CH678727A5

CH678727A5 -

Info

Publication number: CH678727A5
Application number: CH59/89A
Authority: CH
Inventors: Klaus Hasspacher; Reto Naef
Original assignee: Sandoz Ag
Priority date: 1988-01-08
Filing date: 1989-01-09
Publication date: 1991-10-31
Also published as: IL88899A; MY103963A; SE8900039L; DE3900233A1; FR2625743A1; DK5789A; PH25640A; NL8900029A; FI90865C; FR2625743B1; GB8900102D0; SE8900039D0; JPH01213267A; AU622429B2; GB2213482B; FI890072A0; HU205083B; FI890072A7; IL88899A0; LU87423A1

Description

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Beschreibung

Die Erfindung bezieht sich auf neue Isochinolinderivate mit pharmazeutischer Brauchbarkeit, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen und diese Verbindungen als Pharmazeutika.

Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel (I)

worin

Rt Wasserstoff oder Gt-C4-Alkyl ist,

Hz Wasserstoff ist und

Rs Wasserstoff oder Gi-C4-Alkyi bedeutet, oder

Rz und Rs zusammen eine weitere Bindung bilden, wie dies durch die punktierte Linie angedeutet ist, R4 Wasserstoff, Ct-C4-Alkyl oder Phenyi ist,

Rs Methoxy oder Ethoxy bedeutet,

Re Wasserstoff, Hydroxy, Cr-C4-Alkoxy, Hydroxy-(C2-C4-alkoxy) oder (Ci-C4-Aikoxy)-(C2-C4-al-koxy) ist,

R7 und Re unabhängig voneinander für Ci-C4-Alkoxy oder (Ci-C4-Alkoxy)-(C2-C4-alkoxy) stehen und Rg Wasserstoff oder Halogen ist, und deren Säureadditionssalze.

Bei den Verbindungen der Formel (I) können die Alkylgruppen und Alkylteiie verzweigt oder geradkettig sein. Sie sind zweckmässigerweise geradkettig. Unter Halogen wird Fluor, Chlor, Brom oder lod verstanden.

Bei den Verbindungen der Formel (I) sind die folgenden Bedeutungen entweder einzeln oder in irgendeiner Kombination oder Unterkombination bevorzugt:

1) Ra und R3 bilden eine weitere Bindung.

2) Rs ist Methoxy.

3) Rs ist etwas anderes als Wasserstoff. Vorzugsweise bedeutet R6 Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, ß-Hydroxyethoxy oder Ct-Oi-Alkoxyethoxy. Insbesondere steht R6 für Methoxy.

4) R7 und Ra sind identisch. Zweckmässigerweise sind sie jeweils unabhängig (Ci-C4-Alkoxy)-(C2-C4-aikoxy), wie (Ci-C4-Aikoxy)-ethoxy. Vorzugsweise sind sie identisch und bedeuten (Ci-C4-Alkoxy)-(C2-C4-alkoxy), wie (Ci-C4-Alkoxy)-ethoxy.

Rg ist vorzugsweise Chlor oder Brom und insbesondere Brom.

Im Falle von Hydroxy-(C2-C4-alkoxy)-gruppen als R6 und (Ci-C4-alkoxy)-(C2-C4-alkoxy)-gruppen afe Rè, R7 und Rs ist der Hydroxyrest bzw. der (Ci-C4-Alkoxy)-rest vom Sauerstoffatom des (C2-C4-Alkoxyj-restes durch wenigstens 2 Kohlenstoffatome getrennt.

Bei einer erfindungsgemässen Verbindungsgruppe ist Rg Wasserstoff.

*t *2

(i)

h

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Die Verbindungen der Formel (I) kommen sowohl in freier Form als auch in Form von Säureadditionssalzen vor.

Zu geeigneten erfindungsgemässen pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen gehören beispielsweise die Hydrochloride, Oxalate und Fumarate.

Die Verbindungen der Formel (I), worin Ra und Rs keine weitere Bindung bilden und worin [Ri und R2] und/oder [R3 und R4] jeweils verschieden sind, sind optisch isomer. Ähnlich sind auch die Verbindungen der Formel (I), worin die Substituenten Ri bis Rs ein oder mehr asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten, ebenfalls optisch isomer. Zur Erfindung gehören daher sowohl die einzelnen isomeren Formen als auch entsprechende Gemische, beispielsweise razemische und diastereomere Gemische der in Rede stehenden Verbindungen, sofern nichts anderes gesagt ist.

Kommen die erfindungsgemässen Verbindungen in isomerer Form vor, dann lassen sich die einzelnen Isomeren in üblicher Weise erhalten, beispielsweise durch Anwendung optisch aktiver Ausgangsmaterialien oder durch Auftrennung der ursprünglich erhaltenen Gemische, wie durch Anwendung herkömmlicher chromatographischer Techniken.

Zur Erfindung gehört auch ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), das dadurch gekennzeichnet ist, dass a) eine Verbindung der Formel (II)

worin R2' Wasserstoff ist und R3' für Wasserstoff oder Cf-C4-Alkyl steht, Rö' die oben für Re bei der Formel (I) angegebenen Bedeutungen mit der Ausnahme hat dass eine eventuell vorhandene Hydroxylgruppe in geschützter Form vorliegt, und Ri, R4, Rs, R?, Rs und Rg die bei der Formel (I) angegebenen Bedeutungen haben, einer unter Wasserabspaltung verlaufenden Cyclisierung unterzogen wird und erforderlichenfalls eine in R6' vorhandene Schutzgruppe entfernt wird, um so die entsprechende Verbindung der Formel (l) zu bilden, worin R2 Wasserstoff ist und R3 für Wasserstoff oder C1-C4- Alkyl steht, und b) eine Verbindung der Formel (I), worin R2 und R3 jeweils Wasserstoff sind, dehydriert wird und so die entsprechende Verbindung der Formel (I), worin R2 und R3 zusammen eine weitere Bindung sind, gebildet wird, und die so erhaltene Verbindung der Formel (I) in freier Form oder in Form eines Säureadditionssalzes gewonnen wird.

Die Verfahrensstufe a) kann unter Anwendung üblicher Massnahmen durchgeführt werden, beispielsweise durch Umsetzung von (II) mit einem Phosphoroxytrihalogenid in Anwesenheit eines inerten Lösungsmittels oder Verdünnungsmittels, wie Acetonitril, bei Temperaturen von beispielsweise 50°C bis zur Rückflusstemperatur. Möchte man Endprodukte haben, bei denen R6 einen Hydroxyrest enthält dann muss die Hydroxygruppe im Ausgangsmaterial in geschützter Form vorliegen. Hierzu können die üblichen Schutzgruppen verwendet werden, beispielsweise Ci-C4-Alkoxygruppen, wie Methoxy. Die in der Verfahrensstufe a) ebenfalls erwähnte Abspaltung einer solchen Schutzgruppe umfasst daher auch eine Abspaltung des Ci-C4-Alkoxyrestes bei den Verbindungen der Formel (I), worin Re für Ci-C4-Alkoxy oder (Ci-C4-Alkoxy)-(C2-C4-alkoxy) steht um so die entsprechenden Verbindungen der

*1 «2*

(II)

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Formel (I) zu bilden, worin Re Hydroxy oder Hydroxy-(C2-C4-alkoxy) ist. Durch Auswahl der geeigneten Schutzgruppen und Reaktionsbedingungen lassen sich Verbindungen der Formel (I) erhalten, bei denen die hydroxyhaltigen Substituent als Re vorhanden ist.

Die Ausgangsmaterialien für die Verfahrensstufe b) können unter Anwendung der in der Verfahrensstufe a) beschriebenen Massnahmen erhalten werden. Die hierzu erforderliche Dehydrierung kann in bekannter Weise erreicht werden, beispielsweise durch Verwendung geeigneter Katalysatoren, wie Pal-ladium-auf-Kohle, und Durchführung der Umsetzung in einem inerten Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel unter einer inerten Atmosphäre bei Temperaturen von 100°C bis 250°C.

Die für die Verfahrensstufe a) benötigten Ausgangsmaterialien der Formel (II) sind entweder bekannt oder in analoger Weise herstellbar wie die bekannten Ausgangsmaterialien, beispielsweise durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (III)

COX

(in)

worin X eine Abgangsgruppe oder ein Abgangsatom ist, beispielsweise Halogen, wie Chlor, mit einer Verbindung der Formel (IV)

*1 *i *3* *4

worin R2' und Ra' die bei der Formel (II) angegebenen Bedeutungen haben und R6 erforderlichenfalls geschützt ist.

Diese Umsetzung kann in einem inerten Medium, wie Methylendichlorid, unter Anwendung einer geeigneten Base, beispielsweise falls X für CI steht, eines Alkalimetalihydroxids, wie von NaOH, bei Temperaturen von etwa 0°C bis 50°C durchgeführt werden.

Die obigen Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) werden durch die folgenden Beispiele weiter beschneben.

Beispiel 1

Herstellung von 3-Methvl-6.7-dimethoxv-1-(3.5-bìs(methoxvethoxvÌDhenvfl-3.4-dihvdroisochÌnolin.

IFormel I: Ri. R? und Rs jeweils = H: R* = CHa-: Rs und Rb jeweils = CHaO-: R7 und Rr jeweils == CHaO-GH9-CH9-Q-: Rg = Hl

Man suspendiert 170 g N-{3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-propyl}-3,5-bis(methoxyethoxy)benzamid (Formel II: Ri, Ffe' und R3'jeweils = H, R4 = CH3-, Rs und R6 jeweils = CH3O-, R7 und Rs jeweils = CH3O-CH2-CH2-O-) in 700 ml Acetonitril und 52 ml Phosphoroxytrichlorid und erhitzt das Reaktionsgemisch 5 Stunden unter Rückflusstemperatur. Das Lösungsmittel wird unter verringertem Druck entfernt und der Rückstand während 1 Stunde mit 300 ml 15-prozentigem wässrigem NaOH behandelt. Das Gemisch wird mit Ethylacetat extrahiert, und durch Eindampfen der organischen Schicht und chromatographische Reinigung des erhaltenen Rückstands unter Verwendung von Siliciumdioxidgel und Ethylacetat als mobile Phase erhält man die Titelverbindung, welche in Form des Oxalats bei 161 bis 162°C schmilzt.

In analoger Weise werden auch die folgenden Verbindungen der Formel (I) hergestellt:

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Beispiel 2

Ri, Ra und R3 jeweils = H R4 = Phenyl

Rs und R6 jeweils = CH3O-R7 und Rs jeweils = CH30-(CH2)2-0-Rg = Wasserstoff Der Schmelzpunkt des Oxalatsalzes beträgt 126 bis 128°C.

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çnoûiQûibyio^1

Beispiel

Ri

Ra

Rs r4

Rs

Re r7

R8

Rg

Smp.fC)

3

h

H

h

CH3O-

OH3O-

CH30-

h

84-85

4

h

H

h h

C2H5O-

C2H5O—

CH30-

h

85-86

5

ch3

H

h h

CH3O-

CH30-

h

183-184(1)

6

h h

ch3-

h

CH3O-

CH30-

h

119-121

7

h h

C2H5-

h

OH3O-

CH3O-

CH30-

H

176-178

8

H

hCSHT—

H

CH3O-

CH30-

H

104-105

g

H

ch3-

chs-

CH3O-

CH30-

H

199-201 (1)

10

H

CH3O-

ch30-(ch2)2-0-

CH30-

H

136-138(2)

11

H

ch3

CH3O-

CH30-

ch30-(ch2)2-0-

CH3O—(CH2)2~0~'

Br

140-142

(1) als Fumaratsalz (2) als Oxalatsalz

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Beispiel 12

Herstellung von 3-Methvl-6.7-dimethoxv-1-f3.5-bisfmethoxvethoxvVphenvlHsochinolin. Formel l: Ri = H: Rp und Ra zusammen = eine weitere Bindung: FU = CHa-: Rs und Rr jeweils = CHaO-: R? und Hb jeweils = CHaO-CHo-CHo-Q-l

Man erhitzt 20 g des Produktes von Beispiel 1 und 4 g 10-prozentiges Palladium-auf-Aktivkohle in 200 ml Decalin unter Einleiten von Argon während 5 Stunden auf 200°C. Nach Abkühlung gibt man 300 ml Ethylacetat zu, filtriert den Katalysator ab und entfernt das Lösungsmittel unter verringertem Druck. Durch anschliessende chromatographische Reinigung des Rückstands mit Siliciumdioxidgel und Ethylacetat erhält man die Titelverbindung, deren Oxalat bei 165 bis 167°C schmilzt.

In analoger Weise werden auch die folgenden Verbindungen der Formel (la)

(la)

worin Ri und R4 bis Rg wie oben definiert sind, hergestellt.

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ili en

Ol ©

à

4* O

co Pi co o ro en to o

Ol

Beispiel

Ri r4

Rs

Re

R?

Ra

Rg

Smp.pC)

13

h h

CH3O-

CH30-

h

140-143

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h

CH3—

CH3O-

CH30-

h

213-215 (3)

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ch3

h

CH3O-

CH30-

h

197-199(1)

16

ch3-

CH3-

CH3O-

CH30-

h

203-205(1)

17

h

C2H5-

CH3O-

CH30-

h

210-212(3)

18

h nc3h7-

CH3O-

CH30-

h

196-197(3)

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h

CH3-

CH3O-

CH3O—(ch2)2-0-

ch30-(ch2)2-0-

h

111-114(4)

20

h

CH3

CH3O-

ch30-(ch2)2-0-

Br

147-149

(1) « Fumaratsalz (g) = Oxalatsalz (3) = Hydrochloridsalz (4) ° Hydrobromldsalz

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Beispiel 21

Herstellung von 6-Hvdroxv-7-methoxv-1-(3.5-bisfmethoxvtohenvh-3.4-dihvdroisochinolin. fFormel I: Ri. Rp. Ra und Ra = H: Rg = CHaO-: Rr = HO: R? und Rh = CHaO-1 — Stufe der Schutzoruppenabsoaltuno.

Man erhitzt 3,2 g des Produkts von Beispiel 3,15 ml 15-prozentigen wässrigen HBr und 6 ml H2O 18 Stunden unter Rückflusssieden. Das Reaktionsgemisch wird mit Ethylacetat extrahiert, die organische Schicht wird eingedampft, und der Rückstand wird chromatographisch unter Verwendung von Siliciumdi-oxidgel und Ethylacetat als mobile Phase gereinigt, wodurch man die Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 109 bis 111°C erhält.

Beispiel 22

Analog zu Beispiel 21 wird ausgehend vom Produkt von Beispiel 18 die Verbindung der obigen Formel (la) mit Ri = Hj R4 —GH3—: R5 = CH3O—: R6 = HO—(CH2)2--0—1 und R7 und Rs jeweils = CH3O—(CH2)2—O— hergestellt, die bei 179 bis 180°C schmilzt.

Die Verbindungen der Formel (I) und ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze verfügen über eine pharmakologische Wirksamkeit und eignen sich daher zur Verwendung als pharmazeutische Mittel, wie beispielsweise zur therapeutischen Behandlung. Sie eignen sich insbesondere als bron-chodilatorische Mittel und als prophylaktische Mittel gegen Asthma und auch als Mittel zur Hemmung einer Akkumulierung von Eosinophilen, beipielsweise zur Behandlung entzündlicher Luftwegerkrankungen, insbesondere von Asthma, und auch zur Behandlung sonstiger Krankheiten und Zustände, die durch eine morbide Eosinophilen-Akkumulierung gekennzeichnet sind oder darauf ursächlich zurückzuführen sind. Diese Eigenschaften lassen sich anhand üblicher pharmakologischer Untersuchungen sowohl in vivo als auch in vitro zeigen, und solche Versuche werden im folgenden näher beschrieben.

Beispiel A: Bronchodilatorische Wirksamkeit

1. Bronchospasmolvtische Wirksamkeit in vitro

Von frisch getöteten Meerschweinchen (Dunkin-Hartley, 350 bis 500 g) wird die Trachea exzisiert und derart in Querebene aufgeschnitten, dass sich Geweberinge mit einer Dicke von etwa 3 bis 5 mm ergeben. Einzelne Ringe werden vertikal auf Trägern aus rostfreiem Stahl angeordnet, von denen einer am Fusse eines Organbades befestigt ist und der andere mit einem isometrischen Übertragungsgerät verbunden ist. Die Ringe werden in Krebs-Lösung (25 mMol NaHCOs, 113 mMol NaCI, 4,7 mMol KCl, 1,2 mMol MgS04-7Ha0, 1,2 mMol KH2PO4, 2,5 mMol CaCfe, 11,7 mMol Glucose) von 37°G gebadet und mit O2/ÛO2 (95:5, Volumen/Volumen) begast. Die so zubereiteten und mit 1 g vorbeladenen Ringe erzeugen einen spontanen Tonus und relaxieren nach Gleichgewichtseinstellung (45 bis 60 Minuten) nach Zusatz spasmolytischer Arzneimittel. Die Spannung lässt sich durch Zugabe von Carbachol (10-6 Mol) oder Histamin (IO-4 Mol) verstärken. Zur Ermittlung einer spasmolytischen Wirksamkeit werden die zu untersuchenden Substanzen in physiologischer Kochsalzlösung gelöst und in Zeitabständen von 10 Minuten in zunehmenden Mengen zum Organbad gegeben, wodurch man eine kumulative Konzentrations-Wirkungs-Kurve erhält.

Beim obigen Versuchsmodell ergeben die Verbindungen der Formel (l) und ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze eine konzentrationsbezogene Relaxation der zubereiteten Trachealrin-ge von Meerschweinchen unabhängig von der kontraktiven Wirkung in Konzentrationen von etwa 10-7 bis etwa 10-5 Mol.

2. Bronchodilatorische Wirksamkeit in vivo

Meerschweinchen (Dunkin-Hartley, männlich, 400 bis 600 g) werden mit Phénobarbital (100 mg pro kg, intraperitoneal) und Pentobarbital (30 mg pro kg, intraperitoneal) anästhesiert, und mit Gallamin (10 mg pro kg, intramuskulär) paralysiert. Die Tiere werden mit einer Trachealkanüle beatmet (10 ml pro kg, 1 Hz). Der Blutdruck und die Herzgeschwindigkeit der Tiere werden an der Karotisarterie gemessen. Die Belüftung wird mit einem Strömungsübertragungsgerät von Fleisch überwacht, das im Atmungskreislauf angeordnet ist. Bei der Vornahme von Strömungsmessungen werden koinzidente Druckveränderungen im Thorax direkt mit einem intrathorakalen Trokar überwacht, wodurch eine Darstellung des Differentialdrucks im Verhältnis zur Trachea ermöglicht wird. Aus dieser Information berechnet man für jeden Beatmungsvorgang den Widerstand und die Dehnbarkeit (Compliance).

Durch kontinuierliche intravenöse Infusion von Bombesin (50 bis 100 ng pro kg und pro Minute) wird ein anhaltender Bronchospasmus hervorgerufen. Die Fähigkeit der zu untersuchenden Substanz zur Umkehr der Wirkung bei intraduodenaler Verabreichung mit einer 0,4 mm Metallnadel, die mittels einer Ligatur im peripheren Ende des durchschnittenen Duodenums befestigt ist, dient als Masszahl für die Wirksamkeit der Umkehrung eines etablierten Bronchospasmus.

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Die bronchodilatorische Wirkung wird als die prozentuale Reduktion der maximalen Wirkung auf Bom-besin zu regelmässigen Zeitabständen bis hinauf zu 64 Minuten gemessen.

Beim obigen Versuchsmodell ergeben die Verbindungen der Formel (I) und ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze eine dosisabhängige Aufhebung der Bronchospasmen bei intraduo-denalen Dosen von etwa 0,1 bis etwa 20 mg pro kg.

Beispiel B: Unterdrückung der Luftweahyperreaktivität

Mit PAF behandelte Tiere

Meerschweinchen werden wie oben unter Beispiel A.2 beschrieben zur Aufzeichnung der Lungenfunktion anästhetisiert und präpariert. Durch intravenöse Injektion einer niedrigen Dosis an Bombesin (240 ng/kg) wird eine Luftwegsensitivität gegenüber Spasmogenen hervorgerufen. Nach erfolgter Infusion von PAF (Ptättchenaktivierungsfaktor) während 1 Stunde (in einer Gesamtdosis von 600 ng/kg) wird die Injektion einer geringen Dosis an Bombesin wiederholt, wodurch es zur Ausbildung einer Luftweghyperreaktivität kommt, welche sich am besten als der gepaarte Unterschied zwischen der Wirkungsamplitude vor und nach der Einwirkung von PAF ausdrücken lässt.

Durch Verabreichung von Verbindungen der Formel (I) und ihren pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen mittels Infusion während der Behandlung mit PAF in Dosen von etwa 0,1 bis etwa 100 mg pro kg lässt sich eine Unterdrückung der Induktion der Luftweghyperreaktivität beobachten.

Beispiel C: Hemmung der Akkumulation von Eosinophilen

Meerschweinchen (Dunkin-Hartley 400 bis 600 g) spritzt man intraperitoneal 10 ng pro kg PAF, wodurch es zur Ausbildung einer Eosinophilie der Lunge kommt.

Nach 24 Stunden werden die Tiere durch Spritzen von Pentobarbital (100 mg pro kg, intraperitoneal) getötet. Hierauf wird die Trachea freigelegt und kanüliert, und dann wird das Luftweglumen durch Einführung und Aspiration von 10 ml (sechsmal) einer gepufferten modifizierten Tyrode-Lösung gewaschen (11,9 mMol NaHCOg, 136,9 mMol NaCI, 2,7 mMol KCl, 0,4 mMol Na2HP04,5,6 mMol Glucose, 19,8 mMol EDTA, Prozent (Gewicht/Volumen) an Protein = 0,1 mMol Gelatine, 0,5 mMol BSA, Einstellung des pH-Wertes mit 2 n NaOH auf 7,4). Die gesamte Gewinnung an Flüssigkeit macht im allgemeinen mehr als 80 Prozent aus.

Durch Zentrifugation bei niedriger Geschwindigkeit (200 g während 10 Minuten) werden Zellsuspensionen konzentriert, und der erhaltene Zellkuchen wird in 1 ml modifizierter Tyrode-Lösung suspendiert. In einem Hämocytometer wird durch Verdünnung von 10 jil Zellsuspension in 90 pi Türken-Flüssigkeit die Gesamtmenge der Zellen ausgezählt. Differentialzellauszählungen werden anhand von Ausstrichen durchgeführt, der in 100 Prozent Methanol fixiert ist und mit Leishman-Tinktur angefärbt ist. Es werden wenigstens 500 Zellausstriche bei lOOOfacher Vergrösserung gegenüber differenzierten Zellarten ausgezählt.

Die zu prüfende Verbindung wird während 7 Tagen bei unterschiedlicher Konzentration in subkutanen Mengen von 1 mg pro kg verabreicht, wobei die Behandlung mit PAF 5 Tage nach Beginn der Verabfolgung der zu untersuchenden Verbindung beginnt.

Durch Verabreichung von Verbindungen der Formel (I) und ihren pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen beim obigen Versuchsmodell in subkutanen Dosen von etwa 0,1 bis etwa 200 mg pro kg und Tag vor der Gäbe von PAF kommt es im Vergleich zu den unbehandelten Kontrollen zu einer Erniedrigung der Akkumulation von Eosinophilen in der Lunge.

Infolge ihrer bronchospasmolytischen Wirksamkeit, welche durch die im obigen Beispiel A beschriebenen Testmethoden belegt worden ist, eignen sich die Verbindungen der Formel (I) und ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze als Bronchodilatoren, nämlich beispielsweise zur Behandlung oder symptomatischen Behandlung obstruktiver oder entzündlicher Erkrankungen der Luftwege, wie von Asthma, Pneumokoniose oder Bronchitis. Durch die Wirksamkeit dieser Verbindungen bei (a) der Hemmung einer akuten Reaktion bei hypersensitiven Patienten nach Behandlung mit einem Allergen oder einem sonstigen Stoff, der eine Hypersensitivitätsreaktion hervorruft, beispielsweise nach Einleitung einer Hyperreaktivität und einer Luftwegobstruktion durch Gabe von PAF, (b) der Unterdrückung einer Entwicklung einer Hyperreaktivität der Luftwege nach einer Behandlung gemäss (a) und (c) zur Ab-schwächung einer basalen oder anhaltenden Hyperreaktivität der Luftwege, wie dies durch die im obigen Beispiel B beschriebenen Testmethoden belegt worden ist, sind die Verbindungen der Formel (I) und ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze auch zur prophylaktischen Behandlung obstruktiver oder entzündlicher Erkrankungen der Luftwege geeignet, wie zur prophylaktischen Behandlung von Pneumokoniose und insbesondere von Asthma.

Bezüglich einer weiteren Diskussion der Relevanz der oben unter (a), (b) und (c) gemachten Aussagen und deren Beziehung in einer prophylaktischen Anwendung bei der Behandlung entzündlicher Erkrankungen der Luftwege wird ergänzend auf folgende Literatur hingewiesen: Altounyan, Clin. AHergy (Supp.) 10,481 bis 489 (1980), Morlet et al., Lancet II, 1142 bis 1144 (1984), Mazzoni et al., J. Physiol. 365,107 P (1985), Traietti et al., Respiration 46, 62 bis 63 (1984), Taytard et al., Am. Rev. Repiratory Di-

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sease 134,983 bis 985 (1986), Szezeklik et al., Thrombosis and Hematosis 56,283 bis 287 (1986), Basran et al., Clin Allergy 14,75 bis 79 (1984), Karlsson et al., Brit. J. Clin. Pharmacol. 27,371 bis 374 (1985) und Mazzoni et al., Brit. J, Pharmacol. 86,571 P (1985).

Die Verbindungen der Formel (I) und ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze lassen sich somit durch fortgesetzte Verabreichung dazu verwenden, um von vorneherein einen Schutz gegen das Auftreten bronchokonstriktorischer Anfälle infolge obstruktiver oder entzündlicher Erkrankungen der Luftwege, wie von Asthma, zu erzielen, oder sie können auch zur Bekämpfung, Begrenzung oder Umkehr des Grundzustands solcher Krankheiten verwendet werden, wie zur Bekämpfung, Begrenzung oder Umkehr der Grundursachen von Asthma und asthmatischen Anfällen. Unter einer Behandlung wird daher hierin sowohl eine prophylaktische als auch eine symptomatische Behandlung verstanden, sofern nichts anderes gesagt ist.

Auf Basis der obigen Erkenntnisse gehört zur Erfindung auch:

I. Eine Verbindung der Formel (1) oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz hiervon als Pharmazeutikum. Als Pharmazeutika eignen sich die Verbindungen der Formel (I) und ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze, z.B.:

II. Zur Behandlung obstruktiver oder entzündlicher Erkrankungen der Luftwege bei einem behandlungsbedürftigen Patienten indem man einem solchen Patienten eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes hiervon verabreicht,

Zu einer solchen Behandlung gehören beispielsweise:

IIa. Die Bewirkung einer Bronchodilation bei einem Patienten, der einer solchen Behandlung bedarf, wie bei einem Patienten mit obstruktiver oder entzündlicher Erkrankung der Atemwege oder Obstruktion der Atemwege unter Einschluss von chronischer oder akuter Obstruktion, wie dies beispielsweise bei der Symptomatologie von Erkrankungen, Störungen oder Zuständen der hierin beschriebenen Art der Fall ist, indem man einem solchen Patienten eine bronchodiiatorisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel (1) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes hiervon verabreicht; oder

IIb. Die prophylaktische Behandlung obstruktiver oder insbesondere entzündlicher Erkrankungen der Luftwege, wie zur vorbeugenden Behandlung von akuter Obstruktion der Luftwege, beispielsweise von Bronchospasmen, wie dies beispielsweise bei der Symptomatologie von Erkrankungen, Störungen oder Zuständen der hierin beschriebenen Art der Fall ist, bei einem behandlungsbedürftigen Patienten, indem man einem solchen Patienten eine prophylaktisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes hiervon verabreicht.

Die unter II. bis IIb. definierten Behandlungsmethoden eignen sich insbesondere zur Behandlung der verschiedensten Arten von Asthma. Sie lassen sich sowohl zur Behandlung von intrinsischem als vor allem auch extrinsischem Asthma anwenden. Sie sind besonders geeignet zur Behandlung von allergischem Asthma, und zwar sowohl atopischem Asthma, wie durch IgE-mediiertem Asthma, als auch nichtatopischem Asthma sowie zur Behandlung von Bronchialasthma, durch körperliche Betätigung eingeleitetem Asthma, Berufsasthma, durch bakterielle Infektion eingeleitetem Asthma und anderen nicht-aller-gischen asthmatischen Erkrankungen. Unter einer Behandlung von Asthma wird auch die Behandlung von Patienten verstanden, die beispielsweise jünger sind als 4 oder 5 Jahre und Symptome von Keuchhusten aulweisen, und zwar insbesondere nachts, und hierbei handelt es sich diagnosemässig um Kinder mit pfeifender und ziehender Atmung, welche eine medizinisch bedeutende Kategorie an Patienten darstellen, die heute genauer als Anfangsasthmatiker oder Frühphasenasthmatiker bezeichnet werden. Dieser besondere asthmatische Zustand wird im folgenden der Einfachheit halber als Keuchhusten-Syn-drom bei Kleinkindern bezeichnet.

Zu besonderen Formen solcher Behandlungen gehören daher auch die Behandlung von Asthma, insbesondere von allergischem Asthma, wie allergischem atopischem Asthma, durch körperliche Betätigung eingeleitetem Asthma und des Keuchhusten-Syndroms bei Kleinkindern unter Einschluss einer symptomatischen Behandlung von Asthma, wie einer bronchodilatorischen Behandlung asthmatischer Exazer-bation oder Anfälle, und auch eine prophylaktische Behandlung von Asthma, wie eine prophylaktische Behandlung asthmatischer Exazerbation und Anfälle, durch Verabreichung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes hiervon.

Die unter II. bis Hb. definierten Behandlungsmethoden eignen sich auch zur Behandlung von Pneumokoniose, nämlich einer entzündlichen und gewöhnlich berufsbedingten Erkrankung der Lungen, die häufig von einer Obstruktion der Luftwege begleitet ist, und zwar sowohl chronischer als auch akuter Art, die durch wiederholte Inhalation von Staub verursacht wird, der verschiedensten Art und Herkunft unter Einschluss von beispielsweise Aluminose, Anthrakose, Asbestose, Chalikose, Ptilose, Siderose, Silikose, Tabakose und insbesondere Byssinose.

Zu weiteren besonderen Formen solcher Behandlungen gehören daher die Behandlung von Pneumokoniose, insbesondere von Byssinose, unter Einschluss einer symptomatischen Behandlung einer darauf zurückzuführenden Obstruktion der Luftwege, wie einer bronchodilatorischen Behandlung von akuter oder chronischer Obstruktion der Luftwege, beispielsweise von Dyspnea oder Bronchospasmus, und auch eine prophylaktische Behandlung einer darauf zurückzuführenden Obstruktion der Luftwege, beispielsweise einer vorbeugenden Behandlung von akuter Obstruktion der Luftwege, wie von Bron-

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chospasmus, durch Verabreichung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssaizes hiervon.

Die unter H. oder insbesondere unter IIa. definierten Behandlungsmethoden eignen sich auch zur Behandlung von Bronchitis oder insbesondere zur Behandlung einer damit verbundenen chronischen oder akuten Obstruktion der Luftwege, wie von Dyspnea. Diesbezüglich sind sie für die Behandlung von Bronchitis der verschiedensten Arten und Herkunft unter Einschluss von beispielsweise akuter Bronchitis, arachnoider Bronchitis, katarrhalischer Bronchitis, chronischer Bronchitis, kruppartiger Bronchitis, phthinoider Bronchitis und dergleichen anwendbar.

Zu weiteren Formen solcher Behandlungen gehören daher auch die Behandlung von Bronchitis oder insbesondere die symptomatische Behandlung der darauf zurückzuführenden Obstruktion der Luftwege, beispielsweise eine bronchodilatorische Behandlung einer akuten oder chronischen Obstruktion der Luftwege, wie von Dyspnea, durch Verabreichung einer Verbindung der Formel (1) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssaizes hiervon.

in Anbetracht ihrer Wirksamkeit bei der Unterdrückung einer Akkumulation von Eosinophilen, wie sich dies bei Testmodellen, wie dem im obigen Beispiel C beschriebenen Testmodell, zeigen lässt, eignen sich die Verbindungen der Formel (1) und ihrer pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze auch:

III. Zur Unterdrückung einer Akkumulation und/oder Aktivierung von Eosinophilen, wie zur Behandlung von Krankheitszuständen, die durch eine morbide Akkumulation und/oder Aktivierung von Eosinophilen gekennzeichnet sind oder über eine solche Ätiologie verfügen, bei Patienten, welche einer solchen Behandlung bedürfen, indem man einem solchen Patienten eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssaizes hiervon verabreicht.

Zu Krankheiten der oben unter III, definierten Art gehören insbesondere Hypereosinophilie und die von Eosinophilen abhängigen Krankheitszustände.

_ Bei der Hypereosinophilie handelt es sich um einen bestimmten Zustand oder Status unterschiedlicher Ätiologie, der allgemein durch die Gegenwart von morbiden Eosinophilen im Körpergewebe gekennzeichnet ist. Die mit Eosinophilen zusammenhängenden Störungen umfassen eine distinkte und extensiv dokumentierte Indikationsgruppe, die gewöhnlich zusammen mit anderen primären Erkrankungen oder Zuständen vorkommt. Bezüglich weiterer Einzelheiten hierüber wird beispielsweise hingewiesen auf Schatz et al., Medicai Glinics of North America 65 (5), Seiten 1055 bis 1071 (1981) und Ottesen et al., Allergy, Prin-ciples and Practice, Herausgeber E. Middleton, C. Reed und S. Ellis, Seiten 584 bis 632 (1987). Zu dieser Gruppe gehören von Eosinophilen abhängige Störungen der Luftwege, die mit einer Infiltration durch morbide Eosinophilen des Pulmonargewebes einhergehen, und auch Störungen anderer Organe und Gewebe unter Einschluss von beispielsweise der Haut, der Augen, des Nasaltrakts, des Gastrointestinal-trakts und des Harntrakts.

Zu von Eosinophilen abhängigen Störungen, bei denen die Verbindungen und pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze der vorliegenden Erfindung anwendbar sind, gehören ganz allgemein die von einer Atopie oder von atopischen Reaktionen begleiteten Störungen, beispielsweise atopische Zustände, wie Rhinitis, Konjunktivitis und dergleichen, wie sie später noch angegeben werden, und auch nicht-atopische von Eosinophilen abhängige Störungen.

Zu Störungen der Luftwege, bei denen die Verbindungen und pharmazeutisch annehmbaren Säuread-ditionssalze der vorliegenden Erfindung anwendbar sind, gehören Hypereosinophilie und beispielsweise auch von Eosinophilen abhängige Störungen der Luftwege infolge eines Löffler-Syndroms oder in Begleitung damit, eosinophile Pneumonie, ein Befall durch Parasiten, insbesondere Metazoen, unter Einschluss einer tropischen Eosinophilie, bronchopulmonare Aspergillose, Polyarteritis nodosa unter Einschluss des Churg-Strauss-Syndroms, sowie auch von Eosinophilen abhängige Störungen, welche die Luftwege beeinträchtigen und von Arzneimittelreaktionen herrühren.

Zu anderen, von Eosinophilen abhängigen Störungen, auf welche die Verbindungen und pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze der vorliegenden Erfindung anwendbar sind, gehören eine Eosinophilie im Anschluss an oder zusammen mit einer eosinophilen Gastroenteritis, Heiner-Syndrom, atopische Dermatitis, Urtikaria oder Angioderma (allergisch, wiederkehrend oder anhaltend), Ichthyose, ex-foliative Dermatitis oder Pityriasis rubra, Urtikaria pigmentosa oder mastocytoma, toxische epidermale Nekrolyse (arzneimittelabhängig), Dermatitis herpetiformis, allergische Rhinitis, hyperplastische Sinusitis, interstitielle Nephritis (arzneimittelabhängig), interstitielle Cystitis, choleostatische Hepatotoxizität {arzneimittelabhängig), allergische Konjunktivitis, vernale Konkunktivitis, eosinophile Fascitis, hypersensitive Angiitis, seröse Myocarditis oder endomyocardiale Fibrose, Wiscott-Aldrich-Syndrom, selektiver IgA-Mangel mit Atopie, eosinophile Leukämie und eosinophiles Granuloma.

Die Verbindungen und pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze der Erfindung sind in erster Linie für die Behandlung von Hypereosinophilie oder von Eosinophilen abhängigen Krankheitszuständen als solchen geeignet. Gehen eosinophilabhängige Krankheitszustände jedoch mit einer Atopie einher, wie mit den oben angeführten atopischen Erkrankungen oder Zuständen, zu denen auch atopische oder allergische Formen von Dermatitis, Urtikaria, Angioderma, Rhinitis, Konjunktivitis und gastrointestinale Allergien gehören, dann lassen sich die Verbindungen und pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze der vorliegenden Erfindung genau so gut auch auf die Behandlung eosinophilab-hängiger Zustände als integrale Komponente oder Grundkomponente hiervon anwenden. Zur Anwendung der Verbindungen und pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze gehören daher auch die

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Behandlung, wie die symptomatische oder prophylaktische Behandlung, von Atopie unter Einschluss der oben angeführten atopischen Krankheiten oder Zustände als solchen. Zur Behandlung eosinophilabhän-giger Zustände, welche mit nicht-atopischen Erkrankungen oder Zuständen einhergehen, werden die erfindungsgemässen Verbindungen oder ihre Salze gewöhnlich zusammen mit anderen Wirkstoffen für die Behandlung von Krankheiten oder Zuständen angewandt, die mit einer Eosinophilie einhergehen. Eine Behandlung von Eosinophilie infolge einer Infektion durch Parasiten wird daher im allgemeinen in Verbindung mit einer anderen antiparasitischen therapeutischen Behandlung durchgeführt.

Werden die Verbindungen der Formel (I) oder ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze für die Behandlung eosinophilabhängiger Krankheitszustände der Luftwege verwendet, wie für die Behandlung einer die Lungen beeinträchtigenden Hypereosinophilie oder für die Behandlung pulmonarer Eosinophilie, die mit einer eosinophilen Pneumonie verbunden sind, oder zur Behandlung von Krankheitszuständen, die von Symptomen einer Obstruktion der Luftwege begleitet sind, dann können diese Verbindungen für eine symptomatische oder prophylaktische therapeutische Behandlung angewandt werden, wie entweder zur Linderung oder Unterdrückung oder auch zum Schutz von einem Wiederauftreten von Obstruktion. Gewöhnlich werden die Verbindungen jedoch symptomatisch zur Behandlung von Hypereosinophilie oder von eosinophilabhängigen Krankheitszuständen nach den oben unter III. definierten Methoden angewandt.

Die Verbindungen der Formel (I) und ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze können daher auch:

i) Zur Behandlung von Hypereosinophilie und von eosinophilabhängigen Krankheitszuständen nach den oben unter III. definierten Methoden unter Einschluss eosinophilabhängiger Erkrankungen der Luftwege, die mit einer Obstruktion der Luftwege einhergehen, einer symptomatischen Behandlung einer Obstruktion der Luftwege, beispielsweise einer bronchodilatorischen Behandlung einer akuten oder chronischen Obstruktion der Luftwege, wie von Dyspnea oder Bronchospasmen, und einer prophylaktischen Behandlung einer darauf zurückzuführenden Obstruktion der Luftwege, beispielsweise einer vorausgehenden Schutzbehandlung einer akuten Obstruktion der Luftwege, wie von Bronchospasmen, und ii) Zur Behandlung von Atopie, wie die Behandlung irgendwelcher atopischer Krankheiten oder Zustände, die ihre Ursache in eosinophilabhängigen Störungen der oben angegebenen Art haben oder damit einhergehen, angewendet werden.

Die Wirkstoffdosen, in denen die erfindungsgemässen Verbindungen angewandt werden, sind natürlich abhängig vom jeweils zu behandelnden Zustand, der jeweils verwendeten Verbindung, der Art der Verabreichung und dem gewünschten therapeutischen Effekt. Für eine orale Verabreichung, insbesondere zur symptomatischen und/oder prophylaktischen Behandlung obstruktiver oder entzündlicher Erkrankungen der Luftwege, wie von Asthma, beträgt die täglich zu verabreichende Wirkstoffdosis im allgemeinen etwa 50 bis etwa 500 mg pro Tag, und insbesondere etwa 100 bis 300 mg pro Tag, wobei die Verabfolgung zweckmässigerweise auf einmal oder in unterteilten Dosen zwei- bis viermal täglich oder in einer verzögerten Freigabeform erfolgt. Einheitsdosierungsformen für eine orale Verabreichung enthalten daher zweckmässigerweise etwa 12 bis etwa 500 mg, insbesondere etwa 25 bis etwa 150 oder 300 mg, einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssaizes hiervon zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger hierfür.

Die Verbindungen der Formel (I) können in Form ihrer freien Basen oder ihrer pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze verabreicht werden. Solche Salze lassen sich in üblicher Weise herstellen und weisen grössenordnungsmässig die gleiche Wirksamkeit wie die freien Basen auf.

Die erfindungsgemässen Verbindungen und ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze können auf jedem üblichen Weg verabreicht werden, insbesondere nasal, enterai, vorzugsweise oral, beispielsweise in Form von Tabletten oder Kapseln, oder parenteral, beispielsweise in Form injizierbarer Lösungen oder Suspensionen.

Zur Erfindung gehört daher auch eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel (I) gemäss obiger Definition oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz hiervon zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger hierfür enthält, welche beispielsweise bei irgendeinem der oben definierten Verfahren angewandt wird. Solche Zusammensetzungen lassen sich in üblicherweise herstellen.

Die Verbindung des Beispiels 12 ist die erfindungsgemäss bevorzugte Verbindung.

Claims

Patentansprüche

1. Verbindung der Formel (!)

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Ri Wasserstoff oder Ci-C4-Alkyl ist,

Rs Wasserstoff ist, und

R3 Wasserstoff oder Ct-C^-Alkyl bedeutet, oder

Rz und R3 zusammen eine weitere Bindung bilden, wie dies durch die punktierte Linie angedeutet ist, R4 Wasserstoff, Gt-C4-Aikyl oder Phenyl ist,

Rs Methoxy oder Ethoxy bedeutet,

Re Wasserstoff, Hydroxy, Ct-04-Alkoxy, Hydroxy-(C2-C4-alkoxy) oder (Gi-C4-Alkoxy)-(C2-C4-al-koxy) ist,

R? und Rb unabhängig voneinander für Ci-C4-AIkoxy oder (Ct-C4-Alkoxy)-(C2-C4-alkoxy) stehen und Rg Wasserstoff oder Halogen ist, oder deren Säureadditionssalze.

2. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Rt bis Rs wie im Anspruch 1 definiert sind und Rg Wasserstoff ist, oder ein Säureadditionssalz hiervon.

3. Die Verbindung 3-Methyl-6,7-dimethoxy-1-(3,5-bis(methoxyethoxy)phenyl)-isochinolin gemäss Anspruch 1 oder ein Säureadditionssalz hiervon.

4. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) gemäss Anspruch 1, worin Ra Wasserstoff ist und R3 für Wasserstoff oder Ci^4-alkyl steht, und R1 und R4 bis Rg die im Anspruch 1 angegebene Bedeutungen haben, oder eines Säureadditionssaizes hiervon, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel (II)

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worin Ra' Wasserstoff ist und R3' für Wasserstoff oder Ci-C-t-Alkyl steht, R6' die oben für Re bei der Formel (I) angegebenen Bedeutungen mit der Ausnahme haben, dass eine eventuell vorhandene Hydroxylgruppe in geschützter Form vorliegt, und Ri, R4, Rs, R7, Rs und Rg die bei der Formel (I) angegebenen Bedeutungen haben, einer unter Wasserabspaltung verlaufenden Cyclisierung unterzogen wird und erforderlichenfalls in R6' vorhandene Schutzgruppe entfernt werden, um so die entsprechende Verbindung der Formel (I) zu bilden, und die so erhaltene Verbindung der Formel (I) in freier Form oder in Form eines Säureadditionssaizes gewonnen wird,

5. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) gemäss Anspruch 1, worin R2 und R3 zusammen eine weitere Bindung bilden, und Ri und R4 bis Rg die in Anspruch 1 angegebene Bedeutungen haben, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel (I), worin R2 und R3 jeweils Wasserstoff sind, dehydriert wird, und die so erhaltene Verbindung der Formel (I) in freier Form oder in Form eines Säureadditionssaizes gewonnen wird.

6. Pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz hiervon zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger hierfür enthält.

7. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz hiervon als Pharmazeutikum.

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