CH672125A5

CH672125A5 -

Info

Publication number: CH672125A5
Application number: CH3773/87A
Authority: CH
Inventors: Bernard Jacquet; Michel Hocquaux; Didier Semeria; Didier Saint-Leger
Original assignee: Oreal
Priority date: 1986-09-30
Filing date: 1987-09-29
Publication date: 1989-10-31
Also published as: FR2604435A1; US4803228A; IT1222771B; IT8722072A0; GB2196339B; BE1004154A4; JPS6391362A; GB2196339A; FR2604435B1; CA1282429C; DE3732839A1; NL8702320A; GB8722933D0

Description

DESCRIPTION

utilisation dans des compositions thérapeutiques ou cosmétiques pour le traitement de diverses dermatoses, notamment pour le traitement de l'acné.

L'acné, comme cela est bien connu, est un désordre cutané, poly-5 morphe (plusieurs types de lésions existant chez un même individu), survenant généralement à la puberté et régressant spontanément, dans la majorité des cas, vers 20-25 ans.

L'acné se rencontre plus particulièrement sur les zones riches en glandes sébacées, ce qui montre une certaine dépendance de cette io dermatose vis-à-vis du sébum, produit de synthèse de la glande.

L'augmentation de l'activité hormonale survenant à la puberté provoque une hyperactivité des glandes sébacées, et le sébum ainsi généré s'écoule alors vers la surface cutanée par le canal pilosébacé.

L'éthiopathogénie de l'acné, bien que mal définie, prend son 15 origine dans la formation d'une lésion caractéristique, le comédon. Celui-ci résulte de l'obstruction du canal pilosébacé par suite d'une dyskératinisation de la zone de l'infundibulum du canal.

Cette obstruction a pour effet majeur de modifier la viscosité du sébum et les caractéristiques physico-chimiques du milieu (pH, ?0 tension de vapeur d'oxygène...).

Cette modification permet l'hyperprolifération des souches résidentes cutanées, principalement le Propionibacterium acnes, souche anaérobie ou aérotolérante.

Cette hyperprolifération bactérienne a pour conséquence de 25 libérer dans le milieu certaines protéases d'origine bactérienne qui provoquent une lyse du sac folliculaire et ainsi la libération de composés inflammatoires au sein du derme, et déclenche la réaction de type inflammatoire de l'organisme.

Les éléments essentiels de la pathologie de l'acné sont donc:

— une augmentation de l'excrétion sébacée,

— un trouble de la kératinisation du canal pilosébacé, et

— ime hyperprolifération bactérienne, principalement du Propionibacterium acnes.

Un bon agent antiacnéique susceptible de traiter de façon efficace l'acné doit présenter les activités suivantes :

35 a) une activité kératolytique et comédolytique en vue d'éviter l'hyperkératose des follicules et de permettre l'élimination des comédons,

b) une action bactériostatique en vue d'inhiber l'action du Propionibacterium acnes, et 40 c) une activité sébostatique en vue d'inhiber l'hyperséborrhée.

De nombreux agents antiacnéiques ont été proposés, mais tous ne peuvent prétendre posséder l'ensemble des activités permettant un traitement efficace sans présenter par ailleurs d'effets secondaires.

Parmi ces agents, le plus connu est incontestablement le per-45 oxyde de benzoyle qui est un agent antibactérien doué également de propriétés kératolytiques.

Néanmoins, l'utilisation du peroxyde de benzoyle n'est pas sans présenter certains inconvénients du fait de son instabilité, de sa réactivité et de ses effets secondaires.

50 Le peroxyde de benzoyle présente comme effet secondaire une certaine agressivité susceptible d'entraîner de fréquentes intolérances en cours de traitement telles que des démangeaisons, et cela même lorsqu'il est employé à des concentrations relativement faibles.

La présente invention se propose de fournir une nouvelle classe 55 d'agents antiacnéiques permettant un traitement des différents états de l'acné à l'aide de nouveaux peroxydes présentant une activité kératolytique, comédolytique et bactériostatique supérieure à celle du peroxyde de benzoyle.

La présente invention a pour objet des peroxydes, comportant 60 un radical aromatique et un groupement insaturé, pouvant être représentés par la formule générale suivante:

La présente invention a pour objet de nouveaux peroxydes, comportant un radical aromatique et un groupement insaturé, et leur dans laquelle:

R représente un radical alcényle, linéaire ou ramifié, mono- ou

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polyinsaturé ayant de 5 à 21 atomes de carbone ou un radical cy-cloalcênyle ayant de 5 à 10 atomes de carbone,

n est 1 ou 2, et

R' représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical — CF3, un radical méthoxy ou éthoxy ou un radical acyle ayant de 2 à 16 atomes de carbone.

Les études pharmacologiques réalisées à l'aide de ces nouveaux peroxydes ont permis de mettre en évidence que ceux-ci présentaient une activité kératolytique, comédolytique et bactériostatique nettement supérieure à celle du peroxyde de benzoyle.

Dans la formule générale ci-dessus, le radical aromatique est de préférence le radical phényle, p-chlorophényle, m-chlorophényle, 2,4-dichlorophényle, p-méthoxyphényle ou o-, m- ou p-trifluoromé-thylphényle.

Le radical alcényle, linéaire ou ramifié, mono- ou polyinsaturé ayant de 5 à 21 atomes de carbone est de préférence l'un des radicaux des formules suivantes:

— CH = CH-CH(CH3)2 (3-méthyl 1-butényle)

— C(CH3) = CH-CH2-CH3 (1-méthyl 1-butényle)

— CH = CH-CH = CH-CH3 (1,3-pentadiényle)

— (CH2)4-CH = CH2 (5-hexényle)

— CH = CH-(CH2)4-CH3 (1-heptényle)

— (CH2)8-CH = CH2 (9-décényle)

— CH = CH-(CH2)8-CH3 (1-undécényle)

— (CH2)7-CH = CH-(CH2)7-CH3 (8-heptadécényle)

— (CH2)7-(CH = CH-CH2)2-(CH2)3-CH3 (8-heptadécadié-nyle)

— (CH2)7-(CH = CH-CH2)3-CH3 (8,11,14-heptadécatriényle) Le radical cycloalcényle ayant de 5 à 10 atomes de carbone est de préférence le radical cyclohexényle, norbornényle ou 1,2,3,4,5,6,7,8-octahydronaphtyle.

Parmi les peroxydes de formule (I) ci-dessus, ceux préférés ayant conduit à des résultats particulièrement satisfaisants dans le traitement des différentes formes de l'acné sont les suivants:

— le peroxyde de 10-undécénoylbenzoyle,

— le peroxyde de 6-hepténoylbenzoyle,

— le peroxyde d'oléoylbenzoyle (ou peroxyde de 9-octadécénoyl-benzoyle),

— le peroxyde de 10-undécénoyl m-chlorobenzoyle.

Les peroxydes selon l'invention sont obtenus selon les méthodes conventionnelles décrites dans la littérature, en particulier dans les documents et articles suivants: «Organic peroxides», Ed. D. Swern, 1970,1971 et 1972, K. Rübsamen, «Chem. Ber.», 102,1290 (1969), et D. Denney, «J. Org. Chem.», vol. 30, 3760 (1965), «The Chemis-try of Peroxides», Ed. Saul PATAI.(1983), John Wiley & Sons, M. Feldhues & H J. Schaefer, «Tetrahedron», 41 (19), 4195-4212, 4213-4235.

Selon ces méthodes, on fait réagir un chlorure d'acide gras insaturé soit sur l'acide perbenzoïque ou un dérivé de l'acide perbenzoï-que, en présence d'une base, soit sur un sel de sodium de ceux-ci ou encore sur un chlorure d'acide aromatique, éventuellement substitué, en présence d'eau oxygénée et d'une base.

Différents exemples de préparation des peroxydes selon l'invention seront donnés ci-après à titre d'illustration.

La présente invention a également pour objet des compositions pharmaceutiques ou cosmétiques contenant, dans un véhicule pharmaceutique ou cosmétique approprié à la voie topique, au moins un peroxyde de formule (I) en tant que composé actif.

Ces compositions peuvent se présenter sous différentes formes, notamment sous la forme d'une pommade, d'un gel, d'une émulsion, d'une lotion ou d'un stick.

Le terme «pommade» couvre des formulations telles que des crèmes comprenant des bases lipophiles absorbables, par exemple la vaseline, la lanoline, les polyéthylèneglycols ainsi que leurs mélanges.

Les émulsions, qu'elles soient du type huile-dans-l'eau ou eau-dans-l'huile, sont préparées en dispersant le peroxyde selon l'invention dans la phase aqueuse avant la mise en émulsion.

Le rapport en poids de la phase grasse à la phase aqueuse est généralement compris entre 95:5 et 25:75.

Parmi les différentes huiles susceptibles de constituer la phase grasse, on peut utiliser divers produits tels que:

5 — des huiles animales, par exemple la lanoline, le perhydrosqua-lène,

— des corps gras végétaux, comme l'huile d'amande douce, l'huile d'avocat, l'huile de ricin, l'huile d'olive, l'huile de pépins de raison, l'huile d'œillette, l'huile de colza, l'huile d'arachide,

10 l'huile de maïs, l'huile de tournesol, l'huile de noisette, l'huile de jojoba, l'huile de carthame, l'huile de germes de blé, le beurre de karité et la graisse de Shorea robusta,

— des huiles minérales, par exemple l'huile de paraffine, des huiles de silicone solubles dans les autres huiles.

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On peut également utiliser des alcools gras comme l'alcool cétyli-que ou certains produits synthétiques tels que, par exemple, des esters saturés, et notamment le palmitate d'isopropyle, les myristates d'isopropyle, de butyle ou de cétyle, les stéarates d'hexadécyle, de glycérol, et de polyéthylèneglycol, le palmitate d'éthyle ainsi que des triglycérides des acides octanoïque et décanoïque et le ricinoléate de cétyle, l'huile de purcellin et le polyisobutylène hydrogéné.

La phase grasse des émulsions peut également contenir certaines cires, et notamment de la cire de carnauba, de la cire d'abeille, de l'ozokérite ou de la cire de candelina.

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Ces compositions, sous forme d'émulsions, peuvent également contenir d'autres ingrédients tels que des agents conservateurs, des pigments, des parfums, des colorants, des filtres solaires, des stabilisants d'émulsions comme le sulfate de magnésium, des charges telles que le talc, les poudres de Nylon, d'amidon ou de polyéthylène et 30 des agents séquestrants.

Bien entendu, les excipients et ingrédients qui pourraient réagir de façon indésirable avec les peroxydes selon l'invention doivent être évités.

Les gels sont des préparations semi-solides obtenues par gélifica-35 tion d'une suspension du peroxyde à l'aide d'un agent gélifiant tel que le «Bentone gel» vendu par la société N.L. Industries, pour une phase grasse ou pour une phase aqueùse, l'acide polyacrylique réticulé tel que celui vendu par la société Goodrich sous les dénominations de Carbopol 940 et 941 et utilisé sous forme neutralisée, ou 40 encore des dérivés de cellulose.

On peut, si on le désire, introduire dans le gel un tensioactif non ionique, par exemple un alcool polyoxyéthyléné comportant de 4 à 20 motifs d'oxyde d'éthylène ou des esters de sorbitan, ce qui permet une dispersion et une disponibilité meilleures du peroxyde. 45 On peut également incorporer un solvant tel qu'un alcool alipha-tique inférieur comme l'éthanol, dans une proportion de 0,5 à 30% en poids, un conservateur, un parfum, un colorant.

Les compositions selon l'invention peuvent également contenir un agent humectant dans une proportion de 1 à 20%, par exemple so de la glycérine, du sorbitol ou du propylèneglycol.

Dans les compositions telles qu'énumérées ci-dessus, le peroxyde selon l'invention est généralement présent entre 0,1 et 20% en poids et, de préférence, entre 1 et 10% en poids par rapport au poids total de la composition.

55 Selon une forme de réalisation préférée, le peroxyde selon l'invention peut être associé à au moins une substance antiacnéique utilisable par voie topique, notamment une substance antibiotique.

Selon cet aspect de l'invention, la substance antibiotique est généralement présente à une concentration comprise entre 0,5 et 5% 60 par rapport au poids total de la composition.

Parmi les substances antibiotiques préférées, on peut citer Pérythromycine, la clindamycine et la lincomycine, leurs esters et leurs sels.

Selon une autre forme de réalisation, le peroxyde selon l'inven-65 tion peut être associé à au moins un autre agent kératolytique, par exemple l'acide salicylique, un agent antifongique ou un agent antiinflammatoire.

Dans le traitement de l'acné, les compositions telles que définies

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ci-dessus sont appliquées au moins une fois par jour sur les lésions à raison de 0,5 à 10 mg/cm2, la durée du traitement pouvant être de l'ordre de 2 à 14 semaines suivant l'importance de l'affection cutanée.

On va maintenant donner, à titre d'illustration, et sans aucun caractère limitatif, plusieurs exemples de préparations des peroxydes selon l'invention ainsi que plusieurs exemples de compositions antiacnéiques.

Exemples de préparation des peroxydes

Exemple 1

Préparation du peroxyde de 10-undécénoylbenzoyle

Composé de formule (I) dans laquelle R'=H et R= — (CH2)8 - CH=CH2.

A 3,2 g de perbenzoate de sodium (0,02 mole) recouverts par 50 ml de chlorure de méthylène anhydre, on ajoute à —30° C, sous gaz inerte, 4,46 g de chlorure de l'acide 10-undécénoïque (1,1 Eq) en 10 minutes. Le milieu réactionnel est agité à —20° C pendant 2 heures, puis on lave à l'aide d'une solution bicarbonatée jusqu'à pH neutre.

Après séchage de la phase organique sur sulfate de sodium et évaporation du chlorure de méthylène à froid et sous vide, on obtient 6,2 g d'une huile brute que l'on Chromatographie sur colonne de silice (éluant: hexane/chlorure de méthylène 4/1).

Après évaporation du solvant d'élution sous vide et à froid, on récupère 5,5 g d'une huile pure (rendement 91%).

Le spectre 1H RMN est conforme à la structure attendue.

Spectre IR: bandes à 1815 cm"1 et 1785 cm-1 (peroxydes diacy-lés)

bande à 1650 cm-1 (vinyl)

Indice de peroxyde: 98,9%

Exemple 2

Préparation du peroxyde de 6-heptënoylbenzoyle

Composé de formule (I) dans laquelle R'=H et R= — (CH2)4 - CH = CH2.

Selon le même mode opératoire que celui décrit à l'exemple 1 et en utilisant 3,2 g du chlorure de l'acide 6-hepténoïque, on obtient 4,36 g d'une huile pure (rendement 88%).

Le spectre JH RMN est conforme à la structure attendue. Spectre IR: bandes à 1810 cm-1 et 1775 cm (peroxydes diacy-lés)

bande à 1640 cm"1 (vinyl)

Indice de peroxyde: 98,2%

Exemple 3

Préparation du peroxyde d'oléoylbenzoyle

Composé de formule (I) dans laquelle R'=H et R=-(CH2)7-CH=CH-(CH2)7-CH3.

Selon le même mode opératoire que celui décrit à l'exemple 1 et en utilisant 6,6 g de chlorure de l'acide oléique, on obtient 6,1 g d'une huile pure (rendement 76%).

Le spectre C13 RMN est conforme à la structure attendue. Spectre IR: bandes à 1810 cm"' et 1775 cm-1 (peroxydes diacy-lés)

Indice de peroxyde: 98,4%

Exemple 4

Préparation du peroxyde de 10-undécénoyl m-chlorobenzoyle

Composé de formule (I) dans laquelle R' =m-Cl, R= — (CH2)8—CH=CH2 etn=l.

A 2,6 g d'acide m-chloroperbenzoïque recristallisé en solution dans 70 ml d'éther anhydre, on ajoute à —40° C, sous gaz inerte, 3,05 g (1 Eq) de chlorure de l'acide 10-undécénoïque. Après addition goutte à goutte de 1,2 ml de pyridine, on poursuit l'agitation à 5 —40° C pendant environ 1 heure.

Après lavage à l'eau jusqu'à pH neutre et séchage de la phase organique sur sulfate de sodium, on évapore l'éther sous vide et à froid, et on obtient 5,2 g d'une huile brute que l'on Chromatographie sur colonne de silice (éluant: hexane/acétate d'éthyle 96/4). On récu-,o père, après évaporation du solvant d'élution sous vide et à froid, 4,05 g d'une huile pure (rendement 78%).

Le spectre 'H RMN est conforme à la structure attendue.

Spectre IR: bandes à 1820 cm-1 et 1785 cm"1 (peroxydes diacy-lés)

15 bande à 1650 cm-1 (vinyl)

Indice de peroxyde: 97,3%

Exemples de composition

Exemple 1

20 On prépare une crème antiacnéique ayant la composition suivante:

— Stéarate de polyéthylèneglycol 50 vendu sous la dénomination de «MYRJ 53» par la société Atlas 4,00 g

25 — Monostéarate de glycérol 0,70 g

— Alcool cétylique 2,50 g

— Cire auto-émulsionnable vendue sous la dénomination de « Sinnowax SX» par la société Henkel 4,00 g

30 — Huile de vaseline 10,00 g

— Carbopol 940 de la société Goodrich 0,20 g

— Triéthanolamine q.s. pH 6,5 0,20 g

— Peroxyde de 10-undécénoylbenzoyle 1,00 g

— Acide éthylènediaminetétracétique

35 (EDTA) (sel disodique) 0,05 g

— Eau q.s.p. 100,00 g

Exemple 2

On prépare un gel antiacnéique ayant la composition suivante:

40 — Carbopol 934 de la société Goodrich 0,60 g

— Triéthanolamine q.s. pH 6,5 0,40 g

— Mélange de stéarate de polyéthylèneglycol et de stéarate de glycol vendu sous la dénomination de «Tefose 63» par la société Gatefosse 3,00 g

45 — Huile de purcellin 5,00 g

— Peroxyde de 6-heptênoylbenzoyle 5,00 g

— EDTA disodique 0,05 g

— Eau purifiée q.s.p. 100,00 g

Exemple 3

On prépare un stick antiacnéique ayant la composition suivante:

— Cire de carnauba 6,00 g

— Ozokérite 6,00 g

— Alcool cétylique 2,00 g 55 — Lanoline anhydre 9,50 g

— Polyisobutylène hydrogéné 60,00 g

— Oxyde de titane 2,00 g

— Oxyde de fer rouge 2,00 g

— Oxyde de fer jaune 1,50 g 60 — Oxyde de fer brun 1,00 g

— Peroxyde de 10-undécénoyl m-chlorobenzoyle 10,00 g

R

Claims

672125 REVENDICATIONS

1. Peroxydes comportant un radical aromatique et un groupement insaturé, caractérisés par le fait qu'ils répondent à la formule suivante:

dans laquelle:

R représente un radical alcényle, linéaire ou ramifié, mono- ou polyinsaturé ayant de 5 à 21 atomes de carbone ou un radical cy-cloalcényle ayant de 5 à 10 atomes de carbone,

n est 1 ou 2, et

2. Peroxydes selon la revendication 1, caractérisés par le fait que le radical aromatique est le radical phényle, p-chlorophényle, m-chlorophényle, 2,4-dichlorophényle, p-méthoxyphényle ou o-, m- ou p-trifluorométhylphényle.

3. Peroxydes selon la revendication 1, caractérisés par le fait que le radical alcényle, linéaire ou ramifié mono- ou polyinsaturé ayant de 5 à 21 atomes de carbone est le radical 3-méthyl 1-butényle, 1-méthyl 1-butényle, 1,3-pentadiényle, 5-hexényle, 1-heptényle, 9-décé-nyle, 1-undécényle, 8-heptadécényle, 8,11-heptadécadiényle et

4. Peroxydes selon la revendication 1, caractérisés par le fait que le radical cycloalcényle ayant de 5 à 10 atomes de carbone est le radical cyclohexényle, cyclopentényle, norbornényle ou 1,2,3,4,5,6,7,8-octahydronaphtyle.

5. Peroxydes selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés par le fait qu'ils sont pris dans le groupe constitué par:

— le peroxyde de 10-undécénoylbenzoyle,

— le peroxyde de 6-hepténoyIbenzoyle,

— le peroxyde d'oléoylbenzoyle, et

— le peroxyde de 10-undécénoyl m-chlorobenzoyle,

6. Composition pharmaceutique ou cosmétique, caractérisée par le fait qu'elle contient, dans un véhicule pharmaceutique ou cosmétique approprié pour la voie topique, au moins un peroxyde de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 5.

7. Composition selon la revendication 6, caractérisée par le fait que le peroxyde de formule (I) est présent à une concentration comprise entre 0,1 et 20% et de préférence entre 1 et 10% en poids.

8. Composition selon l'une quelconque des revendications 6 et 7, caractérisée par le fait qu'elle se présente sous la forme d'une pommade, d'une émulsion, d'un gel, d'une lotion ou d'un stick.

8,11,14-heptadécatriényle.

9, caractérisée par le fait qu'elle contient, en outre, au moins un autre agent kératolytique, un agent antifongique ou un agent antiinflammatoire.

11. Composition selon l'une quelconque des revendications 6 à

9. Composition selon l'une quelconque des revendications 6 à 8, caractérisée par le fait qu'elle contient, en outre, au moins une substance antibiotique telle que l'érythromycine, la clindamycine et la lincomycine, leurs esters et leurs sels.

10. Composition selon l'une quelconque des revendications 6 à

10, caractérisée par le fait qu'elle contient, en outre, des agents conservateurs, des pigments, des humectants, des parfums, des colorants, des tensioactifs, des épaississants ou des charges telles que du talc, de la poudre de Nylon, d'amidon ou de polyéthylène, des solvants, des stabilisants, des filtres solaires ou des agents séquestrants.