PL183467B1 - Nowy proces izomeryzacji rodnika metylowego w pozycji 10 pochodnych erytromycyny - Google Patents
Nowy proces izomeryzacji rodnika metylowego w pozycji 10 pochodnych erytromycynyInfo
- Publication number
- PL183467B1 PL183467B1 PL97329809A PL32980997A PL183467B1 PL 183467 B1 PL183467 B1 PL 183467B1 PL 97329809 A PL97329809 A PL 97329809A PL 32980997 A PL32980997 A PL 32980997A PL 183467 B1 PL183467 B1 PL 183467B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- radical
- methyl
- carbon atoms
- hydrogen
- isomer
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 33
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical class O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 title claims abstract description 16
- WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N methyl Chemical group [CH3] WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 13
- -1 NH2 radical Chemical class 0.000 claims abstract description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 17
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 16
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 13
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 claims abstract description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- TUJKJAMUKRIRHC-UHFFFAOYSA-N hydroxyl Chemical group [OH] TUJKJAMUKRIRHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 56
- VDZOOKBUILJEDG-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium hydroxide Chemical group [OH-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC VDZOOKBUILJEDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- 229940072033 potash Drugs 0.000 claims description 6
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 claims description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 5
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 5
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N undec-4-ene Chemical compound CCCCCCC=CCCC JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims 1
- 229910000404 tripotassium phosphate Inorganic materials 0.000 claims 1
- 235000019798 tripotassium phosphate Nutrition 0.000 claims 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 125000005638 hydrazono group Chemical group 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DHFODCCTNFXCCQ-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrolidine-2,3-dione Chemical compound CN1CCC(=O)C1=O DHFODCCTNFXCCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZKYEQDPDZUERB-UHFFFAOYSA-N Pindone Chemical group C1=CC=C2C(=O)C(C(=O)C(C)(C)C)C(=O)C2=C1 RZKYEQDPDZUERB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- YWOITFUKFOYODT-UHFFFAOYSA-N methanol;sodium Chemical compound [Na].OC YWOITFUKFOYODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005740 oxycarbonyl group Chemical group [*:1]OC([*:2])=O 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 150000005622 tetraalkylammonium hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
1. Nowy sposób izomeryzacji rodnika metylowego w pozycji 10 pochodnych erytromycyny, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze (IA ): (IA) w którym albo X i Y tworza lacznie rodnik 3-okso, albo X oznacza atom wodoru i Y oznacza albo rodnik w którym R 2 oznacza rodnik hydroksylowy lub rodnik O-acylowy zawierajacy od 2 do 20 atomów wegla, lub rodnik O-alkilowy, zawierajacy od 2 do 20 atomów wegla, lub rodnik NH 2, - R1 oznacza atom wodoru lub rodnik metylowy, - Z oznacza wodór lub rodnik acylowy zawierajacy od 2 do 20 atomów wegla, - R oznacza atom wodoru, rodnik NH 2 lub rodnik (CH2)nAr, NH(CH 2)n Ar lub N=CH(CH 2)n Ar, w którym n oznacza liczbe calkowita od 1 do 6, a Ar oznacza ewentualnie podstawiony rodnik ar ylowy lub heteroarylowy, w postaci izomeru 10a lub mieszaniny izomerów 10a i 10ß , poddaje sie dzialaniu srodka zasadowego w celu wy- tworzenia odpowiedniego zwiazku o wzorze (I), w którym rodnik metylowy w pozycji 10 znajduje s i e ................ PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest nowy proces izomeryzacji rodnika metylowego w pozycji 10 pochodnych erytromycyny.
Przedmiotem wynalakzu jest proces izomeryzacji, znamienny tym, że związek o wzorze (IA):
oz w którym albo X i Y tworzą łącznie rodnik 3-okso, albo X oznacza atom wodoru i Y oznacza albo rodnik:
OCH3 w którym R2 oznacza rodnik hydroksylowy lub rodnik O-acylowy zawierający od 2 do 20 atomów węgla, lub rodnik O-alkilowy, zawierający od 2 do 20 atomów węgla, lub rodnik NH2,
183 467
- Rj oznacza atom wodoru lub rodnik metylowy,
- Z oznacza wodór lub rodnik acylowy zawierający od 2 do 20 atomów węgla.
- R oznacza atom wodoru, rodnik NH2 lub rodnik (CH2)nAr, NH(ĆH2)nAr lub N=CH(CH2)nAr, w którym n oznacza liczbę całkowitą od 1 do 6, a Ar oznacza ewentualnie podstawiony rodnik arylowy lub heteroarylowy, w postaci izomeru 10α lub mieszaniny izomerów 10α i 10β, poddaje się działaniu środka zasadowego w celu wytworzenia odpowiedniego związku o wzorze (I), w którym rodnik metylowy w pozycji 10 znajduje się w położeniu β: o
OZ' i w którym R, Rb X i Y zachowują poprzednie znaczenia i Z' oznacza atom wodoru lub rodnik acylowy zawierający od 2 do 20 atomów węgla.
Rodnikiem acylowym jest korzystnie acetyl, propionyl, butyryl, izobutyryl, n-waleryl, izowaleryl, terwaleryl i piwalil lub benzyl.
Przez rodnik arylowy korzystnie rozumie się rodnik fenylowy lub naftylowy, przez rodnik heteroarylowy rozumie się rodnik zawierający jeden lub więcej heteroatomów, korzystnie wybranych spośród tlenu, siarki lub azotu, może to być jeden z następujących rodników: tienyl, furyl, pirolil, tiazolil, oksazolil, imidazolil, tiadiazolil, pirazolil lub izoksazolil, pirydyl, pirydazynyl lub pirazynyl, indolil, benzofuryl, benzotienyl, chmolinyl lub pirydylo-imidazolil.
Jako rodnik heteroarylowy można wspomnieć np. rodniki:
183 467
183 467
Bardziej konkretnie przedmiotem wynalazku jest proces znamienny tym, że operację prowadzi się w obecności środka zasadowego, korzystnie w katalitycznej ilości, Z i Z' reprezentują atom wodoru.
Zasadowym środkiem jest korzystnie potaż lub też wodorotlenek tetraalkiloamoniowy, np. wodorotlenek lub bromek tetrabutyloamoniowy, albo DBU (l,8-diazabicyklo[5-4-0]undec-7-en) lub zasadowy węgla np. sodu lub potasu albo soda lub fosforan tripotasowy lub także metanolan sodu.
Może być konieczne w pewnych przypadkach dodanie środka przenoszenia fazowego, np. bromku tetrabutyloamoniowego.
Dość szczególnym przedmiotem wynalazku jest proces, znamienny tym, że operację prowadzi się w rozpuszczalniku, którym może być np. tetrahydrofuran, l-metylo-2-pirolidonon w roztworze wodnym, chlorek metylenu i konkretnie alkohol, w szczególności metanol i w ten sposób otrzymuje się odpowiedni związek, w którym Z' oznacza atom wodoru lub rodnik acylowy zawierający od 2 do 20 atomów węgla.
Dokładniej przedmiotem wynalazku jest:
- proces izomeryzacji związków o wzorze (IA) do (I), gdzie R oznacza rodnik NH2,
- proces izomeryzacji związków o wzorze (fy) do (I) gdzie Rj oznacza rodnik metylowy,
- proces izomeryzacji związków o wzorze (IA) do (I), znamienny tym, że X i Y tworzą wspólnie rodnik 3-okso,
- proces izomeryzacji związków o wzorze (Ią) do (I), gdzie Z i Z' oznaczają atom wodoru.
Tak więc przedmiotem wynalazku jest proces, który pozwala na konwersję związków o wzorze (IA), w którym rodnik metylowy w pozycji 10 znajduje się w położeniu a lub mieszanina 10α i 10β do związków o wzorze (I), w którym rodnik metylowy w pozycji 10 znajduje się w położeniu 10β. Podczas tworzenia łańcucha w pozycji 11,12 otrzymuje się mieszaninę izomerów 10α i 10β, tak więc jeśli naśladuje się proces opisany w europejskim zgłoszeniu patentowym nr EP 676409, otrzymuje się następującą reakcję:
OAc
NH2NH2
OH
183 467
Otrzymany produkt (IA) jest mieszaniną izomeru a i β, jak wskazano w przykładzie I europejskiego zgłoszenia patentowego nr 676409. Produkt 10β jest produktem obdarzonym przydatnymi właściwościami antybiotycznymi, pozwala także na wytwarzanie innych antybiotycznych produktów opisanych i zastrzeżonych w zgłoszeniu patentowym nr 676409 zgodnie z procesem:
183 467
Związki obdarzone przydatnymi właściwościami antybiotycznymi oznaczają takie związki, w których rodnik metylowy w pozycji 10 znajduje się w położeniu β. Przydatna z przemysłowego punktu widzenia jest więc izomeryzacja produktu 10α lub mieszanin 10α i 10β do produktu 10β. Proces według wynalazku w szczególności pozwala na izomeryzację do izomeru 10β produktów o wzorze (IA), w którym R oznacza rodnik NH2, tych, w których R oznacza atom wodoru lub także tych, w których R oznacza rodnik (CH2)nAr, NH-(CH2)nAr lub N=CH(CH2)nAr, gdzie n i Ar zachwowują poprzednie znaczenia.
Te produkty opisano np. w zgłoszeniach patentowych nr EP 676409, EP 638584, EP 680967, EP 0596802, EP 487411.
Poniższe przykłady ilustrują wynalazek bez ograniczania go.
Przykład I. 0,1 g izomeru 10α ll,12-didezoksy-3-de-((2,6-didezoksy-3-C-metylo-3-O-metylo-a-L-ryboheksopiranozylo)oksy)-6-O-metylo-3-okso-12,11 -(oksykarbonylo)(hy drazono)erytromycyny (wytworzonej jak podano w europejskim zgłoszeniu patentowym nr EP 0676409, produkt B, izomery 10S) rozpuszcza się w 2 ml metanolu i dodaje się 10 μΐ 10% roztworu metanolowego potażu. Miesza się przez noc w temperaturze 20°C i obserwuje tworzenie izomeru 10β. Ten izomer 10β rozpoznaje się po jego widmie NMR.
Wydajność izomeryzacji jest rzędu 90%.
Działając jak w przykładzie I otrzymano izomer 10β produktu z przykładu I, rozpoczynając od 0,5 g produktu 10α:
- metanol 10 objętości; 0,11 ml 10% roztworu potażu w metanolu,
- metanol 10 objętości; 26 μΐ 40% roztworu wodorotlenku tetrabutyloamoniowego w wodzie,
- metanol 10 objętości; 0,13 ml 40% roztworu wodorotlenku tetrabutyloamoniowego w wodzie,
- metanol z 20% wody 10 objętości; 0,11 ml 10% roztworu KOH w metanolu,
- metanol z 20% wody 10 objętości; 26 μΐ 40% roztworu wodorotlenku tetrabutyloamoniowego w wodzie,
- metanol z 20% wody 10 objętości; 0, 13 ml 40% roztworu wodorotlenku tetrabutyloamoniowego w wodzie,
- metanol z 20% wody 10 objętości; DBU 30 μΐ.
Przykład II: Rozpoczynając od mieszaniny izomerów α + β.
Poniższe wprowadza się do trójszyjnej kolby 1000 ml z mieszadłem, sondą termometry czną i źródłem przepłukującego azotu:
- mieszaninę izomerów α + β 37,8 g, (izomer a = 15,8 g; izomer β = 22 g),
11,12-didezoksy-3-de-((2,6-didezoksy-3-C-metylo-3-O-metylo-a-L-ryboheksapiranozylo)oksy)-6-O-metylo-3-okso-12,11 -(oksykarbonylo)hydrazono)erytromycyna, (izomer a - 15,8 g: izomer β - 22 g),
- czysty bezwodny metanol,
- 10% metanolowy potaż,
Ciecz reakcyjną miesza się przez 20 godzin w temperaturze 20-22°C.
Zanik izomeru 10α (<2%) sprawdza się metodą HPLC, następnie:
- demineralizowaną wodę wprowadza się kontrolując temperaturę 20/22°C przy pomocy łaźni lodowo-wodnej,
- odczyn pH ustawia się na 10 kwasem octowym qs (~ 0,250 ml), miesza się przez 3 godziny w temperaturze 20/22°C, następnie ochładza do 0+2°C, miesza się przez 1 godzinę w temperaturze 0°+2°C, następnie oddziela sklarowując:
- demineralizowaną wodą w temperaturze 20°C,
- suszenie w wentylowanym piecu w temperaturze 30°C przez 16 godzin.
Odzyskuje się czysty izomer β: 32,6 g.
Wydajność: 86,2% względem mieszaniny α + β.
183 467
Przykład III: 0,2 g mieszaniny izomerów 10α i 10β ll,12-didezoksy-3de-((2,6-didezoksy-3-C-metylo-3-O-metylo-a-L-ryboheksopiranozylo)oksy)-6-O-metylo-3-okso-12,ll-(oksokarbonylo)hydrazono)-erytromycyny (%β/%α = 0,24) rozpuszcza się w 1 ml metanolu i dodaje się 50 μΐ 10% roztworu metanolowego potażu. Miesza się przez 16 godzin w temperaturze 20°C i uzyskuje konwersję izomeru 10α do izomeru 10β.
(%β/%α=21).
Przykład IV: 0,1 g mieszaniny izomerów 10α i 10β ll,12-didezoksy-3de-((2,6-didezoksy-3-C-metylo-3-O-metylo-a-L-ryboheksopiranozylo)-oksy)-6-O-metylo-3-okso-12,ll-(oksykarbonylo)hydrazono)-erytromycyny (%β/%α = 0,24) rozpuszcza się w 0,5 ml metanolu i dodaje się 0,25 mol na mol (l,8-diazabicyklo[5-4-0]undec-7-enu. Miesza się przez 16 godzin w temperaturze 20°C i uzyskuje konwersję izomeru 10α do izomeru 10β.
(%β/%α = 16,3).
Przykład V: 0,1 g mieszaniny izomerów 10α i 10β ll,12-didezoksy-3de-((2,6-didezoksy-3-C-metylo-3-O-metylo-a-L-ryboheksopiranozylo)oksy)-6-O-metylo-3-okso-12,ll-(oksykarbonylo)hydrazono)-erytromycyny (%β/%α = 0,24) rozpuszcza się w 0,5 ml dichlorometanu i dodaje się 1 mol na mol (l,8-diazabicyklo[5-4-0]undec-7-en. Miesza się przez 16 godzin w temperaturze 20°C i uzyskuje konwersję izomeru 10α do izomeru 10β.
(%β/%α=2,6).
Przykład VI: 0,1 g mieszaniny izomerów 10α i 10β ll,12-didezoksy-3de-((2,6-didezoksy-3-C-metylo-3-O-metylo-a-L-ryboheksopiranozylo)-oksy)-6-O-metylo-3-okso-12,ll-(oksykarbonylo)-hydrazono)-erytromycyny (%β/%α= 0,24) rozpuszcza się w 2 ml metanolu i dodaje się 1 mol na mol węglanu potasu. Miesza się przez 16 godzin w temperaturze 20°C i uzyskuje konwersję izomeru 10α do izomeru 10β.
(%β/%α = 49).
Przykład VII: 0,1 g mieszaniny izomerów 10α i 10β ll,12-didezoksy-3de-((2,6-didezoksy-3-C-metylo-3-O-metylo-a-L-ryboheksopiranozylo)oksy)-6-O-metylo-3metylo-3-okso-12,ll-(oksokarbonylo)hydrazono)-erytromycyny (%β/%α = 0,24) rozpuszcza się w 2 ml metanolu i dodaje się 1 mol na mol fosforanu potasu. Miesza się przez 16 godzin w temperaturze 20°C i uzyskuje konwersję izomeru 10α do izomeru 10β.
(%β/%α= 10,2).
Przykład VIII: 0,1 g mieszaniny izomerów 10α i 10β ll,12-didezoksy-3de-((2,6-didezoksy-3-C-metylo-3-O-metylo-a-L-ryboheksapiranozylo)oksy)-6-O-metylo-3-okso-12,ll-(oksykarbonylo)hydrazono)-erytromycyny (%β/%α = 0,24) rozpuszcza się w 2 ml metanolu i dodaje się 0,2 ml na mol węglanu sodu i 0,2 ml na mol bromku tetrabutyloamoniowego. Miesza się przez 16 godzin w temperaturze 20°C i uzyskuje konwersję izomeru 10α do izomeru 10β.
(%β/%α= 80).
Przykład IX: 0,1 g mieszaniny izomerów 10α i 10β ll,12-didezoksy-3de-((2,6-didezoksy-3-C-metylo-3-O-metylo-a-L-ryboheksapiranozylo)oksy)-6-O-metylo-3-okso-12,ll-(oksykarbonylo)hydrazono)erytromycyny (%β/%α= 0,24) rozpuszcza się w 0,5 ml metanolu i dodaje się 33 ml roztworu metanolami sodu w metanolu przy 5 g/1. Miesza się przez 16 godzin w temperaturze 20°C i uzyskuje konwersję izomeru 10α do izomeru 10β.
(%β/%α= 0).
183 467
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz.
Cena 2,00 zł.
Claims (10)
- Zastrzeżenia patentowe1. Nowy sposób izomeryzacji rodnika metylowego w pozycji 10 pochodnych erytromycyny, znamienny tym, że związek o wzorze (IA):OOZ w którym albo X i Y tworzą łącznie rodnik 3-okso, albo X oznacza atom wodoru i Y oznacza alboOCH3 w którym R2 oznacza rodnik hydroksylowy lub rodnik O-acylowy zawierający od 2 do 20 atomów węgla, lub rodnik O-alkilowy, zawierający od 2 do 20 atomów węgla, lub rodnik NH2,- R, oznacza atom wodoru lub rodnik metylowy,- Z oznacza wodór lub rodnik acylowy zawierający od 2 do 20 atomów węgla,- R oznacza atom wodoru, rodnik NH2 lub rodnik (CH2)nAr, NH(CH2)nAr lub N=CH(CH2)nAr, w którym n oznacza liczbę całkowitą od 1 do 6, a Ar oznacza ewentualnie podstawiony rodnik arylowy lub heteroarylowy, w postaci izomeru 10α lub mieszaniny izomerów 10α i 10β, poddąje się działaniu środka zasadowego w celu wytworzenia odpowiedniego związku o wzorze (I), w którym rodnik metylowy w pozycji 10 znajduje się w położeniu β:OOZ' i w którym R, Ri, X i Y zachowują poprzednie znaczenia i Z' oznacza atom wodoru lub rodnik acylowy zawierający od 2 do 20 atomów węgla.183 467
- 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że operację prowadzi się w obecności środka zasadowego, Z i Z' oznaczają atom wodoru.
- 3. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że jako środek zasadowy stosuje się potaż.
- 4. Sposób wedlług zastrz. 1 lub 2, znamienny tym, że jako środek zasadowy stosuje się wodorotlenek lub bromek tetrabutyloamoniowy albo alkaliczny węglan, np. węglan, sodu lub potasu lub sodu albo DBU (l,8-diazabicyklo[5-4-0]undec-7-en), albo fosforan tripotasu, lub także metanolan sodu.
- 5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że operację prowadzi się w rozpuszczalniku, którym może być tetrahydrofuran, 1 -metylo-2-pirolidynon w roztworze wodnym, chlorek metylenu lub alkohol i otrzymuje się odpowiedni związek, w którym Z' oznacza atom wodoru lub rodnik acylowy zawierający od 2 do 20 atomów węgla.
- 6. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, że operację prowadzi się w roztworze metanolowym.
- 7. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że R oznacza rodnik NH2.
- 8. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że Ri oznacza rodnik metylowy.
- 9. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że X i Y tworzą wspólnie rodnik 3-okso.
- 10. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że Z i Z' oznaczają atom wodoru.* * *
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9605966A FR2748746B1 (fr) | 1996-05-14 | 1996-05-14 | Nouveau procede d'isomerisation du radical methyle en 10 de derives de l'erythromycine |
| PCT/FR1997/000840 WO1997043297A1 (fr) | 1996-05-14 | 1997-05-13 | Nouveau procede d'isomerisation du radical methyle en 10 de derives de l'erythromycine |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL329809A1 PL329809A1 (en) | 1999-04-12 |
| PL183467B1 true PL183467B1 (pl) | 2002-06-28 |
Family
ID=9492104
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL97329809A PL183467B1 (pl) | 1996-05-14 | 1997-05-13 | Nowy proces izomeryzacji rodnika metylowego w pozycji 10 pochodnych erytromycyny |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6022965A (pl) |
| EP (1) | EP0912591B1 (pl) |
| JP (1) | JP3304098B2 (pl) |
| KR (1) | KR100457757B1 (pl) |
| CN (1) | CN1160366C (pl) |
| AT (1) | ATE213251T1 (pl) |
| AU (1) | AU720721B2 (pl) |
| BG (1) | BG62699B1 (pl) |
| BR (1) | BR9709243A (pl) |
| CA (1) | CA2254795C (pl) |
| CZ (1) | CZ289644B6 (pl) |
| DE (1) | DE69710468T2 (pl) |
| DK (1) | DK0912591T3 (pl) |
| EA (1) | EA000939B1 (pl) |
| ES (1) | ES2171943T3 (pl) |
| FR (1) | FR2748746B1 (pl) |
| GE (1) | GEP20012418B (pl) |
| HU (1) | HU226676B1 (pl) |
| IL (1) | IL126796A0 (pl) |
| NO (1) | NO310823B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ332411A (pl) |
| PL (1) | PL183467B1 (pl) |
| PT (1) | PT912591E (pl) |
| SK (1) | SK283649B6 (pl) |
| TR (1) | TR199802297T2 (pl) |
| UA (1) | UA55412C2 (pl) |
| WO (1) | WO1997043297A1 (pl) |
| YU (1) | YU49500B (pl) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2243066T3 (es) | 1998-09-22 | 2005-11-16 | Pfizer Products Inc. | Antibioticos de carbamato y carbazato cetolida. |
| CA2359708C (en) | 1999-01-27 | 2005-10-25 | Pfizer Products Inc. | Ketolide antibiotics |
| ATE340183T1 (de) | 1999-04-16 | 2006-10-15 | Kosan Biosciences Inc | Antiinfektiöse makrolidderivate |
| US6939861B2 (en) | 1999-04-16 | 2005-09-06 | Kosan Biosciences, Inc. | Amido macrolides |
| US6590083B1 (en) | 1999-04-16 | 2003-07-08 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Ketolide antibacterials |
| US6451768B1 (en) | 1999-04-16 | 2002-09-17 | Kosan Biosciences, Inc. | Macrolide antiinfective agents |
| US6514944B2 (en) | 1999-04-16 | 2003-02-04 | Kosan Biosciences, Inc. | Macrolide antiinfective agents |
| HUP0201516A3 (en) * | 1999-05-24 | 2003-03-28 | Pfizer Prod Inc | 13-methyl-erythromycin derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| EP1146051A3 (en) * | 2000-04-10 | 2001-10-31 | Pfizer Products Inc. | Erythromycin A derivatives |
| US20020115621A1 (en) * | 2000-08-07 | 2002-08-22 | Wei-Gu Su | Macrolide antibiotics |
| EP1723159B1 (en) * | 2004-02-27 | 2019-06-12 | Melinta Therapeutics, Inc. | Macrocyclic compounds and methods of making and using the same |
| UA85937C2 (uk) * | 2004-12-21 | 2009-03-10 | Пфайзер Продактс Інк. | Макроліди |
| EP1934237A2 (en) | 2005-08-24 | 2008-06-25 | Rib-X Pharmaceuticals, Inc. | Triazole compounds and methods of making and using the same |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2718450B1 (fr) * | 1994-04-08 | 1997-01-10 | Roussel Uclaf | Nouveaux dérivés de l'érythromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments. |
-
1996
- 1996-05-14 FR FR9605966A patent/FR2748746B1/fr not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-05-13 CZ CZ19983557A patent/CZ289644B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-05-13 HU HU9901158A patent/HU226676B1/hu unknown
- 1997-05-13 SK SK1530-98A patent/SK283649B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-05-13 KR KR10-1998-0709175A patent/KR100457757B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-13 EA EA199801008A patent/EA000939B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-05-13 NZ NZ332411A patent/NZ332411A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-05-13 UA UA98126445A patent/UA55412C2/uk unknown
- 1997-05-13 GE GEAP19974602A patent/GEP20012418B/en unknown
- 1997-05-13 US US09/180,641 patent/US6022965A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-13 PT PT97924078T patent/PT912591E/pt unknown
- 1997-05-13 AU AU29663/97A patent/AU720721B2/en not_active Expired
- 1997-05-13 DE DE69710468T patent/DE69710468T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-13 DK DK97924078T patent/DK0912591T3/da active
- 1997-05-13 IL IL12679697A patent/IL126796A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-05-13 JP JP54059497A patent/JP3304098B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-13 AT AT97924078T patent/ATE213251T1/de active
- 1997-05-13 EP EP97924078A patent/EP0912591B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-13 PL PL97329809A patent/PL183467B1/pl unknown
- 1997-05-13 CN CNB971963835A patent/CN1160366C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-13 ES ES97924078T patent/ES2171943T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-13 BR BR9709243A patent/BR9709243A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-05-13 TR TR1998/02297T patent/TR199802297T2/xx unknown
- 1997-05-13 YU YU50398A patent/YU49500B/sh unknown
- 1997-05-13 CA CA002254795A patent/CA2254795C/fr not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-13 WO PCT/FR1997/000840 patent/WO1997043297A1/fr not_active Ceased
-
1998
- 1998-11-10 NO NO19985253A patent/NO310823B1/no not_active IP Right Cessation
- 1998-11-13 BG BG102925A patent/BG62699B1/bg unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL183467B1 (pl) | Nowy proces izomeryzacji rodnika metylowego w pozycji 10 pochodnych erytromycyny | |
| HU215158B (hu) | Eljárás egy azitromicin A O-benziloxi-karbonil-származék előállítására | |
| EP0619319A1 (en) | 5-0-desosaminylerythronolide derivative | |
| US5459254A (en) | Process for preparing synthetic intermediates of 2-alkynyladenosines and 2-alkynyladenosines | |
| EP3733680A1 (en) | Production of highly fat-soluble phosphoramidite | |
| KR19990082977A (ko) | 2-플루오로 3-데[(2,6-디데옥시 3-Ｃ-메틸 3-Ｏ-메틸-α-Ｌ-리보헥소피라노실) 옥시] 6-Ｏ-메틸 3-옥소 에리트로마이신의 신규 유도체, 그의 제조 방법 및 약제의 활성 성분 합성을 위한 그의 용도 | |
| HUP0302923A2 (hu) | Eljárás indol-karbazol-származékok glikozidálására fázisátvivő katalizátorral | |
| RU2208615C2 (ru) | Новые промежуточные соединения и способ получения из них макролидного антибиотика | |
| RU2001117216A (ru) | Новые промежуточные соединения и способ получения из них макролидного антибиотика | |
| JPWO2004106352A1 (ja) | アルドヘキソピラノース中間体の製造法 | |
| KR19990036134A (ko) | 에리트로마이신 유도체의 제조 방법 | |
| PT1156058E (pt) | Processo para a preparação de ( e, z )-3- (2-aminoetoxi-imino )-androstano -6, 17- diona e dos seus análogos. | |
| Mitchell et al. | The synthesis of the glucuronide adduct of Trocade™ | |
| JP2007501268A (ja) | 新規な９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡの３−デクラジノシル９ａ−Ｎ−カルバモイル及び９ａ−Ｎ−チオカルバモイル誘導体 | |
| Bozó et al. | Synthesis of 4-substituted phenyl 2, 5-anhydro-1, 6-dithio-α-d-gluco-and-α-l-guloseptanosides possessing antithrombotic activity | |
| Ritzeler et al. | Search for new moenomycin structure-activity relationships Synthesis of a trisaccharide precursor of a moenomycin analogue | |
| Jakhlal et al. | SN-and NS-puckered sugar conformers are precursors of the (6–4) photoproduct in thymine dinucleotide | |
| MXPA98009350A (en) | New procedure of isomerization of the radicalmetile in 10 of derivatives of the eritromic | |
| CA2359967C (en) | Method for preparing an aza-macrolide with 4"(r)nh2 | |
| JPS6229595A (ja) | ５−ｏ−マイカミノシル−ナルボノライド誘導体およびその製法 | |
| JP4106104B2 (ja) | 新規マイカミノシルタイロノライド誘導体 | |
| Michalik et al. | Syntheses of pyrazole iso-C-nucleosides | |
| CN1197075A (zh) | 从红霉素衍生的新的断大环内酯类及其制备方法 | |
| JPH06135989A (ja) | ヌクレオシド誘導体 | |
| Moh’d Abu Ajaj | Synthesis of Phosphonate Analogues of the Antibiotic Moenomycin A12 |