CS353991A3 - Besylate salt of amlodipin and process for preparing thereof - Google Patents

Besylate salt of amlodipin and process for preparing thereof Download PDF

Info

Publication number
CS353991A3
CS353991A3 CS913539A CS353991A CS353991A3 CS 353991 A3 CS353991 A3 CS 353991A3 CS 913539 A CS913539 A CS 913539A CS 353991 A CS353991 A CS 353991A CS 353991 A3 CS353991 A3 CS 353991A3
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
amlodipine
salt
besylate salt
mixing
besylate
Prior art date
Application number
CS913539A
Other languages
English (en)
Inventor
Edward Davison
James Ingram Dr Wells
Original Assignee
Pfizer Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=10595731&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CS353991(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Pfizer Ltd filed Critical Pfizer Ltd
Publication of CS353991A3 publication Critical patent/CS353991A3/cs
Publication of CZ289095B6 publication Critical patent/CZ289095B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

35~3<?~ L
Besylátová sůl amlodipinu a způsob její přípravy.
Oblast techniky !^d ~~ λΛ3Γ·£9 " ! av..r .-------.-η Ϊ L 6 UX O 2i (íl? :o
Vynález se týká farmaceutických solí amlodipi^u^ θ ς i) konkrétně besylátové soli amlodipinu, které je možno použít > : > i pro přípravu farmaceutických prostředků obsahujících tyto ‘sloučeniny, a způsobu přípravy těchto látek.
Dosavadní stav techniky
Podle dosavadního stavu techniky je známo, že amlodi-pin, neboli 3-ethyl 5-methyl 2-(2-aminoethoxymethyl)-4-(2-chlorfenyl)-l,4-dihydro-6-methylpyridin-3,5-dikarboxylát,je účinnou blokační látkou vápníkových kanálků s dlouhotrvají-cím působením, která se používá jako antiischemické a anti-hypertenzní činidlo. V evropské patentové přihlášce Č. 89 167 se uvádíněkolik různých farmaceuticky přijatelných forem amlodipinu.Konkrétně je možno uvést, že se v této zveřejněné patentovépřihlášce uvádí farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyseli-nami, které se vytvoří od kyselin, které tvoří netoxickéadiční sole s kysalj námi, a které obsahují farmaceuticky při-jatelné anionty, jako je například hydrochloridová sůl,hydrobromidová sůl, sulfátová sůl, fosfátová sůl nebo kyseláfosfátová sůl, acetátová sůl, maleátová sůl, fumarátová sůl,laktátová sůl, tartátová sůl, citrátová sůl a glukonátovásůl. Ze skupiny těchto solí se o maleátové soli uvádí ve výšeuvedené patentové přihlášce, že je zejména výhodná.
Podstata vynálezu - 2 -
Podle uvedeného vynálezu bylo zjištěno, že benzen-sulfonátová sil (která je v popisu uvedeného vynálezu označo-vána jako besylátová sůl) má řadu výhod ve srovnání s ostat-ními známými solemi amlodipinu, a kromě toho bylo zcelaneočekávatelně zjištěno, že tato benzensulfonátová sůl(neboli besylátová sůl) projevuje zcela jedinečnou kombinacidobrých vlastností pro formulování této látky s ostatnímičinidly za účelem přípravy farmaceutických prostředků, cožumožňuje zvlášt výhodnou přípravu farmaceutických prostředkůna bázi amlodipinu.
Podstatou uvedeného vynálezu je tudíž besylátová sůlamlodipinu.
Co rozsahu uvedeného vynálezu rovněž náleží far-maceutický prostředek obsahující besylátovou sůl amlodipinuspolečně s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičovoulátkou.
Do rozsahu vynálezu rovněž náleží prostředek ve formětablety obsahující besylátovou sůl amlodipinu ve směsis excipientem. Ve výhodném provedení obsahuje tento prostře-dek uvedenou besylátovou sůl, zhutňovací prostředek, jakoje například mikrokrystalická celulóza, dále aditivum k dosa-žení lesku tablety, jako je například bezvodý střední fosfo-rečnan vápenatý, dále dezintegrační činidlo,jako je napříkladsodná sůl škrobového glykolátu, a dále mazivo, jako je napří-klad stearát hořečnatý.
Co rozsahu uvedeného vynálezu rovněž náleží pro-tředek ve formě kapsle, který obsahuje uvedenou besylátovousůl amlodipinu ve směsi s excipientem, neboli vehikulem.
Ve výhodném provedení podle vynálezu obsahuje tato forma besylátovou sůl, inertní ředidlo, suchý dezintegrační pros- tředek a mazivo, jak bylo uvedeno výše.
Do rozsahu uvedeného vynálezu rovněž náleží besylá-tová sůl amlodipinu ve sterilním vodném roztoku pro paren-terální podávání. Ve výhodném provedení obsahuje tentoroztok od 10 % objemových do 40 % objemových propylenglykola výhodně rovněž dostatečné množství chloridu sodného kzabránění hemolýzi, to znamená například asi 1 % hmot./obj.
Do rozsahu uvedenéhovynálezu rovněž náleží použitíbesylátové soli amlodipinu pro léčení ischemického onemocněnísrdce, zejména angíny, nebo hypertenze u lidského organizmu.
Do rozsahu uvedeného vynálezu rovněž náleží způsobpřípravy besylátové soli amlodipinu, při kterém se do reakceuvádí amlodipinová báze s roztokem benzensulfonové kyselinynebo s její amonnou solí v inertním rozpouštědle, přičemžpotom následuje oddělení besylátové soli amlodipinu.
Ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu jeuvedeným inertním rozpouštědlem běžně průmyslově vyráběnýmethylovaný ethanol. I přesto, že je amlodipin účinný jako volná báze,v praktických podmínkách je nejlepší jej podávat ve forměsoli s farmaceuticky přijatelnou kyselinou. K tomu, aby danálátka bylavhodná pro tento účel musí farmaceuticky přijatelnásůl splňovat čtyři fysiochemická kriteria : (1) dobrá rozpustnost , (2) dobrá stabilita, (3) nesmí být hygroskopická, (4) dobrá zpracovatelnost pro přípravu prostředků ve formětablet, atd.
Podle uvedeného vynálezu bylo zjištěno, že i když mnoho z výše uvedených solí splňuje některé z těchto kriterií, žádná sůl nesplňuje všechna tato kriteria, a dokonce i za výhodný považovaný maleát, i když projevuje výbornou rozpustnost má tendenci se rozpadat v roztoku po několika týdnech. Podletoho co bylo výše uvedeno byla sestavena rada farmaceutickypřijatelných solí amlodipinu, přičemž tyto látky byly zhodnoce-ny podle následujících kriterií : (1) Všeobecně je z dosavadního stavu techniky známo,že dobrá stabilita ve vodném roztoku je nutná pro dobroubiologickou přijatelnost. Obvykle je požadována rozpustnostvětší než 1 miligram na mililitr při pH v rozmezí od 1 do7,5 , přičemž vyšší hodnoty rozpustnosti se požadují propřípravu injekcí. Kromě toho je třeba uvést, že jsou považo-vány za výhodné takové soli, které vytvářejí roztoky, jejichžhodnota pH se blíží hodnotě pH krve (to znamená 7,4), nebolityto roztoky jsou snadno biologicky kompatibilní a je možnosnadno je tlumit na hodnotu pH v požadovaném rozmezí aniž bydocházelo ke změně jejich rozpustnosti. Z následujících srovnávacích výsledků je zřejmé,že besylátová sůl amlodipinu projevuje dobrou rozpustnosta dále vhodné charakteristiky pH nasyceného roztoku v porovná-ní s ostatními solemi.
Tabulka 1 Sůl Rozpustnost pH nasyce- (mg.ml~l) ceného roztoku benzensulfonát (běsylát) 4,6 6,6 toluensulfonát (tosylát) 0,9 5,9 methansulfonát (mesylát) 25 3,1 sukcinát 4,4 4,9 sálicylát 1,0 7,0 maleát 4,5 4,3 acetát 50 6,6 hydro chlorid 50 3,5 - 5 - (2) Dobrá stabilita v pevném stavu je velice důležitápro přípravu tablet a kapslí, zatímco dobrá stabilitav roztoku je nutná pro přípravu injekcí.
Za účelem porovnání a vyhodnocení chemické stabilitybyla každá z uvedených solí smíchána s práškovým vehikulema potom byla tato směs zformována na tablety nebo nakapsle. V případě tablet bylo toto vehikulum tvořeno mikro-krystalickou celulózou v kombinaci s bezvodým střednímfosforečnanem vápenatým v poměru 50 : 50 . V případě kapslíbylatímto vehikulem kombinace manitu a sušeného kukuřičnéhoškrobu v poměru 4:1. Tyto produkty byly potom skladoványv zapečetěných nádobách při teplotě 50 a 75 °G po dobutří týdnů. Léčivo a případně veškerý podíl produktů rozkla-du byly potom extrahovány směsí methanolu a chloroformu vpoměru 50 : 50 a látky byly separovány na silikagelovýchplatech metodou chromatografie v tenké vrstvě, přičemž bylopoužito různých rozpouštědlových systémů.
Tyto výsledky byly porovnány a výše uvedené solibyly podle provedeného vyhodnocení seřazeny podle počtu amnožství produktů rozkladu vzniklých při tomto testování. Z dále uvedených výsledků a ze sestavení pořadíje zřejmé, že besylátová sůl je nejstabilnější solí a hydro-chloridová sůl je nejméně stabilní solí. - β - ϊ ab u 1 k a 2 Sůl Stabilita besylát nejstabilnější mesylát tosylát sukcinát salicylát maleát 7 acetát hydro chlorid nestabilní (3) K tomu aby byla připravena stabilní formulaceje nutné mít k dispozici nehygroskopickou sůl. V pevnémstavu, kdy je koncentrace léčiva vysoká, může absorbova-ný povlak vlhkosti působit jako vektor hydrolýz^t a chemic-kého rozkladu. Z výše uvedeného je tedy zřejmé, že je toprávě tento hygroskopi cký charakter léčiva nebo soli tohotoléčiva, který přispívá k přítomnosti volné vlhkosti, která jeběžně příčinou nestability. Z uvedených solí pouze maleát, tosylát a besylátnezachycují a nevážou žádnou vlhkost, jestliže jsou vystave-ny působení 75 %-ní relativní vlhkosti při teplotě 37 °Cpo dobu 24 hodin. Ani v případech, kdy jsou vystavenypůsobení 95 %-ní vlhkosti (relativní) při teplotě 30 °Cpo dobu 3 dní, nevážou besylát a maleát vlhkost a zůstávajíbezvodými solemi, zatímco tosylát tvoří dihydrátovou sůl. Z výše uvedeného vyplývá, že besylát je možno považovatza nehygroskopickou sůl a tímto je možno z této soli při-pravovat stabilní formulace, přičemž se minimalizuje rizikovnitřního chemického rozpadu. (4) Poslední charakteristikou, která charakterizujepřijatelnost dané soli, je zpracovatelnost, to znamená zhutňovací vlastnosti a rovněž schopnost nenalepovat se aneulpívat na částech zařízení, ve kterém se vyrábějítablety.
Pro formulace s vysokým obsahem účinné látkyje dobrá stlačitelnost velice důležitou vlastností k tomu,aby byly připraveny tablety dobrého vzhledu. Pro tablety smalým obsahem účinné látky může být požadavek na dobroustlačitelnost do určité míry eliminován použitím vhodnýchředících vehikul, které jsou označovány jako stlačovacíprostředky. Všeobecně používaným stlačovacím prostředkemje například mikrokrystalická celulóza. Ovšem bez ohleduna obsah účinné látky je nutno ve všech případech předejítadhezi léčivé formy na lisovník ve stroji na výrobu tablet.V případech, kdy se tato léčivá látka akumuluje na povrchulisovníku, dochází k tomu, že je povrch tablet zvrásnělý az tohoto důvodu jsou takto vyrobené tablety nepřijatelné.Rovněž nalepování léčivé látky tímto způsobem na lisovníkmá za následek nutnost použití větších vytlačovacích sil přivyjímání vyrobených tablet ze stroje na výrobu těchtotablet. V praktických podmínkách je možno zmenšit nalepo-vání zhutňováním za vlhka, pečlivým výběrem vhodného vehi-kula a použitím vysokých dávek látek s antiadhezními vlast-nostmi (činidla působící proti nalepování), jako je napří-klad stearát hořečnatý. Z výše uvedeného je ovšem patrné,že výběrem vhodné soli jako účinné látky s dostatečnýmiantiadhezními vlastnostmi se tento problém minimalizuje.
Za účelem zjištění nalepování různých solíamlodipinu na části zařízení, ve kterém se vyrábějí tablety,byl prováděn následující test, přičemž bylopoužito běžnéhostroje na výrobu tablet. Podle tohoto testu bylo připravenopadesát tablet obsahujících dihydrát síranu vápenatého,mikrokrystalickou celulózu a amlodipinbesylát (v poměru47,5 : 47,5 : 5) , přičemž materiál nalepující se nalisovník tablet byl potom extrahován za použití methanolu a - s - toto množství bylo potom zjištováno spektrometr! ckou metodou.Tento postup byl potom opakován, přičemž bylo testovánopostupně 100 , 150 , 200 , 250 a 300 tablet. Po každémpokusu bylo množství materiálu nalepeného na lisovník tabletextrahován methanolem a toto množství bylo potom zjištovánojak je výše uvedeno. Takto získané hodnoty byly potom vyhodnoceny graficky a průměrná hodnota byla vypočátána ze sklonuvzniklé úsečky.
Tento stejný postup byl potom opakován pro každousůl amlodipinu. Množství amlodipinu zjištěné jako nalepenýpodíl na lisovníku tablet je uvedeno v následující tabulceč. 3 pro každou sůl a hodnoty jsou vztaženy k maleátové soli.
Tabulka 3 Sůl Nalepování Jig amlodipinu f -2 -1 cm tableta Vztaženona maleát mesylát 1,16 58 % běsylát 1,17 59 % tosylát 1,95 98 % maleát 1,98 100 % volná báze 2,02 102 % sukcinát 2,39 121 % hydrochlorid 2,51 127 % salicylát 2,85 144 % Z uvedených vásledků je patrné, že běsylát pro-jevuje vynikající antiadhezivní vlastnosti v porovnánís maleátem. Vzhledem k tomu, že mesylát, který je rovněždobře zpracovatelný, má tendenci při isolování v bezvodéformě vyskytovat se v rovnováze s monohydrátem, což vedek proměnlivému složení při výrobě této látky, způsobuje tato - 9 - vlastnost, že je tato látka nepřijatelná pro použití při výro-bě tablet. Z výše uvedeného je patrné, že besylátová sůl amlo-dipinu projevuje zcela jedinečnou kombinaci dobré rozpustnosti,dobré stability, nehygroskopičnosti a dobré zpracovatelnosti,což znamená, že je tato látka výjimečně vhodná pro přípravufarmaceutických prostředků na bázi amlodipinu. Příklady provedeni V dalším budou uvedeny praktické příklady provede-ní ilustrující uvedený vynález, přičemž tyto příklady sloužík bližšímu objasnění uvedeného vynálezu aniž by jej jakýmkolivzpůsobem omezovaly. Příklad 1
Postup přípravy besylátové soli amlodipinu. Při provádění postupu podle tohoto příkladu bylabáze amlodipinu (v množství 65,6 gramu, což odpovídá 1,161molu) suspendována v průmyslovém běžném methylovaném ethanolu(v množství 326,4 mililitru) a potom byla tato suspenze ochla-zena na 5 °C . Potom byla kyselina benzensulfonová (v množství 26,2 gramu, což odpovídá 0,168 molu) rozpuštěna v běžnémprůmyslovém methylovaném ethanolu (v množství 65,6 mililitru)při teplotě 5 °C a tento roztok byl potom přidán k výše uvede-né suspenzi báze amlodipinu. Takto získaná suspenze byla potomgranulována, zfiltrována a promyta dvěma objemy běžnéhoprůmyslového methylovaného ethanolu (v množství 65,6 mili-litru). Získaná zvlhčená pevná látka byla potom suspendovánapři teplotě 5 °C po dobu 1 hodiny v běžném průmyslovémmethylovaném ethanolu (v množství 327,6 mililitru), potombyla tato suspenze zfiltrována, promyta 2 objemy běžného - 10 - průmyslového methylováného ethanolu (v množství 65,6 mililitru) a potom byla pevná látka sušena za použití vakua při teplotě 55 °C po dobu 24 hodin. Tímto způsobem byl získán výtěžek 76,5 gramu (což odpovídá 33,8 %) požadované látky s následují- cí analýzou :
Teplota tání : 201,0 °C
Analýza (%) C Η N vypočteno 55,07 5,51 4,94 nalezeno 54,91 5,46 4,93 Příklad 2
Postup formulace tablet obsahujících toesylátovou sůl amlodipinu Při provádění postupu podle tohoto příkladu bylamlodipinbesylát smíchán se sodnou solí škrobového glykolátua s bezvodým středním fosforečnanem vápenatým, přičemž totopromíchávání bylo prováděno po dobu 5 minut. Takto získanásměs byla potom proseta, potom byla opětně promíchána a znovuproseta, přičemž potom byla tato směs smíchána s mikrokrystalickou celulózou. Takto získaná výsledná směs byla potom znovuproseta a promíchána, přičemž toto promíchávání bylo prováděnopo dobu 10 minut. Nakonec byl přidán stearát hořečnatý a tatocelková směs byla promíchávána po dobu 5 minut. Takto připra-vená směs byla potom stlačována do formy tablet, přičemž bylopoužito běžného stroje na výrobu tablet.
Tento výše uvedený postup byl použit pro přípravutablet obsahujících různou koncentraci amlodipinbesylátuvé solijak je to uvedená v následující tabulce č. 4 . - 11 -
Tabulka 4
Složení tablet
Besylátová sůl (mg) Mikrokrysta-lická celuló-za (mg) Bezvodý střed-ní fosforečnanvápenatý(mg) Sodná sůl škrobového glykolátu (mg) Stearát hořečna- tý (mg) 1,736 63,514 31,750 2,00 1,00 3,472 62,028 31,500 2,00 1,00 6,944 124,056 63,000 4,00 2,00 13,889 248,111 126,000 8,00 4,00 Příklad 3
Postup formulování kapslí obsahujících besylátovou sůlamlodipinu. Při provádění postupu podle tohoto příkladu bylymikrokrystalická celulóza a sušený kukuřičný škrob předběžněpromíchány. Potom byla besylátová sůl amlodipinu promíchánas podílem této výše uvedené předběžně připravené směsi a tatozískaná směs byla potom proseta. Potom byl přidán zbytek uve-dené předběžně připravené směsi a tato směs byla potompromíchávána po dobu 10 minut. Tato směs byla potom znovuproseta a potom byla promíchávána po dobu dalších 5 minut.
Tento postup byl použit k přípravě směsi obsahují-cí různou koncentraci amlodipinbesylátové soli, jak je touvedeno v následující tabulce č. 5 . - 12 -
Tabulka 5
Složení kapslí
Besylátová Mikrokrysta- Sušený kuku- Stearát Celková sůl lická celu- řičný škrob hořečna- hmotnost (mg) loza (mg) tý kapsle (mg) (mg) (mg) 1,736 38,014 10,00 0,250 50 3,472 76,028 20,00 0,500 100 6,944 72,556 20,00 0,500 100 13,889 145,111 40,00 1,00 200 Příklad 4
Postup přípravy sterilního vodného roztoku besylátové soliamlodipinu. Při provádění postupu podle tohoto příkladu bylchlorid sodný rozpuštěn ve vodě pro injekce a potom byltentoroztok smíchán s propylengly kolem. Potom byla přidána besylátovásůl amlodipinu a potom po rozpuštění této látky byl přidándalší podíl vody pro injekce k úpravě objemu takovým způsobem,aby bylo dosaženo požadované koncentrace amlodipinu (l mili-gram na mililitr). Tento roztok byl potom přefiltrován přessterilní filtr a potom byltento roztok plněn do vhodnýchsterilních obalů, to znamená do ampulek, a tyto dávky bylypotom použity pro parenterální, například intravenozní, podává-ní.
Tento uvedený postup byl potom použit k přípravěsměsí uvedených v následující tabulce č. 6 . - 13-
Tabulka 6
Sterilní vodné roztoky (1) (2) besylátová sůl amlodipinu 1,389 g 1,389 g chlorid sodný 9,000 g 9,000 g Propylenglykol 200,000 g 400,000 g voda pro injekce doplněk do 1 litru doplněk do 1 litru Příklad 5
Alternativní postup přípravy besylátové soli amlodipinu Při provádění postupu podle tohoto příkladu bylbenzensulfonát amonný (v množství 0,943 gramu) přidán ksuspenzi obsahující bázi amlodipinu (v množství 2 gramy) vběžném průmyslovém methylovaném ethanolu (v množství 10 mili-litrů) a takto získaný výsledný roztok byl potom zahřát nateplotu varu pod zpětným chladičem a při této teplotě byludržován po dobu 10 minut. Takto získaná reakční směs bylapotom ochlazena a granulována při teplotě 5 °C po dobu1 hodiny. Takto získaný amlodipinbenzensulfonát byl potomzfiltrován, promyt běžným průmyslovým methylovaným ethanolem(ve formě dvou podílů po 2 mililitrech) a potom byl tentoprodukt sušen za použití vakua. Výtěžek : 1,9 gramu (70 % teoretické hodnoty)
Teplota tání : 201, 0 °C Analýza (%) C H N nalezeno 54,98 5,46 4,90 vypočteno 55,07 5,51 4,95

Claims (22)

  1. - 14 - ----- '”1 i λ^γ-.Ό * , — Vr λ — -1 1 i I -----i PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Besylátová sůl amlodipinu.
  2. 2. Farmaceutický prostředek , v y z n a č u —cí se tím, že obsahuje besylátovou sůl amlodipi-nu podle nároku 1 společně s farmaceuticky přijatelnýmředidlem nebo nosičovou látkou.
  3. 3. Prostředek ve formě tablety , vyznaču-jící se tím, že obsahuje besylátovou sůlamlodipinu podle nároku 1 ve směsi s vehikulem.
  4. 4. Prostředek ve formě tablety podle nároku 3 ,vyznačující se tím, že uvedené vehikulumobsahuje zhutňovací prostředek, aditivum k dosažení leskutablety, dezintegrační činidlo a mazivo.
  5. 5. Prostředek ve formě tablety podle nároku 4 ,vyznačující se tím, že uvedené vehikulumobsahuje mikrokrystalickou celulózu, bezvodý střední fosforečnanvápenatý, sodnou sůl škrobového glykolátu a stearát hořečnatý.
  6. 6. Prostředek ve formě kapsle , vyznačují-cí se tím, že obsahuje besylátovou sůl amlodipinupodle nároku 1 ve směsi s vehikulem.
  7. 7. Prostředek ve formě kapsle podle nároku 6 ,vyznačující se tím, že uvedené vehikulumje tvořeno inertním ředidlem, suchým dezintegračním činidlem amazivem.
  8. 8. Prostředek ve formě kapsle podle nároku 1 ,vyznačující se tím, že uvedené - 15 - vehikulum je tvořeno mikrokrystalickou celulózou, sušenýmkukuřičným škrobem a stearátem horečnatým.
  9. 9. Sterilní vodný roztok , vyznačujícíse tím, že obsahuje besylátovou sůl amlodipinu pro parenterální podávání.
  10. 10. Sterilní vodný roztok podle nároku 9 ,vyznačující se tím, že obsahuje 10 až40 % propylenu (hmot./obj.).
  11. 11. Sterilní vodný roztok podle nároku 9 nebo 10,vyznačující se tím, že obsahuje asi 1 % hmot./obj. chloridu sodného.
  12. 12. Besylátová sůl amlodipinu pro použití při lé-čení srdečních onemocnění nebo hypertenze.
  13. 13. Způsob přípravy besylátové soli amlodipinu,vyznačující se tím, že zahrnujereakci amindlpinové báze s roztokem benzensulfonové kyse-liny nebo s amonnou solí této kyseliny v inertním rozpouštěd-le a oddělení takto získané besylátové soli amlodipinu.
  14. 14. Způsob podle nároku 13, vyznačují-cí se tím, že uvedeným inertním rozpouštědlemje průmyslový methylovaný ethanol.
  15. 15. Způsob přípravy farmaceutického prostředku,vyznačující se tím, že zahrnuje stupněmíšení besylátové soli amlodipinu s farmaceuticky přijatelnýmředidlem nebo s farmaceuticky přijatelnou nosičovou látkou.
  16. 16. Způsob podle nároku 15 pro přípravu pros-tředku ve formě tablety, vyznačující setím, že zahrnuje stupně míšení besylátové soli amlodipinu - 16 - s vehikulem a stlačování této směsi do formy tablety.
  17. 17. Způsob podle nároku 16, vyznačují-cí se tím, že zahrnuje stupně : (a) smíchávání besylátové soli amlodipinu se sodnousolí škrobového glykolátu a s bezvodým středním fosforečnanemvápenatým, (b) prosévání, opětné míšení a prosévání, (c) smíchávání s mikrokrystalickou celulózou, (d) prosévání a opětné promísení, (e) smíchávání se stearátem hořečnatým, a (f) stlačování do tablet.
  18. 18. Způsob podle nároku 15 pro přípravu prostředkůve formě kapslí , vyznačující se tím, že zahrnuje stupně míšení besylátové soli amlodipinu s vehi-kulem a plnění do kapslí.
  19. 19. Způsob podle nároku 18, vyznačují-cí se tím, že zahrnuje stupně : (a) předběžné promíchávání mikrokrystálické celulózy asušeného kukuřičného škrobu, (b) promíchávání besylátové soli amlodipinu s podílemtakto získané předběžně připravené směsi a prosévání, (c) smíchávání se zbytkem předběžně připravené směsi,prosévání a opětné promíchání, a (d) plnění této směsi do kapslí.
  20. 20. Způsob podle nároku 15 pro přípravu sterilníhovodného roztoku besylátové soli amlodipinu pro parenterálnípodávání , vyznačující se tím, žezahr- v nuje stupen přípravy roztoku besylátovové soli amlodipinu vesterilním vodném nosičovém materiálu.
  21. 21. Způsob podle nároku 20, vyznačujícíse tím, že zahrnuje následující stupně : - 17 - (a) rozpouštění besylátové soli amlodipinu ve steril-ním roztoku chloridu sodného ve směsi s vodou pro injekce as propylenglykolem , (b) upravení objemu roztoku dalším podílem vody proinjekce, (c) filtrování roztoku přes sterilní filtr, a (d) plnění roztoku do sterilních obalů.
  22. 22. Způsob podle nároku 20 nebo nároku 21 , vyz-ná δ u j í c í se tím, že roztok obsahuje 20 až40 % hmot./obj. propylenglykolu a asi 1 % hmot.Zobj. chloridusodného. Zastupuje : JUDr. Pavel Zelený
CS19913539A 1986-04-04 1991-11-22 Besylátová sůl amlodipinu a farmaceutický prostředek CZ289095B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB868608335A GB8608335D0 (en) 1986-04-04 1986-04-04 Pharmaceutically acceptable salts

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CS353991A3 true CS353991A3 (en) 1992-04-15
CZ289095B6 CZ289095B6 (cs) 2001-10-17

Family

ID=10595731

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS872363A CS265237B2 (en) 1986-04-04 1987-04-02 Process for preparing salt of 3-ethyl-5-methyl-2-/aminoethoxymethyl/4-/2-chlorphenyl/-1,4-dihydro-6-methylpyridin-3,5-dicarboxylate with benzensulphonic acid

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS872363A CS265237B2 (en) 1986-04-04 1987-04-02 Process for preparing salt of 3-ethyl-5-methyl-2-/aminoethoxymethyl/4-/2-chlorphenyl/-1,4-dihydro-6-methylpyridin-3,5-dicarboxylate with benzensulphonic acid

Country Status (47)

Country Link
US (1) US4879303A (cs)
EP (1) EP0244944B1 (cs)
JP (1) JPS62240660A (cs)
KR (1) KR950006710B1 (cs)
CN (1) CN1023800C (cs)
AP (1) AP50A (cs)
AR (1) AR242562A1 (cs)
AT (1) ATE49752T1 (cs)
BE (1) BE1000130A4 (cs)
BG (1) BG60698B2 (cs)
CA (1) CA1321393C (cs)
CS (1) CS265237B2 (cs)
CY (1) CY1669A (cs)
CZ (1) CZ289095B6 (cs)
DD (1) DD265142A5 (cs)
DE (2) DE3710457A1 (cs)
DK (1) DK171708B1 (cs)
EC (1) ECSP941129A (cs)
EG (1) EG18266A (cs)
ES (2) ES2012803B3 (cs)
FI (1) FI85017C (cs)
FR (1) FR2596758B1 (cs)
GB (2) GB8608335D0 (cs)
GR (2) GR870525B (cs)
HK (1) HK76092A (cs)
HU (1) HU196962B (cs)
IE (1) IE59457B1 (cs)
IL (1) IL82101A (cs)
IN (1) IN168414B (cs)
IT (1) IT1203853B (cs)
LU (1) LU86812A1 (cs)
MA (1) MA20938A1 (cs)
MX (1) MX5847A (cs)
MY (1) MY101177A (cs)
NL (1) NL8700791A (cs)
NO (1) NO172181C (cs)
NZ (1) NZ219868A (cs)
PH (1) PH24348A (cs)
PL (1) PL149532B1 (cs)
PT (1) PT84611B (cs)
SE (1) SE463457B (cs)
SG (1) SG59692G (cs)
SK (1) SK278435B6 (cs)
SU (1) SU1498388A3 (cs)
UA (1) UA6344A1 (cs)
YU (1) YU44801B (cs)
ZA (1) ZA872439B (cs)

Families Citing this family (172)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5270323A (en) * 1990-05-31 1993-12-14 Pfizer Inc. Method of treating impotence
US6057344A (en) 1991-11-26 2000-05-02 Sepracor, Inc. Methods for treating hypertension, and angina using optically pure (-) amlodipine
JPH07501547A (ja) * 1991-11-26 1995-02-16 セプラコア，インコーポレーテッド 光学的に純粋な（−）アムロジピンを用いる，高血圧，狭心症および他の疾患を治療するための方法および組成物
US6162802A (en) * 1992-03-10 2000-12-19 Papa; Joseph Synergistic combination therapy using benazepril and amlodipine for the treatment of cardiovascular disorders and compositions therefor
AT399718B (de) * 1992-04-16 1995-07-25 Lek Tovarna Farmacevtskih Inklusionskomplexe von optisch aktiven und racemischen 1,4-dihydropyridinen mit methyl-beta- cyclodextrin oder anderen cyclodextrinderivaten, ein verfahren zur herstellung von optisch aktiven dihydropyridinen und deren inklusionskomplexen und diese komplexe enthaltende pharmazeutische formulierungen
SI9200344B (sl) * 1992-11-26 1998-06-30 Lek, Postopek za pripravo amlodipin benzensulfonata
US5389654A (en) * 1992-11-26 1995-02-14 Lek, Tovarna, Farmacevtskih In Kemicnih . . . 3-ethyl 5-methyl(±)2-[2-(N-tritylamino)ethoxymethyl]-4-(2-chlorophenyl)-1,4-dihydro-6-methyl-6-methyl-3,5-pyridinedicarboxylate
USRE39384E1 (en) 1993-09-01 2006-11-07 Smithkline Beecham P.L.C. Substituted thiazolidinedione derivatives
US6221335B1 (en) * 1994-03-25 2001-04-24 Isotechnika, Inc. Method of using deuterated calcium channel blockers
ATE235251T1 (de) 1995-03-16 2003-04-15 Pfizer Verwendung von amlodipin, eines seiner salze oder felodipin in kombination mit einem ace-hemmer zur herstellung eines arzneimittels zur behandlung von nicht ischämischer kongestiver herzinsuffizienz
HU221810B1 (hu) * 1997-08-12 2003-01-28 EGIS Gyógyszergyár Rt. Eljárás amlodipin-bezilát előállítására és az eljárás intermedierjei
GT199800127A (es) * 1997-08-29 2000-02-01 Combinaciones terapeuticas.
AU6767198A (en) * 1998-03-26 1999-05-03 Dr. Reddy's Laboratories Limited Stable pharmaceutical composition containing amlodipine besylate and atenol ol
RU2188636C2 (ru) * 1998-03-26 2002-09-10 Др. Редди'С Лабораторис Лтд. Стабильный фармацевтический препарат, содержащий амлодипина безилат и атенолол
PL189666B1 (pl) * 1998-04-09 2005-09-30 Adamed Sp Z Oo Sposób otrzymywania benzenosulfonianu amlodypiny
ES2289814T3 (es) 1998-07-10 2008-02-01 Novartis Pharma Ag Combinacion antihipertensiva de valsartan y bloqueador de canales del calcio.
US7303768B2 (en) * 1998-07-24 2007-12-04 Seo Hong Yoo Preparation of aqueous clear solution dosage forms with bile acids
US20070072828A1 (en) * 1998-07-24 2007-03-29 Yoo Seo H Bile preparations for colorectal disorders
US20050158408A1 (en) * 1998-07-24 2005-07-21 Yoo Seo H. Dried forms of aqueous solubilized bile acid dosage formulation: preparation and uses thereof
US7772220B2 (en) * 2004-10-15 2010-08-10 Seo Hong Yoo Methods and compositions for reducing toxicity of a pharmaceutical compound
UA33033A (uk) * 1998-10-16 2001-02-15 Др.Редіс Леборетрис Лтд Спосіб одержання безилату амлодипіну
US7129265B2 (en) * 1999-04-23 2006-10-31 Mason R Preston Synergistic effects of amlodipine and atorvastatin metabolite as a basis for combination therapy
RU2142942C1 (ru) * 1999-04-28 1999-12-20 Дж. Б.Кемикалс энд Фармасьютикалс Лтд. Способ получения монобензолсульфоната 3-этил-5-метилового эфира 2-[(2-аминоэтокси)метил]-4-(2-хлорфенил)-1,4-дигидро-6-метил-3,5-пиридинди карбоновой кислоты
BR0011006A (pt) 1999-05-27 2002-02-19 Pfizer Prod Inc Prõ-drogas mútuas de amlodipina e atorvastatina
HN2000000050A (es) 1999-05-27 2001-02-02 Pfizer Prod Inc Sal mutua de amlodipino y atorvastatina
RU2161156C1 (ru) * 1999-06-01 2000-12-27 Джи.Б.Кемикалс Энд Фармасьютикалс Лтд Способ получения 3-этил-5-метиловый эфир 2-[2-(n-фталимидо)-этоксиметил]-4-(2-хлорфенил)-1,4-дигидро-6-метил-3,5- пиридиндикарбоновой кислоты
UA72768C2 (en) 1999-07-05 2005-04-15 Richter Gedeon Vegyeszet A method for obtaining amilodipine benzenesulphonate
RU2146672C1 (ru) * 1999-10-13 2000-03-20 Др.Редди'С Лабораторис Лтд. Способ получения 3-этил-5-метил(±)2[2-аминоэтокси)-метил]-4-(2-хлорфенил)-1,4-дигидро- 6-метил-3,5-пиридиндикарбоксилат монобензолсульфоната
US6521647B2 (en) 2000-04-04 2003-02-18 Pfizer Inc. Treatment of renal disorders
WO2002011723A1 (en) 2000-08-04 2002-02-14 Mason R Preston Synergistic effect of amlodipine and atorvastatin
GB0027410D0 (en) * 2000-11-09 2000-12-27 Pfizer Ltd Mutual prodrug of amlodipine and atorvastatin
US6737430B2 (en) 2000-11-09 2004-05-18 Pfizer, Inc. Mutual prodrug of amlodipine and atorvastatin
CA2433181C (en) 2000-12-29 2005-11-22 Pfizer Limited Amlodipine hemifumarate
AT5874U1 (de) 2000-12-29 2003-01-27 Bioorg Bv Pharmazeutische zubereitungen enthaltend amlodipinmaleat
BR0116552A (pt) 2000-12-29 2004-02-03 Pfizer Ltd Hemi-maleato de amlodipina, processo, método para o tratamento ou prevenção de angina ou hipertensão, composição farmacêutica, para uso no tratamento e/ou de angina ou da hipertensão
US7335380B2 (en) 2000-12-29 2008-02-26 Synthon Ip Inc. Amlodipine free base
WO2002053541A1 (en) 2000-12-29 2002-07-11 Pfizer Limited Amide derivative of amlodipine
RS53403A (sr) * 2000-12-29 2006-10-27 Pfizer Limited Postupak za dobijanje amlodipin maleata
BR0116553A (pt) * 2000-12-29 2004-02-03 Pfizer Ltd Composto, composição farmacêutica para tratamento de angina ou hipertensão, processo, processo para tratamento ou prevenção de angina ou hipertensão, composição de ingredientes farmaceuticamente ativos, composição farmacêutica para tratamento ou prevenção de angina ou hipertensão e processo para tratar ou prevenir angina ou hipertensão
US6653481B2 (en) 2000-12-29 2003-11-25 Synthon Bv Process for making amlodipine
MXPA03005882A (es) 2000-12-29 2005-04-19 Pfizer Ltd Derivado amida de amlodipina.
CA2433284A1 (en) * 2000-12-29 2002-07-11 Pfizer Limited Reference standards and processes for determining the purity or stability of amlodipine maleate
DE50112189D1 (de) * 2001-01-09 2007-04-26 Siegfried Generics Int Ag Salze von Amlodipin-Mesylat
GB0103046D0 (en) 2001-02-07 2001-03-21 Novartis Ag Organic Compounds
KR100452491B1 (ko) * 2001-03-29 2004-10-12 한미약품 주식회사 신규한 결정형 암로디핀 캠실레이트 염 및 그의 제조방법
US20030027848A1 (en) * 2001-06-15 2003-02-06 Anne Billotte Stabilized formulations
ATE454890T1 (de) 2001-07-06 2010-01-15 Lek Pharmaceuticals Verfahren zur herstellung hochreines amlodipinbenzolsulfonat
US20030220310A1 (en) * 2001-07-27 2003-11-27 Schuh Joseph R. Epoxy-steroidal aldosterone antagonist and calcium channel blocker combination therapy for treatment of congestive heart failure
US6680334B2 (en) 2001-08-28 2004-01-20 Pfizer Inc Crystalline material
US7544681B2 (en) 2001-09-27 2009-06-09 Ramot At Tel Aviv University Ltd. Conjugated psychotropic drugs and uses thereof
US20040001886A1 (en) * 2001-10-17 2004-01-01 Dr. Reddy's Laboratories Limited Stabilized pharmaceutical formulations containing amlodipine maleate
AR037565A1 (es) * 2001-11-21 2004-11-17 Synthon Bv Formas de sales de amlodipina y procedimientos para prepararlas.
HU226642B1 (en) * 2001-12-17 2009-05-28 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Amlodipine bezylate tablets having extended stability and process for producing the same
NL1019882C2 (nl) * 2002-02-01 2003-08-04 Synthon Licensing Amlodipine vrije base.
IL163666A0 (en) 2002-02-22 2005-12-18 New River Pharmaceuticals Inc Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
AU2003225370A1 (en) * 2002-04-13 2003-11-03 Hanlim Pharmaceutical Co., Ltd. Amlodipine nicotinate and process for the preparation thereof
EP2258401B1 (en) 2002-05-06 2014-07-09 Endocyte, Inc. Folate-receptor targeted imaging agents
EG24716A (en) 2002-05-17 2010-06-07 Novartis Ag Combination of organic compounds
SI21233A (sl) * 2002-05-31 2003-12-31 LEK, tovarna farmacevtskih in kemičnih izdelkov, d.d. Kristalni hidratni obliki amlodipin benzensulfonata visoke čistote, postopki za njuno pripravo in uporaba
US6699892B2 (en) 2002-06-04 2004-03-02 Yung Shin Pharmaceutical Industrial Co., Ltd. Pharmaceutically acceptable salt of amlodipine and method of preparing the same
RU2221784C1 (ru) * 2002-07-05 2004-01-20 Марвел Лайфсайнсез Прайвит Лимитед Способ получения бензолсульфоната амлодипина
KR100538641B1 (ko) * 2002-07-30 2005-12-22 씨제이 주식회사 암로디핀의 유기산염
KR100462304B1 (ko) * 2002-07-30 2004-12-17 씨제이 주식회사 암로디핀의 유기산염
KR20040011751A (ko) * 2002-07-30 2004-02-11 씨제이 주식회사 암로디핀의 유기산염
KR100496436B1 (ko) * 2002-07-30 2005-06-20 씨제이 주식회사 암로디핀의 유기산염
KR100467669B1 (ko) * 2002-08-21 2005-01-24 씨제이 주식회사 암로디핀의 유기산염
UA78104C2 (en) 2002-08-29 2007-02-15 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Benzenesulfonate salts of 4-fluoro-2-cyanopyrrolidine derivatives
US6784297B2 (en) * 2002-09-04 2004-08-31 Kopran Limited Process for the preparation of anti-ischemic and anti-hypertensive drug amlodipine besylate
CA2525700C (en) 2002-09-11 2009-11-24 Hanlim Pharmaceutical Co., Ltd. S-(-)-amlodipine nicotinate and process for the preparation thereof
AU2003253460A1 (en) * 2002-09-19 2004-04-08 Cj Corporation Crystalline organic acid salt of amlodipine
US7166641B2 (en) * 2002-10-02 2007-01-23 Yung Shin Pharmaceutical Industrial Co., Ltd. Pharmaceutically acceptable salts containing local anesthetic and anti-inflammatory activities and methods for preparing the same
EP1407773A1 (en) * 2002-10-08 2004-04-14 Council of Scientific and Industrial Research A process for the preparation of s (-) amlodipine salts
US20040072879A1 (en) * 2002-10-10 2004-04-15 Dr. Reddy's Laboratories Limited Crystalline 2-[(2-aminoethoxy)methyl]-4-(2-chlorophenyl)-3-ethoxycarbonyl-5-methoxycarbonyl-6-methyl-1,4-dihydropyridine maleate salt (Amlodipine)
AU2002368531A1 (en) * 2002-12-30 2004-07-22 Eos Eczacibasi Ozgun Kimyasal Urunler Sanayi Ve Ticaret A.S. Isolation of dihydropyridine derivative and preparation salts thereof
JP2007528349A (ja) 2003-01-27 2007-10-11 ハンミ ファーム． シーオー．， エルティーディー． 高い安定性を有する無定形アムロジピンカムシレート、その製造方法及びこれを含む経口投与用組成物
RS20050590A (sr) * 2003-01-31 2007-09-21 Sankyo Company Limited, Lek za profilaksu i tretman arterioskleroze i hipertenzije
KR20040072363A (ko) * 2003-02-12 2004-08-18 주식회사 대웅 신규한 암로디핀 사이클라메이트 염 및 그의 제조방법
WO2004075825A2 (en) * 2003-02-28 2004-09-10 Ranbaxy Laboratories Limited Dosage forms of amlodipine and processes for their preparation
EP1618111B1 (en) 2003-04-25 2014-12-24 Cadila Healthcare Limited Salts of clopidogrel and process for preparation
GB2415696B (en) * 2003-04-25 2007-06-20 Cipla Ltd Process for preparing amlodipine mesylate monohydrate
US20050182125A1 (en) * 2003-05-16 2005-08-18 Ambit Biosciences Corporation Pyrrole compounds and uses thereof
WO2004110998A1 (en) * 2003-05-16 2004-12-23 Ambit Biosciences Corporation Pyrrole compounds and uses thereof
CN1812983A (zh) 2003-05-30 2006-08-02 兰贝克赛实验室有限公司 取代的吡咯衍生物及其作为hmg－co抑制剂的用途
RU2239433C1 (ru) * 2003-06-09 2004-11-10 Закрытое акционерное общество "Фармацевтическое предприятие "Оболенское" Лекарственная форма, обладающая вазодилатирующим, антиангинальным, гипотензивным и спазмолитическим действием, и способ ее изготовления
US7145125B2 (en) 2003-06-23 2006-12-05 Advanced Optical Technologies, Llc Integrating chamber cone light using LED sources
US20050048118A1 (en) * 2003-07-25 2005-03-03 Joan Cucala Escoi Modified release venlafaxine hydrochloride tablets
WO2005042485A1 (en) * 2003-10-30 2005-05-12 Sk Chemicals, Co., Ltd. Acid added salts of amlodipine
KR100841409B1 (ko) * 2003-12-16 2008-06-25 에스케이케미칼주식회사 암로디핀 겐티세이트 염과 이의 제조방법
US7262318B2 (en) * 2004-03-10 2007-08-28 Pfizer, Inc. Substituted heteroaryl- and phenylsulfamoyl compounds
US20060030602A1 (en) * 2004-03-16 2006-02-09 Sepracor Inc. (S)-amlodipine malate
CA2568640C (en) 2004-06-04 2011-08-09 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Pharmaceutical composition containing irbesartan
US20050288340A1 (en) * 2004-06-29 2005-12-29 Pfizer Inc Substituted heteroaryl- and phenylsulfamoyl compounds
KR101414810B1 (ko) * 2004-08-30 2014-07-18 주식회사 유스팜인터내셔널 국소 허혈 모델에서의 가용화 ｕｄｃａ의 신경보호 효과
ATE506955T1 (de) * 2004-10-15 2011-05-15 Seo Hong Yoo Zusammensetzungen zur verringerung der toxizität von cisplatin, carboplatin und oxaliplatin
CA2585471A1 (en) * 2004-11-01 2006-05-11 Seo Hong Yoo Methods and compositions for reducing neurodegeneration in amyotrophic lateral sclerosis
AU2005308575A1 (en) * 2004-11-23 2006-06-01 Warner-Lambert Company Llc 7-(2h-pyrazol-3-yl)-3, 5-dihyroxy-heptanoic acid derivatives as HMG Co-A reductase inhibitors for the treatment of lipidemia
WO2006059217A1 (en) * 2004-12-01 2006-06-08 Ranbaxy Laboratories Limited Stable solid dosage forms of amlodipine besylate and processes for their preparation
EP1833466A1 (en) * 2004-12-28 2007-09-19 Ranbaxy Laboratories Limited Methods for the preparation of stable pharmaceutical solid dosage forms of atorvastatin and amlodipine
US20080268049A1 (en) * 2005-02-11 2008-10-30 Dhaliwal Mona Stable Solid Dosage Forms of Amlodipine and Benazepril
ES2400772T3 (es) * 2005-06-07 2013-04-12 Ramot At Tel Aviv University Ltd. Sales novedosas de fármacos psicotrópicos conjugados y procedimientos para la preparación de las mismas
CN101247832B (zh) * 2005-06-27 2011-12-28 第一三共株式会社 含有血管紧张素ⅱ受体拮抗剂和钙通道阻断剂的药物制剂
DK1797885T3 (da) * 2005-09-28 2008-07-14 Teva Pharma Stabil kombination af amlodipinbesylat og benazeprilhydrochlorid
US8158146B2 (en) 2005-09-28 2012-04-17 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Stable combinations of amlodipine besylate and benazepril hydrochloride
US7741317B2 (en) 2005-10-21 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company LXR modulators
SG166829A1 (en) 2005-11-08 2010-12-29 Ranbaxy Lab Ltd Process for (3r, 5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-isopropyl-3-phenyl-4- [(4-hydroxy methyl phenyl amino) carbonyl]-pyrrol-1-yl]-3, 5-dihydroxy-heptanoic acid hemi calcium salt
US7888376B2 (en) 2005-11-23 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic CETP inhibitors
FR2894826B1 (fr) * 2005-12-21 2010-10-22 Servier Lab Nouvelle association d'un inhibiteur du courant if sinusal et d'un inhibiteur calcique et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent
ES2393933T3 (es) 2006-07-17 2013-01-02 Ramot, At Tel Aviv University Ltd. Conjugados que comprenden un fármaco psicotrópico o un agonista GABA y un ácido orgánico y su uso para el tratamiento del dolor y otros transtornos del SNC
KR100795313B1 (ko) 2006-09-05 2008-01-21 현대약품 주식회사 암로디핀 베실레이트를 포함하는 약학 조성물
TWI399223B (zh) * 2006-09-15 2013-06-21 Daiichi Sankyo Co Ltd 奧美沙坦酯及氨氯地平之固體劑型
US20080096863A1 (en) * 2006-10-19 2008-04-24 Torrent Pharmaceuticals Limited Stable pharmaceutical compositions of calcium channel blocker and an ACE inhibitor
CN101167724B (zh) * 2006-10-25 2012-08-22 北京华安佛医药研究中心有限公司 含有氨氯地平的药物组合物在制备治疗下尿路疾病药物中的用途
JP5498168B2 (ja) 2006-12-01 2014-05-21 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー アテローム性動脈硬化および循環器疾患の治療のためのｃｅｔｐ阻害剤としてのｎ−（（３−ベンジル）−２，２−（ビス−フェニル）−プロパン−１−アミン誘導体
TW200843732A (en) * 2006-12-21 2008-11-16 Xenoport Inc Levodopa dimethyl-substituted diester prodrugs, compositions, and methods of use
CN101652131A (zh) * 2007-01-29 2010-02-17 韩兀制药株式会社 N,n-二甲基亚氨基二碳亚氨酸二酰胺乙酸盐、其制备方法和包含其的药物组合物
WO2008124121A1 (en) * 2007-04-06 2008-10-16 Scidose, Llc Co-therapy with and combinations of statins and 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxydiesters
WO2009032286A2 (en) 2007-09-06 2009-03-12 Nektar Therapeutics Al, Corporation Oligomer-calcium channel blocker conjugates
US8143314B1 (en) * 2007-09-13 2012-03-27 Robert Carl Stover Methods and formulations for treating ineffective or decreased esophageal motility
EP2203418B1 (en) * 2007-09-21 2017-10-25 HanAll Biopharma Co., Ltd. N,n-dimethyl imidodicarbonimidic diamide dicarboxylate, method for producing the same and pharmaceutical compositions comprising the same
WO2009084003A1 (en) 2007-12-31 2009-07-09 Lupin Limited Pharmaceutical compositions of amlodipine and valsartan
US8207369B2 (en) 2008-02-11 2012-06-26 Ramot At Tel-Aviv University Ltd. Conjugates for treating neurodegenerative diseases and disorders
RU2359672C1 (ru) * 2008-02-18 2009-06-27 Зао "Биоком" Твердая лекарственная форма, предназначенная для лечения артериальной гипертензии и стенокардии, и способ ее получения
CN101564536B (zh) * 2008-04-21 2010-12-15 鲁南制药集团股份有限公司 一种治疗高血压的药物组合物缓控释制剂
US8338439B2 (en) 2008-06-27 2012-12-25 Celgene Avilomics Research, Inc. 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
US11351168B1 (en) 2008-06-27 2022-06-07 Celgene Car Llc 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
NZ603525A (en) 2008-06-27 2015-02-27 Celgene Avilomics Res Inc Pyrimidine based compound and uses thereof
US8399513B2 (en) * 2008-10-20 2013-03-19 Xenoport, Inc. Levodopa prodrug mesylate hydrate
WO2010047775A2 (en) * 2008-10-20 2010-04-29 Xenoport, Inc. Methods of synthesizing a levodopa ester prodrug
US20110294860A1 (en) * 2008-12-17 2011-12-01 Medrx Co., Ltd. Aqueous oral preparation of stable amlodipine
JP5658172B2 (ja) 2009-01-23 2015-01-21 ハンミ・サイエンス・カンパニー・リミテッド アムロジピン及びロサルタンを含む固形薬剤学的組成物及びその製造方法
WO2011056240A2 (en) * 2009-11-09 2011-05-12 Xenoport, Inc. Pharmaceutical compositions and oral dosage forms of a levodopa prodrug and methods of use
EP2509603A1 (en) 2009-12-09 2012-10-17 Biolinerx Ltd. Methods of improving cognitive functions
DK3150610T3 (da) 2010-02-12 2019-11-04 Pfizer Salte og polymorfer af 8-fluor-2-{4-[(methylamino}methyl]phenyl}-1,3,4,5-tetrahydro-6h-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on
US8377929B2 (en) 2010-02-24 2013-02-19 Ramot At Tel-Aviv University Ltd. Crystalline forms of the tri-mesylate salt of perphenazine-GABA and process of producing the same
WO2011117876A1 (en) 2010-03-26 2011-09-29 Fdc Limited An improved process for the preparation of amlodipine free base and acid addition salts thereof
IT1400309B1 (it) 2010-05-10 2013-05-24 Menarini Int Operations Lu Sa Associazione di inibitori della xantina ossidasi e calcio antagonisti e loro uso.
EP2425859A1 (en) 2010-08-08 2012-03-07 Abdi Ibrahim Ilac Sanayi ve Ticaret Anonim Sirketi Olmesartan formulations
CN105566229A (zh) * 2010-08-10 2016-05-11 西建阿维拉米斯研究公司 Btk抑制剂的苯磺酸盐及其用途和制备方法
WO2012038963A1 (en) 2010-09-22 2012-03-29 Ramot At Tel-Aviv University Ltd. An acid addition salt of a nortriptyline-gaba conjugate and a process of preparing same
US9238629B2 (en) 2010-11-01 2016-01-19 Celgene Avilomics Research, Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof
SG10201508958WA (en) 2010-11-01 2015-11-27 Celgene Avilomics Res Inc Heterocyclic Compounds And Uses Thereof
EP2637502B1 (en) 2010-11-10 2018-01-10 Celgene CAR LLC Mutant-selective egfr inhibitors and uses thereof
WO2012071524A1 (en) * 2010-11-24 2012-05-31 Ratiopharm Gmbh Arylsulfonate salts of fingolimod and processes for preparation thereof
JP2014532658A (ja) 2011-10-28 2014-12-08 セルジーン アヴィロミクス リサーチ， インコーポレイテッド ブルトン型チロシンキナーゼ疾患または障害を治療する方法
JP6317319B2 (ja) 2012-03-15 2018-04-25 セルジーン シーエーアール エルエルシー 上皮成長因子受容体キナーゼ阻害剤の固体形態
CA2866857C (en) 2012-03-15 2021-03-09 Celgene Avilomics Research, Inc. Salts of an epidermal growth factor receptor kinase inhibitor
PL236001B1 (pl) 2012-12-21 2020-11-30 Adamed Spolka Z Ograniczona Odpowiedzialnoscia Złożona kompozycja farmaceutyczna zawierająca kandesartan cyleksetylu oraz amlodypinę, sposób jej wytwarzania oraz jednostkowa postać dawkowania zawierająca tę kompozycję
EP2935226A4 (en) 2012-12-21 2016-11-02 Celgene Avilomics Res Inc HETEROARYL COMPOUNDS AND USES THEREOF
US20150374713A1 (en) 2013-02-08 2015-12-31 Wockhardt Limited Stable pharmeceutical composition of amlodipine and benazepril or salts thereof
US9561228B2 (en) 2013-02-08 2017-02-07 Celgene Avilomics Research, Inc. ERK inhibitors and uses thereof
SG11201507496UA (en) 2013-04-17 2015-11-27 Pfizer N-piperidin-3-ylbenzamide derivatives for treating cardiovascular diseases
US9492471B2 (en) 2013-08-27 2016-11-15 Celgene Avilomics Research, Inc. Methods of treating a disease or disorder associated with Bruton'S Tyrosine Kinase
US9415049B2 (en) 2013-12-20 2016-08-16 Celgene Avilomics Research, Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof
US10005760B2 (en) 2014-08-13 2018-06-26 Celgene Car Llc Forms and compositions of an ERK inhibitor
WO2016055901A1 (en) 2014-10-08 2016-04-14 Pfizer Inc. Substituted amide compounds
CN104523588A (zh) * 2015-01-22 2015-04-22 华东理工常熟研究院有限公司 氨氯地平-硬脂酸离子液体及其制备方法和用途
CN104610130A (zh) * 2015-01-22 2015-05-13 华东理工常熟研究院有限公司 氨氯地平-棕榈酸离子液体及其制备方法和用途
CN104529877A (zh) * 2015-01-22 2015-04-22 华东理工常熟研究院有限公司 氨氯地平-癸酸离子液体及其制备方法和用途
WO2017030893A1 (en) 2015-08-14 2017-02-23 Endocyte, Inc. Method of imaging with a chelating compound
WO2017068532A1 (en) 2015-10-23 2017-04-27 Ftf Pharma Private Limited Oral solution of dihydropyridine derivatives
CN105395495A (zh) * 2015-11-30 2016-03-16 宜昌东阳光长江药业股份有限公司 一种含有苯磺酸氨氯地平的组合物及其制备方法
EP3219309A1 (en) 2016-03-17 2017-09-20 K.H.S. Pharma Holding GmbH Fixed dosed pharmaceutical composition comprising amlodipine, candesartan cilexetil and hydrochlorothiazide for the treatment of hypertension
JP6411662B2 (ja) 2016-05-30 2018-10-24 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 固定容量配合剤
EP3960158B1 (en) 2016-10-07 2025-05-21 Silvergate Pharmaceuticals, Inc. Amlodipine formulations
US10350171B2 (en) 2017-07-06 2019-07-16 Dexcel Ltd. Celecoxib and amlodipine formulation and method of making the same
EP3501502A1 (en) 2017-12-20 2019-06-26 Midas Pharma GmbH Fixed dosed pharmaceutical compositions comprising amlodipine, ramipril and atorvastatin
CN112334134A (zh) 2018-04-11 2021-02-05 希沃盖特制药公司 氨氯地平制剂
US11417416B2 (en) 2018-06-14 2022-08-16 Astrazeneca Uk Limited Methods for lowering blood pressure with a dihydropyridine-type calcium channel blocker pharmaceutical composition
US11248001B2 (en) 2019-01-18 2022-02-15 Astrazeneca Ab PCSK9 inhibitors and methods of use thereof
US11253474B1 (en) 2021-02-01 2022-02-22 Liqmeds Worldwide Limited Pharmaceutical solution of amlodipine
EP4052695A1 (en) 2021-03-05 2022-09-07 Midas Pharma GmbH Stable oral fixed-dose immediate release pharmaceutical compositions comprising amlodipine, atorvastatin and candesartan cilexetil
EP4370101A1 (en) 2021-07-15 2024-05-22 Adamed Pharma S.A. A pharmaceutical composition comprising amlodipine, candesartan cilexetil and hydrochlorothiazide for the treatment of hypertension

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3816612A (en) * 1967-03-23 1974-06-11 Degussa Process for the production of basically reacting pharmaceuticals
US4032637A (en) * 1972-09-26 1977-06-28 Sandoz Ltd. Method of promoting sleep
US4177278A (en) * 1977-04-05 1979-12-04 Bayer Aktiengesellschaft 2-Alkyleneaminodihydropyridines compounds, their production and their medicinal use
JPS5547656A (en) * 1978-09-29 1980-04-04 Dainippon Pharmaceut Co Ltd 2-(2-substituted aminoethyl)-1,4-dihydropyridine derivative and its derivative
CS228917B2 (en) * 1981-03-14 1984-05-14 Pfizer Method of preparing substituted derivatives of 1,4-dihydropyridine
DK161312C (da) * 1982-03-11 1991-12-09 Pfizer Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-aminoalkoxymethyl-4-phenyl-6-methyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylsyreestere eller syreadditionssalte deraf samt phthalimidoderivater til anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmaaden
ZA839187B (en) * 1982-12-10 1984-07-25 Ciba Geigy Ag Amide compounds

Also Published As

Publication number Publication date
SE8701348L (sv) 1987-10-05
GB8707653D0 (en) 1987-05-07
SG59692G (en) 1992-12-04
ES2002599A6 (es) 1988-08-16
BE1000130A4 (fr) 1988-04-12
PH24348A (en) 1990-06-13
GR3000394T3 (en) 1991-06-07
HUT43821A (en) 1987-12-28
GB2188630A (en) 1987-10-07
CA1321393C (en) 1993-08-17
GB8608335D0 (en) 1986-05-08
YU58087A (en) 1988-08-31
DE3710457A1 (de) 1987-10-08
PL264982A1 (en) 1988-05-26
KR950006710B1 (ko) 1995-06-21
FI871470L (fi) 1987-10-05
CS265237B2 (en) 1989-10-13
NO871408L (no) 1987-10-05
IE870869L (en) 1987-10-04
CZ289095B6 (cs) 2001-10-17
IE59457B1 (en) 1994-02-23
NO172181B (no) 1993-03-08
AU7103087A (en) 1987-10-08
CN87102493A (zh) 1987-10-14
MY101177A (en) 1991-07-31
DE3761485D1 (de) 1990-03-01
PT84611A (en) 1987-05-01
EP0244944A2 (en) 1987-11-11
GR870525B (en) 1987-08-12
NO172181C (no) 1993-06-16
KR870009998A (ko) 1987-11-30
AP50A (en) 1989-09-16
PT84611B (pt) 1989-11-30
DD265142A5 (de) 1989-02-22
IL82101A0 (en) 1987-10-30
MX5847A (es) 1993-08-01
ZA872439B (en) 1988-11-30
AR242562A1 (es) 1993-04-30
US4879303A (en) 1989-11-07
SK278435B6 (en) 1997-05-07
NO871408D0 (no) 1987-04-03
IL82101A (en) 1991-01-31
AP8700060A0 (en) 1987-02-01
JPS62240660A (ja) 1987-10-21
IN168414B (cs) 1991-03-30
SU1498388A3 (ru) 1989-07-30
FR2596758B1 (fr) 1988-12-02
EP0244944A3 (en) 1988-01-07
FI85017B (fi) 1991-11-15
PL149532B1 (en) 1990-02-28
GB2188630B (en) 1990-04-04
BG60698B2 (en) 1995-12-29
CN1023800C (zh) 1994-02-16
MA20938A1 (fr) 1987-12-31
CS236387A2 (en) 1989-01-12
HK76092A (en) 1992-10-09
YU44801B (en) 1991-02-28
JPH037668B2 (cs) 1991-02-04
UA6344A1 (uk) 1994-12-29
SE463457B (sv) 1990-11-26
EG18266A (en) 1992-12-30
EP0244944B1 (en) 1990-01-24
FI85017C (fi) 1992-02-25
SE8701348D0 (sv) 1987-03-31
NZ219868A (en) 1989-02-24
LU86812A1 (fr) 1987-08-12
CY1669A (en) 1993-05-14
DK171708B1 (da) 1997-04-01
FR2596758A1 (fr) 1987-10-09
DK170187A (da) 1987-10-05
DK170187D0 (da) 1987-04-03
IT1203853B (it) 1989-02-23
ATE49752T1 (de) 1990-02-15
AU573123B2 (en) 1988-05-26
ECSP941129A (es) 1994-12-15
ES2012803B3 (es) 1990-04-16
IT8719977A0 (it) 1987-04-03
NL8700791A (nl) 1987-11-02
HU196962B (en) 1989-02-28
FI871470A0 (fi) 1987-04-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ289095B6 (cs) Besylátová sůl amlodipinu a farmaceutický prostředek
RU2241701C1 (ru) Камзилат амлодипина, способ его получения и фармацевтическая композиция на его основе
KR100323244B1 (ko) 암로디핀 벤젠설포네이트의 제조방법
KR920006908B1 (ko) 디히드로피리딘을 함유하는 고상 약제의 제조 방법
WO2003089414A1 (en) Amlodipine nicotinate and process for the preparation thereof
KR100538641B1 (ko) 암로디핀의 유기산염
MXPA06006922A (es) Gentisato de amlodipina y un metodo para su preparacion.
KR950007228B1 (ko) 암로디핀의 베실레이트염
KR20040011751A (ko) 암로디핀의 유기산염
SI8710580A8 (sl) Postopek za pridobivanje benzolsulfonatne soli 3-etil-5-metil-2-(2-aminoetoksimetil)- 4-{2-klorofenil)-1.4-dihidro-6- metilpiridin-3.5-dikarboksilata
KR100496436B1 (ko) 암로디핀의 유기산염
KR100504985B1 (ko) 암로디핀 니코티네이트 결정성 2수화물

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MK4A Patent expired

Effective date: 20020404