CH685764A5 - Umesterungsprodukt von Maisöl und Glyzerin. - Google Patents

Umesterungsprodukt von Maisöl und Glyzerin. Download PDF

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CH685764A5
CH685764A5 CH296/94A CH29694A CH685764A5 CH 685764 A5 CH685764 A5 CH 685764A5 CH 296/94 A CH296/94 A CH 296/94A CH 29694 A CH29694 A CH 29694A CH 685764 A5 CH685764 A5 CH 685764A5
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glycerin
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mono
tri
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Ulrich Posanski
Jacky Vonderscher
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Description

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CH 685 764 A5
Beschreibung
Diese Erfindung stellt ein Umesterungsprodukt von Maisöl und Glyzerin dar, mit einem Gehalt an Li-nolsäure- und Ölsäuremono-, -di- und -tri-Glyzeride, von insgesamt 85% oder mehr. Diese werden eingesetzt bei galenischen Formulierungen, insbesondere neue galenische Formulierungen, in welchen der aktive Wirkstoff eine oder mehrere Verbindungen ausgewählt unter den cyciischen poly-N-methylierten Undecapeptiden der Klasse der Cyclosporine umfasst - vergleiche beispielsweise die GB-Patent-Publi-kationen 2 222 770 A und 2 228 198 A und weltweite Äquivalente davon.
Wie in diesen GB-Patent-Publikationen diskutiert wird, stellen die Cyclosporine hochspezifische Problemfälle in bezug auf die Anwendung im allgemeinen und die galenische Formulierung im besonderen dar, einschliesslich der speziellen Probleme der Bioverfügbarkeit des Wirkstoffs und der Variabilität der Reaktion der Patienten auf die verabreichte Dosis.
Um diesen und verwandten Schwierigkeiten zu begegnen, wurden in der GB-Patent-Pubiikation Nr. 2 222 770 A galenische Formulierungen offenbart, welche ein Cyclosporin als aktiven Wirkstoff enthalten, und welche unter anderem die Form einer Mikroemulsion oder eines Mikroemulsions-Vorkonzen-trats annehmen. Solche Zusammensetzungen enthalten typischerweise: 1) eine hydrophile Phase, 2) eine iipophile Phase und 3) ein oberflächenaktives Mittel. Spezifisch zitierte Komponenten der hydrophilen Phase sind sowohl unter den Handelsbezeichnungen Transcutol und Glycofurol bekannte und im Handel erhältliche Produkte, als auch 1,2-PropylengIykol. Bevorzugte Komponenten der lipophilen Phase sind Tri-Glyzeride von Fettsäuren mit mittlerer Kettenlänge, wie sie bekannt und im Handel erhältlich sind unter den Handelsbezeichnungen Miglyol, Captex, Myritol, Capmul, Captex, Neobee und Mazol, wobei Miglyol 812 die bevorzugteste ist. Geeignete Komponenten des oberflächenaktiven Mittels enthalten insbesondere Reaktionsprodukte von natürlichen oder hydrierten Pflanzenölen und Ethy-lenglykoi, wie sie bekannt und kommerziell erhältlich sind unter den Handelsbezeichnungen Cremophor und Nikkol, wobei die Produkte Cremophor RH40 und Nikkol HCO-40 als besonders bevorzugt herausgestellt werden.
Die GB-Patent-Publikation Nr. 2 228 198 A schlägt einen anderen Weg vor, um den Schwierigkeiten in bezug auf die Cyclosporin-Verabreichung zu begegnen. Insbesondere offenbart sie Formulierungen auf der Basis von Olen, in welchen der ölige Bestandteil eine Kombination eines Tri-Glyzerids und (i) eines Glyzerinteilesters oder (ii) eines 1,2-Propylenglykol-voll- oder -teilesters oder (iii) eines Sorbitol-voll- oder -teilesters enthält. Die unter dem Handelsnamen Maisinë bekannten und erhältlichen Produkte werden vorgeschlagen als geeignete Tri- und Teilglyzerid-Komponenten. Die offenbarten Mittel enthalten zusätzlich eine oberflächenaktive Komponente, beispielsweise Cremophor RH40, sind aber vorzugsweise frei von irgendwelchen hydrophilen Komponenten wie Ethanol. Die beschriebenen und verbeispielten Mittel sind frei von solchen Komponenten.
Gemäss vorliegender Erfindung wurde jetzt überraschenderweise gefunden, dass besonders stabile galenische Cyclosporin-Formulierungen erhältlich sind, welche besonders interessante Bioverfügbar-keitscharakteristika und eine verminderte Variabilität der inter- und intra-individuellen Bioverfügbarkeitsparameter aufweisen. Da solche Mittel neu sind, stellt die vorliegende Erfindung unter ihrem breitesten Aspekt bereit:
Ein pharmazeutisches Mittel, enthaltend ein Cyclosporin als aktiven Wirkstoff in einem Trägermaterial, enthaltend:
1) 1,2-Propylenglykol;
2) ein gemischtes Mono-, Di-, Tri-Glyzerid; und
3) ein hydrophiles oberflächenaktives Mittel.
Der Begriff «pharmazeutisches Mittel», wie er hierin und in den zugehörigen Ansprüchen verwendet wird, soll so verstanden werden, dass er Mitte! definiert, deren individuelle Bestandteile oder Wirkstoffe selbst pharmazeutisch annehmbar sind, beispielsweise geeignet oder annehmbar für orale Anwendung, wo eine orale Verabreichung vorgesehen ist.
Cyclosporine, auf welche sich die vorliegende Erfindung bezieht, sind all jene, die eine pharmazeutische Verwendbarkeit besitzen, beispielsweise als immunosuppressive Wirkstoffe, anti-parasitische Wirkstoffe und Wirkstoffe zur Aufhebung einer Multi-Arzneimittel-Resistenz, wie sie bekannt und in der Literatur beschrieben sind, insbesondere Cyclosporin A (auch bekannt und im folgenden benannt als Ciclosporin), Cyclosporin G, [0-(2-Hydroxyethyl)-(D)Ser]8-Ciclosporin, und [3-Deshydroxy-3'-keto-MeBmt]1-[Val]2-Ciclosporin.
Die Komponenten (2) in den erfindungsgemässen Zusammensetzungen enthalten vorzugsweise Mischungen von Ci2-20-Fettsäure-mono-, -di- und -tri-Glyzeriden, insbesondere Ci6-i8-Fettsäure-mono-, -di- und -tri-Glyzeriden. Die Fettsäurekomponente der besagten gemischten Mono-, -Di- und -Tri-Glyzeride kann sowohl gesättigte als auch ungesättigte Fettsäurereste enthalten. Vorzugsweise jedoch werden sie überwiegend aus ungesättigten Fettsäureresten bestehen, insbesondere aus Cis ungesättigten Fettsäureresten, beispielsweise Linolen-, Linol- und Ölsäureresten. Geeigneterweise wird die Komponente (2) wenigstens 60%, vorzugsweise wenigstens 75%, insbesondere 85% oder mehr, bezogen auf das Gewicht, einer Cis ungesättigten Fettsäure, beispielsweise Linolen-, Linol- und Ölsäure-mono-, -di-
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und -tri-Glyzeride enthalten. Geeigneterweise werden sie weniger als 20%, beispielsweise ungefähr 15% oder 10%, bezogen auf das Gewicht, oder weniger angesättigten Fettsäure-, z.B. Palmitin- und Stearinsäure-mono-, -di- und -tri-Glyzeride enthalten.
Die Komponenten (2) der erfindungsgemässen Mittel werden vorzugsweise vorwiegend aus Mono-und Di-Glyzeriden zusammengesetzt sein. Beispielsweise werden sie wenigsten 50%, insbesondere wenigstens 70%, z.B. 75%, 80% oder 85% oder mehr an Mono- und Di-Glyzeriden enthalten, bezogen auf das Gesamtgewicht der Komponente (2).
Die Komponenten (2) der erfindungsgemässen Mittel werden geeigneterweise von ungefähr 25 bis ungefähr 50%, vorzugsweise von ungefähr 30 bis ungefähr 40%, z.B. 35 bis 40% an Mono-Glyzeriden enthalten, bezogen auf das Gesamtgewicht der Komponente (2).
Die Komponenten (2) der erfindungsgemässen Mittel werden geeigneterweise von ungefähr 30 bis ungefähr 60%, vorzugsweise von ungefähr 40 bis 55%, z.B. ungefähr 48 bis 50% an Di-Glyzeriden enthalten, bezogen auf das Gesamtgewicht der Komponente (2).
Die Komponenten (2) der erfindungsgemässen Mittel werden geeigneterweise von wenigsten 5%, z.B. von ungefähr 7,5 bis ungefähr 15%, beispielsweise 9 bis 12% an Tri-Glyzeriden, bezogen auf das Gewicht enthalten.
Die Komponenten (2) der erfindungsgemässen Mittel können durch Zusammenmischung von einzelnen Mono-, Di- oder Tri-Glyzeriden in geeignetem relativen Verhältnis hergestellt werden. In der Praxis jedoch enthalten sie bequemerweise Umesterungsprodukte von Pflanzenölen, beispielsweise Mandelöl, Erdnussöl, Olivenöl, Pfirsichöl, Palmöl oder vorzugsweise Maisöl, Sonnenblumenöl oder Färberdistelöl, insbesondere aber Maisöl, mit Glyzerin.
Solche Umesterungsprodukte werden im allgemeinen erhalten, indem man das ausgewählte Pflanzenöl mit Glyzerin in Gegenwart eines geeigneten Katalysators unter einer in Inertgasatmosphäre und ständigem Rühren beispielsweise in einem rostfreien Stahlreaktor erhitzt, um die Umesterung oder Gly-zerinolyse zu erreichen. Zusätzlich zu ihren Mono-, Di- und Tri-Glyzerid Komponenten werden solche Umesterungsprodukte im allgemeinen auch kleinere Mengen von freiem Glyzerin enthalten. Die Menge von freiem Glyzerin in den Komponenten (2), welche zur Verwendung in den erfindungsgemässen Mitteln vorgesehen sind, wird vorzugsweise weniger als 10%, weiter bevorzugt weniger als 5%, insbesondere ca. 1 oder 2% betragen, bezogen auf das Gesamtgewicht der Menge an freiem Glyzerin und Mono-, Di- und Tri-Glyzeriden.
Wenn es beabsichtigt ist, weiche Gelatine-Kapseln herzustellen, wird zuerst vorzugsweise ein weiterer Anteil des Glyzerins beispielsweise durch Destillation entfernt, um so eine «im wesentlichen glyzerinfreie Charge» zu erhalten.
Besonders geeignete Komponenten (2) zur Verwendung in erfindungsgemässen Mitteln werden demnach die folgenden Komponenten in den angegebenen Gewichtsmengen, bezogen auf das Gesamtgewicht der Komponente (2) enthalten:
Mono-Glyzeride: 25 oder 30 bis 50%, vorzugsweise 30 bis 40%. Di-Glyzeride: 30 oder 40 bis 60%, insbesondere 40 bis 55%, z.B. 45 bis 55%.
Mono- und Di-Glyzeride: >75%, vorzugsweise >80%, z.B. ca. 85%. Tri-Glyzeride: mindestens 5%.
Freies Glyzerin: <5%, vorzugsweise <2% oder <1%.
Besonders geeignete Komponenten (2) zur Verwendung in den erfindungsgemässen Mitteln sind die Umesterungsprodukte von Maisöl und Glyzerin, wie sie beispielsweise im Handel unter der Handelsbezeichnung Maisine erhältlich sind. Diese Produkte sind vorzugsweise zusammengesetzt aus Linol- und Ölsäure-mono-, -di- und -tri-Glyzeriden zusammen mit kleineren Mengen von Palmitin- und Stearinsäure-mono-, -di- und -tri-Glyzeriden (Maisöl selbst ist zusammengesetzt aus ca. 56 Gew.-% Linolsäure-, 30 Gew.-% Ölsäure-, ca. 10 Gew.-% Palmitin- und ca. 3% Stearinsäurebestandteilen).
Physikalische Merkmale für Maisine [erhältlich von der Firma Etablissements Gattefosse, in 36, Chemin de Genas, P.O.Box 603, 69804 Saint-Priest, Cedex (Frankreich)] sind:
ungefähre Zusammensetzung freies Glyzerin
- max. 10% (typischerweise 3,9^4,9% oder, in «im wesentlichen glyzerinfreien Chargen», ca. 0,2%)
Mono-Glyzeride
- ca. 35% (typischerweise 30-40% oder, in «im wesentlichen glyzerinfreien Chargen», beispielsweise 32-36%, z.B. ca. 36%)
Di-Glyzeride
- ca. 50% (oder, in «im wesentlichen glyzerinfreien Chargen» ca. 46-48%)
Tri-Glyzeride
- ca. 10% (oder, in «im wesentlichen glyzerinfreien Chargen», ca. 12-15%)
freie Ölsäure
- ca. 1%
Weitere physikalische Merkmale für Maisine sind: Säurezahl = max. ca. 2, Jodzahl = ca. 85-105, Verseifungszahl = ca. 150-175 (Fiedler «Lexikon der Hilfsstoffe», 3. überarbeitete und erweitete Ausga-
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be (1989) Band 2, Seite 768). Der Fettsäureanteil in Maisine ist typischerweise: Palmitinsäure - ca. 11%; Stearinsäure - ca. 2,5%; Ölsäure - ca. 29%; Linolsäure - ca. 56%; andere - ca. 1,5%.
Es ist besonders bevorzugt, dass die Komponente (2), beispielsweise ein mit Glyzerin umgeestertes Maisöl, eine klare Flüssigkeit ist. Beispielsweise bleibt eine Probe davon bei Raumtemperatur für eine Stunde klar, nachdem die Probe aus dem Kühlschrank herausgenommen worden ist, wo sie z.B. zwischen +2 und +8°C für 24 Stunden gelagert worden war.
Vorzugsweise haben die Komponenten (2) einen niederen Gehalt an gesättigten Fettsäuren. Komponenten (2), welche diesen Anforderungen genügen, können beispielsweise aus im Handel erhältlichen Produkten erhalten werden. Beispielsweise können sie daraus durch an sich bekannte Trennungstechniken, beispielsweise Gefrierverfahren, welche mit Trenntechniken gekoppelt sind, z.B. Zentrifugation, erhalten werden, wobei die gesättigten Fettsäurekomponenten entfernt werden, beziehungsweise die ungesättigte Fettsäurekomponenten angereichert werden. Typischerweise wird der Gesamtgehalt an gesättigten Fettsäurekomponenten weniger als 15%, beispielsweise weniger als 10% oder weniger als 5% betragen, bezogen auf das Gesamtgewicht der Komponente (2). Eine Verminderung des Gehalts der gesättigten Fettsäurekomponente in der Mono-Glyzeridfraktion der Komponente (2) kann nach Durchführung der Trennungstechniken beobachtet werden.
Die Komponenten (2) enthalten somit vorzugsweise geringere Mengen an gesättigten Fettsäuren (z.B. Palmitin- und Stearinsäuren) und relativ grössere Mengen an ungesättigten Fettsäuren (z.B. Öl-und Linolsäuren) als das Ausgangsmaterial.
Typische bevorzugte Komponenten (2) können gemäss einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung enthalten:
32-36%
Mono-Glyzeride,
45-55%
Di-Glyzeride und
12-20%
Tri-Glyzeride,
bezogen auf das Gesamtgewicht der Komponente (2).
Weitere bevorzugte Merkmale sind wie folgt:
Fettsäuregehalt, wie bestimmt als Methylester durch Chromotographie
Linolsäure-methylester
53-63%
Ölsäure-methylester
24-34%
Linolensäure-methylester
0-3%
Arachninsäure-methylester
0-3%
Palmitinsäure-methylester
6-12%
Stearinsäure-methylester
1-3%
Relative Dichte
0,94-0,96
Hydroxy-Wert
140-210
Jodzahl
110-120
Peroxidzahl
<4,0
Freies Glyzerin
<1,0
Säurezahl ca. 2
Verseifungszahl ca.
150-185
Die Komponenten (2), welche mit den oben herausgestellten Zahlenwerten übereinstimmen, werden hiernach als «raffinierte Glyzerin-umgeesterte Maisöle» bezeichnet. Frisch zubereitete Komponenten (2) gemäss den bevorzugten Ausführungsformen haben eine klare Erscheinungsform und bleiben bei einer Lagerungstemperatur von +20 bis +25°C mehr als 20 Tage klar.
Die «raffinierten Glyzerin-umgeesterten Maisöle» wurden speziell für die Zubereitung der erfindungsgemässen Mittel vorgeschlagen. Sie können aber auch eine zusätzliche Verwendung zur Löslichkeits-vermittlung anderer Aktivstoffe haben und sie haben den Vorteil, dass sie für eine lange Zeit stabil bleiben, beispielsweise klar bleiben. Sie stellen einen weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung dar. Entsprechend stellt die Erfindung in einem weiteren Aspekt ein Umesterungsprodukt von Maisöl und Glyzerin bereit, das überwiegend aus Linol- und Ölsäure-mono-, -di- und -tri-Glyzeriden besteht, welche so behandelt wurden, dass der Gehalt an ungesättigten Fettsäurekomponenten der Mono-, Di- und Tri-
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Glyzeride erhöht wurden, so dass der Gehalt von Linolsäure- und Ölsäure-mono-, -di- und -tri-Glyzeri-den insgesamt 85% oder mehr der Gesamtzusammensetzung beträgt.
Die Komponenten (3) in den erfindungsgemässen Zusammensetzungen haben vorzugsweise einen HLB-Wert von wenigstens 10.
Beispiele für geeignete Komponenten (3) in den erfindungsgemässen Mitteln sind:
3.1 Reaktionsprodukte von natürlichem oder hydriertem Rhizinusöl und Ethylenoxid. Solche Produkte werden in bekannter Weise erhalten, beispielsweise durch Reaktion eines natürlichen oder hydrierten Rhizinusöls mit Ethylenoxid, zum Beispiel in einem molaren Verhältnis von ungefähr 1:35 bis ungefähr 1:60, wobei gewünschtenfalls die Polyethylenglykolkomponente aus dem Produkt entfernt werden kann. Solche Herstellungsverfahren werden beispielsweise in den DE-OS 1 182 388 und 1 518 819 beschrieben. Besonders geeignet sind verschiedene Tenside, welche unter dem Handelsnamen Cremophor erhältlich sind. Besonders geeignet sind die folgenden Produkte:
Cremophor RH 40 mit einer Verseifungszahl von ungefähr 50-60, einer Säurezahl <1, einer Jodzahl <1, einem Wassergehalt (Fischer) <2%, einem nD60 von ungefähr 1,453-1,457 und einem HLB-Wert von ungefähr 14-16; Cremophor RH 60 mit einer Verseifungszahl von ungefähr 40-50, einer Säurezahl <1, einer Jodzahl <1, einem Wassergehalt (Fischer) von 4,5-5,5%, einem nD25 von ungefähr 1,453-1,457 und einem HLB-Wert von ungefähr 15-17; und Cremophor EL mit einem Molekulargewicht (Dampfosmometrie) von ungefähr 1630, einer Verseifungszahl von ungefähr 65-70, einer Säurezahl von ungefähr 2, einer Jodzahl von ungefähr 28-32 und einem no25 von ungefähr 1,471. (vergleiche Fiedler «Lexikon der Hilfsstoffe», 3. überarbeitete und erweiterte Ausgabe (1989), Band 1, S. 326).
Für die Verwendung in dieser Klasse eignen sich ebenfalls die verschiedenen Tenside, welche unter dem Handelsnamen Nikkol, (z.B. Nikkol HCO-40 und HCO-60) erhältlich sind (Vergleiche Fiedler). Nikkol HCO-60 ist ein Reaktionsprodukt zwischen hydriertem Rhizinusöl und Ethylenoxid, welches die folgenden Kennzahlen hat: Säurezahl von 0,3; Verseifungszahl von 47,4; Hydroxy-Wert von 42,5; pH (5%) von 4,6; Farbe APHA = 40; Schmelzpunkt von 36,0°C; Gefrierpunkt von 32,4°C; H20-Gehalt (%,KF) = 0,03;
3.2 Polyoxyethylen-Sorbitan-Fettsäureester, z.B. Mono- und Tri-Iaurin-, -palmitin-, -Stearin- und -ölsäu-reester beispielsweise des bekannten und unter dem Handelsnamen Tween (Fiedler, loc.cit., 2, S. 1300-1304) erhältlichen Typs einschliesslich der Produkte
Tween 20 [Polyoxyethylen(20)sorbitanmonolaurat],
Tween 21 [Polyoxyethylen(4)sorbitanmonolaurat],
Tween 40 [Polyoxyethylen(20)sorbitanmonopalmitat],
Tween 60 [Polyoxyethylen(20)sorbitanmonostearat],
Tween 65 [Polyoxyethylen(20)sorbitantristearat],
Tween 80 [Polyoxyethylen(20)sorbitanmonooleat],
Tween 81 [PolyoxyethyIen(5)sorbitanmonooleat] und Tween 85 [Polyoxyethy!en(20)sorbitanmonooleat].
Besonders bevorzugte Produkte dieser Klasse zur Verwendung in den erfindungsgemässen Mitteln sind die obigen Produkte Tween 40 und Tween 80.
3.3 Polyoxyethylenfettsäureester, beispielsweise Polyoxyethylenstearinsäureester des bekannten Typs, wie sie erhältlich sind unter dem Handelsnamen Myrj (Fiedler, loc. cit., 2, S. 834-835). Ein besonders bevorzugtes Produkt dieser Klasse zur Verwendung in den erfindungsgemässen Mitteln ist das Produkt Myrj 52, welches eine Dichte von D25 = ca. 1,1, einen Schmelzpunkt von = ca. 40-44-C, einen HLB-Wert = ca. 16,9, eine Säurezahl von = ca. 0-1 und eine Verseifungszahl von = ca. 25-35 hat.
3.4 Polyoxyethylen-polyoxypropylen Co-polymere und Block-co-polymere, beispielsweise des bekannten und unter den Handelsbezeichnungen Pluronic, Emkalyx und Poloxamer im Handel erhältlichen Typs (vergleiche Fiedler, loc. cit., 2, S. 959). Ein speziell bevorzugtes Produkt dieser Klasse zur Verwendung in den erfindungsgemässen Mitteln ist das Produkt Pluronic F68, welches einen Schmelzpunkt von ca. 52°C und ein Molekulargewicht von ca. 6800-8975 hat. Ein weiteres bevorzugtes Produkt dieser Klasse zur Verwendung in den erfindungsgemässen Mitteln ist das Produkt Poloxamer 188.
3.5 Dioctylsulfosuccinat oder Di-(2-ethylhexyl)-succinat (vergleiche Fiedler, loc. cit., 1, S. 107-108).
3.6 Phospholipide, insbesondere Lecithine (vergleiche Fiedler, loc. cit., 2, S. 943-944). Geeignete Lecithine zur Verwendung in den erfindungsgemässen Mitteln umfassen insbesondere Soyabohnenleci-thine.
3.7 Propylenglykol-mono- und -di-Fettsäureester wie Propylenglykoldicaprylsäureester (auch bekannt und im Handel erhältlich unter der Handelsbezeichnung Miglyol 840),
Propylenglykol-dilaurinsäureester,
Propylenglykol-hydroxystearinsäureester,
Propylenglykol-isostearinsäureester,
Propylenglykol-Iaurinsäureester,
Propylenglykol-rhizinusölfettsäureester,
Propylenglykol-stearinsäureester, usw. (vergleiche Fiedler, loc. cit., 2, S. 808-809).
3.8 Natrium-Laurylsulfat. Zur Verwendung im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung sind die Komponenten, wie sie unter Punkt (3.1) beschrieben sind, am meisten bevorzugt.
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Die Komponenten (1), (2) und (3) sind in den erfindungsgemässen Mitteln vorzugsweise in solchen relativen Verhältnissen vorhanden, dass das Mittel ein «Mikroemulsions-Vorkonzentrat» darstellt, d.h., dass es die Merkmale eines Mikroemulsions-Vorkonzentrates aufweist, welche in der GB Patentanmeldung Nr. 2 222 770 A auf den Seiten 11 bis 12 beschrieben sind. Die Definition dieser Literaturstelle wird hierdurch zum Zwecke der Definition eines solchen Systems als Bestandteil dieser Beschreibung betrachtet. Die erfindungsgemässen Mittel sind somit vorzugsweise «Mikroemulsions-Vorkonzentraten». Insbesondere von dem Typ, der o/w (Öl in Wasser) Mikroemulsionen bereitstellt. Erfindungsgemäss wird verstanden, dass Mittel welche Mikroemulsionen sind, enthaltend die Komponenten (1), (2) und (3) zusammen mit (4) Wasser, ebenfalls einen Teil der vorliegenden Erfindung bilden.
Wie auch in der GB Patent-Publikation 2 222 770 A angegeben wird, kann die hydrophile Phase eines Mikroemulsions-Vorkonzentrates, d.h. Komponente (1) in den erfindungsgemässen Mitteln auch eine oder mehrere zusätzliche Bestandteile als Komponenten der hydrophilen Phase beinhalten, beispielsweise niedere (z.B. C1-5) Alkanole, insbesondere Ethanol. Solche Komponenten werden im allgemeinen als teilweiser Ersatz der Komponente (1) vorhanden sein. Obwohl die Verwendung von Ethanol in den erfindungsgemässen Mitteln nicht erfindungswesentlich ist, wurde doch gefunden, dass es von besonderem Vorteil sein kann, wenn die Mittel in in weicher Gelatine eingekapselter Form verarbeitet werden, beispielsweise um die Lagerungsmerkmale zu verbessern, insbesondere um das Risiko zu reduzieren, dass das Cyclosporin nach dem Verkapselungsprozess auskristallisiert. So kann die Lagerstabilität verlängert werden, indem man einen niederen Alkohol als zusätzlichen Bestandteil der hydrophilen Phase einsetzt.
Geeigneterweise wird die hydrophile Phase, d.h. Komponente (1), 1,2-Propylenglykol, oder Komponente (1) und weitere Co-Komponenten der hydrophilen Phase, z.B. Ethanol, in den erfindungsgemässen Mitteln in einer Menge von 1,0 oder 2,5 bis 50%, vorzugsweise von 5 bis 40%, insbesondere von 10 bis 35%, z.B. mehr als 15%, beispielsweise von ungefähr 20 bis ungefähr 30% bezogen auf das Gesamtgewicht der hydrophilen Phasenkomponenten zusammen mit Komponenten (2) und (3), vorhanden sein.
Falls in der hydrophilen Phase eine Co-Komponente eingesetzt wird, dann ist diese Co-Komponente, beispielsweise Ethanol, geeigneterweise in einer Menge bis zu ungefähr 20%, vorzugsweise bis zu ungefähr 10 oder 15%, z.B. von ungefähr 5 bis 10 oder 15%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Mittels, vorhanden. Diese Co-Komponente ist also geeigneterweise in einer Menge von ungefähr 25 bis 75%, bezogen auf das Gesamtgewicht der hydrophilen Phasenkomponente (z.B. 1,2-Propylenglykol und Ethanol), vorhanden. Vorzugsweise ist sie in einer Menge von weniger als 50%, beispielsweise von 25 bis 50%, z.B. ungefähr 30, 40 oder 50% vorhanden.
Geeigneterweise wird die Komponente (2) in den erfindungsgemässen Mitteln in einer Menge von 5 bis 65%, vorzugsweise von 15 bis 45%, insbesondere von 20 bis 40%, z.B. von ungefähr 25 bis ungefähr 35%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Komponenten der hydrophilen Phase und der Komponenten (2) und (3), vorhanden sein.
Geeigneterweise wird die Komponente (3) in den erfindungsgemässen Mitteln in einer Menge von 25 bis 75%, vorzugsweise von 30 bis 60%, z.B. von ungefähr 55 oder 60%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Komponenten der hydrophilen Phase und der Komponenten (2) und (3), vorhanden sein.
Geeigneterweise werden die erfindungsgemässen Mittel von ungefähr 1 oder 2 bis 30%, vorzugsweise von 5 bis 20 oder 25%, insbesondere von 7,5 bis 15%, z.B. ungefähr 10% Cyclosporin, bezogen auf das Gesamtgewicht des Mittels, enthalten.
Die angeheftete Zeichnung I zeigt ein Dreikomponentendiagramm der relativen Konzentrationen der hydrophilen Phase, d.h. 1,2-Propylenglykol, der Komponente (2), z.B. des «raffinierten Glyzerin-umge-esterten Maisöls» und der Komponente (3), z.B. Cremophor RH4Ò, in erfindungsgemässen Mischungen, welche 10% Cyclosporin (z.B. Ciclosporin), bezogen auf das Gesamtgewicht, enthalten. Die relativen Konzentrationen der Trägerkomponenten nehmen in Richtung der Pfeile von 0 auf 100% zu.
Für Mittel gemäss vorliegender Erfindung liegen die relativen Verhältnisse der hydrophilen Phasen-komponente(n), der Komponente (2) und der Komponente (3) zweckdienlicherweise innerhalb des schraffierten Bereichs X. So definierte Mittel sind Mikroemulsions-Vorkonzentrate von hoher Stabilität, welche bei Zugabe von Wasser in der Lage sind, Mikroemulsionen mit einer durchschnittlichen Teil-chengrösse von <1,500 Â zu bilden und welche über Zeiträume von mehr als 24 Stunden stabil sind. Im Gegensatz dazu unterliegen Mittel in den Regionen A, B und C in wässrigen Systemen (A) der Verfärbung, (B) der Phasentrennung und (C) der Eintrübung. Erfindungsgemässe Mittel, welche die hydrophile Phasenkomponenten und die Komponenten (2) und (3) in den relativen Verhältnissen wie sie durch die Linie X der Zeichnung I definiert sind, enhalten, sind besonders bevorzugt.
Für den Fall, dass die 1,2-Propylenglykol-Komponente wie oben beschrieben teilweise durch Ethanol ersetzt ist, wird das Gebiet X im Diagramm der Zeichnung I leicht aufwärts geschoben, d.h. in Richtung auf höhere Konzentrationen der Komponente (3). Jedoch stellt diese Verschiebung nur eine Verschiebung um wenige Prozente dar und verändert das Diagramm nicht wesentlich.
Die erfindungsgemässen Mittel zeigten gute Stabilitätsmerkmale, wie beispielsweise durch Standardstabilitätstests gezeigt wird. Beispielsweise haben sie eine Lagerstabilität bis zu 3 Jahren oder sogar noch länger.
Die erfindungsgemässen Mittel können auch weitere Additive oder Zusätze enthalten, beispielsweise
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Antioxidanzien wie z.B. Ascorbylpalmitat, Butyl-hydroxy-anisol (BHA), Butyl-hydroxy-toluol (BHT) und Tocopheroie, z.B. a-Tocopherol (Vitamin E) und/oder Konservierungsmittel, beispielsweise in einer Menge von ungefähr 0,05 bis 1%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Mittels, oder Süsstoffe oder Geruchsstoffe, beispielsweise in einer Menge bis zu ungefähr 2,5 oder 5%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Mittels.
Es wurde gefunden, dass die erfindungsgemässen Mittel besonders vorteilhafte Eigenschaften zeigen, wenn sie oral verabreicht werden, beispielsweise im Hinblick sowohl auf die Gleichförmigkeit als auch das hohe Niveau der erreichten Bioverfügbarkeit wie in Standardbioverfügbarkeitstest indiziert wird, beispielsweise an gesunden Patienten unter Verwendung eines spezifischen monoklonalen Testsystems um Cyclosporin-Spiegel festzustellen, wie z.B. in den folgenden Beispielen beschrieben wird. Insbesondere stellen die erfindungsgemässen Mittel eine verbesserte orale Verabreichungsform für Cyclosporine (z.B. Ciclosporin) dar, denn diese Form zeigt das Fehlen einer signifikanten Wechselwirkung mit der Nahrung, welche wir bei der im Handel erhältlichen Form von Ciclosporin beobachtet haben, insbesondere im Zusammenhang mit fettiger, reichhaltiger Nahrung. Darüber hinaus können die inter-in-dividuellen und intra-individuellen Schwankungen der pharmakokinetischen Parameter bei den erfindungsgemässen Mitteln wesentlich niedriger sein als bei der handelsüblichen oralen Form von Ciclosporin. Insbesondere kann der Unterschied zwischen den pharmakokinetischen Parametern bei Nahrungsaufnahme und ohne Nahrungsaufnahme oder sogar zwischen der Absorption bei Tag und der Absorption bei Nacht eliminiert werden, indem ein erfindungsgemässes Mittel verabreicht wird. Somit werden durch die neuen erfindungsgemässen Mittel die pharmakokinetischen Parameter z.B. die Absorption und die Blutkonzentration überraschenderweise genauer vorhersagbar. Diese neue galenische Form kann die Verabreichungsprobleme bei der erratischen Absorption von Ciclosporin eliminieren. Zusätzlich kann das erfindungsgemässe Mittel eine verbesserte Bioverfügbarkeit bei Patienten zeigen, welche Störungen der Absorption haben, z.B. Lebertransplantationspatienten oder pediatrische Patienten. Insbesondere wurde gefunden, dass solche Mittel mit Tensid-Materialien kompatibel sind, beispielsweise mit Gallensäuresalzen, welche im gastro-intestinal-Trakt vorhanden sind. Das bedeutet, dass sie vollständig in wässrigen Systemen dispergierbar sind, welche solche natürlichen Tenside enthalten und dass sie so in der Lage sind, in situ Mikroemulsionssysteme bereitzustellen, welche stabil sind und keine Ausfällung des Cyclosporins oder andere Störungen der Feinverteilungsstruktur zeigen. Die Funktionstüchtigkeit solcher Systeme bei oraler Verabreichung bleibt unabhängig von und/oder unbeeinflusst von der Anwesenheit oder Abwesenheit von Gallesäuresalzen zu einer bestimmten Zeit oder bei einem bestimmten Individuum.
Die erfindungsgemässen Mittel werden gut vertragen, wie beispielsweise in klinischen Versuchen über 4 Wochen angezeigt wird.
Die erfindungsgemässen Mittel werden vorzugsweise in einer Einzeldosisform hergestellt, beispielsweise indem man sie in oral verabreichbaren Kapseln abfüllt, z.B. weiche oder harte Gelatine-Kapseln. Sie können aber gewünschtenfalls auch in Form einer Trinklösung hergestellt werden. Falls die Mittel in Einzeldosisform vorliegen, wird jede Einzeldosis geeigneterweise zwischen 10 und 200 mg Cyclosporin, vorzugsweise zwischen 10 und 150 mg, z.B. 15, 20, 25, 50 oder 100 mg Cyclosporin enthalten. Solche Einzeldosisformen sind geeignet zur 1-maligen, 2-maligen oder 3-maligen bis zur 5-maligen täglichen Verabreichung (beispielsweise abhängig vom speziellen Zweck der Therapie, dem jeweiligen Therapieabschnitt, usw.).
Wahlweise können die erfindungsgemässen Mittel, welche für die orale Verabreichung geeignet sind, als Komponente (4) Wasser oder jedes andere wässrige System enthalten, wodurch ein Mikroemul-sionssystem bereitgestellt wird, welches sich zum Trinken eignet.
Weiterhin stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung eines pharmazeutischen Mittels gemäss den vorangegangenen Definitionen bereit, das darin besteht, dass man die oben definierte Komponente (1), Komponente (2) und Komponente (3) innig miteinander vermischt und, falls erforderlich, die erhaltene Mischung in Einzeldosisform herstellt, beispielsweise indem man das Mittel in Gelatine-Kapseln abfüllt, z.B. in Hart- oder Weich-Gelatinekapseln.
In einer besonderen Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung eines wie zuvor definierten pharmazeutischen Mittels in Form eines «Mikroemulsions-Vorkonzentrates» oder einer Mikroemulsion bereit, das darin besteht, dass man eine Komponente (1), eine Komponente (2) und eine Komponente (3), gewünschtenfalls zusammen mit weiteren Komponenten oder Additiven, insbesondere mit einer Co-Komponente der hydrophilen Phase, beispielsweise Ethanol, in solchem Verhältnis der Komponenten (1), (2) und (3) innig miteinander vermischt, dass ein Mikroemulsions-Vorkon-zentrat erhalten wird und, falls gewünscht, das erhaltene Mittel in Einzeldosisform abfüllt oder das erhaltene Mittel mit einer geeigneten Menge Wasser oder einem geeigneten wässrigen Lösungsmittelmedium versetzt, so dass eine Mikroemulsion erhalten wird.
Die folgenden Beispiele illustrieren die erfindungsgemässen Mittel in Einzeldosisform, geeignet zur Verwendung, beispielsweise zur Verhinderung der Abstossung von Transplantaten oder zur Behandlung von Autoimmunkrankheiten bei Verabreichung von 1 bis 5 Einzeldosen pro Tag. Die Beispiele beschreiben insbesondere die Verwendung von Ciclosporin. Jedoch können gleichartige Mischungen erhalten werden, indem man jedes andere Cyclosporin, insbesondere [0-(2-Hydroxyethyl)-(D)-Ser]8-Ciclosporin (im folgenden Verbindung Z genannt) einsetzt.
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BEISPIEL 1:
Herstellung von «raffiniertem Glyzerin-umgeesterten Maisöl».
Im wesentlichen glyzerinfreies, Glyzerin-umgeestertes Maisöl (falls erforderlich, nach Erhitzen um eine klare Mischung zu erhalten) wird langsam auf eine Temperatur von +20°C abgekühlt und bei dieser Temperatur für eine Nacht gelagert. In einer ersten Zentrifugation bei einer Beschleunigung von 12 000 G und einem Durchsatz von 103 kg/h in einer kontinuierlichen Zentrifuge, erhält man eine flüssige Phase (62 kg/h) und eine sedimenthaltige Phase (41 kg/h). Die flüssige Phase wird langsam auf +8°C abgekühlt und bei dieser Temperatur für eine Nacht gelagert. In einem zweiten Zentrifugations-schritt bei einer Beschleunigung von 12 000 G und einem Durchsatz von 112 kg/h erhält man eine flüssige Phase (76,2 kg/h) und eine sedimenthaltige Phase (35,8 kg/h). Die flüssige Phase ist das «raffinierte Glyzerin-umgeesterte Maisöl». Wahlweise kann ein verbessertes Produkt erhalten werden, indem man die Zentrifugation in drei Schritten durchführt, beispielsweise bei +20°C, +10°C und +5°C.
Das Verfahren ist durch eine leichte prozentuale Verminderung der Mono-Glyzerid-Komponente in dem raffinierten Glyzerin-umgeesterten Maisöl im Vergleich zum Ausgangsmaterial gekennzeichnet (z.B. 35,6% im Vergleich zu 38,3%).
Ein typischer analytischer Vergleich zwischen dem Sediment und der klaren Lösung ist wie folgt:
Verbindung Sediment (%) Klare Lösung (%)
1. Mono-Palmitinsäureester 19,1 3,4
2. Mono-Linolsäureester + Mono-Ölsäureester 23,4 27,0
3. Mono-Stearinsäureester 5,7 <2
4. Di-Linolsäureester + Di-Ölsäureester 35,4 44,7
5. andere Di-Glyzeride 7,7 10,4
6. Tri-Glyzeride 8,7 12,5
In der folgenden Tabelle werden typische Mengen der Komponenten in dem raffinierten Produkt angegeben, welches gemäss diesem Verfahren erhalten worden ist:
ZUSAMMENSETZUNG DER KOMPONENTEN (GEW.-%)
Komponenten raffiniertes Glyzerin-umgeestertes Maisöl
Glyzeride:
Mono
Di
Tri
Fettsäuren: Palmitinsäure (C16) Stearinsäure (C18) Ölsäure (C18:1) Linolsäure (C18:2) Glyzeringehalt
7,8 1,7
31.6
57.7 <1%
33,3 52,1 14,6
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BEISPIEL 2:
Herstellung von oralen Einzeldosisformen
Komponente Menge
(mg/Kapsel)
Cyclosporin, z.B. Ciclosporin 100
1 ) 1,2-Propylenglykol 200
2) raffiniertes Öl 320
3) Cremophor RH40 380 Total ÎÔÔÔ
In diesem Beispiel steht raffiniertes Öl = «raffiniertes Glyzerin-umgeestertes Maisöl» wie im Beispiel 1 beschrieben oder für Maisine, z.B. im wesentlichen glyzerinfreies Maisine.
Das Cyclosporin wird unter Rühren bei Raumtemperatur in (1) gelöst und (2) und (3) werden zu der erhaltenen Lösung unter weiterem Rühren zugesetzt. Die erhaltene Mischung wird in Hart-Gelatinekap-seln der Grösse 1 abgefüllt und versiegelt, z.B. unter Verwendung der Quali-Seal Technik.
Mittel, welche 50 und 100 mg Ciclosporin enthalten, werden in analoger Weise hergestellt, in dem man die folgenden angegebenen Bestandteile in den angegebenen Mengen einsetzt.
MITTEL enthaltend 100 mg Cyclosporin, z.B. Ciclosporin
Zusammensetzung
2
3
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Komponente
Menge
(mg/Kapsel)
1) 1,2-Propylenglykol
200.
270
180
180
90
2) raffiniertes Öl
350
180
180
360
360
3) Cremophor RH40
350
450
540
360
450
Zusammensetzung
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Komponente
Menge
(mg/Kapsel)
1) 1,2-Propylenglykol
150
100
200
200
1a) Ethanol
100
100
100
100
2) raffiniertes Öl
345
320
320
290
3) Cremophor RH40
405
380
380
360
MITTEL enthaltend 50 mg Ciclosporin
Zusammensetzung A B C D E F
Komponente Menge (mg/Kapsel)
1) 1,2-Propylenglykol
100
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90
100
50
1a) Ethanol
50
2) raffiniertes Öl
160
90
180
180
67
160
3) Cremophor RH40
190
225
225
180
167
190
Wie bereits oben angegeben, können gleichartige Mittel hergestellt werden, welche die Verbindung Z anstelle von Ciclosporin enthalten. So kann die Zusammensetzung D hergestellt werden, welche 50 mg der Verbindung Z anstelle von Ciclosporin enthält.
BEISPIEL 3: Bioverfügbarkeit in Hunden
Die biopharmazeutischen Eigenschaften der erfindungsgemässen Mittel wurden verglichen mit der im Handel befindlichen Weich-Gelatinekapsel von Ciclosporin. Die Formen wurden nach oraler Verabreichung an 12 männliche Beagle-Hunde in einer Cross-over-Anordnung verglichen. Das pharmakokineti-
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sehe Profil von Ciclosporin wurde in Vollblut über 24 Stunden ermittelt. Die Fläche unter der Kurve der Blutkonzentration, aufgetragen gegen die Zeit, (AUC), Cmax und Tmax wurden bestimmt.
Formen: Dosis 100 mg Ciclosporin pro Hund
Mittel X (Handelsform, weiche Geiatine-Kapsel)
Ciclosporin
Labrafil
Ethanol
Maisöl
Total
Mittel I gemäss vorliegender Erfindung
Ciclosporin
1) 1,2-Propylenglykol
1a) Ethanol
2) raffiniertes Glyzerin-umgeestertes Maisöl
3) Cremophor RH40
Total
Verabreichung des Wirkstoffs
10 männliche Beagle-Hunde von ungefähr 12 kg Gewicht beendeten den Versuch erfolgreich. Zwanzig Stunden vor der Verabreichung des Wirkstoffes wird den Tieren das Futter entzogen, jedoch haben sie weiter freien Zugang zu Wasser bis zum Beginn des Experiments. Die Dosisformen werden den Tieren früh am Morgen (ungefähr 8,00 h) durch eine Sonde verabreicht, die mit 20 ml 0,9%iger Kochsalzlösung nachgespült wird. Drei Stunden nach der Verabreichung, wurde den Tieren wieder freier Zugang zu Wasser und Nahrung gewährt. Zwischen zwei Verabreichungen am gleichen Tier war eine Ausschwemmzeit von jeweils einer Woche nötig.
Blutprobenmuster;
Blutproben von 2 ml (oder 5 ml für die Leerprobe) wurden aus der Vena cephalica (Unterarm) mit einer sterilen Nadel (Durchmesser ca. 1,2 mm) entnommen und in 5 ml Plastikröhrchen aufgefangen, welche EDTA enthalten. Diese Blutproben wurden 15 Min. vor und dann 30 Min., 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 12 und 24 Stunden nach der oralen Verabreichung des Wirkstoffs entnommen. Die Blutproben wurden bei ca. -18°C bis zur Bestimmung des Wirkstoffs aufbewahrt. Die Blutproben wurden durch ein Ciclosporin-spezifisches Radioimmunoassay (RIA) analysiert. Die mittleren Blutkonzentrationen von Ciclosporin in Hunden sind in der angehefteten Zeichnung II graphisch dargestellt. Die Fläche unter den Kurven der Wirkstoffkonzentration im Blut gegen die Zeit (AUC) werden unter Verwendung der Trapezregel berechnet.
Eine Analyse der Abweichung (CV) wird durchgeführt und die mittleren AUCs, Cmax und Tmax werden statistisch mittels des Tukey-Test verglichen. Die erhaltenen Resultate finden sich in der folgenden Tabelle.
Mittel
AUCo-24 h
Cmax
Tmax
Mittelwert [ng.h/ml]
CV [%]
Mittelwert [ng/ml]
CV [%]
Mittelwert
[h]
CV [%]
X
6695
27
1053
25
1,3
20
I
10064
24
1539
18
1,6
29
Das Verhalten und Körpergewicht der Tiere wurde während der Untersuchung kontrolliert. Es konnte kein Verlust an Körpergewicht festgestellt werden.
100 mg 300 mg 100 mg 416 mg 926 mg/Dosis
100 mg 75 mg 150 mg 345 mg 405 mg 1075 mg/Dosis
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Schlussfolaeruna:
Das erfindungsgemässe Mittel (Mittel I) hat eine wesentlich höhere Bioverfügbarkeit (Faktor 1,5) als die im Handel befindliche Weich-Gelatinekapsel von Ciclosporin.
Zeichnung II zeigt die durchschnittlichen Konzentrationen von Ciclosporin in Vollblut, wie sie mittels einer spezifischen monoklonalen RIA nach einer einzelnen oralen Verabreichung des Mittels X und des Mittels I, jeweils in einer Dosis von 100 mg, gefunden wurde. Die Konzentration im Blut (in ng/ml) ist senkrecht aufgetragen, die Zeit horizontal.
BEISPIEL 4: Bioverfüabarkeit im Menschen
Die Bioverfügbarkeit von Ciclosporin wird verglichen wie sie nach der Verabreichung der handelsüblichen Weich-Gelatinekapsel von Ciclosporin und einem Mittel gemäss vorliegender Erfindung bestimmbar ist.
Verabreichte Form: 100 mg Ciclosporin pro Kapsel Mittel X (Handelsform, weiche Gelatine-Kapsel)
Ciclosporin
100 mg
Labrafil
300 mg
Ethanol
100 mg
Maisöl
426 mg
Total
926 mg/Kapsel
Mittel Nr. 8
(gemäss Beispiel 2 enthaltend «raffiniertes Glyzerin-umgeestertes Maisöl») in einer weichen Gelatine-Kapsel.
Methode
48 gesunde männliche Versuchspersonen beendeten die Untersuchung. Jeder der Teilnehmer erhielt 4 der 8 Verabreichungen (2 Dosen des Mittels 8 und die gleichen 2 Dosen des Mittels X).
Die Teilnehmer wurden willkürlich zwei Untergruppen zugeteilt, die jeweils aus 24 Versuchspersonen bestanden und jeweils einer Parallelstudie entsprachen. Die Versuchspersonen der Gruppe I erhielten Dosen von 200 mg und 600 mg Ciclosporin und die Versuchspersonen der Gruppe II erhielten 400 mg und 800 mg.
Innerhalb jeder der beiden Gruppen wurde der Versuch auf der Basis einer ausgeglichenen 4-way cross-over-Studie mit einer Ausschwemmzeit von 2 Wochen zwischen jeder Behandlung durchgeführt.
Blutproben zur Ermittlung des Ciclosporins im Vollblut wurden 1 Minute vor der Wirkstoffeinnahme und dann 15 Min., 30 Min., 45 Min., 1 h, 1,5 h, 2 h, 2,5 h, 3 h, 3,5 h, 4 h, 4,5 h, 5 h, 6 h, 8 h, 10 h, 12 h, 16 h, 20 h, 24 h, 28 h, 32 h, 36 h, 40 h und 48 h nach der Wirkstoffeinnahme genommen.
Die individuellen Konzentrationen von Ciclosporin im Vollblut wurden in jeder Blutprobe durch eine spezifische RIA-Methode ermittelt.
Die Bestimmungsgrenze war 12,5 ng/ml.
Die Blutkonzentrationen und zugehörigen AUC(o-48 h)-Werte von Ciclosporin waren bei allen Dosisstärken wesentlich höher nach der Verabreichung des Mittels 8 als nach der Verabreichung des Mittels X. Die höchsten Konzentrationen (Cmax) der 200 mg, 400 mg, und 600 mg Dosisspiegel erschienen etwas früher nach der Verabreichung des Mittels 8 (siehe folgende Tabelle).
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Tabelle: Bioverfügbarkeit von Ciclosporin bei Menschen
Mittelwert (±SD) der AUC(o-48 h), Cmax und Tmax nach einer einzigen oralen Verabreichung von verschiedenen Dosen des Mittels X und des Mittels 8
Form
AUC(0-48 h) [ng.h/ml]
Cmax [ng/ml]
Tmax
[h]
200
mg
Mittel
X
2028 ± 608
558 ± 228
2,1 ± 0,7
200
mg
Mittel
8
3468 ±1000
1025 ±218
1,5 ± 0,4
400
mg
Mittel
X
3326 ±1115
785 ± 252
2,1 ± 0,9
400
mg
Mittel
8
6944 ±1468
1557 ±286
1,4 ± 0,4
600
mg
Mittel
X
4501 ±1217
917 ± 236
2,3 ± 1,0
600
mg
Mittel
8
9689 ± 2282
1812 ± 400
1,7 ±0,6
800
mg
Mittel
X
5209 ±1554
1045 ±264
2,4 ± 1,0
800
mg
Mittel
8
12162 ±3059
2143 ± 576
2,1 ± 0,8
Aufgrund der mittleren Verhältniszahlen der AUC(o-48 h)-Werte wurde die relative Bioverfügbarkeit des Mittels 8 gegenüber dem Mittel X zwischen 177 und 233% bewertet, abhängig von der verabreichten Dosis (vergleiche folgende Tabelle).
Tabelle: Relative Bioverfügbarkeit von Mittel 8 gegenüber Mittel X
Dosis von [mg]
Mittlere Verhältniszahl von
AUC(0-48 h)
Mittel 8 vs. Mittel X
Umrechnungsfaktor: Mittel X vs. Mittel 8
200
1,70
0,59
400
2,09
0,48
600
2,15
0,47
800
2,33
0,43
Schlussfolgerung:
Das erfindungsgemässe Mittel (Mittel 8) hat eine wesentlich höhere Bioverfügbarkeit im Menschen, welche wenigstens den Faktor 1,7 beträgt, wenn es mit der Handelsform (Mittel X) verglichen wird.
Die angefügte Zeichnung III zeigt eine graphische Darstellung der mittleren AUC(o-48 h)-Werte des Mittels X (leere Dreiecke) gegenüber denen des Mittels 8 (gefüllte Kreise). Die AUC-Werte (ng.h/ml) von Ciclosporin sind vertikal, die Dosen horizontal aufgetragen so wie sie aus Beispiel 4 erhalten wurden.
Das Ausmass der Absorption von Mittel 8 (im Hinblick auf die AUC(o-48h)-Werte) schien unabhängig von der Dosis zu sein, während das des Mittels X mit zunehmender Dosis abnimmt (vergleiche Zeichnung III).

Claims (7)

Patentansprüche
1. Ein Umesterungsprodukt von Maisöl mit Glyzerin, mit einem Gehalt an Linolsäure- und Ölsäure-mono-, -di- und -tri-Glyzeride, von insgesamt 85% oder mehr.
2. Ein Produkt gemäss Anspruch 1, worin der Anteil an freiem Glyzerin weniger als 5% beträgt.
3. Ein Produkt gemäss Anspruch 2, worin der Anteil an freiem Glyzerin ungefähr 1 % beträgt.
4. Ein Produkt gemäss einem der Ansprüche 1 bis 3, worin der Gesamtanteil der gesättigten Fettsäurekomponenten der Mono-, Di- und Tri-Glyzeride weniger als 15% beträgt.
5. Ein Produkt gemäss einem der Ansprüche 1 bis 4, worin der Anteil der Palmitinsäure- und Stearinsäurekomponenten der Mono-, Di- und Tri-Glyzeride weniger als 15% beträgt.
6. Ein Produkt gemäss einem der Ansprüche 1 bis 5, enthaltend zwischen ungefähr 30% bis ungefähr 40% Mono-Glyzeride, zwischen ungefähr 45% bis ungefähr 55% Di-Glyzeride und wenigstens 5% Tri-Glyzeride, bezogen auf das Gesamtgewicht.
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7. Ein Verfahren zur Herstellung eines raffinierten Glyzerin-umgeesterten Maisöls, gemäss einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass man Maisöl mit Glyzerin in Gegenwart eines geeigneten Katalysators auf eine hohe Temperatur erhitzt, um eine Glyzerin-Umesterung zu erreichen, und das erhaltene Produkt durch Gefrierverfahren gekoppelt mit Trenntechniken raffiniert.
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CH296/94A 1991-06-27 1992-06-23 Umesterungsprodukt von Maisöl und Glyzerin. CH685764A5 (de)

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