CN1034571C - 吡咯烷衍生物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

一种生产由式(II)表示的吡咯烷衍生物的方法，该方法包括的步骤：将4-羟基吡咯烷-2-羧酸衍生物4-位的羟基转化成巯基；将2-位的羧基转化成羟甲基；将羟甲基中的羟基转化成氨基；以及将氨基转化成氨磺酰氯基。式(II)为：
其中R2，R3，R4，Y1和Y2的定义详见说明书。

Description

吡咯烷衍生物的制备方法
本申请是CN92111069.3的分案申请。原申请的申请日为1992年8月20日；原申请的发明名称为“吡咯烷硫基碳代青霉烯衍生物。
本发明有关新的具有广泛抗菌谱的吡咯烷硫基碳代青霉烯衍生物，含有该碳代青霉烯衍生物的抗菌剂，用作生产碳代青霉烯衍生物的中间体的新的吡咯烷衍生物，以及生产吡咯烷硫基碳代青霉烯衍生物和吡咯烷衍生物的方法。
几种化合物为已知的碳代青霉烯，一种β-内酰胺抗生素。例如，如下所示的imipenom，meropenem，其甲磺酰化物(甲磺酰胺)，和碳代青霉烯的脲衍生物是已知的。
Figure C9510483400042
所有这些化合物都具有广泛的抗菌谱，并且对于革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌均有效。具有更广泛的抗菌谱和更强的抗菌活性的碳代青霉烯衍生物一直是人们所期望的。
本发明的吡咯烷硫基碳代青霉烯衍生物由式I表示：
Figure C9510483400051
其中R1是氢或低级烷基；R2，R3，R4独立地是氢，可被取代的低级烷基或氨基保护基，或者R2和R3与它们所连接的氮原子一起形成一个饱和或不饱和环基，或者R2和R4，或R3和R4与氨磺酰氨基中的两个氮原子和一个硫原子一起形成一个饱和或不饱和环状基团；每个环状基团可进一步包括至少一个选自由氧，硫和氮组成的一类原子，而且每个环状基都可被取代；X1是氢或羟基保护基；X2是氢，羧基保护基，铵基，碱金属或碱土金属；而Y2是氢或氨基保护基。
在本发明的另一方面，本发明的吡咯烷衍生物由式II表示：
Figure C9510483400052
其中R2，R3和R4独立地是氢，可被取代的低级烷基，或氨基保护基，或者R2和R3与它们所连接的氮原子一起形成饱和或不饱和的环状基，或R2和R4，或R3和R4与氨磺酰氨基中的两个氮原子和一个硫原子形成饱和或不饱和环状基；每个环状基可进一步包括至少一个选自由氧，硫和氮原子组成的一类原子，并且每个环状基都可被取代；Y1是氢或巯基保护基；Y2是氢或氨基保护基。
另一方面，本发明提供生产由式II表示的吡咯烷衍生物的方法：
Figure C9510483400061
其中R2，R3和R4独立地为氢，可被取代的低级烷基，或氨基保护基，或者R2和R3与它们所连接的氮原子一起形成饱和或不饱和的环状基团，或者R2和R4，或R3和R4与氨磺酰氨基中的两个氮原子和一个硫原子一起形成饱和或不饱和环状基团；每个环状基团可进一步包括至少一个选自由氧，硫和氮原子组成的一类原子，并且每个环状基都可被取代；Y1是氢或巯基保护基；而Y2是氢或氨基保护基；并且
该方法包含的步骤为：将4-羟基吡咯烷-2-羧酸衍生物4-位的羟基转变成巯基；2-位的羧基转化成羟甲基；将羟甲基中的羟基转化成氨基或氨磺酰氨基；将氨基转化成氨磺酰氨基。
另外，本发明提供包括如下步骤的生产吡咯烷硫基碳代青霉烯衍生物的方法：使碳代青霉烯衍生物与式II的吡咯烷衍生物反应得到式I的吡咯烷硫基碳代青霉烯衍生物；该碳代青霉烯衍生物由III表示：
Figure C9510483400071
其中R1是氢或低级烷基；X1是氢或羟基保护基；X2是氢，羧基保护基，铵基，碱金属或碱土金属；而X3是离去基团(例如，羟基的活性酯基，烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基，烷基磺酰基，或芳基磺酰基)。
这样，这里所描述的本发明使如下优点成为可能：(1)提供具有强的抗菌活性和广泛抗菌谱的新的碳代青霉烯衍生物，生产该碳代青霉烯衍生物的方法；(2)提供新的用作生产碳代青霉烯衍生物的中间体的吡咯烷衍生物，及生产该吡咯烷衍生物的方法；和(3)提供含有该碳代青霉烯衍生物的抗菌剂。
在阅读和理解了下面的详细叙述之后，本发明的这些和另外的优点将变得明显。
下面是这里所用的缩写：
Ac：乙酰基
Alz：烯丙氧羰基
Boc：叔丁氧羰基
Et：乙基
Ft：邻苯二甲酰基
Me：甲基
Ms：甲磺酰基
NPrc：被保护的氨基
Ph  ：苯基
PMB：对甲氧基苄基
Pmz：对甲氧基苄氧羰基
PNB：对硝基苄基
Pnz：对硝基苄氧羰基
Tr：三苯甲基
Ts：对甲苯磺酰基
这里各基团优选的范围如下：
“低级烷基”的碳原子数为1至6。这类烷基的例子包括甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，叔丁基，戊基和己基。低级烷基的碳原子数优选地为1至4，最优选的低级烷基是甲基或乙基。“取代的低级烷基”的取代基的例子包括羟基，烷氧基，氨基，酰氨基，低级烷基氨基，氨基甲酰基，低级烷基氨基甲酰基，氨基甲酰氧基，低级烷基氨基甲酰氧基和氰基。“芳烷基”的碳原子数为7至15。“氨基保护基”和“羟基保护基”的例子包括低级烷氧羰基，低级链烯氧羰基，卤代烷氧羰基，芳烷氧羰基，三烷基甲硅烷基和重氮基。低级烷氧羰基的例子包括叔丁氧羰基；低级链烯氧羰基的例子包括烯丙氧羰基；卤代烷氧羰基的例子包括2-碘代乙基氧基羰基和2，2，2-三氯乙基氧基羰基；芳烷氧羰基的例子包括苄氧羰基，对甲氧基苄氧羰基，邻硝基苄氧羰基，对硝基苄氧羰基和二苯基甲氧基羰基；三烷基甲硅烷基的例子包括三甲基甲硅烷基，三乙基甲硅烷基和叔丁基二甲基甲硅烷基。
在如下表示的基团的定义中：由R2和R3与它们所连接的氮原子一起形成的饱和或不饱和环状基可以是饱和或不饱和的3至8员残基，如果需要可进一步含有一个或多个氮，硫和/或氧原子，而包括一个杂原子的5或6员单环残基是优选。其例子包括吡咯烷-1-基，吡咯-1-基，咪唑烷-1-基，咪唑-1-基，吡唑烷-1-基，吡唑-1-基，哌啶子基，二氢或四氢吡啶-1-基，哌嗪子基，在4-位有一取代基的哌嗪-1-基，吗啉代和硫代吗啉代。这些基团可被一元或多元取代，优选地为一或二元，取代基包括：氨基，被保护的氨基，氨基甲酰基，低级烷基，羟基，被保护的羟基，低级烷氧基，氧代，低级烷基磺酰基，羟基低级烷基，氨基甲酰基低级烷基，低级烷氧羰基和氰基。而且，当环状基为咪唑烷-1-基，吡唑烷-1-基或哌嗪-1-基时，其亚氨基部分可用本专业已知的亚氨基保护基呆护。
在基团IIa的定义中，由R2和R4，或R3和R4形成的饱和或不饱和的环状基可以是具有2至3个氮原子和一个硫原子，如果需要，具有另一个例如氧原子的杂原子的5至7员饱和或不饱和的残基，而包括一个杂原子的5至6员单环残基是优选的。如果需要，这类残基可包括一个取代基，例如低级烷基，卤素，低级烷氧基，酰氧基，羟基，氨基，低级烷基氨基，酰基氨基和氧代，和/或不饱和键。其例子包括1，1-二氧代噻二嗪基，1，1-二氧代二氢噻二嗪基，1，1，3-三氧代二氢噻二嗪基，1，1-二氧代噻二唑烷基(1，1-dioxothiadiazolizinyl)，1，1-二氧代噻二唑啉基，和1，1，3-三氧代噻二唑啉基。
“羧基保护基”选自本专业熟悉的那些，其功能是当反应在分子的其它部位进行时，将羧基封闭。这类基团一般含有少于19个碳原子，并可逆地连接在羧基上而不影响分子的其它部分。典型的例子包括如下基团：任意取代的C1-C8烷基，例如，甲基，甲氧基甲基，乙基，乙氧基甲基，碘甲基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，乙氧基乙基，甲硫基乙基，甲磺酰基乙基，三氯乙基，叔丁基，及类似物；任意取代的C3-C8链烯基，例如，丙烯基，烯丙基，异丙烯基，己烯基，苯基丙烯基，二甲基己烯基，和类似物；任意取代的C7-C19芳烷基，例如，苄基，甲基苄基，二甲基苄基，甲氧基苄基，乙氧基苄基，硝基苄基，氨基苄基，二苯基甲基，苯乙基，三苯甲基，二叔丁基羟基苄基，2-苯并[C]呋喃酮基，苯甲酰甲基，和类似物；任意取代的C5-C12芳基，例如，苯基，甲苯甲酰基二异丙基苯基，二甲苯基，三氯苯基，五氯苯基，2，3-二氢化茚基，等等；任意取代的C1-C12氨基，它是例如，与丙酮肟，苯乙酮肟，乙缩醛肟，N-羟基琥珀酰亚胺，N-羟基邻苯二甲酰亚胺的酯，或其类似物；任意取代的C3-C12烃代甲硅烷基，例如，三甲基甲硅烷基，二甲基甲氧基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基，及类似物；任意取代的C3-C12烃代甲锡烷基，例如，三甲基甲锡烷基，等等。另外的羧基保护基是药学活性的酯形成基。这类基团的例子包括如下基团：1-(氧取代的)-C2至C15烷基，例如，直链的，支链的，环状的，或部分环化的链烷酰氧烷基，如乙酰氧甲基，乙酰氧乙基，丙酰氧甲基，新戊酰氧甲基，新戊酰氧乙基，环己基乙酰氧乙基环已基羰基氧基环己基甲基，及其类似物；C3-C15烷氧羰氧基烷基如乙氧羰氧基乙基，等；C2-C8烷氧烷基，如甲氧基甲基，甲氧基乙基，等等；C4-C8 2-噁环烷基，如四氢吡喃基，四氢呋喃基等等；取代的C8-C12芳烷基，例如，苯甲酰甲基，2-苯并[C]呋喃酮基等等；C6-C12芳基，例如，苯基，二甲苯基，2，3-二氢化茚基，及类似物；C2-C12链烯基，例如，烯丙基，异戊二烯基(isoprenyl)，2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基甲基，和类似物。在上面，在反应时用于封闭羧基的保护基通常在反应的最后一步除去，因而其结构并非要点。这样，作为一个熟悉本专业的人员可以容易地懂得，羧基保护基可以选自各种等价基团，包括酰胺，与碳酸或羧酸形成的酸酐，及类似物只要目标羧基被适当地保护。
低级烷基的例子包括叔丁基；低级链烯基的例子包括烯丙基，异戊烯基和2-丁烯基；卤代低级烷基的例子包括2-碘乙基和2，2，2-三氯乙基；低级烷氧甲基的例子包括甲氧基甲基，乙氧基甲基和异丁氧基甲基；低级脂族酰氧基甲基的例子包括乙酰氧基甲基，丙酰氧基甲基，丁酰氧基甲基和新戊酰氧基甲基；1-低级烷氧羰基氧基乙基的例子包括1-甲氧羰基氧基乙基和1-乙氧羰氧基乙基；芳烷基的例子包括苄基，对甲氧基苄基，邻硝基苄基，对硝基苄基和二苯基甲基。“碱金属”的例子包括锂，钠和钾，而钠和钾是优选的。“碱土金属”的例子包括镁和钙。
作为“巯基保护基”，普通的包括例如，酰基和芳基取代的低级烷基如苄基，苯乙基，三苯甲基和二苯甲基。作为“羟基的活性酯基”，普通的包括例如残基如取代或未取代的芳基磺酰氧基，低级烷基磺酰氧基，卤代低级烷基磺酰氧基，二烷基膦酰氧基，二芳基磷酰氧基和卤素。芳基磺酰氧基的例子包括苯磺酰氧基，对甲苯磺酰氧基，对硝基苯磺酰氧基和对溴苯磺酰氧基；低级烷基磺酰氧基的例子包括甲磺酰氧基和乙磺酰氧基；卤代低级烷基磺酰氧基的例子包括三氟甲磺酰氧基；二烷基磷酰氧基的例子包括二乙基磷酰氧基；二芳基磷酰氧基的例子包括二苯基磷酰氧基；卤素的例子包括氯、溴和碘。
“烷基亚磺酰基”的例子包括甲基亚磺酰基，而“芳基亚磺酰基”的例子包括苯基亚磺酰基。
本发明的吡咯烷硫基碳代青霉烯衍生物由下面式I表示：
Figure C9510483400121
其中R1为氢或低级烷基；R2，R3和R4独立地为氢，可被取代的低级烷基或氨基保护基，优选地R4为氢，或R2和R3与它们所连接的氮原子一起形成一个饱和或不饱和的环状基，或R2和R4，或R3和R4与氨磺酰氨基中的两个氮原子和一个硫原子一起形成一个饱和或不饱和的环状基，每一个环状基可进一步包括至少一个选自由氧，硫和氮组成的一类原子，每个环状基可被取代；X1为氢或羟基保护基；X2为氢，羧基保护基，铵基，碱金属或碱土金属；而Y2为氢或氨基保护基。
当上面的吡咯烷硫基碳代青霉烯衍生物I具有游离的-OH，-COOH，氨基，亚氨基，或取代的氨基时，吡咯烷硫基碳代青霉烯也包括其药学上可接受的盐。对于用于合成吡咯烷硫基碳代青霉烯衍生物的中间体化合物如式II表示的吡咯烷衍生物也是一样。药学上可接受的盐的例子包括与碱的盐，与酸的盐，与碱性或酸性氨基酸的盐，和分子间或分子内的四级盐。与碱的盐的例子包括碱金属盐如钠盐和钾盐；碱土金属盐如钙盐和镁盐；铵盐；有机胺盐如三乙胺盐，吡啶盐，甲基吡啶盐，乙醇胺盐，三乙醇胺盐，二环己基胺盐，N，N′-二苄基亚乙基二胺盐和二苄基胺盐。与酸的盐的例子包括无机酸加成盐如盐酸盐，氢溴酸盐，硫酸盐和磷酸盐；有机酸加成盐如甲酸盐，乙酸盐，三氟乙酸盐，马来酸盐，酒石酸盐，甲磺酸盐，苯磺酸盐和甲苯磺酸盐。与氨基酸的盐的例子包括与精氨酸，天冬氨酸和谷氨酸的盐。
本发明的吡咯烷硫基碳代青霉烯衍生物(I)可用如下步骤生产：通过用，例如，4-羟基吡咯烷-2-羧酸或其衍生物作原料，得到下式表示的吡咯烷衍生物II：
Figure C9510483400131
其中R2，R3和R4独立地为氢，可被取代的低级烷基，或被保护的氨基，而R4优选地为氢或R2和R3与它们所连接的氮原子一起形成饱和或不饱和的环状基，或R2和R4，或R3和R4与氨磺酰氨基中的两个氮原子和一个硫原子一起形成饱和或不饱和的环状基；每个环状基可进一步含有一个选自由氧，硫和氮组成的一类原子；且每个环状基可被取代；Y1为氢或巯基保护基；而Y2为氢或氨基保护基；并且
使所得的吡咯烷衍生物II与下面式III表示的碳代青霉烯衍生物反应：
Figure C9510483400141
其中R1为氢或低级烷基；X1为氢或羟基保护基；X2为氢，羧基保护基，铵基，碱金属或碱土金属；而X3为离去基(例如，羟基的活性酯，烷基亚磺酰基，芳基亚磺酰基，烷基磺酰基，或芳基磺酰基)。
本发明也包括由下面式II代表的吡咯烷衍生物：
Figure C9510483400142
其中R2，R3和R4独立地为氢，可被取代的低级烷基取代基，或氨基保护基，而R4优选地为氢，或R2和R3与它们所连接的氮原子一起形成饱和的或不饱和的环状基，或R2和R4，或R3和R4与氨磺酰氨基中的两个氮原子和一个硫原子一起形成一个饱和的或不饱和的环状基团；每个环状基可进一步含有至少一个选自由氧，硫和氮组成的一类原子；且每个环状基可被取代；Y1为氢或巯基保护基；而Y2为氢或氨基保护基。
吡咯烷衍生物II根据如下步骤制备：将4-羟基吡咯烷-2-羧酸衍生物4-位的羟基转化成巯基；将2-位的羧基转化成羟甲基；直接将羟甲基中的羟基硫酰胺化或将其转化成氨基后再氨基磺酰化；如果需要除去保护基Y1。这些步骤的顺序可适当地改变。吡咯烷衍生物II的合成
吡咯烷衍生物II可用，例如(但并不限于)，如下方法合成。途径1
Figure C9510483400151
在上述图解中，R2、R3和R4的定义与式I相同，而R5是与羧基一起形成酯的基团如低级烷基。Y1和Y2的定义与式I和II的定义相同，但在反应途径的中间体中分别表示巯基保护基和氨基保护基。
在此方法中，例如，首先提供4-羟基吡咯烷-2-羧酸衍生物IV。甲磺酰基或类似物被引入化合物IV4-位的羟基上，然后被保护的巯基如三苯甲硫基被引入4-位。这样得到化合物V。然后，通过还原2-位的羧酸酯基得化合物VI。叠氮基被引入化合物VI，并且叠氮基被转化成氨基，或将邻苯二甲酰亚胺与化合物VI反应，所形成的邻苯二甲酰基从化合物VI中除去，这样就在化合物VI的羟基位引入了一个氨基。如此得到化合物VII。再将氨磺酰基引入化合物VII得到化合物II。
进一步地，途径1可有各种改进。例如，在化合物IV的4-位引入被保护的巯基之后，羧酸酯基被还原，然后引入硫酰胺基得到化合物II。另外，在还原化合物IV之后，相继引入被保护的巯基和硫酰胺基得到化合物II。途径2
在上面的图解中，R2，R3和R4的定义与式I相同，而R5是与羧基一起形成酯的基团如低级烷基。Y1和Y2的定义与式I和II相同，但在反应途径的中间体中分别代表巯基保护基和氨基保护基。X4是羟基保护基。
在此方法中，例如，甲磺酰基或类似物(由X4表示)首先被引入4-羟基吡咯烷-2-羧酸衍生物IV的4-位，然后象途径1中那样将羧酸酯基还原成羟甲基得到化合物VIII。然后将被保护的氨基如邻苯二甲酰亚胺基引入到羟甲基的羟基位。得到化合物IX。在引入保护的氨基时，在化合物VIII的羟基上引入一个离去基团以增加反应活性是有效的。接着，由硫代乙酸酯保护的巯基和类似物(由Y1S表示)被引入到4-位(见化合物X)，除去保护得化合物XI。通过往化合物XI引入氨磺酰基，得到化合物II-1(其中吡咯烷环2-位的SY′为SH的式II的化合物)。
而且，途径2的方法可有各种改进。例如，通过在化合物VIII的4-位引入一个保护的巯基，再引入氨磺酰基并去保护，得到化合物II-1。途径3
Figure C9510483400181
在上面图解中，R2，R3和R4的定义与式I相同。Y2的定义与式I相同但在反应途径的中间体中表示氨基保护基。
在此方法中，先使氯代甲酸酯或类似物与吡咯烷环上具有被保护的氮原子的4-羟基吡咯烷-2-羧酸IV-1反应。然后将2-位的羧基通过还原转化成羟甲基。接着，在将羟甲基中的羟基转化成活性酯之后，引入保护的氨基，通过去保护得到化合物XIII。将氨磺酰基引入化合物XIII产生化合物XIV，然后往4-位的羟基部位引入保护的巯基。通过除去巯基的保护得到化合物II-1。吡咯烷硫基碳代青霉烯衍生物的合成
如果需要，将吡咯烷衍生物4-位的保护除去得SH化合物，然后，使吡咯烷衍生物与下面式III表示的碳代青霉烯衍生物反应给出本发明的吡咯烷硫基碳代青霉烯衍生物I：
其中R1为氢或低级烷基；X1为氢或羟基保护基；X2为氢，羧基保护基，铵基，碱金属或碱土金属；X3为离去基团(例如，羟基的活性酯基，烷基亚磺酰基，芳基亚磺酰基，烷基磺酰基，或芳基磺酰基)。
如果需要，从化合物I去保护给出具有游离羧基，羟基和/或氨基的化合物。含有吡咯烷硫基碳代青霉烯衍生物的抗菌剂
含有本发明吡咯烷硫基碳代青霉烯衍生物(包括其药学上可接受的盐)的药物组合物可作为抗菌剂给药。给药的方法为口服给药或非肠道给药；如注射剂(在安瓿或小瓶中的制剂，液体，悬浮液或类似物，用于静脉内注射，肌肉内注射液，滴注，或皮下注射液)，外部或局部给药剂(滴耳剂，滴鼻剂，眼用溶液，软膏，乳剂，雾剂，栓剂和类似物)，及口服制剂。优选地，该组合物可通过皮肤或粘膜注射给药。该药物组合物包括至少0.01％重量的吡咯烷硫基碳代青霉烯衍生物并进一步包括合适的赋形剂，辅助剂，稳定剂，湿润剂，乳化剂，和其它依赖于给药方法的添加剂。这些添加剂必须是药学上和药理上可接受的物质，并不抑制吡咯烷硫基碳代青霉烯衍生物的功效，不对病人显示副作用。例如，乳糖，硬脂酸，硬脂酸镁，粘土，蔗糖，谷淀粉，滑石粉，明胶，琼脂，果胶，花生油，橄榄油，可可脂，乙二醇，酒石酸，柠檬酸和富马酸可含于口服制剂中。对于非肠道给药，溶剂(如，醇，缓冲液，油酸甲酯，水等等)，缓冲溶液，分散剂，助溶剂，稳定剂(例如，对羟基苯甲酸甲酯，对羟基苯甲酸乙酯，山梨酸等)，促吸收剂(一或二辛酸甘油酯)，抗氧化剂，香料，止痛剂，分散剂，副作用抑制剂，作用增效剂(用于调节吸收和排除，酶分解抑制，β-内酰胺酶抑制剂，和其它类型的抗菌剂)及类似物可含于制剂中。
本发明吡咯烷硫基碳代青霉烯衍生物的剂量依赖于病人的年龄，疾病的类型和病症以及所用化合物的种类。一般地，日剂量的范围为1mg/病人至约4000mg/病人，但如果需要可更多地给药。例如，1mg(外部应用)的剂量一天给药4次，1000mg(静脉内注射)的剂量一天给药2至4次以治疗感染。吡咯烷硫基碳代青霉烯衍生物的特性
本发明吡咯烷硫基碳代青霉烯衍生物作为抗菌剂的特性现在将以相同的已知化合物对比而描述。(1)抗菌活性：
本发明吡咯烷硫基碳代青霉烯衍生物的最小生长的抑制浓度和防止细菌感染的效果分别与meropenem(日本公开特许公开号60-233076)和imipenem(日本公开特许公开号55-9090)相比发现，本发明的衍生物在抗革兰氏阳性菌方面优于meropenem，而在抗革兰氏阴性菌方面优于imipenem。本发明的衍生物对于绿铜假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)，一种革兰氏阴性菌，具有抗菌效力，相当于或两倍于imipenem，meropenem和碳代青霉烯的甲磺酰胺衍生物(日本公开特许公开号63-179876)的效力。当与碳代青霉烯的脲衍生物(日本公开特许公开号62-155279)相比时，该衍生物对于革兰氏阳性菌的抗菌具有相当或两倍的效力，对于革兰氏阴性细菌具有两倍的效力，而对于绿铜假单胞菌具有二至八倍的效力。(2)兔子肾毒性试验：
以兔子每1Kg体重250mg本发明衍生物给药显示无毒性。meropenem给药也得到同样结果。当以150mg/Kg imipenem给药时，显示出中等的肾毒性。在尿中发现糖和蛋白质，而在肾中发现白色微粒变化。(3)由小鼠肾脏脱氢肽酶[的分解速率：
本发明吡咯烷硫基碳代青霉烯衍生物通过肾脱氢肽酶I的酶分解速率是imipenem的76％，meropenem的40％，显示出更高的稳定性。(4)在水中的溶解性：
本发明衍生物在水中的溶解度为10％或更高，为游离酸形式，可以静脉内注射。相反，imipenem和meropenem的溶解度为约2％，除滴注外不能给药。(5)体内药物动力学：
当本发明衍生物被静脉内注射到弥猴属猴(10mg/Kg)时，半衰期为1.1小时，从尿中回收率为62.2％，血液中浓度的积分值为24.9μg·hr/ml。为meropenem的半衰期的1.44倍，从尿中回收率的1.36倍，血液中浓度的积分值(曲线下的面积：AUC)的1.44倍。为imipenem半衰期的1.87倍，从尿中回收率的1.93倍，而AUC为1.87倍。
当该衍生物被静脉内注射给小鼠(20mg/Kg)时，从尿中回收率为36.3％，而血液中浓度的积分值为12.1μg·hr/ml。从尿中回收率是meropenem的2.18倍，而AUC是2.32倍。从尿中回收率是imipenem的1.15倍，而AUC是1.37倍。从尿中回收率是meropenem甲磺酸衍生物的1.48倍。
这样，本发明提供具有广泛抗菌谱和对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌都具有强抗菌活性的新吡咯烷硫基碳代青霉烯衍生物，含有该碳代青霉烯衍生物的抗菌剂(组合物)，和制备该碳代青霉烯衍生物的方法。而且提供了作为制备碳代青霉烯衍生物的中间体的新吡咯烷衍生物及其制备方法。
分别将本发明吡咯烷硫基碳代青霉烯衍生物的最小细菌生长抑制浓度和防止细菌感染的效力与meropenem和imipenem相比较，发现本发明衍生物在抗革兰氏阳性菌方面优于meropenem，而在抗革兰氏阴性菌方面优于imipenem。本发明衍生物具有对绿铜假单胞菌，一种革兰氏阴性菌，的抗菌效力，相当于或两倍于imipenem，meropenem和碳代青霉烯的甲磺酰氨基衍生物。当与碳代青霉烯的脲衍生物相比时，该衍生物具有相当于或两倍于它们对革兰氏阳性菌的抗菌效力，两倍于对革兰氏阴性菌的抗菌效力以及二至八倍于对绿铜假单胞菌的抗菌效力。吡咯烷硫基碳代青霉烯衍生物与普通碳代青霉烯衍生物相比对机体的毒性小。因为该衍生物在体内分解缓慢，故其抗菌作用持续更长的时间周期。而且，由于该衍生物与普通碳代青霉烯衍生物相比在水中具有更高溶解度，它可用于注射。
下面实施例用于展示本发明，但并不限制其范围。吡咯烷衍生物的制备实施例1
Figure C9510483400231
步骤1.O-甲磺酰基化合物的制备
在-30℃，搅拌下，往(2S，4R)-1-对甲氧基苄氧羰基-4-羟基吡咯烷-2-羧酸甲酯(227.2g∶0.735mol)的二氯甲烷(1.3升)溶液中加入三乙胺(112.5ml∶1.1当量)和甲磺酰氯(56.8ml∶1当量)。混合物在相同温度下搅拌15分钟。反应混合物相继用稀盐酸和水洗，硫酸镁干燥，真空浓缩出(2S，4R)-1-对甲氧基苄氧羰基-4-甲磺酰氧基吡咯烷-2-羧酸甲酯(280.1g)，产率：98％。NMRδ(CDCl3)ppm：3.02，3.04(2xs，3H)，3.56，3.78(2xs，3H)，3.81(s，3H)，4.98，5.08(ABq，J＝12Hz，1H)，5.04，5.12(ABq，J＝12Hz，1H).IRν(CHCl3)cm-1：1755，1709，1620.步骤2.三苯甲硫基化合物的制备
在0℃搅拌下，往三苯基甲硫醇(107.02g∶1.5当量)的二甲基甲酰胺(350ml)的溶液中加入含60％氢化钠(13.42g∶1.3当量)的油悬浮液。混合物在室温搅拌1小时。在0℃，搅拌下，将反应混合物与(2S，4R)-1-对甲氧基苄氧羰基-4-甲磺酰氧基吡咯烷-2-羧酸甲酯(100g∶0.258mol)的二甲基甲酰胺(70ml)的溶液混合。混合物在60℃搅拌30分钟。将反应混合物倒入冷的稀盐酸中，用乙酸乙酯提取。提取液相继用水和食盐水洗涤，干燥，真空浓缩。剩余物通过硅胶柱色谱(甲苯∶乙酸乙酯二5∶1)纯化，给出(2S，4S)-1-对甲氧基苄氧羰基-4-三苯甲硫基吡咯烷-2-羧酸甲酯(127.1g)。产率：87％。NMRδ(CDCl3)ppm：3.50，3.71(2xs，3H)，3.78，3.84(2xs，3H)，4.87，5.13(ABq，J＝12Hz，1H)，4.89，5.13(ABq，J＝12Hz，1H).
IRν(CHCl3)cm-1：1750，1700，1618.步骤3.羟甲基化合物的制备
在室温下，搅拌下，往(2S，4S)-1-对甲氧基苄氧羰基-4-三苯甲硫基吡咯烷-2-羧酸甲酯(127.1g∶0.224mol)的四氢呋喃(1升)溶液中加入硼氢化锂(4.88g∶1当量)。混合物在60℃搅拌30分钟。反应混合物冷至室温，在搅拌下小批量加入水(100ml)。过滤形成的沉淀，将滤液真空浓缩。剩余物溶于二氯甲烷，硫酸镁干燥，减压浓缩。剩余物用乙醚洗涤给出(2S，4S)-1-对甲氧基苄氧羰基-4-三苯甲硫基吡咯烷-2-甲醇白色晶体(82.3g)。产率：68％。NMRδ(CDCl3)ppm：3.84(s，3H)，4.93，4.99(ABq，J＝12Hz，2H).IRν(CHCl3)cm-1：3400，1668，1610.步骤4.甲磺酰基化合物的制备
(2S，4S)-1-对甲氧基苄氧羰基-4-三苯甲硫基吡咯烷-2-甲醇(22.33g∶41.37mol)的溶液用二氯甲烷(300ml)冲稀，混合物冷却至-30℃。往此混合物中加入三乙胺(6.92ml∶1.2当量)和甲磺酰氯(3.52ml∶1.1当量)，混合物搅拌20分钟。反应混合物相继用稀盐酸和水洗涤，硫酸镁干燥，过滤。将滤液真空浓缩给出粗的(2S，4S)-1-对甲氧基苄氧羰基-4-三苯甲硫基吡咯烷-2-甲醇甲磺酸酯(27.81g∶45.02mmol)。产率100％。
NMRδ(CDCl3)ppm：2.89(s，3H)，3.81，3.83(2xs，3H)，4.85-5.07(m，2H).IRν(CHCl3)cm-1：1725，1690，1610.步骤5.叠氮化合物的制备
往(2S，4S)-1-对甲氧基苄氧羰基-4-三苯甲硫基吡咯烷-2-甲醇甲磺酸酯(27.81g)的二甲基甲酰胺(120ml)溶液中加入叠氮化钠(3.50g∶53.8mmol)的水溶液(12ml)。混合物在80℃搅拌8小时。将反应混合物倒入冰水中并用乙酸乙酯提取。提取液相继用水和食盐水洗涤并浓缩。剩余物通过硅胶柱色谱纯化给出(2S，4S)-1-对甲氧基苄氧羰基-2-叠氮甲基-4-三苯甲硫基吡咯烷(17.27g∶30.64mmol)。步骤4和5的总产率：74％。NMRδ(CDCl3)ppm：3.84(s，3H)，4.82-5.15(m，2H).IRν(CHCl3)cm-1：2105，1685.步骤6.氨基化合物的制备
(2S，4S)-1-对甲氧基苄氧羰基-2-叠氮甲基-4-三苯甲硫基吡咯烷(17.27g∶30.64mmol)于乙酸乙酯(150ml)，甲醇(200ml)，和乙酸(2.63ml∶46mmol)混合物中的溶液在5％Pd/C(5g)上进行常规氢化。反应后，滤除催化剂，将滤液真空浓缩给出(2S，4S)-1-对甲氧基苄氧羰基-2-氨甲基-4-三苯甲硫基吡咯烷乙酸酯(17.33g)残渣。残渣溶于二氯甲烷，用碳酸氢钠水溶液洗涤，浓缩给出(2S，4S)-2-氨基甲基-1-对甲氧基苄氧羰基-4-三苯甲硫基吡咯烷(16.82g)。步骤7.邻苯二甲酰亚胺基化合物的制备
以与前面步骤4所提到的相同方法从(2S，4S)-1-对甲氧基苄氧羰基-4-三苯甲硫基吡咯烷-2-甲醇(96.24g∶178mmol)产生的粗(2S，4S)-1-对甲氧基苄氧羰基-4-三苯甲硫基吡咯烷-2-甲醇甲磺酸酯(115.4g)溶于二甲基甲酰胺(1升)。加入邻苯二甲酰亚胺化钾(65.94g∶2当量)之后，混合物在100℃搅拌1小时。将反应混合物倒入冰水中，用乙酸乙酯提取。提取液相继用水和食盐水洗涤，浓缩。剩余物通过硅胶柱色谱(甲苯∶乙酸乙酯)纯化给出(2S，4S)-1-对甲氧基苄氧羰基-2-邻苯二甲酰亚胺基甲基-4-三苯甲硫基吡咯烷(99.4g)。产率：83.5％。NMRδ(CDCl3)ppm：3.78，3.84(2xs，3H)，4.65-5.00(m，2H).IRν(CHCl3)cm-1：1770，1712，1693，1611.步骤8.除去邻苯二甲酰基
往(2S，4S)-1-对甲氧基苄氧羰基-2-邻苯二甲酰亚胺基甲基-4-三苯甲硫基吡咯烷(752mg∶1.124mmol)于二氯甲烷(3ml)和甲醇(12ml)的混合物的溶液中加入水合肼(109μl∶2当量)。混合物加热5小时。将反应混合物真空浓缩。剩余物溶于二氯甲烷(5ml)并滤除固体。滤液用水洗并真空浓缩。剩余物用二氯甲烷和甲醇的混合物重结晶给出(2S，4S)-1-对甲氧基苄氧羰基-2-氨基甲基-4-三苯甲硫基吡咯烷(471mg)。产率：78％。mp：165至167℃。NMRδ(CDCl3∶CD3OD＝2∶1)ppm：3.46(s，3H)，4.96，4.89(ABq，J＝12Hz，2H).IRν(CHCl3)cm-1：1683，1610.步骤9.二甲基氨基磺酰基化合物的制备
将(2S，4S)-1-对甲氧基苄氧羰基-2-氨基甲基-4-三苯甲硫基吡咯烷(12.44g∶23.13mmol)的二氯甲烷(70ml)溶液冷却至-78℃。加入三乙胺(4.21ml∶1.3当量)和二甲基氨基磺酰氯(2.73ml∶1.1当量)之后，混合物在约1小时温热至室温。反应混合物相继用稀盐酸和食盐水洗涤，浓缩给出粗的(2S，4S)-1-对甲氧基苄氧羰基-2-N，N-二甲基氨磺酰氨基甲基-4-三苯甲硫基吡咯烷(15.02g)。产率：100％。步骤10.通过去保护制备巯基化合物
在冰冷却下，往(2S，4S)-1-对甲氧基苄氧羰基-2-N，N-二甲基氨磺酰氨基甲基-4-三苯甲硫基吡咯烷(3.55g∶5.5mmol)于二氯甲烷(70ml)和甲醇(35ml)的混合物的溶液中加入吡啶(0.66ml∶1.5当量)和硝酸银(1.40g∶1.5当量)的水(3.5ml)溶液。混合物搅拌10分钟。将反应混合物倒入水中并用二氯甲烷提取。提取液用硫酸镁干燥，通入硫化氢，滤除固体。真空浓缩滤液，剩余物通过硅胶柱色谱(甲苯∶乙酸乙酯)纯化给出(2S，4S)-1-对甲氧基苄氧羰基-2-N，N-二甲基氨磺酰基氨基甲基-4-巯基吡咯烷(1.93g)。产率：87.0％。
NMRδ(CDCl3)ppm：2.77(s，6H)，3.81(s，3H)，5.00至5.12(m，2H).IRν(CHCl3)cm-1：3380，1690，1610.步骤11.氨磺酰基化合物的制备
在-50℃，往氯磺酰基异氰酸酯(3.95ml∶45.4mmol)的二氯甲烷(70ml)溶液中加入对甲氧基苄醇(5.66ml∶45.4mmol)。混合物在-50℃搅拌15分钟。产生的对甲氧基苄氧羰基氨磺酰氯溶液在-78℃被加入(2S，4S)-1-对甲氧基苄氧羰基-2-氨基甲基-4-三苯甲硫基吡咯烷(在上面步骤6或8中得到)(12.21g∶22.7mmol)和三乙胺(6.38ml∶45.6mmol)的二氯甲烷(300ml)溶液中，混合物搅拌10分钟，相继用稀盐酸和食盐水洗涤，并真空浓缩。剩余物通过硅胶柱色谱纯化给出(2S，4S)-1-对甲氧基苄氧羰基-2-对甲氧基苄氧羰基氨磺酰基氨基甲基-4-三苯甲硫基吡咯烷(16.31g)。产率：91.6％。  NMRδ(CDCl3)ppm：3.78(s，3H)，3.81，3.83(2xs，3H)，4.98，4.89(ABq，J＝12Hz，2H)，5.09，5.03(ABq，J＝12Hz，2H).IRν(CHCl3)cm-1：3390，1740，1685.步骤12.通过去保护制备巯基化合物
在冰冷却下，往(2S，4S)-1-对甲氧基苄氧羰基-2-对甲氧基苄氧羰基氨磺酰基氨基甲基-4-三苯甲硫基吡咯烷(2.35g∶3.13mmol)于二氯甲烷(60ml)和甲醇(30ml)混合物的溶液中加入吡啶(0.38ml∶4.75mmol∶1.5当量)和硝酸银(0.80g∶1.5当量)的水(2ml)溶液。混合物搅拌10分钟。将反应混合物倒入水中，并用二氯甲烷提取。提取液用硫酸镁干燥并过滤。将硫化氢通过滤液，并滤除产生的沉淀。真空浓缩滤液，剩余物通过硅胶柱色谱纯化给出(2S，4S)-1-对甲氧基苄氧羰基-2-对甲氧基苄氧羰基氨磺酰基氨基甲基-4-巯基吡咯烷(1.56g)。产率：92.4％。NMRδ(CDCl3)ppm：2.42-258(m，1H)，3.80(s，6H)，5.08，5.02(ABq，J＝12Hz，2H)，5.12，5.07(ABq，J＝16Hz，2H).IRν(CHCl3)cm-1：3380，1740，1685，1610.步骤13.N-甲基化合物的制备
在冰冷却，搅拌下，往(2S，4S)-1-对甲氧基苄氧羰基-4-三苯甲硫基-2-(对甲氧基苄氧羰基氨基磺酰基氨基甲基)吡咯烷(2.06g∶2.63mmol)的二甲基甲酰胺(15ml)溶液中加入1M二(三甲基甲硅烷基)氨化锂的四氢呋喃溶液(2.76ml∶1.05当量)。搅拌1小时后，加入碘甲烷(491μl∶3当量)。混合物在相同温度下搅拌3小时。将反应混合物倒入乙酸乙酯和亚硫酸钠水溶液的混合物中，分出乙酸乙酯层。有机层相继用水和食盐水洗涤，硫酸镁干燥，并真空浓缩。剩余物通过硅胶柱色谱纯化(甲苯∶乙酸乙酯＝4∶1)给出(2S，4S)-1-对甲氧基苄氧羰基-4-三苯甲硫基-2-(N-对甲氧基苄氧羰基-N-甲基氨基磺酰基氨基)甲基吡咯烷(1.51g)。产率：72％。NMRδ(CDCl3)ppm：1.4-1.6(m，1H)，1.9-2.1(m，1H)，2.5-3.3(m，4H)，3.23(s，3H)，3.5-3.8(m，1H)，3.76(s，3H)，3.81(s，3H)，4.93(ABq，J＝10.4Hz，2H)，5.10(ABq，J＝15.2Hz，2H)，6.35-6.55(m，1H)，6.8-7.5(m，23H).IRν(CHCl3)cm-1：1727，1695.步骤14.通过去保护制备巯基化合物
在冰冷却下，搅拌下，往(2S，4S)-1-对甲氧基苄氧羰基-4-三苯甲硫基-2-(N-对甲氧基苄氧羰基-N-甲基氨基磺酰基)氨基甲基吡咯烷(1.5g∶1.88mmol)于二氯甲烷(4ml)和甲醇(10ml)混合物的溶液中加入吡啶(381μl∶2.5当量)和硝酸银(640mg∶2当量)的水(6ml)溶液。混合物在相同温度搅拌30分钟。反应混合物用二氯甲烷冲稀，水洗，硫酸镁干燥，真空浓缩至约5ml。剩余物溶于甲醇(10ml)并通入硫化氢。滤除固体后的混合物真空浓缩。剩余物通过硅胶柱色谱(甲苯∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化给出(2S，4S)-1-对甲氧基苄氧羰基-4-巯基-2-(N-对甲氧基苄氧羰基-N-甲基氨基磺酰基)氨基甲基吡咯烷(866mg)。产率：83％。NMRδ(CDCl3)ppm：1.6-1.8(m，1H)，2.3-2.6(m，1H)，2.9-3.4(m，5H)，3.3(s，3H)，3.8(s，6H)，3.8-4.2(m，1H)，6.3-6.6(m，1H)，6.88(d，J＝8.6Hz，2H)，7.2-7.4(m，2H).IRν(CHCl3)cm-1：1690.吡咯烷衍生物的制备实施例2步骤1.O-甲磺酰基化合物的制备
在-20℃搅拌下，往(2S，4R)-1-对硝基苄氧羰基-4-羟基吡咯烷-2-羧酸甲酯(59.44g∶0.183mol)的二氯甲烷(150ml)溶液中加入三乙胺(30.5ml∶1.2当量)和甲磺酰氯(17ml∶1当量)。混合物在相同温度下搅拌35分钟。往混合物中加入冰水和乙酸乙酯。将有机层分出，水洗，硫酸镁干燥，真空浓缩给出(2S，4R)-1-对硝基苄氧羰基-4-甲磺酰氧基吡咯烷-2-羧酸甲酯(74.05g)。产率：定量。NMRδ(CDCl3)ppm：2.20-2.42(m，1H)，2.55-2.85(m，1H)，3.07(s，3H)，3.67(s，1.5H)，3.78(s，1.5H)，3.80-4.05(m，2H)，4.53(t，J＝7Hz，1H)，5.06-5.40(m，3H)，7.47(d，J＝9Hz，1H)，7.51(d，J＝9Hz，1H)，8.23(d，J＝9Hz，2H).IRν(CHCl3)cm-1：1748，1712，1608.步骤2.三苯甲硫基化合物的制备
在0℃，搅拌下，往三苯甲硫醇(37.69g∶1.5当量)的四氢呋喃(180ml)溶液中加入含60％氢化钠(4.73g∶1.3当量)的油悬浮体。混合物在室温搅拌过夜。在0℃，搅拌下，将(2S，4R)-1-对硝基苄氧羰基-4-甲磺酰氧基吡咯烷-2-羧酸甲酯(36.58g∶90.9mmol)的四氢呋喃(180ml)溶液加入反应混合物中，混合物在60℃搅拌30分钟。反应混合物被倒入冷的稀盐酸中并用乙酸乙酯提取。提取液相继用水和食盐水洗涤，干燥，真空浓缩。剩余物通过硅胶柱色谱(甲苯∶乙酸乙酯＝9∶1至4∶1)纯化给出(2S，4S)-1-对硝基苄氧羰基-4-三苯甲硫基吡咯烷-2-羧酸甲酯(25.48g)。产率：48.1％。NMRδ(CDCl3)ppm：1.63-2.35(m，2H)，2.68-3.50(m，3H)，3.60(s，1.5H)，3.72(s，1.5H)，4.02-4.15(m，1H)，4.95-5.28(m，2H)，7.10-7.52(m，17H)，8.17(d，J＝9Hz，1H)，8.24(d，J＝9Hz，1H).IRν(CHCl3)cm-1：1747，1704，1607.步骤3.羟甲基化合物的制备
在冰冷却，搅拌下，往(2S，4S)-1-对硝基苄氧羰基-4-三苯甲硫基吡咯烷-2-羧酸甲酯(5g∶9.01mmol)的四氢呋喃(180ml)溶液中加入硼氢化钠(2.3g∶1.4当量)的乙醇溶液和氯化锂(2.76g∶1.5当量)的四氢呋喃(60ml)溶液。混合物在室温搅拌1小时。将反应混合物倒入冰水和乙酸乙酯的混合物中，并用乙酸乙酯提取。提取液相继用冷的稀盐酸，碳酸氢钠水溶液，饱和食盐水洗涤，硫酸镁干燥，真空浓缩。剩余物用甲醇重结晶，给出(2S，4S)-1-对硝基苄氧羰基-4-三苯甲硫基吡咯烷-2-甲醇(15.9g)。产率：65.9％。mp.122至125℃。NMRδ(CDCl3)ppm：1.32-1.53(m，1H)，1.90-2.12(m，1H)，2.65-3.05(m，3H)，3.32-3.84(m，3H)，5.08，5.17(ABq，J＝12Hz，2H)，7.08-7.55(m，17H)，8.26(d，J＝9Hz，2H).IRν(CHCl3)cm-1：3400br，1681，1607.步骤4.甲磺酰基化合物的制备
在-15℃，搅拌下，往(2S，4S)-1-对硝基苄氧羰基-4-三苯甲硫基吡咯烷-2-甲醇(5.0g∶9.01mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液中加入三乙胺(1.63ml∶1.3当量)和甲磺酰氯(0.85ml∶1.1当量)。混合物在-15℃至-10℃搅拌30分钟。将反应混合物倒入水中并用二氯甲烷提取。提取液相继用稀盐酸，碳酸氢钠水溶液，水洗涤，硫酸镁干燥，并真空浓缩。剩余物通过硅胶柱色谱(甲苯∶乙酸乙酯＝9∶1)纯化给出(2S，4S)-1-对硝基苄氧羰基-4-三苯甲硫基吡咯烷-2-甲醇甲磺酸酯(4.86g)。产率：85.2％。NMRδ(CDCl3)ppm：1.65-1.93(m，1H)，2.00-2.26(m，1H)，2.68-2.92(m，3H)，2.96(s，3H)，3.78-3.98(m，1H)，4.16-4.30(m，1H)，4.38-4.52(m，1H)，5.11(brs，2H)，7.08-7.52(m，17H)，8.24(d，J＝9Hz，2H).IRν(CHCl3)cm-1：1699，1606.步骤5.邻苯二甲酰亚胺基化合物的制备
将(2S，4S)-1-对硝基苄氧羰基-4-三苯甲硫基吡咯烷-2-甲醇甲磺酸酯(4.39g∶6.93mmol)和邻苯二甲酰亚胺基钾(2.57g∶2当量)的二甲基甲酰胺(30ml)溶液在70℃搅拌6小时。将反应混合物倒入冰水中并滤出沉淀。将沉淀溶于乙酸乙酯，用饱和食盐水洗涤，硫酸镁干燥，真空浓缩。剩余物通过硅胶柱色谱(甲苯∶乙酸乙酯)纯化给出(2S，4S)-1-对硝基苄氧羰基-2-邻苯二甲酰亚胺基甲基-4-三苯甲硫基吡咯烷(3.12g)。产率：64.3％。NMRδ(CDCl3)ppm：1.40-2.30(m，2H)，2.60-3.08(m，2H)，3.10-3.40(m，1H)，3.55-4.23(m，3H)，4.92，5.06(ABq，J＝12Hz，2H)，7.08-7.50(m，17H)，7.60-7.82(m，4H)，8.10(d，J＝9Hz，1H)，8.19(d，J＝9Hz，1H).IRν(CHCl3)cm-1：1720，1701，1607.步骤6.除去邻苯二甲酰基
往(2S，4S)-1-对硝基苄氧羰基-2-邻苯甲酰亚胺基甲基-4-三苯甲硫基吡咯烷(10.46g∶15.31mmol)于二氯甲烷(80m1)和甲醇(160ml)混合物的溶液中加入水合肼(1.53ml∶2当量)，通过温热和回流3小时和15分钟将混合物浓缩除去二氯甲烷。将反应混合物真空浓缩。剩余物用二氯甲烷稀释并滤除固体。滤液用水洗，硫酸镁干燥，真空浓缩给出粗的(2S，4S)-1-对硝基苄氧羰基-2-氨基甲基-4-三苯甲硫基吡咯烷(7.71g)。产率：91％。NMRδ(CDCl3∶CD3OD＝2∶1)ppm：1.46-3.76(m，10H)，5.04，5.12(ABq，J＝15Hz，2H)，7.10-7.56(m，17H)，8.12-8.30(m，2H).IRν(CHCl3)cm-1：1695，1606.步骤7.N-氨基磺酰基化合物的制备
将(2S，4S)-1-对硝基苄氧羰基-2-氨基甲基-4-三苯甲硫基吡咯烷(4.7g∶8.49mmol)溶于二氯甲烷(45ml)的溶液冷却到-70℃。住混合物中加入二异丙基乙胺(3.4ml∶2.3当量)和1M叔丁氧羰基氨基磺酰氯(在处理前从氯磺酰基异氰酸酯和叔丁醇制备)的二氯甲烷(21ml)溶液，将混合物搅拌1小时并用冰水冲稀。反应混合物相继用稀盐酸和碳酸氢钠水溶液洗涤，硫酸镁干燥，并浓缩。剩余物通过硅胶柱色谱(甲苯∶乙酸乙酯)纯化给出(2S，4S)-1-对硝基苄氧羰基-2-叔丁氧羰基氨基磺酰基氨基甲基-4-三苯甲硫基吡咯烷(1.49g)。产率：24％。NMRδ(CDCl3)ppm：1.40-2.30(m，2H)，1.44(s，9H)，2.60-3.40(m，5H)，3.71-3.95(m，1H)，5.08，5.13(ABq，J＝12Hz，2H)，6.27(brs，1H)，7.07-7.55(m，17H)，8.21(d，J＝7Hz，1H)，8.26(d，J＝7Hz，1H).IRν(CHCl3)cm-1：3390，1737，1695，1606.步骤8.除去叔丁氧羰基
在冰冷却下，往(2S，4S)-1-对硝基苄氧羰基-2-叔丁氧羰基氨基磺酰基氨基甲基-4-三苯甲硫基吡咯烷(1.46g∶2mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中加入茴香醚(2.4ml)和三氟乙酸(3.9ml)。混合物在室温搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯和冰水冲稀，并用乙酸乙酯提取。提取液相继用水和饱和食盐水洗涤，硫酸镁干燥，并真空浓缩。剩余物用正己烷重结晶给出(2S，4S)-1-对硝基苄氧羰基-2-氨磺酰基氨基甲基-4-三苯甲硫基吡咯烷(1.4g)。产率：几乎定量。NMRδ(CDCl3)ppm：1.43-1.70(m，1H)，2.08-2.30(m，1H)，2.65-3.50(m，5H)，3.74-4.00(m，1H)，5.03，5.13(ABq，J＝15Hz，2H)，5.73(brs，1H)，7.00-7.60(m，17H)，8.25(d，J＝9Hz，2H).IRν(CHCl3)cm-1：3334br，1688，1607.步骤9.通过去保护制备巯基化合物
在冰冷却下，往(2S，4S)-1-对硝基苄氧羰基-2-氨磺酰基氨基甲基-4-三苯甲硫基吡咯烷(668mg∶0.95mmol)的四氢呋喃(6ml)溶液中加入吡啶(0.254ml∶2.7当量)和硝酸银(403mg∶2.5当量)的水(2ml)溶液。混合物在室温搅拌1小时。反应混合物用二氯甲烷(3ml)和甲醇(3ml)冲稀，并在冰冷却下通入硫化氢10分钟。滤去产生的沉淀。滤液用二氯甲烷稀释，水洗，硫酸镁干燥，并真空浓缩。剩余物通过硅胶柱色谱(甲苯∶乙酸乙酯)纯化给出(2S，4S)-1-对硝基苄氧羰基-2-氨磺酰基氨基甲基-4-巯基吡咯烷(233mg)。产率：63％。NMRδ(CDCl3-CD3OD)ppm：1.42(t，J＝7Hz，1H)，1.65-1.93(m，1H)，2.48-2.70(m，1H)，3.05-3.63(m，4H)，3.93-4.16(m，2H)，5.22(s，2H)，7.53(d，J＝8Hz，2H)，8.23(d，J＝8Hz，2H).IRν(CHCl3)cm-1：3276br，1692，1607.吡咯烷衍生物制备实施例3步骤1.羟甲基化合物的制备
在0℃，搅拌下，往(2S，4R)-1-对硝基苄氧羰基-4-甲磺酰氧基吡咯烷-2-羧酸甲酯(79.4g∶0.197mmol)于乙醇(300ml)和四氢呋喃(150ml)混合物的溶液中小批量加入硼氢化钠(10.44g∶1.4当量)。混合物在0℃搅拌1.5小时，室温搅拌5小时。在冰冷却下往反应混合物中加入5N盐酸(100ml)。混合物用水稀释，乙酸乙酯提取。提取液用食盐水洗，硫酸钠干燥，并真空浓缩。剩余物用二氯甲烷和乙醚的混合物重结晶给出(2S，4R)-1-对硝基苄氧羰基-4-甲磺酰氧基吡咯烷-2-甲醇(51.9g)。产率：70％。
NMRδ(CDCl3)ppm：1.93-2.14(m，1H)，2.32-2.48(m，1H)，3.06(s，3H)，3.53-4.28(m，6H)，5.26(s，2H)，7.53(d，J＝9Hz，2H)，8.24(d，J＝9Hz，2H).IRν(CHCl3)cm-1：3404，1698，1607.步骤2.甲苯磺酰基化合物的制备
往(2S，4R)-1-对硝基苄氧羰基-4-甲磺酰氧基吡咯烷-2-甲醇(28.8g∶77mmol)的二氯甲烷(150ml)溶液中在冰冷却下加入对甲苯磺酰氯(19.11g∶1.3当量)，三乙胺(10.4ml∶1.3当量和二甲基氨基吡啶(0.94g∶0.1当量)。混合物在25℃搅拌7小时。将反应混合物用冰水稀释。分出产生的有机层，相继用碳酸氢钠水溶液和水洗涤，硫酸镁干燥，并真空浓缩。剩余物用正己烷重结晶给出(2S，4R)-1-对硝基苄氧羰基-4-甲磺酰氧基吡咯烷-2-甲醇对甲苯磺酸酯(37.7g)。产率：93％。
NMRδ(CDCl3)ppm：2.20-2.50(m，1H)，2.44(s，3H)，3.05(s，3H)，3.45-4.60(m，5H)，5.18(s，2H)，5.26(brs，1H)，7.34(d，J＝8Hz，2H)，7.50(d，J＝8Hz，2H)，7.75(d，J＝8Hz，2H)，8.23(d，J＝8Hz，2H).
IRν(CHCl3)cm-1：1700，1599.步骤3.邻苯二甲酰亚胺基化合物的制备
将(2S，4R)-1-对硝基苄氧羰基-4-甲磺酰氧基吡咯烷-2-甲醇对甲苯磺酸酯(25g∶47.3mmol)和邻苯二甲酰亚胺化钾(17.52g∶2当量)于二甲基甲酰胺(250ml)的混合物在60℃搅拌7小时。反应混合物倒入冰水中并过滤。产生的沉淀溶于乙酸乙酯，用饱和食盐水洗，硫酸镁干燥，真空浓缩。剩余物用甲醇重结晶给出(2S，4R)-1-对硝基苄氧羰基-2-邻苯二甲酰亚胺基甲基-4-甲磺酰氧基吡咯烷(18.76g)。产率：79％。熔点121至123℃。
NMRδ(CDCl3)ppm：2.03-2.60(m，2H)，3.02(s，3H)，3.50-4.15(m，4H)，4.40-4.63(m，1H)，5.10，5.29(ABq，J＝15Hz，2H)，5.10-5.30(m，1H)，7.46(d，J＝9Hz，1H)，7.57(d，J＝9Hz，1H)，7.63-7.88(m，4H)，8.20(d，J＝9Hz，2H)IRν(CHCl3)cm-1：1773，1715，1605.步骤4.乙酰硫基化合物的制备
将(2S，4R)-1-对硝基苄氧羰基-2-邻苯二甲酰亚胺基甲基-4-甲磺酰氧基吡咯烷(10g∶19.88mmol)和硫代乙酸钾(4.54g∶2当量)的二甲基甲酰胺(60ml)溶液在60℃搅拌3小时。反应混合物倒入冰水(200ml)中并过滤。将沉淀溶于乙酸乙酯，硫酸镁干燥，真空浓缩。剩余物通过硅胶柱色谱(甲苯∶乙酸乙酯)纯化给出(2S，4S)-1-对硝基苄氧羰基-2-邻苯二甲酰亚胺基甲基-4-乙酰硫基吡咯烷(8.7g)。产率：90％。NMRδ(CDCl3)ppm：1.65-1.97(m，1H)，2.47-2.67(m，1H)，3.24-3.34(q，1H)，3.73-4.24(m，4H)，4.30-4.54(m，1H)，5.02(dd，J＝14Hz，J＝7Hz，1H)，5.20(d，J＝14Hz，1H)，7.42(d，J＝9Hz，1H)，7.45(d，J＝9Hz，1H)，7.60-8.86(m，4H)，8.17(d，J＝9Hz，2H).IRν(CHCl3)cm-1：1773，1714，1605.步骤5.除去邻苯二甲酰基和乙酰基
往(2S，4S)-1-对硝基苄氧羰基-2-邻苯二甲酰亚胺基甲基-4-乙酰硫基吡咯烷(4.92g∶10.18mmol)于二氯甲烷(15ml)和甲醇(75ml)混合物的溶液中加入水合肼(1.53ml∶3当量)。将混合物温热除去二氯甲烷并加热至回流1小时10分钟。反应混合物真空浓缩。剩余物用二氯甲烷稀释并过滤。滤液用水洗，硫酸镁干燥，真空浓缩给出粗的(2S，4S)-1-对硝基苄氧羰基-2-氨基甲基-4-巯基吡咯烷(3.3g)。产率：定量。
NMRδ(CDCl3)ppm：1.63-1.90(m，1H)，2.48-2.68(m，1H)，2.86-3.43(m，4H)，3.65-4.23(m，2H)，5.22(s，2H)，7.52(d，J＝9Hz，2H)，8.23(d，J＝9Hz，2H).步骤6.N-氨磺酰基化合物的制备
在-78℃，往粗的(2S，4S)-1-对硝基苄氧羰基-2-氨基甲基-4-巯基吡咯烷(3.3g∶10.18mmol)的二氯甲烷(100ml)溶液中滴加三乙胺(2.84ml∶2.2当量)和三甲基氯代甲硅烷(3.12ml∶2.2当量)。搅拌20分钟后，将三乙胺(4.25ml∶3当量)和于二氯甲烷中的1M氨磺酰氯(25ml∶2.5当量)滴加到混合物中。搅拌20分钟后，将反应混合物用盐酸酸化，温热至室温，并用二氯甲烷提取。提取液用水洗，往里面加入1N盐酸(10ml)和甲醇(30ml)。此溶液在室温搅拌30分钟。反应混合物用水洗，硫酸镁干燥，真空浓缩。剩余物通过硅胶柱色谱(甲苯∶乙酸乙酯)纯化给出(2S，4S)-1-对硝基苄氧羰基-2-氨磺酰基氨基甲基-4-巯基吡咯烷(2.65g)。产率：66.7％。NMRδ(CDCl3-CD3OD)ppm：1.42(t，J＝7Hz，1H)，1.65-1.93(m，1H)，2.48-2.70(m，1H)，3.05-3.63(m，4H)，3.93-4.16(m，2H)，5.22(s，2H)，7.53(d，J＝8Hz，2H)，8.23(d，J＝8Hz，2H).IRν(CHCl3)cm-1：3276br，1692，1607.吡咯烷衍生物的制备实施例4步骤1.叔丁氧羰基化合物的制备
向于水(300ml)和叔丁醇(100ml)混合物中的反式-4-羟基-L-脯氨酸(50g)的悬浮液中加入含水碳酸氢钠(32.3g)、二叔丁基二碳酸酯(104g)和二噁烷(200ml)。将混合物于室温下搅拌过夜。除去有机溶剂，用甲基乙基酮和乙酸乙酯将获得的水溶液分层，并于冰浴下用浓盐酸(34.5ml)酸化。分出有机层，用饱和盐水洗涤，硫酸钠干燥并真空浓缩。残余物于乙酸乙酯-甲苯中重结晶得反式-1-叔丁氧羰基-4-羟基-L-脯氨酸(82.9g)，无色结晶。产率：94％。mp.126-128℃。NMRδ(CDCl3)ppm：1.43，1.46(2xs，9H)，1.95-2.36(m，2H)，3.36-3.6(m，2H)，4.23-4.44(m，2H).IRν(CHCl3)cm-1：3360，1735，1656.元素分析                   (C10H17NO5)
计算值：C，51.94；H，7.41；N，6.06.
实验值：C，51.65；H，7.38；N，5.99.步骤2.具有甲磺酰氧基和甲氧羰基基团的化合物的制备
于-30℃向反式-1-叔丁氧羰基-4-羟基-L-脯氨酸(8.5g)的四氢呋喃(110ml)溶液中加入三乙胺(12.8ml)和甲磺酰氯(6.27ml)。将混合物于相同的温度下搅拌30分钟。向混合物中加入三乙胺(5.13ml)和甲醇(30ml)，将混合物搅拌30分钟。反应混合物用1N盐酸(37ml)酸化并用乙酸乙酯萃取，萃取液连续用水，碳酸氢钠水溶液、水和饱和盐水洗涤，硫酸钠干燥，并真空浓缩。残余物通过硅胶柱色谱纯化并于甲苯-石油醚中重结晶得(2S，4R)-1-叔丁氧羰基-4-甲磺酰氧基吡咯烷-2-羧酸甲酯(9.16g)，无色结晶。产率：77％。mp.86-87℃。NMRδ(CDCl3)ppm：1.42，1.47，1.50(3xs，9H)，2.19-2.35(m，1H)，2.48-2.75(m，1H)，3.06，3.07，3.26(3xs，3H)，3.59-4.12(m，5H)，4.35-4.60(m，1H)，5.18-5.32(m，1H).IRν(CHCl3)cm-1：1748，1698.步骤3.羟甲基化合物的制备
冰冷却和搅拌下向(2S，4R)-1-叔丁氧羰基-4-甲磺酰氧基吡咯烷-2-羧酸甲酯(8.11g)的四氢呋喃(49ml)溶液中加入硼氢化钠(2.36g)和甲醇(20ml)。将混合物于室温搅拌25分钟并于60℃搅拌25分钟，混合物用冰冷却并过滤。将滤液浓缩，用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，硫酸钠干燥，并真空浓缩。残余物于石油醚-乙醚中重结晶得(2S，4R)-1-叔丁氧羰基-4-甲磺酰氧基吡咯烷-2-甲醇(5.96g)，无色结晶。产率：80％。mp.95-96℃。NMRδ(CDCl3)ppm：1.48(s，9H)，1.78-2.02(m，1H)，2.3-2.48(m，1H)，3.05(s，3H)，3.5-3.65(m，2H)，3.65-4.0(m，2H)，4.03-4.25(m，1H)，5.2(s，1H).IRν(CHCl3)cm-1：3460，1680.步骤4，甲苯磺酰基化合物的制备
冰冷却和搅拌下向(2S，4R)-1-叔丁氧羰基-4-甲磺酰氧基吡咯烷-2-甲醇(12.0g)的二氯甲烷(180ml)溶液中连续加入三乙胺(6.23ml)，对甲苯磺酰氯(8.52g)和N，N-二甲氨基吡啶(993mg)。将混合物加热回流3小时，补加三乙胺(0.57ml)和对甲苯磺酰氯(775mg)，并加热回流1小时。反应混合物用稀盐酸酸化。分出有机层，用水洗涤，硫酸钠干燥并真空浓缩。残余物通过硅胶柱色谱纯化并于正己烷中重结晶，得(2S，4R)-1-叔丁氧羰基-4-甲磺酰氧基吡咯烷-2-甲醇对甲苯磺酸酯(16.8g)。产率：92％。mp.65-66℃。NMRδ(CDCl3)ppm：1.42(s，9H)，2.15-2.55(m，2H)，2.45(s，3H)，3.03(s，3H)，3.3-4.5(m，5H)，5.1-5.25(m，1H)，7.35(d，J＝8.0Hz，2H)，7.76(d，J＝8.0Hz，2H).  IRν(CHCl3)cm-1：1693.步骤5.苯二甲酰亚氨基化合物的制备
向(2S，4R)-1-叔丁氧羰基-4-甲磺酰氧基吡咯烷-2-甲醇对甲苯磺酸酯(20.78g)的二甲基甲酰胺(200ml)溶液中加入苯邻二甲酰亚胺钾(9.61g)。将混合物于70℃搅拌3小时，反应混合物倾入水和乙酸乙酯混合物中。分出有机层，连续地用稀氢氧化钠水溶液和水洗涤，硫酸钠干燥，并真空浓缩。残余物通过5％湿硅胶柱色谱纯化，得(2S，4R)-1-叔丁氧羰基-2-苯二甲酰亚氨基甲基-4-甲磺酰氧基吡咯烷(11.17g)。产率：60％。无色泡沫。NMRδ(CDCl3)ppm：1.33，1.42(2xs，9H)，2.0-2.55(m，2H)，3.02(s，3H)，3.4-4.6(m，5H)，5.15-5.3(m，1H)，7.6-7.95(m，4H).IRν(CHCl3)cm-1：1775，1716，1693.步骤6.乙酰硫基化合物的制备
向(2S，4R)-1-叔丁氧羰基-2-苯二甲酰亚氨基甲基-4-甲磺酰氧基吡咯烷(3g)的二甲基甲酰胺(30ml)溶液中加入硫代乙酸钾(1.65g)。将混合物于60℃搅拌3.5小时，反应混合物倾入乙酸乙酯和稀盐酸的混合物中。分出有机层，用水洗涤，硫酸钠干燥，并真空浓缩。残余物通过硅胶柱色谱纯化，得(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-2-苯二甲酰亚氨基甲基-4-乙酰硫基吡咯烷(2.12g)。产率：74％。桔黄色糖浆。
NMRδ(CDCl3)ppm：1.30，1.39(2xs，9H)，1.6-2.0(m，1H)，2.34(s，3H)，2.4-2.67(m，1H)，3.15-3.3(m，1H)，3.65-4.55(m，5H)，7.6-8.0(m，4H).IRν(CHCl3)cm-1：1774，1715，1688.步骤7.邻苯二甲酰基和乙酰基基团的脱除
向(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-2-苯二甲酰亚氨基甲基-4-乙酰硫基吡咯烷(8.58g)的二氯甲烷(26ml)和甲醇(129ml)混合物的溶液中加入水合肼(4.11ml)。将混合物加热回流2小时45分钟并过滤，真空下浓缩滤液。将残余物溶于二氯甲烷，用水洗涤，硫酸钠干燥，并真空浓缩，得粗品(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-2-氨基甲基-4-巯基吡咯烷(4.1g)，黄色糖浆。步骤8.氨磺酰基化合物的制备
氮气流-70℃下向粗品(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-2-氨甲基-4-巯基吡咯烷(4.1g)的二氯甲烷(250ml)溶液中加入三乙胺(8.87ml)和三甲基氯甲硅烷(6.73ml)。将混合物搅拌1小时40分钟，与三乙胺(8.87ml)和1M氨磺酰氯的二氯甲烷(64ml)溶液混合，并搅拌1小时。反应混合物用稀盐酸酸化。分出有机层，用1N盐酸(21ml)和甲醇(50ml)稀释，于室温搅拌35分钟，并倾入水中。分出有机层，用水洗涤，硫酸镁干燥，并真空浓缩。残余物通过硅胶柱色谱纯化，得(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-2-氨磺酰基氨甲基-4-巯基吡咯烷(4.57g)。产率：69％。无色糖浆。NMRδ(CDCl3)ppm：1.46(s，9H)，1.5-1.8(m，1H)，1.71(d，J＝6.6Hz，1H)，2.5-2.67(m，1H)，3.0-3.46(m，4H)，3.85-4.(m，2H)，4.6(brs，2H).IRν(CHCl3)cm-1：3420，3340，3270，1679.吡咯烷衍生物的制备实施例5
Figure C9510483400491
步骤1.羟甲基化合物的制备
冰冷却下向(2S，4R)-1-对甲氧基苄氧羰基-4-甲磺酰氧基吡咯烷-2-羧酸甲酯(79.4g∶205mmole)的四氢呋喃(200ml)和乙醇(300ml)混合物的溶液中分几批加入硼氢化钠(14g)。将混合物于室温搅拌4小时，反应混合物用浓硫酸中和，真空浓缩至约-半体积，用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。萃取液连续用碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤，硫酸镁干燥，并真空浓缩。残余物通过硅胶柱色谱(甲苯∶乙酸乙酯＝1∶2)纯化，得(2S，4R)-1-对甲氧基苄氧羰基-4-甲磺酰氧基吡咯烷-2-甲醇(58.7g)。产率：81.7％。NMRδ(CDCl3)ppm：1.8-2.2(m，1H)，2.3-2.5(m，1H)，3.01(s，3H)，3.57(d，J＝4.4Hz，1H)，3.64(d，J＝4.4Hz，1H)，3.81(s，3H)，3.82-4.3(m，3H)，5.09(s，2H)，5.21(brs，1H)，6.89(d，J＝8.8Hz，2H)，7.31(d，J＝8.8Hz，2H).步骤2.甲苯磺酰基化合物的制备
向(2S，4R)-1-对甲氧基苄氧羰基-4-甲磺酰氧基吡咯烷-2-甲醇(8.7g∶24.2mmole)的二氯甲烷(80ml)溶液中加入三乙胺(4.05ml)、对甲苯磺酰氯(5.08g)和二甲氨基吡啶(148mg)。将混合物于室温搅拌过夜。反应混合物用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥，并真空浓缩。残余物通过硅胶柱色谱(甲苯∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化，得(2S，4R)-1-对甲氧基苄氧羰基-4-甲磺酰氧基吡咯烷-2-甲醇对甲苯磺酸酯(11.75g)。产率：95％。NMRδ(CDCl3)ppm：2.2-2.5(m)，2.44(s，3H)，2.98(s，3H)，3.4-3.6(m，2H)，3.82(s，3H)，3.8-4.6(m)，5.03，4.95(ABq，J＝12Hz，2H)，5.2(brs，1H)，6.89(d，J＝8.6Hz，2H)，7.18-7.4(m，4H)，7.6-7.8(m，2H).IRν(CHCl3)cm-1：1698，1612.步骤3.苯二甲酰亚氨基化合物的制备
向(2S，4R)-1-对甲氧基苄氧羰基-4-甲磺酰氧基吡咯烷-2-甲醇对甲苯磺酸酯(6.35g；12.27mmol)的二甲基甲酰胺(60ml)溶液中加入苯邻二甲酰亚胺钾(2.7g)。混合物于70℃搅拌4小时。将反应混合物倾入冰水中并用乙酸乙酯萃取。萃取液连续用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥，并真空浓缩。残余物通过硅胶柱色谱(甲苯∶乙酸乙酯二2∶1)纯化，得(2S，4R)-1-对甲氧基苄氧羰基-4-甲磺酰氧基-2-苯二甲酰亚氨基甲基吡咯烷(4.65g)。产率：77.5％。NMRδ(CDCl3)ppm：2-2.3(m，1H)，2.4-2.6(m，1H)，2.95，2.97(2xs，3H)，3.43-4.2(m，5H)，3.80(s，3H)，[5.01(s)+5.07，4.96(ABq，12.2Hz)，2H]，5.13-5.3(m，1H).IRν(CHCl3)cm-1：1774，1716，1613.步骤4.乙酰硫基化合物的制备
向(2S，4R)-1-对甲氧基苄氧羰基-4-甲磺酰氧基-2-苯二甲酰亚氨基甲基吡咯烷(4.0g∶8.19mmole)的二甲基甲酰胺(40ml)溶液中加入硫代乙酸钾(2.1g)。混合物于60℃搅拌3小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释连续地用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并真空浓缩。残余物通过硅胶柱色谱(甲苯∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化，得(2S，4S)-1-对甲氧基苄氧羰基-4-乙酰硫基-2-苯二甲酰亚氨基甲基吡咯烷(3.2g)。产率：78％。
NMRδ(CDCl3)ppm：1.7-1.9(m，1H)，2.4-2.7(m，1H)，3.21，3.26(2xd，J＝7Hz，2H)，3.8(s，3H)，3.7-4.2(m)，4.2-4.5(m，1H)，[4.95(s)+5.04，4.83(ABq，J＝12Hz)，2H]，6.83(d，J＝7.6Hz，2H)，7.18-7.3(m，2H)，7.6-7.9(m，4H).IRν(CHCl3)cm-1：1773，1714.步骤5.乙酰基和邻苯二甲酰基基团的脱除以及氨磺酰基基团的引入
向(2S，4S)-1-对甲氧基苄氧羰基-4-乙酰硫基-2-苯二甲酰亚氨基甲基吡咯烷(4.3g∶9.18mmole)的二氯甲烷(13ml)和甲醇(65ml)混合物的溶液中加入水合肼(1.78ml)。将混合物加热回流4小时，反应混合物于真空下浓缩。残余物溶于二氯甲烷并于氮气流下过滤以除去固体。滤液用水洗涤，硫酸镁干燥，并真空浓缩。将获得的含有(2S，4S)-1-对甲氧基苄氧羰基-4-巯基-2-氨基甲基吡咯烷的残余物用二氯甲烷(100ml)稀释，于-78℃加入三乙胺(2.63g)和三甲基氯甲硅烷(2.4ml)，并搅拌20分钟。向反应混合物中加入三乙胺(2.63ml)和1M氨磺酰氯的二氯甲烷溶液(16.5ml)，将混合物搅拌20分钟。反应混合物用稀盐酸稀释，与1N盐酸(9ml)和甲醇(20ml)混合，并于室温搅拌30分钟。反应混合物连续地用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥，并真空浓缩。残余物通过硅胶柱色谱(甲苯∶乙酸乙酯＝1∶2)纯化，得(2S，4S)-1-对甲氧基苄氧羰基-4-巯基-2-氨磺酰氨甲基吡咯烷(2.71g)。产率：78.6％。  NMRδ(CDCl3)ppm：1.6-2.0(m，2H)，2.4-2.7(m，1H)，3.1-3.8(m，4H)，3.81(s，3H)，3.9-4.2(m，2H)，4.6-5.0(m，2H)，5.04(s，2H)，5.97(brs，1H)，6.89(d，J＝8.6Hz，2H)，7.30(d，J＝8.6Hz，2H).IRν(CHCl3)cm-1：3668，3424，1683.吡咯烷衍生物的制备实施例6
Figure C9510483400531
步骤1.羟甲基化合物的制备
向反式-1-对甲氧基苄氧羰基-4-羟基脯氨酸(105.5g∶357.5mmole)的四氢呋喃(1升)溶液中加入三乙胺(54.8ml)。于-30℃滴加氯代甲酸乙酯(35.9ml)后，搅拌混合物20分钟。于-15至-5℃温度范围内向反应混合物中滴加硼氢化钠(33.25g)水(120ml)溶液，用浓盐酸中和，并真空浓缩。向残余物中加入乙酸乙酯，用盐水洗涤，硫酸镁干燥，并真空浓缩得(2S，4R)-1-对甲氧基苄氧羰基-4-羟基-吡咯烷-2-甲醇。NMRδ(CDCl3)ppm：1.6-1.8(m，1H)，1.95-2.2(m，1H)，3.4-3.8(m，4H)，3.8(s，3H)，4.0-4.3(m，1H)，4.37(brs，1H)，5.07(s，2H)，6.88(d，J＝8.8Hz，2H)，7.30(d，J＝8.8Hz，2H).步骤2.甲苯磺酰基化合物的制备
向(2S，4R)-1-对甲氧基苄氧羰基-4-羟基吡咯烷-2-甲醇(64g∶227.6mmole)的吡啶(350ml)溶液中加入对甲苯磺酰氯(48g)。混合物于室温搅拌4小时，将反应混合物倾入冰水中并用乙酸乙酯萃取，萃取液连续地用水，稀盐酸和碳酸氢钠水溶液洗涤，硫酸镁干燥，并真空浓缩。残余物通过硅胶柱色谱纯化，得(2S，4R)-1-对甲氧基苄氧羰基-4-羟基吡咯烷-2-甲醇对甲苯磺酸酯(60g)。
NMRδ(CDCl3)ppm：2.0-2.4(m，2H)，2.44(s，3H)，3.3-3.7(m，2H)，3.82(s，3H)，3.9-4.6(m，4H)，4.8to5.1(m，2H)，6.88(d，J＝8.6Hz，2H)，7.2-7.4(m，4H)，7.6-7.8(m，2H).IRν(CHCl3)cm-1：3446，1693.步骤3.氨基前体(-NProc＝叠氮基)的制备
1)向(2S，4R)-1-对甲氧基苄氧羰基-4-羟基吡咯烷-2-甲醇对甲苯磺酸酯(8.7g∶20mmole)的二甲基甲酰胺(60ml)溶液中加入叠氮化钠(1.56g)的水(6ml)溶液。混合物于80℃搅拌过夜，将反应混合物倾入冰水中并用乙酸乙酯萃取。萃取液连续地用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥，并真空浓缩，得粗品(2S，4R)-1-对甲氧基苄氧羰基-4-羟基-2-叠氮甲基吡咯烷(5.6g)。产率：92％。NMRδ(CDCl3)ppm：1.95-2.1(m，2H)，3.2-3.8(m，3H)，3.81(s，3H)，3.83-4.6(m，3H)，5.07(s，2H)，6.89(d，J＝8.8Hz，2H)，7.31(d，J＝8.8Hz，2H).IRν(CHCl3)cm-1：3420，2100，1689.
2)向如此获得的(2S，4R)-1-对甲氧基苄氧羰基-4-羟基-2-叠氮甲基吡咯烷(5.57g∶18.18mmole)的甲醇(30ml)溶液中加入5％钯/炭(560mg)和甲酸铵(2.3g)。混合物于45℃搅拌2小时，将反应混合物用二氯甲烷(50ml)稀释，过滤除去催化剂，并真空浓缩。残余物于二氯甲烷和乙醚的混合液中结晶并用乙醚洗涤，得(2S，4R)-1-对甲氧基苄氧羰基-4-羟基-2-氨甲基吡咯烷甲酸盐(4.28g)。产率：72％。NMRδ(CDCl3-CD3OD)ppm：1.6-1.82(m，1H)，2.1-2.3(m，1H)，2.7-3.7(m，4H)，3.81(s，3H)，4.1-4.4(m，2H)，5.04(s，2H)，6.88(d，J＝8.8Hz，2H)，7.28(d，J＝8.8Hz，2H)，8.47(s，1H).IRν(CHCl3)cm-1：3678，3412，1678，1602.步骤4.引入被保护的氨基，脱保护，并引入氨磺酰基基团(-NProc二苯二甲酰亚氨基)
1)向(2S，4R)-1-对甲氧基苄氧羰基-4-羟基吡咯烷-2-甲醇对甲苯磺酸酯(24g∶55.1mmole)的二甲基甲酰胺(200ml)溶液中加入邻苯二甲酰亚胺钾(15.3g)。混合物于80℃搅拌4小时，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，连续地用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥，并真空浓缩。残余物通过硅胶柱色谱(甲苯∶乙酸乙酯＝1∶2)纯化，得(2S，4R)-1-对甲氧基苄氧羰基-4-羟基-2-苯二甲酰亚氨基甲基吡咯烷(18.1g)。产率：80％。NMRδ(CDCl3)ppm：1.9-2.2(m，2H)，3.4-4.05(m，5H)，3.80(s，3H)，4.3-4.6(m，2H)，4.8-5.1(m，2H)，6.83(d，J＝8.2Hz，2H)，7.25(d，J＝8.2Hz，2H)，7.6-7.9(m，4H).IRν(CHCl3)cm-1：3458，1773，1712.
2)向(2S，4R)-1-对甲氧基苄氧羰基-4-羟基-2-苯二甲酰亚氨基甲基吡咯烷(5.13g∶12.5mmole)的二氯甲烷(15ml)和甲醇(50ml)混合物的溶液中加入水合肼(1.0ml)。混合物加热回流2小时并真空浓缩。残余物用二氯甲烷稀释，过滤除去固体，用盐水洗涤，硫酸镁干燥，并真空浓缩，得含有主要组分(2S，4R)-1-对甲氧基苄氧羰基-4-羟基-2-氨甲基吡咯烷的残余物。
3)于-70℃向上述残余物的二氯甲烷(70ml)溶液中加入三乙胺(4.6ml)和三甲基氯甲硅烷(3.7ml)。混合物搅拌20分钟，向反应混合物中加入三乙胺(5.5ml)和1M氨磺酰氯的二氯甲烷(34ml)溶液。混合物搅拌15分钟，反应混合物用稀盐酸洗涤，与甲醇(50ml)混合，然后于冰冷却下加入4N盐酸(3.3ml)混合。混合物搅拌后，加入碳酸氢钠水溶液。分出有机层，用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥，并真空浓缩，得粗品(2S，4R)-1-对甲氧基苄氧羰基-4-羟基-2-氨磺酰氨基甲基吡咯烷(3.96g)。NMRδ(CDCl3)ppm：1.8-2.25(m，2H)，3-4.5(m，7H)，3.79(s，3H)，5.03(s，2H)，5.2-5.8(m，2H)，6.08(brs，1H)，6.87(d，J＝8.8Hz，2H)，7.29(d，J＝8.8Hz，2H).IRν(CHCl3)cm-1：3456，1689.步骤5.甲磺酰基化合物的制备
于-70℃向步骤4中获得的粗品(2S，4R)-1-对甲氧基苄氧羰基-4-羟基-2-氨磺酰氨基甲基吡咯烷(1.8g∶5mmole)的二氯甲烷(20ml)溶液中加入三乙胺(0.77ml)和甲磺酰氯(0.39ml)。混合物搅拌45分钟，将反应混合物用稀盐酸中和，连续地用水和盐水洗涤，并真空浓缩，得粗品(2S，4R)-1-对甲氧基苄氧羰基-4-甲磺酰氧基-2-氨磺酰氨基甲基吡咯烷(2.26g)。NMRδ(CDCl3)ppm：2-2.5(m，2H)，2.99(s，3H)，3.0-4.3(m，5H)，3.79(s，3H)，4.8-5.3(m，3H)，5.05(s，2H)，5.7-5.85(m，1H)，6.88(d，J＝8.8Hz，2H)，7.29(d，J＝8.8Hz，2H).IRν(CHCl3)cm-1：3606，3416，1690.步骤6.乙酰硫基化合物的制备
向步骤5中获得的粗品(2S，4R)-1-对甲氧基苄氧羰基-4-甲磺酰氧-2-氨磺酰氨基甲基吡咯烷(2.26g)的二甲基甲酰胺(12ml)溶液中加入硫代乙酸钾(1.7g)。混合物于60℃搅拌5小时，反应混合物用乙酸乙酯稀释，连续地用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥，并真空浓缩。残余物通过硅胶柱色谱(甲苯∶乙酸乙酯＝1∶2)纯化，得(2S，4S)-1-对甲氧基苄氧羰基-4-乙酰硫基-2-氨磺酰氨基甲基吡咯烷(971mg)。NMRδ(CDCl3)ppm：1.8(brs，1H)，2.33(s，3H)，2.4-2.7(m，1H)，3.1-3.5(m)，3.81(s，3H)，3.9-4.2(m，2H)，5.05(s，2H)，6.89(d，J＝8.8Hz，2H)，7.30(d，J＝8.8Hz，2H).IRν(CHCl3)cm-1：3414，3276，1688.步骤7.乙酰基基团的脱除
冰冷却下向(2S，4S)-1-对甲氧基苄氧羰基-4-乙酰硫基-2-氨磺酰氨基甲基吡咯烷(982mg∶2.35mmole)的二氯甲烷(2ml)和甲醇(10ml)混合物的溶液中加入1N氢氧化钠(2.8ml)。混合物搅拌15分钟，将反应混合物用水稀释并乙酸乙酯萃取。萃取液连续地用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥，并真空浓缩。残余物通过硅胶柱色谱(甲苯∶乙酸乙酯＝1∶2)纯化，得(2S，4S)-1-对甲氧基苄氧羰基-4-巯基-2-氨磺酰氨基甲基吡咯烷(783mg)。产率：89％。NMRδ(CDCl3)ppm：1.6-2.0(m，2H)，2.4-2.7(m，1H)，3.1-3.8(m，4H)，3.81(s，3H)，3.9-4.2(m，2H)，4.6-5.0(m，2H)，5.04(s，2H)，5.97(brs，1H)，6.89(d，J＝8.6Hz，2H)，7.30(d，J＝8.6Hz，2H).IRν(CHCl3)cm-1：3668，3424，1683.吡咯烷衍生物的制备实施例7-A步骤A-1.酯化合物的制备
氮气氛冰冷却下向顺式-4-羟基-D-脯氨酸(16.46g∶125.5mmole)的甲醇(66ml)悬浮液中加入亚硫酰氯(9.16ml∶125.5mmole)，并将混合物于室温搅拌30分钟。于40℃将混合物再搅拌反应4小时，得(2R，4R)-4-羟基-2-甲氧羰基吡咯烷盐酸化物粗结晶(25.74g)，产率：113％，无色结晶。
NMRδ(D2O)ppm：2.3-2.6(m，2H)，3.33(s，1H)，3.4-3.5(m，2H)，3.84(s，3H)，4.6-4.7(m，2H).IRν(KBr)cm-1：3320，2980，1728.步骤A-2.叔丁氧羰基化合物的制备
氮气氛冰冷却下向(2R，4R)-4-羟基-2-甲氧羰基吡咯烷盐酸化物(25.64g∶125mmole)的二氯甲烷(125ml)悬浮液中滴加三乙胺(19.11ml∶137.5mmole)，将混合物于室温搅拌5分钟。然后，滴加二碳酸二叔丁基酯(34.11g∶156.3mmole)的二氯甲烷(125ml)溶液，并将混合物于室温搅拌40分钟，得(2R，4R)-1-叔丁氧羰基-4-羟基-2-甲氧羰基吡咯烷(26.85g)，产率：88％，无色结晶。
NMRδ(CDCl3)ppm：1.46(d，J＝8.4Hz，9H)，2.0-2.2(m，1H)，2.2-2.5(m，1H)，3.4-3.8(m，2H)，3.79(d，J＝3.0Hz，3H)，4.2-4.5(m，2H).IRν(KBr)cm-1：3460，1730，1680.步骤A-3.甲磺酰基化合物的制备
氮气氛冰冷却下向(2R，4R)-1-叔丁氧羰基-4-羟基-2-甲氧羰基吡咯烷(9.81g∶40mmole)的二氯甲烷(49ml)溶液中加入三乙胺(6.67ml∶48mmole)和甲磺酰氯(3.70ml∶48mmole)，将混合物搅拌20分钟，得(2R，4R)-1-叔丁氧羰基-4-甲磺酰氧基-2-甲氧羰基吡咯烷油状粗品(13.05g)，产率：101％。
NMRδ(CDCl3)ppm：1.46(d，J＝9.6Hz，9H)，2.5(m，2H)，3.02(s，3H)，3.76(s，3H)，3.8(m，2H)，4.3-4.6(m，1H)，5.2-5.3(m，1H).步骤A-4.羟甲基化合物的制备
氮气氛冰冷却下向(2R，4R)-1-叔丁氧羰基-4-甲磺酰氧基-2-甲氧羰基吡咯烷(11.21g∶34.4mmole)的四氢呋喃(34ml)和乙醇(51ml)混合物的溶液中加入硼氢化钠(5.21g∶137.7mmole)，混合物于室温搅拌75分钟，得(2R，4R)-1-叔丁氧羰基-4-甲磺酰氧基吡咯烷-2-甲醇(8.47g)，产率：83％，无色结晶。NMRδ(CDCl3)ppm：1.48(s，9H)，1.9-2.2(m，1H)，2.3-2.5(m，1H)，3.06(s，3H)，3.65(dd，J＝11.2Hz，J＝4.0Hz，1H)，3.5-3.9(m，2H)，3.84(dd，J＝11.2Hz，J＝7.6Hz，1H)，4.1(m，1H)，5.2(m，1H).IRν(KBr)cm-1：3490，1688.步骤A-5.乙酰硫基化合物的制备
将(2R，4R)-1-叔丁氧羰基-4-甲磺酰氧基吡咯烷-2-甲醇(即底物)和硫代乙酸钾(KSAc)溶于二甲基甲酰胺(DMF)中，并搅拌混合物，此反应条件如表1，步骤A-5所示。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并加入冰水。分出有机层，连续地用氢氧化钠水溶液、盐酸、水和饱和盐水洗涤，硫酸镁干燥，并真空浓缩。残余物通过硅胶柱色谱纯化，得(2R，4S)-4-乙酰硫基-1-叔丁氧羰基吡咯烷-2-甲醇。
NMRδ(CDCl3)ppm：1.47(s，9H)，2.05(t，2H)，2.34(s，3H)，3.0-3.3(m，1H)，3.40(dd，J＝11.6Hz，J＝5.2Hz，1H)，3.5-3.9(m，3H)，3.9-4.2(m，2H).步骤A-6.硫酰氨基的引入
a)N-叔丁氧羰基硫酰胺的制备
将叔丁醇(4.72ml∶ 50mmole)的乙酸乙酯(100ml)溶液冷却至-40℃，向其中滴加氯磺酰基异氰酸酯(4.35ml∶50mmole)，并将混合物于-18℃搅拌20分钟。将反应混合物冷却至-72℃，搅拌下通入氨气(2mole)，并将混合物搅拌50分钟同时温热至10℃。反应混合物用5N盐酸(30ml)酸化并将生成的沉淀过滤。分出有机层，连续地用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥，并减压浓缩。结晶残余物用己烷-乙酸乙酯(1∶5，90ml)洗涤并于乙酸乙酯-己烷中重结晶，得N-叔丁氧羰基硫酰胺(8.81g)，产率：89％，无色结晶。mp.130-131℃。  NMRδ(CD3SOCD3)ppm：1.43(s，9H)，7.27(s，2H).IRν(Nujol)cm-1：3360，3270，1718，1548.Elemental Analysis(C5H12N2O4S)
   Calcd：C，30.60；H，6.17；N，14.28；S，16.34.
   Found：C，30.39；H，6.11；N，14.30；S，16.30.
b)硫酰胺化合物的制备
冰冷却下向(2R，4S)-4-7酰硫基-1-叔丁氧羰基吡咯烷-2-甲醇(即底物)的四氢呋喃(THF)溶液中连续加入三苯膦(PPh3)、N-叔丁氧羰基硫酰胺(BSMD)和偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)，此反应条件如表2，步骤A-6所示。反应混合物用甲苯稀释，浓缩，用甲苯稀释，并将生成的结晶滤除。将滤液浓缩，残余物通过硅胶柱色谱纯化，得(2R，4S)-4-乙酰硫基-1-叔丁氧羰基-2-(N-叔丁氧羰基-N-氨磺酰氨基)甲基吡咯烷。NMRδ(CDCl3)ppm：1.41(s，9H)，1.55(s，9H)，1.9-2.0(m，2H)，2.35(s，3H)，3.32(dd，J＝11.4Hz，J＝8.2Hz，1H)，3.6-3.9(m，3H)，3.9-4.1(m，1H)，4.5(m，1H)，6.15(s，2H).IRν(KBr)cm-1：3420，3320，1706，1686，1666.步骤A-7.乙酰基的脱除
向(2R，4S)-4-乙酰硫基-1-叔丁氧羰基-2-(N-叔丁氧羰基-N-氨磺酰氨基)甲基吡咯烷(即底物)的二氯甲烷溶液中加入4.92M甲醇中的甲醇钠(NaOMe)，搅拌混合物，此反应条件如表3，步骤A-7所示。将反应混合物用水稀释，分出水层，向其中加入甲苯，并于冰冷却下用浓盐酸酸化。分出有机层，连续地用水和饱和盐水洗涤，硫酸镁干燥，并真空浓缩，得(2R，4S)-1-叔丁氧羰基-2-(N-叔丁氧羰基-N-氨磺酰氨基)甲基-4-巯基吡咯烷。mp.90.0-91.5℃。
NMRδ(CDCl3)ppm：1.43(s，9H)，1.52(s，9H)，1.72(d，J＝7.0Hz，1H)，1.9-2.0(m，2H)，3.2-3.8(m，5H)，4.5(m，1H)，6.11(s，2H).IRν(KBr)cm-1：3220，1698，1683.
元素分析     (C15H29O6N3S2)
计算值.  C：43.78，H：7.10，N：10.21，S：15.58.
实验值.  C：43.55，H：7.11，N：10.37，S：15.75.吡咯烷衍生物的制备实施例7-B
Figure C9510483400641
步骤B-1.甲酰氧基取代
氮气氛冰冷却下向(2R，4R)-1-叔丁氧羰基-4-羟基-2-甲氧羰基吡咯烷(2.45g∶10mmole)的四氢呋喃(10ml)溶液中相继地加入甲酸(453μl∶12mmole)、三苯膦(3.15g∶12mmole)的偶氮二甲酸二乙酯(1.89ml∶12mmole)，将混合物于相同温度下搅拌30分钟，得(2R，4S)-1-叔丁氧羰基-4-甲酰氧基-2-甲氧羰基咯烷(2.17g)，产率：79％，无色油。
NMRδ(CDCl3)ppm：1.44(d，J＝7.8Hz，9H)，2.1-2.6(m，2H)，3.5-3.9(m，5H)，4.4(m，1H)，5.4(m，lH)，8.0(s，1H).步骤B-2.甲酰基的脱除
冰冷却下向(2R，4S)-1-叔丁氧羰基-4-甲酰氧基-2-甲氧羰基吡咯烷(2.08g∶7.6mmole)的甲醇(21.0ml)溶液中加入1N氢氧化钠水溶液(7.6ml)，将混合物于相同温度下搅拌25分钟，得(2R，4S)-1-叔丁氧羰基-4-羟基-2-甲氧羰基吡咯烷(1.86g)。产率：100％，无色油。
NMRδ(CDCl3)ppm：1.44(d，J＝9.2Hz，9H)，1.9-2.4(m，2H)，3.4-3.7(m，2H)，3.74(s，3H)，4.3-4.6(m，2H).步骤B-3.甲磺酰基化合物的制备
氮气氛冰冷却下向(2R，4S)-1-叔丁氧羰基-4-羟基-2-甲氧羰基吡咯烷(3.17g∶12.9mmole)的二氯甲烷(16ml)溶液中加入三乙胺(2.15ml∶15.5mmole)和甲磺酰氯(1.19ml∶15.5mmole)，将混合物搅拌反应30分钟，得油状(2R，4S)-1-叔丁氧羰基-4-甲磺酰氧基-2-甲氧羰基吡咯烷(4.13g)，产率：99％。NMRδ(CDCl3)ppm：1.46(d，J＝8.4Hz，9H)，2.3(m，1H)，2.5-2.8(m，1H)，3.08(s，3H)，3.8-4.0(m，5H)，4.3-4.6(m，1H)，5.3(m，1H).步骤B-4.羟甲基化合物的制备
氮气氛冰冷却下向(2R，4S)-1-叔丁氧羰基-4-甲磺酰氧基-2-甲氧羰基吡咯烷(3.96g∶12.2mmole)的四氢呋喃(12ml)和乙醇(18ml)混合物的溶液中加入硼氢化钠(1.85g∶48.8mmole)，将混合物于室温搅拌45分钟，得(2R，4S)-1-叔丁氧羰基-4-甲磺酰氧基吡咯烷-2-甲醇(2.97g)，产率：83％，无色结晶。mp.95-96℃。NMRδ(CDCl3)ppm：1.49(s，9H)，1.7-2.1(m，1H)，2.3-2.5(m，1H)，3.06(s，3H)，3.4-3.7(m，2H)，3.7-4.0(m，2H)，4.0-4.3(m，1H)，5.2(m，1H).IRν(KBr)cm-1：3400，3420，1648.步骤B-5.乙酰硫基基团取代
在表1所示步骤B-5的条件下令(2R，4S)-1-叔丁氧羰基-4-甲磺酰氧基吡咯烷-2-甲醇(即底物)如制备实施例7-A中步骤A-5相同的方法反应，得(2R，4R)-4-乙酰硫基-1-叔丁氧羰基吡咯烷-2-甲醇。
NMRδ(CDCl3)ppm：1.47(s，9H)，2.34(s，3H)，2.4-3.2(m，2H)，3.58-4.1(m，6H).IRν(CHCl3)cm-1：3380，1690.步骤B-6.硫酰氨基的引入
如制备实施例7-A中步骤A-6(a)相同的方法制备N-叔丁氧羰基硫酰胺。在表2所示步骤B-6的条件下，令(2R，4R)-4-乙酰硫基-1-叔丁氧羰基吡咯烷-2-甲醇(即底物)如制备实施例7-A中步骤A-6(b)相同的方法与获得的N-叔丁氧羰基硫酰胺反应，得(2R，4R)-4-乙酰硫基-1-叔丁氧羰基-2-(N-叔丁氧羰基-N-氨磺酰氨基)甲基吡咯烷。
NMRδ(CDCl3)ppm：1.43(s，9H)，1.53(s，9H)，2.34(s，3H)，2.5(m，1H)，3.15(dd，J＝12.2Hz，J＝6.2Hz，1H)，3.58(dd，J＝14.8Hz，J＝3.2Hz，1H)，3.8-4.1(m，2H)，4.16(dd，J＝12.2Hz，J＝7.8Hz，1H)，4.4-4.7(m，1H)，6.1l(s，2H).IRν(CHCl3)cm-1：3360，3200，1710，1688.步骤B-7.乙酰基的脱除
在表3所示步骤B-7条件下，如制备实施例7-A中步骤A-7相同的方法将(2R，4R)-4-乙酰硫基-1-叔丁氧羰基-2-(N-叔丁氧羰基-N-氨磺酰氨基)甲基吡咯烷(即底物)脱乙酰化，得(2R，4R)-1-叔丁氧羰基-2-(N-叔丁氧羰基-N-氨磺酰氨基)甲基-4-巯基吡咯烷。mp.92-93℃。NMRδ(CDCl3)ppm：1.2-1.5(m，1H)，1.42(s，9H)，1.54(s，9H)，1.82(d，J＝6.2Hz，1H)，2.5-2.7(m，1H)，4.09，3.05(ABX，J＝12.0Hz，J＝7.4Hz，J＝8.2Hz，2H)，4.06，3.62(ABX，J＝15.0Hz，J＝10.8Hz，J＝3.2Hz，2H)，4.2-4.6(m，1H)，6.08(s，2H).IRν(CHCl3)cm-1：3380，3220，1718，1680.吡咯烷衍生物的制备实施例7-C
Figure C9510483400681
步骤C-1.酯化合物的制备
氮气氛冰冷却下向反式-4-羟基-L-脯氨酸(200g：1.525mole)的甲醇(800ml)悬浮液中滴加乙酰氯(163ml：2.288mole)。将混合物温热至室温，与亚磺酰氯(55.7ml：0.763mole)混合，并于40℃搅拌4小时，得(2S，4R)-4-羟基-2-甲氧羰基吡咯烷盐酸化物(244.27g)，产率：88％，无色结晶。NMRδ(D2O)ppm：1.8-2.0(m，1H)，2.0-2.2(m，1H)，2.9-3.1(m，1H)，3.17(dd，J＝12.6Hz，J＝3.6Hz，1H)，3.49(s，3H)，4.2-4.4(m，2H).IRν(KBr)cm-1：3380，3330，2695，2960，1742.步骤C-2.叔丁氧羰基化合物的制备
氮气氛冰冷却下，向(2S，4R)-4-羟基-2-甲氧羰基吡咯烷盐酸化物(12.71g∶70mmole)的二氯甲烷(70ml)悬浮液中滴加三乙胺(10.7ml∶77mmole)，将混合物于室温搅拌5分钟。向其中滴加二碳酸二叔丁基酯(19.10g∶87.5mmole)的二氯甲烷(72ml)溶液，并将混合物于室温搅拌45分钟，得(2S，4R)-1-叔丁氧羰基-4-羟基-2-甲氧羰基吡咯烷(14.06g)，产率：82％，无色油。
NMRδ(CDCl3)ppm：1.44(d，J＝9.6Hz，9H)，1.9-2.4(m，3H)，3.4-3.7(m，2H)，3.74(s，3H)，4.3-4.6(m，2H).步骤C-3.甲酰氧基取代
氮气氛冰冷却下，向(2S，4R)-1-叔丁氧羰基-4-羟基-2-甲氧羰基吡咯烷(7.36g∶30mmole)的四氢呋喃(30ml)溶液中连续加入甲酸(1.36ml：36mmole)三苯膦(9.44g：36mmole)和偶氮二甲酸二乙酯(5.67ml：36mmole)，将混合物于相同温度下搅拌反应40分钟，得(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-甲酰氧基-2-甲氧羰基吡咯烷(5.38g)，产率：66％，无色结晶。
NMRδ(CDCl3)ppm：1.45(d，J＝8.6Hz，9H)，2.2-2.4(m，1H)，2.4-2.7(m，1H)，3.5-3.9(m，2H)，3.75(s，3H)，4.3-4.6(m，1H)，5.3-5.5(m，1H)，7.98(s，1H).IRν(KBr)cm-1：3420，1748，1712，1681.步骤C-4.甲酰基的脱除
冰冷却下向(2S.4S)-1-叔丁氧羰基-4-甲酰氧基-2-甲氧羰基吡咯烷(5.12g∶18.7mmole)的甲醇(51.0ml)溶液中加入1N氢氧化钠水溶液(18.7ml)。将混合物于相同温度下搅拌20分钟，得(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-羟基-2-甲氧羰基吡咯烷(4.09g)，产率：89％，无色结晶。
NMRδ(CDCl3)ppm：1.44(d，J＝8.2Hz，9H)，2.0-2.2(m，1H)，2.2-2.5(m，1H)，3.2-3.8(m，3H)，  3.79(d，J＝2.8Hz，3H)，4.2-4.5(m，2H).IRν(KBr)cm-1：3460，1728，1677.步骤C-5.甲磺酰基化合物的制备
按照制备实施例7-A中步骤A-3相似的方法，在氮气氛冰冷却下将(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-羟基-2-甲氧羰基吡咯烷在二氯甲烷中与三乙胺和甲磺酰氯甲磺酰化，得(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-甲磺酰氧基-2-甲氧羰基吡咯烷。mp.90.0-91.5℃。步骤C-6.羟甲基化合物的制备
按照制备实施例7-A中步骤A-4相似的方法，令(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-甲磺酰氧基-2-甲氧羰基吡咯烷反应，得(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-甲磺酰氧基吡咯烷-2-甲醇。步骤C-7.乙酰硫基化合物的制备
在表1所示步骤C-7条件下，按照制备实施例7-A中步骤A-5相似的方法令(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-甲磺酰氧基吡咯烷-2-甲醇(即底物)反应得(2S，4R)-4-乙酰硫基-1-叔丁氧羰基吡咯烷-2-甲醇。NMRδ(CDCl3)ppm：1.47(s，9H)，2.05(t，2H)，2.34(s，3H)，3.0-3.3(m，1H)，3.40(dd，J＝11.6Hz，J＝5.2Hz，1H)，3.5-3.9(m，3H)，3.9-4.2(m，2H).步骤C-8.硫酰氨基的引入
按照制备实施例7-A中步骤A-6(a)相同的方法制备N-叔丁氧羰基硫酰胺。在表2所示步骤C-8条件下，按照制备实施例7-A中步骤A-6(b)相同的方法令(2S，4R)-4-乙酰硫基-1-叔丁氧羰基吡咯烷-2-甲醇(即底物)与N-叔丁氧羰基硫酰胺反应，得(2S，4R)-4-乙酰硫基-1-叔丁氧羰基-2-(N-叔丁氧羰基-N-氨磺酰氨基)甲基吡咯烷。
NMRδ(CDCl3)ppm：1.41(s，9H)，1.55(s，9H)，1.9-2.0(m，2H)，2.35(s，3H)，3.32(dd，J＝11.4Hz，J＝8.2Hz，1H)，3.6-3.9(m，3H)，3.9-4.1(m，1H)，4.5(m.1H)，6.15(s，2H).
IRν(KBr)cm-1：3420，3320，1706，1686，1666.步骤C-9.乙酰基的脱除
在表3所示步骤C-9条件下，按照制备实施例7-A中步骤A-7相似的方法令(2S，4R)-4-乙酰硫基-1-叔丁氧羰基-2-(N-叔丁氧羰基-N-氨磺酰氨基)甲基吡咯烷(即底物)反应，得(2S，4R)-1-叔丁氧羰基-2-(N-叔丁氧羰基-N-氨磺酰氨基)甲基-4-巯基吡咯烷。mp.90.0-91.5℃。
NMRδ(CDCl3)ppm：1.43(s，9H)，1.52(s，9H)，1.72(d，J＝7.0Hz，1H)，1.9-2.0(m，2H)，3.2-3.8(m，5H)，4.5(m，1H)，6.11(s，2H).IRν(KBr)cm-1：3220，1698，1683.吡咯烷衍生物的制备实施例7-D步骤D-1.N-叔丁氧羰基化合物的制备
于-20℃向反式-4-羟基-L-脯氨酸(50g∶0.381mole)的甲醇(250ml)悬浮液中加入4N氢氧化钠(95.4ml∶0.381mole)和二碳酸二叔丁酯(91.6g∶0.42mole)的甲醇(55ml)溶液，将混合物于20℃搅拌3小时。将反应混合物浓缩并用甲苯(100ml)稀释并振摇。分出水层，并于冰冷却下与浓盐酸(36ml)、饱和盐水(100ml)和乙酸乙酯(800ml)混合。分出有机层，用饱和盐水洗涤，硫酸钠干燥，并减压浓缩。残余物由甲苯-乙酸乙酯混合液中重结晶，得(2S，4R)-1-叔丁氧羰基-2-羧基-4-羟基吡咯烷(84.7g)，产率：96％，无色结晶。mp.126-128℃。
NMRδ(CDCl3)ppm：1.43，1.46(2xs，9H)，1.95-2.36(m，2H)，3.36-3.6(m，2H)，4.23-4.44(m，2H).IRν(CHCl3)cm-1：3360，1735，1656.步骤D-2.羧基的保护
于-30℃氮气氛下向(2S，4R)-1-叔丁氧羰基-4-羟基-L-脯氨酸(84.5g∶0.365mole)的二氯甲烷(1.27升)溶液中加入三乙胺(61.1ml∶0.438mole)和氯甲酸乙酯(38.4ml∶0.402mole)，并将混合物搅拌40分钟。步骤D-3.O-甲磺酰基化合物的制备
将步骤D-2所得的含有(2S，4R)-1-叔丁氧羰基-2-乙氧羰氧羰基-4-羟基吡咯烷的最终反应混合物冷至-40℃，加入三乙胺(61.1ml∶0.438mole)和甲磺酰氯(31.1ml∶0.402mole)，并将混合物搅拌40分钟。步骤D-4.还原
将步骤D-3所得的含有(2S，4R)-1-叔丁氧羰基-2-乙氧羰氧羰基-4-甲磺酰氧基吡咯烷的最终反应混合物冷至-40℃，加入溴化四正丁基铵(11.8g∶0.0365ole)和硼氢化钠(52.5g∶1.35mole)的水(55ml)溶液，令混合物温至-10℃并搅拌1小时。水层用稀盐酸酸化至PH3，分出有机层，连续地用碳酸氢钠水溶液和水洗涤，硫酸镁干燥，并减压浓缩。残余物由甲苯-己烷混合液中重结晶，得(2S，4R)-1-叔丁氧羰基-4-甲磺酰氧基吡咯烷-2-甲醇(101.3g)，产率：94％，无色结晶。mp.95-96℃。NMRδ(CDCl3)ppm：1.48(s，9H)，1.78-2.02(m，1H)，2.3-2.48(m，1H)，3.05(s，3H)，3.5-3.65(m，2H)，3.65-4.0(m，2H)，4.03-4.25(m，1H)，5.2(s，1H).IRν(CHCl3)cm-1：3460，1680.步骤D-5.乙酰硫基取代
于65℃将(2R，4S)-1-叔丁氧羰基-4-甲磺酰氧基吡咯烷-2-甲醇(即底物)(11.8g∶40mmole)和硫代乙酸钾(5.94g∶52mmole)的二甲基甲酰胺(120ml)的溶液搅拌3.75小时。将反应混合物与乙酸乙酯(330ml)、冰水(100ml)和1N盐酸(20ml)混合以调节水层至pH4。分出有机层，连续地用水和饱和盐水洗涤，硫酸钠干燥，并减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱(甲苯-乙酸乙酯＝2∶1)纯化，得(2S，4S)-4-乙酰硫基-1-叔丁氧羰基吡咯烷-2-甲醇(9.48g)，产率：86％，浅桔黄色油。
NMRδ(CDCl3)ppm：1.47(s，9H)，2.34(s，3H)，2.4-3.2(m，2H)，3.58-4.1(m，6H).IRν(CHCl3)cm-1：3380，1690.步骤D-8.硫酰胺基的引入
按照制备实施例7-A中步骤A-6(a)相同的方法制备N-叔丁氧羰基硫酰胺。冰冷却下，向(2S，4S)-4-乙酰硫基-1-叔丁氧羰基吡咯烷-2-甲醇(即底物)(9.04g∶32.8mmole)的四氢呋喃(THF)(95ml)溶液中连续地加入三苯膦(PPh3)(10.16g∶38.7mmole)、N-叔丁氧羰基硫酰胺(BSMD)(9.66g∶49.2mmole)和偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)(6.20ml∶39.4mmole)，此反应条件如表2，步骤D-6所示。将反应混合物用甲苯(30ml)稀释，浓缩，用甲苯(60ml)稀释，并将生成的结晶滤掉，将滤液浓缩。步骤D-7.乙酰基的脱除
将步骤D-6中获得的残余物溶于甲苯(95ml)，然后于-35℃加入4.92M甲醇(20ml∶98.4mmole)中的甲醇钠，并将混合物搅拌30分钟。反应混合物用水(100ml)稀释，分出水层，加入乙酸乙酯(300ml)，冰冷却下与浓盐酸(10ml)混合，并搅拌混合物，分出有机层，连续地用水和盐水洗涤，硫酸钠干燥，并减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱纯化。获得的无色油于甲苯-己烷混合液中重结晶，得(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-2-(N-叔丁氧羰基-N-氨磺酰氨基)甲基-4-巯基吡咯烷(9.32g)，产率：69％，无色结晶。mp.92-93℃。NMRδ(CDCl3)ppm：1.2-1.5(m，1H)，1.42(s，9H)，1.54(s，9H)，1.82(d，J＝6.2Hz，1H)，2.5-2.7(m，1H)，4.09，3.05(ABX，J＝12.0Hz，J＝7.4Hz，J＝8.2Hz，2H)，4.06，3.62(ABX，J＝15.0Hz，J＝10.8Hz，J＝3.2Hz，2H)，4.2-4.6(m，1H)，6.08(s，2H).IRν(CHCl3)cm-1：3380，3220，1718，1680.
元素分析      (C15H29N3O6S2)
计算值.：C，43.78；H，7.10；N，10.21；S，
         15.58
实验值 ：C，43.64；H，7.10；N，10.19；S，15.34
                表1
   KSAc     DMF      温度.  时间  产率步骤   当量.a) 体积.b)   ℃    分.   ％A-5    1.55     20  倍    70     90    75B-5    1.20      5  倍    70    300    81C-7    1.30     10  倍    65    105    70D-5    1.30     10  倍    65    225    86
a)对底物的摩尔比
b)对底物重量(g)的溶剂的体积(ml)
                  表2
  THF      PPh3   BSMD      DEAD    温度.  时间    产率步骤  体积.c) 当量.d) 当量.d) 当量.d)         分.     ％A-6   20  倍   1.34    1.20     1.30     45℃   150      76B-6    7  倍   1.50    1.66     1.50      0℃   300      84C-8   10  倍   1.28    1.50     1.30     室温   240      82D-6   11  倍   1.18    1.50     1.20     室温   180     __e)
c)对底物重量(g)的溶剂的体积(ml)
d)对底物的摩尔比
e)未检测
                表3
   NaOMe    溶剂  g)  温度.  时间   产率步骤   当量.f) 体积.h)    ℃      分.    ％A-7    1.5      15  fold   -40    120     72B-7    2.0       5  fold   -10     60     70C-9    3.0       4  fold   -35     30     85D-7    3.0      11  fold   -35     30     69
f)对底物的摩尔比
g)在步骤A-7、B-7、C-9中使用二氯甲烷和
在步骤D-7中使用甲苯
h)对底物重量(g)的溶剂的体积(ml)吡咯烷衍生物的的制备实施例8步骤1.对氯苯磺酰基化合物的制备
氮气氛室温下向(2S，4R)-1-烯丙氧羰基-4-甲磺酰氧基吡咯烷-2-甲醇(13.4g∶50mmole)的二氯甲烷(50ml)溶液中加入对氯苯磺酰氯(12.66g∶60mmole)并再滴加三乙胺(8.69ml∶62.5mmole)的二氯甲烷(10ml)溶液。将混合物于室温搅拌过夜。反应混合物连续地用碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，硫酸镁干燥，真空浓缩，并通过硅胶色谱(甲苯-乙酸乙酯)纯化，得油状粗品(2S，4R)-1-烯丙氧羰基-2-对氯苯磺酰氧基甲基-4-甲磺酰氧基吡咯烷(23.73g)，产率：105％。
NMRδ(CDCl3)ppm：2.2-2.6(m，2H)，3.04(s，3H)，3.58(dd，J＝5.0Hz，J＝11.4Hz，1H)，3.8-4.0(m，1H)，4.1-4.3(m，3H)，4.5(m，3H)，5.1-5.4(m，3H)，5.7-6.0(m，1H).步骤2.苯二甲酰亚氨基化合物的制备
氮气氛下向(2S，4R)-1-烯丙氧羰基-2-对氯苯磺酰氧甲基-4-甲磺酰氧基吡咯烷(23.7g∶约50mmole)的二甲基甲酰胺(50ml)溶液中加入邻苯二甲酰亚胺钾(10.2g∶55mmole)，并将混合物于60℃搅拌3.5小时。将反应混合物倾入搅拌的冰水(500ml)和乙酸乙酯(500ml)的混合液中，有机层连续地用水(4次)和饱和盐水洗涤，硫酸镁干燥，并真空浓缩。残余物于正己烷和甲苯的混合液中重结晶，滤除固体并将滤液通过硅胶色谱(甲苯-乙酸乙酯)纯化，得粗品(2S，4R)-1-烯丙氧羰基-2-苯二甲酰亚氨基甲基-4-甲磺酰氧基吡咯烷(12.41g)，产率：61％，无色油。步骤3.乙酰硫基化合物的制备
于搅拌下60℃将(2S，4R)-1-烯丙氧羰基-2-苯二甲酰亚氨基甲基-4-甲磺酰氧基吡咯烷(12.4g∶30.46mmole)和90％硫代乙酸钾(5.22g∶45.69mmole)的二甲基甲酰胺(130ml)溶液加热4小时。反应混合物用乙酸乙酯(200ml)和冰水(200ml)稀释。分出有机层，连续地用水(3次)和饱和盐水洗涤，硫酸镁干燥，并真空浓缩。残余物通过硅胶柱色谱纯化，得粗品(2S，4S)-4-乙酰硫基-1-烯丙氧羰基-2-苯二甲酰亚氨基甲基吡咯烷(9.33g)，产率：81％。NMRδ(CDCl3)ppm：1.7-1.9(m，1H)，2.33(s，3H)，2.4-2.7(m，1H)，3.25(dd，J＝6.8Hz，J＝11.4Hz，1H)，3.7-4.0(m，2H)，4.0-4.2(m，2H)，4.3-4.6(m，3H)，5.0-5.3(m，2H)，5.7-5.9(m，1H)，7.7(m，2H)，7.85(m，2H).步骤4.邻苯二甲酰基和乙酰基的脱除
向粗品(2S，4S)-1-乙酰硫基-1-烯丙氧羰基-2-苯二甲酰亚氨基甲基吡咯烷(5.61g∶14.90mmole)的二氯甲烷(5.4ml)和甲醇(5.4ml)溶液中加入-水合肼(2.17ml∶44.7mmole)，将混合物于60℃搅拌4小时。滤除反应混合物中的固体，用二氯甲烷(70ml)洗涤并将洗液与滤液合并。将混合物浓缩，得粗品(2S，4S)-2-氨甲基-1-烯丙氧羰基-4-巯基吡咯烷(2.80g)，产率：68％，油。步骤5.氨磺酰基化合物的制备
于-50℃15分钟内向(2S，4S)-2-氨甲基-1-烯丙氧羰基-4-巯基吡咯烷(2.80g∶约13.14mmole)的二氯甲烷(66ml)溶液中滴加三乙胺(4.02ml∶28.91mmole)和三甲基氯甲硅烷(3.76ml∶28.91mmole)，将混合物于相同温度下搅拌20分钟。于-70℃20分钟内向反应混合物中滴加三乙胺(0.92ml∶6.57mmole)和氨磺酰氯(19.37mmole)的二氯甲烷(6.8ml)溶液，并将混合物搅拌30分钟。于-50℃1小时内再向反应混合物中加入三乙胺(3.84ml∶27.59mmole)，于相同温度下将反应混合物静置过夜并真空浓缩。残余的油通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯)纯化，得(2S，4S)-1-烯丙氧羰基-2-(氨磺酰氨基)甲基-4-巯基吡咯烷(2.64g)，产率：68％，白色粉未。NMRδ(CDCl3)ppm：1.4-1.6(m，1H)，1.83(d，J＝6.2Hz，1H)，2.5-2.7(m，1H)，3.11(dd，J＝8.2Hz，J＝11.6Hz，1H)，3.3-3.4(m，1H)，3.71(dd，J＝2.9Hz，J＝15.2Hz，1H)，4.13(dd，J＝7.3Hz，J＝11.7Hz，1H)，4.16(dd，J＝10.3，14.9Hz，1H)，4.3-4.6(m，3H)，4.7(m，2H)，5.2-5.4(m，4H)，5.8-6.0(m，2H)，6.0(m，2H).IRν(CHCl3)cm-1：L684，1158.吡咯烷衍生物的制备实施例9步骤1.N-被保护的和O-甲磺酰基化合物的制备
氮气氛冰冷却下向(2S，4R)-4-羟基-2-甲氧羰基吡咯烷盐酸化物(17.0g∶100mmole)的二氯甲烷(200ml)悬浮液中加入三乙胺(29.2ml∶210mmole)，混合物于室温搅拌5分钟，滴加并与氯甲酸烯丙酯(11.2ml∶100mmole)的二氯甲烷(20ml)溶液混合，于室温搅拌1小时，并用水(250ml)稀释。分出有机层，连续地用水和饱和盐水洗涤，硫酸镁干燥，并真空浓缩，得油状(2S，4R)-1-烯丙氧羰基-4-羟基-2-甲氧羰基吡咯烷(21.82g)。氮气氛冰冷却下，向此产物的二氯甲烷(100ml)溶液中加入三乙胺(16.7ml∶120mmole)和甲磺酰氯(9.2ml∶120mmole)，将混合物搅拌10分钟。反应混合物连续地用碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，硫酸镁干燥，真空浓缩，并通过硅胶色谱(甲苯-乙酸乙酯)纯化，得油状(2S，4R)-1-烯丙氧羰基-4-甲磺酰氧基-2-甲氧羰基吡咯烷(27.62g)，产率：90％。
NMRδ(CDCl3)ppm：2.2-2.4(m，1H)，2.2-2.5(m，1H)，2.5-2.8(m，2H)，3.06(s，3H)，3.74&3.77(2xs，3H)，3.8-4.0(m，2H)，4.4-4.7(m，3H)，5.2-5.4(m，3H)，5.8to6.0(m，1H).步骤2.羟甲基化合物的制备
氮气氛冰冷却下，向(2S，4R)-1-烯丙氧羰基-4-甲磺酰氧基-2-甲氧羰基吡咯烷(27.12g∶74.0mmole)的四氢呋喃(94ml)和乙醇(140ml)混合物的溶液中加入硼氢化钠(12g∶31.7mmole)，混合物于室温搅拌4小时。冰冷却下向反应混合物中滴加浓硫酸(8.8ml∶158.4mmole)，真空下将反应混合物浓缩至一半体积，并用乙酸乙酯(100ml)和冰水(100ml)稀释。分出有机层，连续地用碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，硫酸镁干燥，并真空浓缩，得(2S，4R)-1-烯丙氧羰基-4-甲磺酰氧基吡咯烷-2-甲醇(19.33g)，产率：77％，无色油。NMRδ(CDCl3)ppm：1.9-2.1(m，1H)，2.3-2.5(m，1H)，3.05(s，3H)，3.5-3.7(m，2H)，3.7-4.1(m，2H)，3.7-4.1(m，2H)，4.1-4.3(m，1H)，4.6(m，2H)，5.2-5.4(m，3H)，5.8-6.1(m，1H).步骤3.乙酰硫基化合物的制备
搅拌下65℃将(2S，4R)-1-烯丙氧羰基-4-甲磺酰氧基吡咯烷-2-甲醇(19.32g∶69.17mmole)和90％硫代乙酸钾(10.73g∶89.9mmole)的二甲基甲酰胺(217ml)的溶液加热5小时，向反应混合物中加入乙酸乙酯(200ml)和冰水(200ml)。分出有机层，连续地用0.05N氢氧化钠水溶液、0.1N盐酸、水和饱和盐水洗涤，硫酸镁干燥，并真空浓缩。残余物通过硅胶色谱纯化，得(2S，4S)-4-乙酰硫基-1-烯丙氧羰基吡咯烷-2-甲醇(15.34g)，产率：90％。NMRδ(CDCl3)ppm：1.5-1.7(m，1H)，2.34(s，3H)，2.4-2.6(m，1H)，3.19(dd，J＝8.0Hz，J＝11.5Hz，1H)，3.6-3.8(m，2H)，3.8-4.0(m，1H)，4.0-4.2(m，2H)，4.6(m，2H)，5.2 to 5.4(m，2H)，5.8 to 6.1(m，1H).步骤4.硫酰胺化合物的制备
冰冷却下向(2S，4S)-4-乙酰硫基-1-烯丙氧羰基吡咯烷-2-甲醇(8.02g∶约30mmole)的乙酸乙酯(83ml)溶液中连续地加入三苯膦(9.44g∶13.6mmole)、N-烯丙氧羰基硫酰胺(3.12g∶15.9mmole)和偶氮二甲酸二乙酯(5.67ml∶36mmole)，混合物于冰冷却下搅拌55分钟并于室温搅拌4小时。将反应混合物溶于甲苯(60ml)，浓缩，用甲苯(60ml)稀释，过滤分离除去结晶，并将滤液浓缩。残余物通过硅胶色谱纯化，得(2S，4S)-4-乙酰硫基-1-烯丙氧羰基-2-(N-氨磺酰基-N-烯丙氧羰基氨基)甲基吡咯烷(6.74g)，产率：55％，无色油。
NMRδ(CDCl3)ppm：1.5-1.7(m，1H)，2.35(s，3H)，2.5-2.7(m，1H)，3.19(dd，J＝6.3Hz，J＝11.5Hz，1H)，3.68(dd，J＝3.8Hz，J＝14.5Hz，1H)，3.9-4.3(m，3H)，4.3-4.7(m，5H)，5.2-5.4(m，4H)，5.8-6.1(m，4H).步骤5.乙酰基的脱除
于-30℃向(2S，4S)-4-乙酰硫基-1-烯丙氧羰基-2-(N-氨磺酰基-N-烯丙氧羰基氨基)甲基吡咯烷(6.70g∶16.4mmole)的甲苯(50ml)溶液中加入4.92M甲醇中的甲醇钠(5.0ml∶24.7mmole)，将混合物搅拌30分钟，并用水(55ml)稀释。分出有机层，用甲苯(50ml)稀释，冰冷却下浓盐酸(2.3ml)酸化，搅拌。分出有机层，连续地用水和饱和盐水洗涤，硫酸镁干燥并真空浓缩。残余的油通过硅胶色谱(甲苯-乙酸乙酯)纯化，得(2S，4S)-1-烯丙氧羰基-2-(N-氨磺酰基-N-烯丙氧羰基氨基)甲基-4-巯基吡咯烷(4.89g)，产率：78％，无色油。NMRδ(CDCl3)ppm：1.5-1.7(m，1H)，2.35(s，3H)，2.5-2.7(m，1H)，3.19(dd，J＝6.3Hz，J＝11.5Hz，1H)，3.68(dd，J＝3.8Hz，J＝14.5Hz，1H)，3.9-4.3(m，3H)，4.3-4.7(m，5H)，5.2-5.4(m，4H)，5.8-6.1(m，4H).IRν(CHCl3)cm-1：1718，1684，1179，1160.实施例
Figure C9510483400871
Figure C9510483400872
Figure C9510483400881
Figure C9510483400882
实施例1.(3S，5S)-吡咯烷硫基碳代青霉烯衍生物的合成步骤1.保护的吡咯烷硫基碳代青霉烯衍生物的制备
于-25℃向(1R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-2-氧代-1-甲基-1-碳代青霉烯-3-羧酸对甲氧苄基酯(1.45g)的乙腈(15ml)溶液中连续加入二苯基磷酰氯(0.953ml)和二异丙基乙胺(0.872ml)，将混合物于室温搅拌1小时，冰冷却下向此混合物中加入2-氨磺酰氨基甲基-1-叔丁氧羰基-4-巯基吡咯烷(1.69g)和二异丙基乙胺(0.945ml)，并将混合物搅拌22小时。将反应混合物与1N盐酸(15ml)混合并用乙酸乙酯稀释。分出有机层，用水洗涤，硫酸钠干燥并浓缩。残余物通过10％湿硅胶柱色谱纯化，得(1R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-2-[(3S，5S)-5-氨磺酰氨基甲基-1-叔丁氧羰基吡咯烷-3-基]硫基-1-甲基-1-碳代-2-青霉烯-3-羧酸对甲氧苄基酯(1.6lg)，产率：60％，浅黄色泡沫。NMRδ(CDCl3)ppm：1.25(d，J＝7.2Hz，3H)，1.32(d，J＝6.4Hz，3H)，1.47(s，9H)，1.75-2.0(m，1H)，2.4-2.65(m，1H)，2.61(brs，4H)，3.1-3.7(m，6H)，3.81(s，3H)，3.75-4.25(m，4H)，5.19，5.25(ABq，J＝12.1Hz，2H)，6.89(d，J＝8.6Hz，2H)，7.39(d，J＝8.6Hz，2H).IRν(CHCl3)cm-1：3400，3290，1770，1682.步骤2.脱保护
于-60℃向(1R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-2-[(3S，5S)-5-氨磺酰氨基甲基-1-叔丁氧羰基吡咯烷-3-基]硫基-1-甲基-1-碳代-2-青霉烯-3-羧酸对甲氧苄基酯(1.083g)的二氯甲烷(16.5ml)、苯甲醚(1.52ml)和硝基甲烷(3.1ml)混合物的溶液中滴加1.0M氯化铝的硝基甲烷(12.93ml)溶液。将混合物搅拌2小时慢慢温热至-40℃，反应混合物倾入乙酸钠(3.18g)的水(24ml)溶液中，连续地用乙醚和乙醚-石油醚洗涤，脱盐并通过苯乙烯-二乙烯苯共聚物树脂柱色谱纯化，并将目的组分冷冻干燥，得(1R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-2-[(3S，5S)-5-氨磺酰氨基甲基-1-吡咯烷-3-基]硫基-1-甲基-1-碳代-2-青霉烯-3-羧酸(0.429g)，产率：67％，浅黄色泡沫。
NMRδ(D2O)ppm：1.22(d，J＝7.2Hz，3H)，1.27(d，J＝6.3Hz，3H)，1.64-1.82(m，1H)，2.62-2.80(m，1H)，3.26 to 3.59(m，5H)，3.63-3.76(m，1H)，3.84-4.10(m，2H)，4.16-4.29(m，2H).IRν(KBr)cm-1：3400.1750.MIC(γ/ml)  ：金黄色葡萄球菌菌株3626：25，酿脓链球菌             C203：＜0.003.实施例2. (3S，5S)-吡咯烷硫基碳代膏霉烯衍生物的偶合2步骤1.保护的吡咯烷硫基碳代青霉烯衍生物的制备
冰冷却下向(1R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-2-二苯氧磷酰氧基-1-甲基-1-碳代-2-青霉烯-3-羧酸对硝基苄基酯(3.04g∶5.12mole)的乙腈(30ml)溶液中加入二异丙基乙胺(1.16ml∶1.3当量)和2-氨磺酰氨基甲基-1-对硝基苄氧羰基-4-巯基吡咯烷(2.4g∶1.2当量)的乙腈(20ml)溶液，冰冷却下将混合物搅拌140分钟。反应混合物用乙酸乙酯稀释，连续地用水和饱和盐水洗涤，硫酸镁干燥并浓缩。残余物通过硅胶柱色谱(甲苯∶乙酸乙酯)纯化，得(1R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-2-[(3S，5S)-5-氨磺酰氨基甲基-1-对硝基苄氧羰基吡咯烷-3-基]硫基-1-甲基-1-碳代-2-青霉烯-3-羧酸对硝基苄基酯(3.35g)，产率：89％。NMRδ(CDCl3)ppm：1.28(d，J＝7Hz，3H)，1.37(d，J＝6Hz，3H)，4.68(s，2H)，5.22，5.50(ABq，J＝14Hz，2H)，5.23(s，2H)，7.52(d，J＝9Hz，2H)，7.65(d，J＝9Hz，2H)，8.21(d，J＝2.5Hz，2H)，8.26(d，J＝2.5Hz，2H).IRν(CHCl3)cm-1：1773，1720，1704.步骤2.脱保护
向(1R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-2-[(3S，5S)-5-氨磺酰氨基甲基-1-对硝基苄氧羰基吡咯烷-3-基]硫基-1-甲基-1-磺代-2-青霉烯-3-羧酸对硝基苄基酯(3g)的四氢呋喃(60ml)和0.1M-MES缓冲液(pH7.0)混合物的溶液中加入催化剂10％钯/炭(2g)，于大气压氢气流下将混合物振摇4小时。将反应混合物过滤以除去催化剂，用乙酸乙酯洗涤以除去中性物质，浓缩。残余的水溶液通过苯乙烯-二乙烯苯共聚物树脂柱色谱纯化。将用5-10％乙醇水洗脱的组分冷冻干燥，得(1R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-2-[(3S，5S)-5-氨磺酰氨基甲基-1-吡咯烷-3-基]硫基-1-甲基-1-碳代-2-青霉烯-3-羧酸(1.42g)，产率：84.8％。实施例3.(3S，5S)-吡咯烷硫基碳代青霉烯衍生物的合成步骤1.保护的吡咯烷硫基碳代青霉烯衍生物的合成
冰冷却下向(1R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-2-二苯氧磷酰氧基-1-甲基-1-碳代-2-青霉烯-3-羧酸对甲氧苄基酯(1mmole)的乙腈(10ml)溶液中加入二异丙基乙胺(1.2mmol)和2-对甲氧苄氧羰基氨磺酰氨基甲基-1-对甲氧基苄氧基羰基-4-巯基吡咯烷(1mmole)，令混合物静置过夜。将反应混合物用二氯甲烷稀释，连续地用稀盐酸、水、碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，干燥并浓缩。残余物通过硅胶柱色谱纯化，得(1R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-2-[(3S，5S)-5-对甲氧苄氧基羰基氨磺酰氨基甲基-1-对甲氧苄氧基羰基吡咯烷-3-基]硫基-1-甲基-1-碳代-2-青霉烯-3-羧酸对甲氧苄基酯，产率：50-80％。
NMRδ(CDCl3)ppm：1.20(d，J＝6.4Hz，3H)，1.34(d，J＝6.1Hz，3H)，3.79(s，9H)，5.00-5.12(m，4H)，5.23，5.15(ABq，J＝14.0Hz，2H).
IRν(CHCl3)cm-1：3390，1770，1740，1693，1610.步骤2.脱保护
于-40℃向(1R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-2-[(3S，5S)-5-对甲氧苄氧基羰基氨磺酰氨基甲基-1-对甲氧苄氧基羰基吡咯烷-3-基]硫基-1-甲基-1-碳代-2-青霉烯-3-羧酸对甲氧苄基酯(1mmole)的二氯甲烷(20ml)溶液中加入苯甲醚(10mmole)和2M氯化铝的硝基甲烷(3-4ml)溶液，混合物于相同温度下搅拌1-1.5小时。将反应混合物倾入乙酸钠(19-25mmole)水(100ml)溶液中，用二氯甲烷洗涤以除去中性物质。水层通过苯乙烯-二乙烯苯聚合物树脂柱色谱纯化。将目的洗脱液冷冻干燥，得(1R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-2-[(3S，5S)-5-氨磺酰氨基甲基-1-吡咯烷-3-基]硫基-1-甲基-1-碳代-2-青霉烯-3-羧酸，产率：60-70％。实施例4.(3S，5S)-吡咯烷硫基碳代青霉烯衍生物的合成步骤1.保护的吡咯烷硫基碳代青霉烯衍生物的制备
于-30℃向(1R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-2-二苯氧磷酰氧基-1-甲基-1-碳代-2-青霉烯-3-羧酸对甲氧苄基酯(700mg)乙腈(4ml)溶液中加入二异丙基乙胺(182μl)和1-对甲氧苄氧羰基-4-巯基-2-(N-对甲氧苄氧基羰基-N-甲氨磺酰氨基甲基)吡咯烷(401mg)的乙腈(3ml)溶液，冰冷却下将混合物搅拌90分钟。将反应混合物倾入乙酸乙酯和稀盐酸的混合液中，分出乙酸乙酯层，连续地用水、碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，硫酸镁干燥，并真空浓缩。残余物通过硅胶柱色谱(甲苯∶乙酸乙酯＝1∶2)纯化，得(1R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-2-[(3S，5S)-1-对甲氧苄氧羰基-5-(N-对甲氧苄氧基羰基-N-甲氨磺酰氨基甲基)吡咯烷-3-基]硫基-1-甲基-1-碳代-2-青霉烯-3-羧酸对甲氧苄基酯(512mg)。
NMRδ(CDCl3)ppm：1.22(d，J＝7.0Hz，3H)，1.34(d，J＝6.4Hz，3H)，1.6-1.9(m，1H)，2.25-2.5(m，1H)，3-3.6(m，7H)，3.778(s，3H)，3.783(s，3H)，3.788(s，3H)，5.05(s，2H)，5.13(s，2H)，5.2(ABq，J＝12Hz，2H)，6.3-6.5(m，1H)，6.8-7.0(m，6H)，7.2-7.4(m，6H).
IRν(CHCl3)cm-1：1767，1697.步骤2.脱保护
于-40℃搅拌下向(1R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-2-[(3S，5S)-1-对甲氧苄氧羰基-5-(N-对甲氧苄氧羰基-N-甲基氨磺酰氨基甲基)吡咯烷-3-基]硫基-1-甲基-1-碳代-2-青霉烯-3-羧酸对甲氧苄基酯(610mg)的二氯甲烷(6ml).硝基甲烷(2ml)和苯甲醚(4ml)混合物的溶液中加入2M氯化铝的硝基甲烷(2.6ml∶7.5当量)溶液，混合物于-35±5℃下搅拌1小时30分钟。将反应混合物倾入乙酸钠(1.34g)、水(20ml)和二氯甲烷(20ml)的混合液中。分出水层，进行苯乙烯-二乙烯苯共聚物树脂柱色谱，并将用8％乙醇洗脱的组分冷冻干燥，得(1R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-2-[(3S，5S)-5-N-甲氨磺酰氨基-甲基-吡咯烷-3-基]硫基-1-甲基-1-碳代-2-青霉烯-3-羧酸(206mg)，产率：68.6％。
NMRδ(CDCl3)ppm：1.22(d，J＝7.0Hz，3H)，1.27(d，J＝6.4Hz，3H)，1.5-1.8(m，1H)，2.63(s，3H)，2.6-2.8(m，1H)，3.1-3.6(m，5H)，3.65，3.72(dd，J＝6.6Hz，J＝7.6Hz，1H)，3.8-4.4(m，4H).IRν(CHCl3)cm-1：1750，1585.MIC(γ/ml)：金黄色葡萄球菌菌株3626：25，酿脓链球菌C203：＜0.003.实施例5.(3S，5S)-吡咯烷硫基碳代青霉烯衍生物的合成步骤1.保护的吡咯烷硫基碳代青霉烯衍生物的合成
冰冷却下向(1R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-2-二苯氧磷酰氧基-1-甲基-1-碳代-2-青霉烯-3-羧酸对甲氧苄基酯(1mmole)的乙腈(10ml)溶液中加入二异丙基乙胺(1.2mmole)和2-N，N-二甲氨磺酰氨基甲基-1-对甲氧苄氧羰基-4-巯基吡咯烷(1mmole)，令混合物静置过夜。反应混合物用二氯甲烷稀释，连续地用稀盐酸和水洗涤，干燥，并浓缩。残余物通过硅胶柱色谱纯化，得(1R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-2-[(3S，5S)-5-N，N-二甲氨磺酰氨基甲基-1-对甲氧苄氧羰基吡咯烷-3-基]硫基-1-甲基-1-碳代-2-青霉烯-3-羧酸对甲氧苄基酯，产率：50-80％。
NMRδ(CDCl3)ppm：1.22(d，J＝7.2Hz，3H)，1.34(d，J＝6.2Hz，3H)，2.76(S，6H)，3.79(s，3H)，3.81(s，3H)，5.06(s，2H)，5.24，5.18(ABq，J＝12Hz，2H).
IRν(CHCl3)cm-1：3390，1770，1725，1690，1610.步骤2.脱保护
于-40℃向(1R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-2-[(3S，5S)-5-N，N-二甲氨磺酰氨基甲基-1-对甲氧苄氧羰基吡咯烷-3-基]硫基-1-甲基-1-碳代-2-青霉烯-3-羧酸对甲氧苄基酯(1mmole)的二氯甲烷(20ml)溶液中加入苯甲醚(10mmole)和2M氯化铝的硝基甲烷(3-4ml)溶液，于相同温度下将混合物搅拌1-1.5小时。将反应混合物倾入乙酸钠(19-25mmole)的水(100ml)溶液中，并用二氯甲烷洗涤以除去中性物质。水层通过苯乙烯-二乙烯苯共聚物树脂柱色谱纯化并将目的组分冷冻干燥，得(1R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-2-[(3S，5S)-5-N，N-二甲氨磺酰氨基甲基吡咯烷-3-基]硫基-1-甲基-1-碳代-2-青霉烯-3-羧酸，产率：60-70％。NMRδ(D2O)ppm：1.2(d，J＝7.4Hz，3H)，1.28(d，J＝6.4Hz，3H)，1.65-1.80(m，1H)，2.65-2.80(m，1H)，2.81(s，6H)，3.29-3.55(m，5H)，3.65-3.75(m，1H)，3.80-4.10(m，2H)，4.16-4.30(m，2H).
IRν(KBr)cm-1：3400，1750.
MIC(γ/ml)：金黄色葡萄球菌菌株3626：25，酿脓链球菌       C203：＜0.003.实施例6.(3S，5S)-吡咯烷硫基碳代青霉烯衍生物的合成步骤1.保护的吡咯烷硫基碳代青霉烯衍生物的制备
冰冷却下向(1R，5S，6S)-2-二苯氧磷酰氧基-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代-2-青霉烯-3-羧酸二苯甲基酯(6.88g∶11mmole)的二氯甲烷(70ml)溶液中加入三甲基氯甲硅烷(1.81ml∶14.3mmole)和三乙胺(1.99ml∶14.3mmole)，将混合物搅拌25分钟。将反应混合物倾入到碳酸氢钠水溶液中，分出有机层，用水和盐水洗涤，硫酸钠干燥，并减压浓缩。将含有产物(1R，5S，6S)-2-二苯氧磷酰氧基-1-甲基-6-[(1R)-1-三甲基甲硅烷氧乙基]-1-碳代-2-青霉烯-3-羧酸二苯甲基酯的残余物溶于乙腈(70ml)中，冰冷却下向其中加入(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-2-(N-叔丁氧羰基-N-氨磺酰氨基)甲基-4-巯基吡咯烷(5.43g∶13.2mmole)，将获得的混合物搅拌4.5小时。向含有产物(1R，5S，6S)-2-[(3S，5S)-1-叔丁氧羰基-5-(N-叔丁氧羰基-N-氨磺酰氨基)甲基吡咯烷-3-基]硫代-1-甲基-6-[(1R)-1-三甲基甲硅烷氧乙基]-1-碳代-2-青霉烯-3-羧酸二苯甲基酯的反应混合物中加入1N盐酸(5.5ml)，并将混合物搅拌20分钟，用乙酸乙酯(150ml)稀释，并将混合物倾入冰水中。分出有机层，连续地用磺酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤，硫酸钠干燥，并减压浓缩。残余物于甲苯中重结晶，得(1R，5S，6S)-2-[(3S，5S)-1-叔丁氧羰基-5-(N-叔丁氧羰基-N-氨磺酰氨基)甲基吡咯烷-3-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代-2-青霉烯-3-羧酸二苯甲基酯(7.53g)，产率：87％，无色结晶，mp.163-164℃。NMRδ(CDCl3)ppm：1.27(d，J＝7.2Hz，3H)，1.39(s，9H)，1.42(s，9H)，2.45-2.65(m，1H)，3.1-3.35(m，2H)，3.28(dd，J＝7.2Hz，J＝2.6Hz，1H)，3.5-3.77(m，2H)，3.9-4.15(m，2H)，4.26(dd，J＝7.0Hz，J＝2.6Hz，1H)，4.2-4.37(m，1H)，4.45-4.66(m，1H)，6.07(s，2H)，6.95(s，1H)，7.2-7.6(m，10H).IRν(CHCl3)cm-1：3385，3230，1778，1715，1685.
元素分析      (C38H50N4O10S2)
计算值：C，57.99；H，6.40；N，7.12；S，8.15.
实测值：C，57.87；H，6.46；N，6.99；S，7.93.步骤2.脱保护
于-40℃向氯化铝(3.20g∶24mmole)的苯甲醚(24ml)和二氯甲烷(24ml)混合物的溶液中逐渐滴加(1R，5S，6S)-2-[(3S，5S)-1-叔丁氧羰基-5-(N-叔丁氧羰基-N-氨磺酰氨基)甲基吡咯烷-3-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代-2-青霉烯-3-羧酸二苯甲基酯(2.36g∶3mmole)的二氯甲烷(12ml)溶液，将混合物于-25--30℃剧烈搅拌3.5小时。将反应混合物倾入乙酸钠(5.91g∶72mmole)水(48ml)溶液中。分出水层，用二氯甲烷洗涤，真空浓缩以除去残留的有机溶剂并进行苯乙烯-二乙烯苯共聚物树脂柱色谱，将用甲醇-水(1∶9)洗脱的组分冷冻干燥，得(1R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-2-[(3S，5S)-5-硫酰氨基甲基吡咯烷-3-基]硫基-1-甲基-1-碳代-2-青霉烯-3-羧酸(910mg)，产率：72％，无色泡沫。
NMRδ(D2O)ppm：1.22(d，J＝7.2Hz，3H)，1.27(d，J＝6.3Hz，3H)，1.64-1.82(m，1H)，2.62-2.80(m，1H)，3.26-3.59(m，5H)，3.63-3.76(m，1H)，3.84-4.10(m，2H)，4.16-4.29(m，2H).
IRν(KBr)cm-1：3400，1750.
MIC(γ/ml)：金黄色葡萄球菌菌株3626：25.血液浓度：小鼠i.v.，15分钟后(γ/ml)：9.8.
尿回收：小鼠i.v.，(％)：36.3.实施例7.(3S，5S)-吡咯烷硫基碳代青霉烯衍生物的合成步骤1.保护的吡咯烷硫基碳代青霉烯衍生物的制备
冰冷却下向(1R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-2-氧代-1-碳代青霉烯-3-羧酸对甲氧苄基酯(277mg)的乙腈(4ml)溶液中连续加入二苯基磷酰氯(198μl)和二异丙基乙胺(166μl)，将混合物于室温搅拌1小时。冰冷却下向含有产物(1R，5S，6S)-2-二苯氧基磷酰氧基-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代-2-青霉烯-3-羧酸对甲氧苄基酯的反应混合物中加入(2S，4S)-2-(2-羟乙基)氨磺酰氨基甲基-1-对甲氧苄氧羰基-4-巯基吡咯烷(344mg)和二异丙基乙胺(166μl)，并将混合物于相同温度下搅拌2小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释，连续地用水、稀盐酸、水，碳酸氢钠水溶液和水洗涤，硫酸镁干燥并浓缩。残余物通过硅胶柱色谱纯化，得(1R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-2-[(3S，5S)-5-(2-羟乙基)氨磺酰氨基甲基-1-对甲氧苄氧羰基吡咯烷-3-基]硫基-1-甲基-1-碳代-2-青霉烯-3-羧酸对甲氧苄基酯(156mg)，产率：26％。NMRδ(CDCl3)ppm：1.22(d，J＝7.0Hz，3H)，1.34(d，J＝6.2Hz，3H)，3.79(s，3H)，3.80(s，3H)，5.05(s，2H)，5.17，5.24(ABq，J＝12.2Hz，2H).
IRν(CHCl3)cm-1：1775，1690.步骤2.脱保护
氮气氛-40℃下向(1R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-2-[(3S，5S)-5-(2-羟乙基)氨磺酰氨基甲基-1-对甲氧苄氧羰基吡咯烷-3-基]硫基-1-甲基-1-碳代-2-青霉烯-3-羧酸对甲氧苄基酯(148mg)的二氯甲烷(3ml)和硝基甲烷(750μl)混合物的溶液中加入1.0M氯化铝的硝基甲烷(1.8ml)溶液和苯甲醚(258μl)，混合物于相同温度下搅拌1.5小时。将反应混合物倾入乙酸钠(454mg)水(8ml)溶液中并用乙醚-己烷混合液洗涤。将水层于真空下浓缩至4ml，并通过苯乙烯-二乙烯苯共聚物树脂柱色谱纯化，得(1R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-2-[(3S，5S)-5-(2-羟乙基)氨磺酰氨基甲基吡咯烷-3-基]硫基-1-甲基-1-碳代-2-青霉烯-3-羧酸(42mg)，产率：4 6％。NMRδ(D2O)ppm：1.21(d，J＝7.4Hz，3H)，1.28(d，J＝6.4Hz，3H)，1.66-1.81(m，1H)，2.66-2.81(m，1H)，3.15(t，J＝5.6Hz，2H)，3.32-3.54(m，5H)，3.65-3.75(m，3H)，3.87-4.07(m，2H)，4.18-4.27(m，2H).IRν(KBr)cm-1：3400，1750.
血液浓度：小鼠i.v.，15分钟后(γ/ml)：29.3.实施例8.(3S，5S)-吡咯烷硫基碳代青霉烯衍生物的合成步骤1.保护的吡咯烷硫基碳代青霉烯衍生物的制备
冰冷却下向(1R，5S，6S)-2-二苯氧磷酰氧基-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代-2-青霉烯-3-羧酸对甲氧苄基酯(456mg)的乙腈(3ml)溶液中加入二异丙基乙胺(165μl)和(2S，4S)-2-(1，1-二氧代-2-对甲氧苄氧羰基-1，2，5-噻二唑烷-5-基)甲基-4-巯基-1-对甲氧苄氧羰基吡咯烷(445mg)，令混合物于0℃静置过夜。反应混合物用乙酸乙酯稀释，连续地用水、稀盐酸和水洗涤，硫酸镁干燥，并真空浓缩。残余物通过硅胶色谱纯化，得(1R，5S，6S)-2-[(3S，5S)-5-(1，1-二氧代-2-对甲氧苄氧羰基-1，2，5-噻二唑烷-5-基)甲基-1-对甲氧苄氧羰基吡咯烷-3-基]硫基-6-[(1R)-1-羟甲基]-1-甲基-1-碳代-2-青霉烯-3-羧酸对甲氧苄基酯(510mg)，产率：72％。
NMRδ(CDCl3)ppm：1.22(d，J＝7.4Hz，3H)，1.34(d，J＝6.2Hz，3H)，5.04(s，2H)，5.23(s，2H)，5.18，5.24(ABq，J＝11.9Hz，2H).IRν(CHCl3)cm-1：1773，1735，1700.步骤2.脱保护
氮气氛-40℃下向(1R，5S，6S)-2-[(3S，5S)-5-(1，1-二氧代-2-对甲氧苄氧羰基-1，2，5-噻二唑烷-5-基)甲基-1-对甲氧苄氧羰基吡咯烷-3-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代-2-青霉烯-3-羧酸对甲氧苄基酯(500mg)的二氯甲烷(8ml)和硝基甲烷(3ml)混合物的溶液中加入苯甲醚(729μl)和1.0M氯化铝的硝基甲烷溶液(5.03ml)，混合物于相同温度下搅拌1.5小时。将反应混合物倾入乙酸钠(1.28g)水(50ml)溶液中，然后分出水层，并用乙醚-己烷混合液洗涤。减压下将水层浓缩至约15ml，并通过苯乙烯-二乙烯苯共聚物树脂柱色谱纯化，得(1R，5S，6S)-2-[(3S，5S)-5-(1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-5-基)甲基吡咯烷-3-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代-2-青霉烯-3-羧酸(180mg)，产率：72％。  NMRδ(D20)ppm：1.21(d，J＝7.4Hz，3H)，1.28(d，J＝6.4Hz，3H)，1.68-1.84(m，1H)，2.71-2.85(m，1H)，3.28-3.77(m，10H)，3.94-4.12(m，2H)，4.17-4.31(m，2H).IRν(KBr)cm-1：3400，1750.MIC(γ/m1)：金黄色葡萄球菌菌株3626：25.血液浓度：小鼠i.v.，15分钟后(γ/ml)：31.8.实施例9.(3S，5S)-吡咯烷硫基碳代青霉烯衍生物的合成步骤1.保护的吡咯烷硫基碳代青霉烯衍生物的制备
冰冷却下向(1R，5S，6S)-2-二苯氧磷酰氧基-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代-2-青霉烯-3-羧酸对甲氧苄基酯(638mg)的乙腈(6ml)溶液中加入二异丙基乙胺(230μl)和(2S，4S)-2-(1，1-二氧代-2-对甲氧苄氧羰基-3，4，5，6-四氢-1，2，6-噻二嗪-6-基)甲基-4-巯基-1-对甲氧苄氧羰基吡咯烷(700mg)，混合物于5℃搅拌2小时并于室温搅拌1小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释，连续地用水、稀盐酸、水、碳酸氢钠水溶液和水洗涤，硫酸镁干燥，并真空浓缩。残余物通过硅胶色谱纯化，得(1R，5S，6S)-2-[(3S，5S)-5-(1，1-二氧代-2-对甲氧苄氧羰基-3，4，5，6-四氢-1，2，6-噻二嗪-6-基)甲基-1-对甲氧苄氧羰基吡咯烷-3-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代-2-青霉烯-3-羧酸对甲氧苄基酯(640mg)，产率：64％。
NMRδ(CDCl3)ppm：1.22(d，J＝7.4Hz，3H)，1.34(d，J＝6.4Hz，3H)，5.04(s，2H)，5.17，5.25(ABq，J＝12.3Hz，2H)，5.19(s，2H).IRν(CHCl3)cm-1：1700，1770.步骤2.脱保护
氮气氛-40℃下向(1R，5S，6S)-2-[(3S，5S)-5-(1，1-二氧代-2-对甲氧苄氧羰基-3，4，5，6-四氢-1，2，6-噻二嗪-6-基)甲基-1-对甲氧苄氧羰基吡咯烷-3-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代-2-青霉烯-3-羧酸对甲氧苄基酯(600mg)的二氯甲烷(9ml)和硝基甲烷(3.5ml)混合物的溶液中加入苯甲醚(861μl)和1.0M氯化铝的硝基甲烷(5.94ml)溶液，混合物于相同温度下搅拌1.5小时。将反应混合物倾入乙酸钠(1.52g)水(50ml)溶液中，并用乙醚和己烷的混合物洗涤。将水层真空浓缩至约15ml，并将混合物通过苯乙烯-二乙烯苯共聚物树脂柱色谱纯化，得(1R，5S，6S)-2-[(3S，5S)-5-(1，1-二氧代-3，4，5，6-四氢-l，2，6-噻二嗪-6-基)甲基吡咯烷-3-基]硫基-6-[(1R)-l-羟乙基]-l-甲基-1-碳代-2-青霉烯-3-羧酸(190mg)，产率：63％。  NMRδ(D2O)ppm：1.20(d，J＝7.2Hz，3H)，1.27(d，J＝6.4Hz，3H)，1.65-1.80(m，3H)，2.65-2.80(m，1H)，3.27-3.56(m，9H)，3.64-3.74(m，1H)，3.91-4.10(m，2H)，4.15-4.30(m，2H).IRν(KBr)cm-1：3400，1750.MIC(γ/ml)：金黄色葡萄球菌菌株3626：25.血液浓度：小鼠i.v.，15分钟后(γ/ml)：28.4.实施例10-12.(3R，5R)、(3R，5S)和(3S，5R)吡咯烷硫基碳代青霉烯衍生物的合成步骤1.保护的吡咯烷硫基碳代青霉烯衍生物的制备
冰冷却下向(1R，5S，6S)-2-苯氧磷酰氧基-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代-2-青霉烯-3-羧酸二苯甲基酯(即底物)和1-叔丁氧羰基-2-(N-叔丁氧羰基-N-氨磺酰氨基)甲基-4-巯基吡咯烷(Pyld)的乙腈(MeCN)溶液中滴加二异丙基乙胺(HNPr-i)，在表4所示条件下将混合物搅拌反应。反应混合物用乙酸乙酯稀释，并向其中加入冰水。分出有机层，连续地用水和饱和盐水洗涤，硫酸镁干燥，并真空浓缩。残余物通过硅胶柱色谱纯化，得(1R，5S，6S)-2-[1-叔丁氧羰基-5-(N-叔丁氧羰基-N-氨磺酰氨基)甲基吡咯烷-3-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代-2-青霉烯-3-羧酸二苯甲基酯。
                       表4
       Pyld    Pyldj) HNPr-ij)MeCNk) 温度  时间  产率实施例    的构型     当量     当量    体积          分    ％实施例10   3R5R     1.17     1.30     7    冰冷却 240    86
                                  倍实施例11   3R5S     1.20     1.30     7    冰冷却 120    88
                                  倍实施例12   3S5R     1.14     1.27     7    冰冷却 270    73
                                  倍
i)吡咯烷环的构型
j)对底物的摩尔比
k)对底物重量(g)的溶剂的体积(ml)产物的物理特性(3R，5R)异构体：
NMRδ(CDCl3)ppm：1.26(d，J＝7.2Hz，3H)，1.39(d，J＝6.2Hz，3H)，1.43(s，9H)，1.51(s，9H)，2.5(m，1H)，3.1-3.9(m，6H)，4.0-4.7(m，4H)，6.1(m，1H)，6.98(s，1H)，7.1-7.6(m，10H).
IRν(KBr)cm-l：3400，3240，1770，1710，1670.(3S，5R)异构体：
NMRδ(CDCl3)ppm：I.28(d，J＝7.0Hz，3H)，1.36(s，9H)，1.40(d，J＝6.2Hz，3H)，1.52(s，9H)，2.0(m，1H)，3.2-3.9(m，7H)，4.2-4.4(m，2H)，4.4-4.6(m，1H)，6.01(s，2H)，6.94(s，1H)，7.1-7.6(m，10H).
IRν(KBr)cm-1：3400，3240，1772，1708，1682.(3R，5s)异构体：
NMRδ(CDCl3)ppm：1.76(d，J＝7.2Hz，3H)，1.3-1.5(m，12H)，1.52(s，9H)，1.9-2.1(m，1H)，3.2-3.9(m，7H)，4.1-4.4(m，2H)，4.4-4.6(m，1H)，6.04(s，2H)，6.94(s，1H)，7.1-7.6(m，10H).IRν(KBr)cm-1：3420，1770，1710.步骤2.脱保护
氮气氛下将(1R，5S，6S)-2-[1-叔丁氧羰基-5-(N-叔丁氧羰基-N-氨磺酰氨基)甲基吡咯烷-3-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代-2-青霉烯-3-羧酸二苯甲基酯(即底物)的二氯甲烷(DCM)溶液加到氯化铝(AlCl3)的二氯甲烷(DCM)和苯甲醚(PhOMe)混合物的溶液中，在表5所示条件下将混合物搅拌反应。向反应混合物中加入乙酸钠水溶液。分出水层，用二氯甲烷洗涤，并通过苯乙烯-二乙烯苯共聚物树脂柱色谱纯化，得(1R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-2-[5-磺酰氨基甲基吡咯烷-3-基]硫基-1-甲基-1-碳代-2-青霉烯-3-羧酸。
                          表5
      Pyldl)  AlCl3m) DCMn) PhOMen) 温度  时间  产率实施例    的构型    当量     体积    体积    ℃    分    ％
                         (倍)    (倍)实施例10   3R5R      8.0      16      10     -30   300   86实施例11   3R5S      8.0      17      10     -30   150   88实施例12   3S5R      8.0      17      10    - 30   150   73
l)吡咯烷环的构型
m)对底物的摩尔比
n)对底物重量(g)的溶剂的体积(ml)产物的物理特性(3R，5R)异构体：
NMRδ(D2O)ppm：1.18(d，J＝7.2Hz，3H)，1.27(d，J＝6.2Hz，3H)，1.9(m，1H)，2.7(m，1H)，3.2-3.6(m，5H)，3.6-3.8(m，1H)，3.8-4.1(m，2H)，4.2(m，2H).IRν(KBr)cm-1：3360，1750.(3S，5R)异构体：NMRδ(CD3SOCD3)ppm：1.09(d，J＝7.0Hz，3H)，1.14(d，J＝6.2Hz，3H)，1.7-2.0(m，1H)，1.9-2.2(m，1H)，2.9(m，1H)，3.0-3.3(m，4H)，3.3 to 3.6(m，1H)，3.6-3.8(m，2H)，3.9(m，1H)，4.1(m，1H).IRν(KBr)cm-1：3340，1765，1740，1620，1575，1548.(3R，5S)异构体：
NMRδ(D2O)ppm：0.86(d，J＝7.4Hz，3H)，0.93(d，J＝6.4Hz，3H)，2.43(d，J＝6.4Hz，3H)，1.90(dd，J＝9.0Hz，J＝4.4Hz，2H)，2.9-3.3(m，5H)，3.48(dd，J＝13.2Hz，J＝7.2Hz，1H)，3.7-3.8(m，2H)，3.8-4.0(m，2H)，4.47DHO.IRν(KBr)cm-1：3400，1750，1585.实施例13.利用-烯丙氧羰基中间体合成(3S，5S)-吡咯烷硫基碳代青霉烯衍生物
Figure C9510483401101
步骤1.三甲基甲硅烷基化合物的制备
冰冷却下向(3S，4S)-3-[(1R)-1-羟乙基]-4-[(1R)-1-苯硫羰基乙基]-1-烯丙氧羰基甲基-2-氮杂环丁烷酮(5.04g∶13.35mmole)的甲苯(40ml)溶液中加入吡啶(1.51ml∶18.69mmole)并滴加三甲基氯甲硅烷(2.26ml∶17.36mmole)，混合物于室温搅拌1.5小时。向反应混合物中加入水(80ml)，并用甲苯萃取水层，将萃取液和有机层合并，用水(2次)和饱和盐水洗涤，硫酸镁干燥，并真空浓缩，得油状残余物粗品(3S，4S)-3-[(1R)-1-三甲基甲硅烷氧基乙基]-4-[(1R)-1-苯硫羰基乙基]-1-烯丙氧羰基甲基-2-氮杂环丁烷酮(5.614g)，产率：94％。步骤2.合环
于-60℃向步骤1获得的粗品(3S，4S)-3-[(1R)-1-三甲基甲硅烷氧乙基]-4-[(1R)-1-苯硫羰基乙基]-1-烯丙氧羰基甲基-2-氮杂环丁烷酮(5.60g∶12.454mmole)的四氢呋喃(62ml)溶液中滴加1M叔丁醇钾(24.9mmole)的四氢呋喃(24.9ml)溶液，将混合物搅拌10分钟。加入碘甲烷(0.48ml∶14.94mmole)并于相同温度下搅拌20分钟后，向其中加入二苯基磷酰氯(2.73ml∶12.45mmole)。l小时内令其温至冰水温度后，将反应混合物用甲苯(120ml)和水(120ml)稀释。水层用甲苯萃取，将萃取液和有机层合并，连续地用水(2次)、碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，硫酸镁干燥，并真空浓缩，得油状残余物粗品(1R，5S，6S)-2-二苯氧磷酰氧基-6-[(1R)-1-三甲基甲硅烷氧乙基]-1-甲基-1-碳代-2-青霉烯-3-羧酸烯丙基酯(3.75g)，产率：104％。IRν(CHCl3)cm-1：3008，1778，1722，1636，1589，1489.NMRδ(CDCl3)ppm：0.12(9H，s)，1.19(3H，d，J＝7.2Hz)，1.25(3H，d，J＝6.2Hz)，3.24(1H，dd，J＝3.0Hz，J＝6.8Hz)，3.3-3.6(1H，m)，4.11(1H，dd，J＝3.0Hz，J＝10.2Hz)，4.1-4.3(1H，m)，4.6-4.7(2H，m)，5.1-5.5(2H，m)，5.7-6.0(1H，m)，7.1-7.5(10H，m).步骤3.保护的吡咯烷硫基碳代青霉烯衍生物的制备
冰冷却下向步骤2获得的粗品(1R，5S，6S)-2-二苯氧磷酰氧基-6-[(1R)-1-三甲基甲硅烷氧乙基]-1-甲基-1-碳代-2-青霉烯-3-羧酸烯丙基酯(2.56g∶4.2mmole)和(2S，4S)-1-烯丙氧羰基-2-(N-氨磺酰氨基)甲基-4-巯基吡咯烷(1.48g∶5.0mmole)的乙腈(13ml)溶液中滴加二异丙基乙胺(0.95ml∶5.46mmole)，并将混合物于相同温度下搅拌7.5小时。反应混合物用1N盐酸(6.3ml)酸化，于相同温度下搅拌30分钟，向其中加入乙酸乙酯(80ml)和冰水(80ml)。分出有机层，连续地用水和饱和盐水洗涤，硫酸镁干燥并真空浓缩。残余物通过硅胶色谱(甲苯-乙酸乙酯)纯化，得(1R，5S，6S)-2-[(3S，5S)-1-烯丙氧羰基-5-(N-氨磺酰氨基)甲基-吡咯烷-3-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代-2-青霉烯-3-羧酸烯丙基酯(1.63g)，产率：71％。IRν(CHCl3)cm-1：1772，1691，1410.1HNMRδ(CDCl3)ppm：1.26(3H，d，J＝7.0Hz)，1.35(3H，d，J＝6.0Hz)，1.7-2.7(3H，m)，3.1-3.5(5H，m)，3.5-3.8(1H，m)，3.9-4.4(4H，m)，4.5-4.9(4H，m)，5.0-5.5(5H，m)，5.8-6.1(2H，m).步骤4.脱保护
向(1R，5S，6S)-2-[(3S，5S)-1-烯丙氧羰基-5-(N-氨磺酰氨基)甲基吡咯烷-3-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代-2-青霉烯-3-羧酸烯丙基酯(379mg∶0.695mmole)的丙酮(14ml)溶液中加入三苯膦(55mg∶0.21mmole)和氢化三正丁基锡(0.424ml∶1.53mmole)，冰冷却下再加入钯四(三苯膦)(81mg∶0.07mmole)。于相同温度下搅拌45分钟和于室温搅拌1小时后，向反应混合物中加入水(35ml)和二氯甲烷(50ml)。分出水层，用二氯甲烷洗涤并冷冻干燥，得(1R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-2-[(3S，5S)-5-氨磺酰氨基甲基吡咯烷-3-基]硫基-1-甲基-1-碳代-2-青霉烯-3-羧酸(238mg)，产率：82％。(HPLC纯度：85％)NMRδ(D2O)ppm：1.22(d，J＝7.2Hz，3H)，1.27(d，J＝6.3Hz，3H)，1.64-1.82(m，1H)，2.62-2.80(m，1H)，3.26-3.59(m，5H)，3.63-3.76(m，1H)，3.84-4.10(m，2H)，4.16-4.29(m，2H).IRν(KBr)cm-1：1340，1750.实施例14.利用二烯丙氧羰基中间体合成(3S，5S)-吡咯烷硫基碳代青霉烯衍生物步骤1.三甲基甲硅烷基化合物的制备
按照实施例13步骤1相同的方法将(3S，4S)-3-[(1R)-1-羟乙基]-4-[(1R)-1-苯硫羰基乙基]-1-烯丙氧羰基甲基-2-氮杂环丁烷酮进行三甲基甲硅烷基化，得(3S，4S)-3-[(1R)-1-三甲基甲硅烷氧乙基]-4-[(1R)-1-苯硫羰基乙基]-1-烯丙氧羰基甲基-2-氮杂环丁烷酮。步骤2.合环
按照实施例13步骤2相似的方法令步骤1获得的粗品(3S，4S)-3-[(1R)-1-三甲基甲硅烷氧乙基]-4-[(1R)-1-苯硫羰基乙基]-1-烯丙氧羰基甲基-2-氮杂环丁烷酮反应合环，得粗品(1R，5S，6S)-2-二苯氧磷酰氧基-6-[(1R)-1-三甲基甲硅烷氧乙基]-1-甲基-1-碳代-2-青霉烯-3-羧酸烯丙基酯。步骤3.保护的吡咯烷硫基碳代青霉烯衍生物的制备
在相似的反应条件下，将步骤2获得的粗品(1R，5S，6S)-2-二苯氧磷酰氧基-6-[(1R)-1-三甲基甲硅烷氧乙基]-1-甲基-1-碳代-2-青霉烯-3-羧酸烯丙基酯(5.05g∶8.3mmole)和(2S，4S)-1-烯丙氧羰基-2-(N-烯丙氧羰基-N-氨磺酰氨基)甲基-4-巯基吡咯烷(3.77g∶9.94mmole)反应，得(1R，5S，6S)-2-[(3S，5S)-1-烯丙氧羰基-5-(N-烯丙氧羰基-N-氨磺酰氨基)甲基吡咯烷-3-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代-2-青霉烯-3-羧酸烯丙基酯(3.65g)，产率：70％。  IRν(CHCl3)cm-1：1777，1718，1686，1395.NMRδ(CDCl3)ppm：1.27(3H，d，J＝7.2Hz)，1.37(3H，d，J＝6.2Hz)，2.5-2.7(1H，m)，3.1-3.3(3H，m)，3.6-3.8(2H，m)，4.0-4.3(4H，m)，4.4-4.9(6H，m)，5.2-5.5(6H，m)，5.7-6.1(5H，m).步骤4.脱保护
在与实施例13步骤4相似的反应条件下，用三苯膦(83mg∶0.32mmole).氢代三正丁基锡(0.64ml∶2.3mmole)和钯四(三苯膦)(122mg∶0.11mmole)将(1R，5S，6S)-2-[(33，5S)-1-烯丙氧羰基-5-(N-烯丙氧羰基-N-氨磺酰氨基)甲基吡咯烷-3-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代-2-青霉烯-3-羧酸烯丙基酯(369mg∶0.586mmole)脱保护，得(1R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-2-[(3S，53)-5-硫酰氨基甲基吡咯烷-3-基]硫基-1-甲基-1-碳代-2-青霉烯-3-羧酸(206mg)，产率：84％。(HPLC纯度：85％)
NMRδ(D2O)ppm：1.22(d，J＝7.2Hz，3H)，1.27(d，J＝6.3Hz，3H)，1.64-1.82(m，1H)，2.62-2.80(m，1H)，3.26-3.59(m，5H)，3.63-3.76(m，1H)，3.84-4.10(m，2H)，4.16-4.29(m，2H).IRν(KBr)cm-1：3400，1750.实施例15
将PH7.0的(1R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-2-[(3S，5S)-5-硫酰氨基甲基吡咯烷-3-基]硫基-1-甲基-1-碳代-2-青霉烯-3-羧酸(0.5g)的碳酸氢钠水溶液(5ml)装入小瓶(10ml)中并冷冻干燥。在应用之前，将冷冻干燥物溶于注射用水(5ml)中并给由敏感的金黄色葡萄球菌株引起的患有泌尿道感染的患者每日三次静脉内注射以治愈此疾病。实施例16.将PH7.0的(1R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-2-[(3S，5S)-5-(甲氨磺酰基)氨基甲基吡咯烷-3-基]硫基-1-甲基-1-碳代-2-青霉烯-3-羧酸(0.5g)的碳酸氢钠水溶液(5ml)装入小瓶(10ml)中并冷冻干燥。在应用之前，将冷冻干燥物溶于注射用水(5ml)中并给由敏感的肺炎杆菌菌株引起的患有肺炎的患者每日三次静脉内注射以治疗此疾病。实施例17.
将PH7.0的(1R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-2-[(3S，5S)-5-(2-羟乙基氨磺酰基)氨基甲基吡咯烷-3-基]硫基-1-甲基-1-碳代-2-青霉烯-3-羧酸(2.0g)的碳酸氢钠水溶液(10ml)装入小瓶(100ml)中并冷冻干燥。使用前将冷冻干燥物溶于注射用水(50ml)中并给由敏感的阴沟肠杆菌菌株引起的患有严重呼吸道感染的患者通过每日四次静脉输注施药以治愈此疾病。
不脱离本发明范围和精神的各种其它的变换是显而易见的并且本领域技术人员可以很容易地实现。因此，不能认为此处所附加的权利要求书的范围是对前述内容的限制，而应对权利要求书有更广义的解释。

Claims (9)

1.一种生产由式II表示的吡咯烷衍生物的方法，式(II)为：
Figure C9510483400021
其中R2，R3和R4独立地为氢，可被取代的低级烷基，或氨基保护基，或R2和R3与它们所连接的氮原子一起形成饱和或不饱和环状基团，或R2和R4，或R3和R4与氨磺酰氨基中的两个氮原子和一个硫原子一起形成一个饱和或不饱和环状基团；每个环状基可进一步包括至少一个选自由氧，硫和氮组成的一类原子，且每个环状基都可被取代；Y1为氢或巯基保护基；而Y2为氢或氨基保护基；
该方法包括如下步骤：
将4-羟基吡咯烷-2-羧酸衍生物4-位的羟基转化成巯基；
将2-位的羧基转化成羟甲基；
将羟甲基中的羟基转化成氨基；以及
将氨基转化成氨磺酰氨基。
2.根据权利要求1的方法，其中R4为氢。
3.根据权利要求2的方法，其中Y2为氢。
4.根据权利要求3的方法，其中R2和R3为氢；R2为甲基，R3为氢；R2和R3两者均为甲基；或R2为羟乙基，R3为氢。
5.根据权利要求1的方法，其中R3为氢，而R2和R4互相连接形成-CH2-CH2-。
6.根据权利要求1的方法，其中R3为氢，而R2和R4互相连接形成-CH2-CH2-CH2-。
7.根据权利要求1的方法，其中R2，R3，R4和Y2中至少有一个选自由叔丁氧羰基，烯丙氧羰基，对石硝基苄氧基羰基和对甲氧基苄氧基羰基组成的一类基团。
8.根据权利要求1-7中任一项的方法，其中Y1为氢。
9.根据权利要求1-7中任一项的方法，其中Y1为苄基，苯乙基，三苯甲基或二苯甲基。
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