DD265142A5 - Verfahren zur herstellung des besylatsalzes von amlodipin - Google Patents

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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung des Besylatsalzes von Amlodipin. Verfahren zur Verbesserung pharmazeutischer Salze von Amlodipin, insbesondere das Besylat-Salz. Diese Salze sind verwendbar als anti-ischaemische und anti-hypertensive Mittel.

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung des Besylatsalzes von Amlodipin und pharmazeutischer Präparate davon.
Die Verbindung Amlodipin (3-Ethyl-5-methyl-2-(2-ammoethoxymethyl)-4-(2-chlorphenyl)-1,4-dihydro-6-methylpyridin-3,5-dicarboxylat) ist ein wirksamer und lang wirkender Calciumkanal-Blocker, der als antiischämisches und antihypertensives Mittel nützlich ist.
Charakteristik des bekannten Standes der Technik
Die Europäische Patentanmeldtings-Publikation Nr.89167 offenbart mehrere unterschiedliche pharmazeutisch verwendbare Salzforrnen von Amlodipin. Insbesondere wird erwähnt, daß pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze jene sind, die aus Säuren gebildet werden, die nicht-toxische, pharmazeutisch verwendbare Anionen enthaltende Säureadditionssalze bilden, wie die Hydrochlorid-, Hydrobromid-, Sulfat-, Phosphat- oder saure Phosphat-, Acetat-, Maleat-, Fumarat-, Tartrat-, Lactat-, Citrat- und gluconat-Salze. Von diesen Salz in ist das Maleat als besonders bevorzugt angegeben
Ziel der Erfindung
Es wurde nun unerwarteterweise gefunden, daß das Benzolsulfonat-Salz (nachstehend als Besylat-Sak bezeichnet) eine Reihe von Vorteilen gegenüber den bekannten Salzen von Amlodipin aufweist, und es wurde zusätzlich unerwarteterweise gefunden, daß es eine einzigartige Vereinigung guter Formulierungseigenschaften aufweist, die es besonders geeignet machen zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten von Amlodipin.
Gemäß der vorliegenden Erfindung wird deshalb das Besylat-Salz von Amlodipin zur Verfügung gestellt.
In einem weiteren Aspekt schafft die Erfindung ein pharmazeutisches Präparat des Besylat-Salzes von Amlodipin zusammen mit einem pharmazeutisch verwendbaren Verdünnungsmittel oder Trägermaterial.
Die Erfindung schafft außerdem ein Tablettenpräparat, das das Besylat-Salz von Amlodipin in Mischung mit Hilfsstoffen enthält.
Ein bevorzugtes Präparat umfaßt das Besylat-Salz, einen Preßhilfsstoff, wie mikrokristalline Cellulose, einen Zusatz, um der Tablette Glanz zu verleihen, wie wasserfreies dibasisches Calciumphosphat, ein Sprengmittel, wie Natrium-Stärke-glycollat, und ein Gleitmittel, wie Magnesiumstearat.
Zusätzlich schafft die Erfindung ein Kapselpräparat, dac das Besylat-Salz von Amlodipin in Mischung mit Hilfsstoffen enthält. Ein bevorzugtes Präparat umfaßt das Besylat-Salz, ein inertes Verdünnungsmittel, ein getrocknetes Sprengmittel und ein Gleitmittel, wie oben beschrieben.
Die Erfindung stellt außerdem das Besylat-Salz von Amlodipin in steriler wässeriger Lösung für parenteral Verabreichung zur Verfügung. Vorzugsweise enthält eine solche Lösung 10 bis 40Vol.-% Propylenglycol und vorzugsweise auch genügend Natriumchlorid, um Hämolyse zu vermeiden, z. B. etwa 1 % (Gew.-Λ/οΙ.).
Die Erfindung stellt das Besylat-Salz von Amlodipin auch zur Verwendung bei der Behandlung von ischämischer Herzerkrankung, :
insbesondere Angina, oder Hypertonie, beim Menschen zur Verfügung.
Darlegung des Wesens der Erfindung i
Die Aufgabe der Erfindung besteht darin, Verfahren zur Verbesserung pharmazeutischer Salze von Amlodipin und
pharmazeutischer Präparate davon bereitzustellen. <
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung des Besylat-Salzes von Amlodipin, indem Amlodipin-Base mit einer Lösung
von Benzolsulfonsäure oder ihrem Ammoniumsalz in einem inerten Lösungsmittel behandelt und das Besylat-Salz von '
Amlodipin gewonnen wird.
Das bevorzugte inerte Lösungsmittel ist methylierter Industriesprit.
Obwohl Amlodipin als freie Base wirksam ist, wird es in der Praxis am besten in Form eines Salzes mit einer pharmazeutisch '
verwendbaren Säure verabreicht. Damit das pharmazeutisch verwendbare Salz für diesen Zweck geeignet ist, muß es die folgenden vier physiochemischen Kriterien erfüllen: (1) gute Löslichkeit; (2) gute Stabilität; (3) keine Hygroskopizität; (4) Verarbeitungsfähigkeit für die Tablettenherstellung, usw.
Es wurde festgestellt, daß, obwohl viele der oben angeführten Salze einige dieser Kriterien erfüllen, keine alle davon erfüllen, und sogar das bevorzugte Maleat, obwohl es ausgezeichnete Löslichkeit aufweist, tendiert nach einigen Wochen in Lösung zu zerfallen. Demzufolge wurde eine Reihe von pharmazeutisch verwendbaren Salzen von Amlodipin hergestellt und unter
Verwendung dieser Kriterien evaluiert: ι
1. Auf dem Fachgebiet ist es bekannt, daß eine gute Wasserlöslichkeit im allgemeinen für eine gute Bioverfügbarkeit notwendig
ist. Üblicherweise wird eine Löslichkeit von größer als 1 mg ml"1 bei pH 1-7,5 angestrebt, obwohl höhere Löslichkeiten . '
erforderlich sind, um Injektionen zu formulieren. Zusätzlich sind Salze, die Lösungen ergeben, die einen pH in der Nähe .
desjenigen von Blut (7.4) aufweisen, bevorzugt, weil sie gut bioverträglich sind und leicht auf den geeigneten pH-Bereich
gepuffert werden können, ohne ihre Löslichkeit zu ändern. I
Wie aus den folgenden Vergleichsdaten festgestellt werden kann, weist das Besylat-Salz von Amlodipin im Vergleich zu anderen : |
Salzen gute Löslichkeits-Charakteristika auf. ;
TABELLE 1
Salz Löslichkeit pH bei
mg ml"1 Sättigung
Benzolsulfonat (Besylat) 4,6 6,6
Toluolsulfonat (Tosylat) 0,9 5,9
Methansulfonat (Mesylat) 25 3,1
Succina! 4,4 4,9
Salycilat 1.0 7,0
Maleat 4,5 4,8
Acetat 50 6,6
Hydrochlorid 50 3,5
2. Gute Stabilität im festen Zustand ist sehr wichtig für Tabletten und Kapseln, während gute Stabilität in Lösung für eine ;
wässerige Injektionslösung erforderlich ist. ,
Um in Hinblick auf chemische Stabilität zu prüfen, wurde jedes der Salze in ein pulverförmiges Vehikel eingemischt und in I
Tabletten oder Kapseln übergeführt. Im Falle von Tabletten bestand das Vehikel in mikrokristalliner Cellulose in 50:50 !
Kombination mit wasserfreiem dibasischem Calciumphosphat. Im Falle von Kapseln bestand das Vehikel aus Mannit in 4:1 j
Kombination mit getrockneter Malsstärke. Diese wurden dann In verschlossenen Ampullen bei 50 bis 750C bis zu drei Wochen ι
gelagert. Das Arzneimittel und irgendwelche Abbauprodukte wurden mit Methanol !Chloroform (50:60) extrahiert und an . Kieselgel-DC-Platten unter Verwendung einer Reihe von Lösungsmittelsystemen getrennt.
Die Ergebnisse wurden verglichen und die Salze entsprechend der Zahl und der Menge der erzeugten Abbauprodukte
eingeordnet.
Wenn man die Ergebnisse vergleicht, ergibt sich die folgende Rangordnung, wobei das Besylat-Salz als stabilstes Salz und das
Hydrochlorid als am wenigsten stabil hervorstechen.
Salz Stabilität
Besylat am meisten stabil
Mesylat
Tosylat
Succinat
Salicilat
Maleat
Acetat
Hydrochlorid
instabil
3. Um stabile Präparate zu erhalten, ist es erwünscht, ein nicht-hygroskopisches Salz zur Verfügung zu haben. Im festen Zustand, ; wenn der Arzneimittelgehalt hoch ist, können Feuchtigkeitsfilme als Vektor für die Hydrolyse und für die chemische Zersetzung ' wirken. Der hygroskopische Charakter eines Arzneimittels oder dessen Salzes, ist es, der zur freien Feuchtigkeit beiträgt und i normalerweise für die Instabilität verantwortlich ist. i Nur die Maleat-, Tosylat- und Besylat-Salze nehmen irgendwelche Feuchtigkeit nicht auf, wenn sie 24 Stunden 75%iger relativer j Feuchtigkeit bei 370C ausgesetzt sind. Sowohl das Besylat als auch das Maleat bleiben sogar wasserfrei, wenn sie 3 Tage 95%iger ; relativer Feuchtigkeit bei 30°C ausgesetzt werden, während das Tosylat das Dihydrat-Salz bildet. Deshalb kann das Besylat-Salz , als nicht-hygroskopisch angesehen werden und so stabile Präparate ergeben, wobei das Risiko von innerer chemischer ! Zersetzung minimalisiert wird.
4. Dir« letzte Charakteristik, die bei einem verwendbaren Salz berücksichtigt werden muß, ist die Verarbeitbarkeit, d. h. die ; Verpreßeigenschaften und auch die Fähigkeit, nicht an der Tablettenherstellungsmaschine zu kleben und zu haften. ' Für Präparate mit hohen Dosierungen ist die gute Verpreßbarkeit sehr wichtig, um schöne Tabletten herzustellen. Bei Präparaten mit niedriger Dosierung kann die Notwendigkeit der guten Verpreßbarkeit in gewissem Ausmaß durch die Verwendung von geeigneten verdünnenden Hilfsstoffen, genannt Preßhilfsstoffe, ausgeschaltet werden. Mikrokristalline Cellulose ist ein allgemein verwendeter Preßhilfsstoff. Wie auch immer die Dosierung sein mag, die Haftung des Arzneimittels an den Stempeln ; der Tablettiermaschine muß jedoch vermieden werden. Wenn das Arzneimittel an den Stempeloberflächen haften bleibt, hat ; dies zu Folge, daß die Tabletienoberflächen Vertiefungen aufweisen und deshalb nicht akzeptierbar sind. Das Kleben des j Arzneimittels in dieser Art bewirkt auch hohe Ausstoßkräfte, wenn die Tablette aus der Maschine entfernt wird. In der Praxis ist ' es möglich, das Kleben durch Feuchtgranulierung, sorgfältige Auswahl der Hilfsstoffe und die Verwendung hoher Anteile an ; Antihaftmitteln, z. B. Magnesiumstearat, zu vermindern. Die Auswahl eines Salzes mit guten anti-Hafteigenschaften ; minimalisiert diese Probleme jedoch. Um die Klebrigkeit der verschiedenen Salze von Amlodipin zu vergleichen, wurde das j folgende Verfahren unter Verwendung konventioneller Tablettenherstellungsmaschinen durchgeführt: Fünfzig Tabletten, ί enthaltend Calcium-sulfat-dihydrat, mikrokristalline Cellulose und Amlodipin-besylat wurden hergestellt (47.5:47.5:5); das am ' Tablettenstempel haftende Material wurde dann unter Verwendung von Methanol extrahiert und die Menge spektrometrisch { gemessen. Dieses Verfahren wurde dann mit Durchsätzen von 100,150,200,250 und 300 Tabletten wiederholt. Nach jedem I Durchsatz wurde die am Tablettenstempel haftende Menge an Material nach Extraktion mit Methanol gemessen. Die Werte j werden aufgetragen und aus der Ste.gung der gebildeten Linie ein Durchschnittswert berechnet.
Dieses gleiche Verfahren wurde dann für jedes der Salze von Amlodipin wiederholt. Die als am Tablettenstempel klebende gemessene Menge an Amlodipin wird in Tabelle 2 für jedes Salz und relativ zum Maleat-Salz angegeben.
TABELLE 2 !
Salz Klebrigkeit Relativ zu Maleat
μg Amlodipin cm"2
Tablette"1 58%
Mesylat 1,16 59
Besylat 1,17 98
Tosylat 1,95 100
Maleat 1,98 102
Freie Base 2,02 121
Succinat 2,39 127
Hydrochlorid 2,51 144
Salycilat 2,85
Es ist offensichtlich, daß das Besylat überlegene Antiadhäsionseigenschaften gegenüber dem Maleat aufweist. Während das
Mesylat auch gute Verarbeitungseigenschaften aufweist, neigt es dazu, als Anhydrid isoliert zu werden, das zum Monohydrat
equilibriert, was zu einem variablen Präparat nach der Herstellung führt und es für die Verwendung in Tabletten ungeeignet
macht.
Das Besylat-Salz von Amlodipin zeigt deshalb eine 3<nzigartige Kombination von guter Löslichkeit, guter Stabilität, fehlender
Hydroskopizität und guter Verarbeitbarkeit, die es außergewöhnlich geeignet macht für die Herstellung von pharmazeutischen
Präparaten von Amlodipin.
Ausführungsbeispiele
Damit die vorliegende Erfindung besser verständlich ist, wird nun auf die nachfolgenden Beispiele bezug genommen.
Beispiel 1 Herstellung des Bosylat-Salzes von Amlodipln
Afnlodipin-Base (65,6g, 0,161 mol) wurde in methyliertem Industriesprit (326,5ml) aufgeschlämmt und auf 5°C gekühlt.
Benzolsulfonsäure (26,2g, 0,168mol) wurde In methyliertem Industriesprit (65,6ml) bei 5°C gelöst und zur Aufschlämmung der
Base zugesetzt. Die erhaltene Aufschlämmung wurde dann granuliert, filtriert und mit 2 Voluminat von methyliertem
Industriesprit (65,6ml) gewaschen. Der feuchte Feststoff wurde während 1 Stunde bei 5°C in methyliertem Industriesprit
(327,6ml) aufgeschlämmt, filtriert, mit 2 Volumina methyliertem Industriesprit (65,6ml) gewaschen und 24 Stunden im Vakuum
bei 55°C getrocknet. Es wurde eine Ausbeute von 76,5g (83,8%) erhalten mit der folgenden Analyse.
Schrop.201,0°C.
Analyse % CHN
Bar. 55,07 5,51 4,94 , '
Gef. 54,91 6,46 4,93
Beispiel 2 Herstellung von Tabletten enthaltend Besylat-Salz von Amlodipln
Amlodipin-besylat wurde 5 Minuten mit Natrium-Stärkeglycolalt und wasserfreiem dibasischem Calciumphosphat gemischt.
die Mischung wurde dann gesiebt, wieder gemischt und abermals gesiebt, gefolgt von Vermischen mit mikrokristalliner
Cellulose. Die erhaltene Mischung wurde dann abermals gesiebt und neuerlich während 10 Minuten gemischt. Schließlich
wurde Magnesiumstearat zugesetzt und die ganze Mischung während 5 Minuten vermischt. Die Mischung wurde dann zu j
Tubletten unter Verwendung einer konventionellen Tablettierungsmaschine verpreßt. i
Diese Methode wurde benützt, um Tabletten herzustellen, die verschiedene Konzentrationen an Amlodipin-besylat-Salz ''
enthalten, wie in Tabelle 3 angegeben.
Beispiel 3 '
Herstellung von Kapseln enthaltend Besylat-Salz von Amlodipin |
Mikrokristalline Cellulose und getrocknete Maisstärke werden vorgemischt. Das Besylat-Salz von Amlodipin wurde dann mit j
etwas von dieser Vormischung vermischt und dann gesiebt. Der Rest der Vo 'mischung vermischt und dann gesiebt. Der Rest der !
Vormischung wurde dann zugesetzt und während 10 Minuten gemischt. Dieses wurde dann abermals gesiebt und während J
weiteren 5 Minuten vermischt.
Diese Methode wurde verwendet, um Mischungen herzustellen, die verschiedene Konzentrationen an Amlodipin-besylat-Salz ;
enthalten, wie in Tabelle 4 angegeben, und die Mischungen wurden dann in Kapseln geeigneter Größe abgefüllt. j
TABELLE 3: TABLETTEN-ZUSAMMENSETZUNGEN i
Besylat- Salz (mg) Mikrokristalline Cellulose (mg) Wasserfreies dibasisches Calcium phosphat (mg) Getrocknete Mais- Stärke (mg) Natrium- Stärke- glycollat (mg) Magnesium stearat (mg)
1,736 3,472 6,944 13,889 63,514 62,028 124,056 248,111 31,750 31,500 63,000 126,000 10,00 20,00 20,00 40,00 2,00 2,00 4,00 8,00 1,00 1,00 2,00 4,00
TABELLE 4: KAPSEL-ZUSAMMENSETZUNGEN
Besylat- Salz (mg) Mikrokristalline Cellulose (mg) Magnesium- stearat (mg) Gesamt- Kapsel- Gawicht (mg)
1,736 3,472 6,944 13,889 38,014 76,028 72,656 145,111 0,250 0,500 0,500 1,00 50 100 100 200
Betspiel 4 ί
Herstellung steriler wässeriger Lösung des Besylat-Salzes von Amlodipln j
Natriumchlorid wurde in Wasser für Injektionszwecke gelöst und Propylenglycol wurde mit dieser Lösung vermischt. Das
Besylat-Salz von Amlodipin wurde zugesetzt und nach dessen Auflösung wurde weiteres Wasser für Injektionszwecke zugesetzt, J
um das Volumen der gewünschten Konzentration von Amlodipln (1 mg/ml) anzupassen. Die Lösung wurde dann durch ein ί
Sterilisationsfilter filtriert und in geeignete sterile Behälter, z. B. Ampullen, zur Verwendung bei der parenteralen, z. B. j
Intravenösen, Verabreichung, abgefüllt. ι Diese Methode wurde verwendet, um Präparate herzustellen, wie in Tabelle 6 angegeben.
-5- 265142 Tabelle 5: Sterile wasserige Lösungen
(D (2) 1,389 g
Besylat-Salz von Amlodipin 1,389 g 9,000 g
Natriumchlorid 9,000 g 400,000 g
Propylenglycol 200,000 g auf 1 Liter
Wasser für Injektionszwecke auf 1 Liter
Beispiel 5 Alternative Herstellung des Besylat-Salzes von Amlodipin
Ammoniumbenzolsulfonat (0,943g) wurde zu einer Aufschlämmung von Amlodipin-Base (2 g) in methyliertem Industriesprit (10 ml) zugesetzt und die erhaltene Lösung wurde für 10 Minuten am Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde gekühlt und bei 50C während 1 Stunde granuliert. Das Amiodipin-benzolsulfonat wurde abfiltriert, mit methyliertem Industriesprit gewaschen (2 χ 2ml) und im Vakuum getrocknet
Ausbeute: 1,9 g (70% der Theorie)
Schmelzpunkt: 201,00C
Analyse % C 54,98; H 5,46%; N 4,90;
gefunden: C 55,07; H 5,51; N 4,95;
berechnet:

Claims (9)

1. Verfahren zur Herstellung des Besylatsalzes von Amlodipin und gegebenenfalls der üblichen pharmazeutischen Anwendungsformen, gekennzeichnet durch die Stufen des Umsetzens von Amlodipin-Base mit einer Lösung von Benzolsulfonsäure oder ihres Ammoniumsalzes in einem inerten Lösungsmittel und Gewinnen des Besylat-Salzes von Amlodipin und gegebenenfalls die Besylatsalze von Amlodipin mit einem pharmazeutisch verwendbaren Verdünnungsmittel oder Trägermaterialmischen.
2. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß das inerte Lösungsmittel methylierter Industriesprit ist.
3. Verfahren nach Anspruch 1 für die Herstellung einer Tabletten-Formulierung, gekennzeichnet durch die Stufen des Mischens des Besylat-Salzes von Amlodipin mit Hilfsstoffen und Pressen in Tabletten.
4. Verfahren nach Anspruch 3, gekennzeichnet durch die Stufen
a) Mischen des Besylat-Salzes von Amlodipin mit Natrium-Stärke-glycollat und wasserfreiem dibaeischen Calciumphosphat;
b) Sieben, neuerlichem Mischen und Sieben;
c) Mischen mit mikrokristalliner Cellulose;
d) Sieben und neuerlichem Mischen;
e) Mischen mit Magnesiumstearat; und
f) Pressen in Tabletten.
5. Verfahren nach Anspruch 1 für die Herstellung einer Kapsel-Formulierung, gekennzeichnet durch die Stufen des Mischens des Besylat-Salzes von Amlodipin mit Hilfsstoffen und Füllen in Kapseln.
6. Verfahren nach Anspruch 5, gekennzeichnung durch die Stufen
a) Vormischen von mikrokristalliner Cellulose und getrockneter Maisstärke;
b) Mischen des Bßsylat-Salzes von Amlodipin mit etwas von der Vormischung und Sieben;
c) Mischen in den Rest der Vormischung, Sieben und neuerliches Mischen; und
d) Füllon der Mischung in Kapseln.
7. Verfahren nach Anspruch 1 für die Herstellung einer sterilen wässerigen Lösung des Besylat-Salzes von Amlodipin für die parenteral Verabreichung, gekennzeichnet durch die Stufen des Bildens einer Lösung des Besylat-Salzes von Amlodipin in einem sterilen wässerigen Trägermaterial.
8. Verfahren nach Anspruch 7, gekennzeichnet durch die Stufen
a) Lösen des Besylat-Salzes von Amlodipin in einer sterilen Lösung von Natriumchlorid in einer Mischung von Wasser für Injektionszwecke und Propylenglycol;
b) Anpassen des Volumens der Lösung mit weiterem Wasser für Injektionszwecke;
c) Filtern der Lösung durch ein Sterilisationsfilter; und
d) Füllen der Lösung in sterile Behälter.
9. Verfahren nach Anspruch 7 oder 8, gekennzeichnet dadurch, daß die Lösung 20 bis 40% (Gew.-/ Vol.) Propylonglykol und etwa 1 % (Gew.-/Vol.) Natriumchlorid enthält.
DD87301485A 1986-04-04 1987-04-03 Verfahren zur herstellung des besylatsalzes von amlodipin DD265142A5 (de)

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GB868608335A GB8608335D0 (en) 1986-04-04 1986-04-04 Pharmaceutically acceptable salts

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