CH691536A5 - Verfahren zur Herstellung von reinem Citalopram - Google Patents

Description

  



  Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung des wohlbekannten Antidepressivums Citalopram, 1-[3-(Dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydro-5-isobenzofurancarbonitril, insbesondere ein Verfahren zur Herstellung von reinem Citalopram durch Cyanidaustausch. 


 HINTERGRUND DER ERFINDUNG 
 



  Citalopram ist ein wohlbekanntes Antidepressivum, das schon seit einigen Jahren auf dem Markt ist und die folgende Struktur besitzt: 
EMI1.1
 
 



  Es ist ein selektiver, zentral wirkender Serotonin-(5-Hydroxytryptamin; 5-HT)-Wiederaufnahmehemmer, von dem weiterhin offenbart wurde, dass er Wirkungen in der Behandlung von Demenz und cerebrovaskulären Störungen zeigt, vgl. EP-A-474 580. 



  Citalopram wurde zuerst in DE 2 657 013 offenbart, entsprechend US 4 136 193. Diese Patentveröffentlichung umreisst unter anderem ein Verfahren zur Herstellung von Citalopram aus dem entsprechenden 5-Bromderivat durch Reaktion mit Kupfer(I)-cyanid in einem geeigneten Lösungsmittel. Weitere Verfahren zur Herstellung von Citalopram durch Austausch von 5-Halogen oder CF3-(CF2)n-SO2-O-, wobei n gleich 0 bis 8 ist, gegen Cyano werden in WO 0 011 926 und WO 0 013 648 offenbart. 



  Andere Verfahren beinhalten: 



  Konvertierung einer 5-Amido- oder 5-Estergruppe zu einer 5-Cyanogruppe (WO 9 819 513) 



  Konvertierung einer 5-Aminogruppe zu einer 5-Cyanogruppe (WO 9 819 512) 



  Konvertierung einer 5-Formylgruppe zu einer 5-Cyanogruppe (WO 9 930 548) 



  Konvertierung einer 5-Oxazolinyl- oder 5-Thiazolinylgruppe zu einer 5-Cyanogruppe (WO 0 023 431) 



  Es hat sich als schwierig erwiesen, Citalopram in der erforderlichen Qualität herzustellen. Es wurde jetzt gefunden, dass die Verfahren aus DE 2 657 013, WO 0 011 926 und WO 0 013 648, die den Austausch von 5-Halogen gegen Cyano wie oben beschrieben umfassen, einige Verunreinigungen mit hohem Molekulargewicht, einschliesslich dimerer Reaktionsprodukte, in inakzeptablen Mengen ergeben. Diese Verunreinigungen sind schwierig durch gewöhnliche Aufarbeitungsverfahren zu entfernen, was zu umfangreichen und teuren Reinigungsverfahren führt. 



  Daher wird ein Verfahren zur Herstellung von Citalopram benötigt, in dem während der Cyanidaustauschreaktion, d.h. während des Austausches von 5-Halogen oder dergleichen gegen 5-Cyano, gebildete Verunreinigungen entfernt werden, um eine kommerziell attraktive Herstellung von Citalopram zu erhalten. 



  Es wurde jetzt gefunden, dass diese hochmolekularen Reaktionsverunreinigungen durch ein Filmdestillationsverfahren entfernt werden können. 


 ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG 
 



  Entsprechend stellt die vorliegende Erfindung ein neues Verfahren zur Herstellung von Citalopram der Formel: 
EMI3.1
 
 
 



  bereit, in dem eine Verbindung der Formel (II): 
EMI4.1
 
 
 



  worin Z Iod, Brom, Chlor oder CF3-(CF2)n-SO2-O- ist, wobei n 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 ist, einer Cyanidaustauschreaktion unterworfen wird, in der die Gruppe Z gegen Cyanid durch Reaktion mit einer Cyanidquelle ausgetauscht wird;
 das resultierende Citalopram-Rohprodukt gegebenenfalls, einer anfänglichen Reinigung unterworfen wird und die rohe Citaloprambase anschliessend einem Filmdestillationsverfahren unterworfen wird;
 das resultierende Citalopramprodukt dann gegebenenfalls weiter gereinigt und aufgearbeitet und dann als Base oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon isoliert wird. 



  In einem weiteren Aspekt betrifft die Erfindung das obige Verfahren, in dem die Verbindung der Formel (II) das S-Enantiomer ist. 



  Eine antidepressive pharmazeutische Zusammensetzung kann durch das Verfahren der Erfindung hergestelltes Citalopram umfassen. 



  Durch das Verfahren der Erfindung werden die während der Cyanidaustauschreaktion gebildeten hochmolekularen Verunreinigungen aus dem Citalopram-Rohprodukt entfernt. Die Hauptanteile dieser hochmolekularen Verunreinigungen, die während der Cyanidreaktion gebildet werden, sind Reaktionsprodukte der Formel (III) und (IV): 
EMI5.1
 
 
EMI5.2
 
 



  Zusätzlich zu den Reaktionsprodukten der Formeln (III) und (IV) können andere dimere oder polymere Verunreinigungen z.B. durch Reaktionen zwischen während der Cyanidaustauschreaktion gebildeten Descyano- und Desmethylcitalopramradikalen gebildet werden. Ausserdem kann die Reaktion unter zweckmässigen Bedingungen durchgeführt werden. 



  Die Cyanidaustauschreaktion kann durchgeführt werden:
 - Wenn Z Br ist, durch Reaktion mit Kupfer(I)-cyanid in einem geeigneten Lösungsmittel, wie in US 4 136 193 beschrieben. 
 - Wenn Z Iod, Brom, Chlor oder CF3-(CF2)n-SO2-O- ist, wobei n 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 ist, durch Reaktion mit einer Cyanidquelle in Gegenwart eines Palladiumkatalysators und einer katalytischen Menge Cu<+> oder Zn<2><+>, wie in WO 0 013 648 beschrieben. Bevorzugte Cyanidquellen sind KCN, NaCN oder ((R<a>)4N)CN, worin (R<a>)4 vier Gruppen angibt, die gleich oder verschieden sein können und aus Wasserstoff und geradkettigem oder verzweigtem Alkyl ausgewählt sind. Alternativ kann die Reaktion mit Zn(CN)2 in Gegenwart eines Palladiumkatalysators durchgeführt werden.
 Der Palladiumkatalysator kann jeder geeignete Pd(0)- oder Pd(II)-haltige Katalysator sein, wie Pd(PPh3)4, Pd2(dba)3, Pd(PPh)2Cl2 etc.

   Die Katalysatoren, Reaktionsbedingungen, Cu<+>- und Zn<2><+>-Quellen etc. werden weiter in WO 0 013 648 beschrieben.
 Das Palladium-katalysierte Verfahren ist insbesondere zweckmässig, wenn Z Br ist.
 - Wenn Z Cl oder Br ist, mit einer Cyanidquelle in Gegenwart eines Nickelkatalysators, wie in WO 0 011 926 beschrieben. Bevorzugte Cyanidquellen sind KCN, NaCN oder ((R<a>)4N)CN, worin (R<a>)4 vier Gruppen angibt, die gleich oder verschieden sein können und aus Wasserstoff und geradkettigem oder verzweigtem Alkyl ausgewählt sind. Die Reaktion kann gegebenenfalls in Gegenwart einer katalytischen Menge Cu<+> oder Zn<2><+> durchgeführt werden.
 Der Nickelkatalysator kann jeder geeignete Ni(0)oder Ni(II)-haltige Komplex sein, der als Katalysator wirkt, wie Ni(PPh3)3, ( sigma -Aryl)-Ni(PPh3)2Cl etc., und er wird bevorzugt in situ hergestellt.

   Die Nickelkatalysatoren und die Reaktionsbedingungen werden weiter in WO 0 011 926 beschrieben.
 Das nickelkatalysierte Verfahren ist insbesondere zweckmässig, wenn Z Cl ist. 



  Der Begriff Alkyl bezeichnet eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe, wie Methyl, Ethyl, 1-Propyl, 2-Propyl, 1-Butyl, 2-Butyl, 2-Methyl-2-propyl und 2-Methyl-1-propyl. 



  Die Zwischenstufe der Formel (II), in der Z Brom oder Chlor ist, kann aus Brom- bzw. Chlorphthalid hergestellt werden, wie in DE 2 657 013 beschrieben, entsprechend US 4 136 193. Die Verbindung, in der Z Iod ist oder Z CF3-(CF2)n-SO2-O- ist, kann wie in WO 0 013 648 beschrieben hergestellt werden. Bevorzugt wird die Zwischenstufe verwendet, in der Z Br ist. 



  Im Anschluss an die Cyanidaustauschreaktion und vor der Destillation kann die Reaktionsmischung einer anfänglichen Reinigung unterworfen werden, wie Waschen, Extraktion, Kristallisation. Bevorzugt wird die Reaktionsmischung mit einer Mischung aus einem wässrigen Lösungsmittel und einem organischen Lösungsmittel gewaschen, z.B. mit einer Mischung aus H2O/Ethylendiamin und Toluol oder aus einer wässrigen EDTA-Lösung und Toluol, um Metallsalz (das aus der Cyanidquelle stammt) zu entfernen, und dann wird das resultierende rohe Citalopram als Base isoliert, die ein \l ist. 



  Das rohe Citalopramöl, das destilliert wird, kann zweckmässig in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst werden, d.h. einem inerten organischen Lösungsmittel, das bei unter 93 DEG C flüssig ist und bei der Verdampfertemperatur ein Gas ist, um zu vermeiden, dass die Destillation in der Bildung eines festen Produkts resultiert. Bevorzugt wird Sulfolan verwendet. 



  Das Filmdestillationsverfahren kann jedes im industriellen Massstab nützliche Destillationsverfahren sein. Der Begriff "Filmdestillation" bezeichnet ein Destillationsverfahren, in dem die Verdampfung flüchtiger Substanzen aus einer zu destillierenden Mischung durch Erwärmen der Mischung als Film durchgeführt wird. Zweckmässige Destillationsverfahren sind eine Kurzweg- oder Dünnschichtdestillation. 



  Dünnschichtdestillation, die ebenfalls Wischfilmdestillation genannt werden kann, ist ein Verfahren, in dem die zu destillierende Mischung auf eine Oberfläche in einer erwärmten Vorrichtung als dünner Film aufgetragen wird. Gewöhnlich wird das Material auf die Innenwand eines erwärmten zylindrischen Verdampfers durch einen konzentrisch in der Vorrichtung angebrachten Rotor oder Wischer aufgetragen. Das Destillat wird gewöhnlich in einem externen Kondensator kondensiert. Kurzwegdestillation ist ein Dünnschichtdestillationsverfahren, in dem ein interner Kondensator innerhalb eines kurzen Weges von den Dämpfen aus der Verdampfungsoberfläche des Kondensators angeordnet wird. 



  Erfindungsgemäss kann das Filmdestillationsverfahren unter den folgenden Bedingungen durchgeführt werden: 



  Zufuhrtemperatur höher als 93 DEG C, bevorzugt ca. 100 DEG C. 



  Temperatur des kondensierten Destillats höher als 93 DEG C, bevorzugt ca. 100 DEG C. 



  Destillationstemperatur 200 bis 330 DEG C bei einem Druck von 13,33 bis 266,64 Pa (0,1 bis 2,0 mmHg). Die genaue Temperatur hängt vom Druck ab und kann durch einen Fachmann bestimmt werden. 



  Die dem Verdampfer zugeführte rohe Citaloprambase kann in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst werden, d.h. einem inerten organischen Lösungsmittel, das bei unter 93 DEG C flüssig ist und bei der Verdampfertemperatur ein Gas ist. 



  In einer besonderen, bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird ein Dünnschichtdestillationsverfahren verwendet. Die Dünnschichtdestillation wird in einem Dünnschichtverdampfer durchgeführt, der eine zylindrische Vorrichtung mit einer Doppelwand ist, die für den Umlauf eines Wärmeübertragungsmediums sorgt und mit Rotoren oder Wischern ausgestattet ist, die konzentrisch auf einer Achse im Zylinder platziert sind. Die Vorrichtung besitzt einen Auslass für den Rückstand bzw. für das Destillat. Letzterer Auslass führt durch einen Kondensator.

   Die erfindungsgemässe Dünnschichtdestillation kann zweckmässig unter den folgenden Bedingungen durchgeführt werden:
 - Die Zuführtemperatur ist höher als 93 DEG C, bevorzugt ca. 100 DEG C.
 - Die Temperatur des kondensierten Destillats ist höher als 93 DEG C, bevorzugt ca. 120 DEG C.
 - Die Destillationstemperatur, insbesondere die Wischer- oder Rotortemperatur, ist 200 bis 330 DEG C und der Druck ist 13,33 Pa bis 266,64 Pa (0,1 bis 2,0 mmHg), bevorzugt 240 bis 270 DEG C bei einem Druck von 79,99 Pa bis 106,66 Pa (0,6 bis 0,8 mmHg). 
 - Die Rotor- oder Wischergeschwindigkeit ist 500 bis 2000 U/min (Umdrehungen pro Minute), abhängig vom Rotor und entsprechend der Vorrichtungsgrösse. Je kleiner die Rotoren sind, desto höher ist die Geschwindigkeit.

   Eine zweckmässige Rotorgeschwindigkeit ist 1700 bis 1800 U/min in einer kleineren Vorrichtung oder 700 U/min in einem Dünnschichtverdampfer im Industriemassstab.
 - Die dem Verdampfer zugeführte rohe Citaloprambase kann in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst werden, d.h. einem inerten organischen Lösungsmittel, das bei unter 93 DEG C flüssig ist und bei der Verdampfertemperatur ein Gas ist. Bevorzugt wird Sulfolan verwendet. 



  Die weitere Reinigung des durch die Destillation erhaltenen Citalopramprodukts kann, falls erforderlich, durch eine Säure/Basenwäsche, Kristallisation und Umkristallisation der Citaloprambase (vgl. NL-PS 1 016 435) und/oder Kristallisation und Umkristallisation eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes von Citalopram durchgeführt werden. 



  Das pharmazeutisch akzeptable Salz von Citalopram, wie das Hydrobromid oder Hydrochlorid, kann durch auf diesem Gebiet bekannte Verfahren hergestellt werden. So kann die Base mit entweder der berechneten Menge Säure in einem wassermischbaren Lösungsmittel, wie Aceton oder Ethanol, mit anschliessender Isolierung des Salzes durch Aufkonzentrieren und Abkühlen oder mit einem Überschuss der Säure in einem wasserunmischbaren Lösungsmittel, wie Ethylether, Ethylacetat oder Dichlormethan, wobei sich das Salz spontan abtrennt, umgesetzt werden. Das Hydrobromid oder Hydrochlorid von Citalopram, erhalten durch das Verfahren der Erfindung, hat eine sehr hohe Reinheit, bevorzugt mehr als 99,7% rein, am meisten bevorzugt mehr als 99,8% Reinheit. Andere Salze von Citalopram, z.B. das Oxalat, können ebenfalls in einer sehr reinen Form durch dieses Verfahren erhalten werden. 



  Pharmazeutische Zusammensetzungen, welche Citalopram, das gemäss einem Verfahren der vorliegenden Erfindung hergestellt wird, umfassen, können auf jedem geeigneten Weg und in jeder geeigneten Form verabreicht werden, z.B. oral in Form von Tabletten, Kapseln, Pulvern oder Sirupen, oder parenteral in Form von gewöhnlichen sterilen Lösungen zur Injektion. 



  Die pharmazeutischen Formulierungen können durch herkömmliche Verfahren auf diesem Gebiet hergestellt werden. Zum Beispiel können Tabletten durch Vermischen des Wirkstoffs mit gewöhnlichen Zusatzstoffen und/oder Verdünnungsmitteln und anschliessendes Verpressen der Mischung in einer herkömmlichen Tablettiermaschine hergestellt werden. Beispiele für Zusatzstoffe oder Verdünnungsmittel umfassen: Maisstärke, Kartoffelstärke, Talkum, Magnesiumstearat, Gelatine, Lactose, Gummen und dergleichen. Beliebige andere Zusatzstoffe oder Additive, Farbstoffe, Aromen, Konservierungsmittel etc. können mit der Massgabe verwendet werden, dass sie mit den Wirkstoffen kompatibel sind. 



  Lösungen für Injektionen können durch Lösen des Wirkstoffs und mögliche Additive in einem Teil des Lösungsmittels zur Injektion, bevorzugt sterilem Wasser, Einstellen der Lösung auf das gewünschte Volumen, Sterilisieren der Lösung und Einfüllen in geeignete Ampullen oder Phiolen hergestellt werden. Jedes herkömmlich auf diesem Gebiet verwendete, geeignete Additiv kann zugegeben werden, wie Tonizitätsmittel, Konservierungsmittel, Oxidationsinhibitoren etc. 



  Schliesslich wurde gefunden, dass die Base zu sehr guten und stabilen festen Formulierungen mit guten Freisetzungseigenschaften formuliert werden kann (vgl. NL-PS 1 016 435). 



  Die Erfindung wird weiter durch die folgenden Beispiele veranschaulicht. 


 BEISPIEL 1 
 


 Herstellung von roher Citaloprambase [5-Cyano-1-(3-dimethylaminopropyl)-1-(4-fluorphenyl)phthalan]: 
 



  Cu(I)CN (197 g, 2,2 mol) wird zu einer Lösung aus 5-Brom-1-(4-fluorphenyl)-1-(3-methylaminopropyl)phthalan (720 g, 1,9 mol) in Sulfolan (250 ml) gegeben. Nach Erwärmen der Reaktionsmischung auf 150 DEG C für einen Zeitraum von 5 Stunden wird Sulfolan (500 ml) hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wird auf 80 DEG C abgekühlt, worauf Ethylendiamin (wässrig, 50% G/V) hinzugegeben wird. Toluol (2 l) wird hinzugegeben, und die Phasen werden getrennt. Die organische Phase wird weiter mit EDTA (wässrig, 500 ml, 5% G/V) und Wasser (2 x 500 ml) gewaschen. Die flüchtigen Stoffe aus der organischen Phase werden im Vakuum entfernt. 540 g rohe Citaloprambase werden als \l isoliert. Reinheit ca. 85% gemäss HPLC (Peak-Fläche). 


 BEISPIEL 2 
 


 Reinigung von rohem Citalopram durch Dünnschichtdestillation: 
 



  Rohe Citaloprambase [5-Cyano-1-(3-dimethylaminopropyl)-1(4-fluorphenyl)phthalan] (20 kg, Reinheit ca. 89% gemäss HPLC (Peak-Fläche)) und Sulfolan (4 l) werden auf ca. 100 DEG C erwärmt. Die heisse Mischung wird einer Dünnschichtdestillationsvorrichtung (Wischfilmdestillation) zugeführt, in der die Wischertemperatur 245 DEG C beträgt, was in einem Druck von ca. 0,7 mmHg resultiert. Die Temperatur des kondensierten Destillats wird auf 120 DEG C gehalten, um eine Kristallisation der freien Base zu verhindern. Das Destillat enthält rohes Citalopram (Reinheit ca. 96% gemäss HPLC (Peak-Fläche)) und Sulfolan. 


 BEISPIEL 3 
 


 Weitere Reinigung des Destillats (rohe Citaloprambase) wie oben durch Kristallisation der freien Base von Citalopram: 
 



  Das Destillat (4 kg) wie oben wird in MeOH (12 l) bei Umgebungstemperatur gelöst. Wasser wird hinzugegeben, bis eine "milchige" Färbung der Mischung bestehen bleibt. Diese Mischung wird mit Kristallen aus freier Citaloprambase geimpft. Die Kristalle werden durch Filtration isoliert, nachdem die Temperatur auf 10 DEG C für 2 Stunden abgesenkt worden ist. Die Kristallisation aus MeOH/Wasser wie oben wird wiederholt. Zwei weitere Umkristallisationen aus n-Heptan ergeben freie Citaloprambase (2,3 kg) mit einer Reinheit von ca. 99,5% (HPLC: Peak-Fläche).

Claims (12)

1. Verfahren zur Herstellung von Citalopram der Formel: EMI14.1 worin eine Verbindung der Formel (II) EMI14.2 worin Z Iod, Brom, Chlor oder CF3-(CF2)n-SO2-O- ist, wobei n 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 ist, einer Cyanidaustauschreaktion unterworfen wird, worin die Gruppe Z gegen Cyanid durch Reaktion mit einer Cyanidquelle ausgetauscht wird; das resultierende Citalopram-Rohprodukt gegebenenfalls einer anfänglichen Reinigung unterworfen wird und die rohe Citaloprambase anschliessend einem Filmdestillationsverfahren unterworfen wird; das resultierende Citalopramprodukt dann gegebenenfalls weiter gereinigt und aufgearbeitet und als Base oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon isoliert wird.

2.

Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Filmdestillationsverfahren eine Kurzweg- oder Dünnschichtdestillation ist, bevorzugt eine Dünnschichtdestillation.

3. Verfahren gemäss Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die rohe Citaloprambase in einem geeigneten Lösungsmittel, bevorzugt Sulfolan, gelöst wird, bevor sie der Filmdestillation unterworfen wird.

4. Verfahren gemäss Anspruch 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Destillationstemperatur 200 bis 330 DEG C beträgt und der Druck 13,33 bis 266,64 Pa beträgt.

5. Verfahren gemäss Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Destillationstemperatur 240 bis 270 DEG C beträgt und der Druck 79,99 bis 106,66 Pa beträgt.

6.

Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass Z Br ist und die Cyanidaustauschreaktion durch Reaktion mit Kupfer(I)cyanid in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt wird.

7. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass Z Iod, Brom, Chlor oder CF3-(CF2)n-SO2-O- ist, wobei n 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 ist, und dass die Cyanidaustauschreaktion durch Reaktion mit einer Cyanidquelle in Gegenwart eines Palladiumkatalysators und einer katalytischen Menge Cu<+> oder Zn<2><+> durchgeführt wird.

8. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass Z Iod, Brom, Chlor oder CF3-(CF2)n-SO2-O- ist, wobei n 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 ist, und dass die Cyanidaustauschreaktion mit Zn(CN)2 in Gegenwart eines Palladiumkatalysators durchgeführt wird.

9.

Verfahren gemäss Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass Z Br ist.

10. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass Z Cl oder Br ist und dass die Cyanidaustauschreaktion mit einer Cyanidquelle in Gegenwart eines Nickelkatalysators durchgeführt wird, bevorzugt in Gegenwart einer katalytischen Menge Cu<+> oder Zn<2><+>.

11. Verfahren gemäss Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass Z Cl ist.

12. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel II das S-Enantiomer ist.