NO310823B1 - Ny isomeriseringsfremgangsmåte for metylradikalet i 10- stilling på erytromycinderivater - Google Patents
Ny isomeriseringsfremgangsmåte for metylradikalet i 10- stilling på erytromycinderivater Download PDFInfo
- Publication number
- NO310823B1 NO310823B1 NO19985253A NO985253A NO310823B1 NO 310823 B1 NO310823 B1 NO 310823B1 NO 19985253 A NO19985253 A NO 19985253A NO 985253 A NO985253 A NO 985253A NO 310823 B1 NO310823 B1 NO 310823B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- radical
- denotes
- hydrogen atom
- methyl
- carbon atoms
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 24
- WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N methyl Chemical compound [CH3] WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 12
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 title claims abstract description 11
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical class O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 title description 18
- -1 NH2 radical Chemical class 0.000 claims abstract description 24
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 18
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 14
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 12
- VDZOOKBUILJEDG-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium hydroxide Chemical group [OH-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC VDZOOKBUILJEDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical group [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 7
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229940072033 potash Drugs 0.000 claims description 6
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 claims description 6
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N undec-4-ene Chemical compound CCCCCCC=CCCC JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 claims description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 2
- TUJKJAMUKRIRHC-UHFFFAOYSA-N hydroxyl Chemical compound [OH] TUJKJAMUKRIRHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 2
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910000404 tripotassium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000019798 tripotassium phosphate Nutrition 0.000 claims description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 claims 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 claims 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 9
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 9
- 125000005740 oxycarbonyl group Chemical group [*:1]OC([*:2])=O 0.000 description 8
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DHFODCCTNFXCCQ-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrolidine-2,3-dione Chemical compound CN1CCC(=O)C1=O DHFODCCTNFXCCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 2154-56-5 Chemical compound [CH2]C1=CC=CC=C1 SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 150000005622 tetraalkylammonium hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en ny isomeriseringsfremgangsmåte for metylradikalet i 10-stilling på erytromycin-derivater.
Et mål for oppfinnelsen er en isomeriseringsfremgangsmåte kjennetegnet ved at en forbindelse med formel (Ia):
hvori X og Y enten danner sammen et 3-oksoradikal eller X betegner et hydrogenatom og Y betegner enten et radikal: hvori R2 betegner et hydroksylradikal eller et O-acylradikal inneholdende fra 2 til 20 karbonatomer, eller et 0-alkyl-radikal inneholdende fra 2 til 20 karbonatomer, eller et Ny-radikal, - Rx betegner et hydrogenatom eller et metylradikal, - Z betegner et hydrogenatom eller et acylradikal inneholdende fra 2 til 20 karbonatomer, - R betegner et hydrogenatom, et NH2-radikal eller et (CH2)nAR-, NH(C<H>2)nAr- eller N=CH(CH2)nAr-radikal hvori n betegner et helt tall mellom 1 og 6 og Ar betegner et eventuelt substituert aryl- eller heteroarylradikal i form av 10a-isomeren eller en blanding av 10a- og 100-isomerer,
utsettes for virkningen av et basisk middel for å fremstille den tilsvarende forbindelse med formel (I) hvori metylradikalet i 10-stilling befinner seg i (3-posisjonen:
og hvori R, Rx, X og Y bibeholder betydningen angitt ovenfor, og Z' betegner et hydrogenatom eller et acylradikal inneholdende fra 2 til 20 karbonatomer.
Acylradikalet er fortrinnsvis et acetyl-, propionyl-, butyryl-, isobutyryl-, n-valeryl-, isovaleryl-, tervaleryl- og pivalylradikal eller et benzylradikal.
Ved arylradikal er det fortrinnsvis ment et fenyl-eller naftylradikal, ved heteroarylradikal er det ment et radikal inneholdende ett eller flere heteroatomer som fortrinnsvis er valgt fra oksygen, svovel eller nitrogen, det kan være ett av de følgende radikaler: tienyl, furyl, pyrrolyl, tiazolyl, oksazolyl, imidazolyl, tiadiazolyl, pyrazolyl eller isoksazolyl, et pyridyl-, pyridazinyl- eller pyrazinylradikal, et indolyl-, benzofuryl-, benzotienyl-, kinolinyl- eller pyridyl-imidazolylradikal. Som heteroarylradikal kan f.eks. de følgende radikaler anføres:
Et mer spesielt mål for foreliggende oppfinnelse er en fremgangsmåte som er kjennetegnet ved at omsetningen ut-føres i nærvær av et basisk middel, fortrinnsvis i en katalyt-isk mengde, Z og Z' betegner et hydrogenatom. Det basiske middel er fortrinnsvis pottaske eller også et tetraalkylammon-iumhydroksid, f.eks. tetrabutylammoniumhydroksid eller bromid, eller DBU (1,8-diazabisyklo[5-4-0]undek-7-en) eller et alkalisk karbonat, f.eks. natrium- eller kaliumkarbonat, eller soda eller trikaliumfosfat, eller også natriummetylat.
I visse tilfeller kan det være nødvendig å tilsette et faseoverføringsmiddel, f.eks. tetrabutylammoniumbromid.
Et spesielt mål for foreliggende oppfinnelse er en fremgangsmåte som er kjennetegnet ved at omsetningen utføres i et løsningsmiddel som f.eks. kan være tetrahydrofuran, 1-metyl-2-pyrrolidonon i vandig løsning, metylenklorid og mer spesielt en alkohol, spesielt metanol, og på denne måte oppnås den tilsvarende forbindelse hvori Z' betegner et hydrogenatom eller et acylradikal inneholdende fra 2 til 20 karbonatomer.
Et mer spesifikt mål for oppfinnelsen er:
- en fremgangsmåte for isomerisering av forbindelser med formel (IR) til (I), hvori R betegner et NH2-radikal, - en fremgangsmåte for isomerisering av forbindelser med formel (IR) til (I), hvori Rx betegner et metylradikal, - en fremgangsmåte for isomerisering av forbindelser med formel (IA) til (I), kjennetegnet ved at X og Y til sammen danner et 3-oksoradikal, - en fremgangsmåte for isomerisering av forbindelser med formel (IA) til (I), hvori Z og Z' betegner et hydrogenatom.
Foreliggende oppfinnelse angår derfor en fremgangsmåte som tillater omdannelse av forbindelser med formel (IA), hvori metylradikalet i 10-stilling befinner seg i a-posisjonen, eller en blanding av 10a og 10p, til forbindelser med formel (I) hvori metylradikalet i 10-stilling befinner seg i 10p-posisjonen. Under dannelsen av kjeden i 11,12-posisjonen oppnås en blanding av 10a- og lOp-isomerer, og derfor, dersom fremgangsmåten beskrevet i EP-patent 676409 følges, oppnås den følgende reaksjon:
det oppnådde produkt (Ia) er en blanding av a-isomer og p-isomer, som angitt i eksempel 1 i EP-patent nr. 676409. 10p-produktet er et produkt med nyttige antibiotiske egenskaper, det tillater også fremstilling av andre antibiotikaprodukter beskrevet i patentsøknad 676409 i overensstemmelse med fremgangsmåten:
Forbindelsene med nyttige antibiotikaegenskaper er de forbindelser hvori metylradikalet i 10-stilling befinner seg i p-posisjonen. Fra et industrielt synspunkt er det derfor nyttig å isomerisere 10a-produktet eller 10a- og 10p-blandinger til 10p-produktet. Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen tillater spesielt isomerisering til 10p-isomeren av produktene med formel (Ift), hvori R er et NH2-radikal, produkter hvori R er et hydrogenatom eller også produkter hvori R er et (CH2)nAr-, NH-(CH2)nAr- eller N=CH( CH2 )nAr-radikal der n og Ar har betydningene angitt ovenfor.
Disse produkter er f.eks. beskrevet i patentsøknader EP 676409, EP 638584, EP 680967, EP 0 596 802 og EP 487411.
De følgende eksempler illustrerer foreliggende oppfinnelse uten å begrense den.
Eksempel 1
0,1 g av lOa-isomeren av 11,12-dideoksy-3-de-((2,6-dideoksy-3-C-metyl-3-0-metyl-a-L-riboheksopyranosyl )oksy )-6-0-metyl-3-okso-12, ll-(oksykarbonyl(hydrazon))-erytromycin ( frem-stilt som angitt i en europeisk patentsøknad 0 676 409, produkt B, 10S-isomerer) oppløses i 2 ml metanol og tilsettes 10 yl av en 10 % løsning av metanolisk pottaske. Blandingen omrøres over natten ved 20 °C og dannelsen av 10p-isomeren observeres. Denne lOp-isomer kjennetegnes ved dens NMR-spektrum.
Isomeriseringsutbyttet er i størrelsesordenen 90 %.
Ved å gå frem som i eksempel 1 ble 10p-isomeren av produktet ifølge eksempel 1 oppnådd med start fra 0,5 g av 10a-produktet: - metanol, 10 volumer; 0,11 ml av en 10 % løsning av pottaske i metanol, - metanol, 10 volumer; 26 ul av en 40 % løsning av tetrabutylammoniumhydroksid i vann, - metanol, 10 volumer; 0,13 ml av en 40 % løsning av tetrabutylammoniumhydroksid i vann, - metanol med 20 % vann, 10 volumer; 0,11 ml av en 10 % løsning av KOH i metanol, - metanol med 20 % vann, 10 volumer; 26 ul av en 40 % løsning av tetrabutylammoniumhydroksid i vann, - metanol med 20 % vann, 10 volumer; 0,13 ml av en 40 % løsning av tetrabutylammoniumhydroksid i vann, - metanol med 20 % vann, 10 volumer; DBU, 30 ul.
Eksempel 2
Med start fra en blanding av a- + B- isomerer
De følgende ingredienser innføres i en 1 000 ml tre-halset kolbe utstyrt med et røreverk, en termometerprobe og en nitrogentilførselsstrøm: - en blanding av a- og p-isomerer 37,8 g
(a-isomer = 15,8 g; p-isomerer = 22 g)
11,12-dideoksy-3-de-((2,6-dideoksy-3-C-metyl-3-0-metyl-a-L-riboheksopyranosyl)oksy)-6-0-metyl-3-okso-12,11-((oksykarbonyl)hydrazon)erytromycin
(a-isomer = 15,8 g; p-isomerer = 22 g)
- ren vannfri metanol
- 10 % metanolisk pottaske.
Reaksjonsblandingen opprettholdes under omrøring i 20 timer ved 20-22 °C.
Bortfallet av lOa-isomeren (< 2 %) bekreftes ved hjelp av HPLC, etterfulgt av at: - demineralisert vann innføres under kontroll av temperaturen til 20-22 °C ved anvendelse av et is + vannbad, pH justeres til 10 med eddiksyre qs (ca. 0,250 ml), omrøringen utføres i 3 timer ved 20/22 °C, etterfulgt av av-kjøling til 0-+2 °C, omrøringen utføres i én time ved 0-+2 °C, etterfulgt av separasjon ved klaring ved anvendelse av: - demineralisert vann ved 20 °C, tørking i en ventilert ovn ved 30 °C i 16 timer.
Den rene p-isomer gjenvinnes: 32,6 g.
Utbytte: 86,2 % i forhold til a- og p-blandingen.
Eksempel 3
0,2 g av en blanding av 10a- og 10p-isomerer av 11,12-dideoksy-3-de-((2,6-dideoksy-3-C-metyl-3-0-metyl-a-L-riboheksopyranosyl)oksy)-6-0-metyl-3-okso-12,ll-((oksy-karbonyl )hydrazon)erytromycin (%p/%a = 0,24) oppløses i 1 ml metanol og tilsettes 50 ul av en 10 % løsning av metanolisk pottaske. Omrøring utføres i 16 timer ved 20 "C og omdannelsen
av 10a-isomeren til 10p-isomeren observeres. (%p/%a = 21).
Eksempel 4
0,1 g av en blanding av 10a- og 10B-isomerer av 11,12-dideoksy-3-de-((2,6-dideoksy-3-C-metyl-3-0-metyl-a-L-riboheksopyranosyl)oksy)-6-0-metyl-3-okso-12,11-((oksy-karbonyl)hydrazon)erytromycin (%p/%a = 0,24) oppløses i 0,5 ml metanol og tilsettes 0,25 mol pr. mol (1,8-diazabisyklo[5-4-0]undek-7-en. Omrøring utføres i 16 timer ved 20 °C og omdannelsen av lOa-isomeren til 10p-isomeren observeres. (%p/%a = 16,3).
Eksempel 5
0,1 g av en blanding av 10a- og 10p-isomerer av 11,12-dideoksy-3-de-((2,6-dideoksy-3-C-metyl-3-0-metyl-a-L-riboheksopyranosyl)oksy)-6-0-metyl-3-okso-12,ll-((oksy-karbonyl)hydrazon)erytromycin (%p/%a = 0,24) oppløses i 0,5 ml diklormetan og tilsettes 1 mol pr. mol (1,8-diazabisyklo[5-4-0]undek-7-en. Omrøring utføres i 16 timer ved 20 °C og omdannelsen av 10a-isomeren til 10p-isomeren observeres. (%p/%a = 2,6).
Eksempel 6
0,1 g av en blanding av 10a- og lOp-isomerer av 11,12-dideoksy-3-de-((2,6-dideoksy-3-C-metyl-3-0-metyl-a-L-riboheksopyranosyl)oksy)-6-0-metyl-3-okso-12, ll-((oksy-karbonyl)hydrazon)erytromycin (%p/%a = 0,24) oppløses i 2 ml metanol og tilsettes 1 mol pr. mol kaliumkarbonat. Omrøring utføres i 16 timer ved 20 °C og omdannelsen av lOa-isomeren til lOp-isomeren observeres. (%p/%a = 49).
Eksempel 7
0,1 g av en blanding av 10a- og lOp-isomerer av 11,12-dideoksy-3-de-((2,6-dideoksy-3-C-metyl-3-0-metyl-a-L-riboheksopyranosyl )oksy)-6-0-metyl-3-okso-12,ll-((oksy-karbonyl)hydrazon)erytromycin (%p/%a = 0,24) oppløses i 2 ml metanol og tilsettes 1 mol pr. mol kaliumfosfat. Omrøring utføres i 16 timer ved 20 "C og omdannelsen av 10a-isomeren til 10p-isomeren observeres. (%p/%a = 10,2).
Eksempel 8
0,1 g av en blanding av 10a- og 10p-isomerer av 11,12-dideoksy-3-de-((2,6-dideoksy-3-C-metyl-3-0-metyl-a-L-riboheksopyranosyl)oksy)-6-0-metyl-3-okso-12,11-((oksy-karbonyl)hydrazon)erytromycin (%p/%a = 0,24) oppløses i 2 ml metanol og tilsettes 0,2 mol pr. mol natriumkarbonat og 0,2 mol pr. mol tetrabutylammoniumbromid. Omrøring utføres i 16 timer ved 20 °C og omdannelsen av 10a-isomeren til 10p-isomeren observeres. (%p/%a = 80).
Eksempel 9
0,1 g av en blanding av 10a- og 10p-isomerer av 11,12-dideoksy-3-de-((2,6-dideoksy-3-C-metyl-3-0-metyl-a-L-riboheksopyranosyl)oksy)-6-0-metyl-3-okso-12,11-((oksy-karbonyl)hydrazon)erytromycin (%p/%a = 0,24) oppløses i 0,5 ml metanol og tilsettes 33 ul av en løsning av natriummetylat i metanol i en mengde på 5 g/ml. Omrøring utføres i 16 timer ved 20 °C og omdannelsen av 10a-isomeren til 10p-isomeren observeres. (%p/%a = 0, ?).
Claims (10)
1. Isomeriseringsfremgangsmåte, karakterisert ved at en forbindelse med formel (IA):
hvori X og Y enten danner sammen et 3-oksoradikal eller X betegner et hydrogenatom og Y betegner enten et radikal:
hvori R2 betegner et hydroksylradikal eller et O-acylradikal inneholdende fra 2 til 20 karbonatomer, eller et 0-alkyl-radikal inneholdende fra 2 til 20 karbonatomer, eller et Ny-radikal, - Rx betegner et hydrogenatom eller et metylradikal, - Z betegner et hydrogenatom eller et acylradikal inneholdende fra 2 til 20 karbonatomer, - R betegner et hydrogenatom, et NH2-radikal eller et (CH2)nAR-, NH(CH2)nAr- eller N=CH(CH2 )nAr-radikal hvori n betegner et helt tall mellom 1 og 6 og Ar betegner et eventuelt substituert aryl- eller heteroarylradikal i form av 10a-isomeren eller en blanding av 10a- og 10B-isomerer,
utsettes for virkningen av et basisk middel for å fremstille den tilsvarende forbindelse med formel (I) hvori metylradikalet i 10-stilling befinner seg i p-posisjonen:
og hvori R, Rlr X og Y har betydningen angitt ovenfor, og Z' betegner et hydrogenatom eller et acylradikal inneholdende fra 2 til 20 karbonatomer.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at omsetningen utføres i nærvær av et basisk middel, Z og Z' betegner et hydrogenatom.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at det basiske middel er pottaske.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at det basiske middel er tetrabutylammoniumhydroksid eller -bromid eller et alkalisk karbonat, f.eks. natrium- eller kaliumkarbonat, eller soda eller DBU (1,8-diazabisyklo[5-4-0]undek-7-en) eller trikaliumfosfat, eller også natriummetylat.
5. Fremgangsmåte ifølge ethvert av kravene 1 til 4, karakterisert ved at omsetningen utføres i et løsningsmiddel som kan være tetrahydrofuran, 1-metyl-2-pyrrolidinon i vandig løsning, metylenklorid eller en alkohol, og den tilsvarende forbindelse oppnås hvori Z' betegner et hydrogenatom eller et acylradikal inneholdende fra 2 til 20 karbonatomer.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 5, karakterisert ved at omsetningen utføres i en metanolisk løsning.
7. Fremgangsmåte ifølge ethvert av kravene 1 til 6, karakterisert ved at R betegner et Ny-radikal .
8. Fremgangsmåte ifølge ethvert av kravene 1 til 7, karakterisert ved at Ri betegner et metylradikal.
9. Fremgangsmåte ifølge ethvert av kravene 1 til 8, karakterisert ved at X og Y danner sammen et 3-oksoradikal.
10. Fremgangsmåte ifølge ethvert av kravene 1 til 9, karakterisert ved at Z og Z<1> betegner et hydrogenatom.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9605966A FR2748746B1 (fr) | 1996-05-14 | 1996-05-14 | Nouveau procede d'isomerisation du radical methyle en 10 de derives de l'erythromycine |
| PCT/FR1997/000840 WO1997043297A1 (fr) | 1996-05-14 | 1997-05-13 | Nouveau procede d'isomerisation du radical methyle en 10 de derives de l'erythromycine |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO985253D0 NO985253D0 (no) | 1998-11-10 |
| NO985253L NO985253L (no) | 1998-11-10 |
| NO310823B1 true NO310823B1 (no) | 2001-09-03 |
Family
ID=9492104
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO19985253A NO310823B1 (no) | 1996-05-14 | 1998-11-10 | Ny isomeriseringsfremgangsmåte for metylradikalet i 10- stilling på erytromycinderivater |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6022965A (no) |
| EP (1) | EP0912591B1 (no) |
| JP (1) | JP3304098B2 (no) |
| KR (1) | KR100457757B1 (no) |
| CN (1) | CN1160366C (no) |
| AT (1) | ATE213251T1 (no) |
| AU (1) | AU720721B2 (no) |
| BG (1) | BG62699B1 (no) |
| BR (1) | BR9709243A (no) |
| CA (1) | CA2254795C (no) |
| CZ (1) | CZ289644B6 (no) |
| DE (1) | DE69710468T2 (no) |
| DK (1) | DK0912591T3 (no) |
| EA (1) | EA000939B1 (no) |
| ES (1) | ES2171943T3 (no) |
| FR (1) | FR2748746B1 (no) |
| GE (1) | GEP20012418B (no) |
| HU (1) | HU226676B1 (no) |
| IL (1) | IL126796A0 (no) |
| NO (1) | NO310823B1 (no) |
| NZ (1) | NZ332411A (no) |
| PL (1) | PL183467B1 (no) |
| PT (1) | PT912591E (no) |
| SK (1) | SK283649B6 (no) |
| TR (1) | TR199802297T2 (no) |
| UA (1) | UA55412C2 (no) |
| WO (1) | WO1997043297A1 (no) |
| YU (1) | YU49500B (no) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2243066T3 (es) | 1998-09-22 | 2005-11-16 | Pfizer Products Inc. | Antibioticos de carbamato y carbazato cetolida. |
| CA2359708C (en) | 1999-01-27 | 2005-10-25 | Pfizer Products Inc. | Ketolide antibiotics |
| ATE340183T1 (de) | 1999-04-16 | 2006-10-15 | Kosan Biosciences Inc | Antiinfektiöse makrolidderivate |
| US6939861B2 (en) | 1999-04-16 | 2005-09-06 | Kosan Biosciences, Inc. | Amido macrolides |
| US6590083B1 (en) | 1999-04-16 | 2003-07-08 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Ketolide antibacterials |
| US6451768B1 (en) | 1999-04-16 | 2002-09-17 | Kosan Biosciences, Inc. | Macrolide antiinfective agents |
| US6514944B2 (en) | 1999-04-16 | 2003-02-04 | Kosan Biosciences, Inc. | Macrolide antiinfective agents |
| HUP0201516A3 (en) * | 1999-05-24 | 2003-03-28 | Pfizer Prod Inc | 13-methyl-erythromycin derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| EP1146051A3 (en) * | 2000-04-10 | 2001-10-31 | Pfizer Products Inc. | Erythromycin A derivatives |
| US20020115621A1 (en) * | 2000-08-07 | 2002-08-22 | Wei-Gu Su | Macrolide antibiotics |
| EP1723159B1 (en) * | 2004-02-27 | 2019-06-12 | Melinta Therapeutics, Inc. | Macrocyclic compounds and methods of making and using the same |
| UA85937C2 (uk) * | 2004-12-21 | 2009-03-10 | Пфайзер Продактс Інк. | Макроліди |
| EP1934237A2 (en) | 2005-08-24 | 2008-06-25 | Rib-X Pharmaceuticals, Inc. | Triazole compounds and methods of making and using the same |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2718450B1 (fr) * | 1994-04-08 | 1997-01-10 | Roussel Uclaf | Nouveaux dérivés de l'érythromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments. |
-
1996
- 1996-05-14 FR FR9605966A patent/FR2748746B1/fr not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-05-13 CZ CZ19983557A patent/CZ289644B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-05-13 HU HU9901158A patent/HU226676B1/hu unknown
- 1997-05-13 SK SK1530-98A patent/SK283649B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-05-13 KR KR10-1998-0709175A patent/KR100457757B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-13 EA EA199801008A patent/EA000939B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-05-13 NZ NZ332411A patent/NZ332411A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-05-13 UA UA98126445A patent/UA55412C2/uk unknown
- 1997-05-13 GE GEAP19974602A patent/GEP20012418B/en unknown
- 1997-05-13 US US09/180,641 patent/US6022965A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-13 PT PT97924078T patent/PT912591E/pt unknown
- 1997-05-13 AU AU29663/97A patent/AU720721B2/en not_active Expired
- 1997-05-13 DE DE69710468T patent/DE69710468T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-13 DK DK97924078T patent/DK0912591T3/da active
- 1997-05-13 IL IL12679697A patent/IL126796A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-05-13 JP JP54059497A patent/JP3304098B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-13 AT AT97924078T patent/ATE213251T1/de active
- 1997-05-13 EP EP97924078A patent/EP0912591B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-13 PL PL97329809A patent/PL183467B1/pl unknown
- 1997-05-13 CN CNB971963835A patent/CN1160366C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-13 ES ES97924078T patent/ES2171943T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-13 BR BR9709243A patent/BR9709243A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-05-13 TR TR1998/02297T patent/TR199802297T2/xx unknown
- 1997-05-13 YU YU50398A patent/YU49500B/sh unknown
- 1997-05-13 CA CA002254795A patent/CA2254795C/fr not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-13 WO PCT/FR1997/000840 patent/WO1997043297A1/fr not_active Ceased
-
1998
- 1998-11-10 NO NO19985253A patent/NO310823B1/no not_active IP Right Cessation
- 1998-11-13 BG BG102925A patent/BG62699B1/bg unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK172636B1 (en) | 6-o-methylerythromycin a derivative | |
| US4889928A (en) | Sucrose alkyl 4,6-orthoacylates | |
| NO310823B1 (no) | Ny isomeriseringsfremgangsmåte for metylradikalet i 10- stilling på erytromycinderivater | |
| FI110781B (fi) | Välituote atsitromysiiniä varten, menetelmä välituotteen ja atsitromysiinin valmistamiseksi | |
| DK157495B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4ae-epi-erythromycin a eller derivater deraf | |
| HUP0104600A2 (hu) | Új intermedierek és eljárás azokból makrolid antibiotikum előállítására | |
| KR100354690B1 (ko) | 에리트로마이신유도체의제조방법 | |
| WO2000027856A1 (en) | Macrolide intermediates | |
| MXPA98009350A (en) | New procedure of isomerization of the radicalmetile in 10 of derivatives of the eritromic | |
| WO1998041532A1 (en) | Erythromycin a oxime dihydrate | |
| WO2005044832A1 (en) | Process for the preparation of 1-chloro-3,5-di-o-acyl-2-deoxy-l-ribofuranoside derivatives | |
| KR910005898B1 (ko) | 6-0-메틸-2'-o,n-비스(벤질옥시카르보닐)-n-탈메틸에리트로마이신a의제조방법 | |
| Michalik et al. | Syntheses of pyrazole iso-C-nucleosides | |
| JPH0529038B2 (no) | ||
| KR820001220B1 (ko) | 반합성 4"-에리트로마이신 a 유도체의 제조방법 | |
| AU2006323175A1 (en) | Method for demethylating the 3'-dimethylamino group of erythromycin compounds | |
| AU599181B2 (en) | Fluorine-containing macrolide compounds and their use | |
| KR820001219B1 (ko) | 반합성 4"-에리트로마이신 a 유도체의 제조방법 | |
| CN1197075A (zh) | 从红霉素衍生的新的断大环内酯类及其制备方法 | |
| EP0515141A1 (en) | Novel process for the preparation of 8A-aza-8A-homoerythromycin cyclic lactams | |
| KR20010100197A (ko) | 에리스로마이신 에이 9-오-트로필옥심 유도체를 이용한클라리스로마이신의 제조방법 | |
| PL167042B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowej 4’-dezoksy-10,11,12,13-tetrahydrodezmykozyny PL PL PL PL PL PL PL | |
| HK1009452A (en) | Process for the preparation of erythromycin derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK1K | Patent expired |