CH666892A5 - Pharmakologisch aktive verbindungen, die zur verhuetung und behandlung von magengeschwueren verwendbar sind. - Google Patents

Pharmakologisch aktive verbindungen, die zur verhuetung und behandlung von magengeschwueren verwendbar sind. Download PDF

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CH666892A5
CH666892A5 CH660/84A CH66084A CH666892A5 CH 666892 A5 CH666892 A5 CH 666892A5 CH 660/84 A CH660/84 A CH 660/84A CH 66084 A CH66084 A CH 66084A CH 666892 A5 CH666892 A5 CH 666892A5
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och3
alkyl
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compound
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CH660/84A
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Arne Elof Braendstroem
Stig Ake Ingemar Carsllon
Britt Inger Monica Kaellsson
Per Lennart Lindberg
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Haessle Ab
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Description

BESCHREIBUNG 20 Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, neue Verbindungen und deren therapeutisch annehmbaren Salze zu schaffen, welche exogen oder endogen stimulierte Magensäuresekretion hemmen und im Magen-Darm-Trakt eine Zellschutzwirkung entwickeln und so zur Verhütung und Behand-25 lung von Magengeschwüren verwendet werden können.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Verbindungen gemäss Anspruch 1 und auf Verwendungen der erfindungsge-mässen Verbindungen oder deren therapeutisch annehmbarer Salze zur Herstellung von Mitteln zur Hemmung der Magen-30 säuresekretion sowie zur Herstellung von Zellschutzmitteln für den Magen-Darm-Trakt bei Menschen und Säugetieren. In einem mehr allgemeinen Sinne können die erfindungsge-mässen Verbindungen zur Verhütung und Behandlung von entzündlichen Erkrankungen des Magen-Darm-Traktes bei 35 Menschen und Säugetieren verwendet werden, einschliesslich beispielsweise Gastritis, Magengeschwüre und Zwölffingerdarmgeschwüre. Ausserdem können die Verbindungen zur Verhütung und Behandlung von anderen gastrointestinalen Störungen verwendet werden, wo eine Zellschutzwirkung 40 und/oder eine magensäurehemmende Wirkung erwünscht ist, z.B. bei Patienten mit Magenstörungen, bei Patienten mit akuter oberer Magenblutung und bei Patienten, deren Krankheitsgeschichte auf chronischen Alkoholmissbrauch hinweist. Die Erfindung bezieht sich ausserdem auf pharmazeutische 45'und auf Veterinäre Zubereitungen, welche wenigstens eine erfindungsgemässe Verbindung oder ein therapeutisch annehmbares Salz davon als aktive Komponente enthalten. Weiterhin bezieht sich die Erfindung auf Verfahren zur Herstellung derartiger neuer Verbindungen gemäss Anspruch 1 so und auf neuartige Zwischenproduke zur Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen gemäss dem Verfahrensanspruch 11.
Als Mittel zur Hemmung der Magensäuresekretion vorgesehene Benzimidazolderivate sind in den britischen Patent-55 Schriften 1 500 043 und 1 525 958, der US-Patentschrift 4 182 766, der europäischen Patentschrift 0 005 129 und in der belgischen Patentschrift 890 024 beschrieben. Für die Verwendung zur Behandlung oder Verhütung bestimmter entzündlicher Erkrankungen des Magen-Darm-Traktes vorge-6o schlagene Benzimidazolderivate sind in der europäischen Patentanmeldung mit der Veröffentlichungsnummer 0 045 200 beschrieben.
Es wurde gefunden, dass die Verbindungen der nachstehend angegebenen Formel I und deren physiologisch 65 annehmbaren Salze als Zellschutzmittel für den Magen-Darm-Trakt und als Mittel zur Hemmung der Magensäuresekretion bei Menschen und Säugetieren wirksam sind. Diese Verbindungen entsprechen der Formel I
666 892
6
X CH
(I
R
R
worin X -S- oder t
-S- /
R15 H, CH3 oder C2H5; R1, R2, R3 und R4, die gleich oder verschieden sind,
(a) H;
(b) Halogen;
(c) -CN;
(d)-CHO;
(e) -CF3;
O
® 11
(f) -C-R1 ;
O
Il 12
(g) -O-C-R ;
(h)-CH(OR13)2;
(i) -(Z)n-A-D ;
©Aryl;
(k) Aryloxy;
(1) Alkylthio mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen;
(m) -NO2;
(n) Alkylsulfinyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; oder
(o) benachbarte Gruppen R1, R2, R3 und R4 zusammen mit den benachbarten Kohlenstoffatomen im Benzimidazolring einen 5-, 6- oder 7gliedrigen monocyclischen oder einen 9-, 10- oder 1 lgliedrigen bicyclischen Ring, wobei diese Ringe gesättigt oder ungesättigt sein und Null bis 3 Heteroatome aus der Gruppe -N- und -O- enthalten können und gegebenenfalls 1- bis 4fach substituiert sind, wobei die Substituenten aus der aus Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und Alkylen-radikalen mit 4 bis 5 Kohlenstoffatomen, welche Spiroverbin-dungen ergeben, bestehenden Gruppe gewählt sind oder zwei oder vier dieser Substituenten zusammen ein oder zwei Oxo-gruppen bilden, 0
V
(-C-) ,
wobei, wenn R1, R2, R3 und R4 zusammen mit den benachbarten Kohlenstoffatomen im Benzimidazolring zwei Ringe bilden, welche miteinander kondensiert sein können, wobei in den angegebenen Formeln R11 und R12, die gleich oder verschieden sind,
(a) Aryl ;
(b) Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen;
(c) Alkoxyalkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in jedem Alkoxyteil ;
(d) Arylalkoxy mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen im Alkoxyteil;
(e) Aryloxy;
(f) Dialkylamino mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in den Alkylteilen; oder
(g) Pyrrolidino oder Piperidino, gegebenenfalls mit Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert;
R13 (a) Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen; oder
(b) Alkylen mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen;
9
Z -0- oder -C-;
n Null oder 1 ;
A (a) Alkylen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen;
(b) Cycloalkylen mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen;
(c) Alkenylen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen;
(d) Cycloalkenylen mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen; oder
(e) Alkinylen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen; und D (a) -CN;
(b) -<!>R9 ;
0
II in
(c) - (Y) - (C) - R
m r darstellen, wobei
R9 (a) Alkoxy mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen; oder (b) Dialkylamino mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in den Alkylteilen;
m Null oder 1 ;
r Null oder 1 ;
Y (a) -0-;
(b) -NH-;
(c) -NR10-;
R10 (a) H;
(b) Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen;
(c) Arylalkyl mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen im Alkylteil; oder
(d) Aryl; und R5 (a) H; oder
. O
darstellen, wobei
R14 (a) Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen;
(b) Arylalkyl mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen im Alkylteil;
(c) Aryl;
(d) Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen;
(e) Arylalkoxy mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen im Alkylteil;
(0 Aryloxy;
(g) Amino;
(h) Mono- oder Dialkylamino mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil bzw. in den Alkylteilen;
(i) Arylalkylamino mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen im Alkylteil; und
(j) Arylamino ;
darstellen; R6 und R8, die gleich oder verschieden sind,
(a) H; oder
(b) Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen; und R7 (a) H;
(b) Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen;
(c) Alkoxy mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen;
(d) Alkenyloxy mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen;
(e) Alkinyloxy mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen;
(f) Alkoxyalkoxy mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen in jeder Alkoxygruppe;
(g) Dialkylaminoalkoxy mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen in den an den Aminostickstoff gebundenen Alkylsubstituenten und 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in der Alkoxygruppe;
(h) Oxacycloalkyl mit einem Sauerstoffatom und 3 bis 7 Kohlenstoffatomen ;
(i) Oxacycloalkoxy mit zwei Sauerstoffatomen und 4 bis 7 Kohlenstoffatomen ;
(j) Oxacycloalkylalkyl mit einem Sauerstoffatom und 4 bis 7 Kohlenstoffatomen;
(k) Oxacycloalkylalkoxy mit zwei Sauerstoffatomen und 4 bis 6 Kohlenstoffatomen; oder
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
7
666 892
(1) R6 und R7 oder R7 und R8 zusammen mit den benachbarten Kohlenstoffatomen im Pyridinring einen Ring, wobei der durch R6 und R7 oder R7 und R8 gebildete Teil -CH = CH-CH = CH,
-0-(CH2)p-,
-CH2(CH2)p--O-CH = CH--NH-CH = CH- oder
-N-CH=CH-
entspricht, wobei p 2,3 oder 4 bedeutet und die O- und N-Atome immer an die 4-Stellung des Pyridinringes gebunden sind,
bedeuten, sowie die physiologisch annehmbaren Salze von Verbindungen der Formel I, worin X gleich S ist;
mit den Massgaben,
(a) dass nur eines der Symbole R6, R7 und R8 Wasserstoff bedeutet;
(b) dass, wenn X SO, R5 H und Rä, R7 und R8 nur Wasserstoff, Methyl, Methoxy, Äthoxy, Methoxyäthoxy oder Äthoxyäthoxy bedeuten und gleichzeitig mehr als eines der Symbole R1, R2, R3 und R4 Wasserstoff bedeuten, von R1, R2, R3 und R4 mindestens eines nicht aus Alkyl, Halogen, Alkoxycarbonyl, Alkoxy oder Alkanoyl ausgewählt ist,
(c) dass, wenn X S, R5 H, Alkanoyl oder Alkoxycarbonyl und R6, R7 und R8 nur Wasserstoff, Methyl, Äthyl, Methoxy,
Äthoxy, Methoxyäthoxy oder Äthoxyäthoxy bedeuten und gleichzeitig mehr als eines der Symbole R1, R2, R3 und R4 Wasserstoff bedeuten, von R1, R2, R3 und R4 mindestens eines nicht aus Alkyl, Halogen, Alkoxycarbonyl, Alkoxy, Alkanoyl,
5 Trifluormethyl oder -NO2 ausgewählt ist;
(d) dass, wenn X SO, eines der Smbole R6, R7 und R8 Wasserstoff und die beiden anderen der Symbole R6, R7 und R8 Alkyl bedeuten und gleichzeitig mehr als eines der Symbole R1, R2, R3 und R4 Wasserstoff bedeuten, von denjenigen
10 Radikalen R1, R2, R3 und R4, die nicht Wasserstoff sind, mindestens eines nicht aus Alkyl, Halogen, Cyano,
0 0
-C-(Alkoxy), (Alkyl)-OC-(Alkyl)-,
15 Alkoxy, Hydroxyalkyl, -CF3 oder (Alkyl) -C-
ausgewählt ist; und
(e) dass, wenn R3, R4, R5 und R15 Wasserstoff und gleichzeitig R6 und R8 H oder CH3 und R7 -OCH3 bedeuten, R1
20 nicht -CF3 darstellt, wenn R2 Wasserstoff ist, und R2 nicht -CF3 bedeutet, wenn R1 Wasserstoff ist.
Als Beispiele für die verschiedenen Radikale in Formel I sind die nachstehend aufgeführten zu nennen. Diese zur Veranschaulichung dienenden Beispiele sind auf die verschiede-
25 nen Radikale in Abhängigkeit von der Nummer der für jedes Radikal vorgeschriebenen Anzahl Kohlenstoffatome anwendbar. Unter «Alkyl» und «Alkoxy» sind geradkettige, verzweigte und cyclische Strukturen zu verstehen.
Halogen:
F, Cl, Br, J
Alkyl:
Ch3» C^Hg, n-C^H-,, i-C^H^, n-C^Hg, sec.-C^Hg, iso.-C^Hg, tert.-C^Hg, n-C^H-^, n-CgH,-,,
'•CH
'CH.
-CH
•Ch.
^^-*CH_- CH., 1 ' , -CH CH_ , -CH I
Ch'2 ^-CH2/ "^~-CH2-CH2 ,
^•CH, ^(CH7)V ,-Ch I 2 , -CH 2 ^H ^ 'Ch. 1/
^(ch2)-2
Alkylen
-CH--, -ch2CH2-, -CCH2)^-. -CH2-CH--CCrt2J5-, -CCH2)6- CH3
Cycloalkylen
-CH /CH-
^-CHi z
/ CH23 2\
-CH CH- ,
n^ch-.'^'
(CH,] -,
/ 2
-CH CH-
\GH2)2
Alkenylen : -CH = CH- , -CH2"CH = CH- , -CH^-CH = CH-Ch_/- , -(uh2)2-CH=CH-CH2- , -(Ch-2) 3-CH=Ch-Cn2-
Alkyltnio:
-S-CH3, -S-C2H5, -S-i-C3H7
^^-CH=CH ^CH—QH2
CycloalKenylen : -£h" I , -C
CH-.-CH— ^»CH.,-CH.,
2 2
Alkynylen :
-C=C-
-ch2-c=c-
666 892
Alkoxy:
-0CH3 , -0C2H5 , -0-n-C3H7 , -0-i-C3H7 , -ü-n-C^Hg , -0-iso-C4Hg , -O-sec.-C^Hg , -O-tert.-C^Hg, -Q-n-C^H^ ,
^ch- , -üch_-Ch'
•ch.
-ch.
^■ch7ch7 -üch7ch7ch,-ch i
"^•CH2CH2
:h7ch -o-CH z ch. H2ch^"~ '
Alkoxyalkoxy
-och,2och3 , -0ch2ch20ch3, -0ch2ch2qch2ch3 -0ch2ch2ch2cch2ch2ch3 r?i]
Ary 1 :
// V
Arylalkoxy: -GCH2
7 V
, -0ch2ch2-
// v
Aryloxy:
-0-
// v
Arylalkyl:
Alkenyloxy: Alk inyloxy :
■ lH.
CH.
// \\
- C CH_}2
V v
~'h"W
-0-CH=CH2 , -0-CH=CH-CH3 , -0-CH=CH-C2H5, -0-CH2-Ch=CH-Ch2CH3
-□-c-ch, -o-ch2-c=ch, -o-Ch2-c^:-ch3
-q-ch0-csc-ch_ch
Als Beispiele für das Radikal -CH(OR13)2 sind zu nennen:
2 3
-ch yOCHg >-0C-,Hr
\
-CH
'OCH-o
,0-Cn.
/UL2H5 X°C2H5
-ch
^0Ch2CH2CH3
\
-CHS
-0-CH.
•och2ch2ch3
\n-
0-CH.
/U-Lnx
-CHîf *L)n_ TI-CH-/ ^
Als Beispiele für R1, R2, R3 oder R" einschliessende Ringstrukturen sind zu nennen:
666 892
worin K
-CH2CH2CH2--CH2CH2CH2CH2-
-CH2-C(CH3)2-CH2-
-(CH2)5-
-CH=CH-CH=CH-
CH3
-£h-ch2ch2-
CH3
-CH2"/:H-Ch2--CH -CH -CH 3 CH3
2 "CH2"
CH -CH -CH -CH-
ÎH
3 ch3 ch3 ch3 -1CH2 J2"Nn-
-och2o-
-0Ch2CH20-
-d-c(ch3)2-o--0(ch2)30-
ch_ ch_
1212
C^2 f* 2
C - C - 0 --CH2-0-(CH2)2-0-
-CH_,-0-CH-CH-,-0-2 I 2 CH,
CD-
20
30
35
40
45
50
Die Gruppe -(Z)n - A - D weist die folgenden Reste auf, wobei «Alkyl l-2c», «Alkyl l-3c» usw. jeweils Alkylgruppen mit der angegebenen Zahl Kohlenstoffatome bedeuten.
A - CN
0 II
A - C - 0 -(alkyl l-5c) 0 ^/(alkyl l-3c)
55
60
A - C
^alkyl l-3c)
A - h
A 1 (alkyl l-3c) A - (alkyl l-2c)-aryl A - aryl
A - 0 - H
A - 0 -(alkyl l-3c)
A - 0 -(alkyl l-2c)-aryl
A - 0 - aryl
A - NH - H
A - NH -(alkyl l-3c)
A - NH -(alkyl l-2c)-aryl
A - NH - aryl
R10 I
A - N - H R10
A - N -(alkyl l-3c)
R10 I
A - N -(alkyl 1-2c)-aryl
?10
A - N - aryl
0 II
A - 0 - C - H '
D 0
A- 0 - C - (alkyl l-3c)
0 II
A- 0 .- C - (alkyl l-2c)-aryl
0 II
A- 0 - C - aryl
0
il
NH - C
H
y
A- NH - C -(alkyl l-3c)
A- NH - C -(alkyl l-2c)-aryl a- nh -
R10 0 I II A- N - C ■
R10 0
aryl
A - N - C - (alkyl l-3c)
R10 0 I II
A - N - C -(alkyl l-2c)-aryl
P10 ,9 '
-0 -A - CN
0
1
-0 -A - C-0-(alkyl l-5c)
0 II
-o -A - c - N;
.(alkyl l-3c) '(alkyl l-3c) -0-A - H
-0-A -(alkyl l-3c) -0-A-(alkyl l-2c)-aryl -O-A-aryl
666 892
10
- A - 0 - H
-0 - A - 0 -(alkyl l-3c)
-0 - A - 0 -(alkyl l-2c)-aryl
-0 - A - 0 - aryl
-0 - A - NH - H
-G-- A - NH -(alkyl l-3c)
-0 - A - Nh -(alkyl l-2c)-aryl
-0 - A - NH - aryl r.10
-0 - A - N - H
f10
-0 - A - N -(alkyl l-3c)
10
-0 - A - N -(alkyl l-2c)-aryl
.10
-0
A - l -
aryl
0 II
-Q - A - 0 - C - H 0
-0 - A - 0- t - (alkyl l-3c)
0
-0 - A - 0- C - (alkyl l-2c)-aryl
S?
-0 - A - 0- C - aryl
-0-A-NH-H-H
-0-A
-0-A -0 - A
- NH — C -(alkyl l-3c) I -(alkyl I-I
- NH
(alkyl 1-2c)-aryl
- NH - aryl
R10 0 .
-0 - A - N
- I - H
-0 - A -0-A
-0 - A
0 II
-C- A
0 II
-C- A
0 II
-C- A
R10 0
- N - C - (alkyl l-3c)
f10 9
- N - C -(alkyl l-2c)-aryl
R10 0
- N - C -aryl
-CN
0 II
C - 0-(alkyl l-5c) ö /(alkyl 1 -3c )
-C - N
20
25
30
35
45
50
55
65
-C -A -H
0
-E -A
0 fl
-C -A
(alkyl l-3c)
(alkyl l-2c)-aryl
■C -A- aryl
0 II
-C -A
0 II
-C -A
0 II
-C -A
0 II
-C -A
y
-C -A
0 II
-C -A
0 II
-C -A
0
II
-C -A
0 II
-C -A
0 li
-C -A
ï
-C -A
-0 -H
-0-(alkyl l-3c)
-0 -(alkyl l-2c)-aryl
-0 -aryl
■NH -H
-NH -(alkyl l-3c)
-NH -(alkyl l-2c) -aryl
-NH -aryl
F10
-N -H
R10 I
-N -(alkyl l-3c)
R10 I
-N -(alkyl l-2c)-aryl f10
-C -A -N -aryl
-C-A-O-C-H
8 S
-C-A-O-C-(alkyl 1-3C)
0 0 Il II
-C-A-O-C-(alkyl l-2C)-aryl
-C-A-O-C-aryl
0 0
Il II
-C-A-NH-C-H
\
'(alkyl l-3c)
11
o o
-C-A-NH-C-(alkyl 1-3C)
° S
-C-A-NH-C-(alkyl l-2C)-aryl
-C-A-NH-aryl
0 R10 0 II I H -C-A-N - C-H
0 R10 0 -C-A-N - C-(alkyl 1-3C)
0 R10 0
-C-A-N - C-(alkyl l-2C)-aryl
0 f S
Il 1 l -,
-C-A-N - C-aryl 0
Die Gruppe . ^ ^ i 1 enthält die folgenden Reste :
to
20
25
0 -{■
aryl
-C-0-(alkyl 1-4CJ Q
-C-D-(alkyl 1-3 c)-0-(alkyl l-3c) 0
if
-C-0-(alkyl l-2c)-aryl
0 II
-C-0-ary1
/(alkyl ,l-3c>
-C-N.
45
50
Ü /—i
- C - N gegebenenfalls mit Alkyl substituiert
55
0
Il /—\
- C - N ) gegebenenfalls mit Alkyl substituiert
60
0
-D-è
666 892
-0-(alkyl l-3c)-0-(alkyl l-3c)
-0-C-(alkyl l-2c)-aryl
-O-C-O-aryl
° /(alkyl l-3c)
-0-C-N
(alkyl l-3c)
-o-t-NQ gegebenenfalls mit Alkyl substituiert
G
.- 0 - C - N / gegebenenfalls mit Alkyl substituiert 0
Die Gruppe _ ç _ r 4 enthält die folgenden Reste :
0
;|
-C-(alkyl l-6c)
0
-C-(alkyl l-2c)-aryl 0
-ö-aryl 0
-C-0-(alkyl l-4c)
0
-C-0-(alkyl l-2c)-aryl
0 il
-C-O-aryl O
-l-NH-,
0
NH(alkyl l-4c)
|j /(alkyl 1 -4c) - C - NC
(alkyl l-4c) .(alkyl l-2c)
-C-N
-l aryl
NH(aryl)
Il 12
Die Gruppe -O-C-R enthält die folgenden Reste: Alkyl sulfinyl : SOCHg, SOCgHg, SOCHgCHgCH-j, S0-i-C3H7,
0 n
-O-C-aryl 0
-0-C-0-(alkyl l-4c)
65
Weitere Beispiele für Radikale in Formel I sind:
S0CH3, S0C2H54 SOCHgCh SO-n-C^Hg, SO-n-CgH^
oxacycloalkyl:
o-
666 892
12
oxacycloalkoxy: ^
-ch
Diejenigen der erfindungsgemässen Verbindungen, die als Sulfoxide (X = SO) vorliegen, besitzen im Schwefelatom ein asymmetrisches Zentrum, d.h. diese Verbindungen existieren in Form zweier optischer Isomere (Enantiomere) oder wenn sie ausserdem ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome aufweisen, so besitzen diese Verbindungen zwei oder mehrere diastereomere Formen, wobei jede in zwei enantio-meren Formen existiert. Derartige asymmetrische Kohlenstoffatome können das Kohlenstoffatom, an das R15 gebunden ist (wenn R15 von Wasserstoff verschieden ist) oder ein Kohlenstoffatom in einigen der Substituenten.
Sowohl die reinen Enantiomere, racemische Gemische (50% von jedem Enantiomer) und ungleichmässige Mischungen der beiden fallen in den Bereich der vorliegenden Erfindung. Ebenso fallen alle möglichen diastereomeren Formen (reine Enantiomere oder racemische Gemische) in den Bereich der Erfindung.
Diejenigen der erfindungsgemässen Verbindungen, welche als Sulfide vorliegen (X = S) können aufgrund eines oder mehrerer asymmetrischer Kohlenstoffatome, wie oben beschrieben, asymmetrisch sein. Die verschiedenen möglichen diastereomeren Formen sowie die reinen Enantiomere und racemischem Gemische fallen in den Bereich der Erfindung.
Es sei festgehalten, dass bei allen erfindungsgemässen Verbindungen, worin R5 Wasserstoff bedeutet, die Substituenten R1 und R4 sowie R2 und R3 als äquivalent betrachtet werden. Dies ist auf die Tautomerie im Imidazolteil des Ben-zimidazolkernes zurückzuführen, welche ein Gleichgewicht zwischen den beiden möglichen > NH-Formen verursacht.
Dieser Sachverhalt wird durch das folgende Beispiel erläutert:
ch3
1. Bevorzugte Gruppen der Radikale R1, R2, R3 und R4 sind:
LH
2. Halogene, F, Cl, Br, ferner die Gruppen CN, CHO, CO(Aryl), COO(Alkyl), CFa, SCHs, SOCHs und NO2
3. die Gruppen Alkylen-D, O-Alkylen-D und CO-Alky-len-D, worin D CN, COO(Alkyl), COR10, OR10 oder R'° bedeutet,
4. Aryl und Aryloxy
^0-
6. -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2- und -CH = CH-CH=CH-
7.
-CH=CH-CH=C-(CH2)2_3-
8. gesättigte heterocyclische Ringstrukturen mit zwei Sauerstoffatomen
9. ungesättigte ógliedrige heterocyclische Ringstrukturen mit einem Stickstoffatom.
15 II. Weitere bevorzugte Gruppen der Radikale R1, R2, R3 und R4 ind:
1. H
2. Halogene, wie Cl und Br, und die Gruppen CO(Phe-nyl), COOCHs, CF3, SCHs und SOCH3
20 3. Alkyl, Alkoxyalkyl, Aryloxyalkyl, Arylalkyl und Aryl
4. Alkoxy, Alkoxyalkoxy, Aryloxyalkoxy, Arylalkoxy und Aryloxy
5. Alkanoyl
6. -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2- und -CH = CH-25 CH = CH-
7. -CH=CH-CH=C-(CH2)2_3~
8. gesättigte heterocyclische Ringstrukturen mit zwei Sau-30 erstoffatomen in 4,5-, 5,6- oder 6,7-«Catechol-Stellungen».
z.B. (5,6-Stellung, wie gezeigt)
>0
lì
40
III. Weitere bevorzugte Gruppen für die Radikale R1, R2, R3und R4 sind:
1.H
2. Br und die Gruppen COOCH3 und CF3
45 3. die Gruppen CHs, C2H5, CH(CH3)2, CH3OCH2CH2-, Phenyl
4. die Gruppen CH3O, CH3(CH2)60-, CH3OCH2O-, (Phe-nyl)-0CH2CH2CH20-, (Phenyl)CH2CH20-, (Phenyl)O-
5. die Gruppen CH3CO-, C2H5CO-
50 6. -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-
7. -OCH2O-
-0w 0-
ö
in der 5,6-«Catechol-Stellung»
55 IV. Besonders bevorzugte Gruppen der Radikale R1, R2, R3 und R4 sind:
H, COOCHs, CF3, CH3, C2H5, CH(CH3)2, CH3O, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2- und -OCH2O-
V. Bei einer bevorzugten Ausführungsform sind wenistens 60 drei der Radikale R1, R2, R3 und R4 vom Wasserstoff verschieden oder bilden wenigstens einen Ring.
VI. Bei einer anderen bevorzugten Ausführungsform bilden die Radikale R1 und R2 eine Ringstruktur.
VII. Bei einer anderen bevorzugten Ausführungsform biles den die Radikale R2 und R3 eine Ringstruktur.
VIII. Bei einer bevorzugten Ausführungsform sind wenigstens drei der Radikale R1, R2, R3 und R4 von Wasserstoff verschieden.
13
666 892
IX. Bei einer bevorzugten Ausführungsform sind die Radikale R1, R2, R3 und R4 aus der aus H, Halogen, CF3, Alkyl und Alkoxy bestehenden Gruppe ausgewählt.
X. Gemäss einer bevorzugten Ausführungsform sind die Radikale R1, R2, R3 und R4 aus der aus H, Alkyl und Alkoxy bestehenden Gruppe ausgewählt.
XI. Bei einer bevorzugten Ausführungsform sind die Radikale R1, R2, R3 und R4 aus H und Alkyl ausgewählt.
XII. X hat bevorzugte Bedeutung von S.
XIII. X hat bevorzugte Bedeutung von SO.
XIV. R15 bedeutet vorzugsweise H.
XV. R5 hat bevorzugt die Bedeutung von H, Arylcarbonyl, Alkoxycarbonyl, Arylalkoxycarbonyl, Dialkylaminocarbonyl und Arylaminocarbonyl.
XVI. Weitere bevorugte Bedeutungen für R5 sind H, Phe-nylcarbonyl, Methoxcarbonyl, tert-Butoxycarbonyl, Benzyl-oxycarbonyl, Dimethylaminocarbonyl und Phenylaminocar-bonyl.
XVII. Besonders bevorzugt ist die Bedeutung von H für den Rest R5.
XVIII. Bevorzugte Beispiele für die Radikale R6 und R8 sind:
1. H, CHa, C2H5, C3H7 und CH(CH3)2
2. Ringstrukturen, die mit der Stellung 4 des Pyridinringes verbunden sind.
XIX. Besonders bevorzugte Beispiele für die Radikale R6 und R8 sind H, CH3, C2H5 und Ringstrukturen, die mit der Stellung 4 des Pyridinringes verknüpft sind.
XX. Bevorzugte Beispiele für das Radikal R7 sind:
1. H, CHs, C2H5
2. OCHs, OC2H5, OCH2CH2CH3, 0(CH2)3CH3,
och2-0 , och2-^>
3. OCH2CH = CH2, OCH2C = CH
4. 0CH2CH20CH3,
5. OCH2CH2N(CH3)2
6. -CH = CH-CH = CH- an die Stellungen 3 und 4 gebunden,
-CH = CH-CH = CH- an die Stellungen 4 und 5 gebunden, 5 -CH2CH2CH2- an die Stellungen 3 und 4 gebunden, -CH2CH2CH2- an die Stellungen 4 und 5 gebunden, -CH2CH2CH2CH2- an die Stellungen 3 und 4 gebunden, -CH2CH2CH2CH2- an die Stellungen 4 und 5 gebunden, -OCH2CH2- an die Stellungen 3 und 4 gebunden, 10 -OCH2CH2- an die Stellungen 4 und 5 gebunden, -OCH2CH2CH2- an die Stellungen 3 und 4 gebunden, -OCH2CH2CH2- an die Stellungen 4 und 5 gebunden.
XXI. Bevorzugte Beispiele für das Radikal R7 sind:
I.CH3
15 2. OCH3, OG1H5, OCH2CH2CH(CH3)2
3. OCH2CH = CH2
4. 0CH2CH20CH3, OCH2-Ç>
20 5. -CH2CH2CH2- an die Stellungen 3 und 4 gebunden, -CH2CH2CH2- an die Stellungen 4 und 5 gebunden, -CH2CH2CH2CH2- an die Stellungen 3 und 4 gebunden, -CH2CH2CH2CH2- an die Stellungen 4 und 5 gebunden, -OCH2CH2- an die Stellungen 3 und 4 gebunden, 25 -OCH2CH2- an die Stellungen 4 und 5 gebunden, -OCH2CH2CH2- an die Stellungen 3 und 4 gebunden, -OCH2CH2CH2- an die Stellungen 4 und 5 gebunden.
XXII. Besonders bevorzugte Beispiele für R7 sind CH3, OCH3, OCH2CH2CH(CH3>, _och r-\
30 ^ 0 '
-OCH2CH2CH2- an die 3- und 4- oder die 4- und 5-Stellung gebunden.
XXIII. Bevorzugte Pyridylsubstitutionsmuster sind:
OCH, 0C,Hc OCH0CH,CH(CHJ,
n©c'" "tr
CH.
OCH
CH
2 "0' CH-
666 892
och.
ch3 c2hs
14
och.
I
ch,
C2H5'
ch ch
■3
CH3
ch,
lQ,
XXIV. Weitere bevorzugte Pyridylsubstitutionsmuster 20 sind:
ch och,
a ch3 c2h ch,
9
ch,
ch,
9
ch.
ch.
ch-
CH3\^N/CH3 CH3V^ -CH3
XXV. Noch weitere bevorzugte Pyridylsubstitutionsmuster sind :
och3 och3
"■'ìèr™' ra
,ch3 ch,
och2ch=ch2
ch,
ch,
LO
*ir x
60
XXVI. Besonders bevorzugte Pyridylsubstitutionsmuster sind:
■ch,
och3 och2ch=ch2
Ch3^C"3 CH3V
15
666 892
OCH2CH=CH2
HSr
5 ^rTH2x-<^ lOJ
H
worin R2 Alkyl oder Alkoxy, vorzugsweise CH3, C2H5, CH(CH3> und OCH3, und X S oder SO bedeuten. 10 Weitere erläuternde Beispiele für Radikale in der Formel I sind in den Beispielen und Listen spezifischer Verbindungen in der folgenden Beschreibung aufgeführt.
Anschauungsbeispiele von Verbindungen, die in den Bereich der Erfindung fallen, sind in der nachfolgenden 15 Tabelle 1 aufgeführt.
Tabelle 1 ErläuternderBeispiele erfindungsgemässe Verbindungen x
r15
r1
r2
r3
r4
r5
r6
r7
r8
s
(1
ch3
ch3
ch3
ch3
h
CH3
0ch2ch=ch2
ch3
so h
ch3
ch3
ch3
ch3
h ch3
ogh2ch=ch2
ch3
s h
ch3
ch3
cm3
ch3
h ch3
och3
ch3
so h
ch3
ch3
ch3
ch3
h ch3
och3
ch3
s h
ch3
ch3
ch3
h h
ch3
0ch2ch=ch2
ch3
so h
ch3
ch3
ch3
h h
ch3
och2ch=ch2
ch3
s h
ch3
ch3
ch3
h h
ch3
och3
ch3
so h
ch3
ch3
ch3
h h
ch3
och3
ch3
s h
ch3
ch3
h ch3
h ch3
0ch2ch=ch2
ch3
so h
ch3
ch3
h ch3
h ch3
och2ch=ch2
ch3
s h
ch3
ch3
h ch3
h ch3
och3
ch3
so h
ch3
ch3
h ch3
h ch3
och3
ch3
s h
ch3
ch3
h h
h ch3
och2ch=ch2
cll3
so h
ch3
ch3
h h
h ch3
och2ch=ch2
ch3
s h
h ch3
ch3
h h
ch3
0ch2ch=ch2
cii3
so h
h ch3
ch3
h h
ch3
och2ch=ch2
ch3
s h
ch3
h h
ch3
h ch3
och2ch=ch2
cii3
so h
ch3
h h
ch3
h ch3
och2ch=ch2
ch3
s h
ch3
h h
h h
ch3
och2ch=ch2
ch3
so h
ch3
h h
h h
ch3
och2ch=ch2
ch3
s h
h ch3
h h
h ch3
0ch2ch=ch2
ch3
so h
h ch3
h h
h ch3
0ch2ch=ch2
ch3
s h
h och3
h h
h ch3
och2ch=ch2
ch3
XXVII. Bei einer bevorzugten Ausführungsform bilden zwei der Radikale R6, R7 und R8 eine Ringstruktur, während das dritte der Radikale R6, R7 und R8 H ist.
XXVIII. Bei einer bevorzugten Ausführungsform haben R15 und R5 die Bedeutung H, sind wenigstens drei der Radikale R1, R2, R3 und R4 von Wasserstoff verschieden und bedeuten R6 und R8 H oder CH3 und R7 CH3, OCH3 oder OCH2CH = CH2.
XXIX. Bei einer bevorzugten Ausführungsform haben R15 und R5 die Bedeutung H, bilden die Radikale R1, R2, R3 und R4 wenigstens eine Ringstruktur und bedeuten R6 und R8 H oder CH3 und R7 CHs, OCHj oder OCH2CH = CHa.
XXX. Von den Verbindungen der Formel I sind diejenigen der nachstehenden Formel
666 892
16
x r15
r1
r2
r3
r4
r5
r6
r7
r8
so h
h och3
h h
h ch3
0ch2ch=ch2
ch3
s h
h och3
h h
h ch3
ochgcsch ch3
so h
h och3
h h
h ch3
och2c=ch ch3
so h
h och3
h h
h ch3
0(ch2)3ch=ch2
ch3
so h
h och3
h h
h ch3
0(ch2)3ch3
ch3
s h
h och3
h h
h ch3
0ch(ch3)2
ch3
so h
h och3
h h
h ch3
och(ch3)2
ch3
s h
h och3
h h
h ch3
0c(ch3>3
cii3
so h
h och3
h h
h ch3
0c(ch3)3
cii3
s h
h och3
h h
h ch3
°o ch3
so h
h och3
h h
h ch3
0^>
ch3
s h
h och3
k h
h ch3
0ch2-<3
cli3
so h
h och3
h h
h ch3
och2-<3
ch3
s h
h och3
h
H
h ch3
0ch2~<O
ch3
so h
h och3
H
h h
ch3
0ch2<>
ch3
s h
h och3
H
h h
ch3
0(ch2)2n(ch3)2
ch3
s h
h och3
h
H
h ch3
0(ch2)2n+h(ch3)2Cr ch3
so h
h och3
h h
h ch3
0(ch2)2n(ch3)2
cll3
s h
h och3
h h
h ch3
och2ch2ch(ch3)2
ch3
so h
h och3
H
h h
ch3
och2ch2ch(ch3)2
ch3
so h
h och3
h h
h h
0ch3
c2h.
s h
h och3
h h
h h
0(ch2)3ch3
c2ii,
so h
h och3
h h
H
h
0(ch2)3ch3
c2H,
so h
h och3
h h
h ch3
och2ch2ch2ch(ch3)2
ch3
so h
ch3
och3
ch3
h h
h c2H5
ch3
so h
h och3
h h
h ch3
och2ch2ch2-<(j}
ch3
so h
ch3
och3
ch3
h h
h ch(ch3)2
ch3
s h
h och3
h
H
h h
-(ch2)4-
so h
h och3
h h
h
H
-(ch2)4-
s h
h och3
h
H
h
-(ch
2)4-
h so h
h och3
h h
h
-(ch2)4-
ii s
h h
och3
h h
h h
-o-(ch2)3-
so h
h och3
h h
H
h
-o-(ch2)3-
s h
h och3
H
h h
-{ch2)2-o-
h so h
h och3
H
H
H
-{ch2)2-o-
h s
h h
och3
H
h h
H
-ch=ch-ch=ch-
so h
h och3
h h
h h
-ch=ch-ch=ch-
s h
h och3
h h
h
-ch=ch-ch=ch-
h
17
666 892
,15
o3 •
r6 r7
s
H
h so h
H
s h
h so h
h s
h
H
so h
h s
h h
so
H
h '
s h
h so h
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h ch.
so h
ch s
h h
so h
h s
h h
so h
h ch
✓On
/°1 ch •"n-f ch(och3)2 ch(och3)2
cho cho ch=ch-cooc2hg ch=ch-cooc2h5 ch2ch2cooc2h5 ch2ch2cooc2h5
ch2ch2con(ch3)2 ch2ch2con(ch3)2 ch=ch-cn ch=ch-cn ch2ch2cn ch2ch2cn ch2ch2ch2oh ch2ch2ch2oh ch2ch2ch2ococh3 ch2ch2ch2ococh3
ch2ch2ch2n(ch3)2
ch2ch2ch2n(ch3)2
ch2ch2ch2nhcoc2h5
ch2ch2ch2nhcoc2h5
ch=ch-coch3
ch=chcoch3
ch2ch2coch3
ch2ch2coch3
h h h h h h h h h h h h h h h h h h h h h h h h h h h h h h h ch3 ch3
h h h h h
h h h h h h h h h h h h h h h h h h h h h h h h h h h h h h h h h h H h h
h h h h h h h h h h h h h h h h h h h h h h h h h h h h h h h h h h h ch3
och3
ch3
ch3
och3
ch3
ch3
och3
ch3
ch3
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ch3
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ch3
ch3
och3
ch3
ch3
och3
ch3
ch3
och3
ch3
ch3
och3
ch3
ch3
och3
CH3
ch3
och3
CH3
ch3
och3
Cllj ch3
och3
ch3
ch3
och3
ch3
ch3
och3
ch3
ch3
och3
ch3
ch3
och3
ch3
ch3
och3
ch3
ch3
och3
ch3
ch3
och2ch=ch2
ch3
ch3
0ch2ch=ch2
ch3
ch3
och3
ch3
ch3
och3
ch3
ch3
och3
ch3
ch3
och3
,ch3
666 892
18
x r15
r1
r2
r3
s h
h ocm2ch2hg>
h so h
h
0ch2ch2-<g)
h s
h h
och2cn h
so h
h och2cn h
s h
h
0ch2c00c2h5
h so h
h
0ch2c00c2h5
h s
h h
och2ch2oh h
so h
h och2ch2oh h
s h
h
0ch2ch20c0ch2-(c^
h so h
h
0ch2ch20c0ch2-(^o)
h s
h h
0ch2ch2nh2
h so h
h och2ch2nh2
h s
h h
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h so h
h
0ch2ch2nhc0ch(ch3)2
h s
h h
0ch2c0 -^0)
h so h
h
0ch2c0 -(O)
h s
h h
coh§)
h so h
h c0-{0)
h s
h h
c0(ch2)30-{c)>
h so h
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55
Es ist in Betracht zu ziehen, dass Verbindungen, welche strukturell von denjenigen der Formel I abweichen, nach der Verabreichung an einen lebenden Organismus in eine Verbindung der Formel I übergeführt werden und in dieser Strukturform ihre Wirkung entfalten. Derartige strukturell von den Verbindungen der Formel I abweichende Verbindungen sind in den Bereich der Erfindung eingeschlossen.
In ähnlicher Weise können bestimmte Verbindungen der Formel I zu anderen Verbindungen der Formel I metaboli-siert werden, bevor sie ihre Wirkung entfalten. Es wird angenommen, dass erfindungsgemässe Verbindungen, worin X S bedeutet, ihre antisekretorischen und zellschützenden Aktivitäten erst nach der Metabolisierung zu Verbindungen, worin
X die Bedeutung -von SO hat, entfalten und dass ferner erfindungsgemässe Verbindungen, worin R5 die Bedeutung R14CO hat, ihre antisekretorische und zellschützende Aktivität nach der Metabolisierung zu Verbindungen, worin R5 H bedeutet, entfalten. Diese Betrachtungen stellen einen weiteren Aspekt der Erfindung dar.
Weiterhin wird angenommen, dass alle Verbindungen der Formel I, worin X die Bedeutung SO hat, nach der Verabreichung an einen lebenden Organismus ihre antisekretorischen und zellschützenden Wirkungen nach einer Metabolisierung oder rein chemischen Umwandlung in andere reaktive Arten entfalten. Entsprechend gilt dies auch für Verbindungen der Formel I, worin X die Bedeutung S hat, jedoch auf dem Wege
60
65
666 892
24
über eine anfängliche Umwandlung in die entsprechenden Verbindungen der Formel I, worin X SO darstellt. Diese Betrachtungen fallen ebenso wie derartige reaktive Species als solche in den Bereich der vorliegenden Erfindung.
Verbindungen der Formel I können nach den folgenden Methoden hergestellt werden:
a) Oxydation einer Verbindung der Formel I
(I)
worin X S darstellt und R15, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 und R8 die angegebenen Bedeutungen haben, zu einer Verbindung der gleichen Formel I, worin X die Bedeutung SO hat. Die Oxydation kann unter Verwendung eines Oxydationsmittels durchgeführt werden, wobei als Oxydationsmittel Salpetersäure, Wasserstoffperoxid, Persäuren, Perester, Ozon, Di-stickstofftetraoxid, Iodosobenzol, N-Halogensuccinimid, 1-Chlorbenzotriazol, t-Butylhypochlorit, Diazabicyclo-[2,2,2]-Octan-bromkomplex, Natriummetaperiodat, Selendioxid, Mangandioxid, Chromsäure, Cer-IV-Ammoniumnitrat,
Brom, Chlor und Sulforylchlorid in Betracht kommen. Die Oxydation findet üblicherweise in einem Lösungsmittel statt, in dem das Oxydationsmittel in leichtem Überschuss in bezug auf das zu oxydierende Produkt vorliegt.
Die Oxydation kann auch enzymatisch unter Verwendung eines oxydierenden Enzyms oder mikrobiologisch unter Verwendung eines geeigneten Mikrorganismus durchgeführt werden.
b) Umsetzung einer Verbindung der Formel II
wie Mesyloxy, Alkylmercaptogruppen z.B. Methylmercapto, Alkylsulfinylgruppen, z.B. Methylsulfinyl, und ähnliche Verbindungen.
Wenn Z1 oder Z2 abspaltbare Gruppen bezeichnen, so 5 können sie auch reaktiv veresterte Hydroxygruppen sein. Die Veresterung kann mit einer organischen Säure oder mit einer anorganischen Säure, wie HCl, HBr oder H2SO4, durchgeführt werden.
Die Reaktion einer Verbindung der Formel II mit einer 10 Verbindung der Formel III wird zweckmässigerweise in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, welches unter den zur Anwendung kommenden Reaktionsbedingungen inert ist, wie nachfolgend beschrieben werden wird, durchgeführt. Die Reaktion kann ausserdem in Gegenwart einer 15 geeigneten Base durchgeführt werden. Zu geeigneten Basen zählen beispielsweise anorganische Basen, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, Natrium- oder Kaliumalkoxid, Natriumoder Kaliumhydrid und dgl., ferner organische Basen, wie tertiäre Amine, z.B. Triäthylamin und ähnliche Verbindun-20 gen.
Zu geeigneten Lösungsmitteln für die oben beschriebene Reaktion zählen beispielsweise Alkohole, vorzugsweise niedere Alkanole wie Methanol und Äthanol, Mischungen derartiger Alkohole mit Wasser, Äther, wie Tetrahydrofuran, halo-25 genierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid. Aproti-sche Lösungsmittel wie beispielsweise Äther und halogenierte Kohlenwasserstoffe sind wichtig im Falle von Natrium- und Kaliumhydrid.
Die Umsetzung der Verbindungen der Formeln II und III 30 kann bei einer Temperatur im Bereich zwischen Raumtemperatur und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt werden. Bevorzugt wird die Reaktion jedoch bei einer Temperatur beim oder in der Nähe des Siedepunktes des Reaktionsgemisches durchgeführt, wenn eine Verbindung 35 der Formel I, worin R5 H entspricht, hergestellt wird.
c) Veresterung einer Verbindung der Formel IV
40
mit einer Verbindung der Formel III
(II)
y2 (IV),
wobei in diesen Formeln R15, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 und R8 die angegebenen Bedeutungen haben und eine der Gruppen Z1 und Z2 SH bedeutet und die andere eine abspaltbare Gruppe darstellt, um eine Verbindung der Formel I zu erhalten, worin X die Bedeutung S hat. Beispiele für abspaltbare Gruppen Z1 und Z2 in den Verbindungen II und III sind Halogene, vorzugsweise Chlor, Brom oder Iod, Acyloxygrup-pen, z.B. Reste starker organischer Sulfonsäuren, z.B. einer Arylsulfonsäure wie Tosyloxy, oder einer Alkylsulfonsäure,
worin R13, R5, R6, R7 und R8 die oben angegebenen Bedeutungen haben und Y1, Y2, Y3 und Y4 entweder R1, R2, R3 und R4 entsprechend der oben angegebenen Definition darstellen (III) , 55 oder den Gruppen (Z)n-A-COOH, COOH und (Z)n-A-OH, wobei Z, n und A die oben angegebene Bedeutung haben, entsprechend durch Umsetzung mit dem entsprechenden x Alkohol R9OH, RI0OH oder der entsprechenden Carbonsäure R10COOH, zur Bildung einer Verbindung der Formel I, welche ein Radikal R1, R2, R3 und/oder R4 enthält, welches einer der Estergruppen (Z)„-A-COOR9, COOR10 oder (Z)n-A-OCOR10 entsprechen.
Die Veresterung wird als gewöhnliche Veresterungsreaktion in Gegenwart eines sauren Katalysators, wie Schwefelsäure, Salzsäure oder p-Toluolsulfonsäure, durchgeführt, wenn notwendig in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie Toluol.
d) Acylierung einer Verbindung der Formel V
25
666 892
- J»?'
k15 \ÌU
worin R15, X, R1, R2, R3, R4, R6, R7 und R8 die oben angegebene Bedeutung haben, durch Umsetzung mit einem Acylie-rungsmittel, das aus der von Kaliumisocyanat, (R14C0)20 und R^COX1, worin X1 eine abspaltbare Gruppe wie Cl, N3 oder p-Nitrophenoxy bedeutet, gebildeten Gruppe ausgewählt ist, acyliert, um eine Verbindung der Formel I, worin R5 der Gruppe RI4CO entspricht, herzustellen.
Die Acylierung wird vorzugsweise in Gegenwart einer Base, wie Triäthylamin, K2CO3 oder NaOH, und mit einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Acetonitril oder Wasser, durchgeführt. Wenn der Benzimidazolanteil asymmetrisch substituiert ist, werden normalerweise sowohl die N(l)- und die N(3)-Acylderivate erhalten. Wenn notwendig, werden die beiden Komponenten getrennt. Dies kann durch Umkristallisieren oder durch Extraktion chromatographisch bewerkstelligt werden.
e) Hydrolyse einer Verbindung der Formel VI
2 (vi) ,
worin X, R15, R1, R2, R3, R4, R6, R7 und R8 die oben angegebene Bedeutung haben und Z3 eine geeignete N-Schutz-gruppe, wie beispielsweise Alkanoyl, Carbalkoxy oder Trime-thylsilyl, darstellt, zur Bildung einer Verbindung der Formel I, worin Rs die Bedeutung H hat.
Alkanoylgruppen Z3 können 1 bis 6 Kohlenstoffatome und Carbalkoxygruppen 2 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen. Die Hydrolyse kann in alkalischer oder in saurer Lösung durchgeführt werden, wobei die letztere hauptsächlich für Verbindungen, worin X die Bedeutung von S hat, angewendet wird.
Anschliessend kann eine erhaltene Verbindung der Formel I, worin X die Bedeutung von -S- hat, sofern erwünscht, in ein physiologisch annehmbares Salz übergeführt oder zu einer Verbindung der Formel I, worin X die Bedeutung -SO-hat, oxydiert werden.
In Abhängigkeit von den Verfahrensbedingungen und den Ausgangsmaterialien werden die Endprodukte der Formel I, worin X die Bedeutung von S hat, in Form der freien Base oder als Salz erhalten. Die Endprodukte der Formel I, worin X die Bedeutung -SO- hat, werden in Form der freien Base erhalten. Sowohl die freien Basen und die Salze dieser Endprodukte werden von der Erfindung umfasst. Dabei können basische, neutrale oder gemischte Salze ebensogut erhalten werden, wie hemi-, mono-, sesqui- oder Polyhydrate. Säureadditionssalze der neuen Sulfide können in an sich bekannter Weise unter Verwendung basischer Mittel, z.B. Alkalien, oder durch Ionenaustausch in die freien Basen umgewandelt werden. Die erhaltenen freien Basen der Sulfide können ausserdem mit organischen oder anorganischen Säuren Salze bilden. Bei der Herstellung von Säureadditionssalzen werden bevorzugt solche Säuren verwendet, die brauchbare therapeutisch annehmbare Salze liefern.
5 Beispiele für derartige Säuren sind Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Phosphorsäue, Salpetersäure und Per-(V) chlorsäue; aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie beispielsweise Ameisensäure, Essigsäue, Propionsäure, Bernsteinsäure, Gly-10 kolsäure, Milchsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Hydroxymaleinsäure, Brenztraubensäure, Phenylessigsäure, Benzoesäure, p-Aminoben-zoesäure, p-Hydroxybenzoesäure, Salicylsäure oder p-Ami-nosalicylsäure, Embonsäure, Methansulfonsäure, Äthansul-15 fonsäure, Hydroxyäthansulfonsäure, Äthylensulfonsäure, Halogenbenzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Naphthylsul-fonsäure oder Sulfanilsäuren, Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.
Diese oder andere Salze der neuen Sulfidverbindungen, 20 z.B. Picrate, können als Mittel zur Reinigung der erhaltenen freien Basen dienen. Dabei kann man so vorgehen, dass man Salze der Basen bildet, von der Lösung abtrennt und dann die freie Base in höherer Reinheit aus einer neuen Salzlösung gewinnt.
25 Erhaltene Racemate können nach bekannten Methoden aufgetrennt werden, z.B. durch Umkristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, Verwendung von Mikrorganis-men, Umsetzungen mit optisch aktiven Säuren unter Bildung diastereomerer Salze, die abgetrennt werden können (z.B. 30 Trennung aufgrund der unterschiedlichen Löslichkeiten der Diastereomere), Acylierung des Benzimidazol-Stickstoffs (R5 = H) oder eines anderen Stickstoff- oder Sauerstoffatoms in einem Substituenten mit Hilfe einer aktivierten optisch aktiven Carbonsäure (z.B. Säurechlorid), anschliessende chromatographische Trennung und Entacylierung.
Geeignete optisch aktive Säuren zur Bildung der Salze sind die L- und D-Formen von Weinsäure, di-o-Tolyl-Wein-säure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Kampfersulfonsäure, oder Chinasäure und für die Acylierung O-Methylmandelsäure. Bevorzugt wird der stärker aktive Teil der beiden Antipoden isoliert.
Im Falle diastereomerer Mischungen (racemische Mischungen) können diese in die hinsichtlich der Stereoiso-merie reinen Racemate (Diastereomere) mittels Chromatographie oder fraktionierter Kristallisation aufgetrennt werden. Die Ausgangsmaterialien, welche in den Verfahren a) und c) bis e) verwendet werden, werden mit Hilfe des Verfahrens b) erhalten. Die Ausgangsmaterialien für Verfahren b) sind in manchen Fällen bekannt, in den meisten jedoch unbekannt. Diese unbekannten Ausgangsmaterialien können jedoch nach an sich bekannten Verfahren erhalten werden. Ausgangsmaterialien der Formel II
40
45
55
(ii) ,
worin Z1 SH bedeutet, können aus dem entsprechenden 0-Phenylendiamin durch Umsetzung mit Kaliumäthylxanthat (Órg. Synth. Vol. 30, Seite 56) oder Thiophosgen erhalten werden.
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26
Die Verbindungen der Formel II, worin Z1 Alkylmercapto oder Alkylsulfinyl bedeutet, können aus der oben erwähnten Verbindung durch einfache S-Alkylierung mit einem Alkylha-logenid bzw. durch Oxydation des Produktes aus der S-Alkylierung, erhalten werden.
Die Verbindungen der Formel II, worin Z1 Halogen oder Acyloxy bedeutet, können aus Verbindungen der gleichen Formel, worin Z1 OH bedeutet, durch Behandeln mit POCh, POBn und ähnliche Verbindungen bzw. den entsprechenden Säurehalogeniden erhalten werden. Das Ausgangsmaterial, worin Z1 die Bedeutung von OH hat, können aus dem entsprechenden o-Phenylendiamin durch Umsetzung mit Phosgen erhalten werden.
Die erforderlichen o-Phenylendiamine können aus den entsprechenden substituierten Benzolen nach an sich bekannten Verfahren erhalten werden, z.B. mit Hilfe der Reaktionsfolge: Nitrierung, Reduktion, Acetylierung, Nitrierung, Ent-acetylierung und Reduktion, oder ausgehend von einer der bereits erwähnten Zwischenstufen. Um ein o-Phenylendi-amin, worin R5 von Wasserstoff verschieden ist, zu erhalten, wird die Acylierungsreaktion (durch die Gruppe RI4CO) vorzugsweise in der Nitro-Anilin-Stufe durchgeführt.
Ausgangsmaterialien der Formel III
(III) ,
worin R15 H bedeutet, können entweder aus dem entsprechend substituierten (R6, R7 und R8) 2-Methylsubstituierten Pyridin-N-Oxid über eine bekannte Umlagerung zu dem als Zwischenprodukt dienenden 2-Pyridinylmethanol oder auf dem Wege der Hydroxymethylierung des substituierten (R6, R7 und R8) Pyridins zu der gleichen Zwischenstufe und anschliessende Behandlung des 2-PyridinyImethanols mit Halogenierungsmitteln, wie Thionylchlorid, oder O-Acylie-rungsmitteln, wie p-Toluolsulfonylchlorid, um Verbindungen der Formel III, worin Z2 Halogen bzw. eine Sulfonyloxy-Gruppe bedeutet, zu erhalten.
Diese abspaltbaren Gruppen können dann zur Bildung entsprechender Alkylmercaptogruppen substituiert werden, z.B. durch Behandeln mit Natriumalkylmercaptid, welche dann zu einer Alkylsulfinylgruppe oxydiert werden kann, oder durch die Gruppe SH substituiert werden, z.B. durch Behandeln mit NaSH.
Zur Herstellung von Zwischenstufen der Formel VII
Die folgenden Zwischenstufen A) und B) fallen in den Bereich der Erfindung.
A. Neue Verbindungen der Formel VIII
10
R R5s
(VIII),
worin RIa, R2a, R3a und R4a gleich oder verschieden sind und eine der folgenden Bedeutungen haben:
.5 (a) H;
(b) Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einschliesslich Cycloalkyl;
(c) Alkoxyalkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkoxyteil und 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylteil;
20 (d) Aiyloxyalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylteil;
(e) Arylalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylteil;
(f) Aryl;
(g) Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen;
25 (h) Alkoxyalkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im äusseren Teil und 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in dem Teil, der dem aromatischen Ring am nächsten ist;
(i) Aryloxyalkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkoxyteil;
3o Ö) Arylalkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkoxyteil; und
(k) Aryloxy;
R5a (a) H;
(b) Alkoxycarbonyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im
35 Alkoxyteil;
(c) Arylalkoxycarbonyl mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen im Alkoxyteil;
(d) Dialkylaminocarbonyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in jeder Alkylgruppe; oder
40 (e) Arylaminocarbonyl; und
Zla (a) SH;
(b) Cl oder Br bedeuten, mit der Massgabe, dass nur eines der Symbole Rla, R2a, R3a und R4a Wasserstoff bedeutet, sind geeignete Zwi-
45 schenstufen für die Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R1, R2, R3, R4 und R5 die gleiche Bedeutung wie Rla, R2a, R3a, R4a und R5a haben, nach der Methode b).
B. Neue Verbindungen der Formel IX
(VII),
worin R7 Alkoxy, Alkenyloxy, Alkynyloxy, Alkoxyalkoxy und Dialkylaminoalkoxy bedeutet, wird eine Verbindung der Formel VII, worin R7 NO2 bedeutet, mit dem entsprechenden Natriumalkoxid umgesetzt. In analoger Weise wird zur Herstellung einer Zwischenstufe der Formel VII, worin R6 und R7 oder R7 und R8 eine Ringstruktur bilden, welche ein Sauerstoffatom in 4-Stellung einschliesst, eine Verbindung der Formel VII, worin R7 NO2 und R6 oder R8 Hydroxyalkyl bedeuten, mit einer nicht-nukleophilen Base umgesetzt.
(IX) ,
worin R6a und R8a (a) H oder
(b) Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen; und
R7a (a) Alkenyloxy mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen;
60 (b) Alkinyloxy mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen;
(c) Oxacycloalkyl mit einem Sauerstoffatom und 3 bis 7 Kohlenstoffatomen ;
(d) Oxacycloalkoxy mit 2 Sauerstoffatomen und 4 bis 7 Kohlenstoffatomen ;
65 (e) Oxacycloalkylalkyl mit einem Sauerstoffatom und 4 bis 7 Kohlenstoffatomen;
(f) Oxacycloalkylalkoxy mit zwei Sauerstoffatomen und 4 bis 6 Kohlenstoffatomen; oder
27
666 892
(g) R6a und R7a oder R7a und R8a zusammen mit den benachbarten Kohlenstoffatomen im Pyridinring einen Ring bilden, worin der durch R6a und R7a oder R7a und R8a gebildete Teil einer der Gruppen -CH = CH-CH = GH-,
~0-(CH2)pa-,
-CH2-(CH2)pa-und -O-CH = CH-,
worin pa 2,3 oder 4 bedeutet und das O-Atom immer an die R7a-Stellung gebunden ist, entspricht; und Z2a (a) SH ;
(b) Halogen, wie Cl, Br, J; oder
(c) OH;
bedeuten, vorausgesetzt, dass nur eines der Symbole R6a und RSa Wasserstoff bedeutet, sind geeignete Zwischenstufen für die Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R6, R7 und R8 die gleiche Bedeutung wie R6a, R7a und R8a haben, nach der Methode b).
Für die klinische Anwendung werden die erfindungsgemässen Verbindungen zu pharmazeutischen Zubereitungen für orale, rektale, parenterale oder andere Darreichungsformen konfektioniert. Die pharmazeutische Zubereitung enthält eine erfindungsgemässe Verbindung in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger. Der Träger kann in Form eines festen, halbfesten oder flüssigen Verdünnungsmittels oder als Kapsel vorliegen. Diese pharmazeutischen Zubereitungen stellen einen weiteren Gegenstand der Erfindung dar. Üblicherweise beträgt der Anteil der aktiven Verbindungen 0,1 bis 95 Gew.-%, bezogen auf die Zubereitung, und zwar zwischen 0,2 bis 20 Gew.-% bei Zubereitungen für eine parenterale Anwendung und zwischen 1 bis 50 Gew.-% in Zubereitungen für eine orale Darreichung.
Bei der Konfektionierung pharmazeutischer Zubereitungen, welche eine erfindungsgemässe Verbindung enthalten, in Form von Dosierungseinheiten für eine orale Darreichung, kann die ausgewählte Verbindung mit einem festen pulverför-migen Träger, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit,
Stärke, Amylopektin, Cellulosederivaten oder Gelatine, oder einem anderen Träger sowie mit Gleitmitteln, wie Magne-siumstearat, Calciumstearat, Natriumsterylfumarat und Poly-äthylenglykol-Wachsen vermischt werden. Die Mischung wird dann zu Granulaten verarbeitet oder zu Tabletten gepresst. Da die erfindungsgemässen Sulfoxide für einen Abbau in sauren bis neutralen Medien empfänglich sind, werden Granulate und Tabletten, welche Sulfoxide enthalten, vorzugsweise mit einem darmlöslichen Überzug, welcher die aktive Komponente vor einem Abbau durch Säure schützt, so lange die Dosierungseinheit im Magen verweilt. Der darmlösliche Überzug wird aus pharmazeutisch annehmbaren darmlöslichen Überzugsmaterialien ausgewählt, wie beispielsweise Bienenwachs, Schellack oder anionischen, filmbildenden Polymeren, wie Celluloseacetatphthalat, Hydroxypropylme-thylcellulosephthalat, teilweise methylveresterten Methacryl-säurepolymeren und ähnlichen Materialien ausgewählt, gewünschtenfalls in Kombination mit einem geeigneten Pla-stifizierungsmittel. Diesem Überzug können verschiedene Farbstoffe zugesetzt werden, um eine Unterscheidung zwischen Tabletten oder Granulaten mit verschiedenen aktiven Verbindungen oder mit verschiedenen Gehalten an der vorhandenen aktiven Komponente zu ermöglichen.
Bei der Herstellung von Weichgelatine-Kapseln wid in diese eine Mischung aus einer oder mehreren der erfindungsgemässen aktiven Verbindungen und pflanzlichem Öl, Fett oder anderen geeigneten Vehikeln für Weichgelatine-Kapseln eingebracht. Weichgelatine-Kapseln können ausserdem mit einem darmlöslichen Überzug, wie oben beschrieben, versehen werden. Hargelatine-Kapseln können Granulate oder mit einem darmlöslichen Überzug versehene Granulate der aktiven Verbindung enthalten. Hartgelatine-Kapseln können ausserdem die aktive Verbindung in Kombination mit einem festen pulverförmigen Träger, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Kartoffelstärke, Maisstärke, Amylopektin, Cellu-losederivate oder Gelatine, enthalten. Die Hartgelatine-Kapseln können mit einem darmlöslichen Überzug, wie oben beschrieben, versehen sein.
Dosierungseinheiten für eine rektale Anwendung können in Form von Suppositorien, welche die aktive Substanz im Gemisch mit einer neutralen Fettbase enthalten, oder in Form einer Gelatinerektal-Kapsel, welche die aktive Substanz im Gemisch mit einem pflanzlichen Öl, Paraffinöl oder einem anderen geeigneten Vehikel für Gelatinerektal-Kapseln enthalten oder in Form eines fertig zubereiteten Mikro-Einlaufs oder in Form einer trockenen Mikro-Einlauf-Zubereitung, welche mit einem geeigneten Lösungsmittel unmittelbar vor der Verabreichung rekonstituiert wird, hergestellt werden.
Flüssige Zubereitungen für die orale Darreichung können in Form eines Sirups oder einer Suspension hergestellt werden, z.B. in Form von Lösungen oder Suspensionen, welche 0,2 bis 20 Gew.-% des aktiven Bestandteils enthalten, wobei der Rest aus Zucker oder Zuckeralkoholen und einem Gemisch von Äthanol, Wasser, Glycerin, Propylenglykol und Polyäthylenglykol besteht. Gewünschtenfalls können derartige flüssige Zubereitungen Farbstoffe, Geschmacksmittel, Saccharin, Carboxymethylcellulose oder andere Dickungsmittel enthalten. Flüssige Zubereitungen für eine orale Darreichung können auch in Form eines trockenen Pulvers, welches vor dem Gebrauch mit einem geeigneten Lösungsmittel rekonstituiert wird, hergestellt werden.
Lösungen für eine parenterale Verabreichung können als Lösung einer erfindungsgemässen Verbindung in einem pharmazeutisch annehmbaren Lösungsmittel, vorzugsweise in einer Konzentration von 0,1 bis 10 Gew.-%, hergestellt werden. Diese Lösungen können ausserdem Stabilisierungsmittel und/oder Puffer enthalten und können in unterschiedlichen Einzeldosen in Ampullen oder Violen abgefüllt werden. Lösungen für eine parenterale Verabreichung können auch als trockene Zubereitungen, welche unmittelbar vor dem Gebrauch zu rekonstituieren sind, konfektioniert werden.
Die im Einzelfall anzuwendenden Tagesdosen der aktiven Verbindung sind in weitem Bereich variierbar und hängen von verschiedenen Faktoren ab, wie beispielsweise dem individuellen Bedürfnis des einzelnen Patienten, dem Verabreichungsweg und der Krankheit. Im allgemeinen liegt die Tagesdosis für orale und parenterale Verabreichung im Bereich von 5 bis 500 mg aktive Substanz je Tag.
Die folgenden Beispiele dienen der Erläuterung der Erfindung.
Beispiel 1
Methode a) Herstellung von 4,6-Dimethyl-5-methoxy-2-[[(3,4-dimethyI-2-pyridinyl)methyl]-sulfinyl]-1 H-benzimidazol
0,53 g (0,0028 mol, 91%ig), gelöst in 25 ml CH2Ch und auf - 10 °C gekühlt, wurden unter Rühren zu 0,91 g (0,0028 mol) 4,6-Dimethyl-5-methoxy-2-[[(3,4-dimethyl-2-pyridi-nyl)methyl]thio]-l H-benzimidazol, gelöst in 50 ml CH2CI2 zugesetzt, wobei die Temperatur bei — 5 0 C gehalten wurde. Das Rühren bei — 5 ° C wurde während 5 Minuten fortgesetzt, wonach 0,34 g (0,0085 mol) NaOH, gelöst in 25 ml Wasser, unter starkem Rühren zugegeben wurden. Die beiden Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase mit 10 ml CH2Ch ausgewaschen. Dann wurden zu der wässrigen Phase weitere 50 ml CH2C12 zugegeben, durch Zugabe von 2 mol HCl der pH-Wert auf 9,5 eingestellt, gerührt und danach die beiden Phasen getrennt. Die organische Phase wurde getrocknet (Na2S04) filtriert und das Lösungsmittel abgedampft, wobei ein Öl erhalten wurde, welches aus 15 ml CHaCN umkristalli5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
666 892
28
siert wurde und 0,3 g (32%) der gewünschten Verbindung ergab; Fp. 161 °C.
Beispiel 2
Methode a) Herstellung von 4,6-Dimethyl-5-heptyloxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)-methyl]sulfinyl]-l H-benzimidazol
1,13 g (0,0059 mol) m-Chlorbenzoesäure (91%ig), in 25 ml CH2CI2 und auf - 10 °C abgekühlt, wurden unter Rühren zu 2,7 g (0,0059 mol) 4,6-Dimethyl-5-hyptyloxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)methyl]thio]-l H-benzimidazol,
gelöst in 50 ml CH2CI2, zugegeben, wobei die Temperatur bei — 5 0 C gehalten wurde. Das Rühren bei - 5 0 C wurde während 10 Minuten fortgesetzt. Die beiden Phasen wurden getrennt, wonach 0,26 g (0,0066 mol) NaOH, gelöst in 50 ml Wasser, unter starkem Rühren zugesetzt wurden. Die beiden Phasen wurden getrennt, die organische Phase getrocknet (Na2S04), filtriert und das Lösungsmittel abgedampft. Man erhielt als Rückstand ein Öl,welches, wie die NMR-Analyse ergab, 30% nicht umgesetztes Ausgangsmaterial enthielt. Das Öl wurde an einer Kieselsäuresäule unter Verwendung von CH3OH-CH2CI2 (5:95) als Eluierungsmittel Chromatographien, wonach das Produkt aus CH3CN umkristallisiert wurde. Dabei wurde 0,85 g (32%) des gewünschten Produktes in kristalliner Form erhalten; Fp. 116 °C.
Welche dieser beiden Methoden für die Herstellung der verschiedenen Sulfoxide angewandt wurde, ist in der nachfolgenden Tabelle 2 angegeben. Bei den meisten Verbindungen, welche entsprechend Beispiel 2 synthetisiert wurden, wurde keine chromatographische Trennung durchgeführt.
Beispiel 3
Methode b) Herstellung von 4,6-Dimethyl-5-methoxy-2-[[(3,4-dimethyl-2-pyridinyl)methyl]thio]-1 H-benzimidazol
1,04 g (0,0050 mol) 4,6-Dimethyl-5-methoxy-2-mercapto-1 H-benzimidazol in 50 ml Methanol wurden in der angegebenen Reihenfolge mit 0,2 g (0,0050 mol) NaOH, gelöst in 2 ml Wasser, und 0,96 g (0,0050 mol) 3,4-Dimethyl-2-chlormethyI-pyridin-hydrochlorid versetzt. Die Mischung wurde bis zum Rückfluss erhitzt. Dann wurden 0,2 g (0,0050 mol) NaOH, gelöst in 2 ml Wasser, tropfenweise zugesetzt und danach während weiterer 3 Stunden am Rückfluss gehalten. Danach wurde die Mischung auf 200 ml Eiswasser gegossen. Durch Filtrieren und Umkristallisieren aus CH3CN wurden 1,1 g (67%) des gewünschten Produktes, erhalten. Die NMR-Daten des Endproduktes sind unten angegeben.
Beispiele 4 und 5
Methode d) Herstellung von N1-Benzoyl-5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)methyl]-thio]-lH-benzimi-dazol und N'-Benzoyl-6-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dime-thyl-2-pyridinyl)-methyl]thio]-1 H-benzimidazol
3,0 g (0,009 mol) 5-Methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)methyl]-thio]-l H-benzimidazol wurden in 30 ml CH3CN gelöst und mit 1,9 ml Triäthylamin versetzt. Dann wurden unter Rühren während 15 Minuten tropfenweise 1,4 g (0,010 mol) Benzoylchlorid zugegeben. Danach wurde die
Mischung während 45 Minuten bei 55 0 C gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand unter Eiskühlung mit Äther versetzt. Der so erhaltene kristalline Rückstand wurde mit Wasser gerührt, abfiltriert und getrocknet und ergab 1,9 g (48%) eines weissen, kristallinen Produktgemisches mit den gewünschten beiden Produkten in einem Molverhältnis von 75:25 (entsprechend HPLC-Analyse und NMR-Analyse). Die NMR-Daten für die Endprodukte sind unten angegeben.
Beispiel 6
Methode d) Herstellung von N-Methoxycarbonyl-5,6-methy-lendioxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)-methyl]sul-finyl]-1 H-benzimidazol
0,24 g (0,0026 mol) Chlormethylformiat in 5 ml CH2CI2 wurden tropfenweise unter Rühren zu einer Lösung von 0,80 g (0,0022 mol) 5,6-Methylendioxy-2-[[(4-methoxy-3,5-di-methyl-2-pyridinyl)-methyl]-sulfinyl]-1 H-benzimidazol und Triäthylamin in 10 ml CH2C12 zugegeben. Die Mischung wurde dann während 19 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die CH2Cl2-Lösung wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgS04) und das Lösungsmittel abgedampft. Man erhielt 0,06 g (6%) des gewünschten Produkes in Form eines Öls. Die NMR-Daten für das Endprodukt sind unten angegeben.
Beispiel 7
Methode d) Herstellung von NI-(N'-Phenylcarbamoyl)-5,6-methylendioxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridi-nyl)-methyl]sulfinyl]-1 H-benzimidazol
0,20 g (0,00167 mol) Phenylisocyanat, gelöst in 5 ml CH2CI2 wurden tropfenweise unter Rühren zu einer Lösung von 0,50 g (0,00139 mol) 5,6-Methylendioxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)-methyl]sulfinyl]-l H-benzimidazol und 0,28 g (0,00278 mol) Triäthylamin in 15 ml CH2CI2 zugesetzt. Die Mischung wurde dann während 50 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die CH2C1-Lösung wurde mit Wasser ausgewaschen, getrocknet (MgSÜ4) und das Lösungsmittel abgedampft. Man erhielt 0,03 g (5%) des gewünschten Produktes in Form eines Öles. Die NMR-Daten für das Endprodukt sind unten angegeben.
Beispiel 8
Methode e) Herstellung von 4,6-Dimethyl-5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)-methyl]-sulfinyl]-1 H-benzimidazol
1,0 g (0,0023 mol) N1-Propionyl-4,6-dimethyl-5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)methyl]sulfinyl-1H-benzimidazol wurden unter Rühren und unter Stickstoff während einer Stunde in 50 ml einer 1-molaren NaOH-Lösung erwärmt und der pH-Wert durch Zugabe von 2 mol HCl auf 9,5 eingestellt. Extraktion mit CH2CI2, Auftrennen der Phasen, Trocknen der organischen Phase, Abdampfen des Lösungsmittels und Umkristallisation aus CH3CN ergaben 0,30 g (35%) des gewünschten Produktes; Fp. 137 °C.
Die nachfolgende Tabelle 2 gibt die Daten für weitere Beispiele der erfindungsgemässen Verbindungen an.
5
10
15
20
25.
30
35
40
45
50
55
29
Tabelle 2 Zusammenstellung der Arbeitsbeispiele
666 892
38 s h
40 s h
41 so h ch3
ch,
X'0"—i ch
^0—1
Bsp
.X
R15
R1
R2
R3
R4
R5
R6
R7
R8
Methode (Beisp. Nr.)
Ausbeute %
Fp.(°C) andere Daten
9
S
H
ch3
ch3
CH3
ch3
h ch3
och2ch=ch2
ch3
b
3)
82
164-165
10
SO
H
ch3
ch3
ch3
ch3
h ch3
och2ch=ch2
ch3
a
2)
73
146-148
11
S
h ch3
ch3
ch3
ch3
h ch3
och3
ch3
b
3)
79
207
12
SO
h.
ch3
ch3
ch3
ch3
h ch3
och3
ch3
a
2).
32
193
13
S
H
ch3
ch3
ch3
h h
ch3
och2ch=ch2
ch3
b
3)
97
165
14
SO
h ch3
•ch3
ch3
h h
ch3
och2ch=ch2
ch3
a
2)
59
147
15
S
h ch3
ch3
ch3
h h
ch3
och3
ch3
b
3)
79
159
16
so h
ch3
ch3
ch3
h h
ch3
och3
ch3
a
1)
83
188
17
s
H
CH3
ch3
h cn3
h ch3
0CH2CH=CH2
ch3
b
3)
77
NMR
18
so
H
ch3
ch3
H
ch3
h ch3
0CH2CH=CH2
ch3
a
1)
58
129
19
s
H
ch3
ch3
H
ch3
H
ch3
och3
ch3
b
3)
79
163
20
so
H
ch3
ch3
h ch3
H
ch3
och3
ch3
a
D
52
191
21
s
H
ch3
ch3
H
h h
ch3
och2ch=ch2
ch3
b
3)
37
109
22
so
H
ch3
ch3
h
H
H
ch3
0CH2CH=CH2
ch3
a
1)
58
149
23
s h
h ch3
ch3
h h
ch3
OCH2CH=CH2
ch3
b
3)
99
181
24
so
H
H
ch3
ch3
H
H
ch3
0CH2CH=CH2
ch3
a
D
71
157
25
s
H
ch3
H
H
ch3
h ch3
0CH2CH=CH2
ch3
b
3)
62
NMR
26
so
H
ch3
H
H
ch3
H
ch3
0CH2CH=CH2
ch3
a
D
10
155
27
s h
ch3
H
h h
H
ch3
0CH2CH=CH2
ch3
b
3)
90
NMR
28
so h
ch3
H
H
h h
ch3
0CH2CH=CH2
ch3
a
D
69
142
29
s h
h ch3
h
H
H
ch3
0CH2CH=CH2
ch3
b
3)
74
NMR
30
so h
h ch3
h
H
H
ch3
0CH2CH=CH2
ch3
a
D
55
134
31
s h
h och3
H
H
h ch3
0CH2CH=CH2
ch3
b
3)
51
105
32
so h
h och3
h h
H
ch3
0CH2CH=CH2
ch3
a '
D
62
111
33
s
H
h och3
II
h
H
ch3
0CH2cïch ch3
b
3)
66
154
34
so h
H
och3
H
h
H
ch3
0CH2CSCH
ch3
a
D
71
145
35
so
H
h och3
H
h
H
h och3
C2H
5 a
1)
31
147
36
s
H
H
och3
H
h
H
h
-(CHz)4-
b
3)
61
NMR
37
so
H
h och3
H
h
H
h
-(CH2)4-
a
2)
34
NMR
h h ch3 ii ch3 h ch,
ch,
ch,
och,
och2ch=ch2 ochzch=ch2
ch,
ch3 ch.
3)
3) D
22
76 35
148
134-136 111
666 892
30
Bsp.x r15 r1
R4 R5
8 Methode Ausbeute Fp.(°C) R (Bsp.Nr.) y andere Daten i . f* --
42
s h
h
43
so h
h
44
s h
h
45 SO H
47 so H
48 S H
49 SO H
53 S0 H
54 S H
55 S0 H
56 s H 8 SO H 3 S H 1 SO H
57 S H
58 SO H
59 S H
60 SO H
61 S H
62 SO H
63 S H
64 SO H
65 S H
66 SO H
67 S H
68 SO H
69 S H
70 SO H
71 S H
72 SO H
73 S H
74 SO H
75 S H
76 SO H
och2cn och,,cn
O
c00ch2ch20ch3
cooch cooch
50
s h
h ch2oh
51
so h
rt chgoh
52
s h
h ch2oci
H H H
ch3 ch3 ch3 ch3 ch3 ch3 ch3
ch3
ch3 ch3
tH3
ch3
ch3 ch3 ch3 ch3 ch3
ch,
C2H5 c2h5
ch,
ch20c0 cooch,
cooch,
och,
ch3 Cl
Cl och,
och,
och.
och2ch2och3 och2ch2och3 0ch2ch20ch3 0ch2ch20ch3 coch,
c0ch3
coch3 coch3 coc2h5
c0c2hb
L2H5 C2H5
C2Hb
4H5 cn cn och3 och3 Cl Cl h h h
ch3
och3
ch3
b
3!
29
66
h h h
ch3
och3
ch3
a n
39
94
h h h
ch3
och3
ch3
b
3)
75
NMR
h h h
ch3
och3
ch3
a
2)
60
155
ch3 h h
ch3
och3
ch3
a
ch3 h
H
ch3
och3
ch3
c
ch3 h h
ch3
och3
ch3
a
ch3 h h
ch3
och3
ch3
b
3)
86
192
ch3 h h
ch3
och3
ch3
a
1)
10
169
ch3 h h
ch3
och3
ch3
c
ch3 h h
ch3
och3
ch3
a
ch3 h h
ch3
och2ch=ch2
ch3
b
3)
75
168
ch3 h h
ch3
och2ch=ch2
ch3
a
D
52
139
ch3 h h
ch3
och3
ch3
b
3)
70
NMR
ch3 h h
ch3
och3
ch3
{!
l\
56 35
137 137
ch3 h h
ch3
ch3
h b
3)
67
NMR
ch3 h h
ch3
ch3
H
a
1)
32
161
ch3 h h
ch3
och3
ch3
b
3)
90
NMR
ch3 h h
ch3
och3
ch3
a
1)
68
144
ch3 h h
h ch3
ch3
b
3)
95
NMR
ch3 h h
h ch3
ch3
a
1)
58
131
ch3 h h
ch3
och3
ch3
b
3).
90
192-4
ch3 h h
ch3
och3
ch3
a
2)
25
164-5
ch3 h h
ch3
h.
ch3
b
3)
99
184-6
ch3 h h
ch3
h ch3
a
2)
91
148-50
ch3 h h
ch3
och3
ch3
b
3)
68
149
ch3 h h
ch3
och3
ch3
a
2)
48
NMR
ch3 h h
ch3
och3
ch3
b
3)
91
182
ch3 h h
ch3
och3
ch3
a
2)
67
175-7
ch3 h h
ch3
och3
h b
3)
95
NMR
ch3 h h
ch3
och3
h a
2)
73
142-3
c2h5 h h
ch3
och3
ch3
b '
• 3)
82
150
c2h5 h h
ch3
och3
ch3
a
2)
81
180
ch3 ch3
h ch3
och3
ch3
b '
3)
82
143
ch3 ch3
h ch3
och3
ch3
a
2)
43
163
Cl h h
ch3
och3
ch3
b
3)
90
204
Cl h h
ch3
och3
ch3
a
31 666892
Bsp.
x r15
r1
r2
r3
r4
r5
r6
r7
r8
Methode (Bsp.Nr.)
Ausbeute
%
Fp.(°C) andere Daten
77
so h
h ch3
ch3
h h
h
0ch3
C2H5
a
1)
43
156
CH3~7~\
78
s h
h cov_>
h h
h ch3
och3
ch3
b
3)
90
nmr
c"3>-\
79
so h
h
C0IW
h h
h ch3
och3
ch3
a
1)
61
nmr
80
s h
h
-0ch20-
h h
ch3
och3
ch3
b
3)
91
168
81
so h
h
-0ch20-
h h
ch3
och3
ch3
a
' 1)
67
165
82
s h
-ch=ch
-ch=ch-
h h
h ch3
och3
ch3
b .
3)
73
nmr
83
so h
-ch=ch
I
o
X
II
o X
h h
h ch3
och3
ch3
a
1)
60
184
84
s h
h
-ch=ch-ch=ch-
h h
ch3
och3
ch3
b
3)
78
191
85
so h
h
-ch=ch-ch=ch-
h h
ch3
och3
ch3
a
• 1)
34
175
86
s h
-ch2ch
2ch2CIV
h h
h ch3
och3
ch3
b
3)
58
nmr
87
so h
-ch2ch
2ch2ch2-
h
H
h ch3
°ch3
ch3
a '
1)
27
175
88
s h
h
-och2o-
•
h co2ch3
ch3
0ch3
ch3
d •
6
so h
h
-och2o-
h co2ch3
ch3
0ch3
ch3
d
6)
6
nmr
7 SO H H -OCHzO- H CONH-^^ CH-j OCH3 CH3 d 7) 5 NMR
90 S H H 0CH2CH2CH20-^^ H H H CH3 OCHj CH3 b 3) 25 NMR
91 SO H H 0CH2CH2CH20-<^) H H H CH3 0CH3 CHj a 2) 78 51
92
s h
ch3
o(ch2)6ch3
ch3
h h
ch3
och3
ch3
b
3)
64
NMR
2
so h
ch3
o(ch2)6ch3
ch3
h h
ch3
och3
ch3
a
2)
32
116
93
s h
h
C2H5
h h
h ch3
0ch2ch=ch2
ch3
b
3)
45
NMR
94
so h
h
C2H5
h h
h ch3
och2ch=ch2
ch3
a
1)
49
124-6
95
S
H
H
och3
h h
h ch3
0ch2ch2ch(ch3)2
ch3
b
■ 3}
95
NMR
96
so
H
h och3
H
h h
ch3
0ch2ch2ch(ch3)2
ch3
a
1)
33
111
97
s h
-ch=
=ch-ch=c-ch2ch2-
h h
ch3
och3
ch3
b .
3)
96
190
98
so h
-ch=
1
=ch-ch=c-ch2ch2-
h h
ch3
och3
ch3
a
2)
93
109
4- S H H OCH, H H C0-(O> CH, OCH, CH, d 4) |
>^( t 48 NMR
5 S H H H OCH3 H CO-aJ)) CHg OCHj CH3 d 5)
99 S H H CH(CH3)2 H H H CH3 0CH2CH=CH2 CH3 b 3) 99 70
101 S H H C(CH3)3 H H H CH3 OCH2CH=CH2 CH3 b 3) 52 88-89
102 SO H H C(CH3)3 H H H CH3 0CH2CH=CH2 CH3 a 2) 12 NMR
103 s H H CH2CH2OCH3 H H H CH3 0CH3 CH3 b 3) 84 NMR
104 SO H H CH2CH2OCH3 H H H CH3 OCH3 CH3 a 1) 38 118
105 S H H P. H H CH3 0CH3 CH3 b 3) 58 216
106 S0 H H CJ H H CH3 0CH3 CH3 a 2) 32 158
666 892
32
,15 „1
r3 r4
r6 r7
Bsp.
Methode Ausbeute Fp.(°C) Bsp. Nr.) andere Daten
107
so h
h
0ch3
h h
co2ch3
ch3
och3
108
so h
h h
och3
h co2ch3
ch3
och3
109
s h
h sch3
h h
ii ch3
och,
110
S
h h
ch(ch3)2
h h
h ch3
ochp ch,
d
4'+
3
ch3
d
ch3
b
3)
CH3
b
3)
5)
117 S H
118 SO H
119 S H
120 SO H
121 S H
122 SO H
123 S H
H
H 0 H OCH-CH
H CO H CO H
°^2>
-<2> -©
X°>
H OCH^CHg
124
so h
h
125
s h
h s0ch3
126
so h
h soch3
127
so h
h no2
128
s h
h
Br
129
so h
h
Br
130
s h
h och3
131
so h
h och3
132
so h
h ch3
134
so h
h ch3
135
s h
h ch3
136
so h
h ch3
137
s h
h
138
so h
h
139
s h
-ch
=ch-ch=i
140
so h
-ch
=ch-ch=i
H H
H H
H H
H H
H H
H H
H II
H H
ch3 h ch3 ii
-ch2ch2ch2- h
-CH2CM2CH2- H
h h h h
H H H II H
CH,
CH,
CH,
CH,
CH,
CH,
CH-
CH,
OCH,
OCH,
OCH,
OCH,
OCH,
OCH,
OCH,
OCH,
h h
h ch3
och3
h h
h ch3
och3
h h
h ch3
och3
h h
h ch3
0ch2ch=ch.
h h
h ch3
0ch2ch=ch,
h h
h
-CH=i ch-0-
h h
h
-ch-
ch-0-
ch3
h
?oc(ch3
'3 ch3
0ch3
ch3
h
?n(ch3)
2 ch3
och3
CH,
CH,
™i-Q
cll3 och3
CH,
CH,
ch,
CH,
CH,
CH,
CH,
3)
2)
3)
2)
3)
2)
3)
ch,
CH,
ch,
3)
98 80 80 55 82 24 88
74
r
< nmr 147-148-
^ NMR
111
so h
h ch(ch3)
h h
h ch3
ochO
ch3
a
2)
89
^ NMR
112
s h
h ch2ch2c0ch3
h h
h ch3
och2ch=ch2
ch3
b
3)
40
]h NMR
113
so h
h ch2ch2c0ch3'
h ii h
ch3
och2ch=ch2
ch3
a
2)
28
123-4
114
115
s s
h h h h c^0
0CH3
h h h h h h ch3
-ch=
och3 •ch-ch=ch-
ch3
h b b
3) 3)
21 67
162 105
116
50
h h
0CH3
h h
h
-ch=
:ch-ch=ch-
h a
1)
66
100
122 118 ^ NMR 145 d ]H NMR
'h wfe
158
ch3
a
2)
52
104
ch3
b
• 3)
57
]h NMR
ch3
a
1)
47
^ NMR
ch3
a
. 1)
14
NMR
ch3
b
3)
64
171
ch3
a
2)
58
143
h b
3)
77
NMR
h a -
2)
19
NMR
ch3
d
6)
22
168
ch3
d
6)
21
^ NMR
160
h ch3
och3
ch3
a
1)
40
171
h ch3"
' och3
ch3
b
3)
38
NMR
h ch3
och3
ch3
a
1)
26
60
33
666 892
R^R1
Bsp.
r4 r5
Methode Bsp.Nr.)
Ausbeute Fp.(°C)
% andere Daten
141 s
142 so
143 so
144 s
145 so
146 s
147 so
148 s
149 so
150 s
151 so
152 s
153 so h h h h h h h ch,
0 II
coch3
ch,
h ch, ch,
h ch, ch,
h ch, ch,
h ch3 ch3 h ch, ch,
h ch, ch,
h ch, ch,
h ch,
h ch,
cn cn h h
161 so h h
163 so h h
164 so h h
165 so h h
166 so h h ch2ch2cooc2h5
och,
och,
och,
och,
och,
-och2o-och2o ch3 ch3 ch3 ch3 ch3 ch3 ch3 h h
ch3 ch3
h h h h h h h h h h h h h h h h h h h h h ch,
h ii h
II
h h
h h
h h h h h h ch3 h h h h
h h
h h
h ch3 ch3
h ch3 ch3
h h ch3
ch3
ch3
ch3
ch ch h
II
ch,
ch ch ch ch
H3J3
ch3 ch3
och3
ch3
ch3
ch3
ch3
h h ch3
ch,
-ch2ch2o--CHzch2ch20-h h ch3 ch3
c2h5 h h
ch3 ch3 ch3 ch3
h h
3) 2)
2)
3)
2)
3)
2)
3)
2)
3) 2)
3)
83 76
49 39
65 78 64 70 14 96
66
71
193-95 173
154 1
h nmr
'h nmr
143
180
239-42
171
210
h nftft
3
oc2h5
ch3
b
3)
94
151
3
ocjjhjj ch3
1
2)
29
150
ch3
C2H5
b
3)
48
1H NMS
ch3
C2H5
a
2)
44
105
'3
0ch2ch20ch3
ch3
b
3)
94
1H NMR
'3
0ch2ch20ch3
ch3
a
2)
18
181
'3
"i-Ç>
ch3
b
3)
67
100
'3
ocO
ch3
a
2)
57
125
f3
0CH3
ch3
b
3)
15
^ nmr ch3
0CH3
ch3
d
6)
50
155
H NMR
-och2ch2--och2ch2ch2-
50
Identifikationsdaten für Verbindungen der Erfindung NMR-Daten der in Tabelle 2 aufgeführten Verbindungen (90 MHz)
Beispiel NMR-Daten: S(CDCb) ppm
Nr.
17 2.3(s,3H), 2.35(d,6H), 2.5(s,3H), 2.55(s,3H), 4.4(s,2H), 4.25-4.4(d,2H), 5.2-5.6(m,2H), 5.9-6.4(m,lH), 6.9(s,lH), 8.35(s,lH).
27 2.2(s,3H), 2.3(s,3H), 2.6(s,3H), 4.35-4.45(d,2H), 4.45(s,2H), 5.2-5.6(m,2H), 5.85-6.35(m,lH), 6.9-7.55(m,3H), 8.3(s,lH).
29 2.2(s,3H), 2.25(s,3H), 2.4(s,3H), 4.2-4.35(d,2H), 4.4(s,2H), 5.5-5.6(m,2H), 5.85-6.3(m,lH), 6.9-7.l(d,lH), 7.3-7.55(t,2H), 8.3(s,lH).
55
Beispiel NMR-Daten: S(CDCb) ppm Nr.
60
65
36 1.8(m,4H), 2.75(m,4H), 3.8(s,3H), 4.25(s,2H), 6.85(m,lH), 7.05(s,2H), 7.4(d,lH), 8.3(s,lH).
37 1.7(m,4H), 2.3-2.7(m,4H), 3.85(s,3H), 4.6(d,2H), 6.8(s,lH), 7.05(s,2H), 7.6(m,lH), 8.3(s,lH).
44 1.2-2.0(m,10H), 2.25(s,3H), 2.3(s,3H), 2.6(m,lH), 3.75(s,3H), 4.45(s,2H), 7.1(q,lH), 7.5(m,2H), 8.35(s,lH).
3 2.3(s,6H), 2.35(s,3H), 2.5(s,3H), 3.75(s,3H), 4.4(s,2H),
7.05-7.2(d,lH), 7.25(s,lH), 8.3-8.45(d,lH).
57 2.2(s,3H), 2.25(s,3H), 2.3(s,3H), 2.5(s,3H), 3.45(s,3H), 3.75(s,3H), 3.85(m,4H), 4.3(s,2H), 7.2(br.s„ 1H), 8.3(s,lH).
666 892
34
Beispiel NMR-Daten: S(CDCh) ppm Nr.
59 2.3(s,6H), 2.4(s,3H), 2.55(s,3H), 3.5(s,3H), 3.9(m,4H), 4.3(s,2H), 7.2(s,lH), 7.3(s,lH), 8.4(s,lH), 9.3(br.s., 1H).
66 1.2(t,3H), 2.15(s,3H), 2.2(s,3H), 2.3(s,3H), 2.4(s,3H), 2.8(q,2H), 3.65(s,3H), 4.8(s,2H), 7.3(s,lH),
8.25(s,lH).
69 l.l(t,3H), 2.2(s,3H), 2.4(s,3H), 2.55(s,3H),
2.75(q,2H), 3.85(s,3H), 4.35(s, 2H), 6.75(d,lH), 7.25(s,lH), 8.4(d,lH).
78 1.2(d,3H), 1.6(m,6H), 2.25(s,3H), 2.3(s,3H), 3.0(m,lH), 3.75(s,3H), 4.15(m,lH), 4.45(s,2H), 4.55(m,lH), 7.3(q,lH), 7.6(m,2H), 8.3(s,lH).
79 1.25(d,3H), 1.65(m,6H), 2.15(s,3H), 2.2(s,3H), 3.1 (m, 1H), 3.65(s,3H), 4.1 (m, 1 H), 4.6(m, 1H), 4.8(s,2H), 7.4(q,lH), 7.7(d,lH), 7.8(s,lH), 8.3(s,lH).
82 2.2(s,3H), 2.3(s,3H), 3.7(s,3H), 4.75(s,2H), 7.3-8.5(m,8H).
86 1.85(m,4H), 2.2(s,3H), 2.25(s,3H), 2.7-3.1(m,4H), 3.75(s,3H), 4.35(s,2H), 6.9(d,lH), 7.3(d,lH), 8.25(s,lH).
6 2.2(s,3H), 2.35(s,3H), 3.8(s,3H), 4.15(s,3H), 4.75(s,2H), 6.1(s,2H), 7.3(s,lH), 7.5(s,lH), 8.15(s,lH).
7 2.15(s,3H), 2.2(s,3H), 3.7(s,3H), 4.7(s,2H), 6.05(s,2H), 7.0-7.6(m,7H), 8.15(s,lH), 8.3(s,lH).
90 2.25(s,3H), 2.1-2.4(m,2H), 2.3(s,3H), 3.75(s,3H),
4.2(t,4H), 4.4(s,2H), 6.75-7.2(m,5H), 7.2-7.6(m,3H), 8.35(s,lH).
92 0.7-2.05(m,13H), 2.25(s,3H), 2.3(s,3H), 2.35(s,3H), 2.5(s,3H), 3.65-3.9(m,2H), 3.75(s,3H), 4.35(s,2H), 7.2(s,lH), 8.3(s,lH).
93 1,25(t,3H), 2.25(s,3H), 2.3(s,3H), 2.8(q,2H),
4.4(d,2H), 4.45(s,2H), 5.2-5.65(m,2H), 5.85-6.3(m,lH), 7.0-7.65(m,2H), 7.5(s,lH), 8.35(s,lH).
95 0.9(s,3H), 1.0(s,3H), 1.5-1.95(m,2H),
2.15-2.45(m,lH), 2.25(s,3H), 2.3(s,3H), 3.7-4.0(t,2H), 3.85(s,3H), 4.45(s,2H), 2.8-7.0(m,lH), 7.15(d,lH), 7.45-7.55 (d,lH), 8.3(s,lH).
4 + 5 2.25(s,3H), 2.40(s,3H), 3.6 und 3.85(2s, total 3H), 3.80(s,3H), 4.8 und 4.85(2s,total 2H), 6.35-7.95 (m,8H), 8.35(s,lH).
103 2.3(s,3H), 2.35(s,3H), 3.0(t,2H), 3.35(s,3H),
3.65(t,2H), 3.8(s,3H), 4.4(s,2H), 6.8-7.6(m,4H), 8.25(s,lH).
107 + 1082.2(s,3H), 2.35(s,3H), 3.75(s,3H), 3.9 und 3.95 (2s,total 3H), 4.15(s,3H), 4.75(s,2H), 7.07-7.95 (m,3H), 8.15(s,lH).
102 1.32(s,9H), 2.08(s,3H), 2.15(s,3H), 4.09(d,2H), 4.74(s,2H), 5.10-5.45(m,2H), 5.73-6.25(M,lH), 7.28-7.73(m,3H), 8.27(s,lH).
139 2.22(s,3H), 2.29(s,3H), 3.75(s,3H), 4.40(s,2H),
7.38-7.58(m,lH), 7.87-8.02(m,2H), 8.29-8.47(m,lH), 8.70-9.00(m,2H).
110 1.25(d,6H), 1.6-2.15(m,4H), 2.25(s,3H), 2.3(s,3H), 3.0(m,lH), 3.7-4.05(m,4H), 4.25(m,lH), 4.5(s,2H), 7.15(q,lH), 7.5(s,lH), 7.55(d,lH), 8.3(s,lH).
111 1.3(d,6H), 1.55-2.15(m,4H), 2.2(s,3H), 2.25(s,3H), 3.05(m,lH), 3.65(d,2H), 3.9(m,2H), 4.2(m,lH), 4.8(s,2H), 7.3(d,lH), 7.4-7.8(m,2H), 8.3(s,lH).
119 2.3fs,3Hj, 2.35(s,3H), 3.15(t,2H), 3.7(s,3H),
4.25Ct,2Hj, 4.4(s,2H), 6.9(q,lH), 7.15(d,lH), ".3--i.KmfiH), 8.35(s,lH).
125 2 3's,3H;, 2.35(s,3H), 2.8(s,3H), 3.8(s,3H), 4.5 (s,2H), ~-5«dJ Hj, 7.75(d,lH), 8.05(s,lH), 8.4(s,lH).
Beispiel NMR-Daten: S(CDCb) ppm Nr.
126 2.2(s,6H), 2.8(s,3H), 3.7(s,3H), 4.85(s,2H), 7.6 (q,lH), 7.85(d,lH), 8.15(s,lH), 8.25(s,lH).
127 2.25(d,6H), 3.75(s,3H), 4.9(d,2H), 7.8(d,lH), 8.3(s,lH), 8.3(q,lH), 8.65(d,lH).
134 2.2(d,6H), 2.35(d,6H), 3.1(s,6H), 3.7(s,3H), 4.95
(s,2H), 7.2(s,lH), 7.6(s,lH), 8.3(s,lH). 112 2.1(s,3H), 2.25(s,3H), 2.3(s,3H), 2.65-3.2(m,4H),
4.4(d.2H), 4.42(s,2H), 5.2-5.6(m,2H), 5.9-6.4(m,lH), 7.1(dd,lH), 7.4(d,lH), 7.5(d,lH), 8.35(s,lH).
121 2.25(s,3H), 2.35(s,3H), 3.8(s,3H), 4.45(s,2H), 7.45-8.0(m,7H), 8.15(s,lH), 8.4(s,lH).
122 2.2(s,6H), 3.7(s,3H), 4.8(d,2H), 7.5-8.05(m,7H), 8.2(s,lH), 8.25(s,lH).
144 2.25(s,3H), 2.35(s,6H), 2.38(s,3H), 2.55(s,3H), 4.4(s,2H), 7.15(d,lH), 7.3(s,lH), 8.4(d,lH).
145 2.15(s,3H), 2.23(s,3H), 2.27(s,3H), 2.4(s,3H), 2.47(s,3H), 4.8(s,2H), 7.1(d,lH), 7.3(s,lH), 8.37(d,lH).
151 2.2(s,3H), 2.23(s,3H), 2.35(s,3H), 2.4(s,3H),
2.47(s,3H), 4.8(d,2H), 7.0(s,lH), 7.1(d,lH), 8.37 (d,lH).
130 3.85(s,3H), 4.65(s,2H), 6.8-7.8(m,7H), 8.55(d,lH).
131 3.85(s,3H), 4.95(d,2H), 6.65-7.60(m,7H), 8.45(d,lH). 160 1.15(t,3H), 2.20(s,3H), 2.27(s,3H), 2.49-2.74(m,2H),
2.89-3.13(m,2H), 3.72(s,3H), 4.09(q,2H), 4.37(s,2H), 6.98 und 7.08(dd,lH), 7.30-7.55(m,2H), 8.28(s,lH). 154 l.l-2.1(m,13H), 2.3(s,3H), 2.5-2.8(m,3H), 4.4(s,2H),
7.1-7.65(m,4H), 8.5(s,lH).
156 l.l-2.0(m,l 1H), 2.25(s,3H), 2.3(s,3H), 3.45(s,3H), 3.7(t,2H), 4.0(t,2H), 4.4(s,2H), 7.05-7.65(m,3H), 8.35(s,lH).
164 2.13(m,2H), 2.88(t,2H), 3.82(s,3H), 4.26(t,2H), (270 4.69(s,2H), 6.7-6.85(m,2H), 7.04(d,lH), 7.39(d,lH), MHz) 8.1(d,lH).
Herstellung der Zwischenstufen Beispiel 11
Methode A) Herstellung von 4,5,7-Trimethyl-2-mercapto-lH-benzimidazol
10,2 g (0,057 mol) 2-Nitro-3,4,6-trimethylanilin wurden in 900 ml 95%igem Äthanol gelöst und dann in Gegenwart eines Pd/C-Katalysators hydriert, bis die theoretische Menge Wasserstoffs verbraucht war (1 Stunde). Die gesamte Mischung wurde in einen anderen Kolben überführt und mit 12,8 g (0,080 mol) Kaliumäthylxanthat, gelöst in 12,5 ml Wasser, versetzt. Die Mischung wurde über Nacht am Rückfluss erwärmt, worauf 20 ml einer 2molaren NaOH-Lösung zugegeben und die flüchtigen Bestandteile abgedampft wurden. Der Rückstand wurde in 300 ml Methanol gelöst und der Katalysator abfiltriert. Ein Teil des Lösungsmittels (200 ml) wurde abgedampft. Dann wurden 100 ml Wasser zugegeben und die Mischung mit 10 ml Essigsäure, gelöst in 20 ml Wasser, angesäuert. Der gebildete kristalline Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhielt 7,2 g (66%) des gewünschten Produktes; NMR: 5(CDCh), 2,0(s,3H), 2,05(s,3H), 2,l(s,3H), 3,3(br.s, 1H), 6,5(s,lH).
Beispiel 12
Methode B) Herstellung von 4,6,7-Trimethyl-5-methoxy-2-mercapto-1 H-benzimidazol
Eine Lösung von 1,8 g (0,010 mol) 4-Methoxy-3,5,6-trime-thyl-l,2-phenylendiamin und 2,1 g (0,021 mol) Triäthylamin in 15 ml CHCh wurde tropfenweise unter Rühren zu einer Lösung von 0,60 g (0,0052 mol) Thiophosgen in 5 ml CHCh
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
35
666 892
zugegeben. Die Mischung wurde dann bei Raumtemperatur während einer Stunde gerührt. Dann wurden 15 ml Wasser und 0,5 g Triäthylamin zugesetzt und die Mischung während 1 Stunde gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Man erhielt 0,96 g (43%) des gewünschten Produktes ; NMR: 8(CDCb) 2,5(s,3H), 2,65(s,6H), 3,65(s,3H), 12,0(br.s.,lH).
Beispiel 13
Methode C) Herstellung von 4-Allyloxy-3,5-dimethyl-2-pyri-dinyl-methanol
4,0 g (0,021 mol) 4-Allyloxy-2,3,5-trimethyl-pyridin-N-oxid wurden unter Rühren tropfenweise zu 8,0 ml (0,062 mol) Essigsäureanhydrid, welches auf 80 0 G vorerwärmt worden war, zugesetzt, wobei eine Endtemperatur von 120 °C erreicht wurde. Die Mischung wurde dann durch Erwärmen während einer Stunde bei 80 c C gehalten. Dann wurden 15,0 ml Methanol zugegeben und die Mischung während 15 Minuten bei 80 °C gehalten. Die flüchtigen Bestandteile wurden unter vermindertem Druck abgedampft. Dann wurden 20 ml 10%ige HCl zugesetzt und die Mischung während 1 Stunde auf 90 ° C erwärmt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. 2 molare NaOH-Lösung wurde im Überschuss zugegeben und die Mischung mit CH2CI2 extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt und getrocknet. Nach dem Abdampfen der flüchtigen Bestandteile wurden 3,0 g (75%) des gewünschten Produktes in Form eines Öles erhal-5 ten; NMR: ô(CDCh) 2,l(s,3H), 2,25(s,3H), 4,4(m,2H), 4,65(s,2H), 4,75(s,lH), 5,2-5,65(m,2H), 5,9-6,45(m,lH), 8,3(s,lH).
Beispiel 14
10 Methode D) Herstellung von 4-Allyloxy-3,5-dimethyl-2-pyri-dinyl-methylchlorid-hydrochlorid
4,8 ml Thionylchlorid, gelöst in 12 ml CH2CI2 wurden tropfenweise unter Rühren zu einer Lösung von 8,0 g (0,041 mol) 4-Allyloxy-3,5-dimethyl-2-pyridinylmethanol in 80 ml 15 CH2CI2 eingebracht, wobei die Temperatur unterhalb 6 °C gehalten wurde. Dann wurde die Mischung während 5 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, wobei eine Endtemperatur von 15 °C erreicht wurde. Dann wurden 2 ml Isopropanol zugegeben und die Lösung kurz auf 35 °C erwärmt. Das 20 Lösungsmittel wurde abgedampft und der kristalline Rückstand aus Äthanol/Äther umkristallisiert. Man erhielt 3,0 g (29%) des gewünschten Produktes ; Fp. 115 °C.
25
Tabelle 3a Zwischenstufen. Aufstellung von Arbeitsbeispielen:
?la
Nr.
zu rla r2a r3a r4a
R5a
Jfethode Bsp.Nr.)
Aus-
fp- (°c) andere Daten
15
sh ch3
ch3
ch3
ch3
h a
II)
19
nmr
16
sh ch3
ch3
ch3
h h
a
II)
66
nmr ii sh ch3
ch3
h ch3
h a
II)
66
nmr
17
sh h
h h
h a
II)
71
nmr
18
sh ch3
0CH3
ch3
■h h
a
II)
78
nmr
19
sh ch3
0ch2ch20ch3
ch3
h h
a
II)
85
nmr
110
sh ch3
c2h5
ch3
h h
a
H)
89
nmr in sh h
0ch2ch2ch2cm^^>
h h
h a
II)
14
167
112
sh ch3
0(ch2)5ch3
ch3
h h
a
II)
73
nmr
12
sh ch3
°ch3
ch3
ch3
H
B
12)
43
nmr
113
sh
-ch=
=ch-ch=ch-ch?ch?-
h h
a
II)
23
NMR
X Ì
'Methode A: 1 ,2-Phenylendiamin v/ird mit C2HgOCS2K umgesetzt. Methode B: 1,2-Phenylendiamin wird mit CSC^ umgesetzt.
666 892
36
Tabelle 3b Zwischenstufen. Aufstellung von Arbeitsbei-
R7a spielen:
,6a
N^XHg-Z23
Nr
.z2a r53
r7a
R8a
Salz/ Base
Methode**' Bsp. Nr.)
Ausbeute (%)
Fp.(°C) anderè Daten
13
oh ch3
och2ch=ch2
ch3
Base c
13)
75
■ nmr
14
cl ch3
och2ch=ch2
ch3
hcl d
14)
29
115°
114
oh ch3
och2c=ch ch3
Base c
13)
88
70°
115
Cl ch3
och2c=ch ch3
HCl d
14)
76
135°
116
oh h
-(ch2)4-
Base c
13)
35
nmr
117
Cl h
-(ch2)4-
hcl d
14)
72
nmr
118
oh ch3
0ch2ch2ch(ch3)2
ch3
Base c
13)
51
NMR
119
cl ch3
0ch2ch2ch(ch3)2
ch3
HCl
D
14)
95
120
Oh ch3
oc"zO
ch3
Base c
13)
30
MMR
121
Cl ch3
OCHyQ
ch3
HCl
0
14)
82
133
122
OH
ch3
oc2h5 u
CH',
Base
C
13)
70
s.d. 120-26°C 0.4 fr,m
123
Cl ch3
oc2h5
ch3
HCl d
14)
89
157
124
OH
-CH=
ch-0-
H
Base
C
13)
18
]h nmr
125
Cl
-CH=
CH-0-
H
HCl
0
14)
95
195
xx )
Methode C
: Umlagerung von
Pyridin-N-oxid mit (CH3
C0)20.
Methode D: Chlorierung mit SOCI,
NMR-Daten der Verbindungen in Tabelle 3a und Tabelle 3b
Beispiel Nr.
NMR-Daten: ô(ppm)
Beispiel NMR-Daten: S(ppm) Nr.
15 S(DMSO-dö) 2.05(s,6H), 2.2(s,6H).
16 S(CDCb) 2.05(s,3H), 2.15(s,3H), 2.2(s,3H), 3.2(s,2H), 5s 6.7(s,lH).
11 8(CDCb) 2.0(s,3H), 2.05(s,3H), 2.1(s,3H),
3.3(br.s.,lH), 6.5(s,lH).
17 ô(DMSO-d6) l.l-2.05(m,10H), 2.4(m,lH), 6.85-7.05(m,3H).
18 8(DMSO-dò) 1.95(s,3H), 2.0(s,3H), 3.35(s,3H), 6.55(s,lH).
19 8(CDCb) 2.1(s,3H), 2.15(s,3H), 3.2(s,3H), 3.35-3.8(m,4H), 6.6(s,lH).
110 8(CDCh + DMSO-ds) 1.05(t,3H), 2.3(s,3H),
2.35(s,3H), 2.6(q,2H), 6.85(s,lH).
112 S(CDCb) 0.5-1.7(m,13H), 2.0(s,3H), 2.1(s,3H), 3.15(s,2H), 3.35-3.6(m,2H), 6.6(s,lH).
60
65
12 6(CDCh) 2.5(s,3H), 2.65(s,6H), 3.65(s,3H), 12.0(br.s.,lH).
113 8(CDCb) 3.35(s,2H), 3.4(s,2H), 7.15-8.05(m,4H), 12.65(br.s.,lH), 13.3(br.s.,lH).
13 8(CDCh) 2.1(s,3H), 2.25(s,3H), 4.4(m,2H), 4.65(s,2H), 4.75(s,lH), 5.2-5.65(M,2H), 5.9-6.45(m,lH), 8.3(s,lH).
116 ô(CDCb) 1.6-1,9(m,4H), 2.5-2.8(m,4H), 4.7(s,2H), 7.3(s,lH), 8.2(s,lH).
117
118 8(CDCb) 1.0(s,3H), 1.05(s,3H), 1.5-2.05(m,3H), 2.15(s,3H), 2.3(s,3H), 3.75-4.0(t,2H), 4.15-4.5(br.s.,lH), 4.65(s,2H), 8.3(s,lH).
120 8(CDCb) 1.7-2.2(m,4H), 2.15(s,3H), 2.25(s,3H), 3.75-4.05(m,4H), 4.15-4.4(m,lH), 4.6(s,2H), 8.25(s,lH).
124 8(CDCb) 8.55(d, 1 H), 7.8(d, 1H), 7.5(d,lH), 7.0(d, 1H), 5.1(s,2H)
37
666 892
Pharmazeutische Zubereitungen, welche eine erfindungsgemässe Verbindung als aktive Komponente enthalten, sind in den folgenden Beispielen beschrieben.
Beispiel 167 - Sirup
Ein Sirup, welcher 1% Gewicht/Volumen enthielt, wurde aus den folgenden Bestandteilen hergestellt;
4,6-Dimethyl-5-äthyl-2-[[(4-methoxy-3,5-
dimethyl-2-pyridinyl)methyl]thio]-lH-
benzimidazol • HCl 1,00 g
Zucker, pulverförmig 30,00 g
Saccharin 0,60 g
Glycerin 5,00 g
Geschmacksmittel 0,05 g
Äthanol (96%ig) 5,00 g
Destilliertes Wasser q.s. ad 100 ml
Zucker und Saccharin wurden in 60 g warmen Wassers gelöst. Nach dem Abkühlen wurde das Säureadditionssalz in der Zuckerlösung aufgelöst und Glycerin und eine Lösung eines Geschmacksmittels in Äthanol zugegeben. Die Mischung wurde mit Wasser auf ein Endvolumen von 100 ml aufgefüllt.
Die oben erwähnte aktive Substanz kann durch andere pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze ersetzt werden.
Beispiel 168 - Mit einem darmlöslichen Überzug versehene Tabletten
Eine mit einem darmlöslichen Uberzug versehene Tablette, welche 20 mg einer aktiven Komponente enthielt, wurde aus den folgenden Bestandteilen hergestellt;
I. 5,6-Methylendioxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridin)methyl]sulfmyl]-
1 H-benzimidazol 200 g
Lactose 700 g
Methylcellulose 6 g
Polyvinylpyrrolidon, vernetzt, 50 g
Magnesiumstearat 15 g
Natriumcarbonat 6 g
Dest. Wasser q.s.
II. Celluloseacetatphthalat 200 g
Cetylalkohol 15 g
Isopropanol 2000 g
Methylenchlorid 2000 g
I. 5,6-Methylendioxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyri-dinyl)methyl]sulfinyl]-l H-benzimidazol in Pulverform wurde mit Lactose gemischt und mit einer wässrigen Lösung von Methylcellulose und Natriumcarbonat granuliert. Die feuchte Masse wurde durch ein Sieb passiert und das erhaltene Granulat in einem Ofen getrocknet. Nach dem Trocknen wurde das Granulat mit Polyvinylpyrrolidon und Magnesiumstearat gemischt. Die trockene Mischung wurde zu Tablettenkernen (10 000 Tabletten), von denen jede 20 mg aktive Substanz enthielt, in einer Tablettierungsmaschine unter Verwendung von Stempel mit 6 mm Druchmesser verpresst.
II. Eine Lösung von Celluloseacetatphthalat und Cetyial-kohol in Isopropanol/Methylenchlorid wurde auf die Tabletten I aufgesprüht, wobei eine Manesty-Dragiereinrichtung («Accela Cota») verwendet wurde. Das Gewicht der fertigen Tablette betrug 110 mg.
Beispiel 169 - Lösung für intravenöse Verabreichung
Eine für die intravenöse Verabreichung geeignete parenterale Zubereitung, welche je ml 4 mg Wirkstoff enthielt, wurde aus den folgenden Bestandteilen hergestellt;
4,6-Dimethyl-5-äthyl-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)methyl]thio]-1 H-benzimidazol 4 g Polyäthylenglykol 400 (für Injektionen) 400 g Dinatriumhydrogenphosphat q.s. Steriles Wasser q.s. ad 1000 ml
4,6-Dimethyl-5-äthyl-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyri-dinyl)methyl]thio]-l H-benzimidazol wurde in Polyäthylenglykol 400 gelöst und mit 550 ml Wasser versetzt. Der pH der Lösung wurde durch Zugabe einer wässrigen Lösung von Dinatriumhydrogenphosphat auf 7,4 eingestellt und das Volumen der Lösung auf 1000 ml aufgefüllt. Die Lösung wurde durch ein Filter mit einem Porendurchmesser von 0,22 p,m filtriert und sofort in sterile Ampullen mit einem Fassungsvermögen von 10 ml abgefüllt, worauf die Ampullen verschlossen wurden.
Biologische Untersuchungen
I. Hemmwirkung in vitro auf die Magensäuresekretion bei isolierten Magendrüsen von Kaninchen
Testmethode Magendrüsenzubereitung
Isolierte Magendrüsen von Kaninchen wurden wie bei Berglindh et al., Acta physiol. scand. 1976,96. S. 150-159, beschrieben, hergestellt. Diese Methode schliesst eine vaskuläre Perfusion des Kaninchenmagens über die Magenarterien, Ausschaben und Zerkleinern der abgetrennten Magenschleimhaut mit der Schere und enzymatischer Abbau mit Collagenase (0,1%, Typ I, Sigma Chemicals, St. Louis, MO. USA) bei 37 °C während 60 bis 90 Minuten, ein. Das Drüsengewebe wurde dann geerntet und durch ein Nylontuch filtriert, um grobe Fragmente zu entfernen. Danach wurde das Drüsengewebe bei 37 °C in einem Medium, welches 132,4 mM NaCl, 5,4 mM KCl, 5,0 mM NaH2PO<t, 1,0 mM NaH2P04,1,2 mM MgS04,1,0 mM CaCh, 10 mM Glukose und 1 mg/ml Kaninchenalbumin enthielt und einen pH-Wert von 7,4 zeigte, inkubiert.
Messung der Säuresekretion
Die Säuresekretion in der isolierten Drüsengewebezube-reitung wurde aufgezeichnet, indem die Aufnahme von I4C markiertem Aminopyrin in die Drüsen gemessen wurde, wie bei Berglindh et al., Acta physiol. scand. 1976,97. S. 401-414, beschrieben ist. Die Ansammlung von Aminopyrin in den Drüsen zeigt eine Magensäuresekretion in den Drüsen an. Das Standardmedium enthielt 10-6 M 14C-Aminopyrin (Amersham, Great Britain). Nach der Inkubation wurden die Drüsen zentrifugiert, die überstehende Lösung entfernt und die Drüsen getrocknet, gewogen und in Soluen 350 (Packard, IU. USA) gelöst. Proben der überstehenden Lösung und der Drüsen wurden in einem Scintillationszähler getrennt gezählt. Die Ansammlung von mit 14C markiertem Aminopyrin in den Zellen wurde berechnet, wie von Berglindh et al., Acta physiol. scand. 1976, 97. S. 403, eingehend beschrieben.
Versuchsprotokoll
Die Drüsen wurden während 60 Minuten in Gegenwart von 5 x IO-5 M Histamin und der zu untersuchenden Testverbindung inkubiert. Die freie Base der Testverbindung wurde in Methanol gelöst. Die Endkonzentration des Methanols betrug 1% im Inkubationsmedium und hatte keinen Einfluss auf das Verhältnis der Aminopyrinansammlung. Für jede Testverbindung wurde eine vollständige Dosis-Ansprech5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
666 892
38
kurve erzeugt, indem die zu untersuchenden Dosen zweimal in einem Konzentrationsbereich von IO-7 bis IO-4 M untersucht wurden. Der Logarithmus der Konzentration (in M) der Testverbindung, welche eine 50%ige Hemmung der Aminopy-rin-Ansammlung in den Drüsen ergab (ICso), ist in der nachfolgenden Tabelle 4 aufgeführt.
II. Hemmwirkung in vivo auf die Magensäuresekretion bei Bewusstsein befindlichen Hunden
Testmethode
Hunde mit chronischer Magenfistel wurden verwendet. Bei diesen Hunden wurde auf chirurgischem Wege eine Kanüle in den Magen eingeführt und ausserdem eine Zwölffingerdarmfistel zur direkten Einführung der Testverbindungen in den Zwölffingerdarm verwendet. Nach einer Erholungszeit von 4 Wochen nach dem chirurgischen Eingriff wurden die Versuche einmal in der Woche bei jedem Hund durchgeführt. 18 Stunden vor jedem Test wurden Futter und Wasser entzogen. Die Magensäuresekretion wurde durch kontinuierliche Infusion von Histamin in individuellen
Dosen (100 bis 300 nMol/kg, h) ausgelöst und ergab eine submaximale Sekretion von Magensäure. Mindestens zwei Stunden nach dem Einsetzen der Stimulierung, wenn die Magensäuresekretion einen stetigen Spiegel erreicht hatte, wurden 5 die Testverbindungen in Form der freien Basen, suspendiert in 5%igem «Methocel» (90 HG, 15 000, Dow Chem. Corp.), in Dosen von 1 bis 8 p,mol/kg in den Zwölffingerdarm eingeführt. Der Magensaft, der freifliessend durch die Magenkanüle austrat, wurde während 3 Stunden in aufeinanderfol-io genden 30-Minuten-Proben gesammelt. Die Proben wurden mit 0,1 molarer NaOH auf pH 7,0 titriert, wobei ein automatisches Radiometer-Titrationsgerät verwendet wurde, und die gebildete Säure berechnet.
Die prozentuale Hemmung der Säuresekretion wurde 15 berechnet, indem die Säureabgabe bei jedem Hund während des Tests mit der Säureabgabe bei Kontrollversuchen, bei denen nur das Vehikel verabreicht worden war, verglichen wurde. Der maximale Hemmeffekt für jede Verbindung ist in der nachstehenden Tabelle 5 aufgeführt.
20
Tabelle 4 Biologische Wirkungen bei isolierten Maqendrüsen von Kaninchen
R7
A < H_x^/
r1 £
^ r2
V
i5
r4
r1
r2
r3
r4
r3
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r7
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ch3
ch3
ch3
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6,5
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h h
h h
-(ch2)a-
5,0
h
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ch3
och3
ch3
4,4
h ch20h ch3
h h
ch3
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M
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h h
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och3
ch3
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0ch3
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ch3
6,5
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h
6 7
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h h
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ch3
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ch3
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ch3
5,4
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c0ch3
ch3
h h
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6,2
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ch3
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ch3
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5,8
ch3
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ch3
h h
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ch3
6,0
ch3
c2h5
ch3
h h
ch3
0ch3
ch3
6,5
ch3
c2»5
ch3
h h
ch3
och3
h
5,9
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cn c2h5
h h
ch3
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ch3
5,0
ch3
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ch3
ch3
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ch3
6,2
h ch3>—v conJ>
h h
h ch3
0ch3
ch3
5,0
No.
12 16 37 43 51 104 8 l 58 bO 62 64 66 6b
70 72 74 r-i
,15
SO H
SO H
SO H
SO H
SO H
SO H
SO H
SO H
SO H
SO H
SO H
SO H
SO H
SO H
SO H
SO H
SO H
SO H
Nr.
81
83
107
108
10
14
18
20
22
24
26
28
30
32
34
35
41
45
55
87
91
2
94
96
98
102
104
106
111
39
666 892
X R15 R1
"log IC
3£L
so h so h
-och2o-
-ch=ch-ch=ch-
h h ch3 0ch3 ch3 h h ch3 0ch3 ch3
ß
6rl
5,5 5,3
so h so h so h so h so h so h so h so h so h so h so h so h so h so h so h so h so h so h so h so h so u so h so h sc h so h so h so h so h so h h h och,
ch3 ch3
ch3 ch3
ch3 ch3
ch3 ch3
ch3 ch3
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ch3 h ch3 h h h h h ch3 och3
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ch3 0(ch2)6ch3
C2H5 OCH„
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h h h h ch(ch3)2 ch2ch2coch3
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ch3
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ch3
6,0
ch3
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ch3
6,0
ch3
0ch2ch=ch2
ch3
5,9
ch3
och2ch=ch2
ch3
5,9
ch3
och2ch=ch2
ch3
5,9
ch3
och2ch=ch2
ch3
5,6
ch3
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ch3
5,0
h och3
c2h5
5,6
ch3
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ch3
5,9
ch3
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ch3
6,1
ch3
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ch3
5,3
ch3
och3
ch3
6,3
ch3
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ch3
5,8
ch3
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ch3
5,9
ch3
och2ch=ch2
ch3
6,6
ch3
och2ch2ch(ch3)2 ch3
6,1
ch3
och3
ch3
5,6'
ch3
och2ch=ch2
ch3
5,9
ch3
och3
ch3
5,7
ch3
och3
ch3
6,0
ch3
och^qJ
ch3
6,2
ch3
0ch2ch=ch2
ch3
5,8
ch3
och3
ch3
6,4
ch3
och3
ch3
6,3
Nr.
124
129
142
143
145
147
149
151
153
77
159
7*"
H
H
40
x
R13
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R3
R4
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h
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h h
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h
H
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ch3
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H
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6,1
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ch3
ch3
ch3
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ch3
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h
6,2
so h
ch3
ch3
ch3
h h
h ch3
ch3
6,4
so h
ch3
ch3
ch3
h h
ch3
h ch3
6,2
so h
ch3
ch3
h ch3
h ch3
ch3
h
6,3
so h
ch3
cn ch3
h h
ch3
oc2H5
ch3
5,2
so h
h ch3
ch3
h h
h och3
c2h5
6,0
SO H
CF.
h ch3 och2
■O
CH.
6,3
Tabelle 5 Biologische Wirkungen bei bei Bewusstsein befindlichen Hunden
R1 R2
R3 R4 R5 R6 R7
H SCH-
-CH=CH-CH=CH- H H CH3 OCHg CH3
H H H CH3 0CH3 CH3
( 1.0. )Dosis (^imol/kg) % Hemmung
85 60
Bemerkung zu den Testergebnissen
Aus den Tabellen 4 und 5 ist ersichtlich, dass die untersuchten Verbindungen eine starke Hemmwirkung auf die Magensäuresekretion ausüben, und zwar sowohl in vitro als auch in vivo.

Claims (15)

666 892
1 1 5 \Oi
(V)
worin R15, X, R1, R2, R3, R4, R6, R7 und R8 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, durch Umsetzung mit einem 3o Acylierungsmittel, das aus der von Kaliumisocyanat,
(R14C0)20 und R14COX', worin X1 eine abspaltbare Gruppe bedeutet, gebildeten Gruppe ausgewählt ist, acyliert; und anschliessend die erhaltene Verbindung der Formel I, worin X die Bedeutung -S- hat, gewünschtenfalls in ein physiolo-35 gisch annehmbares Salz umwandelt.
(1) R6 und R7 oder R7und R8 zusammen mit den benachbarten Kohlenstoffatomen im Pyridinring einen Ring, wobei der durch R6 und R7 oder R7 und R8 gebildete Teil -CH = CH-CH = CH,
-0-(CH2)p--CH2(CH2)p--O-CH = CH-,
-NH-CH = CH- oder
-N-CH=CH-
entspricht, wobei p 2,3 oder 4 bedeutet und die O- und N-Atome immer an die 4-Stellung des Pyridinringes gebunden sind,
bedeuten, sowie die physiologisch annehmbaren Salze von Verbindungen der Formel I, worin X gleich S ist;
mit den Massgaben,
(a) dass nur eines der Symbole R6, R7 und Rs Wasserstoff bedeutet;
(b) dass, wenn X SO, R5 H und R6, R7 und R8 nur Wasserstoff, Methyl, Methoxy, Äthoxy, Methoxyäthoxy oder Äthoxyäthoxy bedeuten und gleichzeitig mehr als eines der Symbole R1, R2, R3 und R4 Wasserstoff bedeuten, von R1, R2, R3 und R4 mindestens eines nicht aus Alkyl, Halogen, Alkoxycarbonyl, Alkoxy oder Alkanoyl ausgewählt ist;
(c) dass, wenn X S, R5, H, Alkanoyl oder Alkoxycarbonyl und R6, R7 und R8 nur Wasserstoff, Methyl, Äthyl, Methoxy, Äthoxy, Methoxyäthoxy oder Äthoxyäthoxy bedeuten und gleichzeitig mehr als eines der Symbole R1, R2, R3 und R4 Wasserstoff bedeuten, von R1, R2, R3 und R4 mindestens eines nicht aus Alkyl, Halogen, Alkoxycarbonyl, Alkoxy, Alkanoyl, Trifluormethyl oder -NO2 ausgewählt ist;
(d) dass, wenn X SO, eines der Symbole R6, R7 und R8 Wasserstoff und die beiden anderen der Symbole R6, R7 und R8 Alkyl bedeuten und gleichzeitig mehr als eines der Symbole R1, R2, R3 und R4 Wasserstoff bedeuten, von denjenigen Radikalen R1, R2, R3 und R4, die nicht Wasserstoff sind, mindestens eines nicht aus Alkyl, Halogen, Cyano,
0 0
-C-(Alkoxy), (Alkyl)-OC-(Alkyl)-,
Alkoxy, Hydroxyalkyl, -CF3 oder (Alkyl ) -c-
ausgewählt ist; und
(e) dass, wenn R3, R4, R5 und R15 Wasserstoff und gleichzeitig R6 und R8 H oder CH3 und R7 -OCH3 bedeuten, R1 nicht -CF3 darstellt, wenn R2 Wasserstoff ist, und R2 nicht -CF3 bedeutet, wenn R1 Wasserstoff ist.
(1) Alkylthio mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen;
(m) -NO2;
(m) Alkylsulfinyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; oder
(o) benachbarte Gruppen R1, R2, R3 und R4 zusammen mit den benachbarten Kohlenstoffatomen im Benzimidazolring einen 5-, 6- oder 7gliedrigen monocyclischen oder einen 9-, 10- oder 1 lgliedrigen bicyclischen Ring, wobei diese Ringe gesättigt oder ungesättigt sein und Null bis 3 Heteroatome aus der Gruppe -N- und -O- enthalten können und gegebenenfalls 1- bis 4fach substituiert sind, wobei die Substituenten aus der aus Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und Alkylen-radikalen mit 4 bis 5 Kohlenstoffatomen, welche Spiroverbin-dungen ergeben, bestehenden Gruppe gewählt sind oder zwei oder vier dieser Substituenten zusammen ein oder zwei Oxo-gruppen bilden,
0 V
(-C-),
wobei, wenn R\ R2, R3 und R4 zusammen mit den benachbarten Kohlenstoffatomen im Benzimidazolring zwei Ringe bilden, welche miteinander kondensiert sein können, dann in den angegebenen Formeln Ru und R12, die gleich oder verschieden sind,
(a) Aryl ;
(b) Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen;
(c) Alkoxyalkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in jedem . Alkoxyteil ;
(d) Arylalkoxy mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen im Alkoxyteil;
(e) Aryloxy;
(f) Dialkylamino mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in den Alkylteilen; oder
(g) Pyrrolidino oder Piperidino, gegebenenfalls mit Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert, bedeuten;
R13 (a) Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen; oder
(b) Alkylen mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen;
darstellen, wobei
R9 (a) Alkoxy mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen; oder 30 (b) Dialkylamino mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in den Alkylteilen;
m Null oder 1 ;
r Null oder 1 ;
Y(a)-0-;
35 (b) -NH-;
(c) -NR10-;
R10 (a) H;
(b) Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen;
(c) Arylalkyl mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen im Alkylteil; 40 oder
(d) Aryl; und R5 (a) H ; oder
O
2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass wenigstens drei der Radikale R1, R2, R3 und R4 von Wasserstoff verschieden sind oder wenigstens einen Ring bilden.
2
PATENTANSPRÜCHE 1. Verbindungen der Formel I
3. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass zwei der Radikale R6, R7 und R8 eine Ringstruktur bilden und das dritte der Radikale R6, R7 und R8 H oder Alkyl ist.
3
666 892
(f) Alkoxyalkoxy mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen in jeder Alkoxygruppe;
(g) Dialkylaminoalkoxy mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen in den an den Aminostickstoff gebundenen Alkylsubstituenten und 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in der Alkoxygruppe;
(h) Oxacycloalkyl mit einem Sauerstoffatom und 3 bis 7 Kohlenstoffatomen;
(i) Oxacycloalkoxy mit zwei Sauerstoffatomen und 4 bis 7 Kohlenstoffatomen;
(j) Oxacycloalkylalkyl mit einem Sauerstoffatom und 4 bis 7 Kohlenstoffatomen;
(k) Oxacycloalkylalkoxy mit zwei Sauerstoffatomen und 4 bis 6 Kohlenstoffatomen; oder
4
(II)
mit einer Verbindung der Formel III
4. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R5 und RIS H bedeuten; wenigstens drei der Radikale R1, R2, R3 und R4 von Wasserstoff verschieden sind; R6 und R8 jeweils H oder -CH3 und R7 -CH3, -OCH3 oder -OCH2CH = CH2 bedeuten.
5 worin pa 2,3 oder 4 bedeutet und das O-Atom immer an die R7a-Stellung gebunden ist, entspricht; und Z2a (a) SH ;
(b) Halogen; oder
(c) OH;
io bedeuten, vorausgesetzt, dass nur eines der Symbole R6a und R8a Wasserstoff bedeutet, als Mittel zur Durchführung des Verfahrens nach Anspruch 11.
5
666 892
15. Verbindungen der Formel VIII -,1a
(VIII),
worin Rla, R2a, R3a und R4a gleich oder verschieden sind und eine der folgenden Bedeutungen haben:
(a)H;
(b) Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einschliesslich Cycloalkyl;
(c) Alkoxyalkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkoxy-teil und 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylteil;
(d) Aryloxyalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylteil;
(e) Arylalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylteil;
(f) Aryl;
(g) Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen;
(h) Alkoxyalkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im äusseren Teil und 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in dem Teil, der dem aromatischen Ring am nächsten ist;
(i) Aryloxyalkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkoxyteil;
(j) Arylalkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkoxyteil; und
(k) Aryloxy;
R5a (a) H ;
(b) Alkoxycarbonyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkoxyteil;
(c) Arylalkoxycarbonyl mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen im Alkoxyteil;
(d) Dialkylaminocarbonyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in jeder Alkylgruppe; oder
(e) Arylaminocarbonyl; und
Zla (a) SH;
(b) Cl oder Br bedeuten, mit der Massgabe, dass nur eines der Symbole Rla, R2a, R3a und R4a Wasserstoff bedeutet, als Mittel zur Durchführung des Verfahrens nach Anspruch 11.
16. Verbindungen der Formel IX
,2a
(IX) ,
worin R6a und R8a (a) H oder
(b) Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen; und
R7a (a) Alkenyloxy mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen;
(b) Alkinyloxy mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen;
(c) Oxacycloalkyl mit einem Sauerstoffatom und 3 bis 7 Kohlenstoff atomen ;
(d) Oxacycloalkoxy mit 2 Sauerstoffatomen und 4 bis 7 Kohlenstoffatomen;
(e) Oxacycloalkylalkyl mit einem Sauerstoffatom und 4 bis 7 Kohlenstoffatomen;
(f) Oxacycloalkylalkoxy mit zwei Sauerstoffatomen und 4 bis 6 Kohlenstoffatomen; oder
(g) R6a und R7a oder R7a und R8a zusammen mit den benachbarten Kohlentoffatomen im Pyridinring einen Ring bilden, worin der durch R6a und R7a oder R7a und R8a gebildete Teil einer der Gruppen
-CH = CH-CH = CH-,
-0-(CH2)pa-,
-CH2-(CH2)pa- und -O-CH = CH-,
5
5. Pharmazeutische Zubereitung, welche als aktive Komponente eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 enthält.
6. Veterinäre Zubereitung, welche als aktive Komponente eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 enthält.
6
(I)
worin X -S- oder * -S-
Z -0- oder -C-;
R15 H, CH3 oder C2H5 ; R1, R2, R3 und R4, die gleich oder verschieden sind,
(a)H;
(b) Halogen;
(c) -CN;
(d) -CHO;
(e) -CF3;
O
,7
worin R1, R2, R3, R", R5, R6, R7, R8, R15 die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und X -S- bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel IV
VIV)
R
7. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 oder eines therapeutisch annehmbaren Salzes davon zur Herstellung von Mitteln zur Hemmung der Magensäuresekretion bei Menschen und Säugetieren.
8. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 oder eines therapeutisch annehmbaren Salzes davon zur Herstellung von Zellschutzmitteln für den Magen-Darm-Trakt bei Menschen und Säugetieren.
9. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 oder eines therapeutisch annehmbaren Salzes davon zur Herstellung von Mitteln zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen des Magen-Darm-Traktes bei Menschen und Säugetieren.
9 9 -C-R
(Y)
m
0 II
(C).
- R
10
(III) ,
worin R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 und R1S die oben angegebenen Bedeutungen haben und eines der Symbole Z1 und Z2 -SH und das andere eine abspaltbare Gruppe bedeuten, umsetzt; und anschliessend die erhaltene Verbindung der Formel I, worin X -S- bedeutet, gewünschtenfalls in ein physiologisch annehmbares Salz umwandelt.
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
666 892
10. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I
R
X CH
f-i n
worin R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R15 die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und X die unten angegebene Bedeutung hat, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin X
bedeutet, eine Verbindung der Formel I, worin X -S- bedeutet, oxydiert.
10
(h) -CH(OR13)2;
(i) -(Z)n-A-D ;
(j) Aryl;
(k) Aryloxy;
11. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I
CH
R
R
worin R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R15 die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und X -S- bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin X -S- bedeutet, eine Verbindung der Formel II
" 11 -C-R ;
(f)
(g)
0 v
-O-C-R
20
25
n Null oder 1 ;
A (a) Alkylen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen;
(b) Cycloalkylen mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen;
(c) Alkenylen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen;
(d) Cycloalkenylen mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen; oder
(e) Alkinylen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen; und D (a) -CN;
12. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I
worin R1, R2, R3, R4, R6, R7, R8, R15 und X die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und R5 der Gruppe R14CO entspricht, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R5 der Gruppe 15 RI4CO entspricht, wobei R14 wie im Anspruch 1 definiert ist, eine Verbindung der Formel V
12
(b)
(c)
13. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I
bsivr r1
(VI) ,
z3 ra worin X, R15, R1, R2, R3, R4, R6, R7 und R8 die im Anspruch 1 65 angegebenen Bedeutungen haben und Z3 eine N-Schutz-gruppe darstellt, hydrolysiert und anschliessend die erhaltene Verbindung der Formel I, wenn X -S- bedeutet, gewünschtenfalls in ein physiologisch annehmbares Salz umwandelt.
14. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I -,
40
45
(I)
worin R1, R2, R3, R4, R6, R7, R8, RIä und X die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und R5 Wasserstoff bedeu-5o tet, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R5 Wasserstoff bedeutet, eine Verbindung der Formel VI
worin R15, R5, R6, R7 und R8 die oben angegebenen Bedeutungen haben und Y1, Y2, Y3 und Y4 entweder R1, R2, R3 und R4 entsprechen oder die Gruppen (Z)n-A-COOH, -COOH oder (Z)n-A-OH darstellen, wobei Z, n und A wie im Anspruch 1 definiert sind, mit einem entsprechenden Alkohol R9OH, R,0OH bzw. einer Carbonsäure R10COOH, wobei R9 und R10 wie im Anspruch 1 definiert sind, zu einer Verbindung der Formel I umsetzt, welche ein Radikal R1, R2, R3 und/oder R4 enthält, welches einer der Estergruppen (Z)„-A-COOR9, COOR10 oder (Z)n-A-OCOR10 entspricht; und anschliessend die erhaltene Verbindung der Formel I, worin X -S- bedeutet, gewünschtenfalls in ein physiologisch annehmbares Salz umwandelt.
14
(b)
-C-R
darstellen, wobei
R14 (a) Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen;
(b) Arylalkyl mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen im Alkylteil;
(c) Aryl;
so (d) Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen;
(e) Arylalkoxy mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen im Alkylteil;
(f) Aryloxy;
(g) Amino;
55 (h) Mono- oder Dialkylamino mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil bzw. in den Alkylteilen;
(i) Arylalkylamino mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen im Alkylteil; und (j) Arylamino;
60 darstellen;
R6 und R8, die gleich oder verschieden sind,
(a) H; oder
(b) Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen; und R7 (a) H ;
b5 (b) Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen;
(c) Alkoxy mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen;
(d) Alkenyloxy mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen;
(e) Alkinyloxy mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen;
15
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