CN1554350A - 含核苷酸类似物的组合物及其合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供含有双(POC)PMPA和富马酸(1∶1)的组合物。该组合物用作制备抗病毒化合物制剂的中间体，或者用于给药至患者来进行抗病毒治疗或预防。当口服时，该组合物是特别有用的。本发明还提供PMPA和用于PMPA合成的中间体的制备方法。实施方案包括在有机溶剂如DMF中的叔丁氧基锂、9－(2－羟丙基)腺嘌呤和对甲苯磺酰甲氧基膦酸二乙酯。与以前的方法制备的二乙基PMPA相比，该反应得到的二乙基PMPA含有改进的副产品特性。

Description

含核苷酸类似物的组合物及其合成方法
                   发明背景
本发明涉及9-[2-(R)-[[双[[(异丙氧基羰基)氧基]甲氧基]膦酰基]甲氧基]丙基]腺嘌呤(“双(POC)PMPA”)和适合把(R)-9-[2-(膦酰基甲氧基)丙基]腺嘌呤(“PMPA”)口服给药至人和动物用作抗病毒试剂的组合物。
膦酰基甲氧基核苷酸类似物是已知物质，已知有各种技术用于口服给药。参见例如08/686,838号美国专利申请、US 5,208,221、US5,124,051、WO91/19721、WO94/03467、WO94/03466、WO92/13869、DE4138584A1、WO94/10539、WO94/10467、WO96/18605、WO95/07920、WO9579/07919、WO92/09611、WO92/01698、WO91/19721、WO88/05438、EP0 632 048、EP0 481 214、EP0 369 409、EP0 269 947、US3,524,846和US5,386,030。恩格耳化学综述(Engel Chem.Rev.) 77：349-367页，1977年，Faruquar等，药理科学杂志(J.Pharm.Sci). 72：324-3251983，Starrett等，抗病毒研究(Antiviral Res) 19：267-273 1992，Safadi等，药物研究(Pharmaceutical Research) 10(9)：1350-1355页，1993；Sakamoto等化学药物通报(Chem.Pharm.Bull) 32(6)：2241-2248，和Davidsen等.，药物化学杂志(J.Med.Chem) 37(26)：4423-4429，1994年。双(POC)PMPA公开于WO98/04569中
                       发明概述
本发明提供式(1)的组合物，其包括9-[2-(R)-[[双[[(异丙氧基羰基)氧基]甲氧基]膦酰基]甲氧基]丙基]腺嘌呤·富马酸(1∶1)(“双(POC)PMPA富马酸盐”或“BPPF”)
Figure A20041004629000041
其中B为腺嘌呤-9-基，R独立地为-H或-CH2-O-C(O)-O-CH(CH3)2，但至少有一个R为-CH2-O-C(O)-O-CH(CH3)2。
本发明的其它实施方案包括把治疗上有效量的式(1)组合物口服给药至感染病毒或者具有病毒感染危险性的患者。
在另一个实施方案中，式(1)化合物的制备方法，包括把富马酸和双(POC)PMPA接触。
其它实施方案包括把烷氧基锂与9-(2-羟丙基)腺嘌呤溶液接触。
一种具体的实施方案包括一种pH约2.7-3.5的(R，S)-PMPA溶液，其中溶液具有小于约0.1g/mL的(R，S)-PMPA，并且约90-94％的PMPA是(R)-构型。
                 附图的简要描述
图1显示BPPF晶体的X-射线粉末衍射图谱。图2表示BPPF晶体的差示扫描量热法获得的差示热分析图。图3表示BPPF晶体的傅里叶变换红外吸收光谱图。图4显示在100倍放大的光学显微镜下BPPF晶体实施方案的照片图。图5显示在100倍放大的光学显微镜下BPPF晶体实施方案的照片图。图6显示在200倍放大的光学显微镜下BPPF晶体实施方案的照片图。图7显示在40倍放大的光学显微镜下BPPF晶体实施方案的照片图。图4-7是照片以132％放大后的复制品。
                    发明详述
此处所用的“烷基”，除非另有说明，是指含1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个碳原子的正、仲、叔或环式结构的碳氢化合物基团。其例子有-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH2CH3、-C(CH3)3、-CH2CH2CH2CH2CH3、-CH(CH3)CH2CH2CH3、-CH(CH2CH3)2、-C(CH3)2CH2CH3、-CH(CH3)CH(CH3)2、-CH2CH2CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)CH2CH3、-CH2CH2CH2CH2CH2CH3、-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3、-CH(CH2CH3)CH2CH2CH3、-C(CH3)2CH2CH2CH3、-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3、-CH(CH3)CH2CH(CH3)2、-C(CH3)(CH2CH3)2、-CH(CH2CH3)CH(CH3)2、-C(CH3)2CH(CH3)2、-CH(CH3)C(CH3)3、环丙基、环丁基、环丙基甲基、环戊基、环丁基甲基、1-环丙基-1-乙基、2-环丙基-1-乙基、环己基、环戊基甲基、1-环丁基-1-乙基、2-环丁基-1-乙基、1-环丙基-1-丙基、2-环丙基-1-丙基、3-环丙基-1-丙基、2-环丙基-2-丙基和1-环丙基-2-丙基。
此处所述的“烷氧基”，除非另有说明，指连有氧原子的含有1、2、3、4、5或6个碳原子的碳氢化合物基团(即此处所述的“烷”)。其例子为-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2CH3、-OCH(CH3)2、-OCH2CH2CH2CH3、-OCH2CH(CH3)2、-OCH(CH3)CH2CH3、-OC(CH3)3、-OCH2CH2CH2CH2CH3、-OCH(CH3)CH2CH2CH3、-OCH(CH2CH3)2、-OC(CH3)2CH2CH3、-OCH(CH3)CH(CH3)2、-OCH2CH2CH(CH3)2、-OCH2CH(CH3)CH2CH3、-OCH2C(CH3)3、-OCH(CH3)(CH2)3CH3、-O(CH3)2(CH2)2CH3、-OCH(C2H5)(CH2)2CH3、-O(CH2)3CH(CH3)2、-O(CH2)2C(CH3)3、-OCH2CH(CH3)(CH2)2CH3和-OCH2CH2CH2CH2CH2CH3。
除非有特别说明，或者能从上下文明显判断，本文所述的百分比％是指重量百分比(w/w)。因此，含少于1％水份的BPPF制剂是指水含量小于1％重量的制剂。
除非另有说明，当本文提供取代基名单时，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基或叔丁氧基来定义变量或组份，例如烷氧基时，该变量或组份包括列出的取代基所有可能的组合，例如：烷氧基指甲氧基、乙氧基或正丙氧基，并且烷氧基也指异丙氧基或叔丁氧基。类似地，列出的有机溶液被定义为含有1-甲基-2吡咯烷酮、三烷基氨基(C1-3烷基)、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、C1-6烷基醇、吡啶、丙酮、甲苯、CH2Cl2、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、四氢呋喃、乙腈或二甲苯，这些溶液可以排除丙酮、二甲苯或同时排除这两种物质。因此，本文给出定义变量或组份的取代基名单将包括或排除该名单中取代基的任何组合，其条件为：不是所有可能的取代基被遗漏以及定义的变量被消除，如果给出的定义并没有指明不存在该变量或组份。
根据以前的发现，最佳抗病毒活性经常与(R)构型有关，本发明的化合物任选富含(R)-构型或拆分的碳原子手性中心为(R)-构型。用(*)标记的手性中心碳原子是任选的(R)或(S)构型，并可以富含某一种构型或发现两种构型以基本上相等的比例存在。一般甲基与PMPA的手性中心(*)相连，双(POC)PMPA为(R)构型。不管以何种方式描述，本发明的复合物包括组成组份的互变异构物。
式(1)化合物可能含有BPPF，并含有少量、一般小于3％，和通常小于1％的单(POM)PMPA，即式(1)化合物中一个R为H，另一个R为-CH2-O-C(O)-O-CH(CH3)2。
             双(POC)PMPA富马酸盐的理化性质
与游离碱和其它盐相比，晶体BPPF具有出人意料的最佳理化性质的组合。晶体BPPF具有高熔点，不易吸湿，具有良好的固态稳定性，良好的水溶性和水稳定性。这些特性对于制备药物是有用的，并且这些特性使药物在人和动物中具有良好的口服生物利用度。这些特性使BPPF或PMPA能够有效地释放至生物流体例如血浆或细胞质中。例如，每天一次口服给药75mg晶体BPPF时，其在人体中的生物利用度约为30-40％。
BPPF可以是晶体或非晶体形式。我们已经获得晶体形式的“BPPF”(“cBPPF”)，用若干方法描绘了其特征，包括X-射线粉末衍射和熔点。工作者通常用X-射线粉末衍射来描绘或鉴定晶体组成(参见，例如美国药典，第23卷，1995年，方法941，第1843-1845页)；美国药典Pharmacopeial Convention，Inc，Rockville，MD；Stout等，X-射线结构测定：实用指南(X-Ray Structure Determination；A PracticalGuide)，MacMillan公司，纽约，N.Y.1968)。从晶体化合物获得的衍射图谱经常是晶体形式的诊断方法，尽管从随后批量的晶体得到的衍射图谱中，弱或很弱的衍射图谱峰可能不会总是重现。如果样品中存在显著含量的其它晶体成分就更是这种情况。由于优选的定向效应、晶体生长方向、粒子大小和其它测定条件，谱带的相对强度，特别是在低X-射线入射角值(2θ)的谱带相对强度可能变化。因此，相对衍射峰强度并不能对所讨论的晶体形式的诊断下结论性意见。相反，应该注意任选的峰位置包括其相对间隔和通常图谱而不是其精确振幅来鉴定BPPF晶体。而且，对于鉴定，不必非要依赖于观察到高度纯化参考样品的所有谱带；甚至只需晶体形式的单个谱带即可诊断，例如对于cBPPF为25.0。
可任选用于识别晶体BPPF的其它诊断技术包括差示扫描量热法(DSC)和红外吸收光谱(IR)。DSC测定热吸收转变温度，在该温度下，晶体结构改变时吸热。DSC提供一种供选择的方式，使人们可根据其不同的吸收温度来区分不同的晶体组成。IR测定与分子(该分子由于光的反应而振动)中基团相关的具体化学键的红外光吸收。DSC和/或IR能够提供一些物理信息，应用这些信息可以描述BPPF晶体。
cBPPF x-射线粉末衍射图谱通常在约25.0处显示峰，典型地在约25.0和约20.0处显示峰，或更典型地在约25.0、约20.0和约30.1处，一般至少在约25.0、20.0、约30.1和约21.9处显示峰。cBPPF光谱的峰通常在约4.9、约10.2、约10.5、约18.2、约20.0、约21.9、约24.0、约25.0、约25.5、约27.8、约30.1处和约30.4处。cBPPFx-射线粉末衍射图谱通常在约20.0和/或21.9和/或25.0和/或30.1中的任意一处(或组合)显示峰。
cBPPF晶体显示的DSC吸收峰在约118℃，起始处约116℃，IR光谱显示吸收带约在3224、3107-3052、2986-2939、1759、1678、1620、1269和1102cm-1。不同的cBPPF晶体产品的堆积密度约0.15-0.30g/ml、通常约0.2-0.25g/ml。如果从结晶浴中适当地回收，它们通常基本上不含溶剂，含有小于1％的溶剂，一般不含有可检测出的晶格裹入的溶剂分子。
BPPF晶体一般是无水的和非吸湿的，几乎不含水或不能检测出来的水。一般来说，BPPF晶体通常含有少于约1％、典型地小于约0.5％的水。而且，BPPF晶体一般含有小于约10％、典型地小于约5％、常常小于约1％和更常见地小于约0.5％的无定形BPPF。
干燥时，BPPF晶体通常呈不透明白色或灰白色晶体粉末。从给出的制备方法中得到的晶体通常在大小上是多分散的，其形状范围包括针状、盘状、不规则片状和针状、盘状或片状聚集体。典型地，BPPF晶体大小沿其最长方向约1μm-500μm，典型地约5-170μm、通常约10-110μm。这些晶体可能具有破碎的边或角形边。图4-7的照片表明：cBPPF有各种形状，包括：片状、棒状、针状、盘状和聚集体。
                        应用
已知PMPA和双(POC)PMPA用于治疗或预防人或动物的一种或多种病毒感染，尤其包括反转录病毒，HIV、SIV和GALV，和肝炎病毒例如HBV。用PMPA治疗的其它感染包括MSV、RSV、FIV、MuLV以及啮齿类动物和其它动物的其它反转录病毒感染。现有技术记载了PMPA的抗病毒特异性，本发明化合物也具有这种特异性。
对于PMPA，感染部位的最佳攻击的剂量和合适的给药途径是本领域熟知的。根据本发明配合物的分子量、口服时动物的生物利用度或者根据用人作临床试验对象的推导以及本领域熟知的其它因素，确定BPPF的正常剂量对临床医师来说是一件简单直接的事情。
含有BPPF的本发明组合物通过适合于所治疗疾病的任何合适途径给药，合适的途径包括：口服、直肠、鼻腔、肺、局部(包括透皮、眼睛、口腔、舌下)、阴道和非肠道(包括皮下、肌肉内、静脉内、真皮内、鞘内和硬膜外)给药。一般来说，本发明组合物通过口服给药，但含有BPPF的组合物可以通过上面记录的任何其它途径给药。对人的抗病毒治疗，本发明化合物的口服剂量约0.01-20mg/kg/天，通常地约0.3-5mg/kg/天。含有75mg cBPPF的片剂，对人每天口服给药一次，在第1天，对于禁食者，PMPA的口服生物利用度约17-38％；对于进食者，该值约27-60％。
虽然BPPF可以作为纯化合物给药，优选其作为药物制剂存在。本发明的制剂含有BPPF、一种或多种可药用赋形剂或载体(“可接受的赋形剂”)，以及任选地其它治疗成分。所述载体必须是“可接受的”，即能够与制剂的其它成分相容，并且对患者无害。
本制剂包括那些适合局部或全身给药的制剂，包括：口服、直肠、透皮、肺、鼻腔、口腔、舌下、阴道或非肠道(包括皮下、肌肉内、静脉内、真皮内、鞘内和硬膜外)给药。这些制剂是单位剂量形式，可以通过药剂学领域熟知的任何方法制备。这些方法包括的步骤有：活性成分和组成一种或多种辅料成分的载体或赋形剂结合。这些制剂通常制备如下：活性成分和液体载体或精细分散的固体载体或与这两者结合，然后，如果有必要，对产品进行干燥或成形。
适合口服给药的本发明制剂可以是离散单元例如小药囊、扁囊剂或片剂，均含有预定量的活性成分；可以是粉剂或粒剂；可以是水或非水液体中的溶液或悬浮液；或者水包油液体乳剂或油包水液体乳剂。活性成分还可以作为大丸剂、药糖剂或糊剂。
可以通过压缩或模压制备片剂，一般含有一种或多种辅助成分或赋形剂。片剂典型地含有约10-300mg BPPF/片，通常约10-100mg/片，例如约75mg/片。通常地，BPPF作为cBPPF的固体制剂存在。在非流动形式例如粉剂或粒剂中的BPPF，任选地与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、表面活性剂或分散剂混合，通过在合适的机械中压缩制备成压缩片。模压的片剂这样制备：应用液体稀释剂，典型地为惰性稀释剂湿润粉末BPPF的混合物，在合适的机器中模压该混合物制成模压片。这些片剂可以任选地被包衣和涂层、压印或刻痕，可以配制成提供缓释或慢释活性成分的形式。典型的片剂成分包括一种或多种粘合剂、稀释剂、崩解剂或润滑剂，这些成分有助于片剂的制备或摄取后片剂的崩解。任选地，这些制剂制备如下：一种或多种辅料和BPPF湿法制粒，干燥并研磨而得。任选地可存在粘合剂，其含量约1-10％。任选地可存在崩解剂例如交联纤维素，用量约0.5-5％，以有助于片剂的溶解。任选地可存在稀释剂例如单糖或双糖，含量约50-60％，以掩蔽BPPF的物理性质或有助于片剂的溶解。任选地可存在润滑剂，其含量约0.25-5％，以有助于制备过程中片剂的排出。实施方案包括的产品制备方法是：压缩含BPPF和可接受的赋形剂的混合物。
如果是眼睛或其它外部组织例如口和皮肤的感染，制剂优选应用含有活性成分的局部软膏或膏霜，其含量例如0.01-10％w/w(含有活性成分范围是0.1％-5％，0.1％w/w的增量，如0.6％、0.7％w/w等)，优选0.2-3％w/w，最优选0.5-2％w/w。当制成软膏时，例如，可以应用石蜡混溶或水混溶的软膏基质。或者，活性成分可制成含水包油膏霜基质的膏霜。
如果需要，膏霜基质的水相可以包括，例如至少30％w/w的多元醇，即具有两个或多个羟基的醇，例如丙二醇、丁烷-1，3-二醇、甘露糖醇、山梨糖醇、甘油和聚乙二醇(包括PEG400)及其混合物。局部制剂可以按照需要包括在皮肤或其它感染区域增强活性成分吸收或渗透的化合物。这些透皮增强剂的实例包括二甲亚砜及其相关类似物。
本发明乳剂的油相可以通过已知方式从已知成分制备。虽然该相可仅仅含有乳化剂，但是根据需要，其可包括至少一种乳化剂与脂肪或油或者同时含有这两者的的混合物。优选地，同时含有亲水性乳化剂和作为稳定剂的亲脂性乳化剂。还优选同时含有油和脂肪。含或不含稳定剂的乳化剂组成乳化蜡，该蜡再和油或脂组成乳化软膏基质，再形成软膏制剂的油分散相。
适合用于本发明制剂的乳化剂和乳化稳定剂包括Tween60、Span80、鲸蜡硬脂醇、苯甲醇、肉豆蔻醇、甘油单硬脂酸酯和十二烷基硫酸钠。
本制剂中合适的油或脂肪的选择是基于达到预定的化妆特性为目的来进行的。因此，该膏霜应该优选地为非脂性、非染色的和可洗的产品，该产品具有适当稠度以避免从管或其它容器中漏出。可以应用直链或支链的单或双烷基酯例如己二酸二异酯、硬脂酸异鲸蜡酯、椰子脂肪酸丙二醇二酯、肉豆蔻酸异丙酯、油酸癸酯、棕榈酸异丙酯、硬脂酸丁酯、棕榈酸2-乙基己基酯或者称为Crodamol CAP的支链酯混合物，后三者是优选的酯。取决于所需性质，这些物质可单独应用或联合应用。或者，可以应用高熔点脂类例如白色软石蜡和/或液体石蜡或其它矿物油。
适合眼睛局部给药的制剂还包括滴眼剂，其中把活性成分溶解或悬浮在合适载体中，特别是把活性成分溶解在水溶剂中。在这种制剂中，活性成分的合适浓度为0.01-20％，在一些实施方案中为0.1-10％，在另一些实施方案中约1.0％w/w。
适合口腔局部给药的制剂包括锭剂(含有在有味道的物质如蔗糖和阿拉伯胶或黄芪胶中的活性成分)、软锭剂(含有在惰性基质例如明胶和甘油、或蔗糖和阿拉伯胶中的活性成分)和漱口剂(含有在合适液体中的活性成分)。
直肠给药制剂可以是含合适基质的栓剂，其含有例如椰子油或水杨酸酯。
对于适合鼻腔或吸入给药的制剂，当载体为固体时，其包括粒子大小例如为1-500微米(包括粒子大小为20-500微米，增量为5微米，例如30微米、35微米等)的粉末；当载体为液体时，合适的稀释剂作为例如鼻腔喷雾剂或滴鼻剂给药，这些药剂含有活性成分的油或水溶液。根据传统方法可以制备适合气雾剂给药的制剂，并可以与其它治疗试剂一起释放。吸入治疗容易通过定量吸入器给药。
适合阴道给药的制剂为阴道栓、棉塞、膏霜、凝胶、糊剂、泡沫剂或喷雾剂，除含有活性成分外，还含有例如合适的本领域已知的合适载体。
适合非胃肠道给药的制剂是无菌的，包括：水注射溶液和非水的注射溶液，可以含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和使制剂与预定的接受者血液等渗的溶质；水和非水无菌混悬剂，可以包括悬浮剂和增稠剂。这些制剂可以在单位剂量容器中或多剂量容器中，例如密封的安瓿和带橡胶塞子的小瓶中，并且可以在冻干(冷冻-干燥)条件下储存，只需要在使用前加入无菌液体载体例如注射用水即可。可以从前面所述的无菌粉剂、粒剂或片剂制备即时的注射溶液或混悬液。优选的单位剂量制剂是那些含有如上所述每日剂量或每日亚剂量单位、或者其合适比例的BPPF的制剂。
除上面具体提到的成分外，本发明制剂还可以含有在本领域有关类型制剂中常规的其它试剂，例如适合口服给药的制剂可能包括矫味剂。
本发明还提供含至少一种如上定义的活性成分和兽药载体的兽药组合物。
兽药载体是为了把组合物给药至猫、狗、马、鼠、兔和其它动物所用的物质，其可以是惰性或兽药领域可接受并且与活性成分相容的固体、液体或气体物质。这些兽药组合物可以口服、非肠道或其它任意需要的途径给药。
可以应用本发明化合物提供含有基质或可吸收物质和作为活性成分的一个或多个化合物的控释药物制剂，在该制剂中，可以控制和调节活性成分的释放以减少给药频率，或者改善化合物的药理活性或降低毒性。根据常规方法可以制备适合口服给药的控释制剂，制剂中的离散单元含有BPPF。
                       合成方法
PMPA和富马酸形成复合物或盐，制备得到BPPF。PMPA是通过已知方法制备的已知化合物，或者通过下列步骤制备。
                         PMPA合成
Figure A20041004629000131
                         BPPF合成
通过下列方法，应用(CH3)2CHOC(O)CH2Cl酯化PMPA，再使之与富马酸络合。
                      方法概述
PMPA制备方法：(S)-缩水甘油通过催化氢化还原成(R)-1，2-丙二醇，然后与碳酸二乙酯反应得到碳酸(R)-1，2-丙二酯。该碳酸酯与腺嘌呤以及催化量的碱例如氢氧化钠反应得到(R)-9-[2-(二乙基膦酰基甲氧基)丙基]腺嘌呤，不经分离，其与烷氧基锂和对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯(由亚磷酸二乙酯和多聚甲醛反应后就地甲苯磺酸化制备得到)。得到的(R)-9-[2-二乙基膦酰基甲氧基丙基]腺嘌呤用溴化三甲基硅烷脱酯得到PMPA粗产品，通过调节pH值使之从水中沉淀纯化。该产品再用水重结晶纯化得到PMPA单水合物。
该方法在步骤1中应用小量碱例如NaOH，与不用碱的同样反应相比，应用碱可以使反应速率增加约10倍。步骤1还应用氢气代替用试剂如HCO2NH4就地产生氢气。该方法在步骤4b中应用烷氧基锂，其加入到反应混合物中时微微放热。高活性碱例如NaH的应用使产生氢气的放热反应很难控制。因此，与应用烷氧基锂相比，应用NaH的操作更难，需要更小心一些。与应用NaH相比，应用烷氧基锂还使得到的产品具有改善的副产品特性，例如：应用烷氧基锂通常可导致产物中含有较少量的起始物质或过度烷基化的产品。
该方案和方法步骤描述了(R)-PMPA和(R)-双(POC)PMPA的合成。实施该方法时，可以应用手性混合物起始物质例如(R，S)-缩水甘油得到中间体的手性混合物，例如碳酸1，2-丙二醇酯、PMPA或双(POC)PMPA的手性混合物。
步骤1、(R)-1，2-丙二醇：(S)-缩水甘油(1.0kg，13.5mol)加入到含有下列物质的反应器中，反应器含有的物质是：(i)惰性气体，如：氮气、空气和(ii)5％钯/活性碳(50％湿重)催化剂(100g)在含2％摩尔氢氧化钠的变性乙醇溶液中(7.85kg乙醇和54g 16.7％氢氧化钠溶液)的搅拌悬浮液。在加入(S)-缩水甘油前，含催化剂和乙醇溶液的惰性反应器中的内容物通常冷却至约0℃(通常约-5至5℃)。然后将不高于20磅/平方英寸的氢气加入到含有温度不高于25℃的反应试剂的惰性反应物容器中。搅拌混合物约4-5小时，直至不再消耗氢气。用TLC监测反应的完成情况(剩下微量或不剩下(S)-缩水甘油)。然后过滤混合物，例如通过硅藻土(约150g)以除掉固体，在不高于50℃的温度下，真空浓缩滤液，直至很慢挥发或不再挥发时为止，得到含有粗产品的油。下一步骤中直接应用粗产品。得到的标题化合物产率约100％。
步骤2、(R)-碳酸1，2-丙二酯：在变性乙醇(210g 21％w/w乙氧基钠在乙醇中)中的碳酸二乙酯(1.78kg，15.1摩尔)和乙氧基钠加入到(R)-1，2-丙二醇(基于上面步骤1所用(S)-缩水甘油的1.0kg理论量)，将溶液加热至80-150℃以蒸发掉乙醇。如果必要，为使反应完全，把另外的碳酸二乙酯(0.16kg)加入到反应混合物中，再蒸发掉乙醇。用TLC监测反应的完成，显示微量或不能检测出(R)-1，2-丙二醇时为止。在120℃和10-17mmHg的条件下分馏剩余物，得到无色液体的标题化合物。产品纯度经GC分析典型地为96％或更高的纯度。
步骤3、对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯：在含有惰性气体例如氧气的反应器中，在甲苯(0.11kg)中的亚磷酸二乙酯(0.80kg)、多聚甲醛(0.22kg)和三乙胺(0.06kg)的混合物在87℃下加热约2小时，然后回流约1小时，直至用TLC显示微量或不能检测出亚磷酸二乙酯时反应结束。反应期间维持惰性气体。用甲苯调节反应，否则会失去控制。任选地用1H NMR确证反应完成为止(亚膦酸二乙酯的δ8.4-8.6ppm峰不再检测出)。溶液冷却至约1℃(典型地约-2至4℃)，加入对甲苯磺酰氯(1.0kg)，然后在约5℃下慢慢加入三乙胺(0.82kg)(放热反应)并同时维持温度不超过10℃(典型地为0-10℃)。反应混合物温热至22℃，搅拌至少约5小时(典型地约4.5-6.0小时)，直至用TLC(显示微量或不能检测出对甲苯磺酰氯)和任选地用1H NMR确证反应完成时(对甲苯磺酰氯的δ7.9ppm双峰不再检测出)为止。过滤除去固体，用甲苯洗涤(0.34kg)。洗涤液和滤液合并后要么用水洗涤两次(1.15kg每次)，要么任选地用水(1.15kg)、5％NaCO3水溶液(3.38kg)依次洗涤，然后再用水洗涤两次(1.15kg每次)。每次洗涤之后，微微搅拌反应器中内容物，静置，弃掉下层水相。如果反应得到乳液，可以在第一次有机/水混合物中加入盐水(含0.08kg NaCl的0.23kg水)，然后搅拌反应器中的物质，使固体沉淀，弃去下层水相，加入1.15kg水，搅拌，使固体沉降，再弃去下层水相。不高于50℃的温度下，真空蒸馏有机相(在110℃下不高于10％LOD和KF滴定水含量不高于0.3％)，得到产率约60-70％的油状标题化合物，纯度约85-95％，不包括甲苯。
步骤4、(R)-9-[2-(二乙基膦酰甲氧基)丙基]腺嘌呤：应用含有烷氧基锂和9-(2-羟丙基)腺嘌呤的组合物制备该化合物。合成期间可以把9-(2-羟丙基)腺嘌呤和烷氧基锂接触，典型地温度约0-50℃，通常约20-45℃下进行。在这些组合物和方法中，9-(2-羟丙基)腺嘌呤典型地存在于有机溶液中。有机溶液典型地含有有机溶剂例如二甲基甲酰胺、四氢呋喃、甲苯、乙腈、二氯甲烷或C1-6烷基醇，通常为二甲基甲酰胺或甲苯。这些组合物还任选地含有对甲苯磺酰氧甲基膦酸酯或腺嘌呤，这些物质如果存在，则以低含量存在，典型地小于约15％(基于9-(2-羟丙基)腺嘌呤)，通常小于约10％。这些组合物和方法典型地应用叔丁氧基锂或异丙氧基锂。它们通常还应用约0.9-3.0摩尔当量(相对于步骤4a中应用的腺嘌呤碱)，典型地约1.2-1.8的对甲苯磺酰氧甲基膦酸酯作为反应剂与烷氧基锂和9-(2-羟丙基)腺嘌呤反应。实施方案包括的产品制备方法是：9-(2-羟丙基)腺嘌呤和烷氧基锂接触，在这些实施方案中，反应物典型地存在于还含有对甲苯磺酰氧甲基膦酸酯的有机溶液中。
在一个实施方案中，上面步骤4所述的(R)-9-[2-(二乙基膦酰甲氧基)-丙基]腺嘌呤的合成描述如下。在含有惰性气体如氮气的反应器中，腺嘌呤(1.0kg)、氢氧化钠(11.8g)、(R)-碳酸1，2-丙二酯(0.83kg)和N，N-二甲基甲酰胺(6.5kg)的混合物加热至约130℃(典型地约125-138℃)共约18-30小时，直至反应完全，可任选地由面积归一化HPLC监测，显示剩余的腺嘌呤不高于约0.5％为止。得到的混合物冷却至约25℃，典型地约20-30℃，含有第I阶段的中间体，(R)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤，在此时可能沉淀。冷却后，叔丁氧基锂(3.62kg)的2.0M四氢呋喃溶液加入到此I阶段中间体中，在微微放热的加成反应中产生(R)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤的锂盐。浆状液用对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯(1.19kg)处理，混合物加热至约32℃的温度，典型地约30-45℃，搅拌至少约2小时(典型地约2-3小时)，在此期间，混合物变成均相。加入另外的对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯(1.43kg)，混合物在约32℃(典型地约30-45℃)的温度下搅拌至少约2小时(典型地约2-3小时)。再两次加入叔丁氧基锂(0.66kg)的2.0M四氢呋喃溶液和对甲苯磺酰氧基甲基膦酸二乙酯(每次0.48kg)，每次加完后搅拌混合物，温度约32℃，至少搅拌2小时。任选地由面积归一化的HPLC显示阶段I中问体剩余量不大于约10％时，表示反应完成。如果反应进行不完全，加入额外的叔丁氧基锂(0.33kg)的2.0M四氢呋喃溶液和对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯(0.24kg)，反应混合物维持在约32℃的温度至少约2小时以达到反应完全。混合物然后冷却至约25℃(典型地约20-40℃)，然后加入冰醋酸(0.5kg)，在约29Hg柱真空和约80℃的温度下真空浓缩得到的混合物。残余物冷却至约50℃(典型地约40-60℃)，加入水(1.8kg)，再次加入水(1.8kg)。用二氯甲烷(约35kg)继续提取溶液约12-48小时，并在约第5小时后把冰醋酸(0.2kg)加入到水相中，再连续提取约第10小时后加入上述量的冰醋酸。任选地用面积归一化HPLC显示水相中存在不高于约7％的(R)-9-[2-(二乙基膦酰甲氧基)丙基]腺嘌呤时，表示提取完全。合并二氯甲烷提取物，首先在常压下浓缩提取物，然后在不高于约80℃的温度下真空浓缩提取物，得到粘性橙色油状的标题化合物。通过重量归一化HPLC分析，标题化合物的产率约40-45％；经面积归一化HPLC分析，标题化合物纯度典型地为60-65％。浓缩后，标题化合物的实际重量约1.6倍理论重量。这种多余的观测到的重量可归因于持续提取或浓缩后剩下的杂质和/或溶剂。
步骤5、(R)-9-[2-(膦酰甲氧基)丙基]腺嘌呤粗品：
把(R)-PMPA二乙酯转变成其游离酸制备(R)-PMPA粗品。在含有约90-94％(R)-PMPA和约6-10％(S)-PMPA的混合物中，(R)-异构体的比例可提高至约97-99％。富含(R)-异构体的混合物可以从含有(R，S)-PMPA组合物的溶液在pH约2.7-3.5时沉淀PMPA制备得到，其中的溶液含有小于约0.1g/ml、通常小于约0.08g/mL、典型地小于约0.07g/mL的(R，S)-PMPA，所述(R，S)-PMPA溶液的温度约10-25℃，典型地约15-22℃。在约40-55℃的温度下，将这种(R，S)-PMPA溶液调节pH至约2.4-3.5，然后任选地把溶液温度调至约10-25℃，再任选地把pH调至约2.7-3.5，得到富集的(R)-PMPA异构体。
在一个实施方案中，在上面步骤5显示的(R)-PMPA粗品的合成描述如下。在含有(R)-9-[2-(二乙基膦酰甲氧基)丙基]-腺嘌呤粗品(按照上述步骤4记载的腺嘌呤加入量为基础计算出1.0kg)和乙腈(0.9kg)的混合物中加入溴化三甲基硅烷，此间冷却维持温度不高于约50℃的温度。用乙腈(0.3kg)漂洗，混合物在约60-75℃下回流约2-4小时，中度搅拌以避免反应器中内容物溅出。通过面积归一化HPLC分析显示剩下PMPA单乙酯和双乙酯的总量不超过约3％时，表示反应完全。如果反应不完全，再次加入另外的溴化三甲基硅烷(0.04kg)到反应器中，中度搅拌下，反应回流至少约1小时。将内容物加热至不高于70℃的温度，首先是常压蒸馏然后是不高于约70℃的温度下的真空(约24-27Hg柱)蒸馏除去挥发物。反应器内容物然后冷却至约20℃(典型地约15-25℃)，把水(1.9kg)加入到残余物中(放热反应)，并维持内容物的温度不高于约50℃。混合物冷却至20℃，用二氯甲烷(1.7kg)洗涤，搅拌约30分钟。通过1μm的筒形过滤器过滤分离的水相，用水(3.2kg)稀释，加热至约40℃(典型地约35-50℃)，用氢氧化钠水溶液(大约0.15kg NaOH，浓度为50％的溶液)调节pH至约1.1(典型地约0.9-1.3)，期间维持温度约45℃。把PMPA晶种加入到混合物中，用50％氢氧化钠水溶液(约0.15kg NaOH)调节pH至约2.8(典型地约2.6-3.0)，期间维持温度约45℃(典型地约35-50℃)。溶液冷却至约22℃(典型地约15-25℃)维持约3-20小时，期间轻度至中等程度搅拌以避免内容物溅出，期间产品应该沉淀，在约35℃时开始。浆状液的pH调至约3.2(典型地约3.1-3.3)，一般应用50％的氢氧化钠水溶液或浓盐酸(如果需要)。浆状液冷却至约5℃，典型地约0-10℃，在该温度范围缓慢搅拌至少约3小时。过滤收集固体，依续用冷水(0.35kg)和丙酮(0.3kg)洗涤，得到湿固体PMPA粗品，纯度典型地约97％。产品加热至约50℃，真空干燥至含水量小于10％。从合成的前面步骤中所用腺嘌呤的量计算出PMPA二乙酯的量(假设产率100％)，而不是从PMPA二乙酯粗品的纯重量计算，因为在粗品中可能含有其它化合物。
步骤6、(R)-9-[2-(膦酰甲氧基)丙基]腺嘌呤纯品：
PMPA粗品(1.00kg，对含水量进行了校准)(步骤5产品)的水悬浮液加热至约100℃(典型地约95-110℃)，中速至高速搅拌直至所有固体溶解时为止，得到的溶液趁热过滤以澄清溶液，用额外的热水(1kg，约95-110℃)洗涤。滤液加热至100℃，然后冷却，首先至约30℃(典型地约20-25℃)，慢速搅拌约3-5小时，然后继续冷却至约10℃(典型地约5-15℃)。维持在10℃至少约3小时，过滤收集固体，先用冷水(1.5kg，约0-10℃)再用丙酮(1kg)连续洗涤。在50℃(典型地约40-60℃)下真空干燥湿饼至水含量约5.9％(典型地约3.9-7.9％)，得到纯净的PMPA单水合物。通过面积归一化和重量归一化HPLC分析，产品纯度典型地约98％或更高。如果化学纯度不令人满意，可以重复此步骤进行再纯化。
任选的重结晶：加热悬浮液至95-100℃，从水(11.3mL，15∶1重量比例)中重结晶出PMPA(0.75g)。冷却至室温，在冷冻器中冷却结晶PMPA。3小时后，在带TyvekTM的粗玻璃滤料上过滤晶体，滤饼用冰水和丙酮洗涤，空气干燥至恒重，得到绒毛状白色固体(制剂B)。回收约0.64g(85.3％)。HPLC典型地显示98.5-98.9％纯度的PMPA。
制剂B PMPA任选地从9.6mL(15∶1重量比)加热至95-100℃的水中重结晶。冷却至室温，结晶PMPA在冷冻器中冷冻过夜。PMPA在带TyvekTM的粗玻璃滤料上过滤，滤饼用冰水和丙酮洗涤，抽干至恒重，得到绒毛状白色固体(制剂C)。PMPA回收率典型地约0.52g(81.3％)，纯度约99.3-99.5％。
制剂C PMPA(0.50g)任选地从约7.5mL沸水(15∶1，重量比)中重结晶。冷却至室温，PMPA在带TyvekTM的粗玻璃滤料上过滤，滤饼用冰水和丙酮洗涤，抽干得到绒毛状白色固体。滤液还任选地浓缩得到白色固体。经一次或多次重结晶制备的PMPA任选地用于制备PMPA衍生物。
步骤7、双(POC)PMPA富马酸盐：在合适的溶剂例如NMP中，PMPA、碱例如三烷基胺(TEA，二异丙基乙基胺)和碳酸氯甲基·2-丙基酯反应得到双(POC)PMPA。在约55-80℃的反应温度下，中速搅拌反应物约1-6小时典型地得到高产率的双(POC)PMPA。在这些时间和温度范围内的各种条件下，该双(POC)PMPA合成反应得到良好的结果。例如，首先用高反应温度(约70-80℃，但不高于80℃)反应一段短时间(约30-120分钟)，再应用低反应温度(约55-65℃)，反应得到良好的结果。反应的实例为(1)在80℃下反应30分钟，再在60-65℃下反应2小时，(2)在60℃下反应约4小时，和(3)在70-72℃下反应2小时。
当双(POC)PMPA合成反应完成后，可以任选地通过过滤从反应混合物中除去固体，然后用乙酸烷基酯洗涤，通常应用乙酸C1-4烷基酯，例如乙酸正丁酯、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯或乙酸乙酯。之后，真空蒸馏除去有机溶剂至原反应体积的约30％。富马酸的加入形成固体BPPF，其经常以cBPPF形式沉淀。BPPF或cBPPF可含有小量的、通常小于1％(约0.2-0.4％)的水或有机溶剂，例如1-甲基-2-吡咯烷酮、三烷基胺(例如C1-3烷基如三乙胺、甲基-二乙基胺、二异丙基乙基胺)或丙基二乙基胺)、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、C1-6烷醇、吡啶、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、丙酮、二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、甲苯、二甲苯、甲基乙基酮、1，2-二氯乙烷或氯仿。典型地，富马酸溶解于C1-6烷醇例如正己醇、正戊醇、正丁醇、异丙醇、正丙醇、乙醇或甲醇中。
用来制备BPPF或cBPPF的方法和组成是应用作为反应剂接触的双(POC)PMPA和富马酸。一般应用含有约3-430mg/ml双(POC)PMPA的溶液，其通常应用的浓度约4-100mg/ml。一般应用摩尔比约0.6∶1-1.4∶1的双(POC)PMPA∶富马酸，通常约0.9∶1.1或约1∶1。通常所用的溶液含有有机溶剂例如乙酸烷基酯、1-甲基-2-吡咯烷酮、三烷基胺、C1-6烷醇、吡啶、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、丙酮、二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、甲苯、二甲苯、甲基乙基酮、1，2-二氯乙烷或氯仿。
在一个实施方案中，双(POC)PMPA的合成和与富马酸形成BPPF的结晶如上面步骤7所示，描述如下。在含惰性气体例如氮气的反应器中，将1-甲基-2-吡咯烷酮(4.12kg)、PMPA一水合物(1.00kg)和三乙胺(0.996kg)的混合物搅拌约15-45分钟，典型地约30分钟，然后加入碳酸氯甲基·2-丙基酯(2.50kg)，混合物加热至约55-65℃，典型地约60℃，搅拌约3-6小时、典型地约4小时，直至反应完全，任选地可由HPLC监测(不高于15％的单(POC)PMPA存在)。混合物用乙酸异丙酯(10.72kg)稀释，尽快冷却至约15-30℃，典型地约25℃，维持反应器内容物在约15-30℃、典型地约25℃，搅拌混合物约20-60分钟，典型地约30分钟。过滤除掉固体，用乙酸异丙酯(4.44kg)洗涤。合并有机相，在约15-30℃、典型地约25℃的温度下，用水提取两次(每次用水3.28kg)，提取时中速搅拌约1-10分钟以避免形成乳液，然后使各相分离。合并水相，用乙酸异丙酯反提取两次(每次用量3.56kg)(约15-30℃，典型地约25℃)。合并所有有机相，用水洗涤(2.20kg)(约15-30℃，典型地约25℃)，提取时中速搅拌约1-10分钟以避免形成乳液。合并有机相，在约25-43℃但不高于45℃的温度下，真空浓缩(压力约26.5-28″Hg)至约30％的起始体积(约10-12L/kg PMPA一水合物)。应用在线1μm滤器过滤之后，在约20-38℃但不高于40℃的温度下真空(约28″Hg)浓缩有机相，直至剩下灰黄色油。把该油溶解在温热(约45-55℃，典型地约50℃)的富马酸(0.38kg)的2-丙醇(6.24kg)溶液中，剧烈搅拌直至固体溶解，约0.5-2.0小时。温热溶液再任选地应用在线1μm滤器过滤，期间使溶液冷却程度最小化。在约34-50℃，典型地为40℃的温度下搅拌滤液，为了得到均相溶液需要最小程度的搅拌。在最小程度的搅拌下，得到的溶液冷却至约30-33℃，典型地约32℃约30分钟，任选地加入少量双(POC)PMPA富马酸盐晶种(约100mg)，冷却至约12-18℃，典型地约15℃，维持时间约1-2小时，典型地约1小时。如果在加入晶种前已经开始形成晶体则不需要晶种。随着溶液的冷却，在约12-33℃的温度下形成晶体。开始形成晶体时停止搅拌。在15℃下让混合物静置至少约12小时，典型地约12-30小时。将得到的浆状液过滤(TyvekTM)。用预混合的乙酸异丙酯(0.70kg)的丁醚(2.44kg)溶液(1∶4体积比)洗涤滤饼。该滤饼在不高于40℃的温度下，真空干燥约1-10天，干燥的产品任选研磨(装有0.050″筛子的Fitzmill M5A)，得到白色细粉末状晶体双(POC)PMPA富马酸盐，纯度约97.0-99.5％。如果需要提高产品纯度，可以任选地重结晶BPPF。
实施方案包括进行方法步骤或操作时瞬时产生的组合物。例如，烷氧基锂与9-(2-羟丙基)腺嘌呤溶液混合，开始混合时，组合物含有可忽略量的烷氧基锂。在充分搅拌混合溶液前，该组合物通常为非均相混合物。这种组合物通常含有可忽略量的反应产品，并主要含有反应物。类似地，随着反应的进行，反应物、产物和副产品之间的相互比例会改变。当进行方法步骤时，会产生过渡组合物，它们明显地包含在本发明实施方案中。
此处所有的引用文献在此并入本文作为本说明书的一部分。
下列实施例更详细地阐明本发明，但不限制本发明的范围。
                           实施例
                           实施例1
双(POC)PMPA富马酸盐的物理性质用通用电器(GeneralElectric)XRD-5型X-射线衍射仪和西门子软件系统界面测定了cBPPF的X-射线粉末衍射图谱，以每分钟2度2θ角的扫描速度按照公开的方法进行(美国药典，第23卷，1995年，方法941，美国药典Pharmacopeial Convention Inc，Rockville，MD)。应用带有石墨单色器(ES公司)和闪烁探测器的标准聚焦铜X-射线管(Varican CA-8)，在40KV和-20mA下操作X-射线发生器，用4-35°的2θ角照射来扫描BPPF晶体。用于计算X-射线波长的重量平均值为CuKα 1.541838A。BPPF显示X-射线粉末衍射峰特性，以2θ角表达在约4.9、10.2、10.5、18.2、20.0、21.9、24.0、25.0、25.5、27.8、30.1和30.4处。下面表示举例性的X-射线粉末衍射图谱。
还可以通过差示扫描量热法分析BPPF晶体，其展示的热分析图在约118.3℃处有特征峰，起始处约116.1℃。在氮气下，以每分钟10℃的扫描速度得到热分析图。应用差示扫描量热计(TA仪器，带2200型控制计的DSC2910型)进行量热扫描。应用约5mgBPPF晶体获得热分析图。对于差示扫描量热计已有描述(美国药典，第23卷，1995年，方法891，美国药典Pharmacopeial Convention Inc，Rockville，MD)。
按照公开的方法(美国药典，第22卷，1994年，方法741、方法Ia，美国药典Pharmacopeial Convention Inc，Rockville，MD)，应用装有FP90中央处理机的FP81测量池测定了BPPF的熔点，即其完全变成液体时的温度。用精细研磨的BPPF填充毛细玻璃管底部。用该毛细管撞击硬表面，使BPPF压缩至4-6mm。把毛细管放入样品槽中，以每分钟1℃的速度升温。熔点114.2-114.6℃的温度是基于样品熔化完全时的温度。
按照公开的方法(美国药典，第23卷，1995年，方法921，美国药典Pharmacopeial Convention Inc，Rockville，MD)和制造商的库仑计说明，应用Metrohm 684KF库仑计通过卡尔-费歇尔滴定来测试BPPF的水含量。用于测试的BPPF量，约50-100mg，用分析天平测定(Sartorius，RC210D型，或者等价物)。典型批量含有小于1.0％w/w的水。
应用PE 1650型FT-IR光谱仪按照制造商的说明通过红外光谱仪分析BPPF晶体。使用前，KBr(Aldrich，红外用)在60℃的温度下真空干燥过夜。通过研磨这两种粉末以得到精细粉末制备含有约10％重量的BPPF晶体(约5mg)和约90％重量(约50mg)干KBr的透明小片。已有文献描述了红外光谱(参见美国药典，第22卷，1994年，方法197，美国药典Pharmacopeial Convention Inc，Rockville，MD；MorrisonR.T.等， 有机化学(Organic Chemistry)，第3版，Allyn和Bacon，Inc.，Boston，第405-412页，1973年)。在扫描样品前，用约6磅/平方英寸的高纯度氮气净化光谱仪样品室至少5分钟，从而把二氧化碳吸收干扰减少至≤背景扫描的3％。BPPF晶体显示在溴化钾中的特征峰吸收光谱，以cm-1表示为约：3224(O-H)、3107-3152(N-H，C＝C-H)、2986-2939(脂肪C-H)、1759(烷基酯C＝O)、1678(芳基C＝N)、1620(芳基C＝C)、1269(膦酸酯P＝O)和1102(C-O-C)。
检测BPPF在不同溶剂中的溶解性。发现BPPF通常非常容易溶于本发明方法和实施方案典型应用的极性溶剂。在二甲基甲酰胺中，BPPF的溶解度为428mg/ml，在乙酸异丙酯-水(1∶1，v/v)、甲醇、乙醇、异丙醇、0.1N HCl和丙酮中，BPPF的溶解度约15-100mg/mL。在乙腈、乙酸异丙酯和去离子水(pH3.3)中，BPPF溶解度约3-15mg/mL。在二氯甲烷、二乙醚和己烷中，BPPF具有低溶解度。
应用惠普8425A型二极管排列光谱仪，根据制造商的说明，通过紫外光谱分析BPPF晶体。用于测试的BPPF量，约25mg，用分析天平(Sartorius，RC210D型，或者等价物)测量和HPLC或光谱用溶液测量。在pH6.0的0.01M磷酸钾缓冲液中，10μg/mL BPPF的摩尔吸光度为14930M-1cm-1，在pH2.0的0.01N HCl中，浓度为15μg/ml时，摩尔吸光度为15010M-1cm-1。在甲醇中，BPPF(10μg/ml)的λmax约为260nm。
当在92％的相对湿度并在室温保存时，BPPF晶体可以在多达37天内保持是非吸湿的。通过电位滴定确定BPPF的pKa为3.8。
                        实施例2
(R)-PMPA的手性富集(R，S)-PMPA·H2O(2.5g，约93％R-异构体)悬浮在含水(100mL)的烧瓶中，按照需要用HCl或NaOH把pH调至7.12。溶液温热至40℃，pH调至约5.0。然后把pH调至3.1，在溶液中加入(R)-PMPA晶种。溶液冷却至室温，放置约2小时。在磨砂玻璃的多孔玻璃漏斗中收集固体，用冰水(10mL)洗涤，然后用丙酮(10ml)洗涤。得到的PMPA含有98.3％的(R)-异构体。当应用2.5g(R，S)-PMPA(约93％(R)-异构体)和25mL水进行类似的实验时，没有观察到(R)-异构体的手性富集。当应用0.766g(R，S)-PMPA(约93％(R)-异构体)和10mL水进行类似的实验时，观察到(R)-异构体的手性富集达到99.6％的(R)-异构体。
                         实施例3
通过在不同条件下储存后进行分析来比较cBPPF和双(POC)PMP·柠檬酸盐的固态化学稳定性。其结果表明：在温度和相对湿度较高的条件下，BPPF粉末出人意外地更稳定些。
条件      时间*  BPPF％    单(POC)PMPA    双(POC)PMPA    单(POC)PMPA
                             富马酸盐％     柠檬酸盐％     柠檬酸盐％
40℃，    0        99.0      1.0            99.0           1.0
75％**    14       98.3      1.7            96.9           3.1
          30       98.1      1.9            92.9           7.1
          60       97.1      2.9            77.6           22.4
60℃      0        99.0      1.0            99.0           1.0
75％      3        96.9      3.1            24.0           58.9***
          7        --        --             6.7            76.2***
          11       90.4      9.6            --             --
          15       81.3      18.7           --             --
*天；**相对湿度；***除单(POC)PMPA柠檬酸盐外还产生其它产品
                            实施例4
双(POC)PMPA富马酸盐制剂：用如下的几种辅料配制晶体BPPF的制剂。
所配制的制剂含有9-[2-(R)-[[双[[(异丙氧基羰基)氧基]甲氧基]膦酰基]甲氧基]丙基]腺嘌呤·富马酸(1∶1)、预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠、乳糖一水合物和硬脂酸镁。
组份                      重量百分比           每单位含量(mg/片)
BPPF                      34.0                 75
乳糖一水合物，NF
·颗粒内部分              54.0                 119.2
·颗粒外部分              2.0                  4.4
预胶化淀粉，NF            5.0                  11.0
交联羧甲基纤维素钠，NF
·颗粒内部分              2.0                  4.4
·颗粒外部分              2.0                  4.4
硬脂酸镁，NF              1.0                  2.2
在该制剂中，预胶化淀粉NF用作压片时的粘合剂和崩解剂。交联羧甲基纤维素钠NF，内部为交联羧甲基纤维素钠，有助于片剂的崩解和溶解。乳糖一水合物NF用作稀释剂来便于制备以及有助于片剂溶解。硬脂酸镁NF用作润滑剂有助于片剂从压片机中排出。
含有BPPF的片剂制备如下：把预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠和乳糖一水合物在混合器中混合，加入水直至形成合适的湿颗粒。研磨该湿颗粒，在流化床中干燥直至含湿量不高于3％，干燥后的颗粒进行研磨，然后将该研磨后的颗粒与颗粒外辅料、交联羧甲基纤维素钠和乳糖一水合物组合，在混合器中混合得到粉末混合物。该粉末混合物然后与硬脂酸镁混合，再压成片剂。把片剂装入高密度聚乙烯瓶或玻璃瓶中，并应用聚酯包装材料和任选的硅胶干燥剂。

Claims (6)

1、一种组合物，它含有烷氧基锂和9-(2-羟丙基)腺嘌呤溶液。
2、一种组合物，它含有(R，S)-PMPA溶液，所述溶液pH约2.7-3.5，其中溶液含有约0.1g/mL的(R，S)-PMPA，并且其中约90-94％的PMPA为(R)-构型。
3、一种制备权利要求1的组合物的方法，它包括把烷氧基锂与9-(2-羟丙基)腺嘌呤溶液混合。
4、权利要求3的方法，其中在烷氧基锂中的烷氧基选自：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、新戊氧基、正戊氧基、异戊氧基或正己氧基、正庚氧基、2-庚氧基、正辛氧基、2-辛氧基，典型地为叔丁氧基或异丙氧基。
5、权利要求4的方法，其中烷氧基锂为叔丁氧基锂或异丙氧基锂。
6、一种方法，它包括把含有小于约0.08g/ml(R，S)-PMPA的溶液的pH值调至约2.7-3.5，并且其中约90-94％的PMPA为(R)-构型。
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