NO840504L

NO840504L - Nye farmakologisk aktive forbindelser

Info

Publication number: NO840504L
Application number: NO840504A
Authority: NO
Inventors: Arne Elof And Brandstroem; Stig Aake Ingmar Carlsson; Britt Inger Monica Kaellsson; Per Lennart Lindberg
Original assignee: Haessle Ab
Priority date: 1983-02-11
Filing date: 1984-02-10
Publication date: 1984-08-13
Also published as: GB2174988B; ZA841011B; SE8700498D0; GB2134523A; GB2134523B; SE8700499D0; NL8400446A; FR2543551A1; LU85209A1; AU2445684A; JPS59181277A; GB8610503D0; SE8700498L; AT386825B; US5039806A; AU578891B2; GB8403540D0; GB8610790D0; DK59184A; FI840547A7

Description

Formålet ved foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe nye forbindelser, og terapeutisk godtagbare salter derav, som inhiberer eksogent eller endogent stimulert mavesyreutskillelse og tilveiebringa gastrointestinale cytobeskyttende virkninger å således kan anvendes ved forebyggelse og behandling av mavesår.

Foreliggende oppfinnelse gjelder anvendelse av forbindelsene ifølge oppfinnelsen eller terapeutisk godtagbare salter derav,

for å inhibere mavesyreutskillelse såvel som å tilveiebringe gastrointestinale cytobeskyttende virkninger hos pattedyr og mennesker. Mer generelt kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen anvendes for å forebygge og behandle gastrointestinale inflammatoriske.sykdommer hos pattedyr og mennesker, inkludert f.eks. gastritt, mavesår og sår på tolvfingertarmen. Videre kan forbindelsene anvendes for forebyggelse og behandling av andre gastrointestinale sykdommer, hvor cytobeskyttende og/eller på-virkning mot utskillelse av mavesyre er ønskelig, f.eks. hos pasienter med "gastrinoma", hos pasienter med akutt øvre gastro-intestinal blødning og hos pasienter med kronisk og for stort etanolforbruk. Oppfinnelsen gjelder også farmasøytiske preparater inneholdende minst en forbindelse ifølqe oppfinnelsen, eller et terapeutisk godtagbart salt derav, som aktiv ingrediens. I et ytterligere aspekt gjelder oppfinnelsen fremgangsmåter for fremstilling av slike nye forbindelser og nye mellomprodukter ved fremstilling av forbindelsene ifølge oppfinnelsen.

Benzimidazolderivater som anvendes for inhibering av utskillelse av mavesyre er beskrevet i G.B. patent nr. 1.500.043 og 1.525.958, i U.S. patent 4.182.766, i Epo. patent nr. 0.005.129 og i Belgisk patent nr. 890.024. Benzimidazolderivater som er fore-slått for bruk ved behandling eller forebyggelse av spesielle gastrointestinale inflammatoriske sykdommer er beskrevet i Epo. patentsøknad nr. 0.045.200.

Det er funnet at forbindelsene med formelen

hvor

X er -S- eller

R<15>er H, CH-. eller C-H,-;

12 3 4

R , R , R og R , som er like eller forskjellige, er

(a) H

(b) halogen

(c) -CN

(d) -CHO

(e) -CF3

(f) (g)

(h) -CH(OR<13>)2

(i) -(Z)n-A-D

(j) aryl

(k) aryloksy

(1) alkyltio inneholdende 1-6 karbonatomer

(m) -N02

(n) alkylsulfinyl inneholdende 1-6 karbonatomer

eller hvor

12 3 4

(o) nærliggende grupper R , R , R og R sammen med de nærliggende karbonatomene i benzimidazolringen danner en 5-, 6- eller 7-leddet monosyklisk ring eller en 9-, 10- eller 11-leddet bisyklisk ring, hvilke ringer

kan være mettet eller umettet og kan inneholde 0-3 heteroatomer valgt fra N og 0, og hvilke ringer eventuelt kan være substituert med 1-4 substituenter valgt fra alkylgrupper med 1-3 karbonatomer, alkylenradikaler inneholdende 4-5 karbonatomer

som gir spiro-forbindelser, eller to eller fire av disse substituenter sammen danner en eller to okso-grupper

12 3 4 hvorved dersom R , R , R og R sammen med de nærliggende

karbonatomer i benzimidazolringen danner to ringer kan de være

11 12 kondensert med hverandre, i hvilke formeler R og R , som er like eller forskjellige, er

(a) aryl, .

(b) alkoksy inneholdende 1-4 karbonatomer,

(c) alkoksyalkoksy inneholdende 1-3 karbonatomer i hver

alkoksydel,

(d) arylalkoksy inneholdende 1-2 .karbonatomer i alkoksydelen, (e) aryloksy, (f) dialkylamino inneholdende 1-3 karbonatomer i alkyldelene,

eller

(g) pyrrolidino eller piperidino, eventuelt substituert med alkyl inneholdende 1-3 karbonatomer,

13

R er (a) alkyl inneholdende 1-4 karbonatomer eller

(b) alkylen inneholdende 2-3 karbonatomer,

Z er -0- eller

n er 0 eller 1,

A er (a) alkylen innholdende 1-6 karbonatomer,

(b) sykloalkylen inneholdende 3-6 karbonatomer, (c) alkenylen inneholdende 2-6 karbonatomer, (d) sykloalkenylen inneholdende 3-6 karbonatomer, eller

(e) alkynylen inneholdende 2-6 karbonatomer,

D er (a) -CN

hvor

R 9 er (a) alkoksy inneholdende 1-5 karbonatomer eller (b) dialkylamino inneholdende 1-3 karbonatomer i alkyldelene ,

m er 0 eller 1,

r er 0 eller 1,

Y er (a) -0-

(b) -NH-

(c) -NR<10->,

R<10>er (a) H

(b) alkyl inneholdende 1-3 karbonatomer,

. (c) arylalkyl inneholdende 1-2 karbonatomer i alkyldelen eller,

(d) aryl,

5

R er '(a) H eller

0

(b) -C-R<14>,

hvor

14

R er (a) alkyl inneholdende 1-6 karbonatomer,

(b) arylalkyl inneholdende 1-2 karbonatomer i alkyldelen, (c) .aryl,

(d) alkoksy inneholdende 1-4 karbonatomer,

(e) arylalkoksy inneholdende 1-2 karbonatomer i alkyldelen,

(f) , aryloksy,.

(g) amino,

(h) mono- eller dialkylamino inneholdende 1-4 karbonatomer i alkyldelen(e), (i) arylalkylamino inneholdende 1-2 karbonatomer i alkyldelen ,

(j) arylamino,

6 8

R og R , som er like eller forskjellige, er

(a) H eller

(b) alkyl inneholdende 1-5 karbonatomer,

R er (a) H,

(b) alkyl inneholdende 1-8 karbonatomer,

(c) alkoksy inneholdende 1-8 karbonatomer,

(d) alkenyloksy inneholdende 2-5 karbonatomer,

(e) alkynyloksy inneholdende 2-5 karbonatomer,

(f) alkoksyalkoksy inneholdende 1-2 karbonatomer i hver

alkoksygruppe,

(g) dialkylaminoalkoksy inneholdende 1-2 karbonatomer i alkylsubstituentene på aminonitrogenet og 1-4 karbonatomer i alkoksygruppen, (h) oksasykloalkyl inneholdende et oksygenatom og 3-7

karbonatomer,

(i) oksasykloalkoksy inneholdende 2 oksygenatomer og

4-7 karbonatomer,

(j) oksasykloalkylalkyl inneholdende 1 oksygenatom og

4-7 karbonatomer,

(k) oksasykloalkylalkoksy inneholdende 2 oksygenatomer og 4-6 karbonatomer eller,

6 7 7 8 (1) R og R , eller R __og R sammen med de nærliggende karbonatomer i pyridinringen danner en ring hvor 6 7 7 8 den delen som utgjøres av R og R , eller R og R , er

hvor p er 2, 3 eller 4 og 0- og N- atomene alltid er festet til stilling 4 i pyridinringen,

og fysiologisk godtagbare salter av forbindelsene I hvor X er

S,

med de forbehold at

6 7 8

(a) ikke mer enn en av R , R og R er hydrogen,

(b) når X er SO, R^ er H og R^, R^ og R^ velges bare fra hydrogen, metyl, metoksy, etoksy, metoksyetoksy og etoksyetoksy og på samme tid mer enn en av R1, R^, R^ og R4 er hydrogen, så kan R , R^, R<3>og R4 ikke velges bare fra alkylgrupper,

halogen, alkoksykarbonyl, alkoksy eller alkanoyl,

c) når X er S, R^ er H, alkanoyl eller alkoksykarbonyl, og 6 7 8

R , R og R velges bare fra hydrogen, metyl, etyl, metoksy, etoksy, metoksyetoksy og etoksyetoksy og på samme tid mer enn en av R1, R^, R3 og R4 er hydrogen, så kan ikke R1, R^, R 3 og R<4>velges bare fra alkylgrupper, halogen, alkoksykarbonyl, alkoksy, alkanoyl, trifluormetyl eller N02,

(d) når X er SO, en av R , R og R er H og de andre to av R<6>, R<7>og R<8>er alkyl, og på samme tid mer enn en av R , R^, R<3>og R4"er'hydrogen, så kan de radikaler R<1>, R R<3>

4

og R som ikke er H ikke velges bare fra alkyl, halogen, cyano,

alkoksy, hydroksyalkyl,

(e) når R R R og R er H og samtidig R og R er H eller CH3og R er OCH3så er R 1 ikke CF^ når R 2 er H, og R2

er ikke CF3 når R1 er H,

er effektive som gastrointestinale cytobeskyttelsesmidler og som inhibitorer for mavesyreutskillelse hos pattedyr og mennesker som angitt ovenfor.

Illustrerende eksempler på de forskjellige radikaler i formel I er som følger. Disse illustrerende eksempler vil være appliser-bare på forskjellige radikaler avhengig av antallet karbonatomer som foreskrives for hver radikal. Det skal forstås at uttrykkene "alkyl" og "alkoksy" omfatter liniære, forgrenete og sykliske strukturer.

Halogen: F, Cl, Br, I

Alkyl: CH3, C2H5, n-C3H?, i-C3H?, n-C4Hg, sec.-C4Hg,

iso.- C4Hg, tert.-C4Hg, n-^H-^, n-CgH^,

13 Illustrerende eksempler pa radikalet -CH(OR )2 er:

Illustrerende eksempler på ringstrukturer omfattende R 1, R 2, 3 4

R eller R er

Radikalet -(Z) - A - D omfatter følgende radikaler. Uttrykket (alkyl l-3c) osv. betyr alkylgrupper inneholdende 1, 2 eller 3 karbonatomer.

Ytterligere illustrerende eksempler på radikalene i formel I er:

De forbindelser ifølge oppfinnelsen som er sulfoksyder (X=SO) har et asymmetrisk senter i svovelatomet, d.v.s. disse forbindelser foreligger som to optiske isomerer (enantiomerer), eller om de også inneholder et- eller flere asymmetriske karbonatomer har forbindelsene to eller flere diastereomere former, som hver foreligger i to enantiomere former. Slike asymmetriske karbonatomer kan være karbonatomet til hvilket R 15 er festet (når R 15 er forskjellig fra H) eller et karbon-atom i noen av substituentene.

Både de rene enantiomerene, rasemiske blandinger (50% av hver enantiomer) og ulike blandinger av de to er innenfor område for foreliggende oppfinnelse. Det skal forstås at alle mulige diastereomere former (rene enantiomerer eller rasemiske blandinger) er innenfor oppfinnelsens område.

De forbindelser ifølge oppfinnelsen som er sulfider (X=S) kan være asymmetriske p.g.a. to eller flere asymmetriske karbonatomer, som beskrevet ovenfor. De forskjellige diastereomere formene som er mulige så vel som de rene enantiomerene og rasemiske blandinger er innenfor oppfinnelsens område.

Det skal bemerkes at for alle forbindelsene ifølge oppfinnelsen hvor R^ er H anses substituentene R1 og R4 så vel som R^ og R<3>å være ekvivalente. Dette p.g.a. tautomerismen i imidazol-delen av benzimidazolkjernen som forårsaker en likevekt mellom de to mulige ^-NH-formene. Dette illustreres av det følgende eksempel:

I

12 3 4 Foretrukne grupper av radikalene R , R , R og R er:

1. H

2. halogener f, Cl, Br og gruppene CN, CHO, CO(aryl), C00 alkyl), CF3, SCH3, SOCH3og N023. gruppene alkylen-D, O-alkylen-D og CO-alkylen-D hvor D er CN, COO(alkyl), COR<10>, OR10 eller R10

4. aryl og aryloksy

I

7. -CH=CH-CH=C-(CH2)2_3-

8. mettete heterocykliske ringstrukturer med 2 oksygenatomer 9. umettete 6-leddete heterocykliske ringstrukturer med 1 nitrogenatom.

II

12 3 4 Ytterligere foretrukne grupper av radikalene R , R , R og R er:

1. H

2. halogener Cl og Br og gruppene CO(fenyl), COOCH", CF3, SCH3og SOCH33. gruppene alkyl, alkoksyalkyl, aryloksyalky1, arylalkyl, aryl 4. gruppene alkoksy, alkoksyalkoksy, aryloksyalkoksy, arylalkoksy, aryloksy

5. gruppen alkanoyl

8. mettete heterocykliske ringstrukturer med 2 oksygenatomer i 4,5-, 5,6- eller 6,7-"catecholstillinger", f.eks.

(5,6-stilling vist)

III

12 3 4 Enda flere foretrukne grupper av radikalene R , R , R og R er:

1. H

2. Br og gruppene COOCH^ og CF^

3. gruppene CH3, C2H5, CH(CH3)2, CH3OCH2CH2", fenyl

4. gruppene CH30, CH3(CH2)gO-, CH3OCH2CH20-, (fenyl)-

5. gruppene CH3CO-, C2H5CO-

6. -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-

0- i 5,6-"catecholstillingen"

iv

12 3 4 Spesielt foretrukne grupper av radikalene R , R , R og R er: H, C00CH3, CF3, CH3, CH(CH3)2, CH30, -CH2CH2CH2-,

-CH2CH2CH2CH2- og -0CH20-

V I en foretrukken utførelsesform er minst tre av radikalene 12 3 4

R , R , R og R forskjellig fra hydrogen, eller de danner minst en ring.

VI I en annen foretrukken utfølelsesform danner radikalene 1 2

R og R en rmgstruktur .

VII I en annen foretrukken utførelsesform danner radikalene 2 3

R og R en ringstruktur.

VIII I en foretrukken utførelsesform er minst tre av radi-12 3 4

kalene R , R , R og R forskjellig fra hydrogen.

IX •I en foretrukken utførelsesform velges radikalene R<1>,

2 3 4'

R , R og R fra H, halogen, CF^, alkyl- og alkokoksy-grupper.

X I en foretrukken utførelsesform velges radikalene R1,

2 3 4

R , R og R fra H, alkyl- og alkoksy-grupper.

XI I en foretrukken utførelsesform velges radikalene R<1>,

2 3 4

R , R og R fra H og alkyl-grupper.

XII Den foretrukne gruppe for X er S.

XIII Den foretrukne gruppe for X er SO.

XIV Den foretrukne gruppe for R1^ er H.

XV Foretrukne grupper for radikalet R 5 er H, arylkarbonyl,

alkoksykarbonyl, arylalkoksykarbonyl, dialkylaminokarbonyl og arylaminokarbonyl.

XVI Ytterligere foretrukne grupper for radikalet R<5>er H,

fenylkarbonyl, metoksykarbonyl, tert-butoksykarbonyl, benzyloksykarbonyl, dimetylaminokarbonyl og fenylamino-karbonyl.

XVII Spesielt foretrukket for radikalet R<5>er H.

6 8

XVIII Foretrukne grupper for radikaleneR og R er:

1. H, CH3, C2H5, C3H? og CH(CH3)2

2. ringstrukturer som er bundet i stilling 4 i pyridinringen .

XIX Spesielt foretrukne grupper for radikalene R6 og R^ er H, CH^,C2H5°9ringstrukturer som også er bundet i stilling 4 i pyridinringen.

7

XX Foretrukne grupper for radikalet R er:

1. H, CH-,, C-Hr

3Z o

2. 0CHo, OCnHc, 0CHoCHnCHo, 0(CH„),CH,, 0CHo3Z d Z Z 6 Z3 3 ^ 3. OCH2CH=CH2, 4. OCH2CH2OCH3,

5. OCH2CH2N(CH3)2

6. -CH=CH-CH=CH-bundet til stillingene 3 og 4, -CH=CH-CH=CH-bundet til stillingene 4 og 5, -CH2CH2CH2-bundet til stillingene 3 og 4, -CH2CH2CH2-bundet til stillingene 4 og 5, -CH2CH2CH2CH2~bundet til stillingene 3 og 4, -CH2CH2CH2CH2-bundet til stillingene 4 og 5, -OCH2CH2-bundet til stillingene :3 og 4 -OCH2CH2~bundet til stillingene 4 og 5, -OCH2CH2CH2-bundet til stillingene 3 og 4, -OCH2CH2CH2-bundet til stillingene 4 og 5.

XXIYtterligere foretrukne grupper av radikaletR<7>er:

1. CH3

2. OCH3, OC2H5, OCH2CH2CH(CH3)

3. OCH2CH=CH24. OCH2CH2OCH3, 5. -CH2CH2CH2-bundet til stillingene 3 og 4, -CH2CH2CH2-bundet til stillingene 4 og 5, -CH2CH2CH2CH2-bundet til stillingene 3 og 4, -CH2CH2CH2CH2-bundet til stillingene 4 og 5, -OCH2CH2-bundet til stillingene 3 og 4, -OCH2CH2-bundet til stillingene 4 og 5, -OCH2CH2CH2-bundet til stillingene 3 og 4, -OCH2CH2CH2-bundet til stillingene 4 og 5. XXII Spesielt foretrukne grupper av radikalet R<7>er CH-,, OCH3, OCH2CH2CH(CH3)2,

, -OCH2CH2CH2-

bundet til stillingene 3 og 4 eller til stillingene 4 og 5 .

XXIII Foretrukne pyridylsubstitusjonsmønstre er:

XXIV - Ytterligere foretrukne pyridylsubstitusjonsmønstre er:

XXV Enda ytterligere foretrukne pyridylsubstitusjonsmønstre er:

XXVI Spesielt foretrukne pyridylsubstitusjonsmønstre er:

XXVII I en foretrukken utførelsesform danner to av radikalene

6 7 8

R , ;R og R en ringstruktur og det tredje radikalet av R<6>, R7 og R8 er H.

15 5

XXVIII I en foretrukken utførelsesform er R. og R H, minst

12 3 4

tre av radikalene R , R , R og R er forskjellig fra

6 8 7

H, R og R er H eller CH3 og R er CH3, OCH3 eller OCH2CH=CH2.

15 5

XXIX I en foretrukken utførelsesform er R og R H, radikalene R1, R^, R^ og R4 danner minst en ringstruktur, R^ og R8 er H eller CH3og R<7>er CH3, OCH3 eller OCH2CH=CH2.

XXX Foretrukne forbindelser er de med formelen

hvor R er alkyl eller alkoksy, fortrinnsvis CH3, C^ H^, CH(CH3)2og OCH3, og X er S eller SO.

Ytterligere illustrerende eksempler på radikalene i formel I er angitt i eksemplene og lister for spesielle forbindelser er angitt andre steder i foreliggende beskrivelse.

Illustrerende eksempler på forbindelser som er omfattet innenfor området for foreliggende oppfinnelse er angitt i den følgende tabell 1.

Oppfinnelsen tar i betraktning at forbindelser som strukturelt avviker fra formel I, etter administrasjon til en levende organisme kan omdannes til en forbindelse med formel I og i denne strukturelle form utøve sin virkning. Slike forbindelser som strukturelt avviker fra forbindelser med formel I er inkludert i området for foreliggende oppfinnelse.

Likeledes kan visse forbindelser med formel I metaboliseres til andre forbindelser med formel I før de utøver sin virkning. Forbindelser ifølge oppfinnelsen hvor X er S antas således å utøve sine antisekretoriske og cytobeskyttende aktiviteter etter metabolisme til forbindelser hvor X er SO og forbindelser

5 14

ifølge oppfinnelsen hvor R er R CO antas a utøve antisekre-torisk og cytobeskyttende aktivitet etter metabolisme til forbindelser hvor R 5 er H. Disse betraktninger er ogsa et ytterligere aspekt ved oppfinnelsen.

Videre antas det at alle forbindelser med formel I hvor X er SO etter administrasjon til en levende organisme utøver sine antisekretoriske og cytobeskyttende virkninger etter metabolisk eller ren kjemisk omdannelse til andre reaktive forbindelser. Det samme er også tilfelle for forbindelser med formel I hvor

X er S, men via opprinnelig omdannelse til de tilsvarende forbindelser med formel I hvor X er SO. Disse betraktninger såvel som slike reaktive forbindelser er i og for seg inkludert i området for foreliggende oppfinnelse.

Forbindelser med formel I ovenfor kan fremstilles ved hjelp av følgende metoder:

a) Oks<y>dasjon av en forbindelse med formel I,

hvor X er S og R15, R1, R2, R<3>, R4, R<5>, R<6>, R7 og R8 har de betydninger som er angitt, for å gi en forbindelse med samme formel I hvor X er SO. Denne oksydasjon kan utføres ved hjelp av et oksydasjonsmiddel valgt fra gruppen bestående av saltpetersyre, hydrogenperoksyd, perasider, perestere,

ozon, dinitrogentetraoksyd, iodosobenzen, N-halogensuksinimid, 1-klorbenzotriazol,t-butylhypoklorit, diazabicyklo-(2,2,2)-oktan-bromkompleks, natriummetaperiodat, selendioksyd, mangan-dioksyd,•kromsyre, seriumammoniumnitrat, brom, klor og sulfuryl-klorid. Oksydasjonen finner vanligvis sted i et løsnings-middel hvor oksydasjonsmidlet er tilstede i et lite overskudd i forhold til det produkt som skal oksyderes..

Oksydasjonen kan også utføres enzymatisk ved bruk av et oksy-derende enzym eller mikrobiologisk ved bruk av en passende mikro-organisme .

b) Omsetning av en forbindelse med formel

med en forbindelse med formel

i hvilke formeler R<1>"", R1, R<2>, R<3>, R<4>, R^, R^, R7 og R8 er som deffinert tidligere og hvor en av Z 1 og Z 2 er SH og den andre er en avgående gruppe, for å gi en forbindelse med formel I hvor X er S.

Eksempler på avgående grupper Z 1 og Z 2 i forbindelsene II

og III er halogener, fortrinnsvis klor, brom eller jod, asyloksyradikaler, f.eks. rester av sterke organiske sulfonsyrer, f.eks. av en arylsulfonsyre, f.eks. tosyloksy eller en alkylsulfonsyre, f.eks. mesyloksy, alkylmercaptogrupper, f.eks. metylmercapto, alkylsulfinylgrupper, f.eks. metylsul-finyl og lignende. 12 - • ^ Z eller Z kan være en reaktiv forestret hydroksygruppe når de således betegner avgående grupper. Forestringen kan utføres med en organisk syre eller med en uorganisk syre som f.eks. HC1, HBr eller H2SC>4 .

Reaksjonen mellom en forbindelse med formel II ovenfor med en forbindelse med formel III utføres hensiktsmessig i nærvær av et passende løsningsmiddel som er inert under reaksjons-betingelsene slik det beskrives senere. Reaksjonen kan videre utføres i nærvær av en passende base. Passende baser omfatter f.eks. uorganiske baser som f.eks. natrium- eller kalium-hydroksyd, natrium- eller kaliumalkoksyd, natrium- eller kaliumhydrid og lignende, organiske baser som f.eks. tertiære aminer, f.eks. trietylamin o.l.

Passende løsningsmiddel for de ovennevnte reaksjoner omfatter f.eks. alkoholer, fortrinnsvis lavere alkanoler som f.eks. metanol og etanol, blandinger av slike alkoholer med vann, etere, som f.eks. tetrahydrofuran, halogenerte hydrokarboner, som f.eks. metylenklorid. Aprotiske løsningsmidler som f.eks. etere og halogenerte hydrokarboner er nødvendige når det anvendes natrium- og kaliumhydrid.

Reaksjonen mellom forbindelsene med formelene II og III kan utføres ved en temperatur mellom omgivelsestemperatur og koketemperaturen for reaksjonsblandingen. Det foretrekkes imidlertid å utføre reaksjonen ved en temperatur ved eller nær ved kokepunktet for reaksjonsblandingen for fremstilling av en forbindelse med formel I hvor R er H.

c) Forestring av en forbindelse med formel

hvor R15, R5, R6, R7 og R8 er som deffinert ovenfor og Y1, Y2, 3 4 1 2 3 4.

Y og Y representerer enten R , R , R og R ifølge den ovenstående deffinisjon, respektive, eller gruppene (Z)n-A-COOH, COOH og (Z) -A-OH, hvorved Z, n og A er som deffinert ovenfor,

n 9 10

ved reaksjon med hhv. den passende alkohol R OH, R OH eller karboksylsyre R<10>COOH, for dannelse av en forbindelse med

12 3 4

formel I inneholdende et radikal R , R , R og/eller R som er en av estergruppene (Z)n-A-COOR<9>, COOR10 eller (Z)n-A-OCOR10.

Forestringen utføres som en ordinær forestring, i nærvær av

en sur katalysator som f.eks. svovelsyre, saltsyre og p-toluensulfonsyre og, om nødvendig, i nærvær av et inert løsnings-middel som f.eks. toluen.

d) Assylering av en forbindelse med formel

hvor R , X, R , R , R , R , R , R og R er som deffinert ovenfor, ved reaksjon med et passende assyleringsmiddel (R 14 CO) 2=r R14COX1, hvorved X1 er en avgående gruppe som f.eks. Cl, og p-nitrofenoksy, R<a>NC0, hvorved Ra er deffinert ved forholdet

R<2>NH er lik R<14>forutsatt at Ra er K når R<14>er amino, for

5 14 dannelse av en forbindelse med formel I hvor R er R CO

som deffinert ovenfor.

Assyleringen utføres fortrinnsvis i nærvær av en base som f.eks. trietylamin, f^CO^og NaOH og med et løsningsmiddel som f.eks. tetrahydrofuran, asetonitril og vann. Dersom benzimidazoldelen er assymetri.sk substituert, oppnås normalt både N(l)- og N(3)-asylderivatene, og derfor må de to bestand-delene om nødvendig skilles fra hverandre. Dette kan gjøres ved omkrystallisasjoner eller ved ekstraktive eller kromatografiske teknikker.

e) Hydrolysering av en forbindelse med formel

hvor X,R<15>, R1,R<2>, R<3>, R<4>, R<6>, R7 og R8 er som deffinert

ovenfor og Z 3 er en passende N-beskyttende gruppe som f.eks. alkanoyl, karboalkoksy og trimetylsilyl, for dannelse av en forbindelse med formel I hvor R^ er H.

Alkanoylgruppen i Z 3 kan ha 1-6 karbonatomer og karboalkoksy-gruppen 2-6 karbonatomer.Hydrolysen kan utføres i alkalisk løsning eller i sur løsning, det sistnevnte i hovedsak for forbindelser hvor X er S,

hvoretter den oppnådde forbindelse med formel I om ønsket, når X er -S-, omdannes til et fysiologisk godtagbart salt eller oksyderes for å danne en forbindelse med formel I hvor X er -S0-.

Avhengig av prosessbetingelsene og startmaterialene oppnås sluttprodukter med formel I hvor X er S enten som den frie base eller som et salt. Sluttproduktene med formel I hvor X -SO- oppnås som den frie basen. Både den frie basen og saltene av disse sluttproduktene inkluderes i området for oppfinnelsen. Således kan basiske, nøytrale eller blandete salter oppnås så vel som hemi-, mono-, sesqui- eller poly-hydrater. Syreaddisjonssalter av de nye sulfidene kan på

i og for seg- kjent måte omdannes til den frie basen ved å bruke basiske midler som f.eks. alkali eller ved ioneveksling.

De oppnådde frie basene av sulfidene kan også danne salter

med organiske eller uorganiske syrer. Ved fremstillingene av syreaddisjonssalter anvendes fortrinnsvis slike syrer som danner passende terapeutisk godtagbare salter. Eksempler på slike syrer er hydrohalogensyrer, sulfonsyre, fosforsyre, saltpetersyre og perklorsyre, alifatiske, alisykliske, aromatiske eller heterosykliske karboksyl-eller sulfonsyrer,

som f.eks. maursyre, eddiksyre, propionsyre, ravsyre, glykol-syre, melkesyre, eplesyre, vinsyre, sitronsyre, asparginsyre, maleinsyre, hydroksymaleinsyre, pyrodruesyre, fenyleddiksyre, benzosyre, p-aminobenzosyre, p-hydroksybenzosyre, salisylsyre eller p-aminosalisylsyre, embonsyre, metansulfonsyre, etan-sulfonsyre, hydroksyetansyre, etylensulfonsyre, halogenbenzen-sulfonsyre, toluensulfonsyre, naftylsulfonsyre eller sulfanil-syrer, metionin, tryptofan, lysin eller arginin.

Disse eller andre salter av de nye sulfidforbindelsene, som f.eks. pikrater, kan tjene som rensemidler for de oppnådde frie basene. Salter av basene kan dannes, separeres fra løsningen og så kan den frie basen gjenvinnes i større renhet fra en ny saltløsning.

Oppnådde rasemater kan separeres ifølge kjente metoder, f.eks. omkrystallisasjon fra et optisk aktivt løsningsmiddel, bruk av mikroorganismer, reaksjoner med optisk aktive syrer som danner diastereomere salter som kan separeres, (f.eks. separasjon basert på forskjellige løsligheter av diastereomerene), assylering av benzimidazolnitrogenet (R~^=H) eller et annet nitrogen- eller oksygenatom i en substituent med en optisk aktiv aktivert karboksylsyre (f.eks. syreklorid), fulgt av kromatografisk separasjon og deassylering.

Passende optisk aktive syrer for saltdannelse er L- og D-formene av vinsyre, di-o-tolyl-vinsyre, eplesyre, mandelsyre, kamfer-sulfonsyre eller kininsyre,og for assylering O-metylmandelsyre. Fortrinnsvis isoleres den mest aktive delen av de to antipodene.

Når det gjelder diastereomere blandinger (rasematblandinger) kan disse separeres i stereoisomere (diastereomere) rene rasemater ved hjelp av kromatografi eller fraksjonert krystalli-sasjon .

De startmaterialer som anvendes i fremgangsmåtene a og c-e oppnås fra fremgangsmåte b. De startmaterialer som anvendes for fremgangsmåte b er i noen tilfeller kjent, men i de fleste tilfeller ukjent. Disse ukjente startmaterialene kan imidlertid oppnås ved hjelp av i og for seg kjente fremgangsmåter.

Startmaterialer med formel II

hvor Z<1>er SH kan oppnås fra det tilsvarende o-fenylendiamin ved reaksjon med kaliumetylxantat (Org. Synth. vol. 30, s. 56) eller tiofosgen.

Forbindelsene med formel II hvor Z<1>er alkylmerkapto og alkyl-sulfinyl kan oppnås fra den ovenfor nevnte forbindelse hhv. ved enkel S-alkylering med alkylhalogenid og ved oksydasjon av produktet fra S-alkyleringen.

Forbindelsene med formel II hvor Z1 er halogen eller asyloksy kan oppnås fra forbindelser med samme formel hvor Z<1>er OH

ved behandling med hhv. POCl^, POBr^ og lignende eller det passende asylhalogenid. Startmaterialet hvor 7?~ er OH oppnås fra det tilsvarende o-fenylendiamin ved reaksjon med fosgen.

De ønskete o-fenylendiaminer kan oppnås fra de tilsvarende substituerte benzener ifølge i og for seg kjente fremgangsmåter, f.eks. ved de på hverandre følgende fremgangsmåter: nitrering, reduksjon, asetylering, nitrering, deasetylering og reduksjon, eller fra et av de nettopp nevnte mellomtrinn.

For å oppnå et o-fenylendiamin hvor R<5>er forskjellig fra H, utføres asyleringen (ved gruppen R CO) fortrinnsvis på nitro-anilin-trinnet.

Startmaterialer med formelen

hvorR<15>er H, kan oppnås enten fra det tilsvarende substituerte

6 7 8

(R , R og R ) 2-metyl-substituerte pyridin-N-oksyd via en kjent ombytning til mellomproduktet 2-pyridinylmetanol eller via en hydroksymetylering av det substituerte (R 6 , R 7 og R 7) pyridin for å gi det samme mellomprodukt, og så behandling av 2-pyridinylmetanolen med halogeneringsmidler som f.eks. tionylklorid eller O-asyleringsmidler som f.eks. p-toluensulfonyl-klorid for å gi forbindelser' med formel III hvor Z 2er hhv. halogen og sulfonyloksygrupper.

Disse avgående grupper kan så erstattes med alkylmerkaptogrupper ved behandling med f.eks. natriumalkylmerkaptid, som så kan oksyderes til en alkylsulfinylgruppe, eller erstattes med SH ved behandling med f.eks. NaSH.

For fremstilling av mellomprodukter med formel

hvor R<7>er alkoksy, alkenyloksy, alkynyloksy, alkoksyalkoksy og dialkylaminoalkoksy, omsettes ved en forbindelse med formel

VFoIr I, frhvemor stR il7leir ng NOav -, emt emd edlelot mptrioldsuvkart emnede d nfoartmreiul mVaIlkI ohkvsoyr d. R

7 7 8

R eller R og R danner en ringstruktur inkludert et oksygenatom ved stilling 4, omsettes analogt en forbindelse med formel VII hvor R er N02og R^ eller R8 representerer hydroksyalkyl med en ikke-nucleofil base.

Følgende mellomprodukter A) og B) er inkludert i området for oppfinnelsen:

A) Nye forbindelser med formel

hvor Rla, R<2a>, R3a og R4a er like eller forskjellige og velges fra gruppene

(a) H,

(b) alkyl inneholdende 1-6 karbonatomer, inkludert sykloalkyl, (c) alkoksyalkyl inneholdende 1-3 karbonatomer i alkoksydelen

og 1-6 karbonatomer i alkyldelen,

(d) aryloksyalkyl inneholdende 1-6 karbonatomer i alkyldelen, (e) arylalkyl inneholdende 1-6 karbonatomer i alkyldelen,

(f) aryl,

(g) alkoksy inneholdende 1-6 karbonatomer,

(h) alkoksyalkoksy inneholdende 1-3 karbonatomer i den ytre

del og 1-6 karbonatomer i den delen som er nærmest den

aromatisk ringen,

(i) aryloksyalkoksy inneholdende 1-6 karbonatomer i alkoksydelen,

(j) arylalkoksy inneholdende ,1-6 karbonatomer i alkoksydelen

og

(k) aryloksy,

R er

(a) H,

(b) alkoksykarbonyl inneholdende 1-4 karbonatomer i alkoksydelen, (c) arylalkoksykarbonyl inneholdende 1-2 karbonatomer i alkoksydelen , (d) dialkylaminokarbonyl inneholdende 1-4 karbonatomer i hver

alkylgruppe, eller

(e) arylaminokarbonyl,

-yla

og Z er

(a) SH,

(b) Cl eller Br

og forutsatt at ikke mer enn en av R<la>, R<2a>, R3a og R4a er H, er passende mellomprodukter for fremstilling av forbindelser

1 2 3 4 5 med formel I hvor hhv. R , R , R , R og R har samme betydning

_,la _2a ^3a _.4a _,5a ... , ,. <=

som R , R , R , R og R ifølge fremgangsmåte b.

B) Nye forbindelser med formel

, n6a ^8a

hvor R og R er

(a) H eller

(b) alkyl inneholdende 1-5 karbonatomer, og

R<7a>er

(a) alkenyloksy inneholdende 2-5 karbonatomer, eller (b) alkynyloksy inneholdende 2-5 karbonatomer, (c) oksasykloalkyl inneholdende 1 oksygenatom og 3-7 karbonatomer, (d) oksasykloalkoksy inneholdende 2 oksygenatomer og 4-7

karbonatomer,

(e) oksasykloalkylalkyl inneholdende 1 oksygenatom og 4-7

karbonatomer,

(f) oksasykloalkylalkoksy inneholdende 2 oksygenatomer og

4-6 karbonatomer,

eller

6a 7a 7a 8a

(g) R og R eller R og R sammen med de nærliggende karbonatomer i pyridinringen danner en ring hvor den •j -i , . „6a _7a , , 7a _8a delen som utgjøres av R og R eller R og R er

-CH=CH-CH=CH-

-0-(CH„)

pa

-CH~-(CH9) -

2 2 pa

-0-CH=CH-

hvor pa er 2, 3 eller 4 og O-atomet alltid er festet til stilling R7a,

og Z er

(a) SH,

(b) halogen Cl, Br, I eller

(c) OH '

6 a 8 a

og forutsatt at ikke mer enn en av R og R er H, er passende mellomprodukter for fremstilling av forbindelser med formel I hvor hhv. R6, R og R har den samme betydning som R6a, R7a og R 8 a, ifølge fremgangsmåte b.

For klinisk bruk sammensettes forbindelsene ifølge oppfinnelsen til farmasøytiske preparater for oral, rektal, parenteral eller annen administrasjonsmåte. Det farmasøytiske preparatet inneholder en forbindelse ifølge oppfinnelsen i kombinasjon med en farmasøytisk godtagbar bærer. Bæreren kan foreligge i form av et fast, halvfast eller flytende fortynningsmiddel, eller en kapsel. Disse farmasøytiske preparatene er en ytterligere gjenstand for oppfinnelsen. Vanligvis er mengden av aktive forbindelser mellom 0,1 og 95 vekt-% av preparatet, mellom 0,2 og 20 vekt-% i preparater for parenteral bruk og mellom 1 og 50 vekt-% i preparater for oral administrasjon.

Ved fremstillingen av farmasøytiske preparater inneholdende

en forbindelse ifølge oppfinnelsen i form av doseringsenheter for oral administrasjon kan den valgte forbindelse blandes med en fast, pulverformig bærer, som f.eks. laktose, sakkarose, sorbitol, mannitol, stivelse, amylopektin, cellulosederivater, gelatin, eller en annen passende bærer, så vel som med smøre-midler, som f.eks. magnesiumstearat, kalsiumstearat, natrium-stearylfumarat og polyetylenglykolvokser. Blandingen behand-les så slik at det oppnås granuler eller presses til tabletter. Siden sulfoksydene ifølge oppfinnelsen kan nedbrytes i sure til nøytrale media, belegges granuler og tabletter som inneholder sulfoksyder fortrinnsvis med et enterisk belegg som beskytter den aktive forbindelsen fra sur nedbrytning så lenge doseringsformen forblir i maven. Det enteriske belegget velges blandt farmasøytisk godtagbare materialer for enterisk beleg-ning, f.eks. bivoks, shellak eller anioniske filmdannende polymerer som f.eks. celluloseasetatftalat, hydroksypropyl-metylcelluloseftalat, metakrylsyrepolymerer som delvis er forestret med metyl o.l., om foretrukket i kombinasjon med en passende mykner. Til dette belegget kan det tilsettes forskjellige fargestoffer for å skjelne mellom tabletter eller granuler som har forskjellige aktive forbindelser eller som har forskjellige mengder av den aktive forbindelsen.

Myke gelatinkapsler kan fremstilles med en blanding av den aktive forbindelsen eller forbindelsene ifølge oppfinnelsen, vegitabilsk olje, fett, eller en annen passende bærer for myke gelatinkapsler. Myke gelatinkapsler kan også belegges enterisk som beskrevet ovenfor. Harde gelatinkapsler kan innehold granuler eller enterisk belagte granuler av den aktive forbindelsen. Harde gelatinkapsler kan også inneholde den aktive forbindelsen i kombinasjon med en fast pulverformig bærer som f.eks. laktose, sakkarose, sorbitol, mannitol, potet-stivelse, maisstivelse, amylopektin, cellulosederivater eller gelatin. Den harde gelatinkapselen kan belegges enterisk som beskrevet ovenfor.

Doseringsenheter for rektal administrasjon kan fremstilles

i form av suppositorier som inneholder den aktive substans blandet med en nøytral fettbase, eller de kan fremstilles i form av en gelatin rektalkapsel som inneholder den aktive substans i en blanding med en vegetabilsk olje, parrafinolje eller en annen passende bærer for rektale gelatinkapsler, eller de kan fremstilles i form av et ferdiglaget mikroklyster, eller de kan fremstilles i form av et tørt mikroklysterprepa-rat som kan rekonstitueres i et passende løsningsmiddel like før administrasjon.

Flytende preparater for oral administrasjon kan fremstilles i form av siruper eller suspensjoner, f.eks. løsninger eller suspensjoner inneholdende fra 0,2 til 20 vekt-% av den aktive ingrediens og resten bestående av sukker eller sukkeralkoholer og en blanding av etanol, vann, glyserol, propylenglykol og polyetylenglykol. Om ønsket kan slike preparater inneholde fargestoffer, smaksstoffer, sakkarin og karboksymetylcellulose eller et annet fortykningsmiddel.

Flytende preparater for oral administrasjon kan også fremstilles i form av et tørt pulver som kan rekonstitueres med et passende løsningsmiddel før bruk.

Løsninger for parenteral administrasjon kan fremstilles som

en løsning av en forbindelse ifølge oppfinnelsen i et farmasøy-tisk godtagbart løsningsmiddel, fortrinnsvis i en konsentra-sjon fra 0,1 til 10 vekt-%. Disse løsninger kan også inneholde stabiliseringsmidler og/eller buffermidler og kan fremstilles i forskjellige enhetsdoseampuller eller medisinglass. Løsninger

for parenteral administrasjon kan også fremstilles som et tørt preparat som kan rekonstitueres med et passende løsningsmiddel like før bruk.

Den typiske daglige dose av den aktive substans varierer innenfor et vidt område og vil avhenge av forskjellige faktorer som f.eks. det individuelle behovet for hver pasient, administra-sjonsmåten og sykdommen. Generellt vil orale og parenterale doseringer være i området fra 5 til 500 mg pr. dag av aktiv substans.

Oppfinnelsen illustreres ved hjelp av følgende eksempler.

Eksempel 1

Metode a. Fremstilling av 4,6-dimetyl-5-metoksy-2-[[(3,4-dimetyl-2-pyridiny1)metyl]sulfinyl]-lH-benzimidazol.

m-klorperbenzosyre, 91% (0,53 g, 0, 0028 mol) oppløst i CH2C12

(25 ml) og avkjølt til -M0°C ble tilsatt under omrøring til 4,6-dimetyl-5-metoksy-2-[[(3,4-dimetyl-2-pyridinyl)metyl] tio]-lH-benzimidazol (0,91 g, 0,0028 mol) oppløst i CH2C12(50 ml) mens temperaturen ble holdt ved -^5°C. Omrøring ble fortsatt ved -f5°C i 5 minutter og så ble NaOH (0,34 g, 0,0085 mol) opp-løst i vann (25 ml) tilsatt under kraftig omrøring. De to fasene ble separert og den vanndige fasen ble vasket med CH2C12(10 ml). Mere CH2C12(50 ml) ble tilsatt til den vanndige" fasen, pH ble justert til 9,5 ved tilsetning av 2M HC1 og etter omrøring ble fasene separert. Den organiske fase ble tørket (Na2S04), filtrert og løsningsmidlet ble fordampet for å gi en olje som ble krystallisert fra CH^CN (15 ml) for å gi det ønskete produkt (0,3 g, 32%), smeltepunkt 161°C.

Eksempel 2

Metode a. Fremstilling av 4,6-dimetyl-5-heptyloksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metyl]sulfinyl]-lH-benzimidazol.

m-klorperbenzosyre, 91% (1,13 g, 0,0059 mol) oppløst i CH2C12

(25 ml) og avkjølt til -rl0°C ble tilsatt under omrøring til

4,6-dimetyl-5-heptyloksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyri-dinyl)metyl]tiol-lH-benzimidazol (2,7 g, 0,0059 mol) oppløst i CE^C^ (50 ml) mens temperaturen ble holdt ved -f5°C.

Omrøring ble fortsatt ved ^5°C i 10 minutter. De to fasene

ble separert og så ble NaOH (0,26 g, 0,0066 mol) oppløst i vann (50 ml) tilsatt under kraftig omrøring. De to fasene ble separert. Den organiske fasen ble tørket ( Na^ SO^), filtrert og løsningsmidlet fordampet for å gi en restolje, som ifølge NMR omfattet 30% uomsatt startmateriale. Oljen ble kromato-grafert på en silikagelkolonne ved bruk av CH^OH-Cr^C^ 5:95

som elueringsmiddel og så ble produktet omkrystallisert fra CH3CN for å gi det ønskete produkt i krystallinsk form (0,85 g) 32%), smeltepunkt 116°C.

For de fleste av de forbindelser som er syntetisert ifølge eksempel 2 ble ikke den kromatografiske separasjonen utført.

Eksempel 3

Metode b. Fremstilling av 4,6-dimetyl-5-metoksy-2-[[(3,4-dimetyl-2-pyridinyl)metyl ]tio]-lH-benzimidazol.

Til 4,6-dimetyl-5-metoksy-2-merkapto-lH-benzimidazol (l,04g, 0,0050 mol) i metanol (50 ml) ble det tilsatt (i følgende rekkefølge) NaOH (0,2 g, 0,0050 mol) oppløst i vann (2 ml)

og 3,4-dimetyl-2-klormetylpyridinhydroklorid (0,96 g, 0,0050 mol). Blandingen ble oppvarmet inntil tilbakeløp. NaOH

(0,2 g, 0,0050 mol) oppløst i vann (2 ml) ble tilsatt dråpe-

vis og så ble tilbakeløpsbehandlingen fortsatt i 3 timer. Blandingen ble heilt på is-vann (200 ml) . Filtrering og omkrystallisasjon fra CH^CN ga det ønskete produkt (1,1 g,

67%). NMR-data for sluttproduktet er angitt nedenfor.

Eksempel 4 og 5

Metode d. Fremstilling av N^-benzoyl-S-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metyl]-tio]-lH-benzimidazol og N<1->benzoyl-6-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl) metyl ]tio ]-lH-benzimidazol

5-metoksy-2- [ [ (4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)-metyl]-tio]-

lH-benzimidazol (3,0 g, 0,009 mol) ble oppløst i CH3CN (30 ml) og trietylamin (1,9 ml) ble tilsatt. Benzoylklorid (1,4 g, 0,010 mol) ble tilsatt dråpevis under omrøring i løpet av 15 minutter. Så ble blandingen omrørt ved 55°C i 45 minutter. Løsningsmidlet ble fordampet og eter tilsatt til resten under is-kjøling. Den krystallinske resten som ble oppnådd på denne måten, ble omrørt med vann, frafiltrert og tørket for å gi en hvit krystallinsk produktblanding,( 1,9 g, 48%) av de ønskete to produkter i et molforhold på 75:25 (ifølge HPLC-analyse og NMR). NMR-data for sluttproduktene er angitt nedenfor.

Eksempel 6

Metode d. Fremstilling av N-metoksykarbonyl-5,6-metylendioksy-2-[[(4,metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)-metyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol.

Klormetylformiat (0,24 g, 0,0026 mol) oppløst i CH2C12(5 ml) ble tilsatt dråpevis til en omrørt løsning av 5,6-metylen-dioksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)-metyl]sulfinyl]

-lH-benzimidazol (0,80 g, 0,0022 mol) og trietylamin i CH^ CL^ (10 ml). Blandingen ble så omrørt ved romtemperatur

i 19 timer. CH2Cl2-løsningen ble vasket med vann, tørket (MgSO^) og løsningsmidlet ble fordampet for å gi det ønskete produkt som en olje (0,06 g, 6%). NMR-data for sluttproduktet er angitt nedenfor.

Eksempel 7

Metode d. Fremstilling av N<1->(N<1->fenylkarbamoyl)-5,6-metylen-dioksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)-metyl]sulfinyl]

-lH-benzimidazol.

Fenylisocyanat (0,20 g, 0,00167 mol) oppløst i CH2C12(5 ml) ble tilsatt dråpevis under omrøring til en løsning av 5,6-metylendioksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)-metyl]sulfinyl ]-lH-benzimidazol (0,50 g, 0, 00139 mol) og trietylamin (0,28 g, 0,00278 mol) i CH2Cl2(15 ml). Blandingen ble så omrørt ved romtemperatur i 50 timer. CH2Cl2-løsningen ble vasket med vann, tørket (MgSO^) og løsningsmidlet ble fordampet for å gi det ønskete produkt som en olje (0,03 g, 5%). NMR-data for sluttproduktet er angitt nedenfor.

Eksempel 8

Metode e. Fremstilling av 4,6-dimetyl-5-metoksy-2-[ [ (4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metyl]sulfinyl]-lH-benzimidazol.

N1-propionyl-4,6-dimetyl-5-metoksy-2-[ [ (4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metyl]sulfinyl]-lH-benzimidazol (1,0 g, 0,0023 mol) ble oppvarmet i IM NaOH (15 ml) il time under omrøring og N2-atmosfære. pH ble justert til 9,5 ved tilsetning av 2M HC1. Ekstraksjon med C^C^, separasjon av fasene, tørking

av den organiske fase, fordampning av løsningsmidlet og omkrystallisasjon fra CH^CN ga det ønskete produkt (0,30 g, 35%), smeltepunkt 137°C.

Følgende tabell 2 gir data for ytterligere eksempler på forbindelser ifølge oppfinnelsen.

Identifiserende data for forbindelser ifølge oppfinnelsen H NMR- data forforbindelsene i tabell<2>^{^^zJ)

NMR- data for forbindelsene i tabell 2. ( forts.)

NMR- data for forbindelsene" i tabell 2. ( forts.)

NMR- data for forbindelsene i tabell 2 ( forts.)

NMR-data for forbindelsene i tabell 2. (forts.)

NMR- data for forbindelsene i tabell 2. ( forts.)

Fremstilling av mellomprodukter

Eksempel 11.

Metode A. Fremstilling av 4,5,7-trimetyl-2-merkapto-lH-benzimidazol.

2-nitro-3,4,6-trimetylanilin (10,2 g, 0,057 mol) ble oppløst i 95% etanol (900 ml) og hydrogenert i nærvær av Pd/C-katalysator inntil den teoretiske mengde hydrogen var forbrukt (1 time). Hele blandingen ble overført til en annen kolbe og kaliumetylxantat (12,8 g, 0,080 mol) oppløst i vann (12,5 ml) ble tilsatt. Blandingen ble tilbakeløpsbehandlet over natten, 2M NaOH (20 ml) ble tilsatt og flyktige stoffer fordampet. Resten ble oppløst i metanol (300 ml) og katalysatoren ble frafiltrert. En del

av løsningsmidlet (200 ml) ble fordampet. Vann (100 ml) ble tilsatt og blandingen ble surgjort med eddiksyre (10 ml) oppløst i vann (20 ml). Det krystallinske bunnfallet ble frafiltrert, vasket med vann og tørket under redusert trykk, for å gi det ønskete produkt (7,2 g, 66%), NMR: 6(CDC13) 2,0 (s,3H), 2,05 (s, 3H), 2,1 (s, 3H), 3,3 (br.s, 1H), 6,5 (s, 1H).

Eksempel 12.

Metode B. Fremstilling av 4,6,7-trimetyl-5-metoksy-2-merkapto-lH-benzimidazol.

En løsning av 4-metoksy-3,5,6-trimetyl-l,2-fenylendiamin (1,8 g, 0,010 mol) og trietylamin (2,1 g, 0,021 mol) i CHC13(15 ml)

ble tilsatt dråpevis til en omrørt løsning av tiofosgen (0,60

g, 0,0052 mol) i CHC13(5 ml). Blandingen ble så omrørt ved romtemperatur i 1 time. Vann (15ml) og trietylamin (0,5 g)

ble tilsatt og blandingen ble omrørt i 1 time. Bunnfallet ble frafiltrert, vasket med vann og tørket i luften for å gi det ønskete produkt (0,96 g, 43%), NMR: 6(CDC13) 2,5(s, 3H), 2,65 (s, 6H), 3,65 (s, 3H), 12,0 (br.s., 1H) .

Eksempel 13.

Metode C. Fremstilling av 4-allyloksy-3,5-dimetyl-2-pyridinylmetanol.

4-allyloksy-2,3,5-trimetyl-pyridin-N-oksyd (4,0 g, 0,021 mol)

ble tilsatt dråpevis under omrøring til eddiksyreanhydrid (8,0 ml, 0,062 mol) som var forhåndsoppvarmet til 80°C, hvilket ga en sluttemperatur på 120°C. Blandingen ble så oppvarmet ved 80°C i en time. Metanol (15 ml) ble tilsatt og blandingen ble holdt ved 80°C i 15 minutter. De flyktige stoffene ble fordampet under redusert trykk. 10% HCl (20 ml) ble tilsatt og blandingen ble oppvarmet ved 90°C i en time og så avkjølt til romtemperatur. Overskudd 2M NaOH ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert med CH2CI2. Den organiske fase ble fraskilt og tørket. Flyktige stoffer ble fordampet for å gi det ønskete produkt som en olje (3,0 g, 75%), NMR: 6(CDC13) 2,1 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 4,4 (m, 2H), 4,65 (s, 2H), 4,75 (s, 1H), 5,2-5,65 (m, 2H), 5,9-6,45 (m, 1H, 8,3 (s, 1H).

Eksempel 14.

Metode D. Fremstilling av 4-allyloksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl-metyl-klorid-hydroklorid.

Tionylklorid (4,8 ml) oppløst i CH2C12(12 ml) ble tilsatt dråpevis til en omrørt løsning av 4-allyloksy-3,5-dimetyl-2-pyridinylmetanol (8,0 g, 0,041 mol) i CH2C12(80 ml), mens temperaturen ble holdt under 6°C. Blandingen ble så omrørt ved romtemperatur i 45 minutter.; (sluttemperatur 15°C) . Isopropanol (2 ml) ble tilsatt og løsningen ble oppvarmet i kort tid ved 35°C. Løsningsmidlet ble fordampet og den krystallinske resten ble omkrystallisert fra etanol/eter for å gi det ønskete produkt (3,0 g, 29%), smeltepunkt 115°C.

Farmasøytiske preparater inneholdende en forbindelse ifølge oppfinnelsen som aktiv ingrediens er illustrert i de følgende eksempler.

Eksempel 167. Sirup

En sirup inneholdende 1% (vekt pr. volum) av aktiv substans ble fremstilt fra følgende ingredienser:

4,6-dimetyl-5-etyl-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)

Sukker og sakkarin ble oppløst i 60 g varmt vann. Etter av-kjøling ble syreaddisjonssaltet oppløst i sukkerløsningen og glyserol og en løsning av smaksstoffene oppløst i etanol ble tilsatt. Blandingen ble fortynnet med vann til et sluttvolum på 100 ml.

Den ovenfor angitte aktive substans kan erstattes med andre farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter.

Eksempel 168. Tabletter som er enterisk belagte.

En enterisk belagt tablett inneholdende 20 mg aktiv forbindelse ble fremstilt fra følgende ingredienser.

I

5,6-metylendioksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metyl]

I 5,6-metylendioksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl) metyl]sulfinyl ]-lH-benzimidazol, pulver, ble blandet med laktose og granulert med en vannløsning av metylcellulose og natriumkarbonat. Den fuktige massen ble presset gjennom en sikt og granulatet tørket i en ovn. Etter tørking ble granulatet blandet med polyvinylpyrrolidon og magnesiumstearat.

Den tørre blandingen ble presset til tablettkjerner (10 000

tabletter), hver tablett inneholdende 20 mg aktiv substans,

i en tabletteringsmaskin ved bruk av stanser med 6 mm diameter.

II En løsning av celluloseasetat-ftalat og cetylalkohol i isopropanol/metylenklorid ble sprøytet på tablettene I i et

(fe)

Accela Cota^ beleggningsutstyr. Det ble til slutt oppnådd

en tablettvekt på 110 mg.

Eksempel 169. Løsning for intravenøs administrasjon

Et parenteralt preparat for intravenøst bruk, inneholdende

4 mg aktiv forbindelse pr. ml, ble fremstilt fra følgende ingredienser:

4,6-dimetyl-5-etyl-2- [ [ (4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)

4,6-dimetyl-5-etyl-2- [ [ (4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metyl i tio ]-lH-benzimidazol ble oppløst i polyetylenglykol 400 og 550 ml vann ble tilsatt. pH i løsningen ble brakt til pH

7,4 ved tilsetning av en vannløsning av dinatriumhydrogenfos-fat og vann ble tilsatt til et sluttvolum på 1 000 ml. Løs-ningen ble filtrert gjennom 0,22 wm filter og straks tilsatt

til 10 ml sterile ampuller. Ampullene ble forseglet.

BIOLOGISKE TESTER

I. Inhiberende effekt in vitro på syresekresjon i isolerte

mavekjertler fra kanin.

Testmetode

Preparering av mavekjertel

Isolerte mavekjertler fra kanin ble preparert som beskrevet av Berglindh et al., Acta physiol. scand. 1976, 96, 150-159. Denne metode omfatter vaskulær perforasjon av kaninmaven via mavearteriene, skraping og finoppdeling med saks av den sepa-rerte maveslimhinnen og fordøyelse med kollaginase (0,1%, Type I, Sigma Chemicals, St. Louis, MO., USA) ved 37°C i 60-90 minutter. Kjertlene oppsamles så og filtreres gjennom nylonduk for å fjerne grove fragmenter. Kjertlene inkuberes deretter ved 37°C i et medium inneholdende NaCl 132,4 mM,

KC1 5,4 mM, NaH2P045,0 mM, NaH2P041,0 mM, MgS041,2 mM, CaCl21,0 mM, glukose 10 mM, og 1 mg/ml kaninalbumin, pH 7,4.

Måling av syresekresjon

Syresekresjonen i det isolerte kjertelpreparatet ble nedtegnet ved å måle opptaket av<14>C-merket aminopyrin i kjertlene som beskrevet av Berglindh et al., Acta physiol. scand. 1976. 97. 401-414. Akkumulasjon av aminopyrin i kjertlene indikerer mavesyresekresjon inne i kjertlene. Standardmediet inneholdt -6 14 10 M C-aminopyrin (Amersham, Great Britain). Etter inku-beringsperioden ble kjertlene sentrifugert, den overstående væske ble fjernet og kjertlene tørket,veid og oppløst i Soluene -350 (Packard, IU. USA). Prøver av den overstående væske og kjertlene ble hver for seg talt i en gnistteller.

14

Akkumuleringen av C-merket aminopyrin i kjertlene ble beregnet som vist av Berglindh et al., Acta physiol, scand. 1976. 97. 403.

Forsøksprotokoll

Kjertler ble inkubert i 60 minutter i nærvær av 5x10 ~*M histamin og den testforbindelse som skal undersøkes. Den frie basen av testforbindelsen ble oppløst i metanol. Sluttkonsen-trasjonen av metanol var 1% i inkubasjonsmediet, og dette hadde ingen innvirkning på aminopyrin akkumuleringsforholdet. For hver testforbindelse ble det utviklet en komplett dose-respons-kurve ved å teste dobbelte doser i konsentrasjonsområdet

-7 -4 10 M til 10 M. Logaritmen av den konsentrasjonen (i M) av testforbindelsene som gir 50% inhibering av aminopyrinakkumu-leringen i kjertlene (IC5Q) er oppført i tabell 4 nedenfor.

II. Inhiberende virkning in vivo på mavesyresekresjon hos

hunder som er ved bevissthet.

Testmetode

Hunder med kronisk mavefistula ble brukt. Disse hunder er kirurgisk utstyrt med en mavekanyle i maven og en fistula i tolvfingertarmen som anvendes for direkte administrasjon av testforbindelsene intraduodenalt. Etter en 4 ukers rekonvale-sensperiode etter operasjonen, ble det utført tester en gang i uken på hver hund. Mat og vann ble trukket tilbake 18 timer før hver test.

Mavesyresekresjon ble indusert ved kontinuerlig infusjon av histamin i individuelle doser (100-300 nmol/kg, time), hvilket resulterer i submaksimal sekresjon av mavesyre. Minst 2 timer etter start av stimuleringen, når mavesyresekresjonen hadde nådd et stabilt nivå, ble testforbindelsene i form av den

Cr)

frie basen suspendert i 0,5% Methocel<w>(90 HG, 15 000, Dow Chem. Corp.), gitt intraduodenalt i doser fra 1 til 8 wmol/kg.Mavesaften ble oppsamlet ved fri strøm fra mavekanylen i etter-følgende 30 minutters prøver i 3 timer. Prøvene ble titrert til pH 7 med 0,1 M NaOH ved bruk av en Radiometer automatisk titrator og syremengden ble beregnet.

Den prosentuelle inhiberingen av syresekresjonen ble beregnet for hver hund ved å sammenligne syremengden i testene med syremengdene i kontrolltester hvor bare bæreren ble tilført. Den høyeste inhiberende effekten for hver forbindelse er angitt i tabell 5 nedenfor.

Kommenta r ti1 testresultatene

Det kan ses fra tabell 4 og tabell 5 at de testete forbindelsene inhiberer mavesyresekresjonen sterkt både in vitro og in vivo.

Claims

1. Forbindelse med formelen

hvor X er -S- eller R er H, CH-. eller C-H,.;

12 3 4 R , R , R og R , som er like eller forskjellige, er (a) H (b) halogen (c) -CN (d) -CHO

(h) -CH(OR <13> )2 (i) -(Z)n -A-D (j) aryl (k) aryloksy

(1) alkyltio inneholdende 1-6 karbonatomer (m) -N02 (n) alkylsulfinyl inneholdende 1-6 karbonatomer eller hvori 12 3 4 (o) nærliggende grupper R , R , R og R sammen med de nærliggende karbonatomer i benzimidazolringen danner en 5-, 6- eller 7-leddet monosyklisk ring eller en 9-, 10-eller 11-leddet bisyklisk ring hvilke ringer kan være mettet eller umettet og kan inneholde 0-3 heteroatomer valgt fra -N- og -0-, og hvilke ringer eventuelt kan være substituert med 1-4 substituenter valgt fra alkylgrupper med 1-3 karbonatomer, alkylenradikaler inneholdende 4-5 karbonatomer som gir spiroforbindelser, eller to eller fire av disse substituenter sammen danner en eller to oksogrupper

12 3 4 hvorved dersom R , R , R og R sammen med de nærliggende karbonatomer i benzimidazolringen danner to ringer kan de være 11 12 kondensert med hverandre, i hvilke formler R og R , som er like eller forskjellige, er (a) aryl (b) alkoksy inneholdende 1-4 karbonatomer, (c) alkoksyalkoksy inneholdende 1-3 karbonatomer i hver alkoksydel, (d) arylalkoksy inneholdende 1-2 karbonatomer i alkoksydelen, (e) aryloksy, (f) dialkylamino inneholdende 1-3 karbonatomer i alkyldelene, eller (g) pyrrolidino eller piperidino, eventuelt substituert med alkyl inneholdende 1-3 karbonatomer; R <13> er (a) alkyl inneholdende 1-4 karbonatomer, eller (b) alkylen inneholdende 2-3 karbonatomer; Z er -0- eller n er 0 eller 1; A er (a) alkylen inneholdende 1-6 karbonatomer, (b) sykloalkylen inneholdende 3-6 karbonatomer, (c) alkenylen inneholdende 2-6 karbonatomer, (d) sykloalkenylen inneholdende 3-6 karbonatomer, eller (e) alkynylen inneholdende 2-6 karbonatomer; D er (a) -CN

hvor

<9> er R er (a) alkoksy inneholdende 1-5 karbonatomer, eller (b) dialkylamino inneholdende 1-3 karbonatomer i alkyldelene; m er 0 eller 1; r er 0 eller 1; Y er (a) -0- (b) -NH- (c) -NR <10-> ; R <10> er (a) H (b) alkyl inneholdende 1-3 karbonatomer, (c) arylalkyl inneholdende 1-2 karbonatomer i alkyldelen, eller (d) aryl; R <5> er(a) H eller

hvor R <14> er (a) alkyl inneholdende 1-6 karbonatomer, (b) arylalkyl inneholdende 1-2 karbonatomer i alkyldelen, (c) aryl (d) alkoksy inneholdende 1-4 karbonatomer, (e) arylalkoksy inneholdende 1-2 karbonatomer i alkyldelen, (f) aryloksy, (g) amino, (h) mono- eller dialkylamino inneholdende 1-4 karbonatomer i alkyldelen(e), (i) arylalkylamino inneholdende 1-2 karbonatomer i alkyldelen, eller (j) arylamino; 6 8 R og R , som er like eller forskjellige, er (a) H eller (b) alkyl inneholdende 1-5 karbonatomer;

<7> R er (a) H (b) alkyl inneholdende 1-8 karbonatomer, (c) alkoksy inneholdende 1-8 karbonatomer, (d) alkenyloksy inneholdende 2-5 karbonatomer, (e) alkynyloksy inneholdende 2-5 karbonatomer, (f) alkoksyalkoksy inneholdende 1-2 karbonatomer i hver alkoksygruppe, (g) dialkylaminoalkoksy inneholdende 1-2 karbonatomer i alkyl-substituentenepå aminonitrogenet og 1-4 karbonatomer i alkoksygruppen, (h) oksasykloalkyl inneholdende et oksygenatom og 3-7 karbonatomer , (i) oksasykloalkoksy inneholdende to oksygenatomer og 4-7 karbonatomer, (j) oksasykloalkylalkyl inneholdende et oksygenatom og 4-7 karbonatomer, (k) oksasykloalkylalkoksy inneholdende to oksygenatomer og 4-6 karbonatomer, eller f\ 7 "7 9K (1) R og R , eller R7 og R8 sammen med de nærliggende karbon atomene i pyridinringen danner en ring hvor delen be-stå° ende av R <6> og R <7> , eller R <7> og R <8> , er -CH=CH-CH=CH -0-(CH„) - 2 p -CH.,(CH,) - 2 . 2 p -0-CH=CH- -NH-CH=CH- -N-CH=CH- CH3 hvor p er 2, 3 eller 4 og 0- og N- atomene alltid er festet til stilling 4 i pyridinringen, og fysiologisk godtagbare salter av forbindelsene I hvor X er S, med det forbehold at 6 7 8 (a) ikke mer enn en av R , R og R er hydrogen, (b) nå° r X er SO, R <5> er H og R <6> , R <7> og R <8> velges bare fra hydrogen, metyl, metoksy, etoksy, metoksyetoksy og etoksyetoksy og på samme tid mer enn en av R1, R2, R3 og R4 er hydrogen, så kan ikke R , R2, R3 og R <4> velges bare fra alkyl-grupper, halogen, alkoksykarbonyl, alkoksy eller alkanoyl, (c) når X er S, R^ er H, alkanoyl eller alkoksykarbonyl og

6 7 8 R , R og R velges bare fra hydrogen, metyl, etyl, metoksy, etoksy, metoksyetoksy og etoksyetoksy og på samme tid mer enn en av R , R , R <3> og R <4> er hydrogen, så kan ikke R <1> , R <2> , R <3> og R 4velges bare fra alkylgrupper, halogen, alkoksykarbonyl, alkoksy, alkanoyl, trifluormetyl eller N02 , (d) når X er SO, en av R <6> , R <7> og R <8> er H og de andre to av R , R og R er alkyl, og på samme tid mer enn en av R , R , R og R er hydrogen, så kan de radikaler R1, R2, R3 og R <4> som ikke er H, ikke velges bare fra alkyl, halogen, cyano,

(e) når R3, R4, R^ og R1^ er H og samtidig R^ og R8 er H

7 ol 2 eller CH, og R er OCH,, så er R ikke CF, når R er H, og R 2 er ikke CF^ nåo r R 1 er H.

2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert 12 3 4 ved at minst tre av radikalene R , R , R og R er forskjellig fra hydrogen, eller de danner minst en ring.

3. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert 6 7 8 ved at to av radikalene R , R og R danner en ringstruktur 6 7 8 og den tredje radikal av R , R og R er H eller alkyl.

4. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R^ og R1^ er H, minst tre av radikalene R1, R <2> , R <3> og R <4> er forskjellig fra H, R^ og R <8> er begge H eller CH3 , og R7 er CH3 , OCH3 eller OCH2 CH=CH2 .

5. Farmasøytisk preparat inneholdende som aktiv ingrediens en forbindelse ifølge et av kravene 1-4.

6. Forbindelse ifølge et av kravene 1-4, eller et terapeutisk godtagbart salt derav, for bruk ved inhibering av mave-syresekres j on hos pattedyr og mennesker.

7. Forbindelse ifølge et av kravene 1-4, eller et terapeutisk godtagbart salt derav, for bruk som gastrointestinalt cytobeskyttende middel hos pattedyr og mennesker.

8. Forbindelse ifølge et av kravene 1-4, eller et terapeutisk godtagbart salt derav, for bruk ved behandling av gastrointestinale inflammatoriske sykdommer hos pattedyr og mennesker.

9. Fremgangsmåte for inhibering av mavesyresekresjon ved å administrere til pattedyr og mennesker en forbindelse som deffinert i et av kravene 1-4, eller et terapeutisk godtagbart salt derav.

10. Fremgangsmåte for behandling av gastrointestinale inflammatoriske sykdommer hos pattedyr og mennesker ved å administrere en forbindelse som deffinert i et av kravene 1-4, eller et terapeutisk godtagbart salt derav.

11. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel

hvor R1, R2, R <3> , R <4> , R <5> , R <6> , R <7> , R <8> , R15 og X er som deffinert i krav 1, veda) oksydasjon av en forbindelse med formel I,

hvor X er S ogR<15> ,R 1,R 2,r 3,r 4,r ^r<6>? r <7>Q g r <8> har de betydninger som er angitt ovenfor, for å gi en forbindelse med samme formel I hvor X er SO; b) å omsette en forbindelse med formelen

med en forbindelse med formelen-

151234567 8 i hvilke formeler R ,R,R,R,R,R,R,R og R er som deffinert tidligere og hvor en av Z 1 og Z 2 er SH og den andre er en avgående gruppe, for å gi en forbindelse med formel I hvor X er S,c) forestring av en forbindelse med formelen

155678 12 hvor R , R , R , R og R er som deffinert ovenfor og Y , Y , 3 4 1 2 3 4 Y og Y representerer hhv. enten R , R , R og R ifølge den ovenstående deffinisjon, eller gruppene (Z) - -A-COOH, COOH og (Z) -A-OH, hvorved Z, n og A er som deffinert ovenfor, ved n 9 10 reaksjon med hhv. den passende alkohol R OH, R OH eller karboksylsyre R <10> COOH, for dannelse av en forbindelse med 12 3 4 formel I inneholdende en radikal R , R , R og/eller R som 9 10 er en av estergruppene (Z) - -A-C00R , COOR eller (Z) -A- OCOR <10> , d) assylering av en forbindelse med formelen

hvor R <15> , X, R1, R <2> , R <3> , R <4> , R <5> , R <6> , R7 og R8 er som deffinert ovenfor, ved reaksjon med et passende assyleringsmiddel (R1 CO^O, R^COX <1> , hvorved X1 er en avgående gruppe som f.eks. Cl, N., og p-nitrofenoksy, R <S> NCO, hvorved Ra er deffinert ved forholdet R <a> NH er lik R <14> , forutsatt at Ra er kalium når R <14> er amino, for dannelse av en forbindelse med formel I hvor 5 14 R er R CO som deffinert ovenfor, e) hydrolysering av en forbindelse med formelen

hvor X, R1^, R1, R2, R3, R4, R^, R7 og R8 er som deffinert ovenfor og Z 3 er en passende N-beskyttende gruppe som f.eks. alkanoyl, karboalkoksy og trimetylsilyl, for dannelse av en forbindelse med formel I hvor R^ er H, hvoretter den oppnådde forbindelse med formel I om ønsket, når X er -S-, omdannes til et fysiologisk godtagbart salt eller oksyderes for å danne en forbindelse med formel I hvor X er -S0-.

12. Forbindelse med formelen

hvorR<la> , R2a, R3a og R4a er like eller forskjellige og velges fra gruppene (a) H, (b) alkyl inneholdende 1-6 karbonatomer inkludert sykloalkyl, (c) alkoksyalkyl inneholdende 1-3 karbonatomer i alkoksydelen og 1-6 karbonatomer i alkyldelen, (d) aryloksyalkyl inneholdende 1-6 karbonatomer i alkyldelen, (e) arylalkyl inneholdende 1-6 karbonatomer i alkyldelen, (f) aryl, (g) alkoksy inneholdende 1-6 karbonatomer, (h) alkoksyalkoksy inneholdende 1-3 karbonatomer i den ytre delen og 1-6 karbonatomer i den del som er nærmest den aromatiske ringen, (i) aryloksyalkoksy inneholdende 1-6 karbonatomer i alkoksydelen , (j) arylalkoksy inneholdende 1-6 karbonatomer i alkoksydelen og (k) aryloksy, R er (a) H, (b) alkoksykarbonyl inneholdende 1-4 karbonatomer i alkoksydelen , (c) arylalkoksykarbonyl inneholdende 1-2 karbonatomer i alkoksydelen , (d) dialkylaminokarbonyl inneholdende 1-4 karbonatomer i hver alkylgruppe, eller (e) arylaminokarbonyl, ^la og Z er (a) SH, (b) Cl eller Br forutsatt at ikke mer enn en av Rla, R2a, R3a og R4a er H.

13. Forbindelse med formelen

, _,6a ^8a hvor R og R er (a) H eller (b) alkyl inneholdende 1-5 karbonatomer og R er (a) alkenyloksy inneholdende 2-5 karbonatomer eller (b) alkynyloksy inneholdende 2-5 karbonatomer, (c) oksasykloalkyl inneholdende et oksygenatom og 3-7 karbonatomer , (d) oksasykloalkoksy inneholdende to oksygenatomer og 4-7 karbonatomer, (e) oksasykloalkylalkyl inneholdende et oksygenatom og 4-7 ;karbonatomer, (f) oksasykloalkylalkoksy inneholdende to oksygenatomer og 4-6 karbonatomer eller (g) R^a og R7a, eller R7a og R8a sammen med de nærliggende karbonatomer i pyridinringen danner en ring hvor den delen som utgjøres av R^a og R7a eller R7a og R <8a> er -CH=CH-CH=CH - -0-(CH„) - 2 pa -CH~-(CH0) - 2 2 pa -0-CH=CH- hvor pa er 2, 3 eller 4 og O-atomet alltid er festet til stilling R7a, og Z er (a) SH, (b) halogen Cl, Br, I eller (c) OH

6 a 8 a forutsatt at ikke mer enn en av R og R er H.

14. Forbindelser, farmasøytiske preparater, fremgangsmåter for fremstilling av dem, og deres medisinske bruk, som krevet i kravene 1-13 og i det vesentlige som beskrevet. i