CZ291599A3 - Disubstituované bicyklické heterocyklické deriváty - Google Patents

Disubstituované bicyklické heterocyklické deriváty Download PDF

Info

Publication number
CZ291599A3
CZ291599A3 CZ19992915A CZ291599A CZ291599A3 CZ 291599 A3 CZ291599 A3 CZ 291599A3 CZ 19992915 A CZ19992915 A CZ 19992915A CZ 291599 A CZ291599 A CZ 291599A CZ 291599 A3 CZ291599 A3 CZ 291599A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
general formula
compounds
production
contrast agents
compound
Prior art date
Application number
CZ19992915A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ297768B6 (cs
Inventor
Norbert Hauel
Uwe Ries
Henning Priepke
Wolfgang Wienen
Jean Marie Stassen
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma Kg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26034058&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ291599(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from DE19706229A external-priority patent/DE19706229A1/de
Priority claimed from DE1997151939 external-priority patent/DE19751939A1/de
Application filed by Boehringer Ingelheim Pharma Kg filed Critical Boehringer Ingelheim Pharma Kg
Publication of CZ291599A3 publication Critical patent/CZ291599A3/cs
Publication of CZ297768B6 publication Critical patent/CZ297768B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/02—Suppositories; Bougies; Bases therefor; Ovules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/14—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/16—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/28—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/44—Benzopyrazines with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/64—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D277/70—Sulfur atoms
    • C07D277/74—Sulfur atoms substituted by carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Rentgenové kontrastní prostředky pro počítačovou tomografii a urografii
Oblast techniky
Vynález se týká nových rentgenových kontrastních prostředků obsahujících jod, jejich výroby a použití. Nové sloučeniny řeší aktuální problémy počítačové tomografie podporované kontrastními látkami. Dále jsou vynikajícím způsobem vhodné pro urografii.
Dosavadní stav techniky
Pro lékařskou rentgenovou diagnostiku jsou kontrastní prostředky nepostradatelné. Mnohá radiologická vyšetření se bez kontrastních prostředků nedají účelně provádět. Jmenovat lze urografii, zobrazování krevních cév a srdečních komor, prostory s tekutinami, lymfatické dráhy, žaludeční a střevní trakt a četné patologické procesy při počítačové tomografii!.
První intravazálně injikovatelné, relativně univerzálně použitelné jodované rentgenové kontrastní prostředky byly vyrobeny již více než před padesáti lety. Tyto produkty, původně soli monojodovaných organických kyselin, byly od té doby mnohonásobně zlepšeny z hlediska jejich účinnosti a snášenlivosti. Nej lepší kontrastní prostředky, které jsou dnes k dispozici, nesou 3 nebo 6 jodových atomů v molekule
-2místo původního jediného jodového atomu, nejsou to již žádné soli, nýbrž neutrální látky podobné cukrům a osmolalita jejich roztoků v příznivém případě již není desetkrát nebo ještě vícekrát vyšší než osmolalita krve, nýbrž jsou tyto roztoky přes extrémně vysoké koncentrace isotonní s krví.
Zprvu se zdálo, že snášenlivost nových kontrastních prostředků zároveň vyhoví všem požadavkům. Tak se používaly stejné výrobky pro velmi rozdílná použití jako intravenozní injekce, arteriografii, venografii, kardiografii, myelografii, zobrazení žaludečních a střevních kanálů a mnoha dalších tělesných dutin. Pouze koncentrace kontrastního prostředku v roztoku a inj ikované nebo infudované objemy se přizpůsobovala specielním vyšetřením. Jeden známý produkt obdržel pro tuto koncepci charakteristické jméno Omnipaque , to znamená, že by měl být vhodný pro všechny aplikace.
Oproti tomu dochází obzvláště v posledních deseti letech k dalšímu vývoji jednotlivých rentgenových technik podporovaných kontrastními prostředky se vzrůstaj ícími specifickými požadavky na příslušné používané kontrastní prostředky. Zobrazení cév se provádí nejenom k diagnostickým účelům, nýbrž se zároveň stále častěji používá jako méně invazní přístup k terapeutickým zásahům na jinak jen chirurgicky ošetřitelných patologických změnách v těle. Příkladně se může v průběhu angiografického vyšetření se zobrazením krevních cév pomocí katetru, kterým se injikuje kontrastní prostředek, zároveň stejným katetrem odstranit zúžená místa v koronárních arteriích, rozšířit krevní cévy zásobující tumory, aniž by se musel operativně otevřít thorax. Cílenou selektivní infuzí trombolytik do postižených krevních cév se mohou rozpouštět tromby, krevní cévy zásobující tumory se mohou uzavírat opět selektivní injekcí mikročástic nebo určitých embolizátů, které se vytvoří v krvi, nebo se způsobem uvedeným naposledy zastavuje vnitřní krvácení nebo se ošetřují cévní anomálie v mozku. Přitom se inj ikuj í kontrastní prostředky zprvu pro diagnostické účely a potom často opakovaně ke kontrole postupu terapie do určitých oblastí cév (intervenční v , / radiologie) . Protože se tyto postupy často provádéj'1· u starších, těžce nemocných pacientů, jsou na kontrastní prostředky kladeny extremní požadavky z hlediska cévní snášenlivosti a v důsledku načítající se celkové dávky i požadavky na obecnou snášenlivost. Ostatní požadavky jsou však méně kritické : moderní techniky zpracování obrazu většinou umožňuj í pracovat s nižší koncentrací kontrastního prostředku, takže požadované nízké viskozity roztoků se nyní snadno dosáhne. Dále je známo, že nevolnosti a zvracení a reakce alergického druhu se po podání kontrastního prostředku katetrem do arterie vyskytují řidčeji, než po intravenozní injekci pomocí jehly. Kontrastní prostředky pro cévní diagnostiku pomocí katetru není proto třeba ani z tohoto hlediska hodnotit tak kriticky jako intravenozně inj ikovatelné produkty.
Jako optimální kontrastní prostředky pro většinu arteriálních a přímých venozních zobrazení je nyní jistě možné vyhodnotit tak zvané neionické dimerní (hexajodované) kontrastní prostředky, které vynikají především výbornou cévní snášenlivostí.
Obdobné specielní požadavky existuj í příkladně také na kontrastní prostředky pro zobrazování jiných oblastí těla. K zobrazení míšního kanálu (myelografie) je nutností velmi dobrá neurální snášenlivost. Kontrastní prostředek by dále
-4měl mít dostatečně vysokou viskozitu, aby se zřeďování tělesnými tekutinami dělo pokud možno pomalu. Tento požadavek pomalejšího zřeďování vzniká při zobrazování kloubních dutin. U rentgenových diagnostik pro žaludeční a střevní trakt je předpokladem, aby kontrastní prostředek měl přijatelnou chuť, méně se zřeďoval osmozou a nevyvolával žádnou diarhoeu. Uvedené postupy ovšem v uplynulých letech spíše ztratily na významu, protože mezitím vznikly jiné diagnostické metody, jimiž se v mnoha případech dosáhne uspokojivého výsledku.
Mimořádný význam, který na základě nového technického rozvoje ještě dále vzrůstá, má počítačová tomografie. Na rozdíl od obvyklých rentgenových technik se neprozařuje plocha (příkladně thorax), nýbrž jen několik málo milimetrů silná vrstva příkladně lebky nebo těla a tato vrstva se jako obrázek řezu počítačově upravuje a zobrazuje. Zatímco původně u počítačové tomografie bylo potřeba asi 20 sekund k získání dat pro takovou vrstvu, je u moderních přístrojů tento postup ukončen po 1 sekundě nebo 50 msec. Zároveň se může pacient posunovat měřicím zařízením, takže se příkladně ve 30 sekundách může získat 30 vrstev po 5 mm a zobrazit tak tělesný úsek o délce 15 cm.
S obvyklými kontrastními prostředky je po intravenozní injekci možné rozpoznat krevní cévy, orgány a tkáně, rovněž permeabilitu kapilár při přechodu z krevního prostoru do výrazně většího mezibuněčného prostoru tkání.
Mnohé patologické změny je možné obzvláště dobře rozpoznat během prvního průchodu kontrastního prostředku po rychlé intravenozní injekci, protože pak jsou rozdíly v rozdělení oproti zdravé tkáni nejvýraznější. Je zřejmé,
-5že rychlé počítačové tomografy, které v průběhu několika málo sekund zachytí celé úseky těla nebo rychle se opakujícími snímky mohou znázornit časový průběh průchodu kontrastního prostředku určitou oblastí, mohou tyto rozdíly v rozdělení kontrastního prostředku rozpoznat nejlépe. Rychlá počítačová tomografie se proto stala jedním ze stále významnějších a stále častěji používaným prostředkem lékařské diagnostiky. Asi polovina množství v současné době spotřebovaných rentgenových kontrastních prostředků se používá pro počítačovou tomografii.
Způsob použití a požadavky na kontrastní prostředky pro počítačovou tomografii se výrazně odlišují od požadavků na katetrovou arteriografii a venografii. K dosažení dostatečného kontrastu se musí rychle intravenozně injikovat relativně úzkými kanylami velká množství kontrastního prostředku. Požadují se množství kontrastního prostředku odpovídajjící 15 až 45 g jodu v jednotlivé injekci. Může být nutné nebo je dokonce obvyklé - opakovat jednotlivé injekce v časovém odstupu několika málo minut. Rychlost injikování činí v případě výkonných rychlých počítačových tomografů obecně 1-5 ml/s^nebo více (Small V.C., Nelson R.C., Bernadino M.E., Brummer L.T.: Contrast enhanced spiral CT of the liver : Effects of different amounts and injection rates of contrast material on early contrast enhancement. AJR 163, 87-92, 1994).
Aby bylo možné taková množství rychle injikovat, musí být roztoky kontrastních prostředků při vysoké koncentraci jodu dostatečně řídké. Nej častější a nejrušivější vedlejší účinky kontrastních prostředků (Dawson P., Claup V. Edts : Contrast Media in Practice, Springer Verlag M Berlin Heidelberg 1993, strany 107-109) jako nevolnost, zvracení a aler
-6gické reakce se mohou vyskytovat jen pokud možno zřídka. Extremně vysoké dávky musí snášet všechny orgány přes odpovídající předcházející poškození u mnoha pacientů.
Kontrastní prostředky by mělo být možné vyrobit s přijatelnými náklady, aby tyto náklady zbytečně neomezily z hlediska dostupnosti ještě relativně cenově příznivé vyšetřovací metody s použitím počítačového tomografu. Protože intravenozní injekce jen zřídka vede k podrážděni lokálních cév nebo po zředění v srdci arterií, nejsou na lokální cévní snášenlivost kontrastního prostředku pro počítačovou tomografii kladeny žádné extrémní požadavky. Kontakt s centrálním nervovým systémem je možný teprve po nejméně 10-ti násobném zředění v krevním oběhu, takže by neurální snášenlivost téměř všech intravazálních kontrastních prostředků měla být uspokojivá.
Podobné požadavky jako pro počítačovou tomografii jsou kladeny také na kontrastní prostředky pro vylučovací urografii. Také tyto kontrastní prostředky se podávají rychle intravenozně. Specifická onemocnění pacientů, kteří se podrobují urografii a nutnost kontrastního a úplného rentgenologického zobrazení močových cest kladou navíc další požadavky na snášenlivost, vylučování a diuretické efekty.
Mnohé z dnes dostupných rentgenových kontrastních prostředků rozpustných ve vodě a v posledních letech nově vyvinutých prostředků se pokouší vyhovět požadavkům nej rozdílnějších oblastí použití, jiné jsou přizpůsobeny specielně na angiografické použití. Některé vykazují nejroždílnější nedostatky a nejsou optimálně vhodné pro žádné z uvedených použití. Substance (lopentol, lohexol, loversol) obsahují příkladně relativně malý obsah jodu, což vede ke zvýšené viskozitě jejich roztoků. Zároveň nežádoucím způsobem stoupá osmolalita. Neionické dimerní kontrastní prostředky (lotrolan, lodixanol) jsou požadovaným způsobem isotonní vůči krvi, avšak zároveň jsou ještě viskoznější. Nové kontrastní prostředky s velmi vysokým obsahem jodu (příkladně sloučeniny jmenované v patentových spisech US 5 047 228 a US 5 019 371) se zdají ideálním způsobem spojovat nízkou osmolalitu a viskozitu. Nedostatečná rozpustnost ve vodě a problémy se snášenlivostí však dosud zabránily úspěšnému vývoji.
Skupina kontrastních prostředků, které jsou dosud nejlépe přizpůsobeny požadavkům počítačové tomografie sestává z chemicky velmi příbuzných sloučenin : lopromid, lopamidol a lomeprol. Vyznačují se nízkou viskozitou (pro rychlé injikování) při nízké osmolalitě (pro malé zatížení krevního oběhu) a přijatelnou obecnou snášenlivost a snášenlivost pro orgány. Tím se nejvíce přibližují požadavkům na rychle a ve vysokých dávkách intravenozně inj ikovatelné kontrastní prostředky .
Trvalý vývoj počítačové tomografie a opakovaná vyšetřování nejtížeji nemocných pacientů však vyžadují další zlepšování, obzvláště snášenlivosti rentgenových kontrastních prostředků, s nimiž se počítá pro toto použití, aniž by se snížil obsah jodu jako u ostatních jmenovaných substancí a tím se zvýšila viskozita a zhoršila injikovatelnost.
Podstata vynálezu
Vynález si proto klade za úkol dát k dispozici vhodné sloučeniny obecného vzorce I
kde znamená
- r! methylový
O zbytek a R 2,3-dihydroxypropylový zbytek nebo
-R1 a R2 znamená vždy 2-hydroxyethylový zbytek;
a farmaceutické prostředky, obsahující nejméně jednu sloučeninu obecného vzorce I, nebo farmaceutické prostředky, obsahující nejméně jednu sloučeninu obecného vzorce I spolu s vápníkovým komplexem kyseliny ethylendiaminpentaoctové, nebo farmaceutické prostředky, obsahující nejméně jednu sloučeninu obecného vzorce I spolu s cévními dilatátory a/nebo látkami tlumícími krvácení.
Předmětem předloženého vynálezu je dále způsob výroby sloučenin obecného vzorce I , jehož podstata spočívá v tom, že se sloučenina obecného vzorce II
ve kterém
X1, X2 a X2 znamenaj i chránící skupiny hydroxyskupin a
Z reaktivní kyselinový nebo esterový zbytek, nechá reagovat v polárním rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel, obsahující nejméně jedno polární rozpouštědlo při teplotě 0 až 120 °C, případně v přítomnosti pomocné báze s diethanolaminem nebo N-methylamino-propandiolem a následně se známým způsobem odštěpí chránící skupiny hydroxyskupin, nebo tak, že se sloučenina obecného vzorce III
kde
-10χΐ, a X3 znamenají chránící skupiny hydroxyskupin, nechá reagovat v polárním rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel, obsahující nejméně jedno polární rozpouštědlo při teplotě 0 až 120 °C, v přítomnosti pomocné báze s diethanolaminem nebo N-methylamino-propandiolem a následně se známým způsobem odštěpí hydroxylové chránící skupiny, přičemž nejméně jedna ze skupin X , X nebo X znamená acetylový 9 3 V v zbytek nebo acetoxyacetylový zbytek, X a X spolecne znamenají zbytek vzorce
O 0 (t nebo 11 -C- -S- , pomocná báze je triethanolamin, tributylamin, uhličitan sodný nebo uhličitan draselný a jako rozpouštědla se použijí aceton, dioxan, dimethoxyerhan, diethylenglykoldimethylether, dimethylacetamid a dimethylformamid nebo směsi těchto rozpouštědel a reakce se provádí v přítomnosti vody.
Bylo zjištěno, že dvě nové sloučeniny vykazují překvapivě příznivé vlastnosti, obzvláště při použití pro počítačovou tomografii. Jedná se přitom o sloučeniny obecného vzorce I
-11kde znamená
- R1 methylový zbytek a R2 2,3-dihydroxypropylový zbytek nebo
-R1 a R2 znamená vždy 2-hydroxyethylový zbytek.
Zatímco osmolalita, viskozita a obsah jodu jsou velmi podobné strukturním isomerním sloučeninám lopamidol a lomeprol, ukazuje se u sloučenin podle vynálezu překvapivě zvýšená hydrofilie (Tabulka 1).
Tabulka 1
Rozdělovači koeficient různých kontrastních prostředků v butanol/voda (pufr pH 7), n = 4, střední hodnota ± standardní odchylka a obsah jodu v molekule
Rozdělovači koeficient Obsah j odu w
Příklad 1 0,069±0,011 49
lopromid 0,149±0,011 49
lopamidol 0,089±0,014 49
lomeprol 0,105±0,006 49
lohexol 0,082±0,005 46
Substance podle příkladu 1 vykazuje nejnižší rozdělovači koeficient ze strukturně srovnatelných sloučenin, to
-12znamená, že je nej silněji hydrofilní. Hydrofilie se nedosahuje jako u sloučeniny označené jako lohexol zavedením dodatečných hydroxyalkylových funkcí (které snižuj í obsah jodu a zvyšují viskozitu a osmolalitu), nýbrž je překvapivým důsledkem nového sférického uspořádání substituentů na jodovaných aromátech.
Hydrofilie se posuzuje jako důležitý předpoklad ke snížení vedlejších účinků nezpůsobených osmolalitou, pozorovaných při intravenozní injekci. (Dawson P., Claup V.: Contrast Media in Practice, Springer Verlag Berlin Heidelberg 1993, strany 11-12). K nim patří především nevolnost a zvracení a rovněž alergické reakce všeho druhu až po těžký anafylaktoidní šok. Další výsledky testů, které svědčí o zvláště dobré obecné snášenlivosti, se získají pomocí biochemických, biologických a toxikologických vyšetření (Tabulka 2).
Tabulka 2
Vyšetření letální dávky po intravenozní injekci u krys (90 - 110 g), koncentrace roztoků kontrastního prostředku odpovídající 300 mg jodu/ml, injekční rychlost 2 ml/minuta, dávky odpovídají g jodu/kg tělesné hmotnosti; údaj o počtu uhynulých zvířat/celkový počet zvířat
Zkoušená substance Dávka 1 12 d J/kg Dávka 2 15 g J/kg Dávka 3 18 g J/kg Všechny dávky (%)
Příklad 1 0/4 2/4 2/4 33
lopromid 2/4 1/4 4/4 58
lopamidol 1/4 3/4 4/4 67
lomeprol 2/3 3/3 3/3 89
-13Zkoušky orgánové toxicity udávají lepší snášenlivost sloučenin podle vynálezu, což má pro počítačovou tomografii vzrůstající význam. Vylučování se děje obzvláště rychle a úplně. Konečně vykazuj i sloučeniny podle vynálezu vysokou stabilitu při rozdílných podmínkách skladování. Tím je zaručena vynikající čistota i za podmínek praxe a k okamžiku použití.
Vynález se proto týká nových sloučenin obecného vzorce I
kde znamená i J
- R methylový zbytek a R 2,3-dihydroxypropylový zbytek nebo
- R a R znamená vždy 2-hydroxyethylový zbytek.
Počítačová tomografie s rychlými přístroji je diagnostický postup poskytující obraz, který generuje v nejkratším čase mimořádně detailní a přesné informace. Při vysokém počtu vyšetřených pacientů v čase je přes nákladnou techniku cenově příznivým postupem. Kontrastní prostředky podle vynálezu přispívají podstatně ke zlepšení tohoto postupu, čímž přes rychlé injikování a vysoké dávky umožňují používání prakticky nerušené vedlejšími účinky. Zároveň
-14přispívají vlastnosti kontrastních prostředků také k ochraně často velmi těžce nemocných pacientů.
Vynález se proto týká také použití sloučenin obecného vzorce I
kde znamená
- R1 methylový zbytek a R2 2,3-dihydroxypropylový zbytek nebo
- R1 a R2 znamená vždy 2-hydroxyethylový zbytek, k výrobě prostředků pro diagnostiku pomocí počítačové tomografie.
V důsledku dobrého renálního vylučování sloučenin podle vynálezu v kombinaci s dobrou snášenlivostí i u těžce nemocných pacientů jsou sloučeniny výborně vhodné pro urografii.
Sloučeniny podle vynálezu jsou v důsledku jejich dobré snášenlivosti rovněž vhodné pro angiografii, myelografii a intervenční radiologii. Vynález se proto dále týká použití sloučenin podle vynálezu k výrobě prostředků pro urogra
-15fii, pro angiografii, pro myelografii a pro intervenční radiologii .
K účelu použití se substance kontrastní látky rozpouští v rozdílných koncentracích ve sterilní, apyrogenní vodě. Koncentrace odpovídají asi 20 mg až 1 g substance kontrastní látky/ml, odpovídající asi 10 až 500 mg jodu/ml. Pro zvláště výhodné parenterální použití se s výhodou použij í koncentrace odpovídající 100 - 400 mg jodu/ml. K roztokům kontrastních látek se mohou obvykle přidávat fyziologicky snášenlivé pufry jako uhličitan sodný, tris(trishydroxymethylaminomethan)/HC1, hydrouhličitan sodný, fosforečnan, citran a podobně. Koncentrace pufru může činit 1 až 100 mmol/litr. Pufr se s výhodou nastaví na přibližně fyziologické hodnoty pH mezi 5 a 8. K roztokům kontrastních prostředků se mohou přidávat také komplexotvorné látky, jako je EDTA, DTPA a/nebo jejich soli s fyziologicky snášenlivými ionty jako sodík, draslík, hořčík, vápník, lysin a podobně a rovněž farmakologicky aktivní substance (cévní dilatátory, látky tlumicí krvácení a tak dále), které zlepšují snášenlivost nebo požadovaným způsobem mění farmakokinetiku.
Další způsob použití dotčených kontrastních prostředků může být orální podání k zobrazení žaludečního a střevního traktu. K tomuto účelu se může kontrastní prostředek dodávat jako prášek k výrobě roztoku před použitím nebo jako koncentrát nebo jako hotový roztok. V každém případě může kontrastní prostředek obsahovat fyziologicky snášenlivé pufry, stabilizátory, substance k úpravě osmolality, farmakologicky účinné substance, konzervační prostředky, příchutě a/nebo botnadla. Obecně se prostředky podle vynálezu dávkují v množstvích 2 až 1500, s výhodou 20 až 1000 ml/vyšetření.
-16Plnění roztoků kontrastních prostředků se provádí do skleněných nádob nebo do inertních zásobníků z plastických hmot v objemech obvyklých pro rentgenová vyšetření od několika mililitrů v jednotce až po asi 1 litr. Roztoky se mohou buď sterilně filtrovat nebo za sterilních podmínek plnit do sterilních zásobníků a tyto sterilně uzavřít a nebo se roztoky v zásobnících sterilují teplem.
Dávkování pacientovi činí rovněž několik mililitrů až maximálně asi 1 litr, přičemž dávka kontrastního prostředku odpovídá asi 1 - 150 g jodu pro pacienta, s výhodou 20 100 g jodu.
Vynález se také týká i farmaceutických prostředků, obsahujících nejméně jednu sloučeninu obecného vzorce I, nebo farmaceutických prostředků, obsahujících nejméně jednu sloučeninu obecného vzorce I spolu s vápníkovým komplexem kyseliny ethylendiaminpentaoctové, nebo farmaceutických prostředků, obsahujících nejméně jednu sloučeninu obecného vzorce I spolu s cévními dilatátory a/nebo látkami tlumícími krvácení.
Vynález se dále týká způsobu výroby sloučenin obecného vzorce I, vyznačujícího se tím, že se sloučenina obecného vzorce II
-17kde
X , X a X znamenaj1 chránící skupiny hydroxyskupin a
Z reaktivní kyselinový nebo esterový zbytek, nechá reagovat v polárním rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel, obsahující nejméně jedno polární rozpouštědlo při teplotě 0 až 120 °C, případně v přítomnosti pomocné báze s diethanolaminem nebo N-methylamino-propandiolem a následně se známým způsobem odštěpí chránící skupiny hydroxyskupin.
Jako reaktivní kyselinový nebo esterový zbytek Z přicházejí v úvahu obzvláště halogenové atomy, jako atomy chloru, bromu a jodu. Způsob je proveditelný také tehdy, jestliže Z znamená azidový zbytek, alkoxakarbonyloxylový zbytek nebo zbytek reaktivní esterové skupiny (příkladně zbytek alkyl-0-, aryl-0- nebo N=C-CH2)- Výhodnými zbytky Z jsou atomy halogenů, obzvláště výhodný je atom chloru.
Jako chránící skupiny hydroxyskupin přicházejí v úvahu takové skupiny, které jsou známým způsobem vhodné k přechodné ochraně hydroxylových skupin, to znamená, které se lehce zavedou a pozděj i se nechaj í také lehce odštěpit za opětného vytvoření požadované volné hydroxylové skupiny. Výhodná je ochrana esterfikací, příkladně zavedením zbytků benzoyl-, alkanoyl- nebo acyl-, obzvláště acetyl- nebo acetoxyacetyl-. Sousední hydroxylové skupiny se mohou chránit také společně zavedením cyklického sulfitového esteru nebo esteru kyseliny uhličité. Vhodné chránící skupiny jsou také etherové skupiny jako příkladně benzyl-, di- a trifenylmethyl-etherové skupiny a acetalové a ketalové skupiny s příkladně acetaldehydem nebo acetonem.
-18Reakce sloučenin obecného vzorce II s uvedenými aminy se provádí v málo polárních až polárních rozpouštědlech případně v přítomnosti pomocných bází. Pokud Z znamená atom halogenu, provádí se reakce vždy v přítomnosti pomocné báze. Jako pomocné báze se používají terciární aminy, příkladně trialkylaminy nebo pyridin, nebo anorganické báze jako hydroxidy alkalických kovů nebo hydroxidy kovů alkalických zemin, uhličitany nebo hydrouhličitany, příkladně hydroxid sodný, hydrouhličitan sodný, uhličitan draselný, uhličitan sodný, hydroxid vápenatý nebo hydroxid horečnatý. S výhodou se používá uhličitan sodný, uhličitan draselný, triethylamin a tributylamin. Pomocné báze, které váží atom halogenovodíku, vznikajícího pří reakci, se volí tak, aby se sůl pomocné báze pokud možno kvantitativně krystalicky vyloučila ve vhodně zvoleném rozpouštědle a mohla se oddělit jednoduchou filtrací. Reakční teplota se může pohybovat mezi 0 °C a 120 °C, s výhodou mezi 30 °C a 90 °C. Výhodnými rozpouštědly jsou aceton, dioxan, dimethoxyethan, diethylenglykoldimethylether, dimethylacetamid a dimethylformamid a jejich směsi a rovněž jejich směsi s vodou.
Odštěpení hydroxylové chránící skupiny se provádí metodami, které jsou odborníkům běžně známé. Mohou se provádět bez izolace meziproduktu zpracováním a izolací reakčního produktu. Odštěpení se ale také může provádět v odděleném reakčním stupni. Acylové chránící skupiny se mohou odštěpit příkladně alkalicky a acetalové, ketalové nebo etherové chránící skupiny kyselou hydrolýzou Alkalická nebo kyselá hydrolýza, obzvláště alkalická hydrolýza, se s výhodou provádí ve vodě. Jako báze slouží hydroxidy alkalických kovů, s výhodou hydroxid sodný.
Anorganické a/nebo organické soli, které vznikají v průběhu reakce, se oddělí zpracováním reakčních roztoků s iontoměniči nebo adsorbenty (příkladně Diaion nebo Amberlite XAD-2 nebo -4) a odsolené produkty se dále čistí krystalizací z organických rozpouštědel, obzvláště z ethanolu.
K výrobě sloučenin obecného vzorce II se vychází ze sloučenin popsaných v EP 308 364, (2,3-dihydroxypropyl)monoamid kyseliny 5-amino-2,4,6-trijodisoftalové nebo (2,3-diacetoxypropyl)-monoamid kyseliny 5-amino-2,4,6trijodisoftalové a postupuje se způsobem odborníkům známým (příkladně : Methoden der organischen Chemie, (HoubenVeyl), svazek E5, Carbonsáuren und Carbonsáurederivate, Thieme Verlag, Stuttgart, New York, 1985).
K výrobě obzvláště výhodných sloučenin se Z ve významu atomu chloru se reakce provádí příkladně v nepolárních až polárních, s výhodou mírně polárních, aprotických rozpouštědlech s organickými a/nebo anorganickými halogenidy kyselin, s výhodou chloridy kyselin. Reakce se provádí při teplotách mezi 0 °C a 120 °C, s výhodou při 50 °C až 90 °C. Reakce se může provádět v přítomnosti nebo v nepřítomnosti bázických katalyzátorů jako je pyridin nebo 4-dimethylaminopyridin.
S výhodou se provádí reakce v přítomnosti bázického katalyzátoru v málo polárním aprotickém rozpouštědle, ze kterého se chlorid kyseliny obecného vzorce I v krystalické formě oddělí a může se lehce a v dobrém výtěžku i čistotě izolovat. Výhodnými rozpouštědly jsou ester kyseliny octové, isopropylacetát, dioxan, dimethoxyethan, diethylenglykoldimethylether, dimethylacetamid a dimethylformamid.
-209
Pokud se jako výchozí materiál použije (2,3-dihydroxypropyl)-monoamid kyseliny 5-amino-2,4,6-trijodisoftalové, může se variantně nechat reagovat přednostně s acetoxyacetylchloridem a následně s příkladně anorganickým halogenidem kyseliny thionylchloridem na meziprodukt mono-(2,3-diacetoxyacetoxypropyl)-amidchlorid kyseliny 5-acetoxyacetylmino-2,4,6-trijodisoftalové nebo nejprve s thionylchloridem a následně s acetoxyacetylchloridem na meziprodukt mono-(2-oxo-l,3,2-dioxathiolan-4-ylmethyl)amidchlorid kyseliny 5-acetoxyacetylmino-2,4,6-trijodisoftalové.
Následuj ící příklady maj í předmět vynálezu vysvětlit, aniž by však byl na tyto příklady omezen.
Příklady provedení vynálezu
Přikladl
[(2,3-dihydroxy-N-methyl-propyl)-(2,3-dihydroxypropyl)]-diamid kyseliny 5-hydroxyacetylamino-2,4,6-trijod-isoftalové
1.1) Výroba chloridu kyseliny
1.1.1) Mono-(2,3-diacetoxypropyl)-amid-chlorid kyseliny 5-acetoxyacetylamino-2,4,6-trijodisoftalové
200 g (2,3-diacetoxypropyl)-monoamidu kyseliny 5-amino-2,4,6-trijod-isoftalové se suspenduje v 200 ml dioxanu, přidá se 114,4 g acetoxyacetylchloridu a suspenze se zahřeje na teplotu 90 °C. Vznikne roztok. Po dvou
-21hodinách vykazuje DC v příkladně methylenchlorid/methanol 10 : 3, že aminoskupina výchozí sloučeniny je kvantitativně acylována. Přidá se 49,84 g thionylchloridu a míchá se další dvě hodiny při teplotě 90 °C. DC ve výše uvedeném systému vykazuje potom kvantitativní zreagování chloridu kyseliny. Reakční roztok se destilací ve vakuu odpaří na asi jednu třetinu jeho objemu, přidá se 350 ml esteru kyseliny octové a míchá se 2 hodiny při teplotě místnosti. Vzniká množství krystalizátu. Krystalizát se odfiltruje, promyje se esterem kyseliny octové a vysuší při teplotě 50 °C ve vakuu. Výtěžek činí 212 g, což odpovídá 91 % teorie.
1.1.2) Mono-(2,3-diacetoxypropyl)-amid-chlorid kyseliny 5-acetoxyacetylamino-2,4,6-trij odisoftalové
71,6 g (2,3-diacetoxypropyl)-monoamidu kyseliny 5-amino-2,4,6-trijodisoftalové se suspenduje v 71,6 ml esteru kyseliny octové, přidá se 34,71 g acetoxyacetylchloridu a suspenze se míchá 4 hodiny při vnitřní teplotě asi 82 °C. Potom se přidá 23,3 g thionylchloridu a míchá se dalších 5 hodin při vnitřní teplotě asi 85 °C. Suspenze se potom zředí 200 ml esteru kyseliny octové, ochladí se na teplotu místnosti, krystalizát se odfiltruje, promyje esterem kyseliny octové a vysuší ve vakuu při teplotě 50 °C. Výtěžek činí 75,5 g, což odpovídá 95,5 % teorie.
1.1.3) Mono-(2,3-diacetoxypropyl)-amid-chlorid kyseliny 5-acetoxyacetylamino-2,4,6-trijodisoftalové
71,6 g (2,3-diacetoxypropyl)-monoamidu kyseliny 5-amino-2,4,6-trijodisoftalové se suspenduje v 71,6 ml esteru kyseliny octové, přidá se 34,71 g acetoxyacetylchloridu a 0,54 g 4-dimethylaminopyridinu (DMAP) a suspenze
-22se míchá 2 hodiny při vnitřní teplotě asi 82 °C. Potom se přidá 23,8 g thionylchloridu a míchá se dalších 5 hodin při vnitřní teplotě asi 85 °C. Suspenze se potom zředí 200 ml esteru kyseliny octové, ochladí se na teplotu místnosti, krystalizát se odfiltruje, promyje esterem kyseliny octové a vysuší ve vakuu při teplotě 50 °C. Výtěžek činí 71,8 g, což odpovídá 86 % teorie.
1.1.4) Mono-(2,3-diacetoxypropyl)-amid-chlorid kyseliny 5-acetoxyacetylamino-2,4,6-trijodisoftalové
71,6 g (2,3-diacetoxypropyl)-monoamidu kyseliny 5-amino-2,4,6-trijodisoftalové se suspenduje v 71,6 ml diethylenglykoldimethyletheru, přidá se 27,31 g acetoxyacetylchloridu a suspenze se míchá 8 hodin při vnitřní teplotě asi 95 °C. Vznikne roztok. Potom se přidá 29,74 g thionylchloridu a míchá se dalších 2,5 hodiny při vnitřní teplotě asi 83 °C. Roztok se potom zředí 200 ml esteru kyseliny octové, ochladí se na teplotu místnosti, krystalizát se odfiltruje, promyje esterem kyseliny octové a vysuší ve vakuu při teplotě 50 °C. Výtěžek činí 67,2 g, což odpovídá 87,5 % teorie.
1.1.5) Mono-(2,3-diacetoxypropyl)-amid-chlorid kyseliny 5-acetoxyacetylamino-2,4,6-trij odisoftalové
357 g (2,3-diacetoxypropyl)-monoamidu kyseliny 5-amino-2,4,6-trijodisoftalové se pod zpětným chladičem vaří v 1,6 1 dichlorethanu s 178 ml thionylchloridu po dobu 1,5 hodiny. Ze suspenze vznikne roztok. Tento roztok se ochladí na teplotu místnosti a rozmíchá se s nasyceným roztokem hydrouhličitanu sodného, dokud vodná fáze nereaguje slabě alkalicky. Fáze se oddělí, organická fáze se odpaří až na
-23olej , olej se rozpustí vil esteru kyseliny octové, přidá se 204 g acetoxyacetylchloridu a vaří se asi 8 hodin pod zpětným chladičem. Z roztoku se se vzrůstající intenzitou vylučuje mono-(2,3-diacetoxypropyl)-amid-chlorid kyseliny 5-acetoxyacetylamino-2,4,6-trijodisoftalové. Ochladí se na teplotu místnosti, odsaje se, promyje esterem kyseliny octové a vysuší se ve vakuu při teplotě 50 °C. Výtěžek činí 308 g, což odpovídá 72,3 % teorie.
1.1.6) (2-oxo-l,3,2-dioxathiolan-4-ylmethyl)-monoamidchlorid kyseliny 5-acetoxyacetylamino-2,4,6-trijodisoftalové
119,08 g (2,3-dihydroxypropyl)-monoamidu kyseliny 5-amino-2,4,6-trijodisoftalové se suspenduje v 10,70 ml esteru kyseliny octové, přidá se 85,44 g thionylchloridu a suspenze se zahřeje k varu. Po asi 20 minut vznikne čirý roztok. K tomuto roztoku se v průběhu asi 10 minut přidá 90 g acetoxyacetylchloridu a dále se míchá při teplotě varu. Po asi 4 hodinách krystalizuje produkt z vroucího roztoku reakční směsi. Po asi 8 hodinách je reakce ukončena. Ochladí se na teplotu místnosti, krystalizát se odfiltruje, promyje esterem kyseliny octové a vysuší se ve vakuu při teplotě 50 °C. Výtěžek činí 97,86 g, což odpovídá 67,24 % teorie.
1.1.7) (2-oxo-l,3,2-dioxathiolan-4-ylmethyl)-monoamidchlorid kyseliny 5-acetoxyacetylamino-2,4,6-trijodisoftalové
63,1 g (2,3-dihydroxypropyl)-monoamidu kyseliny 5-amino-2,4,6-trijodisoftalové se suspenduje v 120 ml esteru kyseliny octové, při teplotě asi 5 - 10 °C se postupně přidá 12,5 g thionylchloridu a míchá se 3 hodiny při teplotě místnosti. Suspenze se potom zahřeje k varu, v průběhu 1
-24hodiny se přikape 41 g acetoxyacetylchloridu, přidá se 0,6 g 4-dimethylamino-pyridinu a ohřívá se k varu po dobu 3 hodiny pod zpětným chladičem. Suspenze přechází v roztok. Po uplynutí této doby se k tomuto roztoku v průběhu 30 minut přikape 23,8 g thionylchloridu a vaří se 2 hodiny pod zpětným chladičem. Produkce v této době z roztoku postupně vylučuje jako krystalizát. Přidá se 200 ml esteru kyseliny octové, vaří se dalších 30 minut pod zpětným chladičem, potom se ochladí na teplotu místnosti, krystalizát se odsaje, promyje esterem kyseliny octové a vysuší ve ve vakuu při teplotě 50 °C po dobu 24 hodin. Výtěžek činí 58,5 g, což odpívídá 73,5 % teorie.
1.1.8) Mono-(2,3-diacetoxypropyl)-amid-chlorid kyseliny 5-acetoxyacetylamino-2,4,6-trijodisoftalové
63,1 g (2,3-dihydroxypropyl)-monoamidu kyseliny 5-amino-2,4,6-trijodisoftalové se suspenduje ve 100 ml esteru kyseliny octové, přidá se 60,4 g acetoxyacetylchloridu a 1 g 4-dimethylaminopyridinu a suspenze se vaří pod zpětným chladičem. Suspenze postupně přechází v roztok. Po asi 4 hodinách je acylace ukončena. Přidá se 14,7 ml thionylchloridu a vaří se dalších 5 hodin pod zpětným chladičem. Začíná se vylučovat krystalický produkt. Ke z intenzívnění vzniku krystalizátu se přidá dalších 200 ml esteru kyseliny octové, ochladí se na teplotu místnosti a domíchává se po dobu 2 hodiny. Krystalizát se odsaje, promyje esterem kyseliny octové a vysuší ve vakuu při teplotě 50 °C. Výtěžek činí 64,8 g, což odpovídá 68,2 % teorie.
1.2) Výroba [(2,3-dihydroxy-N-methyl-propyl)-(2,3-dihydroxy-propyl)]-diamid kyseliny 5-hydroxyacetylamino2,4,6-trij odisoftalové.
1.2.1) 500 g mono-(2,3-diacetoxypropyl)-amid-chloridu kyseliny 5-acetoxyacetylamino-2,4,6-trijodisoftalové (přiklad 1.1.1) se suspenduje v 1300 ml acetonu, přidá se 69,2 g N-methyl-aminopropandiolu a 188,55 g Na2C0^ x 10 H20 a suspenze se vaří 1 hodinu pod zpětným chladičem. Anorganické soli se odfiltrují a k filtrátu se při teplotě 50 °C v průběhu asi 1 hodiny přidá celkem 100 ml roztoku hydroxidu sodného o koncentraci 50 % hmotnostních. Roztok se potom upraví pomocí 27 ml 11,5-normální kyseliny chlorovodíkové na pH 7, odsolí se pomocí iontoměničů, vodný eluát se odpaří ve vakuu až na olej a tento olej se krystalizuje ze 2 1 ethanolu při teplotě varu. Výtěžek činí 295,6 g, což odpovídá 63,5 % teorie.
1.2.2) 90 g mono-(2,3-diacetoxypropyl)-amid-chloridu kyseliny 5-acetoxyacetylamino-2,4,6-trijodisoftalové (příklad 1.1.2) se rozpustí v 260 ml dioxanu, přidá se 47,3 g Na2C0g x 10 H20 a 13,86 g N-methyl-aminopropandiolu a míchá se 3 hodiny při teplotě místnosti. Anorganické soli se odsají, filtrát se odpaří ve vakuu na olej, tento olej se rozpustí v 200 ml vody a při teplotě 40 °C se postupně přidá 35 ml roztoku hydroxidu sodného o koncentraci 50 % hmotnostních. Vodný roztok se potom upraví pomocí asi 6 ml 11,5-normální kyseliny chlorovodíkové na pH 7, odsolí se pomocí iontoměničů, vodný eluát se odpaří ve vakuu až na olej a tento olej se krystalizuje ze 350 ml ethanolu při teplotě varu. Výtěžek činí 51,8 g, což odpovídá 68 % teorie.
1.2.3) 100 g mono-(2-oxo-l,3,2-dioxathiolan-4-ylmethyl)
-26-monoamid-chloridu kyseliny 5-acetoxyacetylamino-2,4,6trijodisoftalové (příklad 1.1.7) se suspenduje v 500 ml acetonu, přidá se 14,5 g methyl-aminopropandiolu a 39,5 g Na2C03 x 10 H20 a vaří se 1 hodinu pod zpětným chladičem. Potom se ochladí na teplotu místnosti, anorganické soli se odfiltrují, filtrát se důkladně odpaří za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v 300 ml vody. K vodnému roztoku se potom při teplotě 40 °C postupně přidá asi 20 ml hydroxidu sodného o koncentraci 50 % hmotnostních a a přitom se hodnota pH udržuje mezi 10 a 12. Bázický roztok se následně odsolí pomocí katexových a anexových iontoměničů, vodný eluát se odpaří na olej a tento olej se krystalizuje z asi 300 ml ethanolu. Výtěžek činí 61,5 g, což odpovídá 63 % teorie.
Příklad 2 (2,3-dihydroxypropyl)-[N-bis(2-hydroxyethyl)]-diamid kyseliny 5-hydroxyacetylamino-2,4,6-trijodisoftalové
2.1) 100 g (2-oxo-1,3,2-dioxathiolan-4-ylmethyl)-monoamidchloridu kyseliny 5-acetoxyacetylamino- 2,4,6-trijodisoftalové (příklad 1.1.7) se suspenduje v 500 ml acetonu, přidá se 39,5 g dekahydrátu uhličitanu sodného a 14,5 g diethanolaminu a vaří se jednu hodinu pod zpětným chladičem. Potom se ochladí na teplotu místnosti, anorganické soli se odfiltrují, filtrát se důkladně odpaří za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v 300 ml vody. Při teplotě 40 °C se vodný roztok postupně smíchá s asi 20 ml vodného roztoku hydroxidu sodného o koncentraci 50 % hmotnostních a pH hodnota se přitom udržuje mezi 10 a 12. Bázický roztok se následně odsolí na kationto- a aniontoměniči, vodný elulát se odpaří až na olej a tento olej se krystaluje z asi 300 ml
-27ethanolu. Výtěžek činí 68,6 g, což odpovídá 70,3 % teorie.
2.2) 95 g mono-(2,3-diacetoxyacetoxypropyl)-amid-chloridu kyseliny 5-acetoxyacetylamino-2,4,6-trijodisoftalové (příklad 1.1.8) se suspenduje v 500 ml acetonu přidá se 31,5 g dekahydrátu uhličitanu sodného a 11,6 g diethanolaminu a vaří se jednu hodinu pod zpětným chladičem. Potom se ochladí na teplotu místnosti, anorganické soli se odfiltrují, filtrát se důkladně odpaří za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v 300 ml vody. Při teplotě 40 °C se vodný roztok postupně smíchá s asi 16 ml vodného roztoku hydroxidu sodného o koncentraci 50 % hmotnostních a pH hodnota se přitom udržuje mezi 10 a 12. Bázický roztok se následně odsolí na kationto- a aniontoměniči, vodný elulát se odpaří až na olej a tento olej se krystaluje z asi 300 ml ethanolu. Výtěžek činí 51 g, což odpovídá 65,7 % teorie.
Příklad 3
Injekční roztok pro počítačovou tomografii
683,7 g bezvodé a apyrogení substance podle příkladu 1 se přidá k 500 ml apyrogení vody, obsahující 10 mmol tris(trishydroxyaminomethanu) a 100 mg Na2Ca EDTA, rozpustí se za tepla, ochladí, pomocí 1 n HC1 se upraví pH na 6,8 a doplní se apyrogení vodou na 1000 ml. Roztok se po dávkách 200 ml plní do skleněných lahví o obsahu 250 ml, těsně se uzavře pryžovou zátkou, ováže a sterilizuje se teplem po dobu 20 minut při teplotě 121 °C.
-28Příklad 4
Použití pro počítačovou tomografii
Produkt podle příkladu 3 se intravenózně injikuje pacientům v dávce 2 ml/kg při injekční rychlosti 4 ml/s^f. 25 sekund po počátku injikování se oblast jater skanuje od kraniální po kaudální oblast při síle vrstvy 0,5 cm a posuvu stolu 0,7 cm/s^éj?/ po dobu 30 sekund při zádrži dechu spirálním CT. Získá se zobrazení abdomenu v oblasti jater ve 30 vrstvách, kde dobře krví protékané oblasti vykazují zvýšenou absorbci paprsků. Tímto způsobem se určitá onemocněni jater rozpoznají podstatně lépe než bez použití kontrastních prostředků.
Příklad 5
Použití pro počítačovou tomografii ml produktu podle příkladu 3 se zředí 970 ml pitné vody. Roztok se pomalu vypije před vyšetřením abdomenu pomocí počítačové tomografie v průběhu jedné hodiny. Žaludek a střeva jsou v počítačové tomografii díky kontrastnímu prostředku lépe ohraničené.

Claims (16)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1, Sloučeniny obecného vzorce I
    - R1 methylový zbytek a R2 2,3-dihydroxypropylový zbytek nebo
    -R1 a R2 znamená vždy 2-hydroxyethylový zbytek.
  2. 2. Způsob výroby sloučenin obecného vzorce I, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II
    kde
    x1, X2 a X3 znamenají chránící skupiny hydroxyskupin a
    Z reaktivní kyselinový nebo esterový zbytek, nechá reagovat v polárním rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel, obsahující nejméně jedno polární rozpouštědlo při teplotě 0 až 120 °C, případně v přítomnosti pomocné báze s diethanolaminem nebo N-methylamino-propandiolem a následně se známým způsobem odštěpí hydroxylové chránící skupiny.
  3. 3. Způsob výroby sloučenin obecného vzorce I, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce III
    kde
    X1, X2 a X3 znamenaj í chránící skupiny hydroxyskupin z nechá reagovat v polárním rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel, obsahující nejméně jedno polární rozpouštědlo při teplotě 0 až 120 °C, v přítomnosti pomocné báze s diethanolaminem nebo N-methylamino-propandiolem a následně se známým způsobem odštěpí chránící skupiny hydroxyskupin.
  4. 4. Způsob podle nároku 2 nebo 3, vyznačující se t í m, že nejméně jedna ze skupin X1, X2 nebo X2 znamená acetylový zbytek nebo acetoxyacetylový zbytek.
  5. 5. Způsob podle nároku 2 nebo 3,
    O 3v vyznačující se tím, že X aX společné znamenaj í zbytek vzorce ft neboU
    -C--S- .
  6. 6. Způsob podle nároku 2 nebo 3, vyznačující se tím, že pomocná báze je triethanolamin, tributylamin, uhličitan sodný nebo uhličitan draselný.
  7. 7. Způsob podle nároku 2 nebo 3, vyznačující se tím, že jako rozpouštědla se použij i aceton, dioxan, dimethoxyethan, diethylenglykoldimethylether, dimethylacetamid a dimethylformamid nebo směsi těchto rozpouštědel.
  8. 8. Způsob podle nároku 2 nebo 3, vyznačující se tím, že se reakce provádí v přítomnosti vody.
  9. 9. Farmaceutické prostředky, obsahující nejméně jednu sloučeninu obecného vzorce I.
  10. 10. Farmaceutické prostředky podle nároku 9, obsahující nejméně jednu sloučeninu obecného vzorce I spolu s vápníkovým komplexem kyseliny ethylendiaminpentaoctové.
  11. 11. Farmaceutické prostředky podle nároku 9, obsahuj ící nejméně jednu sloučeninu obecného vzorce I spolu s cévními dilatátory a/nebo látkami tlumícími krvácení.
  12. 12. Použití sloučenin obecného vzorce I k výrobě rentgenových kontrastních prostředků.
  13. 13. Použití sloučenin obecného vzorce I podle nároku 12 k výrobě rentgenových kontrastních prostředků pro počítačovou tomografii.
  14. 14. Použití sloučenin obecného vzorce I podle nároku 12 k výrobě rentgenových kontrastních prostředků pro urografii, myelografii a/nebo intervenční radiologii.
  15. 15. Použití sloučenin obecného vzorce I podle nároku 12 a 13 k výrobě rentgenových kontrastních prostředků pro intervenční radiologii pomocí počítačové tomografie.
  16. 16. Použití sloučenin obecného vzorce I podle nároku 12 k výrobě rentgenových kontrastních prostředků pro diagnostické zobrazení žaludečního a střevního traktu a/nebo jater.
CZ0291599A 1997-02-18 1998-02-16 Disubstituované bicyklické heterocyklické deriváty CZ297768B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19706229A DE19706229A1 (de) 1997-02-18 1997-02-18 Disubstituierte bicyclische Heterocyclen, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE1997151939 DE19751939A1 (de) 1997-11-24 1997-11-24 Disubstituierte bicyclische Heterocyclen, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ291599A3 true CZ291599A3 (cs) 2000-06-14
CZ297768B6 CZ297768B6 (cs) 2007-03-28

Family

ID=26034058

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ0291599A CZ297768B6 (cs) 1997-02-18 1998-02-16 Disubstituované bicyklické heterocyklické deriváty

Country Status (38)

Country Link
EP (1) EP0966454B1 (cs)
JP (1) JP3343359B2 (cs)
KR (1) KR100619458B1 (cs)
CN (1) CN1088702C (cs)
AR (1) AR010896A1 (cs)
AT (1) ATE239712T1 (cs)
AU (1) AU742593C (cs)
BG (1) BG64558B1 (cs)
BR (1) BR9807843B1 (cs)
CA (1) CA2277949C (cs)
CO (1) CO4920237A1 (cs)
CZ (1) CZ297768B6 (cs)
DE (2) DE59808281D1 (cs)
DK (1) DK0966454T3 (cs)
EA (1) EA003697B1 (cs)
EE (1) EE04716B1 (cs)
EG (1) EG24144A (cs)
ES (1) ES2199426T4 (cs)
FR (1) FR08C0025I2 (cs)
HR (1) HRP980082B1 (cs)
HU (1) HU223754B1 (cs)
IL (1) IL130812A (cs)
LT (1) LTC0966454I2 (cs)
LU (1) LU91437I2 (cs)
MY (1) MY129408A (cs)
NL (1) NL300349I2 (cs)
NO (3) NO313879B1 (cs)
NZ (1) NZ337323A (cs)
PE (1) PE121699A1 (cs)
PL (1) PL195551B1 (cs)
PT (1) PT966454E (cs)
RS (1) RS49686B (cs)
SA (1) SA98190047B1 (cs)
SI (1) SI0966454T1 (cs)
SK (1) SK285432B6 (cs)
TR (1) TR199902017T2 (cs)
TW (1) TW588047B (cs)
WO (1) WO1998037075A1 (cs)

Families Citing this family (173)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999026933A1 (en) * 1997-11-26 1999-06-03 Axys Pharmaceuticals, Inc. Substituted amidinoaryl derivatives and their use as anticoagulants
WO1999040072A1 (de) * 1998-02-03 1999-08-12 Boehringer Ingelheim Pharma Kg 5-gliedrige benzokondensierte heterocyclen als antithrombotika
US6114532A (en) * 1998-02-03 2000-09-05 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Bicyclic heterocycles, the preparation thereof, and their use as pharmaceuticals
NZ506507A (en) * 1998-02-09 2003-08-29 Dimensional Pharm Inc Heteroaryl amidine, methylamidine or guanidine derivatives useful as urokinase inhibitors
US6291514B1 (en) 1998-02-09 2001-09-18 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl amidines, methylamidines and guanidines, preparation thereof, and use thereof as protease inhibitors
TWI248435B (en) * 1998-07-04 2006-02-01 Boehringer Ingelheim Pharma Benzimidazoles, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US6248770B1 (en) 1998-07-09 2001-06-19 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Benzimidazoles having antithrombotic activity
PL351767A1 (en) * 1999-02-09 2003-06-16 Dimensional Pharmaceuticals 3 Heteroaryl amidines, methylamidines and guanidines as protease inhibitors
DE19907813A1 (de) * 1999-02-24 2000-08-31 Boehringer Ingelheim Pharma Substituierte bicyclische Heterocyclen, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
AR023510A1 (es) 1999-04-21 2002-09-04 Astrazeneca Ab Un equipo de partes, formulacion farmaceutica y uso de un inhibidor de trombina.
DE19939463A1 (de) * 1999-08-20 2001-02-22 Boehringer Ingelheim Pharma Aminocarbonyl-substituierte Benzimidazolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US6512000B1 (en) 1999-08-20 2003-01-28 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Aminocarbonyl-substituted benzimidazoles having tryptase-inhibitory activity
PT1220844E (pt) * 1999-09-24 2003-08-29 Boehringer Ingelheim Pharma Derivados de benzimidazole substituidos como arilssulfonamida e sua utilizacao como inibidores de triptase
DE19945787A1 (de) 1999-09-24 2001-03-29 Boehringer Ingelheim Pharma Arylsulfonamid-substituierte Benzimidazolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US6413990B1 (en) 1999-09-24 2002-07-02 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Arylsulphonamide-substituted benzimidazoles having tryptase-inhibiting activity
DE19945810A1 (de) * 1999-09-24 2001-03-29 Boehringer Ingelheim Pharma Substituierte Benzimidazolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US6407130B1 (en) 1999-11-10 2002-06-18 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Carboxamide-substituted benzimidazoles having tryptase-inhibiting activity
US6451832B2 (en) 1999-12-23 2002-09-17 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Benzimidazoles with antithrombotic activity
US6448281B1 (en) * 2000-07-06 2002-09-10 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Viral polymerase inhibitors
RU2270192C2 (ru) 2001-04-19 2006-02-20 Эйсай Ко., Лтд. Производные 2-иминопирролидина
DE10133786A1 (de) * 2001-07-16 2003-02-06 Boehringer Ingelheim Pharma Verwendung von Thrombin-Inhibitoren zur Behandlung von Arthritis
EP1485094B2 (de) * 2002-03-07 2020-03-25 Boehringer Ingelheim International GmbH Oral zu applizierende darreichungsform für 3- [(2-{[4-(hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1h-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino] -propionsäure-ethylester oder dessen salze
US20030181488A1 (en) * 2002-03-07 2003-09-25 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Administration form for the oral application of 3-[(2-{[4-(hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionic acid ethyl ester and the salts thereof
DE10235639A1 (de) * 2002-08-02 2004-02-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Prodrugs von 1-Methyl-2-(4-amidinophenylaminomethyl)-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-(N-2-pyridyl-N-2-hydroxycarbonylethyl)-amid, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US7122580B2 (en) 2002-08-09 2006-10-17 Transtech Pharma, Inc. Aryl and heteroaryl compounds and methods to modulate coagulation
PE20040804A1 (es) 2002-12-19 2004-12-31 Boehringer Ingelheim Pharma DERIVADOS DE CARBOXAMIDAS COMO INHIBIDORES DEL FACTOR Xa
US7429597B2 (en) 2002-12-23 2008-09-30 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg Substituted nitrogen-containing heterobicycles, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
DE10260730A1 (de) 2002-12-23 2004-07-01 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue substituierte stickstoffhaltige Heterobicyclen, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
EP1602646A4 (en) 2003-02-19 2010-07-28 Eisai R&D Man Co Ltd PROCESS FOR PREPARING CYCLIC BENZAMIDINE DERIVATIVES
DE10310278A1 (de) * 2003-03-10 2004-09-23 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue aromatische Bicyclen, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
WO2004093881A2 (en) * 2003-04-24 2004-11-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of dipyridamole or mopidamole for treatment and prevention of thrombo-embolic diseases and disorders caused by excessive formation of thrombin and/or by elevated expression of thrombin receptors
US7544699B2 (en) 2003-08-08 2009-06-09 Transtech Pharma, Inc. Aryl and heteroaryl compounds, compositions, and methods of use
WO2005014532A1 (en) * 2003-08-08 2005-02-17 Transtech Pharma, Inc. Aryl and heteroaryl compounds, compositions and methods of use
US7208601B2 (en) 2003-08-08 2007-04-24 Mjalli Adnan M M Aryl and heteroaryl compounds, compositions, and methods of use
DE10337697A1 (de) * 2003-08-16 2005-03-24 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Tablette enthaltend 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenyl-amino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethylester oder dessen Salze
DE10339862A1 (de) 2003-08-29 2005-03-24 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)- phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethylester-Methansulfonat und dessen Verwendung als Arzneimittel
DE10341043A1 (de) * 2003-09-03 2005-03-31 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue oral zu applizierende Darreichungsform für 3-[(2-{[4-Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethylester und dessen Salze
EP1609784A1 (de) * 2004-06-25 2005-12-28 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG Verfahren zur Herstellung von 4-(Benzimidazolylmethylamino)-Benzamidinen
US20060222640A1 (en) * 2005-03-29 2006-10-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh New pharmaceutical compositions for treatment of thrombosis
DE102005020002A1 (de) * 2005-04-27 2006-11-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Physiologisch verträgliche Salze von 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethylester
DE102005025728A1 (de) * 2005-06-04 2006-12-07 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Polymorphe von 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-Propionsäure-ethylester
ATE485269T1 (de) 2005-06-27 2010-11-15 Bristol Myers Squibb Co C-verknüpfte zyklische antagonisten des p2y1- rezeptors mit eignung bei der behandlung thrombotischer leiden
DE102005061624A1 (de) * 2005-12-21 2007-06-28 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verbessertes Verfahren zur Herstellung von Salzen von 4-(Benzimidazolylmethylamino)-Benzamidinen
DE102005061623A1 (de) * 2005-12-21 2007-06-28 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verbessertes Verfahren zur Herstellung von 4-(Benzimidazolylmethylamino)-Benzamidinen und deren Salzen
US8044242B2 (en) 2006-03-09 2011-10-25 Bristol-Myers Squibb Company 2-(aryloxy) acetamide factor VIIa inhibitors useful as anticoagulants
EP2061756B1 (en) 2006-06-08 2013-09-25 Bristol-Myers Squibb Company 2-aminocarbonylphenylamino-2-phenilacetamides as factor viia inhibitors useful as anticoagulants
CA2657269A1 (en) * 2006-07-17 2008-01-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh New indications for direct thrombin inhibitors
JP2009543842A (ja) * 2006-07-17 2009-12-10 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 心臓血管分野における直接トロンビン阻害薬のための新規適応
US20100087488A1 (en) * 2006-10-10 2010-04-08 Boehringer Ingelheim International Gmgh Physiologically Acceptable Salts of 3-[(2--1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionic acid ethyl ester
ES2546815T3 (es) 2006-12-15 2015-09-28 Bristol-Myers Squibb Company Análogos de arilpropilamida, arilacrilamida, arilpropinamida o arilmetilurea como inhibidores del factor XIa
PE20081775A1 (es) 2006-12-20 2008-12-18 Bristol Myers Squibb Co Compuestos macrociclicos como inhibidores del factor viia
EP1956018A1 (de) 2007-02-06 2008-08-13 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Verfahren zur Herstellung eines Benzimidazolderivats
CA2684644A1 (en) 2007-04-23 2008-10-30 Sanofi-Aventis Quinoline-carboxamide derivatives as p2y12 antagonists
WO2009018405A1 (en) * 2007-07-31 2009-02-05 Mallinckrodt Inc. Integrated photoactive agents and uses thereof
EP2238128B1 (en) 2007-12-26 2012-08-22 Sanofi Heterocyclic pyrazole-carboxamides as p2y12 antagonists
CZ305085B6 (cs) * 2008-03-14 2015-04-29 Zentiva, K.S. Způsob přípravy dabigatranu
AU2009272796A1 (en) * 2008-07-14 2010-01-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for manufacturing medicinal compounds containing dabigatran
CA2734804A1 (en) * 2008-08-19 2010-02-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of dabigatranetexilate for treating patients with pulmonary hypertension
CZ2008669A3 (cs) * 2008-10-24 2010-05-05 Zentiva, A. S. Zpusob prípravy dabigatranu a jeho meziprodukty
MX2011007301A (es) * 2009-02-02 2011-08-03 Boehringer Ingelheim Int Dabigatran liofilizado.
EP2429520A1 (en) 2009-05-14 2012-03-21 Boehringer Ingelheim International GmbH New combination therapy in treatment of oncological and fibrotic diseases
DK2470187T3 (da) 2009-08-24 2013-10-28 Boehringer Ingelheim Int Nødintervention med aktivt kul ved dabigatranetexilatoverdosering
CN102050815B (zh) * 2009-11-06 2014-04-02 北京美倍他药物研究有限公司 作为前药的达比加群的酯衍生物
CN102050814B (zh) * 2009-11-06 2014-05-28 北京美倍他药物研究有限公司 达比加群的酯衍生物
US8399678B2 (en) 2009-11-18 2013-03-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for the manufacture of dabigatran etexilate
TWI513466B (zh) 2010-01-20 2015-12-21 Boehringer Ingelheim Int 抗凝血劑解毒劑
HUP1000069A2 (en) 2010-02-02 2012-05-02 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan M Kod Ruszvunytarsasag New salts for the preparation of pharmaceutical composition
JP5844287B2 (ja) 2010-02-11 2016-01-13 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ 第ｘｉａ因子阻害剤としてのマクロ環
CA2791561A1 (en) 2010-03-01 2011-09-09 Ratiopharm Gmbh Dabigatran etexilate-containing oral pharmaceutical composition
JP2013521318A (ja) 2010-03-08 2013-06-10 ラティオファルム ゲー・エム・ベー・ハー ダビガトランエテキシラートを含有する医薬組成物
ES2631980T3 (es) 2010-07-01 2017-09-07 Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Formas de dosificación orales farmacéuticas que comprenden dabigatrán etexilato y sus sales farmacéuticamente aceptables
EP2937343A1 (en) 2010-07-09 2015-10-28 Esteve Química, S.A. Process of preparing a thrombin specific inhibitor
WO2012004397A1 (en) 2010-07-09 2012-01-12 Esteve Química, S.A. Intermediates and process for preparing a thrombin specific inhibitor
WO2012027543A1 (en) 2010-08-25 2012-03-01 Teva Pharmaceuticals Usa, Inc. Solid state forms of dabigatran etexilate, dabigatran etexilate mesylate and processes for preparation thereof
WO2012077136A2 (en) 2010-12-06 2012-06-14 Msn Laboratories Limited Process for the preparation of benzimidazole derivatives and its salts
KR20140048079A (ko) 2011-02-01 2014-04-23 교와 핫꼬 기린 가부시키가이샤 축환 복소환 유도체
EA201301090A1 (ru) 2011-03-30 2014-05-30 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Антидоты антикоагулянтов
HUP1100244A2 (hu) 2011-05-11 2012-11-28 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Muekoedoe Reszvenytarsasag Gyógyszeripari intermedierek és eljárás elõállításukra
CN102250099B (zh) * 2011-05-16 2013-10-16 中国药科大学 一类非肽类抗凝血酶抑制剂、其制法以及医药用途
CN102838588B (zh) * 2011-06-24 2014-03-19 中国药科大学 一类可用于口服的凝血酶抑制剂、其制法以及医药用途
DK2550966T3 (en) * 2011-07-25 2017-02-06 Dritte Patentportfolio Beteili Dabigatran amidoxic acid esters as prodrugs and their use as a drug
TW201311689A (zh) 2011-08-05 2013-03-16 必治妥美雅史谷比公司 作為因子ｘｉａ抑制劑之新穎巨環化合物
TW201319068A (zh) 2011-08-05 2013-05-16 必治妥美雅史谷比公司 作為ｘｉａ因子抑制劑之環狀ｐ１接合劑
WO2013024394A1 (en) * 2011-08-12 2013-02-21 Alembic Pharmaceuticals Limited Novel reference markers of dabigatran etexilate
CN102993174A (zh) * 2011-09-08 2013-03-27 天津药物研究院 作为前药的达比加群的酯衍生物
CN102993175B (zh) * 2011-09-08 2014-08-13 天津药物研究院 达比加群的酯衍生物及其制备方法和用途
LT2766346T (lt) 2011-10-14 2017-06-12 Bristol-Myers Squibb Company Pakeistieji tetrahidroizochinolino junginiai, kaip faktoriaus xia inhibitoriai
IN2014CN02805A (cs) 2011-10-14 2015-07-03 Bristol Myers Squibb Co
IN2014CN02806A (cs) 2011-10-14 2015-07-03 Bristol Myers Squibb Co
CA2860098A1 (en) 2011-12-22 2013-06-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Immediate release multi unit pellet system
US9212166B2 (en) 2012-01-20 2015-12-15 Cadila Healthcare Limited Process for the preparation of dabigatran etexilate mesylate and polymorphs of intermediates thereof
JP2015504903A (ja) 2012-01-24 2015-02-16 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 新規の経口投与用ダビガトラン製剤
BR112014020474B1 (pt) 2012-02-21 2022-03-29 Esteve Pharmaceuticals, S.A. Composições farmacêuticas orais de etexilato de dabigatrana
EP2631234A1 (en) 2012-02-23 2013-08-28 Esteve Química, S.A. Solid forms of dabigatran etexilate mesylate and processes for their preparation
WO2013144971A1 (en) 2012-03-27 2013-10-03 Cadila Healthcare Limited New solid forms of dabigatran etexilate bisulfate and mesylate and processes to prepare them
WO2013150545A2 (en) 2012-04-02 2013-10-10 Msn Laboratories Limited Process for the preparation of benzimidazole derivatives and salts thereof
CN103387566B (zh) * 2012-05-09 2015-09-09 上海医药工业研究院 制备3-[[[2-[[(4-氰基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1h-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯的方法
CN103420980A (zh) * 2012-05-22 2013-12-04 北京美倍他药物研究有限公司 达比加群衍生物
WO2014001220A1 (en) 2012-06-25 2014-01-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for prevention of stroke
JP2015522596A (ja) * 2012-07-16 2015-08-06 インテルキム、ソシエダッド アノニマ ダビガトランエテキシラートの合成のための中間体を調製する方法及び該中間体の結晶形
CN102766134B (zh) * 2012-07-19 2014-06-25 北京普禄德医药科技有限公司 达比加群的酯衍生物及其制备方法和用途
CN104619707A (zh) * 2012-07-31 2015-05-13 协和发酵麒麟株式会社 稠环杂环化合物
KR20150038372A (ko) 2012-08-03 2015-04-08 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 인자 XIa 억제제로서의 디히드로피리돈 P1
CA2880898A1 (en) 2012-08-03 2014-02-06 Bristol-Myers Squibb Company Dihydropyridone p1 as factor xia inhibitors
WO2014041559A2 (en) * 2012-08-27 2014-03-20 Glenmark Pharmaceuticals Limited; Glenmark Generics Limited Process for the preparation of dabigatran etexilate and intermediates thereof
EP2722033A1 (en) 2012-10-19 2014-04-23 Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. Pharmaceutical Compositions of Dabigatran Free Base
WO2014060561A1 (en) 2012-10-19 2014-04-24 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. Oral pharmaceutical formulations comprising dabigatran
US9399616B2 (en) 2012-10-22 2016-07-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for the manufacture of 4-aminobenzoamidine dihydrochloride
US10077251B2 (en) 2012-10-29 2018-09-18 Biophore India Pharmaceuticals Pvt. Ltd. Process for the synthesis of Dabigatran Etexilate and its intermediates
US9533971B2 (en) 2012-10-29 2017-01-03 Biophore India Pharmaceuticals Pvt. Ltd Process for the synthesis of dabigatran and its intermediates
CN102977077A (zh) * 2012-11-28 2013-03-20 浙江燎原药业有限公司 一种达比加群酯中间体的制备方法
EP2740471B1 (en) 2012-12-07 2015-05-27 Hexal AG Oral pharmaceutical composition comprising dabigatran etexilate
CN103044404A (zh) * 2013-01-14 2013-04-17 中国药科大学 达比加群衍生物、其制法及抗血栓用途
JP6479763B2 (ja) 2013-03-25 2019-03-06 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ 第ｘｉａ因子阻害剤としての置換アゾール含有のテトラヒドロイソキノリン
CN103224469A (zh) * 2013-05-16 2013-07-31 上海应用技术学院 一种以含氟基团修饰的苯环为中心的达比加群酯类似物及其合成方法
JP2016520110A (ja) 2013-06-03 2016-07-11 バイエル ファーマ アクチエンゲゼルシャフト 置換ベンゾキサゾール
UY35592A (es) * 2013-06-03 2014-12-31 Bayer Pharma AG Benzoxazoles sustituidos
CN103288744A (zh) * 2013-06-04 2013-09-11 上海应用技术学院 一种含氟基团修饰的达比加群酯类似物及其合成方法
EP2853260A1 (en) 2013-09-27 2015-04-01 ratiopharm GmbH Pharmaceutical preparation comprising dabigatran etexilate bismesylate
JP6505727B2 (ja) 2014-01-31 2019-04-24 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ ヘテロ環式ｐ２’基を有する第ｘｉａ因子阻害剤としてのマクロ環
NO2760821T3 (cs) 2014-01-31 2018-03-10
WO2015128875A2 (en) 2014-02-26 2015-09-03 Megafine Pharma (P) Ltd. A process for preparation of dabigatran etexilate mesylate and intermediates thereof
WO2015137680A1 (ko) * 2014-03-10 2015-09-17 동아에스티 주식회사 뇌졸중 및 전신색전증 치료 또는 예방용 약학적 조성물
WO2015145462A1 (en) 2014-03-26 2015-10-01 Cadila Healthcare Limited Pharmaceutical compositions of dabigatran
EP2929884A1 (en) 2014-04-11 2015-10-14 Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. Pharmaceutical combinations of dabigatran and h2-receptor antagonists
US10130618B2 (en) 2014-04-11 2018-11-20 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Pharmaceutical combinations of dabigatran and proton pump inhibitors
CN104230888A (zh) * 2014-06-03 2014-12-24 长春工业大学 一种苯并咪唑化合物的制备方法
CN105218519A (zh) * 2014-06-04 2016-01-06 天津药物研究院 一种达比加群酯中间体的制备方法
CN104003977B (zh) * 2014-06-05 2016-04-13 雅本化学股份有限公司 N-(2-氯甲基-1-甲基-1h-苯并咪唑-5-酰基)-n-(吡啶-2-基) -3-氨基丙酸乙酯的制备方法
DE102014108210A1 (de) 2014-06-11 2015-12-17 Dietrich Gulba Rodentizid
CN104045628B (zh) * 2014-06-13 2019-04-09 深圳翰宇药业股份有限公司 苯并咪唑衍生物的纯化方法
CN105315257A (zh) * 2014-06-24 2016-02-10 华仁药业股份有限公司 一种达比加群酯的合成及纯化方法
WO2016019849A1 (zh) * 2014-08-06 2016-02-11 四川海思科制药有限公司 一种达比加群烷酯衍生物及其制备方法和在药学上的用途
WO2016019848A1 (zh) * 2014-08-06 2016-02-11 四川海思科制药有限公司 一种达比加群硫酯衍生物及其制备方法和在药学上的用途
NO2721243T3 (cs) 2014-10-01 2018-10-20
WO2016070696A1 (zh) 2014-11-03 2016-05-12 杭州领业医药科技有限公司 达比加群酯或其盐的投药制剂及其制备方法
CN104592204B (zh) * 2014-12-26 2017-05-17 华润赛科药业有限责任公司 达比加群衍生物及其制备方法和用途
CN104650037A (zh) * 2014-12-30 2015-05-27 青岛黄海制药有限责任公司 一种达比加群酯的合成方法
TR201502223A2 (tr) 2015-02-25 2016-09-21 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Dronedaron ve dabigatranın farmasötik kombinasyonları.
CN104628733A (zh) * 2015-03-02 2015-05-20 中国药科大学 四氢苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪类凝血酶抑制剂
US10160750B2 (en) 2015-06-19 2018-12-25 Bristol-Myers Squibb Company Diamide macrocycles as factor XIa inhibitors
CN104987323B (zh) * 2015-07-10 2017-08-22 浙江美诺华药物化学有限公司 一种达比加群酯的制备方法
MA42480A (fr) 2015-07-20 2018-05-30 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret As Préparations pharmaceutiques de dabigatran sous forme de base libre
ES2871111T3 (es) 2015-07-29 2021-10-28 Bristol Myers Squibb Co Inhibidores macrocíclicos del factor XIa que contienen un grupo P2' no aromático
US10336730B2 (en) 2015-08-05 2019-07-02 Bristol-Myers Squibb Company Substituted glycine derived FXIA inhibitors
CN105294651A (zh) * 2015-09-23 2016-02-03 烟台东诚药业集团股份有限公司 一种用于合成制备达比加群酯脒化中间体的方法
CN106866626A (zh) * 2015-12-14 2017-06-20 天津药物研究院有限公司 一种达比加群酯中间体的制备方法
CN105481831B (zh) * 2015-12-16 2018-06-12 开封明仁药业有限公司 一种制备达比加群酯中间体的方法
WO2017111637A1 (en) 2015-12-23 2017-06-29 Zaklady Farmaceutyczne Polpharma Sa Pharmaceutical composition comprising dabigatran or a pharmaceutically acceptable salt thereof
CN105566297A (zh) * 2015-12-31 2016-05-11 哈药集团技术中心 一种达比加群酯甲磺酸盐的制备方法
CN109195973A (zh) 2016-03-02 2019-01-11 百时美施贵宝公司 具有因子xia抑制活性的二酰胺大环类化合物
CN105669651B (zh) * 2016-03-07 2018-03-06 山东罗欣药业集团股份有限公司 一种甲磺酸达比加群酯的制备工艺
CN106397400A (zh) * 2016-04-14 2017-02-15 江苏康缘药业股份有限公司 一种达比加群酯的制备方法
TR201606697A2 (tr) 2016-05-20 2017-12-21 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Dabi̇gatranin yeni̇ oral farmasöti̇k formülasyonlari
CN106349221A (zh) * 2016-08-29 2017-01-25 常州市阳光药业有限公司 高纯度达比加群酯的制备方法
WO2018104387A1 (en) 2016-12-07 2018-06-14 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. Multilayered tablet compositions of dabigatran
TR201617984A2 (tr) 2016-12-07 2018-06-21 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Dabi̇gatranin farmasöti̇k kompozi̇syonlari
JP2018184375A (ja) 2017-04-27 2018-11-22 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ダビガトランエテキシラート又は医薬的に許容されるその塩を含む錠剤及びその製造方法
WO2019004980A2 (en) 2017-05-10 2019-01-03 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi SOLID ORAL PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS OF DABIGATRAN DEXILATE
TR201706848A2 (tr) 2017-05-10 2018-11-21 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Dabigatran eteksi̇lat i̇çeren kati oral farmasöti̇k kompozi̇syonlar
CN109010249A (zh) * 2017-06-08 2018-12-18 上海美悦生物科技发展有限公司 注射用达比加群酯药物组合物及其制备方法和用途
KR20190036857A (ko) 2017-09-28 2019-04-05 한미약품 주식회사 다비가트란 이텍실레이트를 포함하는 복합 캡슐제
TR201722186A2 (tr) 2017-12-27 2019-07-22 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Dabi̇gatranin farmasöti̇k kompozi̇syonlari
TR201722323A2 (tr) 2017-12-27 2019-07-22 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Dabi̇gatranin oral farmasöti̇k kompozi̇syonlari
TR201722630A2 (cs) 2017-12-28 2019-07-22 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi
CN111954532A (zh) * 2018-04-13 2020-11-17 上海交通大学医学院附属瑞金医院 杂芳基酰胺类化合物的抗肿瘤多药耐药性、治疗癌症的用途和蛋白质-药物分子复合物
CN108864047A (zh) * 2018-07-02 2018-11-23 河南师范大学 一种非肽类凝血酶抑制剂达比加群酯的制备方法
EP3771465A1 (en) 2019-08-01 2021-02-03 Zaklady Farmaceutyczne Polpharma SA Pharmaceutical composition comprising dabigatran etexilate
CN111606885A (zh) * 2020-06-18 2020-09-01 安徽鼎旺医药有限公司 一种达比加群酯甲磺酸盐及其制备方法
CN113929661A (zh) * 2020-06-29 2022-01-14 石药集团恩必普药业有限公司 一种达比加群酯中间体及其制备方法
EP4070658A1 (de) 2021-04-06 2022-10-12 BIORoxx GmbH Verwendung von blutgerinnungshemmenden verbindungen als rodentizide
CN116102536A (zh) * 2022-10-25 2023-05-12 浙江燎原药业有限公司 一种利用相转移催化剂制备达比加群酯的方法
CN117886796A (zh) * 2023-12-21 2024-04-16 江苏阿尔法集团盛基药业(宿迁)有限公司 一种达比加群酯中间体工艺合成方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4675405A (en) * 1984-09-21 1987-06-23 American Home Products Corporation Quinoline compounds as antiallergic and antithrombotic agents
DE4129603A1 (de) * 1991-09-06 1993-03-11 Thomae Gmbh Dr K Kondensierte 5-gliedrige heterocyclen, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US5416099A (en) * 1991-10-29 1995-05-16 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
ZA928276B (en) * 1991-10-31 1993-05-06 Daiichi Seiyaku Co Aromatic amidine derivates and salts thereof.
CA2134192A1 (en) * 1993-11-12 1995-05-13 Michael L. Denney 5, 6-bicyclic glycoprotein iib/iiia antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
JP2001509815A (ja) 2001-07-24
AR010896A1 (es) 2000-07-12
TR199902017T2 (xx) 1999-10-21
AU742593C (en) 2004-04-29
EA003697B1 (ru) 2003-08-28
FR08C0025I2 (fr) 2009-11-20
KR20000071066A (ko) 2000-11-25
NO313879B1 (no) 2002-12-16
CO4920237A1 (es) 2000-05-29
PL195551B1 (pl) 2007-10-31
NL300349I2 (nl) 2008-10-01
SI0966454T1 (sl) 2003-10-31
BG103655A (bg) 2000-02-29
JP3343359B2 (ja) 2002-11-11
SK112199A3 (en) 2000-05-16
YU38799A (sh) 2001-03-07
KR100619458B1 (ko) 2006-09-08
ATE239712T1 (de) 2003-05-15
NZ337323A (en) 2000-11-24
ES2199426T4 (es) 2007-08-16
EG24144A (en) 2008-08-06
ES2199426T3 (es) 2004-02-16
DE59808281D1 (de) 2003-06-12
HK1025096A1 (en) 2000-11-03
EE9900359A (et) 2000-02-15
TW588047B (en) 2004-05-21
NO2021005I1 (no) 2021-02-05
LTPA2008008I1 (lt) 2021-02-25
EE04716B1 (et) 2006-10-16
EP0966454A1 (de) 1999-12-29
PL335154A1 (en) 2000-04-10
BR9807843A (pt) 2001-06-19
AU6399198A (en) 1998-09-09
RS49686B (sr) 2007-12-31
HRP980082B1 (en) 2003-08-31
LU91437I2 (fr) 2008-07-14
NO2008012I1 (no) 2008-08-25
BR9807843B1 (pt) 2010-06-29
EP0966454B1 (de) 2003-05-07
LU91437I9 (cs) 2019-01-02
NO993945D0 (no) 1999-08-17
DE122008000020I1 (de) 2008-08-07
CA2277949A1 (en) 1998-08-27
MY129408A (en) 2007-03-30
EA199900746A1 (ru) 2000-08-28
NL300349I1 (nl) 2008-08-01
BG64558B1 (bg) 2005-07-29
CN1088702C (zh) 2002-08-07
IL130812A (en) 2005-12-18
NO2008012I2 (no) 2010-05-25
NO993945L (no) 1999-10-15
DK0966454T3 (da) 2003-09-01
HU223754B1 (hu) 2005-01-28
HRP980082A2 (en) 1998-10-31
PE121699A1 (es) 1999-12-08
CN1248251A (zh) 2000-03-22
CZ297768B6 (cs) 2007-03-28
FR08C0025I1 (fr) 2008-07-18
HUP0001116A2 (hu) 2001-05-28
SK285432B6 (sk) 2007-01-04
SA98190047B1 (ar) 2005-12-12
AU742593B2 (en) 2002-01-10
WO1998037075A1 (de) 1998-08-27
HUP0001116A3 (en) 2001-07-30
IL130812A0 (en) 2001-01-28
PT966454E (pt) 2003-09-30
CA2277949C (en) 2006-10-03
LTC0966454I2 (lt) 2021-08-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6469039B1 (en) Disubstituted bicyclic heterocycles, the preparation and the use thereof as pharmaceutical compositions
US6414008B1 (en) Disubstituted bicyclic heterocycles, the preparation thereof, and their use as pharmaceutical compositions
KR100619458B1 (ko) 이치환된 비사이클릭 헤테로사이클, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물
US8802689B2 (en) Androgen receptor modulator for the treatment of prostate cancer and androgen receptor-associated diseases
JP4211394B2 (ja) プロパン−１，３−ジオン誘導体
WO1999000127A1 (en) Antithrombotic agents
NZ260490A (en) Mono- and bi-pyridyl methyl pyridone derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof
AU2005238144B2 (en) Imidazole derivatives used as TAFIa inhibitors
AU2009312032A1 (en) Carbamate compound or salt thereof
CA2494024C (en) Prodrugs of 1-methyl-2-(4-amidinophenylaminomethyl)-benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-(n-2-pyridyl-n-2-hydroxycarbonylethyl)-amide,the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US8710232B2 (en) Imidazole derivatives used as TAFIa inhibitors
CN101208328B (zh) 包含饱和连接基团的杂芳基取代的酰胺以及它们作为药物的用途
AU2017203683B2 (en) Androgen receptor modulator for the treatment of prostate cancer and androgen receptor-associated diseases
MXPA99007454A (en) Disubstituted bicyclic heterocycles, their production and use as medicaments
DE19751939A1 (de) Disubstituierte bicyclische Heterocyclen, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE19706229A1 (de) Disubstituierte bicyclische Heterocyclen, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
HK1081553B (en) Novel prodrugs of 1-methyl-2(4-amidinophenylaminomethyl)-benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-(n-2-pyridil-n-2-hydroxycarbonylethyl)-amide, production and use thereof as medicaments

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MK4A Patent expired

Effective date: 20180216

MK4A Patent expired

Effective date: 20230816