BE1000130A4 - Sels pharmaceutiques d'amlodipine ameliores et compositions pharmaceutiques les contenant. - Google Patents

Sels pharmaceutiques d'amlodipine ameliores et compositions pharmaceutiques les contenant. Download PDF

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BE1000130A4 BE8700349A BE8700349A BE1000130A4 BE 1000130 A4 BE1000130 A4 BE 1000130A4 BE 8700349 A BE8700349 A BE 8700349A BE 8700349 A BE8700349 A BE 8700349A BE 1000130 A4 BE1000130 A4 BE 1000130A4
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Abstract

Sels pharmaceutiques d'amlodipine améliorés, en particulier le bésylate d'amlodipine. En mélange avec des excipients, ces sels servent à la préparation de compositions pharmaceutiques, par exemple une solution aqueuse contenant en outre 10 à 40% en volume de propylène-glycol et 1% en poids/volume de chlorure de sodium. Ces sels sont utiles comme agents antiischémiques et agents antihypertenseurs.

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



   "Sels pharmaceutiques dtamlodipine ameliores et compositions pharmaceutiques les contenant" 
La présente invention a pour objet des sels pharmaceutiques améliorés de l'amlodipine et des compositions pharmaceutiques les contenant. 



   Le composé appelé amlodipine   (5-methyl-   
 EMI1.1 
 2- (2-amino6thoxym6thyl)-4- (2-chloroph6nyl)-1, 4-dihydro- 6-methylpyridine-3, 5-dicarboxylate de 3-éthyle) est un agent bloquant les canaux de migration du calcium puissant et d'action prolongee utile comme agent antiischemique et antihypertenseur. 



  La demande de brevet européen publiee sous le NO 89 167 fait connaftre plusieurs sels d'amlodipine pharmaceutiquement acceptables différents. En particulier, les sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables   sont consideres comme etant ceux formes   à partir d'acides qui forment des sels d'addition d'acides non toxiques contenant des anions pharmaceutiquement acceptables, tels que les chlorhydrates, bromhydrates, sulfates, phosphates ou phosphates acides, acetates, maléates fumarates, lactates, tartrates, citrates et gluconates. Parmi ces sels, le maleat est décrit comme etant   particul1éreroent   apprécié. 



   Il a été   trouvé a present   de manier inattendue que le benzènesulfonate (désigné ci-après sous le nom de besylate) présente un certain nombre   d'avan-   tages sur les sels d'amlodipine connus et, en outre, il a   ete   trouvé de manière inattendue qu'il posséde une association remarquable de propriétés de formulation avantageuses qui le rendent particulierement approprie pour la préparation de formulations pharmaceutiques d'amlodipine. 



   Ainsi, conformément   Åa   la presente invention, le   bésylate   d'amlodipine est propose. 



   Dans un autre aspect, la présente invention propose une composition pharmaceutique du   besylate   d'amlodipine en association avec un diluant ou support 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 pharmaceutiquement acceptable. 



   I. a präsente inventlon propose en outre une formulation pour comprimes, comprenant le   bésylate   d'amlodipine en   melange   avec des excipients. Une formu-   1a t ion préférée   comprend le besylate, un adjuvant de compression tel que la cellulose microcristalline, un additif destiné à conférer un aspect luisant aux comprimés, tel que le phosphate monocaleique anhydre. un   désintégra nit   tel que le glycolate d'amidon sodique et un lubrifiant tel que le stéarate de magnésium. 



   En outre, la présente invention propose une formulation pour capsules comprenant le bésylate d'amlodipine en melange avec des excipients. Une formu-   latin préférée   comprend le   bésylate,   un diluant inerte, un   desiniegrant   déshydraté et un lubrifiant, tels que décrits ci-dessus. 



     La presente   invention propose de plus le besylate d'amlodipine en solution aqueuse stérile pour L'administration parenterale. Cette solution contient de préférence 10   ä   40   %   en volume de propylene-glycol, ainsi aue de préférence une quantité suffisante de chlorure de sodium pour éviter l'hémolyse. par exemple environ 1   %   en   poids/volume.   



   La presente invention propose également le bésylate d'amlodipine pour l'utilisation dans le traitement d'une maladie   cardiaque ischemique,   notam- 
 EMI2.1 
 ment l'angine de poitrine ou l'hypertension, chez un être humain. 



   La presente invention propose   égal-emend   un procédé de préparation du   besylate   d'amlodipine par réaction d'amlodipine-base avec une solution d'acide 
 EMI2.2 
 benzènesulfonique ou de son sel d'ammonium dans un solvant inerte et séparation du bésylate d'amlodipine. 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 



   Le solvant   inerte préféré   est l'alcool   denature.   



   Bien que l'amlodipine soit efficace sous forme de base libre, il est meilleur dans la pratique de l'administrer sous forme d'un sel d'un acide pharmaceutiquement acceptable. Afin de convenir ä cet effet, le sel pharmaceutiquement acceptable doit répondre aux quatre critères physiochimiques suivants :   (1)   bonne solubilite   ; (2)   bonne stabilité ; (3) non-   hygroscopicitä   ; (4) aptitude au traitement pour une formulation pour comprimés, etc. 



   11 a 6t6 trouvé que, bien que la plupart des   sels indiques ci-dessus repondent ä certains   de ces critères, aucun ne répond à la totalité et meme   le maleate prefere,   bien que présentant une solubilité excellente, tend ä se   deg-rader   en solution apres quelques semaines. En conséquence, un certain nombre de sels d'amlodipine pharmaceutiquement acceptables a   été préparé   et essayé en utilisant ces critères :-
1.   Généralement,   on sait dans la pratique qu'une bonne solubilité aqueuse est   necessaire   pour une bonne biodisponibilité.

   Habituellement, une solubilié supérieure   ä   1 mg.ml-1 à pH 1-7, 5 est recherchee, bien que des solubilités supérieures soient nécessaires pour la formulation des préparations injectables. En outre, des sels qui donnent des solutions ayant un pH proche de celui du sang (7, 4) sont   préférés   car ils présentent : une biocompatibilité aisée et peuvent facilement etre tamponnes à l'intervalle de pH requis sans altérer leur solubilité. 



   Comme on peut le constater d'après les résultats comparatifs suivants, le bésylate d'amlodipine présente de bonnes caractéristiques de solubilité, comparativement aux autres sels. 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 
 EMI4.1 
 TABLEAU 1 
 EMI4.2 
 
<tb> 
<tb> Sel <SEP> solubilité <SEP> pH <SEP> à <SEP> la <SEP> satu-
<tb> - <SEP> 1 <SEP> ration
<tb> mg.ml
<tb> Bensènesulfonate <SEP> (bésylate) <SEP> 4, <SEP> 6 <SEP> 6, <SEP> 6
<tb> Toluènesulfonate <SEP> (tosylate) <SEP> 0, <SEP> 9 <SEP> 5, <SEP> 9
<tb> M6thanesulfonate
<tb> (mésylate) <SEP> 25 <SEP> 3, <SEP> 1
<tb> Succinate <SEP> 4, <SEP> 4 <SEP> 4, <SEP> 9
<tb> Salicylate <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> 7, <SEP> 0
<tb> Maléate <SEP> 4, <SEP> 5 <SEP> 4, <SEP> 8
<tb> Acétate <SEP> 50 <SEP> 6,6
<tb> Chlorhydrate <SEP> 50 <SEP> 3, <SEP> 5
<tb> 
 
2.

   Une bonne stabilité   ä l'ecat   solide est très importante pour les comprimes et les capsuJes, tandis qu'une bonne stabilité en solution est   necessaire   pour une préparation aqueuse injectable. 



   Afin d'évaluer la stabilité chimique, chacun des sels a   été     mélangé à   un véhicule en poudre et mis sous forme de comprimes ou capsules. Dans le cas des comprimés le véhicule comprenait de la cellulose microcristalline en association dans le rapport 50 : 50 avec du phosphate monocalcique anhydre. Dans le cas des capsules, le véhicule comprenait du mannitol en association dans le rapport 4 : 1 avec de l'amidon de mais déshydraté. Ceux-ci ont été alors entreposes dans des   flacons bouches a   50 et   75 C   pendant une durée allant jusqu'à trois semaines.

   Le medicament et tous les produits de degradation ont été extraits avec un melange   méthanol : chloroforme (50 : 50)   et ont été séparés sur des plaques de silice pour chromatographie sur couche mince en utilisant divers systèmes de solvants. 

 <Desc/Clms Page number 5> 

 



   Les résultats ont été compares et les sels ont été classés suivant le nombre et la quantité de produits de dégradation formés. 



   Par comparaison des résultats. l'ordre de classement suivant est   Stabil,   le bésylate étant le sel le plus stable et le chlorhydrate étant le moins stable. 
 EMI5.1 
 
<tb> 
<tb> 



  Sel <SEP> Stabilité
<tb> Bésylate <SEP> le <SEP> plus <SEP> stable
<tb> Mésylate
<tb> Tosylate
<tb> Succinate
<tb> Salicylate
<tb> Maléate
<tb> Acétate
<tb> Chlorhydrate <SEP> instable
<tb> 
 
3. Afin d'obtenir des formulations stables, il est souhaitable d'avoir un sel non hygroscopique. 



  A l'état solide, lorsque la teneur en   medicament : est     élevée,   des films d'humidité absorbés peuvent agir comme vecteur pour l'hydrolyse et la dégradation chimique. C'est la nature hygroscopique d'un médicament ou de son sel qui intervient dans   l'humidite libre   qui est normalement responsable de   l'instabilit6.   



   . Seuls le maleat, le tosylate et le bésylate ne fixent pas une quantité quelconque d'humidité lorsqu'ils sont exposés a une humidité relative de 75 % à 37"C pendant 24 heures.   Mdme   lors d'une exposition à une humidité relative de 95   %   ä 30 C pendant 3 jours, le   besylate   et le maléate restent anhydres, tandis que le tosylate forme le sel dihydraté. Le bésylate peut donc être consider comme étant non hygroscopique et donne ainsi des formulations stables tout en rédui- 

 <Desc/Clms Page number 6> 

 sant au minimum le risque de degradation chimique intrin-   seque.   



   4. La caractéristique finale d'un sel acceptable à considérer est l'aptitude au traitement, c'est-   a-dire   les propriétés de compression et également l'aptitude   ä   ne pas coller ou adhérer ä la machine de production de comprimés. 



   Pour des formulations de doses   élevées,   une bonne aptitude à la compression est tres importante pour la preparation de comprimés d'aspect satisfaisant. Avec des comprimes contenant des doses infé-   rieures,   la nécessité d'une bonne aptitude à la compression peut être éliminée dans une certaine mesure par l'utilisation d'excipients de. dilution convenables appelés adjuvants de compression. La cellulose microcristalline est un adjuvant de compression couramment utilise. Cependant, quelle que soit la dose, l'adherence du médicament aux poinçons de la machine à comprimés doit être évitée. Lorsque le médicament s'accumule sur les faces des poinçons, cela provoque   l'alte-   ration de la surface du comprime et est donc inacceptable.

   De même, le collage du medicament de cette maniere a pour résultat : des forces d'éjection élevées lorsque le comprime est chassé de la machine. Dans la pratique, il est possible de diminuer le collage par agglomération à l'eau, sélection soigneuse des excipients et utilisation de teneurs levees en agents anti-adhérents. par exemple en stéarate de   magnesiutn.   



  Cependant, le choix d'un sel ayant de bonnes propriétés d'anti-adhérence réduit au minimum ces problemes. 



   Afin de comparer l'adhésivité des divers sels d'amlodipine, le procédé suivant a été mis en oeuvre en utilisant une machine classique de production de   comprimés :   cinquante comprimes contenant du sulfate de calcium dihydraté, de la cellulose micro- 

 <Desc/Clms Page number 7> 

 
 EMI7.1 
 cristalline et du besylate d'amlodipine ont ete pré- pares (47,5:47,5:5), la matière collant aux poinçons de production de comprimés a 6t6 alors extraite en utilisant du méthanol et la quantité a été mesurée par spectrométrie. Ce   procédé   a été alors répété pour des essais de production de 100, 150, 200, 250 et 300 comprimés. Après chaque essai, la quantité de matiere collant aux poinçons de production de comprimés a été mesurée apres extraction avec du méthanol.

   Les valeurs sont portées sur un graphique et une valeur moyenne est calculée   d'après 1a pente   de la courbe obtenue. 



   Ce même procédé a   été   alors   répété pour   chacun des sels d'amlodipine. La quantite mesuree d'amlodipine collant aux poinçons de production de comprimes est indiquée sur le tableau II pour chaque sel, par rapport au maleat. 



   TABLEAU II 
 EMI7.2 
 
<tb> 
<tb> Sel <SEP> Adhésivité
<tb> pg <SEP> d'amlodipine. <SEP> cm*. <SEP> Relativement
<tb> ,..,-1 <SEP> au <SEP> maléate
<tb> comprimé
<tb> Mésylate <SEP> 1. <SEP> 16 <SEP> 58 <SEP> X
<tb> Bésylate <SEP> 1, <SEP> 17 <SEP> 59
<tb> Tosylate <SEP> 1, <SEP> 95 <SEP> 98
<tb> Maleat <SEP> 1, <SEP> 98 <SEP> 100
<tb> Base <SEP> libre <SEP> 2,02 <SEP> 102
<tb> Succinate <SEP> 2, <SEP> 39 <SEP> 121
<tb> Chlorhydrate <SEP> 2, <SEP> 51 <SEP> 127
<tb> Salicylate <SEP> 2, <SEP> 85 <SEP> 144
<tb> 
 
11 est clair que le   bésylate   possède des propriétés d'anti-adhérence supérieures à celles du maléate.

   bien que le mésylate présente également une bonne aptitude au traitement, il tend à être isolé 

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 sous forme d'anhydride mais celui-ci se met à   l'equi-   libre avec le monohydrate, donnant une composition variable apres production, ce qui le rend inacceptable pour l'utilisation dans des comprimés,
Ainsi, le bésylate d'amlodipine présente une association remarquable de bonne solubilité, bonne stabilité, non-hygroscopicité et bonne aptitude au traitement qui le rend éminemment approprié pour la préparation de formulations pharmaceutiques d'amlodipine. 



   Pour permettre une comprehension plus aisée de la présente invention, il est fait à présent référence aux exemples suivants. 



   Exemple1
Préparation de bésylate d'amlodipine
De l'amlodipine-base (65,6 g, 0,161 mole) a   ece   mise en suspension dans de l'alcool denature (326, 4 ml) et   a été   refroidie à 5 C. De l'acide benzènesulfonique   (26,   2   g, 0, 168   mole) a   été   dissous dans de l'alcool dénaturé (65. 6 ml) à 5 C et a a été ajouté à la suspension de la base. La suspension résultante a été alors granulée, filtrée et lavée avec deux volumes d'alcool dénaturé (65, 6 ml).

   La substance solide humide a   été   mise en suspension à   5'C   pendant 1 heure dans de l'alcool. dénaturé   (327, 6   ml), a   été   filtrée, lavée avec 2 volumes   d'aleool dénature (65, 6 ml)   et a   ete   déshydratée sous vide à   55 C   pendant 24 heures. Une quantite de 76, 5 g (rendement   83, 8 %)   a   été   obtenue. avec l'analyse suivante. 



  Point de fusion 201. 0 C. 
 EMI8.1 
 
<tb> 
<tb> 



  Analyse <SEP> % <SEP> C <SEP> H <SEP> N
<tb> Calculé <SEP> 55,07 <SEP> 5,51 <SEP> 4,94
<tb> Trouvé <SEP> 54, <SEP> 91 <SEP> 5, <SEP> 46 <SEP> 4, <SEP> 93
<tb> 
 

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Exemple 2
Formulation de comprimés contenant du bésylate d'amlodipine
Du bésylate d'amlodipine a   et6   mélangé à du glycolate d'amidon sodique et du phosphate monocalcique anhydre pendant 5 minutes. Ce mélange a été alors tamisé, mélangé à nouveau et tamisé Åa nouveau, puis mélangé à de la cellulose microcristalline. Le mélange résultant a été alors tamisé de nouveau et mélangé pendant une durée additionnelle de 10 minutes. Finalement, du stéarate de magnésium a   été ajouté   et la masse totale a   été mélangée   pendant 5 minutes. 



  Le mélange a été alors mis sous forme de comprimes en utilisant une machine classique de production de comprimés. 



   Ce procédé a été utilisé pour préparer des comprimés contenant différentes concentrations du bésylate d'amlodipine, comme le montre le tableau 
 EMI9.1 
 III. 

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   TABLEAU III COMPOSITIONS DES COMPRIMES 
 EMI10.1 
 
<tb> 
<tb> Besylate <SEP> Cellulose <SEP> micro- <SEP> Phosphate <SEP> Glycolate <SEP> Stéarate <SEP> de
<tb> (mg) <SEP> cristalline <SEP> (mg) <SEP> monocalcique <SEP> d'amidon <SEP> magnesium <SEP> (mg)
<tb> anhydre <SEP> (mg) <SEP> sodique <SEP> (mg)
<tb> 1,736 <SEP> 63,514 <SEP> 31,750 <SEP> 2,00 <SEP> 1,00
<tb> 3, <SEP> 472 <SEP> 62, <SEP> 028 <SEP> 31, <SEP> 500 <SEP> 2, <SEP> 00 <SEP> 1, <SEP> 00
<tb> 6, <SEP> 944 <SEP> 124, <SEP> 056 <SEP> 63, <SEP> 000 <SEP> 4,00 <SEP> 2, <SEP> 00
<tb> 13, <SEP> 889 <SEP> 248, <SEP> 111 <SEP> 126, <SEP> 000 <SEP> 8, <SEP> 00 <SEP> 4, <SEP> 00
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 11> 

 
Exemple 3
Formulation de capsules contenant du bésylate d'amlodipine
De 1a cellulose microcristalline et de l'amidon de mafs déshydraté ont été mélangés préalable- 
 EMI11.1 
 ment.

   Le bésylate d'amlodipine a été alors mélangé à une partie de ce   préméla nge   et a   été   alors tamisé. Le reste du prémélange a été alors ajout6 et mélangé pendant 10 minutes. Celui-ci a té alors tamise de nouveau et mélangé pendant une durée additionnelle de 5 minutes. 



   Ce procédé a été utilisé pour préparer des mélanges contenant différentes concentrations du bésylate d'amlodipine, comme le montre le tableau IV, et les mélanges ont alors servi ä remplir des capsules de dimensions appropriées. 



   Exemple 4
Formulation d'une solution aqueuse stérile debésylated'amlodipine
Du chlorure de sodium a   été   dissous dans de l'eau pour préparations injectables et du propyleneglycol a été   melange     ä   cette solution. Le   besylate   d'amlodipine a été ajout6   et.   lorsqu'il a été dissous, une quantité supplementaire d'eau pour preparations injectables a été ajoutée pour ajuster le volume afin d'obtenir la concentration d'amlodipine désirée (1   mg   La solution a été alors filtrée A travers un filtre stérilisant et a servi ä remplir des réciplents stériles convenables, par exemple des ampoules, pour l'utilisation par administration parenterale, par exemple par administration intraveineuse. 



   Ce procédé est utilisé pour préparer les formulations indiquées sur le tableau   V.   

 <Desc/Clms Page number 12> 

 



  TABLEAU V 
 EMI12.1 
 
<tb> 
<tb> Solutions <SEP> aqueuses <SEP> stérilets
<tb> (1) <SEP> (2)
<tb> Bésylate <SEP> d'amlodipine <SEP> 1, <SEP> 389 <SEP> g <SEP> 1, <SEP> 389 <SEP> g
<tb> Chlorure <SEP> de <SEP> sodium <SEP> 9, <SEP> 000 <SEP> g <SEP> 9,000 <SEP> g
<tb> Propylne-glycol <SEP> 200, <SEP> 000 <SEP> g <SEP> 400, <SEP> 000 <SEP> g
<tb> Eau <SEP> pour <SEP> préparations <SEP> pour <SEP> pour <SEP> 1 <SEP> litre
<tb> injectables <SEP> 1 <SEP> litre
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 13> 

 TABLEAU IV 
 EMI13.1 
 
<tb> 
<tb> COMPOSITIONS <SEP> DE <SEP> CAPSULES
<tb> Bésylate <SEP> Cellulose <SEP> micro- <SEP> Amidon <SEP> de <SEP> Stéarate <SEP> de <SEP> Poids <SEP> total <SEP> de
<tb> (mg) <SEP> cristalline <SEP> (mg) <SEP> ma#s <SEP> déshydraté <SEP> magnésium <SEP> (mg) <SEP> la <SEP> capsule <SEP> (mg)
<tb> malS
<tb> 1,736 <SEP> 38, <SEP> 014 <SEP> 10,

   <SEP> 00 <SEP> 0, <SEP> 250 <SEP> 50
<tb> 3, <SEP> 472 <SEP> 76,028 <SEP> 20,00 <SEP> 0, <SEP> 500 <SEP> 100
<tb> 6, <SEP> 944 <SEP> 72, <SEP> 556 <SEP> 20, <SEP> 00 <SEP> 0, <SEP> 500 <SEP> 100
<tb> 13, <SEP> 889 <SEP> 145, <SEP> 111 <SEP> 40, <SEP> 00 <SEP> 1, <SEP> 00 <SEP> 200
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 14> 

 
Exemple 5 Autre préparation de   besylate   d'amlodipine
Du benzènesulfonate d'ammonium (0, 943 g) a été ajoute à une suspension d'amlodipine-base (2 g) dans de l'alcool dénaturé (10 ml) et la solution   resultante   a été chauffée au reflux pendant 10 minutes. Le mélange réactionnel a été refroidi et granulé à   5DC   pendant 1 heure. Le benzènesulfonate d'amlodipine a été filtré, lavé avec de l'alcool dénaturé (2 x 2 ml) et déshydraté sous vide. 



  Quantité obtenue : 1,9 g (rendement égal   ä   70 % de la 
 EMI14.1 
 valeur théorique). Point de fusion :   201,     OOC   
 EMI14.2 
 
<tb> 
<tb> Analyse <SEP> % <SEP> : <SEP> C <SEP> H <SEP> N
<tb> Calculé <SEP> : <SEP> 55,07 <SEP> 5,51 <SEP> 4,95
<tb> Trouve <SEP> : <SEP> 54, <SEP> 98 <SEP> 5, <SEP> 46 <SEP> 4, <SEP> 90.
<tb>

Claims (1)

  1. EMI15.1
    R E V E N D I C A T 1 0 N S REVENDICATIONS - -----------------------l.-Besylate d'amlodipine.
    2. - Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend le bésylate d'amlodipine suivant la revendication 1 en association avec un diluant ou support pharmaceutiquement acceptable.
    3.-Formulation pour comprimés, caractérisée en ce qu'elle comprend le bésylate d'amlodipine suivant la revendication 1 en mélange avec des excipients.
    4. - Formulation pour comprimés suivant la revendication 3. caractérisée en ce que les excipients comprennent un adjuvant de compression, un additif destiné à conférer un aspect luisant au comprimé, un désintégrant et un lubrifiant.
    5.-Formulation pour comprimés suivant la revendication 4, caractérisée en ce que les excipients comprennent la cellulose microcristalline, le phosphate monocalcique anhydre, le glycolate d'amidon sodique et le stéarate de magnésium.
    6.-Formulation pour capsules, caractérisée en ce qu'elle comprend le bésylate d'amlodipine suivant la revendication 1 en melange avec des excipients.
    7.-Formulation pour capsules suivant la revendication 61 caractérisée en ce que les excipients comprennent un diluant inerte, un désintégrant déshydraté et un lubrifiant.
    8.-Formulation pour capsules suivant la revendication 7, caractérisée en ce que les excipients comprennent la cellulose microcristalline, l'amidon de mais déshydraté et le stéarate de magnésium.
    9.-Solution aqueuse stérile, caractérisée en ce qu'elle comprend le bésylate d'amlodipine pour l'administratiön parenterale.
    10.-Solution aqueuse sterile suivant la <Desc/Clms Page number 16> revendication 9, caractérisée en ce qu'elle comprend 10 & 40% en poids/volume de propylèneglycol.
    11. - Solution aqueuse stérile suivant l'une quelconque des revendications 9 et 10, caractérisée en ce qu'elle comprend environ 1% en poids/volume de chlorure de sodium.
    12. -Bésylate d'amlodipine destiné a être utilisé dans le traitement d'une maladie cardiaque ou de l'hypertension. EMI16.1
    , 13.-procède de préparation du bésylate d'amlodipine, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes consistant à faire réagir l'amlodipine-base avec une solution d'acide benzènesulfonique ou de son sei d'ammonium dans un solvant inerte et recueillir le EMI16.2 bésylate d'amlodipine.
    14. - procédé suivant la revendication 13, caractérisé en ce que le solvant inerte est l'alcool denature.
    15.-Procédé de préparation d'une composition pharmaceutique, caractérisé en ce qu'il comprend l'étape consistant ä mélanger le bésylate d'amlodipine à un diluant ou support pharmaceutiquement aceptable.
    16. - procédé suivant la revendication 15 pour la préparation d'une formulation pour comprimés, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes consistant à mélanger le besylate d'amlodipine a des excipients et à effectuer la mise sous forme de comprimes.
    17. - Procêdé suivant la revendication 16, EMI16.3 caractérisé en ce qu'il comprend les étapes consistant (a) à mélanger le besylate d'amlodipine a du glycolate d'amidon sodique et à du phosphate monocal- cique anhydre; (b) à tamiser, à mélanger à nouveau et à tamiser; (c) à effectuer un melange avec de la cellulose microcristalline; <Desc/Clms Page number 17> (d) à tamiser et à mlanger a nouveau : (e) à effectuer un mélange avec du stéarate de magnésium, et (f) à effectuer la mise sous forme de comprimés.
    18. - procédé suivant la revendication 15 pour la préparation d'une formulation pour capsules, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes consistant à mélanger le bésylate d'amlodipine à des excipients et a effectuer le remplissage de capsules. l Procédé suivant la revendication 18, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes consistant (a) A mélanger préalablement de la cellulose microcristalline et de l'amidon de mals déshydrate : EMI17.1 (b) ä mé1anger le bésylate d'amlodipine A une partie du prémélange et à effectuer un tamisage ; (c) à effectuer le melange au reste du prémelange, à tamiser et à mélanger à nouveau, et (d) à remplir des capsules avec le mélange.
    20.- Procédé suivant la revendication 15 pour la préparation d'une solution aqueuse stérile du bésylate d'amlodipine pour l'administration paren- terale, earacteris en ce qu'il comprend les étapes consistant à former une solution du besylate d'amlodi- pine dans un vehicule aqueux sterile.
    21.- Procédé suivant la revendication 20, caractérisé en ce qu'il comprend les etapes consistant (a) a dissoudre le bésylate d'amlodipine dans une solution stérile de chlorure de sodium, dans un melange d'eau pour préparations injectables et de propylene- glycol ? (b) à ajuster le volume de la solution avec une quantité supplémentaire d'eau pour préparations injec- tables ; (c) à filtrer la solution ä travers un filtre stérilisant, et <Desc/Clms Page number 18> (d) & remplir des recipients stériles avec la solution.
    22.- Procédé suivant l'une quelconque des revendications 20 et 21, caractérise en ce que la solution contient 20 à 40% en poids/volume de propy- lèneglycol et environ 1% en poids/volume de chlorure de sodium.
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