JPS59501746A - ヒドロキシビタミンｄ↓２化合物の調整法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ヒドロキシビタミンＤ２化合物及びそれらの調製法反Ｊし虹Ｖ 木発明は生物学的に活性なビタミンＤ４ヒ合物に関する・ 本発明はざらに詳しくは、ビタミンＤ２のヒドロキシル化誘導体の調製法並びに この方法で使用される新しし）中間体に関する。

木発明はなおさらに詳しくは、２５−ヒドロキシビタミンＤ　、＆びその２４− エピマーの合成、ある種のアルキル及びアリール類似体並びにこれらの化合物の ５．６−トランス誘導体及びアソル誘導体に関する。

１１且遺 ビタミンＤ類は動物及び人間に於るカルシウムや１）ン酸塩の代謝の調節にとっ て非常に重要な薬剤であ、す、適正な骨の発育と成長を保証するために長１．％ 間食事の補足物質と１７で臨床的に使用されてきてしする。これらのヒ゛タミン の生体内活性、特にビタミンＤ　及びＤ３の生体内られている、したがってビタ ミンＤ３を士生体内で２つの連続したヒドロキシル化反応を受（す、先ず２５− ヒドロキシビタミンＤ３へ次に１．２５−ジヒドロキシビタミンＤ３へと変換さ れるのであり、この後者がビタミンＤ３の既知の有益な効果を担う化合物である と真に考えられているものである。・同様に、食事の補足物質として一般に使用 されているビタミンＤ２は類似の連続的ヒドロキシル化を受けて活性型へと変換 され、先ず２５−ヒドロキシビタミンＤ　（２５−ＯＨ−Ｄ、、）へ変換されま た後ｌ、２５−ジヒトロキシビタミンＤ２　（１，２５−（ＯＨ）２　Ｄ３）へ と変換される。これらの事実は本技術分野で十分に立証されてよく知られている ［例えば、須田ら、　Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　８．３５１５　（１９８９） 及びジョーンズら、　Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　１４．１２５０　（１９７５ ）を参照］。

ビタミンＤ３系列の代謝物質と同様に、上に上げたビタミンＤ２のヒドロキシル 化型はそれらの有効性及び他の有益な特性の故に骨又は関連病の治療又は予防の ために非常に望ましい食事補足物質すなわち薬剤であり、それらの価値と可能な 使用法はこれらの化合物に関する特許中に承認されている。〔米国特許第３，５ ８５，２２１号並びに３，８８０，８９４号］。

ビタミンＤ３の代謝物質はすべて化学的合成で調製されているのに対して、ビタ ミンＤ２代謝物質の調製に関してはほんのわずかしか研究がなされていない。ビ タミンＤ２は、側鎖ヒドロキシル化り３化合物に適用できるのとは異った合成物 アプローチを要する側鎖構造（すなわち二重結合や余分のメチル基”の存在）を 特徴とするので、既知のＤ３′系列代謝物質合成法は（特に側鎖ヒドロキシル化 化合物の調製に関する限り）勿論一般的には対応するビタミンＤ２代謝物質の調 製に適さない。

構造的には２５−０Ｈ−０２に関連している２つの化合物が調製されており、そ れらはすなわち２５−０Ｈ−Ｄ２の２４−デスメチル類似体と考えられる２２− デヒドロ−２５−ヒドロキシコレカルシフェロール（米１１許第３．７８６．０ ６２号を参照）並びに２５−０Ｈ−Ｄ２の２４−ヒドロキシ類似体である２４． ２５−ジヒドロキシビタミンＤ２　［ジョーンズら、　Ｂｉｏ−ｃｈｅｍｉｓｔ ｒｙ１８、１０９４’　（１９７９）　］である、しかしながら、これらの報文 中に提示されている合成法は２５−０Ｈ−Ｄ２自体の調製には適用できない。後 者の化合物の合成法は文献中に現われておらず、サモンらが書いた論文（Ｔｅｔ ｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔｅｒｓ、　１８９５−１８９８　（１９７？）、　Ｐ 、１８９７及び脚注目参照）中に２５−０Ｈ−０２の調製に成功した車が記述さ れているが、全体的方法に関する情報は現在まで公表されていない。

魚」Ｌの」Ｌ示 ２５−ヒドロキシル化ビタミンＤ２化合物の新しくて便利な合成法か今開発され たが、ここにその全容が記載されている。この合成法は下記の構造（式中Ｘ１と Ｘ２は水素であり、Ｙはメチルである）を特徴とする２５−ヒドロキシビタミン Ｄ２　（′２５−０Ｈ−Ｄ２）及びその２４−エピマーである２５−ヒドロキシ −２４−エピ−ビタミンＤ２　（２５−ＯＨ−２４−エビ′Ｄ２）、並びに上記 構造中Ｙがアルキル基又はアリール基である事を特徴とする対応するアルキル又 はアリール類似体及びｘｌとＸ２のいずれか一方又は双方がアシルである上記構 造を特徴とするこれらの類似体のヒドロキシ基保護誘導体を提供する。

さらに本発明方法は、上記化合物の５．６−　）ランス異性体、並びに２５−０ Ｈ−０２類似体及び／又は同位体標識材は生成物の調製に有用な新しい中間体を 提供する。

本明細書又は請求の範囲中に使用されている「アシル」という言葉は、炭素数ｌ 〜約６の脂肪族アシル基・のすへての可能な異性体形（例えばホルミル、アセチ ル、プロピオニル、ブチリル、インブチリル、／ヘレリル等）、又はベンンイル 、異性体メチル−ベンゾイル、異性体ニトロ−又はハローペンンイル等の芳香族 アシル基（アロイル基）、あるいは２〜６の原子鎖長のジカルボン酸アシル基、 つまりＲＯＯＣ（ＣＨ２）。Ｃｏ−又はＲＯＯＣＣＨ，、−０−ＣＨ，、Ｃｏ− 型（Ｄ　７　シＪｌ／基を意味し、この式中ｎはＯ〜４の間の値でありＲは水素 又はオキサリル、マロニル、スクシノイル、グルタリル、アジピル、シグリコリ ルのようなアル午ル基である。「アルキル」という言葉は炭素数１〜６の低級ア ルキル基のすへての可能な異性体型で、例えばメチル、エチル、プロピル、イン プロピル、二級ブチル、ペンチル等を指し、［アリール」という言葉はフェニル 又は置換フェニル基で例えばアルキルフェニル、メトキシフェニル等を意味する 。

」二足化合物の調製のために開発された全体的方法は２つの総体的な段階に分け る事ができる。すなわち（ａ）側鎖フラグメントを適当なステロイド前駆体に添 加して中心中間体として５．７−ジエンステロイドを生成する段階と、（ｂ）こ の５，７−ジエンをビタミンＤ骨格に変換した後、さらに要求されるように側鎖 を修飾して目的の２５−ヒドロキシル化化合物を生成する段階とである。この総 体的スキームは特定の出発物質の選択及び個々の方法過程の厳密”な順序に幾分 の融通性を持たせており、この事が実際的にかなり有利で便利な特徴である。

プロセス拳スキーム■で示された反応経路は全体的方法の一具体例を説明してい るのに対して、プロセス拳スキームＩＩは合成の最後の４段階を遂行するのに利 用できるい？つかの選択可能な経路を示している。

本発明方法の出発物質は、環Ｂの二重結合が適切な物質で保護されているステロ イドｚ２−アルデヒドである。プロセス拳スキームＩに示されているように、好 適な化合物は例えばＰＴＡＤ−ジエン−保＄−２２−アルデヒド（↓）（ＰＴＡ Ｄは図示のフェニルトリアゾリン−３，５−ジオン−保護基を指す）又は式中Δ ５−二重結合がｉ−エーテル形成によって保護されている３、５−ジクロ−２２ −アルデヒド（４）である。これらの化合物はいずれも既知の生成物であり（例 えばバートンら、　Ｊ、　ｃｈｅｗ、　Ｓａｃ、　（ｆｌ：）　１９ｆ（８（１ ９７１）及びヘイルら米国特許第２，６２３，０５２号を参照）、両方とも末法 の各段階を通して基本的には類似の方法で進める事ができる。

末法の第１段階は退出な側鎖フラグメントの付加からなる。したがってアルデヒ ド（↓）をアニオンの形でエーテル又は炭化水素溶媒中に存在するスキーム中に 示されているようなスルホニル側鎖フラグメント（スルホンＡ、さらに下記に記 載）と縮合するとヒドロキシスルホン中間体（２）が得られる。

プロセス・スキームＩ スルホンＡ側鎖フラグメントのアニオンはスルホンをエーテル又は炭化水素溶媒 中に溶解したリチウムジエチルアミド、ｎ−ブチルリチウム又はエチルマグネシ ウムプロミド（又は同様なグリニヤール試薬）のような強塩基で処理する事によ って得られ、このスルホンアニオンの溶液に、その後ステロイドアルデヒド（化 合物１）のエーテル又は炭化水素溶液を添加する。この反応はほぼ室温に於て有 利に行う事ができ、不活性雰囲気下で最も効果的に進められる。

類似の反応でアルデヒド（４）にスルホンＡを添加するとプロセス・スキームＩ 中の構造（））で特徴化されるヒドロキシ−スルホン中間体が得られる。

次の段階では、側鎖中のヒドロキシ基及びフェニルスルホニル基が除かれて２２ 　（２３）−トランス−二重結合が形成される。こうして、化合物（２）をＮ　 ａ　ＨＰ　０４飽和メタノール溶液中で不活性雰囲気下に於てナトリウムアマル ガムで処理すると、側鎖中の所望のトランス−２２−二重結合を特徴とする化合 物（旦）が生成する。

化合物（５りを類似の方法で処理すると２２−オレフィン化合物（旦）が生成す る。もし望むなら、Ｎ　ａ　／　Ｈｇ還元段階の前に化合物（Ｚ）、又は（互） 中の２２−ヒドロキシ基をアシル化するか又はスルホニル化する事もできるが、 これは一般的には必要でない。

プロセス・スキーム■に示されているように、側鎖フラグメントであるスルホン Ａのアルデヒド（１）又は（４）への付加は、炭素２０の不斉中心のエピマー化 を生ぜず、すなわちその中心での立体化学、性は要求されているように保持され ている。所望によっては炭、素２０での立体化学性保持については合成の段階に 於、て中間体（旦）又は（屋）を元の出発物質であるアルデヒドへ変換する事に よってチェックされる。例えば、化合物（旦）を全く型通りの標準的な条件を用 いて還元的方法によりオゾン分解にかけると、対応のＣ−２２−アルデヒド、つ まり構造（４）のアルデヒドを生じる。オゾン分解で得られたアルデヒドを立体 鏡及びクロマトグラフィーを用いて元の出発物質と比較する事によってＣ−２０ 立体化・掌性の保持が確認される。

末法の第３操作ではこれらの環Ｂ−保護ステロイドが目的の５．７−ジエン中間 体（７）へ変換される。ＰＴＡＤ−ジエン−保護化合物（洛）の場合には、この 変換は単一の段階すなわち化合物（旦）を還流温度のエーテル溶媒中で強水素化 物還元剤（例えばＬ　ｉＡ　ｆＬ　Ｈ４）で処理する事によって行なわれ、ジエ ン（７）を生じる。

この同し物質化合物（ヱ）が１−エーテル誘導体（旦）分野に於て常套手段であ り良く知られている。先ずｉ−エーテル（旦）を氷酢酸中で還流で約２時間ソル ボリシスして対応の５−エン−３−アセテート誘導体（８ａ）を生成する。この 化合物は、還流温度の炭化水素溶液（例えばヘキサン）中で好ましくは不活性雰 囲気下で、臭素化試薬（例えば１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒタントイ ン）を用いて約２０分間その後処理され、その結果書られるＣ−７−ブロモ−中 間体はキシレン中に溶解して不活性雰囲気下で還流温度で塩基（例えばＳ−コリ ジン）を用いて約９０分間処理する事によって直接に脱臭化水素化される。こう して得られた生成物である５、７−ジエン−３−アセテートはその後常法で単離 されて、高性能液体クロマトグラフィー又はシリカゲル板上での薄層クロマトグ ラフィーで精製される。このアセテートを簡単に加水分解（５％ＫＯＨのメタノ ール溶液）にかけると次に５，７−ジエン（ヱ）が得られる。

しかしながら、５．７−レニン−３−オール（７）と対応する３−０−アシレー トのいずれもが引き続く生成段階に使用できるので、この加水分解過程もまた省 略してよい。このような３−０−アシレートはいずれも勿論化合物（７）を従来 法に従って単にアシル化するだけでも速やかに得られる。

５．７−ジエン（ヱ）の最終ビタミンＤ生成物への変換は４段階から成り、厳密 な順序は適宜変更してもよい。プロセス・スキームＩにボされている経路では先 ず５．７−ジエン（７）のエーテル又は炭化水素溶液を紫外光で照射してプレビ タミン類似体（８）を生成し、この化合物（旦）を適当な溶媒（例えばエタノー ル、ヘキサン）中で温める（５０〜９０℃）事によって異性化してビタミンＤ２ 類似体（９）へ変換する。次の段階であるケタール保護基の除去は臨界的な反応 である。何故ならば加水分解によりケタノールを除去して対応、のケト誘導体（ 上」）を得る反応が２２（２？３）位二重結合が異性化されて共役２３（２４） 位へ変換されるような事なく行われなければならないからである。β、δ−不飽 和ケトンの共役α、β−不飽和ケトンへの異性化はケタノール加水分解条件下で 容易に生じ得るが、この場合に於ては全合成過程の目的が達成されない事になる ので避けなければならい。本方法では、ケタノール（９）を酸触媒作用下で水酸 基溶媒中で１〜２時間加熱する・バによってケタール除去が達成される。（粗反 応混合物の定期的クロマトグラフィー分析によって反応の進行を監視する事か望 ましい。ＨＰＬＣによる分析が適当で便利である。）このようにして得られた生 成物であるケトン（上」）は、次に最終段階でグリニヤール試薬（アルキルマグ ネシウムハライド又はアリールマグネシウムハライド、例えば本ケースではメチ ルマグネシウムプロミド）を使用してアルキル化されて２５−ヒトロキシヒタミ ７．Ｄ２化合物（上ユ）を生成する。メチルリチウム等のアルキルリチウム試薬 によるアルキル化もまた効果的で便利である。第１段階で使用される側鎖フラグ メントであるスルホンＡがラセミ体であり、すなわちその（旦）及び（互）鏡像 異性体の混合物として存在すれば、化合物（上」）は２つのＣ−２４−エピマー 、つまり天然生成物に相当する（２４　Ｓ）−エピマー（ｌｌａ）と２５−０Ｈ −２４−エビ−Ｄ２　である（２４Ｒ）−エピマー（ｌｌｂ）との混合物として 得られる。これらのＣ−２４−エピマーは効率の良い微粒子シリカゲルカラム上 での高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって都合良く分離され、２ ５−ＯＨＤ２　（１１ａ）と２５−０Ｈ−２４−ｘピーＤ２（２１ｌ　ｂ）が純 粋な形で得られる。

側鎖出発物質としてラセミ体スルホンＡを使用した場合には、初期の合成中間体 、例えば化合物（多）［又は（旦）及び（６ａ）］並びに５，７−シエン（ヱ） 及び後続の中間体（溢）、（旦）及び（１０）もまた２つのＣ−２４−エピマー として生成する事に注目すべきである。所望により、また都合が良ければ、エー ピマーの分離はこれら中間段階のいずれに於ても行うことができ、（２４Ｒ）及 び（２４多）エピマーはその後残りの段階を通じて別々に進められ、目的の、２ ５−０Ｈ−Ｄ　２　（１１ａ　）又は２５−　ＯＨ−２４−ｘピーＤ２（Ｌ↓」 ）を生成する。一般的には最終生成物の段階で分離を行なうのが都合がよい。

上記方法で使用される側鎖フラグメントのスルホンＡ自体がラセミ化合物である とき、つまり（旦）と（互）形の鏡像異性体混合物であるときには（２４Ｒ）と （２４Ｓ）のエピマーの混合物が生ずるので、所望により、エピマー分離の必要 性を光学的活性スルホン＾を使用する事によって回避する方法も可能である。こ のようにして、本発明法に於てスルボン（Ａ）の（旦）−エピマーを使用すると 特に２５　０ＨＤ２　（ｌ　ｌ　ａ　）か生成するのに対して、スルホン（Ａ） の対応の（Ｓ）−エピマーを使用すると、２５−０Ｈ−エビ−Ｄ２（１↓」）並 びに勿論夫々の中間体が純粋な（２４Ｒ）又は（２４Ｓ）形で得られる。そして このような光学的純粋スルホン出発物質の使用は記述した方法段階の他のとんな 修正をも要しない。

５．７−ジエン（７）と両最終生成物との間の厳密な段階経路は変更してもよい 事に注目する事もまた重要である。事実、３つの好都合な合成経路があり、いず れも順序は違うが同じ反応段階から成っている。これらの代りの経路はプロセス ・スキームＨに示されており、構造図中Ｘ　とｘ２は水素又は例えばアセチル、 プロピオニル、ブチリル、ベンゾイル、置換ベンゾイルのようなアシル基を意味 する。

・　ジエン（７Ａ）（Ｘ１＝Ｈの時にはプロセス・スキームＩのジエン（７）に 相当する）から中間体（８Ａ）、（ハ）へ、さらには最終生成物（上」）へと導 く第１経路（プロセス・スキーム■中で文字Ａで表示されている）は、上述で論 議された反応順序を提示している。

別の反応順序としては、ジエン（７Ａ）中のケタールを先ず加水分解して（プロ セス・スキーム■中の経路Ｂを参照）そのスキーム中で化合物（７Ｂ）と表示さ れているジエン−ケトンを生成し、この化合物に光照射してプレビタミンケトン （ｌ」）を得た後、熱異性化してビタミンＤ２−ケトン（１０）へと変換し、こ のケトン（上」）を最後のグリニヤール反応によって２５−０Ｈ−Ｄ２エピマー （土工）へと変換する。

第３経路（Ｃ）に於ては、５，７−ジエンーケトン（７Ｂ）を先ずグリニヤール 試薬と反応させ２５−ヒドロキシ中間体（ムＳ）を生成し、これに光照射して対 応の２５−０Ｈ−プレビタミンＤ２　（８Ｃ）を得た後、最後の熱異性化で２５ −０Ｈ−Ｄ２生成物（１土）を得る。

こうして、これら３つの経路は特定の反応段階が行われる厳密な順序が異なるの みで１個々の段階の実験条件は前述した方法に類似しており実施例で詳しく述べ られている通りである。３つの別法のうち、化合物（１Ｌ）や（２）のような中 間体が他のビタミンＤ２−類似体及び／又は標識誘導体（下記参照）の調製に有 用である事から経路（Ａ）が一般的に好適である。

これら経路のいずれについても、５，７−ジエン（ヱ）を遊離ヒドロキシ化合物 又はそのＣ−３−７シレートとして使用してもよい。後続の反応経路によっては 、最終２５−０Ｈ−Ｄ２生成物は遊離ヒドロキシ化合物又は所望によってはＣ− ３−７シレート、Ｃ−２５−アシレート又は３，２５−ジアジレートとして６得 られることになる。こうして、経路Ａｌ！″Ｂの両方に共通の最終グリニヤール 反応はどんなアシル基も取り除いてしまうので、これらの経路に従う合成は遊離 ヒドロキシ化合物として通常２５−０Ｈ−Ｄ２生成物を与えるのであろう。経路 Ｃは、使用される中間体によって、２５−０Ｈ−Ｄ２エピマー（１１）を遊離ヒ ドロキシ化合物又は３−もしくは２５−モノアシレート又は３，２５−ジアジレ ートとして生成するのに使用できる。例えばプロセス・スキームＩＩに示されて いる５、７−ジエン中間体（７Ｇ）は、３−アシル、２５−アシルあるいは３゜ ２５−ジアシル誘導体として使用してもよく、これらは従来法に従って３，２５ −ジオールを塩化アシルか酸無水物試薬と反応させる事によって得られる。

プロセス・スキーム■ こうして、３，２５−ジオール中間体（７Ｃ）を室温でピリジン中に溶解した無 水酢酸と反応させると３−アセテートが生じ、昇温下でさらにアシル化すると対 応の３．２５−ジアセテートが得られる。後者の化合物は室温に於て希Ｋ　ＯＨ ／　Ｍ　ｅ　ＯＨで選択的に加水分解され２５−モノアセテートを生ずる。プロ セス・スキームＨの残りの段階［化合物（ａＣ）と（旦）への段階］を介してこ のようなアシル中間体のいずれをさらに変換しても、２５−０Ｈ−Ｄ２−エピマ ー（旦）がどんな望みのアシル化された形ででも得られる。

個々の２５−０Ｈ−Ｄ、、−エピマーである２５−０ＨＤ２　（１１ａ）又は２ ２５−０Ｈ−２４−ピーＤ２（ｌｌｂ）がＭ＃ヒドロキシ形として得られた場合 には、これらもまた従来条件を使って酸無水物又は塩化アシルと反応させる事に よってＣ−３位、Ｃ−２５位又は両位置で都合良くアシル化される。こうして、 ２５−ＯＨＤ　２　（１１ａ　）はアシル化されて例えば−２５−０１（−０２ −３−アセテート又は対応する３、２５−ジアセテートを生ずる。３−モノアセ テートは同様の方法で、別のアシル化試薬で処理してＣ−２５位をさらにアシル 化してもよく、あるいは穏やかな塩基（ＫＯＨ／Ｍ　ｅ　ＯＨ）で３，２５−ジ アセテートを選択的に加水分解して２５−モノアセテートを生成してもよく、本 化合物は所望によっては別のアシル基でＣ−３位を再アシル化する事ができる。

無水酢酸に加えて、適当なアシル化剤は無水プロピオン酸、無水酪酸、無水ペン タン酸、無水へキサン酸又はこれらに対応する酸塩化物、あるいは安息香酸又は 置換安息香酸の酸塩化物等のような芳香族アシル化試薬、あるいは無水コハク酸 、無水５グルタル酸、無水アジピン酸、無水ジグリシール酸等のようなジカルボ ン酸の無水物、あるいはこれらのジカルボン酸モノエステルの塩化アシルである 。

アシレート化合物に加えて、２５−ＯＩ（−Ｄ２及び２５−０Ｈ−２４−エビ− Ｄ２の５１．６−１ランス異性体はそれらの重要なビタミンＤ一様活性のために 医薬用に非常に有用な化合物である。これらの５，６−□ｈ５７Ｚ化合物はペー ループら、　Ｒｅｃ、　Ｔｒａｖ、　Ｃｈｉｍ、　Ｐａｙｓ　Ｂａ５７８、１０ ０４　（１９８９）の方法に従ったヨウ素を触媒とした異性化によって５，６− ’ｙ７．異性体（っまりｌｌａ又は１　ｌ　ｂ）から調製され、対応の３−及び ／又は２５−アシレートは対応の５．６−’ｙ７−アシレートの類似の異性化あ るいは５．６−トランス−２５−ＯＨ−Ｄ化合物のアシル化によって同様に得ら れる。

これもまた注目すべき事であるが、２５−ケト中間体（つまりプロセス・スキー ム■中の化合物（す））を基質として２５−０Ｈ−Ｄ２又はその２４−エピマー の同位体で標識された形を得ることができ、すなわちケトンを市販の同位体標識 クリ二ヤール試薬又はメチルリチラム試薬と反応させて炭素２６が１３ｃ、１４ ｃ、　′Ｈあるいは　Ｈで標識付けされた２５−０Ｈ−Ｄ２化合物を得るのであ る。

さらに、ケト−ビタミンＤ化合物（１０）はまた下に示す式（↓Ａ）で表わされ る２５−０Ｈ−Ｄ２類似体の合成に都合の良い中間体である。

（式中、ＸｌとＸ２は水素及びアシルから選ばれ、Ｙはメチル以外のアルキル基 又はアリール基である。）これらの化合物はケトン（１０）を適切なアルキルグ リニヤール試薬、アリールグリニヤール試薬、アルキルリチウム試薬又はアリー ルリチウム試薬と反応させる事によって調製される６例えばケトン（１０）をエ チルマグネシウムヨージドで処理すると上記生成物（１２）（式中Ｘ１＝Ｘ２＝ ＨでＹ＝エチル）を生じ、同様にケトン（１０）をイソプロピルマグネシウムプ ロミド又はフェニルマグネシウムプロミドで処理すると上記構造（１２）を有し た、対応する２５−０Ｈ−Ｄ２同種化合物（Ｙは夫々イソプロピル又はフェニル ）が得られると共に類似の反応によって構造（１２）を有する他のアルキル類似 体（例えばＹがプロピル、ブチル、二級ブチル、イソブチル、ペンチル）が調製 される。上述で論議された方法でこれらの生成物をアシル化するとｃ−３−又は Ｃ−２５−０−アシレートあるいは３．２５−ジー０−アシレートが得られ、上 述のベーラツブらの方法に従って５，６−二重結合を異性化すると構造（１）） の化合物の５．６−トランス異性体及び／又はそのアシレートが生成する。Ｙが メチルの高級同族体である化合物は一般的により親油性が高いので、上記構造（ １１）で表わされるアルキル又はアリール同族体あるいはそれらの５．６−１ラ ンス異性体はより高度の親油性が要求される用途に有用性が期待される。

必要とされる側鎖フラグメントであるスルホンＡそれ自体はプロセス・スキーム ■で示される方法に従って調製される。この合成は簡単であり、第１段階では市 販の４−ヒドロキシ−３−メチル−ブタン−２−オンをｐ−トルエンスルホニル クロリドと反応させて対応のトルエンスルホニルエステルを形成する。この生成 物は次に塩基（例えばｔ−酪酸カリウム）の存在下でチオフェノールで処理する 車によってトルエンスルホニル基を置換して対応のフェニルチオエーテルを形成 する。次の段階では、本分野の技術で良く確立されている従来的条件を使って酸 触媒下でエチレングリコールと反応させる反応によってケトン基をエチレンケタ ールの形で保護する。

この生成物をへロカーボン溶液（例えばｃ　Ｈｃ　ｌ　２　）中で過酸（例えば 過安息香酸又はｍ−クロロ過安息香酸）を用いて酸化するとプロセス・スキーム ｍに示されている所望のスルホンである標識付はスルホンＡが得られる。

スルホンＡを光学的に活性な形で、つまり純粋な（旦）又は（５）エピマーとし て得たいならば、光学的に活性な出発物質例えば（３Ｒ）−４−ヒドロキシ−３ −メチルブタン−２−オンのエチレンケタール又は（３Ｓ）　−４−ヒドロキシ −３−メチルブタン−２−オンのエチレンケタールを使うのが適切である。これ らのエチレンケタールの各々には次にプロセス拳スキーム■の適切な反応段階す なわちａ）トシル化、ｂ）フェニルスルフィド形成及びＣ）過酸酸化を経て、（ 旦）ケタール出発物質からはスルホンＡの（蛋）−鏡像異性体を生しく蛋）−ケ タールからはスルホンＡの（Ｒ）−鏡像異性体を生ずる。（旦）及び（蛋）ケタ ール出発物質自体は、市販のラセミ体のα−メチルアセトアセテートエチルエス テル（エチル２−メチル−３−オキソ−ブトネート）から次のようにして得られ る。従来の方法を使って酸触媒の存在下でケトエステルをエチレングリコールと 反応させてエチレンケタールエステルに変換した後、そのエステル官能基を還元 して（エーテルに溶解したＬ　ｉＡ　Ｉ　Ｈａ　で）ラセミ体ケタール−アルコ ール（２，２−エチレンジオキシ−３−メチルブタン−４＝オール）を生成する 。ラセミ混合物の分割はシアぢテレオマー混合物への変換によってなし遂げられ （アルコール官能基を光学的に活性なアシル化剤と反応させる事によって）、そ れは分離される０例えばアルコールはピリジン溶液中で光学的に活性な（＋）α −メトキシ−α−トリフルオロメチル−フェニル酢酸の塩化物と反応して対応の α−メトキシ−α−トリフルオロメチルフェニルアセチル誘導体（又は同様な光 学活性アシレート）へと変換され得るのであり（例えばゾールら、Ｊ、　Ｏｒｇ 、　Ｃｈｅ脂、　３４．２５４３　（，１９８１）；　エグチら、Ｐｒｏｃ、　 Ｎａｔｌ、　Ａｃａｄ。

５ｃｉｅ、　ＵＳＡ　７８．８５７９　（１９８１）　（７）方法に従ッテ）、 コ（７）７シル誘導体のジアステレオマー混合物は今ではＨＰＬＣ又は同様のク ロマトグラフィー法でその２つの構成成分すなわち（Ｒ）鏡像異性体のアシレー トと（蛋）−鏡異性体のアシレートに分離する事ができる。次に標準条件下で各 化合物中のアシル基を塩基加水分解によって取りシー３−メチルブタン−２−オ ンのエチレンケタールが得られ、これらの化合物は次に別々に反応、させて上述 の各々のスルホンＡ鏡像異性体へと変換される。所望ならば光学的に活性なヒド ロキシブタノン中間体、つまり（３旦）−４−ヒドロキシ−３−メチルブタン− ２−オンと（３Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−オンもまた天然 に生じる光学的活性物質から調製する事ができる。このようにして、公知の（Ｓ ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸（β−ヒドロキシイソ酪酸）をメチ ルリチウムと反応させて、（３Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２− オンが得られ、そしてその対応の（３旦）−ヒドロキシブタノンは同じ（互）− ヒドロキシ−イソ酪酸から自明な通常の方法によって官能基の転換、つまり、ヒ ドロキシメチル基をメチルケトン官能基にして、そして酸をアルコールに還元す るようにして、作り上げること、によって調製される。

本発明は、次に下記の説明的の例によってさらに説明される。これらの例におい て、特定の生成物を指示する数字（例えば例１〜１２の化合物（↓）、（２）、 （旦）なと、又は例１３及び１４の化合物（７Ａ）、（炙Ｊ）、（８Ｃ））は、 プロセス・スキーム■又はＨにそのよう１号が付された構造を示す。

例」ユ Ｃ−２２アルデヒ）”（１）を薗ルゴステロールアセテート（その中で環Ｂジエ ン系は４−フェニル−１゜２．４−トリアンリン−３，５−ジオンのジールスー アルター付加により保護されている。）のデグラデーションにより、Ｂａｒｔｏ ｎらの方法（前記の通り）で得た。そのｉ−エーテルアルデヒｌ”（４）はステ ィグマステロールから米国特許第２，６２３，０５２号の方法によって得々ピリ ジン（１００ｍＭ）中の４−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−オン（１２， ７５ｇ；０．１２５ｍｏｌ）の溶液に攪拌下でｐ−トルエンスルホニルクロリド （ｐ−ＴｓＣＱ［（３３，２５ｇ、０．１７５ｍｏｌ）を分割して添加した。そ して室温で１４時間放置したのち、その反応混合物を水に汀ぎ、ＣＨＣ９，２で 抽出しま た。抽出物をＣｕ　Ｓ　Ｏ４水溶液、次いで水で数回洗浄し、無水硫酸ナトリウ ム上で乾燥した。減圧下で溶剤を除去して粗トシル化物を得たが、それは、次の 反応に直接使用される。ＤＭＦ（ｌｏｏ＋ｎＪ１）中に溶解したチオフェノ−、 ｕｚ（１４ｇ）をｔ−ＢｕＯＫ　（１４ｇ）で処理した。この薬剤に、そのトシ レートを加え、室温で１２時間後、反応混合物を水に注ぎ、ＣＨ２Ｃ文、で抽出 した。抽出物をＮ　ａ　ＣＯ３水溶液と水で洗浄後乾燥しま た。溶剤を蒸発させると、油状の残留物が得られ、それは、シリカゲルカラムク ロマトグラフィーで精製される。純粋なフェニルスルフィドはベンゼンで溶出す る（収量１５ｇ）。

このフェニルスルフィド誘導体（１５ｇ）に、ヘンセン（１００ｍ文）中で、エ チレングリコール（６ｇ）及びｐ　−Ｔ　ｓ　ＯＨ（２０ｍ　ｇ　）が添加され 、反応混合物をディーンースターク・トラップで３時間加熱した。冷却後、それ をＮ　ａ　ＣＯ３溶液と水で抽出し、乾燥し、溶剤を法発させた。生成物の、目 的のケタールは、クロマトグラフィー的には均一であり、さらに精製を行わずに 、次の段階に使用できた。

粗ケタールのジクロロメタン（２５０ｍＪ１）溶液を反応混合物を３０℃以下に 維持しなからｍ−クロロ過安息香酸（ｍ−ＣＰＢＡ）（８０−８５％、２７ｇ、 分割添加）で処理した。試薬の添加後、反応を室温で放置下、時々振とうして行 わせた。反応が終了した時（約１．５時間）、その芳香族酸をＮＨ３水溶液で抽 出して除き、有機層を水で洗浄し、乾燥した。溶剤を法発させると油状のスルホ ン（スルホンＡ）を木質的に定量的収量（１９ｇ）で得る。生成物は実質上純粋 （ＴＬＣで均一）であり、さらに精製を行わずに使用できる。

’Ｈ−Ｎ阿Ｒ；　δ；　１１８　ｊｄ、　Ｊ＝７　Ｈｚ、　３Ｈ，ＣＨ３−ＧＯ −）、　１１９（ｓ、３Ｌ　ＣＨ３−Ｃ−）、　３．８４　（ｍ、　４Ｈ，ケタ ール−）１）、　７．３−７．６と　７．６−７．９　（３Ｈ＋２Ｈ，芳香゛展 性プロトン　）；　ＩＲ。

し４Ｂ″：　１３０５．　＋１４７．　＋０８２ｃｍ−’　；マススペクトル、 」／スｍα× （相対強度）：　２２５　（Ｎ”−Ｍｅ、　２１）、　１８４　（１３６）、　 ８７　（９２）。

４３　（１００）。

（社）】 スルホンＡのアルデヒド（ｌ　とのカーブリング：ヒドロキシスルホン（２とオ レフィン（３グリニヤール試薬をＭｇ（５３５ｍｇ；２２．２２ｍｍｏｌ）とエ チルプロミドとからエーテル（１０ｍ文）中で調製し、それを激しくかきまぜた 溶液をベンゼン中で（６ｍ文）中のスルホｙＡ　（６ｇ　；　２　、２２ｍｍｏ ｌ）で処理した。生成した沈殿物をスパチュラで降ろしなから撹拌を続け、１５ 分後、アルデヒド（１）（２，０ｇ）をベンセン（１０ｍ文）中で加えた。反応 混合物を室温で２４時間かきまぜ、（ＮＨ４）、、Ｓｏ４水溶液に注ぎ、ヘンセ ンで抽出した。有機層を水で洗浄後、乾燥し、茫発させたところ、油状の残留物 を与えるが、それをシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけた。

ヘンセン−エーテルフラクション（８：　２）　中で過剰のスルホンが回収され た（４　、５　ｇ）。：ベンセンーエーテル（３：　ｌ）での溶出では未反応の アルデヒド（↓）（１，０ｇ）を与える。反応生成物（名）はエチルアセテート で溶出する。

ステロイドα−ヒドロキシスルホン（Ｚ）の粗混合物“をＮ　ａ　ＨＰ　Ｏ４で 飽和させたメタノール（２００ｍＭ）中に溶解させた。ナトリウムアマルカム（ ５，６５％、１５ｇ）を加え、反応混合物を４℃で１５時間かきまぜた。

Ｎ　ａ　／　Ｈｇ還元の完了後、水銀をろ過して除き、メタノールを減圧下で蒸 発させ、水を加えて宥機物質をベンゼンで抽出した。乾燥及び溶剤の蒸発後、油 状残留物をシリカゲルカラムの上でクロマトグラフィーにかけた。ベンゼン−エ ーテル（１：４）で抽出させて、無色形の化合物（旦）を得た。　’Ｈ−ＮＭＲ ，δ：　０．８０　（ｓ、　１８−）１）、　０．９７　（ｓ、　＋９−Ｈ）、 　１．２２　Ｃｓ、　２Ｂ−Ｈ）、　３．９３（ｍ、　４Ｈ，ケタール−Ｈ）、 　４．４４　（ｍ、　ＩＨ，３−Ｈ）、　５．２５−５．４５　（ｍ、　２Ｈ， ２２−Ｈと２３−Ｈ）、　６．２３と　６．３９　（二重線、　Ｊ＝８　Ｈｚ　 ２　ｘ　ＩＨ。

７一旦と６−Ｈ）、７．２５−７．４５　（履、５Ｈ，４：ｃＨ５）；　ＩＲ， しＣＨＣ！ｂ：　３８０３　（０−Ｈ）、　１７４９．１６９２　（Ｃ＝０）、 　１４０８．１０３８　ｃｍ−’　；マススペクトル、　ｍ／ｚ：　４４０　（ Ｍ”−トリアゾリン、　２４）、　８７記から回収されたものを、スルホン付加 を通してリサイクルでき、生じたα−ヒドロキシスルホン（名）は次い−で、上 記のようにして、緩衝メタノール中でナトリウムアマルガムで処理されて、追加 のオレフィン（１）を与える。上記反応は、好ましくは、アルゴンのような不活 性雰囲気中で行われる。） グリニヤール試薬をＭ　ｇ□　（７５ｍ　ｇ、３　、１　ｍｍｏｌ）とエチルプ ロミドからエーテル中で調製した。かきまぜたエチルマグネシウムプロミドの溶 液中に、ベンゼン（５ｍＭ）中のスルホンＡ（８９１ｍｇ；３．３＋＊ｍｏｌ） を加えた。生成した懸濁物を室温で１５分間かきまぜたのち、アルデヒド（４） （２９０ｍ・ｇ）のベンゼン（５ｍ文）中の溶液を添加した。反応を２．５時間 継続し、その後飽和（ＮＨ４）２Ｓ０４溶液（５ｍ　ｌ　）で反応を停止させ、 エーテルで希釈した。分離した有機層を水で洗浄し、乾燥し、蒸発させた。（５ ）を含有する油状残留物を無水酢酸（２ｍ文）とピリジン（２ｍ文）で処理した 。反応混合物を２４時間静置し、水中に注ぎ、ベンゼンで抽出した。ベンゼン抽 出１物をＣｕ　Ｓ　Ｏ、ｓの水溶液と水で洗浄し、乾燥後蒸発させた。粗生成物 （（５）のアセテート）をＮａ２ＨＰＯ４で飽和させたメタノール中に溶解し、 ナトリウムアマルガム（５，６５％、８ｇ）を加えた。反応、混合物を４℃で１ ６時間かきまぜた。反応後、水銀をろ過して除き、メタノールを蒸発させ、水と ベンゼンを加えて残留物を溶解させた。ベンゼン層を乾燥後蒸発させた。抽出残 儲物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけた。ベンゼンエーテル混合物（ ９３：　７）で溶出させると化合物（６）（２０６ｍｇ；　５４％）を与える。

’Ｈ−ＮＮＲ，δ：２．７８　（＋ａ、１Ｂ、　Ｂ−）１）、　３．３４　（ｓ 、　３Ｈ，−０ＣＩ（３）、　３．９７　（ｍ。

４Ｈ，ケタール）、　５−２５−５．４５　（ｍ、　２Ｈ，２２−Ｈと２３−Ｈ ）。

ＩＲ，！ｙ、、、、　３４７０　Ｃ０−）１）、　１０９５’ｒ、ｍ−’　：マ ススペクトルＫＢ、− Ｊｌｌ（相対強度）＝　４５６　（Ｍ”、　１）、　４４１　（Ｍ　−Ｍｅ、　 ４５）、　８７（１００）。上に説明したアセチル化の段階は、必須ではなく、 所望により省いてもよいことに留意するべきである。つまり、例３のようにヒド ロキシスルホン（５）Ｉｔ直接Ｎ　ａ　／　Ｈｇ−還元に向けてもよい。上記反 応は好ましくは、例えばアルゴンなどの不活性雰囲気中で行われる。

外ｊ ＰＴＡＤ−′　の、去：５．７−ジエン（７）化合物（３）（Ｉｇ）とＴＨＦ（ １２０ｍ交）中の１ノチウムアルミニウム／＼イトライト（１，８ｇ）を還流下 １０時間加熱した。冷却後、過剰の試薬を数滴の水で分解させ、混合物を無水Ｍ ｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、溶剤を蒸発させ、無色の結晶状物質を得る。粗ジ エンｌをエタノールから繰り返し晶出させた。最初と２番目の収穫物を一緒にし て（７）を４１５ｍｇえた。母液をシリカケルカラムでクロマトグラフィー【こ 付したところ、ベンゼン−エーテル（７：　３）で、迫力ａ　的に（工）を与え た。全体栽１５３５ｍｇ　（７９％）。融点１３２〜１３４℃（エタノールから ）　’）ｌ−ＮＭＲ，δ：０．８３　（ｓ、　＋８−Ｈ）、　０．９５　（ｓ、 　１９−１）、　１．２３　（ｓ、　２８−其）、　３．６３　（ｍ、　１）１ ゜３−Ｈ）、　３．９５（＋＋、　４Ｈ，ケタニル−〇）、、５．２０−５．５ ０　（ＩＩ、　３Ｈ。

に３ｓ　。

２２−且、２３−Ｈと　７−片）、５．５７　（■、ＩＨ，８一旦）；　ＩＲル ーユ、　。

３４３０　（０−Ｈ）、　１（１６３，１０３８ｃ１’　；マススペクトルｊ　 、Ｆ　／且（相対強度）：　４４０　（Ｍ”、　５０）、　４０７　（Ｍｔ−Ｈ ｚ０−Ｍｅ、　ｔｔ）、　８７（１００）；　ｕＶ、％＋ａ、’　：　２８２　 ｎ＋＊　（ε＝１１．０００）。

■ 化合物（７）の　照　：プレビタミン　似体（８）ジエン（７）（５０ｍｇ）の ベンゼン−エーテル（１：４）１５０ｍＪｌｊ中の溶液を氷上で冷却し、アルゴ ンで２０分間脱酸素した６反応混合物をアルゴン雰囲気中で１８分間、ヒコール フィルターを取付、けた水銀アークランプ（ハノヒアＳＡ−１）で光照射”した 。溶剤を蒸発させ、残留物をＨｊＬＣ（６，２ｍｍＸ２５ｃｍの微粒子シルカゲ ル、４ｍｕ／ｍｉｍ　、１４００ｐｓｉ　）でクロマトグラフィーにかけ、ヘキ サン中の２％−２−プロノくノールで溶出させたところプレビタミン（８）２２ ｇ　（４４％）で得た。’Ｈ−ＮＭＲ，δ：　０．７３　（ｓ、　１８−Ｈ）、 　１．２４　（ｓ。

２８−）１）、１．８４　（ｓ、１９−）１）、３．９８（ｍ、５）１．　ケタ ーフレー黒と３一旦）、　５．３５　（ｍ、　２Ｈ，２２一旦　と　２３一旦） 、　５．５０　（ｍ、　ＩＨ。

９−Ｈ）、　５．８９と　５．９４　（二重線、　Ｊｌｌ、５　Ｈｚ、　２　’ ｘ　ＩＨ。

６−Ｈと７−Ｈ）；　ｕｖ、入、、、、、　：　２Ｂ３　ｎｍ　（Ｇ　＝８．９ ００）。

プレビタミン（８）（２２ｍｇ）をエタノール（４０ｍＪｌ）中に溶解し、還流 下で１５０分間（アルゴン雰囲気中で）加熱した。生成物をＨＰＬＣで精製する と純粋なビタミン（９）１８ｍｇ　（８２％）を得る。Ｈ−ＮＭＲ。

δ：　０．７５　（ｓ、　＋８−Ｈ）、　１．２４　（ｓ、　２Ｅｌ−Ｈ，３， ９４（ｍ、　５Ｈ。

ケタール−１と３一旦）、　４．８１と５．０４　（２狭いｍ、　２　！　ＩＨ 。

＋９（Ｚ）−と　１９（Ｅ）一旦）、　５．３３　（ｍ、　２Ｈ，２２一旦　と 　２３−Ｈ）。

［１，０３（ｄ、　Ｊ＝ｌｌ　Ｈ２，ＬＨ，？−Ｈ）、　８．２２　（ｄ、Ｊ＝ １１　Ｈｚ、　ｌ）ｌ。

６一旦）：マススペクトル！／ｌ（相対強度）：　４４０　（Ｍ“、　１７）。

８７　（１００）、　ｔｌＶ、入−ご：　２８５　ｎｍ　（ε・１７，０００） 。

ケタールの加水分解：ケト−ビタミンＤ２−類似体（１０） 化合物（９）１８ｍｇのエタノール（３５＋ｎＪｌ）溶液中に、ｐ−トルエンス ルホン酸（７，５ｍｇ）の水（ｌ　ｍＪｌｊ）溶液を加え、反応混合物を９０分 間還流加熱した（反応のコースはＨＰＬＣで監視した）。溶剤を蒸発させ、残留 物をベンゼン中に溶かし、水で抽出した。

ヘンセン溶液を乾燥しく無水Ｍｇ５Ｏ４）、！発させて生成物（上０）（１６ｍ ｇ；９９％）を得た。’＋（−ＮＭＲ。

δ：　０．５７　（ｓ、　＋８−Ｈ）、　１．０４　（ｄ、　Ｊ＝　？　Ｉ（ｚ 、　２ｌ−Ｈ）、　１．１３（ｄ、　Ｊ＝７　Ｈｚ、　２８−Ｈ）、　２．＋２ 　（ｓ、　３）１．２８−Ｈ）、　３．１０　（＋。

ＩＨ，２４−Ｈ）、’３．９８　（＋、　ＩＩ（、３−）１）、　４．８２と５ ．０５　（２狭いｖａ、２　！　ＩＨ，＋９（Ｚ）−と１９（Ｅ）−Ｈ，５，２ −５，５（ｍ、２）１．　２２−Ｈと　２３−）１）、　８．０３　（ｄ、　ｊ ＝１１．５　Ｈｚ、　１）１．　７一旦）、　６．２２　（ｄ。

Ｊ＝１１．５　Ｈｚ、　ＩＨ，８−Ｈ）、　’ＩＲ，しＣＨ”３：　３５９８　 （０−Ｈ）。

１７０！１　ｃｍ　（Ｃ＝０）；　マススペクトル！／ス（相対強度）＝３！１ Ｂ　（Ｍ＋、　４１）、　３８３　（Ｍ”−Ｈ２Ｏ−Ｍｅ、＋３）、　２７＋　 （Ｍ”−側鎖−１６）、　２５３　（ｍ”−側鎖）−Ｈｚ０．２３）、１３８　 （＋００）、１１８．（９５）；ｕｖ、入祉鏝：　２１３５　ｎｍ　（ε＝１７ ，８００）。

ケトン（１０のメチルマグネシウム　ヨーシトとの反応２５−０Ｈ−Ｄ　、（ｌ ｌａ）。

及びそのエピマー（ｌｌｂ グリこヤール試薬をマグネシウム（２４０ｍｇ）とメチルヨーシトから無水エー テル（２０ｍｆＬ［中で調製した。この溶液の１／１０（２ｍ文；　０．５Ｍの ＣＨＭｇＩ液）にエーテル（２ｍ文）中のケトン（１０）（１６ｍｇ；　０．０ ４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を不活性雰囲気中室温で２時間かきまぜ、そ れから、ＮＨ，Ｃ文の水溶液で反応を停止後、ベンゼンで希釈し、水で洗浄した 。有機層を分離後、乾燥し、蒸発させた。粗生成物ははじめにシリカゲルカラム クロマトグラフィー（ベンゼン中の２０％エーテル中での溶出）で精製し、そし てそれで得られた（１↓」）と（’ｌｌｂ’）との混合物（１６ｍｇ；９６％） を溶離液として、ヘキサン中の“２％２−プロパツールを用いるＨＰＬＣカラム 上で繰り返しクロマトグラフィーにかけ、２４−立体２５　０　ＨＤ　２　（１ １ａ　）を分離した。各立体異性体をクロマトグラフィー及び再クロマトグラフ ィーにかけると（ｌｌｂ）か４ｍｇ　（６８ｍＭで集める）、（ｌｌａ）が４ｍ ｇ　（７４ｍＭで集める）及び両エピマーの混合物が７ｍｇ得られた。エピマー 混合物２ｍｇをピリジン溶液中の過剰の無水酢酸で室温で一晩処理し、続いて標 準的な工程を行って、対応の３−０−アセテートを得る。

２５−０Ｈ−Ｄ２け口）：［α遣÷５８．８°　（Ｃ＝０．２エタノール中’） ：　’Ｈ−ＮＭＲ，δ：　０．５７　（ｓ、　＋８−Ｈ）、　１．００　（ｄ、 　Ｊ＝７　Ｈｚ。

２Ｂ−Ｈ）、１．０４　（ｄ、Ｊ＝７　Ｈｚ、２ｌ−Ｈ）、１．１５と１．１？ 　（２−重線、２６−基と２７−Ｈ）、３．９５　（＋ｗ、ＩＨ，３−）１）、 ４．８２と５．０５（２狭い　ｍ、　２　ｘ　ＩＨ，＋９（Ｚ）−と＋９（Ｅ） −Ｈ）、　５．２３−５．４３（ｍ、　２）１．２２−Ｈと２３−Ｈ）、　ｅ、 ０５と　６．２２　（２二重線Ｊ−１１ＥＢｓ　。

Ｈｚ、　２　ｘ　ＩＨ，７−、旦　と　８−Ｈ）；　ＩＲ，ｌ−’　−、、３４ ０１（０−Ｈ）。

１８４５、１６３１　（Ｃ４：）、　９７１　ｃＩａ−”　（トランスｃ＝ｃ） ；マススペクトルｊ！Ｌ／ス（相対強度）：　４１２　（Ｍ”、　８３）、　３ ９４−（Ｍ”ＨｚＯ５１０）、　３７９　（Ｍ　−ＪＯ−Ｍｅ、　２３）、　２ ７１　（Ｍ”−側鎖　３７）。

２５３　（Ｍ”−側鎖−Ｈ２Ｏ，４３）、１３８　（＋００）、＋１８　（８Ｂ ）、　５９（９９）、　ｔｌＶ、入り：　２８５　ｎｍ　（６＝１７，９５０） 。

２４−　エ　ビ　−２５−ＯＨ−０２（Ｉｌｂ）　二　［α　度　＋５０．７° 　（Ｃ＝０．２　エタノール中）、’Ｈ−＋１１ＭＲ，δ：壬、５７　（ｓ、　 １８−Ｈ）、　０．９９（ｄ、Ｊ＝７　Ｈｚ、２８−Ｈ）、１．０３　（ｄ、Ｊ ＝７　Ｈｚ、２＋−Ｈ）、１．１４と＋、＋ｅ＜２−重線２６−ｌと　２７−Ｊ ｌｌ、）、　３．８４う、　ＩＨ，３−Ｈ）。

４．８２　と　５．０３　（２狭い　ｔｓ、＝２　ｘ　ＩＨ，１９（Ｚ）−と１ ９−（Ｅ）−Ｈ）　。

５．２０−５．４０　（腸、２Ｈ，２２−Ｈと　２３一旦）、８．０４とｆｌ、 ２２’　（２二重線Ｊ＝１１　Ｈｚ、　２　ｘ　ＩＨ，？−）１と　８−Ｈ）、 　ＩＲ，ビｕコニ３４０１　（ＯＨ）、　１８４３．１８３０　（Ｃ＝Ｃ）、　 ９７１　ｃｍ″（゛トランス　Ｃ＝Ｃ）；マススペクトル！／ス（相対強度）＋ 　４１２　（Ｍ　、　８２）３！３４　（Ｍ”−！（２０；　１２）、３７９　 （Ｍ”−Ｈ２Ｏ−Ｍ’ｅ、　３１）、　２７１　（Ｍ　−側鎖４４）、　２５３ 　（Ｍ−側鎖−ＨＤ、　５５）、　１３８　（１００）、　１１８Ｅ”ＬＯＨ （８７）、　５９　（３８）、　ＵＶ、入ｈ＋ＱＸ　：　２８５　ｎｍ　（ε− １７，３００）。

純粋なプロビタミン（７）からさらに合成（つまり、光照射、異性化、脱ケター ル化及びグリニヤール反応段ｉ）を、中間体のクロマトグラフィー精製を行わず に達成することができることに留意すべきである。ＨＰＬＣ上での最終分離の… １にシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーを注意深く行うことにより、全て の副生成物を取り除くことができる。

２５−０Ｈ−Ｄ２　（嬰）の、次のアシル化剤、無水酢酸、無水プロピオン酸、 ヘンンイルクロリド及び無水コハク酸の各々との通常の条件下での反応によって 、２５−０Ｈ−Ｄ２−３．２５−ジアセテート、２５−０Ｈ−Ｄ２−３−プロピ オネート２５−０Ｈ−０２−３，２５−ジプロピオネート２５−０Ｈ−Ｄ２−３ −ペンゾエート ２５−０Ｈ−Ｄ２−３．２５−ジベンゾエート２５−０Ｈ−Ｄ２−３−ヘミスク シネートが得られる。

２５−０Ｈ−２４−エピ−Ｄ２　（と吉？）を、それぞれ、無水酢酸、ベンゾイ ルクロリド及び無水ジグリコール酸で穏やかな通常の条件下で反応させるとそれ ぞれ２５−０Ｈ−２４−エピ−０２−３，２５−ジアセテート ２５−０Ｈ−２４−エビーＤ２−３−ベンゾエート２５−０Ｈ−２４−エピーＤ ２−３−ヘミシグリコレート が得られる。

卸工」 アルデヒド’（１）を光学的に活性な次式の（旦）−スルホンＡとカップリング させて そして、その生成物を、引き続いて例３に説明された実験の条件によって、Ｎ　 ａ　／　Ｈｇ還元に付すと、次の構造で示される（２４Ｓ）配列を側鎖に有する 化合物（旦）が得られ この生成物を、例５の条件でＬ　ｉＡ　Ｉ　Ｈ４で処理すると２４蛋−側鎖配列 の５．７−ジエン（７）が得られる。

この生成物を光照射し、例６と７の条件に従って、引き続いて、熱異性化を行う と連続的に（２４３）配列をもつプレビタミンＤ化合物（且）とビタミンＤ化合 物（旦）が得られる。こうして得られた化合物（溌）を例８の条件に従って加水 分解すると（２４Ｓ）−ケトビタミンＤ化合物（１０）が得られ、この生成物を 例９によるグリニヤール反応に付すと２５−０Ｈ−Ｄ２　（プロセススキームＩ における構造１↓」）が得られる。

Ｋ±」 次の構造をもつ光学的に活性（互）−スルホンＡを用いて 例３に説明の反応において、下記に示す（２４旦）−側この化合物を例５の条件 に従って還元すると（２４Ｒ）配列をもつ５．７−ジエン（７）を与える。（２ ４Ｒ）−（Ｚ）を例６に従って光照射すると、（２４旦）配列のプレビタミンＤ 類似体（旦）を与え、これを引き続いて例７の条件に従って熱異性化して、（２ ４Ｒ）側鎖配列をもつビタミンＤ化合物（旦）を得る。例８の条件に従ってケタ ール加水分解すると、（２４Ｒ）−２５−ケトビタミンＤ（１０）を生しるが、 この生成物を例９の条件に従ってメチルグリニヤール試薬と反応させると２５− ヒドロキシ−２４−エピ−ビタミンＤ２　（プロセススキームＩの構造工１１− ↓）を得る。

江↓」 ５．６−）ランス−化合物の調製 ２５−０Ｈ−０２（化合物１１ａ−）を−滴のピリジンを含むエーテル中に溶解 しヘキサン中のヨウ素（約０．５ｍｇ／ｍｕ）の溶液で１５分間処理した。ナト リウムチオサルフェートの水゛溶液を添加し、有機層を分離し、溶剤を蒸発させ ると、残留物を生じ、それから、微粒子シリカゲルカラムと溶離剤として２−プ ロパツールの２％ヘキサン溶液を用いるＨＰＬＣによって百′的の２５−ヒドロ キシ−５，６−ドランスービタミンＤ２が単離される。

同様の方法で、２５−ヒドロキシ−２４−エピ−Ｄ２から、対応のトランス−異 性体、つまり２５−ヒドロキシ−５，６−１ランス−２４−エピ−Ｄ２が得られ る。

２５−０Ｈ−Ｄ、、３−アセテートから２５−０Ｈ−５、６−１−ランス−Ｄ２ ３−アセテート、そして２５−０Ｈ−２４−エピーＤ２３−アセテートから２５ −０Ｈ−５、６−トランス−２４−エビーＤ２３−アセテートか、上記の異性化 手法を適用して得られる。

Ｄ２のアシル化によってそれぞれのアシル化物、例えば ニー　１・ 例８に説明した条件を用いて５．７−シエンー２５−ケタール（化合物（７Ａ） 、ただしＸ、＝Ｈ）を加水分解すると３β−ヒドロキシ−２４−メチル２７−ノ ルコレスタ−５，７，２２−１リエンー２５−オン（化合物７Ｂ、ただしＸ、＝ Ｈ）を与える。この生成物を例６と類似体の条件で光照射すると、構造（ｌ」） によって特徴付けられる２５−ケトプレビタミンＤ２　（ただし、Ｘ、＝Ｈ）を 与える。（８Ｂ）を例７の条件に従ってエタノール溶液中で加熱すると２５−ケ トビタミンＤ２生例１３で得られた３β−ヒドロキシ−２４−メチル−２７−ノ ルコレスタ−５，７，２２−トリエン−２５−オン（化合物（７Ｂ）、ただしＸ １＝Ｈ）をメチルマグネシウムプロミドと例９の条件に従って反応させると、２ ４−メチルコレスタ−５，７，２２−１リエンー３β、２５−ジオール（化合物 （７Ｃ）、ただしｘ、＝Ｘ、、＝Ｈ）を与える。この生成物を例６の条件に従っ て光照射すると、構造（８Ｃ２ただしＸ　＝Ｘ２＝Ｈ）で特徴づけられる２５− ヒドロキシプレビタミンＤ２生成物を与える。このプレビタミンを例７の条件を 用いて熱異性化すると２５−ヒドロキシビタミンＤ２化合物（１１、ただしｘ　 ；ｘ２−Ｈ）を得る。

２４−メチルコレスタ−５，７，２２−トリエン−３β、２５−ジオール−３， ２５−ジアセテート（化合物７　Ｃ、Ｘ　”　Ｘ　２　＝アセチル）を光照射及 び熱異性体　１ からなる反応ステップによって例６及び７の条件に従って処理すると、それぞれ 、その２５−０Ｈ−Ｄ２３　。

２５−ジアセテートエピマー（化合物（ｌ　ｌ）　、ただしｘ　−Ｘ２＝アセチ ル）を与える。

扛ユ」 例９の類似の条件を用いて、Ｍｇを下記のハライドと反応させ、エチルヨーシト 、プロピルヨーシト、イソプロピルプロミド、ブチルプロミド、１１」−ブチル ヨーシト、インブチルヨーシト、ペンチルヨーシト、フェニルプロミド、 対応のグリニヤール試薬を得る。

各試薬をケトン（上Ｊ）と例９に類似の手順に従って反応させると、それぞれ、 次の生成物が得られる。

化合物（１２）ただしＸ　＝ｘ２＝ＨＹ＝エチル化合物（１２）ただＬＸｌ＝Ｘ ２＝ＨＹ＝プロピ化合物（１２）ただしＸ　＝Ｘ　＝ＨＹ＝イソプロ□１２ ピル 化合物（１２）ただＬＸ　＝Ｘ２＝ＨＹ＝ニブチル 化合物（１２）ただしＸ　＝Ｘ２＝ＨＹ＝イソブチ■ 化合物（１２）ただしＸ１＝Ｘ２−ＨＹ−ペンチ化合物（ｔ２）ただＬＸ　＝Ｘ 、＝ＨＹ’＝７．＝ケトン（１」）を同位元素で標識づけしたメチルクリ二ヤー ル試薬、すなわち　ＣＨ３ＭｇＩ、１４ＣＨ３Ｍｇ１．　ＣＨ３ＭｇＩ、ＣＨ３ ＭｇＩ、と例９の条件と類似の条件下で反応させると、それぞれ。

次の生成物が得られる。

化合物（１２）？’：だり、Ｙ＝　ＣＨ３、Ｘ、＝Ｘ２＝Ｈ化合物（１２）ただ しＹ＝ＣＨ３，Ｘ、＝Ｘ２＝Ｈであって、その分子の炭素２６のメチル基が同位 元素置換で特徴づけられる生成物。

国際調査報告

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １１式 （式中、Ｘ　とＸ２はおのおの、水素、又はアシル■ 基から逍ばれ、Ｙはアルキル又はアリール基である。） で表わされる化合物を調製するに当り、式 （式中、Ｘｌは水素又はアシルである。）の５，７−シエンルステロイトを紫外 線照射して、対応のプレビタミンＤ生成物を得、このプレビタミンＤ化合物を、 不活性溶剤中で約室温から約１００°Ｃの温度で、平衡に達するまでの十分な時 間、異性化させ、それにより式 Ｃ式中、ｘｌは水素又はアシルである。）で表わされるビタミンＤ化合物を得、 このビタミンＤ化合物を酸触媒加水分解に付して、ケタール保護基を除去して対 応のケトンを得、このケトンをＹＭｇハライド又はＹＬｉ（ただしＹはアルキル 又はアリール基でハライドは塩素、臭素又はヨウ素である）でアルキル化し、そ して、任意に一方又は両遊離ヒドロキシ基をアンル化することからなる方法。 ２、Ｘ　及びＸ２が水素で、Ｙがメチルである請求の範囲１の方法。 ３、ケタール加水分解段階が光照射段階の前に置かれ、そこで生成する２５−ケ トンが光照射、異性化及びアルキル化段階に連続的に付される請求の範囲ｌ又は ２の方法。 ４、アルキル化反応が光照射段階の前に置かれ、アルキル化から生じた２５−ヒ ドロキシ−５，７−ジエンが光照射と異性化反応に連続的に付される請求の範囲 ３の方法。 ５、前記５．７−ジエンステロイドが２４（Ｒ）配列をもつ請求の範囲ｌ又は２ の方法。 ６．５．７−ジエンステロイドが２４（Ｓ）配列をもつ請求の範囲１又は２の方 法。 ７．５．７−ジエンステロイドが（’２４Ｒ）又は（２４Ｓ）配列をもつ請求の 範囲３又は４の方法。 （式中、Ｎは次の群から選ばれたステロイド核（式中、ｘｌは水素又はアシルで ある。）である）。 で表わされる化合物。 ９、炭素２４の不斉中心が（旦）配列をもつ請求の範囲８の化合物。 １０、炭素２４の不斉中心が（Ｓ）配列をもつ請求の範囲８の化合物。 １１、次式で表わされる化合物。 （式中Ｘ２は水素又は５アシルであり、Ｙはアルキル又はアリール基である。） からなる群から選ばれた基である。） （式中、Ｘ２は水素又はアシルであり、Ｙはアルキル又はアリールである。ただ しＹがメチルの時、ＸｌとＸ２の両者が水素となることはない。）からなる群か ら選ばれたものである。） ２０、Ｒが基 （式中、ｘｌは水素、アセチル又はベンゾイルである。） である請求の範囲１９の化合物。 ２１、炭素２４の不斉中心が（旦）配列をもつ請求の範囲２０の化合物。 ２２、炭素２４の不斉中心が（５）配列をもつ請求の範囲２０の化合物。 ２３、Ｒが基 （式中、Ｘｌが水素、アセチル又はベンゾイルである。） である請求の範囲１９の化合物。 ２４、炭素２４の不斉中心、が（旦）配列をもつ請求の範囲２３の化合物。 ２５、炭素２４の不斉中心が（互）配列をもつ請求の範囲２３の化合物。 ２６、Ｒが基 である請求の範囲１９の化合物。 ２７、Ｘ、がアセチル、ベンゾイル、スクシニル及びジグリコリルからなる群か ら選ばれ、ｘ２が水素、アセチル、ベンゾイル、スクシニル及びジグリコニルか らなる群から選ばれ、Ｙがメチルである請求の範囲２６の化合物。 ２８、炭素２４の不斉中心が（８）配列をもつ請求の範囲２６又は２７の化合物 。 ２９、炭素２４の不斉中心が（互）配列をもつ請求の範囲２６又は２７の化合物 。 ３０、次式で表わされる化合物。 （式中、Ｘ　及びＸ２が〃いに同じでも異なっていてもよい、水素又はアシル基 であり、Ｙはアルキル又はアリール基である。） ３１、炭素２４の不斉中心が（旦）配列をもつ請求の範囲３０の化合物。 ３２、炭素２４の不斉中心が（５）配列をもつ請求の範囲３０の化合物。 ３３、Ｘ　及びＸ２か水素であり、Ｙがメチルである請求の範囲３１の化合物。 ３４、Ｘ、及びＸ２か水素であり、Ｙがメチルである請求の範囲３２の化合物。 ３５、Ｘ　及びｘ２が水素であり、Ｙが同位元素で標識付けしたメチル基である 請求の範囲２６の化合物。 ３６、Ｙが　ＣＨ３、ＣＨ３、ｃ　Ｈ３及びｃ　Ｈ３から選ばれる請求の範囲３ ５の化合物。