CN1160366C - 红霉素衍生物10-位甲基的新型异构化方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种异构化方法，其特征在于：使呈10-α异构体或者10-α和10-β异构体混合物形式的(IA)化合物与一种碱性试剂反应：其中或者X和Y在一起形成3-氧代基团，或者X代表一个氢原子且或者Y代表一个如下基团：其中R2代表羟基、0-酰基或者Y代表NH2基团，R1代表氢原子或者甲基，Z代表氢原子或者酰基，R代表氢原子、NH2基团或者(CH2)nAr、NH(CH2)nAr或者N＝CH(CH2)nAr基团，以得到一种对应于式(I)的化合物，其中10-甲基位于β位上。
Description
本发明涉及红霉素衍生物10-位甲基的新型异构化方法。
本发明目的是提供一种异构化方法，其特征在于：
使呈10-α异构体或者10-α和10-β异构体混合物形式的(IA)化合物与一种碱性试剂反应：
其中或者X和Y一起形成3-氧代基团，或者X代表一个氢原子且或者Y代表一个如下基团：
其中R2代表一个羟基或者一个含有2-20和碳原子的O-酰基，或者Y代表一个NH2基团，
-R1代表一个氢原子或者一个甲基，
-Z代表一个氢原子或者一个含有2-20个碳原子的酰基，
-R代表一个氢原子，一个NH2基团或者一个(CH2)nAr、NH(CH2)nAr或者N＝CH(CH2)nAr基团，其中n代表1-6之间的一个整数，Ar代表一个任选取代的芳基或者杂环芳基，
以得到一种对应于式(I)的化合物，其中10-甲基位于β位上：
其中R、R1、X和Y具有上述的定义，且Z’代表一个氢原子或者一个含有2-20个碳原子的酰基。
酰基优选是乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、正戊酰基、异戊酰基、叔戊酰基或新戊酰基，或者苄基。
芳基优选指苯基或者萘基，杂芳基指含有一个或者多个优选选自氧、硫和氮的杂原子的基团，它可以是噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、噻二唑基、吡唑基，或者异噁唑基，吡啶基、哒嗪基、或者吡嗪基，吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基或者吡啶基-咪唑基。
作为杂芳基，可以列举如下基团：
本发明尤其涉及一种方法，其特征在于：在优选为催化量的碱性试剂的存在下进行操作，Z和Z’代表氢原子。
碱性试剂优选为氢氧化钾，或者为一种四烷基铵盐的氢氧化物，例如氢氧化四丁铵，或者为溴化四丁铵，或者为DBU(1，8-二氮杂二环[5-4-0]十一碳-7-烯)，或者为一种碱性碳酸盐，例如碳酸钠、碳酸钾或苏打，或者为磷酸三钾，或者为甲醇钠。
某些情况下需要加入相转移剂，例如溴化四丁铵。
本发明特别涉及一种方法，其特征在于在溶剂当中操作，所述的溶剂例如：四氢呋喃、1-甲基-2-吡咯烷酮水溶液、二氯甲烷，更加特别的是一种醇，尤其是甲醇。由此得到相应的化合物，其中Z’代表一个氢原子或者一个含有2-20个碳原子的酰基。
本发明更具体地涉及：
-一种将式(IA)化合物异构化为式(I)化合物的方法，其中R代表一个NH2，
-一种将式(IA)化合物异构化为式(I)化合物的方法，其中R1代表一个甲基，
-一种将式(IA)化合物异构化为式(I)化合物的方法，其中X和Y一起形成一个3-氧代基团，
-一种将式(IA)化合物异构化为式(I)化合物的方法，其中Z和Z’代表氢原子。
因此本发明涉及一种方法，它可以将其中10-位甲基位于10-α位的式(IA)化合物或者其中10-位甲基位于10-α和10-β位的式(IA)混合物转化为其中10-甲基位于10-β位的式(I)化合物。当在11和12位形成链时，得到10-α和10-β位异构体的混合物。因此按照专利EP 676 409得到如下的反应：
如专利EP 676 409的实施例1所述，得到的式(IA)产物是α和β异构体的混合物。如专利申请EP 676 409所描述和所要求保护的，10-β产物是一种具有显著的抗生素性质的产物，还可以按照如下方法从它制备其他的抗生素产品：
具有显著抗生素活性的化合物是其中10-位甲基位于10-β位的化合物，因此在工业上将10-α产物或者10-α和10-β产物的混合物异构化为10-β产物是有价值的。本发明的方法尤其可以将如下的式(IA)产物异构化为10-β异构体：其中R是一个NH2；其中R是一个氢原子；或者其中R是一个(CH2)nAr基团、NH-(CH2)nAr基团或者N＝CH(CH2)nAr基团，式中n和Ar具有前述的定义。
这些产物在例如如下文献中已有描述：专利申请EP 676 409、EP 638 584、EP 680 967、EP 0 596 802和EP 487 411。
以下实施例说明本发明，而不对它构成限制。
实施例1
在2毫升甲醇中溶解0.1克11，12-二脱氧-3-脱((2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核吡喃己糖基)氧)-6-O-甲基-3-氧代-12，11-(氧羰基(亚肼基))红霉素的10-α-异构体(按照欧洲专利申请0 676409所述的方法制备，产物B的10S异构体)，向其中加入10微升10％氢氧化钾的甲醇溶液。在20℃下搅拌过夜，可以观察到10-β异构体的生成。10-β异构体用其NMR谱来表征。
异构化的产率约为90％。
从0.5克10-α异构体产物出发，按照实施例1操作，可以得到实施例1的10-β异构体产物：
-10体积的甲醇；0.11毫升10％氢氧化钾的甲醇溶液，
-10体积的甲醇；26微升40％氢氧化四丁基铵水溶液，
-10体积的甲醇；0.13毫升40％氢氧化四丁基铵水溶液，
-10体积的20％甲醇水溶液；0.11毫升10％KOH甲醇溶液，
-10体积的20％甲醇水溶液；26微升40％氢氧化四丁基铵水溶液，
-10体积的20％甲醇水溶液；0.13毫升40％氢氧化四丁基铵水溶液，
-10体积的20％甲醇水溶液；30微升DBU。
实施例2
向装配有一个搅拌器、一个温度计和一个氮气吹扫入口的1000毫升三颈瓶中加入：
-37.8克11，12-二脱氧-3-脱((2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核吡喃己糖基)氧)-6-O-甲基-3-氧代-12，11-(氧羰基(亚肼基))红霉素的α和β异构体混合物(α异构体15.8克，β异构体22克)
-纯净无水甲醇
-10％甲醇中的氢氧化钾
将反应介质在20-22℃下保持搅拌20小时。
在用HPLC验证10-α异构体消失(少于2％)后，加入：
-去离子水
用冰水浴控制温度为20-22℃。
用适量乙酸(～0.250毫升)将pH值调节到10，在20-22℃下搅拌3小时，冷却到0+2℃，在0+2℃下搅拌1小时，借助下述物质使之澄清分离：
-20℃的去离子水。
于通风干燥箱内30℃下干燥16小时。
得到纯净的β异构体32.6克。
产率：相对于α+β异构体混合物为86.2％。
实施例3
在1毫升甲醇中溶解0.2克11，12-二脱氧-3-脱((2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核吡喃己糖基)氧)-6-O-甲基-3-氧代-12，11-(氧羰基(亚肼基))红霉素的10-α和10-β异构体混合物(％β/％α＝0.24)，并加入50微升10％氢氧化钾的甲醇溶液。在20℃搅拌16小时，观察到10-α异构体转变成10-β异构体。
(％β/％α＝21)。
实施例4
在0.5毫升甲醇中溶解0.1克11，12-二脱氧-3-脱((2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核吡喃己糖基)氧)-6-O-甲基-3-氧代-12，11-(氧羰基(亚肼基))红霉素的10-α和10-β异构体混合物(％β/％α＝0.24)，并按照0.25mol/mol的比例加入(1，8-二氮杂二环[5-4-0]-十一碳-7-烯)。在20℃搅拌16小时，观察到10-α异构体转变成10-β异构体。
(％β/％α＝16.3)。
实施例5
在0.5毫升二氯甲烷中溶解0.1克11，12-二脱氧-3-脱((2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核吡喃己糖基)氧)-6-O-甲基-3-氧代-12，11-(氧羰基(亚肼基))红霉素的10-α和10-β异构体混合物(％β/％α＝0.24)，并按照1mol/mol的比例加入(1，8-二氮杂二环[5-4-0]-十一碳-7-烯)。在20℃搅拌16小时，观察到10-α异构体转变成10-β异构体。
(％β/％α＝2.6)。
实施例6
在2毫升甲醇中溶解0.1克11，12-二脱氧-3-脱((2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核吡喃己糖基)氧)-6-O-甲基-3-氧代-12，11-(氧羰基(亚肼基))红霉素的10-α和10-β异构体混合物(％β/％α＝0.24)，并按照1mol/mol的比例加入碳酸钾。在20℃搅拌16小时，观察到10-α异构体转变成10-β异构体。
(％β/％α＝49)。
实施例7
在2毫升甲醇中溶解0.1克11，12-二脱氧-3-脱((2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核吡喃己糖基)氧)-6-O-甲基-3-氧代-1 ，11-(氧羰基(亚肼基))红霉素的10-α和10-β异构体混合物(％β/％α＝0.24)，并按照1mol/mol的比例加入磷酸钾。在20℃搅拌16小时，观察到10-α异构体转变成10-β异构体.
(％β/％α＝10.2)。
实施例8
在2毫升甲醇中溶解0.1克11，12-二脱氧-3-脱((2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核吡喃己糖基)氧)-6-O-甲基-3-氧代-12，11-(氧羰基(亚肼基))红霉素的10-α和10-β异构体混合物(％β/％α＝0.24)，并按照0.2mol/mol的比例加入碳酸钠和0.2mol/mol的比例加入溴化四丁铵。在20℃搅拌16小时，观察到10-α异构体转变成10-β异构体。
(％β/％α＝80)。
实施例9
在0.5毫升甲醇中溶解0.1克11，12-二脱氧-3-脱((2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核吡喃己糖基)氧)-6-O-甲基-3-氧代-12，11-(氧羰基(亚肼基))红霉素的10-α和10-β异构体混合物(％β/％α＝0.24)，并加入33微升5克/毫升的甲醇钠甲醇溶液。在20℃搅拌16小时，观察到10-α异构体转变成10-β异构体。
(％β/％α＝0.7)
Claims (10)
1.异构化方法，其特征在于：使呈10-α异构体或者10-α和10-β异构体混合物形式的式(IA)化合物与一种碱性试剂反应：
其中或者X和Y在一起形成＝0，或者X代表一个氢原子且或者Y代表一个如下基团：
其中R2代表一个羟基或者一个含有2-20个碳原子的O-酰基，或者Y代表一个NH2基团，
-R1代表一个氢原子或者一个甲基，
-Z代表一个氢原子或者一个含有2-20个碳原子的酰基，
-R代表一个氢原子，一个NH2基团或者一个(CH2)nAr、NH(CH2)nAr或者N＝CH(CH2)nAr基团，其中n代表1-6的一个整数，Ar代表一个任选取代的芳基或者杂芳基，以得到一种对应于式(I)的化合物，其中10-位甲基位于β位上：
其中R、R1、X和Y具有上述的定义，且Z’代表一个氢原子或者一个含有2-20个碳原子的酰基。
2.权利要求1的方法，其特征在于Z和Z’代表氢原子。
3.权利要求1或2的方法，其特征在于该碱性试剂是氢氧化钾。
4.权利要求1或2的方法，其特征在于该碱性试剂为氢氧化四丁铵，或者为溴化四丁铵，或者为碱性碳酸盐，或者为1，8-二氮杂二环[5-4-0]十一碳-7-烯，或者为磷酸三钾，或者为甲醇钠。
5.权利要求4的方法，其特征在于碱性碳酸盐是碳酸钠、碳酸钾或苏打。
6.权利要求1或2的方法，其特征在于在一种溶剂中进行操作，得到其中Z’代表一个氢原子或者一个含有2-20个碳原子的酰基的式I化合物，所述的溶剂可以是四氢呋喃、1-甲基-2-吡咯烷酮水溶液、二氯甲烷或者一种醇。
7.权利要求6的方法，其特征在于在甲醇溶剂介质中进行操作。
8.权利要求1或2的方法，其中R代表一个NH2基团。
9.权利要求1或2的方法，其中R1代表一个甲基。
10.权利要求1或2的方法，其特征在于X和Y一起形成一个＝0。
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