CN1248251A - 二取代双环杂环,其制备法及作为药物的用途 - Google Patents

二取代双环杂环,其制备法及作为药物的用途 Download PDF

Info

Publication number
CN1248251A
CN1248251A CN98802623A CN98802623A CN1248251A CN 1248251 A CN1248251 A CN 1248251A CN 98802623 A CN98802623 A CN 98802623A CN 98802623 A CN98802623 A CN 98802623A CN 1248251 A CN1248251 A CN 1248251A
Authority
CN
China
Prior art keywords
methyl
group
phenyl
base
ethyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN98802623A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1088702C (zh
Inventor
诺伯特·豪尔
尤维·里斯
亨宁·普里普克
沃尔夫冈·威尼恩
琼·M·史塔生
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Original Assignee
Boehringer Ingelheim GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26034058&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CN1248251(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from DE19706229A external-priority patent/DE19706229A1/de
Priority claimed from DE1997151939 external-priority patent/DE19751939A1/de
Application filed by Boehringer Ingelheim GmbH filed Critical Boehringer Ingelheim GmbH
Publication of CN1248251A publication Critical patent/CN1248251A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1088702C publication Critical patent/CN1088702C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/02—Suppositories; Bougies; Bases therefor; Ovules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/14—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/16—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/28—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/44—Benzopyrazines with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/64—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D277/70—Sulfur atoms
    • C07D277/74—Sulfur atoms substituted by carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

本发明是关于右通式的新颖二取代的双环杂环,其中,A,B,Ar,Het及Ra的定义如权利要求1所限定,也涉及其互变异构体,立体异构物及其混合物,以及其有价值的盐。上通式Ⅰ的化合物,其中E是氰基,是制备其他通式Ⅰ化合物的有价值的中间体,而其中E是RbNH－C(=NH)－基团的通式Ⅰ化合物具有有价值的药理学性质,特别是具有凝血酶的抑制作用及延长凝血酶时间的作用。

Description

二取代双环杂环，其制备法 及作为药物的用途
本发明的主题是下通式的新颖二取代的双环杂环，
         Ra-A-Het-B-Ar-E            ′(I)其互变异构体，立体异构物及其混合物，和其盐，特别是与有机或无机的酸或碱所形成的生理上可接受的盐，这种盐具有有价值的性质。
其中E为氰基的通式I化合物是制备其他通式I化合物的有价值的中间体，其中E为RbNH-C(＝NH)-基团的通式I化合物，其互变异构物及立体异构物是有有用的药理学性质，特别是抑制凝血酶作用及延长凝血酶时间的作用。
因此，本申请的主题是上述通式I化合物，及其制备，含该药理学活性化合物的药物组合物，及其用途。
在上述通式中
A是与Het基团的苯并基、吡啶并基、嘧啶并基、吡嗪并基、哒嗪并基或噻吩并基部分连结的羰基或磺酰基，同时上述各部分可不含R1基团。
B是亚乙基，其中还与Het或Ar基团上连结的亚甲基可以被氧或硫原子代替，或被亚磺酰基、磺酰基、羰基或-NR1基团代替，其中
     R1指氢原子或C1-6-烷基，
E是氰基或RbNH-C(＝NH)-基团，其中
Rb是氢原子，羟基，C1-3-烷基或可在活体内裂解的基团，
Ar是亚苯基或亚萘基，按需要可被氟、氯、或溴原子取代，或被三氟甲基，C1-3-烷基或C1-3-烷氧基取代，
亚噻吩基，亚噻唑基，亚吡啶基，亚嘧啶基，亚吡嗪基或亚哒嗪基，按需要可在碳架中被C1-3-烷基取代，
Het指下式的双环杂环其中
X是氮原子，及
Y是氧或硫原子或必要时被C1-6-烷基或C3-7-环烷基取代的氮原子，同时，上述双环杂环中的苯基部分的另外的一或二个非角次甲基(non-angularmethyne)可各被氮原子取代，
或X必要时是被R1基团取代的甲炔基，其中R1的定义如上所述，
Y是必要时被C1-6-烷基或C3-7-环烷基取代的氮原子，或Het是下式的基团
Figure A9880262300171
或
Figure A9880262300173
其中
R1的定义如上所述，
Z是氧或硫原子，
D或G基团之一是氮原子，而另一D或G基团是次甲基，Ra是C1-6-烷基，必要时被C1-3-烷基取代的C3-7-环烷基，其中C1-3-烷基另外还可被羧基取代或以可于活体内转化成羧基的基团取代，或R2NR3-基团，其中
R2指C1-4-烷基，该烷基可被羧基，C1-6-烷氧羰基，苄氧羰基，C1-3-烷基磺酰基氨羰基，苯基磺酰基氨基羰基，三氟磺酰基氨基，三氟磺酰基氨基羰基或1H-四唑基所取代，
C2-4-烷基，该烷基被羟基，苯基C1-3-烷氧基，羧基-C1-3-烷基氨基，C1-3-烷氧基羰基-C1-3-烷基氨基，N-(C1-3-烷基)-羧基-C1-3-烷基氨基或N-(C1-3-烷基)-C1-3-烷氧基羰基-C1-3-烷基氨基取代的，同时在上述基团中，对相邻氮原子的α-位的碳原子是不被取代的，
必要时被C1-3-烷基取代的哌啶基及
R3是氢原子，C1-6-烷基，必要时被C1-3-烷基取代的C3-7-环烷基，C3-6-烯基或C3-6-炔基，其中未饱和的部分可不直接连结到R2NR3-基团的氮原子上，
必要时被氟、氯或溴原子取代的或被C1-3-烷基或C1-3-烷氧基取代的苯基，被C1-3烷基取代的苄基，噁唑基，异噁唑基，噻唑基，异噻唑基，吡唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，吡咯基，噻吩基，或咪唑基，或
R2及R3共同和其间的氮原子是5-至7-员的环亚烷基亚氨基，必要时它可被羧基或C1-4-烷氧基羰基取代，其上还可稠合另一苯基环。
含有一个活体内能裂解的基团的上述式I化合物是所谓药前体，含二个活体内能裂解的基团的上述式I化合物是所谓双药前体(doubleprodrugs)。
“可于活体内转化成羧基的基团”一词是指，例如，羟基甲基，以醇酯化的羧基，其中醇部分优选是C1-6-烷醇，苯基-C1-3-烷醇，C3-9-环烷醇，其中C5-8-环烷醇可另外被一或二个C1-3-烷基取代的，C5-8-环烷醇，其中在3-或4-位上的亚甲基是被氧原子替代或必要时被C1-3-烷基，苯基-C1-3-烷基，苯基-C1-3-烷氧基羰基或C2-6-烷酰基取代的亚氨基替代，而且环烷醇部分又可被一或二个C1-3-烷基取代，是C4-7-环烯醇，C3-5-烯醇，苯基-C3-5-烯醇，C3-5-炔醇或苯基-C3-5-炔醇，其先决条件是带有双键或三键的碳原子不连结在氧原子上，是C3-8-环烷基-C1-3-烷醇，有8至10个碳原子总数的双环烷醇，其双环部分另外可被一或二个C1-3-烷基取代，1，3-二氢-3-氧-1-异苯并呋喃醇或下式的醇
                R4-CO-O-(R5CR6)-OH，
其中
R4是C1-8-烷基，C5-7-环烷基，苯基或苯基-C1-3-烷基，
R5是氢原子，C1-3-烷基，C5-7-环烷基或苯基，及
R6是氢原子或C1-3-烷基，或“可在活体内由亚氨基或氨基裂解的基团”一词是指，例如，羟基，酰基，及必要时被C1-3烷基取代的苯甲酰基或吡啶基，例如苯甲酰基、对-乙基-苯甲酰基、对-异丙基-苯甲酰基或烟酰基，或C1-16-烷酰基，如甲酰基，乙酰基，丙酰基，丁酰基，戊酰基，或己酰基，烯丙基氧基羰基，C1-16-烷氧基羰基，如甲氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基，异丙氧基羰基，丁氧基羰基，叔-丁氧基羰基，戊氧基羰基，己氧基羰基，辛氧基羰基，壬氧基羰基，癸氧基羰基，十一碳氧基羰基，十二碳氧基羰基，或十六碳氧基羰基，苯基-C1-6-烷氧基羰基，如苄基氧基羰基，苯基乙氧基羰基，或苯基丙氧基羰基，C1-3-烷基磺酰基-C2-4-烷氧基羰基，C1-3-烷氧基-C2-4-烷氧基-C2-4-烷氧基羰基或R4CO-O-(R5CR6)-O-CO-基团，其中R4至R6的定义如上所述。
羧基的优选药前体基团包括C1-6-烷氧基羰基，如甲氧基羰基，乙氧基羰基，正-丙基氧基羰基，异丙基氧基羰基，正-丁基氧基羰基，正戊基氧基羰基，正己基氧基羰基或环己基氧基羰基，或苯基-C1-3-烷氧基羰基，如苄基氧基羰基，及
对亚氨基或氨基的优选药前体包括C1-9-烷氧基羰基，如甲氧基羰基，乙氧基羰基，正-丙基氧基羰基，异丙基氧基羰基，正-丁基氧基羰基，正戊基氧基羰基，正己基氧基羰基或环己基氧基羰基，正庚基氧基羰基，正辛基氧基羰基或正壬基氧基羰基，苯基-C1-3-烷氧基羰基，如苄基氧基羰基，必要时被C1-3-烷基取代的苯基羰基，如苯甲酰基或4-乙基-苯甲酰基，吡啶酰基，如烟酰基，C1-3-烷基磺酰基-正-C2-3-烷氧基羰基或C1-3-烷氧基-C2-3-烷氧基-C2-4-烷氧基羰基如2-甲基磺酰基乙氧基羰基或2-(2-乙氧基)-乙氧基羰基。
此外，上述定义中含二个以上碳原子的饱和的烷基和烷氧基部分以及含3个以上碳原子的烷酰基及不饱和的烷基部分也包括其支链的异构物，例如异丙基，叔-丁基及异丁基等。
上述通式I优选的化合物是这样的化合物，其中
A是与Het基团上的苯并基，吡啶并基，嘧啶并基，吡嗪并基，哒嗪并基或噻吩并基部分连结的羰基或磺酰基，同时上述各部分不含R1基团，
B是指亚乙基，其中还与Het或Ar连结的亚甲基可被氧或硫原子代替，或是被亚磺酰基，磺酰基，羰基或-NR1-基团所替代的，其中
R1指氢原子或C1-4-烷基，
E指RbNH-C(＝NH)-基团，其中
Rb指氢原子，羟基，C1-3-烷基或可在活体内裂解的基团，
Ar必要时被氟，氯或溴原子取代或被三氟甲基，C1-3-烷基或C1-3-烷氧基取代的亚苯基，
必要时在碳架上被C1-3-烷基取代的亚噻吩基，亚噻唑基，亚吡啶基，亚嘧啶基，亚吡嗪基，或亚哒嗪基，
Het指下式的双环杂环
Figure A9880262300201
其中
X是氮原子，
Y是氧或硫原子或必要时被C1-6-烷基或C3-7-环烷基取代的氮原子，同时，上述双环杂环上苯基部分的一或二个非角次甲基可各被氮原子替代的，
或X是必要时被R1基团取代的次甲基，其中R1的定义如前所述，及
Y是必要时被C1-6-烷基或C3-7-环烷基取代的氮原子，或Het是下式基团；
Figure A9880262300211
或
Figure A9880262300212
其中
R1的定义如上所述，
Z指氧或硫原子，
D或G基团中之一是氮原子，而另一D或G基团是次甲基，及Ra是C1-6-烷基，必要时被C1-3-烷基取代的C3-7-环烷基，其中C1-3-烷基还可被羧基取代或被在活体内可转化成羧基的基团取代，或是R2NR3-基团，其中
R2指C1-4-烷基，该烷基可被羧基，C1-6-烷基氧基羰基，苄基氧基羰基，C1-3-烷基磺酰基氨基羰基，苯基磺酰基氨基羰基，三氟磺酰基氨基，三氟磺酰基氨基羰基或1H-四唑基所取代，
C2-4-烷基，该烷基是被羟基，苯基C1-3-烷氧基，羧基-C1-3-烷基氨基，C1-3-烷氧基羰基-C1-3-烷基氨基，N-(C1-3-烷基)-羧基-C1-3-烷基氨基或N-(C1- 3-烷基)-C1-3-烷氧基羰基-C1-3-烷基氨基取代的，同时在上述基团中，相邻碳原子的α-位的碳原子可不被取代的，或
必要时被C1-3-烷基取代的吡啶基及
R3是氢原子，C1-6-烷基，必要时被C1-3-烷基取代的C3-7-环烷基，C3-6-烯基或炔基，其中不饱和的部分不可直接连结到R2NR3-基团的氮原子上，必要时被氟、氯或溴原子取代的或被C1-3-烷基或C1-3-烷氧基取代的苯基，被C1-3烷基取代的苄基，噁唑基，异噁唑基，噻唑基，异噻唑基，吡唑基，吡咯基，噻吩基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，咪唑基或哌啶基，或
R2及R3共同与其间的氮原子是5-至7-员的环亚烷基亚氨基，必要时它可被羧基或C1-4-烷氧基羰基取代，在其上还可稠合另一苯基环，特别是这样的化合物，其中
Het是上述的苯并亚咪唑基，苯并亚噻唑基，苯并亚噁唑基，亚吲哚基，亚喹唑啉基，亚喹噁唑啉酮基(chinoxazolinonylen)，咪唑并[4，5-b]亚吡啶基，咪唑并[1，2-a]亚吡啶基，噻唑并[5，4-b]亚吡啶基，或噻吩并[2，3-d]亚咪唑基，其互变异构物，药前体，双药前体，立体异构物及其盐。
特别优选的上述通式I化合物是这样的化合物，其中
A是与Het基团的苯并基，吡啶并基，嘧啶并基，吡嗪并基，哒嗪并基或噻吩并基部分连结的羰基或磺酰基，同时上述各部分还不含R1基团，
B是亚乙基，其中与Ar连结的亚甲基可以被氧或硫原子代替的，或是被-NR1-基团代替的，其中
R1指氢原子或C1-4-烷基，
E是RbNH-C(＝NH)-基团，其中
Rb是氢原子，羟基，C1-9-烷氧基羰基，环己基氧基羰基，苯基-C1-3-烷氧基羰基，苯甲酰基，p-C1-3-烷基-苯甲酰基或吡啶酰基，同时上述C1-9-烷氧基羰基中2-位上的乙氧基部分还可被C1-3-烷基磺酰基或2-(C1-3-烷氧基)-乙基取代，
Ar是必要时被氯原子取代或被甲基，乙基或甲氧基取代的1，4-亚苯基，或是2，5-亚噻吩基，
Het是1-(C1-3-烷基)-2，5-苯并亚咪唑基，1-环丙基-2，5-苯并亚咪唑基，2，5-苯并亚噻唑基，1-(C1-3-烷基)-2，5-亚吲哚基，1-(C1-3-烷基)-2，5-咪唑并[4，5-b]亚吡啶基，3-(C1-3-烷基)-2，7-咪唑并[1，2-a]亚吡啶基或1-(C1-3-烷基)-2，5-噻吩并[2，3-d]亚咪唑基，及
Ra是R2NR3-基团，其中
R2是被羧基，C1-6-烷基氧基羰基，苄基氧基羰基，C1-3-烷基磺酰基氨基羰基，或1H-四唑-5-基取代的C1-4-烷基，
C2-4-烷基，被烷基是被羟基，苄基氧基，羧基-C1-3-烷基氨基，C1-3-烷氧基羰基-C1-3-烷基氨基，N-(C1-3-烷基)-羧基-C1-3-烷基氨基或N-(C1-3-烷基)-C1-3-烷氧基羰基-C1-3-烷基氨基取代的，同时在上述基团中，相邻氮原子的α-位的碳原子是不被取代的，
R3是C3-7-环烷基，炔丙基，其中不饱和的部分不可直接连接到R2NR3基团的氮原子上，必要时被氟或氯原子，或被甲基或甲氧基取代的苯基，必要时被甲基取代的吡唑基，哒唑基或吡啶基，或
R2及R3共同与其间的氮原子是5-至7-员的环亚烷基亚氨基，必要时可被羧基或C1-4-烷氧基羰基取代，在其上还可稠合另一苯基环，其互变异构物，立体异构物及其盐。
最佳的上述通式I化合物是这样的化合物，其中
A是与Het基团的苯并基、吡啶并基、或噻吩并基部分连结的羰基或磺酰基，而且上述各部分不含R1基团，
B是亚乙基，其中与Ar基团连结的亚甲基可以被氧或硫原子代替，或是被-NR1-基团代替的，其中
R1是氢原子或甲基，
E是RbNH-C(＝NH)-基团，其中
Rb指氢原子，羟基，C1-9-烷氧基羰基，环己基氧基羰基，苄基氧基羰基，苯甲酰基，p-C1-3-烷基-苯甲酰基或烟酰基，同时上述C1-9-烷氧羰基中的2-位上的乙氧基部分还可被C1-3-烷基磺酰基或2-(C1-3-烷氧基)-乙基取代的，
Ar是必要时被氯原子取代的或被甲基，乙基或甲氧基取代的1，4-亚苯基，或是2，5-亚噻吩基，
Het是1-甲基-2，5-苯并亚咪唑基，1-环丙基-2，5-苯并亚咪唑基，2，5-苯并亚噻唑基，1-甲基-2，5-亚吲哚基，1-甲基-2，5-咪唑并[4，5-b]亚吡啶基，3-甲基-2，7-咪唑并[1，2-a]亚吡啶基或1-甲基-2，5-噻吩并[2，3-d]亚咪唑基，及
Ra是R2NR3-基团，其中
R2是被羧基，C1-6-烷基氧基羰基，苄基氧基羰基，甲基磺酰基氨基羰基，或1H-四唑-5-基取代的C1-3-烷基，
C2-3-烷基，该烷基是被羟基，苄基氧基，羧基-C1-3-烷基氨基，C1-3-烷氧基羰基-C1-3-烷基氨基，N-(C1-3-烷基)-羧基-C1-3-烷基氨基或N-(C1-3-烷基)-C1-3-烷氧基羰基-C1-3-烷基氨基取代的，同时在上述基团中，相邻氮原子的α-位的碳原子可不被取代的，
R3是炔丙基，其中不饱和的部分不直接连结到R2NR3基团的氮原子上，是必要时被氟或氯原子取代的苯基，或被甲基或甲氧基取代的苯基，或是吡啶基，
特别是这样的化合物，其中
A是与Het基团的苯并或噻吩并基部分连结的羰基，
B是亚乙基，其中与Ar基团连结的亚甲基可被-NR1基团替代的，其中
R1指氢原子或甲基，
E指RbNH-C(＝NH)-基团，其中
Rb是氢原子，羟基，C1-9-烷氧基羰基，环己基氧基羰基，苄基氧基羰基，苯甲酰基，p-C1-3-烷基-苯甲酰基或烟酰基，同时上述C1-9-烷氧羰基中的2-位上的乙氧基部分还可被甲基磺酰基或2-乙氧基-乙基取代的，
Ar是必要时被甲氧基取代的1，4-亚苯基，或是2，5-亚噻吩基，
Het是1-甲基-2，5-苯并亚咪唑基，2，5-苯并亚噻唑基，1-甲基-2，5-亚吲哚基，或1-甲基-2，5-噻吩并[2，3-d]亚咪唑基，及
Ra是R2NR3-基团，其中
R2是被羧基，C1-6-烷基氧基羰基，苄基氧基羰基，甲基磺酰基氨基羰基，或1H-四唑-5-基取代的C1-3-烷基，
C2-3-烷基，该烷基是被羟基，苄基氧基，羧基-C1-3-烷基氨基，C1-3-烷氧基羰基-C1-3-烷基氨基，N-(C1-3-烷基)-羧基-C1-3-烷基氨基或N-(C1-3-烷基)-C1-3-烷氧基羰基-C1-3-烷基氨基取代的，同时在上述基团中，相邻氮原子的α-位的碳原子是不被取代的，
R3是必要时被氟原子取代的苯基，或是2-吡啶基，其互变异构物，立体异构物及其盐。
下述是特佳化合物的实例：(a)2-[N-(4-脒基苯基)-氨基甲基]-苯并噻唑-5-羧酸-N-苯基-N-(2-羧基乙基)-酰胺，(b)2-[N-(4-脒基苯基)-N-甲基-氨基甲基]-苯并噻唑-5-基-羧酸-N-苯基-N-(2-羟基羰基乙基)-酰胺，(c)1-甲基-2-[N-(4-脒基苯基)-氨基甲基]-苯并噻唑-5-基-羧酸-N-苯基-N-(2-羟基羰基乙基)-酰胺，(d)1-甲基-2-[N-(4-脒基苯基)-氨基甲基]-苯并噻唑-5-基-羧酸-N-苯基-N-(3-羟基羰基丙基)-酰胺，(e)1-甲基-2-[N-(4-脒基苯基)-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(2-吡啶基)-N-(羟基羰基甲基)-酰胺，(f)1-甲基-2-[2-(2-脒基苯硫-5-基)乙基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(2-吡啶基)-N-(2-羟基羰基乙基)-酰胺，(g)1-甲基-2-[N-(4-脒基苯基)-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(2-吡啶基)-N-(2-羟基羰基乙基)-酰胺，(h)1-甲基-2-[2-(4-脒基苯基)乙基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(2-吡啶基)-N-(2-羟基羰基乙基)-酰胺，(i)1-甲基-2-[2-(4-脒基苯基)乙基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-苯基-N-(2-羟基羰基乙基)-酰胺，(j)1-甲基-2-[2-(4-脒基苯基)乙基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-苯基-N-[2-(1H-四唑-5-基)乙基]-酰胺，(k)1-甲基-2-[N-(4-脒基苯基)-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-苯基-N-[2-(1H-四唑-5-基)乙基]-酰胺，(l)1-甲基-2-[N-(4-脒基苯基)-N-甲基-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(2-吡啶基)-N-(2-羟基羰基乙基)-酰胺，(m)1-甲基-2-[N-(4-脒基苯基)-N-甲基-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(3-吡啶基)-N-(2-羟基羰基乙基)-酰胺，(n)1-甲基-2-[N-(4-脒基苯基)-N-甲基-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-苯基-N-(2-羟基羰基乙基)-酰胺，(o)1-甲基-2-[N-(4-脒基苯基)-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-苯基-N-[(N-羟基羰基乙基-N-甲基)-2-氨基-乙基]-酰胺，(p)1-甲基-2-[N-(4-脒基苯基)-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(3-氟苯基)-N-(2-羟基羰基乙基)-酰胺，(q)1-甲基-2-[N-(4-脒基苯基)-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(4-氟苯基)-N-(2-羟基羰基乙基)-酰胺，(r)1-甲基-2-[N-(4-脒基-2-甲氧基-苯基)-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-苯基-N-(2-羟基羰基乙基)-酰胺，(s)1-甲基-2-[N-(4-脒基-2-甲氧基-苯基)-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(2-吡啶基)-N-(2-羟基羰基乙基)-酰胺，(t)1-甲基-2-[N-(4-脒基苯基)氨基甲基]-吲哚-5-基-羧酸-N-苯基-N-(2-甲氧基羰基乙基)-酰胺，及(u)1-甲基-2-[N-(4-脒基苯基)氨基甲基]-噻吩并[2，3-d]咪唑-5-基-羧酸-N-苯基-N-(2-羟基羰基乙基)-酰胺，其互变异构物，药前体，双药前体，立体异构物及其盐。
这些新颖化合物可按已知方法制备，例如按如下方法制备：a.制备通式I化合物，其中E是RbNH-C(＝NH)-基团，其中Rb是氢原子，羟基或C1-3-烷基时
将必要时可在反应混合物中生成的通式II的化合物和通式III的胺反应
        Ra-A-Het-B-Ar-C(＝NH)-Z1，          (II)式II中A，B，Ar，Het，及Ra的定义如上所述，及Z1是烷氧基或芳烷氧基，如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，或苄基氧基，或是烷基硫基或芳烷基硫基，如甲硫基，乙硫基，正丙硫基或苄基硫基，
                 H2N-Rb′                 ′(III)式III中Rb′是氢原子或羟基或C1-3-烷基。
反应是在溶剂，如甲醇，乙醇，正丙醇，水，甲醇/水，四氢呋喃或二噁烷内，在0至150℃温度下，优选是于20至120℃下，和通式III化合物或其对应的酸加成盐如碳酸铵反应而进行。
式II化合物例如，可用其中E是氰基的通式I化合物和对应的醇如甲醇，乙醇，正丙醇、异丙醇或苄基醇在有酸如盐酸存在下，反应而制得，或将对应的酰胺与三烷基氧鎓盐如四氟硼酸三乙基氧鎓在溶剂如二氯甲烷，四氢呋喃或二噁烷内于0至50℃温度间，优选是于20℃，反应而制备，或将对应的腈和硫化氢在溶剂如吡啶或二甲基甲酰胺内并在有碱如三乙基胺存在下反应，然后再将生成的硫基酰胺用对应的烷基卤素或芳烷基卤素烷基化而制得。b.制备通式I化合物，其中Ra-A-基团及E的定义如上所述，先决条件是Ra-A-基团含有羧基且E的定义如上所述，或是Ra-A-基团的定义如上所述而E是NH2-C(＝NH)-基团，或是Ra-A-基团含有羧基而E指NH2-C(＝NH)-基团时：
将下通式的化合物进行转化：
           Ra′-A-Het-B-Ar-C-E′     ′(IV)其中A，B，Ar及Het的定义如前述，Ra′-A-基团及E的定义如上面给Ra-A-基团及E所下的定义，先决条件是Ra′-A-基团含有可通过水解、酸或碱处理、热分解或加氢分解而转化成羧基的基团，  E的定义如上所述，或E′是可通过水解、酸或碱处理、热分解或加氢分解转化成NH2-C(＝NH)-基团的基团，Ra′-A-基团的定义如上面对Ra-A-基团所下的定义，或是Ra′-A-基团含有可通过水解、酸或碱处理、热分解或加氢分解转化成羧基的基团，E′是可通过水解、酸或碱处理、热分解或加氢分解而转化成NH2-C(＝NH)-基团的基团，通过水解、酸或碱处理、热分解或加氢分解转化成通式I化合物，其中Ra-A-基团和E的定义如上所述，先决条件是Ra-A-基团含有羧基，而E的定义如上所述，或是Ra-A-基团的定义如上所述，而E是NH2-C(＝NH)-基团，或是Ra-A-基团含有羧基而E是NH2-C(＝NH)-基团。
可以转化成羧基的基团的例如通过保护基保护的羧基如其官能衍生物，例如未经取代的或经取代的酰胺，酯，硫基酯，三甲基硅烷基酯，原酸酯或亚氨基酯可通过水解转化成羧基，它与叔醇所生成的酯，例如叔-丁基酯，可用酸处理或加热分解而转化成羧基，它与芳烷基醇所生成的酯，例如苄基酯，可通过加氢分解而转化成羧基。
水解优选的是在有酸如盐酸、硫酸、磷酸、醋酸、三氯乙酸、三氟醋酸或其混合物的存在下或是在有碱如氢氧化锂，氢氧化钠，或氢氧化钾存在下在合适的溶剂如水，水/甲醇，水/乙醇，水/异丙醇，甲醇，乙醇，水/四氢呋喃或水/二噁烷内在-10至120℃温度下，例如室温至反应混合物沸腾温度之间进行。
如果式IV化合物中的Ra′-A-基团及或E′含有叔-丁基或叔-丁基氧基羰基，则这种基团例如也可用酸如三氟醋酸，甲酸，p-甲苯磺酸，硫酸，盐酸，磷酸或聚磷酸处理裂解，必要时在惰性溶剂如二氯甲烷，氯仿，苯，甲苯，二乙醚，四氢呋喃或二噁烷内在-10至120℃温度，例如于0至60℃温度下裂解，或者在惰性溶剂如二氯甲烷，氯仿，苯，甲苯，二乙醚，四氢呋喃或二噁烷内加热分解，优选的是在有催化量的酸如p-甲苯磺酸，硫酸，磷酸或聚磷酸存在下于所用溶剂的沸腾温度，例如40至120℃温度下，进行。
如果式IV化合物的Ra′-A-基团和/或E′含有例如苄基氧基或苄基氧基羰基，则这些化合物也可在有氢化催化剂如钯/碳存在下在适宜的溶剂如甲醇，乙醇，乙醇/水，冰醋酸，醋酸乙酯，二噁烷或二甲基甲酰胺内于0至50℃温度下，例如室温，在1至5巴氢压下进行加氢分解裂解。c.制备通式I化合物，其中Ra-A-基团含上述Ra-A-基团的一种酯，将如下通式化合物与式VI的醇反应
        Ra″-A-Het-B-Ar-E           (V)式V中B，E，Ar及Het的定义如上所述，Ra″-A-基团的定义如上面给Ra-A-所下的定义，其条件是Ra″-A-基团含有羧基或可用醇转化成相应的酯的基团，
                HO-R7               (VI)式V1中R7是上述可于活体内裂解的基团的烷基部分，但不能用R6-CO-O-(R5CR6)-基团产生羧基，或与其甲酰胺乙缩醛反应，或与下通式的化合物反应
                 Z2-R8              (VII)其中R8指上述可于活体内裂解的基团的烷基部分，但不能用R6-CO-O-(R5CR6)-基团产生羧基，Z2指离去基，如卤素，例如氯或溴原子。
与通式VI的醇的反应较方便的是在溶剂或溶剂混合物如二氯甲烷，苯，甲苯，氯苯，四氢呋喃，苯/四氢呋喃，或二噁烷内进行，但优选是在通式VI的醇内进行，视需要在有酸如盐酸的存在下或在有脱水剂存在下进行，如在有异丁基氯甲酸酯，亚硫酰氯，三甲基氯硅烷，盐酸，硫酸，甲烷磺酸，p-甲苯磺酸，三氯化磷，五氧化磷，N，N′-二环己基碳化二亚胺，N，N′-二环己基碳化二亚胺/N-羟基琥珀酰亚胺，N，N′-羰基二咪唑或N，N′-亚硫酰基二咪唑，三苯基膦/四氯化碳或三苯基膦/二乙基偶氮二羧酸酯的存在下进行，视需要在有碱如碳酸钾，N-乙基-二异丙基胺或N，N-二甲基氨基吡啶的存在下进行，反应温度在0至150℃之间，优选是0至80℃。
与通式VII化合物的反应一般是在溶剂如二氯甲烷，四氢呋喃，二噁烷，二甲基亚砜，二甲基甲酰胺，或丙酮内进行，视需要在有反应加速剂如碘化钠或钾存在下，或在有碱如碳酸钠或碳酸钾存在下，或在有叔有机碱如N-乙基-二异丙基胺或N-甲基-吗啉存在下进行，它同时也可用作溶剂，或者视需要在有碳酸银或氧化银的存在下进行，反应温度是-30至100℃，优选是-10至80℃。d.制备通式I化合物，其中Rb是在活体内可裂解的基团，
将通式VIII的化合物与通式IX的化合物反应
        Ra-A-Het-B-Ar-C(＝NH)-NH2         ′(VIII)式(VIII)中Ra，A，Het，B和A的定义如上所述，
                  Z2-R5                      (IX)式(IX)中R5是在活体内可裂解的基团，Z2是离核离去基，如卤素原子，例如氯，溴或碘原子。
反应优选是在溶剂如甲醇，乙醇，二氯甲烷，四氢呋喃，甲苯，二噁烷，二甲基亚砜或二甲基甲酰胺内进行，视需要在有无机或叔有机碱的存在下进行，反应温度优选是在20℃至所用溶剂的沸腾温度。
在与通式IX化合物(其中Z2指离核离去基)反应时，反应优选是在溶剂如二氯甲烷，乙腈，四氢呋喃，甲苯，二甲基甲酰胺或二甲基亚砜内进行，视需要在有碱如氢氧化钠，碳酸钾，叔-丁醇钾或N-乙基-二异丙基胺的存在下在0至60℃进行。e.制备通式I化合物，其中B是亚乙基，其中一个亚甲基是由亚磺酰基或磺酰基所代替的，
将下通式的化合物氧化
         Ra-A-Het-B′-Ar-E           ，(X)其中A，E，Ar，Het及Ra的定义如上所述，B′是亚乙基，其中一个亚甲基是由亚磺酰基或磺酰基所代替。
氧化优选是在溶剂或溶剂混合物，例如水，水/吡啶，丙酮，二氯甲烷，冰醋酸，冰醋酸/醋酸酐，稀硫酸或三氟醋酸内进行，并按所用氧化剂而定，反应温度是-80至100℃。
制备相应的通式I亚磺酰基化合物时，氧化适当地是使用一当量的氧化剂，例如过氧化氢于冰醋酸、三氟醋酸或甲酸内于0至20℃下进行，或于丙酮中在0至60℃下进行，或用过酸如过甲酸在冰醋酸或三氟醋酸内在0至50℃下进行，或用间-氯过苯甲酸在二氯甲烷，氯仿或二噁烷中在-20至80℃下进行，或用偏过碘酸钠在甲醇或乙醇水溶液内于-15至25℃进行，或用溴在冰醋酸或醋酸水溶液内进行，视需要在有弱碱如醋酸钠的存在下进行，用N-溴琥珀酰亚胺在乙醇内进行，用叔-丁基次氯酸酯在甲醇内在-80至-30℃下进行，用碘苯并二氯在吡啶水溶液内在0至50℃下进行，用硝酸在冰醋酸内在0至20℃下进行，用铬酸在冰醋酸或丙酮内在0至20℃下进行，及用硫酰氯在二氯甲烷内在-70℃下进行，所得硫醚氯复合物优选是用乙醇水溶液水解。
要制备相应于通式I的磺酰基化合物时，氧化是以相应的亚磺酰基化合物起始，优选是用一或更多当量的氧化剂，或者用相应的亚磺酰基化合物起始，优选是用二或更多当量的氧化剂，例如，用过氧化氢在冰醋酸/醋酸酐，三氟醋酸或甲酸内于20至100℃下进行，或丙酮内于0至60℃下进行，用过酸如过甲酸或用间-氯过苯甲酸在醋酸，三氟醋酸，二氯甲烷或氯仿内在0至60℃下进行，用硝酸在冰醋酸内于0至20℃下进行，用铬酸或过锰酸钾于冰醋酸内，水/硫酸或于丙酮内于0至20下进行。因此，例如用对应的亚磺酰基化合物，优选是在二氯甲烷内以对应量的间氯过苯甲酸于20℃及反应混合物的回流温度间进行氧化，所制得的通式I磺酰基化合物可能仍含少量的相应的亚磺酰基化合物。f.制备通式I的化合物，其中E是氰基，B是亚乙基，其中还和Het或Ar连结的亚甲基是由氧或硫原子，或由亚磺酰基，磺酰基，羰基或-NR1-基团所代替时
用下通式的化合物
          Ra-A-Het-U          ′(XI)与下通式的化合物反应
          V-Ar-CN             ′(XII)其中Ra，A，Ar及Het的定义如上所述，U或V基团之一是HO-，HS-，HOSO-，HOSO2-或HNR1-基团，另一基团是Z3CH2-，其中R1的定义如上所述，Z3是离核离去基，如卤素原子，例如氯，溴或碘原子。
反应优选是在溶剂内，如在甲醇，乙醇，二氯甲烷，四氢呋喃，甲苯，二噁烷，二甲基亚砜内，视需要在有无机或叔-有机碱如三乙胺、N-乙基-二异丙胺或二甲基氨基吡啶的存在下优选在20℃至溶剂沸腾间的温度下进行，其中，Z3是卤原子的通式X1成X11的化合物也可在反应混合物中制备。g.制备通式I的化合物，其中E是氰基，Ra是R2NR3-基团时
用下通式的化合物
              H-A-Het-B-Ar-CN    ′(XIII)(其中A，B，Het及Ar的定义如上所述)，与下通式的胺反应
Figure A9880262300311
其中R2及R3的定义如上所述，或与其可反应的衍生物反应。
通式XIII化合物的反应视需要是在溶剂或溶剂混合物内进行，如在二氯甲烷，二甲基甲酰胺，苯，甲苯，氯苯，四氢呋喃，苯/四氢呋喃，或二噁烷内或在相应的通式III的胺内进行，视需要在有脱水剂的存在下进行，如在有异丁基氯甲酸酯，四乙基正碳酸酯，三甲基正醋酸酯，2，2-二甲氧基丙烷，四甲氧基硅烷，硫酰氯，三甲基氯硅烷，三氯化磷、五氧化磷，N，N′-二环己基碳化二亚胺，N，N′-二环己基碳化二亚胺/N-羟基丁二酰亚胺，N，N′-二环己基碳化二亚胺/1-羟基苯并三唑，2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基四氟硼酸盐，2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基四氟硼酸盐/1-羟基苯并三唑，N，N′-羰基二咪唑或三苯基膦/四氯化碳的存在下进行，并且视需要加入碱，如吡啶，4-二甲基氨基吡啶，N-甲基吗啉或三乙胺，较合适的是于0至150℃温度，优选是在0至100℃下进行。
对应的通式XIII的可反应化合物，如其酯，咪唑或卤素化合物与通式XIV的胺的反应优选是在对应的胺溶剂内进行，视需要在有另一溶剂如二氯甲烷或醚的存在下进行，优选是在有叔有机碱如三乙基胺，N-乙基二异丙基胺或N-甲基-吗啉的存在下在0至150℃温度，优选在50至100℃下进行。h.制备通式I的苯并咪唑基，苯并噻唑基或苯并噁唑基的化合物，其中B是亚乙基时：
将下通式化合物
Figure A9880262300321
(其中Ra，A及Y的定义如上所述)，与下通式的化合物反应
          HO-CO-CH2CH2-Ar-E         ′(XVI)其中Ar及E的定义如上所述，或与其可反应的衍生物反应。
反应较适宜是在溶剂或溶剂混合物内进行，如在二氯甲烷，二甲基甲酰胺，苯，甲苯，氯苯，四氢呋喃，苯/四氢呋喃，或二噁烷内进行，视需要在有脱水剂的存在下进行，如在有异丁基氯甲酸酯，四乙基正碳酸酯，三甲基正醋酸酯，2，2-二甲氧基丙烷，四甲氧基硅烷，硫酰氯，三甲基氯硅烷，三氯化磷，五氧化磷，N，N′-二环己基碳化二亚胺，N，N′-二环己基碳化二亚胺/N-羟基丁二酰亚胺，N，N′-二环己基碳化二亚胺/1-羟基苯并三唑，2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基四氟硼酸盐，2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基四氟硼酸盐/1-羟基苯并三唑，N，N′-羰基二咪唑或三苯基膦/四氯化碳的存在下进行，并且视需要加入碱，如吡啶，4-二甲基氨基吡啶，N-甲基吗啉，或三乙胺，适宜的是在0至150℃温度，优选是0至100℃下进行。
对应的通式XVI可反应化合物，如其酯，咪唑或卤素化合物与通式XV的胺的反应优选是在溶剂如二氯甲烷、醚或四氢呋喃内进行，优选是在有叔有机碱如三乙基胺，N-乙基二异丙基胺或N-甲基-吗啉(它同时也可用作溶剂)的存在下于0至150℃温度，优选是在50至100℃下进行。i.制备通式1的喹喔啉-2-酮化合物时：
用如下通式的化合物
Figure A9880262300331
(其中Ra，R1及A的定义如上所述)，与下通式的化合物反应
        HO-CO-COCH2-Ar-E     (XVIII)其中Ar及E的定义如上所述，或与其可反应的衍生物反应。
反应适宜地是在溶剂或溶剂混合物内进行，如在二氯甲烷，二甲基甲酰胺，苯，甲苯，氯苯，四氢呋喃，苯/四氢呋喃，乙醇或二噁烷内进行，视需要在有脱水剂的存在下进行，如在有异丁基氯甲酸酯，四乙基正碳酸酯，三甲基正醋酸酯，2，2，-二甲氧基丙烷，四甲氧基硅烷，硫酰氯，三甲基氯硅烷，三氯化磷，五氧化磷，N，N′-二环己基碳化二亚胺，N，N′-二环己基碳化二亚胺/N-羟基丁二酰亚胺，N，N′-二环己基碳化二亚胺/1-羟基苯并三唑，2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基四氟硼酸盐，2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基四氟硼酸盐/1-羟基苯并三唑，N，N′-羰基二咪唑或三苯基膦/四氯化碳的存在下进行，并且视需要加入碱，如吡啶，4-二甲基氨基吡啶，N-甲基吗啉或三乙胺，适宜地是在0至150℃温度，优选在0至100℃下进行。
但此反应特别优选是用对应的式XVIII的可反应化合物如其酯，咪唑或卤素化物与通式XVII的胺在溶剂如二氯甲烷，醚，乙醇或四氢呋喃内进行，优选是在有叔有机碱如三乙基胺，N-乙基二异丙基胺或N-甲基-吗啉(它同时也可用作溶剂)的存在下在0至150℃温度，优选在50至100℃下进行。j.要制备通式I的化合物，其中R2是经烷基磺酰基氨基羰基取代的C1-4-烷基，时
以下通式的化合物
Figure A9880262300341
(其中R3，A，B，E，及Het的定义如上所述，R2′是经羧基取代的C1-4-烷基)或其可反应的衍生物，与下通式化合物的盐反应
        C1-3-烷基-SO2-NH2           (XX)
该反应优选是以对应的通式IXX的可反应化合物，如其酯，咪唑或卤素化物与通式XX化合物的盐，优选是其碱金属盐，如钠盐，在溶剂内，如在二氯甲烷，醚，乙醇或四氢呋喃或二甲基甲酰胺内进行，反应温度是0至150℃，优选是50至100℃。
于上述反应中，所存在的可反应的基团如羟基，羧基，氨基，烷基氨基或亚氨基，必要时可在反应过程中用常用的保护基保护，此等保护基在反应后再分解除去。
例如，羟基的保护基可以是三甲基硅烷基，乙酰基，苯甲酰基，叔-丁基，三苯甲基，苄基或四氢吡喃基，羧基的保护基可以是三甲基硅烷基，甲基，乙基，叔-丁基，苄基，或四氢吡喃基，氨基、烷基氨基或亚氨基的保护基可以是乙酰基，三氟乙酰基，苯甲酰基，乙氧羰基、叔-丁氧基羰基，苄基氧基羰基，苄基，甲氧基苄基或2，4-二甲氧基苄基，对氨基还可用邻苯二酰基。
然后的裂解保护基，例如，可在水性溶剂如水，异丙醇/水，四氢呋喃/水或二噁烷/水内，在有酸如三氟醋酸，盐酸或硫酸的存在下或在有碱金属碱，如氢氧化锂，氢氧化钠或氢氧化钾的存在下进行水解，也可进行醚裂解，例如在有碘三甲基硅烷的存在下在0至100℃，优选是10至50℃的温度下进行裂解。
然而，苄基，甲氧基苄基或苄基氧基羰基例如可以氢化裂解，例如，在有催化剂如钯/碳的存在下于溶剂内，如于甲醇，乙醇，醋酸乙酯，二甲基甲酰胺，二甲基甲酰胺/丙酮或冰醋酸内，视需要加入酸如盐酸，在0至50℃，优选是室温下，在1至7巴，优选是3至5巴的氢压下进行裂解。
甲氧基苄基也可在有氧化剂如硝酸铵铈(IV)的存在下在溶剂，如二氯甲烷，乙腈或乙腈/水内于0至50℃，优选室温下，进行裂解。
但2，4-二甲氧基苄基的裂解优选是在三氟醋酸内在有茴香醚的存在下进行。
叔-丁基或叔-丁氧基羰基的裂解优选是用酸如三氟醋酸或盐酸，视需要在溶剂如二氯甲烷，二噁烷，或醇中处理而进行。
邻苯二酰基的裂解优选是在有肼或伯胺如甲基胺，乙基胺或正丁基胺的存在下在溶剂如甲醇，乙醇，异丙醇，甲苯/水或二噁烷内在20至50℃下进行。
烯丙基氧基羰基的裂解是用催化量的四重-(三苯基膦)钯(O)，优选在溶剂如四氢呋喃内处理，且优选是有过量的碱如吗啉或1，3-双甲酮的存在下在0至100℃，优选在室温，在惰性气体下进行，或者用催化量的氯化三(三苯基膦)铑(I)在溶剂如乙醇水溶液内并视需要有碱如1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷的存在下于20至70℃温度下进行。
作为起始物质的通式II至XX化合物，有些是文献上已知的，可由文献所述方法制备，此外于下述实例中说明其制备。
例如，通式II化合物可通过将对应的腈(对应的腈可用f至h的方法制备)与对应的硫醇或醇在有氯化氢或溴化氢的存在下反应而制备。
用作起始物质的通式IV，V，VIII，X，及IXX化合物适宜地可用本发明方法制备。
通式XI起始化合物，其中U是卤代甲基的制备适宜地可通过环化对应的酯，该酯在邻位上被适当的卤素原子和甲氧基乙酰氨基所取代，生成对应的双环2-烷氧基甲基化合物，视需要再进行水解并视需要再以对应的胺使生成的羧酸酰胺化，将制得的烷氧基甲基化合物转化成对应的卤代甲基化合物，该化合物，如有必要，再以相应的化合物转化成所需化合物。如果环化是用适宜的碳酸衍生物，制得通式XI起始化合物，其中U是羟基，巯基，或氨基。
通式XIII起始化合物是通过环化对应的邻位二取代的酯，再将所得的酯皂化，并将所得羧酸用对应的胺进行酰胺化而制备。
此外，于5-位上以甲基取代的并藉环化制得的咪唑并吡啶，可经对应的N-氧化物转化成对应的羟基甲基化合物，然后再氧化成所需的通式XIII的羧酸。
用作起始物质的通式III，VI，VII，IX及XII化合物可以常用方法制得，例如，通过还原在邻位上视需要以氨基及硝基取代的芳香族酯，并视需要再以对应的羧酸环化所得邻位-二氨基化合物而制备。
此外，所得通式I化合物可分离成其对映体和/或非对映异构物。
例如，将所得外消旋形式的通式I化合物用已知方法分离(见：AllingerN.L.and Eliel E.L.：“Topics in Stereochemistry”，Vol.6，Wiley Interscience，1971)成其光学对映体，而有至少2个不对称碳原子的通式I化合物可根据其物理-化学的不同性质用已知方法分离，例如，以色层分离和/或分级结晶而分离成其非对映异构体，如果是外消旋形式，还可用上述方法分离成其对映体。
对映体的分离，优选是通过手性相的柱分离进行，或由光学活性溶剂中重结晶进行，或与光学活性物质，特别是酸及其活化的衍生物或醇反应，该光学活性物质与外消旋化合物生成盐或衍生物如酯或酰胺，这样制得的非对映异构的盐混合物或衍生物，可基于其不同的溶解度而进行分离，同时，以适宜的试剂的作用由纯的非对映异构的盐或衍生物得出游离形式的对映体。最常用的具有光学活性的酸是，例如，右旋-或左旋-酒石酸，及二苯甲酰基酒石酸，二-邻位-甲苯基酒石酸，苹果酸，扁桃酸，樟脑磺酸，谷氨酸，天冬氨酸，及奎尼酸。光学活性醇的实例包括，例如，(+)-或(-)-甲醇，酰胺内的光学活性的酰基的实例包括，例如，(+)-或(-)-甲基氧基羰基。
另外，所得通式I化合物还可转化成其盐，特别是转化成与无机或有机酸生成的药物上使用的生理上可接受的盐。适宜的酸的实例包括，例如，盐酸，氢溴酸，硫酸，磷酸，富马酸，丁二酸，乳酸，柠檬酸，酒石酸，或马来酸。
此外，这样制得的通式I新颖化合物，如果含有羧基，如有必要，可再用无机或有机碱转化成其盐，特别是转化成其药物上使用的生理上可接受的盐。适宜的碱的实例包括，例如，氢氧化钠，氢氧化钾，环己基胺，乙醇胺，二乙醇胺及三乙醇胺。
如上所述，通式I的新颖化合物及其盐具有有价值的性质。因此，E为氰基的通式I化合物是有价值的制备其它通式I化合物的中间体，而E为RbNH-C(＝NH)-的通式I化合物及互变体，立体异构体及其生理上可接受的盐具有有价值的药理学性质，特别是具凝血酶抑制效果，延长凝血酶时间的效果，以及对有关的丝氨酸蛋白酶如胰蛋白酶，脲激酶因子VIIa，因子Xa，因子IX，因子XI，及因子XII有抑制效果，其中有些化合物，例如实施例16化合物，同时还对血小板凝集有轻度抑制的效果。
例如，下列化合物：A＝2-[N-(4-脒基苯基)-氨基甲基]-苯并噻唑-5-羧酸-N-苯基-N-(2-羧基乙基)-
酰胺，B＝1-甲基-2-[2-(4-脒基苯基)乙基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-苯基-N-(3-羟基
羰基丙基)-酰胺，C＝1-甲基-2-[(4-脒基苯基)氧基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-苯基-N-(羟基
羰基甲基)-酰胺，D＝1-甲基-2-[N-(4-脒基苯基)-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-苯基-N-(2-
羟基羰基乙基)-酰胺，E＝1-甲基-2-[N-(4-脒基苯基)-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-N-(2-吡啶
基)-N-(羟基羰基甲基)-酰胺，F＝1-甲基-2-[2-(4-脒基苯基)乙基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-苯基-N-[2-(1H-
四唑-5-基)乙基]-酰胺，及G＝1-甲基-2-[N-(4-脒基苯基)-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(2-吡啶
基)-N-(2-羟基羰基乙基)-酰胺，曾就其对凝血酶时间作过如下的研究：材料：血浆，取自人体的柠檬酸盐血
试验凝血酶(牛)，30单位/毫升，得自Behring Werke，Marburg
二乙基巴比妥醋酸盐缓冲剂，ORWH 60/61，得自Behring Werke，
Marburg
Biomatic B10凝血计，Sarstedt方法：
用Sarstedt公司制的Biomatic B10凝血计测定凝血酶时间。
将试验物质0.1毫升人的含柠檬酸盐血浆及0.1毫升二乙基巴比妥醋酸盐缓冲剂(DBA缓冲剂)加入于制造商所规定的试验条上。此混合物于37℃培养一分钟。加入在0.1毫升DBA缓冲剂内的0.3单位试验凝血酶开始凝血反应。用凝血计从加入凝血酶开始测定混合物的凝血时间。用加有0.1毫升DBA缓冲剂的混合物作对照。
根据定义，用剂量活性曲线测定物质的有效浓度，并与对照相比，凝血酶时间为二倍时的浓度。
下表列出发现的结果：
    物质     凝血酶时间(ED200，以μM表示)
    A     0.04
    B     0.06
    C     0.15
    D     0.03
E 0.09
    F     0.03
    G     0.03
举例而言，以1毫克/公斤剂量给鼠作静脉注射化合物A，D，E及G时未发现急性毒性副作用。因此这些化合物有良好的耐受性。
基于其药理学性质，这些新颖化合物及其生理上可接受的盐适于预防及治疗静脉及动脉血栓疾病，如用于治疗深腿静脉血栓，预防分流手术或血管成形术(PT(C)A)后的再阻塞，预防周边动脉疾病如肺栓塞、血管内凝血扩散，预防冠状动脉血栓，中风，及侧支循环阻塞。此外，本发明化合物于血栓分解治疗中可作抗血栓助药，例如与rt-PA或链球菌激酶合用，预防PT(C)A后长期再狭窄，预防血凝块依赖性肿瘤的转移及生长以及纤维蛋白依赖性炎症的进展。
达到这种效果所需剂量，静脉内给药时适宜的为0.1至30毫克/公斤，优选是0.3至10毫克/公斤，口服时是0.1至50毫克/公斤，优选是0.3至30毫克/公斤，每一情形下都是一天1至4次。为此，本发明制备的式I化合物视需要可与其他活性成分一起，用一种或多种常用的惰性载体和/或稀释剂，例如玉米淀粉，乳糖，蔗糖，微结晶纤维素，硬脂酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，柠檬酸，酒石酸，水，水/乙醇，水/甘油，水/山梨糖醇，水/聚乙二醇，丙二醇，鲸蜡基硬脂基醇，羧甲基纤维素，或含脂肪物质如硬脂肪或其适宜的混合物，作为调配而制成常用的药物制剂，如一般的片剂或涂覆的片剂，胶囊，散剂，悬浮液或栓剂。
下面的实例用以说明本发明：前注
除非另有说明，Rf值部是用Darmstadt的E.Merck制的多道生理仪-二氧化硅凝胶板测定。
EKA质谱(阳离子电喷质谱)描述于例如，“Chemie unserer Zeit 6，308-316(1991)″中。实施例13-甲基-2-[2-(4-脒基苯基)乙基]-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-羧酸-N-苯基-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺a)6-甲基氨基-5-硝基-烟酸甲酯
将1.6克(7.4mMol)6-氯-5-硝基烟酸甲酯(见Bemie等人.，J.Chem.Soc.1951，2590)在20毫升40％的甲基胺水溶液内于室温搅拌30分钟。然后将反应混合物用冰水稀释，过滤出生成的黄色沉淀并干燥。产额：1.2克(理论值的80％)Rf值：0.66(硅胶，醋酸乙酯/乙醇/醋酸＝90∶5∶5)b)5-氨基-6-甲基氨基-烟酸甲酯
在3.1克(15mMol)6-甲基氨基-5-硝基-烟酸甲酯于100毫升乙醇/二氯甲烷(3∶1)内的溶液中加入1克钯/碳(10％)，所生成的悬浮液在室温5巴氢压下氢化1.5小时。然后滤掉催化剂，真空蒸馏除去溶剂。所得粗制油状物直接进入下一步反应。产额：2.4克(理论值的92％)Rf值：0.44(硅胶；醋酸乙酯/乙醇/氨＝90∶10∶1)。c)5-[2-(4-氰基苯基)乙基羰基氨基]-6-甲基氨基-烟酸甲酯
将2.6克(15mMol)3-(4-氰基苯基)丙酸在25毫升无水四氢呋喃中的溶液和2.4克(15mMol)N，N′-羰基二咪唑混合物，于室温下搅拌20分钟。然后将咪唑化合物与2.3克(13mMol)5-氨基-6-甲氨基-烟酸甲酯于25毫升二甲基甲酰胺中的溶液混合，加热至100℃3小时。真空除去溶剂后，将所得粗制产物溶于醋酸乙酯中，有机相用水洗，于硫酸钠上干燥后，再去除溶剂。所得残余物进行闪色层纯化(硅胶；梯度：二氯甲烷至二氯甲烷/乙醇＝19∶1)。产额：2.1克(理论值的50％)米色固体。Rf值：0.54(硅胶；醋酸乙酯/乙醇/氨＝90∶10∶1)d)3-甲基-2-[2-(4-氰基苯基)乙基]-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-羧酸甲酯
将2.0克(5.9mMol)5-[2-(4-氰基苯基)乙基羰基氨基]-6-甲基氨基-烟酸甲酯于50毫升冰醋酸中的溶液加热至100℃一小时。除去溶剂后，将残余物溶于二氯甲烷内，用碳酸氢钠溶液洗，用硫酸钠干燥，并再蒸馏去除溶剂。产额：1.7克棕色固体(理论值的89％)Rf值：0.50(硅胶；醋酸乙酯/乙醇/氨＝90∶10∶1)e)3-甲基-2-[2-(4-氰基苯基)乙基]-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-羧酸
将3.2克(10mMol)3-甲基-2-[2-(4-氰基苯基)乙基]-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-羧酸甲酯在150毫升甲醇中的溶液和1.5克氢氧化锂在20毫升水中的溶液混合，于室温搅拌24小时。然后将该混合物再用50毫升水稀释，蒸馏去醇，水相用醋酸乙酯洗涤。该混合物用稀盐酸酸化后，用二氯甲烷/甲醇(9∶1)萃取多次，有机相用硫酸钠干燥，蒸馏去溶剂。产额：2.1克米色固体(理论值的70％)Rf值：0.38(硅胶；醋酸乙酯/乙醇/氨水＝50∶45∶5)f)3-甲基-2-[2-(4-氰基苯基)乙基]-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-羧酸-N-苯基-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺
将2.0克(6.5mMol)3-甲基-2-[2-(4-氰基苯基)乙基]-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-羧酸在100毫升二氯甲烷中的溶液和20毫升硫酰氯混合，回流2小时。待蒸馏掉液体成分后，将粗制产物溶于二氯甲烷中二次，每次都蒸馏掉溶剂。将这样制得酰基氯(2克)悬浮于100毫升四氢呋喃中，与1.2克(6.5mMol)N-(2-乙氧基羰基乙基)苯胺混合。然后用5分钟滴加0.73克(7.2mMol)三乙基胺。搅拌1小时后，真空蒸馏掉溶剂，将残余物溶于醋酸乙酯中，有机相用水洗涤，用硫酸钠干燥。蒸馏掉溶剂并作闪色层分析(硅胶；二氯甲烷至二氯甲烷/乙醇＝49∶1)后，分离出所需产物，为棕色油体。产额：1.9克(理论值的65％)Rf值：0.44(硅胶，醋酸乙酯/乙醇/氨＝90∶10∶1)g)3-甲基-2-[2-(4-脒基苯基)乙基]-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-羧酸-N-苯基-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺
将1.8克(3.7mMol)3-甲基-2-[2-(4-氰基苯基)乙基]-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-羧酸-N-苯基-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺搅拌入100公升以氯化氢饱和的乙醇内16小时，先于0℃搅拌，再于室温搅拌直至以薄层色层分析测不出有起始物质为止。然后蒸馏掉溶剂，将油体残余物溶于50毫升无水乙醇中，与3.6克(37mMol)碳酸铵混合。经4小时后，真空蒸馏掉溶剂，所得粗制产物作闪色层纯化(硅胶；梯度；二氯甲烷/乙醇19∶1至4∶1)，再蒸发。产额：1.6克(理论值的80％)Rf值：0.30(硅胶；醋酸乙酯/乙醇/氨＝90∶5∶5)实施例23-甲基-2-[2-(4-脒基苯基)乙基]-咪唑并[4，5-b]-吡啶-6-羧酸-N-苯基-N-(2-羟基羰基乙基)-酰胺
将535毫克(1.0mMol)3-甲基-2-[2-(4-脒基苯基)乙基]-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-羧酸-N-苯基-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺在10毫升乙醇中的溶液和5毫升2N的氢氧化钠溶液混合，在室温搅拌2小时。然后混合物用10毫升水稀释，蒸馏掉醇，水相用20毫升醋酸乙酯洗涤，用浓盐酸酸化，此时有所需产物沉淀，为白色晶体。产额：375毫克(理论值的74％)Rf值：0.23(硅胶；醋酸乙酯/乙醇/氨＝90∶5∶5)C26H26N6O3(470.54)质谱：(M+H)+＝471实施例33-甲基-2-[2-(4-脒基苯基)乙基]-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基-羧酸-N-(2-吡啶基)-N-(2-甲氧基羰基乙基)-酰胺-盐酸盐
以类似于实施例1方法用3-甲基-2-[2-(4-氰基苯基)乙基]-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基-羧酸-N-(2-吡啶基)-N-(2-甲氧基羰基乙基)-酰胺，甲醇化盐酸，甲醇及碳酸铵制备。产额：理论值的75％C26H27N7O3(485.55)Rf值：0.31(硅胶；醋酸乙酯/乙醇/氨＝50∶45∶5)EKA质谱：(M+H)+＝486实施例43-甲基-2-[2-(4-脒基苯基)乙基]-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基-羧酸-N-苯基-N-乙氧基羰基甲基-酰胺-盐酸盐
以类似于实施例1方法用3-甲基-2-[2-(4-氰基苯基)乙基]-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基-羧酸-N-苯基-N-乙氧基羰基甲基-酰胺，甲醇化盐酸，乙醇，和碳酸铵制备。产额：理论值的84％C26H28N6O3(484.56)Rf值：0.44(硅胶；醋酸乙酯/乙醇/氨＝50∶45∶5)EKA质谱：(M+H)+＝485实施例53-甲基-2-[2-(4-脒基苯基)乙基]-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基-羧酸-N-苯基-N-羟基羰基甲基-酰胺-盐酸盐
以类似于实施例2方法用3-甲基-2-[2-(4-脒基苯基)乙基]-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基-羧酸-N-苯基-N-乙氧基羰基甲基-酰胺-盐酸盐及氢氧化钠溶液制备。产额：理论值的85％C25H24N6O3(456.51)Rf值：0.19(硅胶；醋酸乙酯/乙醇/氨＝50∶45∶5)EKA质谱：(M+H)+＝457实施例62-[2-(4-脒基苯基)乙基]-3-甲基-6-(2-甲氧基羰基-2，3-二氢吲哚-1-基-羰基)-咪唑并[4，5-b]吡啶-盐酸盐
以类似于实施例1方法用2-[2-(4-氰基苯基)乙基]-3-甲基-6-(2-甲氧基羰基-2，3-二氢吲哚-1-基-羰基)-咪唑并[4，5-b]吡啶，甲醇化盐酸，甲醇和碳酸铵制备。产额：理论值的20％C27H26N6O3(482.54)Rf值：0.30(硅胶；醋酸乙酯/乙醇/氨＝50∶45∶5)EKA质谱：(M+H)+＝483实施例72-[2-(4-脒基苯基)乙基]-3-甲基-6-(2-羧基-2，3-二氢吲哚-1-基-羰基)-咪唑并[4，5-b]吡啶-盐酸盐
以类似于实施例2方法用2-[2-(4-脒基苯基)乙基]-3-甲基-6-(2-甲氧基羰基-2，3-二氢吲哚-1-基-羰基)-咪唑并[4，5-b]吡啶-盐酸盐和氢氧化钠溶液制备。产额：理论值的90％C26H24N6O3(468.52)Rf值：0.24(硅胶；醋酸乙酯/乙醇/氨＝50∶45∶5)EKA质谱：(M+H)+＝469
    (M+Na)+＝491实施例81-甲基-2-[2-(4-脒基苯基)氧基甲基]-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基-羧酸-N-(2-吡啶基)-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺a)2-氨基-3-甲基氨基-6-甲基-吡啶
将8.35克(50mMol)2-甲基-5-甲基氨基-6-硝基-吡啶(Heterocycles 38，529(1994))溶于300升醋酸乙酯中，用1.5克阮内镍在室温氢化3.5小时。然后滤去催化剂，将滤液蒸发。所得残余物用石油醚重结晶后，得5.75克(理论值的84％)橄榄绿色晶体。C7H11N3(137.20)熔点：112-113℃b)1.5-二甲基-2-[(4-氰基苯基)氧基甲基]-咪唑并[4，5-b]-吡啶
将11.4克(63mMol)4-氰基-苯氧基醋酸溶于200毫升无水四氢呋喃中，于室温与10.2克(63mMol)N，N′-羰基二咪唑混合。在60℃15分钟后，加入5.70克(41.5mMol)2-氨基-3-甲基氨基-6-甲基-吡啶。于60℃放置2小时后，蒸馏去除溶剂，将结晶残余物与水混合，用水洗，并干燥。用乙醇重结晶后得9.95克(理论值的91％)白色晶体。C16H14N4O(278.32)质谱：M+278c)1，5-二甲基-2-[(4-氰基苯基)氧基甲基]-咪唑并[4，5-b]-吡啶-4-N-氧化物
将2.62克(10mMol)1，5-二甲基-2-[(4-氰基苯基)-氧基甲基]-咪唑并[4，5-b]-吡啶悬浮在125毫升二氯甲烷中，与2.62克(12.7mMol)间氯过苯甲酸混合，得澄清溶液。于室温放置2小时后，蒸馏掉溶剂，所得残余物和碳酸氢钠溶液混合。30分钟后吸滤得到白色结晶产物，用水洗，于40℃干燥。产额：2.45克(理论值的83％)C16H14N4O2(294.30)质谱：M+294d)1-甲基-2-[(4-氰基苯基)氧基甲基]-5-羟基甲基-咪唑并[4，5-b]吡啶
将2.40克(8.2mMol)1，5-二甲基-2-[(4-氰基苯基)氧基甲基]-咪唑并[4，5-b]吡啶-4-N-氧化物悬浮在75毫升二氯甲烷中，和2.4毫升三氟醋酸酐(16.9mMol)混合，得澄清溶液。于室温放置16小时后，蒸馏掉溶剂，将所得粘稠残余物溶于50毫升二氯甲烷中，用50毫升2M碳酸氢钠溶液覆盖。强烈搅拌3小时后，吸滤生成的沉淀物，用水洗，于40℃干燥。产额：1.85克白色粉末(理论值的78％)C16H14N4O2(294.30)熔点：172℃e)1-甲基-2-[(4-氰基苯基)氧基甲基]-咪唑并[4，5-b]-吡啶-5-甲醛
将3.65克(12.5mMol)1-甲基-2-[(4-氰基苯基)-氧基甲基]-5-羟基甲基-咪唑并[4，5-b]吡啶溶于500毫升二氯甲烷中，与15.0克二氧化锰混合。在室温放置96小时后，用硅藻土过滤，并蒸馏掉溶剂。将所得滤液蒸发，所得结晶沉淀物用醚研制，吸滤，干燥。产额：3.05克白色粉末(理论值的84％)C16H12N4O2(292.30)熔点：231-234℃f)1-甲基-2-[(4-氰基苯基)氧基甲基]-5-羧基-咪唑并-[4，5-b]-吡啶
将1.25克(4.3mMol)1-甲基-2-[(4-氰基苯基)氧基甲基]-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-甲醛溶于10毫升甲酸中，于0℃和过氧化氢(33％)混合。于4℃放置12小时后，吸滤生成的白色沉定，用水洗，于40℃干燥。产额：0.81克(理论值的61％)C6H12N4O3(308.7)g)1-甲基-2-[(4-氰基苯基)氧基甲基]-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基-羧酸-N-(2-吡啶基)-N-(2-甲氧基羰基乙基)-酰胺
将308毫克(1.0mMol)1-甲基-2-[(4-氰基苯基)氧基甲基]-5-羟基-咪唑并[4，5-b]吡啶悬浮于5毫升二甲基甲酰胺中，与303毫克(3.0mMol)N-甲基吗啉及321毫克(1.0mMol)O-(苯并三唑-1-基)-N-，N，N′，N′-四甲基四氟硼酸盐混合。于室温经10分钟后，加入215毫克(1.2mMol)N-(2-吡啶基)-3-氨基-丙酸甲酯在2毫升二甲基甲酰胺中的溶液，得澄清溶液。于室温经12小时后，将反应溶液搅拌入冰水内。用醋酸乙酯萃取三次后，合并的有机萃取物用食盐水溶液洗涤，于硫酸钠上干燥，蒸发。所得残余物于硅胶上用二氯甲烷/乙醇(90∶1至25∶1)作色层分离。产额：165毫克白色粉末(理论值的35％)C25H12N6O4(407.50)熔点：139-140℃h)1-甲基-2-[(4-脒基苯基)氧基甲基]-咪唑并[4，5-b]-吡啶-5-基-羧酸-N-(2-吡啶基)-N-(2-乙氧基羰基乙基)酰胺
用140毫克(0.3mMol)1-甲基-2-[(4-氰基苯基)氧基甲基]-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基-羧酸-N-(2-吡啶基)-N-(2-甲氧基羰基乙基)-酰胺和以氯化氢饱和的乙醇及碳酸铵/乙醇以类似于实施例1g的方法反应。所得产物在硅胶上用二氯甲烷/乙醇(19∶1至4∶1)作色层纯化。产额：48毫克白色粉末(理论值的36％)C26H27N7O4(501.57)质谱：(M+H)+＝502实施例92-[N-(4-脒基苯基)-氨基甲基]-苯并噻唑-5-羧酸-N-苯基-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺a)4-氟-3-甲氧基乙酰氨基-苯甲酸乙酯
将2.8克(15.3mMol)3-氨基-4-氟-苯甲酸乙酯(参考L.S.Fosdick，A.F.Dodds，J.Amer.Chem.Soc.65，2305(1943))和1.56毫升(1.85克＝17.0mMol)甲氧基乙酰氯在50毫升氯苯中的溶液于50℃搅拌1小时，然后回流15分钟。然后真空蒸馏以去溶剂，所得粗制产物作闪色层纯化(硅胶；二氯甲烷/乙醇＝100∶1)。所需化合物开始为油体，几天后固化。产额：3.8克(理论值的98％)Rf值：0.38(硅胶：二氯甲烷/乙醇＝19∶1)b)2-甲氧基甲基-苯并噻唑-5-羧酸乙基酯
将3.0克(11.7mMol)4-氟-3-甲氧基乙酰氨基-苯甲酸和2.1克(5.2mMol)罗荪试剂(Lawesson′s reagent)在90毫升甲苯内回流6小时，再和1.0克罗荪试剂混合，再加热至120℃6小时。待溶剂换成二甲苯后，再将该混合物在加压反应器内在180℃下加热8小时。然后真空蒸馏去除溶剂，所得粗制产物作闪色层纯化(硅胶；醋酸乙酯/石油醚＝5∶95)，再蒸发。产额：2.1克黄色晶体(理论值的72％)Rf值：0.55(硅胶；醋酸乙酯/石油醚＝3∶7)c)2-甲氧基甲基-苯并噻唑-5-羧酸
将2.1克(8.36mMol)2-甲氧基甲基-苯并噻唑-5-羧酸乙酯和16毫升2N氢氧化钠溶液的混合物于室温下搅拌入60毫升乙醇中1小时。然后蒸馏去除醇，将粗制产物溶于20毫升水中，用50毫升二乙醚洗，水相用浓盐酸酸化，同时以冰冷却。吸滤这样制得的米红色化合物，用水洗，干燥。产额：1.6克(理论值的86％)Rf值：0.12(硅胶；二氯甲烷/乙醇＝29∶1)d)2-甲氧基甲基-苯并噻唑-5-羧酸-N-苯基-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺
将1.6克(7.2mMol)2-甲氧基甲基-苯并噻唑-5-羧酸在60毫升二氯甲烷中的悬浮液和1.6毫升(22mMol)硫酰氯混合并回流1小时。20分钟后固体溶解。蒸馏液体成分后，再将粗制产物溶于二氯甲烷中二次，并每次都蒸馏去除溶剂。将所得粗制酰基氯溶于50毫升四氢呋喃中，滴加到由1.4克(7.2mMol)N-(2-乙氧基羰基乙基)苯胺和3.0毫升(21mMol)三乙基胺在50毫升四氢呋喃中的混合物中，于室温搅拌过夜。然后真空蒸馏去除溶剂，将残余物溶于30毫升二氯甲烷内，该溶液用水洗，用硫酸钠干燥。蒸馏去除溶剂后作闪色层分离(硅胶；梯度；二氯甲烷/乙醇＝98.5∶1.5至80∶20)，分离出所需产物，为棕色油体。产额：2.05克(理论值的72％)Rf值：0.40(硅胶；醋酸乙酯/石油醚＝1∶1)e)2-[N-(4-氰基苯基)-氨基甲基]-苯并噻唑-5-羧酸-N-苯基-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺
将2.05克(5.14mMol)2-甲氧基甲基-苯并噻唑-5-羧酸-N-苯基-N-(2-乙氧基羰基乙基)酰胺和5.7毫升(5.7mMol)1M的三溴化硼在二氯甲烷中的溶液的混合物再溶于60毫升二氯甲烷内，室温下搅拌16小时。该混合物然后用40毫升饱和碳酸氢钠溶液洗，有机相用硫酸钠干燥，蒸发掉溶剂。将所得粗制2-溴甲基-苯并噻唑-5-羧酸-N-苯基-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺(2.4克)溶于5.0毫升N，N-二异丙基-乙基胺内，与0.64克(5.4mMol)4-氨基苯甲腈混合。于130℃加热1小时后，真空蒸去溶剂，所得粗制产物进行闪色层分离(硅胶；梯度：醋酸乙酯/石油醚＝1∶3至1∶1)，洗脱液蒸发后得橙色泡沫体。产额：1.1克(理论值的44％)Rf值：0.35(硅胶；醋酸乙酯/石油醚＝7∶3)f)2-[N-(4-脒基苯基)-氨基甲基]-苯并噻唑-5-羧酸-N-苯基-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺
将1.1克(2.27mMol)2-[N-(4-氰基苯基)-氨基甲基]-苯并噻唑-5-羧酸-N-苯基-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺在100毫升氯化氢饱和的乙醇中先于0℃搅拌5小时，再于室温搅拌直至以薄层色层分析测不出有起始物质为止。然后在最大浴温30℃蒸馏去除溶剂，将油体残余物溶于100毫升无水乙醇内，与1.6克(22mMol)碳酸铵混合。于室温搅拌18小时后，真空蒸馏去除溶剂，所得粗制产物进行闪色层纯化(硅胶；梯度：水/甲醇＝19∶1至4∶1)。将洗脱液再蒸发，制得所需化合物，为白色泡沫体。产额：0.77克(理论值的63％)Rf值：0.19(硅胶；二氯甲烷/乙醇＝3∶7)C27H27N5O3S(501.60)质谱：(M+H)+＝502实施例102-[N-(4-脒基苯基)-氨基甲基]-苯并噻唑-5-羧酸-N-苯基-N-(2-羧基乙基)-酰胺
将0.45克(0.84mMol)2-[N-(4-脒基苯基)-氨基甲基]-苯并噻唑-5-羧酸-N-苯基-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺溶于15毫升乙醇中，和2毫升2N氢氧化钠溶液混合，于室温搅拌4小时。该混合物然后以3毫升2N盐酸酸化，蒸馏去除溶剂。将所得粗制产物溶于5毫升二氯甲烷/乙醇(2∶1)内，过滤除去不溶的氯化钠。蒸馏去除溶剂后得所需产物，为黄色泡沫体。产额：0.26克(理论值的67％)Rf值：0.47(硅胶；甲醇/5％氯化钠水溶液＝6∶4)C25H23N5O3S(473.55)质谱：(M+H)+＝474实施例112-[N-(4-脒基苯基)-氨基甲基]-苯并噻唑-5-基-羧酸-N-(2-吡啶基)-N-(2-甲氧基羰基乙基)-酰胺-二盐酸盐
以类似于实施例9的方法用2-[N-(4-氰基苯基)-氨基甲基]-苯并噻唑-5-基-羧酸-N-(2-吡啶基)-N-(2-甲氧基羰基乙基)-酰胺，甲醇化盐酸，甲醇及碳酸铵而制得。产额：理论值的68％C25H24N6O3S(488.57)Rf值：0.13(硅胶；二氯甲烷/乙醇＝4∶1+数滴醋酸)EKA质谱：(M+H)+＝489实施例122-[2-(4-脒基苯基)-乙基]-苯并噻唑-5-基-羧酸-N-(2-吡啶基)-N-(乙氧基羰基甲基)-酰胺-二盐酸盐
以类似于实施例9的方法，用2-[2-(4-氰基苯基)乙基]-苯并噻唑-5-基-羧酸-N-(2-吡啶基)-N-(乙氧基羰基甲基)-酰胺，乙醇化盐酸，乙醇及碳酸铵制得。产额：理论值的95％C26H25N5O3S(487.58)Rf值：0.20(硅胶；二氯甲烷/乙醇＝4∶1+数滴醋酸)EKA质谱：(M+H)+＝488实施例132-[N-(4-脒基苯基)-氨基甲基]-苯并噻唑-5-基-羧酸-N-(2-吡啶基)-N-(乙氧基羰基甲基)-酰胺-二盐酸盐
以类似于实施例9的方法，用2-[N-(4-氰基苯基)-氨基甲基]-苯并噻唑-5-基-羧酸-N-(2-吡啶基)-N-(乙氧基羰基甲基)-酰胺，乙醇化盐酸，乙醇及碳酸铵制备。产额：理论值的68％C25H24N6O3S(488.57)Rf值：0.14(硅胶；二氯甲烷/乙醇＝4∶1+数滴醋酸)EKA质谱：(M+H)+＝489实施例142-[N-(4-脒基苯基)-氨基甲基]-苯并噻唑-5-基-羧酸-N-(2-吡啶基)-N-(羟基羰基甲基)-酰胺-二盐酸盐
以类似于实施例10的方法，用2-[N-(4-脒基苯基)-氨基甲基]-苯并噻唑-5-基-羧酸-N-(2-吡啶基)-N-(乙氧基羰基甲基)-酰胺-二盐酸盐及氢氧化钠溶液制备。产额：理论值的90％C23H20N6O3S(460.52)Rf值：EKA质谱：(M+H)+＝461
    (M+Na)+＝483
    (M+2Na)++＝253实施例152-[N-(4-脒基苯基)--N-甲基-氨基甲基]-苯并噻唑-5-基-羧酸-N-苯基-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺-盐酸盐a)2-[N-(4-氰基苯基)-N-甲基-氨基甲基]-苯并噻唑-5-基-羧酸-N-苯基-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺
以类似于实施例9的方法，用4-氰基-N-甲基-苯胺和2-甲氧基甲基-苯并噻唑-5-羧酸-N-苯基-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺制备。产额：理论值的57％Rf值：0.46(硅胶；二氯甲烷/乙醇＝19∶1)b)2-[N-(4-脒基苯基)-N-甲基-氨基甲基]-苯并噻唑-5-基-羧酸-N-苯基-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺-盐酸盐
以类似于实施例9的方法用2-[N-(4-氰基苯基)-N-甲基-氨基甲基]-苯并噻唑-5-基-羧酸-N-苯基-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺，乙醇化盐酸，乙醇及碳酸铵制备。产额：理论值的73％C28H29N5O3S(515.64)Rf值：0.90(硅胶；二氯甲烷/乙醇＝4∶1+数滴醋酸)EKA质谱：(M+H)+516实施例162-[N-(4-脒基苯基)-N-甲基-氨基甲基]-苯并噻唑-5-基-羧酸-N-苯基-N-(2-羟基羰基乙基)-酰胺-盐酸盐
以类似于实施例10的方法用2-[N-(4-脒基苯基)-N-甲基-氨基甲基]-苯并噻唑-5-基-羧酸-N-苯基-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺-盐酸盐及氢氧化钠溶液制备。产额：理论值的96％C26H25N5O3S(487.58)Rf值：0.48(Merck RP-8；甲醇/5％NaCl溶液＝6∶4)EKA质谱：(M+H)+＝488
     (M+2Na)++＝266.5实施例172-[(4-脒基苯基)硫基甲基]-苯并噻唑-5-基-羧酸-N-苯基-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺-盐酸盐
以类似于实施例9的方法用2-[(4-氰基苯基)硫基甲基]-苯并噻唑-5-基-羧酸-N-苯基-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺，乙醇化盐酸，乙醇及碳酸铵制备。产额：理论值的61％C27H26N4O3S2(518.66)Rf值：0.27(硅胶；二氯甲烷/乙醇＝4∶1+数滴醋酸)EKA质谱：(M+H)+＝519实施例182-[(4-脒基苯基)硫基甲基]-苯并噻唑-5-基-羧酸-N-苯基-N-(2-羟基羰基乙基)-酰胺-盐酸盐
以类似于实施例10的方法，用2-[(4-脒基苯基)硫基甲基]-苯并噻唑-5-基-羧酸-N-苯基-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺-盐酸盐及氢氧化钠溶液制备。产额：理论值的95％C25H22N4O3S2(490.61)Rf值：0.25(Merck RP-8；甲醇/5％NaCl溶液＝6∶4)EKA质谱：(M+H)+＝491
     (M+Na)++＝513实施例192-[N-(4-脒基苯基)-氨基甲基]-苯并噻唑-5-基-羧酸-N-苯基-N-(乙氧基羰基甲基)-酰胺-盐酸盐
以类似于实施例9的方法，用2-[N-(4-氰基苯基)-氨基甲基]-苯并噻唑-5-基-羧酸-N-苯基-N-(2-乙氧基羰基甲基)-酰胺，乙醇化盐酸，乙醇及碳酸铵制备。产额：理论值的82％C26H25N5O3S(487.58)Rf值：0.21(硅胶；二氯甲烷/乙醇＝4∶1+数滴醋酸)EKA质谱：(M+H)+＝488实施例202-[N-(4-脒基苯基)-氨基甲基]-苯并噻唑-5-基-羧酸-N-苯基-N-(羟基羰基甲基)-酰胺-盐酸盐
以类似于实施例10的方法用2-[N-(4-脒基苯基)-氨基甲基]-苯并噻唑-5-基-羧酸-N-苯基-N-(乙氧基羰基甲基)-酰胺-盐酸盐及氢氧化钠溶液制备。产额：理论值的75％C24H21N5O3S(459.53)Rf值：0.14(硅胶；二氯甲烷/乙醇＝4∶1+数滴醋酸)EKA质谱：(M+H)+＝460
     (M+Na)++＝482实施例212-[2-(4-脒基苯基)乙基]-苯并噻唑-5-基-羧酸-N-苯基-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺-盐酸盐
以类似于实施例9的方法，用2-[2-(4-氰基苯基)乙基]-苯并噻唑-5-基-羧酸-N-苯基N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺，乙醇化盐酸，乙醇及碳酸铵制备。产额：理论值的80％C28H28N4O3S(500.62)Rf值：0.30(硅胶；二氯甲烷/乙醇＝4∶1+数滴醋酸)EKA质谱：(M+H)+＝501实施例222-[2-(4-脒基苯基)乙基]-苯并噻唑-5-基-羧酸-N-苯基-N-(2-羟基羰基乙基)-酰胺-盐酸盐
以类似于实施例10的方法，用2-[2-(4-脒基苯基)乙基]-苯并噻唑-5-基-羧酸-N-苯基-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺-盐酸盐及氢氧化钠溶液制备。产额：理论值的77％C26H24N4O3S(472.57)Rf值：0.18(硅胶；二氯甲烷/乙醇＝4∶1+数滴醋酸)EKA质谱：(M+H)+＝501
     (M+Na)+＝495
     (M+N+Na)++259实施例232-[N-(4-脒基苯基)-氨基甲基]-苯并噻唑-5-基-羧酸-N-(正丙基)-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺-盐酸盐
以类似于实施例9的方法，用2-[N-(4-氰基苯基)-氨基甲基]-苯并噻唑-5-基-羧酸-N-(正丙基)-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺，乙醇化盐酸，乙醇及碳酸铵制备。产额：理论值的83％C24H29N5O3S(467.59)Rf值：0.31(硅胶；二氯甲烷/乙醇＝4∶1+数滴醋酸)EKA质谱：(M+H)+＝468
     (2M+H)+＝935实施例242-[N-(4-脒基苯基)-氨基甲基]-苯并噻唑-5-基-羧酸-N-(正丙基)-N-(2-羟基羰基乙基)-酰胺-盐酸盐
以类似于实施例10的方法，用2-[N-(4-脒基苯基)-氨基甲基]-苯并噻唑-5-基-羧酸-N-(正丙基)-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺-盐酸盐及氢氧化钠溶液制备。产额：理论值的75％C22H25N5O3S(439.54)Rf值：0.14(硅胶；二氯甲烷/乙醇＝4∶1+数滴醋酸)EKA质谱：(M+H)+＝440
     (M+H+Na)++＝231.6实施例251-甲基-2-[N-(4-脒基苯基)-氨基甲基]-苯并噻唑-5-基-羧酸-N-苯基-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺-盐酸盐a)4-甲基氨基-3-硝基-苯甲酸-N-苯基-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺
在24.7克(0.115Mol)4-甲基氨基-3-硝基苯甲酰氯和22.3克(0.115Mol)N-(2-乙氧基-羰基乙基)-苯胺在300毫升四氢呋喃中的溶液中以15分钟在搅拌下于室温滴加13.1克(0.13Mol)三乙基胺。搅拌2小时后，在水喷射真空中蒸馏去除溶剂，将残余物和700毫升水在搅拌下混合。该混合物用200毫升二氯甲烷萃取三次，有机萃取物用200毫升2N的盐酸洗二次，用300毫升水洗二次，在硫酸钠上干燥。然后蒸馏去除溶剂，所得油体产物进行闪色层纯化(1公斤硅胶；洗脱剂：石油醚/醋酸乙酯＝2∶1)。产额：35.0克(理论值的82％)Rf值：0.28(硅胶；二氯甲烷/乙醇＝50∶1)b)3-氨基-4-甲基氨基-苯甲酸-N-苯基-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺
将12.1克(0.0326Mol)4-甲基氨基-3-硝基-苯甲酸-N-苯基-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺在300毫升乙醇及150毫升二氯甲烷中，在加入4克钯/碳(10％)后室温下在5巴氢压下氢化。然后滤去催化剂，将滤过物蒸发。所得粗制产物直接使用不必纯化。产额：10.6克(理论值的95％)Rf值：0.19(硅胶；二氯甲烷/乙醇＝50∶1)c)1-甲基-2-[N-(4-氰基苯基)-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-苯基-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺
将6.17克(0.035Mol)N-(4-氰基苯基)甘氨酸及5.68克(0.035Mol)N，N′-羰基二咪唑在300毫升四氢呋喃中加热回流30分钟，然后加入10.6克(0.032Mol)3-氨基-4-甲基氨基-苯甲酸-N-苯基-N-(2-乙氧基羰基乙基)酰胺，将该混合物加热回流五小时。然后真空蒸馏去除溶剂，将残余物溶于150毫升冰醋酸内，加热回流一小时。然后真空蒸馏去除冰醋酸，将残余物溶于约300毫升二氯甲烷内，该溶液用约150毫升水洗二次，然后于硫酸钠上干燥。蒸发去除溶剂后将所得粗制产物作柱色层纯化(800克硅胶；洗脱剂：二氯甲烷及1-2％乙醇)产额：8.5克(理论值的57％)Rf值：0.51(硅胶；二氯甲烷/乙醇＝19∶1)d)1-甲基-2-[N-(4-脒基苯基)-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-苯基-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺-盐酸盐
将1.2克(2.49mMol)1-甲基-2-[N-(4-氰基苯基)-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-苯基-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺在100毫升饱和的乙醇化盐酸内在室温搅拌6小时。将该混合物在真空蒸发至干，残余物溶在100毫升乙醇中，与2.5克(26mMol)碳酸铵混合，在室温搅拌过夜。经蒸馏去除溶剂后，将所得粗制产物进行柱色层纯化(100克硅胶；洗脱剂；二氯甲烷/乙醇＝4∶1)。将洗脱液浓缩后制得所需化合物，为白色固体。产额：1.10克(理论值的83％)Rf值：0.18(硅胶；二氯甲烷/乙醇＝4∶1)C28H30N6O3xHCl(498.6)EKA质谱：(M+H)+＝499
     (M+2H)++＝250
     (M+H+Na)++＝261实施例261-甲基-2-[N-(4-脒基苯基)-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-苯基-N-(2-羟基羰基乙基)-酰胺
将300毫克(0.56mMol)1-甲基-2-[N-(4-脒基苯基)-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-苯基-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺-盐酸盐，15毫升乙醇，4毫升水及120毫克(3.0mMol)氢氧化钠的混合物在室温搅拌二小时。然后将该混合物用约20毫升水稀释，并以冰醋酸使成弱酸性。吸滤结晶出的产物，用水洗，于60℃真空干燥。产额：250毫克(理论值95％)C26H26N6O3(470.5)EKA质谱：(M+H)+＝471
     (M+H+Na)++＝247
     (M+2Na)++＝258实施例271-甲基-2-[(4-脒基苯基)硫基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(正丙基)-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺-盐酸盐a)4-甲基氨基-3-氯乙酰氨基-苯甲酸-N-(正丙基)-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺
将1.8克(5.9mMol)3-氨基-4-甲基氨基-苯甲酸-N-(正丙基)-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺[以类似于制备3-氨基-4-乙基氨基-苯甲酸-N-苯基-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺方法制备]，1.1克(6.8mMol)N，N′-羰基二咪唑和0.65克(6.9mMol)氯醋酸于75毫升四氢呋喃中的溶液在室温搅拌1小时。然后真空蒸馏去除溶剂，粗制产物作闪色层纯化(硅胶；二氯甲烷/乙醇＝49∶1)。产额：1.7克(理论值的77％)黄色油体Rf值：0.58(硅胶；醋酸乙酯/乙醇/氨＝90∶10∶1)b)2-氯甲基-1-甲基-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(正丙基)-N-(2-乙氧羰基乙基)-酰胺
将1.6克(4.3mMol)4-甲基氨基-3-氯乙酰氨基-苯甲酸-N-(正丙基)-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺在25毫升醋酸内于100℃加热30分钟。然后蒸馏去除溶剂，将粗制产物溶于40毫升二氯甲烷/乙醇(9∶1)内，用20毫升饱和的碳酸氢钠溶液洗。有机相用硫酸镁干燥，蒸发。产额：1.5克(理论值的100％)棕色油体Rf值：0.63(硅胶；醋酸乙酯/乙醇/氨＝90∶10∶1)c)1-甲基-2-[(4-氰基苯基)硫基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(正丙基)-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺
将1.5克(4.1mMol)2-氯甲基-1-甲基-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(正丙基)-N-(2-乙氧羰基乙基)-酰胺和0.65克(4.8mMol)对-氰基硫基酚的混合物在10毫升二甲基甲酰胺及10毫升二异丙基乙基胺内加热至100℃ 1小时。真空蒸馏去除溶剂，将粗制产物溶于30毫升醋酸乙酯内，用30毫升水洗，浓缩后作闪色层纯化(硅胶；二氯甲烷/乙醇(49∶1至19∶1)。产额：1.5克(理论值的70％)棕色油体Rf值：0.65(硅胶；醋酸乙酯/乙醇/氨＝90∶10∶1)d)1-甲基-2-[(4-脒基苯基)硫基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(正丙基)-N-(2-乙氧羰基乙基)-酰胺-盐酸盐
将1..克(3.01mMol)1-甲基-2-[(4-氰基苯基)-硫基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(正丙基)-N-(2-乙氧羰基乙基)-酰胺在50毫升与氯化氢饱和的乙醇先在0℃搅拌5小时，后于室温搅拌至用薄层色层分析测不出有起始物质。然后于最高浴温30℃蒸馏去除溶剂，将油体残余物溶于40毫升无水乙醇内，与2.8克碳酸铵混合。18小时后真空蒸发去除溶剂，作闪色层分离(硅胶；二氯甲烷/乙醇(19∶1至4∶1))。产额：1.3克(理论值的83％)浅米色固体Rf值：0.29(硅胶；醋酸乙酯/乙醇/氨＝50∶45∶5)C25H31N6O3S(481.62)EKA质谱：(M+H)+＝482实施例281-甲基-2-[(4-脒基苯基)硫基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(正丙基)-N-(2-羟基羰基乙基)-酰胺-盐酸盐
将0.52克(1.0mMol)1-甲基-2-[(4-脒基苯基)-硫基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(正丙基)-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺-盐酸盐溶于15毫升乙醇内，与5毫升2N的氢氧化钠溶液混合，在室温搅拌2小时。然后加入5毫升水，蒸馏去除醇，用浓盐酸酸化。真空蒸馏去除水，将粗制产物溶于5毫升乙醇内，过滤除去不溶解的氯化钠。经蒸馏去溶剂后制得标题化合物，为白色固体。产额：0.43克(理论值的88％)Rf值：0.19(硅胶；醋酸乙酯/乙醇/氨＝50∶45∶5)C23H27N5O3S(453.57)EKA质谱：(M+H)+＝454
     (M+Na)++476实施例291-甲基-2-[(4-脒基苯基)硫基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-苯基-N-(2-甲基丙基)-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺-盐酸盐
以类似于实施例27的方法用1-甲基-2-[(4-氰基苯基)硫基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-(N-(2-甲基丙基-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺，乙醇化盐酸，乙醇及碳酸铵制备。产额：理论值的83％C25H31N6O3S(495.65)Rf值：0.30(硅胶；醋酸乙酯/乙醇/氨＝50∶45∶5)EKA质谱：(M+H)+＝496实施例301-甲基-2-[(4-脒基苯基)硫基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-苯基-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺-盐酸盐
以类似于实施例27的方法，用1-甲基-2-[(4-氰基苯基)硫基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-苯基-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺，乙醇化盐酸，乙醇，及碳酸铵制备。产额：理论值的90％C28H59N5O3S(515.64)Rf值：0.24(硅胶；醋酸乙酯/乙醇/氨＝50∶45∶5)EKA质谱：(M+H)+＝516
     (M+H+Na)++＝269.7实施例311-甲基-2-[(4-脒基苯基)硫基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-苯基-N-(2-羟基羰基乙基)-酰胺-盐酸盐
以类似于实施例28的方法，用1-甲基-2-[(4-脒基苯基)硫基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-苯基-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺盐酸盐和氢氧化钠制备。产额：理论值的76％C26H25N5O3S(487.58)Rf值：0.31(硅胶；醋酸乙酯/乙醇/氨＝50∶45∶5)EKA质谱：(M+H)+＝488
     (M+Na)+＝510实施例321-甲基-2-[(4-脒基苯基)氧基甲基]-苯并咪唑-5-基-磺酸-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-N-甲基-酰胺-盐酸盐a) 4-氯-3-硝基苯磺酸-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-N-甲基-酰胺
在2.2毫升(15mMol)1-甲基-4-甲基氨基-哌啶在60毫升吡啶中的溶液中在冰冷却下分批加入3.8克(15mMol)4-氯-3-硝基-苯磺酰氯。然后在冷却中将该混合物搅拌2小时，再蒸发至干，残余物与约50毫升水混合，用浓氨水使成碱性，同时强烈搅拌。吸滤沉淀出的粗制产物，进行柱色层纯化(250克硅胶，洗脱剂：二氯甲烷及1.5％乙醇)。产额：1.6克(理论值的31％)C13H18ClN3O4S(347.8)Rf值：0.19(硅胶；二氯甲烷/乙醇＝19∶1)b)4-甲基氨基-3-硝基苯磺酸-N-甲基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-酰胺
将1.6克(4.6mMol)4-氯-3-硝基苯磺酸-N-甲基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-酰胺和30毫升40％的甲基胺溶液混合，于密封烧瓶内在室温搅拌四小时。该混合物以约40毫升水稀释，吸滤沉淀出的粗制产物，用水洗，干燥。产额：1.5克(理论值的95％)C14H22N4O4S(343.4)Rf值：0.45(硅胶；二氯甲烷/乙醇＝4∶1)c)3-氨基-4-甲基氨基苯磺酸-N-甲基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-酰胺
将1.5克(4.4mMol)4-甲基氨基-3-硝基苯磺酸-N-甲基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-酰胺溶于100毫升甲醇内，在室温在5巴氢压下进行催化氢化(10％钯/碳)。然后过滤去除催化剂，将滤液蒸发。生成的粗制产物直接使用不必纯化。产额：1.4克(理论值的100％)C14H24N4O2S(312.4)Rf值：0.33(硅胶；二氯甲烷/乙醇＝4∶1)d)1-甲基-2-[(4-氰基苯基)氧基甲基]-苯并咪唑-5-基-磺酸-N-甲基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-酰胺
将532毫克(3.0mMol)4-氰基苯基氧基醋酸及486毫克(3.0mMol)1，1′-羰基二咪唑溶于40毫升四氢呋喃中，加热回流15分钟。然后加入700毫克(2.24mMol)3-氨基-4-甲基氨基苯磺酸-N-甲基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-酰胺，继续再沸腾8小时。然后将混合物蒸发，所得油体残余物于30毫升冰醋酸内回流一小时。蒸馏去除冰醋酸，将残余物与30毫升水混合，用浓氨水使成碱性，该溶液每次用约20毫升二氯甲烷萃取三次。将有机相干燥，蒸发。所得产物直接使用不必纯化。产额：400毫克(理论值的39％)C23H27N5O3S(453.6)Rf值：0.37(硅胶；二氯甲烷/乙醇＝4∶1)e)1-甲基-2-[(4-脒基苯基)氧基甲基]-苯并咪唑-5-基-磺酸-N-甲基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-酰胺-盐酸盐
以类似于实施例25d的方法，用400毫克1-甲基-2-[(4-氰基苯基)氧基甲基]-苯并咪唑-5-基-磺酸-N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-酰胺与乙醇化盐酸及碳酸铵制备。产额：370毫克(理论值的83％)C23H30N6O3S(470.6)EKA质谱：(M+H)+＝471
     (M+2H)++＝236实施例331-甲基-2-[(4-脒基苯基)氧基甲基]-苯并咪唑-5-基-磺酸-N-甲基-N-苯基-酰胺-盐酸盐
以类似于实施例32的方法，用1-甲基-2-[(4-氰基苯基)氧基甲基]-苯并咪唑-5-基-磺酸-N-甲基-N-苯基-酰胺和乙醇化盐酸，乙醇与碳酸铵制备。产额：理论值的46％C23H23N5O3S(449.5)EKA质谱：(M+H)+＝450
     (M+H+甲醇)+＝482
     (M+2H)++＝223实施例341-甲基-2-[(4-脒基苯基)氧基甲基]-苯并咪唑-5-基-磺酸-N-(3-乙氧基羰基-正丙基)-N-苯基-酰胺-盐酸盐
以类似于实施例32的方法，用1-甲基-2-[(4-氰基苯基)氧基甲基]-苯并咪唑-5-基-磺酸-N-(3-乙氧基羰基-正丙基)-N-苯基-酰胺及乙醇化盐酸，乙醇与碳酸铵制备。产额：理论值的57％C28H31N5O5S(549.7)EKA质谱：(M+H)+＝550实施例351-甲基-2-[(3-脒基苯基)氧基甲基]-苯并咪唑-5-基-磺酸-吡咯烷酰胺(pyrrolidid)-盐酸盐
以类似于实施例32的方法，用1-甲基-2-[(3-氰基苯基)氧基甲基]-苯并咪唑-5-基-磺酸-吡咯烷酰胺，乙醇化盐酸，乙醇与碳酸铵制备。产额：理论产出率71％C20H23N5O3S(413.5)EKA质谱：(M+H)+＝414实施例361-甲基-2-[2-(4-脒基苯基)乙基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-苯基-N-(3-甲氧基羰基丙基)-酰胺-二盐酸盐
以类似于实施例25d的方法，用1-甲基-2-[2-(4-氰基苯基)乙基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-苯基-N-(3-叔-丁氧基羰基丙基)-酰胺，甲醇化盐酸，甲醇与碳酸铵制备。产额：理论值的83.5％Rf值：0.17(硅胶；二氯甲烷/乙醇＝4∶1)C29H31N5O3(497.6)EKA质谱：(M+H)+＝498
     (M+H+Na)++＝260.7实施例371-甲基-2-[2-(4-脒基苯基)乙基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-苯基-N-(3-羟基羰基丙基)-酰胺-盐酸盐
以类似于实施例26的方法用1-甲基-2-[(4-脒基苯基)氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-苯基-N-(3-甲氧基羰基丙基)-酰胺-二盐酸盐及氢氧化钠溶液制备。产额：理论值的92％Rf值：0.09(硅胶；二氯甲烷/乙醇＝4∶1)C28H29N5O3(483.6)EKA质谱：(M+H)+＝484
     (M+Na)+＝506
     (M+H+Na)++＝253.7实施例381-甲基-2-[N-(4-脒基苯基)-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-苯基-N-(3-乙氧基羰基丙基)-酰胺-二盐酸盐a)1-甲基-2-[N-(4-氰基苯基)-氧基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-苯基-N-(3-叔-丁基氧基羰基丙基)-酰胺
以类似于实施例25c的方法用N-(4-氰基苯基)-甘氨酸及3-氨基-4-甲基氨基-苯甲酸-N-苯基-N-(3-叔-丁基氧基羰基丙基)-酰胺制备。产额：理论值的65％Rf值：0.17(硅胶；二氯甲烷/甲醇＝19∶1)b)1-甲基-2-[N-(4-脒基苯基)-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-苯基-N-(3-乙氧基羰基丙基)-酰胺-二盐酸盐
以类似于实例25d的方法用1-甲基-2-[N-(4-氰基苯基)-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-苯基-N-(3-叔-丁基氧基羰基丙基)-酰胺及乙醇化盐酸，乙醇与碳酸铵制备。产额：理论值的68％Rf值：0.12(硅胶；二氯甲烷/乙醇＝4∶1)C29H32N6O3(512.6)EKA质谱：(M+H)+＝513
     (M+H+Na)++＝268实施例391-甲基-2-[N-(4-脒基苯基)-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-苯基-N-(3-羟基羰基丙基)-酰胺-盐酸盐
以类似于实施例26的方法，用1-甲基-2-[N-(4-脒基苯基)-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-苯基-N-(3-乙氧基羰基丙基)-酰胺-二盐酸盐及氢氧化钠溶液制备。产额：理论值的73.5％C27H28N6O3(484.6)EKA质谱：(M+H)+＝485
     (M+2H)++＝243
     (M+H+Na)++＝254实施例401-甲基-2-[2-(4-脒基苯基)乙基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-苯基-N-(乙氧基羰基甲基)-酰胺-盐酸盐
以类似于实施例25d的方法，用1-甲基-2-[2-(4-氰基苯基)乙基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-苯基-N-(乙氧基羰基甲基)-酰胺及乙醇化盐酸，乙醇与碳酸铵制备。产额：理论值的73％Rf值：0.15(硅胶；二氯甲烷/乙醇＝4∶1)C28H29N5O3(483.6)EKA质谱：(M+H)+＝484
     (M+H+Na)++＝253.7实施例411-甲基-2-[2-(4-脒基苯基)乙基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-苯基-N-(羟基羰基甲基)-酰胺-盐酸盐
以类似于实施例26的方法，用1-甲基-2-[2-(4-脒基苯基)乙基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-苯基-N-(乙氧基羰基甲基)-酰胺-盐酸盐及氢氧化钠溶液制备。产额：理论值的97％C26H25N5O3(455.5)EKA质谱：(M+H)+＝456
     (M+Na)+＝478
     (M+2Na)++＝250.6实施例421-甲基-2-[(4-脒基苯基)氧基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-苯基-N-(乙氧基羰基甲基)-酰胺-盐酸盐
以类似于实施例25d的方法，用1-甲基-2-[(4-氰基苯基)氧基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸N-苯基-N-(乙氧基羰基甲基)-酰胺及乙醇化盐酸，乙醇与碳酸铵制备。产额：理论值的76％Rf值：0.17(硅胶；二氯甲烷/乙醇＝4∶1)C27H27N5O4(485.6)EKA质谱：(M+H)+＝486
     (M+H+Na)++＝254.7实施例431-甲基-2-[(4-脒基苯基)氧基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-苯基-N-(羟基羰基甲基)-酰胺-盐酸盐
以类似于实施例26的方法，用1-甲基-2-[(4-脒基苯基)氧基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-苯基-N-(乙氧基羰基甲基)-酰胺-盐酸盐及氢氧化钠溶液制备。产额：理论值的58％C25H23N5O4(457.5)EKA质谱：(M+H)+＝458
     (M+Na)+＝480
     (M+2Na)++＝251.6实施例441-甲基-2-[N-(4-脒基苯基)-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-苯基-N-(乙氧基羰基甲基)-酰胺-盐酸盐
以类似于实施例25d的方法，用1-甲基-2-[N-(4-氰基苯基)-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-苯基-N-(乙氧基羰基甲基)-酰胺及乙醇化盐酸，乙醇与碳酸铵制备。产额：理论值的74％Rf值：0.12(硅胶；二氯甲烷/乙醇＝4∶1)C27H28N6O3(484.6)EKA质谱：(M+H)+＝485
      (M+H+Na)++＝254实施例451-甲基-2-[N-(4-脒基苯基)-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-苯基-N-(羟基羰基甲基)-酰胺-盐酸盐
以类似于实施例26的方法，用1-甲基-2-[N-(4-脒基苯基)-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-苯基-N-(乙氧基羰基甲基)-酰胺-盐酸盐及氢氧化钠溶液制备。产额：理论值的84％C25H24N6O3(456.5)EKA质谱：(M+H)+＝457
     (M+Na)+＝479
     (M+2Na)++＝251实施例461-甲基-2-[(4-脒基苯基)氧基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(4-嘧啶基)-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺-盐酸盐
以类似于实施例25d的方法，用1-甲基-2-[(4-氰基苯基)氧基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(4-嘧啶基)-N-(2-乙氧基羰基乙基)酰胺及乙醇化盐酸，乙醇及碳酸铵制备。产额：理论值的14％C26H27N7O4(501.6)EKA质谱：(M+H)+＝502实施例471-甲基-2-[(4-脒基苯基)氧基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(2-吡啶基)-N-(乙氧基羰基甲基)-酰胺-二盐酸盐
以类似于实施例25d的方法，用1-甲基-2-[(4-氰基苯基)氧基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(2-吡啶基)-N-(乙氧基羰基甲基)-酰胺及乙醇化盐酸，乙醇及碳酸铵制备。产额：理论值的44％Rf值：0.12(硅胶；二氯甲烷/乙醇＝4∶1)C26H26N6O4(486.5)EKA质谱：(M+H)+＝487
     (M+2H)++＝244
     (M+H+Na)++＝255实施例481-甲基-2-[(4-脒基苯基)氧基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(2-吡啶基)-N-(羟基羰基甲基)-酰胺-盐酸盐
以类似于实施例26的方法，用1-甲基-2-[(4-脒基苯基)氧基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(2-吡啶基)-N-(乙氧基羰基甲基)-酰胺-二盐酸盐及氢氧化钠溶液制备。产额：理论值的85％C24H22N6O4(458.5)EKA质谱：(M+H)+＝459
     (M+Na)+＝481
     (M+2Na)++＝252实施例491-甲基-2-[N-(4-脒基苯基)-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(2-吡啶基)-N-(乙氧基羰基甲基)-酰胺-二盐酸盐a)1-甲基-2-[N-(4-氰基苯基)-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(2-吡啶基)-N-乙氧基羰基甲基-酰胺
以类似于实施例25c的方法，用N-(4-氰基苯基)-甘氨酸及3-氨基-4-甲基氨基-苯甲酸-N-(2-吡啶基)-N-乙氧基羰基甲基-酰胺制备。产额：理论值的24％Rf值：0.56(硅胶；二氯甲烷/甲醇＝4∶1)b)1-甲基-2-[N-(4-脒基苯基)-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(2-吡啶基)-N-(乙氧基羰基甲基)-酰胺-二盐酸盐
以类似于实施例25d的方法，用1-甲基-2-[N-(4-氰基苯基)-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(2-吡啶基)-N-(乙氧基羰基甲基)-酰胺及乙醇化盐酸，乙醇与碳酸铵制备。产额：理论值的70％Rf值：0.16(硅胶；二氯甲烷/乙醇＝4∶1)C26H27N7O3(485.6)EKA质谱：(M+H)+＝486
     (M+2H)++＝243.7
     (M+H-Na)++＝254.6实施例501-甲基-2-[N-(4-脒基苯基)-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(2-吡啶基)-N-(羟基羰基甲基)-酰胺-盐酸盐
以类似于实施例26的方法，用1-甲基-2-[N-(4-脒基苯基)-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸N-(2-吡啶基)-N-(乙氧基羰基甲基)-酰胺-二盐酸盐及氢氧化钠溶液制备。产额：理论值的91％C24H23N7O3(457.5)EKA质谱：(M+H)+＝458
     (M+Na)+＝480
     (M+2Na)++＝251.7实施例511-甲基-2-[2-(4-脒基苯基)乙基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(2-吡啶基)-N-(乙氧基羰基甲基)-酰胺-二盐酸盐
以类似于实施例25d的方法，用1-甲基-2-[2-(4-氰基苯基)乙基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(2-吡啶基)-N-(乙氧基羰基甲基)-酰胺，乙醇化盐酸，乙醇及碳酸铵制备。产额：理论值的90％Rf值：0.17(硅胶；二氯甲烷/乙醇＝4∶1)C27H28N6O3(484.6)EKA质谱：(M+H)+＝485
     (M+2H)++＝243
     (M+H+Na)++＝254实施例521-甲基-2-[2-(4-脒基苯基)乙基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(2-吡啶基)-N-(羟基羰基甲基)-酰胺-盐酸盐
以类似于实施例26的方法，用1-甲基-2-[2-(4-脒基苯基)乙基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(2-吡啶基)-N-(乙氧基羰基甲基)-酰胺-二盐酸盐及氢氧化钠溶液制备。产额：理论值的89％C25H24N6O3(456.5)EKA质谱：(M+H)+＝457
     (M+Na)+＝479实施例531-甲基-2-[N-(4-脒基苯基)-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-苯基-N-(2-甲氧基羰基乙基)-酰胺-盐酸盐
以类似于实施例25d的方法，用1-甲基-2-[N-(4-氰基苯基)-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-苯基-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺及甲醇化盐酸，甲醇与碳酸铵制备。产额：理论值的87％Rf值：0.11(硅胶；二氯甲烷/乙醇＝4∶1)C27H28N6O3(484.6)EKA质谱：(M+H)+＝485
     (M+2H)++＝243
     (M+H+Na)++＝254实施例541-甲基-2-[(4-脒基苯基)氧基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-苯基-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺-盐酸盐
以类似于实施例25d的方法，用1-甲基-2-[(4-氰基苯基)氧基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-苯基-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺及乙醇化盐酸，乙醇与碳酸铵制备。产额：理论值的79.5％C28H29N5O4(499.6)Rf值：0.15(硅胶；二氯甲烷/乙醇＝4∶1)EKA质谱：(M+H)+＝500.0
     (M+H+Na)++＝261.7实施例551-甲基-2-[(4-脒基苯基)氧基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-苯基-N-(2-羟基羰基乙基)-酰胺-盐酸盐
以类似于实施例26的方法，用1-甲基-2-[(4-脒基苯基)氧基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-苯基-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺-盐酸盐及氢氧化钠溶液制备。产额：理论值的82％C26H25N5O4(471.5)Rf值：0.11(硅胶；二氯甲烷/乙醇＝4∶1)EKA质谱：(M+H)+＝472
     (M+H+Na)++＝247.6
     (M+Na)+＝494
     (M+2Na)++＝258.6实施例561-甲基-2-[2-(2-脒基苯硫-5-基)乙基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(2-吡啶基)-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺-盐酸盐a)1-甲基-2-[2-(2-氰基苯硫-5-基)-乙基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(2-吡啶基)-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺
以类似于实施例25c的方法，用3-(2-氰基苯硫-5-基)-丙酸及3-氨基-4-甲基氨基-苯甲酸-N-(2-吡啶基)-N-(2-乙氧基羰基乙基)酰胺制备。产额：理论值的18％Rf值：0.66(硅胶；二氯甲烷/甲醇＝9∶1)b)1-甲基-2-[2-(2-脒基苯硫-5-基)乙基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(2-吡啶基)-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺-盐酸盐
以类似于实施例25d的方法用1-甲基-2-[2-(2-氰基苯硫)-5-基)乙基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(2-吡啶基)-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺及乙醇化盐酸，乙醇及碳酸铵制备。产额：理论值的53％C26H22N6O3S(504.6)Rf值：0.22(硅胶；二氯甲烷/乙醇＝5∶1)EKA质谱：(M+H)+＝505
     (M+H+Na)++＝264实施例571-甲基-2-[2-(2-脒基苯硫-5-基)乙基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(2-吡啶基)-N-(2-羟基羰基乙基)-酰胺
以类似于实施例26的方法，用1-甲基-2-[2-(2-脒基苯硫-5-基)乙基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(2-吡啶基)-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺-盐酸盐及氢氧化钠溶液制备。产额：理论值的98％C24H24N6O3S(476.6)EKA质谱：(M+H)+＝477
     (M+Na)+＝499
     (M+2H)++＝239实施例581-甲基-2-[N-(4-脒基苯基)-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(2-吡啶基)-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺-盐酸盐a)1-甲基-2-[N-(4-氰基苯基)-氨基甲基[苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(2-吡啶基)-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺
以类似于实施例25c的方法，用N-(4-氰基苯基)-甘氨酸及3-氨基-4-甲基氨基-苯甲酸-N-(2-吡啶基)N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺制备。产额：理论值的61％Rf值：0.62(硅胶；二氯甲烷/乙醇＝19∶1)b)1-甲基-2-[N-(4-脒基苯基)-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(2-吡啶基)-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺-盐酸盐
以类似于实施例25d的方法，用1-甲基-2-[N-(4-氰基苯基)-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(2-吡啶基)-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺及乙醇化盐酸，乙醇及碳酸铵制备。产额：理论值的71％C27H29N7O3(499.6)Rf值：0.28(硅胶；二氯甲烷/乙醇＝5∶1)EKA质谱：(M+H)+＝500
     (M+H+Na)++＝261.8
     (M+2H)++＝250.8实施例591-甲基-2-[N-(4-脒基苯基)-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(2-吡啶基)-N-(2-羟基羰基乙基)-酰胺
以类似于实施例26的方法，用1-甲基-2-[N-(4-脒基苯基)-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(2-吡啶基)-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺-盐酸盐及氢氧化钠溶液制备。产额：理论值的91％C25H25N7O3(471.5)EKA质谱：(M+H)+＝472
     (M+H+Na)++＝247.6
     (M+2H)++＝236.7
     (M+2Na)++＝258.6实施例601-甲基-2-[2-(4-脒基苯基)乙基]-苯并咪唑-5-基-羧酸N-(2-吡啶基)N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺-盐酸盐a)1-甲基-2-[2-(4-氰基苯基)-乙基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(2-吡啶基)-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺
以类似于实施例49a的方法用3-(4-氰基苯基)-丙酸及3-氨基-4-甲基氨基-苯甲酸-N-(2-吡啶基)-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺制备。产额：理论值的22％Rf值：0.68(硅胶；二氯甲烷/甲醇＝19∶1)b)1-甲基-2-[2-(4-脒基苯基)乙基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(2-吡啶基)-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺-盐酸盐
以类似于实施例25d的方法用1-甲基-2-[2-(4-氰基苯基)乙基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(2-吡啶基)-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺及乙醇化盐酸，乙醇及碳酸铵制备。产额：理论值的85％C28H30N6O3(498.6)Rf值：0.30(硅胶；二氯甲烷/甲醇＝5∶1)EKA质谱：(M+H)+＝499
     (M+H+Na)++＝261实施例611-甲基-2-[2-(4-脒基苯基)-乙基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(2-吡啶基)-N-(2-羟基羰基乙基)-酰胺
以类似于实施例26的方法，用1-甲基-2-[2-(4-脒基苯基)-乙基]-苯并咪唑-5-基-羧酸N-(2-吡啶基)-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺-盐酸盐及氢氧化钠溶液制备。产额：理论值的97％C26H26N6O3(470.5)EKA质谱：(M+H)+＝471
     (M+H+Na)++＝247
     (M+Na)+＝493实施例621-甲基-2-[2-(4-脒基苯基)-乙基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-苯基-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺盐酸盐
以类似于实施例25d的方法用1-甲基-2-[2-(4-氰基苯基)乙基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-苯基-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺及乙醇化盐酸，乙醇与碳酸铵制备。产额：理论值的86％C29H31N5O3(497.6)Rf值：0.11(硅胶；二氯甲烷/甲醇＝4∶1)EKA质谱：(M+H)+＝498
     (M+2H)++＝249.8实施例631-甲基-2-[2-(4-脒基苯基)-乙基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-苯基-N-(2-羟基羰基乙基)-酰胺-盐酸盐
以类似于实施例26的方法，用1-甲基-2-[2-(4-脒基苯基)乙基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-苯基-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺盐酸盐及氢氧化钠溶液制备。产额：理论值的71％C27H27N5O3(469.6)EKA质谱：(M+H)+＝470
     (M+H+Na)++＝246.6
     (M+Na)+＝492
     (M+2H)++＝235.6实施例641-甲基-2-[N-(4-脒基苯基)-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(2-吡啶基)-N-(甲氧基羰基甲基)-酰胺-二盐酸盐
以类似于实施例25d的方法用1-甲基-2-[N-(4-氰基苯基)-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(2-吡啶基)-N-(甲氧基羰基甲基)-酰胺及甲醇化盐酸，甲醇与碳酸铵制备。产额：理论值的73％C25H25N7O3(471.5)Rf值：0.12(硅胶；二氯甲烷/甲醇＝4∶1)EKA质谱：(M+H)+＝472
     (M+H+Na)++＝247.8实施例651-甲基-2-[N-(4-脒基苯基)-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(2-吡啶基)-N-(2-甲氧基羰基乙基)-酰胺-盐酸盐
以类似于实施例25d的方法用1-甲基-2-[N-(4-氰基苯基)-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(2-吡啶基)-N-(2-甲氧基羰基乙基)-酰胺及甲醇化盐酸，甲醇与碳酸铵制备。产额：理论值的78％C26H27N7O3(485.6)Rf值：0.31(硅胶；二氯甲烷/甲醇＝5∶1)EKA质谱：(M+H)+＝486
     (M+H+Na)++＝254.8实施例661-甲基-2-[2-(4-脒基苯基)乙基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-苯基-N-[2-(1H-四唑-5-基)乙基]-酰胺-盐酸盐a)1-甲基-2-[2-(4-氰基苯基)乙基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-苯基-N-[2-(1H-四唑-5-基)乙基]-酰胺
以类似于实施例25c的方法用3-(4-氰基苯基)-丙酸和3-氨基-4-甲基氨基-苯甲酸-N-苯基-N-[2-(1H-四唑-5-基)乙基]-酰胺制备。产额：理论值的67％IR值(KBr)：特性带位在
       3439.5公分-1(N-H)；2235.5公分-1(C＝N)
       1631.6公分-1(C＝O)b)1-甲基-2-[2-(4-脒基苯基)乙基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-苯基-N-[2-(1H-四唑-5-基)乙基]-酰胺-盐酸盐
以类似于实施例25d的方法，用1-甲基-2-[2-(4-氰基苯基)乙基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-苯基-N-[2-(1H-四唑-5-基)乙基]-酰胺及乙醇化盐酸，乙醇及碳酸铵制备。产额：理论值的92％C27H27N9O3(493.6)EKA质谱：(M+H)+＝494
     (M+Na)+＝51 6
     (M+2H)++＝258.7实施例671-甲基-2-[N-(4-脒基苯基)-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-苯基-N-[2-(1H-四唑-5-基)乙基]-酰胺-盐酸盐
以类似于实施例25d的方法，用1-甲基-2-[N-(4-氰基苯基)-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-苯基-N-[2-(1H-四唑-5-基)乙基]-酰胺及乙醇化盐酸，乙醇与碳酸铵制备。产额：理论值的29％C26H26N10O(494.6)EKA质谱：(M+H)+＝495实施例681-甲基-2-[N-(4-脒基苯基)-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(2-吡啶基)-N-(2-正己基氧基羰基乙基)-酰胺-盐酸盐
将0.60克(1.1mMol)1-甲基-2-[N-(4-脒基苯基)-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(2-吡啶基)-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺-盐酸盐加入约30毫升以氯化氢饱和的正己醇内，该混合物在室温下搅拌19小时。然后真空蒸馏去除己醇，残余物与约5毫升1N氨溶液在搅拌下混合，再次蒸发。所得粗制产物进行柱色层纯化(硅胶，二氯甲烷/甲醇＝5∶1)。产额：理论值的53％C31H37N7O3(555.7)Rf值：0.36(硅胶，二氯甲烷/甲醇＝5∶1)EKA质谱：(M+H)+＝556实施例691-甲基-2-[N-(4-脒基苯基)-N-甲基-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(2-吡啶基)-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺-盐酸盐a)1-甲基-2-[N-(4-氰基苯基)-N-甲基-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(2-吡啶基)-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺
以类似于实施例25c的方法，用N-(4-氰基苯基)-N-甲基甘氨酸及3-氨基-4-甲基氨基-苯甲酸-N-(2-吡啶基)-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺制备。产额：理论值的71％Rf值：0.66(硅胶，二氧甲烷/甲醇＝19∶1)b)1-甲基-2-[N-(4-脒基苯基)-N-甲基-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(2-吡啶基)-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺-盐酸盐
以类似于实施例25d的方法，用1-甲基-2-[N-(4-氰基苯基)-N-甲基-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(2-吡啶基)-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺及乙醇化盐酸，乙醇与碳酸铵制备。产额：理论值的77％C28H31N7O3(513.6)EKA质谱：(M+H)+＝514
     (M+H+Na)++＝268.7实施例701-甲基-2-[N-(4-脒基苯基)-N-甲基-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(2-吡啶基)-N-(2-羟基羰基乙基)-酰胺
以类似于实施例26的方法，用1-甲基-2-[N-(4-脒基苯基)-N-甲基-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(2-吡啶基)-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺-盐酸盐及氢氧化钠溶液制备。产额：理论值的66％C26H27N7O3(485.6)EKA质谱：(M+H)+＝486
     (M+Na)+＝508
     (M+2Na)++＝265.6实施例711-甲基-2-[2-(4-脒基苯基)乙基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-环戊基-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺-盐酸盐
以类似于实施例25d的方法，用1-甲基-2-[2-(4-氰基苯基)乙基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-环戊基-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺及乙醇化盐酸，乙醇与碳酸铵制备。产额：理论值的65％C28H35N5O3(489.6)EKA质谱：(M+H)+490实施例721-甲基-2-[2-(4-脒基苯基)乙基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-环戊基-N-(2-羟基羰基乙基)-酰胺
以类似于实施例26的方法用1-甲基-2-[2-(4-脒基苯基)乙基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-环戊基-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺-盐酸盐及氢氧化钠溶液制备。产额：理论值的89％C26H31N5O3(461.6)EKA质谱：(M+H)+＝462
     (M+H+Na)++＝242.6
     (M+Na)+＝484
     (M+2H)++＝231.6实施例731-甲基-2-[N-(4-脒基苯基)-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-环戊基-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺-盐酸盐
以类似于实施例25d的方法，用1-甲基-2-[N-(4-氰基苯基)氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-环戊基-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺及乙醇化盐酸，乙醇与碳酸铵制备。产额：理论值的60％C27H34N6O3(490.6)EKA质谱：(M+H)+＝491实施例741-甲基-2-[N-(4-脒基苯基)-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-环戊基-N-(2-羟基羰基乙基)-酰胺
以类似于实施例26的方法，用1-甲基-2-[N-(4-脒基苯基)氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-环戊基-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺-盐酸盐及氢氧化钠溶液制备。产额：理论值的45％C25H30N3O4(462.6)EKA质谱：(M+H)+＝463
     (M+H+Na)++＝243
     (M+Na)+＝485
     (M+2Na)++＝254实施例751-甲基-2-[N-(4-脒基苯基)-N-甲基-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(2-吡啶基)-N-(乙氧基羰基甲基)-酰胺-盐酸盐
以类似于实施例25d的方法，用1-甲基-2-[N-(4-氰基苯基)-N-甲基-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(2-吡啶基)-N-(乙氧基羰基甲基)-酰胺及乙醇化盐酸，乙醇与碳酸铵制备。产额：理论值的54％C27H29N7O4(499.6)EKA质谱：(M+H)+＝400
     (M+2H)++＝250.7实施例761-甲基-2-[N-(4-脒基苯基)-N-甲基-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(2-吡啶基)-N-(羟基羰基甲基)-酰胺
以类似于实施例26的方法，用1-甲基-2-[N-(4-脒基苯基)-N-甲基-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(2-吡啶基)-N-(乙氧基羰基甲基)-酰胺-盐酸盐及氢氧化钠制备。产额：理论值的68％C25H25N7O4(471.5)EKA质谱：(M+H)+＝472
     (M+Na)+＝243
     (M+2Na)++＝258.6实施例771-甲基-2-[2-(4-脒基苯基)乙基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(3-吡啶基)-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺-盐酸盐
以类似于实施例25d的方法，用1-甲基-2-[2-(4-氰基苯基)-乙基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(3-吡啶基)-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺及乙醇化盐酸，乙醇与碳酸铵制备。产额：理论值的91％C28H30N6O3(498.6)Rf值：0.19(硅胶；二氯甲烷/乙醇＝4∶1)EKA质谱：(M+H)+＝499实施例781-甲基-2-[N-(4-脒基苯基)-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(3-吡啶基)-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺-二盐酸盐
以类似于实施例25d的方法，用1-甲基-2-[N-(4-氰基苯基)-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(3-吡啶基)-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺及乙醇化盐酸，乙醇与碳酸铵制备。产额：理论值的86％C27H29N7O3(499.6)Rf值：0.09(硅胶；二氯甲烷/乙醇＝4∶1)EKA质谱：(M+H)+＝500实施例791-甲基-2-[N-(4-脒基苯基-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(3-吡啶基)-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺
以类似于实施例26的方法，用1-甲基-2-[N-(4-脒基苯基)-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(3-吡啶基)-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺-二盐酸盐及氢氧化钠溶液制备。产额：理论值的85％C25H25N7O3(471.5)EKA质谱：(M+H)+＝472
     (M+2H)++＝236.6
     (M+2Na)++＝258.6实施例801-甲基-2-[N-(4-脒基苯基)-N-甲基-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(3-吡啶基)-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺-盐酸盐
以类似于实施例25d的方法用1-甲基-2-[N-(4-氰基苯基)-N-甲基-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(3-吡啶基)-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺及乙醇化盐酸，乙醇与碳酸铵制备。产额：理论值的64％C28H31N7O3(513.6)EKA质谱：(M+H)+＝514实施例811-甲基-2-[N-(4-脒基苯基)-N-甲基-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(3-吡啶基)-N-(2-羟基羰基乙基)-酰胺
以类似于实施例26的方法，用1-甲基-2-[N-(4-脒基苯基)-N-甲基-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(3-吡啶基)-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺-盐酸盐及氢氧化钠溶液制备。产额：理论值的70％C26H27N7O3(485.6)EKA质谱：(M+H)+＝486
     (M+Na)+＝508
     (M+2Na)++＝265.6实施例821-甲基-2-[N-(4-脒基苯基)-N-甲基-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-苯基-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺-盐酸盐a)1-甲基-2-[N-(4-氰基苯基)-N-甲基-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-苯基-N-(2-吡啶基)-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺
以类似于实施列25c的方法用N-(4-氰基苯基)-N-甲基甘氨酸及3-氨基-4-甲基氨基-苯甲酸-N-苯基-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺制备。产额：理论值的71％Rf值：0.38(硅胶；二氯甲烷/甲醇＝19∶1)b)1-甲基-2-[N-(4-脒基苯基)-N-甲基-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-苯基-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺-盐酸盐
以类似于实施例25d的方法，用1-甲基-2-[N-(4-氰基苯基)-N-甲基-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-苯基-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺及乙醇化盐酸，乙醇与碳酸铵制备。产额：理论值的74％C29H32N6O3(512.6)EKA质谱：(M+H)+＝513
     (M+H+Na)++＝268
     (M+2H)++＝257实施例831-甲基-2-[N-(4-脒基苯基)-N-甲基-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-苯基-N-(2-羟基羰基乙基)-酰胺
以类似于实施例26的方法，用1-甲基-2-[N-(4-脒基苯基)-N-甲基-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-苯基-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺-盐酸盐及氢氧化钠溶液制备。产额：理论值的80％C27H28N6O3(484.6)EKA质谱：(M+H)+＝485
     (M+H+Na)++＝254
     (M+Na)+＝507
     (M+2Na)++＝265实施例841-乙基-2-[N-(4-脒基苯基)-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(2-吡啶基)-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺-盐酸盐
以类似于实施例25d的方法用1-乙基-2-[N-(4-氰基苯基)-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(2-吡啶基)-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺及乙醇化盐酸，乙醇与碳酸铵制备。产额：理论值的85％C28H31N7O3(513.6)Rf值：0.21(硅胶；二氯甲烷/乙醇＝5∶1)EKA质谱：(M+H)+＝514
     (M+H+Na)++＝268.6
     (M+2H)++＝257.7实施例851-乙基-2-[N-(4-脒基苯基)-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(2-吡啶基)-N-(2-羟基羰基乙基)-酰胺
以类似于实施例26的方法，用1-乙基-2-[N-(4-脒基苯基)-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(2-吡啶基)-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺-盐酸盐及2N氢氧化钠溶液制备。产额：理论值的49％C26H27N7O3(485.6)EKA质谱：(M+H)+＝486
     (M+H+Na)++＝254.6
     (M+2H)++＝243.6
     (M+2Na)++＝265.7实施例861-甲基-2-[N-(4-脒基苯基)-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(2-氟苯基)-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺-盐酸盐
以类似于实施例25d的方法，用1-甲基-2-[N-(4-氰基苯基)-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(2-氟苯基)-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺及乙醇化盐酸，乙醇及碳酸铵制备。产额：理论值的88％C28H29FN6O3(516.6)Rf值：0.08(硅胶；二氯甲烷/乙醇＝4∶1)EKA质谱：(M+H)+＝517
     (M+H+Na)++＝270
     (M+2H)++＝259实施例871-甲基-2-[N-(4-脒基苯基)-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸N-(2-氟苯基)-N-(2-羟基羰基乙基)-酰胺
以类似于实施例26的方法，用1-甲基-2-[N-(4-脒基苯基)-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(2-氟苯基)-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺-盐酸盐及氢氧化钠溶液制备。产额：理论值的45％C26H25N6O3(488.5)Rf值：0.05(硅胶；二氯甲烷/乙醇＝4∶1)EKA质谱：(M+H)+＝489
     (M+H+Na)++＝267
     (M+2H)++＝256实施例881-甲基-2-[N-(4-脒基苯基)-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(3-甲基苯基)-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺-盐酸盐
以类似于实施例25d的方法，用1-甲基-2-[N-(4-氰基苯基)-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(3-甲基苯基)-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺及乙醇化盐酸，乙醇及碳酸铵制备。产额：理论值的79％C29H32N6O3(512.6)Rf值：0.10(硅胶；二氯甲烷/乙醇＝4∶1)EKA质谱：(M+H)+＝513
     (M+H+Na)++＝268实施例891-甲基-2-[N-(4-脒基苯基)-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(3-甲基苯基)-N-(2-羟基羰基乙基)-酰胺
以类似于实施例26的方法，用1-甲基-2-[N-(4-脒基苯基)-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(3-甲基苯基)-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺-盐酸盐及氢氧化钠溶液制备。产额：理论值的62％C27H28N6O3(484.6)EKA质谱：(M+H)+＝485
     (M+H+Na)++＝254
     (M+Na)+＝507
     (M+2Na)++＝265实施例901-甲基-2-[N-(4-(N-正己基氧基羰基脒基)苯基]-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-苯基-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺
将1.1克(2.06mMol)1-甲基-2-[N-(4-脒基苯基)-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-苯基-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺-盐酸盐溶于由40毫升四氢呋喃和10毫升水构成的混合物内，然后加入570毫克(4.12mMol)碳酸钾和362毫克(2.2mMol)氯甲酸正-己酯，于室温搅拌二小时。然后蒸馏去除溶剂，残余物与约50毫升饱和盐水溶液混合，所得溶液用每次20毫升二氯甲烷萃取三次。将萃取液在硫酸钠上干燥，蒸发。所得粗产物进行柱色层纯化(100克硅胶；二氯甲烷+5％乙醇)。产额：理论值的78％C35H42N6O5(626.8)Rf值：0.49(硅胶；二氯甲烷/乙醇＝19∶1)EKA质谱：(M+H)+＝627
     (M+H+Na)++＝325
     (M+2H)++＝314实施例911-甲基-2-[N-[4-(N-甲氧基羰基脒基)苯基]-氨基-甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-苯基-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺
以类似于实施例90的方法，用1-甲基-2-[N-(4-脒基苯基)-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-苯基-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺-盐酸盐及氯甲酸甲酯制备。产额：理论值的41％C30H32N6O5(566.6)Rf值：0.85(硅胶；二氯甲烷/乙醇＝4∶1)EKA质谱：(M+H)+＝557
     (M+H+Na)++＝290
     (M+Na)+＝579实施例921-甲基-2-[N-[4-(N-乙氧基羰基脒基)苯基]-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-苯基-N-(2-甲氧基羰基乙基)-酰胺
以类似于实施例90的方法，用1-甲基-2-[N-(4-脒基苯基)-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-苯基-N-(2-甲氧基羰基乙基)-酰胺-盐酸盐及氯甲酸乙酯制备。产额：理论值的62％C30H32N6O5(556.6)Rf值：0.51(硅胶；二氯甲烷/乙醇＝19∶1)EKA质谱：(M+H)+＝557
     (M+H+Na)++＝290
     (M+2H)++＝279实施例931-甲基-2-[N-[4-(N-环己氧基羰基脒基)苯基]-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-苯基-N-(2-甲氧基羰基乙基)-酰胺
以类似于实施例90的方法，用1-甲基-2-[N-(4-脒基苯基)-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-苯基-N-(2-甲氧基羰基乙基)-酰胺-盐酸盐及氯甲酸环己酯制备。产额：理论值的25％C34H38N6O3(610.7)Rf值：0.44(硅胶；二氯甲烷/乙醇＝19∶1)EKA质谱：(M+H)+＝611
     (M+2H)++＝306实施例941-甲基-2-[N-[4-[N-[2-(甲基磺酰基)乙氧基羰基]脒基]苯基]-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-苯基-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺
以类似于实施例90的方法，用1-甲基-2-[N-(4-脒基苯基)-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-苯基-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺-盐酸盐及氯甲酸-2-(甲基磺酰基)-乙基酯制备。产额：理论值的66％C32H36N6O7S(648.8)Rf值：0.44(硅胶；二氯甲烷/乙醇＝19∶1)EKA质谱：(M+H)+＝649
     (M+H+Na)++＝336
     (M+2H)++＝325实施例951-甲基-2-[N-[4-(N-正-辛基氧基羰基脒基)苯基)-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-苯基-N-(2-甲氧基羰基乙基)-酰胺
以类似于实施例90的方法，用1-甲基-2-[N-(4-脒基苯基)-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-苯基-N-(2-甲氧基羰基乙基)-酰胺-盐酸盐及氯甲酸正-辛酯制备。产额：理论值的41％C36H44N6O5(640.8)Rf值：0.43(硅胶；二氯甲烷/乙醇＝19∶1)EKA质谱：(M+H)+＝641
     (M+Na)+＝663实施例961-甲基-2-[N-[4-(N-羟基脒基)苯基]-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-苯基-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺
将1.44克(3.0mMol)1-甲基-2-[N-(4-氰基苯基)-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-苯基-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺，0.625克(9.0mMol)盐酸羟基胺及0.425克(4.0mMol)碳酸钠溶于80毫升乙醇内，回流7小时。然后再加210毫克盐酸羟基胺及170毫克碳酸钠，将此混合物再煮沸5小时，然后真空蒸发。将残余物溶于约30毫升二氯甲烷内，所得溶液用20毫升水洗，将有机相干燥并蒸发。所得粗制产物进行柱色层纯化(200克硅胶；二氯甲烷+4％乙醇)。产额：理论值的39％C28H30N6O4(514.6)Rf值：0.15(硅胶；二氯甲烷/乙醇＝19∶1)EKA质谱：(M+H)+＝515
     (M+Na)+＝537
     (2M+H)+＝1029
     (2M+Na)+＝1051实施例971-甲基-2-[N-[4-(N-正-庚基氧基羰基脒基)苯基]-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-苯基-N-(2-甲氧基羰基乙基)-酰胺
以类似于实施例90的方法，用1-甲基-2-[N-(4-脒基苯基)-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-苯基-N-(2-甲氧基羰基乙基)-酰胺-盐酸盐及氯甲酸正-庚酯制备。产额：理论值的43％C35H42N6O5(626.8)Rf值：0.40(硅胶；二氯甲烷/乙醇＝19∶1)EKA质谱：(M+H)+＝627
     (M+H+Na)++＝325
     (M+Na)+＝649实施例981-甲基-2-[N-[4-(N-苯甲酰基脒基)苯基)-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-苯基-N-(2-甲氧基羰基乙基)-酰胺
以类似于实施例90的方法，用1-甲基-2-[N-(4-脒基苯基)-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-苯基-N-(2-甲氧基羰基乙基)-酰胺-盐酸盐及苯甲酰氯制备。产额：理论值的88％C34H32N6O4(588.7)Rf值：0.37(硅胶；二氯甲烷/乙醇＝19∶1)1H-NMR谱(D6-DMSO)：2.61(t，2H)，3.54(s，3H)，3.76(s，3H)，4.10(t，2H)，4.61(d，2H)，6.83(d，2H)，7.05至7.55(m，12H)，8.03(d，2H)，8.25(dd，2H)，8.98(s，1H)，10.48(s，1H)。实施例991-甲基-2-[N-[4-(N-正-己基氧基羰基脒基)苯基]-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-苯基-N-(2-甲氧基羰基乙基)-酰胺
以类似于实施例90的方法，用1-甲基-2-[N-(4-脒基苯基)-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-苯基-N-(2-甲氧基羰基乙基)-酰胺-盐酸盐及氯甲酸正-己酯制备。产额：理论值的54％C34H40N6O5(612.7)Rf值：0.45(硅胶；二氯甲烷/乙醇＝19∶1)EKA质谱：(M+H)+＝613实施例1001-甲基-2-[N-[4-(N-正-己基氧基羰基脒基)苯基]-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-苯基-N-(2-正-丙氧基羰基乙基)-酰胺
以类似于实施例90的方法，用1-甲基-2-[N-(4-脒基苯基)-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-苯基-N-(2-正-丙氧基羰基乙基)-酰胺-盐酸盐及氯甲酸正己酯制备。产额：理论值的31％C36H44N6O5(640.8)Rf值：0.42(二氧化硅胶；二氯甲烷/乙醇＝19∶1)EKA质谱：(M+H)+＝641
     (M+H+Na)++＝332
     (M+Na)+＝663实施例1011-甲基-2-[N-[4-(N-乙氧基羰基脒基)苯基)-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(2-吡啶基)-N-(2-甲氧基羰基乙基)-酰胺
以类似于实施例90的方法，用1-甲基-2-[N-(4-脒基苯基)-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(2-吡啶基)-N-(2-甲氧基羰基乙基)-酰胺-盐酸盐及氯甲酸乙酯制备。产额：理论值的72％C29H31N7O5(557.6)Rf值：0.58(硅胶；二氯甲烷/甲醇＝9∶1)EKA质谱：(M+H)+＝558
     (M+H+Na)++＝290.8
     (M+Na)+＝580实施例1021-甲基-2-[N-[4-(N-正-辛基氧基羰基脒基)苯基]-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(2-吡啶基)-N-(2-甲氧基羰基乙基)-酰胺
以类似于实施例90的方法，用1-甲基-2-[N-(4-脒基苯基)-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(2-吡啶基)-N-(2-甲氧基羰基乙基)-酰胺-盐酸盐及氯甲酸正-辛酯制备。产额：理论值的57％C35H43N7O5(641.8)Rf值：0.60(硅胶；二氯甲烷/甲醇＝9∶1)EKA质谱：(M+H)+＝642
     (M+H+Na)++＝332.8
     (M+Na)+＝664实施例1031-甲基-2-[N-[4-(N-甲氧基羰基脒基)苯基]-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(2-吡啶基)-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺
以类似于实施例90的方法，用1-甲基-2-[N-(4-脒基苯基)-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(2-吡啶基)-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺-盐酸盐及氯甲酸甲酯制备。产额：理论值的48％C29H31N7O5(557.6)Rf值：0.62(硅胶；二氯甲烷/甲醇＝9∶1)EKA质谱：(M+H)+＝558
     (M+H+Na)++＝290.7
     (M+Na)+＝580实施例1041-甲基-2-[N-[4-(N-正-辛基氧基羰基脒基)苯基]-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(2-吡啶基)-N-(2-羟基羰基乙基)-酰胺
将0.7克(1.1mMol)1-甲基-2-[N-[4-(N-正辛基羰基脒基)-苯基]-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(2-吡啶基)-N-(2-甲氧基羰基乙基)-酰胺置于由0.12克(3.0mMol)氢氧化钠，5毫升水及10毫升甲醇组成的混合物内于室温下搅拌1小时。然后将该混合物以20毫升水稀释，用冰醋酸将pH调至6。然后加入约5毫升二乙醚，将混合物强烈搅拌一小时。吸滤沉淀出的粗制产物，用少许水洗，然后用二乙醚洗，干燥。产额：理论值的80％C34H41N7O5(627.8)EKA质谱：(M+H)+＝628
     (M+H+Na)++＝325.7
     (M+Na)+＝650
     (M+2Na)++＝337.7实施例1051-甲基-2-[N-[4-[N-(2-甲基磺酰基-乙氧基羰基)脒基]-苯基]-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(2-吡啶基)-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺
以类似于实施例90的方法，用1-甲基-2-[N-(4-脒基苯基)-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(2-吡啶基)-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺-盐酸盐及氯甲酸2-(甲基磺酰基)-乙基酯制备。产额：理论值的65％C31H35N7O7S(649.7)Rf值：0.54(硅胶；二氯甲烷/甲醇＝9∶1)EKA质谱：(M+H)+＝650
     (M+H+Na)++＝336.6
     (M+Na)+＝672
     (M+2Na)++＝347.6实施例1061-甲基-2-[N-[4-(N-正丁基氧基羰基脒基)苯基]-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(2-吡啶基)-N-(2-甲氧基羰基乙基)-酰胺
以类似于实施例90的方法，用1-甲基-2-[N-(4-脒基苯基)-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(2-吡啶基)-N-(2-甲氧基羰基乙基)-酰胺-盐酸盐及氯甲酸正丁酯制备。产额：理论值的30％C31H35N7O5(585.7)Rf值：0.62(硅胶；二氯甲烷/甲醇＝9∶1)EKA质谱：(M+H)+＝586
     (M+H+Na)++＝304.7
     (M+2H)++＝293.7实施例1071-甲基-2-[N-[4-(N-正己基氧基羰基脒基)苯基]-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(2-吡啶基)-N-(2-甲氧基羰基乙基)-酰胺
以类似于实施例90的方法，用1-甲基-2-[N-(4-脒基苯基)-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(2-吡啶基)-N-(2-甲氧基羰基乙基)-酰胺-盐酸盐及氯甲酸正己酯制备。产额：理论值的51％C33H39N7O5(613.7)Rf值：0.56(硅胶；二氯甲烷/甲醇＝9∶1)EKA质谱：(M+H)+＝614
     (M+H+Na)++＝318.7
     (M+2H)++＝307.6实施例1081-甲基-2-[N-[4-(N-正庚基氧基羰基脒基)-苯基]-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(2-吡啶基)-N-(2-甲氧基羰基乙基)-酰胺
以类似于实施例90的方法，用1-甲基-2-[N-(4-脒基苯基)-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(2-吡啶基)-N-(2-甲氧基羰基乙基)-酰胺-盐酸盐及氯甲酸正庚酯制备。产额：理论值的21％C34H41N7O5(627.8)Rf值：0.60(硅胶；二氯甲烷/甲醇＝9∶1)EKA质谱：(M+H)+＝628
     (M+H+Na)++＝325.7
     (M+2H)++＝314.7实施例1091-甲基-2-[N-[4-(N-正戊基氧基羰基脒基)苯基]-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(2-吡啶基)-N-(2-甲氧基羰基乙基)-酰胺
以类似于实施例90的方法，用1-甲基-2-[N-(4-脒基苯基)-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(2-吡啶基)-N-(2-甲氧基羰基乙基)-酰胺-盐酸盐及氯甲酸正戊酯制备。产额：理论值的66％C32H37N7O5(599.7)Rf值：0.58(硅胶；二氯甲烷/甲醇＝9∶1)EKA质谱：(M+H)+＝600
     (M+H+Na)++＝311.7
     (M+Na)+＝622实施例1101-甲基-2-[N-[4-(N-正壬基氧基羰基脒基)苯基]-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(2-吡啶基)-N-(2-甲氧基羰基乙基)-酰胺
以类似于实施例90的方法，用1-甲基-2-[N-(4-脒基苯基)-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(2-吡啶基)-N-(2-甲氧基羰基乙基)-酰胺-盐酸盐及氯甲酸正壬酯制备。产额：理论值的60％C36H45N7O5(655.8)Rf值：0.48(硅胶；二氯甲烷/甲醇＝9∶1)EKA质谱：(M+H)+＝656
     (M+H+Na)++＝339.8
     (M+Na)+＝678实施例1111-甲基-2-[N-[4-(N-苯甲酰基脒基)苯基]-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(2-吡啶基)-N-(2-甲氧基羰基乙基)-酰胺
以类似于实施例90的方法，用1-甲基-2-[N-(4-脒基苯基)-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(2-吡啶基)-N-(2-甲氧基羰基乙基)-酰胺-盐酸盐及苯甲酰氯制备。产额：理论值的62％C33H31N7O4(589.7)Rf值：0.50(硅胶；二氯甲烷/甲醇＝9∶1)EKA质谱：(M+H)+＝590
     (M+Na)+＝612实施例1121-甲基-2-[N-[4-(N-烟酰基脒基)苯基]氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(2-吡啶基)-N-(2-甲氧基羰基乙基)-酰胺
以类似于实施例90的方法，用1-甲基-2-[N-(4-脒基苯基)-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(2-吡啶基)-N-(2-甲氧基羰基乙基)-酰胺-盐酸盐及烟酸酰氯制备。产额：理论值的40％C32H30N8O4(590.7)Rf值：0.47(硅胶；二氯甲烷/甲醇＝9∶1)EKA质谱：(M+H)+＝591
     (M+H+Na)++＝307
     (M+Na)+＝613实施例1131-甲基-2-[N-[4-(N-正己基氧基羰基脒基)苯基]-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(2-吡啶基)-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺
以类似于实施例90的方法，用1-甲基-2-[N-(4-脒基苯基)-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(2-吡啶基)-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺-盐酸盐及氯甲酸正己酯制备。产额：理论值的51％C34H41N7O5(627.8)Rf值：0.53(硅胶；二氯甲烷/甲醇＝9∶1)EKA质谱：(M+H)+＝628
     (M+H+Na)++＝325.7
     (M+2H)++＝314.7实施例1141-甲基-2-[N-[4-(N-正辛基氧基羰基脒基)苯基]-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(2-吡啶基)-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺
以类似于实施例90的方法，用1-甲基-2-[N-(4-脒基苯基)-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(2-吡啶基)-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺-盐酸盐及氯甲酸正辛酯制备。产额：理论值的57％C36H45N7O5(655.8)Rf值：0.46(硅胶；二氯甲烷/甲醇＝9∶1)EKA质谱：(M+H)+＝656
     (M+H+Na)++＝339.7
     (M+2H)++＝328.7实施例1151-甲基-2-[N-[4-(N-(2-甲基磺酰基-乙氧基羰基)脒基]-苯基]-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(2-吡啶基)-N-乙氧基羰基甲基-酰胺
以类似于实施例90的方法，用1-甲基-2-[N-(4-脒基苯基)-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(2-吡啶基)-N-乙氧基羰基甲基-酰胺-盐酸盐及氯甲酸-2-(甲基磺酰基)-乙基酯制备。产额：理论值的72％C30H33N7O7(635.7)Rf值：0.23(硅胶；二氯甲烷/甲醇＝19∶1)EKA质谱：(M+H)+＝636
     (M+H+Na)++＝329.8实施例1161-甲基-2-[N-[4-(N-环己基氧基羰基脒基)-苯基]-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(2-吡啶基)-N-甲氧基羰基甲基-酰胺
以类似于实施例90的方法，用1-甲基-2-[N-(4-脒基苯基)-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(2-吡啶基)-N-甲氧基羰基甲基-酰胺-盐酸盐及氯甲酸环己酯制备。产额：理论值的40％C32H35N7O5(597.7)Rf值：0.26(硅胶；二氯甲烷/乙醇＝19∶1)EKA质谱：(M+H)+＝598
     (M+Na)+＝620实施例1171-甲基-2-[N-[4-(N-甲氧基羰基脒基)-苯基]-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(2-吡啶基)-N-乙氧基羰基甲基-酰胺
以类似于实施例90的方法，用1-甲基-2-[N-(4-脒基苯基)-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(2-吡啶基)-N-乙氧基羰基甲基-酰胺-盐酸盐及氯甲酸甲酯制备。产额：理论值的62％C28H29N7O5(543.6)Rf值：0.19(硅胶；二氯甲烷/乙醇＝19∶1)EKA质谱：(M+H)+＝544
     (M+H+Na)++＝283.8
     (M+Na)+＝566实施例1181-甲基-2-[N-[4-(N-乙氧基羰基脒基)-苯基]-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(2-吡啶基)-N-甲氧基羰基甲基-酰胺
以类似于实施例90的方法，用1-甲基-2-[N-(4-脒基苯基)-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(2-吡啶基)-N-甲氧基羰基甲基-酰胺-盐酸盐及氯甲酸乙酯制备。产额：理论值的42％C28H29N7O5(543.6)Rf值：0.20(硅胶；二氯甲烷/乙醇＝19∶1)EKA质谱：(M+H)+＝544实施例1191-甲基-2-[N-[4-(N-正辛基氧基羰基-脒基)-苯基]氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(3-吡啶基)-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺
以类似于实施例90的方法，用1-甲基-2-[N-(4-脒基苯基)-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(3-吡啶基)-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺-盐酸盐及氯甲酸正辛酯制备。产额：理论值的35％C36H45N7O5(655.8)Rf值：0.28(硅胶；二氯甲烷/乙醇＝19∶1)EKA质谱：(M+H)+＝656
     (M+2H)++＝328.7实施例1201-甲基-2-[N-[4-(N-正己基氧基羰基脒基)-苯基]-N-甲基-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(2-吡啶基)-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺
以类似于实施例90的方法，用1-甲基-2-[N-(4-脒基苯基)-N-甲基-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(2-吡啶基)-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺-盐酸盐及氯甲酸正己酯制备。产额：理论值的58％C35H43N7O5(641.2)Rf值：0.42(硅胶；二氯甲烷/乙醇＝19∶1)EKA质谱：(M+H)+＝642
     (M+H+Na)++＝332.7实施例1211-甲基-2-[N-[4-(N-正辛基氧基羰基脒基)-苯基]-N-甲基-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(2-吡啶基)-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺
以类似于实施例90的方法，用1-甲基-2-[N-(4-脒基苯基)-N-甲基-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(2-吡啶基)-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺-盐酸盐及氯甲酸正辛酯制备。产额：理论值的36％C37H47N7O5(669.8)EKA质谱：(M+H)+＝670
     (M+H+Na)++＝346.9
     (M+2H)++＝335.6实施例1221-甲基-2-[N-[4-(N-正丁基氧基羰基脒基)-苯基]-N-甲基-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(2-吡啶基)-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺
以类似于实施例90的方法，用1-甲基-2-[N-(4-脒基苯基)-N-甲基-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(2-吡啶基)-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺-盐酸盐及氯甲酸正丁酯制备。产额：理论值的34％C33H39N7O5(613.7)EKA质谱：(M+H)+＝614
     (M+H+Na)++＝318.7
     (M+Na)+＝636实施例1231-甲基-2-[N-[4-(N-苯甲酰基脒基)苯基]-N-甲基-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(2-吡啶基)-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺
以类似于实施例90的方法，用1-甲基-2-[N-(4-脒基苯基)-N-甲基-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(2-吡啶基)-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺-盐酸盐及苯甲酰氯制备。产额：理论值的63％C35H35N7O4(617.7)EKA质谱：(M+H)+＝618
     (M+H+Na)++＝320.7
     (M+Na)+＝640实施例1241-甲基-2-[(4-脒基苯基)氧基甲基]-苯并咪唑-5-基-(1-乙氧基羰基甲基-环己-1-基)-酮-盐酸盐a)4-氯苯基-(1-羟基羰基甲基-环己-1-基)-酮
将8.4克(40mMol)3-(4-氯苯甲酰基)-丙酸溶于300毫升四氢呋喃中，分批加入5.8克(120mMol)氢化钠(50-60％在石蜡油中的悬浮液)。然后将混合物在搅拌下加热回流1.5小时，再滴加8.9毫升(60mMol)1，5-二碘戊烷，再继续煮沸三小时。冷却后将溶液搅拌入200毫升冰水内，然后蒸馏去除四氢呋喃，所得水性溶液用2N盐酸酸化，用150毫升二氯甲烷萃取三次。将有机相干燥并蒸发，所得粗制产物进行柱色层纯化(500克硅胶；淋洗剂：二氯甲烷+1-2％乙醇)。产额：6.2克(理论值的55％)油体产物C15H17ClO3(280.8)Rf值：0.56(硅胶；二氯甲烷/乙醇＝19∶1)b)4-氯-3-硝基苯基-(1-羟基羰基甲基-环己-1-基)-酮
将7.0克(25mMol)4-氯苯基-(1-羟基羰基甲基-环己-1-基)-酮于-5-至-10℃在搅拌下分批加入于80毫升发烟硝酸内。再将该溶液搅拌10分钟，然后搅拌入200毫升冰水内，用水洗沉淀出的产物，干燥。产额：7.8克(理论值的96％)C15H16ClNO5(325.8)Rf值：0.41(硅胶；石油醚/醋酸乙酯＝4∶6)c)4-甲基氨基-3-硝基苯基-(1-羟基羰基甲基-环己-1-基)-酮
将7.8克(23.9mMol)4-氯-3-硝基苯基-(1-羟基羰基甲基-环己-1-基)-酮在100毫升40％的甲基胺水溶液内在室温下搅拌14小时，然后用约150毫升水稀释，并用冰醋酸使略呈酸性。吸滤沉淀出的产物，用水洗，干燥。产额：7.1克(理论值的93％)C16H20N2O5(320.4)Rf值：0.34(硅胶；二氯甲烷/乙醇＝19∶1)d)4-甲基氨基-3-硝基苯基-(1-甲氧基羰基甲基-环己-1-基)-酮
将4.9克(15mMol)4-甲基氨基-3-硝基苯基-(1-羟基羰基甲基-环己-1-基)-酮溶于100毫升四氢呋喃内，加入2.4克(15mMol)1，1′-羰基-二咪唑，将该混合物加热回流15分钟。然后蒸发去除溶剂，加30毫升甲醇，并将此混合物在搅拌下沸腾三小时。待蒸馏去除甲醇后，将所得产物进行柱色层纯化(250克硅胶，淋洗剂：二氯甲烷+1至5％乙醇)。产额：2.4克(理论值的48％)C17H22N2O5(334.4)Rf值：0.76(硅胶；二氯甲烷/乙醇＝19∶1)e)3-氨基-4-甲基氨基苯基-(1-甲氧基羰基甲基-环己-1-基)-酮
将2.4克(7.2mMol)4-甲基氨基-3-硝基苯基-(1-甲氧基羰基甲基-环己-1-基)-酮于100毫升甲醇内在室温下在5巴氢压下进行催化氢化(10％钯/碳)。所得粗制产物直接使用不必纯化。产额：2.1克(理论值的96％)Rf值：0.34(硅胶；二氯甲烷/乙醇＝19∶1)f)3-(4-氰基苯基氧基乙酰基氨基)-4-甲基氨基苯基-(1-甲氧基羰基甲基-环己-1-基)-酮
将620毫克(3.5mMol)4-氰基苯基氧基醋酸及570毫克(3.5mMol)1，1′-羰基二咪唑于50毫升四氢呋喃内加热回流15分钟。然后加入1.0克(3.28mMol)3-氨基-4-甲基氨基苯基-(1-甲氧基羰基甲基-环己-1-基)-酮，再将该混合物沸腾4小时。蒸发去除溶剂，所得粗制产物进行柱色层纯化(150克硅胶；淋洗剂：二氯甲烷+0至2％乙醇)。产额：1.4克(理论值的93％)C26H29N3O5(463.5)Rf值：0.44(硅胶；二氯甲烷/乙醇＝19∶1)g)1-甲基-2-[(4-氰基苯基)氧基甲基]-苯并咪唑-5-基-(1-甲氧基羰基甲基-环己-1-基)-酮
将1.4克(3.02mMol)3-(4-氰基苯基氧基乙酰基氨基)-4-甲基氨基苯基-(1-甲氧基羰基甲基-环己-1-基)-酮于50毫升冰醋酸内加热回流一小时。然后蒸馏去除冰醋酸，残余物与20毫升水混合，用浓氨水使成碱性。该溶液用每次20毫升二氯甲烷萃取三次，将有机萃取物干燥，蒸发。所得粗制产物进行柱色层纯化(100克硅胶；淋洗剂；二氯甲烷+0至2％乙醇)。产额：700毫克(理论值的52％)C26H27N3O4(445.5)h)1-甲基-2-[(4-脒基苯基)氧基甲基]-苯并咪唑-5-基-(1-乙氧基羰基甲基-环己-1-基)-酮-盐酸盐
以类似于实施例25d的方法，用700毫克(1.57mMol)1-甲基-2-(4-氰基苯基氧基甲基)-苯并咪唑-5-基-(1-甲氧基羰基甲基-环己-1-基)-酮及乙醇化盐酸及碳酸铵制备。产额：390毫克(理论值的50％)C27H32N4O4(476.6)EKA质谱：(M+H)+＝4771H-NMR谱(d6-DMSO)：1.10(t，3H)；1.0-2.15(m，10H)；3.36(s，3H)；3.90(s，2H)，3.94(q，2H)；5.60(s，2H)；7.25-7.40(m，3H)；7.56-7.75(m，2H)；7.90(d，2H)；9.20(宽s，4H)ppm。实施例1251-甲基-2-[N-(4-脒基苯基)-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-叔-丁基酮-盐酸盐
以类似于实施例25d的方法，用1-甲基-2-[N-(4-氰基苯基)-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-叔-丁基酮-盐酸盐，乙醇化盐酸，乙醇及碳酸铵制备。产额：理论值的59％C21H25N5O(363.5)EKA质谱：(M+H)+＝364实施例1261-甲基-2-[N-(4-脒基苯基)-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-(1-甲基环戊-1-基)-酮-盐酸盐
以类似于实施例25d的方法，用1-甲基-2-[N-(4-氰基苯基)-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-(1-甲基环戊-1-基)-酮，乙醇化盐酸，乙醇及碳酸铵制备。产额：理论值的63.5％C23H27N5O(389.5)EKA质谱：(M+H)+＝390实施例1272-[(4-脒基苯基)亚磺酰基甲基]-苯并噻唑-5-基-羧酸-N-苯基-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺-盐酸盐
将0.15克(0.27mMol)2-[(4-脒基苯基)硫基甲基]-苯并噻唑-5-基-羧酸-N-苯基-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺-盐酸盐于10毫升醋酸内的溶液与0.09毫升(约0.81mMol)30％的过氧化氢溶液混合，并在室温搅拌。4天后再加入0.18毫升过氧化氢溶液，所得混合物再搅拌二天。真空除去溶剂后，将所得产物作闪色层纯化(硅胶；二氯甲烷/乙醇＝10∶1至4∶1)。产额：理论值的58％C27H26N4O4S2(534.66)Rf值：0.24(硅胶；二氯甲烷/乙醇＝4∶1+数滴醋酸)EKA质谱：(M+H)+＝535实施例1281-甲基-2-[(4-脒基苯基)磺酰基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(正丙基)-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺-盐酸盐
将0.40克(0.70mMol)1-甲基-2-[(4-脒基苯基)硫基甲基]-苯并噻唑-5-基-羧酸-N-(正丙基)-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺-盐酸盐于10毫升甲酸内的溶液与2毫升30％的过氧化氢溶液混合，于室温下搅拌16小时。然后真空蒸馏去除溶剂，得所需化合物，为米色固体(含少许1-甲基-2-[(4-脒基苯基)亚磺酰基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(正丙基)-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺-盐酸盐杂质)。产额：理论值的95％C25H31N6O5S(513.62)Rf值：0.50(硅胶；醋酸乙酯/乙醇/1N盐酸＝50∶45∶5)EKA质谱：(M+H)+＝514实施例1292-[N-(4-脒基苯基)氨基甲基]-噻唑并-[5，4-b]吡啶-6-基-羧酸-N-苯基-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺-盐酸盐a)5-氨基-6-氯-烟酸甲酯
将1.08克(5.00mMol)6-氯-5-硝基-烟酸甲酯(见A.H.Berrie，G.T.Newbold，F.S.Spring in J.Chem.Soc.，2590，1951)于25毫升无水乙醇内的溶液相继与0.53毫升(29mMol)水，3.2克(57mMol)铁粉及0.030毫升浓盐酸混合，加热至沸1小时。然后加等量的水，铁粉及盐酸，将该混合物加热至沸30分钟。滤出冷却时生成的沉淀，用乙醇洗，真空蒸馏去除溶剂。产额：0.75克(理论值的81％)黄绿色固体Rf值：0.31(硅胶；醋酸乙酯/石油醚＝1∶4)C7H7C1N2O2(186.60)YEF质谱：M+＝186及188(氯同位素)b)6-氯-5-甲氧基乙酰氨基-烟酸甲酯
将0.75克(4.02mMol)5-氨基-6-氯-烟酸甲酯及0.43克＝0.35毫升(4.5mMol)甲氧基乙酰氯在20毫升氯苯内的溶液于110℃搅拌1小时。真空除去溶剂后，所得粗制产物作闪色层纯化(硅胶；二氯甲烷/乙醇＝100∶1)，再真空蒸发，用石油醚蒸煮。产额：0.55克(理论值的53％)浅黄色无定形固体Rf值：0.33(硅胶；醋酸乙酯/石油醚＝1∶4)c)2-甲氧基甲基-噻唑并[5，4-b]吡啶-6-基-羧酸甲酯
将0.53克(2.05mMol)6-氯-5-甲氧基乙酰氨基-烟酸甲酯及0.42克(1.0mMol)罗荪(Lawessons)试剂的混合物于25毫升二甲苯内加热回流16小时。真空除去溶剂后将所得粗制产物作闪色层纯化(硅胶；二氯甲烷/乙醇＝100∶1)，再真空蒸发溶剂。产额：0.33克(理论值的67％)黄色无定形固体Rf值：0.52(硅胶；醋酸乙酯/石油醚＝1∶4)d)2-甲氧基甲基-噻唑并[5，4-b]吡啶-6-基-羧酸
将1.1克(4.62mMol)2-甲氧基甲基-噻唑并[5，4-b]吡啶-6-基-羧酸甲酯及9.2毫升2N氢氧化钠溶液的混合物在室温下搅拌入50毫升乙醇内一小时。加入9.2毫升2N盐酸，蒸馏去除醇，用20毫升水稀释。水相用浓盐酸酸化，同时用冰冷却，滤出生成的米色沉淀物，用水洗，干燥。产额：1.03克(理论值的100％)Rf值：0.10(硅胶；醋酸乙酯/石油醚＝3∶7)e)2-甲氧基甲基-噻唑并[5，4-b]吡啶-6-基-羧酸-N-苯基-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺
将1.03克(4.62mMol)2-甲氧基甲基-噻唑并(5，4-b)吡啶-6-基-羧酸于40毫升二氯甲烷内的悬浮液与1.6克＝1.0毫升(13.5mMol)硫酰氯混合并加热回流90分钟，于此期间固体逐渐溶解。蒸馏去除液体成分后，将粗制产物溶于二氯甲烷内二次，并再次浓缩。将所得粗制酰基氯(1.2克)再溶于40毫升四氢呋喃内，滴加到0.94克(4.86mMol)N-(2-乙氧基羰基乙基)苯胺和2.1毫升(13.8mMol)三乙基胺于30毫升四氢呋喃中的混合物中，于室温搅拌2小时。然后用200毫升醋酸乙酯稀释，用100毫升14％盐水溶液洗，有机相用硫酸钠干燥。真空除去溶剂后，将粗制产物进行闪色层纯化(硅胶；二氯甲烷/乙醇＝100∶1)。产额：1.57克(理论值的87％)黄色油体Rf值：0.55(硅胶；醋酸乙酯/乙酯＝19∶1)f)2-[N-(4-氰基苯基)-氨基甲基]-噻唑并[5，4-b]-吡啶-6-基-羧酸-N-苯基-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺
将1.54克(3.85mMol)2-甲氧基甲基-噻唑并[5，4-b]吡啶-6-基-羧酸-N-苯基-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺及4.3毫升(4.3mMol)1M三溴化硼在二氯甲烷内的溶液中的混合物再溶于30毫升二氯甲烷内，室温下搅拌5小时。该混合物再用40毫升饱和碳酸氢钠溶液洗涤，有机相用硫酸钠干燥，真空除去溶剂。将粗制产物(1.9克)溶于15.0毫升N，N-二异丙基乙基胺内，与0.50克(4.2mMol)4-氨基苯甲腈混合，加热至沸一小时。然后真空除去溶剂，将粗制产物溶于100毫升二氯甲烷内，有机相用100毫升水洗，用硫酸钠干燥。真空除去溶剂后，将粗制产物进行闪色层纯化(硅胶；乙酸乙酯/石油醚＝35∶65至1∶1)，再真空蒸发。产额：0.45克(理论值的24％)黄色无定形固体Rf值：0.34(硅胶；醋酸乙酯/石油醚＝1∶1)g)2-[N-(4-脒基苯基)-氨基甲基]-噻唑并[5，4-b]-吡啶-6-基-羧酸-N-苯基-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺-盐酸盐
将0.39克(0.803mMol)2-[N-(4-氰基苯基)-氨基甲基]-噻唑并[5，4-b]吡啶-6-基-羧酸-N-苯基-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺于40毫升以氯化氢饱和的乙醇内于0℃搅拌5小时，然后再于室温搅拌直至以薄层色层分析测不出有起始物质为止。然后以浴温至多30℃蒸馏去除溶剂，将所得油体溶于40ml无水乙醇内，与0.5克碳酸铵混合。18小时后真空除去溶剂，所得粗制产物进行闪色层纯化(硅胶；二氯甲烷/乙醇＝9∶1至4∶1)。产额：理论值的78％，黄色泡沫体C26H26N6O3S(502.60)Rf值：0.19(硅胶；二氯甲烷/乙醇＝4∶1+数滴醋酸)EKA质谱：(M+H)+＝503实施例1301-甲基-2-[(4-脒基苯基)甲基硫基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-苯基-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺-盐酸盐a)1-甲基-2-巯基-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-苯基-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺
将由6.5克(19mMol)3-氨基-4-甲基氨基-苯甲酸-N-苯基-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺和4.5克(22.8mMol)N，N′-硫基羰基二咪唑组成的溶液在氮气下溶于100毫升四氢呋喃内，将该溶液加热至90℃4小时，然后在室温静置16小时。真空除去溶剂后，所得粗制产物进行闪色层纯化(硅胶；石油醚/醋酸乙酯＝100∶0至65∶35)。产额：6.8克(理论值的93％)米色结晶固体Rf值：0.55(硅胶；醋酸乙酯)b)1-甲基-2-[(4-氰基苯基)甲基硫基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-苯基-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺
将1.30克(3.4mMol)1-甲基-2-巯基-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-苯基-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺，0.52克(3.74mMol)碳酸钾及0.66克(3.4mMol)4-溴-甲基苯甲腈溶于40毫升无水乙醇内的溶液于60℃搅拌4小时，再于室温搅拌16小时。然后真空蒸馏去除溶剂，将粗制产物溶于30毫升二氯甲烷内，用40毫升水洗涤，用硫酸钠干燥。经过滤并蒸馏溶剂后，得到所需化合物，为米白色固体。产额：1.8克(理论值的100％)Rf值：0.64(硅胶；醋酸乙酯)c)1-甲基-2-[(4-脒基苯基)甲基硫基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-苯基-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺-盐酸盐
将1.5克(3.0mMol)1-甲基-2-[(4-氰基苯基)甲基硫基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-苯基-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺在80毫升以氯化氢饱和的乙醇内于0℃搅拌6.5小时，然后再于室温搅拌直至以薄层色层分析测不出起始物质为止。然后以最大浴温30℃蒸馏去除溶剂，将所得油体残留物溶于80毫升无水乙醇内，与1.0克(10.5mMol)碳酸铵混合。18小时后真空除去溶剂，所得粗制产物进行闪色层纯化(硅胶；二氯甲烷/乙醇＝19∶1至10∶1)。产额：理论值的78％，浅米色固体C28H29N5O3S(515.63)Rf值：0.19(硅胶；二氯甲烷/乙醇＝4∶1)EKA质谱：(M+H)+＝516
     (M+H+Na)++＝269.7
     (M+2H)++＝258.7实施例1311-甲基-2-[(4-脒基苯基)甲基硫基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-苯基-N-(2-羟基羰基乙基)-酰胺-盐酸盐
以类似于实施例10的方法，用1-甲基-2-[(4-脒基苯基)甲基硫基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-苯基-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺-盐酸盐及氢氧化钠溶液制备。产额：理论值的57％C26H25N5O3S(487.58)Rf值：0.23(反相硅胶RP-8；甲醇/5％盐水溶液＝6∶4)EKA质谱：(M+H)+＝488
     (M+Na)+＝510
     (M+Na+H)++＝255.6实施例1321-甲基-2-[N-(4-脒基苯基)-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-炔丙基-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺-盐酸盐
以类似于实施例25d的方法，用1-甲基-2-[N-(4-氰基苯基)-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-炔丙基-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺，乙醇化盐酸，乙醇及碳酸铵制备。产额：理论值的81％C25H28N6O3S(460.6)Rf值：0.094(硅胶；二氯甲烷/乙醇＝4∶1)EKA质谱：(M+H)+＝461
     (M+H+Na)++＝242
     (M+2H)++＝231实施例1331-甲基-2-[2-[4-(N-正己基氧基羰基脒基)苯基]乙基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(2-吡啶基)-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺
以类似于实施例90的方法，用1-甲基-2-[2-(4-脒基苯基)乙基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(2-吡啶基)-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺-盐酸盐及氯甲酸正己酯制备。产额：理论值的72％C35H42N6O5S(626.8)Rf值：0.54(硅胶；二氯甲烷/甲醇＝9∶1)EKA质谱：(M+H)+＝627
     (M+Na)+＝649实施例1341-甲基-2-[2-[4-(N-苯甲酰基脒基)苯基]乙基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(2-吡啶基)-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺
以类似于实施例90的方法，用1-甲基-2-[2-(4-脒基苯基)乙基]-苯并咪唑-5-基-羧基-N-(2-吡啶基)-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺-盐酸盐及苯甲酰氯制备。产额：理论值的79％C35H34N6O4(602.7)Rf值：0.52(硅胶；二氯甲烷/甲醇＝9∶1)EKA质谱：(M+H)+＝603
     (M+Na)+＝625实施例1351-甲基-2-[2-[4-(N-烟酰基脒基)苯基]乙基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(2-吡啶基)-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺
以类似于实施例90的方法，用1-甲基-2-[2-(4-脒基苯基)乙基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(2-吡啶基)-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺-盐酸盐及烟酰氯制备。产额：理论值的56％C34H33N7O4(603.7)Rf值：0.52(硅胶；二氯甲烷/乙醇＝9∶1)EKA质谱：(M+H)+＝604
     (M+Na)+＝626实施例1361-环丙基-2-[N-(4-脒基苯基)-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-苯基-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺-盐酸盐
以类似于实施例25d的方法，用1-环丙基-2-[N-(4-氰基苯基)-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-苯基-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺，乙醇化盐酸，乙醇及碳酸铵制备。产额：理论值的31％C30H33N6O3S(524.6)Rf值：0.40(硅胶；二氯甲烷/乙醇＝5∶1)EKA质谱：(M+H)+＝525
     (M+H+Na)++＝274
     (M+2H)++＝263实施例1371-环丙基-2-[N-[4-脒基苯基)-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-苯基-N-(2-羟基羰基乙基)-酰胺
以类似于实施例26的方法，用1-环丙基-2-[N-(4-脒基苯基)-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-苯基-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺盐酸盐及氢氧化钠溶液制备。产额：理论值的64％C28H28N6O3(496.6)EKA质谱：(M+H)+＝497
     (M+H+Na)++＝260
     (M+Na)+＝519
     (M+2Na)++＝＝271实施例1381-甲基-2-[N-(4-脒基苯基)-N-(正丁基)-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-苯基-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺-盐酸盐
以类似于实施例25d的方法，用1-甲基-2-[N-(4-氰基苯基)-N-(正丁基)-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-苯基-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺，乙醇化盐酸，乙醇及碳酸铵制备。产额：理论值的62％C32H38N6O3(554.7)EKA质谱：(M+H)+＝555
     (M+H+Na)++＝289
     (M+2H)++＝278实施例1391-甲基-2-[N-(4-脒基-2-氯-苯基)-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-苯基-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺-盐酸盐
以类似于实施例25d的方法，用1-甲基-2-[N-(4-氰基-2-氯-苯基)-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-苯基-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺，乙醇化盐酸，乙醇及碳酸铵制备。产额：理论值的82％C28H29ClN6O3(533.1)EKA质谱：(M+H)+＝533/5
     (M+H+Na)++＝278/9实施例1401-甲基-2-[N-[4-(正辛基氧基羰基脒基)苯基)-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-苯基-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺
以类似于实施例90的方法，用1-甲基-2-[N-(4-脒基苯基)-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-苯基-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺-盐酸盐及氯甲酸正辛酯制备。产额：理论值的34％C37H46N6O5(654.8)Rf值：0.15(硅胶；二氯甲烷/乙醇＝19∶1)EKA质谱：(M+H)+＝655
     (M+H+Na)++＝339
     (M+Na)+＝677实施例1411-甲基-2-[N-(4-脒基-2-乙基-苯基)-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-苯基-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺-盐酸盐
以类似于实施例25d的方法，用1-甲基-2-[N-(4-氰基-2-乙基-苯基)-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-苯基-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺，乙醇化盐酸，乙醇及碳酸铵制备。产额：理论值的61％C30H34N6O3(526.6)EKA质谱：(M+H)+＝527
     (M+H+Na)++＝275
     (M+2H)++＝264实施例1421-甲基-2-[N-(4-脒基苯基)-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-苄基酰胺-盐酸盐
以类似于实施例25d的方法，用1-甲基-2-[N-(4-氰基苯基)-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-苄基酰胺，乙醇化盐酸，乙醇及碳酸铵制备。产额：理论值的63％C24H24N6O(412.5)Rf值：0.76(硅胶；二氯甲烷/乙醇＝4∶1)EKA质谱：(M+H)+＝413实施例1431-甲基-2-[N-[4-(N-(2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基)羰基脒基)-苯基]-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(2-吡啶基)-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺
以类似于实施例90的方法，用1-甲基-2-[N-(4-脒基苯基)-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(2-吡啶基)-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺-盐酸盐及二乙二醇单乙基醚的氯甲酸酯制备。产额：理论值的43％C34H41N7O7(659.8)Rf值：0.56(硅胶；二氯甲烷/甲醇＝9∶1)EKA质谱：(M+H)+＝660
     (M+H+Na)++＝341.7实施例1441-甲基-2-[N-(4-脒基苯基)-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(1-甲基吡唑-4-基)-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺-盐酸盐
以类似于实施例25d的方法，用1-甲基-2-[N-(4-氰基苯基)-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(2-吡啶基)N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺，乙醇化盐酸，乙醇及碳酸铵制备。产额：理论值的60％C26H30N8O3(502.6)Rf值：0.13(硅胶；二氯甲烷/乙醇＝4∶1)EKA质谱：(M+H)+＝503
     (M+H+Na)++＝263
     (M+2H)+＝252实施例1453-甲基-2-[(4-脒基苯基)-硫基甲基]-咪唑并[4，5-b]-吡啶-6-基-羧酸-N-苯基-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺-盐酸盐
以类似于实施例1的方法，用3-甲基-2-[(4-氰基苯基)硫基甲基]-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基-羧酸-N-苯基-N-(2-甲氧基羰基乙基)-酰胺，乙醇化盐酸，乙醇及碳酸铵制备。产额：理论值的88％C27H28N6O3S(516.63)Rf值：0.23(硅胶；醋酸乙酯/乙醇/氨＝50∶45∶5)EKA质谱：(M+H)+＝517
   (M+H+Na)++＝270实施例1463-甲基-2-[N-(4-脒基苯基)-氨基甲基]-咪唑并[4，5-b]-吡啶-6-基-羧酸-N-苯基-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺-盐酸盐
以类似于实施例1的方法，用3-甲基-2-[N-(4-氰基苯基)-氨基甲基]-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基-羧酸-N-苯基-N-(2-甲氧基羰基乙基)-酰胺，乙醇化盐酸，乙醇及碳酸铵制备。产额：理论值的82％C27H28N7O3(499.58)Rf值：0.20(硅胶；醋酸乙酯/乙醇/氨＝50∶45∶5)EKA质谱：(M+H)+＝500
     (M+H+Na)++＝261.7实施例1473-甲基-2-[(4-脒基苯基)-硫基甲基]-咪唑并[4，5-b]-吡啶-6-基-羧酸-N-苯基-N-(2-羟基羰基乙基)-酰胺-盐酸盐
以类似于实施例2的方法，用3-甲基-2-[(4-脒基苯基)-硫基甲基]-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基-羧酸-N-苯基-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺盐酸盐及氢氧化钠溶液制备。产额：理论值的88％C25H24N6O3S(488.56)Rf值：0.21(硅胶；醋酸乙酯/乙醇/氨＝50∶45∶5)EKA质谱：(M+H)+＝489
     (M+Na)+＝511实施例1483-甲基-2-[N-(4-脒基苯基)-氨基甲基]-咪唑并[4，5-b]-吡啶-6-基-羧酸-N-苯基-N-(2-羟基羰基乙基)-酰胺-盐酸盐
以类似于实施例2的方法，用3-甲基-2-[N-(4-脒基苯基)-氨基甲基]-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基-羧酸-N-苯基-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺盐酸盐及氢氧化钠溶液制备。产额：理论值的80％C25H25N7O3(471.52)Rf值：0.19(硅胶；醋酸乙酯/乙醇/氨＝50∶45∶5)EKA质谱：(M+H)+＝472
     (M+Na)+＝494
     (M+2Na)++＝258.6实施例1491-甲基-2-[N-(4-脒基苯基)-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-磺酸-N-苯基-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺-盐酸盐a)1-甲基-2-[N-(4-氰基苯基)-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-磺酸-N-苯基-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺
将2.54克(6.2mMol)3-硝基-4-甲基氨基-苯磺酸-N-苯基-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺于75毫升乙醇及75毫升二氯甲烷的混合物中于室温5巴氢压下于钯/碳(10％)上氢化。将所得粗制产物3-氨基-4-甲基氨基-苯磺酸N-苯基-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺，不必纯化即溶于30毫升氯氧化磷内，然后加入1.1克(6.2mMol)N-(4-腈基苯基)-甘氨酸，将该混合物加热回流二小时。冷至室温后将反应混合物加入到约70毫升水内，同时冷却，以分解多余的氯氧化磷。所得溶液以固体碳酸钠中和，并用30毫升醋酸乙酯萃取三次。蒸发去除溶剂后粗制产物进行柱色层纯化(100克硅胶；淋洗剂：环己烷/醋酸乙酯＝2∶3)。产额：860毫克(理论值的26.8％)熔点：188-191℃C27H27N5O3S(517.6)Rf值：0.52(硅胶；二氯甲烷/甲醇＝9∶1)EKA质谱：(M+H)+＝518
     (M+Na)+＝540b)1-甲基-2-[N-(4-脒基苯基)-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-磺酸-N-苯基-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺-盐酸盐
以类似于实施例25d的方法，用1-甲基-2-[N-(4-氰基苯基)-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-磺酸-N-苯基-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺，乙醇化盐酸，乙醇，及碳酸铵制备。产额：理论值的87％C27H30N6O4S(534.6)Rf值：0.13(硅胶；二氯甲烷/乙醇＝9∶1)EKA质谱：(M+H)+＝535
     (M+H+Na)++＝279实施例1501-甲基-2-[N-(4-脒基苯基)-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-磺酸-N-(1-甲基吡唑-4-基)-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺-盐酸盐
以类似于实施例25d的方法，用1-甲基-2-[N-(4-氰基苯基)-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-磺酸-N-(1-甲基吡唑-4-基)-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺，乙醇化盐酸，乙醇，及碳酸铵制备。产额：理论值的38％C25H30N8O4S(538.6)Rf值：0.09(硅胶；二氯甲烷/乙醇＝9∶1)EKA质谱：(M+H)+＝539实施例1511-甲基-2-[N-(4-脒基苯基)-氨基甲基]-5-(2.3-二氢吲哚-1-基-磺酸)-苯并咪唑-盐酸盐
以类似于实施例25d的方法，用1-甲基-2-[N-(4-氰基苯基)-氨基甲基]-5-(2，3-二氢吲哚-1-基-磺酸)-苯并咪唑，乙醇化盐酸，乙醇，及碳酸铵制备。产额：理论值的15％Rf值：0.36(硅胶；二氯甲烷/甲醇＝4∶1)C24H24N6O2S(460.6)EKA质谱：(M+H)+＝461实施例1521-甲基-2-[N-(4-脒基苯基)-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-磺酸-N-苯基-N-(2-羟基羰基乙基)-酰胺
以类似于实施例26的方法，用1-甲基-2-[N-(4-脒基苯基)-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-磺酸-N-苯基-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺-盐酸盐及氢氧化钠溶液制备。产额：理论值的24％Rf值：0.55(反相RP-18硅胶；甲醇/5％盐水溶液＝3∶2)C25H26N6O4S(506.6)EKA质谱：(M+H)+＝507
     (M+Na)+＝529
     (M+2Na)++＝276实施例1531-甲基-2-[N-(4-脒基苯基)-氨基甲基]-5-(异二氢吲哚-2-基-磺酰基)-苯并咪唑-盐酸盐
以类似于实施例25d的方法用1-甲基-2-[N-(4-氰基苯基)-氨基甲基]-5-(异二氢吲哚-2-基-磺酰基)-苯并咪唑，乙醇化盐酸，乙醇，及碳酸铵制备。产额：理论值的33％Rf值：0.32(硅胶；二氯甲烷/甲醇＝4∶1)C24H24N6O2S(460.6)EKA质谱：(M+H)+＝461实施例1542-[2-(4-脒基苯基)-乙基]-喹唑啉-7-基-羧酸-N-苯基-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺-盐酸盐a)4-甲基-3-硝基-苯甲酸乙酯
于3毫升浓盐酸及4毫升浓硫酸的溶液中在搅拌下于5℃滴加4.9克(0.03Mol)对-甲苯酸乙酯，并搅拌，在冰浴内冷却下搅拌1小时。加热至周边温度后将混合物倒入冰水上，用醋酸乙酯萃取。有机萃取物用碳酸氢钠溶液洗涤，干燥，蒸发。产额：5.7克(理论值的90％)Rf值：0.81(硅胶；醋酸乙酯/环己烷＝1∶1)b)4-(2-二甲基氨基乙烯基)-3-硝基-苯甲酸甲酯
将1.0克(4.8mMol)4-甲基-3-硝基-苯甲酸乙酯，0.74克(6.2mMol)二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛及2毫升二甲基甲酰胺在搅拌下加热至140℃ 3小时。然后蒸馏去除溶剂，所得粗制产物直接使用不必纯化。产额：1.2克(理论值的100％)Rf值：0.54(硅胶；醋酸乙酯/环己烷＝1∶1)c)4-甲酰基-3-硝基-苯甲酸甲酯
将1.2克(4.8mMol)4-(2-二甲基氨基乙烯基)-3-硝基-苯甲酸甲酯溶于120毫升四氢呋喃/水(1∶1)内，加入3.0克(14.3mMol)偏高碘酸钠后，将混合物于室温搅拌20小时。该悬浮液再以水及二氯甲烷稀释，用二氯甲烷萃取。合并的有机萃取物用碳酸氢钠溶液洗，干燥，蒸发。残余物于硅胶上进行色层法，用醋酸乙酯/环己烷(1∶3)洗脱。产额：0.6克(理论值的63％)Rf值：0.63(硅胶；醋酸乙酯/环己烷＝1∶1)d)3-氨基-4-甲酰基-苯甲酸甲酯
在25毫升乙醇/冰醋酸/水(2∶2∶1)的溶液中加入0.6克(2.9mMol)4-甲酰基-3-硝基-苯甲酸甲酯，1.2克(21.4mMol)铁粉及0.01毫升浓盐酸，将该混合物在搅拌下回流15分钟。然后分离出铁，溶液以水稀释，并用二氯甲烷萃取。合并的有机萃取物用水洗，干燥，蒸发。产额：0.3克(理论值的58％)Rf值：0.74(硅胶；二氯甲烷/甲醇＝9.5∶0.5)e)3-[3-(4-氰基苯基)-丙酰基氨基]-4-甲酰基-苯甲酸甲酯
将1.0克(5.6mMol)3-氨基-4-甲酰基-苯甲酸甲酯及1.1克(5.6mMol)4-氰苯基丙酰氯溶于50毫升二氯甲烷内，加0.7克(5.6mMol)N-乙基-二异丙基胺后将该混合物于室温搅拌24小时。然后用碳酸氢钠溶液萃取，将合并的有机萃取物干燥，蒸发。残余物于硅胶上进行色层法，用醋酸乙酯/环己烷(1∶3)洗脱。产额：0.6克(理论值的32％)Rf值：0.60(硅胶；醋酸乙酯/环己烷＝1∶1)f)2-[2-(4-氰基苯基)-乙基]-喹唑啉-7-羧酸甲酯
将0.6克(1.8mMol)3-[3-(4-氰基苯基)-丙酰基氨基]-4-甲酰基苯甲酸乙酯与10毫升甲醇氨溶液在加压烧瓶内振荡36小时。然后蒸馏去除溶剂，残余物在硅胶上进行色层法，用含0至1％甲醇的二氯甲烷洗脱。产额：0.35克(理论值的62％)Rf值：0.38(硅胶；醋酸乙酯/环己烷＝1∶1)g)2-[2-(4-氰基苯基)-乙基]-喹唑啉-7-羧酸
将0.3克(0.94mMol)2-[2-(4-氰基苯基)-乙基]-喹唑啉-7-羧酸甲酯溶于4.7毫升1N的氢氧化锂溶液及4毫升四氢呋喃中，于室温搅拌3小时。然后加入4.7毫升1N盐酸，将该混合物搅拌30分钟。吸滤沉淀出的产物，用水洗，干燥。产额：0.30克(理论值的100％)Rf值：0.1(硅胶；醋酸乙酯/环己烷＝1∶1)h)2-[2-(4-氰基苯基)-乙基]-喹唑啉-7-基-羧酸-N-苯基-N-(2-甲氧基羰基乙基)-酰胺
将0.4克(1.3mMol)2-[2-(4-氰基苯基)-乙基]-喹唑啉-7-羧酸和5毫升亚硫酰氯于50℃搅拌60分钟。然后蒸馏去除亚硫酰氯，将残余物溶于二氯甲烷内，与0.24克(1.3mMol)3-(N-苯基氨基)丙酸甲酯和0.22毫升(1.3mMol)N-乙基二异丙基胺混合，于室温搅拌18小时。真空蒸发去除溶剂后，残余物于硅胶上进行色层法，用含1％甲醇的二氯甲烷洗脱。产额：230毫克(理论值的37％)Rf值：0.64(硅胶；醋酸乙酯/甲醇＝9∶1)i)2-[2-(4-脒基苯基)-乙基]-喹唑啉-7-基-羧酸-N-苯基-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺-盐酸盐
将230毫克(0.5mMol)2-[2-(4-氰基苯基)-乙基]-喹唑啉-7-基-羧酸-N-苯基-N-(2-甲氧基羰基乙基)-酰胺在30毫升饱和的乙醇化盐酸内于室温搅拌8小时。然后将混合物真空蒸发至干，将残余物溶于20毫升乙醇内，与0.5克(5.0mMol)碳酸铵混合，于室温搅拌过夜。蒸馏去除溶剂后，粗产物在硅胶上进行色层法，用二氯甲烷/乙醚(4∶1)洗脱。产额：100毫克(理论值的39％)Rf值：0.5(硅胶；醋酸乙酯/乙醇＝4∶1)C29H29H5O3(495.59)质谱：(M+H)+＝496实施例1551-甲基-2-[N-(4-脒基苯基)-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-磺酸-N-(1-甲基吡唑-4-基)-N-(2-羟基羰基乙基)-酰胺
以类似于实施例26的方法，用1-甲基-2-[N-(4-脒基苯基)-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-磺酸-N-(1-甲基吡唑-4-基)-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺-盐酸盐及氢氧化钠溶液制备。产额：理论值的95％C23H26N8O4S(510.6)Rf值：0.53(反相硅胶RP-18；甲醇+5％盐水溶液)EKA质谱：(M+H)+＝511
     (M+Na)+＝533
     (M+2Na)++＝278实施例1561-甲基-2-[N-(3-脒基-吡啶-6-基)-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(2-吡啶基)-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺-盐酸盐a)3-[(N-叔-丁氧基羰基-氨基)乙酰氨基]-4-甲基氨基-苯甲酸-N-(2-吡啶基)-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺
将19.2克(0.11Mol)N-叔-丁氧基羰基甘胺酸溶于175毫升二甲基甲酰胺内，与35.2克(0.11Mol)O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基四氟硼酸盐，11.0克三乙基胺及34.2克(0.10Mol)3-氨基-4-甲基氨基-苯甲酸-N-(2-吡啶基)-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺混合，于室温搅拌2.5小时。然后将反应溶液与5升冰水混合，搅拌2小时。滤出生成的灰色沉淀物，用水洗，干燥，在加入活性碳下用醋酸乙酯重结晶。产额：39.85克(理论值的80％)C25H33N5O6(499.6)Rf值：0.55(硅胶；二氯甲烷/乙醇＝19∶1)b)1-甲基-2-(N-叔-丁氧基羰基-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(2-吡啶基)-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺
将10.0克(0.02Mol)3-[(N-叔-丁氧基羰基-氨基)乙酰氨基]-4-甲基氨基-苯甲酸-N-(2-吡啶基)-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺溶于50毫升冰醋酸内，加热回流一小时。然后蒸馏去除溶剂，残余物与冰水混合，加2N氨水使pH调整至8。用醋酸乙酯萃取三次后，合并的有机相用盐水溶液洗，于硫酸钠上干燥。蒸发去除溶剂后，粗制产物于硅胶上进行色层分离，先用二氯甲烷洗脱，再用二氯甲烷/乙醇(50∶1)及(25∶1)洗脱。合并所需部分，蒸发。产额：5.85克(理论值的61％)C25H31N5O5(481.6)Rf值：0.70(硅胶；二氯甲烷/乙醇＝9∶1)c)1-甲基-2-氨基甲基-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(2-吡啶基)-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺-三氟醋酸盐
将4.81克(0.10Mol)1-甲基-2-(N-叔-丁氧基羰基-氨基甲基)苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(2-吡啶基)-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺溶于25毫升二氯甲烷内，与5毫升三氟醋酸混合，于室温搅拌5小时。然后蒸发去除溶剂，残余物与醚搅拌。滤取形成的沉淀物，用醚洗，滤出所形成的晶体，用醚洗并干燥。产额：3.15克(理论值的68％)C20H23N5O3(381.4)Rf值：0.18(硅胶；二氯甲烷/乙醇＝9∶1)d)1-甲基-2-[N-(3-氰基-吡啶-6-基)-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(2-吡啶基)-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺
将1.5克(3.25mMol)1-甲基-2-氨基甲基-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(2-吡啶基)-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺-三氟醋酸盐搅拌入10毫升N-乙基-二异丙基胺内，在100℃加热15分钟。加入720毫克(5.25mMol)2-氯-5-氰基-吡啶后，将反应混合物在125℃加热2小时。冷至室温后，以约20毫升水搅拌，加1N盐酸将pH调整至4，此混合物以醋酸乙酯萃取三次。合并的有机相用盐水溶液洗，于硫酸钠上干燥。蒸发去除溶剂后，粗制产物在硅胶上进行色层法，先用二氯甲烷洗脱，再用二氯甲烷/乙醇(25∶1)及(19∶1)洗脱。合并所需部分，蒸发。产额：1.05克(理论值的67％)C26H25N7O(483.6)质谱：(M+H)+＝484e)1-甲基-2-[N-(3-脒基-吡啶-6-基)-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(2-吡啶基)-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺-盐酸盐
以类似于实施例25d的方法，用1-甲基-2-[N-(3-氰基-吡啶-6-基)-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(2-吡啶基)-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺及乙醇化盐酸，乙醇与碳酸铵制备。产额：理论值的38％C28H28N8O3(500.6)质谱：(M+H)+＝501实施例1571-甲基-2-[N-(4-脒基苯基)氨基甲基]-吲哚-5-基-羧酸-N-苯基-N-(2-甲氧基羰基乙基)-酰胺-盐酸盐a)4-硝基-苯甲酸-N-苯基-N-(2-甲氧基羰基乙基)酰胺
将16.7克(0.1Mol)4-硝基苯甲酸于50毫升亚硫酰氯及3滴二甲基甲酰胺内加热回流1小时。真空蒸馏去除溶剂后，将粗制产物溶于150毫升四氢呋喃内并滴加到18克(0.1Mol)N-(2-甲氧基羰基乙基)-苯胺于250毫升四氢呋喃及42毫升(0.3Mol)三乙基胺中的溶液中。在室温搅拌1小时后，反应混合物用250毫升醋酸乙酯稀释，用200毫升14％盐水溶液洗二次。蒸馏去除溶剂后，残余物进行色层法(硅胶；二氯甲烷)，制得黄色油体，此油体慢慢固化。产额：32.6克(理论值的100％)Rf值：0.37(硅胶；二氯甲烷/甲醇＝50∶1)b)4-氨基-苯甲酸-N-苯基-N-(2-甲氧基羰基乙基)酰胺
将22克(67mMol)4-硝基-苯甲酸-N-苯基-N-(2-甲氧基羰基乙基)-酰胺在50毫升甲醇内用2克10％钯/碳在3巴氢压下氢化3小时。过滤并蒸馏去除溶剂后，反应混合物以100毫升醚洗，白色结晶产物直接使用。产额：18.6克(理论值的94％)Rf值：0.70(硅胶；二氯甲烷/甲醇＝19∶1)c)2-甲基-3-硫基甲基-吲哚-5-基-羧酸-N-苯基-N-(2-甲氧基羰基乙基)-酰胺
将26.8克(91mMol)4-氨基-苯甲酸-N-苯基-N-(2-甲氧基羰基乙基)酰胺溶于500毫升二氯甲烷内，冷至-70℃，于30分钟内与新制的叔-丁基次氯酸酯(M.J.Mintz等人.，Organic Synthesis，Coll.Vol.5，184页)混合。该混合物在-70℃下搅拌2小时，然后在10分钟期间滴加9.46克(91mMol)甲基丙硫酮在40ml二氯甲烷中的溶液，再继续搅拌1.5小时。然后加入12.7毫升(9.1克，91mMol)三乙基胺在25毫升二氯甲烷中的溶液。此混合物在-78℃放置30分钟，然后缓慢升至室温过夜。用50毫升水洗二次后，分离有机相，用硫酸钠干燥。真空除去溶剂后，经色层分离纯化后(硅胶；醋酸乙酯/石油醚＝2∶8至3∶7)得白色无定形物质。产额：24.1克(理论值的69％)Rf值：0.58(硅胶；醋酸乙酯/石油醚＝1∶1)C21H22N2O3S(382.49)质谱：(M)+＝382d)1-叔-丁氧基羰基-2-甲基-吲哚-5-基-羧酸-N-苯基-N-(2-甲氧基羰基乙基)-酰胺
将8.9克(23mMol)2-甲基-3-硫基甲基-吲哚-5-基-羧酸-N-苯基-N-(2-甲氧基羰基乙基)-酰胺溶于600毫升乙醇内，与约150毫克阮内镍混合，于室温搅拌2小时(类似于P.G.Gassman等人，Organic Synthesis Coll.Vol.6，601页)。然后过滤混合物，真空除去溶剂。将所得粗制产物(8克)溶于200毫升无水四氢呋喃中，与150毫克二甲基氨基吡啶及6.84克(32mMol)二-叔丁基焦碳酸酯混合，于50℃搅拌2.5小时。真空除去溶剂后，所得粗制产物进行色层分离(硅胶；醋酸乙酯/石油醚＝1∶4)。产额：10.0克(理论值的98％)Rf值：0.40(硅胶；醋酸乙酯/石油醚＝3∶7)e)2-[N-(4-氰基苯基)氨基甲基]-吲哚-5-基-羧酸-N-苯基-N-(2-甲氧基羰基乙基)-酰胺
将3.5克(8mMol)1-叔-丁氧基羰基-2-甲基-吲哚-5-基-羧酸-N-苯基-N-(2-甲氧基羰基乙基)-酰胺溶于80毫升四氯化碳内，与1.5克(8.4mMol)N-溴-丁二酰胺及20毫克氮双异丁基腈混合，加热回流2.5小时。然后趁热过滤溶液，所得滤液用饱和碳酸氢钠溶液洗，用硫酸钠干燥。蒸馏去除溶剂后，将所得粗制产物溶于30毫升N-乙基二异丙基胺内，与1.0克(8mMol)4-氨基苯甲腈混合，加热回流2.5小时。真空蒸馏去除溶剂，所得残余物进行色层分离纯化(硅胶；醋酸乙酯/石油醚＝1∶4至1∶1)。产额：1.1克(理论值的30％)Rf值：0.21(硅胶；醋酸乙酯/石油醚＝1∶1)f)1-甲基-2-[N-(4-硫代氨甲酰基-苯基)氨基甲基]-吲哚-5-基-羧酸-N-苯基-N-(2-甲氧基羰基乙基)-酰胺
将1.5克(3.3mMol)2-[N-(4-氰基苯基)氨基甲基]-吲哚-5-基-羧基-N-苯基-N-(2-甲氧基羰基乙基)-酰胺溶于60毫升二甲苯内，与0.45克(3.3mMol)碳酸钾及0.5毫升(3.3mMol)对-甲苯磺酸甲酯混合，加热回流4小时。然后再加同量的碳酸钾及甲苯磺酸甲酯，将此混合物加热回流过夜。过滤，用丙酮洗。将所得滤液浓缩后，将所得残余物进行色层分离纯化(硅胶；醋酸乙酯/石油醚＝1∶4至2∶3)。将所得N-甲基化的吲哚(产额：0.4克，理论值的41％)溶于20毫升吡啶内，与0.67毫升(1.37mMol)三乙基胺混合。然后在这样制得的溶液内引入硫化氢气。4.5天后，通入氮气30分钟，蒸馏去除溶剂，所得残余物进行色层分离纯化(硅胶；二氯甲烷/乙醇99∶1至98∶2)。产额：0.30克(理论值的43％)C28H28N4O3S(500.62)EKA质谱：(M+H)+＝501
     (M+Na)+＝523g)1-甲基-2-[N-(4-脒基苯基)氨基甲基]吲哚-5-基-羧酸-N-苯基-N-(2-甲氧基羰基乙基)-酰胺-盐酸盐
将0.30克(0.60mMol)1-甲基-2-[N-(4-硫代氨甲酰基-苯基)-氨基甲基]-吲哚-5-基-羧酸-N-苯基-N-(2-甲氧基羰基乙基)-酰胺与0.75毫升(12mMol)甲基碘一起溶于20毫升丙酮内，于室温搅拌2小时。然后蒸馏去除溶剂，粗制产物与1.0克醋酸铵一起在12毫升乙醇及5毫升二氯甲烷内40℃下搅拌20小时。真空蒸馏去除溶剂，所得残余物进行色层分离纯化(硅胶；二氯甲烷/乙醇9∶1至4∶1)。产额：理论值的55％C28H29N5O3(483.58)Rf值：0.20(硅胶；二氯甲烷/乙醇＝4∶1+1滴醋酸)EKA质谱：(M+H)+＝484实施例1581-甲基-2-[N-(4-脒基吡啶)氨基甲基]-噻吩并[2.3-d]咪唑-5-基-羧酸-N-苯基-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺-盐酸盐a)甲氧基醋酸亚氨基乙酯盐酸盐
将35.5克(0.50Mol)甲氧基乙腈于29毫升(23克，0.50Mol)乙醇及30毫升无水二乙醚内的溶液冷至0℃，用1小时通入22.5克(0.62Mol)氯化氢，在通入此气体完了时结晶出反应产物。为使沉淀完全，与130毫升二乙醚混合，滤出无色针状物质。产额：66.4克(理论值的86％)熔点：117-118℃b)4-羟基甲基-2-甲氧基甲基-咪唑
将30.6克(0.20Mol)甲氧基醋酸亚氨基乙酯盐酸盐，18克(0.20Mol)1，3-二羟基丙酮及200毫升液体氨的混合物、在搅拌高压锅内在27巴68℃下加热3小时(类似于P.Dziuron等人.Arch Pharm.307，1974，470页)。然后排除氨，和200毫升二氯甲烷混合。滤出生成的白色沉淀，用二氯甲烷洗。将滤液蒸发，所得残余物进行色层分离纯化(氧化铝；二氯甲烷/乙醇＝90∶10至85∶15)。产额：26.7克(理论值的94％)Rf值：0.43(硅胶；二氯甲烷/乙醇＝9∶1)C6H10N2O2(142.20)质谱：(M)+＝142c)4-羟基甲基-2-甲氧基甲基-1-甲基-咪唑与5-羟基甲基-2-甲氧基甲基-1-甲基-咪唑的1∶1混合物
将7.1克(50mMol)4-羟基甲基-2-甲氧基甲基-咪唑，3.0克(53mMol)氢氧化钾粉及3.4毫升(0.55mMol)甲基碘的混合物于100毫升二甲基甲酰胺内在50℃加热4小时(类似于I.Sinclair等人，J.Med.Chem.，29，1986，261)。然后真空蒸馏去除溶剂，粗制产物进行柱色层分离纯化(氧化铝；二氯甲烷/乙醇＝99∶1至95∶5)。产额：6.1克(理论值的78；二种区异构物1∶1的混合物)Rf值：0.32(硅胶；二氯甲烷/乙醇＝19∶1)d)5-氯-4-羟基甲基-2-甲氧基甲基-1-甲基咪唑
将1∶1的7.7克(49mMol)4-羟基甲基-2-甲氧基甲基-1-甲基-咪唑和5-羟基甲基-2-甲氧基甲基-1-甲基-咪唑的混合物及7.3克(55mMol)N-氯-丁二酰胺在48毫升乙二醇单乙基醚和70毫升二噁烷内在50℃加热10小时。然后真空蒸馏去除溶剂，粗制产物进行柱色层分离纯化(硅胶；二氯甲烷/乙醇＝99∶1至90∶10)，制得异构上纯的标题化合物。产额：3.4克(理论值的36％)Rf值：0.40(硅胶；二氯甲烷/乙醇＝19∶1)e)5-氯-4-甲酰基-2-甲氧基甲基-1-甲基-咪唑
将3.4克(18mMol)5-氯-4-羟基甲基-2-甲氧基甲基-1-甲基-咪唑溶于100毫升二氯甲烷内，分二次中间隔二小时加入二氧化锰(2×6.0克，总量为0.14Mol)。4小时后滤出无机成分，排除溶剂，所得粗制产物直接使用不需进一步纯化。产额：3.0克(理论值的89％)Rf值：0.44(硅胶；二氯甲烷/乙醇＝50∶1)f)1-甲基-2-甲氧基甲基-噻吩并[2.3-d]咪唑-5-基羧酸乙酯
在新制备的乙醇化钠(由391毫克，17mMol钠制备)于15毫升乙醇内的溶液中滴加1.9毫升(2.1克，17mMol)巯基乙酸乙酯。于室温搅拌1小时后，加入在20毫升无水乙醇中的1.6克(8.5mMol)5-氯-4-甲酰基-2-甲氧基甲基-1-甲基-咪唑，将此混合物在80℃加热(类似于B.Iddon et al.，J.Chem.Soc.Perkin Trans.I，1987，1457)。5小时后蒸馏去除溶剂，将残余物溶于50毫升二氯甲烷内，用20毫升水洗。水相再次用20毫升二氯甲烷洗，然后将合并的有机相用硫酸钠干燥。真空蒸馏去除溶剂，所得粗制产物进行柱色层分离纯化(氧化铝；二氯甲烷)。产额：1.0克(理论值的46％)Rf值：0.48(硅胶；二氯甲烷/乙醇＝50∶1)C11H14N2O3S(254.31)EKA质谱：(M+H)+＝255
     (M+Na)+＝277g)1-甲基-2-甲氧基甲基-噻吩并[2.3-d]咪唑-5-基-羧酸
于0.90克(3.54mMol)1-甲基-2-甲氧基甲基-噻吩并[2.3-d]咪唑-5-基-羧酸乙酯在30毫升乙醇中的溶液中滴加5毫升2N氢氧化钠溶液，该混合物在室温搅拌2小时。然后真空蒸馏去除溶剂，将残余物溶于5毫升水内，用10毫升二乙醚洗。水相用6毫升2N的盐酸酸化，冷至0℃，滤出生成的沉淀。产额：0.50克(理论值的63％)Rf值：0.21(硅胶；二氯甲烷/乙醇＝9∶1+数滴醋酸)C9H10N2O3S(226.26)EKA质谱：(M)+＝226h)1-甲基-2-甲氧基甲基-噻吩并[2.3-d]咪唑-5-基-羧酸-N-苯基-N-(2-甲氧基羰基乙基)-酰胺
将0.50克(2.2mMol)1-甲基-2-甲氧基甲基-噻吩并[2.3-d]咪唑-5-基-羧酸在20毫升二氯甲烷中的悬浮液和2.0毫升(3.2克，27mMol)亚硫酰氯混合，加热回流60分钟，此期间固体逐渐溶解。蒸馏去除液体成分后，将粗制产物再溶于二氯甲烷内二次。再次排除溶剂后，将粗制酰基氯溶于20毫升四氢呋喃内，滴加到0.42克(2.3mMol)N-(2-甲氧基羰基乙基)苯胺和0.92毫升(6.6mMol)三乙基胺在30毫升四氢呋喃内所构成的溶液中。于50℃搅拌16小时后，排除溶剂，所得粗制产物进行色层分离纯化(硅胶；二氯甲烷/乙醇＝100∶1)。产额：0.66克(理论值的77％)Rf值：0.47(硅胶；二氯甲烷/乙醇＝19∶1)i)1-甲基-2-(N-4-氰基苯基氨基甲基)-噻吩并[2.3-d]咪唑-5-基-羧酸-N-苯基-N-(2-甲氧基羰基乙基)-酰胺
于0.73克(1.88mMol)1-甲基-2-甲氧基甲基-噻吩并[2.3-d]咪唑-5-基-羧酸-N-苯基-N-(2-甲氧基羰基乙基)-酰胺在30毫升二氯甲烷中的溶液中于5℃下滴加2.9毫升(2.9mMol)1M的三溴化硼在二氯甲烷中的溶液。在室温搅拌16小时后，用20毫升饱和碳酸氢钠溶液洗，分出有机相，用硫酸钠干燥，过滤。将滤液与14毫升N-乙基-二异丙基胺及0.43克(3.64mMol)4-氨基苯甲腈混合。然后真空蒸馏去除二氯甲烷，所得残余物于50℃加热1小时，再真空蒸馏去除残余的溶剂。经色层分离(硅胶；二氯甲烷/乙醇＝99∶1至97∶3)得黄色油体，该油体慢慢固化。产额：0.37克(理论值的42％)Rf值：0.29(硅胶；二氯甲烷/乙醇＝50∶1+数滴氨)j)1-甲基-2-[N-(4-脒基苯基)氨基甲基]-噻吩并[2.3-d]咪唑-5-基-羧酸-N-苯基-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺-盐酸盐
将0.38克(0.80mMol)1-甲基-2-(N-4-氰基苯基氨基甲基)-噻吩并[2.3-d]咪唑-5-基-羧酸-N-苯基-N-(2-甲氧基羰基乙基)-酰胺在40毫升以氯化氢饱和的乙醇内先在0℃搅拌5小时，再于室温下搅拌直至以薄层色层分析检查不出有起始物质为止。然后以最大28℃的浴温蒸馏去除溶剂，将油体残余物溶于40毫升无水乙醇内，与1.1克碳酸铵混合。18小时后真空蒸馏去除溶剂，粗制产物进行色层分离纯化(硅胶；二氯甲烷/乙醇＝9∶1至4∶1)。产额：理论值的57％C26H28N6O3S(504.62)Rf值：0.21(硅胶；二氯甲烷/乙醇＝4∶1+数滴醋酸)EKA质谱：(M+H)+＝505
     (M+H+Na)++＝264实施例1591-甲基-2-[N-(4-脒基吡啶)氨基甲基]-噻吩并[2.3-d]咪唑-5-基-羧酸-N-苯基-N-(2-羟基羰基乙基)-酰胺-盐酸盐
以类似于实施例2的方法，用1-甲基-2-[N-(4-脒基苯基)氨基甲基]-噻吩并[2.3-d]咪唑-5-基-羧酸-N-苯基-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺-盐酸盐及氢氧化钠溶液制备。产额：理论值的85％C24H24N6O3S(476.56)Rf值：0.36(反相硅胶RP-8；甲醇+5％盐水溶液)EKA质谱：(M+H)+＝477
     (M+Na)+＝499
     (M+2Na)++＝250实施例1601-甲基-3-[N-(4-脒基苯基)硫基甲基]-喹喔啉-2-酮-6-基-羧酸-N-苯基-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺-盐酸盐a)1-甲基-3-[N-(4-氰基苯基)硫基甲基]-喹喔啉-2-酮-6-基-羧酸-N-苯基-N-(2-甲氧基羰基乙基)-酰胺
将2.5克(7.6mMol)3-氨基-4-甲基氨基-苯甲酸-N-苯基-N-(2-甲氧基羰基乙基)-酰胺及2.4克(9.6mMol)3-(4-氰基苯基)硫基-2-氧-丙酸乙酯于50毫升乙醇中的溶液加热至沸30分钟。除去溶剂后将粗制产物进行色层分离纯化(硅胶；二氯甲烷)。产额：1.6克(理论值的40％)Rf值：0.63(硅胶；乙酸乙酯/乙醇/氨＝90∶10∶1)b)1-甲基-3-[N-(4-脒基苯基)硫基甲基]-喹喔啉-2-酮-6-基-羧酸-N-苯基-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺-盐酸盐
以类似于实施例1的方法，用1-甲基-3-[N-(4-氰基苯基)硫基甲基]-喹喔啉-2-酮-6-基-羧酸-N-苯基-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺和乙醇化盐酸，乙醇，与碳酸铵制备。产额：理论值的23％C28H27N5O4S(543.64)Rf值：0.25(硅胶；醋酸乙酯/乙醇/氨＝50∶45∶5)EKA质谱：(M+H)+＝544
      (M+Na)+＝566实施例1613-甲基-2-[2-(4-脒基苯基)乙基]-咪唑并[1.2-a]吡啶-7-基-羧酸-N-苯基-N-(2-乙氧羰基乙基)-酰胺-盐酸盐a)3-甲基-2-[2-(4-氰基苯基)乙基]-咪唑并[1.2-a]吡啶-7-基-羧酸-N-苯基-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺
将1.4克(4.6mMol)3-甲基-2-[2-(4-氰基苯基)乙基]-咪唑并[1.2-a]吡啶-7-基-羧酸(以类似于Y.Katsura等人.Chem.Pharm.Bull.1922，40，1424-1438所述方法用4-溴-1-(4-氰基苯基)-1-戊烯-3-酮和2-氨基吡啶-4-羧酸甲酯制备)悬浮于15毫升亚硫酰氯内，加热至沸腾1小时直至全部溶解。蒸馏去除亚硫酰氯后，将酰基氯不再纯化溶于15毫升吡啶内，并在0℃与1.0克(5.2mMol)N-(2-乙氧基羰基乙基)苯胺混合。1小时后蒸馏去除溶剂，将残余物溶于30毫升二氯甲烷内，用15毫升1N盐酸洗，用硫酸钠干燥。蒸馏去除溶剂后进行色层分离(硅胶；二氯甲烷/乙醇＝0至2％)，得棕色油体。产额：1.48克(理论值的64％)Rf值：0.73(硅胶；醋酸乙酯/乙醇/氨＝90∶10∶1)b)3-甲基-2-[2-(4-脒基苯基)乙基]-咪唑并[1.2-a]吡啶-7-基-羧酸-N-苯基-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺-盐酸盐
以类似于实施例1的方法，由3-甲基-2-[2-(4-氰基苯基)乙基]-咪唑并[1.2-a]吡啶-7-基-羧酸-N-苯基-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺及乙醇化盐酸，乙醇，与碳酸铵制备。产额：理论值的62％C29H31N5O3(497.60)Rf值：0.23(硅胶；醋酸乙酯/乙醇/氨＝50∶45∶5)EKA质谱：(M+H)+＝498实施例1623-甲基-2-[2-(4-脒基苯基)乙基]-咪唑并[1.2-a]吡啶-7-基-羧酸-N-苯基-N-(2-羟基羰基乙基)-酰胺-盐酸盐
以类似于实施例2的方法，用3-甲基-2-[2-(4-脒基苯基)乙基]-咪唑并[1.2-a]吡啶-7-基-羧酸-N-苯基-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺-盐酸盐及氢氧化钠溶液制备。产额：理论值的92％C27H27N5O3(469.55)Rf值：0.19(硅胶；醋酸乙酯/乙醇/氨＝50∶45∶5)EKA质谱：(M+H)+＝470
     (M+Na)+＝492
     (M+2H)++＝235.7
     (M+H+Na)++＝246.7
     (M+2Na)++＝257.7实施例1631-甲基-2-[N-(4-脒基苯基)氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-苯基-N-[(N-乙氧基羰基乙基-N-甲基)-2-氨基乙基]-酰胺-二盐酸盐
以类似于实施例25d的方法，用1-甲基-2-[N-(4-氰基苯基)-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-苯基-N-[(N-乙氧基羰基乙基-N-甲基)-2-氨基乙基]-酰胺及乙醇化盐酸，乙醇与碳酸铵制备。产额：理论值的80％C31H37N7O3(555.7)Rf值：0.24(硅胶；二氯甲烷/甲醇＝4∶1)EKA质谱：(M+H)+＝556
     (M+H+Na)++＝289.8
     (M+2H)++＝278.8实施例1641-甲基-2-[N-(4-脒基苯基)-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-苯基-N-[(N-羟基羰基乙基-N-甲基)-2-氨基乙基]-酰胺-盐酸盐
以实施例26的方法，用1-甲基-2-[N-(4-脒基苯基)-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-苯基-N-[(N-乙氧基羰基乙基-N-甲基)-2-氨基乙基]-酰胺-二盐酸盐及氢氧化钠溶液制备。产额：理论值的79％C29H33N7O3(527.6)Rf值：0.43(反相硅胶RP-18；甲醇/5％盐水溶液＝6∶4)EKA质谱：(M+H)+＝528
     (M+H+Na)++＝275.6
      (M+2H)++＝264.6实施例1651-甲基-2-[N-(4-脒基苯基)氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-苯基-N-(3-羟基-正-丙基)-酰胺-盐酸盐
用1-甲基-2-[N-(4-脒基苯基)-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-苯基-N-(3-苄基氧基-正-丙基)-酰胺-盐酸盐于钯/碳(10％)上于5巴氢压室温下氢化制备。产额：理论值的61％C26H28N6O2(456.6)Rf值：0.70(反相硅胶RP-18；甲醇/5％盐水溶液＝9∶1)EKA质谱：(M+H)+＝457
     (M+H+Na)++＝240实施例1661-甲基-2-[N-[4-(N-正己基氧基羰基脒基)苯基]氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(2-吡啶基)-N-(2-羟基羰基乙基)-酰胺
以类似于实施例26的方法，用1-甲基-2-[N-[4-(N-正己基氧基羰基脒基)苯基]-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(2-吡啶基)-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺及氢氧化钠溶液制备。产额：理论值的97％C32H37N7O3(599.7)Rf值：0.22(硅胶；二氯甲烷/甲醇＝9∶1)EKA质谱：(M+H)+＝600
     (M+H+Na)++＝311.7
     (M+2H)++＝300.8
     (M+2Na)++＝322.8实施例1671-甲基-2-[N-[4-(N-正己基氧基羰基脒基)苯基]氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-苯基-N-(3-羟基-正-丙基)-酰胺
以类似于实施例165的方法，用1-甲基-2-[N-[4-(N-正己基氧基羰基脒基)苯基]-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-苯基-N-(3-苄基氧基正丙基)-酰胺进行催化脱苄基而制备。产额：理论值的26％C33H40N6O4(584.7)Rf值：0.39(硅胶；二氯甲烷/甲醇＝9∶1)EKA质谱：(M+H)+＝585
     (M+H+Na)++＝304
     (M+Na)++＝607实施例1681-甲基-2-[N-(4-脒基苯基)氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(3-氟苯基)-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺-盐酸盐
以类似于实施例25d的方法，用1-甲基-2-[N-(4-氰基苯基)氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(3-氟苯基)-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺和乙醇化盐酸，乙醇与碳酸铵制备。产额：理论值的42％C28H29FN6O3(516.6)Rf值：0.31(硅胶；二氯甲烷/甲醇＝5∶1)EKA质谱：(M+H)+＝517
     (M+H+Na)++＝270实施例1691-甲基-2-[N-[4-(N-脒基苯基)氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(4-氟苯基)-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺-盐酸盐
以类似于实施例25d的方法，用1-甲基-2-[N-(4-氰基苯基)氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(4-氟苯基)-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺及乙醇化盐酸，乙醇与碳酸铵制备。产额：理论值的90％C28H29FN6O3(516.6)Rf值：0.29(硅胶；二氯甲烷/甲醇＝5∶1)EKA质谱：(M+H)+＝517
     (M+H+Na)++＝270实施例1701-甲基-2-[N-(4-(脒基苯基)氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(3-氟苯基)-N-(2-羟基羰基乙基)-酰胺
以类似于实施例26的方法，用1-甲基-2-[N-(4-脒基苯基)氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(3-氟苯基)-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺-盐酸盐及氢氧化钠溶液制备。产额：理论值的97％C26H25FN6O3(488.5)Rf值：0.13(硅胶；二氯甲烷/乙醇＝4∶1)EKA质谱：(M+H)+＝489
     (M+Na)++＝511
     (M+2Na)++＝267实施例1711-甲基-2-[N-(4-(脒基苯基)氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(4-氟苯基)-N-(2-羟基羰基乙基)-酰胺
以类似于实施例26的方法，用1-甲基-2-[N-(4-脒基苯基)氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(4-氟苯基)-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺-盐酸盐及氢氧化钠溶液制备。产额：理论值的89％C26H25FN6O3(488.5)Rf值：0.15(硅胶；二氯甲烷/乙醇＝4∶1)EKA质谱：(M+H)+＝489
     (M+Na)++＝511
     (M+2Na)++＝267实施例1721-甲基-2-[N-(4-(脒基-2-甲氧基-苯基)氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-苯基-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺-盐酸盐
以类似于实施例25d的方法，用1-甲基-2-[N-(4-氰基-2-甲氧基-苯基)氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-苯基-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺及乙醇化盐酸，乙醇与碳酸铵制备。产额：理论值的89％C29H32N6O4(528.6)Rf值：0.13(硅胶；二氯甲烷/乙醇＝4∶1)EKA质谱：(M+H)+＝529
      (M+H+Na)++＝276
      (M+2H)++＝265实施例1731-甲基-2-[N-(4-(N-4-乙基苯甲酰基脒基)苯基]-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(2-吡啶基)-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺
以类似于实施例90的方法，用1-甲基-2-[N-(4-脒基-苯基)氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸N-(2-吡啶基)-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺-盐酸盐及4-乙基苯甲酰氯制备。产额：理论值的64％C36H37N7O4(631.7)Rf值：0.78(硅胶；二氯甲烷/甲醇＝9∶1)EKA质谱：(M+H)+＝632
     (M+H+Na)++＝327.8
     (M+Na)++＝654实施例1741-甲基-2-[N-(4-(N-苄基氧基羰基脒基)苯基]-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(2-吡啶基)-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺
以类似于实施例90的方法，用1-甲基-2-[N-(4-脒基苯基)氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(2-吡啶基)-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺-盐酸盐及氯甲酸苄基酯制备。产额：理论值的64％C35H35N7O5(633.6)Rf值：0.60(硅胶；二氯甲烷/甲醇＝9∶1)EKA质谱：(M+H)+＝634
     (M+H+Na)++＝328.8
     (M+Na)+＝656实施例1751-甲基-2-[N-(4-脒基-2-甲氧基-苯基)-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-苯基N-(2-羟基羰基乙基)-酰胺
以类似于实施例26的方法，用1-甲基-2-[N-(4-脒基-2-甲氧基-苯基)-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-苯基-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺-盐酸盐及氢氧化钠溶液制备。产额：理论值的71％C27H28N6O4(500.6)Rf值：0.15(硅胶；二氟甲烷/甲醇＝4∶1)EKA质谱：(M+H)+＝501
     (M+Na)+＝523
     (M+2Na)++＝273实施例1761-甲基-2-[N-(4-脒基-2-甲氧基-苯基)-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(2-吡啶基)-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺-盐酸盐
以类似于实施例25d方法，用1-甲基-2-[N-(4-氰基-2-甲氧基-苯基)-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(2-吡啶基)-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺及乙醇化盐酸，乙醇与碳酸铵制备。产额：理论值的67％C28H31N7O4(529.6)Rf值：0.16(硅胶；二氯甲烷/乙醇＝4∶1)EKA质谱：(M+H)+＝530实施例1771-甲基-2-[N-(4-脒基-2-甲氧基-苯基)氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(2-吡啶基)-N-(2-羟基羰基乙基)-酰胺
以类似于实施例26的方法，用1-甲基-2-[N-(4-脒基-2-甲氧基-苯基)-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(2-吡啶基)-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺-盐酸盐及氢氧化钠溶液制备。产额：理论值的78％C26H27N7O4(501.6)Rf值：0.12(硅胶；二氯甲烷/乙醇＝4∶1)EKA质谱：(M+H)+＝502实施例1781-甲基-2-[N-(4-(N-苄基氧基羰基脒基)苯基)-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(2-吡啶基)-N-(2-羟基羰基乙基)-酰胺
以类似于实施例104的方法，用1-甲基-2-[N-(4-(N-苄基氧基羰基脒基)苯基]-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(2-吡啶基)-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺及氢氧化钠溶液制备。产额：理论值的62％C33H31N7O5(605.7)Rf值：0.26(硅胶；二氯甲烷/甲醇＝9∶1)EKA质谱：(M+H)+＝606
     (M+Na)+＝628
     (M-H+2Na)+＝650
     (M+2H)++＝303.8
     (M+H+Na)++＝314.8
     (M+2Na)++＝325.7实施例1791-甲基-2-[N-(4-脒基苯基)-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-苯基-N-(3-苄基氧基-正-丙基)-酰胺-盐酸盐
以类似于实施例25的方法，用1-甲基-2-[N-(4-氰基苯基)-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-苯基-N-(3-苄基氧基-正-丙基)-酰胺及乙醇化盐酸，乙醇，及碳酸铵制备。产额：理论值的61％C33H34N6O2(546.7)Rf值：0.19(硅胶；二氯甲烷/乙醇＝4∶1)EKA质谱：(M+H)+＝547
     (M+H+Na)++＝285实施例1801-甲基-2-[N-[4-(N-正己基氧基羰基脒基)苯基]--氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-苯基-N-(3-苄基氧基-正-丙基)-酰胺
以类似于实施例90的方法，用1-甲基-2-[N-(4-脒基苯基)-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-苯基-N-(3-苄基氧基-正-丙基)-酰胺-盐酸盐及氯甲酸正己酯制备。产额：理论值的73％C40H46N6O4(674.9)Rf值：0.46(硅胶；二氯甲烷/乙醇＝9∶1)EKA质谱：(M+H)+＝675
     (M+H+Na)++＝349
     (M+Na)+＝697
     (M+K)+＝713实施例1813-甲基-2-[2-(4-脒基苯基)乙基]-咪唑并[1.2-a]-吡啶-7-基-羧酸-N-(2-吡啶基)-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺-盐酸盐
以类似于实施例1的方法，用3-甲基-2-[2-(4-氰基苯基)-乙基]-咪唑并[1.2-a]吡啶-7-基-羧酸-N-(2-吡啶基)-N-(2-甲氧基羰基乙基)-酰胺-盐酸盐及乙醇化盐酸，乙醇与碳酸铵制备。产额：理论值的53％C28H30N6O3(498.59)Rf值：0.42(硅胶；醋酸乙酯/乙醇/氨＝50∶45∶5)EKA质谱：(M+H)+＝499
     (M+2Na)++＝272
     (M+H+Na)++＝261
     (M+2H)++＝250实施例1821-甲基-2-[N-(3-脒基-吡啶-6-基)-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(2-吡啶基)-N-(2-羟基羰基乙基)-酰胺
以类似于实施例26的方法，用1-甲基-2-[N-(3-氰基吡啶-6-基)-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(2-吡啶基)-N-(2-羟基羰基乙基)-酰胺及氢氧化钠溶液制备。产额：理论值的40％C24H24N8O3(472.9)Rf值：0.67(反相硅胶RP-8；甲醇/5％盐水溶液＝1∶1)EKA质谱：(M+H)+＝473实施例1831-甲基-2-[N-[4-(N-羟基脒基)苯基]-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(2-吡啶基)-N-[(2-甲烷磺酰基氨基羰基)-乙基]-酰胺a)1-甲基-2-[N-(4-氰基苯基)-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(2-吡啶基)-N-[2-(甲烷磺酰基氨基羰基)-乙基]-酰胺
将2.0克(4.5mMol)1-甲基-2-[N-(4-氰基苯基)-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(2-吡啶基)-N-(2-羟基羰基乙基)-酰胺和0.73克(4.7mMol)羰基二咪唑溶于80毫升四氢呋喃和5毫升二甲基甲酰胺内，于室温下搅拌30分钟，于90℃下搅拌2小时。同时，将0.55克(5.8mMol)甲磺酸酰胺及0.28克(5.8mMol)氢化钠悬浮于15毫升二甲基甲酰胺内，于室温下搅拌2小时。然后将该悬浮液在室温下加到四氢呋喃溶液中。12小时后，于室温下加50毫升水，并将pH值调整至6.8。该溶液以二氯甲烷萃取4次，将合并的有机相用硫酸钠干燥，蒸发。粗制产物于硅胶上进行色层分离(二氯甲烷/乙醇(40∶1))。纯化所需部分，蒸发。产额：1.05克(理论值的44％)C26H25N7O4S(531.6)Rf值：0.72(硅胶；二氯甲烷/甲醇＝9∶1)b)1-甲基-2-[N-[4-(N-羟基脒)-苯基)-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(2-吡啶基)-N-[(2-甲烷磺酰基氨基羰基)-乙基]-酰胺
以类似于实施例96的方法，用1-甲基-2-[N-(4-氰基苯基)-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(2-吡啶基)-N-[2-(甲烷磺酰基氨基羰基)-乙基]-酰胺及羟基胺制备。产额：理论值的27％C26H28N8O5S(564.6)Rf值：0.75(硅胶；二氯甲烷/乙醇＝7∶3+1％冰醋酸)EKA质谱：(M+H)+＝565
     (M+Na)+＝587实施例1841-甲基-2-[N-(5-脒基-噻唑-2-基)-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(2-吡啶基)-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺-盐酸盐
以类似于实施例25d的方法，用1-甲基-2-[N-(5-氰基-噻唑-2-基)氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(2-吡啶基)-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺及乙醇化盐酸，乙醇，及碳酸铵制备。实施例1851-甲基-2-[N-(5-脒基-噻唑-2-基)氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(2-吡啶基)-N-(2-羟基羰基乙基)-酰胺
以类似于实施例26的方法，用1-甲基-2-[N-(5-脒基-噻唑-2-基)氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(2-吡啶基)-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺-盐酸盐及氢氧化钠溶液制备。实施例1861-甲基-2-[N-(2-脒基-吡嗪-5-基)氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(2-吡啶基)-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺-盐酸盐
以类似于实施例25d的方法，用1-甲基-2-[N-(2-氰基-吡嗪-5-基)氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(2-吡啶基)-N-(2-乙氧羰基乙基)-酰胺及乙醇化盐酸，乙醇及碳酸铵制备。产额：理论值的19％C25H27N9O3(501.6)Rf值：0.28(硅胶；二氯甲烷/甲醇＝4∶1+1％冰醋酸)EKA质谱：(MH)+＝502
     (M+H+Na)++＝262.5实施例1871-甲基-2-[N-(2-脒基-吡嗪-5-基)氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(2-吡啶基)-N-(2-羟基羰基乙基)-酰胺
以类似于实施例26的方法，用1-甲基-2-[N-(2-脒基-吡嗪-5-基)氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(2-吡啶基)-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺-盐酸盐及氢氧化钠溶液制备。产额：理论值的11％C23H23N9O3(473.5)Rf值：0.55(反相硅胶RP-8；5％盐水溶液/甲醇＝6∶4)EKA质谱：(M+H)+＝474
     (M+H+Na)++＝496.6实施例1881-甲基-2-[2-[4-(N-正-己基氧基羰基脒基)苯基]-乙基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-苯基-N-[2-(1H-四唑-5-基)-乙基]-酰胺
以类似于实施例90的方法，用1-甲基-2-[2-[4-脒基苯基)-乙基]-苯开咪唑-5-基-羧酸-N-苯基-N-[2-(1H-四唑-5-基)-乙基]-酰胺及氯甲酸正-己酯制备。实施例1891-甲基-2-[N-(2-甲氧基-4-正-戊氧基羰基脒基苯基)-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-苯基-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺
以类似于实施例90的方法，用1-甲基-2-[N-(4-脒基-2-甲氧基-苯基)-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-苯基-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺盐酸盐及氯甲酸正-戊酯制备。产额：理论值的53％C35H42N6O6(642.7)Rf值：0.54(硅胶；二氯甲烷/乙醇＝9∶1)EKA质谱：(M+H)+＝643
     (M+H+Na)++333.4实施例1901-甲基-2-[N-(4-正-庚基氧基羰基脒基-2-甲氧基-苯基)-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-苯基-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺
以类似于实施例90的方法，用1-甲基-2-[N-(4-脒基-2-甲氧基-苯基)-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-苯基-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺盐酸盐及氯甲酸正-庚酯制备。产额：理论值的68％C37H46N6O6(670.8)Rf值：0.56(硅胶；二氯甲烷/乙醇＝9∶1)EKA质谱：(M+H)+＝671
     (M+H+Na)++＝347.4实施例1911-甲基-2-[N-(4-乙氧基羰基脒基-2-甲氧基-苯基)-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(2-吡啶基)N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺
以类似于实施例90的方法，用1-甲基-2-[N-(4-脒基-2-甲氧基-苯基)-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(2-吡啶基)-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺盐酸盐及氯甲酸乙酯制备。产额：理论值的43％C31H35N7O6(601.7)Rf值：0.44(硅胶；二氯甲烷/乙醇＝9∶1)EKA质谱：(M+H)+＝602
     (M+H+Na)++＝312.8实施例1921-甲基-2-[N-(2-甲氧基-4-正-戊氧基羰基脒基-苯基)-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(2-吡啶基)-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺
以类似于实施例90的方法，用1-甲基-2-[N-(4-脒基-2-甲氧基-苯基)-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(2-吡啶基)-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺盐酸盐及氯甲酸正戊酯制备。产额：理论值的72％C34H41N7O6(643.7)Rf值：0.49(硅胶；二氯甲烷/乙醇＝9∶1)EKA质谱：(M+H)+＝644
     (M+H+Na)++＝333.9实施例1931-甲基-2-[N-(2-甲氧基-4-正-庚氧基羰基脒基-苯基)-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(2-吡啶基)-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺
以类似于实施例90的方法，用1-甲基-2-[N-(4-脒基-2-甲氧基-苯基)-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(2-吡啶基)-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺盐酸盐及氯甲酸正庚酯制备。产额：理论值的55％C36H45N7O6(671.8)Rf值：0.54(硅胶；二氯甲烷/乙醇＝9∶1)EKA质谱：(M+H)+＝672
     (M+H+Na)++＝347.9实施例194每10毫升含75毫克活性物质的干安瓿成分：活性物质            75.0毫克甘露糖醇            50.0毫克注射用水           加至10毫升制备：
将活性物质及甘露糖醇溶于水内。包装后将溶液冻干。为制备即可使用的溶液时，将产物溶于注射用水内。实施例195每2毫升含35毫克活性物质的干安瓿成分：活性物质                            35.0毫克甘露糖醇                            100.0毫克注射用水                            加至2.0毫升制备：
将活性物质及甘露糖醇溶于水内。包装后将溶液冻干。为制备即可使用的溶液时，将产物溶于注射用水内。实施例196含50毫克活性物质的片剂成分：(1)活性物质                         50.0毫克(2)乳糖                             98.0毫克(3)玉米淀粉                         50.0毫克(4)聚乙烯吡咯烷酮                   15.0毫克(5)硬脂酸镁                         2.0毫克
                                215.0毫克制备：
将(1)，(2)及(3)混合，以(4)水溶液制成颗粒。将(5)加至干燥的颗粒物质内。由该混合物压制成片，双面，二面都刻字，一面有分线。
片直径：9毫米实施例197含350毫克活性物质的片剂制备：(1)活性物质                            350.0毫克(2)乳糖                                136.0毫克(3)玉米淀粉                            80.0毫克(4)聚乙烯吡咯烷酮                     30.0毫克(5)硬脂酸镁                           4.0毫克
                                  600.0毫克制备：
将(1)，(2)及(3)混合，以(4)水溶液制成颗粒。将(5)加至干燥的颗粒物质内。由该混合物压制成片，双面，二面都刻字，一面有分线。
片剂直径：12毫米实施例198含50毫克活性物质的胶囊成分：(1)活性物质                            50.0毫克(2)干玉米淀粉                          58.0毫克(3)乳糖粉                              50.0毫克(4)硬酸酯镁                            2.0毫克
                                   160.0毫克制备：
将(1)用(3)研磨。将研磨物在强烈搅拌下加入到(2)及(4)的混合物内。将该粉末混合物以胶囊装填机装入3号硬明胶胶囊内。实施例199含350毫克活性物质的胶囊成分：(1)活性物质                             350.0毫克(2)干玉米淀粉                           46.0毫克(3)乳糖粉                               30.0毫克(4)硬酸酯镁                             4.0毫克
                                    430.0毫克制备：
将(1)用(3)研磨。将研磨物在强烈搅拌下加入到(2)及(4)的混合物内。将该粉末混合物以胶囊装填机装入3号硬明胶胶囊内。实施例200含100毫克活性物质的栓剂1栓剂含：活性物质                           100.0毫克聚乙二醇(分子量1500)               600.0毫克聚乙二醇(分子量6000)               460.0毫克聚乙烯山梨糖醇单硬脂酸酯           840.0毫克
                               2,000.0毫克

Claims (15)

1.一种如下通式的二取代的双环杂环，其互变异构体、立体异构体、其混合物或其盐
Ra-A-Het-B-Ar-E           (I)其中A是与Het基团上的苯并基、吡啶并基、嘧啶并基、吡嗪并基、哒嗪并基或噻吩并基部分连结的羰基或磺酰基，而且同时上述各部分可不含R1基团，B是亚乙基，其中还连接到Het或Ar基团上的亚甲基可以是经氧或硫原子或经亚磺酰基，磺酰基，羰基或-NR1基团代替的，其中
R1是氢原子或C1-6-烷基，E是氰基或RbNH-C(＝NH)-基团，其中
Rb是氢原子，羟基，C1-3-烷基或可于活体内裂解的基团，Ar是亚苯基或亚萘基，需要时可被氟，氯，或溴原子或以三氟甲基，C1-3-烷基或C1-3-烷氧基取代的，亚噻吩基，亚噻唑基，亚吡啶基，亚嘧啶基，亚吡嗪基，或亚哒嗪基，必要时在碳架上可被C1-3-烷基取代的，Het指下式的双环杂环
Figure A9880262300021
，其中
X是氮原子，及
Y是氧或硫原子，或必要时被C1-6-烷基或C3-7-环烷基取代的氮原子，此外，上述双环杂环中的苯基部分中的一或二个非角(non-angular)亚甲基可各被氮原子取代的，
或X是视需要以R1基团取代的次甲基，其中R1的定义如前所述，及
Y是视需要以C1-6-烷基或C3-7-环烷基取代的氮原子，或Het是如下的基团
Figure A9880262300022
Figure A9880262300031
或
Figure A9880262300033
其中
R1的定义如上所述，
Z是氧或硫原子，
D或G基团之一是氮原子，而另一D或G基团是次甲基，及Ra是C1-6-烷基，视需要以C1-3-烷基取代的C3-7-环烷基，其中C1-3-烷基又可被羧基或于活体内可转化成羧基的基团取代，或R2NR3-基团，其中
R2是C1-4-烷基，该烷基可被羧基，C1-6-烷基氧基羰基，苄基氧基羰基，C1-3-烷基磺酰基氨基羰基，苯基磺酰基氨基羰基，三氟磺酰基氨基，三氟磺酰基氨基羰基或1H-四唑基取代，
被羟基，苯基C1-3-烷氧基，羧基-C1-3-烷基氨基，C1-3-烷氧基羰基-C1-3-烷基氨基，N-(C1-3-烷基)-羧基-C1-3-烷基氨基或N-(C1-3-烷基)-C1-3-烷氧基羰基-C1-3-烷基氨基取代的C2-4-烷基，在上述基团中于邻近氮原子的α-位的碳原子可以是未经取代的，或
视需要以C1-3-烷基取代的哌啶基，及
R3是氢原子，C1-6-烷基，视需要以C1-3-烷基取代的C3-7-环烷基，C3-6-烯基或C3-6-炔基，其中不饱和的部分是不直接连结到R2NR3-基团的氮原子上，
视需要被氟、氯或溴原子、C1-3-烷基或C1-3-烷氧基取代的苯基，视需要被C1-3烷基取代的苄基，噁唑基，异噁唑基，噻唑基，异噻唑基，吡唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，吡咯基，噻吩基，或咪唑基，或
R2或R3共同与其间的氮原子形成5-至7-员的环亚烷基亚氨基，视需要被羧基或C1-4-烷氧基羰基取代的，其上还可稠合有苯基环。
2.根据权利要求1的通式I的二取代双环杂环，其互变异构物，其药前体、其双药前体，其立体异构物，或其盐，其中A是与Het基团上的苯并基、吡啶并基、嘧啶并基、吡嗪并基、哒嗪并基或噻吩并基部分连结的羰基或磺酰基，而且同时上述各部分可不含R1基团，B是亚乙基，其中还与Het或Ar基团连结的亚甲基可被氧或硫原子或亚磺酰基，磺酰基，羰基或-NR1-基团替代的，其中R1是氢原子或C1-4-烷基，E是RbNH-C(＝NH)-基团，其中
Rb是氢原子，羟基，C1-3-烷基或可在活体内裂解的基团，Ar指亚苯基，视需要可被氟，氯或溴原子或被三氟甲基，C1-3-烷基或C1-3-烷氧基取代的，亚噻吩基，亚噻唑基，亚吡啶基，亚嘧啶基，亚吡嗪基，或亚哒嗪基，视需要在碳架上被C1-3-烷基取代的，Het指下式的双环杂环
Figure A9880262300041
其中X是氮原子，及
Y是氧或硫原子，或视需要被C1-6-烷基或C3-7-环烷基取代的氮原子，同时，上述双环杂环中苯基部分的一或二个非角(non-angular)次甲基可各被氮原子代替的，
或X是视需要被R1基团取代的次甲基，其中R1的定义如前所述，及
Y是视需要被C1-6-烷基或C3-7-环烷基取代的氮原子，或Het是如下的基团
Figure A9880262300052
或
其中R1的定义如上所述，
Z指氧或硫原子，
D或G基团中之一是氮原子，另一D或G基团是次甲基，及Ra是C1-6-烷基，视需要被C1-3-烷基取代的C3-7-环烷基，其中C1-3-烷基又可以被羧基或被于活体内可转化成羧基的基团取代，或R2NR3-基团，其中
R2是C1-4-烷基，该烷基可被羧基，C1-6-烷基氧基羰基，苄基氧基羰基，C1-3-烷基磺酰基氨基羰基，苯基磺酰基氨基羰基，三氟磺酰基氨基，三氟磺酰基氨基羰基或1H-四唑基取代，
以羟基，苯基C1-3-烷氧基，羧基-C1-3-烷基氨基，C1-3-烷氧基羰基-C1-3-烷基氨基，N-(C1-3-烷基)-羧基-C1-3-烷基氨基或N-(C1-3-烷基)-C1-3-烷氧基羰基-C1-3-烷基氨基取代的C2-4-烷基，在上述基团中于邻近氮原子的α-位的碳原子可以是不被取代的，或
视需要被C1-3-烷基取代的吡啶基，及
R3是氢原子，C1-6-烷基，视需要被C1-3-烷基取代的C3-7-环烷基，C3-6-烯基或炔基，其中不饱和的部分不可直接连结到R2NR3-基团的氮原子上，
视需要被氟、氯或溴原子取代的或被C1-3-烷基或C1-3-烷氧基取代的苯基，被C1-3烷基取代的苄基，噁唑基，异噁唑基，噻唑基，异噻唑基，吡唑基，吡咯基，噻吩基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，咪唑基，或哌啶基或
R2或R3共同与其间的氮原子形成5-至7-员的环亚烷基亚氨基，视需要被羧基或C1-4-烷氧基羰基取代的，其上还可稠合有苯基环。
3.根据权利要求1的通式I的二取代双环杂环，其互变异构物，立体异构物，或其盐，其中A是与Het基团上的苯并基、吡啶并基、嘧啶并基、吡嗪并基、哒嗪并基或噻吩并基部分连结的羰基或磺酰基，而且同时上述各部分可不含R1基团，B是亚乙基，其中与Ar基团连结的亚甲基可被氧或硫原子或被-NR1-基团代替的，其中
R1是氢原子或C1-4-烷基，E是RbNH-C(＝NH)-基团，其中
Rb是氢原子，羟基，C1-9-烷氧基羰基，环己基氧基羰基，苯基-C1-3-烷氧基羰基，苯甲酰基，p-C1-3-烷基苯甲酰基或吡啶酰基，同时上述C1-9-烷氧基羰基上2-位的乙氧基还可以被C1-3-烷基磺酰基或2-(C1-3-烷氧基)-乙基取代，Ar是1，4-亚苯基，视需要被氯原子或以甲基，乙基，或甲氧基取代的，或是2，5-亚噻吩基，Het是1-(C1-3-烷基)-2，5-苯并亚咪唑基，1-环丙基-2，5-苯并亚咪唑基，2，5-苯并亚噻唑基，1-(C1-3-烷基)-2，5-亚吲哚基，1-(C1-3-烷基)-2，5-咪唑并[4，5-b]亚吡啶基，3-(C1-3-烷基)-2，7-咪唑并[1，2-a]亚吡啶基或1-(C1-3-烷基)-2，5-噻吩并[2，3-d]亚咪唑基，及Ra是R2NR3-基团，其中
R2是被羧基，C1-6-烷基氧基羰基，苄基氧基羰基，C1-3-烷基磺酰基氨基羰基，或1H-四唑-5-基取代的C1-4-烷基，
被羟基，苄基氧基，羧基-C1-3-烷基氨基，C1-3-烷氧基羰基-C1-3-烷基氨基，N-(C1-3-烷基)-羧基-C1-3-烷基氨基或N-(C1-3-烷基)-C1-3-烷氧基羰基-C1-3-烷基氨基取代的C2-4-烷基，其中在上述基团中在邻近氮原子的α-位的碳原子可以是不被取代的，或
R3是C3-7-环烷基，炔丙基，其中不饱和的部分可不直接与R2NR3基团中的氮原子连结，视需要被氟或氯原子或被甲基或甲氧基取代的苯基，视需要被甲基取代的吡唑基，哒唑基(pyridazolyl)或吡啶基，
R2及R3共同与其间的氮原子形成5-至7-员的环亚烷基亚氨基，视需要被羧基或C1-4-烷氧基羰基取代的，其上还可稠合有苯基环。
4.根据权利要求1的通式I的二取代双环杂环，其互变异构物，立体异构物，或其盐，其中A指与Het基团上的苯并基、吡啶并基或噻吩并基部分上连结的羰基或磺酰基，而且同时上述各部分不含R1基团，B是亚乙基，其中与Ar基团连结的亚甲基可被氧或硫原子或被-NR1-基团代替的，其中
R1是氢原子或甲基，E是RbNH-C(＝NH)-基团，其中
Rb指氢原子，羟基，C1-9-烷氧基羰基，环己基氧基羰基，苄基氧基羰基，苯甲酰基，p-C1-3-烷基苯甲酰基或烟酰基，同时上述C1-9-烷氧基羰基上2-位的乙氧基还可以被C1-3-烷基磺酰基或2-(C1-3-烷氧基)-乙基取代的，
Ar是视需要被氯原子或被甲基，乙基，或甲氧基取代的1，4-亚苯基，或是2，5-亚噻吩基，Het是1-甲基-2，5-苯并亚咪唑基，1-环丙基-2，5-苯并亚咪唑基，2，5-苯并亚噻唑基，1-甲基-2，5-亚吲哚基，1-甲基-2，5-咪唑并[4，5-b]亚吡啶基，3-甲基-2，7-咪唑并[1，2-a]亚吡啶基或1-甲基-2，5-噻吩并[2，3-d]亚咪唑基，及Ra是R2NR3-基团，其中
R2是被羧基，C1-6-烷基氧基羰基，苄基氧基羰基，甲基磺酰基氨基羰基，或1H-四唑-5-基取代的C1-3-烷基，
被羟基，苄基氧基，羧基-C1-3-烷基氨基，C1-3-烷氧基羰基-C1-3-烷基氨基，N-(C1-3-烷基)-羧基-C1-3-烷基氨基或N-(C1-3-烷基)-C1-3-烷氧基羰基-C1-3-烷基氨基取代的C2-3-烷基，在上述基团中于邻近氮原子的α-位的碳原子可以是不被取代的，及
R3指炔丙基，其中不饱和的部分可不直接与R2NR3基团的氮原子连结，视需要被氟或氯原子或被甲基或甲氧基取代的苯基，或是吡啶基，
5.根据权利要求1的通式I的二取代双环杂环，其互变异构物，立体异构物，或其盐，其中A是与Het基团上的苯并基或噻吩并基部分连结的羰基，B是亚乙基，其中还和Ar基团连结的亚甲基可被-NR1基团代替的，其中
R1是氢原子或甲基，E是RbNH-C(＝NH)-基团，其中
Rb是氢原子，羟基，C1-9-烷氧基羰基，环己基氧基羰基，苄基氧基羰基，苯甲酰基，p-C1-3-烷基苯甲酰基或烟酰基，其中上述C1-9-烷氧基羰基上2-位的乙氧基还可被甲基磺酰基或2-乙氧基乙基取代的，Ar是视需要被甲氧基取代的1，4-亚苯基，或是2，5-亚噻吩基，Het是1-甲基-2，5-苯并亚咪唑基，2，5-苯并亚噻唑基，1-甲基-2，5-亚吲哚基，或1-甲基-2，5-噻吩并[2，3-d]亚咪唑基，及Ra是R2NR3-基团，其中
R2是被羧基，C1-6-烷基氧基羰基，苄基氧基羰基，甲基磺酰基氨基羰基，或1H-四唑-5-基取代的C1-3-烷基，
被羟基，苄基氧基，羧基C1-3-烷基氨基，C1-3-烷氧基羰基-C1-3-烷基氨基，N-(C1-3-烷基)-羧基--C1-3-烷基氨基或N-(C1-3-烷基)-C1-3-烷氧基羰基-C1- 3-烷基氨基取代的C2-3-烷基，在上述基团中于邻近氮原子的α-位的碳原子可以是未经取代的，及
R3是视需要被氟原子取代的苯基或是2-吡啶基。
6.下列通式I化合物，其互变异构物，其药前体，其双药前体，其立体异构物，或其盐，(a)2-[N-(4-脒基苯基)-氨基甲基]-苯并噻唑-5-羧酸-N-苯基-N-(2-羧基乙基)-酰胺，(b)2-[N-(4-脒基苯基)-N-甲基-氨基甲基]-苯并噻唑-5-基-羧酸-N-苯基-N-(2-羟基羧基乙基)-酰胺，(c)1-甲基-2-[N-(4-脒基苯基)-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-苯基-N-(2-羟基羰基乙基)-酰胺，(d)1-甲基-2-[N-(4-脒基苯基)-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-苯基-N-(3-羟基羰基丙基)-酰胺，(e)1-甲基-2-[N-(4-脒基苯基)-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(2-吡啶基)-N-(羟基羰基甲基)-酰胺，(f)1-甲基-2-[2-(2-脒基苯硫-5-基)-乙基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(2-吡啶基)-N-(2-羟基羰基乙基)-酰胺，(g)1-甲基-2-[N-(4-脒基苯基)-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(2-吡啶基)-N-(2-羟基羰基乙基)-酰胺，(h)1-甲基-2-[2-(4-脒基苯基)乙基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(2-吡啶基)-N-(羟基羰基乙基)-酰胺，(i)1-甲基-2-[2-(4-脒基苯基)乙基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-苯基-N-(2-羟基羰基乙基)-酰胺，(j)1-甲基-2-[2-(4-脒基苯基)乙基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-苯基-N-[2-(1H-四唑-5-基)乙基]-酰胺，(k)1-甲基-2-[N-(4-脒基苯基)-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-苯基-N-[2-(1H-四唑-5-基)乙基]-酰胺，(l)1-甲基-2-[N-(4-脒基苯基)-N-甲基-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(2-吡啶基)-N-(2-羟基羰基乙基)-酰胺，(h)1-甲基-2-[N-(4-脒基苯基)-N-甲基-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(3-吡啶基)-N-(2-羟基羰基乙基)-酰胺，(n)1-甲基-2-[N-(4-脒基苯基)-N-甲基-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-苯基-N-(2-羟基羰基乙基)-酰胺，(o)1-甲基-2-[N-(4-脒基苯基)-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-苯基-N-[(N-羟基羰基乙基-N-甲基)-2-氨基乙基]-酰胺，(p)1-甲基-2-[N-(4-脒基苯基)-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(3-氟苯基)-N-(2-羟基羰基乙基)-酰胺，(q)1-甲基-2-[N-(4-脒基苯基)-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(4-氟苯基)-N-(2-羟基羰基乙基)-酰胺，(r)1-甲基-2-[N-(4-脒基-2-甲氧基-苯基)-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-苯基-N-(2-羟基羰基乙基)-酰胺，(s)1-甲基-2-[N-(4-脒基-2-甲氧基-苯基)-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(2-吡啶基)-N-(2-羟基羰基乙基)-酰胺，(t)1-甲基-2-[N-(4-脒基苯基)氨基甲基]-吲哚-5-基-羧酸-N-苯基-N-(2-甲氧基羰基乙基)-酰胺，及(u)1-甲基-2-[N-(4-脒基苯基)氨基甲基]-噻吩并[2，3-d]咪唑-5-基-羧酸-N-苯基-N-(2-羟基羰基乙基)-酰胺。
7.1-甲基-2-[N-(4-脒基苯基)-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-苯基-N-(2-羟基羰基乙基)-酰胺，其药前体，双药前体及其盐。
8.1-甲基-2-[N-(4-脒基苯基)-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(2-吡啶基)-N-(羟基羰基乙基)-酰胺，其药前体，双药前体及其盐。
9.1-甲基-2-[N-(4-脒基-2-甲氧基-苯基)-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(2-吡啶基)-N-(羟基羰基乙基)-酰胺，其药前体，双药前体及其盐。
10.1-甲基-2-[N-(4-(N-正己基氧基羰基脒基)-苯基]氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(2-吡啶基)-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺，及其盐。
11.一种根据权利要求1至10中的化合物的生理上可接受的盐，其中E是RbNH-C(＝NH)-基团。
12.一种含至少一种权利要求1至10中的化合物，其中E是RbNH-C(＝NH)-基团，或含有权利要求11的盐的药物组合物，并视需要含一或多种惰性载剂和/或稀释剂。
13.根据权利要求1至10中的至少一项的化合物，其中E是RbNH-C(＝ NH)- 基团，或根据权利要求11的盐在制备药物组合物上的用途，该药物组合物具有延长凝血酶时间的效果，抑制凝血酶效果及对相关的丝氨酸蛋白酶有抑制效果。
14.一种制备根据权利要求12的药物组合物的方法，其特征在于，根据权利要求1至10中至少一项的化合物，其中E是RbNH-C(＝NH)-基团，或根据权利要求11的盐以非化学方法加工到一或多种惰性载体和/或稀释剂中。
15.一种制备根据权利要求1至11中的化合物的方法，其特征在于：
a.要制备通式I化合物，其中E是RbNH-C(＝NH)-基团，其中Rb是氢原子，羟基或C1-3-烷基时
则以视需要在反应混合物中生成的如下通式(II)的化合物与通式(III)的胺反应而制备，
          Ra-A-Het-B-Ar-C(＝NH)-Z1       (II)
式II中
A，B，Ar，Het，及Ra的定义如权利要求1至10所述，及Z1是烷氧基、芳烷氧基，烷基硫基或芳烷基硫基，
             H2N-Rb′                    (III)
式III中
Rb′是氢原子、羟基或C1-3-烷基，或
b.要制备通式I化合物，其中Ra-A-基团及E的定义如权利要求1至10所述，先决条件是Ra-A-基团含有羧基且E的定义如权利要求1至10所述，或是Ra-A-基团的定义如权利要求1至10中的所述而E是NH2-C(＝NH)-基团，或Ra-A-基团含有羧基而E是NH2-C(＝NH)-基团，时：
则将如下通式(IV)的化合物
        Ra′-A-Het-B-Ar-C-E′            (IV)
其中
A，B，Ar及Het的定义如权利要求1至10中所述，Ra′-A-基团和E′的定义如权利要求1至10所给Ra-A-基团及E所下的定义，先决条件是Ra′-A-基团含有可通过水解、酸或碱处理、热分解或加氢分解转化成羧基的基团，E的定义如权利要求1至10中所述，或E′是可通过水解、酸或碱处理、热分解或加氢分解而转化成NH2-C(＝NH)-基团的基团，Ra′-A-基团的定义如权利要求1给Ra-A-基团所下的定义，或Ra′-A-基团含有可通过水解、酸或碱处理、热分解或加氢分解而转化成羟基的基团，E′是可通过水解、酸或碱处理、热分解或加氢分解而转化成NH2-C(＝NH)-基团的基团，
通过水解、酸或碱处理、热分解或加氢分解而转化成通式I的化合物，其中Ra-A-基团和E的定义如权利要求1至10中所述，先决条件是Ra-A-基团含有羧基，而E的定义如权利要求1至10中所述，或是Ra-A-基团的定义如权利要求1至10中所述，而E是NH2-C(＝NH)-基团，或是Ra-A-基团含有羧基而E是NH2-C(＝NH)-基团，或
c.要制备通式I化合物，其中Ra-A-基团含权利要求1至10中所述的Ra-A-基团的一种酯时
则以如下通式(V)化合物与通式(VI)的醇反应或与通式VII的化合物反应
           Ra″-A-Het-B-Ar-E            (V)
式V中
B，E，Ar及Het的定义如权利要求1至10中所述，Ra″-A-基团的定义如权利要求1至10中给Ra-A-所下的定义，先决条件是Ra″-A-基团含有羧基或含有可用醇转化成对应的酯的基团，
            HO-R7                       (VI)
式VI中
R7是权利要求1至10中所述可在活体内裂解的基团的烷基部分，但不能用R6-CO-O-(R5CR6)-基团产生羧基，或与其甲酰胺乙缩醛反应，
            Z2-R8                       (VII)
式VII中
R8是权利要求1至10中所述的可在活体内裂解的基团的烷基部分，但不能用R6-CO-O-(R5CR6)-基团产生羧基，及Z2是离去基，或
d.要制备通式I化合物，其中Rb是可在活体内裂解的基团  时
则以通式(VIII)的化合物与通式IX的化合物反应
       Ra-A-Het-B-Ar-C(＝NH)-NH2        (VIII)
式(VIII)中
Ra，A，Het，B及Ar的定义如权利要求1至10中所述，
               Z2-R5                     (IX)
式IX中
R5是可在活体内裂解的基团，Z2是离核离去基，或
e.要制备通式I化合物，其中B是亚乙基，其中亚甲基是被亚磺酰基或磺酰基所代替时
将如下通式的化合物氧化
           Ra-A-Het-B′-Ar-E         (X)
其中
A，E，Ar，Het及Ra的定义如权利要求1至10中所述，及
B′是亚乙基，其中亚甲基是被亚磺酰基或磺酰基所代替，或
f.要制备通式I的化合物，其中E是氰基，B是亚乙基，其中还与Het或Ar上连结的亚甲基是被氧或硫原子，或被亚磺酰基，磺酰基，羰基或-NR1-基团所代替时，
用下通式XI的化合物与通式XII的化合物反应
           Ra-A-Het-U                (XI)
           V-Ar-CN                   (XII)
式中
Ra，A，Ar及Het的定义如权利要求1至10中所述，
U或V基团中之一是HO-，HS-，HOSO-，HOSO2-或HNR1-基团，另一基团是Z3CH2-，其中R1的定义如权利要求1至10中所述，Z3是离核离去基，或
g.要制备通式I的化合物，其中E是氰基，Ra是R2NR3-基团时
用下通式XIII的化合物与通式XIV的胺反应
          H-A-Het-B-Ar-CN            (XIII)
式XIII中
A，B，Het及Ar的定义如权利要求1至10中所述，
Figure A9880262300131
式XIV中R2及R3的定义如权利要求1至10中所述，或与其可反应的衍生物反应，或
h.要制备通式I的苯并咪唑基，苯并噻唑基或苯并噁唑基的化合物，其中B是亚乙基时：
以通式XV的化合物与通式XVI的化合物或与其易反应的衍生物反应
Figure A9880262300141
式XV中
Ra，A及Y的定义如权利要求1至10中所述，
         HO-CO-CH2CH2-Ar-E            (XVI)
式XVI中
Ar及E的定义如权利要求1至10中所述，及
i.要制备通式1的喹喔啉-2-酮化合物时：
用通式XVII的化合物与通式XVIII的化合物或与其易反应的衍生物反应，
通式XVII中
Ra，R1及A的定义如权利要求1至10中所述，
         HO-CO-COCH2-Ar-E             (XVIII)
式XVIII中
Ar及E的定义如权利要求1至10中所述，或
j.要制备通式I的化合物，其中R2是被烷基磺酰基氨基羰基取代的C1-4-烷基时
以通式IXX的化合物或其易反应的衍生物与通式XX的化合物的盐反应
Figure A9880262300143
式IXX中
R3，A，B，E，及Het的定义如权利要求1至10中所述，R2′是被羧基取代的C1-4-烷基，
            C1-3-烷基-SO2-NH2           (XX)
并且，如有必要，反应中用以保护易反应的基团的保护基要进行裂解和/或
如有需要，将所制通式I化合物解析成其立体异构体和/或
将所制通式I化合物转化成其盐，特别是用无机或有机酸或碱转化成其药物上可用的生理上可接受的盐。
CN98802623A 1997-02-18 1998-02-16 二取代双环杂环,其制备法及作为药物的用途 Expired - Lifetime CN1088702C (zh)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19706229A DE19706229A1 (de) 1997-02-18 1997-02-18 Disubstituierte bicyclische Heterocyclen, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE19706229.6 1997-11-24
DE1997151939 DE19751939A1 (de) 1997-11-24 1997-11-24 Disubstituierte bicyclische Heterocyclen, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE19751939.3 1997-11-24

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1248251A true CN1248251A (zh) 2000-03-22
CN1088702C CN1088702C (zh) 2002-08-07

Family

ID=26034058

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN98802623A Expired - Lifetime CN1088702C (zh) 1997-02-18 1998-02-16 二取代双环杂环,其制备法及作为药物的用途

Country Status (38)

Country Link
EP (1) EP0966454B1 (zh)
JP (1) JP3343359B2 (zh)
KR (1) KR100619458B1 (zh)
CN (1) CN1088702C (zh)
AR (1) AR010896A1 (zh)
AT (1) ATE239712T1 (zh)
AU (1) AU742593C (zh)
BG (1) BG64558B1 (zh)
BR (1) BR9807843B1 (zh)
CA (1) CA2277949C (zh)
CO (1) CO4920237A1 (zh)
CZ (1) CZ297768B6 (zh)
DE (2) DE59808281D1 (zh)
DK (1) DK0966454T3 (zh)
EA (1) EA003697B1 (zh)
EE (1) EE04716B1 (zh)
EG (1) EG24144A (zh)
ES (1) ES2199426T4 (zh)
FR (1) FR08C0025I2 (zh)
HR (1) HRP980082B1 (zh)
HU (1) HU223754B1 (zh)
IL (1) IL130812A (zh)
LT (1) LTC0966454I2 (zh)
LU (1) LU91437I2 (zh)
MY (1) MY129408A (zh)
NL (1) NL300349I2 (zh)
NO (3) NO313879B1 (zh)
NZ (1) NZ337323A (zh)
PE (1) PE121699A1 (zh)
PL (1) PL195551B1 (zh)
PT (1) PT966454E (zh)
RS (1) RS49686B (zh)
SA (1) SA98190047B1 (zh)
SI (1) SI0966454T1 (zh)
SK (1) SK285432B6 (zh)
TR (1) TR199902017T2 (zh)
TW (1) TW588047B (zh)
WO (1) WO1998037075A1 (zh)

Cited By (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN100391957C (zh) * 2002-08-02 2008-06-04 贝林格尔英格海姆法玛两合公司 1-甲基-2-(4-脒基苯基氨甲基)-苯并咪唑-5-基-羧酸-(n-2-吡啶基-n-2-羟基羰基乙基)-酰胺的新颖前药,其制法及其作为药物制剂的用途
CN1972919B (zh) * 2004-06-25 2012-06-27 贝林格尔·英格海姆国际有限公司 制备4-(苯并咪唑基甲氨基)-苯甲脒的方法
CN101346355B (zh) * 2005-12-21 2012-09-05 贝林格尔·英格海姆国际有限公司 制备4-（苯并咪唑基甲基氨基）-苯甲脒的盐的改良方法
CN102766134A (zh) * 2012-07-19 2012-11-07 北京普禄德医药科技有限公司 达比加群的酯衍生物及其制备方法和用途
CN101600709B (zh) * 2007-02-06 2012-12-12 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 制备苯并咪唑衍生物的方法
WO2012174856A1 (zh) * 2011-06-24 2012-12-27 合肥医工医药有限公司 一类可用于口服的凝血酶抑制剂及其制法以及医药用途
CN102977077A (zh) * 2012-11-28 2013-03-20 浙江燎原药业有限公司 一种达比加群酯中间体的制备方法
CN103044404A (zh) * 2013-01-14 2013-04-17 中国药科大学 达比加群衍生物、其制法及抗血栓用途
CN102167695B (zh) * 2003-08-29 2013-06-19 勃林格殷格翰国际有限公司 苯并咪唑羰基吡啶氨基丙酸乙酯半水合物及其用途
CN103387566A (zh) * 2012-05-09 2013-11-13 上海医药工业研究院 制备3-[[[2-[[(4-氰基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1h-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯的方法
CN103420980A (zh) * 2012-05-22 2013-12-04 北京美倍他药物研究有限公司 达比加群衍生物
CN104230888A (zh) * 2014-06-03 2014-12-24 长春工业大学 一种苯并咪唑化合物的制备方法
CN104592204A (zh) * 2014-12-26 2015-05-06 华润赛科药业有限责任公司 达比加群衍生物及其制备方法和用途
CN104650037A (zh) * 2014-12-30 2015-05-27 青岛黄海制药有限责任公司 一种达比加群酯的合成方法
CN104987323A (zh) * 2015-07-10 2015-10-21 浙江美诺华药物化学有限公司 一种达比加群酯的制备方法
WO2015184797A1 (zh) * 2014-06-05 2015-12-10 雅本化学股份有限公司 N-(2-氯甲基-1-甲基-1h-苯并咪唑-5-酰基)-n-(吡啶-2-基)-3-氨基丙酸乙酯的制备方法
CN105218519A (zh) * 2014-06-04 2016-01-06 天津药物研究院 一种达比加群酯中间体的制备方法
CN105315257A (zh) * 2014-06-24 2016-02-10 华仁药业股份有限公司 一种达比加群酯的合成及纯化方法
WO2016019849A1 (zh) * 2014-08-06 2016-02-11 四川海思科制药有限公司 一种达比加群烷酯衍生物及其制备方法和在药学上的用途
WO2016019848A1 (zh) * 2014-08-06 2016-02-11 四川海思科制药有限公司 一种达比加群硫酯衍生物及其制备方法和在药学上的用途
CN105481831A (zh) * 2015-12-16 2016-04-13 开封明仁药业有限公司 一种制备达比加群酯中间体的新方法
CN105566297A (zh) * 2015-12-31 2016-05-11 哈药集团技术中心 一种达比加群酯甲磺酸盐的制备方法
CN105669651A (zh) * 2016-03-07 2016-06-15 山东罗欣药业集团股份有限公司 一种甲磺酸达比加群酯的制备工艺
CN106866626A (zh) * 2015-12-14 2017-06-20 天津药物研究院有限公司 一种达比加群酯中间体的制备方法
CN109010249A (zh) * 2017-06-08 2018-12-18 上海美悦生物科技发展有限公司 注射用达比加群酯药物组合物及其制备方法和用途
WO2019196111A1 (zh) * 2018-04-13 2019-10-17 上海交通大学医学院附属瑞金医院 杂芳基酰胺类化合物的抗肿瘤多药耐药性、治疗癌症的用途和蛋白质-药物分子复合物
CN111606885A (zh) * 2020-06-18 2020-09-01 安徽鼎旺医药有限公司 一种达比加群酯甲磺酸盐及其制备方法
CN113929661A (zh) * 2020-06-29 2022-01-14 石药集团恩必普药业有限公司 一种达比加群酯中间体及其制备方法
CN116102536A (zh) * 2022-10-25 2023-05-12 浙江燎原药业有限公司 一种利用相转移催化剂制备达比加群酯的方法

Families Citing this family (143)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU1608399A (en) * 1997-11-26 1999-06-15 Axys Pharmaceuticals, Inc. Substituted amidinoaryl derivatives and their use as anticoagulants
EP1060166A1 (de) * 1998-02-03 2000-12-20 Boehringer Ingelheim Pharma KG 5-gliedrige benzokondensierte heterocyclen als antithrombotika
US6114532A (en) * 1998-02-03 2000-09-05 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Bicyclic heterocycles, the preparation thereof, and their use as pharmaceuticals
WO1999040088A1 (en) * 1998-02-09 1999-08-12 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl amidines, methylamidines and guanidines as protease inhibitors, in particular as urokinase inhibitors
US6291514B1 (en) 1998-02-09 2001-09-18 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl amidines, methylamidines and guanidines, preparation thereof, and use thereof as protease inhibitors
TWI248435B (en) * 1998-07-04 2006-02-01 Boehringer Ingelheim Pharma Benzimidazoles, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US6248770B1 (en) 1998-07-09 2001-06-19 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Benzimidazoles having antithrombotic activity
KR20010098982A (ko) * 1999-02-09 2001-11-08 3-디멘져널 파마슈티칼즈 인코오포레이티드 프로테아제 억제제로서의 헤테로아릴 아미딘, 메틸아미딘및 구아니딘
DE19907813A1 (de) * 1999-02-24 2000-08-31 Boehringer Ingelheim Pharma Substituierte bicyclische Heterocyclen, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
AR023510A1 (es) 1999-04-21 2002-09-04 Astrazeneca Ab Un equipo de partes, formulacion farmaceutica y uso de un inhibidor de trombina.
DE19939463A1 (de) * 1999-08-20 2001-02-22 Boehringer Ingelheim Pharma Aminocarbonyl-substituierte Benzimidazolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US6512000B1 (en) 1999-08-20 2003-01-28 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Aminocarbonyl-substituted benzimidazoles having tryptase-inhibitory activity
US6413990B1 (en) 1999-09-24 2002-07-02 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Arylsulphonamide-substituted benzimidazoles having tryptase-inhibiting activity
DE19945810A1 (de) * 1999-09-24 2001-03-29 Boehringer Ingelheim Pharma Substituierte Benzimidazolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE19945787A1 (de) 1999-09-24 2001-03-29 Boehringer Ingelheim Pharma Arylsulfonamid-substituierte Benzimidazolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE50001742D1 (de) * 1999-09-24 2003-05-15 Boehringer Ingelheim Pharma Arylsulfonamid-substituierte benzimidazolderivate und ihre verwendung als tryptase-inhibitoren
US6407130B1 (en) 1999-11-10 2002-06-18 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Carboxamide-substituted benzimidazoles having tryptase-inhibiting activity
US6451832B2 (en) 1999-12-23 2002-09-17 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Benzimidazoles with antithrombotic activity
US6448281B1 (en) * 2000-07-06 2002-09-10 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Viral polymerase inhibitors
NZ528820A (en) 2001-04-19 2007-01-26 Eisai Co Ltd 2-iminopyrrolidine derivatives
DE10133786A1 (de) * 2001-07-16 2003-02-06 Boehringer Ingelheim Pharma Verwendung von Thrombin-Inhibitoren zur Behandlung von Arthritis
CA2476054C (en) * 2002-03-07 2011-11-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical composition for the oral administration of 3-[(2-{[4-(hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino)-methyl}-1-methyl-1h-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino)-propionic acid ethyl ester and the salts thereof
US20030181488A1 (en) * 2002-03-07 2003-09-25 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Administration form for the oral application of 3-[(2-{[4-(hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionic acid ethyl ester and the salts thereof
AU2003265398A1 (en) 2002-08-09 2004-02-25 Transtech Pharma, Inc. Aryl and heteroaryl compounds and methods to modulate coagulation
PE20040804A1 (es) * 2002-12-19 2004-12-31 Boehringer Ingelheim Pharma DERIVADOS DE CARBOXAMIDAS COMO INHIBIDORES DEL FACTOR Xa
US7429597B2 (en) 2002-12-23 2008-09-30 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg Substituted nitrogen-containing heterobicycles, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
DE10260730A1 (de) * 2002-12-23 2004-07-01 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue substituierte stickstoffhaltige Heterobicyclen, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
EP2444393A1 (en) 2003-02-19 2012-04-25 Eisai R&D Management Co., Ltd. Methods for producing cyclic benzamidine derivatives
DE10310278A1 (de) * 2003-03-10 2004-09-23 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue aromatische Bicyclen, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
JP2006524203A (ja) 2003-04-24 2006-10-26 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング トロンビンの過剰形成及び／又はトロンビンレセプターの発現上昇により生じる血栓塞栓性疾病及び疾患の治療及び予防のためのジピリダモール又はモピダモールの使用
US7208601B2 (en) 2003-08-08 2007-04-24 Mjalli Adnan M M Aryl and heteroaryl compounds, compositions, and methods of use
US7501538B2 (en) 2003-08-08 2009-03-10 Transtech Pharma, Inc. Aryl and heteroaryl compounds, compositions and methods of use
US7544699B2 (en) 2003-08-08 2009-06-09 Transtech Pharma, Inc. Aryl and heteroaryl compounds, compositions, and methods of use
DE10337697A1 (de) * 2003-08-16 2005-03-24 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Tablette enthaltend 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenyl-amino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethylester oder dessen Salze
DE10341043A1 (de) * 2003-09-03 2005-03-31 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue oral zu applizierende Darreichungsform für 3-[(2-{[4-Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethylester und dessen Salze
US20060222640A1 (en) * 2005-03-29 2006-10-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh New pharmaceutical compositions for treatment of thrombosis
DE102005020002A1 (de) * 2005-04-27 2006-11-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Physiologisch verträgliche Salze von 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethylester
DE102005025728A1 (de) 2005-06-04 2006-12-07 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Polymorphe von 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-Propionsäure-ethylester
DE602006017694D1 (de) 2005-06-27 2010-12-02 Bristol Myers Squibb Co C-verknüpfte zyklische antagonisten des p2y1-rezeptors mit eignung bei der behandlung thrombotischer leiden
DE102005061623A1 (de) * 2005-12-21 2007-06-28 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verbessertes Verfahren zur Herstellung von 4-(Benzimidazolylmethylamino)-Benzamidinen und deren Salzen
US8044242B2 (en) 2006-03-09 2011-10-25 Bristol-Myers Squibb Company 2-(aryloxy) acetamide factor VIIa inhibitors useful as anticoagulants
CN101500993A (zh) 2006-06-08 2009-08-05 百时美施贵宝公司 作为凝血因子Ⅶa抑制剂用作抗凝血药的2-氨基羰基苯基氨基-2-苯基乙酰胺
AR062057A1 (es) * 2006-07-17 2008-10-15 Boehringer Ingelheim Int Uso de los inhibidores directos de la trombina
MX2009000602A (es) * 2006-07-17 2009-01-28 Boehringer Ingelheim Int Nuevas indicaciones para los inhibidores directos de la trombina en el campo cardiovascular.
US20100087488A1 (en) * 2006-10-10 2010-04-08 Boehringer Ingelheim International Gmgh Physiologically Acceptable Salts of 3-[(2--1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionic acid ethyl ester
EP2102189B1 (en) 2006-12-15 2015-07-29 Bristol-Myers Squibb Company Arylpropionamide, arylacrylamide, arylpropynamide, or arylmethylurea analogs as factor xia inhibitors
PE20081775A1 (es) 2006-12-20 2008-12-18 Bristol Myers Squibb Co Compuestos macrociclicos como inhibidores del factor viia
MX2009011089A (es) 2007-04-23 2009-10-30 Sanofi Aventis Derivados de quinolina-carboxamida en calidad de antagonistas de p2y12.
JP2010535240A (ja) * 2007-07-31 2010-11-18 マリンクロッド・インコーポレイテッド 一体化光活性薬剤およびその使用
EP2238128B1 (en) 2007-12-26 2012-08-22 Sanofi Heterocyclic pyrazole-carboxamides as p2y12 antagonists
CZ305085B6 (cs) * 2008-03-14 2015-04-29 Zentiva, K.S. Způsob přípravy dabigatranu
JP2011527318A (ja) 2008-07-14 2011-10-27 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ダビガトランを含有する医薬組成物の製造方法
CA2734804A1 (en) * 2008-08-19 2010-02-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of dabigatranetexilate for treating patients with pulmonary hypertension
CZ2008669A3 (cs) * 2008-10-24 2010-05-05 Zentiva, A. S. Zpusob prípravy dabigatranu a jeho meziprodukty
EP2391893B1 (en) * 2009-02-02 2014-09-03 Boehringer Ingelheim International GmbH Lyophilised dabigatran
US20120142703A1 (en) 2009-05-14 2012-06-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh New combination therapy in treatment of oncological and fibrotic diseases
TW201124143A (en) 2009-08-24 2011-07-16 Boehringer Ingelheim Int Emergency interventions of active charcoal with dabigatran etexilate overdosing
CN102050814B (zh) * 2009-11-06 2014-05-28 北京美倍他药物研究有限公司 达比加群的酯衍生物
CN102050815B (zh) * 2009-11-06 2014-04-02 北京美倍他药物研究有限公司 作为前药的达比加群的酯衍生物
US8399678B2 (en) 2009-11-18 2013-03-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for the manufacture of dabigatran etexilate
AR079944A1 (es) 2010-01-20 2012-02-29 Boehringer Ingelheim Int Anticuerpo neutralizante de la actividad de un anticoagulante
HUP1000069A2 (en) 2010-02-02 2012-05-02 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan M Kod Ruszvunytarsasag New salts for the preparation of pharmaceutical composition
NZ602266A (en) 2010-02-11 2014-05-30 Bristol Myers Squibb Co Macrocycles as factor xia inhibitors
SI2542224T1 (sl) 2010-03-01 2014-10-30 Ratiopharm Gmbh Oralni farmacevtski sestavek, ki vsebuje dabigatran eteksilat
JP2013521318A (ja) 2010-03-08 2013-06-10 ラティオファルム ゲー・エム・ベー・ハー ダビガトランエテキシラートを含有する医薬組成物
PL2588090T3 (pl) 2010-07-01 2017-12-29 Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Doustne farmaceutyczne postacie dawkowania zawierające eteksylan dabigatranu i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole
JP2013532164A (ja) 2010-07-09 2013-08-15 エステヴェ キミカ， エス．エー． トロンビン特異的インヒビターを調製する方法
US20130116441A1 (en) 2010-07-09 2013-05-09 Esteve Quimica, S.A. Intermediates and process for preparing a thrombin specific inhibitor
WO2012027543A1 (en) 2010-08-25 2012-03-01 Teva Pharmaceuticals Usa, Inc. Solid state forms of dabigatran etexilate, dabigatran etexilate mesylate and processes for preparation thereof
US9006448B2 (en) 2010-12-06 2015-04-14 Msn Laboratories Private Limited Process for the preparation of benzimidazole derivatives and its salts
TW201242965A (en) 2011-02-01 2012-11-01 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd Ring-fused heterocyclic derivative
PE20140964A1 (es) 2011-03-30 2014-08-17 Boehringer Ingelheim Int Antidotos anticoagulantes
HUP1100244A2 (hu) 2011-05-11 2012-11-28 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Muekoedoe Reszvenytarsasag Gyógyszeripari intermedierek és eljárás elõállításukra
CN102250099B (zh) * 2011-05-16 2013-10-16 中国药科大学 一类非肽类抗凝血酶抑制剂、其制法以及医药用途
PL2550966T3 (pl) * 2011-07-25 2017-03-31 Dritte Patentportfolio Beteiligungsgesellschaft Mbh & Co. Kg Estry kwasu amidooksymokarboksylowego dabigatranu jako proleki i ich zastosowanie jako lek
TW201311689A (zh) 2011-08-05 2013-03-16 必治妥美雅史谷比公司 作為因子ｘｉａ抑制劑之新穎巨環化合物
TW201319068A (zh) 2011-08-05 2013-05-16 必治妥美雅史谷比公司 作為ｘｉａ因子抑制劑之環狀ｐ１接合劑
WO2013024394A1 (en) * 2011-08-12 2013-02-21 Alembic Pharmaceuticals Limited Novel reference markers of dabigatran etexilate
CN102993175B (zh) * 2011-09-08 2014-08-13 天津药物研究院 达比加群的酯衍生物及其制备方法和用途
CN102993174A (zh) * 2011-09-08 2013-03-27 天津药物研究院 作为前药的达比加群的酯衍生物
WO2013055984A1 (en) 2011-10-14 2013-04-18 Bristol-Myers Squibb Company Substituted tetrahydroisoquinoline compounds as factor xia inhibitors
JP6033319B2 (ja) 2011-10-14 2016-11-30 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ 第ＸＩａ因子阻害剤としての置換テトラヒドロイソキノリン化合物
EP2766347B1 (en) 2011-10-14 2016-05-04 Bristol-Myers Squibb Company Substituted tetrahydroisoquinoline compounds as factor xia inhibitors
JP2015500853A (ja) 2011-12-22 2015-01-08 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 即時放出マルチユニットペレットシステム
WO2013111163A2 (en) 2012-01-20 2013-08-01 Cadila Healthcare Limited Process for the preparation of dabigatran etexilate mesylate and polymorphs of intermediates thereof
JP2015504903A (ja) 2012-01-24 2015-02-16 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 新規の経口投与用ダビガトラン製剤
HUE056194T2 (hu) 2012-02-21 2022-01-28 Towa Pharmaceutical Europe S L Dabigatrán-etexilát orális gyógyszerészeti készítményei
EP2631234A1 (en) 2012-02-23 2013-08-28 Esteve Química, S.A. Solid forms of dabigatran etexilate mesylate and processes for their preparation
WO2013144971A1 (en) 2012-03-27 2013-10-03 Cadila Healthcare Limited New solid forms of dabigatran etexilate bisulfate and mesylate and processes to prepare them
WO2013150545A2 (en) 2012-04-02 2013-10-10 Msn Laboratories Limited Process for the preparation of benzimidazole derivatives and salts thereof
WO2014001220A1 (en) 2012-06-25 2014-01-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for prevention of stroke
WO2014012880A1 (en) 2012-07-16 2014-01-23 Interquim, S.A. Process for the preparation of intermediates for the synthesis of dabigatran etexilate, and crystalline forms of said intermediates
EP2881394B1 (en) * 2012-07-31 2018-03-21 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Condensed ring heterocyclic compound
US9376444B2 (en) 2012-08-03 2016-06-28 Bristol-Myers Squibb Company Dihydropyridone P1 as factor XIa inhibitors
AU2013296259A1 (en) 2012-08-03 2015-03-19 Bristol-Myers Squibb Company Dihydropyridone P1 as factor XIa inhibitors
WO2014041559A2 (en) * 2012-08-27 2014-03-20 Glenmark Pharmaceuticals Limited; Glenmark Generics Limited Process for the preparation of dabigatran etexilate and intermediates thereof
EP2722033A1 (en) 2012-10-19 2014-04-23 Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. Pharmaceutical Compositions of Dabigatran Free Base
WO2014060561A1 (en) 2012-10-19 2014-04-24 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. Oral pharmaceutical formulations comprising dabigatran
US9399616B2 (en) 2012-10-22 2016-07-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for the manufacture of 4-aminobenzoamidine dihydrochloride
US10077251B2 (en) 2012-10-29 2018-09-18 Biophore India Pharmaceuticals Pvt. Ltd. Process for the synthesis of Dabigatran Etexilate and its intermediates
WO2014068587A2 (en) * 2012-10-29 2014-05-08 Biophore India Pharmaceuticals Pvt. Ltd. An improved process for the synthesis of dabigatran and its intermediates
EP2740471B1 (en) 2012-12-07 2015-05-27 Hexal AG Oral pharmaceutical composition comprising dabigatran etexilate
WO2014160668A1 (en) 2013-03-25 2014-10-02 Bristol-Myers Squibb Company Tetrahydroisoquinolines containing substituted azoles as factor xia inhibitors
CN103224469A (zh) * 2013-05-16 2013-07-31 上海应用技术学院 一种以含氟基团修饰的苯环为中心的达比加群酯类似物及其合成方法
JP2016520110A (ja) 2013-06-03 2016-07-11 バイエル ファーマ アクチエンゲゼルシャフト 置換ベンゾキサゾール
UY35592A (es) * 2013-06-03 2014-12-31 Bayer Pharma AG Benzoxazoles sustituidos
CN103288744A (zh) * 2013-06-04 2013-09-11 上海应用技术学院 一种含氟基团修饰的达比加群酯类似物及其合成方法
EP2853260A1 (en) 2013-09-27 2015-04-01 ratiopharm GmbH Pharmaceutical preparation comprising dabigatran etexilate bismesylate
SG10201908467RA (en) 2014-01-31 2019-10-30 Bristol Myers Squibb Co Macrocycles with hetrocyclic p2' groups as factor xia inhibitors
NO2760821T3 (zh) 2014-01-31 2018-03-10
WO2015128875A2 (en) 2014-02-26 2015-09-03 Megafine Pharma (P) Ltd. A process for preparation of dabigatran etexilate mesylate and intermediates thereof
WO2015137680A1 (ko) * 2014-03-10 2015-09-17 동아에스티 주식회사 뇌졸중 및 전신색전증 치료 또는 예방용 약학적 조성물
IN2014MU01042A (zh) 2014-03-26 2015-10-02 Cadila Healthcare Ltd
EP2929884A1 (en) 2014-04-11 2015-10-14 Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. Pharmaceutical combinations of dabigatran and h2-receptor antagonists
US10130618B2 (en) 2014-04-11 2018-11-20 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Pharmaceutical combinations of dabigatran and proton pump inhibitors
DE102014108210A1 (de) 2014-06-11 2015-12-17 Dietrich Gulba Rodentizid
CN104045628B (zh) * 2014-06-13 2019-04-09 深圳翰宇药业股份有限公司 苯并咪唑衍生物的纯化方法
NO2721243T3 (zh) 2014-10-01 2018-10-20
US10675276B2 (en) 2014-11-03 2020-06-09 Hangzhou Solipharma Co., Ltd. Dosing preparation of dabigatran etexilate or a salt thereof and a preparation method thereof
TR201502223A2 (tr) 2015-02-25 2016-09-21 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Dronedaron ve dabigatranın farmasötik kombinasyonları.
CN104628733A (zh) * 2015-03-02 2015-05-20 中国药科大学 四氢苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪类凝血酶抑制剂
ES2762987T3 (es) 2015-06-19 2020-05-26 Bristol Myers Squibb Co Macrociclos de diamida como inhibidores del factor XIA
EP3324946A1 (en) 2015-07-20 2018-05-30 Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. Pharmaceutical formulations of dabigatran free base
CN114874222B (zh) 2015-07-29 2025-06-06 百时美施贵宝公司 携带非芳族p2,基团的因子xia新大环
KR102697816B1 (ko) 2015-08-05 2024-08-21 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 신규 치환된 글리신 유도된 fxia 억제제
CN105294651A (zh) * 2015-09-23 2016-02-03 烟台东诚药业集团股份有限公司 一种用于合成制备达比加群酯脒化中间体的方法
WO2017111637A1 (en) 2015-12-23 2017-06-29 Zaklady Farmaceutyczne Polpharma Sa Pharmaceutical composition comprising dabigatran or a pharmaceutically acceptable salt thereof
KR20180117156A (ko) 2016-03-02 2018-10-26 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 인자 XIa 억제 활성을 갖는 디아미드 마크로사이클
CN106397400A (zh) * 2016-04-14 2017-02-15 江苏康缘药业股份有限公司 一种达比加群酯的制备方法
TR201606697A2 (tr) 2016-05-20 2017-12-21 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Dabi̇gatranin yeni̇ oral farmasöti̇k formülasyonlari
CN106349221A (zh) * 2016-08-29 2017-01-25 常州市阳光药业有限公司 高纯度达比加群酯的制备方法
WO2018104387A1 (en) 2016-12-07 2018-06-14 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. Multilayered tablet compositions of dabigatran
TR201617984A2 (tr) 2016-12-07 2018-06-21 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Dabi̇gatranin farmasöti̇k kompozi̇syonlari
JP2018184375A (ja) 2017-04-27 2018-11-22 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ダビガトランエテキシラート又は医薬的に許容されるその塩を含む錠剤及びその製造方法
TR201706848A2 (tr) 2017-05-10 2018-11-21 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Dabigatran eteksi̇lat i̇çeren kati oral farmasöti̇k kompozi̇syonlar
WO2019004980A2 (en) 2017-05-10 2019-01-03 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi SOLID ORAL PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS OF DABIGATRAN DEXILATE
KR20190036857A (ko) 2017-09-28 2019-04-05 한미약품 주식회사 다비가트란 이텍실레이트를 포함하는 복합 캡슐제
TR201722323A2 (tr) 2017-12-27 2019-07-22 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Dabi̇gatranin oral farmasöti̇k kompozi̇syonlari
TR201722186A2 (tr) 2017-12-27 2019-07-22 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Dabi̇gatranin farmasöti̇k kompozi̇syonlari
TR201722630A2 (zh) 2017-12-28 2019-07-22 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi
CN108864047A (zh) * 2018-07-02 2018-11-23 河南师范大学 一种非肽类凝血酶抑制剂达比加群酯的制备方法
EP3771465A1 (en) 2019-08-01 2021-02-03 Zaklady Farmaceutyczne Polpharma SA Pharmaceutical composition comprising dabigatran etexilate
EP4070658A1 (de) 2021-04-06 2022-10-12 BIORoxx GmbH Verwendung von blutgerinnungshemmenden verbindungen als rodentizide

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4675405A (en) * 1984-09-21 1987-06-23 American Home Products Corporation Quinoline compounds as antiallergic and antithrombotic agents
DE4129603A1 (de) * 1991-09-06 1993-03-11 Thomae Gmbh Dr K Kondensierte 5-gliedrige heterocyclen, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US5416099A (en) * 1991-10-29 1995-05-16 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
ZA928276B (en) * 1991-10-31 1993-05-06 Daiichi Seiyaku Co Aromatic amidine derivates and salts thereof.
CA2134192A1 (en) * 1993-11-12 1995-05-13 Michael L. Denney 5, 6-bicyclic glycoprotein iib/iiia antagonists

Cited By (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN100391957C (zh) * 2002-08-02 2008-06-04 贝林格尔英格海姆法玛两合公司 1-甲基-2-(4-脒基苯基氨甲基)-苯并咪唑-5-基-羧酸-(n-2-吡啶基-n-2-羟基羰基乙基)-酰胺的新颖前药,其制法及其作为药物制剂的用途
CN102167695B (zh) * 2003-08-29 2013-06-19 勃林格殷格翰国际有限公司 苯并咪唑羰基吡啶氨基丙酸乙酯半水合物及其用途
CN1972919B (zh) * 2004-06-25 2012-06-27 贝林格尔·英格海姆国际有限公司 制备4-(苯并咪唑基甲氨基)-苯甲脒的方法
CN101346355B (zh) * 2005-12-21 2012-09-05 贝林格尔·英格海姆国际有限公司 制备4-（苯并咪唑基甲基氨基）-苯甲脒的盐的改良方法
CN101600709B (zh) * 2007-02-06 2012-12-12 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 制备苯并咪唑衍生物的方法
WO2012174856A1 (zh) * 2011-06-24 2012-12-27 合肥医工医药有限公司 一类可用于口服的凝血酶抑制剂及其制法以及医药用途
CN103387566A (zh) * 2012-05-09 2013-11-13 上海医药工业研究院 制备3-[[[2-[[(4-氰基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1h-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯的方法
CN103387566B (zh) * 2012-05-09 2015-09-09 上海医药工业研究院 制备3-[[[2-[[(4-氰基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1h-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯的方法
CN103420980A (zh) * 2012-05-22 2013-12-04 北京美倍他药物研究有限公司 达比加群衍生物
CN102766134A (zh) * 2012-07-19 2012-11-07 北京普禄德医药科技有限公司 达比加群的酯衍生物及其制备方法和用途
CN102977077A (zh) * 2012-11-28 2013-03-20 浙江燎原药业有限公司 一种达比加群酯中间体的制备方法
CN103044404A (zh) * 2013-01-14 2013-04-17 中国药科大学 达比加群衍生物、其制法及抗血栓用途
CN104230888A (zh) * 2014-06-03 2014-12-24 长春工业大学 一种苯并咪唑化合物的制备方法
CN105218519A (zh) * 2014-06-04 2016-01-06 天津药物研究院 一种达比加群酯中间体的制备方法
WO2015184797A1 (zh) * 2014-06-05 2015-12-10 雅本化学股份有限公司 N-(2-氯甲基-1-甲基-1h-苯并咪唑-5-酰基)-n-(吡啶-2-基)-3-氨基丙酸乙酯的制备方法
CN105315257A (zh) * 2014-06-24 2016-02-10 华仁药业股份有限公司 一种达比加群酯的合成及纯化方法
CN106536505A (zh) * 2014-08-06 2017-03-22 四川海思科制药有限公司 一种达比加群烷酯衍生物及其制备方法和在药学上的用途
WO2016019849A1 (zh) * 2014-08-06 2016-02-11 四川海思科制药有限公司 一种达比加群烷酯衍生物及其制备方法和在药学上的用途
WO2016019848A1 (zh) * 2014-08-06 2016-02-11 四川海思科制药有限公司 一种达比加群硫酯衍生物及其制备方法和在药学上的用途
CN104592204A (zh) * 2014-12-26 2015-05-06 华润赛科药业有限责任公司 达比加群衍生物及其制备方法和用途
CN104592204B (zh) * 2014-12-26 2017-05-17 华润赛科药业有限责任公司 达比加群衍生物及其制备方法和用途
CN104650037A (zh) * 2014-12-30 2015-05-27 青岛黄海制药有限责任公司 一种达比加群酯的合成方法
CN104987323B (zh) * 2015-07-10 2017-08-22 浙江美诺华药物化学有限公司 一种达比加群酯的制备方法
CN104987323A (zh) * 2015-07-10 2015-10-21 浙江美诺华药物化学有限公司 一种达比加群酯的制备方法
CN106866626A (zh) * 2015-12-14 2017-06-20 天津药物研究院有限公司 一种达比加群酯中间体的制备方法
CN105481831A (zh) * 2015-12-16 2016-04-13 开封明仁药业有限公司 一种制备达比加群酯中间体的新方法
CN105481831B (zh) * 2015-12-16 2018-06-12 开封明仁药业有限公司 一种制备达比加群酯中间体的方法
CN105566297A (zh) * 2015-12-31 2016-05-11 哈药集团技术中心 一种达比加群酯甲磺酸盐的制备方法
CN105669651A (zh) * 2016-03-07 2016-06-15 山东罗欣药业集团股份有限公司 一种甲磺酸达比加群酯的制备工艺
CN109010249A (zh) * 2017-06-08 2018-12-18 上海美悦生物科技发展有限公司 注射用达比加群酯药物组合物及其制备方法和用途
WO2019196111A1 (zh) * 2018-04-13 2019-10-17 上海交通大学医学院附属瑞金医院 杂芳基酰胺类化合物的抗肿瘤多药耐药性、治疗癌症的用途和蛋白质-药物分子复合物
CN111606885A (zh) * 2020-06-18 2020-09-01 安徽鼎旺医药有限公司 一种达比加群酯甲磺酸盐及其制备方法
CN113929661A (zh) * 2020-06-29 2022-01-14 石药集团恩必普药业有限公司 一种达比加群酯中间体及其制备方法
CN116102536A (zh) * 2022-10-25 2023-05-12 浙江燎原药业有限公司 一种利用相转移催化剂制备达比加群酯的方法

Also Published As

Publication number Publication date
BG64558B1 (bg) 2005-07-29
EG24144A (en) 2008-08-06
LU91437I9 (zh) 2019-01-02
NO2021005I1 (no) 2021-02-05
WO1998037075A1 (de) 1998-08-27
JP3343359B2 (ja) 2002-11-11
NO993945L (no) 1999-10-15
LU91437I2 (fr) 2008-07-14
ES2199426T3 (es) 2004-02-16
AR010896A1 (es) 2000-07-12
LTC0966454I2 (lt) 2021-08-10
SI0966454T1 (sl) 2003-10-31
HK1025096A1 (zh) 2000-11-03
CZ291599A3 (cs) 2000-06-14
CN1088702C (zh) 2002-08-07
CO4920237A1 (es) 2000-05-29
CZ297768B6 (cs) 2007-03-28
DE122008000020I1 (de) 2008-08-07
SK285432B6 (sk) 2007-01-04
EA199900746A1 (ru) 2000-08-28
AU6399198A (en) 1998-09-09
TW588047B (en) 2004-05-21
EA003697B1 (ru) 2003-08-28
BG103655A (bg) 2000-02-29
NL300349I1 (nl) 2008-08-01
NL300349I2 (nl) 2008-10-01
DK0966454T3 (da) 2003-09-01
PE121699A1 (es) 1999-12-08
MY129408A (en) 2007-03-30
AU742593C (en) 2004-04-29
ES2199426T4 (es) 2007-08-16
SK112199A3 (en) 2000-05-16
FR08C0025I1 (fr) 2008-07-18
RS49686B (sr) 2007-12-31
YU38799A (sh) 2001-03-07
CA2277949A1 (en) 1998-08-27
TR199902017T2 (xx) 1999-10-21
LTPA2008008I1 (lt) 2021-02-25
ATE239712T1 (de) 2003-05-15
FR08C0025I2 (fr) 2009-11-20
HRP980082A2 (en) 1998-10-31
BR9807843A (pt) 2001-06-19
DE59808281D1 (de) 2003-06-12
KR100619458B1 (ko) 2006-09-08
HU223754B1 (hu) 2005-01-28
AU742593B2 (en) 2002-01-10
HRP980082B1 (en) 2003-08-31
HUP0001116A3 (en) 2001-07-30
SA98190047B1 (ar) 2005-12-12
NO313879B1 (no) 2002-12-16
CA2277949C (en) 2006-10-03
KR20000071066A (ko) 2000-11-25
PL335154A1 (en) 2000-04-10
EE04716B1 (et) 2006-10-16
EE9900359A (et) 2000-02-15
EP0966454A1 (de) 1999-12-29
IL130812A0 (en) 2001-01-28
NO2008012I1 (no) 2008-08-25
EP0966454B1 (de) 2003-05-07
BR9807843B1 (pt) 2010-06-29
HUP0001116A2 (hu) 2001-05-28
JP2001509815A (ja) 2001-07-24
NO993945D0 (no) 1999-08-17
NO2008012I2 (no) 2010-05-25
PT966454E (pt) 2003-09-30
IL130812A (en) 2005-12-18
NZ337323A (en) 2000-11-24
PL195551B1 (pl) 2007-10-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1248251A (zh) 二取代双环杂环,其制备法及作为药物的用途
CN1257891C (zh) 含氮五员环化合物
CN1152866C (zh) 苯并咪唑,其制法及其作为药物组合物的用途
CN1151136C (zh) 缩合哒嗪系化合物
CN1144791C (zh) 三唑化合物及其作为多巴胺d3配体的应用
CN1045206C (zh) 一种环酰胺衍生物的制备方法
CN1038511C (zh) 咪唑并吡啶及其制备方法和制药的应用
CN1075070C (zh) 取代的氮－及二氮杂环庚烷及－环辛烷化合物及其用途
CN1030252C (zh) 四氢苯并咪唑衍生物的制备方法
CN1053429A (zh) 吲哚取代五元芳杂环化合物
CN1376156A (zh) 苯并二氮杂䓬衍生物、其制备和用途
CN1050539A (zh) 联苯甲烷衍生物及其药用
CN1030752A (zh) 一类环胺化合物的制备方法
CN1118595A (zh) 氨茴酸衍生物
CN1094035A (zh) 羧酸衍生物，含有这些化合物的药物组合物及其制备方法
CN1218471A (zh) 咔啉衍生物
CN1239952A (zh) 用作nos抑制剂的6－苯基吡啶基－2－胺衍生物
CN86108308A (zh) 杂环氧代-2，3-二氮杂萘基乙酸
CN1017707B (zh) 新的噻唑化合物的制备方法
CN1124734A (zh) 噻嗪-或硫氮杂䓬衍生物
CN101065376A (zh) 2－酰胺基－4－苯基噻唑衍生物、它们的制备与治疗应用
CN1087639A (zh) 杂三环衍生物
CN1254334A (zh) 新颖的对苯二甲酰胺衍生物
CN1033991A (zh) 取代羟胺类
CN1027536C (zh) 4，5，6，7-四氢化苯并咪唑衍生物制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C56 Change in the name or address of the patentee
CP01 Change in the name or title of a patent holder

Patentee after: Boehringer Ingelheim Pharma KG

Patentee before: Boehringer Ingelhelm KG

C56 Change in the name or address of the patentee

Owner name: BOEHRINGER INGELHEIM PHARMACEUTICAL CO., LTD.

Free format text: FORMER NAME: BOEHRINGER INGELHEIM PHARMA KG

CP03 Change of name, title or address

Address after: In Germany

Patentee after: Boehringer Ingelheim Pharmaceutical Co., Ltd.

Address before: In Germany

Patentee before: Boehringer Ingelheim Pharma KG

CX01 Expiry of patent term

Granted publication date: 20020807

CX01 Expiry of patent term