CH672637A5 - - Google Patents

Description

DESCRIPTION

40 La présente invention concerne des dérivés d'indole, des procédés pour leur préparation, des compositions pharmaceutiques les contenant et leur emploi médical, plus particulièrement des composés et compositions servant au traitement de la migraine.

La douleur migraineuse est associée à une dilatation excessive du 45 système vasculaire crânien; parmi les traitements connus contre la migraine, il faut citer l'administration de composés ayant des propriétés vasoconstrictrices tels que l'ergotamine. Cependant, l'ergot-amine est un vasoconstricteur non sélectif capable de contracter les vaisseaux dans tout le corps et ses effets secondaires sont indésira-50 bles et dangereux. On peut aussi traiter la migraine en administrant un analgésique, habituellement en combinaison avec un antiéméti-que, mais de tels traitements sont d'une valeur limitée.

Il existe donc un besoin pour un médicament non dangereux et efficace de traitement de la migraine, qu'on peut utiliser de façon 55 prophylactique ou pour soulager un mal de tête déjà existant, ainsi qu'un composé ayant une activité vasoconstrictrice sélective pouvant remplir ce rôle.

On a maintenant trouvé un groupe de dérivés d'indole ayant une activité vasoconstrictrice puissante et sélective.

La présente invention fournit un indole de formule générale (I):

R

60

65

1

n

(ch2)m-a-n(ch2) ^ ^(chj) 2nrijr5

W / \ /

' L

(i)

3

672 637

dans laquelle

R! représente un atome d'halogène, un radical alcoxy en Cf.3 ou un groupe R6R7NCO(CH2)p-, R6CONH(CH2)p-, R6R7NS02(CH2)p— ou R8S02NH(CH2)p— (dans lequel R6 et R7, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en Ci_3, R8 est un radical alkyle en C|.3 et p est 0 ou 1);

R2 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en Ci_3;

R3 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C,.3;

R4 et Rs, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un radical alkyle en C|.3 ou un radical 2-propényle;

A représente —CO— ou — S02 — ;

n est un nombre entier de 2 à 5 et m représente 0 ou un nombre entier de 1 à 4; et leurs sels et produits de solvatation (par exemple les hydrates) physiologiquement acceptables.

L'invention englobe dans son cadre tous les isomères optiques des composés de formule générale (I) et leurs mélanges, en particulier leurs mélanges racémiques.

Dans les composés de formule générale (I), on conçoit que le substituant Rj peut être en position o, m ou p.

Dans la formule générale (I), les radicaux alkyle peuvent être à chaîne droite ou ramifiée, par exemple méthyle, éthyle ou isopro-pyle. Un radical alcoxy en CU3 peut être par exemple méthoxy, alors que le substituant halogène peut être le fluor, le chlore ou le brome.

Le substituant Rx peut être par exemple un atome de chlore ou un groupe tel que méthoxy, H2NCO—, H2NCOCH2—,

ch3nhco -, ch3nhcoch2 -, (ch3)2nco -, (ch3)2ncoch2-, ch3conh-, ch3conhch2-,

h2nso2-, h2nso2ch2-, ch3nhso2-, ch3nhso2ch2-, (ch3)2ns02ch2-, ch3s02nh- ou ch3so2nhch2-.

De préférence, Rj est un atome de chlore ou un radical méthoxy. Selon une variante également préférée, R! représente un groupe H2NC0CH2-, CH3NHCOCH2-, (CH3)2NCOCH2-, CH3CONH —, CH3CONHCH2-, H2NS02-, CH3S02NH- ou ch3so2nhch2-,

m peut être 0 ou un nombre entier de 2, 3 ou 4 mais, en général, il est de préférence égal à 1.

n peut être un nombre entier de 3 à 5, mais on préfère qu'il soit 2. Le groupe A peut être — S02 —, mais on préfère — CO—. Une catégorie préférée de composés de formule générale (I) est celle dans laquelle R2 est un atome d'hydrogène. Une autre catégorie préférée comprend des composés dans lesquels R3 est un atome d'hydrogène.

On préfère également des composés dans lesquels R4 et R5, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical méthyle ou éthyle. On préfère que le nombre total des atomes de carbone dans R4 et R5 ne dépasse pas 2. Une autre catégorie particulièrement efficace de composés selon l'invention répond à la formule (la) :

» ■

H

rl-\ /-ch2conh(ch2)2n /(ch2)2n(ch3)2

dans laquelle R! est un atome de chlore ou un radical méthoxy ou un groupe H2NCOCH2 -, CH3NHCOCH2 -, (CH3)2NCOCH2 -, CH3CONH-, CH3CONHCH2-, H2NS02-, CH3S02NH- ou CH3S02NHCH2 — ;

et leurs sels et produits de solvatation (par exemple hydratés) physiologiquement acceptables.

Les composés particulièrement importants de ce type sont ceux dans lesquels R, est un groupe H2NCOCH2—, CH3NHCOCH2—, CH3S02NHCH2 —, ou H2NS02— ou, surtout, CH3CONH— ou CH3S02NH-.

Un composé préféré selon l'invention est le 4-(acétylamino)-N-[2-[-3-[2-(diméthylamino)éthyl]-lH-indol-5-yl]éthyl]benzène-acét-amide et ses sels et produits de solvatation (par exemple les hydrates) physiologiquement acceptables.

Les sels physiologiquement acceptables des indoles de formule générale (I) qui conviennent sont notamment les sels d'addition avec des acides formés avec des acides minéraux ou organiques, par exemple les chlorhydrates, bromhydrates, sulfates, nitrates, phosphates, Oxalates, tartrates, citrates, fumarates, maléates, succinates et sulfonates, par exemple les mésylates. D'autres sels conviennent pour la préparation de composés de formule (I), par exemple les produits d'addition de sulfates de créatinine. On conçoit que l'invention englobe d'autres équivalents physiologiquement acceptables des composés selon l'invention, c'est-à-dire des composés physiologiquement acceptables qui sont convertis in vivo en composé apparenté. Les exemples de tels équivalents sont les dérivés N-acyliques méta-boliquement labiles, physiologiquement acceptables.

Les composés de l'invention effectuent une constriction puissante et sélective du lit artériel des carotides du chien anesthésié tout en n'ayant qu'un effet négligeable sur la tension artérielle. Cette action vasoconstrictrice puissante et sélective a été démontrée in vitro.

Les composés selon l'invention sont efficaces pour le traitement de la douleur provenant de la dilatation du lit vasculaire des carotides, en particulier la migraine et le mal de tête épars.

Par conséquent, l'invention fournit également une composition pharmaceutique destinée à la médecine humaine qui comprend au moins un composé de formule (I) ou un sel ou produit de solvatation (par exemple un hydrate) physiologiquement acceptable de celui-ci, ayant été formulé pour administration par une voie commode quelconque.

On peut formuler ces compositions d'une façon classique en utilisant un ou plusieurs véhicules ou excipients pharmaceutiquement acceptables.

On peut formuler les composés de l'invention pour administration par voie orale, buccale, parentérale ou rectale ou sous une forme qui convient pour administration par inhalation ou insufflation.

Pour l'administration par voie orale, les compositions pharmaceutiques peuvent être, par exemple, sous forme de comprimés ou de gélules qu'on prépare par des moyens classiques à l'aide d'excipients pharmaceutiquement acceptables, tels que les liants (par exemple l'amidon de maïs prégélatinisé, la polyvinylpyrrolidone ou l'hy-droxypropylméthylcellulose); les charges (par exemple le lactose, la cellulose microcristalline ou le phosphate de calcium); les lubrifiants (par exemple le stéarate de magnésium, le talc ou la silice); les désintégrants (par exemple l'amidon de pomme de terre ou le glycolate sodique d'amidon); ou les agents mouillants (par exemple le lauryl-sulfate de sodium). Les comprimés peuvent être enrobés par des techniques bien connues. Les produits liquides pour administration orale peuvent être des solutions, des sirops ou des suspensions ou peuvent être présentés sous la forme d'un produit sec pour combinaison avec l'eau ou un autre véhicule convenable avant emploi. On peut préparer ces produits liquides par des moyens classiques avec des additifs pharmaceutiquement acceptables tels que les agents de suspension (sirop de sorbitol, méthylcellulose ou graisses hydrogénées comestibles); les émulsifiants (par exemple la lécithine ou l'acacia); les véhicules non aqueux (par exemple l'huile d'amande, les esters huileux ou l'alcool éthylique); et les conservateurs (par exemple les p-hydroxybenzoates de méthyle ou de propyle ou l'acide sorbique).

Pour administration par voie buccale, les compositions peuvent être sous forme de comprimés ou de tablettes qu'on prépare d'une façon classique.

On peut formuler les composés de l'invention pour administration parentérale par injection. Les produits injectables peuvent être présentés en doses unitaires, par exemple en ampoules ou dans des flacons à doses multiples contenant également un conservateur.

Les compositions peuvent être sous forme de suspensions, solutions ou émulsions dans des véhicules huileux ou aqueux et peuvent

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

672 637

4

contenir des agents de formulation tels que des agents de suspension, stabilisation et/ou dispersion. En variante, l'ingrédient actif peut être une poudre pour mélange avec un véhicule convenable, par exemple l'eau stérile exempte de pyrogène, avant emploi.

Les composés de l'invention peuvent être formulés sous forme de compositions pour l'administration par voie rectale, comme les suppositoires ou les lavements de rétention, contenant par exemple des bases classiques de suppositoires comme le beurre de cacao ou d'autres glycérides.

Pour administration par inhalation, les composés selon l'invention sont habituellement livrés sous la forme d'un aérosol distributeur sous pression utilisant un agent propulseur convenable tel que le dichlorodifluorométhane, le trichlorofluorométhane, le dichloroté-trafluoréthane, l'anhydride carbonique ou un autre gaz convenable ou bien à partir d'un nébuliseur. Dans le cas d'un aérosol sous pression, on peut déterminer le dosage unitaire en installant une soupape qui distribue une quantité dosée. Des gélules ou cartouches de gélatine par exemple, pour servir dans un inhalateur, peuvent être préparées avec un mélange de poudre d'un composé de l'invention et une base convenable de poudre comme le lactose ou l'amidon.

Un dosage proposé des composés de l'invention pour administration orale, parentérale, buccale ou rectale à l'homme (pesant en moyenne environ 70 kg) pour le traitement de la migraine est de 0,03 à 100, de préférence 0,03 à 30 mg de l'ingrédient actif par dose unitaire qu'on peut administrer, par exemple, de 1 à 4 fois par jour. On conçoit qu'il puisse être nécessaire de procéder à des variations de routine du dosage selon l'âge et le poids du patient ainsi que la sévérité de l'état à traiter.

Pour administration orale, une dose unitaire contient, de préférence, de 0,3 à 30 mg de l'ingrédient actif. Une dose unitaire pour administration parentérale contient, de préférence, de 0,1 à 5 mg de l'ingrédient actif.

On fait de préférence en sorte que les compositions d'aérosol débitent une dose unitaire ou bouffée en provenance d'un aérosol sous pression et contenant de 0,1 à 2 mg d'un composé selon l'invention; chaque dose administrée par des gélules ou des cartouches dans un inhalateur ou insufïlateur contient de 0,2 à 10 mg. La dose journalière totale par inhalation se situe entre 0,3 et 30 mg. L'administration peut avoir lieu plusieurs fois par jour, par exemple de 2 à 8 fois avec, à chaque fois, 1, 2 ou 3 doses.

Eventuellement, on peut administrer les composés de l'invention en combinaison avec un ou plusieurs autres agents thérapeutiques tels que des analgésiques, des anti-inflammatoires et des antinauséeux.

On peut préparer les composés de formule (I) et leurs sels ou produits de solvatation (hydrates) physiologiquement acceptables par des procédés qui seront décrits. Dans ces procédés, R1; R2, R3, R4, R5, A,metn sont tels que définis dans la formule (I), sauf spécification contraire.

Selon un procédé général (A), on peut préparer un composé de formule générale (I) en faisant réagir un composé de formule générale (II):

R2NH(CH2)^^ /(CH2)2NRuR5

î ü » ai)

• • • v 1

\t \ /

N

I

«3

ou un sel de celui-ci (par exemple un sel d'addition avec un acide organique ou minéral, tel qu'un chlorhydrate, bromhydrate,

maléate, sulfate ou produit d'addition de sulfate de créatinine) ou un dérivé N-silyl ou un dérivé protégé de celui-ci avec un réactif servant à introduire le groupe

Rl.

T^-(CH2)mA-.

Les réactifs appropriés qui servent à introduire le groupe

Rl\

<ö-(CH2)ro-A-

sont notamment des acides de formule générale m-A-OH

ou les agents acylants correspondants.

Parmi les agents acylants qu'on peut commodément utiliser dans ce procédé, on peut citer les halogénures d'acides (par exemple les chlorures d'acides carboxyliques et les chlorures de sulfonyle, les esters alkyliques, par exemple l'ester méthylique ou éthylique), les esters activés (par exemple l'ester 2-[l-méthylpyridinylique]), les anhydrides symétriques, les anhydrides mixtes ou d'autres dérivés activés d'acides carboxyliques tels que ceux qu'on utilise commodément dans la synthèse des peptides.

On peut exécuter le procédé dans un milieu de réaction aqueux ou non aqueux approprié, commodément à une température comprise entre —70 et +150° C. Ainsi, on peut exécuter le procédé en utilisant un halogénure d'acide, un ester activé ou un anhydride dans un milieu de réaction convenable tel qu'un amide (N,N-dimé-thylformamide, etc.) ou rexaméthylphosphoramide, un éther (tétra-hydrofuranne, etc.), un nitrile (acétonitrile, etc.), un haloalcane (di-chlorométhane, etc.) ou leurs mélanges facultativement en présence d'une base organique, par exemple une amine tertiaire telle que la triéthylamine ou la pyridine, ou une base minérale telle que le carbonate de potassium ou le bicarbonate de sodium. La base organique peut également servir de solvant de réaction. On opère de préférence entre —15 et+25° C, par exemple entre — 5 et + 25° C.

On peut effectuer la réaction en utilisant un ester alkylique dans un milieu de réaction convenable tel qu'un alcool (par exemple le méthanol), un amide (diméthylformamide), un éther (par exemple le tétrahydrofuranne) ou leurs mélanges et commodément à une température entre 0 et 100° C.

Quand A représente —CO—, on peut utiliser également des acides carboxyliques de formule:

Va

\3KCH2)mC00H

pour la préparation de composés de formule (I). Avantageusement, on effectue la réaction en présence d'un agent de couplage tel que N,N'-carbonyldiimidazole ou d'un carbodiimide tel que N,N'-dicy-clohexylcarbodiimide. On peut effectuer la réaction dans un milieu convenable tel qu'un haloalcane (dichlorométhane), un nitrile (acétonitrile), un amide (diméthylformamide) ou un éther (tétrahydrofuranne) ou des mélanges de ceux-ci commodément entre —50 et + 50° C, de préférence entre — 5 et + 30° C. On peut également effectuer la réaction en l'absence d'un agent de couplage dans un milieu de réaction convenable tel qu'un hydrocarbure, par exemple le toluène ou le xylène commodément à une température de 50 à 120° C.

Les composés de formule générale (II) constituent une autre caractéristique de l'invention.

On peut préparer les composés de formule (II) dans laquelle R2 est un atome d'hydrogène par exemple par réduction d'un composé correspondant ayant un groupe réductible approprié comme substituant en position 5 tel que — (CH2)„_ iCN. On peut effectuer la réduction par hydrogénation catalytique ou à l'aide d'un agent réducteur tel qu'un hydrure de lithium-aluminium.

De tels nitriles sont nouveaux et constituent une autre caractéristique de l'invention. On peut les préparer par exemple par cyclisa-tion de l'hydrazone appropriée d'une façon analogue au procédé général (B) qu'on décrira plus loin.

On peut préparer les composés de formule générale (II) dans laquelle R2 est un radical alkyle, par exemple par réduction d'un

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

5

672 637

nitrile correspondant en présence d'une amine R2NH2 ou par réaction d'un composé de formule (II) dans laquelle R2 est un atome d'hydrogène avec un agent alkylant convenable.

Selon un autre procédé général (B), on peut préparer les composés de formule (I) par cyclisation d'un composé de formule (III):

r.

Î IÎ • •

W / \

(III)

nr3n=ch(ch2)3q dans laquelle Q représente le groupe NR4R5 (ou son dérivé protégé) ou un atome ou groupe fugace tel qu'un atome d'halogène (par exemple de chlore ou de brome) ou un groupe acyloxy (par exemple un groupe acyloxy carboxylique ou sulfonique tel qu'un groupe acétoxy, chloracétoxy, dichloracétoxy, trifluoracétoxy, p-nitroben-zoyloxy, p-toluènesulfonyloxy ou méthanesulfonyloxy).

On peut effectuer commodément la réaction dans des milieux aqueux ou non aqueux à des températures entre 20 et 200° C, de préférence entre 50 et 125° C.

Des modes de réalisation particulièrement commodes du procédé sont décrits ci-après.

Quand Q représente le groupe NR4RS (ou un dérivé protégé de celui-ci), on effectue avantageusement le procédé en présence d'un polyphosphate au sein d'un milieu de réaction pouvant comprendre un ou plusieurs solvants organiques, de préférence des hydrocarbures halogénés tels que le chloroforme, le dichlorométhane, le dichlor-éthane, le dichlorodifluorométhane ou leurs mélanges. Le polyphosphate est un mélange d'esters qu'on peut préparer à partir de l'anhydride phosphorique, de l'éther diéthylique et du chloroforme par le procédé décrit dans «Reagents for Organic Synthesis» (Fieser et Fieser, John Wiley and Sons, 1967).

En variante, on peut effectuer la cyclisation dans un milieu de réaction aqueux ou non aqueux en présence d'un catalyseur acide. Quand on utilise un milieu aqueux, celui-ci peut être un solvant organique aqueux tel qu'un alcool aqueux (méthanol, éthanol, isopro-panol, etc.) ou un éther aqueux (dioxanne, tétrahydrofuranne, etc.) ainsi que des mélanges de ces solvants. Le catalyseur acide peut être notamment un acide minéral tel que HCl ou S04H2 concentré ou un acide organique tel que l'acide acétique. (Dans certains cas, le catalyseur acide peut également jouer le rôle d'un solvant de réaction.) Dans un milieu de réaction anhydre qui peut comprendre notamment un ou plusieurs éthers (comme précédemment décrits) ou esters (par exemple l'acétate d'éthyle), le catalyseur acide est en général un acide de Lewis tel que le trifiuorure de bore, le chlorure de zinc ou de magnésium.

Quand Q est un atome ou un groupe fugace tel qu'un atome de chlore ou de brome, on peut effectuer la réaction dans un solvant organique aqueux tel qu'un alcool aqueux (méthanol, éthanol ou isopropanol) en l'absence d'un catalyseur acide, commodément à une température de 20 à 200° C, de préférence de 50 à 125° C. Ce procédé donne un composé de formule (I) dans lequel R4 et R5 sont tous deux des atomes d'hydrogène.

Selon un mode de réalisation particulier du procédé, on peut préparer des composés de formule (I) directement par réaction d'un composé de formule générale (IV) :

• •

i n • •

w / \_

(dans laquelle Q est tel que défini plus haut) ou son sel ou dérivé protégé (tel qu'un acétal ou cétal, formé par exemple avec un ortho-formiate d'alkyle convenable ou un diol ou protégé sous la forme d'un complexe d'addition avec un bisulfite) en utilisant les condi-

5 tions appropriées décrites plus haut à propos de la cyclisation de composés de formule (III). On conçoit que dans ce mode de réalisation du procédé de cyclisation (B) on obtient un composé de formule

(III) à titre d'intermédiaire et on peut le faire réagir in situ pour former le composé désiré de formule générale (I).

io Eventuellement, on peut isoler les composés de formule (III) à titre d'intermédiaires pendant le procédé de préparation de composés de formule (I), consistant à faire réagir un composé de formule

(IV) ou un sel ou dérivé protégé de celui-ci avec un composé de formule (V) ou un sel ou dérivé protégé de celui-ci dans l'eau ou

15 dans un alcool aqueux approprié (par exemple le méthanol) à une température de 20 à 30° C. Si l'on utilise un acétal ou cétal d'un composé de formule (V), il peut être nécessaire d'effectuer la réaction en présence d'un acide (par exemple l'acide acétique ou chlorhy-drique).

20 On peut préparer les composés de formule générale (IV) à partir des composés nitro correspondants (c'est-à-dire dans lesquels T est N02) en utilisant des procédés classiques.

Un autre procédé général (C) pour préparer des composés de formule (I) consiste à faire réagir un composé de formule (VI) :

(iv)

(dans laquelle T est un groupe NR3NH2) ou d'un sel de celui-ci,

avec un composé de formule (V) :

OHC(CH2)3Q (V)

I2

(ch,) -a-n * m \

(ch2)

(ch2)2y

(VI)

n\ // \ /

W / \ /

• n r3

(dans laquelle Y est un atome ou groupe facilement déplaçable) ou un dérivé protégé de celui-ci avec une amine de formule R4RSNH.

On peut commodément effectuer la réaction de déplacement des 40 composés de formule (VI) dans laquelle Y est un atome d'halogène (chlore, brome ou iode) ou un groupe OR9 dans lequel OR<, est par exemple un groupe acyloxy pouvant provenir d'un acide carboxylique ou sulfonique tel qu'un groupe acétoxy, chloracétoxy, dichlora-cétoxy, trifluoracétoxy, p-nitrobenzoyloxy, p-toluènesulfonyloxy ou 45 méthanesulfonyloxy.

On effectue commodément la réaction de déplacement dans un solvant organique inerte (facultativement en présence d'eau), dont les exemples sont notamment les alcools (éthanol); les éthers cycliques (dioxanne ou tétrahydrofuranne), les éthers acyliques (éther 50 diéthylique), les esters (acétate d'éthyle); les amides (N,N-diméthyl-formamide); et les cétones (acétone ou méthyléthylcétone) à une température de — 10 à 4-150° C, de préférence de 20 à 50° C.

On peut préparer les composés de formule générale (VI) dans laquelle Y est un atome d'halogène en faisant réagir une hydrazine de 55 formule générale (IV) avec un aldéhyde ou une cétone (ou leur dérivé protégé) de formule (V) dans laquelle Q est un atome d'halogène, dans un alcool aqueux (méthanol) contenant un acide (acétique, chlorhydrique, etc.). On peut préparer des composés de formule (VI) dans laquelle Y est le groupe OR9 à partir du composé corres-60 pondant dans lequel Y est un groupe hydroxyle par acylation avec le produit activé convenable (par exemple l'anhydride ou le chlorure de sulfonyle) en employant des techniques classiques. On peut préparer l'alcool intermédiaire par cyclisation d'un composé de formule (III) dans lequel Q est un radical hydroxyle (ou son dérivé protégé) 65 dans des conditions normalisées.

On peut également préparer des composés (I) par un autre procédé général (d) qui comporte la réduction d'un composé de formule générale (VII):

672 637

6

^>(CH2)m-A-K/x / (VII)

X==/ î fi \\

• • •

V V

«3

(dans laquelle W est un groupe réductible pour donner le groupe requis —(CH2)2NR4R5 ou pour donner un dérivé protégé de ce groupe; et B représente le groupe — (CH2)„ — tel que défini ou un groupe réductible en —(CH2)„— ou son sel ou dérivé protégé.

Les groupes requis — (CH2)2 — et —NR4R5 en position 3 peuvent être formés par des étapes de réduction qui ont lieu séparément ou conjointement d'une façon appropriée quelconque.

Les groupes B qu'on peut réduire pour obtenir le groupe nécessaire —(CH2)„— comprennent notamment des groupes insaturés correspondants tels que des radicaux alcényle ou alcynyle en C2.5.

Les exemples de groupes représentés par le substituant W sont notamment: -(CH2)2N02; -CH = CHN02; ~(CH2)2N3; —CH2CN; —CH2CHO; -COCH2Z; -CH2CH = NOH; —CH(OH)CH2NR4R5 ; — (CH2)2NR4COR's ; -COCONR4R5et —CH2COZ (Z étant un groupe azido ou le groupe NR4R5 ou son dérivé protégé et R's est un atome d'hydrogène ou un radical méthyle ou éthyle ou R's représente le groupe OR10 dans lequel R10 est un radical alkyle ou aralkyle).

Parmi les groupes qu'on peut réduire en fragments —(CH2)2 — en position 3, sont notamment le groupe insaturé correspondant et les groupes correspondants qui contiennent un ou plusieurs radicaux hydroxyle ou des fonctions carbonyle.

Les groupes qu'on peut réduire en — NR4RS dans lequel R4 et Rs sont tous deux des atomes d'hydrogène sont notamment les groupes nitro, azido, hydroxylimino et nitrile. Dans ce dernier cas, la réduction donne le groupe — CH2NH2 et fournit ainsi un radical méthylène du fragment — (CH2)2 —.

Un composé de formule générale (I) dans lequel Rs est un atome d'hydrogène peut également être préparé par réduction d'un composé correspondant dans lequel Rs est un radical benzyle, par exemple avec l'hydrogène en présence d'un catalyseur tel que le charbon de bois palladié à 10%.

On peut préparer le groupe requis —NR4R5 dans lequel R4 et/ou R5 sont autres que l'hydrogène par réduction d'un nitrile — CH2CN ou d'un aldéhyde — CH2CHO en présence d'une amine R4R5NH.

Un procédé particulièrement approprié pour préparer un composé (I) dans lequel R4 et/ou Rs sont autres que H est une alky-lation réductrice du composé correspondant dans lequel R4 et/ou Rs représentent H avec un aldéhyde ou une cétone convenable (acétal-déhyde ou acétone) en présence d'un agent réducteur convenable. Les agents réducteurs qui conviennent pour ce procédé sont notamment l'hydrogène en présence d'un catalyseur métallique ou un bo-rohydrure ou cyanoborohydrure de métal alcalin (par exemple le bo-rohydrure ou cyanoborohydrure de sodium) en utilisant les conditions décrites plus bas pour la réduction des composés de formule (VII). Dans certains cas, par exemple pour l'introduction du groupe Rs qui est un radical éthyle, on peut condenser l'aldéhyde (par exemple l'acétaldéhyde) avec l'amine et on peut réduire l'intermédiaire ainsi formé à l'aide d'un agent réducteur approprié.

On peut également préparer le groupe requis — NR4R5 dans lequel R4 et/ou Rs sont autres que l'hydrogène par réduction d'un groupe acylamino correspondant, par exemple de formule —(CH2)2NR4COR's dans laquelle R'5 est tel que défini plus haut.

On conçoit que le choix de l'agent réducteur et des conditions de la réaction dépend de la nature des groupes W, B et d'autres groupes déjà présents sur la molécule. On comprend également que quand A représente —CO—, le groupe W ne contient pas de fonction amide.

Les agents réducteurs appropriés qu'on peut employer dans ce procédé pour réduire des composés (VII) dans lesquels W représente les groupes -(CH2)2N02; -CH=CHN02, -(CH2)2N3, —CH,CN, -CH2CH=NOH et -CH(OH)CH2 NR4R5 comprennent notamment l'hydrogène en présence d'un catalyseur métallique, par exemple le nickel Raney ou un catalyseur de métal noble tel que le platine, l'oxyde de platine, le palladium, l'oxyde de palladium ou le rhodium, sur un support, par exemple de charbon de bois, de kie-selguhr ou d'alumine. Dans le cas du nickel Raney, on peut aussi utiliser l'hydrazine comme source d'hydrogène. On peut commodément opérer dans un solvant tel qu'un alcool (éthanol), un éther (dioxanne ou tétrahydrofuranne), un amide (diméthylformamide) ou un ester (acétate d'éthyle) à une température de —10 à +50° C, de préférence de —5 à +30°C.

On peut également effectuer le procédé de réduction sur des composés (VII) dans lesquels W représente par exemple les groupes -(CH2)2N02, -CH = CHN02, -(CH2)2N3, —CH(OH)CH2NR4Rs ou COCH2Z (Z étant tel que défini plus haut) en utilisant un borohydrure ou cyanoborohydrure de métal alcalin ou alcalino-terreux, par exemple le borohydrure ou cyanoborohydrure de sodium ou de calcium, procédé qu'on peut exécuter commodément dans un alcool tel que le propanol ou l'éthanol ou un nitrile tel que l'acétonitrile à une température de 10 à 100° C, de préférence de 50 à 100° C. Dans certains cas, la réduction à l'aide du borohydrure peut se faire en présence de chlorure cobalteux.

Lorsque A représente un groupe — S02 —, la réduction des composés de formule (VII) dans lesquels W représente, par exemple, -(CH2)2N02; — CH = CHN02, (CH2)2N3, (CH2)2NR4COR'5; CH2CH=NOH, CH(OH)CH2NR4R5 ; -COCONR4R5, — CH2COZ et COCH2Z (R's et Z étant tels que précédemment définis) peut se faire également en utilisant un hydrure métallique tel que l'hydrure double de lithium et d'aluminium. On peut effectuer ce procédé dans un solvant, par exemple un éther tel que le tétrahydrofuranne et commodément à une température de — 10 à -h 100° C, de préférence de 50 à 100° C.

Un mode de mise en œuvre particulier du procédé (D) consiste à réduire un composé de formule (VII) dans lequel W représente le groupe — CH2CN, par exemple par réduction catalytique avec l'hydrogène, en présence d'un catalyseur tel que le charbon de bois palladié ou l'alumine rhodiée, facultativement en présence d'une amine hnr4r5.

Les réducteurs convenables qu'on peut utiliser pour la réduction (B) sont notamment l'hydrogène en présence d'un catalyseur métallique. Les catalyseurs métalliques convenables et les conditions du procédé de réduction ont été décrits à propos de la réduction du groupe.

On peut préparer les matières de départ ou les composés intermédiaires de formule (VII) par des procédés analogues décrits dans la demande publiée de brevet GB N° 2.035.310 et dans «A Chemistry of Heterocyclic Compounds - Indoles Part II», chapitre VI édité par WJ. Houlihan (1972), Wiley Interscience, New York.

On peut préparer les composés (VII) dans lesquels W représente —CH2CHO par oxydation (par exemple avec le réactif de Jones) d'un composé de formule (VI) dans lequel Y est un groupe hydroxyle. On peut préparer un composé (VII) dans lequel W est —CH2CH=NOH par traitement de l'aldéhyde correspondant avec le chlorhydrate d'hydroxylamine dans des conditions normalisées.

On peut préparer le composé intermédiaire (VII) dans lequel W est — (CH2)2N3 à partir d'un composé (VI) dans lequel Y est un atome d'halogène par des techniques usuelles.

On peut employer des agents réducteurs normalisés tels que le borohydrure de sodium pour préparer un composé (VII) dans lequel W est — CH(OH)CH2NR4R5 à partir du composé correspondant (VII) dans lequel W est -COCH2NR4R5.

On peut préparer un composé (VII) dans lequel W est —(CH2)2NR4COR's par acylation de l'amine non substituée correspondante en utilisant des procédés classiques.

On peut préparer les composés intermédiaires de formule (VII) dans lequel B représente un radical alcényle en C2_5 en faisant réagir un composé de formule générale (VIII):

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

7

672 637

°HC(CH2)n\/A /

(dans laquelle W est tel que défini à propos de la formule générale VII et n est 0 ou un nombre entier de 1 à 3) avec, par exemple, un sel de phosphonium approprié en utilisant des conditions normalisées. Selon un autre procédé général (E), on peut convertir un composé de formule (I) selon l'invention ou un sel ou dérivé protégé de celui-ci en un autre composé de formule (I) en utilisant des techniques classiques.

Par exemple, on peut préparer un composé (I) dans lequel un ou plusieurs des radicaux R3, R4 et/ou R5 sont des radicaux alkyle à partir des composés correspondants de formule (I) dans lesquels un ou plusieurs des radicaux R3, R4 et R5 sont des atomes d'hydrogène, par réaction avec un agent alkylant convenable tel qu'un composé de formule RXL (dans laquelle Rx représente le groupe désiré R3, R4 ou R5 et L représente un atome ou groupe fugace tel qu'un atome d'halogène ou un tosylate) ou un sulfate (Rx)2S04. Ainsi, l'agent d'alkylation peut être, par exemple, un halogénure d'alkyle (par exemple l'iodure de méthyle ou d'éthyle), un tosylate d'alkyle (par exemple le tosylate de méthyle) ou un sulfate de dial-kyle (par exemple le sulfate de diméthyle).

On peut effectuer commodément la réaction d'alkylation dans un solvant organique inerte tel qu'un amide (par exemple le diméthylformamide), un éther (par exemple le tétrahydrofuranne) ou un hydrocarbure aromatique (par exemple le toluène) de préférence en présence d'une base. Les bases appropriées sont notamment les hy-drures de métaux alcalins comme l'hydrure de sodium ou de potassium, les amides de métaux alcalins comme l'amide de sodium, les carbonates de métaux alcalins comme le carbonate de sodium ou un alcoolate de métal alcalin tel que le méthylate, éthylate ou t-butylate de sodium ou de potassium; ou le fluorure de tétrabutylammonium. Quand on utilise un halogénure d'alkyle à titre d'agent alkylant, on peut aussi effectuer la réaction en présence d'un agent d'évacuation des acides tel que l'oxyde de propylène ou d'éthylène. On peut effectuer commodément la réaction à une température de —20 à 100° C.

On peut préparer pareillement des composés (I) dans lesquels l'un ou les deux radicaux R3 et R4 sont le propényle, en utilisant un composé approprié de formule RXL ou (Rx)2S04.

Selon un autre procédé général (F), on peut préparer un composé (I) ou un sel de celui-ci en soumettant un dérivé protégé de formule (I) ou un sel de celui-ci à une réaction pour éliminer le ou les groupes de protection.

Ainsi, à un stade antérieur de la séquence de réaction pour la préparation d'un composé (I) ou d'un sel de celui-ci, il peut être nécessaire ou souhaitable de protéger un ou plusieurs groupes sensibles dans la molécule pour éviter les réactions secondaires indésirables. Par exemple, il peut être nécessaire de protéger le groupe NR4R5 dans lequel R4 et/ou Rs représentent des atomes d'hydrogène par protonation ou avec un groupe facilement amovible à la fin de la séquence de réaction. Ces groupes peuvent être par exemple des groupes aralkyle tels que benzyle, diphénylméthyle ou triphénylmé-thyle ou des groupes acyle tels que N-benzyloxycarbonyle ou t-butoxycarbonyle ou phtaloyle.

Dans certains cas, il peut aussi être souhaitable de protéger l'azote de l'indole avec, par exemple, un groupe aralkyle tel que le benzyle.

On peut réaliser le clivage ultérieur du ou des groupes de protection par des procédés classiques. Ainsi, on peut cliver un radical aralkyle tel que benzyle par hydrogénolyse en présence d'un catalyseur (charbon de bois palladié) ou le sodium et l'ammoniac liquide; un groupe acyle tel que N-benzyloxycarbonyle peut être enlevé par hydrolyse avec par exemple l'acide bromhydrique dans l'acide acétique ou par réduction, par exemple par hydrogénation catalytique.

On peut éliminer le groupe phtaloyle par hydrazinolyse (par exemple par traitement avec Fhydrazine hydratée) ou par traitement avec une amine primaire (par exemple la méthylamine).

On conçoit que dans certains des procédés généraux (A) à (E), il peut être nécessaire ou souhaitable de protéger tous les groupes sensibles dans la molécule, comme on vient de le décrire. Ainsi, une étape de réaction impliquant la suppression de la protection d'un dérivé protégé de formule générale (I) ou d'un sel de celui-ci peut avoir lieu après l'un des procédés (A) à (E) décrits précédemment.

Selon un autre aspect de l'invention, on peut effectuer les réactions suivantes, si nécessaire ou désiré, suivant une séquence appropriée quelconque après l'un quelconque des procédés (A) à (E):

(i) enlèvement des groupes protecteurs; et

(ii) conversion d'un composé de formule (I) ou d'un sel de celui-ci en un sel ou produit de solvatation (par exemple un hydrate) physiologiquement acceptable de celui-ci.

Quand on désire isoler un composé de l'invention sous la forme d'un sel, par exemple d'un sel d'addition avec un acide, on peut le faire en traitant la base libre (I) avec un acide convenable, de préférence avec une quantité équivalente de sulfate de créatinine dans un solvant convenable (par exemple l'éthanol aqueux).

Les matières premières ou les composés intermédiaires pour la préparation des composés selon l'invention peuvent être préparés par des procédés analogues à ceux décrits dans la demande publiée de brevet GB N° 2.035.310.

Bien qu'on les utilise à titre de dernière étape principale de la séquence de préparation dans les procédés généraux décrits plus haut pour préparer les composés de l'invention, on peut les employer pour l'introduction des groupes désirés à un stade intermédiaire de préparation du composé requis, tout aussi bien. Ainsi, par exemple, on peut introduire le groupe nécessaire en position 5 avant ou après la cyclisation pour former le noyau d'indole. On conçoit cependant que, dans ces procédés à stades multiples, il convient de choisir la séquence des réactions afin que les conditions opératoires n'influent pas sur les groupes présents dans la molécule qu'on désire préserver dans le produit final.

Les exemples suivants, dans lesquels toutes les proportions sont en poids, servent à illustrer l'invention. Toutes les températures sont en °C.

On effectue la Chromatographie soit sur le mode classique en utilisant du gel de silice (Merck, Kieselgel 60, Art 7734), soit la Chromatographie par détente (W.C. Still, M. Kahn et A. Mitra, J. Org. Chem., 2933, 43, 1978) sur la silice (Merck 9385) et la Chromatographie en couche mince (C.C.M.) sur la silice (Macherly-Nagel, Poly-gram) sauf stipulation contraire. Les abréviations suivantes définissent les éluants servant pour la Chromatographie et C.C.M. : (A)-►(H) = CH2Cl2-éthanol-ammoniac à 0,88 dans les rapports suivants: (A) - 89:10:1, (B) - 78:20:2, (C) - 50:8:1, (D) - 83,5:15:1,5, (E) - 75:8:1, (F) - 25:8:1, (G) - 50:10:1, (H) - 100:8:1, (I) acétate d'éthyle-méthanol-triéthylamine — 80:20:1.

On utilise les abréviations suivantes: THF = tétrahydrofuranne; ER = éther; EA = acétate d'éthyle.

On contrôle d'une façon routinière la pureté des intermédiaires par C.C.M. en utilisant la lumière UV pour la détection et des réactifs de pulvérisation tels que le permanganate de potassium (KMn04). En outre, on détecte les intermédiaires indoliques en pulvérisant avec du sulfate sérique aqueux (CelV) et les tryptamines par pulvérisation avec une solution d'acide iodoplatinique (IPA) ou le sulfate sérique.

Les spectres RMN pour les protons (1H) sont obtenus soit à 90 MHz en utilisant un instrument Varian EM 390, soit à 250 MHz en utilisant un instrument Bruker AM ou WM 250; s = singulet, d = doublet, t = triplet, m = multiplet et q = quartet.

Intermédiaire 1

Chlorhydrate de 4-hydrazinobenzène-acètonitrile

On ajoute goutte à goutte à une température de — 5 à — 2° C une solution de 4,0 g de nitrite de sodium dans 34 ml d'eau à une suspen5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

672 637

8

sion de 7,6 g de 4-aminobenzène-acétonitrile dans 80 ml de HCl concentré et on poursuit l'agitation à — 2° C pendant 20 minutes. On filtre le mélange et on ajoute le filtrat goutte à goutte à une température de 0 à 5° C à une solution de 65 g de chlorure d'étain (II) dihy-draté dans 130 ml de HCl concentré. On laisse le mélange se réchauffer jusqu'à la température ambiante en 17 heures et on filtre le précipité, on lave avec du HCl concentré, de l'éthanol absolu froid et ER sec et on sèche pour obtenir le composé du titre sous la forme d'une poudre (6,05 g), P.F. 207-210° C (moussage).

Intermédiaire 2:

4-[2-[-4-( diméthylamino ) butylidèneJhydrazino Jbenzène-acéto-nitrile

On ajoute 9,45 g de 4,4-diéthoxy-N,N-diméthylbutanamine à une suspension agitée de 9,2 g de l'intermédiaire 1 dans 200 ml de H20 désionisée à température ambiante sous azote, on ajoute 22 ml de HCl binormal (pH 2) et on poursuit l'agitation à température ambiante pendant 5 heures. On alcalinise la solution limpide avec 200 ml de NaHC03 aqueux à 8% et on extrait avec 3 x 200 ml de CHC13. On sèche les couches organiques sur MgS04 et on évapore pour obtenir 15,6 g d'une huile qui est le composé du titre. C.C.M. (silice, A) Rf 0,35, détection UV/IPA.

Intermédiaire 3:

Oxalate de 5-(cyanométhyl)-N,N-diméthyl-lH-indole-3-èthan-amine

On chauffe sous reflux 15,4 g de l'intermédiaire 2 avec 108 g de polyphosphate dans 200 ml de CHC13 en agitant sous azote pendant 8 minutes. On verse le mélange sur de la glace, on ajoute 500 ml de NaHC03 aqueux à 8% et, après 20 minutes d'agitation, on sépare les couches et on extrait la couche aqueuse avec 3 x 400 ml de CHCI3. On alcalinise la couche aqueuse à pH 9 avec 200 ml de Na2C03 binormal, on ajoute NaCl solide et on extrait le mélange avec 3 x 400 ml de CHC13. On sèche les couches organiques combinées sur du sulfate de magnésium et on évapore pour obtenir 40,2 g d'une huile. On partage l'huile entre 200 ml de EA et 4 x 40 ml de HCl pentanormal; on alcalinise les couches aqueuses avec 200 ml de NaOH binormal et 20 ml de NaOH pentanormal et on extrait avec 4 x 100 ml de EA. On lave ces dernières couches organiques avec de la saumure, on sèche sur du sulfate de magnésium et on évapore pour obtenir 9,3 g d'huile. La purification par Chromatographie par détente (A et D) donne une première récolte de 1,91 g d'une huile et une seconde récolte de 4,0 g également d'une huile. On dissout l'huile de la seconde récolte dans 10 ml de méthanol chaud et on ajoute 1,59 g d'acide oxalique dans le méthanol chaud. Lors du refroidissement, des cristaux se déposent et, après refroidissement dans la glace, on filtre les cristaux, on lave avec du méthanol et on sèche pour obtenir 4,0 g du composé du titre, P.F. 183,5-187° C. On convertit pareillement la première récolte pure en Oxalate (2,15 g).

Intermédiaire 4:

Dioxalate de N3,N3-diméthyl-lH-indole-3,5-diéthanamine

On partage 3,17 g de l'intermédiaire 3 entre 100 ml d'une solution aqueuse à 8% de NaHC03 et 3 x 80 ml de CH2C12 et on sèche les couches organiques sur du sulfate de magnésium, puis on évapore pour obtenir la base libre sous forme de 2,41 g d'huile. On hydrogène l'huile à 45° C sous une pression de 5 bars sur 1,0 g d'alumine rhodiée à 5% dans 200 ml d'ammoniac éthanolique à 7% pendant 15,5 heures. On filtre le catalyseur et on évapore le solvant pour obtenir la base libre du composé du titre sous forme de 2,58 g d'huile. On dissout 1,37 g de l'huile dans 6 ml de méthanol et on ajoute 1,12 g d'acide oxalique dans 2 ml de méthanol. L'addition de 80 ml de ER sec donne une gomme qu'on triture avec ER sec pour obtenir le composé du titre sous forme de 1,79 g d'un corps solide, P.F. 160-170° C (moussage).

Intermédiaire 5:

Acide 4-( aminocarbonyl) benzène-acétique On chauffe pendant 20 minutes sous un reflux doux un mélange de 1,9 g de 4-cyanobenzène/acétate d'éthyle et 2,8 g de KOH nouvel-5 lement broyé dans 20 ml de 2-méthylpropanol-2. On refroidit le mélange résultant, on dilue avec 50 ml d'une solution de NaCl saturée à 50%, on lave avec 4 x 50 ml de CHC13 et on acidifie avec 25 ml de HCl 2M pour précipiter 1,65 g du composé du titre sous la forme d'un solide blanc fin, P.F. 226-227° C.

10

Intermédiaire 6:

Sulfonate de phény 1-4-[-(méthylsulfonyl) aminoJbenzèneméthane On ajoute 1,12 ml de chlorure de méthanesulfonyle à une solu-15 tion agitée refroidie de chlorhydrate (3,0 g) de phényl-4-aminoben-zèneméthanesulfonate dans 9 ml de pyridine. On laisse la solution résultante se réchauffer à 20° C et ensuite on agite pendant 20 heures. On dilue le mélange de réaction avec 150 ml de EA et on lave avec 400 ml de NaHC03 à 8%, 250 ml d'eau et 250 ml de saumure. On 20 sèche l'extrait organique sur du sulfate de magnésium et on évapore pour laisser une gomme brune qu'on cristallise dans 100 ml de toluène pour obtenir le composé du titre brut (solide d'un blanc cassé) qu'on recristallise dans 100 ml de toluène pour obtenir 1,25 g du composé du titre sous la forme d'un solide blanc, P.F. 128-25 129° C.

Intermédiaire 7:

Acide 4-[2-(méthylamino)-2-oxoéthyl]benzène-acétique On agite sous azote au reflux pendant 2 heures un mélange de 30 4,86 g de N,N'-carbonyldiimidazole et 5,8 g d'acide 1,4-phénylène-diacétique dans 250 ml de THF distillé sec. On refroidit le mélange de réaction à 20° C et on fait barboter environ 6 g de méthylamine gazeuse. On soumet le mélange au reflux pendant 3 heures, on refroidit pendant 17 heures, on filtre et on évapore le filtrat pour 35 obtenir un solide jaune clair. On partage le solide entre 150 ml de Na2C03 2M et 3 x 150 ml de EA et ensuite on acidifie à pH 1 la couche aqueuse alcaline avec du HCl 2M et on extrait avec 3 x 300 ml de EA. On combine ces derniers extraits, on sèche sur du sulfate de magnésium et on évapore pour laisser un solide d'un blanc 40 cassé qui, lors de la trituration avec ER, donne 0,3 g du composé du titre sous la forme d'un solide blanc, P.F. 102-104° C.

Intermédiaires:

4S Acide 4-[2-( diméthylamino)-2-oxoéthyl]benzène-acétique

On ajoute 11,4 g de N,N'-carbonyldiimidazole à une solution agitée de 11,4 g d'acide 1,4-phénylène-diacétique dans 300 ml de diméthylformamide sec sous atmosphère d'azote. On agite à 20° C pendant 2 heures dans environ 10 g de diméthylamine gazeuse qu'on 50 fait barboter à travers le mélange. Ensuite, on agite le mélange de réaction à 20° C pendant 3 heures et on évapore sous vide pour laisser une huile brune qu'on dilue avec une solution saturée de K2C03 (50 ml). On évapore le mélange résultant sous vide et on laisse un solide d'un blanc cassé qu'on triture avec 2 x 200 ml de 55 EA. On met au rebut la phase organique et on acidifie à pH 1 la phase aqueuse avec du HCl 5M pour précipiter un solide d'un blanc cassé qu'on triture avec 25 ml d'éthanol absolu et qu'on filtre pour obtenir 1,1 g du composé du titre sous la forme d'un solide blanc fin, P.F. 163-165° C (ramollissement à 160° C).

60

Intermédiaire 9 :

Acide 4-[[(méthylsulfonyl)amino]mèthyl]benzène-acètique On agite à la température ambiante pendant 3 heures une solution de 3,1 g de 4-[[(méthylsulfonyl)amino]méthyl]benzène-acétate 65 d'éthyle et 22 ml de KOH 1M dans 50 ml d'éthanol et on évapore sous vide pour laisser un solide d'un blanc cassé. On le dissout dans 50 ml d'eau et on lave avec 2 x 50 ml de EA. On met au rebut l'extrait organique et on acidifie la couche aqueuse à pH 1 avec du HCl

9

672 637

5M (environ 10 ml) pour précipiter 2,54 g du composé du titre sous la forme d'un solide blanc (P.F. 167-169° C).

Intermédiaire 10:

4-[N-(2-propynyl)aminocarbonyl]benzoate de méthyle

On dissout 0,775 g d'ester monométhylique d'acide téréphtalique dans 10 ml de pyridine sèche sous atmosphère d'azote. On refroidit la solution dans un bain d'eau glacée et on ajoute goutte à goutte 0,44 ml de chlorure de thionyle. On chauffe le mélange jusqu'à la température ambiante et on agite pendant 1 heure pour obtenir une suspension brun pâle. On refroidit de nouveau le mélange dans un bain d'eau glacée et on ajoute rapidement une suspension de 413 mg de chlorhydrate de propargylamine dans la pyridine. On chauffe le mélange à la température ambiante et on agite pendant 18 heures pour obtenir une solution foncée. On évapore le solvant sous vide pour obtenir une gomme brun foncé qu'on dissout dans un mélange de EA/hexane/acide acétique (1:1:1% en volume) et on Chromatographie par détente en utilisant la même combinaison solvante pour obtenir une boue jaune qu'on triture avec ER pour obtenir le composé du titre sous forme de 0,544 g d'un solide blanc, P.F. 151,5-153° C.

Intermédiaire 11:

4-[N-[3-[3-[2( diméthylamino )ëthyl]-lH-indol-5-yl]-2-propynylJ-aminocarbonyljbenzoate de méthyle

On suspend dans 110 ml de diéthylamine, 1,0 g de l'intermédiaire 10, 0,35 g de 3-[2-(N,N-diméthylamino)éthyl]-5-iodo-lH-indole et 125 mg de dichlorure de bis(triphénylphosphine)palladium. On ajoute 67 mg d'iodure de cuivre (I) et on agite le mélange à température ambiante pendant 24 heures. On évapore le solvant sous vide et on obtient une huile brune qu'on met en suspension dans un mélange de CH2Cl2/éthanol/NH3 aqueux (120:8:1) et qu'on Chromatographie par détente avec la même combinaison solvante pour obtenir une huile brune qu'on triture avec ER pour obtenir un solide brun pâle. On traite le surnageant avec un excès de ER pour obtenir un solide brun pâle. Au refroidissement, le surnageant de la seconde récolte donne un solide de couleur crème qu'on sèche sous vide à 60° C pendant 18 heures pour obtenir 67 mg du composé du titre, P.F. 154,5-156° C.

Intermédiaire 12:

4-[N-[ 3-[3-[2- ( diméthylamino ) éthyl]-l H-indol-5-yl]-propyl]-aminocarbonyljbenzoate de méthyle, Oxalate

On dissout 1,25 g de l'intermédiaire 11 dans 100 ml de méthanol et on ajoute 1 g de charbon de bois activé. On chauffe le mélange au reflux pendant 2 heures, on filtre et on ajoute le filtrat à une suspension préréduite de carbone portant 10% d'oxyde de palladium (500 mg d'une pâte aqueuse à 50%) dans 20 ml d'éthanol. On hydrogène le mélange résultant sous 1 bar d'hydrogène pendant 4 heures, puis on filtre et on évapore le filtrat sous vide pour obtenir une huile vert pâle. On dissout l'huile dans (H) et on Chromatographie par détente en utilisant la même combinaison solvante pour obtenir la base libre du composé du titre sous forme de 590 mg de mousse blanche. On dissout 99 mg de mousse blanche dans 1 ml de méthanol et on ajoute une solution de 21,5 mg d'acide oxalique dans 0,5 ml de méthanol. On traite la solution résultante avec 25 ml de ER pour obtenir un précipité gommeux. On agite le mélange à température ambiante pendant 4 heures pour obtenir 75 mg du composé du titre sous la forme d'un solide blanc, P.F. 98-120° C (devient gommeux), 136-142° C (huile limpide).

Intermédiaire 13:

Acide 4-[(méthylsulfonyl)aminoJbenzène-butanoïque

On ajoute 2,26 ml de chlorure de méthanesulfonyle dans 30 ml de CHC13 à une solution refroidie (5° C) de 3,5 g d'acide 4-amino-benzène-butanoïque dans 35 ml de pyridine pendant une période de

30 minutes. Après 1 heure, oh laisse la solution revenir à la température ambiante et on poursuit l'agitation pendant 17 heures. On évapore la solution résultante jusqu'à obtenir une huile rouge. On ajoute 100 ml de HCl binormal et on filtre le précipité résultant. On extrait le filtrat avec 2 x 50 ml de EA. On évapore les extraits organiques combinés et le solide provenant de la filtration jusqu'à siccité sous vide. La purification par Chromatographie à détente (éluant ER) donne le composé du titre sous forme de 3 g de solide blanc. P.F. 108-109° C.

Intermédiaire 14:

2-[ 3-[2-( diméthylamino ) éthyl]-lH-indo ]-5-yl]-N-méthyléthan-amine, di-p-toluoyl-L-tartrate

On met en suspension 3,0 g de l'intermédiaire 3 dans 150 ml de EA et on ajoute 100 ml d'une solution aqueuse saturée de K2C03. On ajoute 50 ml d'éthanol et on sépare les couches. On extrait la couche aqueuse avec 100 ml d'éthanol et on évapore les couches organiques combinées sous vide pour obtenir une boue aqueuse qu'on évapore conjointement avec le toluène pour obtenir une huile brun foncé. On dissout cette huile dans une solution de méthylamine dans l'éthanol (33%, 200 ml) et on ajoute la solution à une suspension préréduite de carbone contenant 10% d'oxyde de palladium, 3,0 g de pâte aqueuse à 50% dans 75 ml d'éthanol. On hydrogène le mélange sous 1 bar d'hydrogène pendant 72 heures. On élimine le catalyseur par filtration à travers «hyfio» et on évapore le filtrat sous vide pour obtenir une gomme pâle. On dissout cette gomme dans C et on la Chromatographie par détente (C) en établissant un rapport jusqu'à 25:8:1 afin d'obtenir 1,43 g de la base libre du composé du titre sous la forme d'une gomme limpide. On dissout 90 ml dans 3 ml de méthanol et on ajoute une solution de 148 mg de monohydrate d'acide di-p-toluoyl-L-tartrique dans 1 ml de méthanol. On ajoute 45 ml de ER et on agite le mélange à température ambiante pendant 6 heures pour obtenir 20 mg du composé du titre sous la forme d'un solide blanc, P.F. 157-160° C.

Intermédiaire 15:

4-méthoxy-N-f2- ( 4-nitrophényl) -éthylJbenzéne-acétamide

On traite une solution de 8,3 g d'acide 4-méthoxybenzène-acéti-que dans 250 ml de THF sec avec 6,9 ml de triéthylamine et on refroidit dans un bain de sel/glace sous agitation en atmosphère d'azote. On ajoute 6,1 ml de chlorure de pivaloyle et on poursuit l'agitation pendant 1 heure. On ajoute une nouvelle portion de 6,9 ml de triéthylamine puis 10 g de chlorhydrate de p-nitrophén-éthylamine. On réchauffe la suspension résultante à la température ambiante et on agite pendant 19,5 heures. On acidifie le mélange de réaction à pH 1 en utilisant une solution de 30 ml de HCl binormal et on extrait la solution résultante avec 1 x 250 ml, 1 x 100 ml de EA. On lave les extraits organiques combinés avec 200 ml d'une solution à 8% de NaHC03, on sèche sur du sulfate de magnésium et on évapore sous pression réduite pour obtenir une huile brune. La purification par Chromatographie de détente, ER : CH2C12 (4:1) donne le composé du titre sous forme de 7,4 g de solide jaune pâle (P.F. 109-110° C).

Intermédiaire 16:

N-[ 2-(4-aminophényl) éthyl]-4-méthoxybenzène-acétamide

On agite sous une pression de 1 bar d'hydrogène à température ambiante pendant 1 heure une suspension de 500 mg de 10% PdO/C (pâte à 50% avec H20) dans 50 ml d'éthanol absolu. On ajoute 1,5 g d'une solution de l'intermédiaire 15 dans 50 ml d'éthanol absolu et on agite pendant 2,5 heures. On élimine le catalyseur par filtration et on évapore le filtrat sous pression réduite pour obtenir 1,3 g du composé du titre sous la forme d'un solide cristallin blanc. On sèche sous vide à température ambiante pendant 1 nuit une partie du composé du titre pour obtenir un échantillon ayant un P.F. de 112-113,5° C.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

672 637

10

Intermédiaire 17:

Chlorhydrate de N-[2-(4-hydrazinophényl)éthyl]-4-méthoxy-benzène-acétamide

On ajoute 0,122 g de nitrite de sodium dans 0,5 ml d'eau à une suspension agitée froide (5° C) de 0,5 g de l'intermédiaire 16 dans un mélange de 2 ml d'eau et 6,5 ml de HCl concentré. On ajoute un supplément de 4 ml d'eau, on filtre la solution et on verse le filtrat dans une solution agitée froide (bain de sel et de glace) de chlorure d'étain (II) dihydraté (1,99 g) dans 5 ml de HCl concentré. On filtre la suspension jaune résultante, on recueille le solide et on recouvre avec ER, puis on ajoute 20 ml de méthanol. On évapore la solution homogène résultante sous pression réduite pour obtenir 422 mg du composé du titre sous la forme d'une mousse jaune pâle. C.C.M. (EA), Rf 0,14.

Intermédiaire 18:

N-[2-[-4[2- ( 3-cyanopropylidène) hydrazino Jphényl] éthylJ-4-méthoxybenzène-acêtamide

On traite une suspension de 5,93 g de l'intermédiaire 17 et 3,23 ml de 3-cyanopropionaldéhyde-acétal diéthylique dans 100 ml d'eau avec une solution de 2 ml de HCl binormal et on agite pendant 17 heures à température ambiante. On filtre le solide blanc, on lave avec 50 ml d'eau, puis par 20 ml de ER, on sèche sous vide à température ambiante et on obtient le composé du titre sous la forme d'une poudre blanche, C.C.M. (EA) Rf 0,34.

Intermédiaire 19:

N-[2-[3-( cyanométhyl)-lH-indol-5-yl]éthylJ-4-méthoxybenzène-acétamide

On chauffe sous reflux pendant 15 minutes une solution de l'intermédiaire 18 (5,93 g) dans 57 g d'ester éthylique d'acide polyphos-phorique et 100 ml de CHC13 et on verse ensuite sur 100 g de glace. On agite la suspension résultante pendant 20 minutes, puis on sépare la couche organique et on extrait la couche aqueuse avec 2 x 100 ml de CHC13. On lave les solutions organiques combinées avec 80 ml d'une solution à 8% de NaHC03, on sèche sur du sulfate de magnésium et on évapore sous vide en présence de gel de silice. On applique la silice imprégnée à un tampon d'une colonne de gel de silice (Merck Art 9385, 5 cm de diamètre). L'élution avec EA-ER (1:1) suivie de EA-ER-éthanol (9:9:2) donne le composé du titre sous forme de 60 mg d'un solide jaune pâle, P.F. 155-156° C.

Intermédiaire 20:

4- ( acétylamino )-N-[2-[ 3-[2- ( 1,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-iso-indol-2-yl)éthyl]-lH-indol-5-yl]éthylJbenzène-acétamide

On ajoute 222 mg de triéthylamine à une solution de 386 mg d'acide 4-(acétylamino)benzène-acétique dans 12 ml de THF sec à 5° C (bain de glace) sous azote. On ajoute alors 265 mg de chlorure de pivaloyle. On agite le mélange dans un bain de glace pendant 1 heure. On ajoute 615 mg de 2-[2-[5-(2-aminoéthyl)-lH-indol-3-yl]-éthyl]-lH-iso-indole-I,3-(2H)-dione, sous forme de chlorhydrate solide à la suspension blanche résultante, puis on fait suivre immédiatement d'une addition de 222 mg de triéthylamine. On agite le mélange à 21 ° C pendant 4 heures, puis on partage entre le HCl binormal (20 ml) et EA (30 ml). On sépare la phase organique, on lave avec 20 ml de HCl binormal, 20 ml d'eau, 2 x 10 ml d'une solution à 8% de NaHC03 et 20 ml de saumure saturée, on sèche sur du sulfate de sodium et on évapore pour obtenir une huile. On Chromatographie l'huile en utilisant d'abord EA et ensuite un mélange 100:1 de EA et de méthanol pour obtenir 275 mg du composé du titre sous la forme d'une mousse jaune. La solidification donne une poudre jaune (P.F. 191-195° C).

Dans les exemples suivants, on utilise l'intermédiaire 4 en qualité de base libre.

Exemple 1:

Oxalate de N-[2-[3-[2-(diméthylamino)éthyl]-lH-indol-5-yl]-éthyl]-4-méthoxybenzène-acétamide

On ajoute 195 mg de N,N'-carbonyldiimidazole à une solution agitée de 166 mg d'acide 4-méthoxyphénylacétique dans 10 ml de CH2C12 sec à température ambiante sous azote et on poursuit l'agitation pendant 1 heure. On ajoute 231 mg de l'intermédiaire 4 dans 10 ml de CH2C12 et on poursuit l'agitation pendant 1 heure. On combine le mélange de réaction avec un mélange pareillement préparé, on lave avec 20 ml d'une solution aqueuse à 8% de NaHC03 et 2 x 20 ml d'eau, on sèche sur du sulfate de magnésium et on évapore pour donner 0,723 g d'une huile. La purification par Chromatographie par détente (B) donne 214 mg de première récolte d'huile et 119 mg d'une matière légèrement impure à titre de seconde récolte. On dissout la première récolte dans 2 ml de méthanol et on ajoute 56 mg d'acide oxalique dans 1 ml de méthanol. L'addition de ER sec donne un précipité qu'on filtre, qu'on lave avec ER sec et qu'on sèche pour obtenir le sel du titre sous forme de 0,274 g d'un solide, P.F. environ 96 à 103° C (moussage).

RMN S (DMSO) comprend 2,68 (6H,s,NME2); 3,25-3,36 (4H,m,CONHCH2CH2 etCOCH2Ar); 3,73 (3H,s,OCH3); 8,10 (lH,t,CONH); et 10,9 (IH,si,indole,NH).

Exemple 2:

Oxalate de 4-(acétylamino)-N-[2-[3-[2-(diméthylamino)-éthyl]-lH-indol-5-yl] éthyl]benzène-acét amide

On agite sous azote au reflux pendant 1,5 heure un mélange de 0,81 g de N,N'-carbonyldiimidazole et 0,97 g d'acide 4-(acétylami-no)benzène-acétique dans 75 ml de THF sec, puis on ajoute l'intermédiaire 4 sous forme de 1,2 g de base libre. On poursuit le reflux pendant 5 heures et on laisse le mélange revenir à la température ambiante et on concentre sous vide pour obtenir environ 3 g d'une gomme qu'on purifie par Chromatographie à détente (C), on combine les fractions appropriées et on évapore. On dissout la gomme résultante (0,7 g) dans 70 ml d'éthanol absolu et on traite avec du gaz chlorhydrique éthéré jusqu'à rendre la solution acide. On dilue la solution résultante avec 120 ml de ER sec pour précipiter un solide qu'on triture avec du ER sec frais (2 x 120 ml) pour obtenir 0,4 g du chlorhydrate du composé du titre sous la forme d'un solide blanc. On convertit le sel en composé du titre, sous la forme d'une base libre sur une colonne de silice (C). On obtient 0,33 g de base libre qu'on dissout dans 35 ml d'éthanol absolu et qu'on traite avec une solution de 0,07 g d'acide oxalique dans 15 ml d'éthanol. On dilue la solution résultante avec 120 ml de ER sec pour précipiter 0,33 g du composé du titre sous la forme d'un solide, P.F. (ramollissement) 75-80° C, (moussage) 115-120° C.

RMN 5 (DMSO) comprend 2,05 (3H,s,COCH3); 2,7-2,85 (8H,m,NMe2 et ArCH2CH2NHCO); 8,13 (lH,t,CONHCH2); 10,0 (1H,s,NHCOCH3) et 10,95 (IH,si,indole,NH).

Exemple 3:

d,l-Tartrate de N-[2-[3-[2-(diméthylamino)éthyl]-lH-indol-5-yl] éthyl]-l ,4-benzènediacétamide

On agite sous azote au reflux pendant 1,5 heure un mélange de 0,37 g de N,N'-carbonyldiimidazole et 0,45 g d'acide 4-(aminocarbo-nylméthyl)benzène-acétique dans 150 ml de THF distillé sec et ensuite on ajoute 0,54 g de l'intermédiaire 4. On poursuit le reflux pendant 3 heures et on laisse le mélange revenir à la température ambiante. On évapore sous vide le mélange refroidi et on laisse environ 2 g de gomme qu'on adsorbe sur la silice et qu'on purifie par Chromatographie à détente (C). On combine les fractions appropriées et on évapore pour laisser 0,43 g d'un solide qu'on adsorbe sur l'alumine (Merck 1077) et qu'on Chromatographie sur l'alumine (E) pour effectuer un supplément de purification. On combine les fractions appropriées et on évapore pour laisser 0,28 g d'un solide qu'on dissout dans 3 ml d'éthanol absolu chaud et on traite avec une solution chaude de 0,1 g d'acide tartrique. On dilue la solution résul5

10

15

20

25

•30

35

40

45

50

55

60

65

11

672 637

tante avec 50 ml de ER sec pour précipiter un solide qu'on agite sous ER à 20° C pendant 24 heures et on filtre pour obtenir 0,38 g du composé du titre sous la forme d'un solide, P.F. (retrait) 68-72° C, (moussage) 80-82° C.

RMN 8 (DMSO) comprend 2,65-2,75 (8H,m,NMe2 et ArCH2CH2NHCO); 3,28-3,40 (6H,m,ArCH2 et ArCH2CONHCH2); 8,15 (lH,t,CONHCH2) et 10,88 (lH,d,indole,NH).

Exemple 4:

Chlorhydrate de 4-chloro-N-[2-[3-[2-(diméthylamino)èthyl]-lH-indol-5-yl] éthyl]-benzène-acétamide

On agite sous azote pendant 2 heures sous reflux un mélange de 0,58 g de N,N'-carbonyldiimidazole et 0,61 g d'acide 4-chloroben-zène-acétique dans 75 ml de THF sec, puis on ajoute 0,7 g de l'intermédiaire 4. On poursuit le reflux pendant 3 heures et on laisse revenir le mélange à la température ambiante. On évapore le mélange refroidi sous vide pour laisser 20 g d'un semi-solide qu'on purifie par Chromatographie de détente (C). On combine les fractions appropriées et on évapore pour laisser 0,9 g d'un solide qu'on partage entre 3 x 100 ml de CH2C12 et 100 ml d'eau. On combine les extraits organiques, on lave avec 100 ml d'eau, on sèche sur du sulfate de sodium et on évapore. On dissout 0,7 g de gomme résultante dans 15 ml d'éthanol absolu et on traite avec 2 ml de gaz chlorhydrique éthéré pour obtenir une solution trouble (2 ml) qu'on dilue avec 50 ml de ER sec pour précipiter un solide, on décante le liquide surnageant et on triture le solide avec 100 ml de ER frais pour obtenir 0,63 g du composé du titre sous la forme d'un solide, P.F. (ramollissement) 65-70° C, (fusion) 95-100° C.

RMN 5 (DMSO) comprend 2,7-2,85 (8H,m,NMe2 et ArCH2CH2NHCO) ; 3,3-3,5 (4H,m,ArCH2CONHCH2) ; 8,27 (lH,t,CONHCH2) et 10,95 (IH, di, indole,NH).

Exemple 5:

Chlorhydrate de 4- (aminocarbonyl) -N-[2-[3-[2- (diméthylamino) éthyl]-lH-indol-5-yl]-ëthyl]benzène-acétamide

On soumet au reflux sous azote pendant 2 heures 0,58 g d'une suspension de N.N'-carbonyldiimidazole et 0,59 g de l'intermédiaire 4 dans 20 ml de THF sec et ensuite on ajoute 0,7 g de l'intermédiaire 5. On poursuit le reflux pendant 17 heures de plus et on évapore le mélange refroidi sous vide pour obtenir une gomme brune qu'on purifie par Chromatographie à détente (F). On collecte la seconde fraction de 100 ml (première fraction = 300 ml) et on évapore pour laisser une gomme brun clair qu'on cristallise dans un mélange de 20 ml d'éthanol et 20 ml de ER pour obtenir un solide blanc qu'on dissout dans 30 ml d'éthanol tiède et qu'on traite avec du gaz chlorhydrique éthéré (2 ml). On agite la solution résultante sous azote pendant 0,5 heure puis on dilue avec 100 ml de ER pour précipiter un solide blanc. On décante le surnageant et on triture le solide avec 100 ml de ER pour donner 0,26 g du composé du titre sous la forme d'un solide blanc, P.F. (ramollissement) 65-70° C, (fusion) 120-124° C.

Exemple 6:

Chlorhydrate de N-[2-[3-[2-(diméthylamino) éthyl]-lH-indol-5-yl] éthyl]-4-[( méthylsulfonyl) amino Jbenzèneméthanesulfonamide

On chauffe à 100° C pendant 2 heures une solution de 0,68 g de l'intermédiaire 6 et 1,4 g de l'intermédiaire 4 dans 6 ml de pyridine. On évapore le mélange résultant pour laisser une gomme brune qu'on adsorbe sur la silice et qu'on purifie par Chromatographie de détente (C) en collectant des fractions de 50 ml. On combine les fractions 28 à 32 et on évapore pour laisser une mousse brun pâle qu'on dissout dans 26 ml d'éthanol absolu et qu'on traite avec du gaz chlorhydrique éthéré et 30 ml de ER pour précipiter le composé du titre (0,24 g) sous la forme d'un solide d'un blanc cassé, P.F. (retrait) 120-125° C, (moussage) 135-140° C.

Exemple 7:

Oxalate de N-[2-[3-[2-(diméthylamino)éthyl]-lH-indol-5-yl] éthyl]-4-[ ( méthylsulfonyl) amino Jbenzène-acétamide

On agite sous azote sous reflux pendant 2,5 heures un mélange de 1,62 g de N,N'-carbonyldiimidazole et 2,3 g d'acide 4-[(méthyl-sulfonyl)amino]benzène-acétique dans 100 ml de THF distillé sec et ensuite on ajoute 1,2 g de l'intermédiaire 4. On poursuit le reflux pendant 4 heures et on laisse refroidir le mélange à 20° C pendant une nuit. On évapore sous vide le mélange refroidi pour laisser une gomme brune qu'on partage entre 3 x 100 ml de EA et 100 ml de HCl 2M. On alcalinise la couche aqueuse acide à pH 8 avec K2C03 et on extrait avec 3 x 150 ml de E A. On combine les extraits et on lave avec 3 x 150 ml de saumure, on sèche sur du sulfate de sodium et on évapore pour laisser une gomme brune qu'on purifie par Chromatographie à détente (C) en collectant des fractions de 25 ml. On combine les fractions 26 à 32 et on évapore pour laisser une mousse blanche qu'on dissout dans 150 ml d'éthanol chaud et qu'on traite avec une solution chaude de 0,25 g d'acide oxalique dans 65 ml d'éthanol pour précipiter au refroidissement (0° C) 1,17 g du composé du titre sous la forme d'un solide blanc, P.F. 165-166° C.

Exemple 8:

Oxalate de 4- (acétylamino) -N-[2-[3-[2- (diméthylamino) éthyl]-lH-indol-5-yl] éthylJbenzène-acétamide

On ajoute goutte à goutte 1,1 ml de chlorure d'oxalyle à une suspension froide (0° C) agitée d'acide 4-(acétylamino)benzène-acétique (1,6 g) dans 80 ml de CH2C12 sec. On laisse se réchauffer le mélange résultant à la température ambiante et on agite pendant 3 heures, on ajoute un supplément de 1,1 ml de chlorure d'oxalyle et on agite à 20° C pendant 3 heures de plus. On évapore le mélange sous vide au-dessous de 30° C pour laisser un solide jaune qu'on dissout dans 80 ml de THF sec et qu'on transfère dans une solution agitée de 2,5 ml de triéthylamine et 1,27 g de l'intermédiaire 4 dans 80 ml de THF sec. On agite le mélange jaune résultant à 20° C pendant

19 heures environ, on dilue avec 20 ml de méthanol et on évapore sous vide pour laisser environ 3,0 g d'un solide brun. On purifie par Chromatographie à détente (G) pour obtenir une gomme brune qu'on purifie encore par Chromatographie sur colonne en éluant avec un mélange 100:1 de méthanol et d'ammoniac pour obtenir une gomme incolore qu'on dissout dans un mélange de CHC13 et d'éthanol (100 ml), (20:1) et on filtre. On évapore le filtrat pour laisser une gomme incolore qu'on dissout dans 50 ml d'éthanol absolu et on traite avec 0,27 g d'acide oxalique pour précipiter environ 0,02 g d'un solide. On filtre et on refroidit le filtrat à 5° C pour précipiter 0,6 g du sel du titre impur sous la forme d'un solide blanc (P.F. 110-120° C). On combine le sel impur et la liqueur mère, on évapore jusqu'à obtenir une mousse d'un blanc cassé, on dissout dans un mélange de 50 ml d'eau et 5 ml de HCl dilué 2M et on lave avec 2 x

20 ml de EA. On met au rebut la phase organique et on alcalinise la couche aqueuse (pH 8) avec du carbonate de potassium et on extrait avec 3 x 75 ml de EA. On combine ces extraits, on sèche sur du sulfate de sodium et on évapore pour laisser une mousse d'un blanc cassé à laquelle on ajoute 15 ml de CHC13. On filtre et on évapore le filtrat sous vide pour laisser une mousse qu'on purifie par Chromatographie sur colonne en éluant avec EA/méthanol/ammoniac (80:20:1) pour donner une mousse blanche qu'on dissout dans 5 ml d'éthanol tiède et qu'on traite avec 45 mg d'acide oxalique dans 2 ml d'éthanol pour précipiter 0,18 g du composé du titre sous la forme d'un solide blanc, P.F 201-202° C (moussage).

Exemple 9:

Oxalate de 4-( acéty lamino ) -N-[ 2-[3-[ 2-( diméthylamino ) éthyl]-1 H-indol-3-yl-benzène-acétamide

On traite une suspension de 0,083 g d'acide 4-(acétylamino)-benzène-acétique dans 20 ml de CH2C12 avec 0,06 ml de chlorure de triméthylacétyle, puis avec 0,12 ml de triéthylamine. On agite le mélange de réaction à 20° C pendant 2 heures pour obtenir une solu-

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

672 637

12

tion limpide à laquelle on ajoute 0,1 g de l'intermédiaire 4 dans 20 ml de CH2C12 sec. On agite le mélange à 20° C pendant 20 heures et on évapore sous vide pour laisser une gomme brune qu'on purifie par Chromatographie sur colonne (I) pour obtenir une mousse d'un blanc cassé qu'on disssout dans 5 ml d'éthanol absolu pour précipiter 80 mg du composé du titre sous la forme d'un solide blanc, P.F. 201-202° C (moussage).

Exemple 10:

Oxalate de 4-(acétylamino)-N-[2-[3-[2-(diméthylamino)-éthyl]-lH-indol-5-yl]éthylJbenzène-acétamide

On traite une suspension de 0,083 g d'acide 4-(acétylamino)ben-zène-acétique et 0,1 g de l'intermédiaire 4 dans CH2C12 sec (40 ml à 5° C) avec 0,12 ml de triéthylamine, puis 0,185 ml de diphénylphos-phorylazide. On agite la suspension résultante à température ambiante pendant 21 heures et on évapore sous vide pour laisser une gomme jaune qu'on partage entre 3 x 35 ml de EA et 35 ml de HCl 0,2M. On met au rebut la phase organique et on alcalinise la phase acide aqueuse à pH 8 avec du carbonate de potassium, puis on extrait avec 3 x 35 ml de EA. On sèche l'extrait organique sur du sulfate de sodium et on évapore pour laisser une mousse d'un blanc cassé qu'on purifie par Chromatographie sur colonne (I), ce qui donne une mousse blanche qu'on dissout dans 5 ml d'éthanol absolu et qu'on traite avec 27 mg d'acide oxalique dans 5 ml d'éthanol pour précipiter 80 mg du composé du titre sous la forme d'un solide blanc, P.F. 200,5-202° C (moussage).

Exemple 11:

Oxalate de N-[2-[3-[2-(diméthylamino) éthyl]-lH-indol-5-yl] éthyl]-4-[ [méthylsulfonyl) amino JméthylJbenzène-acétamide

On traite avec 0,9 ml de triéthylamine une suspension de 0,73 g de l'intermédiaire 9 et 0,7 g de l'intermédiaire 4 dans 240 ml de CH2C12 sec sous azote à 5° C, puis on traite avec 1,29 ml de diphé-nylphosphorylazide. On agite la suspension résultante à température ambiante pendant 21 heures et on refroidit avec 2 x 75 ml de HCl IM. On sépare les deux phases, on met au rebut la phase organique et on lave la couche acide aqueuse avec 75 ml de EA. On alcalinise la couche acide aqueuse (pH 8) avec du carbonate de potassium et on extrait avec un mélange 20:1 de EA/isopropanol (3 x 100 ml). On combine les extraits organiques, on lave avec 100 ml de saumure, on sèche sur du sulfate de sodium et on évapore pour laisser une mousse blanche qu'on purifie par Chromatographie à détente (I), ce qui donne une mousse blanche qu'on dissout dans 170 ml d'éthanol absolu et qu'on traite avec 0,138 g d'acide oxalique dans 5 ml d'éthanol pour précipiter 0,58 g du composé du titre sous la forme d'un solide blanc (P.F. 168-169° C).

Exemple 12:

4.[N-[3-[3-[2-( diméthylamino ) éthylJ-lH-indol-5-ylJpropylJami-nocarbonyljbenzamide, Oxalate

On dissout 476 mg de l'intermédiaire 12 dans 30 ml d'ammoniac méthanolique 3,1M et ensuite on fait barboter de l'ammoniac à travers la solution pendant 5 minutes. On chauffe le mélange à 110° C pendant 72 heures. On évapore le solvant sous vide pour obtenir une mousse brun pâle qu'on dissout dans un mélange aqueux de CH2Cl2/éthanol/NH3 et qu'on Chromatographie par détente avec le même solvant pour obtenir la base libre du composé du titre sous forme de 381 mg de solide blanc. On dissout 369 mg de base libre dans 3 ml de méthanol et on ajoute une solution de 84 mg d'acide oxalique dans 1 ml de méthanol. On ajoute 75 ml de ER et on agite le mélange à température ambiante pendant 6 heures, ce qui donne un précipité blanc. On isole par filtration 435 mg du composé du titre, P.F. 150-155° C.

Exemple 13:

4-( Aminosulfonyl)-N-[2-[2- ( diméthylamino ) éthyl]-lH-indol-5-ylJéthylJbenzène-acétamide, Oxalate

On traite sous azote à 5° C un mélange de 0,58 g d'acide 4-(ami-

nosulfonyl)benzène-acétique et 0,56 g d'intermédiaire 4 dans 150 ml de CH2C12 sec, avec 0,7 ml de triéthylamine, puis avec 1 ml de di-phénylphosphorylazide. On agite la suspension résultante à température ambiante pendant 24 heures et on refroidit avec 2 x 60 ml de HCl IM. On met au rebut la phase organique et on lave la couche aqueuse avec 60 ml de EA, puis on alcalinise (pH 8) avec du carbonate de potassium et on extrait avec un mélange 20:1 de 3 x 100 ml de EA/isopropanol. On combine les extraits organiques, on lave avec 100 ml de saumure, on sèche sur du sulfate de sodium et on évapore pour laisser une mousse d'un blanc cassé qu'on purifie par Chromatographie sur colonne (I), ce qui donne une mousse blanche qu'on dissout dans 25 ml d'éthanol chaud et qu'on traite avec 0,14 g d'acide oxalique dans 10 ml d'éthanol. On refroidit la solution résultante à environ 20° C et on dilue avec EA sec (environ 100 ml) pour précipiter 0,56 g du composé du titre sous la forme d'un solide d'un blanc cassé. P.F. (retrait) 123-125° C.

Exemple 14:

d,l-Tartrate de 4-[(acétylamino)méthyl]-N-[2-[3-[2-(diméthylamino ) éthyl]-lH-indol-5-yl] éthylJbenzène-acétamide

On traite à 5° C sous azote une suspension de 0,62 g d'acide 4-[(acétylamino)méthyl]benzène-acétique et 0,7 g de l'intermédiaire 4 dans 240 ml de CH2C12 sec, avec 0,9 ml de triéthylamine, puis 1,29 ml de diphénylphosphorylazide. On agite la solution résultante à température ambiante pendant 64 heures et on refroidit avec 2 x 75 ml de HCl IM. On sépare les deux phases, on met au rebut la phase organique et on lave la couche aqueuse avec 75 ml de EA. On met au rebut l'extrait de EA et on alcalinise la couche aqueuse acide (pH 8) avec du carbonate de potassium et on extrait avec un mélange 20:1 de EA et d'isopropanol (3 x 100 ml). On combine les extraits organiques, on lave à la saumure (100 ml), on sèche avec du sulfate de sodium et on évapore pour laisser une gomme brune qu'on purifie par Chromatographie sur colonne (I) pour laisser une mousse brun pâle qu'on dissout dans 15 ml d'éthanol absolu et qu'on traite avec 90 mg d'acide oxalique dans 10 ml d'éthanol. On" dilue la solution résultante avec environ 100 ml de ER sec pour précipiter un solide blanc cassé qui forme une gomme à la filtration. On dissout cette gomme dans 20 ml d'eau et 2 ml de HCl dilué 2M et on lave la solution aqueuse avec 2 x 20 ml de EA. On met au rebut les eaux organiques de lavage et on alcalinise la couche aqueuse avec du carbonate de potassium et on extrait avec 3 x 50 ml d'un mélange 20:1 de EA et d'isopropanol. On combine les extraits organiques, on sèche sur du sulfate de sodium et on évapore sous vide pour laisser 0,35 g de gomme brun pâle qu'on dissout dans 20 ml d'éthanol absolu et qu'on traite avec une solution chaude de 125 mg d'acide d,l-tartrique dans 10 ml d'éthanol. On dilue la solution résultante avec ER sec pour précipiter un solide blanc cassé. On filtre ce solide et on sèche pour obtenir 0,29 g du composé du titre sous la forme d'un solide brun pâle, P.F. (retrait) 90-93° C, (moussage) 95-100° C.

Exemple 15:

N-[2-[3-[2- ( diméthylamino) éthylJ-lH-indol-5-yl] éthyl]-4-[2-(diméthylamino)-2-oxoéthyl]benzène-acétamide, d,l-tartrate

On traite sous azote à 5° C une suspension de 0,74 g d'acide 4-[2-(diméthylamino)-2-oxoéthyl]-benzène-acêtique et 0,7 g de l'intermédiaire 4 dans 300 ml de CH2C12 sec avec 1 ml de triéthylamine, puis 1,29 ml de diphénylphosphorylazide. On agite la suspension résultante à température ambiante et on refroidit avec 2 x 75 ml de HCl IM. On sépare les deux phases, on met au rebut la phase organique et on lave la couche aqueuse acide avec 75 ml de EA. On met au rebut l'extrait organique et on alcalinise la fraction aqueuse (pH 8) avec du carbonate de potassium et on extrait avec un mélange 20:1 de EA et d'isopropanol (3 x 100 ml). On combine les extraits organiques, on lave avec 100 ml de saumure, on sèche sur du sulfate de sodium et on évapore pour laisser une mousse blanche qu'on purifie par Chromatographie sur colonne (I) pour obtenir une mousse blanche qu'on dissout dans 65 ml d'éthanol absolu et qu'on traite avec 215 mg d'acide tartrique dans 15 ml d'éthanol. On refroidit la

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

13

672 637

solution à 20° C et on dilue avec environ 200 ml de EA sec pour précipiter 0,65 g du composé du titre sous la forme d'un solide blanc, P.F. (retrait) 85-90° C, (moussage) 100-110° C.

Exemple 16:

(a) Oxalate de N-[2-[3-[2-(diméthylamino)éthyl]-lH-indol-5-yl] éthyl]-3- ( 4-méthoxyphényl) propanamide

On ajoute 1,5 ml de diphénylphosphorylazide à une solution de 0,8 g de l'intermédiaire 4 et 0,62 g d'acide 3-(4-méthoxyphényl)pro-panoïque dans 100 ml de THF et 0,96 ml de triéthylamine et on agite à 5° C pendant 1,5 heure. On laisse la solution revenir à la température ambiante et on agite pendant 16 heures de plus. On agite la solution résultante à 100 ml de NH4C1 saturé et on extrait avec 3 x 50 ml de EA. On sèche les extraits organiques combinés sur du sulfate de sodium et on évapore sous vide pour obtenir un produit brut sous la forme d'une huile limpide. La purification par Chromatographie à détente (H) donne la base libre du composé du titre sous forme de 1,0 g d'une huile limpide, on dissout la base libre dans 10 ml d'éthanol chaud et on ajoute 0,25 g d'acide oxalique dans 2 ml d'éthanol, on évapore la solution à siccité et on recristallise le solide résultant dans 20 ml de CHC13 et 3 ml d'éthanol pour donner le composé du titre sous la forme d'un solide blanc (0,6 g) (P.F. 112-114°C).

On prépare les composés suivants d'une façon similaire.

(b) Oxalate de N-[-2-[3-[2-(diméthylamino)éthyl]-lH-indol-5-yl] éthyl]-3-[4-[ (méthylsulfonyl) amino Jphényl]propanamide

(0,36 g), P.F. 83-85° C à partir de 0,8 g de l'intermédiaire 4 et 0,72 g d'acide 4-[(méthylsulfonyl)amino]benzènepropanoïque.

(c) Oxalate de 4-( acéty lamino ) -[2-[3-[ 2-( diméthylamino ) -éthyl]-lH-indol-5-yl]éthyl]benzènepropanamide (0,35 g)

P.F. 161-162° C, à partir de 0,8 g de l'intermédiaire 4 et 0,72 g d'acide 4-(acétylamino)benzènepropanoïque.

(d) Oxalate de N-[2-[3-[2-(diméthylamino)éthyl]-lH-indol-5-yl] éthyl]-4-[ (méthylsulfonyl) amino Jbenzènebutanamide

1 g, P.F. 70-75° C à partir des intermédiaires 4 (0,8 g) et 13 (0,8 g).

Exemple 17:

d,l-Tartrate de N-[2-[3-[2-(diméthylamino)éthyl]-lH-indol-5-yl] éthyl]-4-[2- ( méthylamino ) -2-oxoêthylJbenzène-acétamide

On traite à 5° C sous azote une suspension de l'intermédiaire 7 (0,21 g) et de l'intermédiaire 4 (0,23 g) dans 80 ml de CH2C12 sec avec 0,3 ml de triéthylamine, puis 0,43 ml de diphénylphosphorylazide. On agite la suspension résultante à température ambiante pendant 23 heures et on extrait dans le HCl IM (2 x 320 ml). On combine les couches aqueuses acides et on lave avec 40 ml de EA, on alcalinise à pH 8 avec du carbonate de potassium et on extrait avec un mélange 20:1 de EA/isopropanol (3 x 30 ml). On combine les extraits organiques, on lave avec 30 ml de saumure, on sèche sur du sulfate de sodium et on évapore pour laisser une gomme brune qu'on purifie par Chromatographie de détente (I) pour obtenir une mousse blanche qu'on dissout dans 20 ml d'éthanol absolu et qu'on traite avec 0,068 g d'acide d,l-tartrique dans 5 ml d'éthanol chaud. On refroidit la solution résultante à 20° C et on dilue avec environ 150 ml de EA sec pour précipiter 0,2 g du composé du titre sous la forme d'un solide blanc cassé, P.F. 85-90° C (moussage).

Exemple 18:

Succinate de 4- (acétylamino) -N-[2-[3-[2- (diméthylamino) -éthyl]-lH-indol-5-yl]éthyl]-benzènebutanamide

On ajoute 1,5 ml d'azide de diphénylphosphoryle à une solution refroidie (bain de glace) de 0,8 g de l'intermédiaire 4 et 0,76 g d'acide 4-(acétylamino)benzènebutanoïque dans 100 ml de THF et 1 ml de triéthylamine. Après 1 heure, on laisse la solution revenir à la température ambiante et on poursuit l'agitation pendant 1 nuit. On ajoute 100 ml de carbonate de potassium saturé et on extrait la solution avec 2 x 50 ml d'éthanol. On évapore à siccité sous vide les extraits organiques combinés pour obtenir une huile brune qu'on purifie par Chromatographie (C) pour obtenir 0,6 g de base libre du composé du titre sous la forme d'une huile brune. On dissout la base libre dans un mélange chaud (10:1) de CHC13 et d'éthanol (20 ml) et on ajoute 0,17 g dans 2 ml d'éthanol d'acide succinique et, quand on refroidit le composé du titre, il est cristallisé sous la forme d'un solide brun clair (0,3 g), P.F. 68-70° C.

Exemple 19:

Oxalate de N-(acétylamino)-N-[[2-[3-[2-(diméthylamino)-éthylJ-lH-indol-5-yl] éthyl] méthylamino Jbenzène-acétamide

On dissout 696 mg d'acide 4-acétylaminobenzène-acétique dans 30 ml de diméthylformamide sec contenant 0,56 ml de triéthylamine en atmosphère d'azote. On refroidit la solution dans un bain de glace et on ajoute 0,50 ml de chlorure de pivaloyle. On agite le mélange dans un bain de glace pendant 1 heure pour obtenir un précipité blanc et on ajoute goutte à goutte une solution de l'intermédiaire 14, de base libre (868 mg) dans 20 ml de diméthylformamide. On agite la suspension à température ambiante pendant 72 heures. On évapore le solvant sous vide et on obtient une huile qu'on suspend dans (C) et qu'on Chromatographie par détente (C) pour obtenir 1,11 g de la base libre du composé du titre sous la forme d'une gomme limpide. On dissout un échantillon de 892 mg dans 3 ml de méthanol et on ajoute 182 g d'acide oxalique. On traite la solution résultante avec ER (80 ml) et on agite le mélange pendant 6 heures pour obtenir 1,01 g du composé du titre sous la forme d'un solide blanc, P.F. (moussage) 100-110° C.

Exemple 20:

Oxalate de N-[2-[3-(2-aminoéthyl)-lH-indol-5-yl]éthyl]-4-méthoxybenzène-acétamide

On chauffe au reflux sous atmosphère d'azote pendant 26 heures un mélange de l'intermédiaire 17 (500 mg), Na2HP04 (21 mg) et un complexe d'addition de bisulfite de sodium au 4-chlorobutanal (89%, 156 mg) dans 25 ml d'eau et 50 ml d'éthanol. On ajoute du carbonate de potassium solide à la solution jusqu'à ce qu'on observe deux couches. On sépare la couche organique et on extrait la couche aqueuse avec 20 ml d'éthanol. On évapore sous vide les solutions organiques combinées pour obtenir un solide qu'on purifie par Chromatographie (C) de détente pour obtenir 175 mg de la base libre du composé du titre. On ajoute une solution de 42,9 mg d'acide oxalique dans 0,5 ml d'éthanol à une solution de 172 mg de la base libre dans 2 ml d'éthanol. On agite la gomme résultante avec ER jusqu'à formation d'un solide fin qu'on filtre et qu'on sèche sous vide à température ambiante pendant 2 heures afin d'obtenir le composé du titre sous forme de 190 mg d'un solide rose saumon. P.F. 43-45° C (moussage).

Exemple 21:

(a) Oxalate de N-[2-[3-[2-(méthylamino)éthyl]-lH-indol-S-yl] éthyl]-4-méthoxy benzène-acétamide

On hydrogène 800 mg de l'intermédiaire 19 dans une méthyl-amine éthanolique (50 ml, 33%) sur PdO/C à 10% préréduit (1 g d'une pâte à 50% avec de l'eau) dans 20 ml d'éthanol absolu sous 1 bar d'hydrogène à température ambiante pendant 68 heures. On élimine le catalyseur par filtration et on évapore le filtrat sous vide pour obtenir une mousse jaune pâle. La purification par Chromatographie à détente (C) donne 672 mg de base libre du composé du titre. On ajoute 157 mg d'une solution d'acide oxalique dans 1 ml d'éthanol à une solution de 637 mg de base libre dans 3 ml d'éthanol. On décante le liquide surnageant de la gomme résultante et on remplace avec 50 ml de ER. Après agitation avec ER pendnat 2 heures, la gomme se solidifie. On filtre le solide et on sèche sous vide à température ambiante pendant 26 heures pour obtenir le composé du titre sous la forme d'un solide cristallin blanc (676 mg), P.F. 157-159' C.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

672 637

14

(b) Oxalate de N-[2-[3-[2-(éthylamino)éthyl]-lH-indol-5-ylJéthylJ-4-méthoxybenzène-acétamide

753 mg, P.F. 88-90" C (verre), préparé de façon similaire à partir de 800 mg de l'intermédiaire 19 dans 50 ml d'éthylamine éthanolique (33% en poids).

Exemple 22:

Hémisuccinate de 4-(acêtylamino)-N-[2-[3-(2-aminoéthyl)-lH-ìndol-5-yl] éthyl] benzène-acétamide

On agite et on chauffe sous reflux pendant 4 heures une solution de 787 mg de l'intermédiaire 20 et 1,01 ml d'hydrazine hydratée dans 60 ml d'éthanol absolu; on refroidit et on évapore. On partage le résidu entre 60 ml de EA et 40 ml de carbonate de sodium binormal. On sépare la phase aqueuse et on extrait avec 3 x 50 ml de EA. On sèche les produits organiques combinés sur du sulfate de sodium et on évapore pour obtenir une gomme qu'on Chromatographie en uti-5 lisant CH2C12, de l'éthanol et de l'ammoniac (20:8:1) à titre d'éluant pour obtenir le composé du titre sous forme de la base libre qui est une gomme incolore. On dissout la gomme dans un mélange chaud de 10 ml de EA et 20 ml d'éthanol. On ajoute une solution de 150 mg d'acide succinique dans 1 ml d'éthanol chaud. Une poudre io blanche se dépose immédiatement. On laisse le mélange à 0° C pendant une nuit puis on filtre. On sèche le résidu solide sous vide et on obtient 307 mg du composé du titre sous la forme d'une poudre blanche, P.F. 212-214° C.

On obtient les données RMN suivantes pour les composés indiqués. On réalise les spectres avec le diméthylsulfoxyde deutéré.

R</\

V s h

\r-(OI*)."*-(CH»)n\A A/NRjR»

a • ». • •

1 II II

• • •

W / \ / • N

H

S (ppm)

Composé de l'exemple N°

R,

(CH2)m

Ri

(CH2)n

R3R4

5

7,3;7,98;8,0,sl,lH

3,5,s

8,28,tl,lH

2,8,m

2,26,s,6H,2,82,d

6

3,03,s

4,l,s,2H

—

3-3,3

2,72, s, 6H

7

2,98,s,3H

3,38,s

8,16,t,lH

3,3-3,4,m;2,75-2,85,m

2,8,s

11

2,88,s,3H ;4,13,d,2H ; 7,57,t,lH

3,4,s,2H

8,18,t,lH

2,8,m;3,3,m

2,82,s

12

7,53+8,12(2xsl,2xlH)

—

8,77,t,lH

1,91 ,m,2H ;2,73,t;3,34,m

2,81,s

13

—

3,51,s,2H

8,31,b-t,lH

2,8,m;3,34,m

2,85,s

14

l,88,s,3H ;4,21 ,d,2H ; 8,34,tl,lH

3,38,s

8,13,t,lH

3,3,m,2H;2,7,t,2H

2,68,s,6H

15

2,82+3,01,2 x s; (rotamères) 3,63,s,2H

3,38,s

8,16,t,lH

3,32,m;3,03,m

2,68,s,6H

16a

3,72,s,3H

2,36,t,2H;2,76,m

7,96,t,lH

3,3,m ;2,76,m

2,82,s

16b

2,96,s,3H ;9,63 ;sl, 1H

2,37,t,2H;2,77,m

7,98,t,lH

2,77,m;3,3,m

2,83,s

16c

2,03,s,3H;9,91,s,lH

2,37,t,2H ;2,76,m

7,79,t,lH

3,3,m;2,76,m

2,85,s,6H

16d

2,97,s

2,08,t,2H; 2,50,t;l,76,m,2H

7,92,t,lH

2,79,t,2H;3,3,m

2,70,s,6H

17

2,79,d;3,38,s,2H; 7,98,ql,lH

3,37,s

8,15,tl,lH

2,85,m;3,3,m

2,12,:s

18

2,05,s;9,85,s,lH

2,07,m;2,48,m; l,76,m,2H

7,91,tl,lH

2,8,t;3,31,m,2H

2,45,s

19

2,0-2,1,2 x s,3H(rotamères)

3,22,s

2,97+2,91,2 x s

3,55,m;2,82,m

2,77+2,79,2 x s,6H

20

3,73,s,3H

3,32,s

8,09,tl,lH

2,79,t;3,3,m,2H

—

21a

3,72,s,3H

3,32,s

8,1 l,tl,lH

3,32,m;2,78,t,2H

R4 2,59,s,3H

21b

3,72,s,3H

3,32,s

8,ll,tl,lH

3,32,m;2,78,t,2H

R4 2,96,s,l,19,t,3H

22

2,11,s,3H

3,4,s

—

3,45,t;2,83,t

—

15

672 637

Les données analytiques ci-dessous sont obtenues pour les composés préparés selon les exemples montrés:

Exemple N°

Composition analytique

C

H

N

C

H

N

(%)

(%)

(%)

(%)

(%)

(%)

1

64,1

6,7

8,7

C23H29N302,C2H204

exige

63,95

6,65

8,95

2

62,2

6,8

11,1

C24.H3 0^4(^2,C2H2O4.

exige

61,6

6,7

10,8

3

58,3

6,5

9,4

C24H30N402,C4HS06,0,9H20

exige

58,6

6,8

9,6

4

61,5

6,4

9,8

C22H26N30,HC1,0,5H20

exige

61,5

6,5

9,8

5

59,0

6,6

11,8

C23H2 sN402, 1,25HC1,1,5H20,0,2C2H5H

exige

59,2

6,9

11,8

6

51,3

6,5

10,6

C22H30N4O4S2,HCl,0,2C2H5OH

exige

51,3

6,2

10,7

7

55,8

5,8

10,2

c23h3on403s,c2h204,0,38h20

exige

55,7

6,1

10,4

8

58,9

6,4

12,5

C24h3On402,C2h204

exige

62,9

6,5

11,3

9

61,8

6,4

10,9

C24H3ON402,C2H204,0,17C2HsOH,0,1H20

exige

62,5

6,6

11,1

10

61,9

6,5

10,8

C24H30N402,C2H204,0,17C2H5OH,0,1H20

exige

62,5

6,6

11,1

11

56,2

5,9

9,8

C24H32N403S,1,1C2H204,0,14H20

exige

56,4

6,2

10,0

12

61,0

6,4

11,3

C23H28N402,C2H204,0,7H20

exige

60,7

6,4

11,3

13

54,5

6,0

10,6

C22H28N403S,C2H204,0,41H20,0,17 acétate d'éthyle exige

54,8

6,0

10,4

14

57,3

6,6

8,9

C2SH32N402,1,35C4H604,0,52H20

exige

57,7

6,6

8,9

15

60,3

6,9

9,3

C26H39N402,C4H606,0,57H20

exige

60,6

7,0

9,4

16a

64,7

6,9

8,6

C24H31N302,C2H204

exige

64,6

6,9

8,7

16b

55,8

6,3

9,7

C24H32N403S,C2H204,0,5H20

exige

56,2

6,3

10,1

16c

59,9

6,5

9,8

C2SH32N402,1,6C2H204,0,2H20

exige

59,6

6,3

9,9

17

58,6

6,9

8,9

C25H32N402,1,2C4H606,0,3 acétate d'éthyle, 0,58H20

exige

58,4

6,8

8,8

18

64,9

7,7

10,2

C 2 6 If 3 4 2 ' C 4 ri 0 O 4

exige

65,2

7,3

10,1

19

63,1

7,0

10,5

C25H32N402,C2H204,0,6C2H60

exige

62,9

7,0

10,4

20

61,1

6,5

8,6

C21H25N302,1,1C2H204,0,26H20,0,1C4H100

exige

61,3

6,3

9,0

21a

63,1

6,5

9,1

c22h27n302,c2h204

exige

63,3

6,4

9,2

21b

64,0

6,7

9,0

C 2 3 H. 2 9^ 3 O 2, C 2 H 2 04

exige

64,0

6,7

9,0

22

65,5

6,7

12,7

C22H26N402,0,5C4H604,0,15H20

exige

65,5

6,7

12,7

Les exemples suivants illustrent les compositions pharmaceutiques selon l'invention contenant le 4-(acétylamino)-N-[2-[3-[2-(dimé-thylamino)éthyl]-lH-indol-5-yl]éthyl]benzène-acétamide à titre de principe actif. D'autres composés selon l'invention peuvent être formulés d'une manière très similaire.

Comprimés pour l'administration orale Compression directe

Principe actif

Hydrogénophosphate de calcium BP*

Croscarmellose sodium USP Stéarate de magnésium, BP Poids de compression

* d'un degré convenable pour la compression directe

Le principe actif est tamisé avant utilisation. L'hydrogénophos-phate de calcium, le croscarmellose sodium et le principe actif sont pesés dans un sac en polyéthylène propre. Les poudres sont mélangées par agitation vigoureuse, puis le stéarate de magnésium est pesé et ajouté au mélange qui est encore agité. Le mélange est alors comprimé, grâce à une machine à comprimer Manesty F3 équipée de poinçons plats de 5,5 mm à angles biseautés, en comprimés dans le but d'atteindre un poids de comprimé de 100 mg. Des comprimés peuvent aussi être préparés par d'autres méthodes classiques telles que la granulation par voie humide. Des comprimés possédant une résistance différente peuvent être préparés en changeant le rapport du principe actif au lactose ou le poids de compression et en utilisant des poinçons convenables. Les comprimés peuvent être revêtus d'un 40 film en utilisant des matériaux convenables formant un film, tel que l'hydroxypropylméthylcellulose, en utilisant des techniques standard. Alternativement, les comprimés peuvent être revêtus de sucre.

Injection pour l'administration intraveineuse mgjml

Principe actif 0,6 mg

Chlorure de sodium BP comme nécessaire

Eau pour injection BP pour 1,0 ml

Le chlorure de sodium peut être ajouté pour ajuster la tonicité de la solution et le pH peut être ajusté, en utilisant un acide ou une base, en vue d'atteindre une stabilité optimale et/ou faciliter la solution du principe actif. Alternativement, on peut utiliser des sels tampons convenables.

55 La solution est préparée, clarifiée et versée dans des ampoules de taille appropriée scellées par fusion du verre. L'injection est stérilisée par chauffage dans un autoclave en utilisant un des cycles acceptables. Alternativement, la solution peut être stérilisée par filtration et versée dans des ampoules stériles sous des conditions aseptiques. La 60 solution peut être chargée sous une atmosphère inerte d'azote ou d'un autre gaz convenable.

mgjcomprimé 2,4 45 95,10

2,00 0,50 100 mg 50

R

Claims (11)

1. 672 637

   REVENDICATIONS
2. I. Composé, caractérisé en ce qu'il répond à la formule générale

   \ 12

   n>-(ch2)m-a-n(ch2)^ ^ /(ch2)2nrllr5

   \\ / \ / • N

   w r

   -ch2conh(ch2):

   \ // \ /

   w / \ /

   n

   4

   (CH2)2N(CH3)2
3. 11. Procédé de préparation d'un composé de formule générale (I) selon la revendication 1 ou de son sel ou produit de solvatation physiologiquement acceptable, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule générale (II):

   R.NHCCH^ /A

   /

   (ch2) jjnr^rj

   (I)

   I II Il

   • • •

   W / \ /

   ' l

   (II)

   dans laquelle R, représente un atome d'halogène, un radical alcoxy en C,_3, un groupe R6R7NCO(CH2)p—, un groupe R6CONH(CH2)p—, R6R7NS02(CH2)p— ou R8S02NH(CH2)p— dans lequel R6 et R7) identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C|_3, Ra représente un radical alkyle en Cu et p est 0 ou 1 ;

   R2 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en Ci_3; R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C1.3; R4 et Rs, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un radical alkyle en Q.j ou un radical 2-propényle; A représente —CO— ou — s02 —;

   n est un nombre entier de 2 à 5; et m est 0 ou un nombre entier de 1 à 4; et les sels physiologiquement acceptables et les produits de solvatation de celui-ci.
4. 2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que Rj est un atome de chlore ou un radical méthoxy.
5. 3. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que Ri représente un groupe H2NCOCH2 —, CH3NHCOCH2 —, (CH3)2NCOCH2-, CH3CONH—, CH3CONHCH2-,

   h2nso2-, ch3s02nh- ou ch3 so2nhch2—.
6. 4. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que m est égal à 1 et « est égal à 2.
7. 5. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R2 et R3 représentent chacun un atome d'hydrogène.
8. 6. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que dans la formule (I), R4 et Rs, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical méthyle ou éthyle.
9. 7. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il répond à la formule générale (la):

   dans laquelle R2 à R5 et n sont tels que définis dans la revendication 1 ou un sel de celui-ci ou un dérivé N-silylique ou un dérivé protégé 15 de celui-ci, auquel cas on élimine le groupe protecteur, avec un réactif capable d'introduire le groupe:

   'O-

   (CH,) A-2 m dans lequel R1 et A sont tels que définis dans la revendication 1, le composé étant, si désiré, isolé comme sel ou produit de solvatation physiologiquement acceptable-, ou transformé en un autre sel ou 25 produit de solvatation physiologiquement acceptable. 12. Composé de formule générale (II):

   R2NH(CH2)nV 7/.v /CH^NR.Rç; • •' •

   I If II

   (II)

   (la)

   dans laquelle Rj est un atome de chlore ou un radical méthoxy ou un groupe H2NCOCH2 -, CH3NHCOCH2 -, (CH3)2NCOCH2 -, CH3CONH-, CH3CONHCH2-, H2NS02-, CH3S02NH- ou CH3S02NHCH2—, ainsi que les sels physiologiquement acceptables et les produits de solvatation de celui-ci.
10. 8. Composé selon la revendication 7, caractérisé en ce que Rj représente le groupe H2NC0CH2—, CH3NHCOCH2—,

    ch3so2nhch2 -, h2nso2 -.
11. 9. 4-(Acétylamino)-N-[2-[3-[2-(diméthylamino)-éthyl]-lH-indol-5-yl]-éthyl]benzène-acétamide selon la revendication 1 et ses sels et produits de solvatation physiologiquement acceptables.

    • 10. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un composé de formule (I) tel que défini dans la revendication 1, ou un sel physiologiquement acceptable ou un produit de solvatation de celui-ci avec au moins un véhicule ou excipient physiologiquement acceptable.

    W / \ /

    ' L

    35 dans laquelle R2 à R5 et n sont tels que définis dans la revendication 1, pour la mise en œuvre du procédé selon la revendication 11.