ES2199426T3 - Heterociclos biciclicos disustituidos, su preparacion y su uso como medicamentos. - Google Patents

Heterociclos biciclicos disustituidos, su preparacion y su uso como medicamentos.

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ES2199426T3 ES98909468T ES98909468T ES2199426T3 ES 2199426 T3 ES2199426 T3 ES 2199426T3 ES 98909468 T ES98909468 T ES 98909468T ES 98909468 T ES98909468 T ES 98909468T ES 2199426 T3 ES2199426 T3 ES 2199426T3
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Abstract

LA INVENCION SE REFIERE A NUEVOS HETEROCICLOS BICICLICOS DISUSTITUIDOS DE FORMULA GENERAL (I): R A - A - HET - B AR - E, EN LA QUE A, B, AR, HET Y R A SE DEFINEN COMO EN LA REIVINDICACION 1. LA INVENCION TRATA IGUALMENTE DE SUS TAUTOMEROS, SUS ESTEREOISOMEROS, SUS MEZCLAS Y SUS SALES, QUE TIENEN PROPIEDADES VALIOSAS. LOS COMPUESTOS DE LA CITADA FORMULA GENERAL (I), EN LA QUE E ES UN GRUPO CIANO, REPRESENTA ASI PRODUCTOS INTERMEDIOS VALIOSOS PARA LA PRODUCCION DE LOS DEMAS COMPUESTOS DE LA FORMULA GENERAL (I). ADEMAS, LOS COMPUESTOS DE LA CITADA FORMULA GENERAL (I) EN LA QUE E SIGNIFICA UN GRUPO R SUB,B NH - C (=NH), TIENEN PROPIEDADES FARMACOLOGICAS DE GRAN VALOR, EN PARTICULAR PARA INHIBIR LA TROMBINA Y PROLONGAR EL TIEMPO DE TROMBINA.

Description

Heterociclos bicíclicos disustituidos, su preparación y su uso como medicamentos.
Son objeto del presente invento nuevos heterociclos bicíclicos disustituidos de la fórmula general
R_{a} - A - Het - B - Ar - E(I)
sus tautómeros, sus estereoisómeros, sus mezclas y sus sales, especialmente sus sales fisiológicamente compatibles con ácidos o bases inorgánicos u orgánicos, que tienen valiosas propiedades.
Los compuestos de la fórmula general I anterior, en los cuales E representa un grupo ciano, constituyen valiosos productos intermedios para la preparación de los demás compuestos de la fórmula general I, y los compuestos de la fórmula general I anterior, en los que E representa un grupo R_{b}NH-C(=NH), así como sus tautómeros y sus estereoisómeros, presentan valiosas propiedades farmacológicas, especialmente un efecto inhibidor de la trombina y prolongador del tiempo de trombina.
Son objeto de la presente solicitud, por consiguiente, los nuevos compuestos de la fórmula general anterior así como su preparación, los medicamentos que contienen los compuestos farmacológicamente activos y su utilización.
En la fórmula general I anterior significan
A significa un grupo carbonilo o sulfonilo unido con la parte de benzo, pirido o tieno del radical Het,
B significa un grupo etileno, en el que el grupo metileno, que está unido con el radical Ar, puede ser reemplazado por un átomo de oxígeno o azufre o por un grupo -NR_{1},
representando
R_{1} un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-4},
E significa un grupo R_{b}NH-C(=NH), en la que
R_{b} representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, alcoxi C_{1-9}-carbonilo, ciclohexiloxicarbonilo, fenil-alcoxi C_{1-3}-carbonilo, benzoílo, p-alquil C_{1-3}-benzoílo o piridinoílo, pudiendo la parte de etoxi situada en posición 2 del grupo alcoxi C_{1-9}-carbonilo precedentemente mencionado, estar sustituida adicionalmente con un grupo alquil C_{1-3}-sulfonilo o 2-(alcoxi C_{1-3})-etilo,
Ar significa un grupo 1,4-fenileno eventualmente sustituido con un átomo de cloro, o con un grupo metilo, etilo o metoxi, o un grupo 2,5-tienileno,
Het significa un grupo 1-(alquil C_{1-3})-2,5-bencimidazolileno, 1-ciclopropil-2,5-bencimidazolileno, 2,5-benzotiazolileno, 1-(alquil C_{1-3})-2,5-indolileno, 1-(alquil C_{1-3})-2,5-imidazo[4,5-b]piridinileno, 3-(alquil C_{1-3})-2,7-imidazo[1,2-a]pi-ridinileno o 1-(alquil C_{1-3})-2, 5-tieno[2,3-d]imidazolileno, y
R_{a} significa un grupo R_{2}NR_{3}, en el que
R_{2} representa un grupo alquilo C_{1-4}, que puede estar sustituido con un grupo carboxi, alquil C_{1-6}-oxicarbonilo, benciloxicarbonilo, alquil C_{1-3}-sulfonil-aminocarbonilo o 1H-tetrazol-5-ilo,
un grupo alquilo C_{2-4}, sustituido con un grupo hidroxi, benciloxi, carboxi-alquil C_{1-3}-amino, alcoxi C_{1-2}-carbonil-alquil C_{1-3}-amino, N-(alquil C_{1-3})-carboxi-alquil C_{1-3}-amino o N-(alquil C_{1-3})-alcoxi C_{1-3}-carbonil-alquil C_{1-3}-amino, no pudiendo estar sustituido, en los grupos precedentemente mencionados, el átomo de carbono situado en \alpha con relación al átomo de nitrógeno contiguo, o
R_{3} representa un grupo cicloalquilo C_{3-7}, un grupo propargilo, no pudiendo la parte insaturada estar unida directamente con el átomo de nitrógeno del grupo R_{2}NR_{3}, un grupo fenilo eventualmente sustituido con un átomo de flúor o cloro o con un grupo metilo o metoxi, un grupo pirazolilo, piridazolilo o piridinilo eventualmente sustituido con un grupo metilo, o
R_{2} y R_{3}, en común con el átomo de nitrógeno situado entremedias, representan un grupo cicloalquilen-imino de 5 a 7 miembros, eventualmente sustituido con un grupo carboxi o alcoxi C_{1-4}-carbonilo, con el que puede estar condensado adicionalmente un anillo de fenilo,
sus tautómeros, sus estereoisómeros y sus sales.
Son compuestos preferidos de la fórmula general I anterior, aquellos en los cuales
A significa un grupo carbonilo o sulfonilo unido con la parte de benzo, pirido o tieno del radical Het,
B significa un grupo etileno, en el cual el grupo metileno, que está unido con el radical Ar, puede ser reemplazado por un átomo de oxígeno o azufre o por un grupo -NR_{1},
representando R_{1} un átomo de hidrógeno o un grupo metilo,
E significa un grupo R_{b}NH-C(=NH) en el que
R_{b} representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, alcoxi C_{1-9}-carbonilo, ciclohexiloxicarbonilo, ben-ciloxicarbonilo, benzoílo, p-alquil C_{1-3}-benzoílo o nicotinoílo, pudiendo la parte de etoxi situada en posición 2 del grupo alcoxi C_{1-9}-carbonilo, precedentemente mencionado, estar sustituida adicionalmente con un grupo alquil C_{1-3}-sulfonilo o 2-(alcoxi C_{1-3})-etilo,
Ar significa un grupo 1,4-fenileno eventualmente sustituido con un átomo de cloro o con un grupo metilo, etilo o metoxi, o un grupo 2,5-tienileno,
Het significa un grupo 1-metil-2,5-bencimidazolileno, 1-ci-clopropil-2, 5-bencimidazolileno, 2,5-benzotiazolileno, 1-metil-2,5-indolileno, 1-metil-2, 5-imidazo[4,5-b]piridinileno, 3-metil-2,7-imidazo[1,2-a]piridinileno o 1-metil-2,5-tieno[2,3-d]imidazolileno y
R_{a} significa un grupo R_{2}NR_{3}, en el que
R_{2} representa un grupo alquilo C_{1-3}, que puede estar sustituido con un grupo carboxi, alquil C_{1-6}-oxicarbonilo, benciloxicarbonilo, metilsulfonil-aminocarbonilo o 1H-tetrazol-5-ilo,
un grupo alquilo C_{2-3} sustituido con un grupo hidroxi, benciloxi, carboxi-alquil C_{1-3}-amino, alcoxi C_{1-3}-carbonil-alquil C_{1-3}-amino, N-(alquil C_{1-3})-carboxi-alquil C_{1-3}-amino o N-(alquil C_{1-3})-alcoxi C_{1-3}-carbonil-alquil C_{1-3}-amino, no pudiendo estar sustituido, en los grupos precedentemente mencionados, el átomo de carbono situado en \alpha con relación al átomo de nitrógeno contiguo, y
R_{3} representa un grupo propargilo, no pudiendo la parte insaturada estar unida directamente con el átomo de nitrógeno del grupo R_{2}NR_{3}, un grupo fenilo eventualmente sustituido con un átomo de flúor o cloro, o con un grupo metilo o metoxi, o un grupo piridinilo,
especialmente aquellos, en los cuales
A significa un grupo carbonilo unido con la parte de benzo o tieno del radical Het,
B significa un grupo etileno, en el cual el grupo metileno, que está unido con el radical Ar, puede ser reemplazado por un grupo -NR_{1}, representando
R_{1} un átomo de hidrógeno o un grupo metilo,
E significa un grupo R_{b}NH-C(=NH), en el que
R_{b} representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, alcoxi C_{1-9}-carbonilo, ciclohexiloxicarbonilo, ben-ciloxicarbonilo, benzoílo, p-alquil C_{1-3}-benzoílo o nicotinoílo, pudiendo la parte de etoxi situada en posición 2 del grupo alcoxi C_{1-9}-carbonilo prece-dentemente mencionado estar sustituida adicionalmente con un grupo metil-sulfonilo o 2-etoxi-etilo,
Ar significa un grupo 1,4-fenileno eventualmente sustituido con un grupo metoxi, o un grupo 2,5-tienileno,
Het significa un grupo 1-metil-2,5-bencimidazolileno, 2,5-benzotiazolileno, 1-metil-2,5-indolileno o 1-metil-2,5-tieno[2,3-d]imidazolileno y
R_{a} significa un grupo R_{2}NR_{3}, en el que
R_{2} representa un grupo alquilo C_{1-3}, que puede estar sustituido con un grupo carboxi, alquil C_{1-6}-oxicarbonilo, benciloxicarbonilo, metilsulfonil-aminocarbonilo o 1H-tetrazol-5-ilo,
un grupo alquilo C_{2-3} sustituido con un grupo hidroxi, benciloxi, carboxi-alquil C_{1-3}-amino, alcoxi C_{1-3}-carbonil-alquil C_{1-3}-amino, N-(alquil C_{1-3})-carboxi-alquil C_{1-3}-amino o N-(alquil C_{1-3})-alcoxi C_{1-3}-carbonil-alquil C_{1-3}-amino, no pudiendo estar sustituido, en los grupos precedentemente mencionados, el átomo de carbono situado en \alpha con relación al átomo de nitrógeno contiguo y
R_{3} representa un grupo fenilo eventualmente sustituido con un átomo de flúor, o un grupo 2-piridinilo,
sus tautómeros, sus estereoisómeros y sus sales.
A modo de ejemplo, se mencionarán como compuestos especialmente preferidos los siguientes:
(a) N-fenil-N-(2-carboxi-etil)-amida de ácido 2-[N-(4-amidino-fenil)-aminometil]-benzotiazol-5-carboxílico,
(b) N-fenil-N-(2-hidroxicarbonil-etil)-amida de ácido 2-[N-(4-amidino-fenil)-N-metil-aminometil]-benzotiazol-5-ilo,
(c) N-fenil-(2-hidroxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-car-boxílico,
(d) N-fenil-N-(3-hidroxicarbonil-propil)-amida de ácido 1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico,
(e) N-(2-piridil)-N-(hidroxicarbonilmetil)-amida de ácido 1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico,
(f) N-(2-piridil)-N-(2-hidroxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[2-(2-amidino-tiofen-5-il)etil]-bencimidazol-5-il-carboxílico
(g) N-(2-piridil)-N-(2-hidroxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico,
(h) N-(2-piridil)-N-(2-hidroxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[2-(4-amidino-fenil)etil]-bencimidazol-5-il-car-boxílico,
(i) N-fenil-N-(2-hidroxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[2-(4-amidino-fenil)etil]-bencimidazol-5-il-carboxílico,
(j) N-fenil-N-[2-(1H-tetrazol-5-il)etil)-amida de ácido 1-metil-2-[2-(4-amidino-fenil)etil]-bencimidazol-5-il-carboxílico,
(k) N-fenil-N-[2-(1H-tetrazol-5-il)etil]-amida de ácido 1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico,
(l) N-(2-piridil)-N-(2-hidroxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-N-metil-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico,
(m) N-(3-piridil)- N-(2-hidroxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-N-metil-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico,
(n) N-fenil-N-(2-hidroxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-N-metil-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico,
(o) N-fenil-N-[(N-hidroxicarbonil-etil-N-metil)-2-amino-etil]-amida de ácido 1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico,
(p) N-(3-fluoro-fenil)-N-(2-hidroxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico,
(q) N-(4-fluoro-fenil)-N-(2-hidroxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico,
(r) N-fenil-N-(2-hidroxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[N-(4-amidino-2-metoxi-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico,
(s) N-(2-piridil)-N-(2-hidroxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[N-(4-amidino-2-metoxi-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico,
(t) N-fenil-N-(2-metoxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-aminometil]-indol-5-il-carboxílico y
(u) N-fenil-N-(2-hidroxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-aminometil]-tieno[2,3-d]imidazol-5-il-carboxílico,
sus tautómeros, sus estereoisómeros y sus sales.
Los nuevos compuestos se pueden preparar de acuerdo con procedimientos en sí conocidos, por ejemplo según los siguientes procedimientos:
a. Para la preparación de un compuesto de la fórmula general I, en la que E significa un grupo R_{b}NH-C(=NH), en el que R_{b} representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi o alquilo C_{1-3}:
Reacción de un compuesto, eventualmente formado en la mezcla de reacción, de la fórmula general
R_{a}- A - Het - B - Ar - C(=NH) - Z_{1}(II)
en la que
A, B, Ar, Het y R_{a} están definidos como inicialmente y
Z_{1} representa un grupo alcoxi o aralcoxi tal como el grupo metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi o benciloxi o un grupo alquiltio o aralquiltio, tal como el grupo metiltio, etiltio, n-propiltio o benciltio, con una amina de la fórmula general
H_{2}N - R_{b}'(III)
en la que
R_{b}' representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi o alquilo C_{1-3}.
La reacción se lleva a cabo convenientemente en el seno de un disolvente tal como metanol, etanol, n-propanol, agua, una mezcla de metanol y agua, tetrahidrofurano o dioxano, a temperaturas comprendidas entre 0 y 150ºC, preferiblemente a temperaturas comprendidas entre 20 y 120ºC, con un compuesto de la fórmula general III o con una correspondiente sal por adición de ácido, tal como por ejemplo carbonato de amonio.
Un compuesto de la fórmula general II se obtiene, por ejemplo, por reacción de un compuesto de la fórmula general I, en la que E representa un grupo ciano, con un correspondiente alcohol tal como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol o alcohol bencílico en presencia de un ácido tal como ácido clorhídrico o por reacción de una correspondiente amida con una sal de trialquiloxonio tal como tetrafluoroborato de trietiloxonio en el seno de un disolvente tal como cloruro de metileno, tetrahidrofurano o dioxano a temperaturas comprendidas entre 0 y 50ºC, pero preferiblemente a 20ºC, o de un correspondiente nitrilo, con sulfuro de hidrógeno, convenientemente en el seno de un disolvente tal como piridina o dimetilformamida y en presencia de una base tal como trietil-amina y subsiguiente alquilación de la tioamida formada con un correspondiente halogenuro de alquilo o aralquilo.
b. Para la preparación de un compuesto de la fórmula general I, en la que el grupo R_{a}-A y E están definidos como inicialmente se menciona, con la condición de que el grupo R_{a}-A ha de contener un grupo carboxi y E ha de estar definido como inicialmente, o el grupo R_{a}-A ha de estar definido como inicialmente se menciona y E ha de representar un grupo NH_{2}-C(=NH), o el grupo R_{a}-A ha de contener un grupo carboxi y E ha de representar un grupo NH_{2}-C(=NH):
Transformación de un compuesto de la fórmula
R_{a}'- A - Het - B - Ar - E'(IV)
en la que
A, B, Ar y Het están definidos como inicialmente y
el grupo R_{a}'-A y E' poseen los significados inicialmente mencionados para el grupo R_{a}-A y E, con la condición de que el grupo R_{a}'-A ha de contener un grupo transformable en un grupo carboxilo por hidrólisis, tratamiento con un ácido o una base, termolisis o hidrogenolisis y E ha de estar definido como inicialmente o E' ha de representar un grupo transformable en un grupo NH_{2}-C(=NH) por hidrólisis, tratamiento con un ácido o una base, termolisis o hidrogenolisis, y el grupo R_{a}'-A ha de presentar los significados inicialmente mencionados para el grupo R_{a}-A o el grupo R_{a}'-A ha de contener un grupo transformable en un grupo carboxilo por hidrólisis, tratamiento con un ácido o una base, termolisis o hidrogenolisis y E' ha de representar un grupo transformable en un grupo NH_{2}C(=NH) por hidrólisis, tratamiento con un ácido o una base, termolisis o hidrogenolisis,
mediante hidrólisis, tratamiento con un ácido o una base, termolisis o hidrogenolisis, en un compuesto de la fórmula general I, en la que el grupo R_{a}-A y E están definidos como inicialmente se menciona, con la condición de que el grupo R_{a}-Aha de contener un grupo carboxi y E ha de estar definido como inicialmente o el grupo R_{a}-A ha de presentar los significados inicialmente mencionados y E ha de representar un grupo NH_{2}-C(=NH) o el grupo R_{a}-Aha de contener un grupo carboxi y E ha de representar un grupo NH_{2}-C(=NH).
Como un grupo transformable en un grupo carboxi entra en consideración por ejemplo un grupo carboxilo protegido mediante un radical protector tal como sus derivados funcionales, p. ej. sus amidas, ésteres, tio-ésteres, trimetil-silil-ésteres, orto-ésteres o imino-ésteres sin sustituir o sustituidos, que convenientemente son transformados mediante hidrólisis en un grupo carboxilo,
sus ésteres con alcoholes terciarios, p. ej. el éster terc.-butílico, que convenientemente son transformados en un grupo carboxilo mediante tratamiento con un ácido o termolisis, y
sus ésteres con aralcanoles, p. ej. el éster bencílico, que convenientemente son transformados mediante hidrogenolisis en un grupo carboxilo.
La hidrólisis se lleva a cabo convenientemente o bien en presencia de un ácido tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido acético, ácido tricloroacético, ácido trifluoroacético o sus mezclas, o en presencia de una base tal como hidróxido de litio, hidróxido de sodio o hidróxido de potasio en el seno de un disolvente apropiado, tal como agua, una mezcla de agua y metanol, una mezcla de agua y etanol, una mezcla de agua e isopropanol, metanol, etanol, una mezcla de agua y tetrahidrofurano, o una mezcla de agua y dioxano, a temperaturas entre -10 y 120ºC, p. ej. a temperaturas comprendidas entre la temperatura ambiente y la temperatura de ebullición de la mezcla de reacción.
Si el grupo R_{a}'-A y/o E' en un compuesto de la fórmula IV contienen por ejemplo el grupo terc.-butilo o terc.-butil-oxicarbonilo, éstos pueden ser separados también por tratamiento con un ácido, tal como ácido trifluoroacético, ácido fórmico, ácido p-toluenosulfónico, ácido sulfúrico, ácido clorhídrico, ácido fosfórico o ácido polifosfórico, eventualmente en el seno de un disolvente inerte, tal como cloruro de metileno, cloroformo, benceno, tolueno, dietil-éter, tetrahidrofurano o dioxano, preferiblemente a temperaturas comprendidas entre -10 y 120ºC, p. ej. a temperaturas comprendidas entre 0 y 60ºC, o también por vía térmica, eventualmente en el seno de un disolvente inerte, tal como cloruro de metileno, cloroformo, benceno, tolueno, tetrahidrofurano o dioxano y preferiblemente en presencia de una cantidad catalítica de un ácido tal como p-toluenosulfónico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico o ácido polifosfórico, preferiblemente a la temperatura de ebullición del disolvente utilizado, p. ej. a temperaturas comprendidas entre 40 y 120ºC.
Si el grupo R_{a}'-A y/o E' en un compuesto de la fórmula IV contienen por ejemplo el grupo benciloxi o benciloxicarbonilo, éstos se pueden separar también por hidrogenolisis en presencia de un catalizador de hidrogenación tal como paladio sobre carbón en el seno de un disolvente apropiado tal como metanol, etanol, una mezcla de etanol y agua, ácido acético glacial, éster etílico de ácido acético, dioxano o dimetilformamida, preferiblemente a temperaturas comprendidas entre 0 y 50ºC, p. ej. a la temperatura ambiente, y a una presión de hidrógeno de 1 hasta 5 bares.
c. Para la preparación de un compuesto de la fórmula general I, en la que el grupo R_{a}-A contiene uno de los grupos de éster inicialmente mencionados con ocasión de la definición del grupo R_{a}-A:
Reacción de un compuesto de la fórmula general
R_{a}'' - A - Het - B - Ar - E(V)
en la que
B, E, Ar y Het están definidos como al comienzo y el grupo R_{a}''-A presenta el significado inicialmente mencionado para el grupo R_{a}-A, con la condición de que el grupo R_{a}''-A ha de contener un grupo carboxilo o un grupo transformable en un correspondiente grupo de éster mediante un alcohol,
con un alcohol de la fórmula general
HO - R_{7}(VI)
en la que
R_{7} representa un grupo alquilo C_{1-6} o bencilo, o con sus acetales de formamida,
o con un compuesto de la fórmula general
Z_{2} - R_{7}(VII)
en la que
R_{7} está definido como antes y
Z_{2} representa un grupo lábil tal como un átomo de halógeno, p. ej. un átomo de cloro o bromo.
La reacción con un alcohol de la fórmula general VI se lleva a cabo convenientemente en el seno de un disolvente o una mezcla de disolventes tal como cloruro de metileno, benceno, tolueno, clorobenceno, tetrahidrofurano, una mezcla de benceno y tetrahidrofurano o dioxano, pero preferiblemente en el seno de un alcohol de la fórmula general VI, eventualmente en presencia de un ácido tal como ácido clorhídrico o en presencia de un agente substractor de agua, p. ej. en presencia de éster isobutílico de ácido clorofórmico, cloruro de tionilo, trimetilclorosilano, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, tricloruro de fósforo, pentóxido de fósforo, N,N'-diciclohexil-carbodiimida, una mezcla de N,N'-diciclohexil-carbodiimida y N-hidroxi-succinimida, N,N'-carbonil-diimidazol o N,N'-tionil-diimidazol, una mezcla de trifenilfosfina y tetracloruro de carbono o una mezcla de trifenilfosfina y éster dietílico de ácido azodicarboxílico, eventualmente en presencia de una base tal como carbonato de potasio, N-etil-diisopropil-amina o N,N-dimetilamino-piridina, convenientemente a temperaturas comprendidas entre 0 y 150ºC, preferiblemente a temperaturas comprendidas entre 0 y 80ºC.
Con un compuesto de la fórmula general VII la reacción se lleva a cabo convenientemente en el seno de un disolvente tal como cloruro de metileno, tetrahidrofurano, dioxano, dimetilsulfóxido, dimetilformamida o acetona, eventualmente en presencia de un agente acelerador de la reacción tal como yoduro de sodio o potasio y preferiblemente en presencia de una base tal como carbonato de sodio o carbonato de potasio, o en presencia de una base orgánica terciaria tal como N-etil-diisopropil-amina o N-metil-morfolina, que al mismo tiempo pueden servir también como disolventes, o eventualmente en presencia de carbonato de plata u óxido de plata a temperaturas comprendidas entre -30 y 100ºC, pero preferiblemente a temperaturas comprendidas entre -10 y 80ºC.
d. Para la preparación de un compuesto de la fórmula general I, en la que R_{b} representa un radical separable in vivo:
Reacción de un compuesto de la fórmula general
R_{a}- A - Het - B - Ar - C(=NH) - NH_{2}(VIII)
en la que
R_{a}, A, Het, B y Ar están definidos como inicialmente, con un compuesto de la fórmula general
Z_{2} - R_{8}(IX)
en la que
R_{8} significa un grupo alcoxi C_{1-3}-carbonilo, ciclohexiloxicarbonilo, fenil-alcoxi C_{1-3}-carbonilo, benzoílo, p-alquil C_{1-3}-benzoílo o piridinoílo, pudiendo estar sustituida la parte de etoxi, en posición 2, del grupo alcoxi C_{1-3}-carbonilo precedentemente mencionado, adicionalmente con un grupo alquil C_{1-3}-sulfonilo o 2-(alcoxi C_{1-3})-etilo
y Z_{2} significa un grupo lábil nucleófugo tal como un átomo de halógeno, p. ej. un átomo de cloro, bromo o yodo.
La reacción se lleva a cabo preferiblemente en el seno de un disolvente, tal como metanol, etanol, cloruro de metileno, tetrahidrofurano, tolueno, dioxano, dimetilsulfóxido o dimetilformamida, eventualmente en presencia de una base inorgánica o de una base orgánica terciaria, preferiblemente a temperaturas comprendidas entre 20ºC y la temperatura de ebullición del disolvente utilizado.
Con un compuesto de la fórmula general IX, en la que Z_{2} representa un grupo lábil nucleófugo, la reacción se lleva a cabo preferiblemente en el seno de un disolvente tal como cloruro de metileno, acetonitrilo, tetrahidrofurano, tolueno, dimetilformamida o dimetilsulfóxido, eventualmente en presencia de una base, tal como hidruro de sodio, carbonato de potasio, terc.-butilato de potasio o N-etil-diisopropil-amina a temperaturas comprendidas entre 0 y 60ºC.
e. Para la preparación de un compuesto de bencimidazolilo o benzotiazolilo de la fórmula general I, en la que B representa un grupo etileno:
Reacción de un compuesto de la fórmula general
1
en la que
R_{a} y A están definidos como inicialmente se menciona e Y significa un átomo de azufre o un átomo de nitrógeno sustituido con un grupo alquilo C_{1-3} o ciclopropilo, con un compuesto de la fórmula general
HO-CO - CH_{2}CH_{2} - Ar - E(XVI)
en la que
Ar y E están definidos como inicialmente se menciona, o con sus derivados capaces de reaccionar.
La reacción se lleva a cabo convenientemente en el seno de un disolvente o de una mezcla de disolventes, tales como cloruro de metileno, dimetilformamida, benceno, tolueno, clorobenceno, tetrahidrofurano, una mezcla de benceno y tetrahidrofurano o dioxano, eventualmente en presencia de un agente substractor de agua, p. ej. en presencia de éster isobutílico de ácido clorofórmico, orto-éster tetraetílico de ácido carbónico, orto-éster trimetílico de ácido acético, 2,2-dimetoxi-propano, tetrametoxi-silano, cloruro de tionilo, trimetil-clorosilano, tricloruro de fósforo, pentóxido de fósforo, N,N'-diciclohexil-carbodiimida, una mezcla de N,N'-diciclohexil-carbodiimida y N-hidroxi-succinimida, una mezcla N,N-diciclohexil-carbodiimida y 1-hidroxi-benzotriazol, tetrafluoroborato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetra-metil-uronio, una mezcla de tetrafluoroborato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametil-uronio y 1-hidroxi-benzotriazol, N,N'-carbonil-diimidazol o una mezcla de trifenilfosfina y tetracloruro de carbono, y eventualmente mediando adición de una base tal como piridina, 4-dimetilamino-piridina, N-metil-morfolina o trietil-amina, convenientemente a temperaturas comprendidas entre 0 y 150ºC, preferiblemente a temperaturas comprendidas entre 0 y 100ºC.
La reacción de un correspondiente compuesto capaz de reaccionar de la fórmula general XVI, tal como sus ésteres, imidazolidas o halogenuros, con una amina de la fórmula XV se lleva a cabo preferiblemente en el seno de un disolvente tal como cloruro de metileno, éter dietílico o tetrahidrofurano y preferiblemente en presencia de una base orgánica terciaria tal como trietil-amina, N-etil-diisopropil-amina o N-metil-morfolina, que simultáneamente pueden servir como disolventes, a temperaturas comprendidas entre 0 y 150ºC, preferiblemente a temperaturas comprendidas entre 50 y 100ºC.
f. Para la preparación de un compuesto de la fórmula general I, en la que R_{2} significa un grupo alquilo C_{1-4}, que está sustituido con un grupo alquilsulfonil-aminocarbonilo;
Reacción de un compuesto de la fórmula general
2
en la que
R_{3}, A, B, E y Het están definidos como inicialmente se menciona y R_{2'} representa un grupo alquilo C_{1-4}, que está sustituido con un grupo carboxi, o sus derivados capaces de reaccionar,
con una sal de un compuesto de la fórmula general
Alquil \ C_{1-3}-SO_{2}-NH_{2}(XX)
La reacción se lleva a cabo preferiblemente con un correspondiente compuesto capaz de reaccionar de la fórmula general XIX, tal como sus ésteres, imidazolidas o halogenuros, con una sal de un compuesto de la fórmula general XX, preferiblemente con una de sus sales de metales alcalinos, tal como su sal de sodio, en el seno de un disolvente tal como cloruro de metileno, éter dietílico, etanol, tetrahidrofurano o dimetilformamida, a temperaturas comprendidas entre 0 y 150ºC, preferiblemente a temperaturas comprendidas entre 50 y 100ºC.
En las reacciones precedentemente descritas, de modo eventual los grupos reactivos presentes, tales como grupos hidroxi, carboxi, amino, alquilamino o imino, pueden ser protegidos durante la reacción mediante grupos protectores usuales, que después de la reacción son separados de nuevo.
Por ejemplo, como radical protector para un grupo hidroxi entran en consideración los grupos trimetilsililo, acetilo, benzoílo, terc.-butilo, tritilo, bencilo o tetrahidropiranilo,
como radicales protectores para un grupo carboxilo entran en consideración los grupos trimetilsililo, metilo, etilo, terc.-butilo, bencilo o tetrahidropiranilo,
como radical protector para un grupo amino, alquilamino o imino entran en consideración los grupos acetilo, trifluoro-acetilo, benzoílo, etoxicarbonilo, terc.-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, bencilo, metoxibencilo o 2,4-dimetoxi-bencilo, y para el grupo amino entra en consideración adicionalmente el grupo ftalilo.
La separación eventualmente subsiguiente de un radical protector utilizado se efectúa, por ejemplo, por hidrólisis en el seno de un disolvente acuoso, p. ej. en agua, una mezcla de isopropanol y agua, una mezcla de tetrahidrofurano y agua o una mezcla de dioxano y agua, en presencia de un ácido tal como ácido trifluoroacético, ácido clorhídrico o ácido sulfúrico o en presencia de una base de metal alcalino tal como hidróxido de litio, hidróxido de sodio o hidróxido de potasio o mediante desdoblamiento de un éter, p. ej. en presencia de yodo-trimetilsilano, a temperaturas entre 0 y 100ºC, preferiblemente a temperaturas entre 10 y 50ºC.
La separación de un radical bencilo, metoxibencilo o benciloxicarbonilo se efectúa sin embargo por ejemplo por hidrogenolisis, p. ej. con hidrógeno en presencia de un catalizador tal como paladio sobre carbón en el seno de un disolvente tal como metanol, etanol, éster etílico de ácido acético, dimetilformamida, una mezcla de dimetilformamida y acetona o ácido acético glacial, eventualmente mediando adición de un ácido tal como ácido clorhídrico a temperaturas comprendidas entre 0 y 50ºC, pero preferiblemente a la temperatura ambiente, y a una presión de hidrógeno de 1 a 7 bares, pero preferiblemente de 3 a 5 bares.
La separación de un grupo metoxibencilo se puede efectuar también en presencia de un agente de oxidación tal como nitrato de cerio(IV) y amonio en el seno de un disolvente, tal como cloruro de metileno, acetonitrilo o una mezcla de acetonitrilo y agua, a temperaturas comprendidas entre 0 y 50ºC, pero preferiblemente a la temperatura ambiente.
La separación de un radical 2,4-dimetoxi-bencilo se efectúa sin embargo preferiblemente en el seno de ácido trifluoroacético en presencia de anisol.
La separación de un radical terc.-butilo o terc.-butiloxicarbonilo se efectúa preferiblemente por tratamiento con un ácido tal como ácido trifluoroacético o ácido clorhídrico, eventualmente mediando utilización de un disolvente tal como cloruro de metileno, dioxano o éter dietílico.
La separación de un radical ftalilo se efectúa preferiblemente en presencia de hidrazina o de una amina primaria, tal como metil-amina, etil-amina o n-butil-amina, en el seno de un disolvente tal como metanol, etanol, isopropanol, una mezcla de tolueno y agua o dioxano, a temperaturas comprendidas entre 20 y 50ºC.
La separación de un radical aliloxicarbonilo se efectúa por tratamiento con una cantidad catalítica de tetraquis-(trifenilfosfina)-paladio (0), preferiblemente en el seno de un disolvente tal como tetrahidrofurano y preferiblemente en presencia de un exceso de una base tal como morfolina o 1,3-dimedona, a temperaturas comprendidas entre 0 y 100ºC, preferiblemente a la temperatura ambiente y bajo un gas inerte, o por tratamiento con una cantidad catalítica de cloruro de tris-(trifenilfosfina)-rodio(I) en el seno de un disolvente tal como etanol acuoso y eventualmente en presencia de una base tal como 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano a temperaturas comprendidas entre 20 y 70ºC.
Los compuestos de las fórmulas generales II hasta XX, utilizados como sustancias de partida, que son parcialmente conocidos de la bibliografía, se obtienen de acuerdo con procedimientos conocidos de la bibliografía, y además su preparación está descrita en los Ejemplos.
Así, por ejemplo, un compuesto de la fórmula general II se obtiene por reacción de un correspondiente nitrilo, que a su vez se obtiene convenientemente de acuerdo con los procedimientos f hasta h, con un correspondiente tioalcohol o alcohol en presencia de cloruro o bromuro de hidrógeno.
Un compuesto de las fórmulas generales IV, V, VIII, X, y XIX, utilizado como sustancia de partida, se obtiene convenientemente de acuerdo con un procedimiento de acuerdo con el presente invento.
Un compuesto de partida de la fórmula XI, en la que U representa un grupo halogenometilo, se obtiene convenientemente mediante cierre del anillo de un correspondiente éster que en posición o} (orto) está sustituido con un apropiado átomo de halógeno y un grupo metoxiacetamido, para formar un correspondiente compuesto 2-alcoximetílico bicíclico, eventualmente hidrólisis subsiguiente y eventualmente amidación subsiguiente de un ácido carboxílico así obtenido con una correspondiente amina, transformación del compuesto alcoximetílico, así obtenido, en el correspondiente compuesto halogenometílico, que en caso necesario puede ser transformado a continuación, mediante un correspondiente compuesto, en el compuesto deseado. Si en este caso el cierre de anillo se lleva a cabo con un apropiado derivado de ácido carbónico, se obtiene un compuesto de partida de la fórmula general XI, en la que U representa un grupo hidroxi, mercapto o amino.
Un compuesto de partida de la fórmula general XIII se obtiene mediante cierre de anillo en un correspondiente éster disustituido en o (orto), subsiguiente saponificación del éster así obtenido y subsiguiente amidación del ácido carboxílico, así obtenido, con una correspondiente amina.
Además, una imidazo-piridina sustituida con un grupo metilo en posición 5, obtenida por cierre de anillo, puede ser transformada, pasando por el correspondiente N-óxido, en el correspondiente compuesto hidroximetílico, el cual mediante oxidación es transformado en el deseado ácido carboxílico de la fórmula general XIII.
Los compuestos de las fórmulas generales III, VI, VII, IX y XII, utilizados como sustancias de partida, se obtienen de acuerdo con métodos triviales, por ejemplo mediante reducción de un éster aromático, el cual en posición o(orto) está sustituido con un grupo amino eventualmente sustituido y con un grupo nitro, y eventualmente subsiguiente cierre de anillo en el compuesto o-diamínico así obtenido con un correspondiente ácido carboxílico.
Además, los compuestos obtenidos de la fórmula general I pueden ser separados en sus enantiómeros y/o diastereo-isómeros.
Así, por ejemplo, los compuestos obtenidos de la fórmula general I, que aparecen en forma de racematos, se pueden transformar, de acuerdo con métodos en sí conocidos (véase Allinger N. L. y Eliel E. L. en ''Topics in Stereochemistry``, volumen 6, Wiley Interscience, 1971) en sus antípodas ópticos, y los compuestos de la fórmula general I que tienen por lo menos 2 átomos de carbono asimétricos, se pueden separar en virtud de sus diferencias físico-químicas de acuerdo con métodos en sí conocidos, p. ej. por cromatografía y/o cristalización fraccionada, en sus diastereoisómeros, los cuales, en el caso de que resulten en forma racémica, se pueden separar a continuación, tal como antes se menciona, en los enantiómeros.
La separación de enantiómeros se efectúa preferiblemente mediante separación en columna en presencia de fases quirales o por recristalización a partir de un disolvente ópticamente activo o por reacción con una sustancia ópticamente activa que forma con el compuesto racémico sales o derivados, tales como p. ej. ésteres o amidas, especialmente ácidos y sus derivados activados o alcoholes, y por separación de la mezcla de sales diastereoisómeras o del derivado diastereo-isómero, que se ha obtenido de esta manera, p. ej. en virtud de diferentes solubilidades, pudiéndose poner en libertad los antípodas libres a partir de las sales diastereoisómeras puras o de los derivados diastereoisómeros puros, por acción de agentes apropiados. Acidos ópticamente activos, especialmente útiles, son p. ej. las formas D y L del ácido tartárico o dibenzoil-tartárico, ácido di-o-tolil-tartárico, ácido málico, ácido mandélico, ácido canfosulfónico, ácido glutámico, ácido aspártico o ácido quínico. Como alcohol ópticamente activo entra en cuestión por ejemplo el (+)- o (-)-mentol y como radical acilo ópticamente activo en amidas entra en consideración por ejemplo el radical (+)- o (-)-mentiloxicarbonilo.
Además, los compuestos obtenidos de la fórmula I pueden ser transformados en sus sales, especialmente para la aplicación farmacéutica en sus sales fisiológicamente compatibles con ácidos inorgánicos u orgánicos. Como ácidos entran en cuestión por ejemplo ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido tartárico o ácido maleico.
Además, los nuevos compuestos así obtenidos de la fórmula I, caso de que éstos contengan un grupo carboxi, se pueden transformar en caso deseado a continuación en sus sales con bases inorgánicas u orgánicas, especialmente para la aplicación farmacéutica en sus sales fisiológicamente compatibles. Como bases entran en consideración en este caso por ejemplo hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, ciclohexil-amina, etanol-amina, dietanol-amina y trietanol-amina.
Tal como ya se ha mencionado al comienzo, los nuevos compuestos de la fórmula general I y sus sales presentan valiosas propiedades. Así, los compuestos de la fórmula general I, en la que E representa un grupo ciano, constituyen valiosos productos intermedios para la preparación de los demás compuestos de la fórmula general I, así como los compuestos de la fórmula general I, en la que E representa un grupo R_{b}NH-C(=NH), así como sus tautómeros, sus estereoisómeros y sus sales fisiológicamente compatibles, presentan valiosas propiedades farmacológicas, especialmente un efecto inhibidor de la trombina, un efecto prolongador del tiempo de trombina y un efecto inhibidor sobre serina-proteasas afines, tales como p. ej. tripsina, uroquinasa, factor VIIa, factor Xa, factor IX, factor XI y factor XII, teniendo también algunos de los compuestos, tales como por ejemplo el compuesto del Ejemplo 16, simultáneamente también un pequeño efecto inhibidor de la agregación de trombocitos.
Por ejemplo, los compuestos
A=
N-fenil-N-(2-carboxi-etil)-amida de ácido 2-[N-(4-amidino-fenil)-aminometil]-benzotiazol- 5-carboxílico,
B=
N-fenil-N-(3-hidroxicarbonil-propil)-amida de ácido 1-metil-2-[2-(4-amidino-fenil)-etil]-bencimidazol-5-il-carboxílico,
C=
N-fenil-N-(hidroxicarbonilmetil)-amida de ácido 1-metil-2-[(4-amidino-fenil)oximetil]-bencimidazol-5-il-carboxílico,
D=
N-fenil-N-(2-hidroxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico,
E=
N-(2-piridil)-N-(hidroxicarbonilmetil)-amida de ácido 1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico,
F=
N-fenil-N-[2-(1H-tetrazol-5-il)-etil]-amida de ácido 1-metil-2-[2-(4-amidino-fenil)-etil]-bencimidazol-5-il-carboxílico y
G=
N-(2-piridil)-N-(2-hidroxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico,
se investigaron en cuanto a su efecto sobre el tiempo de trombina de la siguiente manera:
Material
Plasma, procedente de sangre humana con citrato.
Trombina para ensayo (bovino), 30 U/ml,
Behring Werke, Marburg
Tampón de barbiturato-acetato de dietilo, ORWH 60/61, Behring Werke, Marburg,
Coagulómetro Biomatic B10, Sarstedt.
Realización
La determinación del tiempo de trombina se efectuó con un coagulómetro Biomatic B10 de la entidad Sarstedt.
La sustancia de ensayo se introdujo en recipientes de ensayo prescritos por el fabricante con 0,1 ml de plasma humano con citrato y 0,1 ml de tampón de barbiturato de dietilo (tampón DBA). La tanda se incubó a 37ºC durante un minuto. Por adición de 0,3 U de trombina para ensayo en 0,1 ml de tampón DBA, se inició la reacción de coagulación. Condicionado por el aparato, con la introducción de trombina se efectúa la medición del tiempo hasta que se produzca la coagulación de la tanda. Como testigos sirvieron tandas en las cuales se añadieron 0,1 ml de tampón DBA.
De acuerdo con la definición, a través de una curva de dosis y efecto se determinó la concentración efectiva de sustancia, con la cual el tiempo de trombina fue duplicado con respecto al testigo.
La siguiente tabla contiene los valores hallados:
Sustancia Tiempo de trombina
(DE_{200} en \muM)
A 0,04
B 0,06
C 0,15
D 0,03
E 0,09
F 0,03
G 0,03
Por ejemplo en ratas, en el caso de la aplicación de los compuestos A, D, E y G no se pudo observar ningún efecto secundario tóxico agudo hasta llegar a una dosis de 10 mg/kg i.v. Por consiguiente, estos compuestos son bien compatibles.
En virtud de sus propiedades farmacológicas, los nuevos compuestos y sus sales fisiológicamente compatibles se adecuan para prevenir y tratar enfermedades trombóticas venosas y arteriales, tales como por ejemplo el tratamiento de trombosis en venas profundas de las piernas, la evitación de reoclusiones después de operaciones de derivación (bypass) o angioplastia [PT(C)A], así como de la oclusión en el caso de enfermedades arteriales periféricas, tales como embolia pulmonar, la coagulación intravascular diseminada, la profilaxis de la trombosis coronaria, la profilaxis de la apoplejía y la evitación de la oclusión de anastomosis (shunts) o estenosis (stents). Adicionalmente, los compuestos conformes al invento son apropiados para la ayuda antitrombótica en el caso de un tratamiento trombolítico, tal como por ejemplo con rt-PA o estreptoquinasa, a fin de evitar la reestenosis a largo plazo después de una PT(C)A, para evitar la metastatización y el crecimiento de tumores dependientes de la coagulación y de procesos de inflamación dependientes de fibrina.
La dosificación necesaria para la consecución de un correspondiente efecto es convenientemente, en el caso de administración intravenosa, de 0,1 hasta 30 mg/kg, preferiblemente de 0,3 hasta 10 mg/kg, y en el caso de administración por vía oral, de 0,1 hasta 50 mg/kg, preferiblemente de 0,3 hasta 30 mg/kg, en cada caso de 1 a 4 veces por día. Para ello, los compuestos de la fórmula I, preparados de acuerdo con el invento, eventualmente en combinación con otras sustancias activas, en común con uno o varios usuales materiales de vehículo y/o agentes diluyentes inertes, p. ej. con almidón de maíz, lactosa, sacarosa (azúcar de caña), celulosa microcristalina, estearato de magnesio, poli(vinilpirrolidona), ácido cítrico, ácido tartárico, agua, una mezcla de agua y etanol, una mezcla de agua y glicerol, una mezcla de agua y sorbita, una mezcla de agua y polietilenglicol, propilenglicol, alcohol cetil-estearílico, carboximetil-celulosa o sustancias que contienen grasas tales como grasa dura o sus mezclas apropiadas, se pueden incorporar en preparados galénicos usuales, tales como tabletas, grageas, cápsulas, polvos, suspensiones o supositorios.
Los siguientes Ejemplos deben explicar el invento con mayor detalle:
Observaciones previas
En la determinación de los valores de R_{f}, siempre y cuando no se haya indicado otra cosa distinta, se utilizaron siempre placas de gel de sílice Polygram de la entidad E. Merck, Darmstadt.
Los EKA-espectros de masas (espectros de masas con electro-proyección de cationes) se describen por ejemplo en Chemie unserer Zeit 6, 308-316 (1991).
Ejemplo 1 N-Fenil-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida de ácido 3-metil-2-[2-(4-amidino-fenil)etil]-imidazo[4,5-b]piridina-6-carboxílico a) Éster metílico de ácido 6-metilamino-5-nitro-nicotínico
Se agitaron 1,6 g (7,4 mmol) de éster metílico de ácido 6-cloro-5-nitro-nicotínico (véase Bernie et al., en J. Chem. Soc. 1951, 2.590) en 20 ml de una solución acuosa al 40% de metil-amina durante 30 minutos a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó a continuación con una mezcla de hielo y agua, el precipitado de color amarillo depositado se separó por filtración y se secó.
Rendimiento: 1,2 g (80% del teórico),
valor de R_{f}: 0,66 (gel de sílice; mezcla de acetato de etilo, etanol y ácido acético glacial = 90:5:5).
b) Éster metílico de ácido 5-amino-6-metilamino-nicotínico
A una solución de 3,1 g (15 mmol) de éster metílico de ácido 6-metilamino-5-nitro-nicotínico en 100 ml de una mezcla de etanol y diclorometano (3:1) se le añadió 1 g de paladio sobre carbón (al 10%) y la suspensión resultante se hidrogenó a temperatura ambiente durante 1,5 horas con 5 bares de presión de hidrógeno. A continuación, el catalizador se separó por filtración y el disolvente se separó por destilación en vacío. El producto bruto oleoso obtenido se hizo reaccionar ulteriormente de modo directo.
Rendimiento: 2,4 g (92% del teórico),
valor de R_{f}: 0,44 (gel de sílice; mezcla de acetato de etilo, etanol y amoníaco = 90:10:1)
c) Éster metílico de ácido 5-[2-(4-ciano-fenil)-etilcarbonil-amino]-6-metilamino-nicotínico
Una solución de 2,6 g (15 mmol) de ácido 3-(4-ciano-fenil)-propiónico en 25 ml de tetrahidrofurano absoluto se mezcló con 2,4 g (15 mmol) de N,N'-carbonil-diimidazol y se agitó durante 20 minutos a la temperatura ambiente. A continuación, se mezcló la imidazolida con una solución de 2,3 g (13 mmol) de éster metílico de ácido 5-amino-6-metil-amino-nicotínico en 25 ml de dimetilformamida y se calentó a 100ºC durante 3 horas. Después de la eliminación del disolvente en vacío, el producto bruto obtenido se recogió en acetato de etilo, la fase orgánica se lavó con agua y, después de haber secado sobre sulfato de sodio, se liberó nuevamente del disolvente. El residuo obtenido se purificó por cromatografía con resolución rápida (gel de sílice; gradiente: desde diclorometano hasta una mezcla de diclorometano y etanol = 19:1).
Rendimiento: 2,1 g de un material sólido de color beige (50% del teórico),
valor de R_{f}: 0,54 (gel de sílice; mezcla de acetato de etilo, etanol y amoníaco = 90:10:1)
d) Éster metílico de ácido 3-metil-2-[2-(4-ciano-fenil)etil]-imidazo[4,5-b]piridina-6-carboxílico
Una solución de 2,0 g (5,9 mmol) de éster metílico de ácido 5-[2-(4-ciano-fenil)etilcarbonilamino]-6-metilamino-nicotínico en 50 ml de ácido acético glacial se calentó a 100ºC durante 1 hora. Después de haber eliminado el disolvente, se recogió en diclorometano, se lavó con una solución de hidrogenocarbonato de sodio, se secó sobre sulfato de sodio y el disolvente se separó nuevamente por destilación.
Rendimiento: 1,7 g de un material sólido de color pardo (89% del teórico),
valor de R_{f} : 0,50 (gel de sílice; mezcla de acetato de etilo, etanol y amoníaco = 90:10:1)
e) Ácido 3-metil-2-[2-(4-ciano-fenil)etil]-imidazo[4,5-b]-piridina-6-carboxílico
Una solución de 3,2 g (10 mmol) del éster metílico de ácido 3-metil-2-[2-(4-ciano-fenil)etil]-imidazo[4,5-b]piridina-6-carboxílico en 150 ml de metanol, se mezcló con una solución de 1,5 g de hidróxido de litio en 20 ml de agua y se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. A continuación, se diluyó con 50 ml de agua, el alcohol se separó por destilación y la fase acuosa se lavó con acetato de etilo. Después de haber acidificado con ácido clorhídrico diluido, se extrajo múltiples veces con una mezcla de diclorometano y metanol (9:1), la fase orgánica se secó con sulfato de sodio y el disolvente se separó por destilación.
Rendimiento: 2,1 g de un material sólido de color beige (70% del teórico),
valor de R_{f}: 0,38 (gel de sílice; mezcla de acetato de etilo, etanol y amoníaco = 50:45:5)
f) N-Fenil-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida de ácido 3-metil-2-[2-(4-ciano-fenil)-etil]-imidazo[4,5-b]piridina-6-carboxílico
Una solución de 2,0 g (6,5 mmol) de ácido 3-metil-2-[2-(4-ciano-fenil)etil]- imidazo[4,5-b]piridina-6-carboxílico en 100 ml de diclorometano, se mezcló con 20 ml de cloruro de tionilo y se hirvió a reflujo durante 2 horas. Después de haber separado por destilación los componentes líquidos, el producto bruto se recogió todavía dos veces más en diclorometano y en cada caso se separó por destilación el disolvente. El cloruro de ácido bruto así obtenido (2 g) se suspendió en 100 ml de tetrahidrofurano y se mezcló con 1,2 g (6,5 mmol) de N-(2-etoxicarbonil-etil)anilina. A continuación, se añadieron gota a gota en el transcurso de 5 minutos 0,73 g (7,2 mmol) de trietil-amina. Después de haber agitado durante 1 hora, el disolvente se separó por destilación en vacío, el residuo se recogió en acetato de etilo, la fase orgánica se lavó con agua y se secó con sulfato de sodio. Después de haber separado el disolvente por destilación y de haber cromatografiado con resolución rápida (en gel de sílice; desde diclorometano hasta una mezcla de diclorometano y etanol = 49:1) se aisló el deseado compuesto como un aceite de color parduzco.
Rendimiento: 1,9 g (65% del teórico),
valor de R_{f} : 0,44 (gel de sílice; mezcla de acetato de etilo, etanol y amoníaco = 90:10:1)
g) N-Fenil-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida de ácido 3-metil-2-[2-(4-amidino-fenil)etil]-imidazo[4,5-b]piridina-6-carboxílico
Se agitaron 1,8 g (3,7 mmol) de N-fenil-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida de ácido 3-metil-2-[2-(4-ciano-fenil)-etil]-imidazo[4,5-b]piridina-6-carboxílico en 100 l de etanol saturado con cloruro de hidrógeno, durante 16 horas primeramente a 0ºC y luego a la temperatura ambiente hasta que por cromatografía en capa fina no se pudiera detectar ya nada más de material de partida. A continuación, el disolvente se separó por destilación, el residuo oleoso se recogió en 50 ml de etanol absoluto y se mezcló con 3,6 g (37 mmol) de carbonato de amonio. Después de 4 horas, el disolvente se separó por destilación en vacío, el producto bruto obtenido se purificó por cromatografía con resolución rápida (gel de sílice; gradiente: mezclas de diclorometano y etanol desde 19:1 hasta 4:1) y se concentró de nuevo.
Rendimiento: 1,6 g de un material sólido de color beige (80% del teórico),
valor de R_{f}: 0,30 (gel de sílice; mezcla de acetato de etilo, etanol y amoníaco = 90:5:5)
Ejemplo 2 N-Fenil-N-(2-hidroxicarbonil-etil)-amida de ácido 3-metil-2-[2-(4-amidino-fenil)-etil]-imidazo[4,5-b]piridina-6-carboxílico
Una solución de 535 mg (1,0 mmol) de N-fenil-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida de ácido 3-metil-2-[2-(4-amidino-fenil)etil]-imidazo[4,5-b]piridina-6-carboxílico en 10 ml de etanol se mezcló con 5 ml de lejía de sosa 2 N y se agitó durante 2 horas a la temperatura ambiente. A continuación, se diluyó con 10 ml de agua, el alcohol se separó por destilación, la fase acuosa se lavó con 20 ml de acetato de etilo y se acidificó con ácido clorhídrico concentrado, precipitando el compuesto deseado en forma de cristales de color blanco.
Rendimiento: 375 mg (74% del teórico),
valor de R_{f}: 0,23 (gel de sílice; mezcla de acetato de etilo, etanol y amoníaco = 90:5:5)
C_{26}H_{26}N_{6}0_{3} (470,54)
Espectro de masas: (M+H)^{+} = 471
Ejemplo 3 Hidrocloruro de N-(2-piridil)-N-(2-metoxicarbonil-etil)-amida de ácido 3-metil-2-[2-(4-amidino-fenil)etil]-imidazo[4,5-b]-piridina-6-carboxílico
Preparado análogamente al Ejemplo 1, a partir de N-(2-piridil)-N-(2-metoxicarbonil-etil)-amida de ácido 3-metil-2-[2-(4-ciano-fenil)etil]-imidazo[4,5-b]piridil-6-il-carboxílico, ácido clorhídrico metanólico, metanol y carbonato de amonio.
Rendimiento: 75% del teórico,
C_{26}H_{27}N_{7}O_{3} (485,55)
Valor de R_{f}: 0,31 (gel de sílice; mezcla de acetato de etilo, etanol y amoníaco = 50:45:5)
EKA-espectro de masas: (M+H)^{+} = 486
Ejemplo 4 Hidrocloruro de N-fenil-N-etoxicarbonilmetil-amida de ácido 3-metil-2-[2-(4-amidino-fenil)etil]-imidazo[4,5-b]piridina-6-il-carboxílico
Preparado análogamente al Ejemplo 1, a partir de N-fenil-N-etoxicarbonilmetil-amida de ácido 3-metil-2-[2-(4-ciano-fenil) etil]-imidazo[4,5-b]piridina-6-il-carboxílico, ácido clorhídrico etanólico, etanol y carbonato de amonio.
Rendimiento: 84% del teórico,
C_{27}H_{28}N_{6}O_{3} (484,56)
Valor de R_{f}: 0,44 (gel de sílice; mezcla de acetato de etilo, etanol y amoníaco = 50:45:5)
EKA-espectro de masas: (M+H)^{+} = 485
Ejemplo 5 Hidrocloruro de N-fenil-N-hidroxicarbonilmetil-amida de ácido 3-metil-2-[2-(4-amidino-fenil)etil]-imidazo[4,5-b]piridina- 6-il-carboxílico
Preparado análogamente al Ejemplo 2, a partir de hidrocloruro de N-fenil-N-etoxicarbonilmetil-amida de ácido 3-metil-2-[2-(4-amidino-fenil) etil]-imidazo[4,5-b]piridin-6-il-carboxílico y lejía de sosa.
Rendimiento: 85% del teórico,
C_{25}H_{24}N_{6}O_{3} (456,51)
Valor de R_{f}: 0,19 (gel de sílice; acetato de etilo, etanol y amoníaco = 50:45:5)
EKA-espectro de masas: (M+H)^{+} = 457
Ejemplo 6 Hidrocloruro de 2-[2-(4-amidino-fenil)-etil]-3-metil-6-(2-metoxicarbonil-2,3-dihidroindol-1-il-carbonil)-imidazo-[4, 5-b]-piridina
Preparado análogamente al Ejemplo 1, a partir de 2-[2-(4-ciano-fenil)-etil]-3-metil-6-(2-metoxicarbonil-2,3-dihidroindol-1-il-carbonil)-imidazo[4,5-b]piridina, ácido clorhídrico metanólico, metanol y carbonato de amonio.
Rendimiento: 20% del teórico,
C_{27}H_{26}N_{6}O_{3} (482,54)
Valor de R_{f}: 0,30 (gel de sílice; mezcla de acetato de etilo, etanol y amoníaco = 50:45:5)
EKA-espectro de masas: (M+H)^{+} = 483
Ejemplo 7 Hidrocloruro de 2-[2-(4-amidino-fenil)etil]-3-metil-6-(2-carboxi-2,3-dihidroindol-1-il-carbonil)- imidazo[4,5-b]piridina
Preparado análogamente al Ejemplo 2, a partir de 2-[2-(4-amidino-fenil)etil]-3-metil-6-(2-metoxicarbonil-2,3-dihidroindol-1-il-carbonil)-imidazo[4,5-b]piridina y lejía de sosa.
Rendimiento: 90% del teórico
C_{26}H_{24}N_{6}O_{3} (468,52)
Valor de R_{f}: 0,24 (gel de sílice; mezcla de acetato de etilo, etanol y amoníaco = 50:45:5)
EKA-espectro de masas: (M+H)^{+} = 469
(M+Na)^{+} = 491
Ejemplo 8 N-(2-Piridil)-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[(4-amidino-fenil)oximetil]-imidazo[4,5-b]piridin-5-il-carboxílico a) 2-Amino-3-metilamino-6-metil-piridina
Se disolvieron 8,35 g (50 mmol) de 2-metil-5-metilamino-6-nitro-piridina (Heterocycles 38, 529 (1994)) en 300 ml de acetato de etilo y se hidrogenaron a temperatura ambiente durante 3,5 horas con 1,5 g de níquel Raney. A continuación, el catalizador se separó por filtración y el material filtrado se concentró. Después de cristalización del residuo obtenido en éter de petróleo, se obtuvieron 5,75 g (84% del rendimiento teórico) como cristales de color verde oliva.
C_{7}H_{11}N_{3} (137,20)
punto de fusión: 112-113ºC
b) 1,5-Dimetil-2-[(4-ciano-fenil)oximetil]-imidazo[4,5-b]-piridina
Se disolvieron 11,4 g (63 mmol) de ácido 4-ciano-fenoxiacético en 200 ml de tetrahidrofurano absoluto y se mezclaron a temperatura ambiente con 10,2 g (63 mmol) de N,N'-carbonil-diimidazol. Después de 15 minutos a 60ºC, se añadieron 5,70 g (41,5 mmol) de 2-amino-3-metilamino-6-metil-piridina. Después de 2 horas a 60ºC, el disolvente se separó por destilación, el residuo cristalino se mezcló con agua, se lavó con agua y se secó. Después de cristalización en etanol, se obtuvieron 9,95 g (91% del teórico) como cristales de color blanco.
C_{16}H_{14}N_{4}O (278,32)
Espectro de masas: M^{+} = 278
c) 1,5-Dimetil-2-[(4-ciano-fenil)oximetil]-imidazo[4,5-b]-piridina-4-N-óxido
Se suspendieron 2,62 g (10 mmol) de 1,5-dimetil-2-[(4-ciano-fenil) oximetil]-imidazo[4,5-b]piridina en 125 ml de diclorometano y se mezclaron con 2,62 g (12,7 mmol) de ácido m-cloro-perbenzoico, resultando una solución transparente. Después de 2 horas a la temperatura ambiente, el disolvente se separó por destilación y el residuo obtenido se mezcló con una solución de hidrogenocarbonato de sodio. Después de 30 minutos, el producto cristalino de color blanco, obtenido, se filtró con succión, se lavó con agua y se secó a 40ºC.
Rendimiento: 2,45 g (83% del teórico),
C_{16}H_{14}N_{4}O_{2} (294,30)
Espectro de masas: M^{+} = 294
d) 1-Metil-2-[(4-ciano-fenil)oximetil]-5-hidroximetil-imidazo[4,5-b]-piridina
Se suspendieron 2,40 g (8,2 mmol) de 1,5-dimetil-2-[(4-ciano-fenil)oximetil]imidazo[4,5-b]piridina-4-N-óxido en 75 ml de diclorometano y se mezclaron con 2,4 ml de anhídrido de ácido trifluoroacético (16,9 mmol), resultando una solución transparente. Después de 16 horas a la temperatura ambiente, el disolvente se separó por destilación, el residuo viscoso obtenido se recogió en 50 ml de diclorometano y se cubrió con 50 ml de una solución 2 M de hidrogenocarbonato de sodio. Después de haber agitado enérgicamente durante 3 horas, el precipitado formado se filtró con succión, se lavó con agua y se secó a 40ºC.
Rendimiento: 1,85 g de un polvo de color blanco (78% del teórico)
C_{16}H_{14}N_{4}O_{2} (294,30)
Punto de fusión: 172ºC
e) 1-Metil-2-[(4-ciano-fenil)oximetil]-imidazo[4,5-b]-piridina-5-carbaldehído
Se disolvieron 3,65 g (12,5 mmol) de 1-metil-2-[(4-ciano-fenil)oximetil]-5-hidroximetil-imidazo[4,5-b]piridina en 500 ml de diclorometano y se mezclaron con 15,0 g de dióxido de manganeso. Después de 96 horas a la temperatura ambiente, se filtró sobre tierra de infusorios (Kieselguhr) y el disolvente se separó por destilación. El material filtrado obtenido se concentró, el precipitado cristalino se trituró con éter dietílico, se filtró con succión y se secó.
Rendimiento: 3,05 g de un polvo de color blanco (84% del teórico),
C_{16}H_{12}N_{4}O_{2} (292,30)
Punto de fusión: 231-234ºC
f) 1-Metil-2-[(4-ciano-fenil)oximetil]-5-carboxi-imidazo-[4,5-b]-piridina
Se disolvieron 1,25 g (4,3 mmol) de 1-metil-2-[(4-ciano-fenil)oximetil]-imidazo[4,5-b]piridina-5-carbaldehído en 10 ml de ácido fórmico y se mezclaron a 0ºC con 1,0 ml de peróxido de hidrógeno (al 33%). Después de 12 horas a 4ºC, el precipitado de color blanco, formado, se filtró con succión, se lavó con agua y se secó a 40ºC.
Rendimiento: 0,81 g (61% del teórico),
C_{16}H_{12}N_{4}O_{3} (308,7)
g) N-(2-Piridil)-N-(2-metoxicarbonil-etil)-amida de ácido1-metil-2-[(4-ciano-fenil)oximetil]-imidazo[4,5-b]piridin-5-il-carboxílico
Se suspendieron 308 mg (1,0 mmol) de 1-metil-2-[(4-ciano-fenil)oximetil]-5-carboxi-imidazo[4,5-b]piridina en 5 ml de dimetilformamida y se mezclaron con 303 mg (3,0 mmol) de N-metil-morfolina y 303 mg (1,0 mmol) de tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametil-uronio. Después de 10 minutos a la temperatura ambiente, se añadió una solución de 215 mg (1,2 mmol) de éster metílico de ácido N-(2-piridil)-3-amino-propiónico en 2 ml de dimetilformamida, resultando una solución transparente. Después de 12 horas a la temperatura ambiente, la solución de reacción se incorporó agitando en una mezcla de hielo y agua. Después de haber extraído tres veces con acetato de etilo, los extractos orgánicos reunidos se lavaron con una solución de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron por evaporación. El residuo obtenido se cromatografió en gel de sílice con mezclas de diclorometano y etanol (90:1 hasta 25:1).
Rendimiento: 165 mg de un polvo de color blanco (35% del teórico),
C_{25}H_{12}N_{6}O_{4} (407,50)
Punto de fusión 139-140ºC
h) N-(2-Piridil)-N-(2-etoxicarbonil-etil)amida de ácido1-metil-2-[(4-amidino-fenil)oximetil]-imidazo[4,5-b]piridin-5-il-carboxílico
Preparada por reacción de 140 mg (0,3 mmol) de N-(2-piridil)-N-(2-metoxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[(4-ciano-fenil)oximetil]-imidazo[4,5-b]piridin-5-il-carboxílico con etanol saturado mediante cloruro de hidrógeno y con una mezcla de carbonato de amonio y etanol, análogamente al Ejemplo 1 g. El producto obtenido se purificó por cromatografía sobre gel de sílice con una mezcla de diclorometano y etanol (19:1 hasta 4:1).
Rendimiento: 48 mg de un polvo de color blanco (36% del teórico)
C_{26}H_{27}N_{7}O_{4} (501,57)
Espectro de masas (M+H)^{+} = 502
Ejemplo 9 N-Fenil-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida de ácido 2-[N-(4-amidino-fenil)aminometil]-benzotiazol-5-carboxílico a) Éster etílico de ácido 4-fluoro-3-metoxiacetamido-benzoico
Una solución de 2,8 g (15,3 mmol) de éster etílico de ácido 3-amino-4-fluoro-benzoico (véase L.S. Fosdick, A.F. Dodds en J. Amer. Chem. Soc. 65, 2.305 (1943)) y 1,56 ml (1,85 g = 17,0 mmol) de cloruro de metoxiacetilo en 50 ml de clorobenceno se agitó durante 1 hora a 50ºC y a continuación durante 15 minutos a reflujo. Luego, el disolvente se separó por destilación en vacío y el producto bruto obtenido se purificó por cromatografía con resolución rápida (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 100:1). El compuesto deseado, que primeramente resultó en forma oleosa, solidificó en el transcurso de algunos días.
Rendimiento: 3,8 g (98% del teórico),
valor de R_{f}: 0,38 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 19:1)
b) Éster etílico de ácido 2-metoximetil-benzotiazol-5-carboxílico
Una mezcla de 3,0 g (11,7 mmol) de ácido 4-fluoro-3-metoxiacetamido-benzoico y 2,1 g (5,2 mmol) del reactivo de Lawesson se calentó a reflujo durante 6 horas en 90 ml de tolueno, nuevamente se mezcló con 1,0 g del reactivo de Lawesson y se calentó durante otras 6 horas a 120ºC. Después de haber reemplazado el disolvente por xileno, se calentó a 180ºC dentro de un recipiente a presión durante otras 8 horas. A continuación, el disolvente se separó por destilación en vacío, el producto bruto obtenido se purificó por cromatografía con resolución rápida (gel de sílice; mezcla de acetato de etilo y éter de petróleo = 5:95) y se concentró de nuevo.
Rendimiento: 2,1 g de cristales de color amarillo (72% del teórico),
valor de R_{f} : 0,55 (gel de sílice; mezcla de acetato de etilo y éter de petróleo = 3:7)
c) Ácido 2-metoximetil-benzotiazol-5-carboxílico
Una mezcla de 2,1 g (8,36 mmol) de éster etílico de ácido 2-metoximetil-benzotiazol-5-carboxílico y 16 ml de lejía de sosa 2 N se agitó en 60 ml de etanol durante 1 hora a la temperatura ambiente. Seguidamente, el alcohol se separó por destilación, el producto bruto se recogió en 20 ml de agua, se lavó con 50 ml de dietil-éter y la fase acuosa se acidificó con ácido clorhídrico concentrado mediando enfriamiento por hielo. El compuesto de color beige-rosa precipitado a continuación de ello, se filtró con succión, se lavó con agua y se secó.
Rendimiento: 1,6 g (86% del teórico),
valor de R_{f}: 0,12 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 29:1)
d) N-Fenil-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida de ácido 2-metoximetil-benzotiazol-5-carboxílico
Una suspensión de 1,6 g (7,2 mmol) de ácido 2-metoximetil-benzotiazol-5-carboxílico en 60 ml de diclorometano se mezcló con 1,6 ml (22 mmol) de cloruro de tionilo y se hirvió a reflujo durante 1 hora. En tal caso, el material sólido se disolvió después de 20 minutos. Después de haber separado los componentes líquidos por destilación, el producto bruto se recogió todavía dos veces más en diclorometano y en cada caso el disolvente se separó por destilación. El cloruro de ácido bruto así obtenido se recogió en 50 ml de tetrahidrofurano, se añadió gota a gota a una mezcla de 1,4 g (7,2 mmol) de N-(2-etoxicarbonil-etil)anilina y 3,0 ml (21 mmol) de trietil-amina en 50 ml de tetrahidrofurano y se agitó durante una noche a la temperatura ambiente. A continuación, el disolvente se separó por destilación en vacío, el residuo se recogió en 30 ml de diclorometano, esta solución se lavó con agua y se secó con sulfato de sodio. Después de haber separado el disolvente por destilación y de haber cromatografiado con resolución rápida (en gel de sílice; gradiente: mezclas de diclorometano y etanol 98,5:1,5 hasta 80:20) se aisló el deseado compuesto como un aceite de color parduzco.
Rendimiento : 2,05 g (72% del teórico),
valor de R_{f}: 0,40 (gel de sílice; mezcla de acetato de etilo y éter de petróleo = 1:1)
e) N-Fenil-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida de ácido 2-[N-(4-ciano-fenil)-aminometil]-benzotiazol-5-carboxílico
Una mezcla de 2,05 g (5,14 mmol) de N-fenil-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida de ácido 2-metoximetil-benzotiazol-5-carboxílico y 5,7 ml (5,7 mmol) de una solución 1 M de tribromuro de boro en diclorometano, se disolvió en otros 60 ml de diclorometano y se agitó a la temperatura ambiente durante 16 horas. A continuación, se lavó con 40 ml de una solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio, la fase orgánica se secó con sulfato de sodio y el disolvente se separó por destilación. La N-fenil-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida de ácido 2-bromometil-benzotiazol-5-carboxílico (2,4 g) bruta, así obtenida, se recogió en 5,0 ml de N,N-diisopropil-etil-amina y se mezcló con 0,64 g (5,4 mmol) de 4-amino-benzonitrilo. Después de haber calentado a 130ºC durante 1 hora, el disolvente se separó por destilación en vacío y el producto bruto obtenido se purificó por cromatografía con resolución rápida (gel de sílice; gradiente: mezclas de acetato de etilo y éter de petróleo = 1:3 hasta 1:1), obteniéndose al concentrar los materiales eluidos una espuma de color anaranjado.
Rendimiento: 1,1 g (44% del rendimiento teórico),
valor de R_{f}: 0,35 (gel de sílice; mezcla de acetato de etilo y éter de petróleo = 7:3).
f) N-Fenil-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida de ácido 2-[N-(4-amidino-fenil)-aminometil]-benzotiazol-5-carboxílico
Se agitaron 1,1 g (2,27 mmol) de N-fenil-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida de ácido 2-[N-(4-ciano-fenil)-aminometil]-benzotiazol-5-carboxílico en 100 ml de etanol saturado con cloruro de hidrógeno durante 5 horas primeramente a 0ºC y luego a la temperatura ambiente, hasta tanto que por cromatografía en capa fina no se pudiera detectar ya nada de material de partida. A continuación, el disolvente se separó por destilación a una temperatura del baño de como máximo 30ºC, el residuo oleoso se recogió en 100 ml de etanol absoluto y se mezcló con 1,6 g (22 mmol) de carbonato de amonio. Después de haber agitado durante 18 horas a la temperatura ambiente, el disolvente se separó por destilación en vacío y el producto bruto se purificó por cromatografía con resolución rápida (gel de sílice; gradiente: mezclas de agua y metanol = 19:1 hasta 4:1). Al concentrar los materiales eluidos se obtiene el compuesto deseado como una espuma de color blanco.
Rendimiento: 0,77 g & (63% del teórico);
valor de R_{f}: 0,19 (gel de sílice: mezcla de diclorometano y etanol = 3:7)
C_{27}H_{27}N_{5}0_{3}S (501,60)
Espectro de masas: (M+H)^{+} = 502
Ejemplo 10 N-Fenil-N-(2-carboxi-etil)amida de ácido 2-[N-(4-amidino-fenil)-aminometil]-benzotiazol-5-carboxílico
Se disolvieron 0,45 g (0,84 mmol) de N-fenil-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida de ácido 2-[N-(4-amidino-fenil)-aminometil]-benzotiazol-5-carboxílico en 15 ml de etanol, se mezclaron con 2 ml de lejía de sosa 2 N y se agitaron durante 4 horas a la temperatura ambiente. A continuación, se acidificó con 3 ml de ácido clorhídrico 2 N y el disolvente se separó por destilación. El producto bruto obtenido se recogió en 5 ml de una mezcla de una mezcla de diclorometano y etanol (2:1) y se separó por filtración del cloruro de sodio insoluble. Después de haber separado el disolvente por destilación, el compuesto deseado se obtuvo en forma de una espuma de color amarillo.
Rendimiento: 0,26 g (67% del teórico),
valor de R_{f}: 0,47 (gel de sílice; mezcla de metanol y cloruro de sodio acuoso al 5% = 6:4)
C_{25}H_{23}N_{5}O_{3}S (473,55)
Espectro de masas: (M+H)^{+} = 474
Ejemplo 11 Dihidrocloruro de N-(2-piridil)-N-(2-metoxicarbonil-etil)-amida de ácido 2-[N-(4-amidino-fenil)-aminometil]-benzotiazol-5-il-carboxílico
Preparado análogamente al Ejemplo 9, a partir de N-(2-piridil)-N-(2-metoxicarbonil-etil)-amida de ácido 2-[N-(4-ciano-fenil)-aminometil]-benzotiazol-5-il-carboxílico, ácido clorhídrico metanólico, metanol y carbonato de amonio.
Rendimiento: 68% del teórico,
C_{25}H_{24}N_{6}O_{3}S (488,57)
Valor de R_{f}: 0,13 (gel de sílice; mezcla de cloruro de metileno y etanol = 4:1 + algunas gotas de ácido acético)
EKA-espectro de masas: (M+H)^{+} = 489
Ejemplo 12 Dihidrocloruro de N-(2-piridil)-N-(2-etoxicarbonilmetil)-amida de ácido 2-[N-(4-amidino-fenil)-etil]-benzotiazol-5-il-carboxílico
Preparado análogamente al Ejemplo 9, a partir de N-(2-piridil)-N-(2-etoxicarbonilmetil)-amida de ácido 2-[N-(4-ciano-fenil)-aminometil]-benzotiazol-5-il-carboxílico, ácido clorhídrico etanólico, etanol y carbonato de amonio.
Rendimiento: 95% del teórico,
C_{26}H_{25}N_{5}O_{3}S (487,58)
Valor de R_{f}: 0,20 (gel de sílice; mezcla de cloruro de metileno y etanol = 4:1 + algunas gotas de ácido acético)
EKA-espectro de masas: (M+H)^{+} = 488
Ejemplo 13 Dihidrocloruro de N-(2-piridil)-N-(2-etoxicarbonilmetil)-amida de ácido 2-[N-(4-amidino-fenil)-aminometil]-benzotiazol-5-il-carboxílico
Preparado análogamente al Ejemplo 9, a partir de N-(2-piridil)-N-(etoxicarbonilmetil)-amida de ácido 2-[N-(4-ciano-fenil)-aminometil]-benzotiazol-5-il-carboxílico.
Rendimiento: 68% del teórico,
C_{25}H_{24}N_{6}O_{3}S (488,57)
Valor de R_{f}: 0,14 (gel de sílice; mezcla de cloruro de metileno y etanol = 4:1 + algunas gotas de ácido acético)
EKA-espectro de masas: (M+H)^{+} = 489
Ejemplo 14 Dihidrocloruro de N-(2-piridil)-N-(hidroxicarbonilmetil)-amida de ácido 2-[N-(4-amidino-fenil)-aminometil]-benzotiazol-5-il-carboxílico
Preparado análogamente al Ejemplo 10, a partir de dihidrocloruro de N-(2-piridil)-N-(etoxicarbonilmetil)-amida de ácido 2-[N-(4-amidino-fenil)-aminometil]-benzotiazol-5-il-carboxílico y lejía de sosa.
Rendimiento: 90% del teórico,
C_{23}H_{20}N_{6}O_{3}S (460,52)
Valor de R_{f}:
EKA-espectro de masas: (M+H)^{+} = 461
(M+Na)^{+} = 483
(M+2Na)^{++} = 253
Ejemplo 15 Hidrocloruro de N-fenil-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida de ácido 2-[N-(4-amidino-fenil)-N-metil-aminometil]-benzotiazol-5-il-carboxílico a) N-Fenil-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida de ácido 2-[N-(4-ciano-fenil)-N-metil-aminometil]-benzotiazol-5-il-carboxílico
Preparado análogamente al Ejemplo 9e, a partir de 4-ciano-N-metil-anilina y N-fenil-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida de ácido 2-metoximetil-benzotiazol-5-carboxílico.
Rendimiento: 57% del teórico,
valor de R_{f}: 0,46 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 19:1)
b) Hidrocloruro de N-fenil-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida de ácido 2-[N- (4-amidino-fenil)-N-metil-aminometil]-benzotiazol-5-il-carboxílico
Preparado análogamente al Ejemplo 9, a partir de N-fenil-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida de ácido 2-[N-(4-ciano-fenil)-N-metil-aminometil]-benzotiazol-5-il-carboxílico, ácido clorhídrico etanólico, etanol y carbonato de amonio.
Rendimiento: 73% del teórico,
C_{28}H_{29}N_{5}O_{3}S (515,64)
Valor de R_{f}: 0,29 (gel de sílice; mezcla de cloruro de metileno y etanol = 4:1 + algunas gotas de ácido acético)
EKA-espectro de masas: (M+H)^{+} = 516
Ejemplo 16 Hidrocloruro de N-fenil-N-(2-hidroxicarbonil-etil)-amida de ácido 2-[N-(4-amidino-fenil)-N-metil-aminometil]-benzotiazol-5-il-carboxílico
Preparado análogamente al Ejemplo 10, a partir de hidrocloruro de N-fenil-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida de ácido 2-[4-(4-amidino-fenil)-N-metil-aminometil]-benzotiazol-5-il-carboxílico y lejía de sosa.
Rendimiento: 96% del teórico,
C_{26}H_{25}N_{5}O_{3}S (487,58)
Valor de R_{f}: 0,48 (Merck RP-8, mezcla de metanol y solución al 5% de NaCl = 6:4)
EKA-espectro de masas: (M+H)^{+} = 488
(M+2Na)^{++} = 266,5
Ejemplo 17 Hidrocloruro de N-fenil-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida de ácido 2-[(4-amidino-fenil)tiometil]-benzotiazol-5-il-carboxílico
Preparado análogamente al Ejemplo 9, a partir de N-fenil-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida de ácido 2-[(4-ciano-fenil)tiometil]-benzotiazol-5-il-carboxílico, ácido clorhídrico etanólico, etanol y carbonato de amonio.
Rendimiento: 61% del teórico,
C_{27}H_{26}N_{4}O_{3}S_{2} (518,66)
Valor de R_{f}: 0,27 (gel de sílice; mezcla de cloruro de metileno y etanol = 4:1 + algunas gotas de ácido acético
EKA-espectro de masas: (M+H)^{+} = 519
Ejemplo 18 Hidrocloruro de N-fenil-N-(2-hidroxicarbonil-etil)-amida de ácido 2-[(4-amidino-fenil)tiometil]-benzotiazol-5-il-carboxílico
Preparado análogamente al Ejemplo 10, a partir de hidrocloruro de N-fenil-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida de ácido 2-[(4-amidino-fenil)tiometil]-benzotiazol-5-il-carboxílico y lejía de sosa.
Rendimiento: 95% del teórico,
C_{25}H_{22}N_{4}O_{3}S_{2} (490,61)
Valor de R_{f}: 0,25 (Merck RP-8, mezcla de metanol y solución al 5% de NaCl 6:4)
EKA-espectro de masas: (M+H)^{+} = 491
(M+Na)^{+} = 513
Ejemplo 19 Hidrocloruro de N-fenil-N-(etoxicarbonilmetil)-amida de ácido 2-[N-(4-amidino-fenil)-aminometil]-benzotiazol-5-il-carboxílico
Preparado análogamente al Ejemplo 9, a partir de N-fenil-N-(etoxicarbonilmetil)-amida de ácido 2-[N-(4-ciano-fenil)-aminometil]-benzotiazol-5-il-carboxílico, ácidoclorhídrico etanólico, etanol y a carbonato de amonio.
Rendimiento: 82% del teórico,
C_{26}H_{25}N_{5}O_{3}S (487,58)
Valor de R_{f}: 0,21 (gel de sílice; mezcla de cloruro de metileno y etanol = 4:1 + algunas gotas de ácido acético)
EKA-espectro de masas: (M+H)^{+} = 488
Ejemplo 20 Hidrocloruro de N-fenil-N-(hidroxicarbonilmetil)-amida de ácido 2-[N-(4-amidino-fenil)-aminometil]-benzotiazol-5-il-carboxílico
Preparado análogamente al Ejemplo 10, a partir de hidrocloruro de N-fenil-N-(etoxicarbonilmetil)-amida de ácido 2-[N-(4-amidino-fenil)-aminometil]-benzotiazol-5-il-carboxílico y lejía de sosa.
Rendimiento: 75% del teórico,
C_{24}H_{21}N_{5}O_{3}S (459,53)
Valor de R_{f}: 0,14 (gel de sílice; mezcla de cloruro de metileno y etanol = 4:1 + algunas gotas de ácido acético)
EKA-espectro de masas: (M+H)^{+} = 460
(M+Na)^{+} = 482
Ejemplo 21 Hidrocloruro de N-fenil-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida de ácido 2-[2-(4-amidino-fenil)etil]-benzotiazol-5-il-carboxílico
Preparado análogamente al Ejemplo 9, a partir de N-fenil-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida de ácido 2-[2-(4-ciano-fenil)etil]-benzotiazol-5-il-carboxílico, ácido clorhídrico etanólico, etanol y carbonato de amonio.
Rendimiento: 80% del teórico,
C_{28}H_{28}N_{4}O_{3}S (500,62)
Valor de R_{f}: 0,30 (gel de sílice; mezcla de cloruro de metileno y etanol = 4:1 + algunas gotas de ácido acético)
EKA-espectro de masas: (M+H)^{+} = 501
Ejemplo 22 Hidrocloruro de N-fenil-N-(2-hidroxicarbonil-etil)-amida de ácido 2-[2-(4-amidino-fenil)etil]-benzotiazol-5-il-carboxílico
Preparado análogamente al Ejemplo 10, a partir de hidrocloruro de N-fenil-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida de ácido 2-[2-(4-amidino-fenil)-etil]-benzotiazol-5-il-carboxílico y lejía de sosa.
Rendimiento: 77% del teórico
C_{26}H_{24}N_{4}O_{3}S (472,57)
Valor de R_{f}: 0,18 (gel de sílice; mezcla de cloruro de metileno y etanol = 4:1 + algunas gotas de ácido acético)
EKA-espectro de masas: (M+H)^{+} = 473
(M+Na)^{+} = 495
(M+H+Na)^{++} = 259
Ejemplo 23 Hidrocloruro de N-(n-propil)-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida de ácido 2-[N-(4-amidino-fenil)-aminometil]-benzotiazol-5-il-carboxílico
Preparado análogamente al Ejemplo 9, a partir de N-(n-propil)-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida de ácido 2-[N-(4-ciano-fenil)-aminometil]-benzotiazol-5-il-carboxílico, ácido clorhídrico etanólico, etanol y carbonato de amonio.
Rendimiento: 83% del teórico,
C_{24}H_{29}N_{5}O_{3}S (467,59)
Valor de R_{f}: 0,31 (gel de sílice; mezcla de cloruro de metileno y etanol = 4:1 + algunas gotas de ácido acético)
EKA-espectro de masas: (M+H)^{+} = 468
(2M+H)^{+} = 935
Ejemplo 24 Hidrocloruro de N-(n-propil)-N-(2-hidroxicarbonil-etil)-amida de ácido 2-[N-(4-amidino-fenil)-aminometil]-benzotiazol-5-il-carboxílico
Preparado análogamente al Ejemplo 10, a partir de hidrocloruro de N-(n-propil)-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida de ácido 2-[N-(4-amidino-fenil)-aminometil]-benzotiazol-5-il-carboxílico y lejía de sosa. Rendimiento: 75% del teórico,
C_{22}H_{25}N_{5}O_{3}S (439,54)
Valor de R_{f}: 0,14 (gel de sílice; mezcla de cloruro de metileno y etanol = 4:1 + algunas gotas de ácido acético)
EKA-espectro de masas: (M+H)^{+} = 440
(M+H+Na)^{++} = 231,6
Ejemplo 25 Hidrocloruro de N-fenil-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[N- (4-amidino-fenil)-aminometil]bencimidazol-5-il-carboxílico a) N-Fenil-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida de ácido 4-metilamino-3-nitro-benzoico
A una solución de 24,7 g (0,115 mol) de cloruro de ácido 4-metilamino-3-nitro-benzoico y 22,3 g (0,115 mol) de N-(2-etoxicarbonil-etil)-anilina en 300 ml de tetrahidrofurano se le añadieron gota a gota, mediando agitación a la temperatura ambiente, 13,1 g (0,13 mol) de trietil-amina en el transcurso de 15 minutos. Después de agitar durante 2 horas, el disolvente se separó por destilación en el vacío de una trompa de agua y el residuo se mezcló mediando agitación con 700 ml de agua. La mezcla se extrajo tres veces, cada vez con 200 ml de diclorometano, el extracto orgánico se lavó con 200 ml de ácido clorhídrico 2 N y dos veces, cada vez con 300 ml de agua y se secó sobre sulfato de sodio. Luego, el disolvente se separó por destilación y el producto oleoso así obtenido se purificó por cromatografía en columna (1 kg de gel de sílice; agente eluyente: mezcla de éter de petróleo y acetato de etilo = 2:1).
Rendimiento: 35,0 g (82% del teórico),
Valor de R_{f}:0,28 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 50:1)
b) N-Fenil-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida de ácido 3-amino-4-metilamino-benzoico
Se hidrogenaron 12,1 g (0,0326 mol) de N-fenil-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida de ácido 4-metilamino-3-nitro-benzoico en 300 ml de etanol y 150 ml de diclorometano, tras haber añadido aproximadamente 4 g de paladio sobre carbón (al 10%) a la temperatura ambiente y a una presión de hidrógeno de 5 bares. Después de ello se separó por filtración del catalizador y el material filtrado se concentró. El producto bruto así obtenido se hizo reaccionar sin purificación adicional.
Rendimiento: 10,6 g (95% del teórico)
Valor de R_{f}: 0,19 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 50:1)
c) Hidrocloruro de N-fenil-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[N-(4-ciano-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico
Se calentaron a reflujo durante 30 minutos 6,17 g (0,035 mol) de N-(4-ciano-fenil)glicina y 5,68 g (0,035 mol) de N,N'-carbonil-diimidazol en 300 ml de tetrahidrofurano, luego se añadieron a ello 10,6 g (0,032 mol) de N-fenil-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida de ácido 3-amino-4-metilamino-benzoico y se calentó a reflujo durante otras cinco horas. Luego, el disolvente se separó por destilación en vacío, el residuo se disolvió en 150 ml de ácido acético glacial y se calentó a reflujo durante una hora. A continuación, el ácido acético glacial se separó por destilación en vacío, el residuo se disolvió en aproximadamente 300 ml de diclorometano, la solución se lavó dos veces, cada vez con aproximadamente 150 ml de agua y a continuación se secó sobre sulfato de sodio. Después de haber separado el disolvente por evaporación, el producto bruto así obtenido se purificó por cromatografía en columna (800 g de gel de sílice; agente eluyente: diclorometano con 1-2% de etanol).
Rendimiento: 8,5 g (57% del teórico),
valor de R_{f}: 0,51 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 19:1)
d) Hidrocloruro de N-fenil-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico
Se agitaron a la temperatura ambiente durante 6 horas 1,2 g (2,49 mmol) de hidrocloruro de N-fenil-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[N-(4-ciano-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico en 100 ml de ácido clorhídrico etanólico saturado. A continuación, se concentró hasta sequedad en vacío, el residuo se disolvió en 100 ml de etanol, se mezcló con 2,5 g (26 mmol) de carbonato de amonio y se agitó durante una noche a la temperatura ambiente. Después de haber separado el disolvente por destilación, el producto bruto así obtenido se purificó por cromatografía en columna (100 g de gel de sílice; agente eluyente: mezcla de diclorometano y etanol = 4:1). Al concentrar los materiales eluidos se obtuvo el deseado compuesto como un material sólido amorfo de color blanco.
Rendimiento: 1,10 g (83% del teórico),
valor de R_{f}: 0,18 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 4:1)
C_{28}H_{30}N_{6}O_{3} x HCl (498,6)
EKA-espectro de masas: (M+H)^{+} = 499
(M+2H)^{++} = 250
(M+H+Na)^{++} = 261
Ejemplo 26 N-Fenil-N-(2-hidroxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico
Una mezcla de 300 mg (0,56 mmol) de hidrocloruro de N-fenil-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico, 15 ml de etanol, 4 ml de agua y 120 mg (3,0 mmol) de hidróxido de sodio se agitó a la temperatura ambiente durante dos horas. A continuación, se diluyó con aproximadamente 20 ml de agua y se acidificó débilmente con ácido acético glacial. El producto que en este caso se separó por cristalización, fue filtrado con succión, lavado con agua y secado a 60ºC en vacío.
Rendimiento: 250 mg (95% del teórico),
C_{26}H_{26}N_{6}O_{3} (470,5)
EK-espectro de masas: (M+H)^{+} = 471
(M+H+Na)^{++} = 247
(M+2Na)^{++} = 258
Ejemplo 27 Hidrocloruro de N-(n-propil)-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-tiometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico a) N-(n-Propil)-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida de ácido 4-metilamino-3-cloroacetamido-benzoico
Una solución de 1,8 g (5,9 mmol) de N-(n-propil)-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida de ácido 3-amino-4-metilamino-benzoico. [La preparación se efectúa análogamente a la de la N-fenil-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida de ácido 3-amino-4-etilamino-benzoico], 1,1 g (6,8 mmol) de N,N-carbonil-diimidazol y 0,65 g (6,9 mmol) de ácido cloroacético en 75 ml de terahidrofurano se agitó durante 1 hora a la temperatura ambiente. A continuación, el disolvente se separó por destilación en vacío y el producto bruto se purificó por cromatografía con resolución rápida (gel de sílice; mezcla de cloruro de metileno y etanol = 49:1).
Rendimiento: 1,7 g (77% del teórico) de un aceite de color amarillo,
valor de R_{f}: 0,58 (gel de sílice; mezcla de acetato de etilo, etanol y amoníaco = 90:10:1)
b) N-(n-Propil)-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida de ácido 2-clorometil-1-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico
Se calentaron a 100ºC durante 30 minutos 1,6 g (4,3 mmol) de N-(n-propil)-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida de ácido 4-metilamino-3-cloroacetamido-benzoico en 25 ml de ácido acético. A continuación, el disolvente se separó por destilación, el producto bruto se recogió en 40 ml de una mezcla de cloruro de metileno y etanol (9:1) y se lavó con 20 ml de una solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio. La fase orgánica se secó con sulfato de sodio y se concentró.
Rendimiento: 1,5 g (100% del teórico) de un aceite de color pardo,
valor de R_{f}: 0,63 (gel de sílice; mezcla de acetato de etilo, etanol y amoníaco = 90:10:1)
c) N-(n-Propil)-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[(4-ciano-fenil)tiometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico
Una mezcla de 1,5 g (4,1 mmol) de N-(n-propil)-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida de ácido 2-clorometil-1-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico y 0,65 g (4,8 mmol) de p-ciano-tiofenol se calentó a 100ºC durante 1 hora en 10 ml de dimetilformamida y 10 mlde diisopropil-etil-amina. El disolvente se separó por destilación en vacío, el producto bruto se disolvió en 30 ml de acetato de etilo, se lavó con 30 ml de agua, y, después de haber concentrado, se purificó por cromatografía con resolución rápida (gel de sílice; mezclas de cloruro de metileno y etanol (49:1 hasta 19:1)).
Rendimiento: 1,5 g (79% del teórico) de un aceite de color pardo,
valor de R_{f}: 0,65 (gel de sílice; mezcla de acetato de etilo, etanol y amoníaco = 90:10:1)
d) Hidrocloruro de N-(n-propil)-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)tiometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico
Se agitaron 1,4 g (3,01 mmol) N-(n-propil)-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[(4-ciano-fenil)-tiometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico en 50 ml de etanol saturado con cloruro de hidrógeno durante 5 horas primeramente a 0ºC y posteriormente a la temperatura ambiente, hasta que ya no se pudiera detectar nada de material de partida por cromatografía en capa fina. A continuación, el disolvente se separó por destilación a una temperatura del baño de como máximo 30ºC, el residuo oleoso se recogió en 40 ml de etanol absoluto y se mezcló con 2,8 g de carbonato de amonio. Después de 18 horas, el disolvente se separó por destilación en vacío y el producto bruto se purificó mediante cromatografía con resolución rápida (gel de sílice; mezclas de cloruro de metileno y etanol = 19:1 hasta 4:1).
Rendimiento: 1,3 g (83% del teórico) como material sólido de color beige claro,
valor de R_{f}: 0,29 (gel de sílice; mezcla de acetato de etilo, etanol y amoníaco = 50:45:5)
C_{25}H_{31}N_{6}O_{3}S (481,62)
EKA-espectro de masas (M+H)^{+} = 482
Ejemplo 28 Hidrocloruro de N-(n-propil)-N-(2-hidroxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)tiometil]bencimidazol-5-il-carboxílico
Se disolvieron 0,52 g (1,0 mmol) de hidrocloruro de N-(n-propil)-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)tiometil]bencimidazol-5-il-carboxílico en 15 ml de etanol, se mezclaron con 5 ml de lejía de sosa 2 N y se agitaron durante 2 horas a la temperatura ambiente. A continuación, se añadieron 5 ml de agua, el alcobol se separó por destilación y se acidificó con ácido clorhídrico concentrado. El agua se separó por destilación en vacío, y el producto bruto se recogió en 5 ml de etanol y se separó por filtración del cloruro de sodio insoluble. Después de haber separado por destilación el disolvente, resultó el compuesto del título como un material sólido de color blanco.
Rendimiento: 0,43 g (88% del teórico),
valor de R_{f}: 0,19 (gel de sílice; mezcla de acetato de etilo, etanol y amoníaco= 50:45:5)
C_{23}H_{27}N_{5}O_{3}S (453,57)
EKA-espectro de masas: (M+H)^{+} = 454
(M+Na)^{+} = 476
Ejemplo 29 Hidrocloruro de N-(2-metil-propil)-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[(4-amidino-fenil)tiometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico
Preparado análogamente al Ejemplo 27, a partir de N-(2-metil-propil)-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[(4-ciano-fenil)tiometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico, ácido clorhídrico etanólico, etanol y carbonato de amonio. Rendimiento: 83% del teórico,
C_{25}H_{31}N_{6}O_{3}S (495,65)
Valor de R_{f}: 0,30 (gel de sílice; mezcla de acetato de etilo, etanol y amoníaco = 50:45:5)
EKA-espectro de masas: (M+H)^{+} = 496
Ejemplo 30 Hidrocloruro de N-fenil-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[(4-amidino-fenil)tiometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico
Preparado análogamente al Ejemplo 27, a partir de N-fenil-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[(4-ciano-fenil)tiometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico, y ácido clorhídrico etanólico, etanol y carbonato de amonio.
Rendimiento: 90% del teórico,
C_{28}H_{29}N_{5}O_{3}S (515,64)
Valor de R_{f}: 0,24 (gel de sílice; mezcla de acetato de etilo, etanol y amoníaco = 50:45:5)
EKA-espectro de masas: (M+H)^{+} = 516
(M+H+Na)^{++} = 269,7
Ejemplo 31 Hidrocloruro de N-fenil-N-(2-hidroxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2- [(4-amidino-fenil)-tiometil]-bencimidazol-5-l-carboxílico
Preparado análogamente al Ejemplo 28, a partir de hidrocloruro de N-fenil-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[(4-amidino-fenil)-tiometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico y lejía de sosa.
Rendimiento: 76% del teórico
C_{26}H_{25}N_{5}O_{3}S (487,58)
Valor de R_{f}: 0,31 (gel de sílice; mezcla de acetato de etilo, etanol y amoníaco = 50:45:5)
EKA-espectro de masas: (M+H)^{+} = 488
(M+Na)^{+} = 510
Ejemplo 32 Hidrocloruro de N-(1-metil-piperidin-4-il)-N-metil-amida de ácido 1-metil-2-[(4-amidino-fenil)oximetil]-bencimidazol-5-il-sulfónico a) N-(1-Metil-piperidin-4-il)-N-metil-amida de ácido 4-cloro-3-nitro-benceno-sulfónico
A una solución de 2,2 ml (15 mmol) de 1-metil-4-metil-amino-piperidina en 60 ml de piridina se le añadieron en porciones, mediando enfriamiento por hielo, 3,8 g (15 mmol) de cloruro de ácido 4-cloro-3-nitro-bencenosulfónico. Después de ello, se agitó todavía durante dos horas mediando enfriamiento, a continuación se concentró por evaporación hasta sequedad, el residuo se mezcló con aproximadamente 50 ml de agua y se alcalinizó con amoníaco concentrado, mediando agitación enérgica. El producto bruto precipitado se filtró con succión y se purificó por cromatografía en columna (250 g de gel de sílice, agente eluyente: diclorometano con 1,5% de etanol).
Rendimiento: 1,6 g (31% del teórico),
C_{13}H_{18}ClN_{3}O_{4}S (347,8)
Valor de R_{f}: 0,19 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 19:1)
b) N-Metil-N-(1-metil-piperidin-4-il)-amida de ácido 4-metilamino-3-nitro-bencenosulfónico
Se mezclaron 1,6 g (4,6 mmol) N-metil-N-(1-metil-piperidin-4-il)-amida de ácido 4-cloro-3-nitro-benceno-sulfónico con 30 ml de una solución al 40% de metil-amina y en un matraz cerrado se agitaron durante cuatro horas a la temperatura ambiente. Luego se diluyó con aproximadamente 40 ml de agua, el producto precipitado se filtró con succión, se lavó con agua y se secó.
Rendimiento: 1,5 g (95% del teórico),
C_{14}H_{22}N_{4}O_{4}S (343,4)
Valor de R_{f}: 0,45 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 4:1)
c) N-M etil-N-(1-metil-piperidin-4-il)-amida de ácido 3-amino-4-metilamino-bencenosulfónico
Se disolvieron 1,5 g (4,4 mmol) de N-metil-N-(1-metil-piperidin-4-il)-amida de ácido 4-metilamino-3-nitro-benceno-sulfónico en 100 ml de metanol y se hidrogenaron catalíticamente (con paladio al 10% sobre carbón) a la temperatura ambiente y a una presión de hidrógeno de 5 bares. Luego, el catalizador se separó por filtración y el material filtrado se concentró. El producto oleoso así obtenido se hizo reaccionar ulteriormente sin purificación.
Rendimiento: 1,4 g (100% del teórico),
C_{14}H_{24}N_{4}O_{2}S (312,4)
Valor de R_{f}: 0,33 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 4:1)
d) N-Metil-N-(1-metil-piperidin-4-il)-amida de ácido 1-metil-2-[(4-ciano-fenil)oximetil]-bencimidazol-5-il-sulfónico
Se disolvieron 532 mg (3,0 mmol) de ácido 4-ciano-feniloxiacético y 486 mg (3,0 mmol) de 1,1'-carbonil-diimidazol en 40 ml de tetrahidrofurano y se calentaron a reflujo durante 15 minutos. Luego se añadieron a ello 700 mg (2,24 mmol) de N-metil-N-(1-metil-piperidin-4-il)-amida de ácido 3-amino-4-metilamino -bencenosulfónico y se hirvió durante otras ocho horas. Después de ello, se concentró por evaporación y el residuo oleoso así obtenido se calentó a reflujo durante una hora en 30 ml de ácido acético glacial. El ácido acético glacial se separó por destilación, el residuo se mezcló con aproximadamente 30 ml de agua y se alcalinizó con amoníaco concentrado, y la solución se extrajo tres veces, cada vez con aproximadamente 20 ml de diclorometano. Las fases orgánicas se secaron y concentraron. El producto así obtenido se hizo reaccionar ulteriormente sin purificación.
Rendimiento: 400 mg & (39% del teórico),
C_{23}H_{27}N_{5}O_{3}S (453,6)
Valor de R_{f}: 0,37 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 4:1)
e) Hidrocloruro de N-metil-N-(1-metil-piperidin-4-il)-amida de ácido 1-metil-2-[(4-amidino-fenil)oximetil]-bencimidazol-5-il-sulfónico
Preparado análogamente al Ejemplo 25d, a partir de 400 mg de N-metil-N-(1-metil-piperidin-4-il)-amida de ácido 1-metil-2-[(4-ciano-fenil)oximetil]-bencimidazol-5-il-sulfónico con ácido clorhídrico etanólico y carbonato de amonio.
Rendimiento: 370 mg (83% del teórico),
C_{23}H_{30}N_{6}O_{3}S (470,6)
EKA-espectro de masas: (M+H)^{+} = 471
(M+2H)^{++} = 236
Ejemplo 33 Hidrocloruro de N-metil-N-fenil-amida de ácido 1-metil-2-[(4-amidino-fenil)oximetil]-bencimidazol-5-il-sulfónico
Preparado análogamente al Ejemplo 32, a partir de N-metil-N-fenil-amida de ácido 1-metil-2-[(4-ciano-fenil)-oximetil]-bencimidazol-5-il-sulfónico y ácido clorhídrico etanólico, etanol y carbonato de amonio.
Rendimiento: 46% del teórico,
C_{23}H_{23}N_{5}O_{3}S (449,5)
EKA-espectro de masas: (M+H)^{+} = 450
(M+H+metanol)^{++} = 482
(M+2H)^{++} = 223
Ejemplo 34 Hidrocloruro de N-(3-etoxicarbonil-n-propil)-N-fenil-amida de ácido 1-metil-2-[(4-amidino-fenil)oximetil]-bencimidazol-5-il-sulfónico
Preparado análogamente al Ejemplo 32, a partir de N-(3-etoxicarbonil-n-propil)-N-fenil-amida de ácido 1-metil-2-[(4-ciano-fenil)oximetil]-bencimidazol-5-il-sulfónico, ácido clorhídrico etanólico, etanol y carbonato de amonio.
Rendimiento: 57% del teórico,
C_{28}H_{31}N_{5}O_{5}S (549,7)
EKA-espectro de masas: (M+H)^{+} = 550
Ejemplo 35 Hidrocloruro de pirrolidida de ácido 1-metil-2-[(3-amidino-fenil)-oximetil]-bencimidazol-5-il-sulfónico
Preparado análogamente al Ejemplo 32, a partir de pirrolidida de ácido 1-metil-2-[(3-ciano-fenil)-oximetil]-bencimidazol-5-il-sulfónico, ácido clorhídrico etanólico, etanol y carbonato de amonio.
Rendimiento: 71% del teórico,
C_{20}H_{23}N_{5}O_{3}S (413,5)
EKA-espectro de masas: (M+H)^{+} = 414
Ejemplo 36 Dihidrocloruro de N-fenil-N-(3-metoxicarbonil-propil)-amida de ácido 1-metil-2-[2-(4-amidino-fenil)-etil]-bencimidazol-5-il-carboxílico
Preparado análogamente al Ejemplo 25d, a partir de N-fenil-N-(3-terc.-butiloxicarbonil-propil)-amida de ácido 1-metil-2-[2-(4-ciano-fenil)etil]-bencimidazol-5-il-carboxílico y ácido clorhídrico metanólico, metanol y carbonato de amonio.
Rendimiento: 83,5% del teórico,
valor de R_{f}: 0,17 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 4:1)
C_{29}H_{31}N_{5}O_{3} (497,6)
EKA-espectro de masas: (M+H)^{+} = 498
(M+H+Na)^{++} = 260,7 
\newpage
Ejemplo 37 Hidrocloruro de N-fenil-N-(3-hidroxicarbonil-propil)-amida de ácido 1-metil-2-[2-(4-amidino-fenil)-etil]-bencimidazol-5-il-carboxílico
Preparado análogamente al Ejemplo 26, a partir de dihidrocloruro de N-fenil-N-(3-metoxicarbonil-propil)-amida de ácido 1-metil-2-[2-(4-amidino-fenil)aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico y lejía de sosa.
Rendimiento: 92% del teórico,
valor de R_{f}: 0,09 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 4:1)
C_{28}H_{29}N_{5}O_{3} (483,6)
EKA-espectro de masas: (M+H)^{+} = 484
(M+Na)^{+} = 506
(M+H+Na)^{++} = 253,7
Ejemplo 38 Dihidrocloruro de N-fenil-N-(3-etoxicarbonil-propil)-amida de ácido 1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico a) N-fenil-N-(3-terc.-butiloxicarbonil-propil)-amida de ácido 1-metil-2-[N-(4-ciano-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico
Preparado análogamente al Ejemplo 25c, a partir de N-(4-ciano-fenil)-glicina y N-fenil-N-(3-terc.-butiloxicarbonil-propil)-amida de ácido 3-amino-4-metilamino-benzoico.
Rendimiento: 65% del teórico,
valor de R_{f}: 0,17 (gel del sílice; mezcla de diclorometano y metanol = 19:1)
b) Dihidrocloruro de N-fenil-N-(3-etoxicarbonil-propil)-amida de ácido 1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico
Preparado análogamente al Ejemplo 25d, a partir de N-fenil-N-(3-terc.-butiloxicarbonil-propil)-amida de ácido 1-metil-2-[N-(4-ciano-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico y ácido clorhídrico etanólico, etanol y carbonato de amonio.
Rendimiento: 68% del teórico,
valor de R_{f}: 0,12 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 4:1)
C_{29}H_{32}N_{6}O_{3} (512,6)
EKA-espectro de masas: (M+H)^{+} = 513
(M+H+Na)^{++} = 268
Ejemplo 39 Hidrocloruro de N-fenil-N-(3-hidroxicarbonil-propil)-amida de ácido 1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico
Preparado análogamente al Ejemplo 26, a partir de dihidrocloruro de N-fenil-N-(3-etoxicarbonil-propil)-amida de ácido 1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico y lejía de sosa.
Rendimiento: 73,5% del teórico
C_{27}H_{28}N_{6}O_{3} (484,6)
EKA-espectro de masas: (M+H)^{+} = 485
(M+2H)^{++} = 243
(M+H+Na)^{++} = 254
Ejemplo 40 Hidrocloruro de N-fenil-N-(etoxicarbonilmetil)-amida de ácido 1-metil-2-[2-(4-amidino-fenil)etil]-bencimidazol-5-il-carboxílico
Preparado análogamente al Ejemplo 25d, a partir de N-fenil-N-(etoxicarbonilmetil)-amida de ácido 1-metil-2-[2-(4-ciano-fenil)etil]-bencimidazol-5-il-carboxílico y ácido clorhídrico etanólico, etanol y carbonato de amonio.
Rendimiento: 73% del teórico,
valor de R_{f}: 0,15 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 4:1)
C_{28}H_{29}N_{5}O_{3} (483,6)
EKA-espectro de masas: (M+H)^{+} = 484
(M+H+Na)^{++} = 253,7
Ejemplo 41 Hidrocloruro de N-fenil-N-(hidroxicarbonilmetil)-amida de ácido 1-metil-2-[2-(4-amidino-fenil)etil]-bencimidazol-5-il-carboxílico
Preparado análogamente al Ejemplo 26, a partir de hidrocloruro de N-fenil-N-(etoxicarbonilmetil)-amida de ácido 1-metil-2-[2-(4-amidino-fenil)etil]-bencimidazol-5-il-carboxílico y lejía de sosa.
Rendimiento: 97% del teórico,
C_{26}H_{25}N_{5}O_{3} (455,5)
EKA-espectro de masas: (M+H)^{+} = 456
(M+Na)^{+} = 478
(M+2Na)^{++} = 250,6
Ejemplo 42 Hidrocloruro de N-fenil-N-(etoxicarbonilmetil)-amida de ácido 1-metil-2-[(4-amidino-fenil)oximetil]-bencimidazol-5-il-carboxílico
Preparado análogamente al Ejemplo 25d, a partir de N-fenil-N-(etoxicarbonilmetil)-amida de ácido 1-metil-2-[(4-ciano-fenil)oximetil]-bencimidazol-5-il-carboxílico y ácidoclorhídrico etanólico, etanol y carbonato de amonio.
Rendimiento: 76% del teórico;
valor de R_{f}: 0,17 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 4:1)
C_{27}H_{27}N_{5}O_{4} (485,6)
EKA-espectro de masas: (M+H)^{+} = 486
(M+H+Na)^{++} = 254,7
Ejemplo 43 Hidrocloruro de N-fenil-N-(hidroxicarbonilmetil)-amida de ácido 1-metil-2-[(4-amidino-fenil)oximetil]-bencimidazol-5-il-carboxílico
Preparado análogamente al Ejemplo 26, a partir de hidrocloruro de N-fenil-N-(etoxicarbonilmetil)-amida de ácido 1-metil-2-[(4-amidino-fenil)oximetil]-bencimidazol-5-il-carboxílico y lejía de sosa.
Rendimiento: 58% del teórico;
C_{25}H_{23}N_{5}O_{4} (457,5)
EKA-espectro de masas: (M+H)^{+} = 458
(M+Na)^{+} = 480
(M+2Na)^{++} = 251,6
Ejemplo 44 Hidrocloruro de N-fenil-N-(etoxicarbonilmetil)-amida de ácido 1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico
Preparado análogamente al Ejemplo 25d, a partir de N-fenil-N-(etoxicarbonilmetil)-amida de ácido 1-metil-2-[N-(4-ciano-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico y ácido clorhídrico etanólico, etanol y carbonato de amonio.
Rendimiento: 74% del teórico,
valor de R_{f}: 0,12 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 4:1)
C_{27}H_{28}N_{6}O_{3} (484,6)
EKA-espectro de masas: (M+H)^{+} = 485
(M+H+Na)^{++} = 254
Ejemplo 45 Hidrocloruro de N-fenil-N-(hidroxicarbonilmetil)-amida de ácido 1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico
Preparado análogamente al Ejemplo 26, a partir de hidrocloruro de N-fenil-N-(etoxicarbonilmetil)-amida de ácido 1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico y lejía de sosa.
Rendimiento: 84% del teórico,
C_{25}H_{24}N_{6}O_{3} (456,5)
EKA-espectro de masas (M+H)^{+} = 457
(M+Na)^{+} = 479
(M+2Na)^{++} = 251
Ejemplo 46 Hidrocloruro de N-(4-pirimidil)-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[(4-amidino-fenil)oximetil]-bencimidazol-5-il-carboxílico
Preparado análogamente al Ejemplo 25d, a partir de hidrocloruro de N-(4-pirimidil)-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[(4-ciano-fenil)oximetil]-bencimidazol-5-il-carboxílico y ácido clorhídrico etanólico, etanol y carbonato de amonio.
Rendimiento: 14% del teórico,
C_{26}H_{27}N_{7}0_{4} (501,6)
Espectro de masas : (M+H)^{+} = 502
Ejemplo 47 Dihidrocloruro de N-(2-piridil)-N-(etoxicarbonilmetil)-amida de ácido 1-metil-2-[(4-amidino-fenil)oximetil]-bencimidazol-5-il-carboxílico
Preparado análogamente al Ejemplo 25d, a partir de N-(2-piridil)-N-(etoxicarbonilmetil)-amida de ácido 1-metil-2-[(4-ciano-fenil)oximetil]-bencimidazol-5-il-carboxílico y ácido clorhídrico etanólico, etanol y carbonato de amonio.
Rendimiento: 44% del teórico,
valor de R_{f}: 0,12 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 4:1)
EKA-espectro de masas: (M+H)^{+} = 487
(M+2H)^{++} = 244
(M+H+Na)^{++} = 255
Ejemplo 48 Hidrocloruro de N-(2-piridil)-N-(hidroxicarbonilmetil)-amida de ácido 1-metil-2-[(4-amidino-fenil)oximetil]-bencimidazol-5-il-carboxílico
Preparado análogamente al Ejemplo 26, a partir de dihidrocloruro de N-(2-piridil)-N-(etoxicarbonilmetil)-amida de ácido 1-metil-2-[(4-amidino-fenil)oximetil]-bencimidazol-5-il-carboxílico y lejía de sosa.
Rendimiento: 85% del teórico,
C_{24}H_{22}N_{6}O_{4} (458,5)
EKA-espectro de masas: (M+H)^{+} = 459
(M+Na)^{+} = 481
(M+2Na)^{++} = 252
Ejemplo 49 Dihidrocloruro de N-(2-piridil)-N-(etoxicarbonilmetil)-amida de ácido 1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico a) N-(2-piridil)-N-(etoxicarbonilmetil)-amida de ácido 1-metil-2-[N-(4-ciano-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico
Preparada análogamente al Ejemplo 25c, a partir de N-(4-ciano-fenil)-glicina y N-(2-piridil)-N-(etoxicarbonilmetil) -amida de ácido 3-amino-4-metilamino-benzoico.
Rendimiento: 24% del teórico,
valor de R_{f}: 0,56 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y metanol = 4:1)
b) Dihidrocloruro de N-(2-piridil)-N-(etoxicarbonilmetil)-amida de ácido 1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico
Preparado análogamente al Ejemplo 25d, a partir de N-(2-piridil)-N-(etoxicarbonilmetil)-amida de ácido 1-metil-2-[N-(4-ciano-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico y ácido clorhídrico etanólico, etanol y carbonato de amonio.
Rendimiento: 70% del teórico,
valor de R_{f}: 0,16 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 4:1)
C_{26}H_{27}N_{7}O_{3} (485,6)
EKA-espectro de masas: (M+H)^{+} = 486
(M+2H)^{++} = 243,7
(M+H-Na)^{++} = 254,6
Ejemplo 50 Dihidrocloruro de N-(2-piridil)-N-(hidroxicarbonilmetil)-amida de ácido 1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico
Preparado análogamente al Ejemplo 26, a partir de dihidrocloruro de N-(2-piridil)-N-(etoxicarbonilmetil)-amida de ácido 1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico y lejía de sosa.
Rendimiento 91% del teórico,
C_{24}H_{23}N_{7}O_{3} (457,5)
EKA-espectro de masas: (M+H)^{+} = 458
(M+Na)^{+} = 480
(M+2Na)^{++} = 251,7
Ejemplo 51 Dihidrocloruro de N-(2-piridil)-N-(etoxicarbonilmetil)-amida de ácido 1-metil-2-[2-(4-amidino-fenil)-etil]bencimidazol-5-il-carboxílico
Preparado análogamente al Ejemplo 25d, a partir de dihidrocloruro de N-(2-piridil)-N-(etoxicarbonilmetil)-amida de ácido 1-metil-2-[2-(4-ciano-fenil)-etil]-bencimidazol-5-il-carboxílico, ácido clorhídrico etanólico, etanol y carbonato de amonio.
Rendimiento: 90% del teórico,
valor de R_{f}: 0,17 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 4:1)
C_{27}H_{28}N_{6}O_{3} (484,6)
EKA-espectro de masas: (M+H)^{+} = 485
(M+2H)^{++} = 243
(M+H+Na)^{++} = 254
Ejemplo 52 Hidrocloruro de N-(2-piridil)-N-(hidroxicarbonilmetil)-amida de ácido 1-metil-2-[2-(4-amidino-fenil)etil]-bencimidazol-5-il-carboxílico
Preparado análogamente al Ejemplo 26, a partir de dihidrocloruro de N-(2-piridil)-N-(etoxicarbonilmetil)-amida de ácido 1-metil-2-[2-(4-amidino-fenil)etil]-bencimidazol-5-il-carboxílico y lejía de sosa.
Rendimiento: 89% del teórico,
C_{25}H_{24}N_{6}O_{3} (456,5)
EKA-espectro de masas: (M+H)^{+} = 457
(M+Na)^{+} = 479
Ejemplo 53 Hidrocloruro de N-fenil-N-(2-metoxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico
Preparado análogamente al Ejemplo 25d, a partir de N-fenil-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[N-(4-ciano-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico y ácido clorhídrico metanólico, metanol y carbonato de amonio.
Rendimiento: 87% del teórico,
valor de R_{f}: 0,11 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 4:1)
C_{27}H_{28}N_{6}O_{3} (484,6)
EKA-espectro de masas: (M+H)^{+} = 485
(M+2H)^{++} = 243
(M+H+Na)^{++} = 254
Ejemplo 54 Hidrocloruro de N-fenil-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)oximetil]-bencimidazol-5-il-carboxílico
Preparado análogamente al Ejemplo 25d, a partir de N-fenil-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[N-(4-ciano-fenil)oximetil]-bencimidazol-5-il-carboxílico y ácido clorhídrico etanólico, etanol y carbonato de amonio.
Rendimiento: 79,5% del teórico,
C_{28}H_{29}N_{5}O_{4} (499,6)
Valor de R_{f}: 0,15 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 4:1)
EKA-espectro de masas: (M+H)^{+} = 500,0
(M+H+Na)^{++} = 261,7
Ejemplo 55 Hidrocloruro de N-fenil-N-(2-hidroxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[(4-amidino-fenil)oximetil]-bencimidazol-5-il-carboxílico
Preparado análogamente al Ejemplo 26, a partir de hidrocloruro de N-fenil-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[(4-amidino-fenil)oximetil]-bencimidazol-5-il-carboxílico y lejía de sosa.
Rendimiento: 82% del teórico,
C_{26}H_{25}N_{5}O_{4} (471,5)
Valor de R_{f}: 0,11 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 4:1)
EKA-espectro de masas: (M+H)^{+} = 472
(M+H+Na)^{++} = 247,6
(M+Na)^{+} = 494
(M+2Na)^{++} = 258,6
Ejemplo 56 Hidrocloruro de N-(2-piridil)-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[2-(2-amidino-tiofen-5-il)etil]-bencimidazol-5-il-carboxílico a) N-(2-piridil)-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[2-(2-ciano-tiofen-5-il)-etil]-bencimidazol-5-il-carboxílico
Preparada análogamente al Ejemplo 25c, a partir de ácido 3-(2-ciano-tiofen-5-il)-propiónico y N-(2-piridil)-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida de ácido 3-amino-4-metilamino-benzoico.
Rendimiento: 18% del teórico,
valor de R_{f}: 0,66 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y metanol = 9:1)
b) Hidrocloruro de N-(2-piridil)-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[2-(2-amidino-tiofen-5-il)-etil]-bencimidazol-5-il-carboxílico
Preparado análogamente al Ejemplo 25d, a partir de N-(2-piridil)-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[2-(2-ciano-tiofen-5-il)-etil]-bencimidazol-5-il-carboxílico y ácido clorhídrico etanólico, etanol y carbonato de amonio.
Rendimiento: 53% del teórico,
C_{26}H_{28}N_{6}O_{3}S (504,6)
Valor de R_{f}: 0,22 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y metanol = 5:1)
EKA-espectro de masas: (M+H)^{+} = 505
(M+H+Na)^{++} = 264
Ejemplo 57 N-(2-Piridil)-N-(2-hidroxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[2-(2-amidino-tiofen-5-il)etil]-bencimidazol-5-il-carboxílico
Preparada análogamente al Ejemplo 26, a partir de hidrocloruro de N-(2-piridil)-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[2-(2-amidino-tiofen-5-il)etil]-bencimidazol-5-il-carboxílico y lejía de sosa.
Rendimiento: 98% del teórico,
C_{24}H_{24}N_{6}O_{3}S (476,6)
EKA-espectro de masas: (M+H)^{+} = 477
(M+Na)^{+} = 499
(M+2H)^{++} = 239
Ejemplo 58 Hidrocloruro de N-(2-piridil)-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico a) Hidrocloruro de N-(2-piridil)-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[N-(4-ciano-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico
Preparado análogamente al Ejemplo 25c, a partir de N-(4-ciano-fenil)-glicina y N-(2-piridil)-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida de ácido 3-amino-4-metilamino-benzoico.
Rendimiento: 61% del teórico,
valor de R_{f}: 0,62 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y metanol = 19:1)
b) Hidrocloruro de N-(2-piridil)-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico
Preparado análogamente al Ejemplo 25 d, a partir de N-(2-piridil)-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[N-(4-ciano-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico y ácido clorhídrico etanólico, etanol y carbonato de amonio.
Rendimiento: 71% del teórico,
C_{27}H_{29}N_{7}O_{3} (499,6)
Valor de R_{f}: 0,28 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y metanol = 5:1)
EKA-espectro de masas: (M+H)^{+} = 500
(M+H+Na)^{++} = 261,8
(M+2H)^{++} = 250,8
Ejemplo 59 N-(2-Piridil)-N-(2-hidroxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico
Preparada análogamente al Ejemplo 26, a partir de hidrocloruro de N-(2-piridil)-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico y lejía de sosa.
Rendimiento: 91% del teórico,
C_{25}H_{25}N_{7}O_{3} (471,5)
EKA-espectro de masas: (M+H)^{+} = 472
(M+H+Na)^{++} = 247,6
(M+2H)^{++} = 236,7
(M+2Na)^{++} = 258,6
Ejemplo 60 Hidrocloruro de N-(2-piridil)-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[2-(4-amidino-fenil)etil]-bencimidazol-5-il-carboxílico a) N-(2-Piridil)-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[2-(4-ciano-fenil)etil]-bencimidazol-5-il-carboxílico
Preparada análogamente al Ejemplo 149a, a partir de ácido 3-(4-ciano-fenil)-propiónico y N-(2-piridil)-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida de ácido 3-amino-4-metilamino-benzoico.
Rendimiento: 22% del teórico,
valor de R_{f}: 0,68 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y metanol = 19:1)
b) Hidrocloruro de N-(2-piridil)-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[2-(4-amidino-fenil)etil]-bencimidazol-5-il-carboxílico
Preparado análogamente al Ejemplo 25d, a partir de N-(2-piridil)-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[2-(4-ciano-fenil)etil]-bencimidazol-5-il-carboxílico y ácido clorhídrico, etanol y carbonato de amonio.
Rendimiento: 85% del teórico,
C_{28}H_{30}N_{6}O_{3} (498,6)
Valor de R_{f}: 0,30 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y metanol = 5:1)
EKA-espectro de masas: (M+H)^{+} = 499
(M+H+Na)^{++} = 261
Ejemplo 61 N-(2-Piridil)-N-(2-hidroxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[2-(4-amidino-fenil)etil]-bencimidazol-5-il-carboxílico
Preparada análogamente al Ejemplo 26, a partir de hidrocloruro de N-(2-piridil)-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[2-(4-amidino-fenil)etil]-bencimidazol-5-il-carboxílico y lejía de sosa.
Rendimiento: 97% del teórico,
C_{26}H_{26}N_{6}O_{3} (470,5)
EKA-espectro de masas: (M+H)^{+} = 471
(M+H+Na)^{++} = 247
(M+Na)^{+} = 493
Ejemplo 62 Hidrocloruro de N-fenil-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[2-(4-amidino-fenil)etil]-bencimidazol-5-il-carboxílico
Preparado análogamente al Ejemplo 25d, a partir de N-fenil-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[2-(4-ciano-fenil)etil]-bencimidazol-5-il-carboxílico y ácido clorhídrico etanólico, etanol y carbonato de amonio.
Rendimiento: 86% del teórico
C_{29}H_{31}N_{5}O_{3}(497,6)
Valor de R_{f}: 0,11 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 4:1)
EKA-espectro de masas: (M+H)^{+} = 498
(M+2H)^{++} = 249,8
Ejemplo 63 Hidrocloruro de N-fenil-N-(2-hidroxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[2-(4-amidino-fenil)etil]-bencimidazol-5-il-carboxílico
Preparado análogamente al Ejemplo 26, a partir de hidrocloruro de N-fenil-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[2-(4-amidino-fenil)etil]-bencimidazol-5-il-carboxílico y lejía de sosa.
Rendimiento: 71% del teórico,
C_{27}N_{27}N_{5}O_{3} (469,6)
\newpage
EKA-espectro de masas: (M+H)^{+} = 470
(M+H+Na)^{++} = 246,6
(M+Na)^{+} = 492
(M+2H)^{++} = 235,6
Ejemplo 64 Dihidrocloruro de N-(2-piridil)-N-(metoxicarbonilmetil)-amida de ácido 1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico
Preparado análogamente al Ejemplo 25d, a partir de N-(2-piridil)-N-(metoxicarbonilmetil)-amida de ácido 1-metil-2-[N-(4-ciano-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico y ácido clorhídrico metanólico, metanol y carbonato de amonio.
Rendimiento: 73% del teórico,
C_{25}H_{25}N_{7}0_{3} (471,5)
Valor de R_{f}: 0,12 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 4:1)
EKA-espectro de masas: (M+H)^{+} = 472
(M+H+Na)^{++} = 247,8
Ejemplo 65 Dihidrocloruro de N-(2-piridil)-N-(2-metoxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico
Preparado análogamente al Ejemplo 25d, a partir de N-(2-piridil)-N-(2-metoxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[N-(4-ciano-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico y ácido clorhídrico metanólico, metanol y carbonato de amonio.
Rendimiento: 78% del teórico,
C_{26}H_{27}N_{7}0_{3} (485,6)
Valor de R_{f}: 0,31 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y metanol = 5:1)
EKA-espectro de masas: (M+H)^{+} = 486
(M+H+Na)^{++} = 254,8
Ejemplo 66 Hidrocloruro de N-fenil-N-[2-(1H-tetrazol-5-il)etil]-amida de ácido 1-metil-2- [2-(4-amidino-fenil)etil]-bencimidazol-5-il-carboxílico a) N-Fenil-N-[2-(1H-tetrazol-5-il)etil]-amida de ácido 1-metil-2-[2-(4-ciano-fenil)-etil]-bencimidazol-5-il-carboxílico
Preparada análogamente al Ejemplo 25c, a partir de ácido 3-(4-ciano-fenil)-propiónico y N-fenil-N-[2-(1H-tetrazol-5-il)etil]-amida de ácido 3-amino-4-metilamino-benzoico.
Rendimiento: 67% del teórico,
IR-espectro de masas (KBr): bandas características a 3439,5 cm^{-1} (N-H); 2235,5 cm^{-1} (C\equivN); 1631,6 cm^{-1} (C=O)
b) Hidrocloruro de N-fenil-N-[2-(1H-tetrazol-5-il)etil]-amida de ácido 1-metil-2-[2-(4-amidino-fenil)etil]-bencimidazol-5-il-carboxílico
Preparado análogamente al Ejemplo 25d, a partir de N-fenil-N-[2-(1H-tetrazol-5-il)etil]-amida de ácido 1-metil-2-[2-(4-ciano-fenil)etil]-bencimidazol-5-il-carboxílico y ácido clorhídrico etanólico, etanol y carbonato de amonio.
Rendimiento: 92% del teórico
C_{27}H_{27}N_{9}O (493,6)
\newpage
EKA-espectro de masas: (M+H)^{+} = 494
(M+Na)^{+} = 516
(M+2H)^{++} = 258,7
Ejemplo 67 Hidrocloruro de N-fenil-N-[2-(1H-tetrazol-5-il)etil]-amida de ácido 1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico
Preparado análogamente al Ejemplo 25d, a partir de N-fenil-N-[2-(1H-tetrazol-5-il)etil]-amida de ácido 1-metil-2-[N-(4-ciano-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico y ácido clorhídrico etanólico, etanol y carbonato de amonio.
Rendimiento: 29% del teórico
C_{26}N_{26}N_{10}O (494,6)
EKA-espectro de masas: (M+H)^{+} = 495
Ejemplo 68 Hidrocloruro de N-(2-piridil)-N-(2-n-hexiloxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico
En aproximadamente 30 ml de n-hexanol saturado con cloruro de hidrógeno se introdujeron 0,60 g (1,1 mmol) de hidrocloruro de N-(2-piridil)-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico y se agitaron a la temperatura ambiente durante 19 horas. Luego, el hexanol se separó por destilación en vacío, el residuo se mezcló mediando agitación con aproximadamente 5 ml de una solución 1 N de amoníaco y se concentró renovadamente por evaporación. El producto bruto así obtenido se purificó por cromatografía en columna (en gel de sílice, con una mezcla de diclorometano y metanol = 5:1)
Rendimiento: 53% del teórico,
C_{31}H_{37}N_{7}O_{3} (555,7)
Valor de R_{f}: 0,36 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y metanol = 5:1)
EKA-espectro de masas: (M+H)^{+} = 556
Ejemplo 69 Hidrocloruro de N-(2-piridil)-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-N-metil-aminometil]-bencimidazol a) N-(2-Piridil)-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[N-(4-iano-fenil)-N-metil-aminometil]-bencimidazol
Preparada análogamente al Ejemplo 25c, a partir de N-(4-ciano-fenil)-N-metil-glicina y N-(2-piridil)-N-2-etoxicarbonil-etil)-amida de ácido 3-amino-4-metilamino-benzoico.
Rendimiento: 71% del teórico,
valor de R_{f}: 0,66 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y metanol = 19:1)
b) Hidrocloruro de N-(2-piridil)-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-N-metil-aminometil]-bencimidazol
Preparado análogamente al Ejemplo 25d, a partir de N-(2-piridil)-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[N-(4-ciano-fenil)-N-metil-aminometil]-bencimidazol y ácido clorhídrico etanólico, etanol y carbonato de amonio.
Rendimiento: 77% del teórico,
C_{28}H_{31}N_{7}O_{3} (513,6)
EKA-espectro de masas: (M+H)^{+} = 514
(M+H+Na)^{++} = 268,7
Ejemplo 70 N-(2-Piridil)-N-(2-hidroxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-N-metil-aminometil]- bencimidazol
Preparada análogamente al Ejemplo 26, a partir de hidrocloruro de N-(2-piridil)-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-N-metil-aminometil]-bencimidazol y lejía de sosa.
Rendimiento: 66% del teórico,
C_{26}H_{27}N_{7}O_{3} (485,6)
EKA-espectro de masas: (M+H)^{+} = 486
(M+Na)^{+} = 508
(M+2Na)^{++} = 265,6
Ejemplo 71 Hidrocloruro de N-ciclopentil-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[2-(4-amidino-fenil)etil]-bencimidazol-5-il]-carboxílico
Preparado análogamente al Ejemplo 25d, a partir de N-ciclopentil-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[2-(4-ciano-fenil)etil]-bencimidazol-5-il]-carboxílico y ácido clorhídrico etanólico, etanol y carbonato de amonio.
Rendimiento: 65% del teórico,
C_{28}H_{35}N_{5}O_{3} (489,6)
EKA-espectro de masas: (M+H)^{+} = 490
Ejemplo 72 N-Ciclopentil-N-(2-hidroxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[2-(4-amidino-fenil)etil]-bencimidazol-5-il]-carboxílico
Preparada análogamente al Ejemplo 26, a partir de hidrocloruro de N-ciclopentil-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[2-(4-amidino-fenil)etil]-bencimidazol-5-il-carboxílico y lejía de sosa.
Rendimiento: 89% del teórico,
C_{26}H_{31}N_{5}O_{3} (461,6)
EKA-espectro de masas: (M+H)^{+} = 462
(M+H+Na)^{++} = 242,6
(M+Na)^{+} = 484
(M+2H)^{++} = 231,6
Ejemplo 73 Hidrocloruro de N-ciclopentil-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il]-carboxílico
Preparado análogamente al Ejemplo 25d, a partir de N-ciclopentil-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[N-(4-ciano-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il]-carboxílico y ácido clorhídrico etanólico, etanol y carbonato de amonio.
Rendimiento: 60% del teórico,
C_{27}H_{34}N_{6}O_{3} (490,6)
EKA-espectro de masas: (M+H)^{+} = 491
Ejemplo 74 N-Ciclopentil-N-(2-hidroxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico
Preparada análogamente al Ejemplo 26, a partir de hidrocloruro de N-ciclopentil-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il]-carboxílico y lejía de sosa.
Rendimiento: 45% del teórico,
C_{25}H_{30}N_{3}O_{4} (462,6)
EKA-espectro de masas: (M+H)^{+} = 463
(M+H+Na)^{++} = 243
(M+Na)^{+} = 485
(M+2Na)^{++} = 254
Ejemplo 75 Hidrocloruro de N-(2-piridil)-N-(etoxicarbonilmetil)-amida de ácido 1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-N-metil-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico
Preparado análogamente al Ejemplo 25d, a partir de N-(2-piridil)-N-(etoxicarbonilmetil)-amida de ácido 1-metil-2-[N-(4-ciano-fenil)-N-metil-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico y ácido clorhídrico etanólico, etanol y carbonato de amonio.
Rendimiento: 54% del teórico,
C_{27}H_{29}N_{7}O_{3} (499,6)
EKA-espectro de masas: (M+H)^{+} = 500
(M+2H)^{++} = 250,7
Ejemplo 76 N-(2-Piridil)-N-(hidroxicarbonilmetil)-amida de ácido 1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-N-metil-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico
Preparada análogamente al Ejemplo 26, a partir de hidrocloruro de N-(2-piridil)-N-(etoxicarbonilmetil)-amida de ácido 1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-N-metil-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico y lejía de sosa.
Rendimiento: 68% del teórico,
C_{25}H_{25}N_{7}O_{3} (471,5)
EKA-espectro de masas: (M+H)^{+} = 472
(M+Na)^{+} = 494
(M+2Na)^{++} = 258,6
Ejemplo 77 Hidrocloruro de N-(3-piridil)-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[2-(4-amidino-fenil)etil]-bencimidazol-5-il-carboxílico
Preparado análogamente al Ejemplo 25d, a partir de N-(3-piridil)-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[2-(4-ciano-fenil)etil]-bencimidazol-5-il-carboxílico y ácido clorhídrico etanólico, etanol y carbonato de amonio.
Rendimiento: 91% del teórico,
C_{28}H_{30}N_{6}O_{3} (498,6)
Valor de R_{f}: 0,19 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 4:1)
EKA-espectro de masas: (M+H)^{+} = 499
Ejemplo 78 Dihidrocloruro de N-(3-piridil)-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico
Preparado análogamente al Ejemplo 25d, a partir de N-(3-piridil)-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[N-(4-ciano-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico y ácido clorhídrico etanólico, etanol y carbonato de amonio.
Rendimiento: 86% del teórico,
C_{27}H_{29}N_{7}O_{3} (499,6)
Valor de R_{f}: 0,09 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 4:1)
EKA-espectro de masas: (M+H)^{+} = 500
Ejemplo 79 N-(3-Piridil)-N-(2-hidroxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico
Preparada análogamente al Ejemplo 26, a partir de dihidrocloruro de N-(3-piridil)-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico y lejía de sosa.
Rendimiento: 85% del teórico
C_{25}H_{25}N_{7}O_{3} (471,5)
EKA-espectro de masas: (M+H)^{+} = 472
(M+2H)^{++} = 236,6
(M+2Na)^{++} = 258,6
Ejemplo 80 Hidrocloruro de N-(3-piridil)-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[2-(4-amidino-fenil)-N-metil-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico
Preparado análogamente al Ejemplo 25d, a partir de N-(3-piridil)-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[2-(4-ciano-fenil)-N-metil-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico y ácido clorhídrico etanólico, etanol y carbonato de amonio.
Rendimiento: 64% del teórico
C_{28}H_{31}N_{7}O_{3} (513,6)
EKA-espectro de masas: (M+H)^{+} = 514
Ejemplo 81 N-(3-Piridil)-N-(2-hidroxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-N-metil-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico
Preparada análogamente al Ejemplo 26, a partir de hidrocloruro de N-(3-piridil)-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-N-metil-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico y lejía de sosa.
Rendimiento: 70% del teórico,
C_{26}H_{27}N_{7}O_{3} (485,6)
EKA-espectro de masas: (M+H)^{+} = 486
(M+Na)^{+} = 508
(M+2Na)^{++} = 265,6
Ejemplo 82 Hidrocloruro de N-fenil-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-N-metil-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico a) N-Fenil-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[N-(4-ciano-fenil)-N-metil-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico
Preparada análogamente al Ejemplo 25c, a partir de N-(4-ciano-fenil)-N-metil-glicina y N-fenil-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida de ácido 3-amino-4-metilamino-benzoico.
Rendimiento: 71% del teórico,
valor de R_{f}: 0,38 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y metanol = 19:1)
b) Hidrocloruro de N-fenil-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-N-metil-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico
Preparado análogamente al Ejemplo 25d, a partir de N-fenil-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[N-(4-ciano-fenil)-N-metil-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico y ácido clorhídrico etanólico, etanol y carbonato de amonio.
Rendimiento: 74% del teórico,
C_{29}H_{32}N_{6}O_{3} (512,6)
EKA-espectro de masas: (M+H)^{+} = 513
(M+H+Na)^{++} = 268
(M+2H)^{++} = 257
Ejemplo 83 N-Fenil-N-(2-hidroxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-N-metil-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico
Preparada análogamente al Ejemplo 26, a partir de hidrocloruro de N-fenil-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-N-metil-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico y lejía de sosa.
Rendimiento: 80% del teórico,
C_{27}H_{28}N_{6}O_{3} (484,6)
EKA-espectro de masas: (M+H)^{+} = 485
(M+H+Na)^{++} = 254
(M+Na)^{+} = 507
(M+2Na)^{+} = 265
Ejemplo 84 Hidrocloruro de N-(2-piridil)-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-etil-2-[N-(4-amidino-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico
Preparado análogamente al Ejemplo 25d, a partir de N-(2-piridil)-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-etil-2-[N-(4-ciano-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico y ácido clorhídrico etanólico, etanol y carbonato de amonio.
Rendimiento: 85% del teórico,
C_{28}H_{31}N_{7}O_{3} (513,6)
valor de R_{f}: 0,21 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y metanol = 5:1)
EKA-espectro de masas: (M+H)^{+} = 514
(M+H+Na)^{++} = 268,6
(M+2H)^{++} = 257,7
Ejemplo 85 N-(2-Piridil)-N-(2-hidroxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-etil-2-[N-(4-amidino-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico
Preparado análogamente al Ejemplo 26, a partir de hidrocloruro de N-(2-piridil)-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-etil-2-[N-(4-amidino-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico y lejía de sosa 2 N.
Rendimiento: 49% del teórico,
C_{26}H_{27}N_{7}O_{3} (485,6)
EKA-espectro de masas:, (M+H)^{+} = 486
(M+H+Na)^{++} = 254,6
(M+2H)^{++} = 243,6
(M+2Na)^{++} = 265,7
Ejemplo 86 Hidrocloruro de N-(2-fluoro-fenil)-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico
Preparado análogamente al Ejemplo 25d, a partir de N-(2-fluoro-fenil)-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[N-(4-ciano-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico y ácido clorhídrico etanólico, etanol y carbonato de amonio.
Rendimiento: 88% del teórico
C_{28}H_{29}FN_{6}O_{3} (516,6)
Valor de R_{f}: 0,08 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y metanol = 4:1)
EKA-espectro de masas: (M+H)^{+} = 517
(M+H+Na)^{++} = 270
(M+2H)^{++} = 259
Ejemplo 87 N-(2-Fluoro-fenil)-N-(2-hidroxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico
Preparada análogamente al Ejemplo 26, a partir de hidrocloruro de N-(2-fluoro-fenil)-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico y lejía de sosa.
Rendimiento: 45% del teórico,
C_{26}H_{25}FN_{6}O_{3} (488,5)
valor de R_{f}: 0,05 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y metanol = 4:1)
EKA-espectro de masas: (M+H)^{+} = 489
(M+H+Na)^{++} = 267
(M+2H)^{++} = 256
Ejemplo 88 Hidrocloruro de N-(3-metil-fenil)-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico
Preparado análogamente al Ejemplo 25d, a partir de N-(3-metil-fenil)-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[N-(4-ciano-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico y ácido clorhídrico etanólico, etanol y carbonato de amonio.
Rendimiento: 79% del teórico,
C_{29}H_{32}N_{6}O_{3} (512,6)
valor de R_{f}: 0,10 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y metanol = 4:1)
EKA-espectro de masas: (M+H)^{+} = 513
(M+H+Na)^{++} = 268
Ejemplo 89 N-(3-Metil-fenil)-N-(2-hidroxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico
Preparada análogamente al Ejemplo 26, a partir de hidrocloruro de N-(3-metil-fenil)-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico y lejía de sosa.
Rendimiento: 62% del teórico
C_{27}H_{28}N_{6}O_{3} (484,6)
EKA-espectro de masas: (M+H)^{+} = 485
(M+H+Na)^{++} = 254
(M+Na)^{+} = 507
(M+2Na)^{++} = 265
Ejemplo 90 N-Fenil-(2-etoxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[N-[4-(N-n-hexiloxicarbonil-amidino)fenil]-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico
Se disolvieron 1,1 g (2,06 mmol) de hidrocloruro de N-fenil-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico en una mezcla de 40 ml de tetrahidrofurano y 10 ml de agua, a continuación se añadieron 570 mg (4,12 mmol) de carbonato de potasio y 362 mg (2,2 mmol) de éster n-hexílico de ácido clorofórmico y se agitaron durante dos horas a la temperatura ambiente. Luego el disolvente fue separado por destilación. el residuo se mezcló con aproximadamente 50 ml de una solución saturada de cloruro de sodio y la solución así obtenida se extrajo tres veces, cada vez con 20 ml de diclorometano. Los extractos se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. El producto bruto así obtenido se purificó por cromatografía en columna (100 g de gel de sílice; diclorometano + 5% de etanol).
Rendimiento: 78% del teórico,
C_{35}H_{42}N_{6}O_{5} (626,8)
Valor de R_{f}: 0,49 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 19:1)
EKA-espectro de masas: (M+H)^{+} = 627
(M+H+Na)^{++} = 325
(M+2H)^{++} = 314
Ejemplo 91 N-Fenil-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[N-[4-(N-metoxicarbonil-amidino)fenil]-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico
Preparada análogamente al Ejemplo 90, a partir de hidrocloruro de N-fenil-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-aminometil]-benci-midazol-5-il-carboxílico y éster metílico de ácido clorofórmico.
Rendimiento: 41% del teórico,
C_{30}H_{32}N_{6}O_{5} (556,6)
Valor de R_{f}: 0,85 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 4:1)
EKA-espectro de masas: (M+H)^{+} = 557
(M+H+Na)^{++} = 290
(M+Na)^{+} = 579
Ejemplo 92 N-Fenil-N-(2-metoxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[N-[4-(N-etoxicarbonil-amidino)fenil]-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico
Preparada análogamente al Ejemplo 90, a partir de hidrocloruro de N-fenil-N-(2-metoxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-aminometil]-benci-midazol-5-il-carboxílico y éster etílico de ácido clorofórmico.
Rendimiento: 62% del teórico,
C_{30}H_{32}N_{6}O_{5} (556,6)
valor de R_{f}: 0,51 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 19:1)
EKA-espectro de masas: (M+H)^{+} = 557
(M+H+Na)^{++} = 290
(M+2H)^{++} = 279
Ejemplo 93 N-Fenil-N-(2-metoxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[N-[4-(N-ciclohexiloxicarbonil-amidino)fenil]-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico
Preparada análogamente al Ejemplo 90, a partir de hidrocloruro de N-fenil-N-(2-metoxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-aminometil]-bencimi-dazol-5-il-carboxílico y éster ciclohexílico de ácido clorofórmico.
Rendimiento: 25% del teórico,
C_{34}H_{38}N_{6}O_{5} (610,7)
valor de R_{f}: 0,44 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 19:1)
EKA-espectro de masas: (M+H)^{+} = 611
(M+2H)^{++} = 306
Ejemplo 94 N-Fenil-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[N-[4-[N-[2-(metilsulfonil)etiloxicarbonil]-amidino]fenil]-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico
Preparada análogamente al Ejemplo 90, a partir de hidrocloruro de N-fenil-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-aminometil]-bencimi-dazol-5-il-carboxílico y éster 2-(metilsulfonil)-etílico de ácido clorofórmico.
Rendimiento: 66% del teórico,
C_{32}H_{36}N_{6}O_{7}S (648,8)
valor de R_{f}: 0,44 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 19:1)
EKA-espectro de masas: (M+H)^{+} = 649
(M+H+Na)^{++} = 336
(M+2H)^{++} = 325
Ejemplo 95 N-Fenil-N-(2-metoxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[N-(N-n-octiloxicarbonil-amidino)fenil]-aminometil]- bencimidazol-5-il-carboxílico
Preparada análogamente al Ejemplo 90, a partir de hidrocloruro de N-fenil-N-(2-metoxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-aminometil]-bencimi-dazol-5-il-carboxílico y éster n-octílico de ácido clorofórmico.
Rendimiento: 41% del teórico,
C_{36}H_{44}N_{6}O_{5} (640,8)
Valor de R_{f}: 0,43 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 19:1)
EKA-espectro de masas: (M+H)^{+} = 641
(M+Na)^{+} = 663
Ejemplo 96 N-Fenil-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[N-[4-(N-hidroxil-amidino)fenil]-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico
Se disolvieron 1,44 g (3,0 mmol) de N-fenil-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[N-(4-ciano-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico, 0,625 g (9,0 mmol) de hidrocloruro de hidroxil-amina y 0,425 g (4,0 mmol) de carbonato de sodio en 80 ml de etanol y se calentaron a reflujo durante 7 horas. Luego se añadieron otros 210 mg de hidrocloruro de hidroxil-amina y 170 mg de carbonato de sodio, se hirvió durante 5 horas adicionales y a continuación se concentró en vacío. El residuo se disolvió en aproximadamente 30 ml de diclorometano, la solución obtenida se lavó con 20 ml de agua, la fase orgánica se secó y se concentró. El producto bruto así obtenido se purificó por cromatografía en columna (200 g de gel de sílice, diclorometano + 4% de etanol).
Rendimiento: 39% del teórico,
C_{28}H_{30}N_{6}O_{4} (514,6)
valor de R_{f}: 0,15 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 19:1)
EKA-espectro de masas: (M+H)^{+} = 515
(M+Na)^{+} = 537
(2M+H)^{+} = 1029
(2M+Na)^{+} = 1051
Ejemplo 97 N-Fenil-(2-metoxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[N-[4-(N-n-heptiloxicarbonil-amidino)fenil]-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico
Preparada análogamente al Ejemplo 90, a partir de hidrocloruro de N-fenil-N-(2-metoxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-aminometil]-bencimi-dazol-5-il-carboxílico y éster n-heptílico de ácido clorofórmico.
Rendimiento: 43% del teórico,
C_{35}H_{42}N_{6}O_{5} (626,8)
Valor de R_{f}: 0,40 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 19:1)
EKA-espectro de masas: (M+H)^{+} = 627
(M+H+Na)^{++} = 325
(M+Na)^{+} = 649
Ejemplo 98 N-Fenil-(2-metoxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[N-[4-(N-benzoil-amidi no)fenil]-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico
Preparada análogamente al Ejemplo 90, a partir de hidrocloruro de N-fenil-N-(2-metoxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-aminometil]-bencimi-dazol-5-il-carboxílico y cloruro de benzoílo.
Rendimiento: 88% del teórico,
C_{34}H_{32}N_{6}O_{4} (588,7)
Valor de R_{f}: 0,37 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 19:1)
\newpage
Espectro de ^{1}H-NMR (D_{6}-DMSO): 2,61 (t,1H), 3,54 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 4,10 (t, 2H), 4,61 (d, 2H), 6,83 (d, 2H), 7,05 hasta 7,55 (m, 12H), 8,03 (d, 2H), 8,25 (dd,2H), 8,98 (s, 1H), 10,48 (s, 1H)
Ejemplo 99 N-Fenil-N-(2-metoxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[N-[4-(N-hexiloxicarbonil-amidino)fenil]-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico
Preparada análogamente al Ejemplo 90, a partir de hidrocloruro de N-fenil-N-(2-metoxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico y éster n-hexílico de ácido clorofórmico.
Rendimiento: 54% del teórico,
C_{34}H_{40}N_{6}O_{5} (612,7)
Valor de R_{f}: 0,45 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 19:1)
EKA-espectro de masas: (M+H)^{+} = 613
Ejemplo 100 N-Fenil-N-(2-n-propiloxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[N-[4-(N-hexiloxicarbonil-amidino)fenil]-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico
Preparada análogamente al Ejemplo 90, a partir de hidrocloruro de N-fenil-N-(2-n-propiloxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico y éster n-hexílico de ácido clorofórmico.
Rendimiento: 31% del teórico,
C_{36}H_{44}N_{6}O_{5} (640,8)
Valor de R_{f}: 0,42 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 19:1)
EKA-espectro de masas: (M+H)^{+} = 641
(M+H+Na)^{++} = 332
(M+Na)^{+} = 663
Ejemplo 101 N-(2-Piridil)-N-(2-metoxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[N-[4-(N-etoxicarbonil-amidino)fenil]-aminometil]-bencimidazolil-5-il-carboxílico
Preparada análogamente al Ejemplo 90, a partir de hidrocloruro de N-(2-piridil)-N-(2-metoxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico y éster etílico de ácido clorofórmico.
Rendimiento: 72% del teórico,
C_{29}H_{31}N_{7}O_{5} (557,6)
Valor de R_{f}: 0,58 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y metanol = 9:1)
EKA-espectro de masas: (M+H)^{+} = 558
(M+H+Na)^{++} = 290,8
(M+Na)^{+} = 580
Ejemplo 102 N-(2-Piridil)-N-(2-metoxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[N-[4-(N-n-octiloxicarbonil-amidino)fenil]-aminometil]-bencimidazolil-5-il-carboxílico
Preparada análogamente al Ejemplo 90, a partir de hidrocloruro de N-(2-piridil)-N-(2-metoxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico y éster n-octílico de ácido clorofórmico.
Rendimiento: 57% del teórico,
C_{35}H_{43}N_{7}O_{5} (641,8)
Valor de R_{f}: 0,60 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y metanol = 9:1)
EKA-espectro de masas: (M+H)^{+} = 642
(M+H+Na)^{++} = 332,8
(M+Na)^{+} = 664
Ejemplo 103 N-(2-Piridil)-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[N-[4-(N-metoxicarbonil-amidino)fenil]-aminometil]-bencimidazolil-5-il-carboxílico
Preparada análogamente al Ejemplo 90, a partir de hidrocloruro de N-(2-piridil)-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico y éster metílico de ácido clorofórmico.
Rendimiento: 48% del teórico,
C_{29}H_{31}N_{7}O_{5} (557,6)
Valor de R_{f}: 0,62 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y metanol = 9:1)
EKA-espectro de masas: (M+H)^{+} = 558
(M+H+Na)^{++} = 290,7
(M+Na)^{+} = 580
Ejemplo 104 N-(2-Piridil)-N-(2-hidroxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[N-[4-(N-n-octiloxicarbonil-amidino)fenil]-aminometil]-bencimidazolil-5-il-carboxílico
Se agitaron a la temperatura ambiente durante una hora 0,7 g (1,1 mmol) de N-(2-piridil)-N-(2-metoxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[N-[4-(N-n-octiloxicarbonil-amidino)-fenil]-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico en una mezcla de 0,12 g (3,0 mmol) de hidróxido de sodio, 5 ml de agua y 10 ml de metanol. Luego se diluyó con 20 ml de agua y se ajustó a pH 6 con ácido acético glacial. Luego se añadieron aproximadamente 5 ml de dietil-éter y se agitó enérgicamente durante una hora. El producto que precipitó en tal caso fue filtrado con succión, lavado con un poco de agua y luego con dietil-éter, y secado.
Rendimiento: 80% del teórico,
C_{34}H_{41}N_{7}O_{5} (627,8)
EKA-espectro de masas: (M+H)^{+} = 628
(M+H+Na)^{++} = 325,7
(M+Na)^{+} = 650
(M+2Na)^{++} = 337,7
Ejemplo 105
N-(2-Piridil)-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[N-[4-[N-(2-metilsulfonil-etiloxicarbonil)-amidino]-fenil]-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico
Preparada análogamente al Ejemplo 90, a partir de hidrocloruro de 1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico y éster 2-(metilsulfonil)-etílico de ácido clorofórmico.
Rendimiento: 65% del teórico,
C_{31}H_{35}N_{7}O_{7}S (649,7)
Valor de R_{f}: 0,54 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y metanol = 9:1)
\newpage
EKA-espectro de masas: (M+H)^{+} = 650
(M+H+Na)^{++} = 336,6
(M+Na)^{+} = 672
(M+2Na)^{++} = 347,6
Ejemplo 106 N-(2-Piridil)-N-(2-metoxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[N-[4-(N-n-butiloxicarbonil-amidino)fenil]-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico
Preparada análogamente al Ejemplo 90, a partir de hidrocloruro de 1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico y éster n-butílico de ácido clorofórmico.
Rendimiento: 30% del teórico,
C_{31}H_{35}N_{7}O_{5}S (585,7)
Valor de R_{f}: 0,62 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y metanol = 9:1)
EKA-espectro de masas: (M+H)^{+} = 586
(M+H+Na)^{++} = 304,7
(M+2H)^{++} = 293,7
Ejemplo 107 N-(2-Piridil)-N-(2-metoxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[N-[4-(N-n-hexiloxicarbonil-amidino)fenil]-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico
Preparada análogamente al Ejemplo 90, a partir de hidrocloruro de 1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico y éster n-hexílico de ácido clorofórmico.
Rendimiento: 51% del teórico,
C_{33}H_{39}N_{7}O_{5} (613,7)
Valor de R_{f}: 0,56 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y metanol = 9:1)
EKA-espectro de masas: (M+H)^{+} = 614
(M+H+Na)^{++} = 318,7
(M+2H)^{++} = 307,6
Ejemplo 108 N-(2-Piridil)-N-(2-metoxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[N-[4-(N-n-heptiloxicarbonil-amidino)-fenil]-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico
Preparada análogamente al Ejemplo 90, a partir de hidrocloruro de 1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico y éster n-heptílico de ácido clorofórmico.
Rendimiento: 21% del teórico,
C_{34}H_{41}N_{7}O_{5} (627,8)
Valor de R_{f}: 0,60 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y metanol = 9:1)
EKA-espectro de masas: (M+H)^{+} = 628
(M+H+Na)^{++} = 325,7
(M+2H)^{++} = 314,7
Ejemplo 109 N-(2-Piridil)-N-(2-metoxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[N-[4-(N-n-pentiloxicarbonil-amidino)fenil]-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico
Preparada análogamente al Ejemplo 90, a partir de hidrocloruro de 1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico y éster n-pentílico de ácido clorofórmico.
Rendimiento: 66% del teórico,
C_{32}H_{37}N_{7}O_{5} (559,7)
Valor de R_{f}: 0,58 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y metanol = 9:1)
EKA-espectro de masas: (M+H)^{+} = 600
(M+H+Na)^{++} = 311,7
(M+Na)^{+} = 622
Ejemplo 110 N-(2-Piridil)-N-(2-metoxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[N-[4-(N-n-noniloxicarbonil-amidino)fenil]-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico
Preparada análogamente al Ejemplo 90, a partir de hidrocloruro de 1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico y éster n-nonílico de ácido clorofórmico.
Rendimiento: 60% del teórico,
C_{36}H_{45}N_{7}O_{5} (655,8)
Valor de R_{f}: 0,48 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y metanol = 9:1)
EKA-espectro de masas: (M+H)^{+} = 656
(M+H+Na)^{++} = 339,8
(M+Na)^{+} = 678
Ejemplo 111 N-(2-Piridil)-N-(2-metoxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[N-[4-(N-benzoil-amidino)fenil]-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico
Preparada análogamente al Ejemplo 90, a partir de hidrocloruro de N-(2-piridil)-N-(2-metoxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico y cloruro de benzoílo.
Rendimiento: 62% del teórico,
C_{33}H_{31}N_{7}O_{4} (589,7)
Valor de R_{f}: 0,50 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y metanol = 9:1)
EKA-espectro de masas: (M+H)^{+} = 590
(M+Na)^{++} = 612
Ejemplo 112 N-(2-Piridil)-N-(2-metoxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[N-[4-(N-nicotinoil-amidino)fenil]-aminometil]- bencimidazol-5-il-carboxílico
Preparada análogamente al Ejemplo 90, a partir de hidrocloruro de N-(2-piridil)-N-(2-metoxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico y cloruro de ácido nicotínico.
Rendimiento: 40% del teórico,
C_{32}H_{30}N_{8}O_{4} (590,7)
Valor de R_{f}: 0,47 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y metanol = 9:1)
EKA-espectro de masas: (M+H)^{+} = 591
(M+H+Na)^{++} = 307
(M+Na)^{+} = 613
Ejemplo 113 N-(2-Piridil)-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[N-[4-(N-n-hexiloxicarbonil-amidino)fenil]-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico
Preparada análogamente al Ejemplo 90, a partir de hidrocloruro de N-(2-piridil)-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico y éster n-hexílico de ácido clorofórmico.
Rendimiento: 51% del teórico,
C_{34}H_{41}N_{7}O_{5} (627,8)
Valor de R_{f}: 0,53 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y metanol = 9:1)
EKA-espectro de masas: (M+H)^{+} = 628
(M+H+Na)^{++} = 325,7
(M+Na)^{+} = 314,7
Ejemplo 114 N-(2-Piridil)-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[N-[4-(N-n-octiloxicarbonil-amidino)fenil]-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico
Preparada análogamente al Ejemplo 90, a partir de hidrocloruro de N-(2-piridil)-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico y éster n-octílico de ácido clorofórmico.
Rendimiento: 57% del teórico,
C_{36}H_{45}N_{7}O_{5} (655,8)
Valor de R_{f}: 0,46 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y metanol = 9:1)
EKA-espectro de masas: (M+H)^{+} = 656
(M+H+Na)^{++} = 339,7
(M+Na)^{+} = 328,7
Ejemplo 115 N-(2-Piridil)-N-(etoxicarbonilmetil)-amida de ácido 1-metil-2-[N-[4-[N-(2-metilsulfonil-etiloxicarbonil)amidino]-fenil]-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico
Preparada análogamente al Ejemplo 90, a partir de hidrocloruro de 1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico y éster 2-(metilsulfonil)-etílico de ácido clorofórmico.
Rendimiento: 72% del teórico,
C_{30}H_{33}N_{7}O_{7}S (635,7)
Valor de R_{f}: 0,23 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 19:1)
EKA-espectro de masas: (M+H)^{+} = 636
(M+H+Na)^{++} = 329,8
Ejemplo 116 N-(2-Piridil)-N-(metoxicarbonilmetil)-amida de ácido 1-metil-2-[N-[4-(N-ciclohexiloxicarbonil-amidino)-fenil]-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico
Preparada análogamente al Ejemplo 90, a partir de hidrocloruro de N-(2-piridil)-N-metoxicarbonilmetil-amida de ácido 1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico y éster ciclohexílico de ácido clorofórmico.
Rendimiento: 40% del teórico,
C_{32}H_{35}N_{7}O_{5} (597,7)
Valor de R_{f}: 0,26 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 19:1)
EKA-espectro de masas: (M+H)^{+} = 598
(M+Na)^{+} = 620
Ejemplo 117 N-(2-Piridil)-N-(etoxicarbonilmetil)-amida de ácido 1-metil-2-[N-[4-(N-metoxicarbonil-amidino)-fenil]-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico
Preparada análogamente al Ejemplo 90, a partir de hidrocloruro de N-(2-piridil)-N-(etoxicarbonilmetil)-amida de ácido 1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico y éster metílico de ácido clorofórmico
Rendimiento: 62% del teórico,
C_{28}H_{29}N_{7}O_{5} (543,6)
Valor de R_{f}: 0,19 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 19:1)
EKA-espectro de masas: (M+H)^{+} = 544
(M+H+Na)^{++} = 283,8
(M+Na)^{+} = 566
Ejemplo 118 N-(2-Piridil)-N-(metoxicarbonilmetil)-amida de ácido 1-metil-2-[N-[4-(N-etoxicarbonil-amidino)-fenil]-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico
Preparada análogamente al Ejemplo 90, a partir de hidrocloruro de N-(2-piridil)-N-(metoxicarbonilmetil)-amida de ácido 1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico y éster etílico de ácido clorofórmico.
Rendimiento: 42% del teórico,
C_{28}H_{29}N_{7}O_{5} (543,6)
Valor de R_{f}: 0,20 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 19:1)
EKA-espectro de masas: (M+H)^{+} = 544
Ejemplo 119 N-(3-Piridil)-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[N-[4-(N-n-octiloxicarbonil-amidino)-fenil]-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico
Preparada análogamente al Ejemplo 90, a partir de hidrocloruro de N-(3-piridil)-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico y éster n-octílico de ácido clorofórmico.
Rendimiento: 35% del teórico,
C_{36}H_{45}N_{7}O_{5} (655,8)
Valor de R_{f}: 0,28 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 19:1)
EKA-espectro de masas: (M+H)^{+} = 656
(M+2H)^{++} = 328,7
Ejemplo 120 N-(2-Piridil)-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[N-[4-(N-n-hexiloxicarbonil-amidino)fenil]-N-metil-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico
Preparada análogamente al Ejemplo 90, a partir de hidrocloruro de N-(2-piridil)-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-N-metil-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico y éster n-hexílico de ácido clorofórmico.
Rendimiento: 58% del teórico,
C_{35}H_{43}N_{7}O_{5} (641,2)
Valor de R_{f}: 0,42 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 19:1)
EKA-espectro de masas: (M+H)^{+} = 642
(M+H+Na)^{++} = 332,7
Ejemplo 121 N-(2-Piridil)-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[N-[4-(N-n-octiloxicarbonil-amidino)-fenil]-N-metil-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico
Preparada análogamente al Ejemplo 90, a partir de hidrocloruro de N-(2-piridil)-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-N-metil-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico y éster n-octílico de ácido clorofórmico.
Rendimiento: 36% del teórico,
C_{37}H_{47}N_{7}O_{5} (669,8)
EKA-espectro de masas: (M+H)^{+} = 670
(M+H+Na)^{++} = 346,8
(M+2H)^{++} = 335,6
Ejemplo 122 N-(2-Piridil)-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[N-[4-(N-n-butiloxicarbonil-amidino)-fenil]-N-metil-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico
Preparada análogamente al Ejemplo 90, a partir de hidrocloruro de N-(2-piridil)-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-N-metil-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico y éster n-butílico de ácido clorofórmico.
Rendimiento: 34% del teórico,
C_{33}H_{39}N_{7}O_{5} (613,7)
EKA-espectro de masas: (M+H)^{+} = 614
(M+H+Na)^{++} = 318,7
(M+Na)^{+} = 636
Ejemplo 123 N-(2-Piridil)-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[N-[4-(N-benzoil-amidino)fenil]-N-metil-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico
Preparada análogamente al Ejemplo 90, a partir de hidrocloruro de N-(2-piridil)-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-N-metil-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico y cloruro de benzoílo.
Rendimiento: 63% del teórico,
C_{35}H_{35}N_{7}O_{4} (617,7)
EKA-espectro de masas: (M+H)^{+} = 618
(M+H+Na)^{++} = 320,7
(M+Na)^{+} = 640
Ejemplo 124 Hidrocloruro de 1-metil-2-[(4-amidino-fenil)oximetil]-bencimidazol-5-il-(1-etoxicarbonilmetil-ciclohex-1-il)-cetona a) 4-Clorofenil-(1-hidroxicarbonilmetil-ciclohex-1-il)-cetona
Se disolvieron 8,4 g (40 mmol) de ácido 3-(4-cloro-benzoil)-propiónico en 300 ml de tetrahidrofurano y se añadieron en porciones 5,8 g (120 mmol) de hidruro de sodio (suspensión al 50-60% en aceite de parafina). Luego se calentó a reflujo mediando agitación durante 1,5 horas, a continuación se añadieron gota a gota 8,9 ml (60 mmol) de 1,5-diyodo-pentano y se hirvió durante otras tres horas. Después del enfriamiento, la solución se incorporó agitando en 200 ml de una mezcla de hielo y agua, luego el tetrahidrofurano se separó por destilación en vacío, la solución acuosa así obtenida se acidificó con ácido clorhídrico 2 N y se extrajo tres veces, cada vez con 150 ml de diclorometano. La fase orgánica se secó y concentró, el producto bruto así obtenido se purificó por cromatografía en columna (500 g de gel de sílice; agente eluyente: diclorometano con 1-2% de etanol).
Rendimiento: 6,2 g (55% del teórico) de un producto oleoso,
C_{15}H_{17}ClO_{3} (280,8)
Valor de R_{f}: 0,56 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 19:1)
b) 4-Cloro-3-nitrofenil-(1-hidroxicarbonilmetil-ciclohex-1-il)-cetona
Se incorporaron 7,0 g (25 mmol) de 4-clorofenil-(1-hidroxicarbonilmetil -ciclohex-1-il)-cetona en porciones, con agitación a –5 hasta -10ºC, en 80 ml de ácido nitríco fumante. A continuación, se siguió agitando todavía durante 10 minutos, luego la solución se incorporó agitando en 200 ml en una mezcla de hielo y agua, el producto precipitado se lavó con agua y se secó.
Rendimiento: 7,8 g (96% del teórico),
C_{15}H_{16}ClNO_{5} (325,8)
Valor de R_{f}: 0,41 (gel de sílice; mezcla de éter de petróleo y acetato de etilo = 4:6)
c) 4-Metilamino-3-nitro-fenil-(1-hidroxicarbonilmetil-ciclohex-1-il)-cetona
Se agitaron durante 14 horas a la temperatura ambiente 7,8 g (23,9 mmol) de 4-cloro-3-nitro-fenil-(1-hidroxi-carbonilmetil-ciclohex-1-il)-cetona en 100 ml de una solución acuosa al 40% de metil-amina, luego se diluyó con aproximadamente 150 ml de agua y se ajustó a débil acidez con ácido acético glacial. El producto precipitado se filtró con succión, se lavó con agua y se secó.
Rendimiento: 7,1 g (93% del teórico),
C_{16}H_{20}N_{2}O_{5} (320,4)
Valor de R_{f}: 0,34 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 19:1)
d) 4-Metilamino-3-nitro-fenil-(1-metoxicarbonilmetil-ciclohex-1-il)-cetona
Se disolvieron 4,9 g (15 mmol) de 4-metilamino-3-nitrofenil-(1-metoxicarbonilmetil-ciclohex-1-il)-cetona en 100 ml de tetrahidrofurano, se añadieron 2,4 g (15 mmol) de 1,1'-carbonil-diimidazol y se calentó a reflujo durante 15 minutos. Después de ello, el disolvente se separó por evaporación, se añadieron a ello 30 ml de metanol y se hirvió durante tres horas con agitación. Después de haber separado el metanol por destilación, el producto bruto así obtenido se purificó por cromatografía en columna (250 g de gel de sílice, agente eluyente: diclorometano con 1 hasta 5% de etanol).
Rendimiento: 2,4 g (48% del teórico),
C_{17}H_{22}N_{2}O_{5} (334,4)
Valor de R_{f}: 0,76 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 19:1)
e) 3-Amino-4-metilamino-fenil-(1-metoxicarbonil-ciclohex-1-il)-cetona
Se hidrogenaron catalíticamente (con paladio al 10% sobre carbón) 2,4 g (7,2 mmol) de 4-metilamino-3-nitro-fenil-(1-metoxicarbonilmetil-ciclohex-1-il)-cetona en 100 ml de metanol a la temperatura ambiente y a una presión de hidrógeno de 5 bares. El producto bruto así obtenido se hizo reaccionar ulteriormente sin purificación.
Rendimiento: 2,1 g (96% del teórico),
valor de R_{f}: 0,34 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 19:1)
f) 3-(4-Ciano-feniloxiacetilamino)-4-metilamino-fenil-(1-metoxicarbonilmetil-ciclohex-1-il)-cetona
Se calentaron a reflujo durante 15 minutos 620 mg (3,5 mmol) de ácido 4-ciano-feniloxiacético y 570 mg (3,5 mmol) de 1,1'-carbonil-diimidazol en 50 ml de tetrahidrofurano. Luego se añadieron a ello 1,0 g (3,28 mmol) de 3-amino-4-metilamino-fenil-(1-metoxicarbonilmetil-ciclohex-1-il)-cetona y se hirvió durante otras 4 horas. A continuación, el disolvente se separó por evaporación y el producto bruto así obtenido se purificó por cromatografía en columna (150 g de gel de sílice; agente eluyente: diclorometano con 0 a 2% de etanol).
Rendimiento: 1,4 g (93% del teórico),
C_{26}H_{29}N_{3}O_{5} (463,5)
Valor de R_{f}: 0,44 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 19:1)
g) 1-Metil-2-[(4-ciano-fenil)oximetil]-bencimidazol-5-il-(1-metoxicarbonilmetil-ciclohex-1-il)-cetona
Se calentaron a reflujo durante una hora 1,4 g (3,02 mmol) de 3-(4-ciano-feniloxiacetilamino)-4-metilamino-fenil-(1-metoxicarbonilmetil -ciclohex-1-il)-cetona en 50 ml de ácido acético glacial. Luego el ácido acético glacial se separó por destilación, el residuo se mezcló con 20 ml de agua y se alcalinizó con amoníaco concentrado. Esta solución se extrajo tres veces, cada vez con 20 ml de diclorometano, los extractos orgánicos se secaron y se concentraron. El producto bruto así obtenido se purificó por cromatografía en columna (100 g de gel de sílice; agente eluyente: diclorometano con 0,2 hasta 2% de etanol).
Rendimiento: 700 mg (52% del teórico),
C_{26}H_{27}N_{3}O_{4} (445,5)
h) Hidrocloruro de 1-metil-2-[(4-amidino-fenil)oximetil]-bencimidazol-5 -il-(1-etoxicarbonilmetil-ciclohex-1-il)-cetona
Preparado análogamente al Ejemplo 25d, a partir de 700 mg (1,57 mmol) 1-metil-2-(4-ciano-feniloximetil)-bencimidazol-5-il-(1-metoxicarbonilmetil -ciclohex-1-il)-cetona con ácido clorhídrico etanólico y carbonato de amonio.
Rendimiento: 390 mg (50% del teórico),
C_{27}H_{32}N_{4}O_{4} (476,6)
EKA-espectro de masas: (M+H)^{+} = 477
Espectro de ^{1}H-NMR (d_{6}-DMSO): 1,10 (t,3H); 1,0-2,15 (m,10H); 3,36 (s,3H); 3,90 (s,2H); 3,94 (q,2H); 5,60 (s,2H); 7,25-7,40 (m,3H); 7,56-7,75 (m,2H); 7,90 (d,2H); 9,20 (s ancho,4H) ppm.
Ejemplo 125 Hidrocloruro de 1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-terc.-butil-cetona
Preparado análogamente al Ejemplo 25d, a partir de 1-metil-2-[N-(4-ciano-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-terc.-butil-cetona, ácido clorhídrico etanólico, etanol y carbonato de amonio.
Rendimiento: 59% del teórico,
C_{21}H_{25}N_{5}O (363,5)
EKA-espectro de masas: (M+H)^{+} = 364
Ejemplo 126 Hidrocloruro de 1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-(1-metil-ciclopent-1-il)-cetona
Preparado análogamente al Ejemplo 25d, a partir de 1-metil-2-[N-(4-ciano-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-(1-metil-ciclopent-1 -il)-cetona, ácido clorhídrico etanólico, etanol y carbonato de amonio.
Rendimiento: 63,5% del teórico,
C_{23}H_{27}N_{5}O (389,5)
EKA-espectro de masas: (M+H)^{+} = 390
Ejemplo 127 Hidrocloruro de N-fenil-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida de ácido 2-[(4-amidino-fenil)sulfinilmetil]-benzotiazol-5-il-carboxílico
Una solución de 0,15 g (0,27 mmol) de hidrocloruro de hidrocloruro de N-fenil-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida de ácido 2-[(4-amidino-fenil)tiometil] -benzotiazol-5-il-carboxílico en 10 ml de ácido acético se mezcló con 0,5 ml (aproximadamente 0,81 mmol) de una solución al 30% de peróxido de hidrógeno y se agitó a la temperatura ambiente. Después de 4 días, se añadieron otros 0,18 ml de una solución de peróxido de hidrógeno y se siguió agitando durante otros dos días. Después de la eliminación del disolvente en vacío, el producto bruto obtenido se purificó mediante cromatografía con resolución rápida (gel de sílice; mezclas de cloruro de metileno y etanol = 10:1 hasta 4:1).
Rendimiento: 58% del teórico,
C_{27}H_{26}N_{4}O_{4}S_{2} (534,66)
Valor de R_{f}: 0,24 (gel de sílice; mezcla de cloruro de metileno y etanol = 4:1 + algunas gotas de ácido acético)
EKA-espectro de masas: (M+H)^{+} = 535
Ejemplo 128 Hidrocloruro de N-(n-propil)-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[(4-amidino-fenil)sulfonilmetil]-bencimidazol-5-il-carboxílico
Una solución de 0,40 g (0,70 mmol) de hidrocloruro de N-(n-propil)-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[(4-amidino-fenil)tiometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico en 10 ml de ácido fórmico se mezcló con 2 ml de una solución al 30% de peróxido de hidrógeno y se agitó durante 16 horas a la temperatura ambiente. A continuación, el disolvente se separó por destilación en vacío, obteniéndose el deseado compuesto como un material sólido de color beige (impurificado con algo de hidrocloruro de N-(n-propil)-N-(2-etoxi-carbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[(4-amidino-fenil)-sulfinilmetil]-bencimidazol-5-il-carboxílico.
Rendimiento: 95% del teórico,
C_{25}H_{31}N_{6}O_{5}S (513,62)
Valor de R_{f}: 0,50 (gel de sílice; mezcla de acetato de etilo, etanol y ácido clorhídrico 1 N = 50:45:5)
EKA-espectro de masas: (M+H)^{+} = 514
Ejemplo 129 Hidrocloruro de N-fenil-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida de ácido 2-[N-(4-amidino-fenil)-aminometil]-tiazolo[5,4-b]-piridin-6-il-carboxílico a) Éster metílico de ácido 5-amino-6-cloro-nicotínico
Una solución de 1,08 g (5,00 mmol) de éster etílico de ácido 6-cloro-5-nitro-nicotínico (véase A.H. Berrie, G.T. Newbold, F.S. Spring en J. Chem. Soc., 2590, 1951) en ... ml de etanol absoluto se mezcló sucesivamente con 0,53 ml (29 mmol) de agua, 3,2 g (57 mmol) de polvo de hierro y 0,030 ml de ácido clorhídrico concentrado y se calentó hasta ebullición durante una hora. A continuación, se añadieron de nuevo cantidades iguales de agua, polvo de hierro y ácido clorhídrico y se calentaron hasta ebullición durante 30 minutos. El precipitado que se depositó al enfriar fue separado por filtración, lavado con etanol y el disolvente fue separado por destilación en vacío. Rendimiento: 0,75 g (81% del teórico) de un material sólido de color verde amarillento.
Valor de R_{f}: 0,31 (gel de sílice; mezcla de acetato de etilo y éter de petróleo = 1:4)
C_{7}H_{7}ClN_{2}O_{2} (186,60)
YEF-espectro de masas: M^{+} = 186 y 188 (isótopo con cloro)
b) Éster metílico de ácido 6-cloro-5-metoxiacetamido-nicotínico
Una solución de 0,75 g (4,02 mmol) de éster metílico de ácido 5-amino-6-cloro-nicotínico y 0,43 g = 0,35 ml (4,5 mmol) de cloruro de metoxiacetilo en 20 ml de clorobenceno se agitó durante una hora a 110ºC. Después de la eliminación del disolvente en vacío, el producto bruto obtenido se purificó por cromatografía con resolución rápida (gel de sílice; mezcla de cloruro de metileno y etanol = 100:1), se concentró nuevamente en vacío y a continuación se digirió con éter de petróleo.
Rendimiento: 0,55 g (53% del rendimiento teórico) de un material sólido amorfo de color amarillo claro,
valor de R_{f}: 0,33 (gel de sílice; mezcla de acetato de etilo y éter de petróleo = 1:4)
c) Éster metílico de ácido 2-metoximetil-tiazolo[5,4-b]-piridin-6-il-carboxílico
Una mezcla de 0,53 g (2,05 mmol) de éster metílico de ácido 6-cloro-5-metoxiacetamido-nicotínico y 0,42 g (1,0 mmol) del reactivo de Lawesson se calentó a reflujo durante 16 horas en 25 ml de xileno. Después de la eliminación del disolvente en vacío, el producto bruto obtenido se purificó por cromatografía con resolución rápida (gel de sílice; mezcla de cloruro de metileno y etanol = 100:1) y se concentró renovadamente en vacío.
Rendimiento: 0,33 g (67% del teórico) de un material sólido amorfo de color amarillo,
valor de R_{f}: 0,52 (gel de sílice; mezcla de acetato de etilo y éter de petróleo = 1:4)
d) Ácido 2-metoximetil-tiazolo[5,4-b]piridin-6-il-carboxílico
Una mezcla de 1,1 g (4,62 mmol) de éster metílico de ácido 2-metoximetil-tiazolo[5,4-b]piridin-6-il-carboxílico y 9,2 ml de lejía de sosa 2 N se agitó en 50 ml de etanol durante una hora a la temperatura ambiente. Después de ello, se añadieron 9,2 ml de ácido clorhídrico 2 N, el alcohol se separó por destilación, y se diluyó con 20 ml de agua. La fase acuosa se acidificó con ácido clorhídrico concentrado mediando enfriamiento por hielo, el precipitado de color beige, que se depositó después de ello, fue separado por filtración, a continuación lavado con agua y secado.
Rendimiento: 1,03 g (100% del teórico),
valor de R_{f}: 0,10 (gel de sílice; mezcla de acetato de etilo y éter de petróleo = 3:7)
e) N-Fenil-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida de ácido 2-metoximetil-tiazolo[5,4-b]piridin-6-il-carboxílico
Una suspensión de 1,03 g (4,62 mmol) de ácido 2-metoximetil-tiazolo[5,4-b]piridin-6-il-carboxílico en 40 ml de cloruro de metileno se mezcló con 1,6 g = 1,0 ml (13,5 mmol) de cloruro de tionilo y se hirvió a reflujo durante 90 minutos, y al mismo tiempo se disolvió gradualmente el material sólido. Después de haber separado por destilación los componentes líquidos, el producto bruto se recogió todavía dos veces más en cloruro de metileno y nuevamente se concentró. El cloruro de ácido bruto así obtenido (1,2 g) se recogió en 40 ml de tetrahidrofurano, se añadió gota a gota a una mezcla de 0,94 g (4,86 mmol) de N-(2-etoxicarbonil-etil)-anilina y 2,1 ml (13,8 mmol) de trietil-amina en 30 ml de tetrahidrofurano y se agitó durante 2 horas a la temperatura ambiente. A continuación, se diluyó con 200 ml de acetato de etilo, se lavó con 100 ml de una solución al 14% de cloruro de sodio y la fase orgánica se secó con sulfato de sodio. Después de la eliminación del disolvente en vacío, el producto bruto obtenido se purificó por cromatografía con resolución rápida (gel de sílice; mezcla de cloruro de metileno y etanol = 100:1).
Rendimiento: 1,57 g (87% del teórico) de un aceite de color amarillo,
valor de R_{f}: 0,55 (gel de sílice; mezcla de cloruro de metileno y etanol = 19:1)
f) N-Fenil-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida de ácido 2-[N-(4-ciano-fenil)-aminometil]-tiazolo[5,4-b]piridin-6-il-carboxílico
Una mezcla de 1,54 g (3,85 mmol) de N-fenil-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida de ácido 2-metoximetil-tiazolo-[5,4-b]piridin-6-il-carboxílico y 4,3 ml (4,3 mmol) de una solución 1 molar de tribromuro de boro en cloruro de metileno se disolvió en otros 30 ml de cloruro de metileno y se agitó durante 5 horas a la temperatura ambiente. A continuación, se lavó con 40 ml de una solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio, la fase orgánica se secó con sulfato de sodio y el disolvente se separó por destilación. El producto bruto (1,9 g) se recogió en 15,0 ml de N,N-diisopropil-etil-amina, se mezcló con 0,50 g (4,2 mmol) de 4-amino-benzonitrilo y se calentó hasta ebullición durante una hora. A continuación, el disolvente se separó por destilación en vacío, el producto bruto se recogió en 100 ml de cloruro de metileno, la fase orgánica se lavó con 100 ml de agua y se secó con sulfato de sodio. Después de la eliminación del disolvente en vacío, el producto bruto obtenido se purificó por cromatografía con resolución rápida (gel de sílice; mezclas de acetato de etilo y éter de petróleo = 35:65 hasta 1:1) y se concentró nuevamente en vacío.
Rendimiento: 0,45 g (24% del teórico) de un material sólido amorfo de color amarillo,
valor de R_{f}: 0,34 (gel de sílice; mezcla de acetato de etilo y éter de petróleo = 1:1).
g) Hidrocloruro de N-fenil-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida de ácido 2-[N-(4-amidino-fenil)-aminometil]-tiazolo[5,4-b]-piridin-6-il-carboxílico
Se agitaron 0,39 g (0,803 mmol) de N-fenil-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida de ácido 2-[N-(4-ciano-fenil)-aminometil]-tiazolo[5,4-b]piridin-6-il-carboxílico en 40 ml de etanol saturado con cloruro de hidrógeno durante 5 horas, en primer lugar a 0ºC y luego a la temperatura ambiente, hasta que por cromatografía en capa fina no se pudiera detectar nada de material de partida. A continuación, el disolvente se separó por destilación a una temperatura del baño de cómo máximo 30ºC, el residuo oleoso se recogió en 40 ml de etanol absoluto y se mezcló con 0,5 g de carbonato de amonio. Después de 18 horas, el disolvente se eliminó en vacío y el producto bruto obtenido se purificó por cromatografía con resolución rápida (gel de sílice; mezclas de cloruro de metileno y etanol = 9:1 hasta 4:1).
Rendimiento: 78% del teórico de una espuma de color amarillo
C_{26}H_{26}N_{6}O_{3}S (502,60)
Valor de R_{f}: 0,19 (gel de sílice; mezcla de cloruro de metileno y etanol = 4:1 + algunas gotas de ácido acético)
EKA-espectro de masas: (M+H)^{+} = 503
Ejemplo 130 Hidrocloruro de N-fenil-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[(4-amidino-fenil)metiltio]-bencimidazol-5-il-carboxílico a) N-Fenil-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-mercapto-bencimidazol-5-il-carboxílico
Una solución de 6,5 g (19 mmol) de N-fenil-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida de ácido 3-amino-4-metilamino-benzoico y 4,5 g (22,8 mmol) de N,N'-tiocarbonil-diimidazol sedisolvió bajo una atmósfera de nitrógeno en 100 ml de tetrahidrofurano, se calentó durante 4 horas a 90ºC y se dejó reposar a la temperatura ambiente durante 16 horas. Después de haber eliminado el disolvente en vacío, el producto bruto obtenido se purificó por cromatografía con resolución rápida (gel de sílice; mezclas de éter de petróleo y acetato de etilo = 100:0 hasta 65:35).
Rendimiento: 6,8 g (93% del teórico) de un material sólido cristalino, de color beige,
valor de R_{f}: 0,55 (gel de sílice; acetato de etilo)
b) N-Fenil-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[(4-ciano-fenil)metiltio]-bencimidazol-5-il-carboxílico
Una solución de 1,30 g (3,4 mmol) de N-fenil-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-mercapto-bencimidazol-5-il-carboxílico, 0,52 g (3,74 mmol) de carbonato de potasio y 0,66 g (3,4 mmol) de 4-bromometil-benzonitrilo se disolvió en 40 ml de etanol absoluto, se agitó durante 4 horas a 60ºC y durante 16 horas a la temperatura ambiente. A continuación, el disolvente se separó por destilación en vacío, el producto bruto se recogió en 30 ml de cloruro de metileno, se lavó con 40 ml de agua y se secó con sulfato de sodio. Después de filtración y separación por destilación del disolvente, el compuesto deseado resultó en forma de un material sólido de color blanco-beige.
Rendimiento: 1,8 g (100% del teórico),
valor de R_{f}: 0,64 (gel de sílice; acetato de etilo)
c) Hidrocloruro de N-fenil-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[(4-amidino-fenil)-metiltio]-bencimidazol-5-il-carboxílico
Se agitaron 1,5 g (3,0 mmol) N-fenil-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[(4-ciano-fenil)metiltio]-bencimidazol-5-il-carboxílico en 80 ml de etanol saturado con cloruro de hidrógeno durante 6,5 horas, primeramente a 0ºC y luego a la temperatura ambiente, hasta que por cromatografía de capa fina no se pudiera detectar ya nada de material de partida. A continuación, el disolvente se separó por destilación a una temperatura máxima del baño de 30ºC, el residuo oleoso se recogió en 80 ml de etanol absoluto y se mezcló con 1,0 g (10,5 mmol) de carbonato de amonio. Después de 18 horas, el disolvente se separó por destilación en vacío y el producto bruto obtenido se purificó por cromatografía con resolución rápida (gel de sílice; mezclas de cloruro de metileno y etanol = 19:1 hasta 10:1)
Rendimiento: 78% del teórico de un material sólido de color beige claro.
C_{28}H_{29}N_{5}O_{3}S (515,63)
Valor de R_{f}: 0,19 (gel de sílice; mezcla de cloruro de metileno y etanol = 4:1)
EKA-espectro de masas: (M+H)^{+} = 516
(M+H+Na)^{++} = 269,7
(M+2H)^{++} = 258,7
Ejemplo 131 Hidrocloruro de N-fenil-N-(2-hidroxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[(4-amidino-fenil)metiltio]-bencimidazol-5-il-carboxílico
Preparado análogamente al Ejemplo 10, a partir de hidrocloruro de N-fenil-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[(4-amidino-fenil)-metiltio]-bencimidazol-5-il-carboxílico y lejía de sosa.
Rendimiento: 57% del teórico
C_{26}H_{25}N_{5}O_{3}S (487,58)
Valor de R_{f}: 0,23 (gel de sílice de fase inversa RP-8; una mezcla de metanol y una solución al 5% de cloruro de sodio = 6:4)
EK-espectro de masas: (M+H)^{+} = 488
(M+Na)^{+} = 510
(M+Na+H)^{++} = 255,6
Ejemplo 132 Hidrocloruro de N-propargil-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico
Preparado análogamente al Ejemplo 25d, a partir de N-propargil-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[N-(4-ciano-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico, ácido clorhídrico etanólico, etanol y carbonato de amonio.
Rendimiento: 81% del teórico,
C_{25}H_{28}N_{6}O_{3} (460,6)
Valor de R_{f}: 0,094 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 4:1)
EKA-espectro de masas: (M+H)^{+} = 461
(M+H+Na)^{++} = 242
(M+2H)^{++} = 231
Ejemplo 133 N-(2-Piridil)-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[2-[4-(N-n-hexiloxicarbonil-amidino)fenil]etil]-bencimidazol-5-il-carboxílico
Preparada análogamente al Ejemplo 90, a partir de hidrocloruro de N-(2-piridil)-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[2-(4-amidino-fenil)etil]-bencimidazol-5-il-carboxílico y éster n-hexílico de ácido clorofórmico.
Rendimiento: 72% del teórico,
C_{35}H_{41}N_{6}O_{5} (626,8)
valor de R_{f}: 0,54 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y metanol = 9:1)
\newpage
EKA-espectro de masas: (M+H)^{+} = 627
(M+Na)^{+} = 649
Ejemplo 134 N-(2-Piridil)-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[2-[4-(N-benzoil-amidino)fenil]etil]-bencimidazol-5-il-carboxílico
Preparada análogamente al Ejemplo 90, a partir de hidrocloruro de N-(2-piridil)-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[2-(4-amidino-fenil)etil]-bencimidazol-5-il-carboxílico y cloruro de benzoílo.
Rendimiento: 79% del teórico,
C_{35}H_{34}N_{6}O_{4} (602,7)
Valor de R_{f}: 0,52 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y metanol = 9:1)
EKA-espectro de masas: (M+H)^{+} = 603
(M+Na)^{+} = 625
Ejemplo 135 N-(2-Piridil)-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[2-[4-(N-nicotinoil-amidino)fenil]etil]-bencimidazol-5-il-carboxílico
Preparada análogamente al Ejemplo 90, a partir de hidrocloruro de N-(2-piridil)-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[2-(4-amidino-fenil)etil]-bencimidazol-5-il-carboxílico y cloruro de ácido nicotínico.
Rendimiento: 56% del teórico,
C_{34}H_{33}N_{7}O_{4} (603,7)
Valor de R_{f}: 0,52 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y metanol = 9:1)
EKA-espectro de masas: (M+H)^{+} = 604
(M+Na)^{+} = 626
Ejemplo 136 Hidrocloruro de N-fenil-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-ciclopropil-2-[N-(4-amidino-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico
Preparado análogamente al Ejemplo 25d, a partir de N-fenil-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-ciclopropil-2-[N-(4-ciano-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico, ácido clorhídrico etanólico, etanol y carbonato de amonio.
Rendimiento: 31% del teórico,
C_{30}H_{33}N_{6}O_{3} (524,6)
Valor de R_{f}: 0,40 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y metanol = 5:1)
EKA-espectro de masas: (M+H)^{+} = 525
(M+H+Na)^{++} = 274
(M+2H)^{++} = 263
Ejemplo 137 N-Fenil-N-(2-hidroxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-ciclopropil-2-[N-(4-amidino-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico
Preparada análogamente al Ejemplo 26, a partir de N-fenil-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-ciclopropil-2-[N-(4-amidino-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico y lejía de sosa.
Rendimiento: 64% del teórico,
C_{28}H_{28}N_{6}O_{3} (496,6)
EKA-espectro de masas: (M+H)^{+} = 497
(M+H+Na)^{++} = 260
(M+Na)^{+} = 519
(M+2Na)^{++} = 271
Ejemplo 138 Hidrocloruro de N-fenil-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-N-(n-butil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico
Preparado análogamente al Ejemplo 25d, a partir de N-fenil-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[N-(4-ciano-fenil)-N-(n-butil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico, ácido clorhídrico etanólico, etanol y carbonato de amonio.
Rendimiento: 62% del teórico
C_{32}H_{38}N_{6}O_{3} (554,7)
EKA-espectro de masas: (M+H)^{+} = 555
(M+H+Na)^{++} = 289
(M+2H)^{++} = 278
Ejemplo 139 Hidrocloruro de N-fenil-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[N-(4-amidino-2-cloro-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico
Preparado análogamente al Ejemplo 25d, a partir de N-fenil-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[N-(4-ciano-2-cloro-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico, ácido clorhídrico etanólico, etanol y carbonato de amonio
Rendimiento: 82% del teórico,
C_{28}H_{29}ClN_{6}O_{3} (533,1)
EKA-espectro de masas: (M+H)^{+} = 533/5
(M+H+Na)^{++} = 278/9
Ejemplo 140 N-Fenil-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[N-[4-(n-octiloxicarbonil-amidino)fenil]-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico
Preparada análogamente al Ejemplo 90, a partir de hidrocloruro de N-fenil-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico y éster n-octílico de ácido clorofórmico
Rendimiento: 34% del teórico,
C_{37}H_{46}N_{6}O_{5} (654,8)
Valor de R_{f}: 0,15 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 19:1)
EKA-espectro de masas: (M+H)^{+} = 655
(M+H+Na)^{++} = 339
(M+Na)^{+} = 677 
\newpage
Ejemplo 141 Hidrocloruro de N-fenil-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-1-[N-(4-amidino-2-etil-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico
Preparado análogamente al Ejemplo 25d, a partir de N-fenil-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[N-(4-ciano-2-etil-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico, ácido clorhídrico etanólico, etanol y carbonato de amonio.
Rendimiento: 61% del teórico,
C_{30}H_{34}N_{6}O_{3} (526,6)
EKA-espectro de masas: (M+H)^{+} = 527
(M+H+Na)^{++} = 275
(M+2H)^{++} = 264
Ejemplo 142 Hidrocloruro de bencilamida de ácido 1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico
Preparado análogamente al Ejemplo 25d, a partir de bencilamida de ácido 1-metil-2-[N-(4-ciano-fenil)-amino-metil]-bencimidazol-5-il-carboxílico, ácido clorhídrico etanólico, etanol y carbonato de amonio.
Rendimiento: 63% del teórico,
C_{24}H_{24}N_{6}O (412,5)
Valor de R_{f}: 0,76 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 4:1)
EKA-espectro de masas: (M+H)^{+} = 413
Ejemplo 143 N-(2-Piridil)-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[N-[4-(N-(2-(2-etoxi-etoxi)etiloxi)-carbonil-amidino)-fenil]-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico
Preparada análogamente al Ejemplo 90, a partir de hidrocloruro de N-(2-piridil)-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico y el éster de ácido clorofórmico del dietilenglicol-monoetil-éter.
Rendimiento: 43% del teórico,
C_{34}H_{41}N_{7}O_{7} (659,8)
Valor de R_{f}: 0,56 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y metanol = 9:1)
EKA-espectro de masas: (M+H)^{+} = 660
(M+H+Na)^{++} = 341,7
Ejemplo 144 Hidrocloruro de N-(1-metil-pirazol-4-il)-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico
Preparado análogamente al Ejemplo 25d, a partir de N-(2-piridil)-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[N-(4-ciano-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico, ácido clorhídrico etanólico, etanol y carbonato de amonio.
Rendimiento: 60% del teórico,
C_{26}H_{30}N_{8}O_{3} (502,6)
Valor de R_{f}: 0,13 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y metanol = 4:1)
\newpage
EKA-espectro de masas: (M+H)^{+} = 503
(M+H+Na)^{++} = 263
(M+2H)^{++} = 252
Ejemplo 145 Hidrocloruro de N-fenil-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida de ácido 3-metil-2-[(4-amidino-fenil)-tiometil]-imidazo[4,5-b]-piridin-6-il-carboxílico
Preparado análogamente al Ejemplo 1, a partir de N-fenil-N-(2-metoxicarbonil-etil)-amida de ácido 3-metil-2-[(4-ciano-fenil)-tiometil]-imidazo[4,5-b]piridin-6-il-carboxílico, ácido clorhídrico etanólico, etanol y carbonato de amonio.
Rendimiento: 88% del teórico,
C_{27}H_{28}N_{6}O_{3}S (516,63)
Valor de R_{f}: 0,23 (gel de sílice; mezcla de acetato de etilo, etanol y amoníaco = 50:45:5)
EKA-espectro de masas: (M+H)^{+} = 517
(M+H+Na)^{++} = 270
Ejemplo 146 Hidrocloruro de N-fenil-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida de ácido 3-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-aminometil]-imidazo[4,5-b]piridin-6-il-carboxílico
Preparado análogamente al Ejemplo 1, a partir de N-fenil-N-(2-metoxicarbonil-etil)-amida de ácido 3-metil-2-[N-(4-ciano-fenil)-aminometil]-imidazo[4,5-b]piridin-6-il-carboxílico, ácido clorhídrico etanólico, etanol y carbonato de amonio.
Rendimiento: 82% del teórico,
C_{27}H_{29}N_{7}O_{3} (499,58)
Valor de R_{f}: 0,20 (gel de sílice; mezcla de acetato de etilo, etanol y amoníaco = 50:45:5)
EKA-espectro de masas: (M+H)^{+} = 500
(M+H+Na)^{++} = 261,7
Ejemplo 147 Hidrocloruro de N-fenil-N-(2-hidroxicarbonil-etil)-amida de ácido 3-metil-2-[(4-amidino-fenil)-tiometil]-imidazo-[4,5-b]piridin-6-il]-carboxílico
Preparado análogamente al Ejemplo 2, a partir de hidrocloruro de N-fenil-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida de ácido 3-metil-2-[(4-amidino-fenil)-tiometil]-imidazo[4,5-b]piridin-6-il]-carboxílico y lejía de sosa.
Rendimiento: 88% del teórico,
C_{25}H_{24}N_{6}O_{3}S (488,56)
Valor de R_{f}: 0,21 (gel de sílice; mezcla de acetato de etilo, etanol y amoníaco = 50:45:5)
EKA-espectro de masas: (M+H)^{+} = 489
(M+Na)^{+} = 511
Ejemplo 148 Hidrocloruro de N-fenil-N-(2-hidroxicarbonil-etil)-amida de ácido 3-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-aminometil]-imidazo[4,5-b]piridin-6-il-carboxílico
Preparado análogamente al Ejemplo 2, a partir de hidrocloruro de N-fenil-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida de ácido 3-metil-2-[N-(4-amidino-fenil) -aminometil]-imidazo[4,5-b]-piridin-6-il-carboxílico y lejía de sosa.
Rendimiento: 80% del teórico,
C_{25}H_{25}N_{7}O_{3} (471,52)
Valor de R_{f}: 0,19 (gel de sílice; mezcla de acetato de etilo, etanol y amoníaco = 50:45:5)
EKA-espectro de masas: (M+H)^{+} = 472
(M+Na)^{+} = 494
(M+2Na)^{++} = 258,6
Ejemplo 149 Hidrocloruro de N-fenil-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-sulfónico a) N-Fenil-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil- 2-[N-(4-ciano-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-sulfónico
Se hidrogenaron 2,54 g (6,2 mmol) de N-fenil-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida de ácido 3-nitro-4-metilamino-bencenosulfónico a la temperatura ambiente y a una presión de hidrógeno de 5 bares por encima de paladio sobre carbón (al 10%) en una mezcla de 75 ml de etanol y 75 ml de diclorometano. La N-fenil-N-(2-etoxicarbonil-etil)amida de ácido 3-amino-4-metilamino-bencenosulfónico bruta, así obtenida, se recogió sin purificación en 30 ml de oxicloruro de fósforo, luego se añadieron a ello 1,1 g (6,2 mmol) de N-(4-ciano-fenil)-glicina y la mezcla se hirvió a reflujo durante dos horas. Después del enfriamiento a la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se incorporó con enfriamiento en aproximadamente 70 ml de agua y de este modo se descompuso el oxicloruro de fósforo en exceso. La solución así obtenida se neutralizó con carbonato de sodio sólido y se extrajo tres veces, cada vez con 30 ml de acetato de etilo. Después de haber concentrado el disolvente por evaporación, el producto bruto se purificó por cromatografía en columna (100 g de gel de sílice; agente eluyente: mezcla de ciclohexano y acetato de etilo = 2:3).
Rendimiento: 860 mg (26,8% del teórico).
Punto de fusión: 188-191ºC
C_{27}H_{27}N_{5}O_{3}S (517,6)
Valor de R_{f}: 0,52 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y metanol = 9:1)
EKA-espectro de masas: (M+H)^{+} = 518
(M+Na)^{+} = 540
b) Hidrocloruro de N-fenil-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-sulfónico
Preparado análogamente al Ejemplo 25d, a partir de N-fenil-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[N-(4-ciano-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-sulfónico, ácido clorhídrico etanólico, etanol y carbonato de amonio.
Rendimiento: 87% del teórico,
C_{27}H_{30}N_{6}O_{4}S (534,6)
valor de R_{f}: 0,13 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 9:1)
EKA-espectro de masas: (M+H)^{+} = 535
(M+H+Na)^{++} = 279
Ejemplo 150 Hidrocloruro de N-(1-metil-pirazol-4-il)-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-sulfónico
Preparado análogamente al Ejemplo 25d, a partir de N-(1-metil-pirazol-4-il)-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[N-(4-ciano-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-sulfónico, ácido clorhídrico etanólico, etanol y carbonato de amonio.
Rendimiento: 38% del teórico,
C_{25}H_{30}N_{8}O_{4}S (538,6)
Valor de R_{f}: 0,09 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 9:1)
EKA-espectro de masas: (M+H)^{+} = 539
Ejemplo 151 Hidrocloruro de 1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-aminometil]-5-(2,3-dihidroindol-1-il-sulfonil)-bencimidazol
Preparado análogamente al Ejemplo 25d, a partir de 1-metil-2-[N-(4-ciano-fenil)-aminometil]-5-(2,3-dihidroindol-1-il-sulfonil)-bencimidazol y ácido clorhídrico etanólico, etanol y carbonato de amonio.
Rendimiento: 15% del teórico,
valor de R_{f}: 0,36 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y metanol = 4:1)
C_{24}H_{24}N_{6}O_{2}S (460,6)
EKA-espectro de masas: (M+H)^{+} = 461
Ejemplo 152 N-Fenil-N-(2-hidroxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-sulfónico
Preparada análogamente al Ejemplo 26, a partir de hidrocloruro de N-fenil-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil) -aminometil]-bencimidazol-5-il-sulfónico y lejía de sosa.
Rendimiento: 24% del teórico
Valor de R_{f}: 0,55 (gel de sílice RP18 de fase inversa, mezcla de metanol y una solución al 5% de cloruro de sodio = 3:2)
C_{25}H_{26}N_{6}O_{4}S (506,6)
EKA-espectro de masas: (M+H)^{+} = 507
(M+Na)^{+} = 529
(M+2Na)^{++} = 276
Ejemplo 153 Hidrocloruro de 1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-aminometil]-5-(isoindolin-2-il-sulfonil)-bencimidazol
Preparado análogamente al Ejemplo 25d, a partir de 1-metil-2-[N-(4-ciano-fenil)-aminometil]-5-(isoindolin-2-il-sulfonil) -bencimidazol y ácido clorhídrico etanólico, etanol y carbonato de amonio.
Rendimiento: 33% del teórico,
Valor de R_{f}: 0,32 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y metanol = 4:1)
C_{24}H_{24}N_{6}O_{2}S (460,6)
EKA-espectro de masas: (M+H)^{+} = 461
Ejemplo 154 Hidrocloruro de N-fenil-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida de ácido 2-[2-(4-amidino-fenil)-etil]-quinazolin-7-il-carboxílico a. Éster etílico de ácido 4-metil-3-nitro-benzoico
A una solución de 3 ml de ácido clorhídrico concentrado y 4 ml de ácido sulfúrico concentrado se le añadieron gota a gota con agitación a 5ºC, 4,9 g (0,03 mol) de éster etílico de ácido p-tolílico y se siguió agitando durante 1 hora mediando enfriamiento en un baño de hielo. Después de haber calentado a la temperatura ambiente, se vertió sobre una mezcla de hielo y agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron con una solución de hidrogenocarbonato de sodio, se secaron y concentraron por evaporación.
Rendimiento: 5,7 g (90% del teórico),
valor de R_{f}: 0,81 (gel de sílice; mezcla de acetato de etilo y ciclohexano = 1:1)
b. Éster metílico de ácido 4-(2-dimetilamino-vinil)-3-nitro-benzoico
Se calentaron a 140ºC durante 3 horas con agitación 1,0 g (4,8 mmol) de éster etílico de ácido 4-metil-3-nitro-benzoico, 0,74 g (6,2 mmol) de dimetilacetal de dimetilformamida y 2 ml de dimetilformamida. A continuación, el disolvente se separó por destilación y el producto bruto así obtenido se hizo reaccionar sin purificación ulterior.
Rendimiento: 1,2 g (100% del teórico),
valor de R_{f}: 0,54 (gel de sílice; mezcla de acetato de etilo y ciclohexano = 1:1)
c. Éster metílico de ácido 4-formil-3-nitro-benzoico
Se disolvieron 1,2 g (4,8 mmol) de éster metílico de ácido 4-(2-dimetilamino-vinil)-3-nitro-benzoico en 120 ml de una mezcla de tetrahidrofurano y agua (1:1) y se agitaron a la temperatura ambiente durante 20 horas después de haber añadido 3,0 g (14,3 mmol) de metaperyodato de sodio. La suspensión se diluyó a continuación con agua y cloruro de metileno y se extrajo con cloruro de metileno. Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con una solución de hidrogenocarbonato de sodio, se secaron y se concentraron por evaporación. El residuo se cromatografió en gel de sílice y se eluyó con una mezcla de acetato de etilo y ciclohexano (1:3).
Rendimiento: 0,6 g (63% del teórico),
valor de R_{f}: 0,63 (gel de sílice; mezcla de acetato de etilo y ciclohexano = 1:1)
d. Éster metílico de ácido 3-amino-4-formil-benzoico
A una solución de 25 ml de una mezcla de etanol, ácido acético glacial y agua (2:2:1) se le añadieron 0,6 g (2,9 mmol) de éster metílico de ácido 4-formil-3-nitro-benzoico, 1,2 g (21,4 mmol) de un polvo de hierro y 0,01 ml de ácido clorhídrico concentrado y se calentaron a reflujo durante 15 minutos con agitación. A continuación, el hierro se separó, la solución se diluyó con agua y se extrajo con cloruro de metileno. Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con agua, se secaron y se concentraron por evaporación.
Rendimiento: 0,3 g (58% del teórico),
valor de R_{f}: 0,74 (gel de sílice; mezcla de cloruro de metileno y metanol = 9,5:0,5)
e. Éster metílico de ácido 3-[3-(4-ciano-fenil)-propionilamino]-4-formil]benzoico
Se disolvieron 1,0 g (5,6 mmol) de éster metílico de ácido 3-amino-4-formil-benzoico y 1,1 g (5,6 mmol) de cloruro de ácido 4-ciano-fenilpropiónico en 50 ml de cloruro de metileno y, después de haber añadido 0,7 g (5,6 mmol) de N-etil-diisopropil-amina, se agitaron durante 24 horas a la temperatura ambiente. A continuación, se extrajo con una solución de hidrogenocarbonato de sodio, los extractos orgánicos reunidos se secaron y se concentraron por evaporación. El residuo se cromatografió en gel de sílice y se eluyó con una mezcla de acetato de etilo y ciclohexano (1:3).
Rendimiento: 0,6 g (32% del teórico),
valor de R_{f}: 0,60 (gel de sílice, mezcla de acetato de etilo y ciclohexano = 1:1)
f. Éster metílico de ácido 2-[2-(4-ciano-fenil)-etil]-quinazolin-7-carboxílico
Se agitaron en un recipiente a presión durante 36 horas 0,6 g (1,8 mmol) de éster etílico de ácido 3-[3-(4-ciano-fenil)-propionilamino]-4-formil]benzoico y 10 ml de una solución metanólica de amoníaco. A continuación, el disolvente se separó por destilación, el residuo se cromatografió en gel de sílice y se eluyó con cloruro de metileno, que contenía de 0 a 1% de metanol.
Rendimiento: 0,35 g (62% del teórico),
valor de R_{f}: 0,38 (gel de sílice; mezcla de acetato de etilo y ciclohexano = 1:1)
\newpage
g. Ácido 2-[2-(4-ciano-fenil)-etil]-quinazolin-7-carboxílico
Se disolvieron 0,3 g de (0,94 mmol) de éster metílico de ácido 2-[2-(4-ciano-fenil)-etil]-quinazolin-7-carboxílico en 4,7 ml de una solución 1 N de hidróxido de litio y 4 ml de tetrahidrofurano y se agitaron durante 3 horas a la temperatura ambiente. A continuación, se añadieron 4,7 ml de ácido clorhídrico 1 N y se agitaron durante 30 minutos. El producto precipitado se filtró con succión, se lavó con agua y se secó.
Rendimiento: 0,30 g (100% del teórico),
valor de R_{f}: 0,1 (gel de sílice, mezcla de acetato y ciclohexano = 1:1)
h. N-Fenil-N-(2-metoxicarbonil-etil)-amida de ácido 2-[2-(4-ciano-fenil)-etil]-quinazolin-7-carboxílico
Se agitaron a 50ºC durante 60 minutos 0,4 g (1,3 mmol) de ácido 2-[2-(4-ciano-fenil)-etil]-quinazolin-7-carboxílico y 5 ml de cloruro de tionilo. A continuación, se separó por destilación el cloruro de tionilo, el residuo se disolvió en cloruro de metileno, se mezcló con 0,24 g (1,3 mmol) de éster metílico de ácido 3-(N-fenilamino)-propiónico y 0,22 ml (1,3 mol) de N-etil-diisopropil-amina y se agitaron durante 18 horas a la temperatura ambiente. Después de separar el disolvente por evaporación en vacío, se cromatografió en gel de sílice y se eluyó con cloruro de metileno, que contenía 1% de metanol.
Rendimiento: 230 mg (37% del teórico),
valor de R_{f}: 0,64 (gel de sílice; mezcla de cloruro de metileno y metanol = 9:1)
i. Hidrocloruro de N-fenil-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida de ácido 2-[2-(4-amidino-fenil)-etil]-quinazolin-7-carboxílico
Se agitaron a la temperatura ambiente durante 8 horas 230 mg (0,5 mmol) de N-fenil-N-(2-metoxicarbonil-etil)-amida de ácido 2-[2-(4-ciano-fenil)-etil]-quinazolin-7-carboxílico en 30 ml de ácido clorhídrico etanólico saturado. A continuación, se concentró hasta sequedad en vacío, el residuo se recogió en 20 ml de etanol, se mezcló con 0,5 g (5,0 mmol) de carbonato de amonio y se agitó durante una noche a la temperatura ambiente. Después de haber separado el disolvente por evaporación, el producto bruto se cromatografió en gel de sílice y se eluyó con una mezcla de cloruro de metileno y etanol (4:1).
Rendimiento: 100 mg (39% del teórico),
valor de R_{f}: 0,5 (gel de sílice; mezcla de cloruro de metileno y etanol = 4:1)
C_{29}H_{29}N_{5}O_{3} (495,59)
Espectro de masas: (M+H)^{+} = 496
Ejemplo 155 N-(1-Metil-pirazol-4-il)-N-(2-hidroxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-sulfónico
Preparada análogamente al Ejemplo 26, a partir de hidrocloruro de N-(1-metil-pirazol-4-il)-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-sulfónico.
Rendimiento: 95% del teórico,
C_{23}H_{26}N_{8}O_{4}S (510,6)
Valor de R_{f}: 0,53 (gel de sílice de fase inversa RP-18, metanol + una solución al 5% de cloruro de sodio)
EKA-espectro de masas: (M+H)^{+} = 511
(M+Na)^{+} = 533
(M+2Na)^{++} = 278
Ejemplo 156 Hidrocloruro de N-(2-piridil)-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[N-(3-amidino-piridin-6-il)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico a) N-(2-Piridil)-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida de ácido 3-[(N-terc.-butoxicarbonil-amino)acetilamino]-4-metilamino-benzoico
Se disolvieron 19,2 g (0,11 mol) de N-terc.-butiloxicarbonil-glicina en 175 ml de dimetilformamida, se mezclaron con 35,2 g (0,11 mol) de tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametil-uronio, 11,0 g de trietil-amina y 34,2 g de N-(2-piridil)-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida de ácido 3-amino-4-metilamino-benzoico y se agitaron durante 2,5 horas a la temperatura ambiente. A continuación, la solución de reacción se mezcló con 5 l de una mezcla de hielo y agua y se agitó durante 2 horas. El precipitado de color gris que se había formado se separó por filtración, se lavó con agua, se secó y se recristalizó en acetato de etilo con adición de carbón activo.
Rendimiento: 39,85 g (80% del teórico),
C_{25}H_{33}N_{5}O_{6} (499,6)
Valor de R_{f}: 0,55 (gel de sílice; mezcla de cloruro de metileno y etanol = 19:1)
b) N-(2-Piridil)-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-(N-terc.-butoxicarbonil-aminometil)-bencimidazol-5-il-carboxílico
Se disolvieron 10,0 g (0,02 mol) de N-(2-piridil)-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida de ácido 3-[(N-terc.-butoxi-carbonil-amino)acetilamino]-4-metilamino-benzoico en 50 ml de ácido acético glacial y se calentaron a reflujo durante una hora. A continuación, el disolvente se separó por destilación, el residuo se reunió con una mezcla de hielo y agua y se ajustó a pH 8 por adición de amoníaco 2 N. Después de haber extraído tres veces con acetato de etilo, las fases orgánicas reunidas se lavaron con una solución de cloruro de sodio y se secaron sobre sulfato de sodio. Después de haber evaporado el disolvente, el producto bruto se cromatografió en gel de sílice, eluyéndose inicialmente con cloruro de metileno y posteriormente con mezclas de metileno y etanol (50:1) y (25:1). Las fracciones deseadas se reunieron y concentraron por evaporación.
Rendimiento: 5,85 g (61% del teórico)
C_{25}H_{31}N_{5}O_{5} (481,6)
valor de R_{f}: 0,70 (gel de sílice; mezcla de cloruro de metileno y etanol = 9:1)
c) Trifluoroacetato de N-(2-piridil)-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-aminometil-bencimidazol-5-il-carboxílico
Se disolvieron 4,81 g (0,10 mol) de N-(2-piridil)-N-(2-etoxicarbonil-etil) -amida de ácido 1-metil-2-(N-terc.-butoxicarbonil-aminometil)-bencimidazol-5-il-carboxílico en 25 ml de cloruro de metileno, se mezclaron con 5 ml de ácido trifluoroacético y se agitaron durante 5 horas a la temperatura ambiente. A continuación, el disolvente se separó por evaporación y el residuo se mezcló agitando con éter dietílico. Los cristales formados en tal caso se separaron por filtración, se lavaron con éter dietílico y se secaron.
Rendimiento: 3,15 g (68% del teórico),
C_{20}H_{23}N_{5}O_{3} (381,4)
valor de R_{f}: 0,18 (gel de sílice; mezcla de cloruro de metileno y etanol = 9:1)
d) N-(2-Piridil)-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[N-(3-ciano-piridin-6-il)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico
Se mezclaron agitando 1,5 g (3,25 mmol) de trifluoroacetato de N-(2-piridil)-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-aminometil-bencimidazol-5-il-carboxílico en 10 ml de N-etil-diisopropil-amina y se calentaron a 100ºC durante 15 minutos. Después de haber añadido 720 mg (5,25 mmol) de 2-cloro-5-ciano-piridina, la mezcla de reacción se calentó durante 2 horas a 125ºC. Después de haber enfriado a la temperatura ambiente y de haber mezclado agitando con aproximadamente 20 ml de agua, se ajustó a pH 4 por adición de ácido clorhídrico 1 N y se extrajo 3 veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se lavaron con una solución de cloruro de sodio y se secaron sobre sulfato de sodio. Después de haber separado el disolvente por evaporación, el producto bruto se cromatografió en gel de sílice, eluyéndose inicialmente con cloruro de metileno y posteriormente con mezclas de cloruro de metileno y etanol (25:1) y (19:1). Las fracciones deseadas se reunieron y concentraron por evaporación.
Rendimiento: 1,05 g (67% del teórico),
C_{26}H_{25}N_{7}O (483,6)
Espectro de masas: (M+H)^{+} = 484
e) Hidrocloruro de N-(2-piridil)-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[N-(3-amidino-piridin-6-il)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico
Preparado análogamente al Ejemplo 25d, a partir de N-(2-piridil)-N-(2 -etoxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[N-(3-ciano-piridin-6-il) -aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico y ácido clorhídrico etanólico, etanol y carbonato de amonio.
Rendimiento: 38% del teórico,
C_{28}H_{28}N_{8}O_{3} (500,6)
Espectro de masas (M+H)^{+} = 501
Ejemplo 157 Hidroyoduro de N-fenil-N-(2-metoxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)aminometil]-indol-5-il-carboxílico a) N-Fenil-N-(2-metoxicarbonil-etil)-amida de ácido 4-nitro-benzoico
Se hirvieron a reflujo durante 1 hora 16,7 g (0,1 mol) de ácido 4-nitro -benzoico en 50 ml de cloruro de tionilo y 3 gotas de dimetilformamida. Después de haber separado el disolvente por destilación en vacío, el producto bruto se disolvió en 150 ml de tetrahidrofurano y se añadió gota a gota a una solución de 18 g (0,1 mol) de N-(2-metoxicarbonil-etil)anilina en 250 ml de tetrahidrofurano y 42 ml (0,3 mol) de trietil-amina. Después de haber agitado durante una hora a la temperatura ambiente, se diluyó con 250 ml de acetato de etilo y se lavó 2 veces con 200 ml de una solución al 14% de cloruro de sodio. Después de haber separado el disolvente por destilación y de haber cromatografiado (en gel de sílice; con cloruro de metileno) se aisló un aceite de color amarillo, que solidificaba lentamente.
Rendimiento: 32,6% (100% del teórico),
valor de R_{f}: 0,37 (gel de sílice; mezcla de cloruro de metileno y metanol = 50:1)
b) N-Fenil-N-(2-metoxicarbonil-etil)-amida de ácido 4-amino-benzoico
Se hidrogenaron durante 3 horas a una presión de hidrógeno de 3 bares, 22 g (67 mmol) de N-fenil-N-(2-metoxicarbonil-etil)-amida de ácido 4-nitro-benzoico en 500 ml de metanol con 2 g de paladio al 10% sobre carbón. Después de haber filtrado y separado el disolvente por destilación, se lavó con 100 ml de éter dietílico y el producto cristalino de color blanco se hizo reaccionar ulteriormente de modo directo.
Rendimiento: 18,6 g (94% del teórico),
valor de R_{f}: 0,70 (gel de sílice; mezcla de cloruro de metileno y etanol = 19:1)
c) N-Fenil-N-(2-metoxicarbonil-etil)-amida de ácido 2-metil-3-tiometil-indol-5-il-carboxílico
Se disolvieron 26,8 g (91 mmol) de N-fenil-N-(2-metoxicarbonil-etil)-amida de ácido 4-amino-benzoico en 500 ml de cloruro de metileno, se enfriaron a -70ºC y en el transcurso de 30 minutos se mezclaron con hipoclorito de terc.-butilo recientemente preparado (M.J. Mintz et al., Organic Synthesis, Coll, volumen 5, página 184). Se agitó a -70ºC durante 2 horas, luego se añadieron gota a gota, en el transcurso de 10 minutos, 9,46 g (91 mmol) de metiltio-acetona en 40 ml de cloruro de metileno, y se agitó durante otras 1,5 horas. A continuación, se añadieron 12,7 ml (9,1 g, 91 mmol) de trietil-amina en 25 ml de cloruro de metileno. Se mantuvo a -78ºC durante 30 minutos y luego se calentó a la temperatura ambiente lentamente durante una noche. Después de haber lavado 2 veces, cada vez con 50 ml de agua, la fase orgánica se separó y se secó con sulfato de sodio. Después de haber eliminado el disolvente en vacío, se obtiene, después de haber purificado por cromatografía (gel de sílice; mezclas de acetato de etilo y éter de petróleo = 2:8 hasta 3:7) una sustancia amorfa de color blanco.
Rendimiento: 24,1 g (69% del teórico),
valor de R_{f}: 0,58 (gel de sílice; mezcla de acetato de etilo y éter de petróleo = 1:1)
C_{21}H_{22}N_{2}O_{3}S (382,49)
Espectro de masas: (M)^{+} = 382
d) N-Fenil-N-(2-metoxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-terc.-butoxicarbonil-2-metil-indol-5-il-carboxílico
Se disolvieron 8,9 g (23 mmol) de N-fenil-N-(2-metoxicarbonil-etil)-amida de ácido 2-metil-3-tiometil-indol-5-il-carboxílico en 600 ml de etanol, se mezclaron con aproximadamente 150 mg de níquel Raney y se agitaron durante 2 horas a la temperatura ambiente (análogamente a P.G. Gassman et al., Organic Synthesis Coll. volumen 6, página 601). A continuación, se filtró y el disolvente se eliminó en vacío. El producto bruto así obtenido (8 g) se disolvió en 200 ml de tetrahidrofurano absoluto, se mezcló con 150 mg de dimetilamino-piridina y 6,84 g (32 mmol) de éster di-terc.-butílico de ácido pirocarbónico y se agitó durante 2,5 horas a 50ºC. A continuación, el disolvente se separó por destilación en vacío y el producto bruto se purificó por cromatografía (gel de sílice; mezcla de acetato de etilo y éter de petróleo = 1:4).
Rendimiento: 10,0 g (98% del teórico),
valor de R_{f}: 0,40 (gel de sílice; mezcla de acetato de etilo y éter de petróleo = 3:7).
e) N-Fenil-N-(2-metoxicarbonil-etil)-amida de ácido 2-[N-(4-ciano-fenil)-aminometil]-indol-5-il-carboxílico
Se disolvieron 3,5 g (8 mmol) de N-fenil-N-(2-metoxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-terc.-butoxicarbonil-2-metil-indol-5-il-carboxílico en 80 ml de tetracloruro de carbono, se mezclaron con 1,5 g (8,4 mmol) de N-bromo-succinimida y 20 mg de azo-bisisobutironitrilo y se hirvieron a reflujo durante 2,5 horas. A continuación, la solución todavía caliente se filtró, el material filtrado obtenido se lavó con una solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio y se secó con sulfato de sodio. Después de haber separado el disolvente por destilación, el producto bruto se disolvió en 30 ml de N-etil-diisopropil-amina, se mezcló con 1,0 g (8 mmol) de 4-amino-benzonitrilo y se calentó a reflujo durante 2,5 horas. El disolvente se separó por destilación en vacío y el residuo obtenido se purificó por cromatografía (gel de sílice; mezclas de acetato de etilo y éter de petróleo = 1:4 hasta 1:1).
Rendimiento: 1,1 g (30% del teórico)
valor de R_{f}: 0,21 (gel de sílice; mezcla de acetato de etilo y éter de petróleo = 1:1)
f) N-Fenil-N-(2-metoxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[N-(4-tiocarbamoil-fenil)-aminometil]-indol-5-il-carboxílico
Se disolvieron 1,5 g (3,3 mmol) de N-fenil-N-(2-metoxicarbonil-etil)-amida de ácido 2-[N-(4-ciano-fenil)-aminometil]-indol-5-il-carboxílico en 60 ml de xileno, se mezclaron con 0,45 g (3,3 mmol) de carbonato de potasio y con 0,5 ml (3,3 mmol) de éster metílico de ácido p-toluenosulfónico y se calentaron a reflujo durante 4 horas. A continuación, se añadieron de nuevo las mismas cantidades de carbonato de potasio y éster metílico de ácido toluenosulfónico y se calentaron a reflujo durante una noche. Se filtró y lavó con acetona. Después de haber concentrado el material filtrado así obtenido, el residuo obtenido se purificó por cromatografía (gel de sílice; mezclas de acetato de etilo y éter de petróleo = 1:4 hasta 2:3). El indol metilado en N obtenido (rendimiento: 0,64 g, 41% del teórico) se disolvió en 20 ml de piridina y se mezcló con 0,67 ml (1,37 mmol) de trietil-amina. A continuación, se introdujo sulfuro de hidrógeno gaseoso en la solución así obtenida. Después de 4,5 días, se condujo nitrógeno a través de la solución de reacción durante 30 minutos, el disolvente se separó por destilación y el residuo obtenido se purificó por cromatografía (gel de sílice; mezclas de cloruro de metileno y etanol 99:1 hasta 98:2).
Rendimiento: 0,30 g (43% del teórico)
C_{20}H_{28}N_{4}O_{3} (500,62)
EKA-espectro de masas: (M+H)^{+} = 501
(M+Na)^{+} = 523
g) Hidroyoduro de N-fenil-N-(2-metoxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-aminometil]-indol-5-il-carboxílico
Se disolvieron 0,30 g (0,60 mmol) de N-fenil-N-(2-metoxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[N-(4-tio-carbamoil-fenil)-aminometil]-indol-5-il-carboxílico, juntamente con 0,75 ml (12 mmol) de yoduro de metilo en 20 ml de acetona y se agitaron a la temperatura ambiente durante 2 horas. A continuación, el disolvente se separó por destilación y el producto bruto se agitó a 40ºC durante 20 horas juntamente con 1,0 g de acetato de amonio en 12 ml de etanol y 5 ml de cloruro de metileno. El disolvente se separó por destilación en vacío y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía (gel de sílice; mezclas de cloruro de metileno y etanol = 9:1 hasta 4:1).
Rendimiento: 55% del teórico,
C_{28}H_{29}N_{5}O_{3} (483,58)
Valor de R_{f}: 0,20 (gel de sílice; mezcla de cloruro de metileno y etanol = 4:1 + 1 gota de ácido acético)
EKA-espectro de masas: (M+H)^{+} = 484
Ejemplo 158 Hidrocloruro de N-fenil-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-aminometil]-tieno[2,3-d]imidazol-5-il-carboxílico a) Hidrocloruro de éster iminoetílico de ácido metoxiacético
Una solución de 35,5 g (0,50 mol) de metoxi-acetonitrilo en 29 ml (23 g, 0,50 mol) de etanol y 30 ml de dietil-éter absoluto se enfrió a 0ºC y en el transcurso de 1 hora se introdujeron 22,5 g (0,62 mol) de cloruro de hidrógeno gaseoso, separándose por cristalización el producto de la reacción hacia el final de la introducción del gas. Para la completar la precipitación, se mezcló con 130 ml de dietil-éter y las agujas incoloras se separaron por filtración.
Rendimiento: 66,4 g (86% del teórico),
punto de fusión: 117-118ºC.
b) 4-Hidroximetil-2-metoximetil-imidazol
Una mezcla de 30,6 g (0,20 mmol) de hidrocloruro de éster iminoetílico de ácido metoxiacético, 18 g (0,20 mol) de 1,3-dihidroxi-acetona y 200 ml de amoníaco líquido se calentó a 68ºC a una presión de 27 bares durante 3 horas en un autoclave con sistema de agitación (análogamente a: P. Dziuron et al. Arch. Pharm. 307, 1974, página 470). A continuación, el amoníaco se eliminó y se mezcló con 200 ml de cloruro de metileno. El precipitado de color blanco que se depositó se separó por filtración y se lavó con cloruro de metileno. El material filtrado se concentró y el residuo obtenido se purificó por cromatografía (óxido de aluminio, mezclas de cloruro de metileno y etanol = 90:10 hasta 85:15).
Rendimiento: 26,7 g (94% del teórico),
valor de R_{f}: 0,43 (gel de sílice; mezcla de cloruro de metileno y etanol = 9:1)
C_{6}H_{10}N_{2}O_{2} (142,20)
Espectro de masas: (M)^{+} = 142
c) 4-Hidroximetil-2-metoximetil-1-metil-imidazol como mezcla 1:1 con 5-hidroximetil-2-metoximetil-1-metil-imidazol
Una mezcla de 7,1 g (50 mmol) de 4-hidroximetil-2-metoximetil-imidazol, 3,0 g (53 mmol) de hidróxido de potasio pulverizado y 3,4 ml (0,55 mmol) de yoduro de metilo se calentó a 50ºC durante 4 horas en 100 ml de dimetilformamida (análogamente a I. Sinclair et al., J. Med. Chem. 29, 1986, 261). A continuación, el disolvente se separó por destilación en vacío y el producto bruto se purificó por cromatografía en columna (óxido de aluminio; mezcla de cloruro de metileno y etanol = 99:1 hasta 95:5).
Rendimiento: 6,1 g (78% del teórico; mezcla 1:1 de ambos regioisómeros),
valor de R_{f}: 0,32 (gel de sílice; mezcla de cloruro de metileno y etanol = 19:1).
d) 5-Cloro-4-hidroximetil-2-metoximetil-1-metil-imidazol
Una mezcla 1:1 de 7,7 g (49 mmol) de 4-hidroximetil-2-metoximetil-1-metil-imidazol y de 5-hidroximetil-2-metoxi-etil-1-metil-imidazol así como de 7,3 g (55 mmol) de N-cloro-succinimida se calentó a 50ºC durante 10 horas en 48 ml de etilenglicol-monoetil-éter y 70 ml de dioxano. A continuación, el disolvente se separó por destilación en vacío y el producto bruto se purificó por cromatografía (gel de sílice; mezclas de cloruro de metileno y etanol = 99:1 hasta 90:10) para dar el compuesto del título, puro en cuanto a los isómeros.
Rendimiento: 3,4 g (36% del teórico),
valor de R_{f}: 0,40 (gel de sílice; mezcla de cloruro de metileno y etanol = 19:1)
e) 5-Cloro-4-formil-2-metoximetil-1-metil-imidazol
Se disolvieron 3,4 g (18 mmol) de 5-cloro-4-hidroximetil-2-metoximetil-1-metil-imidazol en 100 ml de cloruro de metileno y se mezclaron en el intervalo de 2 horas con dióxido de manganeso (2 x 6,0 g, en total 0,14 mol). Después de 4 horas, el componente inorgánico se separó por filtración, el disolvente se eliminó y el producto bruto obtenido se hizo reaccionar ulteriormente sin purificación adicional.
Rendimiento: 3,0 g (89% del teórico),
valor de R_{f}: 0,44 (gel de sílice; mezcla de cloruro de metileno y etanol = 50:1).
f) Éster etílico de ácido 1-metil-2-metoximetil-tieno[2,3-d]-imidazol-5-il-carboxílico
A una solución recientemente preparada de etanolato de sodio (a partir de 391 mg, 17 mmol de sodio) en 15 ml de etanol se le añadieron gota a gota 1,9 ml (2,1 g, 17 mmol) de éster etílico de ácido tioglicólico. Después de haber agitado durante 1 hora a la temperatura ambiente, se añadieron 1,6 g (8,5 mmol) de 5-cloro-4-formil-2-metoximetil-1-metil-imidazol en 20 ml de etanol absoluto y se calentó a 80ºC (análogamente a B. Iddon et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1987, 1.457). Después de 5 horas se separó el disolvente por destilación, se recogió el residuo en 50 ml de cloruro de metileno y se lavó con 20 ml de agua. La fase acuosa se lavó de nuevo con 20 ml de cloruro de metileno y a continuación las fases orgánicas reunidas se secaron con sulfato de sodio. Después de haber eliminado el disolvente en vacío, el producto bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna (óxido de aluminio; cloruro de metileno).
Rendimiento: 1,0 g (46% del teórico),
valor de R_{f}: 0,48 (gel de sílice; mezcla de cloruro de metileno y etanol = 50:1)
C_{11}H_{14}N_{2}O_{3}S (254,31)
EKA-espectro de masas: (M+H)^{+} = 255
(M+Na)^{+} = 277
g) Ácido 1-metil-2-metoximetil-tieno[2,3-d]imidazol-5-il-carboxílico
A una solución de 0,90 g (3,54 mmol) de éster etílico de ácido 1-metil-2-metoximetil-tieno[2,3-d]imidazol-5-il-carbo-xílico en 30 ml de etanol se le añadieron gota a gota 5 ml de lejía de sosa 2 N, y se agitó durante 2 horas a la temperatura ambiente. A continuación, el disolvente se separó por destilación en vacío, el residuo se recogió en 5 ml de agua y se lavó con 10 ml de dietil-éter. La fase acuosa se acidificó con 6 ml de ácido clorhídrico 2 N, se enfrió a 0ºC y los cristales precipitados se separaron por filtración.
Rendimiento: 0,50 g (63% del teórico),
valor de R_{f}: 0,21 (gel de sílice; mezcla de cloruro de metileno y etanol = 9:1 + algunas gotas de ácido acético)
C_{9}H_{10}N_{2}O_{3}S (226,26)
Espectro de masas: (M)^{+} = 226
h) N-Fenil-N-(2-metoxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-metoximetil-tieno[2,3-d]imidazol-5-il-carboxílico
Una suspensión de 0,50 g (2,2 mmol) de ácido 1-metil-2-metoximetil-tieno[2, 3-d]imidazol-5-il-carboxílico en 20 ml de cloruro de metileno se mezcló con 2,0 ml (3,2 g, 27 mmol) de cloruro de tionilo y se hirvió a reflujo durante 60 minutos, de este modo el material sólido se disolvió gradualmente. Después de haber separado los componentes líquidos por destilación, el producto bruto se recogió todavía 2 veces en cloruro de metileno. Después de haber eliminado renovadamente el disolvente, el cloruro de ácido bruto se recogió en 20 ml de tetrahidrofurano y se añadió gota a una mezcla de 0,42 g (2,3 mmol) de N-(2-metoxicarbonil-etil)-anilina y 0,92 ml (6,6 mmol) de trietil-amina en 30 ml de tetrahidrofurano. Después de haber agitado durante 16 horas a 50ºC, el disolvente se eliminó y el producto bruto obtenido se purificó por cromatografía (gel de sílice; mezcla de cloruro de metileno y etanol = 100:1).
Rendimiento: 0,66 g (77% del teórico),
valor de R_{f}: 0,47 (gel de sílice; mezcla de cloruro de metileno y etanol = 19:1)
i) N-Fenil-(2-metoxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-(N-4-ciano-fenilaminometil)-tieno[2,3-d]imidazol-5-il-carboxílico
A una solución de 0,73 g (1,88 mmol) de N-fenil-N-(2-metoxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-metoximetil-tieno[2,3-d]imidazol-5-il-carboxílico en 30 ml de cloruro de metileno se le añadieron gota a gota a 5ºC 2,9 ml (2,9 mmol) de una solución 1 molar de tribromuro de boro en cloruro de metileno. Después de haber agitado durante 16 horas a la temperatura ambiente, se lavó con 20 ml de una solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio, la fase orgánica se separó, se secó con sulfato de sodio y se filtró. El material filtrado se mezcló con 14 ml de N-etil-diisopropil-amina y 0,43 g (3,64 mmol) de 4-amino-benzonitrilo. A continuación, el cloruro de metileno se separó por destilación en vacío, el residuo obtenido se calentó a 50ºC durante 1 hora y después de ello el disolvente restante se separó por destilación en vacío. Después de cromatografía (gel de sílice; mezclas de cloruro de metileno y etanol = 99:1 hasta 97:3) se obtuvo un aceite de color amarillo, que solidificaba lentamente.
Rendimiento: 0,37 g (42% del teórico),
valor de R_{f} = 0,29 (gel de sílice; mezcla de cloruro de metileno y etanol = 50:1 + algunas gotas de amoníaco).
j) Hidrocloruro de N-fenil-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-aminometil]-tieno[2,3-d]imidazol-5-il-carboxílico
Se agitaron 0,38 g (0,80 mmol) de N-fenil-(2-metoxi-carbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-(N-4-ciano-fenil-aminometil)-tieno[2,3-d]imidazol-5-il-carboxílico en 40 ml de etanol saturado con cloruro de hidrógeno durante 5 horas, primeramente a 0ºC y posteriormente a la temperatura ambiente, hasta que por cromatografía en capa fina no se pudiera detectar ya nada de material de partida. A continuación, el disolvente se separó por destilación a una temperatura del baño de como máximo 28ºC, el residuo oleoso se recogió en 40 ml de etanol absoluto y se mezcló con 1,1 g de carbonato de amonio. Después de 18 horas, el disolvente se separó por destilación en vacío y el producto bruto se purificó por cromatografía (gel de sílice; mezclas de cloruro de metileno y etanol = 9:1 hasta 4:1)
Rendimiento: 57% del teórico,
C_{26}H_{28}N_{6}O_{3}S (504,62)
Valor de R_{f}: 0,21 (gel de sílice; mezcla de cloruro de metileno y etanol = 4:1 + algunas gotas de ácido acético)
EKA-espectro de masas: (M+H)^{+} = 505
(M+H+Na)^{++} = 264
Ejemplo 159 Hidrocloruro de N-fenil-N-(2-hidroxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-aminometil]-tieno[2,3-d]imidazol-5-il-carboxílico
Preparado análogamente al Ejemplo 2, a partir de hidrocloruro de N-fenil-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-aminometil]-tieno[2,3-d]-imidazol-5-il-carboxílico y lejía de sosa.
Rendimiento: 85% del teórico,
C_{24}H_{24}N_{6}O_{3}S (476,56)
Valor de R_{f}: 0,36 (gel de sílice de fase inversa RP-8; metanol + una solución al 5% de cloruro de sodio)
EKA-espectro de masas: (M+H)^{+} = 477
(M+Na)^{+} = 499
(M+2Na)^{++} = 250
Ejemplo 160 Hidrocloruro de N-fenil-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-3-[N-(4-amidino-fenil)tiometil]-quinoxalin-2-on-6-il-carboxílico a) N-fenil-N-(2-metoxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-3-[N-(4-ciano-fenil)tiometil]-quinoxalin-2-on-6-il-carboxílico
Una solución de 2,5 g (7,6 mmol) de N-fenil-N-(2-metoxicarbonil-etil)-amida y 2,4 g (9,6 mmol) de éster etílico de ácido 3-(4-ciano-fenil)-tio-2-oxo -propiónico se calentó a ebullición en 50 ml de etanol durante 30 minutos. Después de haber eliminado el disolvente, el producto bruto obtenido se purificó por cromatografía (gel desílice; cloruro de metileno).
Rendimiento: 1,6 g (40% del teórico),
valor de R_{f}: 0,63 (gel de sílice; mezcla de acetato de etilo, etanol y amoníaco = 90:10:1)
b) Hidrocloruro de N-fenil-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-3-[N-(4-amidino-fenil)-tiometil]-quinoxalin-2-on-6-il-carboxílico
Preparado análogamente al Ejemplo 1, a partir de N-fenil-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-3-[N-(4-ciano-fenil)tiometil]-quinoxalin-2-on-6-il-carboxílico y ácido clorhídrico etanólico, etanol y carbonato de amonio.
Rendimiento: 23% del teórico,
C_{28}H_{27}N_{5}O_{4}S (543,64)
Valor de R_{f}: 0,25 (gel de sílice; mezcla de acetato de etilo, etanol y amoníaco = 50:45:5)
EKA-espectro de masas: (M+H)^{+} = 544
(M+Na)^{+} = 566
Ejemplo 161 Hidrocloruro de N-fenil-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida de ácido 3-metil-2-[2-(4-amidino-fenil)etil]-imidazo[1,2-a]piridin-7-il-carboxílico a) N-fenil-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida de ácido 3-metil-2-[2-(4-ciano-fenil)etil]-imidazo[1,2-a]piridin-7-il-carboxílico
Se suspendieron 1,4 g (4,6 mmol) de ácido 3-metil-2-[2-(4-ciano-fenil)etil] -imidazo[1,2-a]piridin-7-il-carboxílico(preparado a partir de 4-bromo-1-(4 -ciano-fenil)-1-penten-3-ona y éster metílico de ácido 2-amino-piridina-4 -carboxílico análogamente a Y. Katsura et al. Chem. Pharm. Bull. 1992, 40, 1.424-1.438) en 15 ml de cloruro de tionilo y se calentaron hasta ebullición durante 1 hora hasta la completa disolución. Después de haber separado el cloruro de tionilo por destilación, el cloruro de ácido se disolvió sin purificación adicional en 15 ml de piridina y se mezcló a 0ºC con 1,0 g (5,2 mmol) de N-(2-etoxicarbonil-etil)anilina. Después de 1 hora, el disolvente se separó por destilación, el residuo se recogió en 30 ml de cloruro de metileno, se lavó con 15 ml de ácido clorhídrico 1 N y se secó con sulfato de sodio. Después de haber separado el disolvente por destilación y de haber cromatografiado (gel de sílice; mezcla de cloruro de metileno y etanol = 0 hasta 2%) se obtuvo un aceite de color pardo.
Rendimiento 1,48 g (64% del teórico),
valor de R_{f}: 0,73 (gel de sílice; mezcla y acetato de etilo, etanol y amoníaco = 90:10:1)
b) Hidrocloruro de N-fenil-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida de ácido 3-metil-2-[2-(4-amidino-fenil)etil]-imidazo[1,2-a]piridin-7-il-carboxílico
Preparado análogamente al Ejemplo 1, a partir de N-fenil-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida de ácido 3-metil-2-[2-(4-ciano-fenil)etil]-imidazo[1,2-a]piridin-7-il-carboxílico y ácido clorhídrico etanólico, etanol y carbonato de amonio.
Rendimiento: 62% del teórico,
C_{29}H_{31}N_{5}O_{3} (497,60)
Valor de R_{f}: 0,23 (gel de sílice; mezcla de acetato de etilo, etanol y amoníaco = 50:45:5)
EKA-espectro de masas: (M+H)^{+} = 498
Ejemplo 162 Hidrocloruro de N-fenil-N-(2-hidroxicarbonil-etil)-amida de ácido 3-metil-2-[2-(4-amidino-fenil)etil]-imidazo[1,2-a]-piridin-7-il-carboxílico
Preparado análogamente al Ejemplo 2, a partir de hidrocloruro de N-fenil-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida de ácido 3-metil-2-[2-(4-amidino-fenil)etil]-imidazo[1,2-a]piridin-7-il-carboxílico y lejía de sosa.
Rendimiento: 92% del teórico,
C_{27}H_{27}N_{5}O_{3} (469,55)
Valor de R_{f}: 0,19 (gel de sílice; mezcla de acetato de etilo, etanol y amoníaco = 50:45:5)
EKA-espectro de masas: (M+H)^{+} = 470
(M+Na)^{+} = 492
(M+2H)^{++} = 235,7
(M+H+Na)^{++} = 246,7
(M+2Na)^{++} = 257,7
Ejemplo 163 Dihidrocloruro de N-fenil-N-[(N-etoxicarboniletil-N-metil)-2-amino-etil]-amida de ácido 1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico
Preparado análogamente al Ejemplo 25d, a partir de N-fenil-N-[(N-etoxicarboniletil-N-metil)-2-amino-etil]-amida de ácido 1-metil-2-[N-(4-ciano-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico y ácido clorhídrico etanólico, etanol y carbonato de amonio.
Rendimiento: 80% del teórico,
C_{31}H_{37}N_{7}O_{3} (555,7)
Valor de R_{f}: 0,24 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y metanol = 4:1)
EKA-espectro de masas: (M+H)^{+} = 556
(M+H+Na)^{++} = 289,8
(M+2H)^{++} = 278,8
Ejemplo 164 Hidrocloruro de N-fenil-N-[(N-hidroxicarbonil-etil-N-metil)-2-amino-etil]-amida de ácido 1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico
Preparado análogamente al Ejemplo 26, a partir de dihidrocloruro de N-fenil-N-[(N-etoxicarbonil-etil-N-metil)-2-amino-etil]-amida de ácido 1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico y lejía de sosa.
Rendimiento: 79% del teórico,
C_{29}H_{33}N_{7}O_{3} (527,6)
Valor de R_{f}: 0,43 (gel de sílice de fase inversa RP-18; mezcla de metanol y una solución acuosa al 5% de cloruro de sodio = 6:4)
EKA-espectro de masas: (M+H)^{+} = 528
(M+H+Na)^{++} = 275,6
(M+2H)^{++} = 264,6
Ejemplo 165 Hidrocloruro de N-fenil-N-(3-hidroxi-n-propil)-amida de ácido 1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico
Preparado a partir de hidrocloruro de N-fenil-N-(3-benciloxi-n-propil)-amida de ácido 1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico por hidrogenación por encima de paladio sobre carbón (al 10%) a una presión de hidrógeno de 5 bares y a la temperatura ambiente.
Rendimiento: 61% del teórico,
C_{26}H_{28}N_{6}O_{2} (456,6)
Valor de R_{f}: 0,70 (gel de sílice de fase inversa RP-18; mezcla de metanol y una solución acuosa al 5% de cloruro de sodio = 9:1)
EKA-espectro de masas: (M+H)^{+} = 457
(M+H+Na)^{++} = 240
Ejemplo 166 N-(2-Piridil)-N-(2-hidroxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[N-[4-(N-n-hexiloxicarbonil-amidino)fenil]-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico
Preparada análogamente al Ejemplo 26, a partir de N-(2-piridil)-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[N-[4-(N-n-hexiloxicarbonil-amidino)fenil]-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico y lejía de sosa.
Rendimiento: 97% del teórico,
C_{32}H_{37}N_{7}O_{5} (559,7)
Valor de R_{f}: 0,22 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y metanol = 9:1)
EKA-espectro de masas: (M+H)^{+} = 600
(M+H+Na)^{++} = 311,7
(M+2H)^{++} = 300,8
(M+2Na)^{++} = 322,8
Ejemplo 167 N-Fenil-N-(3-hidroxi-n-propil)-amida de ácido 1-metil-2-[N-[4-(N-n-hexiloxicarbonil-amidino)fenil]-aminometil]- bencimidazol-5-il-carboxílico
Preparada análogamente al Ejemplo 165, a partir de N-fenil-N-(3-benciloxi-n-propil)-amida de ácido 1-metil-2-[N-[4-(N-n-hexiloxicarbonil-amidino)fenil]-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico por desbencilación catalítica.
Rendimiento: 26% del teórico,
C_{33}H_{40}N_{6}O_{4} (584,7)
Valor de R_{f}: 0,39 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 9:1)
EKA-espectro de masas: (M+H)^{+} = 585
(M+H+Na)^{++} = 304
(M+2H)^{++} = 607
Ejemplo 168 Hidrocloruro de N-(3-fluoro-fenil)-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico
Preparado análogamente al Ejemplo 25d, a partir de N-(3-fluoro-fenil)-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[N-(4-ciano-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico y ácido clorhídrico etanólico, etanol y carbonato de amonio.
Rendimiento: 42% del teórico,
C_{28}H_{29}FN_{6}O_{3} (516,6)
Valor de R_{f}: 0,31 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y metanol = 5:1)
EKA-espectro de masas: (M+H)^{+} = 517
(M+H+Na)^{++} = 270
Ejemplo 169 Hidrocloruro de N-(4-fluoro-fenil)-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico
Preparado análogamente al Ejemplo 25d, a partir de N-(4-fluoro-fenil)-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[N-(4-ciano-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico y ácido clorhídrico etanólico, etanol y carbonato de amonio.
Rendimiento: 90% del teórico,
C_{28}H_{29}FN_{6}O_{3} (516,6)
Valor de R_{f}: 0,29 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y metanol = 5:1)
EKA-espectro de masas: (M+H)^{+} = 517
(M+H+Na)^{++} = 270
Ejemplo 170 Hidrocloruro de N-(3-fluoro-fenil)-N-(2-hidroxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico
Preparada análogamente al Ejemplo 26, a partir de hidrocloruro de N-(3-fluoro-fenil)-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico y lejía de sosa.
Rendimiento: 97% del teórico,
C_{26}H_{25}FN_{6}O_{3} (488,5)
Valor de R_{f}: 0,13 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 4:1)
EKA-espectro de masas: (M+H)^{+} = 489
(M+Na)^{+} = 511
(M+2Na)^{++} = 267
Ejemplo 171 Hidrocloruro de N-(4-fluoro-fenil)-N-(2-hidroxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico
Preparado análogamente al Ejemplo 26, a partir de hidrocloruro de N-(4-fluoro-fenil)-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico y lejía de sosa.
Rendimiento: 89% del teórico,
C_{26}H_{25}FN_{6}O_{3} (488,5)
Valor de R_{f}:0,15 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 4:1)
EKA-espectro de masas: (M+H)^{+} = 489
(M+Na)^{+} = 511
(M+2Na)^{++} = 267
Ejemplo 172 Hidrocloruro de N-fenil-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[N-(4-amidino-2-metoxi-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico
Preparado análogamente al Ejemplo 25d, a partir de N-fenil-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[N-(4-ciano-2-metoxi-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico y ácido clorhídrico etanólico, etanol y carbonato de amonio.
Rendimiento: 89% del teórico,
C_{29}H_{32}N_{6}O_{4} (528,6)
Valor de R_{f}: 0,13 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 4:1)
EKA-espectro de masas: (M+H)^{+} = 529
(M+Na)^{+} = 276
(M+2Na)^{++} = 265
Ejemplo 173 N-(2-Piridil)-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[N-[4-(N-4-etil-benzoil-amidino)fenil]-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico
Preparada análogamente al Ejemplo 90, a partir de hidrocloruro de N-(2-piridil)-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico.
Rendimiento: 64% del teórico,
C_{36}H_{37}N_{7}O_{4} (631,7)
Valor de R_{f}: 0,78 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y metanol = 9:1)
EKA-espectro de masas: (M+H)^{+} = 632
(M+H+Na)^{++} = 327,8
(M+Na)^{+} = 654
Ejemplo 174 N-(2-Piridil)-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[N-[4-(N-benciloxicarbonil-amidino)fenil]-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico
Preparada análogamente al Ejemplo 90, a partir de hidrocloruro de N-(2-piridil)-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico y éster bencílico de ácido clorofórmico.
Rendimiento: 64% del teórico,
C_{35}H_{35}N_{7}O_{5} (633,6)
Valor de R_{f}: 0,60 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y metanol = 9:1)
EKA-espectro de masas: (M+H)^{+} = 634
(M+H+Na)^{++} = 328,8
(M+Na)^{+} = 656
Ejemplo 175 N-Fenil-N-(2-hidroxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[N-(4-amidino-2-metoxi-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico
Preparado análogamente al Ejemplo 26, a partir de hidrocloruro de N-fenil-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[N-(4-amidino-2-metoxi-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico y lejía de sosa.
Rendimiento: 71% del teórico,
C_{27}H_{28}N_{6}O_{4} (500,6)
Valor de R_{f}: 0,15 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 4:1)
EKA-espectro de masas: (M+H)^{+} = 501
(M+Na)^{+} = 523
(M+2Na)^{++} = 273
Ejemplo 176 Hidrocloruro de N-(2-piridil)-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[N-(4-amidino-2-metoxi-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico
Preparado análogamente al Ejemplo 25d, a partir de N-(2-piridil)-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[N-(4-ciano-2-metoxi-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico y ácido clorhídrico etanólico, etanol y carbonato de amonio.
Rendimiento: 67% del teórico,
C_{28}H_{31}N_{7}O_{4} (529,6)
Valor de R_{f}: 0,16 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 4:1)
EKA-espectro de masas: (M+H)^{+} = 530
Ejemplo 177 N-(2-Piridil)-N-(2-hidroxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[N-(4-amidino-2-metoxi-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico
Preparada análogamente al Ejemplo 26, a partir de hidrocloruro de N-(2-piridil)-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[N-(4-amidino-2-metoxi-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico y lejía de sosa.
Rendimiento: 78% del teórico,
C_{26}H_{27}N_{7}O_{4} (501,6)
Valor de R_{f}: 0,12 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 4:1)
EKA-espectro de masas: (M+H)^{+} = 502
Ejemplo 178 N-(2-Piridil)-N-(2-hidroxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[N-[4-(N-benciloxicarbonil-amidino)fenil]-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico
Preparada análogamente al Ejemplo 104, a partir de N-(2-piridil)-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[N-[4-(N-benciloxicarbonil-amidino)fenil]-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico y lejía de sosa.
Rendimiento: 62% del teórico,
C_{33}H_{31}N_{7}O_{5} (605,7)
Valor de R_{f}: 0,26 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 9:1)
EKA-espectro de masas: (M+H)^{+} = 606
(M+Na)^{+} = 628
(M-H+2Na)^{+} = 650
(M+2H)^{++} = 303,3
(M+H+Na)^{++} = 314,8
(M+2Na)^{++} = 325,7
Ejemplo 179 Hidrocloruro de N-fenil-N-(3-benciloxi-n-propil)-amida de ácido 1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico
Preparado análogamente al Ejemplo 25, a partir de N-fenil-N-(3-benciloxi-n-propil)-amida de ácido 1-metil-2-[N-(4-ciano-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico y ácido clorhídrico etanólico, etanol y carbonato de amonio.
Rendimiento: 61% del teórico,
C_{33}H_{34}N_{6}O_{2} (546,7)
Valor de R_{f}: 0,19 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 4:1)
EKA-espectro de masas: (M+H)^{+} = 547
(M+H+Na)^{++} = 285
Ejemplo 180 N-Fenil-N-(3-benciloxi-n-propil)-amida de ácido 1-metil-2-[N-[4-(N-n-hexiloxicarbonil-amidino)fenil]-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico
Preparada análogamente al Ejemplo 90, a partir de hidrocloruro de N-fenil-N-(3-benciloxi-n-propil)-amida de ácido 1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico y éster n-hexílico de ácido clorofórmico.
Rendimiento: 73% del teórico,
C_{40}H_{46}N_{6}O_{4} (674,9)
valor de R_{f}: 0,46 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 9:1)
EKA-espectro de masas: (M+H)^{+} = 675
(M+H+Na)^{++} = 349
(M+Na)^{+} = 697
(M+K)^{+} = 713
Ejemplo 181 Hidrocloruro de N-(2-piridil)-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida de ácido 3-metil-2-[2-(4-amidino-fenil)etil]-imidazo[1, 2-a]-piridin-7-il-carboxílico
Preparado análogamente al Ejemplo 1, a partir de hidrocloruro de N-(2-piridil)-N-(2-metoxicarbonil-etil)-amida de ácido 3-metil-2-[2-(4-ciano-fenil)etil]-imidazo[1,2-a]-piridin-7-il-carboxílico y ácido clorhídrico etanólico, etanol y carbonato de amonio.
Rendimiento: 53% del teórico,
C_{28}H_{30}N_{6}O_{3} (498,59)
valor de R_{f}: 0,42 (gel de sílice; mezcla de acetato de etilo, etanol y amoníaco = 50:45:5)
EKA-espectro de masas: (M+H)^{+} = 499
(M+2Na)^{++} = 272
(M+H+Na)^{++} = 261
(M+2H)^{++} = 250
Ejemplo 182 N-(2-Piridil)-N-(2-hidroxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[N-(3-amidino-piridin-6-il)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico
Preparada análogamente al Ejemplo 26, a partir de N-(2-piridil)-N-(2-hidroxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[N-(3-ciano-piridin-6-il)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico y lejía de sosa.
Rendimiento: 40% del teórico,
C_{24}H_{24}N_{8}O_{3} (472,9)
valor de R_{f}: 0,67 (gel de sílice de fase inversa RP-8; mezcla de metanol y una solución al 5% de cloruro de sodio = 1:1)
EKA-espectro de masas: (M+H)^{+} = 473
Ejemplo 183 N-(2-Piridil)-N-[2-(metanosulfonilaminocarbonil)-etil]-amida de ácido 1-metil-2-[N-[4-(N-hidroxil-amidino)fenil]-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico a. N-(2-Piridil)-N-[2-(metanosulfonilaminocarbonil)-etil]-amida de ácido 1-metil-2-[N-(4-ciano-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico
Se disolvieron 2,0 g (4,5 mmol) de N-(2-piridil)-N-(2-hidroxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[N-(4-ciano-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico y 0,73 g (4,7 mmol) de carbonildiimidazol en 80 ml de tetrahidrofurano y 5 ml de dimetilformamida y se agitaron durante 30 minutos a la temperatura ambiente y durante 2 horas a 90ºC. Paralelamente a ello, se suspendieron 0,55 g (5,8 mmol) de amida de ácido metanosulfónico y 0,28 g (5,8 mmol) de hidruro de sodio en 15 ml de dimetilformamida y se agitaron durante 2 horas a la temperatura ambiente. A continuación, esta suspensión se añadió a la temperatura ambiente a la solución de tetrahidrofurano. Después de 12 horas a la temperatura ambiente, se añadieron 50 ml de agua y el valor del pH se ajustó a 6,8. La solución se extrajo 4 veces con cloruro de metileno, las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. El producto bruto se cromatografió en gel de sílice (mezcla de cloruro de metileno y etanol (40:1)). Las fracciones deseadas se reunieron y concentraron por evaporación.
Rendimiento: 1,05 g (44% del teórico)
C_{26}H_{25}N_{7}O_{4}S (531,6)
Valor de R_{f}: 0,72 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y metanol = 9:1).
b. N-(2-Piridil)-N-[2-(metanosulfonilaminocarbonil)-etil]-amida de ácido 1-metil-2-[N-[4-(N-hidroxil-amidino)fenil]-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico
Preparada análogamente al Ejemplo 96, a partir de N-(2-piridil)-N-[2-(metanosulfonilaminocarbonil)-etil]-amida de ácido 1-metil-2-[N-(4-ciano-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico e hidroxil-amina.
Rendimiento: 27% del teórico
C_{26}H_{28}N_{8}O_{5}S (564,6)
Valor de R_{f}: 0,75 (gel de sílice: mezcla de diclorometano y etanol = 7:3 1% de ácido acético glacial)
EKA-espectro de masas: (M+H)^{+} = 565
(M+Na)^{+} = 587
Ejemplo 184 Hidrocloruro de N-(2-piridil)-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[N-(5-amidino-tiazol-2-il)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico
Preparado análogamente al Ejemplo 25d, a partir de N-(2-piridil)-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[N-(5-ciano-tiazol-2-il)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico y ácido clorhídrico etanólico, etanol y carbonato de amonio.
Rendimiento: % del teórico,
C_{24}H_{26}N_{8}O_{3}S (506,6)
Valor de R_{f}: (gel de sílice; mezcla de diclorometano y metanol = 4:1)
EKA-espectro de masas: (M+H)^{+} =
(M+H+Na)++ =
Ejemplo 185 Hidrocloruro de N-(2-piridil)-N-(2-hidroxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[N-(5-amidino-tiazol-2-il)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico
Preparado análogamente al Ejemplo 26, a partir de hidrocloruro de N-(2-piridil)-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[N-(5-amidino-tiazol-2-il)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico y lejía de sosa.
Rendimiento: % del teórico,
C_{22}H_{22}N_{8}O_{3}S (478,5)
valor de R_{f} : (gel de sílice; mezcla de diclorometano y metanol = 4:1)
EKA-espectro de masas: (M+H)^{+} =
(M+H+Na)^{+} =
Ejemplo 186 Hidrocloruro de N-(2-piridil)-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[N-(2-amidino-pirazin-5-il)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico
Preparado análogamente al Ejemplo 25d, a partir de N-(2-piridil)-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[N-(2-ciano-pirazin-5-il)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico y ácido clorhídrico etanólico, etanol y carbonato de amonio.
Rendimiento: 19% del teórico
C_{25}H_{27}N_{9}O_{3} (501,6)
valor de R_{f} : 0,28 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y metanol = 4:1 + 1 % de ácido acético glacial)
EKA-espectro de masas: (M+H)^{+} = 502
(M+H+Na)^{++} = 496,6
Ejemplo 187 Hidrocloruro de N-(2-piridil)-N-(2-hidroxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[N-(2-amidino-pirazin-5-il)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico
Preparado análogamente al Ejemplo 26, a partir de hidrocloruro de N-(2-piridil)-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[N-(2-amidino-pirazin-5-il)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico.
Rendimiento: 11% del teórico,
C_{23}H_{23}N_{9}O_{3} (473,5)
Valor de R_{f} : 0,55 (gel de sílice de fase inversa RP-8; mezcla de una solución al 5% de cloruro de sodio y metanol 6:4)
EKA-espectro de masas: (M+H)^{+} = 474
(M+Na)^{+} = 496,6
Ejemplo 188 N-Fenil-N-[2-(1H-tetrazol-5-il)-etil]-amida de ácido 1-metil-2-[2-[4-(N-n-hexiloxicarbonil-amidino)fenil]-etil]-bencimidazol-5-il-carboxílico
Preparada análogamente al Ejemplo 90, a partir de N-fenil-N-[2-(1H-tetrazol-5-il)-etil]-amida de ácido 1-metil-2-[2-(4-amidino-fenil)-etil]-bencimidazol-5-il-carboxílico y éster n-hexílico de ácido clorofórmico.
Rendimiento: % del teórico
C_{34}H_{39}N_{9}O_{3} (621,7)
valor de R_{f} : (gel de sílice; mezcla de diclorometano y metanol = 4:1)
EKA-espectro de masas: (M+H)^{+} =
(M+H+Na)^{++} =
Ejemplo 189 N-Fenil-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[N-(2-metoxi-4-n-pentoxicarbonil-amidino-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico
Preparada análogamente al Ejemplo 90, a partir de hidrocloruro de N-fenil-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[N-(4-amidino-2-metoxi-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico y éster n-pentílico de ácido clorofórmico.
Rendimiento: 53% del teórico,
C_{35}H_{42}N_{6}O_{6} (642,7)
Valor de R_{f}: 0,54 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 9:1)
EKA-espectro de masas: (M+H)^{+} = 643
(M+H+Na)^{++} = 333,4
Ejemplo 190 N-Fenil-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[N-(4-n-heptiloxicarbonil-amidino-2-metoxi-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il- carboxílico
Preparada análogamente al Ejemplo 90, a partir de hidrocloruro de N-fenil-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[N-(4-amidino-2-metoxi-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico y éster n-heptílico de ácido clorofórmico.
Rendimiento: 68% del teórico,
C_{37}H_{46}N_{6}O_{6} (670,8)
Valor de R_{f}: 0,56 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 9:1)
EKA-espectro de masas: (M+H)^{+} = 671
(M+H+Na)^{++} = 347,4
Ejemplo 191 N-(2-Piridil)-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[N-(4-etoxicarbonil-amidino-2-metoxi-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico
Preparada análogamente al Ejemplo 90, a partir de hidrocloruro de N-fenil-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[N-(4-amidino-2-metoxi-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico y éster etílico de ácido clorofórmico.
Rendimiento: 43% del teórico,
C_{31}H_{35}N7_{6}O_{6} (601,7)
Valor de R_{f}: 0,44 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 9:1)
EKA-espectro de masas: (M+H)^{+} = 602
(M+H+Na)^{++} = 312,8
Ejemplo 192 N-(2-Piridil)-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[N-(2-metoxi-4-n-pentoxicarbonil-amidino-fenil)- aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico
Preparada análogamente al Ejemplo 90, a partir de hidrocloruro de N-(2-piridil)-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[N-(4-amidino-2-metoxi-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico y éster n-pentílico de ácido clorofórmico.
Rendimiento: 72% del teórico,
C_{34}H_{41}N_{7}O_{6} (643,7)
Valor de R_{f}: 0,49 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol= 9:1)
EKA-espectro de masas: (M+H)^{+} = 644
(M+H+Na)^{++} = 333,9
Ejemplo 193 N-(2-Piridil)-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[N-(2-metoxi-4-n-heptiloxicarbonil-amidino-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico
Preparada análogamente al Ejemplo 90, a partir de hidrocloruro de N-(2-piridil)-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[N-(4-amidino-2-metoxi-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico y éster n-heptílico de ácido clorofórmico.
Rendimiento: 55% del teórico,
C_{36}H_{45}N_{7}O_{6} (671,8)
valor de R_{f}: 0,54 (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol= 9:1)
EKA-espectro de masas: (M+H)^{+} = 672
(M+H+Na)^{++} = 347,9
Ejemplo 194 Ampolla seca con 75 mg de sustancia activa por 10 ml Composición
Sustancia activa 75,0 mg
Manitol 50,0 mg
Agua para finalidades de inyección hasta 10,0 ml
Preparación
La sustancia activa y el manitol se disuelven en agua. Después de haber envasado, se liofiliza. La disolución para dar la solución presta para el uso se efectúa con agua para finalidades de inyección.
Ejemplo 195 Ampolla seca con 35 mg de sustancia activa por 2 ml Composición
Sustancia activa 35,0 mg
Manitol 100,0 mg
Agua para finalidades de inyección hasta 2,0 ml
Preparación
La sustancia activa y el manitol se disuelven en agua. Después de envasar, se liofiliza.
La disolución para preparar la solución presta para el uso se efectúa con agua para finalidades de inyección.
Ejemplo 196 Tableta con 50 mg de sustancia activa Composición
(1) Sustancia activa 50,0 mg
(2) Lactosa 98,0 mg
(3) Almidón de maíz 50,0 mg
(4) Poli(vinil-pirrolidona) 15,0 mg
(5) Estearato de magnesio 2,0 mg
215,0 mg
Preparación
Se mezclan (1), (2) y (3) y se granulan con una solución acuosa de (4). Al granulado secado se le añade el componente (5). A partir de esta mezcla se prensan tabletas, biplanas, con faceta por ambas caras y entalladura de subdivisión por una sola cara.
Diámetro de las tabletas: 9 mm.
Ejemplo 197 Tableta con 350 mg de sustancia activa Composición
(1) Sustancia activa 350,0 mg
(2) Lactosa 136,0 mg
(3) Almidón de maíz 80,0 mg
(4) Poli(vinil-pirrolidona) 30,0 mg
(5) Estearato de magnesio 4,0 mg
600,0 mg
Preparación
Se mezclan (1), (2) y (3) y se granulan con una solución acuosa de (4). Al granulado secado se le añade el componente (5). A partir de esta mezcla se prensan tabletas, biplanas, con faceta por ambas caras y entalladura de subdivisión por una sola cara.
Diámetro de las tabletas: 12 mm.
Ejemplo 198 Cápsulas con 50 mg de sustancia activa Composición
(1) Sustancia activa 50,0 mg
(2) Almidón de maíz secado 58,0 mg
(3) Lactosa pulverizada 50,0 mg
(4) Estearato de magnesio 2,0 mg
160,0 mg
Preparación
Se tritura (1) junto con (3). Este material triturado se añade a la mezcla de (2) y (4) mediando mezcladura intensa.
Esta mezcla de polvos se envasa en una máquina envasadora de cápsulas dentro de cápsulas encajables de gelatina dura del tamaño 3.
Ejemplo 199 Cápsulas con 350 mg de sustancia activa Composición
(1) Sustancia activa 350,0 mg
(2) Almidón de maíz secado 46,0 mg
(3) Lactosa pulverizada 30,0 mg
(4) Estearato de magnesio 4,0 mg
430,0 mg
Preparación
Se tritura (1) junto con (3). Este material triturado se añade a la mezcla de (2) y (4) mediando mezcladura intensa.
Esta mezcla de polvos se envasa en una máquina envasadora de cápsulas dentro de cápsulas encajables de gelatina dura del tamaño 0.
Ejemplo 200 Supositorios con 100 mg de sustancia activa
1 Supositorio contiene:
Sustancia activa 100,0 mg
Polietilenglicol (P.M. 1.500) 600,0 mg
Polietilenglicol (P.M. 6.000) 460,0 mg
Monoestearato de polietilen-sorbitán 840,0 mg
2.000,0 mg

Claims (13)

1. Heterociclos bicíclicos disustituidos de la fórmula general
R_{a} - A - Het -B - Ar - E(I)
en la que
A significa un grupo carbonilo o sulfonilo unido con la parte de benzo, pirido o tieno del radical Het,
B significa un grupo etileno, en el cual un grupo metileno, que está unido con el radical Ar, puede ser reemplazado por un átomo de oxígeno o de azufre, o por un grupo - NR_{1}, representando
R_{1} un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-4},
E significa un grupo ciano o R_{b}NH-C(=NH), en el que
R_{b} representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, alcoxi C_{1-9}-carbonilo, ciclohexiloxicarbonilo, fenil-alcoxi C_{1-3}-carbonilo, benzoílo, p-alquil C_{1-3}-benzoílo o piridinoílo, pudiendo la parte de etoxi situada en posición 2 del grupo alcoxi C_{1-9}-carbonilo precedentemente mencionado, estar sustituida adicionalmente con un grupo alquil C_{1-3}-sulfonilo o 2-(alcoxi C_{1-3})-etilo,
Ar significa un grupo 1,4-fenileno eventualmente sustituido con un átomo de cloro, o con un grupo metilo, etilo o metoxi, o un grupo 2,5-tienileno,
Het significa un grupo 1-(alquil C_{1-3})-2,5-bencimidazolileno, 1-ciclopropil-2,5-bencimidazolileno, 2,5-benzotiazolileno, 1-(alquil C_{1-3})-2,5-indolileno, 1-(alquil C_{1-3})-2,5-imidazo[4, 5-b]piridinileno, 3-(alquil C_{1-3})-2,7-imidazo[1,2-a]pi-ridinileno o 1-(alquil C_{1-3})-2,5-tieno[2,3-d]imidazolileno, y
R_{a} significa un grupo R_{2}NR_{3}, en el que
R_{2} representa un grupo alquilo C_{1-4}, que puede estar sustituido con un grupo carboxi, alquil C_{1-6}-oxicarbonilo, benciloxicarbonilo, alquil C_{1-3}-sulfonil-aminocarbonilo o 1H-tetrazol-5-ilo,
un grupo alquilo C_{2-4}, sustituido con un grupo hidroxi, benciloxi, carboxi-alquil C_{1-3}-amino, alcoxi C_{1-2}-carbonil-alquil C_{1-3}-amino, N-(alquil C_{1-3})-carboxi-alquil C_{1-3}-amino o N-(alquil C_{1-3})-alcoxi C_{1-3}-carbonil-alquil C_{1-3}-amino, no pudiendo estar sustituido, en los grupos precedentemente mencionados, el átomo de carbono situado en \alpha con relación al átomo de nitrógeno contiguo, o
R_{3} representa un grupo cicloalquilo C_{3-7}, un grupo propargilo, no pudiendo la parte insaturada estar unida directamente con el átomo de nitrógeno del grupo R_{2}NR_{3}, un grupo fenilo eventualmente sustituido con un átomo de flúor o cloro o con un grupo metilo o metoxi, un grupo pirazolilo, piridazolilo o piridinilo eventualmente sustituido con un grupo metilo, o
R_{2} y R_{3}, en común con el átomo de nitrógeno situado entremedias, representan un grupo cicloalquilen-imino de 5 a 7 miembros, eventualmente sustituido con un grupo carboxi o alcoxi C_{1-4}-carbonilo, con el que puede estar condensado adicionalmente un anillo de fenilo,
sus tautómeros, sus estereoisómeros y sus sales.
2. Heterociclos bicíclicos disustituidos de la fórmula general I según la reivindicación 1, en la que
A significa un grupo carbonilo o sulfonilo unido con la parte de benzo, pirido, pirimido, pirazino, piridazino o tieno del radical Het,
B significa un grupo etileno, en el que el grupo metileno, que está unido con el radical Ar, puede ser reemplazado por un átomo de oxígeno o azufre o por un grupo -NR_{1}, representando
R_{1} un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-4},
E significa un grupo R_{b}NH-C(=NH), en la que
R_{b} representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, alcoxi C_{1-9}-carbonilo, ciclohexiloxicarbonilo, benciloxicarbonilo, benzoílo, p-alquil C_{1-3}-benzoílo o nicotinoílo, pudiendo la parte de etoxi situada en posición 2 del grupo alcoxi C_{1-9}-carbonilo, precedentemente mencionado, estar sustituida adicionalmente con un grupo alquil C_{1-3}-sulfonilo o 2-(alcoxi C_{1-3})-etilo,
Ar significa un grupo 1,4-fenileno eventualmente sustituido con un átomo de cloro o con un grupo metilo, etilo o metoxi, o un grupo 2,5-tienileno,
Het significa un grupo 1-metil-2,5-bencimidazolileno, 1-ciclopropil-2, 5-bencimidazolileno, 2,5-benzotiazolileno, 1-metil-2,5-indolileno, 1-metil-2, 5-imidazo[4,5-b]piridinileno, 3-metil-2,7-imidazo[1,2-a]piridinileno o 1-metil-2,5-tieno[2,3-d]imidazolileno y
R_{a} significa un grupo R_{2}NR_{3}, en el que
R_{2} representa un grupo alquilo C_{1-3}, que puede estar sustituido con un grupo carboxi, alquil C_{1-6}-oxicarbonilo, benciloxicarbonilo, metilsulfonil-aminocarbonilo o 1H-tetrazol-5-ilo,
un grupo alquilo C_{2-3} sustituido con un grupo hidroxi, benciloxi, carboxi-alquil C_{1-3}-amino, alcoxi C_{1-3}-carbonil-alquil C_{1-3}-amino, N-(alquil C_{1-3})-carboxi-alquil C_{1-3}-amino o N-(alquil C_{1-3})-alcoxi C_{1-3}-carbonil-alquil C_{1-3}-amino, no pudiendo estar sustituido, en los grupos precedentemente mencionados, el átomo de carbono situado en á con relación al átomo de nitrógeno contiguo, y
R_{3} representa un grupo propargilo, no pudiendo la parte insaturada estar unida directamente con el átomo de nitrógeno del grupo R_{2}NR_{3}, un grupo fenilo eventualmente sustituido con un átomo de flúor o cloro, o con un grupo metilo o metoxi, o un grupo piridinilo,
sus tautómeros, sus esteroisómeros y sus sales.
3. Heterociclos bicíclicos disustituidos de la fórmula general I según la reivindicación 1, en la que
A significa un grupo carbonilo unido con la parte de benzo o tieno del radical Het,
B significa un grupo etileno, en el cual el grupo metileno, que está unido con el radical Ar, puede ser reemplazado por un grupo -NR_{1}, representando
R_{1} un átomo de hidrógeno o un grupo metilo,
E significa un grupo R_{b}NH-C(=NH), en el que
R_{b} representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, alcoxi C_{1-9}-carbonilo, ciclohexiloxicarbonilo, bencil-oxicarbonilo, benzoílo, p-alquil C_{1-3}-benzoílo o nicotinoílo, pudiendo la parte de etoxi situada en posición 2 del grupo alcoxi C_{1-9}-carbonilo precedentemente mencionado estar sustituida adicionalmente con un grupo metil-sulfonilo o 2-etoxi-etilo,
Ar significa un grupo 1,4-fenileno eventualmente sustituido con un grupo metoxi, o un grupo 2,5-tienileno,
Het significa un grupo 1-metil-2,5-bencimidazolileno, 2,5-benzotiazolileno, 1-metil-2,5-indolileno o 1-metil-2,5-tieno[2,3-d]imidazolileno y
R_{a} significa un grupo R_{2}NR_{3}, en el que
R_{2} representa un grupo alquilo C_{1-3}, que puede estar sustituido con un grupo carboxi, alquil C_{1-6}-oxicarbonilo, benciloxicarbonilo, metilsulfonil-aminocarbonilo o 1H-tetrazol-5-ilo,
un grupo alquilo C_{2-3} sustituido con un grupo hidroxi, benciloxi, carboxi-alquil C_{1-3}-amino, alcoxi C_{1-3}-carbonil-alquil C_{1-3}-amino, N-(alquil C_{1-3})-carboxi-alquil C_{1-3}-amino o N-(alquil C_{1-3})-alcoxi C_{1-3}-carbonil-alquil C_{1-3}-amino, no pudiendo estar sustituido, en los grupos precedentemente mencionados, el átomo de carbono situado en á con relación al átomo de nitrógeno contiguo y
R_{3} representa un grupo fenilo eventualmente sustituido con un átomo de flúor, o un grupo 2-piridinilo,
sus tautómeros, sus estereoisómeros y sus sales.
4. Los siguientes compuestos de la fórmula general I
(a) N-fenil-N-(2-carboxi-etil)-amida de ácido 2-[N-(4-amidino-fenil)-aminometil]-benzotiazol-5-carboxílico,
(b) N-fenil-N-(2-hidroxicarbonil-etil)-amida de ácido 2-[N-(4-amidino-fenil)-N-metil-aminometil]-benzotiazol-5-ilo,
(c) N-fenil-(2-hidroxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico,
(d) N-fenil-N-(3-hidroxicarbonil-propil)-amida de ácido 1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico,
(e) N-(2-piridil)-N-(hidroxicarbonilmetil)-amida de ácido 1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico,
(f) N-(2-piridil)-N-(2-hidroxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[2-(2-midino-tiofen-5-il)etil]-bencimidazol-5-il-carboxílico
(g) N-(2-piridil)-N-(2-hidroxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico,
(h) N-(2-piridil)-N-(2-hidroxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[2-(4-amidino-fenil)etil]-bencimidazol-5-il-carboxílico,
(i) N-fenil-N-(2-hidroxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[2-(4-amidino-fenil)etil]-bencimidazol-5-il-carboxílico,
(j) N-fenil-N-[2-(1H-tetrazol-5-il)etil)-amida de ácido 1-metil-2-[2-(4-amidino-fenil)etil]-bencimidazol-5-il-carboxílico,
(k) N-fenil-N-[2-(1H-tetrazol-5-il)etil]-amida de ácido 1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico,
(l) N-(2-piridil)-N-(2-hidroxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-N-metil-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico,
(m) N-(3-piridil)- N-(2-hidroxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-N-metil-aminometil]-bencimi-dazol-5-il-carboxílico,
(n) N-fenil-N-(2-hidroxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-N-metil-aminometil]-bencimi-dazol-5-il-carboxílico,
(o) N-fenil-N-[(N-hidroxicarbonil-etil-N-metil)-2-amino-etil]-amida de ácido 1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico,
(p) N-(3-fluoro-fenil)-N-(2-hidroxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico,
(q) N-(4-fluoro-fenil)-N-(2-hidroxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico,
(r) N-fenil-N-(2-hidroxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[N-(4-amidino-2-metoxi-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico,
(s) N-(2-piridil)-N-(2-hidroxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[N-(4-amidino-2-metoxi-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico,
(t) N-fenil-N-(2-metoxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-aminometil]-indol-5-il-carboxílico y
(u) N-fenil-N-(2-hidroxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-aminometil]-tieno[2,3-d]imidazol-5-il-carboxílico,
sus tautómeros, sus estereoisómeros y sus sales.
5. N-Fenil-N-(hidroxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico y sus sales.
6. N-(2-Piridil)-N-(hidroxicarbonilmetil)-amida de ácido 1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico y sus sales.
7. N-(2-Piridil)-N-(hidroxicarbonilmetil)-amida de ácido 1-metil-2-[N-(4-amidino-2-metoxi-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico y sus sales.
8. N-(2-Piridil)-N-(etoxicarboniletil)-amida de ácido 1-metil-2-[N-[4-(N-n-hexiloxicarbonilamidino)fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico y sus sales.
9. Sales fisiológicamente compatibles de los compuestos según las reivindicaciones 1 a 8.
10. Medicamentos, que contienen un compuesto según por lo menos una de las reivindicaciones 1 a 8, o una sal según la reivindicación 9 junto con eventualmente uno o varios materiales de vehículo y/o agentes diluyentes inertes.
11. Utilización de un compuesto según por lo menos una de las reivindicaciones 1 a 8, o una sal según la reivindicación 9 para la preparación de un medicamento con un efecto prolongador del tiempo de trombina, un efecto inhibidor de la trombina y un efecto inhibidor sobre serina-proteasas afines.
12. Procedimiento para la preparación de un medicamento según la reivindicación 10, caracterizado porque por vía no química, un compuesto según por lo menos una de las reivindicaciones 1 a 8, o una sal según la reivindicación 9, se incorpora en uno o varios materiales de vehículo y/o agentes diluyentes inertes.
13. Procedimiento para la preparación de los compuestos según las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque
a. para la preparación de un compuesto de la fórmula general I, en la que E significa un grupo R_{b}NH-C(=NH), en el que R_{b} representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi o alquilo C_{1-3}, un compuesto, eventualmente formado en la mezcla de reacción, de la fórmula general
R_{a} - A - Het -B - Ar - C(=NH) - Z_{1}(II)
en la que
A, B, Ar, Het y R_{a} están definidos como en las reivindicaciones 1 a 8 y
Z_{1} representa un grupo alcoxi, aralcoxi, alquiltio o aralquiltio, se hace reaccionar con una amina de la fórmula general
H_{2}N - R_{b}'(III)
en la que
R_{b}' representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi o alquilo C_{1-3}, o
b. para la preparación de un compuesto de la fórmula general I, en la que el grupo R_{a}-A y E están definidos como se menciona en las reivindicaciones 1 a 8, con la condición de que el grupo R_{a}-A ha de contener un grupo carboxi y E ha de estar definido como en las reivindicaciones 1 a 8, o de que el grupo R_{a}-A ha de estar definido como se menciona en las reivindicaciones 1 a 8 y E ha de representar un grupo NH_{2}-C(=NH) o de que el grupo R_{a}-A ha de contener un grupo carboxi y E ha de representar un grupo NH_{2}-C(=NH),
un compuesto de la fórmula general
R_{a}' - A - Het -B - Ar - E'(IV)
en la que
A, B, Ar y Het están definidos como en las reivindicaciones 1 a 8, y
el grupo R_{a}'-A y E' poseen los significados mencionados para el grupo R_{a}-A y E en las reivindicaciones 1 a 8,
con la condición de que el grupo R_{a}'-A ha de contener un grupo transformable en un grupo carboxilo por hidrólisis, tratamiento con un ácido o una base, termolisis o hidrogenolisis y E ha de estar definido como en las reivindicaciones 1 a 8, o E' ha de representar un grupo transformable en un grupo NH_{2}-C(=NH) por hidrólisis, tratamiento con un ácido o una base, termolisis o hidrogenolisis, y el grupo R_{a}'-A ha de tener los significados mencionados para el grupo R_{a}-A en las reivindicaciones 1 a 8 o el grupo R_{a}'-A ha de contener un grupo transformable en un grupo carboxilo por hidrólisis, tratamiento con un ácido o una base, termolisis o hidrogenolisis y E' ha de representar un grupo transformable en un grupo NH_{2}-C(=NH) por hidrólisis, tratamiento con un ácido o una base, termolisis o hidrogenolisis,
se transforma mediante hidrólisis, tratamiento con un ácido o una base, termolisis o hidrogenolisis, en un compuesto de la fórmula general I, en la que el grupo R_{a}-A y E están definidos tal como se menciona en las reivindicaciones 1 a 8, con la condición de que el grupo R_{a}-A ha de contener un grupo carboxi y E ha de estar definido como en las reivindicaciones 1 a 8, o de que el grupo R_{a}-A ha de tener los significados mencionados en las reivindicaciones 1 a 8 y E ha de representar un grupo NH_{2}-C(=NH) o el grupo R_{a}-A ha de contener un grupo carboxi y E ha de representar un grupo NH_{2}-C(=NH), o
c. para la preparación de un compuesto de la fórmula general I, en la que el grupo R_{a}-A contiene uno de los grupos de éster mencionados en las reivindicaciones 1 a 8 con ocasión de la definición del grupo R_{a}-A, se hace reaccionar
un compuesto de la fórmula general
R_{a}'' - A - Het - B - Ar - E(V)
en la que
B, E, Ar y Het están definidos como en las reivindicaciones 1 a 8 y
el grupo R_{a}''-A tiene los significados mencionados para el grupo R_{a}-A en las reivindicaciones 1 a 8, con la condición de que el grupo R_{a}''-A ha de contener un grupo carboxilo o un grupo transformable mediante un alcohol en un correspondiente grupo de éster, con un alcohol de la fórmula general
HO - R_{7}(VI)
en la que
R_{7} representa un grupo alquilo C_{1-6} o bencilo, o con sus acetales de formamida,
o con un compuesto de la fórmula general
Z_{2} - R_{7}(VII)
en la que
R_{7} representa un grupo alquilo C_{1-6} o bencilo y
Z_{2} representa un grupo lábil, o
d. para la preparación de un compuesto de la fórmula general I, en la que R_{b} representa un grupo alcoxi C_{1-9}-carbonilo, ciclohexiloxicarbonilo, fenil-alcoxi C_{1-3}-carbonilo, benzoílo, p-alquil C_{1-3}-benzoílo o piridinoílo, pudiendo la parte de etoxi situada en posición 2 del grupo alcoxi C_{1-9}-carbonilo precedentemente mencionado, estar sustituida adicionalmente con un grupo alquil C_{1-3}-sulfonilo o 2-(alcoxi C_{1-3})-etilo, se hace reaccionar un compuesto de la fórmula general
Z_{2} - R_{8}(IX)
en la que
R_{8} representa un grupo alcoxi C_{1-9}-carbonilo, ciclohexiloxicarbonilo, fenil-alcoxi C_{1-3}-carbonilo, benzoílo, p-alquil C_{1-3}-benzoílo o piridinoílo, pudiendo la parte de etoxi situada en posición 2 del grupo alcoxi C_{1-9}-carbonilo precedentemente mencionado, estar sustituida adicionalmente con un grupo alquil C_{1-3}-sulfonilo o 2-(alcoxi C_{1-3})-etilo, y
Z_{2} significa un grupo lábil nucleófugo, o
e. para la preparación de un compuesto de bencimidazolilo o benzotiazolilo de la fórmula general I, en la que B representa un grupo etileno, se hace reaccionar un compuesto de la fórmula general
1
en la que
R_{a} y A están definidos como se menciona en las reivindicaciones 1 a 8 e Y significa un átomo de azufre o un átomo de nitrógeno sustituido con un grupo alquilo C_{1-3} o ciclopropilo, con un compuesto de la fórmula general
HO-CO - CH_{2}CH_{2} - Ar - E(XVI)
en la que
Ar y E están definidos como se menciona en las reivindicaciones 1 a 8, o con sus derivados capaces de reaccionar, o
f. para la preparación de un compuesto de la fórmula general I, en la que R_{2} significa un grupo alquilo C_{1-4}, que está sustituido con un grupo alquilsulfonil-aminocarbonilo, se hace reaccionar un compuesto de la fórmula general
2
en la que
R_{3}, A, B, E y Het están definidos como se menciona en las reivindicaciones 1 a 8 y R_{2'} representa un grupo alquilo C_{1-4}, que está sustituido con un grupo carboxi, o sus derivados capaces de reaccionar, con una sal de un compuesto de la fórmula general
Alquil \ C_{1-3}-SO_{2}-NH_{2}(XX)
y, en caso necesario, se separa un radical protector utilizado durante las reacciones para la protección de grupos reactivos, y/o
en caso deseado, a continuación, un compuesto de la fórmula general I, así obtenido, se separa en sus estereoisómeros, y/o
un compuesto de la fórmula general I, así obtenido, se transforma en sus sales, especialmente para la aplicación farmacéutica en sus sales fisiológicamente compatibles con un ácido o una base, inorgánico u orgánico.
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