CH668073A5 - Acides beta-lactame hydroxamiques o-sulfates. - Google Patents

Description

DESCRIPTION

Les composés ß-lactame ayant la formule:

r, -nh

I v

(ch9)

2'n

(ch.)

(I)

2'm n-o-so3h et Yj et Y2 sont indépendamment un hydrogène ou un méthyl, ou Yj et Y2 forment avec l'atome de carbone auquel ils sont attachés un groupe cyclopropyl, cyclobutyl ou cyclopentyl, et Y3 est un hydroxy, un amino ou un hydroxyamino.

3. Composé selon la revendication 1, où n et m équivalent chacun indépendamment à 1,2 ou 3, et X est une liaison saturée carbone-carbone.

4. Composé selon la revendication l,.où n et m équivalent chacun indépendamment à 1,2, 3 ou 4, la somme n + m étant égale ou inférieure à 5, etX est —O—, —S—,

O

II

-s-.

Il

O

et les sels de ces composés acceptables sur le plan pharmaceutique possèdent une activité antibactérienne.

Dans la formule I, ainsi que dans la suite de la description, les 55 symboles ont la signification donnée ci-dessous.

Rx est un acyl; et n et m équivalent chacun indépendamment à 1, 2 ou 3 et X est une liaison saturée carbone-carbone; n et m équivalent chacun indépendamment à 1,2, 3 ou 4, la somme n + m étant égale ou infé-60 rieure à 5, et X est —O—, —S—,

O

O

—S— ou —S-

o n et m équivalent chacun indépendamment à 1, 2 ou 3, la somme n + m étant égale ou inférieure à 4, et X est

3

668073

r,

-CH-

(où R2 est un alkyl, tin aryl, un hydroxy, un alcoxy, un alcanoyloxy,

un carbamoyloxy, un alcanoylamino ou un uréido) ou

R3

I

-N-

(où R3 est un hydrogène, un alkyl, un aryl, un alcanoyl ou un carba-moyl); n et m équivalent chacun indépendamment à 1 ou 2, la somme n + m étant égale ou inférieure à 3, et X est

O R4

II I

—C—N—;

(où R4 est un hydrogène, un alkyl ou un aryl); ou n et m équivalent chacun à 1 et X est — S—CH2—S—,

O

O

O

o

-S-CH2-S-, -S-CH2-S- ou -N-C-N-

o o

sieurs groupes halogène, cyano, nitro, amino, mercapto, alkylthio ou cyanométhylthio.

(b) Les groupes aromatiques carboxyliques ayant la formule:

Rby=t=r><Jd »

Rbv I Rd Q

V/n ■ y

Ll

_/ l r.

20

Rb "c R

0 II

ch„-0-c- ,

=u/d fl

(où R4 est un hydrogène, un alkyl ou un aryl).

Les différents termes utilisés pour décrire les ß-lactames de l'invention sont définis ci-dessous. Ces définitions s'appliquent aux termes en question dans toute la description qui suit (à moins que ces définitions ne soient précisées dans des cas définis), soit de manière individuelle, soit comme partie d'un groupe plus large.

Les termes «alkyl» et «alcoxy» recouvrent aussi bien les chaînes droites que les chaînes ramifiées. On préférera les groupes comportant de 1 à 10 atomes de carbone.

Le terme «alcanoyl» recouvre aussi bien les chaînes droites que les chaînes ramifiées. On préférera les groupes comportant de 2 à 10 atomes de carbone.

Le terme «aryl» recouvre le groupe phényl et les phényls substitués avec 1,2 ou 3 groupes amino, halogène, hydroxyl, trifluoromé-thyl, alkyl ayant de 1 à 4 atomes de carbone, alcoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone, alcanoyloxy, aminocarbonyl ou carboxy.

Le terme «acyl» recouvre tous les radicaux organiques dérivés d'un acide organique (c'est-à-dire d'un acide carboxylique) par enlèvement du groupe hydroxyl. Naturellement, on préférera utiliser certains groupes acyl, mais cette préférence ne doit pas être considérée comme une limitation du domaine d'application de cette invention. Des groupes acyl typiques sont ceux qui ont été utilisés dans le passé pour acyler les antibiotiques ß-lactamiques, par exemple l'acide ami-no-6-pénicillanique et ses dérivés, et l'acide amino-7-céphalosporani-que et ses dérivés. Voir par exemple, Cephalosporins et Pénicillines édité par Flynn, Academic Press (1972), l'Ofifenlegungsschrift allemand 2.716.677 publié le 10 octobre 1978, le brevet belge 867.994 publié le 11 décembre 1978, le brevet US 4.152.432 émis le 1er mai 1979, le brevet US 3.971.778 émis le 27 juillet 1976, le brevet US 4.172.199 émis le 23 octobre 1979, le brevet anglais 1.348.894 publié le 27 mars 1974, la demande de brevet européen 75.805, publiée le 6 avril 1983. Les parties de ces documents décrivant divers groupes acyl sont incluses ici à titre de références. La liste de groupes acyl qui suit a été donnée afin de mieux illustrer le terme «acyl»; elle ne doit pas être considérée comme limitative de ce terme. Des groupes acyl typiques sont les suivants:

(a) Les groupes aliphatiques ayant la formule:

O

II

Ra-C-

où Ra est un groupe alkyl; cycloalkyl; alcoxy; alcényl; cycloalcényl; cyclohexadiényl; ou un alkyl ou un alcényl substitué par un ou plu-

q"

ch2-c- ,

30

o-

i 0 1 II

s-chg'c- ou

*& 1

-chg-s-c-

où n est équivalent à 0,1,2 ou 3 ; Rb, Rc et Rd sont chacun indépendamment un hydrogène, un halogène, un hydroxyl, un nitro, un amino, un cyano, un trifluorométhyl, un alkyl ayant de 1 à 4 atomes 40 de carbone, un alcoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone, ou un ami-nométhyl; et R„ est un amino, un hydroxyl, un sel carboxylique, un carboxyl protégé, un formyloxy, un sel sulfo, un sel sulfoamino, un azido, un halogène, un hydrazino, un alkylhydrazino, un phénylhy-drazino ou un ((alkylthio)thioxométhyl)thio.

45 Les groupes acyl carboxyliques aromatiques préférés comprennent ceux ayant la formule:

0

ho i >ch„-c- ,

\ r 2

60

(_>chrï- •

. ^CH2NH2

h0 ^-çh-c-

(Re est de préférence un sel carboxylique ou un sel sulfo) et

^>-çh-c-

(Re est de préférence un sel carboxylique ou un sel sulfo).

668 073

4

(c) Les groupes hétéroaromatiques ayant la formule:

O O O O O

I! Il II II II

Rf-CCH^-C-, Rf-CH-C-, Rf—O—CH2—C—, Rr-C-C-

i

Re où n équivaut à 0,1, 2 ou 3 ; Re est défìni comme plus haut; et Rf est un noyau hétérocyclique substitué ou non substitué à 5, 6 ou 7 membres avec 1, 2, 3 ou 4 (de préférence 1 ou 2) atomes d'azote, d'oxygène et de soufre. Comme noyaux hétérocycliques typiques, on peut citer les groupes thiényl, furyl, pyrrolyl, pyridinyl, pyrazolyl, pyrazinyl, thiazolyl, pyrimidinyl, thiadiazolyl et tétrazolyl. Comme substituants typiques, on peut citer les groupes halogène, hydroxyl, nitro, amino, amino protégé, cyano, trifluorométhyl, alkyl ayant de 1 à 4 atomes de carbone, alcoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone o

h00c-ch-ch2-0-c-nh-.

i nh2

Les groupes acyl hétéroaromatiques préférés comprennent les groupes ayant les formules ci-dessus, où Rf est un groupe amino-2-thiazolyl-4, amino-2-halo-5-thiazolyl-4, amino-4-pyrimidinyl-2, ami-no-5-thiadiazol-l,2,4-yl-3, thiényl-2, furannyl-2 ou amino-6-pyridi-nyl-2.

(d) Les groupes (((Rh-4-dioxo-2,3-pipérazinyl-l)carbonyl)ami-no)arylacétyl ayant la formule:

0 0 u » / \

-c-ch-nh-c-n n-r.

i N / h rq # %■

9 0 0

où Rg est un groupe aromatique (on inclut dans cette définition des aromatiques carboxyliques comme ceux ayant la formule:

r r,

et des hétéroaromatiques ayant la formule Rf définie plus haut); et Rh est un alkyl, un alkyl substitué (par un ou plusieurs groupes halogène, cyano, nitro, amino ou mercapto), un arylméthylène-amino (c'est-à-dire — N=CH—Rg, où Rg est défini comme plus haut), un arylcarbonylamino (c'est-à-dire o

ii

-NH-C-Rg,

où Rg est défini comme plus haut), ou un alkylcarbonylamino.

Les groupes (((Rh-4-dioxo-2,3-pipèrazinyl-l)carbonyl)amino)-arylacétyl préférés comprennent ceux où Rh est un éthyl, un phényl-méthylène-amino ou un furyl-2-méthylène-amino.

(e) Les groupes (Rroxyimino)arylacétyl ayant la formule:

o ii

-c-c=n-0-ri i

r,

où rg est défini comme plus haut, et rj est un hydrogène, un alkyl, un cycloalkyl, un alkylaminocarbonyl, un arylaminocarbonyl (c'est-à-dire o

II

—c—nh—r„

où RE est défini comme plus haut) ou un alkyl substitué avec un ou plusieurs groupes halogène, cyano, nitro, amino, mercapto, alkyl-thio, un groupe aromatique (défini comme dans le cas de Rg), car-boxyl et sels correspondants, amido, alcoxycarbonyl, phénylméth-5 oxycarbonyl, diphénylméthoxycarbonyl, hydroxyalcoxyphosphinyl, dihydroxyphosphinyl, hydroxy(phénylméthoxy)phosphinyl, dial-coxyphosphinyl ou tétrazolyl.

Les groupes (Rroxyimino)arylacêtyl préférés comprennent ceux où Rg est l'ammo-2-thiazolyl-4. Parmi ces groupes préférés, on peut io également citer ceux où R; est un méthyl, un éthyl, un carboxymé-thyl, un carboxy-l-méthyl-l-éthyl, un trifluoro-2,2,2-éthyl ou un car-boxy-l-cyclopropyl.

(£) Les groupes (acylamino)arylacétyl ayant la formule:

15 O O

Il II

-C-CH-NH-C-Rj i re

20

où Rg est défini comme plus haut et Rj est P.

amino, alkylamino, (cycloalkyl)amino, amido, alkylamido, (cyano-alkyl)amido,

NH, O

30

-CH

NH

,-NH-C-<^

n — ch—ch2—c—nh—ch3,

0H \

•S02-N(CH2-Ch,2-0H)2,

N-CH, ou

Les groupes (acylamino)arylacétyl préférés parmi ceux décrits 45 plus haut sont les groupes où R, est un amino ou un amido, ainsi que les groupes où RE est un phényl ou un thiényl-2.

(g) Les groupes (((Rk-3-oxo-2-imidazolidinyl-l)carbonyl)ami-no)arylacétyl ayant la formule:

50 0

0 0 ''

Il II / N. _

-c-ch-nh-c-n n-r.

i i k r.

chä— ch,

où Rg est défini comme plus haut et Rk est un hydrogène, un alkyl-sulfonyl, un arylméthylène-amino (c'est-à-dire — N=CH—Rg où Rg est défini comme plus haut),

o

6° u

—C—Rm

(où Rm est un hydrogène, un alkyl ou un alkyl substitué avec un halogène), un groupe aromatique (défini comme plus haut dans le cas 65 de Rg), un alkyl ou un alkyl substitué avec un ou plusieurs groupes halogène, cyano, nitro, amino ou mercapto.

Parmi les groupes (((Rk-3-oxo-2-imidazolidinyl-l)carbonyl)ami-no)arylacétyl ayant la formule donnée ci-dessus préférés, on peut

5

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citer ceux où Rs est un phênyl ou un thiényl-2, ainsi que ceux où Rk est un hydrogène, un méthylsulfonyl, un phénylméthylène-amino ou furyI-2-méthylène-amino.

Les composés de cette invention forment des sels simples avec des bases minérales ou organiques pour donner des produits faisant également partie de l'invention. De tels sels comprennent les sels d'ammonium, les sels des métaux alcalins, les sels des métaux alcali-no-terreux, les sels des bases oganiques telles que la dicyclohexyl-amine, la benzathine, la N-méthyl-D-glucamine, l'hydrabamine, etc.

Les composés de cette invention sont décrits comme étant des acides. Ils peuvent toutefois exister sous la forme de zwitterions (sels internes), et ceux-ci sont également inclus dans le concept «sels acceptables sur le plan pharmaceutique», et font partie de la présente invention.

Les ß-lactames de formule I et les sels de ceux-ci acceptables sur le plan pharmaceutique ont une activité contre les organismes Gram positifs et Gram négatifs. Les composés de cette invention peuvent être utilisés comme agents pour combattre les infections bactériennes (y compris les infections des voies urinaires et des voies respiratoires) chez les mammifères, tels que les animaux domestiques (c'est-à-dire les chiens, les chats, les vaches, les chevaux, etc.) et chez l'homme.

Pour combattre les infections bactériennes chez les mammifères, un composé de cette invention peut être administré à un mammifère qui en a besoin en une quantité allant d'environ 1,4 mg/kg/jour à environ 350 mg/kg/jour, et de préférence d'environ 14 mg/kg/jour à environ 100 mg/kg/jour. Toutes les méthodes d'administration qui ont été utilisées dans le passé pour amener les pénicillines et les cé-phalosporines au site de l'infection peuvent être envisagées pour les ß-lactames de cette invention. Ces méthodes d'administration comprennent les administrations orale, intraveineuse, intramusculaire, et sous la forme de suppositoires.

Les composés de cette invention peuvent être préparés en utilisant comme matériaux de départ des esters d'aminoacides protégés ayant la formule:

o

Aa-NH-CH2-C-0-A2 et une cétone ayant la formule:

ai)

0

//

( CHp )

2;m

Dans la formule II et dans l'ensemble de cette description, le symbole At représente un groupe protégeant le groupe amino (c'est-à-dire t-butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, etc.), et le symbole A2 représente un groupe protégeant le groupe carboxyl (c'est-à-dire alkyl, benzyl ou benzhydryl). Une condensation par aldolisation d'un composé de la formule II avec une cétone de la formule III donne un aldol correspondant ayant la formule:

a-j -nh

L'enlèvement du groupe «A2» protégeant le carboxyl avec des méthodes de libération classiques aboutit aux composés correspondants ayant la formule:

vnhn

(ch,)

l'XK

ch —

A

o' oh i

oh

(ch,)

(v)

2'm

En faisant réagir un acide de la formule V avec une hydroxyl-amine à O protégé ayant la formule:

A3-ONH2

(vi)

où A3 est un groupe de protection tel qu'un benzyl, trityl ou piva-loyl, on obtient le composé correspondant ayant pour formule:

.x

20

arnhns ch-

■ (ch,)

(vu)

25

2'm

0h nh-0-a.

30

La réaction s'effectue en présence d'un agent de couplage tel que l'éthyl-l-(diméthylaminopropyl)-3-carbodiimide ou le dicyclohexyl-carbodiimide.

La cyclisation d'un composé de la formule VII peut être réalisée en traitant ce composé avec de la triphénylphosphine et un dialkyl-azodicarboxylate, ce qui donne le composé correspondant ayant la 35 formule:

<c»2>n a.j -nh

\

ch-

-(ch2>n,

(VIII)

y

•n-0-a,

(III)

45 Un composé de la formule VIII peut également être préparé en faisant agir sur le groupe hydroxyl d'un composé de la formule VII un réactif tel qu'un complexe pyridine/anhydride sulfurique et en traitant le produit de cette réaction par une base (par exemple un carbonate de métal alcalin).

so La réduction d'un composé de formule VIII en un composé correspondant ayant la formule:

55

a, -nh

1 \

ch-

<çh2>„

-c

<ch2>m

(IX)

(IV)

s

•n-0h

60

peut être accomplie par une hydrogénation catalytique lorsque A3 est un benzyl, par un traitement avec une base telle que le sulfure de sodium ou l'hydroxyde de sodium lorsque A3 est un pivaloyl, ou par un traitement avec de l'acide acétique aqueux 80% lorsque A3 est un 65 trityl.

Un composé de la formule IX peut être traité avec un complexe pyridine/anhydride sulfurique pour donner un sel de pyridinium d'un composé ayant la formule:

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6

vn\

ch-

I

c-

<fvn c-I

n-0-s03h

(ch,)

2'm

(x)

La réaction peut être effectuée dans un solvant organique, de préférence la pyridine. Au lieu d'utiliser un complexe préformé de Pyridine et d'anhydride sulfurique, le complexe peut être formé in situ (c'est-à-dire en utilisant un chlorosulfonate de triméthylsilyle et la pyridine comme réactifs). On peut aussi utiliser un complexe di-méthylformamide/anhydride sulfurique ou lutidine-2,6/anhydride sulfurique. En utilisant des techniques conventionnelles (par exemple des résines échangeuses d'ions, des cristallisations ou des extractions de paires ioniques), le sel de pyridinium obtenu par les réactions ci-dessus peut être converti en d'autres sels.

L'enlèvement du groupe protecteur du groupe substituant amino-3 d'un composé ayant la formule X peut s'effectuer selon des méthodes connues, et on obtient les composés correspondants de la formule:

x nh,

<?H2>n ch-(

^C_

n-0-s03h

(ch,)

2'm

(XI)

Lorsque le groupe protecteur est par exemple le t-butoxycarbo-nyl, on peut utiliser l'acide trifluoroacétique pour libérer le groupe amino. Lorsque le groupe protecteur est un benzyloxycarbonyl, on peut utiliser l'hydrogénation catalytique, Lorsque le groupe protecteur est un o-nitrosulfényl, on peut utiliser l'acide p-toluènesulfoni-que en combinaison avec du p-thiocrésol.

On peut utiliser des techniques d'acylation bien connues pour convertir un composé de la formule XI en un produit de la formule I. Les méthodes typiques utilisables pour cette conversion comprennent: faire réagir un acide carboxylique Rj —OH, l'halogénure de cet acide carboxylique, ou enfin son anhydride. La réaction avec un acide carboxylique est plus rapide en présence d'un carbodiimide tel que le dicyclohexylcarbodiimide et d'une substance capable de former un intermédiaire réactif in situ, telle que le N-hydroxybenzo-triazole ou la diméthylamino-4-pyridine. Dans les cas où le groupe acyl (Rj) contient une structure fonctionnelle (par exemple des groupes amino ou carboxyl), il peut être nécessaire de protéger d'abord ces groupes fonctionnels, d'effectuer ensuite la réaction d'acylation et finalement de libérer la fonction protégée.

D'autres techniques permettant de préparer les composés de cette invention viendront à l'esprit de l'homme de l'art. Par exemple, le groupe protégeant le groupe amino peut être enlevé d'un composé de la formule VIII, et le composé ainsi obtenu acylé avant l'enlèvement du groupe protégeant l'oxygène A3 en position 1 du ß-lactame et la sulfonation.

Les groupes acyl Rx préférés de la présente invention sont ceux ayant la formule:

h2n

'V

il

0 il

■c-c-ii n-0-c-/\ Y1 Y

(XII)

-c-

ii

0

où Yx et Y2 sont chacun indépendamment un hydrogène, un méthyl, ou Y! et Y2 forment avec l'atome de carbone auquel ils sont fixés un groupe cyclopropyl, cyclobutyl ou cyclopentyl, et Y3 est un hydroxy, un amino ou un hydroxyamino.

Les composés de formule I possèdent au moins un centre chiral: c'est l'atome de carbone en position 3 sur le cycle ß-lactame auquel 5 est attaché le substituant amino ou acylamino. Cette invention concerne les ß-lactames du type décrit ci-dessus où la configuration spatiale au niveau du centre chiral (c'est-à-dire au niveau du carbone en position 3 sur le cycle ß-lactame) est la même que la configuration spatiale au niveau de l'atome de carbone en position 6 des pénicilli-io nés naturelles (c'est-à-dire de la pénicilline G) et au niveau de l'atome de carbone en position 7 des céphamycines naturelles (c'est-à-dire de la céphamycine C).

Les exemples qui suivent sont des formes d'exécution particulières de l'invention.

15 Exemple!:

Sel dipotassique de l'acide (Z)-((((amino-2-thiazolyl-4j-l-oxo-2-( ( oxo-2- (sulfoxy )-l-aza-l-spiro (3.4) octyl-3 ) amino) -2-éthylidène ) -amino ) oxy ) acétique

20 A) Ester benzylique de la N-(t-butoxycarbonyl) glycine

On a préparé sous argon une pâte en mélangeant 8,75 g (0,05 mole) de N-(t-butoxycarbonyl)glycine et 9,4 g (0,055 mole) de bromure de benzyle avec 20 ml de diméthylformamide, et cette pâte a été traitée avec 6,0 g (0,06 mole) de bicarbonate de potassium. 25 Après 38 heures d'agitation, de l'eau a été ajoutée, ce qui a provoqué la formation d'une masse solide blanche, qui a été filtrée et lavée deux fois avec de l'eau. La matière solide a été reprise dans de l'acétate d'éthyle, séchée (sulfate de sodium), évaporée à sec et recristallisée à partir de 600 ml d'hexane chaud. En refroidissant à — 5° C 30 pendant 2 heures et en filtrant, on a obtenu en deux fractions 11,6 g de paillettes cristallines fondant à 72-73° C.

B) Ester benzylique de la N-(t-butoxycarbonyl)-a-(hydroxy-l-cyclo-pentyl) glycine

35 On a refroidi à —40° C et sous argon une solution de 3,77 ml (23 mmoles) de diisopropylamine dans 40 ml de tétrahydrofuranne sec. Cette solution a ensuite été traitée par 13 ml d'une solution 1,71N (21,5 mmoles) de n-butyllithium. Après 20 minutes d'agitation, le mélange a été refroidi à — 78° C et traité avec une solution de io 2,65 g (10 mmoles) d'ester benzylique de la N-(t-butoxycarbonyl)-glycine dans 10 ml de tétrahydrofuranne. Le mélange avait une coloration jaune sombre, mais restait clair. Après 0,5 heure à — 78° C, on a ajouté 0,88 ml (11,5 mmoles) de cyclopentanone séchée (tamis 4 Â). Après 15 minutes à —78° C, la température du mélange était 45 augmentée sur 0,5 heure à —20° C. Pendant ce temps, la solution prenait une coloration violet sombre. La température a été alors portée à 0° C pendant 20 minutes, puis on a ajouté 1,32 g (22 mmoles) d'acide acétique dans 5 ml de tétrahydrofuranne, ce qui a eu pour effet de libérer la coloration en donnant un précipité gélatineux. Le so mélange a été versé dans de l'eau et extrait avec de l'acétate d'éthyle. La couche organique a été lavée avec de l'eau salée, séchée (sulfate de sodium) et évaporée pour obtenir une huile. Cette huile a été chromatographiée sur 900 ml de LPS-1 avec un mélange hexane/ acétate d'éthyle (3:1). L'évaporation des fractions de produit et la 55 recristallisation dans de l'hexane a donné, en deux fractions, 1,68 g d'un produit fondant à 68-70° C (Rf = 0,77, silice; hexane/acétate d'éthyle, 3:1).

C) N-(t-Butoxycarbonyl)-a-(hydroxy-l-cyclopentyl)glycine

60 Une solution de 1,81 g (4,98 mmoles) d'ester benzylique de la N-(t-butoxycarbonyl)-a-(hydroxy-l-cyclopentyl)glycine dans 30 ml d'alcool absolu a été traitée à 25° C et pendant 2,5 heures avec 0,4 g de palladium sur charbon de bois (10%) et de l'hydrogène à 1 atmosphère. Le catalyseur a été filtré, et le solvant a été évaporé. 65 Du benzène a été ajouté, puis évaporé. Une recristallisation dans de l'éther isopropylique (première fraction) et dans de l'hexane (seconde fraction) a fourni un total de 1,07 g d'un produit fondant à 132-134° C.

7

668 073

D) N-(Benzyloxy)-N2-(t-butoxycarbonyl)-a-(hydroxy-l-cyclopen-tyl)glycinamide

On a ajouté à 0° C et sous argon 0,43 g (3,2 mmoles) d'hydroxy-benzotriazole monohydraté à une solution de 0,83 g (3,2 mmoles) de N-(t-butoxycarbonyl)-a-(hydroxy-l-cyclopentyl)glycine dans 20 ml de tétrahydrofuranne. Cette addition a été suivie de l'addition de 0,65 g (3,2 mmoles) de dicyclohexylcarbodiimide. Le mélange réac-tionnel a été agité pendant 2 heures à 0° C. Le pH d'une solution de

1 g (6,3 mmoles) de chlorure d'o-benzylhydroxylamine dans 10 ml d'eau a été ajusté à 13 par une solution de 10% d'hydroxyde de sodium. Du chlorure de sodium a été ajouté jusqu'à la saturation et la base libre a été extraite avec de l'éther éthylique.

Après un séchage sur du sulfate de sodium anhydre, l'éther a été évaporé, ce qui a donné 0,8 g d'amine libre sous la forme d'une huile. Une solution d'o-benzylhydroxylamine dans du tétrahydrofuranne a été ajoutée à l'ester de l'hydroxybenzotriazole. Le mélange réactionnel a été chauffé à 20° C et agité pendant 5 heures.

Le mélange réactionnel a alors été refroidi et filtré. Le filtrat a été évaporé, ce qui a donné une mousse. Celle-ci a été dissoute dans de -l'acétate d'éthyle et lavée avec de l'eau, puis avec une solution à 5% de bicarbonate de sodium et enfin une solution salée. Après séchage sur du sulfate de sodium anhydre, la solution a été évaporée jusqu'à l'obtention d'une huile. L'huile a alors été chromatographiée sur LPS-1 avec Une élution avec un mélange hexane/éther éthylique/ chlorure de méthylène (1:1:1). Les fractions contenant le produit pur ont été combinées et évaporées, ce qui a permis d'obtenir 0,82 g de produit sous forme solide.

E) (Benzyloxy)-!-((t-butoxycarbonyl)amino)-3-oxo-2-aza-l-spiro(3.4)octane

On ajouté sous argon 0,47 g (29,5 mmoles) d'un complexe pyridine/anhydride sulfurique à une solution de 0,82 g (2,16 mmoles) de N-(benzyloxy)-N2-(t-butoxycarbonyl)-a-(hydroxy-l-cyclopentyl)gly-cinamide dans 15 ml de pyridine. Le mélange réactionnel a été chauffé à 50-55° C. Après 1,5 heure, on a ajouté une dose supplémentaire (0,15 g, 0,9 mmole) de complexe pyridine/anhydride sulfurique et on a continué de chauffer pendant 1 heure de plus. Le milieu réactionnel a alors été concentré sous vide avec trois additions successives d'acétonitrile pour avoir un azéotrope. On a ajouté à ce résidu un mélange d'une solution de carbonate de potassium (3,32 g dans 9 ml d'eau) et d'acétate d'éthyle (25 ml). Le mélange réactionnel a été agité vigoureusement et chauffé au reflux pendant 2 heures. A ce moment, les analyses faites par Chromatographie en couche mince indiquaient que la réaction était presque terminée. Une fois refroidi, le mélange réactionnel a été dilué avec de l'eau et de l'acétate d'éthyle et les phases ont été laissées à séparer. La phase organique a été lavée avec une solution à 5% de bisulfate de potassium,

puis avec de l'eau salée, et enfin séchée sur du sulfate de sodium anhydre. Après évaporation, le résidu brut d'éther benzylique a été Chromatographie sur LPS-1 [hexane/acétate d'éthyle (3:1)], ce qui a donné 550 mg de produit pur.

F) Sel monopotassique du ((t-butoxycarbonyl)amino)-3-oxo-2-(sulfoxy )-l-aza-l-spiro(3.4) octane

On a traité sous agitation pendant 1 heure à la température ambiante une solution de 0,45 g (1,29 mmole) de (benzyloxy)-l-((t-butoxycarbonyl)amino)-3-oxo-2-aza-l-spiro(3.4)octane dans 25 ml d'éthanol absolu avec 100 mg de palladium sur charbon de bois (10%) et avec de l'hydrogène à 1 atmosphère. Les analyses faites par Chromatographie en couche mince indiquaient qu'il ne restait plus de produit initial. Après filtration sur un lit de célite et une concentration sous vide, on a ajouté au résidu 10 ml de pyridine. La solution a alors été refroidie à 0° C et agitée sous argon. Trois équivalents (643 mg) de complexe pyridine/anhydride sulfurique ont été ajoutés et la solution a été agitée à la température ambiante. Après

2 heures, les analyses faites par Chromatographie sur couche mince indiquaient que la réaction était terminée. Après une concentration sous vide, le résidu a été repris dans une solution à 10% de phosphate de potassium dibasique et une petite quantité d'acétone pour permettre la solubilisation, puis introduit sur une colonne Dowex AG50 (K+). L'élution a été faite avec de l'eau, puis avec un mélange 20% acétone/eau. Les fractions contenant le produit ont été lyophilisées et purifiées sur une colonne de HP-20 avec une élution par de l'eau, suivie par un gradient acétone-eau 0-10%. La lyophilisation des fractions contenant le produit a fourni un total de 259 mg de produit.

G) Sel monopotassique du diphénylméthylester de l'acide (Z)-((( (amino-2-thiazolyl-4)-l-oxo-2-( (oxo-2-(sulfoxy)-l-aza-l-spiro (3.4) octyl-3 ) amino ) -2-éthylidène ) amino ) oxy ) acétique

On a recouvert 280 mg (0,75 mmole) du sel monopotassique du ((t-butoxycarbonyl)amino)-3-oxo-2-(sulfoxy)-l-aza-l-spiro(3.4)oc-tane avec 2 ml de dichlorométhane sec, puis on a ajouté 0,8 ml d'anisole, et le mélange a été refroidi à —10° C. 3 ml d'acide trifluo-roacétique ont été ajoutés, et la solution a été agitée à —10—5° C pendant 1,5 heure. Une matière solide était formée au bout de 0,75 heure, devenant tout à fait substantielle au bout de 1,5 heure. Les substances volatiles ont été éliminées sous vide et le résidu solide a été malaxé avec de l'éther. On a ainsi obtenu l'amino-3-oxo-2-(sulfoxy)-1 -aza-1 -spiro(3.4)octane.

On a traité 310 mg (0,75 mmole) d'ester diphénylméthylique de l'acide (Z)-amino-2-a-((((((diphénylméthyl)oxy)carbonyl)méthyl)-oxy)imino)thiazole-4-acétique dans 4 ml de diméthylformamide sec avec 115 ni (0,82 mmole) de triéthylamine, et le mélange a été refroidi sous argon à —30° C. On a ajouté 155 ni (0,75 mmole) de chlorophosphate de diphényle, et le mélange a été agité à -30-—20° C pendant 1 heure, ce qui a donné une solution d'un anhydride mixte de l'acide de départ.

On a préparé une solution d'amino-3-oxo-2-(sulfoxy)-l-aza-l-spiro(3.4)octane dans 2,5 ml de diméthylformamide. 500 ni (3,6 mmoles) de triéthylamine ont été ajoutés à la solution d'anhydride mixte à — 30° C, et cette addition a été suivie par l'addition du ß-lactame. Le mélange a été laissé à réchauffer à - 5° C en 0,5 heure sous argon. Le mélange a ensuite été évaporé sous vide, ce qui a donné une gomme. Celle-ci a été reprise dans de l'acétone diluée avec un volume égal d'eau. Le pH (3,45) a été ajusté à 6,85 à l'aide de bicarbonate de potassium et la solution a été passée dans une colonne de Dowex AG50 (K+), l'élution étant effectuée avec de l'acétone 50%. Les fractions contenant le produit ont été évaporées jusqu'à l'obtention d'une pâte, qui a été mise sur une colonne de 80 ml de HP-20. L'élution a été faite avec de l'eau, puis avec un gradient d'acétone 0-50%. Les fractions de produit (acétone 37,5-50%) • ont été réunies et lyophilisées, ce qui a permis d'obtenir 0,31 g d'un produit (IR = 1780 cm-1) se présentant sous la forme d'un solide blanc.

H) Sel dipotassique de l'acide (Z)-((((amino-2-thiazolyl-4-)-l-oxo-2-( ( oxo-2-(sulfoxy )-l-aza-l-spiro(3.4)octyl-3)amino )-2-éthylidè-ne ) amino ) oxy ) acétique

On a préparé une pâte de 0,31 g (0,46 mmole) de sel monopotassique du diphénylméthylester de l'acide (Z)-((((amino-2-thiazolyl-4)-l-oxo-2-((oxo-2-(sulfoxy)-l-aza-l-spiro(3.4)octyl-3)amino)-2-éthyli-dène)amino)oxy)acétique dans 6 ml de dichlorométhane sec et 0,8 ml d'anisole. Cette pâte a été refroidie à —10° C, et on lui a ajouté 10 ml d'acide trifluoroacétique. Après 1 heure à —10— 5° C, on a ajouté 10 ml de toluène sec et le mélange a été évaporé presque à sec sous vide. Le résidu a été lavé avec de l'hexane, puis repris dans de l'eau (pH 1,8) dont le pH était rapidement ajusté à 6,85 avec une solution diluée de bicarbonate de potassium. La Chromatographie sur une colonne de 60 ml de HP-20 avec de l'eau a permis d'avoir le produit pur. La lyophilisation de la solution a donné 217 mg de produit sec se présentant sous la forme d'une poudre blanche fondant à 230-250° C.

Analyse pour C14H15N509S2K2, 3,5H20:

Calculé: C 27,90 H 3,68 N 11,62 S 10,64 K 12,97%

Trouvé: C 27,85 H 3,61 N 11,94 S 10,37 K 13,56%

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668 073

Exemple 2:

Sel dipotassique de l'acide (Z)-((((amino-2-thiazolyl-4)-l-oxo-2-( ( oxo-2- (sulfoxy)-l-aza-1 -spiro (3.3) heptyl-3 ) amino ) -2-éthylidè-ne) amino) oxy) acétique

A) Ester benzylique de la N-(t-butoxycarbonyl)-a-(hydroxy-l-cyclo-butyl) glycine

On a traité sous argon et à —40° C une solution de 9,7 ml (70 mmoles) de diisopropylamine dans 150 ml de tétrahydrofuranne sec par 39 ml d'une solution 1,71N de n-butyllithium dans de l'hexane (64,5 mmoles). La solution jaune pâle obtenue a été agitée à —40° C pendant 20 minutes, puis elle a été refroidie à —78° C et on lui a ajouté goutte à goutte en 5 minutes une solution de 7,95 g (30 mmoles) d'ester benzylique de la N-(t-butoxycarbonyl)glycine dans 30 ml de tétrahydrofuranne sec. La solution était alors devenue jaune sombre, et un certain trouble s'y était développé au bout de 20 minutes. 0,5 heure plus tard, on a ajouté une solution de 2,42 g (2,0 ml, 34,5 mmoles) de cyclobutanone dans 30 ml de tétrahydrofuranne. Le mélange jaune trouble obtenu a été agité à —78° C pendant 15 minutes, puis placé dans un bain avec de la glace (° C) pendant 2 heures. La solution est devenue claire à la température interne de —25° C, et ensuite violet sombre à —15° C. Elle a été agitée à 0° C pendant 0,5 heure, puis traitée avec 3,96 g (66 mmoles) d'acide acétique glacial dans 15 ml de tétrahydrofuranne, donnant ainsi un mélange jaune clair trouble. Celui-ci a été versé dans 500 ml d'eau froide et extrait deux fois avec de l'acétate d'éthyle. L'extrait a été lavé avec une solution à 2% de bisulfate de potassium, une solution à 5% de bicarbonate de sodium, de l'eau salée, puis il a été séché (sulfate de sodium) et évaporé jusqu'à avoir une huile épaisse. La Chromatographie sur 800 ml de LPS-1 avec un mélange hexane/ acétate d'éthyle (2:1) et la réunification des fractions du produit (Rf = 0,29) a donné 7,8 g de produit se présentant sous la forme d'une huile.

B) N-(t-Butoxycarbonyl)-a-(hydroxy-l-cyclobutyl)glycine

7,8 g (23,3 mmoles) d'ester benzylique de la N-(t-butoxycarbon-yl)-a-(hydroxy-l-cyclobutyl)glycine ont été hydrogénés sous 1 atmosphère pendant 4 heures à 25° C dans 150 ml d'éthanol absolu et en présence de 1,0 g de palladium sur charbon de bois (10%). Le catalyseur a été filtré et le solvant a été évaporé sous vide. Du benzène a été ajouté et évaporé deux fois, ce qui a permis d'obtenir 5,0 g d'un produit se présentant sous la forme d'une mousse dure.

Q N-(Benzyloxy)-N2-(t-butoxycarbonyl)-a-(hydroxy-l-cyclobu-tylJglycinamide

5,0 g (20,4 mmoles) de N-(t-butoxycarbonyl)-a-(hydroxy-l-cyclobutyl)glycine ont été dissous sous argon dans 150 ml de tétrahydrofuranne sec. 3,12 g (20,4 mmoles) d'hydroxybenzotriazole hydraté ont été ajoutés et le mélange a été refroidi à 0° C, pour être ensuite traité avec 4,20 g (20,4 mmoles) de cyclohexylcarbodiimide. Après 1,75 heure à 0° C, on a ajouté 15 ml d'une solution d'o-benzylhydroxylamine dans du tétrahydrofuranne, et le mélange a été agité à 0-25° C pendant 17 heures. Le mélange obtenu a ensuite été refroidi à —10° C pendant 20 minutes et les matières solides ainsi obtenues ont été filtrées et lavées avec du tétrahydrofuranne sec. Le filtrat a été évaporé et le résidu a été repris dans de l'acétate d'éthyle pour être rapidement lavé avec une solution à 2% de bisulfite de potassium, puis de l'eau salée et une solution à 5% de bicarbonate de sodium et enfin de l'eau salée. Ce filtrat a ensuite été séché (sulfate de sodium) et évaporé, ce qui a donné une mousse. Le malaxage avec de l'éther isopropylique a donné 4,69 g d'un produit se présentant comme un solide blanc fondant à 95-97° C.

D) (Benzyloxy)-!-((t-butoxycarbonyl)amino)-3-oxo-2-aza-l-spiro-(3.3)heptane

On a traité sous argon à 0° C et pendant 10 minutes 3,50 g (10 mmoles) de N-(benzyloxy)-N2-(t-butoxycarbonyl)-a-(hydroxy-l-cyclobutyl)glycinamide dans 200 ml de tétrahydrofuranne sec avec

2,4 ml (15 mmoles) de diéthylazodicarboxylate, puis avec une solution de 5,2 g (20 mmoles) de triphénylphosphine dans 50 ml de tétrahydrofuranne. Ce mélange a ensuite été agité à 0° C pendant 1 heure. Une couleur jaune persistait, et on a donc ajouté 0,52 g (2 mmoles) supplémentaires de triphénylphosphine. L'évaporation sous vide effectuée 15 minutes plus tard a donné une huile. Le malaxage avec 100 ml de mélange hexane/acétate d'éthyle (2:1) a donné une substance solide blanche qui a été filtrée. La Chromatographie du filtrat sur 800 ml de LPS-1 a permis d'obtenir des fractions [Rf = 0,8 dans un mélange hexane/acétate d'éthyle (1:1)] contaminées par des impuretés avoisinantes, qui ont été éliminées par un malaxage avec de l'éther isopropylique. On a ainsi obtenu 1,07 g d'un produit se présentant comme un solide blanc fondant à 156-157° C.

E) Sel monosodique du ( (t-butoxy carbonyl) amino)-3-oxo-2-(sulfoxy )-l-aza-l-spiro(3.3 )heptane

On a hydrogéné pendant 3 heures à 25° C sous 1 atmosphère 1,07 g (3,22 mmoles) de (benzyloxy)-l-((t-butoxycarbonyl)amino)-3-oxo-2-aza-l-spiro(3.3)heptane dans 30 ml d'éthanol absolu et avec 0,4 g de palladium sur charbon de bois (10%). Le catalyseur a ensuite été filtré et le solvant a été enlevé sous vide à —10° C, ce qui a donné une substance solide. Celle-ci a été reprise dans 19 ml de pyridine sèche et traitée à 25° C sous argon avec 1,44 g (9 mmoles) de pyridine/anhydride sulfurique. Au bout de 4 heures, les substances volatiles ont été enlevées sous vide et le résidu a été repris dans de l'eau dont le pH (5,40) a ensuite été ajusté à pH 6,45 avec une solution diluée de bicarbonate de sodium. Le passage sur une colonne de 40 ml de Dowex AG50 (K+) a permis de récupérer le produit dans 300 ml d'eau. Par lyophilisation, on a obtenu une substance solide blanche qui a été chromatographiée sur HP-20, d'abord avec de l'eau, et ensuite avec un gradient d'acétone 0-20%. Les fractions de produit ont été lyophilisées, ce qui a donné 0,75 g de produit se présentant comme une poudre blanche.

F) Sel monopotassique du diphénylméthylester de l'acide (Z)-

((( (amino-2-thiazolyl-4)-l-oxo-2-( (oxo-2-(sulfoxy)-l-aza-l-spiro-(3.3) heptyl-3 ) amino ) -2-éthylidène ) amino ) oxy ) acétique

On a préparé à —10° C et sous argon une pâte avec 0,3 g (0,87 mmole) de sel monosodique du ((t-butoxycarbonyl)amino)-3-oxo-2-(sulfoxy)-l-aza-l-spiro(3.3)heptane dans 2,5 ml de dichlorométhane sec et 1,0 ml d'anisole. Cette pâte a ensuite été traitée avec 4,0 ml d'acide trifluoroacétique. Après 1,5 heure, une substance solide était formée. Après 1,5 heure, on a ajouté 4 ml de toluène sec et le mélange a été évaporé sous vide, ce qui a donné l'amino-3-oxo-2-(sulfoxy)-l-aza-l-spiro(3.3)heptane sous la forme d'une substance solide qui a été ensuite malaxée deux fois avec de l'hexane et séchée sous vide à 25° C pendant 1 heure.

0,42 g (1,0 mmole) de diphénylméthylester de l'acide (Z)-amino-2-o-((((((diphénylméthyl)oxy)carbonyl)méthyl)oxy)imino)-thiazole-4-acétique a été séché pendant 2 heures à 25° C sous vide en présence d'anhydride phosphorique. Une solution de cette substance solide dans 5 ml de diméthylformamide sec a été traitée sous argon avec 0,10 g (1,0 mmole) de triéthylamine, puis refroidie à —35° C. 269 mg (207 (il, 1,0 mmole) de chlorophosphate de diphényle ont été ajoutés et le mélange a été agité à —30—40° C pendant 50 minutes,

donnant ainsi une solution jaune et trouble d'anhydride mixte.

L'amino-3-oxo-2-(sulfoxy)-l-aza-l-spiro(3.3)heptane préparé comme décrit ci-dessus a été repris à 0° C dans 5 ml de diméthylformamide sec, et cette solution a été ajoutée à l'anhydride mixte en même temps que 0,4 g (4 mmoles) de triéthylamine. Après 1 heure à —35—5° C, le diméthylformamide a été évaporé sous vide à 10° C et le résidu repris dans de l'acétone et de l'eau pH 4,35. Une solution diluée de bicarbonate de potassium a été utilisée pour ajuster le pH à 6,75, et la solution a été passée sur une colonne de 30 ml de Dowex AG50 (K+) avec de l'acétone-eau 50%. Les fractions de produit ont été évaporées sous vide pour donner une pâte aqueuse qui a été mise sur une colonne de 40 ml de HP-20 et éluée avec de l'eau. L'utilisation d'un gradient d'acétone 0-50% a permis de récupérer le produit.

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668 073

Par lyophilisation, on a obtenu 400 mg de produit se présentant sous la forme d'une poudre blanchâtre.

G) Sel dipotassique de l'acide (Z)-((((amino-2-thiazolyl-4)-l-oxo-2-( ( oxo-2- (sulfoxy )-l-aza-l-spiro ( 3.3) heptyl-3 ) amino) -2-éthy lidè-ne) amino) oxy) acétique

On a préparé à —10° C et sous argon une pâte de 325 mg (0,51 mmole) de sel monopotassique de l'ester diphénylméthylique de l'acide (Z)-((((amino-2-thiazolyl-4-)-l-oxo-2-((oxo-2-(sulfoxy)-l-aza-l-spiro(3.3)heptyl-3)amino-2-éthylidène)amino)oxy)acétique dans un mélange de 6 ml de dichlorométhane sec et de 1 ml d'anisole. On a traité cette pâte avec 10 ml d'acide trifluoroacétique.

Après 45 minutes à —10-0° C, on a ajouté 10 ml de toluène sec, et les substances volatiles ont été évaporées sous vide à 10° C. Le résidu a été malaxé deux fois avec de l'hexane, puis il a été soumis à une évaporation sous vide et il a été repris dans 10 ml d'eau dont le pH (1,8) a ensuite été ajusté à 6,75 avec une solution diluée de bicarbonate de potassium. Par Chromatographie sur une colonne de 40 ml de HP-20 et en utilisant de l'eau comme éluant, on a obtenu les fractions de produit après 140 ml d'éluat. La lyophilisation de ces fractions a donné 205 mg de produit se présentant comme un solide blanc.

Analyse pour C^HuNjOç^Kj, 2,95H20:

Calculé: C 26,98 H 3,29 N 12,10 S 11,08 K 13,51%

Trouvé: C 26,98 H 2,68 N 12,04 S 10,81 K 14,78%

Exemple 3:

Acide (Z)-((((amino-2-thiazolyl-4-)-l-oxo-2-((oxo-2-(sulfoxy )-l-oxa-7-aza-l -spiro (3.5 )nonyl-3 ) amino ) -2-éthylidène) amino ) oxy ) acétique

A) Ester benzylique de la N-(t-butoxycarbonyl)-a-(hydroxy-4-tètra-hydro-2,3,5,6-pyranny 1-4) glycine

On a traité sous argon et à —45° C une solution de 17,5 ml (0,127 mole) de diisopropylamine dans 300 ml de tétrahydrofuranne sec avec 70 ml d'une solution 1,71 M de n-butyllithium dans de l'hexane (0,117 mole). Après 20 minutes à —45° C, le mélange a été refroidi à —72° C et traité avec une solution de 13,3 g (0,05 mole) d'ester ben2ylique de la N-(t-butoxycarbonyl)glycine sèche dans 60 ml de tétrahydrofuranne sec. Après 50 minutes, la solution homogène et jaune sombre a été traitée avec 5 ml (5,43 g, 0,0543 mole) de tétrahydropyrannone-4 dans 50 ml de tétrahydrofuranne, et on a laissé monter progressivement (sur 1,5 heure) sa température à 0° C. Une solution de 7,2 g (0,12 mole) d'acide acétique glacial dans 20 ml de tétrahydrofuranne a été ajoutée à la solution violette, et le mélange trouble et jaune clair ainsi obtenu a été versé dans 11 d'eau et extrait avec de l'acétate d'éthyle. La couche organique a été lavée avec une solution à 2% de bisulfate de potassium, une solution à 5% de bicarbonate de sodium, de l'eau salée, puis elle a été séchée (sulfate de sodium) et évaporée, ce qui a donné une huile. Par Chromatographie sur 800 ml de LPS-1 avec un mélange hexane/acétate d'éthyle (1:1) et en combinant les fractions de produit (Rf = 0,32 dans le mélange de solvants en question), on a obtenu une huile qui se solidifiait par malaxage avec de l'hexane, ce qui a permis d'obtenir un total de 10,34 g de produit se présentant sous la forme d'une substance solide blanche fondant à 90-93° C.

B) N- (t-Butoxycarbonyl)-a- (hydroxy-4-tétrahydro-2,3,5,6-pyrannyl-4) glycine

10,34 g (28,3 mmoles) d'ester benzylique de la N-(t-butoxycarbo-nyl)-a-(hydroxy-4-tétrahydro-2,3,5,6-pyrannyl-4)glycine dans 200 ml d'éthanol absolu ont été traités pendant 2 heures par de l'hydrogène à 1 atmosphère en présence de 2,0 g de palladium sur charbon de bois (10%). Le catalyseur a été filtré et le solvant a été éliminé sous vide. En fin d'opération, l'élimination a été faite par coévaporation avec du benzène. Une petite quantité d'acétate d'éthyle a été utilisée pour provoquer la cristallisation. La pâte a été malaxée avec de l'éther isopropylique, filtrée et lavée avec de l'éther isopropylique et de l'hexane, puis séchée à l'air, ce qui a donné 6,84 g d'un produit se présentant comme une substance blanche fondant à 140-141° C.

C) N-(Benzyloxy)-N2-(t-butoxycarbonyl)-a~(hydroxy-4-tétrahydro-2,3,5,6-pyrannyl-4)glycinamide

On a traité à 0° C 6,84 g (24,9 mmoles) de N-(t-butoxycarbonyl)-a-(hydroxy-4-tétrahydro-2,3,5,6-pyrannyl-4)glycine et 3,80 g (24,9 mmoles) de N-hydroxybenzotriazole hydraté dans 150 ml de tétrahydrofuranne avec 5,12 g (24,9 mmoles) de dicyclohexylcarbo-diimide. Le mélange a été agité pendant 1 heure. On a ensuite ajouté une solution d'o-benzylhydroxylamine dans 50 ml de tétrahydrofuranne. La pâte ainsi obtenue a été agitée pendant 14 heures à 0-25° C, puis refroidie à 0° C et filtrée. Le filtrat a été évaporé, ce qui a donné une mousse. Celle-ci a été reprise dans de l'acétate d'éthyle et une solution à 5% de bicarbonate de sodium. La phase organique a été séparée et lavée avec une solution à 3% de bisulfate de potassium, séchée (sulfate de sodium) et évaporée, ce qui a donné un produit solide. Le malaxage avec de l'éther isopropylique et de l'hexane a donné 8,14 g d'un produit fondant à 154-157° C.

D) (Benzyloxy)-l-(t-butoxycarbonyl)amino-3-oxo-2-oxa-7-aza-l-spiro(3.5 )nonane

On a traité sous argon 1,9 g (5 mmoles) de N-(benzyloxy)-N2-(t-butoxycarbonyl)-a-(hydroxy-4-tétrahydro-2,3,5,6-pyrannyl-4)glycin-amide dans 20 ml de pyridine sèche avec 1,05 g (6,5 mmoles) de pyridine/anhydride sulfurique. Ce mélange a été chauffé à 57° C pendant 2 heures. Les substances volatiles ont été éliminées sous vide. On a ensuite ajouté quatre fois de l'acétonitrile sec que l'on a évaporé chaque fois. Le résidu a été traité avec une solution de 5 g (36 mmoles) de carbonate de potassium dans 12,5 ml d'eau, puis avec 40 ml d'acétate d'éthyle. Ce mélange a été chauffé au reflux sous une agitation énergique pendant 6 heures. Le mélange a été refroidi, dilué avec de l'eau, et les couches ont été séparées. La couche organique a été lavée avec une solution à 3% de bisulfate de potassium et avec de l'eau salée, puis elle a été séchée (sulfate de sodium) et évaporée, ce qui a donné une substance solide. Par Chromatographie sur 350 ml de LPS-1 dans un mélange d'acétate d'éthyle/hexane (1:1) et évaporation des fractions de produit (Rf = 0,56 dans le mélange de solvants en question), on a obtenu une substance solide. Par malaxage de celle-ci dans de l'éther isopropylique et séchage à l'air, on a obtenu 0,78 g de produit se présentant sous la forme d'une substance solide blanche fondant à 144-146° C.

E) Sel monopotassique du (( t-butoxy carbonyl) amino)-3-oxa-7-oxo-2-(sulfoxy)-l-aza-spiro(3.5 )nonane

On a fait une pâte avec 0,78 g (2,15 mmoles) de (benzyloxy)-1-((t-butoxycarbonyl)amino)-3-oxo-2-oxa-7-aza-l-spiro(3.5)nonane dans 20 ml d'éthanol absolu, et on a traité cette pâte pendant 1 heure avec 0,25 g de palladium sur charbon de bois (10%) et avec de l'hydrogène à 1 atmosphère. Le catalyseur a été filtré et les substances volatiles ont été éliminées sous vide, ce qui a donné une huile. Celle-ci a été reprise sous argon dans 15 ml de pyridine sèche et traitée pendant 3 heures à 25° C avec 0,69 g (4,34 mmoles) de pyridine/anhydride sulfurique. Les substances volatiles ont été éliminées sous vide, et le résidu a été repris dans de l'eau, où il était partiellement soluble. Le pH a été ajusté à 6,75 avec une solution à 5% de bicarbonate de potassium. La pâte obtenue a été versée sur une colonne de 20 ml de Dowex AG50 (K+) et éluée complètement avec de l'eau. Par lyophilisation, on a obtenu une substance solide qui a été chromatographiée sur une colonne de 80 ml de HP-20 en utilisant un gradient d'acétone dans l'eau (0-20%). La lyophilisation des fractions de produit a donné 0,64 g d'un produit se présentant comme une substance solide blanche.

F) Sel monopotassique de l'ester diphénylméthylique de l'acide (Z)-((( (amino-2-thiazolyl-4)-l-oxo-2-((oxo-2-(sulfoxy)-l-oxa-7-aza-l-spiro( 3.5 )nonyl-3 )amino)-2-éthylidène) amino)oxy) acétique

On a préparé sous argon et à —10° C une pâte de 0,39 g (1,0 mmole) de sel monopotassique du ((t-butoxycarbonyl)amino)-3-

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10

oxa-7-oxo-2-(sulfoxy)-l-aza-l-spiro(3.5)nonane dans 2,5 ml de dichlorométhane sec et 1,0 ml d'anisole. On a ajouté à cette pâte 6 ml d'acide trifluoroacétique. Après 1 heure à —10-0° C, on a ajouté 6 ml de toluène sec et le mélange a été évaporé sous vide à 10° C. Le malaxage avec de l'hexane a donné l'amino-3-oxa-7-oxo-2-(sulfoxy)-l-aza-l-spiro(3.5)nonane sous la forme d'une substance solide blanche.

On a traité à — 35° C 0,42 g (1,0 mmole) d'acide (Z)-amino-2-a-((((((diphénylméthyl)oxy)carbonyl)méthyl)oxy)imino)thiazole-4-acé-tique dans 4 ml de diméthylformamide sec avec 140 jxl (1.0 mmole) de triéthylamine, puis 207 |il (1,0 mmole) de chlorophosphate de di-phényle. Après 1 heure d'agitation, on a ajouté une solution d'ami-no-3-oxa-7-oxo-2-(sulfoxy)-1 -aza-1 -spiro(3.5)nonane (préparé comme décrit plus haut) dans 5 ml de diméthylformamide sec en même temps que 550 pi (4-mmoles) de triéthylamine. Les substances volatiles ont été éliminées à 10°C sous vide et le résidu a été dissous dans 20 ml d'acétone et dilué avec de l'eau jusqu'à l'apparition d'un trouble. Le pH a été ajusté à 6,75 avec une solution diluée de bicarbonate de potassium et la solution a été passée sur une colonne Dowex AG50 (K+) avec un mélange eau/acétone 50%. Par évapora-tion, on a obtenu une pâte qui a été chromatographiée sur une colonne de 60 ml de HP-20 en utilisant un gradient d'acétone dans l'eau 0-50%. Les fractions de produit ont été lyophilisées, ce qui a donné 0,39 g d'un produit se présentant sous la forme d'une substance solide blanche.

G) Acide (Z)-((((amino-2-thiazolyl-4)-l-oxo-2-(( oxo-2-(sulfoxy )-l-oxa-7-aza-l-spiro (3.5) nonyl-3 ) amino) -2-éthylidène ) amino) oxy) -acétique

On a préparé sous argon et à —10° C 0,39 g (0,57 mmole) d'une pâte du sel monopotassique de l'ester diphénylméthylique de l'acide (Z)-((((amino-2-thiazolyl-4)-l-oxo-2-((oxo-2-(sulfoxy)-l-oxa-7-aza-l-spiro(3.5)nonyl-3)amino)-2-éthylidène)amino)oxy)acétiquedans 6 ml de dichlorométhane sec et 1,5 ml d'anisole. Cette pâte a été traitée avec 10 ml d'acide trifluoroacétique. Après 1 heure, on a ajouté 12 ml de toluène sec et les substances volatiles ont été éliminées à 10° C sous vide. Le résidu a été lavé deux fois avec de l'hexane, puis repris dans de l'eau dont le pH a ensuite été ajusté à 6,75 avec une solution diluée de bicarbonate de potassium. La Chromatographie sur HP-20 dans de l'eau a donné ce produit mélangé avec des substances minérales. Ce produit impur a été lyophilisé et repris dans de l'eau dont le pH a ensuite été ajusté à 2,5 avec de l'acide chlorhydrique dilué. La Chromatographie sur HP-20 avec un gradient d'acétone dans l'eau 0-50%, suivie par une lyophilisation des fractions de produit a permis d'obtenir 177 mg de composé pur se présentant sous la forme d'une poudre blanche.

Analyse pour C14H1,N5O10S2,2,08H20:

Calculé: C 32,53 H 4,13 N 13,55%

Trouvé: C 32,53 H 3,52 N 13,18%

Exemple 4:

Sel dipotassique de l'acide (3S(Z),4S)-((((amino-2-thiazolyl-4)-l-oxo-2-( ( oxo-2-(suifoxy)-l-thia-6-aza-l-spiro(3.4 )octy 1-3) amino )-2-éthylidène) amino ) oxy) acétique

A) Ester benzylique de la N-(t-butoxycarbonyl)-a-(hydroxy-3-tétra-hydro-2,3,4,5-thiofurannyl-3 ) glycine

On a traité sous argon et à — 35° C une solution de 17,5 ml (0,125 mole) de diisopropylamine dans 300 ml de tétrahydrofuranne sec avec 70 ml d'une solution 1,71 M de n-butyllithium dans de l'hexane (0,12 mole). Le mélange a été agité pendant 20 minutes, puis il a été refroidi à — 70° C et traité avec une solution de 13,3 g (0,03 mole) d'ester benzylique de la t-(butyloxycarbonyl)glycine dans 60 ml de tétrahydrofuranne. Après 45 minutes à —70° C, la solution jaune sombre a été traitée avec 5,0 g (0,049 mole) de tétrahy-drothiofurannone-3 en solution dans 50 ml de tétrahydrofuranne. Cette solution a été réchauffée à —10° C, ce qui a provoqué un changement de couleur dans la solution qui est passée du jaune foncé au brun clair, tout en restant limpide. Après 20 minutes à —10° C, on a ajouté 7,2 g (0,12 mole) d'acide acétique glacial dans 20 ml de tétrahydrofuranne, et la solution jaune clair et trouble ainsi obtenue a été versée dans 11 d'eau et extraite avec de l'acétate d'éthyle. La couche organique a été lavée avec une solution à 5% de bicarbonate de sodium, séchée (sulfate de sodium) et évaporée, ce qui a donné une huile. Par Chromatographie sur 900 ml de LPS-1 avec un mélange hexane/acétate d'éthyle (2:1), on a obtenu une séparation partielle des contaminants et du produit. L'évaporation des fractions à polarité intermédiaire (Rf = 0,22 à 0,60) et le malaxage avec de l'éther isopropylique ont permis d'obtenir un total de 6,61 g d'un produit se présentant sous la forme d'une substance blanche fondant à 101-102° C.

B) N-(t-Butoxycarbonyl)-a-(hydroxy-3-tétrahydro-2,3,4,5-thiofuran-nyl-3 ) glycine

On a traité une pâte de 2,65 g (7,22 mmoles) d'ester benzylique de la N-(t-butoxycarbonyl)-a-(hydroxy-3-tétrahydro-2,3,4,5-thiofu-rannyl-3)glycine dans 20 ml d'eau avec 1,0 g (7,8 mmoles) de bicarbonate de potassium, puis avec 15 ml de méthanol. Une agitation de 14 heures à 25° C a donné une solution homogène qui a été diluée avec de l'eau et extraite avec de l'acétate d'éthyle. La couche aqueuse a été acidifiée avec une solution à 10% de bisulfate de potassium, puis elle a été saturée avec du chlorure de sodium et extraite avec de l'acétate d'éthyle. La couche organique a été séchée (sulfate de sodium) et évaporée. Le résidu a été malaxé avec de l'éther isopropylique pour donner 1,25 g d'un produit se présentant sous la forme d'une substance solide blanche fondant à 116-118° C.

C) N-(Triphênylméthoxy)-N2-(t-butoxycarbonyl)-a-(hydroxy-3-têtrahydro-2,3,4,5-thiofurannyl-3)glycinamide

On a traité à 0° C un mélange de 0,92 g (3,32 mmoles) de N-(t-butoxycarbonyl)-a-(hydroxy-3-tétrahydro-2,3,4,5-thiofurannyl-3)glycine et 0,91 g (3,33 mmoles) d'hydroxybenzotriazole hydraté dans 30 ml de tétrahydrofuranne avec 0,68 g (3,30 mmoles) de dicy-clohexylurée. Après 1 heure à 0° C, on a ajouté 0,91 g (3,30 mmoles) d'o-tritylhydroxylamine. L'agitation a été poursuivie à 0-25° C pendant 18 heures. La pâte a alors été évaporée sous vide pour donner une substance solide qui a été malaxée dans 300 ml de dichlorométhane contenant 2% de méthanol et filtrée. Le filtrat a été lavé avec une solution à 5% d'hydroxyde de sodium, séché (sulfate de sodium) et évaporé, ce qui a donné une substance solide. Une pâte de cette substance solide a été faite avec du dichlorométhane à 1% de méthanol et mise sur une colonne de 800 ml de LPS-1. Ce produit a été élué avec le même solvant et les fractions pures (Rf = 0,46 dans du dichlorométhane à 2% de méthanol) ont été combinées et évaporées, ce qui a donné 1,62 g d'un produit se présentant comme une substance solide blanche fondant à 220-225° C.

D) (Triphénylméthoxy)-l-((t-butoxycarbonyl)amino)-3-oxo-2-thia-6-aza-l-spiro (3.4) octane

On a traité à — 70° C une solution de 0,28 g (3,0 mmoles) de pi-coline-2 distillée dans 2 ml de dichlorométhane sec par 0,14 g (1,2 mmole) d'acide chlorosulfonique dans 1 ml de dichlorométhane. Le mélange a ensuite été porté à 25° C pendant une demi-heure. On a ajouté au mélange homogène une pâte de 0,53 g (1,0 mmole) de N-(triphénylméthoxy)-N2-(t-butoxycarbonyl)-a-(hydroxy-3-tétrahy-dro-2,3,4,5-thiofurannyl-3)glycinamide dans 5 ml de dichlorométhane, et le mélange a été chauffé au reflux pendant 3 heures d'une manière vigoureuse. La solution claire ainsi obtenue a été évaporée sous vide, puis couverte avec un mélange d'eau (2 ml), de diméthyl-isobutylcétone (7 ml) et de carbonate de potassium (0,52 g, soit 3,8 mmoles). Le mélange a été chaufifé au reflux pendant 3 heures sous argon et avec une agitation énergique, puis il a été refroidi, les couches ont été séparées, et la phase organique a été séchée (sulfate de sodium) et évaporée, ce qui a produit une mousse. Un malaxage avec de l'éther isopropylique a donné une substance solide. Celle-ci a été reprise avec un mélange hexane/acétate d'éthyle (2:1) et passée à

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

travers une faible épaisseur de LPS-1. L'évaporation et le malaxage avec de l'éther isopropylique ont donné 0,19 g d'un produit se présentant sous la forme d'une substance blanche fondant à 204-205° C.

E) (t-Butoxycarbonyl)amino-3-thia-6-oxo-2-hydroxy-l-aza-l-spiro(3.4)octane

Une pâte de 0,41 g (0,79 mmole) de (triphénylméthoxy)-l-((t-butoxycarbonyl)amino)-3-oxo-2-thia-aza-l-spiro(3.4)octanedans 15 ml d'acide acétique 80% (20% d'eau) a été agitée pendant 1 heure à 25° C. L'évaporation sous vide a donné une substance solide blanche. Celle-ci a été reprise dans de l'acétate d'éthyle, lavée avec une solution à 5% de bicarbonate de sodium, et la phase aqueuse a été séparée. Il a fallu saturer la couche aqueuse avec du chlorure de sodium et faire plusieurs extractions avec l'acétate d'éthyle pour récupérer le produit. La phase organique a été séchée (sulfate de sodium), évaporée et malaxée avec de l'éther isopropylique et de l'hexane, ce qui a donné 0,275 g d'un produit fondant à 155-157° C.

F) Sel de tétrabutylammonium du ((t-butoxycarbonyl) amino)-3-thia-6-oxo-2- (sulfoxy )-l -aza-1 -spiro (3.4) octane

On a ajouté à 25° C 0,23 g de ((t-butoxycarbonyl)amino)-3-thia-6-oxo-2-hydroxy-l-aza-l-spiro(3.4)octane à une pâte préparée au préalable et composée de 0,31 g (2,7 mmoles) d'acide chlorosulfoni-que et de 0,5 g (6,3 mmoles) de pyridine dans 8 ml de dichlorométhane. Le mélange a été agité pendant 2 lA heures. Ensuite, on a ajouté tout en agitant à la main 6 ml d'une solution à 10% de bisulfate de potassium et 0,34 g (1,0 mmole) de sulfate acide de tétrabutylammonium. Les couches ont été séparées et la couche aqueuse a été extraite quatre fois avec du dichlorométhane. Les substances organiques ont été séchées (sulfate de sodium), évaporées, recouvertes avec de l'acétate d'éthyle à 0° C pendant 16 heures, filtrées et évaporées, ce qui a permis d'obtenir 0,63 g d'un produit se présentant sous la forme d'une mousse.

G) Amino-3-thia-6-oxo-2- (sulfoxy)-1-aza-l-spiro (3.4) octane

On a traité à 0° C une solution de 0;63 g de sel de tétrabutylammonium du ((t-butoxycarbonyl)amino)-3-thia-6-oxo-2-(sulfoxy)-l-aza-l-spiro(3.4)octane dans 5 ml de dichlorométhane et 1 ml d'anisole par 4 ml d'acide trifluoroacétique. Après 1,75 heure, la pâte qui a été obtenue a été diluée avec du dichlorométhane et filtrée pour donner un produit qui, après filtration et lavage avec du dichlorométhane et de l'éther, se présentait sous la forme d'une substance solide blanche. Son séchage à l'air a abouti à 110 mg de produit fondant à 150-155° C.

668 073

H) Sel monopotassique du diphénylméthylester de l'acide (3S(Z),4S)-( ( ( ( amino-2-thiazolyl-4)-l-oxo-2-((oxo-2-(suifoxy)-1-thia-6-aza-l-spiro (3.4) octyl-3 ) amino ) -2-éthylidène) amino ) oxy ) acétique

On a traité sous argon et à —40° C 0,21 g (0,5 mmole) d'acide (Z)-amino-2-a-((((((diphénylméthyl)oxy)carbonyl)méthyl)oxy)-imino)thiazole-4-acétique et 0,053 g (0,52 mmole) de triéthylamine dans 3 ml de diméthylformamide sec par 0,134 g (0,5 mmole) de chlorophosphate de diphényle. Le mélange a été agité pendant 1 heure à —40—20° C. A la solution ainsi obtenue, on a ajouté une solution de 0,11 g (0,42 mmole) d'amino-3-thia-6-oxo-2-(sulfoxy)-l-aza-l-spiro(3.4)octane dans 1 ml de diméthylformamide, puis 0,1 g (1 mmole) de triéthylamine. Après 15 minutes à —15° C, les substances volatiles ont été éliminées sous vide à 15° C, et la gomme obtenue a été reprise dans de l'acétone et assez d'eau pour donner un mélange trouble (pH = 3,45). Le pH a été ajusté à 6,75 avec du bicarbonate de potassium. Le mélange a été passé dans une colonne de Dowex AG50 (K+) dans un mélange acétone/eau (1:1). L'éluat a été évaporé jusqu'à obtenir une pâte. Par Chromatographie sur HP-20 avec un gradient d'élution eau-acétone, et par lyophilisation des fractions de produit [Rf = 0,7 dans un mélange acétate d'éthyle/ acide acétique/eau/butanol (5:1:1:1)], on a obtenu 0,21 g d'un produit se présentant sous la forme d'une substance blanche.

I) Sel dipotassique de l'acide (3S(Z),4S)-((((amino-2-thiazolyl-4)-

1-oxo-2-((oxo-2-(sulfoxy)-l-thia-6-aza-l-spiro(3.4)octyl-3)amino)-

2-éthylidène ) amino ) oxy ) acétique

On a traité à —10° C une pâte de 0,21 g (0,3 mmole) de sel monopotassique du diphénylméthylester de l'acide (3S(Z),4S)-((((amino-2-thiazolyl-4)-1 -oxo-2-((oxo-2-(sulfoxy)-1 -thia-6-aza-1 -spiro(3.4)octyl-3)amino)-2-éthylidène)amino)oxy)acétique dans 8 ml de dichlorométhane et 1,5 ml d'anisole par 8 ml d'acide trifluoroacétique. Après 15 minutes, on a ajouté 8 ml de toluène sec, et le mélange a été évaporé sous vide à 15° C. Le résidu a été lavé avec de l'hexane. L'addition d'eau a provoqué la formation d'une gomme insoluble. Le pH a ensuite été monté de 1,50 à 6,75, ce qui a donné une solution légèrement trouble. Par Chromatographie sur HP-20 dans de l'eau et lyophilisation des fractions de produit [Rf = 0,25 dans un mélange acétate d'éthyle/acide acétique/eau/butanol (5:1:1:1)], on a obtenu 118 mg d'un produit se présentant sous la forme d'une substance solide blanche. L'analyse du produit a montré qu'il contenait 2,55 moles d'eau.

Analyse pour C13H13Ns09S3K2, 2,55H20:

Calculé: C 25,87 H 3,02 N 11,60 S 15,93 K 12,96%

Trouvé: C 25,86 H 2,70 N 11,48 S 15,96 K 13,31%.

11

5

10

15

20

25

30

35

40

45

R

Claims (7)

1. 668 073

   2

   REVENDICATIONS 1. Composé ayant pour formule:

   r] hn

   \

   (ch,)

   2 ' n

   (ch

   2 ' m rS

   n-0-s03h ou sel de ce composé acceptable sur le plan pharmaceutique, où Ri est un acyl;

   n et m équivalent chacun indépendamment à 1, 2 ou 3, et X est une liaison saturée carbone-carbone; n et m équivalent chacun indépendamment à 1, 2, 3 ou 4, la somme n + m étant égale ou inférieure à 5, et X est —O—, —S—,

   O

   II

   -s-;

   11

   O

   n et m équivalent chacun indépendamment à 1, 2 ou 3, la somme n + m étant égale ou inférieure à 4, et X est

   —CH— ou —N—;

   n et m équivalent chacun indépendamment à 1 ou 2, la somme n + m étant égale ou inférieure à 3, et X est

   O R4

   II I

   —C—N—;

   ou n et m équivalent chacun à 1, et X est — S—CH2—S—,

   O

   O

   O

   o

   R-4 O R4

   I II I

   h2n'

   5 ÎT 0

   i!

   n-o-c-

   /\ Y1 T

   c-y.

   1! ■

   0
2. 5. Composé selon la revendication 1, où n et m équivalent chacun indépendamment à 1, 2 ou 3, la somme n + m étant égale ou inférieure à 4, et X est

   R2

   r,

   -CH- ou —N—.
3. 6. Composé selon la revendication 1, où n et m équivalent chacun indépendamment à 1 ou 2, la somme n + m étant égale ou io inférieure à 3, et X est

   O R4

   II I -C-N-.

   15 7. Composé selon la revendication 1, où n et m équivalent chacunà l,etXest —S—CH2—S—,

   O

   O

   O

   o r4 o ri

   20

   -S-CH2-S-, -S-CH2-S- ou -N-C-N-.

   O 0

   -S-CH2-S-, -S-CH2-S- ou —N—C—N—; Il II O o

   R2 est un alkyl, un aryl, un hydroxy, un alcoxy, un alcanoyloxy, un carbamoyloxy, un alcanoylamino ou un uréido;

   R3 est un hydrogène, un alkyl, un aryl, un alcanoyl ou un carba-moyl, et

   R4 est un hydrogène, un alkyl ou un aryl.
4. 2. Composé selon la revendication 1, où Rj est
5. 8. Composé selon la revendication 1, qui est l'acide (Z)-((((amino-2-thiazolyl-4-)-1 -oxo-2-((oxo-2-(sulfoxy)-1 -aza-1 -

   25 spiro(3.4)octyl-3)amino)-2-éthylidène)amino)oxy)acétique ou un sel de cet acide.
6. 9. Composé selon la revendication 1, qui est l'acide (Z)-((((amino-2-thiazolyl-4-)-l-oxo-2-((oxo-2-(sulfoxy)-l-aza-l-spiro-(3.3)heptyl-3)amino)-2-êthylidène)amino)oxy)acêtique ou un sel de

   30 cet acide.
7. 10. Composé selon la revendication 1, qui est l'acide (Z)-((((amino-2-thiazolyl-4)-l-oxo-2-((oxo-2-(sulfoxy)-l oxa-7-aza-l-spiro(3.5)nonyl-3)amino)-2-éthylidène)amino)oxy)acétique, ou un sel de cet acide.

   35 11. Composé selon la revendication 1, qui est l'acide (3S(Z),4S)-((((amino-2-thiazolyl-4)-1 -oxo-2-((oxo-2-(sulfoxy)-1 -thfa-6-aza-1-spiro(3.4)octyl-3)amino)-2-éthylidène)amino)oxy)acétique, ou un sel de cet acide.