PT528678E - Um derivado de pirrolidiltiocarbapenem - Google Patents

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PT528678E
PT528678E PT92307547T PT92307547T PT528678E PT 528678 E PT528678 E PT 528678E PT 92307547 T PT92307547 T PT 92307547T PT 92307547 T PT92307547 T PT 92307547T PT 528678 E PT528678 E PT 528678E
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pyrrolidylthiocarbapenem
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PT92307547T
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Yasuhiro Nishitani
Tadashi Irie
Yutaka Nishino
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Shionogi Seiyaku K Kaisha Shio
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Description

-1 - Aí k*.rfr &— DESCRIÇÃO " UM DERIVADO DE PIRROLIDILTIOCARBAPENEM "
FUNDAMENTOS DO INVENTO 1. Campo do Invento: O presente invento relaciona-se com um novo derivado de pirrolidiltiocabapenem apresentando um amplo espectro antibacteriano, um agente antibacteriano compreendendo o derivado de carbapenem, um novo derivado da pirrolidina o qual é um intermediário para a produção do derivado de carbapenemm e com um método para a produção do derivado de pirrolidiltio-carbapenem e do derivado da pirrolidina. 2. Descrição da Técnica Anterior: Vários compostos são conhecidos como carbapenems, um tipo (uma espécie) de antibiótico β-lactâmico. São conhecidos, por exemplo, imi-penem, meropenem, os derivados mesilato (mesilamino), e ureia de um carbapenem tal como são indicados mais abaixo.
0?—Μγ QOOH meropenem OH Me
>OOMMe2 OOQH derivados OH Me mesila+0 derivados QH fle ureicos
COOH COOH -2-
Todos estes compostos possuem um amplo espectro antibacteriano, e são eficazes contra bactérias tanto Gram-positivas como Gram-negativas.Tem sido desejado obter um derivado de carbapenem apresentando um. espectro antibacteriano mais amplo e uma actividade antimicrobiana mais forte.
SUMÁRIO DO INVENTO O derivado de pirrolidiltiocarbapenem deste invento é representado pela Fórmula I:
( I) em que R1 é hidrogénio ou alquilo inferior; R2, R3 e R4 são, de um modo independente, hidrogénio, alquilo inferior que pode ser substituído por hidroxi ou por um grupo amino protector, ou R2 e R3 em conjunto com um átomo de azoto ao qual R2 e R3 estão ligados formam um grupo cíclico selec-cionado de entre o grupo consistindo em pirrolidin-l-ilo, pirrol-l-ilo, imidazolidin-l-ilo, imidazol-l-ilo, pirazolidin-l-ilo, pirazol-l-ilo, piperidino, di-hidro- ou tetra-hidropiridin-l-ilo, piperazino, piperazin-l-ilo, morfolino e tiomorfolino, ou R2 e R4, ou R3 e R4 em conjunto com dois átomos de azoto e um átomo de enxofre no grupo sulfamida formam um grupo cíclico seleccionado de entre o grupo consistindo em 1,1-dioxotiadiazinilo, 1,1-dioxodi-hidrotiadiazinilo, 1,1,3-trioxodi-hidrotiadiazinilo, 1,1-dioxotiadiazolizinilo, 1,1-dioxotiadiazolinilo, e 1,1,3-trioxotiadiazolinilo. X1 é hidrogénio ou grupo hidroxi protector; X2 é hidrogénio, um grupo carboxi protector, um grupo amónio, um metal alcalino ou um metal alcalino-terroso; e Y2 é hidrogénio ou um grupo amino protector. -3- d-~- —*-u ( «-1
Num outro aspecto do presente invento, o derivado de pirrolidina do presente invento é representado pela Fórmula II:
em que R2, R3 e Y2 são tal como foram acima definidos.
De um modo alternativo, o presente invento proporciona um método para a produção de um derivado da pirrolidina representado pela Fórmula II:
Yl
R3 ) em que R2, R3, Y1 e Y2 são tal como foram acima definidos; compreendendo o método os passos de: conversão de um grupo hidroxi na posição 4 de um derivado do ácido 4-hidroxipirrolidino-2-carboxílico num grupo mercapto; conversão de um grupo carboxi na posição 2 num grupo hidroximetilo; conversão de um grupo hidroxi no grupo hidroximetilo num grupo amino ou num grupo sulfamoilo; e conversão do grupo amino num grupo sulfamoilo.
De um modo alternativo o presente invento proporciona um método para a produção de um derivado de pirrolidiltiocarbapenem compreendendo o -Α
χ «Ά passo de; permitir que um derivado de carbapenem reaja com derivado de pirrolidina da Fórmula II para se obter o derivado de pirrolidiltiocarbapenem da Fórmula I; sendo o derivado de carbapenem representado pela Fórmula III: ox1 R1
coox2 em que R1, X1 e X2 são tal como foram acima definidos, e X3 é um grupo separável (por exemplo, grupo éster reactivo de hidroxi, alquilsulfinil arilsulfinilo, alquilsulfonilo, ou arilsulfonilo). O presente invento também se relaciona com um novo derivado da pirrolidina que é um produto intermediário para a produção do derivado de carbapenem e com um método para a produção de um derivado da pirrolidina. O presente invento também se relaciona com os derivados de carbapenem acima definidos, diferentes dos derivados de pirrolidiltiocarbapenem em que qualquer um ou mais de entre R2, R3, R4, X1, X2 e Y2 é um grupo protector, para utilização como um agente antibacteriano.
Estas e outras vantagens do presente invento tomar-se-ão aparentes para os especialistas nesta técnica após leitura e compreensão da descrição detalhada que se segue.
DESCRIÇÃO DAS FORMAS DE REALIZAÇÃO PREFERIDAS São indicadas a seguir as abreviaturas aqui usadas: -5- -5-
β~
Ac: acetilo
Alz: aliloxicarbonilo
Boc: t-butoxicarbonilo
Et: etilo
Ft: ftalilo
Me: metilo
Ms: metanossulfonilo NPrc: amino protegido
Ph: fenilo PMB: p-metoxibenzilo
Pmz : p-metoxibenziloxicarbonilo PNB : p-nitrobenzilo
Pnz: p-nitrobenziloxicarbonilo
Tr: tritilo
Ts : p-toluenossulfonilo
Um âmbito preferido de cada grupo aqui referido é como se segue: O número de átomos de carbono de "alquilo inferior" varia entre 1 e 6. Exemplos de um tal grupo alquilo incluem metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, t-butilo, pentilo e hexilo. O número de átomos de carbono do alquilo inferior varia de preferência entre 1 e 4. O alquilo inferior mais preferido é metilo ou etilo. O alquilo inferior pode ser substituído por hidroxi. O número de átomos de carbono de "aralquilo" varia entre 7 e 15. Exemplos de "um grupo amino protector" e de "um grupo hidroxi protector" incluem alcoxicarbonilo inferior, alqueniloxicarbonilo inferior, halogenoalcoxicarbonilo, aralquiloxicarbonilo, trialquilsililo e diazo. Um exemplo do alcoxicarbonilo inferior inclui t-butiloxi-carbonilo; um exemplo do alqueniloxicarbonilo inferior inclui aliloxicarbonilo; exemplos do halogenoalcoxicarbonilo incluem 2-iodoetiloxicarbonilo e 2,2,2-tricloroetiloxicarbonilo; exemplos do aralquiloxicarbonilo incluem benziloxicar-bonilo, p-metoxibenziloxicarbonilo, o-nitrobenziloxicarbonilo, p-nitrobenziloxi-carbonilo e difenilmetoxicarbonilo; exemplos do trialquilsililo incluem trimetil-sililo, trietilsililo e t-butildimetilsililo.
Numa definição de um grupo representado como se segue: F S* —NSOaNx ,
R5 [IMI um grupo cíclico formado a partir de R2 e R3 em conjunto com um átomo de azoto ao qual R2 e R3 estão ligados pode ser seleccionado a partir de pirrolidin-1-ilo, pirrol-l-ilo, imidazolin-l-ilo, imidazol-l-ilo, pirazolidin-l-ilo, pirazol-l-ilo, piperidino, di-hidro- ou tetra-hidropiridin-l-ilo, piperazino, piperazin-l-ilo, mor-folino e tiomorfolino. Λ
Na definição do grupo lia, um grupo cíclico formado a partir de R e R4, ou R3 e R4 pode ser seleccionado de entre 1,1-dioxotiadiazinilo, 1,1-dioxodi-hidrotiadiazinilo, 1,1,3-trioxodi-hidrotiadiazinilo, 1,1 -dioxotiadiazolizi-nilo, 1,1-dioxotiadiazolinilo, e 1,1,3-trioxotiadiazolinilo. O "grupo carboxi protector" é seleccionado de entre os que são usados nesta técnica e servem a função de bloquear o grupo oarboxilo enquanto são realizadas reacções noutros sítios da molécula. Esse grupo contem geralmente menos do que cerca de 19 átomos de carbono e liga-se a um grupo carboxilo de um modo reversível sem afectar as outras partes da molécula. Exemplos típicos incluem os grupos que se seguem: Ci-Cg alquilo substituído facultativamente, por -7- exemplo, metilo, metoximetilo, etilo, etoximetilo, iodometilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, etoxietilo, metiltioetilo, metanossulfoniletilo, tricloroetilo, t-butilo, etc.; C3-Cg alquenilo substituído facultativamente, por exemplo, propenilo, alilo, isoprenilo, hexenilo, fenilpropenilo, dimetilhexenilo, etc.; C7-C19 aralquilo substituído facultativamente, por exemplo, benzilo, metilbenzilo, dimetilbenzilo, metoxibenzilo, etoxibenzilo, nitrobenzilo, aminobenzilo, difenilmetilo, feniletilo, tritilo, di-t-butilhidroxibenzilo, ftalidilo, fenacilo, etc.; Q-Cn arilo substituído facultativamente, por exemplo fenilo, toluildi-isopropilfenilo, xililo, tricloro-fenilo, pentaclorofenilo, indanilo, etc.; C1-C12 amino substituído facultativamente que é, por exemplo, um éster com acetona oxima, acetofenona oxima, acetoaldoxima, N-hidroxisuccineimida, N-hidroxiftalimida, etc.; C3-C12 sililo hidroxicarbonado substituído facultativamente, por exemplo, trimetilsililo, dimetilmetoxisililo, t-butildimetilsililo, etc.; C3-C12 estanilo hidrocarbonado substituído facultativamente, por exemplo, trimetilestanilo, etc. Outro grupo carboxi protector é um grupo formador de éster farmacêuticamente activo. Exemplos desse grupo incluem grupos que se seguem: grupos 1-(substituído com oxigénio)-C2 a Ci5 alquilo, por exemplo, um alcanoiloxialquilo linear, ramificado, em anel ou parcialmente em anel, tal como acetoximetilo, acetoxietilo, propioniloximetilo, pivaloiloximetilo, pivaloiloxietilo, ciclo-hexanoacetoxietilo, ciclo-hexanocarboniloxiciclo-hexilmetilo, etc.; C3-Q5 alcoxicarboniloxialquilo tal como etoxicarboniloxietilo, etc.; C2-C8 alcoxialquilo, tal como metoximetilo, metoxietilo, etc.; C4-C8 2-oxacicloalquilos, tais como tetra-hidropiranilo, tetra-hidrofuranilo, etc.; Cg-Cn aralquilos substituídos, por exemplo, fenacilo, ftalidilo, etc.; C6-Ci2 arilo, por exemplo, fenilo, xililo, indanilo, etc.; C2-C12 alquenilo, por exemplo, alilo, isoprenilo, 2-oxo-l,3-dioxolil-4-il-metilo, etc. De entre os acima referidos, um grupo protector usado para bloquear o grupo carboxilo durante as reacções é usualmente removido no passo final da reacção, e assim a sua estrutura não é essencial. Deste modo, tal como qualquer especialista nesta técnica poderá apreciar, 0 grupo carboxi protegido poderá ser seleccionado de entre vários grupos equivalentes incluindo amidas, anidridos ácidos formados com ácido carbónico ou com ácidos carboxílicos, etc. na medida em que um grupo carboxilo pretendido seja protegido de um modo apropriado.
Um exemplo do alquilo inferior inclui t-butilo; exemplos do alquenilo inferior incluem alilo, isopentilo e 2-butenilo; exemplos do alquilo inferior halogeno incluem 2-iodoetilo e 2,2,2-tricloroetilo; exemplos do alcoximetilo inferior incluem metoximetilo, etoximetilo e isobutoximetilo; exemplos do aciloximetilo alifático inferior incluem acetoximetilo, propioniloxi-metilo, butiriloximetilo e pivaloiloximetilo; exemplos do 1-alcoxicarboniloxietilo inferior incluem 1-metoxicarboniloxietilo e 1-etoxicarboniloxietilo; e exemplos de aralquilo incluem benzilo, p-metoxibenzilo, o-nitrobenzilo, p-nitrobenzilo e difenilmetilo. Exemplos de "um metal alcalino" incluem lítio, sódio e potássio, sendo preferidos o sódio ou o potássio. Exemplos de "um metal alcalino-terroso" incluem magnésio e cálcio.
Como "um grupo protector de mercapto", um grupo convencional, são incluídos por exemplo alquilo inferior substituído com acilo e arilo tal como benzilo, fenetilo, tritilo e benzidrilo. Como "um grupo éster reactivo de hidroxi", um grupo convencional, por exemplo, é incluído um resíduo tal como arilsulfoniloxi substituído ou não substituído, alcanossulfoniloxi inferior, alcanossulfoniloxi inferior halogeno, dialquilfosfoniloxi, diarilfosforiloxi e halogénio. Exemplos do arilsulfoniloxi incluem benzenossulfoniloxi, p-toluenossulfoniloxi, p-nitrobenzenossulfoniloxi e p-bromobenzenossulfoniloxi; exemplos do alcanossulfoniloxi inferior incluem metanossulfoniloxi e etanossulfoniloxi; um exemplo do alcanossulfoniloxi inferior halogeno inclui trifluorometanossulfoniloxi; um exemplo do dialquilfosforiloxi inclui dietil-fosforiloxi; um exemplo do diarilfosforiloxi inclui difenilfosforiloxi; e exemplos do halogeno incluem cloro, bromo e iodo.
Um exemplo de "um grupo alquilsulfínilo" inclui melilsulfmilo, e um exemplo de "um grupo arilsulfinilo" inclui fenilsulfmilo. O derivado de pirrolidiltiocarbapenem do presente invento é representado pela Fórmula I que se segue:
.r d) em que R1 é hidrogénio ou alquilo inferior; R2, R3 e R4 são independentemente hidrogénio, alquilo inferior que podem ser substituídos por hidroxi ou por um grupo amino protector e de preferência R4 é hidrogénio, ou R2 e R3 em conjunto com um átomo de azoto ao qual R2 e R3 estão ligados formam um grupo cíclico seleccionado de entre o grupo consistindo em pirrolidin-l-ilo, pirrol-l-ilo, imidazolin-l-ilo, imidazol-l-ilo, pirazolidin-l-ilo, pirazol-l-ilo, piperidino, di-hidro- ou tetra-hidropiridin-l-ilo, piperazino, piperazin-l-ilo, morfolino e tiomorfolino, ou R2 e R4, ou R3 e R4 em conjunto com dois átomos de azoto e um átomo de enxofre no grupo sulfamida formam um grupo cíclico seleccionado de entre o grupo consistoindo em 1,1-dioxotiadiazinilo, 1,1-dioxodi-hidrotiadiazinilo, 1,1,3-trioxodi-hidrotiadiazinilo, 1,1 -dioxotiadiazolizi-nilo, 1,1-dioxotiadiazolinilo, e 1,1,3-trioxotiadiazolinilo; X1 é hidrogénio ou um grupo hidroxi protector; X2 é hidrogénio, um grupo carboxi protector, um grupo amónio, um metal alcalino ou um metal alcalino-terroso; e Y é hidrogénio ou um grupo amino protector.
Quando o derivado de pirrolidiltiocarbapenem I apresenta um -OH - 10-
Iq*. ( livre, -COOH, grupo amino, grupo imino, ou um grupo amino substituído, o pirrolidiltiocarbapenem também inclui seus sais farmacêuticamente aceitáveis. Isso também acontece com um composto intermediário para a síntese do derivado de pirrolidiltiocarbapenem tal como o derivado de pirrolidina representado pela Fórmula II. Exemplos dos sais farmacêuticamente aceitáveis incluem um sal com uma base, um sal com um ácido, um sal com um amino ácido básico ou acídico e um sal quaternário intermolecular ou intramolecular. Exemplos do sal com uma base incluem sais de metal alcalino tais como sal de sódio e sal de potássio; sais de metal alcalino-terroso tais como sal de cálcio e sal de magnésio; sal de amónio; e sais de amina orgânica tais como sal trietilamina, sal piridina, sal picolina, sal etanolamina, sal trietanolamina, sal diciclo-hexilamina, sal N,N'-dibenziletilenodiamina e sal dibenzilamina. Exemplos do sal com um ácido incluem sais de adição de ácido inorgânicos tais como hidrocloreto, hidrobrometo, sal de ácido sulfurico e sal de ácido fosfórico; e sais de adição de ácido orgânicos tais como sal de ácido fórmico, sal de ácido acético, sal de ácido trifluoroacético, sal de ácido maleico, sal de ácido tartárico, sal de ácido metanossulfónico, sal de ácido benzenossulfónico e sal de ácido toluenossulfónico. Exemplos do sal com um amino ácido incluem um sal com arginina, ácido aspártico ou ácido glutâmico. O derivado de pirrolidiltiocarbapenem (I) do presente invento pode ser produzido nos passos de: utilizando, por exemplo, ácido 4-hidroxipirrolidino-2-carboxílico ou o seu derivado como um material de partida, obtendo um derivado de pirrolidina II representado pela fórmula que se segue:
-11-
em que R2, R3 e R4 são hidrogénio, alquilo inferior o qual pode ser substituído, ou um grupo amino protector independentemente, e R4 é de preferência hidrogénio, ou R2 e R3 em conjunto com um átomo de azoto ao qual R2 e R3 estão ligados formam um grupo cíclico saturado ou insaturado, ou R2 e R4, ou R3 e R4 em conjunto com dois átomos de azoto e um átomo de enxofre no grupo sulfamida formam um grupo cíclico saturado ou insaturado; cada grupo cíclico pode ainda incluir um átomo seleccionado de entre o grupo consistindo em oxigénio, enxofre e azoto, e cada grupo cíclico pode ser substituído; Y1 é hidrogénio ou um grupo protector de mercapto; e Y é hidrogénio ou um grupo amino protector; e permitindo que o derivado pirrolidina obtido II reaja com um derivado de carbapenem representado pela Fórmula III que se segue:
(III) em que R1 é hidrogénio ou alquilo inferior; X1 é hidrogénio ou um grupo hidroxi protector; X é hidrogénio, um grupo carboxi protector, um grupo amónio, um metal alcalino ou um metal alcalino-terroso; e X3 é um grupo separável (por exemplo, um éster de hidroxi reactivo, alquilsulfinilo, arilsulfmilo, alquilsulfonilo, ou arilsulfonilo). O presente invento também inclui um derivado de pirrolidina representado pela Fórmula II que se segue: - 12- ^----í-í*·'
em que R2, R3 e R4 são, de um modo independente, hidrogénio, alquilo inferior o qual pode ser substituído por hidroxi ou por um grupo amino protector de um modo independente, e R4 é de preferência hidrogénio, ou R2 e R3 em conjunto com um átomo de azoto ao qual R e R estão ligados formam um grupo cíclico seleccionado de entre o grupo consistindo em pirrolidin-l-ilo, pirrol-l-ilo, imidazolin-l-ilo, imidazol-l-ilo, pirazolidin-l-ilo, pirazol-l-ilo, piperidino, di-hidro- ou tetra-hidropiridin-l-ilo, piperazino, piperazin-l-ilo, morfolino e tiomorfolino, ou R2 e R4, ou R3 e R4 em conjunto com os átomos de azoto e um átomo de enxofre no grupo sulfamida formam um grupo cíclico seleccionado de entre o grupo consistindo em 1,1-dioxotiadiazinilo, 1,1-dioxodi-hidrotiadiazinilo, 1,1,3-trioxodi-hidrotiadiazinilo, 1,1-dioxotiadiazolizinilo, 1,1-dioxotiadiazolinilo, e 1,1,3-trioxotiadiazolinilo; Y1 é hidrogénio ou um grupo protector de mercapto; e Y2 é hidrogénio ou um grupo amino protector. O derivado da pirrolidina II é preparado de acordo com os passos de conversão de um grupo hidroxi na posição 4 de um derivado de ácido 4-hidroxipirrolidino-2-carboxílico num grupo mercapto; conversão de um grupo carboxi na posição 2 num grupo hidroximctilo; sulfamidação directa de um grupo hidroxi no grupo hidroximetilo ou sua sulfamoilação após sua conversão num grupo amino; e remoção do grupo protector Y1 caso seja necessário. A ordem destes passos poderá ser modificada de um modo conveniente. - 13- Síntese de derivado de pirrolidina Π
Derivado de pirrolidina II é sintetizado, por exemplo, no processo que se segue, mas não se limita a ele.
Via 1
HO Y2 (iv) COOR5
No esquema acima indicado, R2, R3 e R4 são iguais tal como foi definido para a Fórmula I, e R5 é um grupo para a formação de um éster juntamente com um grupo carboxi tal como alquilo inferior. Y1 e Y2 são iguais aos definidos para as Fórmulas I e II, mas indicam um grupo protector de mercapto e um grupo amino protector, respectivamente, no intermediário da via da reacção.
Neste processo, por exemplo, o derivado de ácido 4-hidroxipirrolidino-2-carboxílico IV é fornecido em primeiro lugar. Um grupo mesilo ou um grupo semelhante é introduzido no grupo hidroxi na posição 4 do
- 14- -wc{ ^-A composto IV, e em seguida um grupo mercapto protegido tal como um grupo tritiltio é introduzido na posição 4. Deste modo, é obtido um composto V. Em seguida, um composto VI é obtido por redução de um grupo carboxilato na posição 2. Um grupo azida e introduzido no composto VI, e o grupo azida é convertido num grupo amino, ou ftalimida é feita reagir com o composto VI, e o grupo ftalilo formado é removido do composto VI, desse modo introduzindo um grupo amino numa posição do grupo hidroxi do composto VI. Assim, é obtido um composto VII. Um grupo sulfamoilo é então introduzido no composto VII para se obter um composto II.
Além disso, o processo da Via 1 poderá ser modificado de várias maneiras. Por exemplo, após introdução de um grupo protector de mercapto ua . „ . , TTr Λ carboxilato é reduzido e em seguida um
posição 4 do composto IV, um grupo C£UU cf, obter o composto II. De um modo grupo sulfamida e introduzido para TV um grupo mercapto protegido e um alternativo, após redução do composto -i > juZid°s para se obter o composto II. grupo sulfamida são sucessivamente intro
Via 2
- 15-
No esquema acima indicado, R2, R3 e R4 são iguais aos definidos na Fórmula I, e R5 é um grupo para a formação de um éster juntamente com um grupo carboxi tal como alquilo inferior. Y1 e Y2 são iguais aos definidos nas Fórmulas I e II, mas apresentam um grupo protector de mercapto e um grupo amino protector, respectivamente, no intermediário da via da reacção. X4 é um grupo hidroxi protector.
Neste processo, por exemplo, um grupo mesilo ou afim (representado por X4) é primeiro introduzido na posição 4 do derivado de ácido 4-hidroxipirrolidino-2-carboxílico IV, e em seguida um grupo carboxilato é reduzido dando origem a um grupo hidroximetilo tal como na Via 1 para se obter um composto VIII. Em seguida, um grupo amino protegido tal como um grupo ftalimida é introduzido numa posição de um grupo hidroxi no grupo hidroximetilo. Assim é obtido um composto IX. Ao introduzir o grupo amino protegido, é eficaz introduzir um grupo separável no grupo hidroxi do composto VIII para aumentar a reactividade. Em seguida, um grupo mercapto protegido por tioacetato, etc. (representado por Y!S) é introduzido na posição 4 (ver um composto X), e remove-se a protecção para se obter um composto XI. Ao introduzir um grupo sulfamoilo no composto XI, obtem-se um composto II-1 (um composto II em que o -SY' na posição 2 do anel pirrolidina é SH).
Além disso, o processo da Via 2 pode ser modificado de um modo variado. Por exemplo, ao introduzir um grupo mercapto protegido na posição 4 do composto VIII, introduzindo em seguida um grupo sulfamoilo e removendo a protecção, é obtido o composto II-1. -16- b^yfr C.—-
Via 3 HO- ‘O tt^cooh Y2 0V-/)
HO
CXoH Ίί Y2Cxn) - B&ÇU: VN' Y2 (2327 HO* R4 ,RZ HS- R4 R? T-1 icr. u/K 'R3 cxrsO r* ci-i3
No esquema acima indicado, R2, R3 e R4 são iguais aos defindios na Fórmula I. Y2 é igual ao definido na Fórmula I mas indica um grupo amino protector no intermediário da via da reacção.
Neste método, cloroformato ou um produto afim é primeiro deixado reagir com ácido 4-hidroxipirrolidina-2-carboxílico IV-1 tendo azoto protegido no anel de pirrolidina. Um grupo carboxi na posição 2 é então convertido num grupo hidroximetilo por redução. Em seguida, após conversão de um grupo hidroxi no grupo hidroximetilo num éster reactivo e introduzindo um grupo amino protegido, é obtido um composto XIII removendo a protecção. Um grupo sulfamoilo é introduzido no composto XIII dando origem a um composto XIV, e em seguida, um grupo mercapto protegido é introduzido numa posição do grupo hidroxi na posição 4. É obtido um composto II-1 removendo a protecção do grupo mercapto. Síntese de um derivado de pirrolidiltiocarbapenem A protecção da posição 4 do derivado da pirrolidina é removida para se obter um composto SH, caso seja necessário, em seguida, o derivado da - 17-
At pirrolidina é deixado reagir com um derivado de carbapenem representado pela Fórmula III que se segue para dar origem a um derivado de pirrolidiltiocarbapenem I do presente invento:
em que R1 é hidrogénio ou alquilo inferior; X1 é hidrogénio ou um Λ grupo hidroxi protector; X é hidrogénio, um grupo carboxi protector, um grupo amónio, um metal alcalino ou um metal alcalino-terroso; X3 é um grupo separável (por exemplo, grupo éster reactivo de hidroxi, alquilsulfmilo, arilsulfínilo, alquilsulfmilo, ou arilsulfonilo). A protecção é removida do composto I caso seja necessário para dar origem a um composto tendo um carboxi livre, hidroxi e/ou amino.
Um agente antibacteriano compreendendo o derivado de pirrolidiltiocarbapenem
Uma composição farmacêutica compreendendo como um ingrediente activo o derivado de pirrolidiltiocarbapenem (incluindo seus sais farmacêuticamente aceitáveis) do presente invento diferente dos derivados de pirrolidiltiocarbapenem em que qualquer um ou mais de entre R2, R3, R4, X1, X2 e Y2 é um grupo protector é administrada como um agente antibacteriano. Um método de administração consiste numa administração oral ou numa administração parentérica; como injecção (uma formulação é uma ampola ou um frasco, um líquido, uma suspensão, etc., para uma injecção intravenosa, uma injecção intramuscular, uma infusão para gota a gota, ou injecção subcutânea), um agente para administração externa ou local (gotas para o ouvido, gotas nasais, - 18- uma solução oftálmica, um unguento, uma emulsão, um spray, um supositório, etc), e uma preparação oral. De preferência, a composição é administrada por injecção, através da pele ou mucosa. A composição farmacêutica inclui pelo menos 0,01% em peso do derivado de pirrolidiltiocarbapenem e inclui ainda um excipiente, agente auxiliar, estabilizador, agente de humidificação, emulsificador apropriados, e outros aditivos dependendo do método de administração. Estes aditivos deverão ser materiais farmacêutica e farmacologicamente aceitáveis que não inibam o efeito do derivado de pirrolidiltiocarbapenem e que não apresentem efeitos adversos por parte dos pacientes. Por exemplo, lactose, ácido esteárico, estearato de magnésio, argila, sucrose, amido de milho, talco, gelatina, agar, pectina, óleo de amendoim, azeite, manteiga de cacau, etileno glicol, ácido tartárico, ácido cítrico e fumárico podem ser contidos na preparação oral. Para administração por via parentética, um solvente (por exemplo álcool, um agente tampão, oleato de metilo, água, etc.), uma solução tampão, um agente de dispersão, um agente auxiliar para dissolução, um agente estabilizador (por exemplo p-hidroxibenzoato de metilo, p-hidroxibenzoato de etilo, ácido sórbico, etc.), um indutor de absorção (mono- ou dioctanoato de glicerina), um antioxidante, um perfume, um analgésico, um agente de dispersão, um inibidor de efeito adverso, um potenciador de acção (um agente para regulação da absorção e eliminação, um inibidor para decomposição enzimática, um inibidor da beta-lactamase, e outros tipos de agentes antimicrobianos) etc., podem ser contidos na formulação.
Uma dose do derivado de pirrolidiltiocarbapenem do presente invento depende da idade de um paciente, do tipo e do estado da doença e do tipo de compostos a ser utilizados. Geralmente, doses diárias variam entre 1 mg/paciente e cerca de 4.000 mg/paciente, embora, caso seja necessário, possa ser administrada uma dose mais elevada. Por exemplo, uma dose de 1 mg (a aplicação externa) é administrada 4 vezes por dia, e uma dose de 1.000 mg (injecção intravenosa) é administrada 2 a 4 vezes por dia para tratar uma infecção. -19- h^yb
Características do derivado de pirrolidiltiocarbapenem
As características do derivado de pirrolidiltiocarbapenem do presente invento sob a forma de um agente antimicrobiano serão agora descritas comparando-as com alguns compostos conhecidos. (1) Actividade antimicrobiana:
Uma concentração inibidora mínima do crescimento e um efeito para a prevenção de uma infecção bacteriana do derivado de pirrolidiltiocar-bapenem do presente invento são comparados com os de meropenem (Japanese Laid Open Patent Publication No. 60-233076) e os de imipenem (Japanese Laid Open Patent Publication No. 55-9090), respectivamente para concluir que o derivado do presente invento é superior aos de meropenem contra bactérias Gram positivas e superior aos de imipenem contra bactérias Gram negativas. O derivado do presente invento apresenta uma potência antibacteriana contra Pseudomonas aeruginosa, um tipo de uma bactéria Gram negativa, igual a ou duas vezes a do imipenem, meropenem e derivado de mesilamino de um carbapenem (Japanese Laid Open Patent Publication No. 63-179876). Quando comparado com o derivado ureico de um carbapenem (Japanese Laid Open Patent Publication No. 62-155279), o derivado é igual ou tem uma potência antibacteriana duas vezes maior contra bactérias Gram positivas, duas vezes maior contra as bactérias Gram negativas e duas a oito vezes maior contra Pseudomonas aeruginosa. (2) Teste de neffotoxicidade no coelho:
Uma administração do derivado do presente invento de 250 mg por 1 kg do peso corporal de um coelho não revela qualquer toxicidade. É obtido o -20-
At (qa. K ^ —o-v. ( c-i, mesmo resultado por uma administração de meropenem. Quando 150 mg/kg de imipenem são administrados, é revelada a toxicidade renal média. Verifíca-se que existe açúcar e proteína na urina e aparece uma modificação microgranular branca no rim. (3) Taxa de decomposição enzimática por desidropeptidase 1 reanol do ratinho: A taxa de decomposição enzimática do derivado de pirrolidiltio-carbapenem do presente invento pela acção de desidropeptidase renal I é de 76% do valor encontrado com imipenem, de 40% do de meropenem para revelar uma estabilidade mais elevada. (4) Solubilidade em água: A solubilidade em água do derivado do presente invento é de 10% ou mais numa forma de ácido livre, permitindo uma injecção intravenosa. Pelo contrário, a solubilidade de imipenem e de meropenem é de cerca de 2% e eles não podem ser administrados exceptuando para uma infusão gota a gota. (5) Farmacocinética in vivo:
Quando o derivado do presente invento é injectado por via intravenosa a um macaco cynomolgus (10 mg/kg), a semí-vida é de 1,1 horas, a recuperação a partir da urina é de 62,2%, e um valor integrado de uma concentração no sangue é de 24,9 pg«hr/ml. A semí-vida é de 1,44 vezes, a recuperação a partir da urina é de 1,36 vezes e o valor integrado de uma concentração no sangue (*area sob a curva: AUC) é de 1,44 vezes valores semelhantes aos de meropenem: A semi-vida é de 1,87 vezes, a recuperação a partir da urina é de 1,93 vezes, e AUC é de 1,87 vezes valores semelhantes aos de imipenem. -21 -
Quando o derivado é injectado por via intravenosa a um ratinho (20 mg/kg), a recuperação a partir da urina é de 36,3%, e o valor integrado de uma concentração no sangue é de 12,1 p»hr/ml. A recuperação a partir da urina é de 2,18 vezes e AUC é 2,32 vezes valores semelhantes aos de meropenem. A recuperação a partir da urina é de 1,15 vezes e AUC é de 1,37 vezes valores semelhantes aos de imipenem. A recuperação a partir da urina é de 1,48 vezes valores semelhantes aos do derivado mesilato de meropenem.
Deste modo, o presente invento proporciona um novo derivado de pirrolidiltiocarbapenem apresentando uma amplo espectro antibacteriano e uma forte actividade antimicrobiana contra tanto as bactérias Gram positivas como contra as bactérias Gram negarivas, um agente antibacteriano (composição) compreendendo o derivado de carbapenem, e um método para a preparação de derivado de carbapenem. Além disso, são proporcionados um novo derivado de pirrolidin como um intermediário para a preparação do derivado de carbapenem e um método para a preparação do mesmo.
Uma concentração inibidora mínima do crescimento bacteriano e um efeito para a prevenção de infecção bacteriana do derivado de pirrolidiltiocarbapenem do presente invento são comparados com os de meropenem e os de imipenem, respeetivamente para se chegar à conclusão de que o derivado do presente invento é superior a meropenem contra bactérias Gram positivas e superior a imipenem contra bactérias Gram negativas. O derivado do presente invento apresenta uma potência antibacteriana contra Pseudomonas aeruginosa. um tipo de bactéria Gram negativa, igual a ou duas vezes superior à de imipenem, meropenem e o derivado mesilamino de um carbapenem. Quando comparado com o derivado ureico de um carbapenem, o derivado apresenta uma potência antibacteriana igual ou duas vezes superior contra bactérias Gram positivas, uma potência duas vezes superior contra bactérias Gram negativas e -22-
At ^ ( t-i uma potência duas a oito vezes superior contra Pseudomonas aeruginosa. O derivado de pirrolidiltiocarbapenem é menos tóxico em relação a um organismo do que os derivados de carbapenem convencionais. Como o derivado se decomopõe lentamente num organismo, o seu efeito antimicrobiano prolonga-se durante um período de tempo mais longo. Além disso, como o derivado apresenta uma solubilidade na água mais elevada do que os derivados de carbapenem convencionais, ele poderá ser aplicável para injecção.
Os Exemplos que se seguem são dados para apresentar o presente invento, mas não para limtarem o seu âmbito.
Exemplo Preparativo 1 de um derivado de pirrolidinaho·.. nso-p-i IrST"X _TTXDONe YSj0Ctíe~T T^000*6 3 £raz P»z Pmz
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Praz -23-
Passo 1. Preparação de um composto O-mesilo A uma solução de éster metílico de ácido (2S, 4R)-l-p-metoxibenziloxicarbonil-4-hidroxipirrolidino-2-carboxílico (227,2 g; 0,735 mole) em diclorometano (1,3 litros) agitando a -30° C, são adicionados trietilamina (112,5 ml: 1,1 eq.) e cloreto de metanossulfonilo (56,8 ml: 1 eq.). A mistura é agitada à mesma temperatura durante 15 minutos. A mistura da reacção é lavada sucessivamente com ácido clorídrico diluído e água, seca sobre sulfato de magnésio, e concentrada in vacuo para dar origem a éster metílico de ácido (2S, 4R)-l-p-metoxibenziloxi-carbonil-4-metanossulfoniloxipirrolidino-2-carboxílico (280,1 g). Rendimento: 98%. RMN 5 (CDC13) ppm: 3,02, 3,04 (2 x s, 3H), 3,56, 3,78 (2 x s, 3H), 3,81 (s, 3H), 4,98, 5,08 (ABq, J = 12Hz, 1H), 5,04, 5,12 (ABq, J = 12Hz, 1H). IV v (CHC13) cm'1: 1755,1709,1620.
Passo 2. Preparação de um composto tritiltio A uma solução de trifenilmetilmercaptan (107,02 g; 1,5 eq.) em dimetilformamida (350 ml), uma suspensão em óleo contendo 60% de hidreto de sódio (13,42 g: 1,3 eq.) é adicionada com agitação a 0o C. A mistura é agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura da reacção é misturada com uma solução de éster metílico de ácido (2S, 4R)-l-p-metoxibenziloxicarbonil-4-metanossulfoniloxipirrolidino-2-carboxílico (100 g: 0,258 mole) em dimetilformamida (70 ml) com agitação a 0o C. A mistura é agitada a 60° C durante 30 minutos. A mistura da reacção é vertida para ácido clorídrico diluído frio, e é extraída com acetato de etilo. O extracto é lavado sucessivamente com água e solução salina, seco, e concentrado in vacuo. O resíduo é purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica (tolueno : acetato de etilo = 5:1) para -24-dar origem a éster metílico de ácido (2S, 4S)-l-p-metoxibenziloxicarbonil-4-tritiltiopirrolino-2-carboxílico (127,1 g). Rendimento: 87%. RMN δ (CDC13) ppm: 3,50, 3,71 (2 x s, 3H), 3,78, 3,84 (2 x s, 3H), 4,87, 5,13 (ABq, J = 12 Hz, 1H), 4,89, 5,13 (ABq, J = 12 Hz, 1H). IV v (CHC13) cm'1: 1750,1700,1618.
Passo 3, Preparação de um composto de metilol A uma solução de éster metílico de (2S, 4S)-l-p-metoxiben-ziloxicarbonil-4-tritiltiopirrolino-2-carboxílico (127,1 g: 0,224 mole) em tetra-hidrofurano (1 litro), é adicionado com agitação à temperatura ambiente boro-hidreto de lítio (4,88 g: 1 eq.). A mistura é agitada a 60° C durante 30 minutos. A mistura da reacção é deixada arrefecer à temperatura ambiente e é adicionada água (100 ml) em pequenas porções com agitação. O precipitado formado é removido por filtração e o produto filtrado é concentrado in vacuo. O resíduo é dissolvido em diclorometano, seco sobre sulfato de magnésio, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo é lavado com éter para dar origem a (2S, 4S)-l-p-metoxibenziloxicarbonil-4-tritiltiopirrolidino-2-metanol sob a forma de cristais brancos (82,3 g). Rendimento: 68%. RMN δ (CDClj) ppm: 3,84 (s, 3H), 4,93, 4,99 (ABq, J = 12 Hz, 2H). IV v (CHC13) cm'1: 3400,1668,1610.
Passo 4. Preparação de um composto de mesilo
Uma solução de (2S, 4S)-l-p-metoxibenziloxicarboniI-4-tritiltiopir-rolidino-2-metanol (22,33 g: 41,37 mmole) é diluída com diclorometano (300 ml) e a mistura é arrefecida até -30° C. A esta mistura, são adicionados trietilamina (6,92 ml: 1,2 eq.) e cloreto de metanossulfonilo (3,52 ml: 1,1 eq.), e a mistura é agitada durante 20 minutos. A mistura da reacção é lavada sucessivamente com -25- fj*. K d-~—~wc ( «-Λ ácido clorídrico diluido e água, seca sobre sulfato de magnésio, e filtrada. O produto filtrado é concentrado in vacuo para dar origem a metanossulfonato de (2S, 4S)-l-p-metoxibenziloxicarbonil-4-tritiltiopirrolidino-2-metanol crú (27,81 g: 45,02 mmole). Rendimento: 100%. RMN δ (CDC13) ppm: 2,89 (s, 3H), 3,81, 3,83 (2 x s, 3H), 4,85 a 5,07 (m, 2H). IV v (ÇHC13) cm~!: 1725,1690, 1610.
Passo 5, Preparação de um composto azida A uma solução de metanossulfonato de (2S, 4S)-l-p-metoxiben-ziloxicarbonil-4-tritiltiopirrolidino-2-metanol (27,81 g) em dimetilformamida (120 ml), é adicionada uma solução (12 ml) de azida de sódio (3,50 g: 53,8 mmole) em água. A mistura é agitada a 80° C durante 8 horas. A mistura da reacção é vertida para água gelada e é extraida com acetato de etilo. O estracto é lavado sucessivamente com água e solução salina e é concentrado. O resíduo é purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica para dar origem a (2S, 4S)-l-p-metoxibenziloxicarbonil-2-azidometil-4-tritiltiopirrolina (17,27 g: 30,64 mmole). Rendimento total dos Passos 4 e 5: 74%. RMN δ (CDC13) ppm: 3,84 (s, 3H), 4,82 a 5,15 (m, 2H). IV v (CHC13) cm1: 2105,1685.
Passo 6. Preparação de um composto amino
Uma solução de (2S, 4S)-l-p-metoxibenziloxicarbonil-2-azidome-til-4-tritiltiopirrolidina (17,27 g: 30,64 mmole) numa mistura de acetato de etilo (150 ml), metanol (200 ml), e ácido acético (2,63 ml: 46 mmole) é submetida a hidrogenação convencional sobre paládio sobre carbono a 5% (5 g). Após a reacção, 0 catalisador é separado por filtração e 0 produto filtrado é concentrado in vacuo para dar origem a acetato de (2S, 4S)-l-p-metoxibenziloxicarbonil-2-aminometil-4-tritiltiopirrolidina (17,33 g) sob a forma de um resíduo. O resíduo é dissolvido em diclorometano, lavado com hidrogenocarbonato de sódio aquoso, e é concentrado para dar origem a (2S, 4S)-2-aminometil-l-metoxi-benziloxicarbonil-4-tritiltiopirrolidina (16,82 g).
Passo 7. Preparação de um composto ftalimido
Metanossulfonato crú de (2S, 4S)-l-p-metoxibenziloxicarbonil-4-tritiltiopirrolidino-2-metanol (115,4 g) produzido a partir de (2S, 4S)-l-p-metoxibenziloxicarbonil-4-tritiltiopirrolidino-2-metanol (96,24 g: 178 mmole) de um modo semelhante ao do acima mencionado Passo 4 é dissolvido em dimetilformamida (1 litro). Após a adição de fialimida de potássio (65,94 g: 2 eq.), a mistura é agitada a 100° C durante 1 hora. A mistura da reacção é vertida para água gelada e extraida com acetato de etilo. O extracto é lavado sucessivamente com água e solução salina, e é concentrado. O resíduo é purigfxcado por cromatografia de coluna de gel de sílica (tolueno : acetato de etilo) para dar origem a (2S, 4S)-l-p-metoxibenziloxicarbonil-2-ftalimidometil-4-tritiltiopirrolidina (99,4 g). Rendimento: 83,5%. RMN δ (CDC13) ppm: 3,78, 3,84 (2 x s, 3H), 4,65 a 5,00 (m, 2H). IV v (CHCI3) cm'1: 1770,1712,1693,1611.
Passo 8. Remoção de um grupo ftalilo A uma solução de (2S, 4S)-l-p-metoxibenziloxicarbonil-2-ftalimidometil-4-tritiltiopirrolidina (752 mg: 1,124 mmole) numa mistura de diclorometano (3 ml) e metanol (12 ml), é adicionado hidrato de hidrazina (109 μΐ: 2 eq.). A mistura é aquecida durante 5 horas. A mistura da reacção é concentrada in vacuo. O resíduo é dissolvido em diclorometano (5 ml) e 0 sólido -27-
At
é separado por filtração. O produto filtrado é lavado com água e concentrado in vacuo. O resíduo é recristalizado a partir de uma mistura de diclorometano e metanol para dar origem a (2S, 4S)-l-p-metoxibenziloxicarbonil-2-aminometil-4-tritiltiopirrolidina (471 mg). Rendimento: 78%. p.f. 165 a 167° C. RMN δ (CDC13: CD3OD = 2:1) ppm: 3,46 (s, 3H), 4,96,4,89 (ABq, J = 12 Hz, 2H). IV v (CHC13) cm1:1683, 1610.
Passo 9. Preparação de um composto de dimetilsulfamoilo
Uma solução de (2S, 4S)-l-p-metoxibenziloxicarbonil-2-aminometil-4-tritiltiopirrolidina (12,44 g: 23,13 mmole) em diclorometano (70 ml) é arrefecida até -78° C. Depois da adição de trietilamina (4,21 ml: 1,3 eq.) e de cloreto de dimetilaminosulfonilo (2,73 ml: 1,1 eq.), a mistura é aquecida até à temperatura ambiente durante cerca de 1 hora. A mistura da reacção é sucessivamente lavada com ácido clorídrico diluído e solução salina, e é concentrada para dar origem a (2S, 4S)-l-p-metoxibenziloxicarbonil-2-N,N-dimetilsulfamoil-aminometil-4-tritiltiopirrolidina crua (15,02 g). Rendimento: 100%.
Passo 10. Preparação de um composto mercapto por desproteccão A uma solução de (2S, 4S)-l-p-metoxibenziloxicarbonil-2-N,N-dimetilsulfamoilaminometil-4-tritiltiopirrolidina (3,55 g: 5,5 mmol) numa mistura de diclorometano (70 ml) e metanol (35 ml), é adicionada sob arrefecimento com gelo uma solução de piridina (0,66 ml: 1,5 eq.) e nitrato de prata (1,40 g: 1,5 eq.) em água (3,5 ml). A mistura da reacção é vertida para água e extraída com diclorometano. O extracto é seco sobre sulfato de magnésio, feito borbulhar com sulfureto de hidrogénio, e filtrado a fim de remover sólido. O produto filtrado é concentrado in vacuo e o resíduo é purificado por cromatografia de coluna de gel -28- dc sílica (tolucno : acetato de etilo) para deu: origem a (2S, 4S)-l-p-metoxiben-ziloxicarbonil-2-N,N-dimetilsulfamoilaminometil-4-mercaptopirrolidina (1,93 g). Rendimento: 87,0%. RMN δ (CDC13) ppm: 2,77 (s, 6H), 3,81 (s, 3H), 5,00 a 5,12 (m, 2H). IV v (CHClj) cm'1: 3380, 1690,1610.
Passo 11. Preparação de um composto sulfamoilo A uma solução de isocianato de clorossulfonilo (3,95 ml: 45,4 mmole) em diclorometano (70 ml), álcool p-metoxibenzílico (6,66 ml: 45,4 mmole) é adicionado a -50° C. A mistura é agitada a -50° C durante 15 minutos. A solução resultante de p-metoxibenziloxicarbonilsulfamoilo é adicionada a uma solução de (2S,4S)-1 -p-metoxibenziloxicarbonil-2-aminometil-4-tritiltiopirroli-dina (obtida nos Passos 6 ou acima referidos) (12,21 g: 22,7 mmole) e trietilamina (6,38 ml: 45,6 mmole) em diclorometano (300 ml) a -78° C, e a mistura é agitada durante 10 minutos, sendo sucessivamente lavada com ácido clorídrico diluído e solução salina, e é concentrada in vacuo. O resíduo é purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica para dar origem a (2S, 4S)-l-p-metoxibenziloxicarbonil-2-p-metoxibenziloxicarbonil-sulfamoilamino-metil-4-tritiltiopirrolidina (16,31 g).
Rendimento: 91,6%. RMN δ (CDC13) ppm: 3,78 (s, 3H), 3,81, 3,83 (2 x s, 3H), 4,98, 4,89 (ABq, J = 12 Hz, 2H), 5,09, 5,03 (ABq, J = 12 Hz, 2H). IV v (CHC13) cm'1: 3390,1740,1685.
Passo 12. Preparação de um composto mercapto por desproteccão A uma solução de (2S, 4S)-l-p-metoxibenziloxicarbonil-2-p-metoxibenziloxicarbonilsulfamoilaminometil-4-tritiltiopirrolidina (2,35 g: 3,13 -29- /4^ CL~^[
mmole) numa mistura de dicloromelano (60 ml) e metanol (30 ml), é adicionada sob arrefecimento com gelo uma solução de piridina (0,38 ml: 4,75 mmole: 1,5 eq.) e nitrato de prata (0,80 g: 1,5 eq.) em água (2 ml). A mistura é agitada durante 10 minutos. A mistura da reacção é vertida para água e extraída com diclorometano. O extracto é seco sobre sulfato de magnésio e filtrado. Sulfeto de hidrogénio é feito passar através do produto filtrado e o produto precipitado resultante é separado por filtração. O produto filtrado é concentrado in vacuo e o resíduo é purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica para dar origem a (2S, 4S)-1 -p-metoxibenziloxicarbonil-2-metoxibenziloxicarbonilsulfamoilami-nometil-4-mercaptopirrolidina (1,56 g). Rendimento: 92,4%. RMN Ô (CDC13) ppm: 2,42 a 2,58 (m, 1H), 3,80 (s, 6H), 5,08, 5,02 (ABq, J = 12 Hz, 2H), 5,12, 5,07 (ABq, J = 16 Hz, 2H). IV v (CHC13) cm'1: 3380,1740,1685, 1610.
Passo 13. Preparação de um composto N-metilo A uma solução de (2S, 4S)-l-p-metoxibenxiloxicarbonil-4-tritiltio-
2-(p-metoxibenziloxicarbonilaminosulfonilaminometil)pirrolidina (2,06 g: 2,63 mmole) em dimetilformamida (15 ml), é adicionada com agitação sob arrefecimento com gelo uma solução de bis(trimetilsilil)amida de ΙΜ-lítio em tetra-hidrofurano (2,76 ml: 1,05 eq.). Após agitação durante 1 hora, é adicionado iodometano (491 μΐ: 3 eq.). A mistura é agitada à mesma temperatura durante 3 horas. A mistura da reacção é vertida para uma mistura de acetato de etilo e de sulfito de sódio aquoso sendo então retirada a camada de acetato de etilo. A camada orgânica é sucessivamente lavada com água e solução salina, seca sobre sulfato de magnésio, e concentrada in vacuo. O resíduo é purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica (tolueno : acetato de etilo = 4:1) para dar origem a (2S, 4S)-l-p-metoxibenziloxicarbonil-4-tritiltio-2-(N~p-metoxibenzi- -30- loxicarbonil-N-metilaminosulfonil-amino)metilpÍTrolidina (1,51 g). Rendimento: 72%. RMN δ (CDC13) ppm: 1,4 a 1,6 (m, 1H), 1,9 a 2,1 (m, 1H), 2,5 a 3,3 (m, 4H), 3,23 (s, 3H), 3,5 a 3,8 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 4,93 (ABq, J = 10,4 Hz, 2H), 5,10 (ABq, J = 15,2 Hz, 2H), 6,35 a 6,55 (m, 1H), 6,8 a 7,5 (m, 23 H). IV v (CHC13) cm'1: 1727,1695.
Passo 14. Preparação de um composto mercapto por desproteccão A uma solução de (2S, 4S)-l-p-metoxibenziloxicarbonil-4-tritiltio-2-(N-p-metoxibenziloxicarbonil-N-metilaminosulfonil)aminometilpirrolidina (1,5 g: 1,88 mmole) numa mistura de diclorometano (4 ml) e metanol (10 ml), é adicionada com agitação sob arrefecimento com gelo uma solução de piridina (381 μ 1: 2,5 eq.) e nitrato de prata (640 mg: 2 eq.) em água (6 ml). A mistura é agitada à mesma temperatura durante 30 minutos. A mistura da reacção é diluída com diclorometano, lavada com água, seca sobre sulfato de magnésio, e concentrada in vacuo até cerca de 5 ml. O resíduo é dissolvido em metanol (10 ml) e é feito borbulhar sulfureto de hidrogénio através dele. A mistura libertada de sólido por filtração é concentrada in vacuo. O resíduo é purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica (tolueno : acetato de etilo = 2:1) para dar origem a (2S, 4S)-l-p-metoxibenziloxicarbonil-4-mercapto-2-(N-p-metoxiben-ziloxicarbonil-N-metilaminosulfonil)aminometilpirrolidina (866 mg). Rendimento: 83%. RMN δ (CDC13) ppm: 1,6 a 1,8 (m, 1H), 2,3 a 2,6 (m, 1H), 2,9 a 3,4 (m, 5H), 3,3 (s, 3H), 3,8 (s, 6H), 3,8 a 4,2 (m, 1H), 6,3 a 6,6 (m, 1H), 6,88 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,2 a 7,4 (m, 2H). TV v (CHCI3) cm'1: 1690. • lídlílã
Exemplo Preparativo 2 de um derivado de pigg-—
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Passo 1. Preparação de um composto O-mesilo A uma solução de éster metílico de ácido (2S, 4R) 1 p nitrobenziloxicarbonil-4-hidroxipirrolidino-2-carboxílico (59,44 g. 0,183 mole) em diclorometano (150 ml) agitando-se a -20° C, são adicionados trietilamina (30,5 ml: 1,2 eq.) e cloreto de metanossulfonilo (17 ml: 1 eq.). A mistura é agitada à mesma temperatura durante 35 minutos. À mistura são adicionados água gelada e acetato de etilo. A camada orgânica é retirada, lavada com água, seca sobre sulfato de magnésio, e concentrada in vacuo para dar origem a éster metílico de ácido (2S, 4R)-l-p-nitrobenziloxicarbonil-4-metanossulfoniloxipirro-lidino-2-carboxílico (74,05 g). Rendimento: Quantitativo. RMN δ (CDC13) ppm: 2,20 a 2,42 (m, 1H), 2,55 a 2,85 (m, 1H), 3,07 (s, 3H), 3,67 (s, 1,5 H), 3,78 (s, 1,5 H), 3,80 a 4,05 (m, 2H), 4,53 (t, J = 7 Hz, 1H), -32- 5,06 a 5,40 (m, 3Η), 7,47 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,51 (d, J - 9 Hz, 1H), 8,23 (d, J - 9 Hz, 2H). IV v (CHC13) cm'1: 1748, 1712,1608.
Passo 2. Preparação de um composto trítiltio A uma solução de tritilmercaptan (37,69 g: 1,5 eq.) em tetra-hidrofurano (180 ml), é adicionada com agitação a 0o C uma suspensão oleosa contendo hidreto de sódio a 60%. A mistura é agitada à temperatura ambiente durante a noite. Uma solução de éster metílico de ácido (2S, 4R)-l-p-nitrobenziloxicarbonil-4-metanossulfoniloxipirrolidino-2-carboxílico (36,58 g: 90,9 mmole) em tetra-hidrofurano (180 ml) é adicionada à mistura da reacção com agitação a 0o C, e a mistura é agitada a 60° C durante 30 minutos. A mistura da reacção é vertida para ácido clorídrico diluído e é extraida com acetato de etilo. O extracto é sucessivamente lavado com água e solução salina, seco, e concentrado in vacuo. O resíduo é purificado por cromatografía de coluna de gel de sílica (tolueno : acetato de etilo = 9:1 a 4:1) para dar origem a éster metílico de ácido (2S, 4S)-1 -p-nitrobenziloxicarbonil-4-tritiltiopirrolidina-2-carboxílico (25,48 g). Rendimento: 48,1%. RMN δ (CDC13) ppm: 1,63 a 2,35 (m, 2H), 2,68 a 3,50 (m, 3H), 3,60 (s, 1,5H), 3,72 (s, 1,5H), 4,02 a 4,15 (m, 1H), 4,95 a 5,28 (m, 2H), 7,10 a 7,52 (m, 17H), 8,17 (d, J = 9Hz, 1H), 8,24 (d, J = 9 Hz, 1H). IV v (CHCI3) cm'1: 1747,1704,1607.
Passo 3. Preparação de um composto metilol A uma solução de éster metílico de ácido (2S, 4S)-l-p-nitrobenzi-loxicarbonil-4-tritiltiopirrolidino-2-carboxílico (5 g: 9,01 mmole) em tetra-hidrofurano (180 ml) com agitação sob arrefecimento com gelo, são adicionadas uma
-33-solução de boro-hidreto de sódio (2,3 g: 1,4 eq.) em etanol e uma solução de cloreto de lítio (2,76 g: 1,5 eq.) em tetra-hidrofurano (60 ml). A mistura é agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura da reacção é vertida para uma mistura de água gelada e de acetato de etilo e é extraída com acetato de etilo. O
extracto é sucessivamente lavado com ácido clorídrico diluído frio, hidrogenocarbonato de sódio aquoso, e solução salina saturada, seco sobre sulfato de magnésio, e concentrado in vacuo. O resíduo é recristalizado a partir de metanol para dar origem a (2S, 4S)-l-p-nitrobenziloxicarbonil-4-tritiltiopirrolidino-2-metanol (15,9 g). Rendimento: 65,9%. p.f. 122 a 125° C. RMN Ô (CDC13) ppm: 1,32 a 1,53 (m, 1H), 1,90 a 2,12 (m, 1H), 2,65 a 3,05 (m, 3H), 3,32 a 3,84 (m, 3H), 5,08, 5,17 (ABq, J = 12 Hz, 2H), 7,08 a 7,55 (m, 17H), 8,26 (d, J = 9 Hz, 2H). IV v (CHC13) cm'1: 3.400 br, 1681,1607.
Passo 4. Preparação de um composto mesilo A uma solução de (2S, 4S)-l-p-nitrobenziloxicarbonil-4-tritiltiopir-
rolidino-2-metanol (5,0 g: 9,01 mmole) em diclorometano (50 ml) agitada a -15° C, são adicionados trietilamina (1,63 ml: 1,3 eq.) e cloreto de metanossulfonilo (0,85 ml: 1,1 eq.). A mistura é agitada a de -15 a -10° C durante 30 minutos. A mistura da reacção é vertida para água e é extraída com diclorometano. O extracto é sucessivamente lavado com ácido clorídrico diluído, hidrogenocarbonato de sódio aquoso, e água, seco sobre sulfato de magnésio, e concentrado in vacuo. O resíduo é purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica (tolueno : acetato de etilo = 9:1) para dar origem a metanossulfonato de (2S, 4S)-l-p-nitrobenziloxicarbonil-4-tritiltiopirrolidino-2-metanol (4,86 g). Rendimento: 85,2%. RMN δ (CDC13) ppm: 1,65 a 1,93 (m, 1H), 2,00 a 2,26 (m, 1H), 2,68 a 2,92 (m, 3H), 2,96 (s, 3H), 3,78 a 3,98 (m, 1H), 4,16 a 4,30 (m, 1H), 4,38 a 4,52 -34- (m, 1H), 5,11 (br s, 2H), 7,08 a 7,52 (m, 17H), 8,24 (d, J = 9 Hz, 2H). IV v (CHC13) cm'1: 1699, 1606.
Passo 5. Preparação de um composto ftalimido
Uma solução de metanossulfonato de (2S, 4S)-l-p-nitrobenzilo-xicarboni]-4-tritiltiopirrolidino-2-metanol (4,39 g: 6,93 mmole) e ftalimida de potássio (2,57 g: 2 eq.) em dimetilformamida (30 ml) é agitada a 70° C durante 6 horas. A mistura da reacção é vertida para água gelada e o produto precipitado é separado por filtração. O produto precipitado é dissolvido em acetato de etilo, é lavado com solução salina saturada, seco sobre sulfato de magnésio, e concentrado in vacuo. O resíduo é purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica (tolueno : acetato de etilo) para dar origem a (2S, 4S)-l-p-nitroben-ziloxicarbonil-2-ftalimidometil-4-tritiltiopirrolidina (3,12 g). Rendimento: 64,3%. RMN δ (CDC13) ppm: 1,40 a 2,30 (m, 2H), 2,60 a 3,08 (m, 2H), 3,10 a 3,40 (m, 1H), 3,55 a 4,23 (m, 3H), 4,92, 5,06 (ABq, J = 12 Hz, 2H), 7,08 a 7,50 (m, 17H), 7,60 a 7,82 (m, 4H), 8,10 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 9 Hz, 1H). IV v (CHCI3) cm1: 1720,1701,1607.
Passo 6. Remoção de um grupo ftalilo A uma solução de (2S, 4S)-l-p-nitrobenziloxi-carbonil-2-ftalimido-metil-4-tritiltiopirrolidina (10,46 g: 15,31 mmole) numa mistura de dicloro-metano (80 ml) e metanol (160 ml), é adicionado hidrato de hidrazina (1,53 ml: 2 eq.), e a mistura é concentrada a fim de remover diclorometano por aquecimento e por refluxo durante 3 horas e 15 minutos. A mistura da reacção é concentrada in vacuo. O resíduo é diluído com diclorometano e é filtrado para remover sólido. O produto filtrado é lavado com água, é seco sobre sulfato de magnésio, e concentrado in vacuo para dar origem a (2S, 4S)-l-p-nitrobenziloxicarbonil-2- -35- A<ly-rb
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aminoraetil-4-tritiltíopirrolidina (7,71 g). Rendimento: 91%. RMN Ô (CDC13:CD30D=2:1) ppm: 1,46 a 3,76 (m, 10H), 5,04, 5,12 (ABq, J = 15 Hz, 2H), 7,10 a 7,56 (m, 17H), 8,12 a 8,30 (m, 2H). IV v (CHC13) cm1: 1695,1606.
Passo 7. Preparação de um composto N-sulfamoilo
Uma solução de (2S, 4S)-1 -p-nitrobenziloxicarbonil-2-aminometil-4-tritiltiopirrolidina (4,7 g: 8,49 mmole) é dissolvida em diclorometano (45 ml) e é arrefecida até uma temperatura de -70° C. À mistura, uma solução de di-isopropiletilamina (3,4 ml: 2,3 eq.) e cloreto de t-butoxicarbonilaminosulfonilo 1M (preparado a partir de isocianato de clorossulfonilo e t-butanol antecipadamente) em diclorometano (21 ml) e a mistura é agitada durante 1 hora e diluída com água gelada. A mistura da reacção é lavada sucessivamente com ácido clorídrico diluído e hidrogenocarbonato de sódio aquoso, é seca sobre sulfato de magnésio, e concentrada. O resíduo é purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica (tolueno : acetato de etilo) para dar origem a (2S, 4S)-l-p-nitrobenziloxicarbonil-2-t-butoxicarbonil-aminosulfonilaminometil-4-tritiltiopirrolidina (1,49 g). Rendimento: 24%. RMN δ (CDC13) ppm: 1,40 a 2,30 (m, 2H), 1,44 (s, 9H), 2,60 a 3,40 (m, 5H), 3,71 a 3,95 (m, 1H), 5,08, 5,13 (ABq, J = 12 Hz, 2H), 6,27 (br s, 1H), 7,07 a 7,55 (m, 17H), 8,21 (d, J = 7 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 7 Hz, 1H). IV v (CHCI3) cm'1: 3390,1737,1695, 1606.
Passo 8. Remoção de um grupo Boc A uma solução de (2S, 4S)-l-p-nitrobenziloxicarbonil-2-t-butoxi-carbonilaminosulfonilaminometil-4-tritiltiopirrolidina (1,46 g: 2 mmole) em diclorometano (5 ml) sob arrefecimento com gelo, são adicionados anisole (2,4 ml) e ácido trifluoroacético (3,9 ml). A misLura é agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura da reacção é diluída com acetato de etilo e água gelada e é extraída com acetato de etilo. O extracto é sucessivamente lavado com água e solução salina saturada, é seco sobre sulfato de magnésio, e concentrado in vacuo. 0 resíduo é recristalizado a partir de n-hexano para dar origem a (2S, 4S)> 1 -p-nitrobenziloxicarbonil-2-sulfamoilaminometil-4-tritiltiopirrolidina (1,4 g). Rendimento: Quase quantitativo. RMN Ô (CDC13) ppm: 1,43 a 1,70 (m, 1H), 2,08 a 2,30 (m, 1H), 2,65 a 3,50 (m, 5H), 3,74 a 4,00 (m, 1H), 5,03, 5,13 (ABq, J = 15 Hz, 2H), 5,73 (br s, 1H), 7,00 a 7,60 (m, 17H), 8,25 (d, J = 9 Hz, 2H). IV v (CHC13) cm'1: 3.334br, 1688,1607.
Passo 9. Preparação de um composto mercapto por desproteccão A uma solução de (2S, 4S)-l-p-nitrobenziloxicarboniI-2-suIfamoiI-aminometiI-4-tritiltiopirrolidina (668 mg: 0,95 mmole) em tetra-hidrofurano (6 ml), é adicionada sob arrefecimento por gelo uma solução de piridina (0,254 ml: 2,7 eq.) e nitrato de prata (403 mg: 2,5 eq.) em água (2 ml). A mistura é agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura da reacção é diluída com diclorometano (3 ml) e metanol (3 ml), e sulfureto de hidrogénio é feito borbulhar através dela sob arrefecimento com gelo durante 10 minutos. O precipitado resultante é removido por filtração. O produto filtrado é diluído com diclorometano, lavado com água, seco sobre sulfato de magnésio, e concentrado in vacuo. O resíduo é purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica (tolueno : acetato de etilo) para dar origem a (2S, 4S)-l-p-nitrobenziloxicarboniI-2-sulfamoiIaminometil-4-mercaptopirrolidina (233 mg). Rendimento: 63%. RMN δ (CDCI3-CD3OD) ppm: 1,42 (t, J= 7 Hz, 1H), 1,65 a 1,93 (m, 1H), 2,48 a 2,70 (m, 1H), 3,05 a 3,63 (m, 4H), 3,93 a 4,16 (m, 2H), 5,22 (s, 2H), 7,53 (d, J = 8 Hz, 2H), 8,23 (d, J = 8 Hz, 2H). IV v (CHC13) cm'1: 3.276br, 1692,1607.
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Passo 1 · Prpparacão de um composto metilol A uma solução de éster metílico de ácido (2S, 4R)-l-p-nitroben-ziloxicarbonil-4-metanossulfoniloxipirrolidino-2-carboxílico (79,4 g: 0,197 mmole) numa mistura de etanol (300 ml) e tetra-hidrofurano (150 ml), é adicionado boro-hidreto de sódio (10,44 g: 1,4 eq.) em pequenas porções com agitação a 0o C. A mistura é agitada a 0o C durante 1,5 horas e à temperatura ambiente durante 5 horas. À mistura da reacção sob arrefecimento com gelo, é adicionado ácido 5N-clorídrico (100 ml). A mistura é diluída com água, e é extraída com acetato de etilo. O extracto é lavado com solução salina, é seco sobre sulfato de sódio, e concentrado in vacuo. O resíduo é recristalizado a partir de uma mistura de diclorometano e éter para dar origem a (2S, 4R)-l-p- nitrobenziloxicarbonil-4-metanossulfoniloxipirrolidino-2-metanol (51,9 g).
Rendimento: 70%. RMN δ (CDC13) ppm: 1,93 a 2,14 (m, 1H), 2,32 a 2,48 (m, 1H), 3,06 (s, -38-
3H), 3,53 a 4,28 (m, 6H), 5,26 (s, 2H), 7,53 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,24 (d, J = 9 Hz, 2H). IV v (CHCI3) cm'1: 3404,1698,1607.
Passo 2. Preparação de um composto tosilo A lima solução de (2S, 4R)-l-p-nitrobenziloxi-carbonil-4-metanos-sulfoniloxipirrolidino-2-metanol (28,8 g: 77 mmole) em diclorometano (150 ml) sob arrefecimento com gelo, são adicionados cloreto de p-toluenossulfonilo (19,11 g: 1,3 eq.), tiietilamina (10,4 ml: 1,3 eq.) e dimetilaminopiridina (0,94 g: 0,1 eq.). A mistura é agitada a 25° C durante 7 horas. A mistura da reacção é diluída com água gelada. A camada orgânica resultante é retomada, sucessivamente lavada com hidrogenocarbonato de sódio aquoso e água, é seca sobre sulfato de magnésio, e concentrada in vacuo. O resíduo é recristalizado a partir de n-hexano para dar origem a p-toluenossulfonato de (2S, 4R)-l-p- nitrobenziloxicarbonil-4-metanossulfoniloxipirrolidino-2-metanol (37,7 g).
Rendimento: 93%. RMN δ (CDC13) ppm: 2,20 a 2,50 (m, 1H), 2,44 (s, 3H), 3,05 (s, 3H), 3,45 a 4,60 (m, 5H), 5,18 (s, 2H), 5,26 (br s, 1H), 7,34 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,50 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,75 (d, J = 8 Hz, 2H), 8,23 (d, J = 8 Hz, 2H). IV v (CHCI3) cm·1: 1700,1599.
Passo 3. Preparação de um composto ftalimido
Uma mistura de p-toluenossulfonato de (2S, 4R)-l-p- nitrobenziloxicarbonil-4-metanossulfoniIoxipirrolidino-2-metanol (25 g: 47,3 mmole) e ftalimida de potássio (17,52 g: 2 eq.) em dimetilformamida (250 ml) é agitada a 60° C durante 7 horas. A mistura da reacção é vertida para água gelada e é filtrada. O precipitado resultante é dissolvido em acetato de etilo, é lavado -39- com solução salina saturada, seco sobre sulfato de magnésio, e concentrado in vacuo. O resíduo é recristalizado a partir de metanol para dar origem a (2S, 4R)-l-p-nitrobenziloxicarbonil-2-ftalimidometil-4-metanossulfoniloxipirrolidina (18,76 g). Rendimento: 79%. p.f. 121 a 123° C. RMN 6 (CDC13) ppm: 2,03 a 2,60 (m, 2H), 3,02 (s, 3H), 3,50 a 4,15 (m, 4H), 4,40 a 4,63 (m, 1H), 5,10, 5,29 (ABq, J = 15 Hz, 2H), 5,10 a 5,30 (m, 1H), 7,46 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,63 a 7,88 (m, 4H), 8,20 (d, J = 9 Hz, 2H). IV v (CHC13) cm'1: 1773, 1715, 1605.
Passo 4. Preparação de um composto acetiltio
Uma solução de (2S, 4R)-l-p-nitrobenziloxicarbonil-2-ftalimido-metil-4-metanossulfoniloxipirrolidina (10 g: 19,88 mmole) e tioacetato de potássio (4,54 g: 2 eq.) em dimetilformamida (60 ml) é agitada a 60° C durante 3 horas. A mistura da reacção é vertida para água gelada (200 ml) e é filtrada. O precipitado é dissolvido em acetato de etilo, é seca sobre sulfato de magnésio, e concentrada in vacuo. O resíduo é purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica (tolueno : acetato de etilo) para dar origem a (2S, 4S)-l-p-nitroben-ziloxicarbonil-2-ftalimidometil-4-acetiltiopirrolidina (8,7 g). Rendimento: 90%. RMN δ (CDCls) ppm: 1,65 a 1,97 (m, 1H), 2,47 a 2,67 (m, 1H), 3,24 a 3,34 (q, 1H), 3,73 a 4,24 (m, 4H), 4,30 a 4,54 (m, 1H), 5,02 (dd, J = 14 Hz, J = 7 Hz, 1H), 5,20 (d, J = 14 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,60 a 8,86 (m, 4H), 8,17 (d, J = 9 Hz, 2H). IV v (CHCI3) cm'1: 1773,1714, 1605.
Passo 5. Remoção de um grupo ftalilo e de um grupo acetilo A uma solução de (2S, 4S)-l-p-nitrobenziloxicarbonil-2-ftalimido- -40-metil-4-acetiltiopirrolidina (4,92 g: 10,18 mmole) numa mistura de diclorometano (15 ml) e metanol (75 ml), é adicionado hidrato de hidrazina (1,53 ml: 3 eq.)· A mistura é aquecida a fím de remover diclorometano e é aquecida até refluxo durante 1 hora e 10 minutos. A mistura da reacção é concentrada in vacuo. O resíduo é diluído com diclorometano e é filtrado. O produto filtrado é lavado com água, seco sobre sulfato de magnésio, e concentrado in vacuo para dar origem a (2S, 4S)-l-p-nitrobenziloxicarbonil-2-aminometil-4-mercaptopirrolidina crua (3,3 g). Rendimento: Quantitativo. RMN δ (CDC13) ppm: 1,63 a 1,90 (m, 1H), 2,48 a 2,68 (m, 1H), 2,86 a 3,43 (m, 4H), 3,65 a 4,23 (m, 2H), 5,22 (s, 2H), 7,52 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,23 (d, J = 9 Hz, 2H).
Passo 6. Preparação de um composto N-sulfamoilo A uma solução de (2S, 4S)-l-p-nitrobenziloxicarbonil-2-amino-metil-4-mercaptopirrolidina crua (3,3 g: 10,18 mmole) em diclorometano (100 ml) a -78° C, trietilamina (2,84 ml: 2,2 eq.) e trimetilclorosilano (3,12 ml: 2,2 eq.) são adicionados gota a gota. Após agitação durante 20 minutos, trietilamina (4,25 ml: 3 eq.) e cloreto de lM-sulfamoilo em diclorometano (25 ml: 2,5 eq.) são adicionados gota a gota à mistura. Após 20 minutos de agitação, a mistura da reacção é acidificada com ácido clorídrico, aquecida até à temperatura ambiente, e extraída com diclorometano. O extracto é lavado com água, e são-lhe adicionados ácido lN-clorídrico (10 ml) e metanol (30 ml). A solução é agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura da reacção é lavada com água, é seca sobre sulfato de magnésio, e concentrada in vacuo. O resíduo é purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica (tolueno : acetato de etilo) para dar origem a (2S, 4S)-l-p-nitrobenziloxicarbonil-2-sulfamoilaminometil-4-mercaptopirrolidina (2,65 g). Rendimento: 66,7%. RMN δ (CDC13) ppm: 1,42 (t, J = 7 Hz, 1H), 1,65 a 1,93 (m, 1H), 2,48 a -41 - Át h^rh C—-4-í 2,70 (m, 1H), 3,05 a 3,63 (m, 4H), 3,93 a 4,16 (m, 2H), 5,22 (s, 2H), 7,53 (d, J -8 Hz, 2H), 8,23 (d, J = 8 Hz, 2H). IV v (CHC13) cm1: 3276br, 1692,1607.
Exemplo preparativo 4 de um derivado da pirrolidina
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Passo 1. Preparação de um composto Boc A uma suspensão de trans-4-hidroxi-L-prolina (50 g) numa mistura de água (300 ml) e t-butanol (100 ml) são adicionados hidrogenocarbonato de sódio aquoso (32,3 g), dicarbonato de di-t-butilo (104 g) e dioxano (200 ml). A mistura é agitada à temperatura ambiente durante a noite. O solvente orgânico é removido e a solução aquosa resultante é colocado numa camada com metil etil cetona e acetato de etilo, e é acidificado com ácido clorídrico concentrado (34,5 ml) sob arrefecimento com gelo. A camada orgânica é retirada, lavada com solução salina saturada, seca sobre sulfato de sódio, e concentrada in vacuo. O resíduo é recristalizado a partir de acetato de etilo-tolueno para dar origem a -42-
trans-l-t-butoxicarbonil-4-hidroxi-L-prolina (82,9 g). Cristais incolores. Rendimento: 94%. p.f. 126 a 128° C. RMN δ (CDC13) ppm: 1,43, 1,46 (2 x s, 9H), 1,95 a 2,36 (m, 2H), 3,36 a 3,6 (m, 2H), 4,23 a 4,44 (m, 2H). IV v (CHC13) cm1: 3360,1735,1656.
Análise elementar (C10H17NO5)
Cale.: C, 51,94; H, 7,41 ;N, 6,06.
Encontrados: C, 51,65; H, 7,38; N, 5,99.
Passo 2. Preparação de um composto tendo grupos mesiloxi e metoxicarbonilo A uma solução de trans-l-t-butoxicarbonil-4-hidroxi-L-prolina (8,5 g) em tetra-hidrofurano (110 ml) a -30° C, são adicionados trietilamina (12,8 ml) e cloreto de metanossulfonilo (6,27 ml). A mistura é agitada à mesma temperatura durante 30 minutos. À mistura são adicionados trietilamina (5,13 ml) e metanol (30 ml). A mistura é agitada durante 30 minutos. A mistura da reacção é acidificada com ácido clorídrico IN (37 ml) e é extraída com acetato de etilo. O extracto é lavado sucessivamente com água, hidrogenocarbonato de sódio aquoso, água e solução salina saturada, é seco sobre sulfato de sódio, e concentrado in vacuo. O resíduo é purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica e recristalizado a partir de tolueno-éter de petróleo para dar origem a éster metílico de ácido (2S, 4R)-l-t-butoxicarbonil-4-metanossulfoniloxipirroli-dino-2-carboxílico (9,16 g). Cristais incolores. Rendimento: 77%. p.f. 86 a 87° C. RMN 5 (CDC13) ppm: 1,42, 1,47, 1,50 (3 x s, 9H), 2,19 a 2,35 (m, 1H), 2,48 a 2,75 (m, 1H), 3,06, 3,07, 3,26 (3 x s, 3H), 3,59 a 4,12 (m, 5H), 4,35 a 4,60 (m, 1H), 5,18 a 5,32 (m, 1H). IV v (CHC1.0 cm'1: 1748,1698. -43- Α& h*-rh C.—«a
Passo 3. Preparação de um composto metilol A uma solução de éster metílico de ácido (2S, 4R)-l-t-butoxi-carbonil-4-metanossulfoniloxipirrolidino-2-carboxílico (8,11 g) em tetra-hidrofurano (49 ml) agitando sob arrefecimento com gelo, são adicionados boro-hidreto de sódio (2,36 g) e metanol (20 ml). A mistura é agitada à temperatura ambiente durante 25 minutos e a 60° C durante 25 minutos. A mistura é arrefecida com gelo e é filtrada. O produto filtrado é concentrado, diluído com acetato de etilo, lavado com água, seco sobre sulfato de sódio, e concentrado in vacuo. O resíduo é recristalizado a partir de éter de petróleo-éter para dar origem a (2S, 4R)-l-t-butoxicarbonil-4-metanossulfoniloxipirrolidino-2-metanol (5,96 g). Cristais incolores. Rendimento: 80%. p.f. 95 a 96° C. RMN δ (CDC13) ppm: 1,48 (s, 9H), 1,78 a 2,02 (m, 1H), 2,3 a 2,48 (m, 1H), 3,05 (s, 3H), 3,5 a 3,65 (m, 2H), 3,65 a 4,0 (m, 2H), 4,03 a 4,25 (m, 1H), 5,2 (s, 1H). IV v (CHC13) cm'1: 3460,1680.
Passo 4. Preparação de um composto tosilo A uma solução de (2S, 4R)-l-t-butoxicarbonil-4-metanossulfo-niIoxipirrolidino-2-metanoI (12,0 g) em diclorometano (180 ml) agitando-se sob arrefecimento com gelo, são adicionados sucessivamente trietilamina (6,23 ml), cloreto de p-toluenossulfonilo (8,52 g) e N,N-dimetilaminopiridina (993 mg). A mistura é aquecida até refluxo durante 3 horas, suplementada com trietilamina (0,57 ml) e cloreto de p-toluenossulfonilo (775 mg), e é aquecida até refluxo durante 1 hora. A mistura da reacção é acidificada com ácido clorídrico diluído. A camada orgânica é retirada, lavada com água, seca sobre sulfato de sódio e concentrada in vacuo. O resíduo é purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica e é recristalizado a partir de n-hexano para dar origem a p- -44- b*. yh toluenossulfonato de (2S, 4R)-l-t-butoxicaibonil-4-melanossulfoiiiloxÍpiirolÍdi-no-2-metanol (16,8 g). Rendimento: 92%. p.f. 65 a 66° C. RMN δ (CDC13) ppm: 1,42 (s, 9H), 2,15 a 2,55 (m, 2H), 2,45 (s, 3H), 3,03 (s, 3H), 3,3 a 4,5 (m, 5H), 5,1 a 5,25 (m, 1H), 7,35 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,76 (d, J = 8,0 Hz, 2H). IV v (CHC13) cm1: 1693.
Passo 5. Preparação de um composto ftalimido A uma solução de p-toluenossulfonato de (2S, 4R)-l-t-butoxicar-bonil-4-metanossulfoniloxipirrolidino-2-metanol (20,78 g) em dimetilformamida (200 ml), é adicionado ftalimida de potássio (9,61 g). A mistura é agitada a 70° C durante 3 horas. A mistura da reacção é vertida para uma mistura de água e acetato de etilo. A camada orgânica é retirada, lavada sucessivamente com hidróxido de sódio aquoso e água, é seca sobre sulfato de sódio, e concentrada in vacuo. O resíduo é purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica húmida a 5% para dar origem a (2S, 4R)-l-t-butoxicarbonil-2-ftalimidometil-4-metanossulfoniloxipirrolidina (11,17 g). Rendimento: 60%. Espuma incolor. RMN 5 (CDC13) ppm: 1,33, 1,42 (2 x s, 9H), 2,0 a 2,55 (m, 2H), 3,02 (s, 3H), 3,4 a 4,6 (m, 5H), 5,15 a 5,3 (m, 1H), 7,6 a 7,95 (m, 4H). IV v (CHC13) cm'1: 1775, 1716,1693.
Passo 6. Preparação de um composto acetiltio A uma solução de (2S, 4R)-l-t-butoxicarbonil-2-ftalimidometil-4-metanossulfoniloxipirrolidina (3 g) em dimetilformamida (30 ml), é adicionado tioacetato de potássio (1,65 g). A mistura é agitada a 60° C durante 3,5 horas. A mistura da reacção é vertida para uma mistura de acetato de etilo e ácido clorídrico diluído. A camada orgânica é retirada, lavada com água, seca sobre -45- sulfato de sódio, e concentrada in vacuo. O resíduo é purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica para dar origem a (2S, 4S)-l-t-butoxi-carbonil-2-ftalimidometil-4-acetiltiopirrolidina (2,12 g). Rendimento: 74%. Xarope côr de laranja. RMN δ (CDC13) ppm: 1,30, 1,39 (2 x s, 9H), 1,6 a 2,0 (m, 1H), 2,34 (s, 3H), 2,4 a 2,67 (m, 1H), 3,15 a 3,3 (m, 1H), 3,65 a 4,55 (m, 5H), 7,6 a 8,0 (m, 4H). IV v (CHC13) cm'1: 1774,1715,1688.
Passo 7. Remoção de um grupo ftalilo e de um grupo acetilo A uma solução de (2S, 4S)-l-t-butoxicarbonil-2-ftalimidometil-4-acetiltiopirrolidina (8,58 g) numa mistura de diclorometano (26 ml) e metanol (129 ml), é adicionado hidrato de hidrazina (4,11 ml). A mistura é aquecida até refluxo durante 2 horas e 45 minutos e é filtrada. O produto filtrado é concentrado in vacuo. O resíduo é dissolvido em diclorometano, lavado com água, seco sobre sulfato de sódio, e concentrado in vacuo para dar origem a (2S, 4S)-l-t-butoxicarbonil-2-aminometil-4-mercaptopirrolidina crua (4,1 g). Xarope amarelo.
Passo 8. Preparação de um composto sulfamoilo A uma solução de (2S, 4S)-l-t-butoxicarbonil-2-aminometil-4-mercaptopirrolidina crua (4,1 g) em diclorometano (250 ml) a -70° C sob uma corrente de azoto, são adicionados trietilamina (8,87 ml) e trimetilclorosilano (6,73 ml). A mistura é agitada durante 1 hora e 40 minutos, é misturada com trietilamina (8,87 ml) e uma solução de cloreto de sulfamoilo 1M em diclorometano (64 ml), e é agitada durante 1 hora. A mistura da reacção é acidificada com ácido clorídrico diluído. A camada orgânica é retirada, é diluída com ácido clorídrico IN (21 ml) e à temperatura ambiente, e é verti lavada com água, seca sobre sul resíduo é purificado por cromatog a (2S, 4S)-l-t-butoxicarbonil-2 g). Rendimento: 69%. Xarope inc RMN δ (CDC13) ppm: 1,4 1H), 2,5 a 2,67 (m, 1H), 3,0 a 3,46 IV v (CHCI3) cm'1: 3420,3 SUj metanol (50 ml), é agitada durante 35 minutos a para água. A camada orgânica é retirada, [ato de magnésio, e concentrada in vacuo. O [afia de coluna de gel de sílica para dar origem famoilaminometil-4-mercaptopirrolidina (4,57 (s, 9H), 1,5 a 1,8 (m, 1H), 1,71 (d, J = 6 Hz, (m, 4H), 3,85 a 4,2 (m, 2H), 4,6 (br s, 2H). 340, 3270, 1679. ado da Dirrolidina
Exemplo Preparativo 5 de um deri" HCK__ HOsΐΛοοοκ ΊΓ
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Pmz Í-23 NPrc " N3 4-1*1 NPr «-3-1 H0 [ÇvSH2, L.nJ^NHS02NH2 4"3 u
MsO*.. 1 AcS^ «HS02KH2 ÇX^hso2nh2 •NHS02NH2 ">sto metilol
Passo 1. Preparação de um comt A uma solução de benziloxicarbonil-4-metanossulfo éster metílico de ácido (2S, 4R)-l-p-metoxi-tiloxipirrolidmo-2-carboxilico (79,4 g: 205 -47- k*.rb C~^Í^x mmole) numa mistura de tetra-hidrofurano (200 ml) e etanol (300 ml), boro-hidreto de sódio (14 g) é adicioonado em várias porções sob arrefecimento com gelo. A mistura é agitada à temperatura ambiente durante 4 horas. A mistura da reacção é neutralizada com ácido sulfurico concentrado, é concentrada in vacuo até aproximadamente metade do seu volume, diluída com água, e extraída com acetato de etilo. O extracto é sucessivamente lavado com hidrogenocarbonato de sódio aquoso, água e solução salina, é seco sobre sulfato de magnésio, e concentrado in vacuo. O resíduo é purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica (tolueno : acetato de etilo = 1:2) para dar origem a (2S, 4R)-l-p-metoxibenziloxicarbonil-4-metanossulfoniloxipirrolidino-2-metanol (58,7 g).
Rendimento: 81,7%. RMN Ô (CDC13) ppm: 1,8 a 2,2 (m, 1H), 2,3 a 2,5 (m, 1H), 3,01 (s, 3H), 3,57 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 3,64 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,82 a 4,3 (m, 3H), 5,09 (s, 2H), 5,21 (br s, 1H), 6,89 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,31 (d, J = 8,8 Hz, 2H).
Passo 2. Preparação de um composto tosilo A uma solução de (2S, 4R)-l-p-metoxibenziloxicarbonil-4-meta-nossulfoniloxipirrolidino-2-metanol (8,7 g: 24,2 mmole) em diclorometano (80 ml) são adicionados trietilamina (4,05 ml), cloreto de p-toluenossulfonilo (5,08 g) e 4-dimetilaminopiridina (148 mg). A mistura é agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura da reacção é lavada com água e solução salina, é seca sobre sulfato de magnésio, e concentrada in vacuo. O resíduo é purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica (tolueno : acetato de etilo =1:1) para dar origem a p-toluenossulfonato de (2S, 4R)-l-p-metoxibenziloxicarbonil-4-metanossulfoniloxipirrolidino-2-metanol (11,75 g). Rendimento: 95%. RMN δ (CDC13) ppm: 2,2 a 2,5 (m), 2,44 (s, 3H), 2,98 (s, 3H), 3,4 a 3,6 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,8 a 4,6 (m), 5,03, 4,95 (ABq, J = 12 Hz, 2H), 5,2 (br s, -48- 1H), 6,89 (d, J = 6 Hz, 2H), 7,18 a 7,4 (m, 4H), 7,6 a 7,8 (m, 2H). IV v (CHC13 cm1:1698, 1612.
Passo 3. Preparação de um composto ftalimido A uma solução de p-toluenossulfonato de (2S, 4R)-l-p-metoxiben-ziloxicarbonil-4-metanossulfoniloxipirrolidino-2-metanol (6,35 g: 12,27 mmole) em dimetilformamida (60 ml), é adicionada ftalimida de potássio (2,7 g). A mistura é agitada a 70° C durante 4 horas. A mistura da reacção é vertida para água gelada e é extraída com acetato de etilo. O extracto é sucessivamente lavado com água e solução salina, é seco sobre sulfato de magnésio, e concentrado in vacuo. O resíduo é purificado por cromatografía de coluna de gel de sílica (tolueno : acetato de etilo = 2:1) para dar origem a (2S, 4R)-l-p-metoxibenziloxi-carbonil-4-metanossulfoniloxi-2-ftalimidometil-pirrolidina (4,65 g). Rendimento: 77,5%. RMN δ (CDC13) ppm: 2 a 2,3 (m, 1H), 2,4 a 2,6 (m, 1H), 2,95, 2,97 (2 x s, 3H), 3,43 a 4,2 (m, 5H), 3,80 (s, 3H), [5,01(s)+5,07, 4,96 (ABq, 12,2 Hz), 2H], 5,13 a 5,3 (m, 1H). IV v (CHCI3) cm1: 1774,1716,1613.
Passo 4. Preparação de um composto acetiltio A uma solução de (2S, 4R)-l-p-metoxibenziloxicarbonil-4-meta-nossulfomloxi-2-ftalimidopirrolidina (4,0 g: 8,19 mmole) em dimetilformamida (40 ml), é adicionado tioacetato de potássio. A mistura é agitada a 60° C durante 3 horas. A mistura da reacção é diluída com acetato de etilo, é lavada sucessivamente com água e solução salina, seca sobre sulfato de magnésio, e concentrada in vacuo. O resíduo é purificado por cromatografía de coluna de gel de sílica (tolueno : acetato de etilo = 2:1) para dar origem a (2S, 4R)-l-p-meto-
-49- »-%-L xibenziloxicarbonil-4-acetiltio-2-ftalimidometilpírrolidina (3,2 g). Rendimento: 78%. RMN δ (CDC13) ppm: 1,7 a 1,9 (m, 1H), 2,4 a 2,7 (m, 1H), 3,21, 3,26 (2 x d, J = 7 Hz, 2H), 3,8 (s, 3H), 3,7 a 4,2 (m), 4,2 a 4,5 (m, 1H), [4,95(s) + 5,04, 4,83 (ABq, J = 12 Hz), 2H], 6,83 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,18 a 7,3 (m, 2H), 7,6 a 7,9 (m,4H). IV v (CHC13) cm'1: 1773,1714.
Passo 5. Remoção de um grupo acetilo e de um grupo ftalilo e introdução de um grupo sulfamoilo A uma solução de (2S, 4S)-l-p-metoxibenziloxicarbonil-4-acetiltio-2-ftalimidometilpirrolidina (4,3 g: 9,18 mmole) numa mistura de diclorometano (13 ml) e metanol (65 ml), é adicionado hidrato de hidrazina (1,78 ml). A mistura é aquecida até refluxo durante 4 horas. A mistura da reacção é concentrada in vacuo. O resíduo é dissolvido em diclorometano e filtrado sob uma corrente de azoto a fim de remover sólido. O produto filtrado é lavado com água, é seco sobre sulfato de magnésio, e concentrado in vacuo. O resíduo resultante contendo (2S, 4S)-1 -p-metoxibenziloxicarbonil-4-mercapto-2-aminometilpirrolidina é diluído com diclorometano (100 ml), sendo-lhe adicionados trietilamina (2,63 g) e trimetilclorosilano (2,4 ml) a -78° C, e é agitado durante 20 minutos. À reacção da mistura, são adicionadas trietilamina (2,63 ml) e uma solução (16,5 ml) de cloreto de sulfamoilo 1M em diclorometano. A mistura é agitada durante 20 minutos. A mistura da reacção é lavada com ácido clorídrico diluído, é misturada com ácido clorídrico IN (9 ml) e metanol (20 ml), e é agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura da reacção é sucessivamente lavada com água e solução salina, é seca sobre sulfato de magnésio, e concentrada in vacuo. O resíduo é purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica (tolueno : acetato de etilo = 1:2) para dar origem a (2S, 4S)-l-p-metoxibenziloxicarbonil-4- -50- kh-rb <2— Λ-ί mercapto-2-sulfamoilaminometilpirroIidina(2,71 g). Rendimento: 78,6%. RMN δ (CDC13) ppm: 1,6 a 2,0 (m, 2H), 2,4 a 2,7 (m, 1H), 3,1 a 3,8 (m, 4H), 3,81 (s, 3H), 3,9 a 4,2 (m, 2H), 4,6 a 5,0 (m, 2H), 5,04 (s, 2H), 5,97 (br s, 1H), 6,89 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,30 (d, J = 8,6 Hz, 2H). IV v (CHC13) cm'1: 3668, 3424, 1683.
Exemplo Preparativo 6 de um derivado da nirrolidina
I Pmz 1-23 NPrc “ 4-2I KPrc - NFt 4-3-1 1 Pmz 4-3 1 Pmz
MsOv f
i5 “Çl^NHSOaNHa i PSB ACS^Ç1^NHS02KH2 -► H&VÇ^ÍHS°2NH2
Pmz
Pmz
Passo 1. Preparação de um composto de metilol A uma solução de trans-l-p-metoxibenziloxicarbonil~4-hidroxi- prolina (105,5 g; 357,5 mmole) em tetra-hidrofurano (1 ^o), é adicionada trietilamina (54,8 ml). Após a adição de cloroformato de etilo (35,9 ml) gota a gota a -30° C, a mistura é agitada durante 20 minutos. À mistura da reacção, uma solução de boro-hidreto de sódio (33,25 g) em água (120 ml) é adicionada gota a gota a uma temperatura variando entre -15 e 5o C, é neutralizada com ácido -51- ír^Y^ *—^ c clorídrico concentrado, e concentrada in vacuo. Ao resíduo, é adicionado acetato de etilo, lavado com solução salina, seco sobre sulfato de magnésio, e concentrado in vacuo para dar origem a (2S, 4R)-l-p-metoxibenziloxicarbonil-4-hidroxi-pirrolidino-2-metanol. RMN δ (CDC13) ppm: 1,6 a 1,8 (m, 1H), 1,95 a 2,2 (m, 1H), 3,4 a 3,8 (m, 4H), 3,8 (s, 3H), 4,0 a 4,3 (m, 1H), 4,37 (br s, 1H), 5,07 (s, 2H), 6,88 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,30 (d, J = 8,8 Hz,2H).
Passo 2. Preparação de composto tosilo A uma solução de (2S, 4R)-l-p-metoxibenziloxicarbonil-4-hidroxipirrolidino-2-metanol (64 g: 227,6 mmole) em piridina (350 ml) é adicionado cloreto de p-toluenossulfonilo (48 g). A mistura da reacção é vertida para água gelada e é extraída com acetato de etilo. O extracto é lavado sucessivamente com água, é diluído com ácido clorídrico e hidrogenocarbonato de sódio aquoso, seco sobre sulfato de magnésio, e concentrado in vacuo. O resíduo é purificado por cromatogra de coluna de gel de sílica para dar origem a p-toluenossulfonato de (2S, 4R)-l-p-metoxibenziloxicarbonil-4-hidroxipirroli-dino-2-metanol (60 g). RMN δ (CDC13) ppm: 2,0 a 2,4 (m, 2H), 2,44 (s, 3H), 3,3 a 3,7 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,9 a 4,6 (m, 4H), 4,8 a 5,1 (m, 2H), 6,88 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,2 a 7,4 (m, 4H), 7,6 a 7,8 (m, 2H). IV v (CHC13) cm1: 3446, 1693.
Passo 3. Preparação de um precursor de amino fNProc = azido) 1) A uma solução de p-toluenossulfonato de (2S, 4R)-l-p-metoxibenzilpxocarbonil-4-bidroxipirrolidino-2-metanol (8,7 g: 20 mmole) em dimetilformamida (60 ml), é adicionada uma solução de azida de sódio (1,56 g) -52- M Cl.—-cí em água (6 ml). A mistura é agitada a 80° C durante a noite. A mistura da reacçao é vertida para água gelada e é extraída com acetato de etilo. O extracto é lavado sucessivamente com água e solução salina, é seco sobre sulfato de magnésio, e concentrado in vacuo para dar origem a (2S, 4R)-l-p-metoxibenziloxicarbonil-4-hidroxi-2-azidometilpirrolidina (5,6 g). Rendimento: 92%. RMN δ (CDC13) ppm: 1,95 a 2,1 (m, 2H), 3,2 a 3,8 (m, 3H), 3,81 (s, 3H), 3,83 a 4,6 (m, 3H), 5,07 (s, 2H), 6,89 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,31 (d, J = 8,8 Hz, 2H). IV v (CHC13) cm'1: 3420, 2100, 1689. 2) A uma solução da assim obtida (2S, 4R)-l-p-metoxibenzilo-xicarbonil-4-hidroxi-2-azido-metilpirrolidina (5,57 g: 18,18 mmole) em metanol (30 ml) são adicionados, 5% de paládio sobre carvão (560 mg) e formato de amónio (2,3 g). A mistura é agitada a 45° C durante 2 horas. A mistura da reacção é diluída com diclorometano (50 ml), filtrada a fim de remover o catalisador, e é concentrada in vacuo. O resíduo é cristalizado a partir de uma mistura de diclorometano e éter e é lavado com éter para dar origem a formato de (2S, 4R)-1 -p-metoxibenziloxicarbonil-4-hidroxi-2-aminometilpirrolidina (4,28 g).
Rendimento: 72%. RMN δ (CDCI3.CD3OD) ppm: 1,6 a 1,82 (m, 1H) 2,1 a 2,3 (m, 1H), 2,7 a 3,7 (m, 4H), 3,81 (s, 3H), 4,1 a 4,4 (m, 2H), 5,94 (s, 2H), 6,88 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,47 (s, 1H). IV v (CHCI3) cm'1: 3678, 3412,1678,1602.
Passo 4, Introdução de um grupo amino protegido, remoção da proteccão. e introdução de um grupo sulfamoilo (-NProc = ftalimido) 1 A uma solução de p-toluenossulfonato de (2S, 4R)-l-p-metoxibenziloxicarbonil-4-hidroxipirrolidino-2-metanol (24 g: 55,1 mmole) em -53- —~*-ν ( *··Λ dimetilformamida (200 ml), é adicionada ftalimida de potássio (15,3 g). A mistura é agitada a 80° C durante 4 horas. A mistura da reacção é diluída com acetato de etilo, lavada sucessivamente com água e solução salina, é seca sobre sulfato de magnésio, e concentrada in vacuo. O resíduo é purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica (tolueno : acetato de etilo =1:2) para dar origem a (2S, 4R)-l-p-metoxibenziloxicarbonil-4-hidroxi-2-ftalimidometilpirro-lidino (18,1 g). Rendimento: 80%. RMN Ô (CDC13) ppm: 1,9 a 2,2 (m, 2H), 3,4 a 4,05 (m, 5H), 3,80 (s, 3H), 4,3 a 4,6 (m, 2H), 4,8 a 5,1 (m, 2H), 6,83 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,25 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,6 a 7,9 (m, 4H). IV v (CHC13) cm'1: 3458,1773,1712. 2) A uma solução de (2S, 4R)-l-p-metoxibenziloxicarbonil-4-hidroxi-2-ftalimidometilpirrolidina (5,13 g: 12,5 mmole) numa mistura de diclorometano (15 ml) e metanol (50 ml), é adicionado hidrato de hidrazina (1,0 ml). A mistura é aquecida até refluxo durante 2 horas e é concentrada in vacuo. O resíduo é diluído com diclorometano, filtrado a fim de remover sólido, lavado com solução salinna, seco sobre sulfato de magnésio, e é concentrado in vacuo para dar origem a um resíduo contendo (2S, 4R)-l-p-metoxibenziloxicarbonil-4-hidroxi-2-aminometilpirrolidina como um componente principal. 3) A uma solução do resíduo acima mencionado em diclorometano (70 ml) a -70° C, são adicionados trietilamina (4,6 ml) e trimetilclorosilano (3,7 ml). A mistura é agitada durante 20 minutos. À mistura da reacção, são adicionados trietilamina (5,5 ml) e uma solução de cloreto de sulfamoilo 1M em diclorometano (34 ml). A mistura é agitada durante 15 minutos. A mistura da reacção é lavada com ácido clorídrico diluído, é miturada com metanol (50 ml), e em seguida ácido clorídrico 4N (3,3 ml) é adicionado sob arrefecimento com gelo. Após agitação da mistura, é adicionado hidrogenocarbonato de sódio
aquoso. A camada orgânica é retirada, lavada com água e solução salina, é seca sobre sulfato de magnésio, e concentrada in vacuo para dar origem a (2S, 4R)-1-p-metoxibenziloxicarbonil-4-hidroxi-2-sulfamoilaminometilpirrolidina crua (3,96 g)· RMN δ (CDC13) ppm: 1,8 a 2,25 (m, 2H), 3 a 4,5 (m, 7H), 3,79 (s, 3H), 5,03 (s, 2H), 5,2 a 5,8 (m, 2H), 6,08 (br s, 1H), 6,87 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,29 (d, J = 8,8 Hz, 2H). IV v (CHC13) cm'1: 3456, 1689.
Passo 5. Preparação de um composto mesilo A uma solução de (2S, 4R)-l-p-metoxibenziloxicarbonil-4-hidroxi-2-sulfamoilaminometilpirrolidina crua (1,8 g: 5 mmole) obtida no Passo 4 em diclorometano (20 ml) a -70° C, são adicionados trietilamina (0,77 ml) e cloreto de metanossulfonilo (0,39 ml). A mistura é agitada durante 45 minutos. A mistura da reacção é neutralizada com ácido clorídrico diluído, lavada sucessivamente com água e solução salina, e é concentrada in vacuo para dar origem a (2S, 4R)-l-p-metoxibenziloxicarbonil-4-metanossulfoniloxi-2-sulfamoilaminometilpirrolidina crua (2,26 g). RMN δ (CDC13) ppm: 2 a 2,5 (m, 2H), 2,99 (s, 3H), 3,0 a 4,3 (m, 5H), 3,79 (s, 3H), 4,8 a 5,3 (m, 3H), 5,05 (s, 2H), 5,7 a 5,85 (m, 1H), 6,88 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,29 (d, J = 8,8 Hz, 2H). IV v (CHCI3) cm1: 3606, 3416,1690.
Passo 6. Preparacaõ de um composto acetiltio A uma solução de (2S, 4R)-l-p-metoxibenziloxicarbonil-4-meta-nossulfoniloxi-2-sulfamoilaminometilpirrolidona crua (2,26 g) obtida no Passo 5
em dimetilformamida (12 ml), Ibi adicionado tioacetato de potássio (1,7 g). A mistura é agitada a 60° C durante 5 horas. A mistura da reacção é diluída com acetato de etilo, sendo lavada sucessivamente com água e solução salina, seca sobre sulfato de magnésio, e concentrada in vacuo. O resíduo é purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica (tolueno : acetato de etilo = 1 :2) para dar origem a (2S, 4S)-l-p-metoxibenziloxicarbonil-4-acetiltio-2-sulfamoilamino-metilpirrolidina (971 mg).
RMN δ (CDC13) ppm: 1,8 (br s, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,4 a 2,7 (m, 1H), 3,1 a 3,5 (m), 3,81 (s, 3H), 3,9 a 4,2 (m, 2H), 5,05 (s, 2H), 6,89 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,30 (d, J = 8,8 Hz, 2H). IV v (CHC13) cm'1: 3414,3276,1688.
Passo 7. Remoção de um grupo acetilo A uma solução de (2S, 4S)-l-p~metoxibenziloxicarbonil-4-acetiltio-2-sulfamoilaminometilpirrolidina (982 mg: 2,35 mmole) numa mistura de diclorometano (2 ml) e metanol (10 ml), hidróxido de sódio IN (2,8 ml) é
adicionado sob arrefecimento com gelo. A mistura da reacção é diluída com água e extraída com acetato de etilo. O extracto é lavado sucessivamente com água e solução salina, é seco sobre sulfato de magnésio, e concentrado in vacuo.O resíduo é purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica (tolueno : acetato de etilo = 1:2) para dar origem a (2S, 4S)-l-p-metoxibenziloxicarbonil-4-mercapto-2-sulfamoilaminometilpirrolidina (783 mg). Rendimento: 89%. RMN δ (CDCls) ppm: 1,6 a 2,0 (m, 2H), 2,4 a 2,7 (m, 1H), 3,1 a 3,8 (m, 4H), 3,81 (s, 3H), 3,9 a 4,2 (m, 2H), 4,6 a 5,0 (m, 2H), 5,04 (s, 2H), 5,97 (br s, 1H), 6,89 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,30 (d, J = 8,6 Hz, 2H). IV v (CHC13) cm'1: 3668, 3424,1683. -56-
At h+.rh C.-
Exemplo Preparativo 7-A de um derivado de pirrolidina
Boc V'..^ÍS02NH2
Boc
Passo A-l. Preparação de um composto éster A uma suspensão de cis-4-hidroxi-D-prolina (16,46 g: 125,5 mmole) em metanol (66 ml), cloreto de tionilo (9,16 ml: 125,5 mmole) é adicionado numa atmosfera de azoto sob arrefecimento com gelo, e a mistura é agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura é ainda agitada a fim de reagir a 40° C durante 4 horas para dar origem a hidrocloreto de (2R, 4R)-4-hidroxi-2-metoxicarbonilpirrolidina sob a forma de cristais crús (25,74 g). Rendimento: 113%. Cristais incolores. RMN Ô (D20) ppm:2,3 a 2,6 (m, 2H), 3,33 (s, 1H), 3,4 a 3,5 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 4,6 a 4,7 (m, 2H). IV v (KBr) cm'1: 3320,2980, 1728.
Passo A-2. Preparação de um composto Boc A uma suspensão de hidrocloreto de (2R, 4R)-4-hidroxi-2-metoxicarbonilpirrolidina (25,64 g : 125 mmole) em diclorometano (125 ml), -57-trietilamina (19,11 ml: 137,5 mmole) é adicionada gota a gota numa atmosfera de azoto sob arrefecimento com gelo. A mistura é agitada durante 5 minutos à temperatura ambiente. Então, uma solução de dicarbonato de di-t-butilo (34,11 g: 156,3 mmole) em diclorometano (125 ml) é adicionada gota a gota, e a mistura é agitada durante 40 minutos à temperatura ambiente para dar origem a (2R, 4R)-1-t-butoxicarbonil-4-hidroxi-2-metoxicarbonilpirrolidina (26,85 g). Rendimento: 88%. Cristais incolores. RMN δ (CDC13) ppm: 1,46 (d, J = 8,4 Hz, 9H), 2,0 a 2,2 (m, 1H), 2,2 a 2,5 (m, 1H), 3,4 a 3,8 (m, 2H), 3,79 (d, J = 3,0 Hz, 3H), 4,2 a 4,5 (m, 2H). IV v (KBr) cm1: 3460,1730,1680.
Passo A-3, Preparação de um composto mesilo A uma solução de (2R, 4R)-l-t-butoxicarbonil-4-hidroxi-2-metoxicarbonilpirrolidina (9,81 g: 40 mmole) em diclorometano (49 ml) numa atmosfera de azoto sob arrefecimento com gelo, são adicionados trietilamina (6,67 ml: 48 mmole) e cloreto de metanossulfonilo (3,70 ml: 48 mmole). A mistura é agitada durante 20 minutos para dar origem a (2R, 4R)-l-t-butoxicarbonil-4-metanossulfoniloxi-2-metoxicarbonilpirrolidina sob a forma de um óleo crú (13,05 g). Rendimento: 101%. RMN δ (CDC13) ppm: 1,46 (d, J = 6 Hz, 9H), 2,5 (m, 2H), 3,02 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,8 (m, 2H), 4,3 a 4,6 (m, 1H), 5,2 a 5,3 (m, 1H).
Passo A-4. Preparação de um composto metilol A uma solução de (2R, 4R)-l-t-butoxicarbonil-4-metanossulfonilo-xi-2-metoxicarbonilpirrolidina (11,21 g: 34,4 mmole) numa mistura de tetra-hidrofurano (34 ml) e etanol (51 ml), boro-hidreto de sódio (5,21 g: 137,7 mmole) é adicionado numa atmosfera de azoto sob arrefecimento com gelo. A mistura é agitada durante 75 minutos à temperatura ambiente para dar origem a (2R, 4R)-l-t-butoxicarbonil-4-metanossulfoniloxipirrolidinu-2-aielaaol (8,47 g). Rendimento: 83%. Cristais incolores. RMN δ (CDC13) ppm: 1,48 (s, 9H), 1,9 a 2,2 (m, 1H), 2,3 a 2,5 (m, 1H), 3,06 (s, 3H), 3,65 (dd, J= 11,2 Hz, J = 4,0 Hz, 1H), 3,5 a 3,9 (m, 2H), 3,84 (dd, J = 11,2 Hz, J = 7,6 Hz, 1H), 4,1 (m, 1H), 5,2 (m, 1H). IV v (KBr) cm'1: 3490, 1688.
Passo A-5. Preparação de um composto acetiltio (2R, 4R)-1 -t-Butoxicarbonil-4-metanossulfoniloxipirrolidino-2- metanol (isto é, um substrato) e tioacetato de potássio (KSAc) são dissolvidos em dimetilformamida (DMF), e a mistura é agitada. As condições para esta reacção são indicados no Quadro 1, Passo A-5. A mistura da reacção é diluída com acetato de etilo, sendo adicionada água gelada. A camada orgânica é retirada, sucessivamente lavada com hidróxido de sódio aquoso, ácido clorídrico, água e solução salina saturada, é seca sobre sulfato de magnésio, e concentrada in vacuo. O resíduo é purificado por cromatografia de gel de sílica para dar origem a (2R, 4S)-4-acetiltio-1 -t-butoxicarbonilpirrolidino-2-metanol. RMN δ (CDC13) ppm: 1,47 (s, 9H), 2,05 (t, 2H), 2,34 (s, 3H), 3,0 a 3,3 (m, 1H), 3,40 (dd, J = 11,6 Hz, J = 5,2 Hz, 1H), 3,5 a 3,9 (m, 3H), 3,9 a 4,2 (m, 2H).
Passo A-6. Introdução de um grupo sulfamida a) Produção de N-t-butoxicarbonilsulfamida.
Uma solução de t-butanol (4,72 ml: 50 mmole) em acetato de etilo (100 ml) é arrefecida até -40° C, sendo-lhe adicionado isocianato de clorossulfonilo (4,35 ml: 50 mmole) gota a gota, e a mistura é agitada a -18° C durante 20 minutos. A mistura da reacção é arrefecida até -72° C, sendo feita borbulhar com agitação amónia gasosa (2 mole), e a mistura é agitada durante 50 -59-
C-.(d minutos aquecendo-se entretanto até 10° C. A mistura da reacção é acidificada com ácido clorídrico 5N (30 ml) e o precipitado formado é separado por filtração. A camada orgânica é retirada, é lavada sucessivamente com água e solução salina, seca sobre sulfato de magnésio, e é concentrada sob pressão reduzida. O resíduo cristalino é lavado com hexano-acetato de etilo (1:5, 90 ml) e é recristalizado a partir de acetato de etilo-hexano para dar origem a N-t-butoxicarbonilsulfamida (8,81 g). Rendimento: 89%. Cristais incolores, p.f. 130 a 131° C. # RMN δ (CD3SOCD3) ppm: 1,43 (s, 9H), 7,27 (s, 2H). IV v (Nujol) cm1: 3360,3270,1718, 1548.
Análise Elementar (C5H12N204S)
Calculados : C, 30,60; H, 6,17; N, 14,28; S, 16,34.
Encontrados : C, 30,39; H, 6,11; N, 14,30; S, 16,30. b) Preparação de um composto sulfamida A uma solução de (2R, 4S)-4-acetiltio-l-t-butoxicarbonilpirrolidi-no-2-metanol (isto é, um substrato) em tetra-hidrofurano (THF), trifenilfosfína (PPh3), N-t-butoxicarbonilsulfamida (BSMD), e éster etílico de ácido azodicarboxílico (DEAD) são sucessivamente adicionados sob arrefecimento com gelo. As condições para esta reacção são indicadas no Quadro 2, Passo A-6. A mistura da reacção é diluída com tolueno, é concentrada, diluída com tolueno, e os cristais formados são separados por filtração. O produto filtrado é concentrado. O resíduo é purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica para dar origem a (2R, 4S)-4-sulfamoilamino)metilpirrolidina. RMN δ (CDC13) ppm: 1,41 (s, 9H), 1,55 (s, 9H), 1,9 a 2,0 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 3,32 (dd, J = 11,4 Hz, J = 8,2 Hz, 1H), 3,6 a 3,9 (m, 3H), 3,9 a 4,1 (m, 1H), 4,5 (m, 1H), 6,15 (s, 2H). IV v (KBr) cm’1: 3420, 3320,1706,1686, 1666. -60-
Passo A-7. Remoção de um grupo ^-»ϋΐη A uma solução de (2R, 4S)-4-acetiltio-l-t-butoxicarbonil-2-(N-t-bu-toxicarbonil-N-sulfamoilamino)metiloirrolidina (isto é, um substrato) em di-clorometano, é adicionado metóxido de sódio (NaOMe) 4,92 M em metanol. A mistura é agitada. As condições para esta reacção são apresentadas no Quadro 3, Passo A-7. A mistura da reacção é diluída com água. A camada de água é retirada, sendo-lhe adicionado tolueno, e é acidificada com ácido clorídrico concentrado sob arrefecimento com gelo. A camada orgânica é retirada, é lavada sucessivamente com água e é saturada com solução salina, seca sobre sulfato de magnésio, e concentrada in vacuo para dar origem a (2R, 4S)-l-t-butoxicarbonil-2-(N-t-butoxicarbonil-N-sulfamoilamino)metil-4-mercaptopirrolidina. p.f. 90,0 a 91,5 C. RMN δ (CDC13) ppm: 1,43 (s, 9H), 1,52 (s, 9H), 1,72 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 1,9 a 2,0 (m, 2H), 3,2 a 3,8 (m, 5H), 4,5 (m, 1H), 6,11 (s, 2H). IV v (KBr) cm 3220,1698,1683.
Análise Elementar (C15H29O6N3S2)
Calculados ; C; 43,78, H : 7,10, N : 10,21, S : 15,58.
Encontrados :C:43,55.H:7,11,N: 10,37,8: 15,75.
Exemplo Preparativo 7-B de um deriyg^ de PirTolitÍma H0, "Ç·, 1 OOOííe V" 'OOObe
CQOH
Boc
Boc
Boc
MsOs—, ’ΟΟΟϋβ
Boc 5 1 Boc
Boc
HS e AcS·.,,_. Boc , ‘1—1 I Boc
Boc -61-
Passo B-l. Substituição para um grupo formiloxi A uma solução de (2R, 4R)-l-t-butoxicarbonil-4-hidroxi-2-metoxicarbonilpirrolidina (2,45 g : 10 mmole) em tetra-hidrofurano (10 ml), ácido fórmico (453 μΐ : 12 mmole), trifenilfosfína (3,15 g : 12 mmole), e azodicarboxilato de dietilo (1,89 ml: 12 mmole) são sucessivamente adicionados numa atmosfera de azoto sob arrefecimento com gelo. A mistura é agitada durante 30 minutos à mesma temperatura para dar origem a (2R, 4S)-l-t-butoxicarbonil-4-formiloxi-2-metoxicarbonilpirrolidina (2,17 g). Rendimento: 79%. Óleo incolor. RMN δ (CDC13) ppm: 1,44 (d, J = 7,8 Hz, 9H), 2,1 a 2,6 (m, 2H), 3,5 a 3,9 (m, 5H), 4,4 (m, 1H), 5,4 (m, 1H), 8,0 (s, 1H).
Passo B-2. Remoção de um grupo formilo A uma solução de (2R, 4S)-l-t-butoxicarbonil-4-formiIoxi-2-metoxicarbonilpirrolidina (2,08 g: 7,6 mmole) em metanol (21,0 ml), hidróxido de sódio IN aquoso (7,6 ml) é adicionado sob arrefecimento com gelo. A mistura é agitada à mesma temperatura durante 25 minutos para dar origem a (2R, 4S)-1-t-butoxicarbonil-4-hidroxi-2-metoxicarbonilpirrolidina (1,86 g).
Rendimento: 100%. Óleo incolor. RMN δ (CDC13) ppm: 1,44 (d, J = 9,2 Hz, 9H), 1,9 a 2,4 (m, 2H), 3,4 a 3,7 (m, 2H), 3,74 (s, 3H), 4,3 a 4,6 (m, 2H).
Passo B-3. Preparação de um composto mesilo A uma solução de (2R, 4S)-l-t-butoxicarbonil-4-hidroxi-2-metoxi-carboonilpirrolidina (3,17 g: 12,9 mmole) em diclorometano (16 ml) numa atmosfera de azoto sob arrefecimento com gelo, são adicionados trietilamina -62- ΑίίίΛ.Η'’
(2,15 ml: 15,5 mmole) e cloreto de metanossulfonil (1,19 ml: 15,5 mmole). A mistura é agitada para reagir durante 30 minutos para dar origem a (2R, 4S)-l-t-butoxicarbonil-4-metanossulfoniloxi-2-metoxicarbonilpirrolidina sob a forma de um óleo (4,13 g). Rendimento: 99%. RMN δ (CDC13) ppm: 1,46 (d, J = 8,4 Hz, 9H), 2,3 (m, 1H), 2,5 a 2,8 (m, 1H), 3,08 (s, 3H), 3,8 a 4,0 (m, 5H), 4,3 a 4,6 (m, 1H), 5,3 (m, 1H).
Passo B-4. Preparação de um composto metilol A uma solução de (2R, 4S)-l-t-butoxicarbonil-4-metanossulfo-niloxi-2-metoxicarbonilpirrolidina (3,96 g: 12,2 mmole) numa mistura de tetra-hidrofurano (12 ml) e etanol (18 ml), boro-hidreto de sódio (1,85 g: 48,8 mmole) é adicionado numa atmosfera de azoto sob arrefecimento com gelo. A mistura é agitada durante 45 minutos à temperatura ambiente para dar origem a (2R, 4S)-1-t-butoxicarbonil-4-metanossulfoniloxipirrolidino-2-metanol (2,97 g).
Rendimento: 83%. Cristais incolores, p.f. 95 a 96° C. RMN δ (CDC13) ppm: 1,49 (s, 9H), 1,7 a 2,1 (m, 1H), 2,3 a 2,5 (m, 1H), 3,06 (s, 3H), 3,4 a 3,7 (m, 2H), 3,7 a 4,0 (m, 2H), 4,0 a 4,3 (m, 1H), 5,2 (m, 1H). IV v (KBr) cm'1: 3400, 3420,1648.
Passo B-5. Substituição para um grupo acetiltio (2R, 4S)-1 -t-butoxicarbonil-4-metanossulfoniloxipirrolidino-2-me-tanol (isto é, um substrato) é deixado reagir do mesmo modo que no Passo A-5 no Exemplo Preparativo 7-A sob uma condição para Passo B-5 apresentado no Quadro 1 para dar origem a (2R, 4R)-4-acetiltio-l-t-butoxicarbonilpirrolidino-2-metanol. RMN δ (CDC13) ppm: 1,47 (s, 9H), 2,34 (s, 3H), 2,4 a 3,2 (m, 2H), 3,58 a 4,1 (m, 6H). IV v (CHC13) cm'1: 3380,1690.
Passo B-6. Introdução de um grupo sulfamida N-t-butoxicarbonilsulfamida é preparada do mesmo modo que no parágrafo (a) do Passo A-6 no Exemplo Preparativo 7-A. (2R, 4R)-4-acetiltio-l-t-butoxicarbonilpirrolidino-2-metanol (isto é, um substrato) é deixado reagir com o N-t-butoxicarbonilsulfamida de um modo semelhante ao do parágrafo (b) do Passo A-6 no Exemplo Preparativo 7-A sob uma condição para o Passo B-6 apresentado no Quadro 2 para dar origem a (2R, 4R)-4-acetiltio-l-t-butoxicarbonil-2-(N-t-butoxicarbonil-N-sulfamoilamino)metilpirrolidina. RMN δ (CDC13) ppm: 1,43 (s, 9H), 1,53 (s, 9H), 2,34 (s, 3H), 2,5 (m, 1H), 3,15 (dd, J = 12,2 Hz, J = 6,2 Hz, 1H), 3,58 (dd, J = 14,8 Hz, J = 3,2 Hz, 1H), 3,8 a 4,1 (m, 2H), 4,16 (dd, J = 12,2 Hz, J = 7,8 Hz, 1H), 4,4 a 4,7 (m, 1H), 6,11 (s, 2H). IV v (CHC13) cm1: 3360, 3200, 1710, 1688.
Passo B-7. Remoção de um grupo acetilo (2R, 4R)-4-acetiltio-1 -butoxicarbonil-2-(N-t-butoxicarbonil-N-sul-famoilamino)metilpirrolidia (isto é, um substrato) é desacetilada de um modo semelhante ao do Passo A-7 do Exemplo Preparativo 7-A sob uma condição para 0 Passo B-7 apresentada no Quadro 3 para dar origem a (2R, 4R)-l-t-butoxicarbonil-N-sulfamoilamino)metil-4-mercaptopirrolidina. p.f. 92 a 93° C. RMN δ (CDC13) ppm: 1,2 a 1,5 (m, 1H), 1,42 (s, 9H), 1,54 (s, 9H), 1,82 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 2,5 a 2,7 (m, 1H), 4,09, 3,05 (ABX, J = 12,0 Hz, J = 7,4 Hz, J = 8,2 Hz, 2H), 4,06, 3,62 (ABX, J = 15,0 Hz, J - 10,8 Hz, J = 3,2 Hz, 2H), 4,2 a 4,6 (m, 1H), 6,08 (s, 2H). IV v (CHCI3) cm·1: 3380, 3220, 1718, 1680. -64- /-U *Ί
Exemplo Preparativo 7-C de um derivado de nirroliding Ç^-OOOMe i Boc HO..,,__ « HO.., , 2 HO.
H HO. B
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Boc Boc «-Shl
Boc ft -iÇp^OH Boc 8 HS·.^—i Boc iU V^hso2nh2
I
Boc
Boc
Passo C-l. Preparação de um composto éster A uma suspensão de trans-4-hidroxi-L-prolina (200 g, 1,525 mole) em metanol (800 ml), cloreto de acetilo (163 ml: 2,288 mole) é adicionado gota a gota sob arrefecimento com gelo numa atmosfera de azoto. A mistura é aquecida até à temperatura ambiente, é misturada com cloreto de tionilo (55,7 ml: 0,763 mole) e é agitada durante 4 horas a 40° C para dar origem a hidrocloreto de (2S, 4R)-4-hidroxi-2-metoxicarbonilpirrolidina (244,27 g). Rendimento: 88%. Cristais incolores. RMN δ (D20) ppm: 1,8 a 2,0 (m, 1H), 2,0 a 2,2 (m, 1H), 2,9 a 3,1 (m, 1H), 3,17 (dd, J = 12,6 Hz, J = 3,6 Hz, 1H), 3,49 (s, 3H), 4,2 a 4,4 (m, 2H). IV v (KBr) cm'1: 3380, 3330, 2695, 2960, 1742. -65-
Passo C-2. Preparação de um composto Boc A uma suspensão de hidrocloreto de (2S, 4R)-4-hidroxi-2-metoxi-carbonilpirrolidina (12,71 g: 70 mmole) em diclorometano (70 ml), trietilamina (10,7 ml: 77 mmole) é adicionada gota a gota sob arrefecimento com gelo numa atmosfera de azoto. A mistura é agitada durante 5 minutos, à temperatura ambiente. Uma solução de dicarbonato de di-t-butilo (19,10 g: 87,5 mmole) em diclorometano (72 ml) é-lhe adicionada gota a gota, e a mistura é agitada durante 45 minutos à temperatura ambiente para dar origem a (2S, 4R)-l-t-butoxicarbonil-4-hidroxi-2-metoxicarbonilpirrolidina (14,06 g). Rendimento: 82%. Óleo incolor. RMN δ (CDCl3) ppm: 1,44 (d, J = 9,6 Hz, 9H), 1,9 a 2,4 (m, 3H), 3,4 a 3,7 (m, 2H), 3,74 (s, 3H), 4,3 a 4,6 (m, 2H).
Passo C-3. Substituição com um grupo formiloxi A uma solução de (2S, 4R)-l-t-butoxicarbonil-4-hidroxi-2-metoxi-carbonilpirrolidina (7,36 g: 30 mmole) em tetra-hidrofurano (30 ml), ácido fórmi-co (1,36 ml: 36 mmole), trifenilfosfma (9,44 g: 36 mmole) e azodicarboxilato de dietilo (5,67 ml: 36 mmole) são sucessivamente adicionados numa atmosfera de azoto sob arrefecimento com gelo. A mistura é agitada para reagir durante 40 minutos à mesma temperatura para dar origem a (2S, 4S)-l-t-butoxicarbonil-4-formiloxi-2-metoxicarbonilpirrolidina (5,38 g). Rendimento: 66%. Cristais incolores. RMN δ (CDCls) ppm: 1,45 (d, J = 8,6 Hz, 9H), 2,2 a 2,4 (m, 1H), 2,4 a 2,7 (m, 1H), 3,5 a 3,9 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 4,3 a 4,6 (m, 1H), 5,3 a 5,5 (m, 1H), 7,98 (s, 1H). IV V (KBr) cm'1: 3420, 1748, 1712, 1681. -66-
At b*-rh
Passo C-4. Remoção de um grupo formilo A uma solução de (2S, 4S)-l-t-butoxicarbonil-4-formiloxi-2-meto-xicarbonilpirrolidina (5,12 g: 18,7 mmole) em metanol (51,0 ml), hidróxido aquoso de lN-sódio (18,7 ml) é adicionado sob arrefecimento com gelo. A mistura é agitada à mesma temperatura durante 20 minutos para dar origem a (2S, 4S)-l-t-butoxicarbonil-4-hidroxi-2-metoxicarbonilpirrolidina (4,09 g). Rendimento: 89%. Cristais incolores. RMN δ (CDC13) ppm: 1,44 (d, J = 8,2 Hz, 9H), 2,0 a 2,2 (m, 1H), 2,2 a 2,5 (m, 1H), 3,2 a 3,8 (m, 3H), 3,79 (d, J = 2,8 Hz, 3H), 4,2 a 4,5 (m, 2H). IV v (KBr) cm 3460,1728, 1677.
Passo C-5, Preparação de um composto mesilo
De um modo semelhante ao do Passo A-3 no Exemplo Preparativo 7-A, (2S, 4S)-l-t-butoxicarbonil-4-hidroxi-2-metoxicarbonilpirrolidina em diclo-rometano é mesilada com trietilamina e cloreto de metanossulfonilo numa atmosfera de azoto sob arrefecimento com gelo para dar origem a (2S, 4S)-l-t-butoxi-carbonil-4-metanossulfoniloxi-2-met-oxicarbonilpirrolidina. p.f. 90,0 a 91,5° C.
Passo C-6. Preparação de um composto metilol
De um modo semelhante ao do Passo A-4 no Exemplo de Produção 7-A, (2S, 4S)- l-t-butoxicarbonil-4-rnetanossulfoniloxi-2-metoxicarbonilpirrolidi-na é deixada reagir para dar origem a (2S, 4S)-l-t-butoxicarbonil-4-metanos-sulfoniloxipirrolidino-2-metanol.
Passo C-7. Preparação de um composto acetiltio (2S, 4S)-1 -t-butoxicarbonil-4-metanossulfoniloxipirrolidino-2-me- -67- tanol (isto é, um substrato) é deixado reagir de um modo senmelhanle ao do Passo A-5 no Exemplo Preparativo 7-A sob uma condição para o Passo C-7 apresentado no Quadro 1 para dar origem a (2S, 4R)-4-acetiltio-l-t-butoxi-carbonilpirrolidinop-2-metanol. RMN δ (CDC13) ppm: 1,47 (s, 9H), 2,05 (t, 2H), 2,34 (s, 3H), 3,0 a 3,3 (m, 1H), 3,40 (dd, J = 11,6 Hz, J = 5,2 Hz, 1H), 3,5 a 3,9 (m, 3H), 3,9 a 4,2 (m, 2H).
Passo C-8. Introdução de um grupo sulfamida N-t-butoxicarbonilsulfamida é preparada do mesmo modo que o que foi indicado no parágrafo (a) no Passo A-6 no Exemplo Preparativo 7-A. (2S, 4R)-4-Acetiltio-l-t-butoxicarbonilpirrolidino-2-metanol (isto é, um substrato) é deixado reagir com N-t-butoxicarbonilaulfamida de um modo semelhante ao indicado no parágrafo (b) no Passo A-6 no Exemplo de Produção 7-A sob uma condição para o Passo C-8 apresentado no Quadro 2 para dar origem a (2S, 4R)-4-acetiltio-l-t-butoxicarbonil-2-(N-t-butoxicarbonil-N-sulfamoilamino) metilpirrolidina. RMN δ (CDC13) ppm: 1,41 (s, 9H), 1,55 (s, 9H), 1,9 a 2,0 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 3,32 (dd, J = 11,4 Hz, J = 8,2 Hz, 1H), 3,6 a 3,9 (m, 3H), 3,9 a 4,1 (m, 1H), 4,5 (m, 1H), 6,15 (s, 2H). IV v (KBr) cm'1: 3420, 3320, 1706, 1686, 1666.
Passo C-9. Remoção de um grupo acetilo (2S, 4R)-4-acetiltio-l-t-butoxicarbonil-2-(N-t-butoxicarbonil-N-sul-famoilamino)metilpirrolÍdina (isto é, um substrato) é deixada reagir de um modo semelhante ao do Passo A-7 no Exemplo Preparativo 7-A sob uma condição para o Passo C-9 apresentado no Quadro 3 para dar origem a (2S, 4R)-l-t-butoxi-carbonil-2-(N-t-butoxicarbonil-N-sulfamoilamino)metil-4-mercaptopirrolidina. p.f. 90,0 a 91,5° C. -68- βζί h*. yb ( RMN δ (CDC13) ppm: 1,43 (s, 9H), 1,52 (s, 9H), 1,72 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 1,9 a 2,0 (τη, 2H), 3,2 a 3,8 (m, 5H), 4,5 (m, 1H), 6,11 (s, 2H). IV v (KBr) cm _1: 3220,1698, 1683.
Exemplo Preparativo 7-D de um derivado pirrolidina
MsO.
Boc I Boc
Passo D-l. Preparação de um composto N-Boc
A uma suspensão de trans-4-hidroxi-L-prolina (50 g: 0,381 mole) em metanol (250 ml), uma solução de hidróxido de sódio 4N (95,4 ml: 0,381 mole) e carbonato de di-t-butilo (91,6 g: 0,42 mole) em metanol (55 ml) é adicionada a -20° C. A mistura é agitada a 20° C durante 3 horas. A mistura da reacção é concentrada sendo em seguida diluída com tolueno (100 ml) e agitada. A camada aquosa é retirada, e misturada com ácido clorídrico concentrado (36 ml) sob arrefecimento com gelo, solução salina saturada (100 ml), e acetato de etilo (800 ml). A camada orgânico é retirada, lavada com solução salina saturada, seca sobre sulfato de sódio, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é recristalizado a partir de uma mistura de tolueno-acetato de etilo para dar origem a (2S, 4R)-l-t-butoxicarbonil-2-carboxi-4-hidroxipirrolidina (4,7 g). Rendimento: 96%. Cristais incolores, p.f. 126 a 128° C -69- 0- ------ ( RMN δ (CDC13) ppm: 1,43, 1,46 (2 x s, 9H), 1,95 a 2,36 (m, 2H), 3,36 a 3,6 (m, 2H), 4,23 a 4,44 (m, 2H). IV v (CHC13) cm'1: 3360,1735, 1656.
Passo D-2. Proteccão de um grupo carboxilo A uma solução de (2S, 4R)-l-t-butoxicarbonil-2-carboxi-4-hidroxi-pirrolidina (84,5 g: 0,365 mole) em diclorometano (1,27 litros) numa atmosfera de azoto a -30° C, trietilamina (61,1 ml: 0,438 mole) e cloroformato de etilo (38,4 ml: 0,402 mole) são adicionados, e a mistura é agitada durante 40 minutos.
Passo D-3. Preparação de um composto O-mesilo A mistura da reacção resultante contendo (2S, 4R)-l-t-butoxi-carbonil-2-etoxicarboniloxicarbonil-4-hidroxipirrolidina obtida no Passo D-2 é arrefecida até -40° C, sendo-lhe adicionados trietilamina (61,1 ml: 0,438 mole) e cloreto de metanossulfonilo (31,1 ml: 0,402 mole), e a mistura é agitada durante 40 minutos.
Passo D-4. Redução A mistura da reacção resultante contendo (2S, 4R)-l-t-butoxicar-bonil-2-etoxicarboniloxicarbonil-4-metanossulfoniloxipirrolidina obtida no Passo D-3 arrefecendo a -40° C, são adicionados brometo de tetra-butilamónio (11,8 g: 0,0365 mole) e uma solução de boro-hidreto de sódio (52,5 g: 1,35 mole) em água (55 ml). A mistura é deixada aquecer até -10° C e é agitada durante 1 hora. A camada aquosa é acidificada com ácido clorídrico diluído até pH 3. A camada orgânica é retirada, lavada sucessivamente com hidrogenocarbonato de sódio aquoso e água, é seca sobre sulfato de magnésio, e é concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é recristalizado a partir de uma mistura tolueno-hexano para -70-dar origem a (2S, 4R)-1 -t-butoxicarbonil-4-metanossulfoniloxipirrolidino-2-metanol (101,3 g). Rendimento: 94%. Cristais incolores, p.f. 95 a 96° C. RMN δ (CDCls) ppm: 1,48 (s, 9H), 1,78 a 2,02 (m, 1H), 2,3 a 2,48 (m, 1H), 3,05 (s, 3H), 3,5 a 3,65 (m, 2H), 3,65 a 4,0 (m, 2H), 4,03 a 4,25 (m, 1H), 5,2 (s, 1H). IV v (CHC13) cm'1: 3460,1680.
Passo D-5. Substituição para um grupo acetiltio
Uma solução de (2R, 4S)-l-t-butoxicarbonil-4-metanossulfoniloxi-pirrolidino-2-metanol (isto é, um substrato) (11,8 g: 40 mmole) e tioacetato de potássio (5,94 g: 52 mmole) em dimetilformamida (120 ml) é agitada a 65° C durante 3,75 horas. A mistura da reacção é misturada com acetato de etilo (330 ml), água gelada (100 ml), e ácido clorídrico IN (20 ml) para ajustar a camada aquosa para pH 4. A camada orgânica é retirada, lavada sucessivamente com água e solução salina, e é seca sobre sulfato de sódio, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia em gel de sílica (tolueno-acetato de etilo = 2:1) para dar origem a (2S, 4S)-4-acetiltio-l-t-butoxi-carbonilpirrolidino-2-metanol (9,48 g). Rendimento: 86%. Óleo corado cor de laranja pálido. RMN δ (CDC13) ppm: 1,47 (s, 9H), 2,34 (s, 3H), 2,4 a 3,2 (m, 2H), 3,58 a 4,1 (m, 6H). IV v (CHCI3) cm'1: 3380,1690.
Passo D-6. Introdução de um grupo sulfamida N-t-butoxicarbonilsulfamida é preparada do mesmo modo que no parágrafo (a) do Passo A-6 no Exemplo Preparativo 7-A. A uma solução de (2S, 4S)-4-acetiltio-l-t-butoxicarbonilpirrolidino-2-metanol (isto é, um substrato) (9,04 g: 32,8 mmole) em tetra-hidrofurano (THF) (95 ml), trifenilfosfina (PPh3) (10,16 g: -71 - 38,7 mmolc), N-t-butoxicarbonilsulfamida (DSMD) (9,66 g: 49,2 mmolc), e éster dietílico de ácido azodicarboxílico (DEAD) (6,20 ml: 39,4 mmole) são adicionados sucessivamente sob arrefecimento com gelo. As condições para esta reacção são apresentadas no Quadro 2, Passo D-6. A mistura da reacção é diluída com tolueno (30 ml), concentrada, diluída com tolueno (60 ml), e os cristais formados são separados por filtração. O produto filtrado é concentrado.
Passo D-7. Remoção de um grupo acetilo O resíduo obtido no Passo D-6 é dissolvido em tolueno (95 ml), e em seguida, metóxido de sódio 4,92 M em metanol (20 ml: 98,4 mmole) é adicionado a -35° C, e a mistura é agitada durante 30 minutos. A mistura da reacção é diluída com água (100 ml). A camada aquosa é retirada, é adicionado acetato de etilo (300 ml), misturada com ácido clorídrico concentrado (10 ml) sob arrefecimento com gelo, e a mistura é agitada. A camada orgânica é retirada, lavada sucessivamente com água e solução salina, seca sobre sulfato de sódio, e é concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia em gel de sílica. O óleo incolor obtido é recristalizado a partir de uma mistura tolueno-hexano para dar origem a (2S, 4S)-l-t-butoxicarbonil-2-(N-t-butoxicar-bonil-N-sulfamoilamino) metil-4-mercaptopirrolidina (9,32 g). Rendimento: 69%. Cristais incolores, p.f. 92 a 93° C. RMN δ (CDC13) ppm: 1,2 a 1,5 (m, 1H), 1,42 (s, 9H), 1,54 (s, 9H), 1,82 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 2,5 a 2,7 (m, 1H), 4,09, 3,05 (ABX, J = 12,0 Hz, J = 7,4 Hz, J = 8,2 Hz, 2H), 4,06, 3,62 (ABX, J = 15,0 Hz, J = 10,8 Hz, J = 3,2 Hz, 2H), 4,2 a 4,6 (m, 1H), 6,08 (s, 2H). IV v (CHCI3) cm’1: 3380, 3220,1718, 1680.
Análise Elementar (C15H29N3O6S2)
Calculados : C, 43,78; H, 7,10; N, 10,21; S, 15,58 Encontrados : C, 43,64; H, 7,10; N, 10,19; S, 15,34.
Quadro 1 KSAc Passo equiv. DMF Vol. b> Temp. Tempo 0 C min. Rendimento % A-5 ,55 20 vezes 70 90 75 B-5 1,20 5 vezes 70 300 81 C-7 1,30 10 vezes 65 105 70 D-5 1,30 10 vezes 65 225 86 a) Proporção molar em relação ao substrato ^ 0 volume (ml) do solvente em relação ao peso (g) do substrato Quadro 2 Passo THF PPh3 vol.c) equiv.d) BSMD equiv. d) DEAD equiv. d) Temp. Tempo min. Rendimento % A-6 20 vezes 1,34 1,20 1,30 45° C 150 76 B-6 7 vezes 1,50 1,66 1,50 0o C 300 84 C-8 lOcezes 1,28 1,50 1,30 temp. amb. 240 82 D-6 11 vezes 1,18 1,50 1,20 temp. amb. 180 __e) ^ O volume (ml) do solvente em relação ao peso (g) do substrato d^ Proporção molar em relação ao substrato e) Não medido
Quadro 3 Passo NaOMe equiv. ^ Solvente vol.h) Temp. °c Tempo min. Rendimento % A-7 1,5 15 vezes -40 120 72 B-7 2,0 5 vezes -10 60 70 C-9 3,0 4 vezes -35 30 85 D-7 3,0 11 vezes -35 30 69 í* Proporção molar do substrato ti Díclorometano é usado nos Passos A-7, B-7, C-9 e tolueno é usado no Passo D-7. h) o volume (ml) do solvente em relação ao peso (g) do substrato
Exemplo Prenarativo.8 de um derivadodejirrolidina
MsO·. -1*
T CeH4CI-P AIZ m JU ί®Ί^«2 —
Alz i,_ [ ilí ^ Λ1ζ ^wnbenzenossulfomlo Passo 1. Preparação de um corçgS^^' A uma solução de (2& ^^l-âliloxiearboniM-metanossulfoniloxi- -74- pinolidiiio-2-melaiiol (13,4 g: 50 mmole) em diclorometano (50 ml), cloreto de p-clorobenzenossulfonilo (12,66 g: 60 mmole) é adicionado numa atmosfera de azoto à temperatura ambiente e uma solução de trietilamina (8,69 ml: 62,5 mmole) em diclorometano (10 ml) é posteriormente adicionada gota a gota. A mistura é agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura da reacção é lavada sucessivamente com hidrogenocarbonato de sódio aquoso e solução salina, é seca sobre sulfato de magnésio, concentrada in vacuo, e purificada por cromatografia em gel de sílica (tolueno-acetato de etilo) para dar origem a (2S, 4R)-1 -aliloxicarbonil-2-p-clorobenzenossulfoniloxi-metil-4-metanossulfoniloxipirrolidina crua (23,73 g) sob a forma de um óleo. Rendimento: 105%. RMN δ (CDC13) ppm: 2,2 a 2,6 (m, 2H), 3,04 (s, 3H), 3,58 (dd, J = 5,0 Hz, J = 11,4 Hz, 1H), 3,8 a 4,0 (m, 1H), 4,1 a 4,3 (m, 3H), 4,5 (m, 3H), 5,1 a 5,4 (m, 3H), 5,7 a 6,0 (m, 1H).
Passo 2. Preparação de composto ftalimida A uma solução de (2S, 4R)-l-aliloxicarbonil-2-p-clorobenzenos-sulfoniloximetil-4-metanossulfoniloxipirrolidina (23,7 g: cerca de 50 mmole) em dimetilformamida (50 ml), ftalimida de potássio (10,2 g: 55 mmole) é adicionada numa atmosfera de azoto, e a mistura é agitada a 60° C durante 3,5 horas. A mistura da reacção é vertida para uma mistura sob agitação de água gelada (500 ml) e de acetato de etilo (500 ml). A camada orgânica é lavada sucessivamente com água (4 vezes) e solução salina saturada, é seca sobre sulfato de magnésio, e concentrada in vacuo. O resíduo é recristalizado a partir de uma mistura de n-hexano e tolueno. O sólido é separado por filtração e o produto filtrado é purificado por cromatografia em gel de sílica (tolueno-acetato de etilo) para dar origem a (2S, 4R)-l-aliloxicarbonil-2-ftalimidometil-4-metanossulfoniloxipirro-lidina crua (12,41 g). Rendimento: 61%. Óleo incolor.
Passo 3. Preparação de um composto acetiltio
Uma solução de (2S, 4R)-l-aliloxicarbonil-2-ftalimidometil-4-me-tanossulfoniloxipirrolidina (12,4 g: 30,46 mmole) e tioacetato de potássio a 90% (5,22 g: 45,69 mmole) em dimetilformamida (130 ml) é aquecida com agitação a 60° C durante 4 horas. A mistura da reacção é diluída com acetato de etilo (200 ml) e água gelada (200 ml). A camada orgânica é retirada, lavada sucessivamente com água (3 vezes) e solução salina saturada, é seca sobre sulfato de magnésio, e concentrada in vacuo. O resíduo é purificado por cromatografia em gel de sílica para dar origem a (2S, 4S)-4-acetiltio-l-aliloxicarbonil-2-ftalimidometilpirro-lidina crua (9,33 g). Rendimento: 81%. RMN δ (CDC13) ppm: 1,7 a 1,9 (m, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,4 a 2,7 (m, 1H), 3,25 (dd, J = 6,8 Hz, J = 11,4 Hz, 1H), 3,7 a 4,0 (m, 2H), 4,0 a 4,2 (m, 2H), 4,3 a 4,6 (m, 3H), 5,0 a 5,3 (m, 2H), 5,7 a 5,9 (m, 1H), 7,7 (m, 2H), 7,85 (m, 2H).
Passo 4. Remoção de um grupo ftalilo e de um grupo acetilo A uma solução de (2S, 4S)-1-acetiltio-l-aliloxicarbonil-2-ftalimi-dometilpirrolidina crua (5,61 g: 14,90 mmole) em diclorometano (5,4 ml), e metanol (5,4 ml), é adicionado mono-hidrato de hidrazina (2,17 ml: 44,7 mmole). A mistura é aquecida a 60° C com agitação durante 4 horas. O sólido na mistura da reacção é separado por filtração, é lavado com diclorometano (70 ml) e a lavagem é combinada com o produto filtrado. A mistura é concentrada para dar origem a (2S, 4S)-2-aminometil-l-aliloxicarbonil-4-mercaptopirrolidina crua (2,80 g). Rendimento: 68%. Óleo.
Passo 5. Preparação de um composto sulfamoilo A uma solução de (2S, 4S)-l-aminometil-l-aliloxicarbonil-4-mer- 76- b*. rh (t-i captopirrolidina (2,80 g: cerca de 13,14 mmole) em diclorumelano (66 ml) a -50° C, trietilamina (4,02 ml: 28,91 mmole) e trimetilclorosilano (3,76 ml: 28,91 mmole) são adicionados gota a gota durante 15 minutos. A mistura é agitada à mesma temperatura durante 20 minutos. A mistura da reacção trietilamina (0,92 ml: 6,57 mmole) e uma solução de cloreto de sulfamoilo (19,37 mmole) em diclorometano (6,8 ml) são adicionadas gota a gota durante 20 minutos a -70° C, e a mistura é agitada durante 30 minutos. À mistura da reacção trietilamina (3,84 ml: 27,59 mmole) é de novo adicionada durante 1 hora a -50° C. A mistura da reacção é mantida à mesma temperatura durante a noite e é concentrada in vacuo. O óleo residual é purificado por cromatografia em gel de sílica (acetato de etilo) para dar origem a (2S, 4S)-l-aliloxicarbonil~2-(sulfam0^am*no)met^‘4"mer" captopirrolidina (2,64 g). Rendimento: 68%. Pó branco. RMN Ô (CDC13) ppm: 1,4 a 1,6 (m, 1H), 1,83 (d, J = 6>2 Hz’1H)í 2,5 3 2,7 „ Λ /m 1H), 3,71 (dd, J = (m, 1H), 3,11 (dd, J = 8,2 Hz, J = 11,6 Hz, 1H), 3,3 a 3,4 . 1 n Hz, lH), 4,16 (dd, J = 2,9 Hz, J = 15,2 Hz, 1H), 4,13 (dd, J - 7,3 Hz, J = ll,7 n ’ .«4(®> 4H)> 5>8 a 6>° 10,3, 14,9 Hz, 1H), 4,3 a 4,6 (m, 3H), 4,7 (m, 2H), 5,2 a ^ (m, 2H), 6,0 (m, 2H). IV v (CHC13) cm'1: 684, 1158.
Exemplo Preparativo 9 de um derivado de pirrolidinah^-ÇL-'08 HO, "Ç^GOOMe
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Alz 5 íS02NH2
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Alz -77-
Passo 1. Preparação de um composto N-proteaido e de um composto O-mesilo A uma suspensão de hidrocloreto de (2S, 4R)-4-hidroxi-2-metoxi-carbonilpirrolidina (17,0 g: 102 mmole) em diclorometano (200 ml), trietilamina (29,2 ml: 210 mmole) é adicionada numa atmosfera de azoto sob arrefecimento com gelo. A mistura é agitada durante 5 minutos à temperatura ambiente, é misturada gota a gota com uma solução de cloroformato de alilo (11,2 ml: 100 mmole) em diclorometano (20 ml), é agitada durante 1 hora à temperatura ambiente, e diluída com água (250 ml). A camada orgânica é retirada, lavada sucessivamente com água e solução salina saturada, seca sobre sulfato de magnésio, e concentrada in vacuo para dar origem a (2S, 4R)-l-aliloxicarbonil-4-hidroxi-2-metoxicarbonilpirrolidina (21,82 g) sob a forma de um óleo. A uma solução deste produto em diclorometano (100 ml), trietilamina (16,7 ml: 120 mmole) e cloreto de metanossulfonilo (9,2 ml: 120 mmole) são adicionados numa atmosfera de azoto sob arrefecimento com gelo, e a mistura é agitada durante 10 minutos. A mistura da reacção é lavada sucessivamente com hidrogenocarbonato de sódio aquoso e solução salina saturada, é seca sobre sulfato de magnésio, concentrada in vacuo, e purificada por cromatografia em gel de sílica (tolueno-acetato de etilo) para dar origem a (2S, 4R)-l-aliloxicarbonil-4-metanossul-foniloxi-2-metoxicarbonilpirrolidina (27,62 g) sob a forma de um óleo. Rendimento: 90%. RMN δ (CDC13) ppm: 2,2 a 2,4 (m, 1H), 2,2 a 2,5 (m, 1H), 2,5 a 2,8 (m, 2H), 3,06 (s, 3H), 3,74 & 3,77 (2 x s; 3H), 3,8 a 4,0 (m, 2H), 4,4 a 4,7 (m, 3H), 5,2 a 5,4 (m, 3H), 5,8 a 6,0 (m, 1H).
Passo 2. Preparação de um composto metilol A uma solução de (2S, 4R)-l-aliloxicarbonil-4-metanossulfoniloxi-2-metoxicarbonilpirrolidina (27,12 g: 74,0 mmole) numa mistura de tetra-hidrofurano (94 ml) e etanol (140 ml), boro-hidreto de sódio (12 g: 31,7 mmole) -78-
I *Ά é adicionado numa atmosfera de azoto sob arrefecimento com gelo. A mistura é agitada durante 4 horas à temperatura ambiente. À mistura da reacção ácido
sulfurico concentrado (8,8 ml: 158,4 mmole) é adicionado gota a gota sob arrefecimento com gelo. A mistura da reacção é concentrada até metade do seu volume in vacuo, e é diluída com acetato de etilo (100 ml) e água gelada (100 ml). A camada orgânica é retirada, lavada sucessivamente com hidrogenocarbonato de sódio aquoso e solução salina saturada, seca sobre sulfato de magnésio, e concentrada in vacuo para dar origem a (2S, 4R)-1-aliloxicarbonil-4-metanossulfoniloxipirrolidino-2-metanol (19,33 g).
Rendimento: 77%. Óleo incolor. RMN δ (CDC13) ppm: 1,9 a 2,1 (m, 1H), 2,3 a 2,5 (m, 1H), 3,05 (s, 3H), 3,5 a 3,7 (m, 2H), 3,7 a 4,1 (m, 2H), 4,1 a 4,3 (m, 1H), 4,6 (m, 2H), 5,2 a 5,4 (m, 3H), 5,8 a 6,1 (m, 1H).
Passo 3. Preparação de um composto acetiltio
Uma solução de (2S, 4R)-l-aliloxicarbonil-4-metanossulfoniloxi-
pirrolidino-2-metanol (19,32 g: 69,17 mmole) e tioacetato de de potássio a 90% (10,73 g: 89,9 mmole) e dimetilformamida (217 ml) é aquecida com agitação a 65°C durante 5 horas. À mistura da reacção são adicionados acetato de etilo (200 ml) e água gelada (200 ml). A camada orgânica é retirada, lavada sucessivamente com hidróxido de sódio aquoso a 0,05 N, ácido clorídrico 0,1N, água e solução salina saturada, é seca sobre sulfato de magnésio, e concentrada in vacuo. O resíduo é purificado por cromatografia em gel de sílica para dar origem a (2S, 4S)-4-acetiltio-l-aliloxicarbonilpirrolidÍna-2-metanol (15,34 g). Rendimento: 90%. RMN δ (CDC13) ppm: 1,5 a 1,7 (m, 1H), 2,34 (s, 3H), 2,4 a 2,6 (m, 1H), 3,19 (dd, J = 8,0 Hz, J = 11,5 Hz, 1H), 3,6 a 3,8 (m, 2H), 3,8 a 4,0 (m, 1H), 4,0 a 4,2 (m, 2H), 4,6 (m, 2H), 5,2 a 5,4 (m, 2H), 5,8 a 6,1 (m, 1H). -79- C-Jm
Passo 4. Preparação de um composto sulfamida A uma solução de (2S, 4S)-4-acetiltio-l-aliloxicarbonilpirrolidino-2-metanol (8,02 g: cerca de 30 mmole) em acetato de etilo (83 ml) sob arrefecimento com gelo, são adicionados sucessivamente trifenilfosfina (9,44 g: 13,6 mmole), N-aliloxicarbonilsulfamida (3,12 g: 15,9 mmole) e éster dietílico de ácido azodicarboxílico (5,67 ml: 36 mmole). A mistura é agitada sob arrefecimento com gelo durante 55 minutos e à temperatura ambiente durante 4 horas. A mistura da reacção é dissolvida em tolueno (60 ml), concentrada, diluída com tolueno (60 ml), filtrada para remover cristais em separação, e o produto filtrado é concentrado. O resíduo é purificado por cromatografia em gel de sílica para dar origem a (2S, 4S)-4-acetiltio-l-aliloxicarbonil-2-(N-sulfamoil-N-aliloxicarbonil-amino)metilpirrolidina (6,74 g). Rendimento: 55%. Óleo incolor. RMN δ (CDC13) ppm: 1,5 a 1,7 (m, 1H), 2,35 (s, 3H), 2,5 a 2,7 (m, 1H), 3,19 (dd, J = 6,3 Hz, J = 11,5 Hz, 1H), 3,68 (dd, J = 3,8 Hz, J = 14,5 Hz, 1H), 3,9 a 4,3 (m, 3H), 4,3 a 4,7 (m, 5H), 5,2 a 5,4 (m, 4H), 5,8 a 6,1 (m, 4H).
Passo 5. Remoção de um grupo acetilo A uma solução de (2S, 4S)-4-acetiltio-l-aliloxicarbonil-2-(N-sulfa-moil-N-aliloxicarbonilamino)metilpirrolidina (6,70 g: 16,4 mmole) em tolueno (50 ml), solução de metóxido de sódio 4,92 M em metanol (5,0 ml: 24,7 mmole) é adicionada a -30° C. A mistura é agitada durante 30 minutos, e diluída com água (55 ml). A camada aquosa é retirada, diluída com tolueno (50 ml), é acidificada com ácido clorídrico concentrado (2,3 ml) sob arrefecimento com gelo, e agitada. A camada orgânica é retirada, lavada sucessivamente com água e solução salina saturada, é seca sobre sulfato de magnésio e concentrada in vacuo. O óleo residual é purificado por cromatografia em gel de sílica (tolueno-acetato de etilo) para dar origem a (2S, 4S)-l-aliloxicarbonil-2-(N-sulfamoil-N-aliloxicarbo-nilamino)metil-4-mercaptopirrolidina (4,89 g). Rendimento: 78%. Óleo incolor. -80- RMN δ (CDC13) ppm: 1,5 a 1,7 (m, 1H), 2,35 (s, 3H), 2,5 a 2,7 (m, 1H), 3,19 (dd, J = 6,3 Hz, J= 11,5 Hz, 1H), 3,68 (dd, J = 3,8 Hz, J= 14,5 Hz, 1H), 3,9 a 4,3 (m, 3H), 4,3 a 4,7 (m, 5H), 5,2 a 5,4 (m, 4H), 5,8 a 6,1 (m, 4H). IV v (CHC13) cm'1: 1718, 1684, 1179, 1160.
Exemplos
Exemplo χΐ X2 γ2 - -NSO2NCI3 1 H PMB Boc -NHSO2NH2 2 H PNB Pnz -NHSO2NH2 3 K PMB Ftoz 4 K PMB Pmz -NHS02NC^ 5 H PMB Pnz -NHS02Kg 6 SiMe3 CHPh2 Boc _«-Boe 7 H PMB Pmz -NHSO2NHCH2CH2PH 8 H PMB Pmz 1 .....~\ -Ννλ-ΝΡπζ (^0 r^i 9 H PMB Pmz -N-vcxNPmz <r\ -81 -
cl—
Exemplo R4 r2 -Ν3θ2»φ 1 -NHSO2NH2 2 -NHSO2HH2 3 -NHS02NH2 4 -NHSO^ffltíe 5 -HHS02N<5e 6 -NHSO2NH2 7 -NHS02NHCH2CH20H 8 -íLCm (Ai 9 -N^NH (A
Exemplo 1. Síntese de um derivado de Í3S. 5SVpirrolidiltiocarbapenem Passo 1. Preparação de um derivado protegido de pirrolidiltiocarbapenem A uma solução de éster p-metoxibenzilo de ácido (IR, 5S, 6S)-6-[(lR)-l-hidroxietil]-2-oxo-l-metil-l-carbapenem-3-carboxílico (1,45 g) em acetonitrilo (15 ml) a -25° C, são adicionados sucessivamente cloreto de ácido difenilfosfórico (0,953 ml) e di-isopropiletilamina (0,872 ml). A mistura é agita- -82- ÍQ*.Vfr ^ da à temperatura ambiente durante 1 hora. A esta mistura 2-sulfamoil-aminometil-l-t-butoxicarbonil-4-mercaptopirrolidina (1,69 g) e di-isopropil-etilamina (0,945 ml) são adicionadas sob arrefecimento com gelo, e a mistura é agitada durante 22 horas. A mistura da reacção é misturada com ácido clorídrico IN (15 ml) e é diluída com acetato de etilo. A camada orgânica é retirada, lavada com água, seca sobre sulfato de sódio e concentrada. O resíduo é purificado por cromatografia de coluna sobre gel de sílica húmido a 10% para dar origem a éster p-metoxibenzílico de ácido (IR, 5S, 6S)-6-[(lR)-l-hidroxÍetil]-2-[(3S, 5S)-5-sulfamoilaminometil-1 -t-butoxicarbonilpirrolidin-3 -iljtio-1 -metil-1 -carba-2-penem-3-carboxílico (1,61 g). Rendimento: 60%. Espuma amarelo pálido. RMN δ (CDC13) ppm: 1,25 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,32 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,47 (s, 9H), 1,75 a 2,0 (m, 1H), 2,4 a 2,65 (m, 1H), 2,61 (br s, 4H), 3,1 a 3,7 (m, 6H), 3,81 (s, 3H), 3,75 a 4,25 (m, 4H), 5,19, 5,25 (ABq, J = 12,1 Hz, 2H), 6,89 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 8,6 Hz, 2H). IV v (CHC13) cm'1: 3400,3290,1770, 1682.
Passo 2. Desproteccão A uma solução de éster p-metoxibenzílico de ácido (IR, 5S, 6S)-6-[(lR)-l-hidroxietil]-2-[(3S, 5S)-5-sulfamoilaminometil-l-t-butoxicarbonilpirroli-din-3-il]tio-l-metil-l-carba-2-penem-3-carboxílico (1,083 g) numa mistura de diclorometano (16,5 ml), anisole (1,52 ml) e nitrometano (3,1 ml) a -60° C, é adicionada gota a gota uma solução de cloreto de alumínio 1,0M em nitrometano (12,93 ml). A mistura é agitada durante 2 horas aquecendo-se lentamente até -40° C. A mistura da reacção é vertida para uma solução de acetato de sódio (3,18 g) em água (24 ml), é lavada sucessivamente com éter e éter-éter de petróleo, dessalinizada e purificada por cromatografia de coluna de resina copolimérica estireno-divinilbenzeno, sendo a fraeção alvo liofilizada para dar origem a ácido (IR, 5S, 6S)-6-[(lR)-l-hidroxietil]-2-[(3S, 5S)-5-sulfamoilaminometil-l-pirroli-din-3-il]tio-l-metil-l-carba-2-penem-3-carboxílico (0,429 g). Rendimento: 67%. -83-
Espuma amarelo pálido RMN δ (CDC13) ppm: 1,22 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,27 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 1,64 a 1,82 (m, 1H), 2,62 a 2,80 (m, 1H), 3,26 a 3,59 (m, 5H), 3,63 a 3,76 (m, 1H), 3,84 a 4,10 (m, 2H), 4,16 a 4,29 (m, 2H). IV v (KBr) cm'1: 3400, 1750. CIM (γ/ml): Staphvlococcus aureus estirpe 3626: 25, Streptococcus pvo genes C203: <0,003.
Exemplo 2. Acoplamento 2 de um derivado de Í3S. SSVpirrolidiltiocarbapenem Passo 1. Preparação de um derivado de pirrolidiltiocarbapenem protegido A uma solução de éster p-nitrobenzílico de ácido (IR, 5S, 6S)-6-[(1R)-1 -hidroxietil]-2-difenoxifosfoniloxi-l -metil-1 -carba-2-penem-3-carboxílico (3,04 g: 5,12 mmole) em acetonitrilo (30 ml) sob arrefecimento com gelo, é adicionada uma solução de di-isopropiletilamina (1,16 ml: 1,3 eq.) e 2-sulfamoilaminometil-l-p-nitrobenziloxicarbonil-4-mercaptopirrolidina (2,4 g: 1,2 eq.) em acetonitrilo (20 ml). A mistura é agitada sob arrefecimento com gelo durante 140 minutos. A mistura da reacção é diluída com acetato de etilo, é lavada sucessivamente com água e solução salina saturada, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada. O resíduo é purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (tolueno : acetato de etilo) para dar origem a éster p-nitrobenzílico de ácido (IR, 5S, 6S)-6-[(lR)-l-hidroxietil]-2-[(3S, 5S)-5-sulfamoilaminometil-l-p-nitrobenziloxi-carbonilpirrolidin-3-il]tio-1 -metil-1 -carba-2-penem-3-carboxílico (3,35 g). Rendimento: 89%. RMN δ (CDC13) ppm: 1,28 (d, J = 7 Hz, 3H), 1,37 (d, J = 6 Hz, 3H), 4,68 (s, 2H), 5,22, 5,50 (ABq, J = 14 Hz, 2H), 5,23 (s, 2H), 7,52 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,65 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,21 (d, J = 2,5 Hz, 2H), 8,26 (d, J = 2,5 Hz, 2H). IV v (CHC13) cm'1:1773, 1720,1704. -84-
C_J
Passo 2. Desproteccao A uma solução de éster p-nitrobenzílico de ácido (IR, 5S, 6S)-6-[(1R)-1 -hidroxietil]-2- [(3 S, 5S)-5-sulfamoilaminometil-1 -p-nitrobenziloxi-carbo-nilpirrolidin-3-il]tio-l-metil-l-carba-2-penem-3-carboxílico (3 g) numa mistura de tetra-hidrofurano (60 ml) é adicionado tampão 0,1M-MES (pH 7,0), paládio sobre carbono a 10% (2 g) como um catalisador. A mistura é agitada sob uma corrente de hidrogénio à pressão atmosférica durante 4 horas. A mistura da reacção é filtrada para remover o catalisador, é lavada com acetato de etilo para remover uma substancia neutral, e é concentrada. A solução aquosa residual é purificada por cromatografia em coluna de resina copolimérica estireno-divinil-benzeno. A fracção com eluição com 5 a 10% de etanol é liofilizada para dar origem a ácido (IR, 5S, 6S)-6-[(lR)-l-hidroxietil]-2-[(3S, 5S)-5-sulfamoilamino-metil-l-pirrolidin-3-il]tio-l-metil-l-carba-2-penem-3-carboxílico (1,42 g). Rendimento: 84,8%.
Exemplo 3. Síntese de um derivado de f3S, 5S)-pirrolidiltiocarbapenem Passo 1. Preparação de um derivado protegido de pirrolidiltiocarbanenem A uma solução de éster p-metoxibenzílico de ácido (IR, 5S, 6S)-6-[(IR)-1 -hidroxietil]-2-difenoxifosfoniíoxi-1 -metil-1 -carba-2-penem-3-carboxíli-co (1 mmole) em acetonitrilo (10 ml) sob arrefecimento com gelo, são adicionadas di-isopropiletilamina (1,2 mmole) e 2-p-metoxibenziloxicarbonilsul-famoilaminometil-1 -p-metoxibenziloxicarbonil-4-mercaptopirrolidina (1 mmole). A mistura é deixada repousar durante a noite. A mistura da reacção é diluída com diclorometano, é lavada sucessivamente com ácido clorídrico diluído, água, hidrogenocarbonato de sódio aquoso, e solução salina, seca e concentrada. O resíduo é purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica para dar origem a éster p-metoxibenzílico de ácido (IR, 5S, 6S)-6-[(lR)-l-hidroxietil]-2-[(3S, -85- Af* b*-rb CL-—v( 5S)-5-p-nietuAÍbenziloxicaibouilsulfamoilaminomeíil-l-p-mcjoxj|3enz-|ox-_car_ bonilpirrolidin-3-il]tio-l-metil-l-carba-2-penem-3-carboxflico. Rendimento: 50 a 80%. RMN δ (CDC13) ppm: 1,20 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,34 (d, J = 6,1 Hz, 3H), 3,79 (s, 9H), 5,00 a 5,12 (m, 4H), 5,23, 5,15 (ABq, J = 14,0 Hz, 2H). IV v (CHC13) cm'1: 3390,1770,1740,1693,1610.
Passo 2. Desoroteccão A uma solução de éster p-metoxibenzílico de ácido (IR, 5S, 6S)-6~ [(lR)-l-hidroxietil]-2-[(3S, 5S)-5-p-metoxibenziloxicarbonilsulfamoilaminome-til-1 -p-metoxibenziloxi-carbonilpirrolidin-3-il]tio-1 -metil-1 -carba-2-penem-3-carboxílico (1 mmole) em diclorometano (20 ml) a -40° C, são adicionados anisole (10 mmole) e uma solução de cloreto de alumínio 2M em nitrometano (3 a 4 ml). A mistura é agitada à mesma temperatura durante 1 a 1,5 horas. A mistura da reacção é vertida para uma solução de acetato de sódio (19 a 25 mmole) em água (100 ml), é lavada com diclorometano para remover uma substancia neutral. A camada aquosa é purificada por cromatografia em coluna de resina copolimérica estireno-divinilbenzeno. O produto eluido alvo é liofílizado para dar origem a ácido (IR, 5S, 6S)-6-[(lR)-l-hidroxietil]-2-[(3S, 5S)-5-sulfamoilaminometil-1 -pirrolidin-3-il]-tio-1 -metil-1 -carba-2-penem-3 -carboxílico. Rendimento: 60 a 70%.
Exemplo 4. Síntese de um derivado de de (3S. 5S)-pirrolidiltiocarbapenem Passo 1. Preparação de um derivado de um pirrolidiltiocarbapenem protegido A uma solução de éster metoxibenzílico de ácido (IR, 5S, 6S)-6-[(1R)-1 -hidroxietil]-2-difenoxifosfoniloxi-1 "metil-1 -carba-2-penem-3 -carboxíli- -86- ίζίΑ,Υ^ co (700 mg) em acetonitrilo (4 ml) a -30° C, é adicionada uma solução de di-isopropiletilamina (182 μΐ) e l-p-metoxibenziloxi-4-mercapto-2-(N-p-metoxiben-ziloxicarbonil-N-metilaminosulfonilaminometil)pirrolidina (401 mg) em acetonitrilo (3 ml). A mistura é agitada sob arrefecimento com gelo durante 90 minutos. A mistura da reacção é vertida para uma mistura de acetato de etilo e ácido clorídrico diluído. A camada de acetato de etilo é retirada, lavada sucessivamente com água, hidrogenocarbonato de sódio aquoso, e solução salina, é seca sobre sulfato de magnésio, e concentrada in vacuo. O resíduo é purificado por cro-matografia em coluna de gel de sílica (tolueno : acetato de etilo = 1 :2) para dar origem a um éster p-metoxibenzílico de ácido (IR, 5S, 6S)-6-[(lR)-l-hidro-xietil]-2-[(3S, 5S)-l-p-met-oxibenziloxicarbonil-5-(N-p-metoxibenziloxicarbonil-N-metilaminosulfonilaminometil)pirrolidin-3-il]tio-l-metil-l-carba-2-penem-3-carboxílico (512 mg). RMN Ô (CDC13) ppm: 1,22 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,34 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,6 a 1,9 (m, 1H), 2,25 a 2,5 (m, 1H), 3 a 3,6 (m, 7H), 3,778 (s, 3H), 3,783 (s, 3H), 3,788 (s, 3H), 5,05 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 5,2 (ABq, J = 12 Hz, 2H), 6,3 a 6,5 (m, 1H), 6,8 a 7,0 (m, 6H), 7,2 a 7,4 (m, 6H). TV v (CHC13) cm1: 1767, 1697.
Passo 2, Desproteccão A uma solução de éster p-metoxibenzílico de ácido (IR, 5S, 6S)-6-[(1R)-1 -hidroxietil]-2-[(3 S, 5S)-1 -p-metoxibenziloxicarbonil-5-(N-p-metoxiben-ziloxicarbonil-N-metilaminosulfonilaminometil)pirrolidin-3-il]tio-1 -metil-1 -car-ba-2-penem-3-carboxílico (610 mg) numa mistura de diclorometano (6 ml), nitrometano (2 ml) e anisole (4 ml) com agitação a -40° C, é adicionada solução 2M de cloreto de alumínio em nitrometano (2,6 ml: 7,5 equivalentes). A mistura é -87-
At h^yfr C-*—-*-1^ agitada a -35 ± 5o C durante 1 hora e 30 minutos. A mistura da reacçao é vertida para uma mistura de acetato de sódio (1,34 g), água (20 ml) e diclorometano (20 ml). A camada aquosa é retirada, submetida a uma cromatografia em coluna de resina copolimérica estireno-divinilbenzeno, e a fracção eluindo com etanol a 8% é liofílizada para dar origem a ácido (IR, 5S, 6S)-6-[(lR)-l-hidroxietil]-2-[(3S, 5S)-5-N-metilaminosulfonilamino-metilpinOlidin-3-il]tio-l-metil-l-carba-2-pe-nem-3-carboxílico. Rendimento: 68,6%. RMN δ (CDC13) ppm: 1,22 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,27 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,5 a 1,8 (m, 1H), 2,63 (s, 3H), 2,6 a 2,8 (m, 1H), 3,1 a 3,6 (m, 5H), 3,65, 3,72 (dd, J = 6,6 Hz, J = 7,6 Hz, 1H), 3,8 a 4,4 (m, 4H). IV v (CHC13) cm'1: 1750,1585. CIM (γ/ml): Staohvlococcus aureus estirpe 3626: 25, Streptococcus pyogenes C203: <0,003.
Exemplo 5. Síntese de um derivado de (3S. 5SVpirrolidiltiocarbapenem Passo 1. Preparação de um derivado de pirrolidiltiocarbapenem protegido A uma solução de éster p-metoxibenzílico de ácido (IR, 5S, 6S)-6-[(1R)-1 -hidroxietil]-2-difenoxifosfoniloxi-1 -metil-1 -carba-2-penem-3-carboxíli-co (1 mmole) em acetonitrilo (10 ml) sob arrefecimento com gelo, são adicionadas di-isopropiletilamina (1,2 mmole) e 2-N,N-dimetilsulfamoilaminometil-l-p-metoxibenziloxicarbonil-4-mercaptopixrolidina (1 mmole). A mistura é deixada repousar durante a noite. A mistura da reacção é diluída com diclorometano, é lavada sucessivamente com ácido clorídrico diluído e água, seca, e concentrada. O resíduo é purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica para dar origem a éster p-metoxibenzílico de ácido (IR, 5S, 6S)-6-[(lR)-l-hidroxietil]-2-[(3S, 5S)-5-N,N-dimctilsulfamoilaminomctil-l-p-mctoxibcnziloxicarbonilpirroli- din-3-il]tio-l-metil-l-carba-penem-3-carboxílico. Rendimento: 50 a 80%. RMN 5 (CDC13) ppm: 1,22 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,34 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 2,76 (S, 6H), 3,79 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 5,06 (s, 2H), 5,24, 5,18 (ABq, J = 12 Hz, 2H). IV v (CHC13) cm'1: 3390,1770,1725, 1690, 1610.
Passo 2. Desproteccão
Uma solução de éster metoxibenzílico de ácido (IR, 5S, 6S)-6-[(1R)-1 -hidroxietil] -2-[(3 S, 5S)-5-N,N-dimetilsulfamoilaminometil-1 -p-metoxi-benziloxicarbonilpirrolidin-3-il]tio-l-metil-l-carba-2-penem-3-carboxílico (1 mmole) em diclorometano (20 ml) é arrefecida até -40° C. São-lhe adicionados anisole (10 mmole) e uma solução de cloreto de alumínio 2M em nitrometano (3 a 4 ml), e a mistura é agitada à mesma temperatura durante 1 a 1,5 horas. A mistura da reacção é vertida para uma solução de acetato de sódio (19 a 25 mmole) em água (100 ml), e é lavada com diclorometano para remover um material neutro. A camada aquosa é purificada por cromatografia em coluna de resina copolimérica estireno-divinilbenzeno e o produto eluido alvo é liofilizado para dar origem a ácido (IR, 5S, 6S)-6-[(lR)-l-hidroxietil]-2-[(3S, 5S)-5-N,N-dimetilsulfamoilaminometilpirrolidin-3-il]tio-1 -metil-1 -carba-2-penem-3-carboxílico. Rendimento: 60 a 70%. RMN δ (D20) ppm: 1,2 (d, J = 7,4 Hz, 3H), 1,28 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,65 a 1,80 (m, 1H), 2,65 a 2,80 (m, 1H), 2,81 (s, 6H), 3,29 a 3,55 (m, 5H), 3,65 a 3,75 (m, 1H), 3,80 a 4,10 (m, 2H), 4,16 a 4,30 (m, 2H). IV v (KBr) cm'1: 3400, 1750. CIM (γ/ml): Staphvlococcus aureus estirpe 3626: 25, Streptococcus pyogenes C203: <0,003. -89-
Rxemplo 6. Síntese de um derivado de Í3S, 5SVpinOlidiltioearbapenem
Passo 1. Preparação de um derivado de um pirrolidiltiocarbapenem protegido A uma solução de éster difenilmetílico de ácido (IR, 5S, 6S)-2-difenoxifosfoniloxi-6- [(1R)-1 -hidroxietil] -1 -metil-1 -carba-2-penem-3 -carboxíli-co (6,88 g: 11 mmole) em diclorometano (70 ml) sob arrefecimento com gelo, são adicionados trimetilclorosilano (1,81 ml: 14,3 mmole) e trietilamina (1,99 ml: 14,3 mmole). A mistura é agitada durante 25 minutos. A mistura da reacção é vertida para hidrogenocarbonato de sódio aquoso. A camada orgânica é retirada, lavada com água e solução salina, é seca sobre sulfato de sódio, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo contendo o produto, éster difenilmetílico de ácido (IR, 5S, 6S)-2-difenoxifosfoniloxi-l-metil-6-[(lR)-l-trimetilsilÍloxietil]-l-carba-2-penem-3-carboxílico é dissolvido em acetonitrilo (70 ml), e (2S, 4S)-l-t-butoxicarbonil-2-(N-t-butoxicarbonil-N-sulfamoilamino)metil-4-mercaptopirro-lidina (5,43 g: 13,2 mmole) e di-isopropiletilamina (2,30 g: 13,2 mmole) são-lhe adicionadas sob arrefecimento com gelo. A mistura obtida é agitada durante 4,5 horas. À mistura da reacção contendo o produto, éster difenilmetílico de ácido (IR, 5S, 6S)-2-[(3S, 5S)-l-t-butoxicarbonil-5-(N-t-butoxicarbonil-N-sulfamoil-amino)metilpirrolidin-3-il]tio-1 -metil-6-[( 1R)-1 -trimetilsililoxietil]-1 -carba-2-penem-3-carboxílico, é adicionado ácido clorídrico IN (5,5 ml), e a mistura é agitada durante 20 minutos, diluída com acetato de etilo (150 ml), e a mistura é vertida para água gelada. A camada orgânica é retirada, lavada sucessivamente com hidrogenocarbonato de sódio aquoso, água, e solução salina, é seca sobre sulfato de sódio, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é recristalizado a partir de tolueno para dar origem a éster difenilmetílico de ácido (IR, 5S, 6S)-2-[(3S, 5S)-l-t-butoxicarbonil-5-(N-t-butoxicarbonil-N-sulfamoilamino)metilpirro-lidin-3-il]tio-6-[(lR)-l-hidroxietil]-l-metil-l-carba-2-penem-3-carboxílico (7,53 g). Rendimento: 87%. Cristais incolores, p.f. 163 a 164° C.
RMN 5 (CDC13) ppm: 1,27 (d, J - 7,2 Hz, 3H), 1,39 (s, 9H), 1,42 (s, 9H), 2,45 a 2,65 (m, 1H), 3,1 a 3,35 (m, 2H), 3,28 (dd, J = 7,2 Hz, J = 2,6 Hz, 1H), 3,5 a 3,77 (m, 2H), 3,9 a 4,15 (m, 2H), 4,26 (dd, J = 7,0 Hz, J = 2,6 Hz, 1H), 4,2 a 4,37 (m, 1H), 4,45 a 4,66 (m, 1H), 6,07 (s, 2H), 6,95 (s, 1H), 7,2 a 7,6 (m, 10H). IV v (CHC13) cm'1: 3385, 3230,1778, 1715,1685.
Análise Elementar (C38H50N4O10S2)
Cale. : C, 57,99; H, 6,40; N, 7,12; S, 8,15.
Encontrados: : C, 57,87; H, 6,46; N, 6,99; S, 7,93.
Passo 2. Desproteccão A uma solução de cloreto de alumínio (3,20 g: 24 mmole) numa
mistura de anisole (24 ml) e diclorometano (24 ml) a -40° C, uma solução de éster difenilmetílico de ácido (IR, 5S, 6S)-2-[(3S, 5S)-l-t-butoxicarbonil-5-(N-t-butoxicarbonil-N-sulfamoil-amino)metilpirrolidin-3-il]tio-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-l-metil-l-carba-2-penem-3-carboxílico (2,36 g: 3 mmole) em diclorometano (12 ml) é adicionado gota a gota e gradualmente. A mistura é agitada vigorosamente a de -25 a -30° C durante 3,5 horas. A mistura da reacção é vertida para uma solução de acetato de sódio (5,91 g: 72 mmole) em água (48 ml). A camada aquosa é retirada, lavada com diclorometano, concentrada in vacuo para remover solvente orgânico restante e é submetida a cromatografia em coluna de resina copolimérica estireno-divinilbenzeno. A fraeção eluindo com metanol-água (1:9) é liofilizada para dar origem a ácido (IR, 5S, 6S)-6-[(lR)-l-hidroxietil]-2-[(3S, 5S)-5-sulfamidometilpirrolidin-3-il]tio-l-metil-l-carba-2-penem-3-carboxílico (910 mg). Rendimento: 72%. RMN δ (D20) ppm: 1,22 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,27 (d, J - 6,3 Hz, 3H), 1,64 a 1,82 (m, 1H), 2,62 a 2,80 (m, 1H), 3,26 a 3,59 (m, 5H), 3,63 a 3,76 (m, 1H), 3,84 a 4,10 (m, 2H), 4,16 a 4,29 (m, 2H). IV v (KBr) cm'1: 3400, 1750. -91 - *-ι CIM (γ/ml): Staphvlococcus aureus 3626: 25. Nível no sangue: ratinhos i.v., após 15 minutos, (y/ml): 9,8- Recuperação urinária: ratinhos i.v., (%): 36,3.
Exemplo 7. Síntese de um derivado de Í3S. 5SVpirrolidiltiocarbapenem
Passo 1. Preparação de um derivado de pirrolidiltiocarbapenem protegido A uma solução de éster p-metoxibenzílico de ácido (IR, 5S, 6S)-6-[(lR)-l-hidroxietil]-l-metil-2-oxo-l-carbapenem-3-carboxílico (277 mg) em ace-tonitrilo (4 ml) sob arrefecimento com gelo, são adicionados sucessivamente cloreto de ácido difenilfosfórico (198 μΐ) e di-isopropiletilamina (166 μΐ). A mistura é agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. À mistura da reacção contendo o produto, éster p-metoxibenzílico de ácido (IR, 5S, 6S)-2-difenoxifosfoniloxi-6-[(lR)-l-hidroxietil]-l-metil-l-carba-2-penem-3-carboxíli-co, (2S, 4S)-2-(2-hidroxietil)sulfamoilaminometil-l -p-metoxibenziloxi-carbonil-4-mercaptopirrolidina (344 mg) e di-isopropiletilamina (166 μΐ) são adicionados sob arrefecimento com gelo, e a mistura é agitada à mesma temperatura durante 2 horas. A mistura da reacção é diluída com acetato de etilo, lavada sucessivamente com água, ácido clorídrico diluído, água, hidrogenocarbonato de sódio aquoso e água, é seca sobre sulfato de magnésio, e concentrada. O resíduo é purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica para dar origem a éster p-metoxibenzílico de ácido (IR, 5S, 6S)-6-[(lR)-l-hidroxietil]-2-[(3S, 5S)-5-(2-hidroxietil)sulfamoilaminometil-l-p-metoxibenziloxicarbonilpírrolidin-3-il]tio-l-metil-l-carba-2-penem-3-carboxílico (156 mg). Rendimento: 26%. RMN δ (CDC13) ppm: 1,22 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,34 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 5,05 (s, 2H), 5,17, 5,24 (ABq, J = 12,2 Hz, 2H). IV v (CHC13) cm'1: 1775, 1690.
Passo 2. Desproteccão A uma solução de éster p-metoxibenzílico de ácido (IR, 5S, 6S)-6-[(lR)-l-hidroxietil]-2-[(3S, 5S)-5-(2-hidroxietil)sulfamoilaminometil-l-p-meto-xibenziloxicarbonilpirrolidin-3-il]tio-l-metil-l-carba-2-penem-3-carboxílico (148 mg) numa mistura de diclorometano (3 ml) e nitrometano (750 μΐ) numa atmosfera de azoto a -40° C, é adicionada uma solução de cloreto de alumínio 1,0 M em nitrometano (1,8 ml) e anisole (258 ínio 1,0 M em nitrometano (1,8 ml) e anisole (258 μΐ). A mistura é agitada à mesma temperatura durante 1,5 horas. A mistura da reacção é vertida para uma solução de acetato de sódio (454 mg) em água (8 ml) e é lavada com uma mistura éter-hexano. A camada aquosa é concentrada in vacuo até 4 ml, e é purificada por cromatografia em coluna de resina copolimérica estireno-divinilbenzeno para dar origem a ácido (IR, 5S, 6S)-6-[(1R)-1 -hidroxietil] -2-[(3 S, 5S)-5-(2-hidroxietil)sulfamoilaminometilpirrolidin-3-il]tio-l-metil-l-caxba-2-penem-3-carboxílico (42 mg). Rendimento: 46%. RMN δ (D20) ppm: 1,21 (d, J = 7,4 Hz, 3H), 1,28 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,66 a 1,81 (m, 1H), 2,66 a 2,81 (m, 1H), 3,15 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,32 a 3,54 (m, 5H), 3,65 a 3,75 (m, 3H), 3,87 a 4,07 (m, 2H), 4,18 a 4,27 (m, 2H). IV v (KBr) cm'1: 3400, 1750. Nível no sangue: ratinhos i.v., após 15 minutos (γ/ml): 29,3.
Exemplo 8. Síntese de um derivado de Í3S. 5SVpirrolidiltiocarbapenem Passo 1. Preparação de um derivado protegido de oirrolidiltiocarbapenem A uma solução de éster p-metoxibenzílico de ácido (IR, 5S, 6S)-2-difenoxifosfoniloxi-6-[( 1R)-1 -hidroxietil]-1 -metil-1 -carba-2-penem-3 -carboxíli-co (456 mg) em acetonitrilo (3 ml) sob arrefecimento com gelo, são adicionadas di-isopropiletilamina (165 μΐ) e (2S, 4S)-2-(l,l-dioxo-2-p-metoxibenziloxicarbo-nil-1,2,5-tiadiazolidin-5-il)metil-4-mercapto-1 -p-metoxibenziloxicarbonilpirroli- dina (445 mg). A mistura é deixada repousar a 0o C durante a noite. A mistura da reacção é diluída com acetato de etilo, é lavada sucessivamente com água, ácido clorídrico diluído e água, seca sobre sulfato de magnésio, e concentrada in vacuo. O resíduo é purificado por cromatografia em gel de sílica para dar origem a éster metoxibenzílico de ácido (IR, 5S, 6S)-2-[(3S, 5S)-5-(l,l-dioxo-2-p-metoxiben-ziloxicarbonil-1,2,5-tiadiazolidin-5-il)metil-1 -p-metoxibenziloxicarbonilpirroli-din-3-il]tio-6-[(lR)-l-hidroxietil]-l-metil-l-carba-2-penem-3-carboxílico (510 mg). Rendimento: 72%. RMN δ (CDC13) ppm: 1,22 (d, J = 7,4 Hz, 3H), 1,34 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 5,04 (s, 2H), 5,23 (s, 2H), 5,18, 5,24 (ABq, J = 11,9 Hz, 2H). IV v (CHC13) cm'1:1773,1735, 1700.
Passo 2. Desproteccão A uma solução de éster p-metoxibenzílico de ácido (IR, 5S, 6S)-2-[(3S, 5S)-5-(l,l-dioxo-2-p-metoxibenziloxicarbonil-l,2,5-tiadi-azolidin-5-il)me-til-1 -p-metoxibenziloxicarbonilpinOlidin-3-il]tio-6- [(1R)-1 -hidroxietil]-1 -metil-l-carba-2-penem-3-carboxílico (500 mg) numa mistura de diclorometano (8 ml) e nitrometano (3 ml) numa atmosfera de azoto a -40° C, são adicionados anisole (729 μΐ) e uma solução (5,03 ml) de cloreto de alumínio 1,0M em nitrometano. A mistura é agitada à mesma temperatura durante 1,5 horas. A mistura da reacção é vertida para uma solução de acetato de sódio (1,28 g) em água (50 ml), e em seguida a camada aquosa é retirada, e lavada com uma mistura de éter-hexano. A camada aquosa é concentrada sob pressão reduzida até cerca de 15 ml, e é purificada por cromatografia em coluna de resina copolimérica estireno-divinil-benzeno para dar origem a ácido (IR, 5S, 6S)-2-[(3S, 5S)-5-(l,l-dioxo-l,2,5-tiadiazolidin-5-il)metilpirrolidin-3-il]tio-6-[(lR)-l-hidroxietil]-l-metil-l-carba-2-penem-3-carboxílico (180 mg). Rendimento: 72%. RMN δ (D20) ppm: 1,21 (d, J = 7,4 Hz, 3H), 1,28 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,68 a 1,84 (m, 1H), 2,71 a 2,85 (m, 1H), 3,28 a 3,77 (m, 10H), 3,94 a 4,12 (m, -94- 2H), 4,17 a 4,31 (m,2H). IV v (KBr) cm'1: 3400,1750. CIM (γ/ml): Staphvlococcus aureus estirpe 3626: 25. Nível no sangue: ratinhos i.v., após 15 min (γ/ml): 31,8
Exemplo 9. Síntese de um derivado de (3S. 5S)-pirrolidiltiocarbapenem Passo 1. Preparação de um derivado de pirrolidiltiocarbapenem protegido A uma solução de éster p-metoxibenzílico de ácido (IR, 5S, 6S)-2-difenoxifosfoniloxi-6-[(lR)-1 -hidroxietil]-1 -metil-1 -carba-2-penem-3-carboxíli-co (638 mg) em acetonitrilo (6 ml) sob arrefeciemento com gelo, são adicionados di-isopropiletilamina (230 μΐ) e (2S, 4S)-2-(l,l-dioxo-2-p-metoxibenziloxicar-bonil-3,4,5,6-tetra-hidro-1,2,6-tiadiazin-6-il)metil-4-mercapto-1 -p-metoxibenzi-loxicarbonilpirrolidina (700 mg). A mistura é agitada a 5o C durante 2 horas à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura da reacção é diluída com acetato de etilo, é lavada sucessivamente com água, ácido clorídrico diluído, água, hidrogenocarbonato de sódio aquoso, seca sobre sulfato de magnésio, e concentrada in vacuo. O resíduo é purificado por cromatografia em gel de sílica para dar origem a éster p-metoxibenzílico de ácido (IR, 5S, 6S)-2-[(3S, 5S)-5-(1,1 -dioxo-2-p-metoxibenziloxicarbonil-3,4,5,6-tetra-hidro-1,2,6-tiadiazin-6-il)-metil-l-p-metoxibenziloxicarbonilpirrolidin-3-il]tio-6-[(lR)-l-hidroxietil]-l-me-til-l-carba-2-penem-3-carboxílico (640 mg). Rendimento: 64%. RMN δ (CDC13) ppm: 1,22 (d, J = 7,4 Hz, 3H), 1,34 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 5,04 (s, 2H), 5,17, 5,25 (ABq, J = 12,3 Hz, 2H), 5,19 (s, 2H). IV v (CHC13) cm'1: 1700,1770.
Passo 2. Desproteccão A uma solução de éster p-metoxibenzílico de ácido (IR, 5S, 6S)-2- -95-
[(3S, 5S)-5-(l,l-dioxo-2-p-metoxibenziloxicarbonil-3,4,5,6-tctra-liidiO-l,2,6-tia-diazin-6-il)metil-1 -p-metoxibenziloxicarbonilpirrolidin-3-il]tio-6-[(lR)-l -hidro-xietil]-l-metil-l-carba-2-penem-3-carboxílico (600 mg) numa mistura de dicloro-metano (9 ml) e nitrometano (3,5 ml) numa atmosfera de azoto a -40° C, são adicionados anisole (861 μΐ) e uma solução de cloreto de alumínio 1,0M em nitrometano (5,94 ml). A mistura é agitada à mesma temperatura durante 1,5 horas. A mistura da reacção é vertida para uma solução de acetato de sódio (1,52 g) em água (50 ml), e é lavada com uma mistura de éter e hexano. A camada aquosa é concentrada in vacuo até cerca de 15 ml, e a mistura é purificada por cromatografia em coluna de resina copolimérica estireno-divinilbenzeno para dar origem a ácido (IR, 5S, 6S)-2-[(3S, 5S)-5-(l,l-dioxo-3,4,5,6-tetra-hidro-1,2,6-tiadiazin-6-il)metilpirrolidin-3-il]tio-6-[( 1R)-1 -hidroxi-etil]-l -metil-1 -carba-2-penem-3-carboxílico (190 mg). Rendimento: 63%. RMN δ (D20) ppm: 1,20 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,27 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,65 a 1,80 (m, 3H), 2,65 a 2,80 (m, 1H), 3,27 a 3,56 (m, 9H), 3,64 a 3,74 /m, 1H), 3,91 a 4,10 (m, 2H), 4,15 a 4,30 (m, 2H). IV v (KBr) cm'1: 3400,1750. CIM (γ/ml): Staphvlococcus aureus estirpe 3626: 25.Nível sanguíneo: ratinhos intravenoso, após 15 min. (γ/ml). 28,4.
Exemplos 10 a 12. Síntese de derivados de (3R. 5R1, (3R. 5S4 e (3S. 5R1 pirrolidiltiocarbapenem
0H Ma
C00H 2 -96-
Passo 1. Preparação de derivados de pirrolidiltiocarbapenem protegido A uma solução de éster difenilmetílico de ácido (IR, 5S, 6S)-2-difenoxifosfoniloxi-6-[ IR)-1 -hidroxietil]-1 -metil-1 -carba-2-penem-3 -carboxílico (isto é, um substrato) e l-t-butoxicarbonil-2-(N-t-butoxicarbonil-N-sulfamoilami-no)metil-4-mercaptopirrolidina (Pyld) em acetonitrilo (MeCN) sob arrefecimento com gelo, é adicionada gota a gota di-isopropiletilamina (NHPr-i). A mistura é agitada para reagir sob uma condição apresentada no Quadro 4. A mistura da reacção é diluída com acetato de etilo, sendo-lhe adicionada água gelada. A camada orgânica é retirada, lavada sucessivamente com água e solução salina saturada, é seca sobre sulfato de magnésio, e concentrada in vacuo. O resíduo é purificado por cromatografia em gel de sílica para dar origem a éster difenilmetílico de ácido (IR, 5S, 6S)-2-[ 1 -t-butoxicarbonil-5-(N-t-butoxicarbonil-N-sulfamoilamino)metilpirro-lidin-3-il]-tio-6-[(lR)-l-hidroxietil]-l-metil-l-carba-2-penem-3-carboxílico.
Quadro 4
Exemplo Configuração^ de Pild equiv. de Pildj) equiv. de HNPr-ij) vol.de MeCN k) Temp. Tempo Rendimento min. % Ex. 10 3R5R 1,17 1,30 7 vezes arrefec. c/ gelo 240 86 Ex. 11 R5R 1,20 1,30 7 vezes arrefec. d gelo 120 88 Ex. 12 3S5R 1,14 1,27 7 vezes arrefec. d gelo 270 73 0 i) k)
Configuração de um anel pirrolidina
Proporção molar em relação ao substrato O volume (ml) do solvente em relação ao peso (g) do substrato. -97-
Propriedades físicas dos produtos Isómero (3R, 5R): RMN δ (CDC13) ppm: 1,26 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,39 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 1,43 (s, 9H), 1,51 (s, 9H), 2,5 (m, 1H), 3,1 a 3,9 (m, 6H), 4,0 a 4,7 (m, 4H), 6,1 (m, 1H), 6,98 (s, 1H), 7,1 a 7,6 (m, 10H). IV v (KBr) cm'1: 3400,3240,1770,1710, 1670.
Isómero (3S, 5R): RMN δ (CDCls) ppm: 1,28 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,36 (s, 9H), 1,40 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 1,52 (s, 9H), 2,0 (m, 1H), 3,2 a 3,9 (m, 7H), 4,2 a 4,4 (m, 2H), 4,4 a 4,6 (m, 1H), 6,01 (s, 2H), 6,94 (s, 1H), 7,1 a 7,6 (m, 10H). IV v (KBr) cm'1: 3400,3240,1772,1708,1682.
Isómero (3R, 5S): RMN Ô (CDCls) ppm: 1,76 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,3 a 1,5 (m, 12H), 1,52 (s, 9H), 1,9 a 2,1 (m, 1H), 3,2 a 3,9 (m, 7H), 4,1 a 4,4 (m, 2H), 4,4 a 4,6 (m, 1H), 6,04 (s, 2H), 6,94 (s, 1H), 7,1 a 7,6 (m, 10H). IV v (KBr) cm'1: 3420,1770,1710.
Passo 2. Desproteccão
Uma solução de éster difenilmetílico de ácido (IR, 5S, 6S)-2-[l-t-butoxicarbonil-5-(N-t-butoxicarbonil-N-sulfamoilamino)metilpirrolidin-3-il]tio-6-[(lR)-l-hidroxietil]-l-metil-l-carba-2-penem-3-carboxílico (isto é, um substrato) em diclorometano (DCM) é adicionada gota a gota numa atmosfera de azoto para uma solução de cloreto de alumínio (A1C13) numa mistura de diclorometano (DCM) e anisole (PhOMe). A mistura é agitada para reagir na condição apresentada no Quadro 5. A mistura da reacção, é adicionado acetato de sódio aquoso. A camada aquosa é retirada, lavada com diclorometano, e purificada por -98- cromatografia em coluna sobre resina copolimérica estireno-divinilbenzeno para dar origem a ácido (IR, 5S, 6S)-6-[(lR)-l-hidroxietil]-2-[5-sulfamidometil-pirrolidin-3-il]tio-1 -metil-1 -carba-2-penem-3-carboxílico.
Quadro 5
Exemplo Configuração de Pild equiv. de A1C3 m) vol. de DCMn) (vezes) vol. de PhOMe n) (vezes) Temp. °C Tempo Rendimento min. % Ex. 10 3R5R 8,0 16 10 -30 300 86 Ex. 11 3R5R 8,0 17 10 -30 150 88 Ex. 12 3S5R 8,0 17 10 -30 150 73 ^ Configuração de um anel pirrolidina m) Proporção molar em relação ao substrato n) O volume (ml) do solvente em relação ao peso (g) do substrato
Propriedades físicas dos produtos
Isómero (3R, 5R): RMN 5 (D20) ppm: 1,18 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,27 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 1,9 (m, 1H), 2,7 (m, 1H), 3,2 a 3,6 (m, 5H), 3,6 a 3,8 (m, 1H), 3,8 a 4,1 (m, 2H), 4,2 (m, 2H). IV v (KBr) cm'1: 3360,1750.
Isólero (3S, 5R): RMN δ (CD3SOCD3) ppm: 1,09 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,14 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 1,7 a 2,0 (m, 1H), 1,9 a 2,2 (m, 1H), 2,9 (m, 1H), 3,0 a 3,3 (m, 4H), 3,3 a 3,6 (m, 1H), 3,6 a 3,8 (m, 2H), 3,9 (m, 1H), 4,1 (m, 1H). -99- Μ h*. rb C-~~ ~~c{ IV v (KBr) cm'1: 3340,1765, 1740,1620,1575,1548.
Isómero (3R, 5S): RMN δ (D20) ppm: 0,86 (d, J = 7,4 Hz, 3H), 0,93 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 2,43 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,90 (dd, J = 9,0 Hz, J = 4,4 Hz, 2H), 2,9 a 3,3 (m, 5H), 3,48 (dd, J = 13,2 Hz, J = 7,2 Hz, 1H), 3,7 a 3,8 (m, 2H), 3,8 a 4,0 (m, 2H), 4,47 DHO. IV v (KBr) cm'1: 3400,1750,1585.
Exemplo 13. Síntese de um derivado Í3S. 5S)-pirrolidiltiocarbapenem usando a produto intermediário monoaliloxicarbonilo 5L* tfe3Si0 Me ^ ^T3POOSPh
MegSiO Ma aX)CH2CH=Ql2 OOOCH2CH=CH2 L (0Pb)2 OOOCHgCH=CH2
OH MeJLA 0H Me |000012Ρ1<ηΓ' °°°η "KHSQ2NH2
Passo 1. Preparação de um composto trimetilsililo A uma solução de (3S, 4S)-3-[(lR)-l-hidroxietil]-4-[(lR)-l-feniltiocarboniletil]-l-aliloxicarbonilmetil-2-azetidÍnona (5,04 g: 13,35 mmole) em tolueno (40 ml) sob arrefecimento com gelo, é adicionada piridina (1,51 ml: 18,69 mmole) e trimetilclorosilano (2,26 ml: 17,36 mmole) é adicionado gota a gota. A mistura é agitada à temperatura ambiente durante 1,5 horas. Água (80 ml) é adicionada à mistura da reacção, e a camada aquosa é extraída com tolueno. O extracto e a camada orgânica sâo combinados, lavados com água (2 vezes) e - 100 - solução salina saturada, secos sobre sulfato de magnésio, e concentrados in vacuo para dar origem a (3S, 4S)-3-[(lR)-l-trimetilsililoxietil]-4-[(lR)-l-feniltiocarbo-niletil]-l-aliloxicarbonilmetil-2-azetidinona crua (5,614 g) sob a forma de um resíduo oleoso. Rendimento: 94%.
Passo 2. Encerramento do anel A uma solução da (3S, 4S)-3-[(lR)-l-trimetilsililoxietil]-4-[(lR)-l-feniltiocarboniletil]-l-aliloxicarbonilmetil-2-azetidinona crua (5,60 g: 12,454 mmole) obtida no Passo 1 em tetra-hidrofurano (62 ml) a -60° C, uma solução de t-butóxido de potássio 1M (24,9 mmole) em tetra-hidrofurano (24,9 ml) é adicionada gota a gota. A mistura é agitada durante 10 minutos. Após adição de iodometano (0,48 ml: 14,94 mmole) e agitação à mesma temperatura durante 20 minutos, cloreto de difenilfosforilo (2,73 ml: 12,45 mmole) é-lhe adicionado. Depois de deixar aquecer até uma temperatura de água gelada durante 1 hora, a mistura da reacção é diluída com tolueno (120 ml) e água (120 ml). A camada aquosa é extraída com tolueno. O extracto e a camada orgânica são combinados, lavados sucessivamente com água (2 vezes), hidrogenocarbonato de sódio aquoso, e solução salina saturada, são secos sobre sulfato de magnésio, e concentrados in vacuo para dar origem a éster alílico de ácido (IR, 5S, 6S)-2-difenoxifosfoliloxÍ-6-[(lR)-l-trimetilsililoxietil]-l-metil-l-carba-2-penem-3-carboxílico crú (3,795 g) sob a forma de um óleo residual. Rendimento: 104%. IV v (CHC13) cm'1: 3008,1778,1722, 1636,1589,1489. RMN δ (CDC13) ppm: 0,12 (9H, s), 1,19 (3H, d, J = 7,2 Hz), 1,25 (3H, d, J = 6,2 Hz), 3,24 (1H, dd, J = 3,0 Hz, J = 6,8 Hz), 3,3 a 3,6 (1H, m), 3,11 (1H, dd, J = 3,0 Hz, J = 10,2 Hz), 4,1 a 4,3 (1H, m), 4,6 a 4,7 (2H, m), 5,1 a 5,5 (2H, m), 5,7 a 6,0 (1H, m), 7,1 a 7,5 (10H, m). -101-
Passo 3. Preparacao de um derivado de pirrolidiltiocarbapenem protegido A uma solução de éster alílico de ácido (IR, 5S, 6S)-2-difenoxi-fosfoliloxi-6-[( 1R)-1 -trimetilsililoxietil]-1 -metil-1 -carba-2-penem-3 -carboxílico crú (2,56 g: 4,2 mmol) (2,56 g: 4,2 mmole) obtido no Passo 2 e (2S, 4S)-1-aliloxicarboniI-2-(N-sulfamoilamino)metil-4-mercaptopirrolidina (1,48 g: 5,0 mmole) em acetonitrilo (13 ml) sob arrefecimento com gelo, di-isopropil-etilamina (0,95 ml: 5,46 mmole) é adicionada gota a gota, e a mistura é agitada à mesma temperatura durante 7,5 horas. A mistura da reacção é acidificada com ácido clorídrico IN (6,3 ml), é agitada à mesma temperatura durante 30 minutos, e são-lhe adicionados acetato de etilo (80 ml) e água gelada (80 ml). A camada orgânica é retirada, lavada sucessivamente com água e solução salina saturada, é seca sobre sulfato de magnésio e concentrada in vacuo. O resíduo é purificado por cromatografía em gel de sílica (toluemo-acetato de etilo) para dar origem a éster alílico de ácido (IR, 5S, 6S)-2-[(3S, 5S)-l-aliloxicarbonil-5-(N-sulfamoilamino)metil-pirrolidin-3 -il] tio-6- [(1R)-1 -hidroxietil]-1 -metil-1 -carba-2-penem-3-carboxílico (1,63 g). Rendimento: 71%. IV v (CHC13) cm'1: 1772, 1691, 1410. *H RMN Ô (CDC13) ppm: 1,26 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,35 (3H, D, J = 6,0 Hz), 1,7 a 2,7 (3H, m), 3,1 a 3,5 (5H, m), 3,5 a 3,8 (1H, m), 3,9 a 4,4 (4H, m), 4,5 a 4,9 (4H, m), 5,0 a 5,5 (5H, m), 5,8 a 6,1 (2H, m).
Passo 4. Desprotecção A uma solução de éster alílico de ácido (IR, 5S, 6S)-2-[(3S, 5S)-1-aliloxicarbonil-5-(N-sulfâmoílamino)metilpirrolidin-3-il]tio-6-[( IR)-1 -hidroxietil]-1^-metil- l-carba-2-penem-3-carboxílico (379 mg: 0,695 mmole) em acetona (14 ml), são adicionados trifenilfosfina (55 mg: 0,21 mmole) e hidreto de tri-n-butilestanho (0,424 ml: 1,53 mmole). Sob arrefecimento com gelo é ainda adicionado tetrakis(trifenilfosfína) de paládio (81 mg: 0,07 mmole). Após -102 - agitação à mesma temperatura durante 45 minutos e à temperatura ambiente durante 1 hora, água (35 ml) e cloreto de metileno (50 ml) são adicionados à temperatura ambiente. A camada aquosa é retirada, lavada com cloreto de metileno e é liofilizada para dar origem a ácido (IR, 5S, 6S)-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-2-[(3S, 5S)-5-sulfamidometilpirrolidin-3-il]tio-l-metiM-carba-2-penem-3-carboxílico (238 mg). Rendimento: 82%. (Pureza por HPLC: 85%). RMN δ (D20) ppm: 1,22 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,27 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 1,64 a 1,82 (m, 1H), 2,62 a 2,80 (m, 1H), 3,26 a 3,59 (m, 5H), 3,63 a 3,76 (m, 1H), 3,84 a 4,10 (m, 2H), 4,16 a 4,29 (m, 2H). IV v (KBr) cm'1: 940,1750.
Exemplo 14. Síntese de um derivado de (3S. 5S)-pirrolidiltiocarbapenem usando um intermediário dialiloxicarbonilo
H0 Me X
MeaSiO Me -
MejjSiO Me
OX)CH2CH=CH2 OH Me X OOOCH2CH=CH2 iP0(Cffh)2 OOOCH2CH=ai2
OH Me Alz ^ ^e OYTHoCH=CHo O00H •NHS02NH2 COXH2CH=CH2
Passo 1. Preparação de um composto trimetilsililo (3S, 4S)-3-[(lR)-l-hidroxietil]-4-[(lR)-l-feniltiocarboniletil]-l-aliloxicarbonilmetil-2-azetidinona é trimetilsililado do mesmo modo que no Passo 1 no Exemplo 13 para dar origem a (3S, 4S)-3-[(lR)-l-trimetilsililoxietil]-4- [(1R)-1 -feniltiocarboniletil]-1 -aliloxicarbonilmetil-2-azetidinona. - 103-
Passo 2. Encerramento de anel A (3S, 4S)-3-[(lR)-l-trimetilsililoxietil]-4-[(lR)-1 -feniltiocarbonil-etil]-l-aliloxi-carbonilmetil-2-azetidinona crua obtida no Passo 1 é deixada reagir para encerrar o anel de um modo semelhante ao do Passo 2 do Exemplo 13 para dar origem a éster alílico de ácido (IR, 5S, 6S)-2-difenoxifosforiloxi-6-[(lR)-l-trimetilsililoxietil]-l-metil-l-carba-2-penem-3-carboxílico crú.
Passo 3. Preparação de um derivado de pirrolidiltio carbapenem protegido
Em condições de reacção semelhantes, o éster alílico de ácido (IR, 5 S, 6S)-2-difenoxifosforiloxi-6-[(lR)-l -trimetilsililoxietil]- 1-metil-1 -carba-2-pe-nem-3-carboxílico (5,05 g: 8,3 mmole) obtido no Passo 2 e (2S, 4S)-1-aliloxicarbonil-2-(N-aliloxicarbonil-N-sulfamoilamino)metil-4-mercaptopirroli-dina (3,77 g: 9,94 mmole) são feitos reagir para dar origem a éster alílico de ácido (IR, 5S, 6S)-2-[(3S, 5S)-l-aliloxicarbonil-5-(N-aliloxicarbonil-N-sulfamoil-amino)metilpirrolidin-3-il]tio-6-[( 1R)-1 -hidroxietil]-1 -metil- l-carba-2-penem-3-carboxílico (3,65 g). Rendimento: 70%. IV v (CHC13) cm’1: 1777,1718, 1686,1395. RMN 5 (CDC13) ppm: 1,27 (3H, d, J = 7,2 Hz), 1,37 (3H, d, J = 6,2 Hz), 2,5 a 2,7 (1H, m), 3,1 a 3,3 (3H, m), 3,6 a 3,8 (2H, m), 4,0 a 4,3 (4H, m), 4,4 a 4,9 (6H, m), 5,2 a 5,5 (6H, m), 5,7 a 6,1 (5H, m).
Passo 4. Desproteccão
Numa condição de reacção semelhante à do Passo 4 no Exemplo 13, éster alílico de ácido (IR, 5S, 6S)-2-[(3S, 5S)-l-aliloxicarbonil-5-(N-aliloxicarbonil-N-sulfamoilamino)metilpirrolidm-3 -il]tio-[( 1R)-1 -hidroxietil] -1 -metil-l-carba-2-penem-3-carboxílico (369 mg: 0,586 mmole) é desprotegido com -104- C~~~ trifenilfosfina (83 mg: 0,32 mmole), hidreto de tri-n-butilestanho (0,64 ml; 2,3 mmole), e tetrakis (trifenilfosfina) de paládio (122 mg: 0,11 mmole) para dar origem a ácido (IR, 5S, 6S)-6-[(lR)-l-hidroxietil]-2-[(3S, 5S)-5-sulfamidome-tilpirrolidin-3-il]tio-l-metil-l-carba-2-penem-3-carboxílico (206 mg). Rendimento: 84% (pureza por HPLC: 85%) RMN Ô (D20) ppm: 1,22 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,27 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 1,64 a 1,82 (m, 1H), 2,62 a 2,80 (m, 1H), 3,26 a 3,59 (m, 5H), 3,63 a 3,76 (m, 1H), 3,84 a 4,10 (m, 2H), 4,16 a 4,29 (m, 2H). IV v (KBr) cm'1: 3400,1750.
Exemplo 15
Uma solução de ácido (IR, 5S, 6S)-6-[(lR)-l-hidroxietil]-2-[(3S, 5 S)-5 -sulfamidometilpirrolidin-3-il]tio-1 -metil-1 -carba-2-penem-3-carboxílico (0,5 g) em hidrogenocarbonato de sódio aquoso (5 ml) a pH 7,0 é introduzida num frasco (10 ml) e é liofilizada. O produto liofilizado é dissolvido em água para infecção (5 ml) antes da utilização e é injectada três vezes por dia por via intravenosa a um paciente sofrendo de infecção do tracto urinário causada por uma estirpe sensível de Staphvlococcus aureus para curar a doença.
Exemplo 16
Uma solução de ácido (IR, 5S, 6S)-6-[(lR)-l-hidroxietil]-2-[(3S, 5S)-5-(metilsulfamoil)aminometilpirrolidin-3-il]tio-l-metil-l-carba-2-penem-3-carboxílico (0,5 g) em hidrogenocarbonato de sódio aquoso (5 ml) a pH 7,0 é introduzida num frasco (10 ml) e liofilizada. O produto liofilizado é dissolvido em água para infecção (5 ml) antes da utilização e é injectado três vezes por dia por via intravenosa a um paciente sofrendo de pneumonia causada por uma estirpe sensível de Klebsiella pneumoniae para tratar a doença.
Exemplo 17
Uma solução de ácido (IR, 5S, 6S)-6-[(lR)-l-hidroxietil]-2-[(3S, 5S)-5-(2-hidroxietilsulfamoil)aminometilpirrolidin-3-il]tio-l-metil-l-carba-2-pe-nem-3-carboxílico (2,0 g) em hidrogenocarbonato de sódio aquoso (10 ml) a pH 7,0 é introduzida num frasco (100 ml) e é liofilizada. O produto liofilizado é dissolvido em água para injecção (50 ml) antes da utilização e é administrado por infusão quatro vezes por dia por via intravenosa a um paciente sofrendo de infecção do aparelho respiratório causada por uma estirpe sensível de Enterobacter cloacae para curar a a doença. Várias outras modificações tomar-se-ão aparentes e poderão ser realizadas rapidamente pelos especialistas nesta técnica sem afastamento do âmbito e espirito deste invento. Consequentemente, não se pretende que o âmbito das reivindicações que lhe estão apensas se limite à descrição aqui feita, pelo contrário pretende-se que as reivindicações sejam elaboradas de um modo amplo.
Lisboa, 25 de Maio de 2001
ALBERTO CANELAS Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA

Claims (27)

  1. -1- REIVINDICAÇÕES 1. Um derivado de pirrolidiltiocarbapenem representado pela Fórmula I:
    em que R1 é hidrogénio ou alquilo tendo 1 a 6 átomos de carbono; R2, R3 e R4 são, de um modo independente, hidrogénio, alquilo tando 1 a 6 átomos de carbono que pode ser substituído por hidroxi ou por um grupo amino protector, ou R2 e R3 em conjunto com um átomo de azoto ao qual R2 e R3 estão ligados formam um grupo cíclico seleccionado de entre o grupo consistindo em pirrolidin-l-ilo, pirrol-l-ilo, imidazolidin-l-ilo, imidazol-l-ilo, pirazolidin-l-ilo, pirazol-l-ilo, piperidino, di-hidro- ou tetra-hidropiridin-l-ilo, piperazino, piperazin-l-ilo, morfolino e tiomorfolino, ou R2 e R4, ou R3 e R4 em conjunto com dois átomos de azoto e um átomo de enxofre no grupo sulfamida formam um grupo cíclico seleccionado de entre o grupo consistindo em 1,1-dioxotiadiazinilo, 1,1-dioxodi-hidrotiadiazinilo, 1,1,3-trioxodi-hidrotiadiazinilo, 1,1- dioxotiadiazolizinilo, 1,1-dioxotiadiazolinilo, e 1,1,3-trioxotiadizolinilo, X1 é hidrogénio ou grupo hidroxi protector; X2 é hidrogénio, um grupo carboxi protector, um grupo amónio, um metal alcalino ou um metal alcalino-terroso; e Y2 é hidrogénio ou um grupo amino protector. -2-
  2. 2. Um derivado de pirrolidiltiocarbapenem de acordo com a reivindicação 1, em que R1 é metilo.
  3. 3. Um derivado do pirrolidiltiocarbapenem de acordo com a reivindicação 2, em que R4 é hidrogénio.
  4. 4. Um derivado do pirrolidiltiocarbapenem de acordo com a reivindicação 3, em que X1 e Y2 são hidrogénios e X2 é hidrogénio ou metal alcalino.
  5. -5- hidroxipirrolidino-2-carboxílico num grupo mercapto; conversão de um grupo carboxi na posição 2 num grupo hidroximetilo; conversão de um grupo hidroxi no grupo hidroxi-metilo num grupo amino; e conversão do grupo amino num grupo sulfamido.
    5. Um derivado do pirrolidiltiocarbapenem de acordo com a reivindicação 4, em que R2 e R3 são hidrogénios; R2 é metilo e R3 são hidrogénio; ambos R2 e R3 são metilo; ou R2 é 2-hidroxietilo, e R3 são hidrogénio.
  6. 6. Um derivado de pirrolidiltiocarbapenem de acordo com a reivindicação 2, em que R3 é hidrogénio, e R2 e R4 estão ligados um ao outro para formar -CH2-CHr.
  7. 7. Um derivado de pirrolidiltiocarbapenem de acordo com a reivindicação 2, em que R3 é hidrogénio, e R2 e R4 estão ligados um ao outro para formar-CH2-CH2-CH2-.
  8. 8. Um derivado de pirrolidiltiocarbapenem de acordo com a reivindicação 1, em que pelo menos um grupo seleccionado de entre o grupo consistindo em R2, R3, R4 e Y2 éseleccionado de entre o grupo consistindo em t-butiloxi carbonilo, aliloxicarbonilo, p-nitrobenziloxicarbonilo, p-metoxibenziloxicarbonilo e diazo.
  9. 9. Um derivado de pirrolidiltiocarbapenem de acordo com a -3-reivindicação 1, em que X1 é seleccionado de entre o grupo consistindo em hidrogénio, trimetilsililo, trietilsililo e t-butoxidimetilsililo.
  10. 10. Um derivado de pirrolidiltiocarbapenem de acordo com a reivindicação 1, em que X2 é seleccionado de entre o grupo consistindo em hidrogénio, sódio, potássio, t-butilo, alilo, p-nitrobenzilo, p-metoxibenzilo e difenilmetilo.
  11. 11. Um derivado de pirrolidiltiocarbapenem de acordo com a reivindicação 1, em que o anel pirrolidina na Fórmula I tem uma configuração de (3S, 5S).
  12. 12. Um derivado da pirrolidina representado pela Fórmula II:
    em que R2, R3 e R4 são de um modo independente hidrogénio, alquilo tendo 1 a 6 átomos de carbono, o qual pode ser substituído por hidroxi, ou por um grupo amino protector, ou R2 e R3 em conjunto com um átomo de azoto ao qual R2 e R3 estão ligados formam um grupo cíclico seleccionado de entre o grupo consistindo em pirrolidin-l-ilo. pirrol-l-ilo, imidazolidin-l-ilo, imidazol-l-ilo, pirazolidin-l-ilo, pirazol-l-ilo, piperidino, di-hidro- ou tetra-hidropiridin-l-ilo, piperazino, piperazin-l-ilo, morfolino e tiomorfolino, ou R2 e R4, ou R3 e R4 em conjimto com dois átomos de azoto e um átomo de enxofre no grupo sulfamida formam um grupo cíclico seleccionado de entre o grupo consistindo em 1,1-dioxotiadiazinilo, 1,1 -dioxodi-hidrotiadiazinilo, 1,1,3-trioxodi-hidrotiadiazinilo, -4- 1,1-dioxotiadiazolizinilo, 1,1-dioxotiadiazolinilo, e 1,1,3-trioxotiadiazolinilo, Y1 λ é hidrogénio ou um grupo protector de mercapto; e Y é hidrogénio ou um grupo amino protector.
  13. 13. Um derivado da pirrolidina de acordo com a reivindicação 12, em que R4 é hidrogénio.
  14. 14. Um método para a produção de um derivado de pirrolidina representado pela Fórmula II: Yi
    em que R2, R3 e R4 são de um modo independente hidrogénio, alquilo tendo 1 a 6 átomos de carbono o qual pode ser substituído por hidroxi, ou um grupo amino protector, ou R2 e R3 em conjunto com um átomo de azoto ao qual R2 e R3 estão ligados formam um grupo cíclico seleccionado de entre o grupo consistindo em pirrolidin-l-ilo, pirrol-l-ilo, imidazolidin-l-ilo, imidazol-l-ilo, pirazolidin-l-ilo, pirazol-l-ilo, piperidino, di-hidro- ou tetra-hidropiridin-l-ilo, piperazino, piperazin-l-ilo, morfolino e tiomorfolino, ou R2 e R4, ou R3 e R4 em conjunto com dois átomos de azoto e um átomo de enxofre no grupo sulfamida formam um grupo cíclico seleccionado de entre o grupo consistindo em 1,1-dioxotiadiazinilo, 1,1 -dioxodi-hidrotiadiazinilo, 1,1,3 -trioxodi-hidrotiadiazinilo, 1,1 -dioxotiadia-zolizinilo, 1,1-dioxotiadiazolinilo, e 1,1,3-trioxotiadiazolinilo, Y1 é hidrogénio ou um grupo mercaprto protector; e Y2 é hidrogénio ou um grupo amino protector; compreendendo o método os passos de: conversão de um grupo hidroxi na posição 4 de um derivado de ácido 4-
  15. 15. Um método de acordo com a reivindicação 14, em que R4 é hidrogénio.
  16. 16. Um método para a produção de um derivado da pirrolidiltiocarbapenem compreendendo o passo de: permitir que um derivado de carbapenem reaja com o derivado da pirrolidina da reivindicação 12 para se obter o derivado de pirrolidiltiocarbapenem da reivindicação 1; sendo o derivado de carbapenem representado pela Fórmula III:
    cm) em que R1 é hidrogénio ou alquilo tendo 1 a 6 átomos de carbono; X1 é hidrogénio ou um grupo hidroxi protector; X2 é hidrogénio, um grupo carboxi protector, um grupo amónio, um metal alacalino ou um metal alcalino-terroso; e X3 é um grupo separável.
  17. 17. Um método para a produção de um derivado de pirrolidiltiocarbapenem compreendendo o passo dc: -6- permitir que um derivado de carbapenem reaja com o derivado de pirrolidina de acordo com a reivindicação 13 para se obter o derivado de pirrolidiltiocarbapenem da reivindicação 2; sendo o derivado de carbapenem representado pela Fórmula III: OX' R1 M) COOX2 em que R1 é hidrogénio ou alquilo tendo 1 a 6 átomos de carbono; X é hidrogénio ou um grupo hidroxi protector; X é hidrogénio, um grupo carboxi protector, um grupo amonio, um metal alcalino ou um metal alcalino-terroso; e X3 é um grupo separável.
  18. 18. Um agente antibacteriano compreendendo como um ingrediente activo uma quantidade eficaz do derivado de pirrolidiltiocarbapenem da reivindicação 1 diferente dos derivados de pirrolidiltiocarbapenem em que qualquer um ou mais de entre R,R,R,X,X eY é um grupo protector.
  19. 19. Um grupo antibacteriano compreendendo como um ingrediente activo uma quantidade eficaz do derivado de pirrolidiltiocarbapenem da reivindicação 4 diferente dos derivados de pirrolidiltiocarbapenem em que um ou mais de entre R2, R3, R4, X1, X2 e Y2 é um grupo protector.
  20. 20. Um agente antibacteriano compreendendo como um ingrediente activo uma quantidade eficaz do derivado da pirrolidiltiocarbapenem da reivindicação 5 diferente dos derivados de pirrolidiltiocarbapenem em que qualquer um ou mais de entre R2, R3, R4, X1, X2 e Y2 é um grupo protector. -7- /^t Cl-~~—-c(í-a
  21. 21. Um agente antibacteriano compreendendo como um ingrediente activo uma quantidade eficaz do derivado de pirrolidiltiocarbapenem da reivindicação 11 diferente dos derivados de pirrolidiltiocarbapenem em que qualquer um ou mais de entre R2, R3, R4, X1, X2 e Y2 é um grupo protector.
  22. 22. Um derivado de pirrolidiltiocarbapenem tal como é reivindicado na reivindicação 1, diferente dos derivados de pirroliltiocarbapenem em que qualquer um ou mais de entre R2, R3, R4, X1, X2 e Y2 é um grupo protector, para utilização num método para inibição do crescimento de bactérias sensíveis em relação ao referido derivado em que a bactéria sensível é feita contactar com uma quantidade eficaz do referido derivado.
  23. 23. Um derivado de pirrolidiltiocarbapenem de acordo com a reivindicação 1, que é ácido (IR, 5S, 6S)-6-[(lR)-l-hidroxietil]-2-[(3S, 5S)-5-sulfamoilaminometil-1 -hidroxietil]-2-[(3S, 5S)-5-sulfamoilaminometil-1- pirrolidin-3-il]tio-l-metil-l-carba-2-penem-3-carboxílico, ácido (IR, 5S, 6S)-6-[(1R)-1 -hidroxietil]-2- [(3 S, 5S)-5-N-metilaminosulfonil-aminometil-pirrolidin-3 -il]tio-l-metil-l-carba-2-penem-3-carboxílico ou ácido (IR, 5S, 6S)-2-[(3S, 5S)-5-C) 1,1 -dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-5-il)metilpirrolidin-3-il]tio-6-[( 1R)-1 -hidroxietil] -1 -metil-1 -carba-2-penem-3-carboxílico.
  24. 24. Um derivado de pirrolidiltiocarbapenem de acordo com a reivindicação 1, em que R1 é hidrogénio ou alquilo tendo 1 a 6 átomos de carbono; R2, R3 e R4 são de um modo independente hidrogénio, alquilo tendo 1 a Λ ij 6 átomos de carbono que pode ser substituído por hidroxi, ou R e R em conjunto com um átomo de azoto ao qual R2 e R3 estão ligados formam um grupo cíclico seleccionado de entre o grupo consistindo em pirrolidin-l-ilo, pirrol-l-ilo, imidazolidin-l-ilo, imidazol-1-ilo, pirazolidin-l-ilo, pirazol-l-ilo, piperidino, di-hidro- ou tetra-hidropiridin-l-ilo, piperazino, piperazin-l-ilo, morfolino e -8- tiomorfolino, ou R2 e R4, ou R3 e R4 em conjunto com dois átomos de azoto e um átomo de enxofre no grupo sulfamida formam um grupo cíclico seleccionado de entre o grupo consistindo em 1,1-dioxotiadiazinilo, 1,1-dioxodi-hidrotiadiazinilo, 1.1.3- trioxodi-hidrotiadiazinilo, 1,1-dioxotiadiazolinilo, 1,1-dioxotiadiazolinilo, e 1.1.3- trioxotiadiazolinilo, X1 é hidrogénio X2 é hidrogénio, um grupo amino, um metal alquilo ou um metal alcalino-terroso; e Y2 é hidrogénio.
  25. 25. Um derivado de pirrolidiltiocarbapenem de acordo com a η reivindicação 1, em que X é um grupo carboxi protector e Y é um grupo amino protector.
  26. 26. Um derivado de pirrolidiltiocarbapenem de acordo com a reivindicação 1, em que X2 é um grupo carboxi protector, Y2 é um grupo amino protector; e um de entre R2 e R3 é um grupo amino protector.
  27. 27. Um derivado de pirrolidiltiocarbapenem de acordo com a reivindicação 1, em que X1 é um grupo hidroxi protector, X2 é um grupo carboxi protector, Y2 é um grupo amino protector e R4 é um grupo amino protector. Lisboa, 25 de Maio de 2001
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