CS65491A3 - Derivatives of (benzhydryloxyethylpiperidyl)aliphatic acids and their application for treating allergies and asthma - Google Patents

Description

ý . - • S "O : ' Z > - '

C

Deriváty /benzhydryloxyethylpiperidyl/alifatických kyselin a je-jich použití k léčení alergií a astnmatu.

Oblast techniky

Vynález se týká skupiny novýcn derivátů 1-//2-benznydryloxy-ethyl/-4-piperidyl/alifatických kyselin, které vykazují vynikají-cí antinistaminovou, antialergickou a antiastnmatickou aktivitubez projevu vedlejších účinků, které jsou běžné u sloučenin vykazu-jících tento typ aktivity. Vynález se rovněž týká způsobů a pros-tředků užívajících tyto sloučeniny, jakož i způsobů jejich přípra-vy.

Dosavadní stav techniky

Určité deriváty kyseliny 1-//2-benzhydryloxyethyl/-4-piperi-dyl/octové, vykazující obdobnou aktivitu jako sloučeniny podlevynálezu, jsou uvedeny v japonské patentové přihlášce Kokai č. Sho63-68 564 /odpovídá evropské zveřejněné přihlášce č. 259 227/, aleúčinky sloučenin podle předmětného vynálezu jsou podstatně lepšínež u sloučenin známých ze stavu techniky. Sloučeniny podle vynále-zu vykazují také silný inhibiční účinek na nromadění eosinofilníchleukocytů v bronchoalveolární tekutině a nevykazují vedlejší účin-ky obvyklé u většiny antinistaminik, zejména účinky sedativní /ob-vykle ospalost/, suchost ústní sliznice apod. Mají také nízkoutoxicitu a je tudíž předpoklad jejich širokého využití při léčenía profylaxi porucn vyvolaných nistaminem, zejména asthmatu a aler-gií.

Kromě «tavu techniky zmíněného výše, jsou v japonská patento-vé přihlášce Kokai č. Kei 2-212 472, která byla zveřejněna po datupriority tonoto dokumentu, ale před datem podání, „vedeny určitéderiváty kyseliny l-//2-benzhydryloxyethyl/-4-piperidyl/octové,které vykazují obdooný účinek jako sloučeniny podle předloženéhovynálezu, ale které se liší v tom, že sloučeniny podle vynálezu ob-sahují zbytky jiných alifatických kyselin než je zbytek kyselinyoctové u sloučenin známých ze stavu techniky. á. -

Podstata vynálezu Účelem předmětného vynálezu je poskytnout skupinu nových deri-vátů 1 -//2-benzhydryloxyetnyl/-4-piperidyl/alifatických kyselin,které mají antinistaminové a s nimi související účinky.

Dalším účelem vynálezu je poskytnutí takových sloučenin, kte-ré mají vynikající antihistaminový a tudíž antialergický a antiast-nmatický účinek bez výrazného projevu vedlejších účinků.

Ostatní záměry a výhody vynálezu budou patrné z dalšího popi-su.

Ve shodě s předloženým vynálezem jsou nové sloučeniny předsta-vovány obecným vzorcem I:

- A - COOH /1/ kde 1 2 každá ze skupin nebo atomů představovaná symbolem R a R je nezá-visle vybrána ze souboru zahrnujícího alkylskupiny s 1 až 6 atomyuhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, trifluormethylskupiny,nitroskupiny a atomy halogenů, A představuje přímý nebo rozvětvený řetězec alifatická uhlovodí-kové skupiny se 2 až 3 atomy uhlíku, jehož řetězec obsahuje nej-méně 2 atomy uhlíku v přímém řetězci mezi piperidinovou skupinoua skupinou -COOH, výše zmíněná skupina je nasycená nebo obsahujenejméně jednu dvojnou nebo trojnou vazbu a man znamenají nezávisle číslo 0, 1,2,3 a jejich farmaceuticky přijatelné soli a estery.

Vynález zahrnuje také prostředky k léčení neoo profylaxi poruchvyvolanýcn nistaminem, jako alergie neoo astorna u savců, např. - 3 - člověka, které jsou tvořeny účinným množstvím antinistaminika vesměsi s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem, kde anti-histaminikem je nejméně jedna sloučenina vybraná ze souboru obsa-hujícíno sloučeniny vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné so-li a estery.

Vynález rovněž zahrnuje způsob léčení nebo profylaxe poruchzpůsobených nistaminem, jako jsou alergie nebo asthma u savců, na-př. u člověka, který spočívá v podání účinného množství antihista-minika, kterým je nejméně jedna sloučenina vybraná ze skupiny za-hrnující sloučeniny vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné solia estery, savci.

Vynález zahrnuje také nové způsoby přípravy sloučenin podle vynálezu, které jsou popsány podrobněji dále. 1 2

Ve sloučeninách podle vynálezu, kde R a R představují al-kylskupinu, může být alkylskupina s přímým nebo rozvětveným řetěz-cem asi až 6 atomy uhlíku. Příklady takových skupin zahrnují met-hyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek. butyl, t-bu-tyl, pentyl, isopentyl, t-pentyl, neopentyl, hexyl, isohexyl, 2-me-thylbutyl, 4-methylpentyl, 3-metnylpentyl, 2-methylpentyl, 3,3-di-methylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl,1 ,3-dimeth.ylbutyl, 2,3-dimethylbutylskupiny, z nichž preferujemealkylskupiny s 1 až 4 atomy unlíku, zejména methyl, ethyl, propyl,isopropyl, butyl a isooutylskupiny a z nicn je methylskupina nej-výhodnější.

Tam, kde P a Ρώ představují alkoxyskupinu, může to být alkoxy- skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem a s 1 až 6 atomy uhlíku. Příklady takových skupin zahrnují methoxy, ethoxy, propoxy, isopro- poxy, butoxy, isobutoxy, sek. butoxy, t-butoxy, pentyloxy, isopen- tyloxy, t-pentyloxy, neopentyloxy, hexyloxy, isonexyloxy, 2-methyl-: butoxy, 4-metnylpentyloxy, 3-methylpentyloxy, 2-methylpentyloxy, 3,3-dimethylbutoxy, 2,2-dimethylbutoxy, 1,1-dimethylbutoxy, 1,2- dimethylbutoxy, 1,3-dimethylbutoxy a 2,3-dimethylbutoxyskupiny, z nicnž preferujeme alkoxyskupiny obsahující 1 až 4 atomy unlíku, zejména methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy a isobutoxy© skupiny, z nichž je methoxyskupina nejvýhodnější. 1 2

Tam, kde P nebo P představuje atom halogenu, může to býtatom fluoru, cnloru, bromu nebo jonu a přednostně atom fluoru nebo 4 cnloru.

Tam, kde R1 představaje dvě neoo tři skupiny nebo atomy, mohou ’ „ 2 ~ *být tyto stejné nebo různé a podobně, když R představuje dve nebotři skupiny nebo atomy, pak mohou být stejné nebo různé. Obecněpreferujeme ty sloučeniny, v nichž man, které monou být stejnánebo různé, jsou každý 0 neoo 1. Tam, kde je pouze jeden substitu-ent R1 a/nebo R2 na fenylové skupině benznydrylového zbytku, pakmůže být v některé z poloh o-, m-, nebo ρ-, ale přednostně v o-neoo p- poloze a nejvýhodněji v poloze p-. Preferujeme takové slou-čeniny, v nichž jeden z významů m a n je 1 a druhý je 0 nebo 1, nej- * výhodněji znamenají mini. Přednostně znamenají R a 1Γ alkyl-skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny obsahující1 až 4 atomy uhlíku nebo atomy nalogenů, výhodněji atomy halogenůa nejvýhodněji atomy fluoru. A představuje přímou nebo rozvětvenou alifatickou uhlovodíko-vou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku. Řetězec obsahuje nejméně 2 ato-my uhlíku v lineárním řetězci mezi skupinou piperidinovou a karbo-xylovou skupinou -COOH, ale zapředpokladu, že celková hranice 8 ato-mů uhlíku je zachována, může mít alkylový řetězec řetězce postran-ní. Skupina představovaná symbolem A může být nasycená, nebo můžeobsahovat nejméně jednu dvojnou nebo trojnou vazbu mezi dvěma ato-my uhlíku. Tam, kde je skupina nenasycená, má přednostně 1 nebo 2nenasycené dvojné nebo trojné vazby mezi dvěma atomy uhlíku, vý-hodněji jednu nebo dvě dvojné vazby, jednu trojnou vazbu nebo jed-nu dvojnou a jednu trojnou vazbu. Příklady nasycených skupin, které může představovat symbol A,zahrnují ethylen, trimethylen, propylen /1- nebo 2-methyletnylen/,tetramětiiylen, 1-methyltrimethylen, 2-methyltrimethylen, 3-methyl-trimethylen, pentametnylen, 1-metnyltetramethylen, 1-propyletnylen,hexamethylen, 1-methylpentamethylen, 1-propyltrimethylen, hepta-methylen, 1-propyltetrametnylen, oktamethylen a 1-propylpentamet-nylenskupiny. Příklady nenasycených skupin zahrnují vinylen/-GK=CH-/, 1-methyl viny len /-CH=C/CH^/-/, 1-propeny len /-CH2-CH=CH-/,2-propenylen /-CH=CH-CH2-/, 1-outenylen /-CH2CH2-CH=CH-/, 3-bute-nylen /-CH=CH-CH2CH2-/, 1,3-butadienylen /-CH=CH-CH=CH-/, 1-methyl- 1-butenylen /-CH2CH2-CH=C/CH3/-/, 1-pentenylen /-/ÚH2/3-CH=CH-/, 4-pentenylen /-Cn=CH-/CH^/2~/, 1-propargylvinylen /-CH=C/CH2C=CH/-/, 1-metný1-1-pentenylen /-/CH2/--0Η=ύ/0Κβ/-/, 1-nexenylen 5

1-oktenylen /-/CH /z--CK=CH-/ skupiny. Z nicn preferujeme ty alkyle-nové skupiny, které mají 2 až 7 atomu uhlíku a takové alkylenovéskupiny, které mají 2 nebo 3 atomy uhlíku, jako je vinylen, tri-methylen, pentametnylen, neptámetnylen, 1-metnýletnylen, 1-metný1-trimetnylen, 1-methyltetraměthylen a 1-propenylenskupiny a vícepreferujeme alkylenové skupiny se 3 nebo 5 atomy uhlíku.

Aby se předešlo pochybnostem, jsou v předchozím odstavciskupiny očíslovány tak, že uhlíkový atom přilehlé karboxylové-COOH skupiny ve vzorci I je označen jako poloha 1.

Sloučeniny vzorce I jsou karboxylové kyseliny a mohou prototvořit estery s příslušnými alkoholy. Neexistuje žádné zvláštní ome-zení druhu esteru za předpokladu, že má-li být použit při therapii,je farmaceuticky přijatelný, tzn. jeho účinek se nesníží /nebonepřijatelně nesníží/ a jeho toxicita nevzroste /nebo nepřijatelněnevzroste/ ve srovnání s volnou kyselinou. Jelikož se předpokládá,že účinnou látkou je pravděpodobně karboxylové kyselina, nebude mítdruh esterové skupiny zásadní vliv na účinek a jakýkoliv rozdíl v ú-činku dvou různých esterů stejné karboxylové kyseliny je pravděpodobně funkcí různých poměrů absorpce metabolismu savců. Proto by protherapeutické účely měla být vyorána esterová skupina tak, aby opti-malizovala absorpci, což je dobře známo v oboru.

Estery podle vynálezu mohou být znázorněny vzorcem Ia:

12 kde R , R^ a a mají shora definovaný význam a RJ je esterová skupi-na.

alkylové skupiny s 1 až 20 atomy unlíku, výhodněji alkylové skupinys 1 až ó atomy uhlíku, tak jak ysou uvedeny ve výčtu příkladu u R aR2 a vyšší alkylové skupiny jaké jsou známy v odborných kruzích, jakoneptyl, 1-methylhexyl, 2-methylnexy1, 5-metnylhexyl, 3-ethylpentyl,oktyl, 2-metnylheptyl, 5-methylheptyl, 2-etnylhexyl, 2-ethyl-3-niet-hylpentyl, 3-ethyl-2-methyIpentyl, nonyl, 2-methylokty1, 7-methylok-tyl, 4-ethylneptyl, 3-ethyl-2-methylnexyl, 2-ethy1-1-methylhexyl, de-cyl, 2-methylnonyl, 8-methylnonyl, 5-ethyloktyl, 3-e tny 1-2-me thy lne p-tyl, 3,3-diethylnexyl, undecyl, 2-methyldecyl, 9-methyldecyl, 4-ethyl-nonyl, 3,5-dimethylnonyl, 3-propyloktyl, 5-ethyl-4-methyloktyl, dode-cyl, 1-methylunděcyl, 10-methylunděcyl, 3-ethyldecyl, 5-propylnonyl, 3,5-diethyloktyl, triaecyl, 11-methyldodecyl, 7-etnylunděcyl, 4-pro-pyldecyl, 5-ethyl-3-methyldecyl, 3-pentyloktyl, tetradecyl, 12-met-hyltridecyl, 8-ethyIdodecyl, 6-propylundecyl, 4-butyldecyl, 2-pentyl-nonyl, pentadecyl, 13-methyltetradecyl, 1O-ethyltridecyl, 7-propyl-dodecyl, 5-ethyl-3-methyldodecyl, 4-pentyldecyl, nexadecyl, 14-met-hylpentadecyl, 6-ethyltetradecyl, 4-propyltridecyl, 2-butyldodecyl,heptadecyl, 15-methylhexadecyl, 7-ethylpentadecyl, 3-prop.yltetradecyl, 5-pentyldodecyl, oktadecyl, 16-methylheptadecyl, 5-propylpentadecyl,nonadecyl, 17-methyloktadecyl, 4-etnylheptadecyl, eikosyl, 18-methyl-nonadecyl a 3-ethyloktadecylskupiny, ale ještě výhodnější jsou alkyl-skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a nejvýhodnější je methyl a ethylskupi-na; cykloalkylskupiny se 3 až 7 atomy unlíku, například cyklopropyl, cyk-lobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl nebo cykloheptylskupinajaralkylskupiny, ve kterých aromatická skupina má 6 až 14 atomů uhlíku,a která může být substituovaná na arylovem zbytku přednostně, nebonesubstituovaná, a je-li substituovaná, může nést nejméně jeden sub-stituent vybraný ze souboru obsahujícího skupiny nebo atomy, kterémohou mít význam r"* a R^, příkladem takovýcn aralkylových skupin jebenzyl, fenethyl, 1-fenylethyl, 3-fenylpropyl, 2-fenylpropyl, 1-naf-ty lme thy 1, 2-naftylmethyl, 2-/1-nafty1/ethy1, 2-/2-naftyl/ethyl,benzhydryl /t.j. difenylmethyl/, trifenylmethyl, bis/o-nitrofenyl/met-hyl, 9-anthrylmethyl, 2,4,6-trimethylbenzyl, 4-brombenzyl, 2-nitroben-zyl, 4-nitrobenzyl, 2-nitrobenzyl, 4-methoxybenzyl a piperonylskupinaa preferovanými skupinami jsou benzyl a fenylethylskupiny;alkenylskupiny obsahují od 2 do 6 atomů uhlíku, preferovanými skupi-nami jsou allyl a 2-methylallylskupiny; arylskupiny oosahují ó až 10 atomů unlíku, zejména fenyl nebo naf-tylskupiny a přednostně fenylskupiny, v nichž fenylskupina je nesub-stituovaná nebo substituovaná, přednostně nejméně jednou alkylskupi-nou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíkunebo atomem halogenu, například fenyl, tolyl a methoxyfenylskupiny;fenacylskupiny, které mohou být nesubstituované, nebo nesou nejméněyeden substituent vybraný ze skupin a atomů, které jsou reprezentovány symboly a R^, například fenacylskupina samotná nebo p-bromfen-acylskupina; cyklická nebo acyklické terpenylové skupiny, například geranyl, ne-ryl, linalyl, fytyl, menthyl /zejména m- a p-menthyl/, thujyl, ka-ryl, pinanyl, bornyl, norkaryl, norpinanyl, norbornyl, menthenyl,kamfenyl a norbornenylskupiny; terpenylkarbonyloxyalkyl a terpenyloxykarbonyloxyalkylskupiny,kdeterpenylskupina má snora uvedený význam, přednostně cyklická terpe-nylskupina, například 1-/menthyloxykaroonyloxy/ethyl, 1-/menthylkar-bonyloxy/ethyl, menthyloxykarbonyloxymethyl, menthylkarbonyloxymet-hyl, 1-/3-pinanyloxykarbonyloxy/etnyl, 1-/3-pinanylkarbonyloxy/et-hyl, 3-pinanyloxykarbonyloxymethyl a 3-pinanylkarbonyloxymethylskupiny; alkoxymethylskupiny, v nichž alkoxylová část obsanuje 1 až 6 atomůuhlíku, přednostně 1 až 4 atomy unlíku, a může být sama substituova-ná nesubstituovanou alkoxyskupinou, jako metnoxymethyl, ethoxymet-hyl, propoxymethyl, isopropoxymethyl, butoxymethyl a methoxyetnoxy-methylskupiny; alkoxykarbonylmethylskupiny, v nichž alkoxylová část obsahuje od 1do 6 atomů uhlíku, přednostně od 1 do 4 atomů unlíku, jako metnoxy-karoonylmethyl, etnoxykarbonylmethy1, propoxykarbonylmethyl, isopro-poxykarbonylmethyl a butoxykarbonylmethylskupiny; a preferované sku-piny zahrnují methoxykarbonylmethyl a ethoxykarbonylmethylskupiny;alifatické acyloxymethylskupiny, kde acylskupina je přednostně alka-noylskupina a výnodněji až alkanoylskupina jako acetoxymetnyl,propionyloxymethyl, butyryloxymetnyl, isobutyryloxymetnyl a piva-loyloxymetnylskupina a preferovaná jsou pivaloyloxymetnylskupina;vyssí alifatické acyloxyalkylskupiny, v nicnž acylskupina je před-nostně alkanoylskupina a výhodněji až alkanoylskupina a alkylo vá část obsanuje 2 až ó atomů unlíku a výhodně 2 až 4 atomy unlíku,jako například 1-pivaloyloxyethyl, 1-acetoxyethyl, 1-isooutyryloxy-ethyl, 1-pivaloyloxypropyl, 2-metnyl-1-pivaloyloxypropyl, 2-pivalo.yl-oxypropyl, 1-isoDutyryloxyethyl, 1-isobutyryloxypropyl, 1-aeetoxy-propyl, 1-acetoxy-2-methylpropyl, 1-propionyloxyethyl, 1-propionyl-oxypropyl, 2-acetoxypropyl a 1-butyryloxyetnylskupiny; alkoxykarbonyloxyalkylskupiny, zejména 1-/alkoxykarbonyloxy/ethylsku-piny, kde alkoxylová část obsanuje 1 až 10 atomů unlíku, výhodně 1až 6 a výnodněji 1 až 4 atomy unlíku a alkylová část obsahuje 1 až 6,přednostně 1 až 4 atomy uhlíku, jako například 1-metnoxykarbonyloxy-etnyl, 1-etnoxykarbonyloxyethyl, 1-propoxykarbonyloxyethyl, 1-iso-propoxykarDonyloxyethyl, 1-butoxykarbonyloxyethyl, 1-isobutoxykar-bonyloxyethyl, 1-sek.butoxykarbonyloxyethyl, 1-t-outoxykarbonyloxyet-hyl, 1 —/1-ethylpropoxykarbony1/ethyl a 1-/1,1-dipropylbutoxykarbonyl-oxy/ethylskupiny a další alkoxykarbonylalkylskupiny, v nichž jak al-koxy tak alkylskupina obsahují 1 až 6, přednostně 1 až 4 atomy uhlí-ku, jako například 2-methyl-1-/isopropoxykarbonyloxy/propyl, 2-/iso-propoxykarbonyloxy/propyl, isopropoxykarbonyloxymethyl, t-butoxykar-bonyloxymethyl, methoxykarbonyloxymethyl a ethoxykarbonyloxymethylskupiny; a preferované skupiny zanrnují 1-metnoxykarbonyloxyethyl a 1-etnoxykarbonyloxyethylskupinu; /5-alkyl- neDo 5-fenyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-y1/alkylskupiny, kde kaž-dá alkylskupina /které mohou být stejné nebo různé/ obsahuje 1 až 6,přednostně 1 až 4 atomy unlíku a fenylskupina může být nesubstituova-ná nebo substituovaná nejméně jedním atomem nebo skupinou represento-vanou R - a R*, například /5-alkyl- nebo 5-fenyl- 2-oxo-l,3-dioxo len-4-yl/methylskupina, zejména /5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl/methyl, /5-fenyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl/methyl, /5-isopropyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl/methyl, /5-t-butyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl/methyl a1 —/5—methy1—2—oxo—1,3—dioxolen—4—y1/ethy1skupiny a preferované skupi-ny zahrnují /5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl/methyl a /5-fenyl-2-oxo-1 ,3-dioxolen-4-yl/methylskupiny; a další skupiny, zejména skupiny, které monou být snadno odštěpeny in vivo, jako například ftalidyl, indanyl a 2-oxo-4,5,6,7-tetranydro- 1 ,3-benzodioxolen-4-ylskupiny. ke snora uvedených skupin preferujeme zejména alkylskupiny oosanující od 1 do 4 atomů unlíku a ty skupiny, které mohou Dýt snad- no odstraněny in vivo, výnodnějsí jsou pivaloyloxymethyl, methoxykkaroonylmethyl, ethoxykarbony Imetnyl, 1 -methoxykaroonyloxyetnyl, 1-e tnoxykaroonyloxye tnyl, /5-methy1-2-oxo-1,j-dioxolen-4-y1/methyl,/5-fenyl-2-oxo-l ,3-dioxolen-4-yl/methyl a ftalidylskupiny a nejvýhod-nější jsou alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku.

Sloučeniny podle vynálezu se mohou vyskytovat také ve formě so- .lí, kde kationtem je například: atomy kovu, zejména atomy alkalických kovů, jako např. sodíku,draslíku a lithia; atomy kovů alkalickýcn zemin, jako např. vápníku,a baryaja dalších kovů jako atomy železa, hořčíku a hliníku; amoniové skupina kationty odvozené od trialkylaminu, jako trietnylamin nebo tri-metnylamin, nebo od jiných organických bází, jako je prokain, di-benzylamin, fenethylamin, 2-fenylethylbenzylamin, ethanolamin, di-ethanolamin, polynydroxyalkylamin nebo N-methylglukozamin a bazické aminokyseliny, jako je lyzin, arginin, ornitnin nebohistidin.

Ze shora uvedených preferujeme soli alkalických kovů nebo ba-zických aminokyselin.

Kromě toho, jsou-li sloučeniny ve formě esteru vzorce Ia, mo-hou tvořit soli s kyselinami, například: s minerální kyselinou, zejména nalogenovodíkovou, jako je kyse-lina chlorovodíková, fluorovodíková, bromovodíková nebo jodovodíková,nebo další minerální kyselinou jako je kyselina sírová, dusičná,chloristá, uhličitá nebo fosforečná; s organickou karooxylovou kyselinou, jako je kyselina stavelová,maleinová, jantarová, fumarová, vinná nebo citrónová; se sulfonovou kyselinou, např. alkansulfonovou nebo halogen-alkansulfonovou kyselinou, jako je kyselina methansulfonová, trifluor-methansulfonová neoo etnansulfonová, nebo s arylsulfonovou kyselinou,jako je kyselina benzensulfonová nebo p-toluensulfonová; a s kyselou aminokyselinou, jako je kyselina glutamová neoo aspa-ragová.

Ze snora uvedených preferujeme soli minerálních kyselin neboorganických karooxylových kyselin. sloučeniny podle vynálezu, které obsahují dvojnou vazbu mohoubýt ve formě cis a trans isomerů. Kromě toho mohou sloučeniny obsa- 1 ύ hovat jeden nebo více asymetrických atomů unliku ve sve molekule amonou se tudíž vyskytovat ve formě optických isomerů, ačkoli jsouzde vsecnny sloučeniny representovány jedním molekulovým vzorcem, za-hrnuje vynález oba jednotlivé isolované isomery a jejich směsi, včet-ně racemátů. Je-li použito stereospecifické syntnetické techniky,monou být připraveny přímo jednotlivé isomery; kdežto připraví-li se směs isomerů, monou být jednotlivé isomery získány konvenčními technikami štěpení.

Preferovanou skupinou sloučenin podle vynálezu jsou sloučeninyvzorce i'

kde R^, R'’, Ró, R? jsou stejné nebo různé a každý znamená atom vodí-ku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomyuhlíku, trifluormethylskupinu, atom nalomenu nebo nitroskupinu;a jejich farmaceuticky přijatelné soli a estery. Příklady skupin a atomů, která mohou být representovány symbolyr\ , Ró a R7 svedeny v příkladecn pro R1 a R2. lalsí preferovanou skupinou sloučenin ^odle vynálezu jsou slou- Z z

ceniny vzorce I

kde A, m a η mají shora definovaný význam, s výhradou, že A neznáme-8 9 ná vinylenskupinu a R a R mají stejný nebo různý význam a každýznamená alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4atomy uhlíku nebo atom halogenu a jejich farmaceuticky přijatelné soli a estery. Příklady skupin a atomů, které mohou být representovány symboly8 9 i o R a R , byly uvedeny v příkladech pro R a R .

Dalšími preferovanými skupinami sloučenin podle vynálezu jsou ty sloučeniny vzorce I a jejich soli a estery, v nichž: a/ r1 a jsou stejné nebo různé a každý znamená atom nalogenub/ A znamená alkylenovou skupinu se 2 až 7 atomy unlíku nebo alkeny- lenovou skupinu se 2 nebo 3 atomy uhlíkuc/ man jsou stejné nebo různá a každý znamená číslo 0 nebo 1 ad/ v případě esterů-alkylestery s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku nebo estery, které jsou snadno odštěpitelné in vivo. Z uvedených sloučenin jsou preferovány zejména ty, v nichž P? a R^ má význam definovaný v odstavci a/, a má význam definovaný v odstavci b/, man mají význam definovaný v odstavci c/ a jejich soli a es-tery jak jsou definovány v odstavci d/.

Ještě preferovanějšími sloučeninami podle vynálezu jsou takové sloučeniny vzorce I, v nicnž: 1 2 e/ R a R jsou stejné nebo různé a každý znamená atom fluoru nebocnloru f/ A znamená alkylenovou skupinu se 3 nebo 5 atomy uhlíku a g/ v případě esterů-alkylestery s 1 až 4 atomy unlíku v alkylovém zbytku. Z uvedených sloučenin jsou preferovány zejména ty, v nichž R aR2 má význam definovaný v odstavci e/, n má význam definovaný v odstavci f/, man mají význam definovaný v odstavci c/ a jejich soli a es-tery jak jsou definovány v odstavci g/.

Charakteristické příklady sloučenin podle vynálezu jsou znázor-něny následujícími vzorci 1-1 a 1-2, kde skupiny substituentů majívýznam definovaný v jedné z taoulek 1 a 2, t.j. vzorec 1-1 se týkátabulky 1 a vzorec 1-2 se týká tabulky 2. V tabulkách jsou užitynásledující zkratky: 3u butyl iou 2z

Dox

Et

Etc

Me

Pdox

Ph

Piv

Pr iPr isobutyl benzyl /5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl/metnylethyl ethoxykarbonyl methyl /5-fenyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl/methyl fenyl pivaloyl propyl isopropyl

;H=CH-COOR /1-1/ 13

- 1 4

Tabulka 1

Sloučenina č. H4 H5 H7 H10 1-1 4-P H 4-F H 1-2 4-C1 H 4-C1 H 1-3 H H H Me 1-4 H H H Et 1-5 4-F H H Μβ 1-6 4-F H H Et 1-7 4-C1 H H Me 1-8 4-C1 H H Et 1-9 4-C1 H H Ph 1-1 0 4-Me H H Et 1-1 1 4-MeO H H Et 1-12 4-CFj H H i?r 1-13 4-CF3 H H iEu 1-14 4-NO2 H H 5z 1-15 4-F H 4-F Me 1-16 4-F H 4-F Et 1-17 4-C1 H 4-C1 Me 1-18 4-C1 H 4-C1 Et 1-19 2-F H 4-F Me 1-20 2-F H 4-F Et 1-21 2-C1 H 4-F Me 1-22 2-C1 H 4-F Et 1-23 2-C1 H 4-G1 Et 1-24 3-C1 H 4-G1 Me 1-25 2-G1 4-C1 H Me 1-26 3-C1 4-C1 H Et 1-27 3-G1 4-C1 H iPr 15

Tabulka 2

Sloučenina Č. /R8/ 2-1 2-2 2-3 2-4 2-5 2-6 2-7 2-8 2-9 2-1 0 2-11

H

H

H

H

H

H

H

H 2-1 22-132-142-152-162-172-182-1 92-20 2-21

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H 2-23 /B3/n Á -J 0 Λ H -/ch2/3- H H -/CV3- Me H -/CH2/3- Et H H -/ch2/5- -/ch2/5- H Me H -/CH2/5- Et H H -/CH2/y- -/ch2/7- H Et -CH2CH- Et Me H -/ch9/5ch-2 á\ Me Et H -/CH„/ XH- Me Et H -/ch2Ach=ch- Et 4-C1 -/ch2/3- H 4-CX -/CH2/3- Me 4-C1 -/CH2/3- Et 4-C1 4-C1 4-C1 -/ch2/5- -/ch2/'- -/ch2/3- H Et Me 4-C1 4-C1 —/ ry"* -CHOCH- 2i Me Et Et 4-C1 -/CHA0CH-* 2I Me Et 4-C1 -/chach- 4| iPr Me 4-C1 -/CH^/.CH-* 4| Me Et 1 6

Tabulka 2-pokraČování

Sloučenina č, /Ρθ/ιη /κ9/η Á r’° 2-24 H 4-C1 -/CH2/3CH=CH- st 2-25 4-G1 4-C1 -/ch,,/9- £ á H 2-26 4-C1 4-C1 £ á. Me 2-27 4-C1 4-C1 -/ch2/2- St 2-28 4-C1 4-C1 -/ch2/2- Pr 2-29 4-C1 4-C1 -/CH2/2- Bu 2-30 4-C1 4-C1 -/CH2/3- H 2-31 4-C1 4-C1 -/CH2/3- Me 2-32 4-C1 4-C1 -/ch2/3- St 2-33 4-C1 4-C1 -/CH2/3- Pr 2-34 4-C1 4-C1 -/CH2/3- iBu 2-35 4-C1 4-C1 -/ch2/5- H 2-36 2-37 4-C1 4-C1 4-G1 4-C1 -/ch2/5- -/CH/'- Me St 2-38 2-39 4-C1 4-C1 4-C1 4-C1 -/ch2/?- -/CH2/7- H Me 2-40 4-C1 4-C1 -/ch2/?- Et 2-41 4-C1 4-C1 -/ch2/7- Pr 2-42 4-C1 4-C1 -CHOCH- 2 i Me Me 2-43 4-C1 4-C1 -CH^GH- d. 1 St J- ΑΊΘ 2-44 4-C1 4-C1 -/ch9/9ch-2 2, Me Me 2-45 4-C1 4-C1 -/CH„ACH- * Me St 2-46 4-C1 4-C1 -/CH./.CH- Me Et 2-47 4-C1 4-G1 -/CH./,GH=GH- St 17

Tabulka 2-pokračování

Sloučenina č. /R9/n A H1 0 2-48 H 4-F -/ΟΗ,Λ- 2 á. H 2-49 H 4-F -/CH2/2- Me 2-50 H 4-F -/CH2/2- Et 2-51 H 4-F -/CHOA- 2 iPr 2-52 H 4-F -/CH2/3- H 2-53 H 4-F -/CH2/3- Me 2-54 H 4-F -/ch2/3- ?r 2-55 H 4-F -/ch2/5- -/c;i2/5- H 2-56 H 4-F Me 2-57 H 4-F -/ch2/5- Et 2-58 u XX 4-F -/CH2/7- w XX 2-59 H 4-F -/CH2/7- Me 2-60 H 4-F -/ch2/7- Et 2-61 H 4-F -/ch2/7- ?r 2-62 H 4-F -CHOCH- 2| Me Et 2-63 H 4-F -/CH./CK- * I Me Et 2-64 H 4-F -/CHVaCH- 4| Me St 2-65 H 4-F -/CH,,/.CH=CH-3 Et 2-66 4-F 4-F -/CH2/2- H 2-67 4-F 4-F -/ch2/2- Me 2-6o 4-F 4-F -/Cií2/2- Et 2-69 4-F 4-F -/ C, c- Fr 2-70 4-F 4-F -/CK2/3- H 2-71 4-F 4-F -/CH,7'3- Me 2-72 4-F 4-F -/ca2/r Et 2-73 4-F 4-F -/CH /3- iPr 2-74 4-F 4-F -ztH.A- iEu 2 3

Tabulka 2-pokračování

Sloučenina č. 2° 2-75 4-F 4_F -/ch2/5- H 2-76 4-? 4-F —/CH^/ Me 2-77 4-F 4-F -/ch2/5- Et 2-78 4-F 4-F -/ch2/5- Pr 2-79 4-F 4-F -/ch2/7- H 2-80 4-F 4-F -/CH2/7- Me 2-81 4-F 4-F -/ch2/7- Et 2-82 4_F 4-F -/ch,,/7-<- í Pr 2-83 4-F 4-F —CHoCH-^1 H 2-84 4-F 4-F -CHr-.CH- Me Me 2-85 4-F 4-F -GHOGH- 2|. Et 2-86 4-F 4-F Μθ -/GH,AGH- ^1. Me H 2-87 4-F 4-F -/cny^GH- c. mí j Me Me 2-88 4-F 4-F -/CHV ~GH-* Me Et 2-89 4-F 4-F -/CÍL·/,GH- 4 I H Me 2-90 4-F 4-F -/CHV ÁGH-£ 4i Et Me 2-91 4-F 4-F -/CH,,/ -,CH=CH-C. J Et 2-92 4-F 4—F -CH=C- I Et Me 2-53 4-F 4-F -oH=G- 1 Grí-G-GH Et 2-94 4-F 4-F ý ϊ~ΐ— 0 H ™ CJ iri—0 ri™ Et

Tabulka 2-pokračování

Sloučenina č. /R8/ m /R9/n 2-95 4-F 4-F 2-96 4-F 4-F 2-97 4-F 4-F 2-98 4-F 4-F 2-99 4-F 4-F 2-1 00 4-F 4-F 2-1 01 4-F 4-F 2-1 02 4-F 4-F 2-1 03 4-F 4-F 2-1 04 4-F 4-F 2-105 H 4-Me 2-1 06 H 4-Me 2-107 H 4-Me 2-108 H 4-Me 2-1 09 H 4-Me 2-110 H 4-Me 2-111 H 4-Me 2-1 12 H 4—Me 2-113 H 4-Me 2-1 14 H 4-Me 2-115 H 4-Me 2-116 H 4-Me 2-117 H 4-Me -/CHV „CH=CH- Et é. ^GH—o— Et

I

Me -/CHV^CH=C- Et

b I

Me -/ch2/3ch=ch-ch=ch- Et -/CHV ,CH=CH- Et a 4 -CHO-CH=CH-CH=CH- Et -CH.-CH- Et

I

Et -/CHV<- Et

a O -/CH2/3-CH- Et

Me -/CH2/9- h -/cn/s“ Et -/CH2/3- h -/CH/3~ Me -/CH„A- Et t. 3

-/CH„/G- H (- 5 —/CHg/LI© -/CH2/5- Et

-/Cr^/?- H -/CH2/?- Me -/CH2/7- Et

-CH^-CH- H

I

Me -CH.-GH- Me

Me 20

Tabulka 2-po krač o vání

Sloučenina č. /xM9/ n A fí'° 2-118 H 4-Me -CH^-CH-* 1 Me Et 2-11 9 H 4-Me »le Et 2-120 H 4-Me -/ch2/4-ch- Me Et 2-121 H 4-Me -/ch2/3ch=ch- Et 2-1 22 H 4-Me -GH=C- 1 Me Et 2-1 23 4-Me 4—Me -/ck2/2- H 2-124 4-Me 4-Me -/ch„/2- Et 2-125 4-Me 4-Me -/CHV·,- c J Me 2-1 26 4-Me 4-Me -/CHp/ Et 2-127 4-Me 4-Me -/ch./3- iPr 2-128 4-Me 4-Me -/ch2/5- Me 2-129 4-Me 4-Me -/ch2/5- Et 2-130 4-Me 4-Me -/ch2/7- Me 2-131 4-Me 4-Me -/CH2/7- Et 2-132 4-Me 4-Me -CH„C- Et 2-133 4-Me 4-Me ίϊΐθ -/GH./OGH- 2! Me Et 2-134 4-Me 4-Me -/CH2/4CH- ί*ΐθ Et 2-135 4-Me 4-Me -/GHV3GH=CH- Et 2-136 4-Me 4-Me -CH=C- JT x»Ie Et 2-137 H 4-OMe -/ChL/n-£ c. Et 2-138 H 4-OMe £- J Et 2-139 H 4-OMe -/ch2/5- Et

Tabulka 2-pokračování

Sloučenina č. /K8/ ai F1 2-140 H 4-OMe -/CH\./ „CH- Et * Ή Me 2-141 4-Oiíe 4-OMe -/CH,A-a J Et 2-142 H H -CH,-CH=CH- Et 2-143 H 4-C1 -CH2-CH=CH- Et 2-144 H 4-F -CH^-CH=CH- Et 2-145 H 4-Me -CH^-CH=CH- Et 2-146 4-F 4-F -CH.-CH=CH- £ Et 2-147 H 2-C1 -/CH.A- Et a o 2-14S H 2-C1 -/ch2/5- Et 2-149 H 2-F -/ch2/3- Et 2-150 H 2-F -/GH7,- a 5 Et 2-151 H 3-F -/CH,A- Et 2-1 52 a J H 3-F -/ch2/5- Et 2-153 4-F 2-F -/chVo- 3 Et 2-154 4-F 2-F -/CK2/5- -/CK,/,- Et 2-155 4-F 2-C1 ile 2-156 a 6 4-F 2-C1 -/ch£/5- Et 2-1 57 H 2,4-čiiCl -/ch2/3- Et 2-1 58 H 2,4-diCl -/ch2/5- C- J Et 2-159 H 3,5-diCl Et 2-160 H 3,5-diCl -/CS2/^- Et 2-161 a U i. 3,4-diCl -/CHVn-a a -/CH./,- Et 2-162 H 3,4-diCl Et 2-163 H 2,5-diCl -/ch2/3- Et 2-1 64 2,5-diCl -/cayK- Et 2-165 H 3,4-diF -/ch2/3- Et 2-1 66 H 3,4-diF -/CH./,- Et 2-1 67 H 2,5-diF -/CHV'- Et 2-1 66 a a H 2,5-diF -/CH,/r-a a Et

Taoulka 2-pokračování

Sloučenina č . /H8/ π /:Λ n Λ R13 2-1 69 H 2,6-diF -/CH.A- St o 2-170 TT ri 2,6-diF -/CHX-x 5 St 2-171 4-C1 3,5-diCl -/ch?/3- Et 2-172 4-C1 3,5-diCl -/CHr,/ Et 2-173 4-F 3,5-diCl -/CH7n- Et i. J 2-174 4-F 3,5-diCl -/CH2/5- Et 2-175 4-OIvIe 3,5-diCl -/ch?/3- St 2-176 4-OMe 3,5-diCl _/CPL·/[-" Et 2-177 4-lIe 3,5-diCl -/CH,A- ií 3 Et 2-178 4-Líe 3,5-diCl -/ch2/5- Et 2-179 4-F 4-F -/CHO/,- Pr J 2-180 4-F 4-F -/CK V-,- J Eu 2-161 4-F 4-F -/ch2/3- EtcCřU- £ 2-182 4-F 4-F -/CH2/3- PivOCtL- 2-183 4-F 4-F -/CI-L·/.,- 1-EtcOEt- έ j 2-184 4-F 4-F -/CH./.-a J Dox 2-185 4-F 4-F -/CIL·/-,- Pdox u 2 výčtu slouč enin, uvedeného shora, jsou preferovány sloučeni- ny označené čísly: 1-3, 1-4, 1-7, 1-8, 1-15, 1- 16, 1-19, 1-20, 2-1, 2-2, 2-3, 2- 14, 2- 15, 2-32, 2-49, 2-50, 2-51, 2 -53, 2-54, 2-67, 2-5 2-70, 2-71, 2-72, 2-73, 2-74, 2-76 , 2-77, 2-81, 2-34, 2-85, 2-88, 2-90, 2-91, 2-92, 2-93, 2-94, 2-95 , 2-96, 2-97, 2-98, 2-.?9, 2-102, 2-104, 2-108 > 1 0 9 j 2* 1 4· 1 *+ j > 2-144, 2-145 , 2-146, 2-149, 2-150, 2-179 , 2-18 0, 2-181, 2-182, 2-18j, 2-184 a 2-185 a ještě výhodnější jsou následující sloučeniny, které jsou označeny čísly:1-15. uietnyl 3-/Ί-/2-ois/4-fluorfenyl/netnoxyeth.vl7-4-piperidyl/ 23 akrylát 1 — 1 ó. Ethyl 3-/l-/2-bis/l-íluorfenyl/methoxyethylT^-piperiáyl/akry- lát 2-71 . Metný1 4-/1 -/2-bis/4-f luorf en.y 1/methoxyetnyl7-4-piperidyl/ou-tyrát 2-72. Etnyl 4-/Ί-/2-bis/4-fluorfenyl/methoxyethylZ-4-piperidyl^butý-rat 2-76. Metnyl 6-/Ί -/z-bis/4-fluorfenyl/methoxyethyi/r-4-piperidyl/hexanoát 2-77. Etnyl 6-/1-/"2-ois/4-f luorf eny 1/methoxye tny l/-4-piperidyl/nexanoát 2-81. Ethyl 8-/1 -/2-ois/4-fluorfenyl/methoxyethyl/'-4-piperidyl/oktanoát 2-84. Metný1 3-/Ϊ -/2-bis/4-fluorfenyl/methoxyethyl/-4-piperidyl/-2-methylpropionát 2-85. Ethyl 3-/1-/2-bis/4-fluorfenyl/metnoxyethyl/-4-piperidyl/-2-methylprppionát 2-90. Ethyl 6-/1-/2-bis/4-fluorfenyl/methoxyetnyl7-4-piperidyl/-2-methylhexanoát 2-91 . Etnyl 6-/1-/2-bis/4-fluorfenyl/methoxye thyl7-4-piperid.yl/-2-hexenoát 2-153. Ethyl 4-/1 -/2-/2,4-difluorbenznydryloxy/-ethyl7-4-piperidyl/·butyrát 2-154. Ethyl 6-/1 -/2-/2,4-dif luoroenznydryloxy/-ethyl/’-4-piperidyl/nexanoát 2-179. Propyl 4-/1 -/2-bis/4-fluorfenyl/methoxyethy]J7-4-piperidyl7bu-tyrát 2-150. Butyl 4-/1 -/2-bis/4-fluorfenyl/metnoxyetnyl7-4-piperidy]J:buty-rát a Jejicn soli.

sloučeniny podle vynálezu se mohou připravovat obměnou postupůznámých ze stavu techniky pro přípravu sloučenin tohoto typu. Obecněřečeno, mohou být například připraveny reakcí sloučeniny vzorce II 24 -

/11/

se sloučeninou vzorce III 2 1 1Z -COOR1 /111/ kde R , man mají dříve uvedený význam, R^ znamená atom vodíku nebo esterovou skupinu jaká byla definovánapro iP a

i/ Z znamená atom halogenu a Z^ skupinu vzorce IV ii/ Z1

znamená skupinu vzorce V

ryč

Li

znamená skupinu vzorce VI 3 Αν -c/,-;/<z-c ·/.< J/-z- ne oo iii/ Z známena skupinu vzorce VIx -N\_^=0 /VII/ a Z^ znamená skupina vzorce Vili /R]2O/2-?/=O/-CH/H13/-D- /Vlil/ kde1 2 A znamená alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, 3 znamená atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 4 atomy unlíku nebo alkinylskupinu se 3 nebo 4 atomy uhlíku /např. propargylskupinanebo 2-butinylskupina/, Z znamená přímou vazbu uhlík-uhlík, alkylenovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku neoo alkenylenovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, D znamená alkylenovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo alkenyleno-vou skupinu se 2 až 7 atomy uhlíku a p je 0 neoo celé číslo od 1 do 4.

Atomem halogenu ve významu z) je přednostně atom chloru, bromunebo jodu.

Je-li to žádoucí, mohou být dvojné a trojné vazDy v postrannímřetězci připojeném k piperidinové skupině nydrobenovány, a/nebo,je-li to žádoucí, pokud iJ znamená atom vodíku, může být sloučeninaesterifikována, a/neoo, ^e-li to žádoucí, pokud znamená estero-vou skupinu, může být sloučenina nydrolyzována.

Detailněji je příprava sloučenin znázorněna v následujícíchreakčnícn scnematech a, Z a C:

Aeakční scnema a: 2ó -

stupeň A1

/l'a/ 27

>-C00£' xieaxem schéma £; ΑΓ + /£'“/ p »13 § L - K-r-Cíi-ó- ar /£1/ -tupen £1 /£11/

Ar ΑΓ

;H-O-CH2CH2-N

-/0^/-014=0-3-00031 £13

Stupeň £2 ar

Ar

CH-O-OH2CH2-N

/ 11-A -C00R11

Heakční schéma C: ΑΓ

^>0K-O-CH Z/ e

Ar 20H2-r

=0 /01/ :tupeň 01 Ar

Ar /£111/ /Ib/ OH13 II >

/£12/n-?-OH-D-OOOR

0H-0-CH20H2-N

I i 1 =0-D-C00£ /011/ /0111/ 28 COOR1 1 /Ic/ ve shora uvedených vzorcícn nají R1, R^, m, n, p, A, 3, L, , R1 a R1J dříve uvedený význam, A znamená atom nalomenu, přednostně atom chloru, bromu nebo jodu,

Ar'znamená skupinu vzorce >tupen C'2: ΑΓ ch-o-c: ΑΓ

Ar znamená skupinu vzorce

1 2 kde R , R , m a n mají dříve uvedený význam, A znamená skupinu vzorce R14 -/CH../ -CHo-CH-m -p 2 kde p má dříve uvedený význam a 3'znamená přímou vazbu uhlík-uhlíknebo alk.ylenovou skupinu s 1 až 4 atomy unlíku a R^ 4 znamená atomvodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4· atomy unlíku a z z A znamena skupinu vzorce R1 4 -c!h-d'- kde R1 4 má dříve uvedený význam a D* znamená alkylenovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku.

Ve významu symbolu o a D každá z a C^-Ογ alkylenových skupin může byt metnylenová skupina nebo vyšší alkylenová skupina nebo alkenylenová skupina oosauující odpovídající počet atomu unlí-ku tvořit skupinu představovanou symbolem A, a je to především tri-methylenová skupina nebo pentaaethylenová a neptamethylenová skupi- na neoo skupina vzorce -CrLCH=CH-, -/CH„/ŮCH=aH- nebo -/CH^./^-CH=CHu z J z o

Podle reakčníníno schématu A se připravují sloučeniny vzorce Ireakcí nalogenová sloučeniny vzorce AI s piperidinem vzorce All vpřítomnosti báze v inertním rozpouštědle.

Neexistuje žádné zvláštní omezení druhu báze použité při reak-ci za předpokladu, že nemá nepříznivý vliv na některou část moleku-ly reagujících látek a může být použita jakákoliv báze oovykle uží-vaná při denydronalogenačnícn kondenzačních reakcích. Příklady bá-zí, které mohou být použity zahrnují: uhličitany alkalických kovů,jako je uhličitan sodný a unličitan draselný, nyďrogenunličitanyalkalických kovů, jako je nyarogenuhličitan sodný a hydrogenuhličitdraselný a organické aminy, jako je trietnylamin, pyridin, 4-dimetfi.nylaminopyridin, N-methylmorfolin a B8U /1,8-diazabicyklo/5,4,0/--unaece7-en/. Z uvedenýcři mají přednost unličitany alkalických ko-vů a bikarbonáty alkalických kovů.

Neexistuje žádné zvláštní omezení druhu použitého rozpouštěd-la za předpokladu, že nemá nepříznivý vliv na reakci nebo reagují-cí látky a rozpouští alespoň do určité míry reagující látky. Pří-klady vhodných rozpouštědel zahrnují: aromatické unlovodíky, jakoje benzen, toluen nebo xylen, alkoholy, jako je metnanol, ethanolnebo propanol, ketony, jako je aceton, methylethylketon nebo met-hylisobutylketon a amidy, zejména amidy mastných kyselin, jako jedimetnylformamid nebo dimetnylacetamid. Z uvedenýcn mají přednostketony a amidy. iteakce se může provádět v širokém rozmezí teplot a přesná rea-ční teplota není pro řešení kritická. Ooecně jsme zjisxili, že proprovedení reakce je vnodná teplota od teploty místnosti do 150 °C/přednostně od 80 °C do 120 °C/. Čas potřebný ťro reakci může býtrovněž velmi různý, závislý na mnona faktorech, zejména na reakčníteplotě a aruhu reagencií. χ-však za předpokladu, ze reakce je pro-váděna za výnodných podmínek naznačenýcn snora, je postačující doba1 až 30 nodin /přednostně 3 až 1ó nodin/.

Je-li třeba,atom vodíku připr. z mohou oýt sloučeniny vzorce I avény nydrolýzou odoovíuajícícn , kde 1sloučenin, znamenáv nicnž znamená esterovou slezinu.

Hyurolýza mlze oýt prováděna odvyklým způsooem, například reak-cí esteru s bází /nupř. Hydroxidem alkalickéno kovu, jako je Hydroxidsooný nebo hydroxid draselný, nebo unličitanem alkalického kovu, ja-ko je unličitan sodný nebo unlicitan draselný/ v inertním rozpouštěd-le s/např. vodném alkoholu, jako je vodný metnanol nebo vodný etnanol,nebo vodném etheru, jako je vodný tetranydrofuran nebo vodný dioxan/při vnodné teplotě, napr. od teploty místnosti do 100 °C /přednost-ně od teploty místnosti do 80 °C/, oovykle po dobu od 10 minut uo24 hodin /přednostně od 20 minut do 3 hodin/.

Je-li třeba, monou být sloučeniny vzorce I a, kde R^znamenáesterovou skupinu,připraveny esterifikací odpovídající sloučeniny,v níž R11 znamená atom vodíku, sloučeninou vzorce R3-X /kde R3 a X akce múze být provádě-užitím podobných reak mají dříve definovaný význam/. Ssterifikační rena podobným způsobem jako v reakčním stupni aI, čních podmínek, bází a rozpouštědel.

Sloučeniny vzorce hI, používané jako výcnozí látky v tomto stupni jsou znémázneoo se mohou jednoduše připravit známými metodami/například metodou popsanou v J.LRd.Chem., 23, 149 /1380//.

Reakcemi podle reačního schématu m se připraví sloučeniny vzor- ce I, v němž A znamená Dua skupinu vzorceR13

-/CHo/ —CH=C-3-P nebo kteroukoliv ze skupin ve významu A*/kde a.', 3 a p mají dříveuvedený význam/, jako sloučeniny vzorce Sílí a íb.

Ve stupni 31 metody 3 se připraví sloučenina vzorce 3111 půso-bením fosfonátu vzorce 311 s bází za vzniku zarbaniontu a pak reakcívzniklého karbaniontu s aldehydem vzorce 31.

Neexistuje žádné zvláštní omezení druhu použité oáze pro reak- ci produkující karoanion za předpokladu, ze nemá nepříznivý vliv na kteroukoliv část molekuly sloučeniny vzorce ml, 3ΣΣ neoo ^111 a monou zde oýt užity kterékoliv Dáze scnopná produkovat karoanion z fosfo- 31 ΠΖ UU vΟχΙΟ to tjř' a ♦ ř- ; ΐ r' -i T t ~ ‘ ~ ‘ íkludy oází, :ré moxiou oyt použity

Oako je nyorid neoo -Ivono sodnv sloučeniny alzyllit-uza, Jako je

Ifc U-ly 1 tnzum .tyllitnium; li- .kylunv jako je liz*iiumčiisopropylamia nebo litniumdicyklo- nexylamiú a silylsloučeniny alkalickýcn kovů, ,3,3,3- hexametnyldisilazan sodný nebo 1 ,1 ,1 ,3,3,3-hexaaethyldisilazan lith-ný. 2 nich -nají přednost hydridy alkalických ková.

Neexistuje žádná zvláštní omezení drunu použizého rozpouštědlaza předpokladu, ze nemá nepříznivý vliv na reakci neoo na reagují-ci látky a rozpouští alespoň do určité míry reagující látky. Příkla-dy vnodnýcn rozpouštědel zanrnují: etnery, jako je diethylether,tetranydrofuran nebo dioxan; unlovodíky, přednostně aromatické uhlo-vodíky, jako je benzen nebo toluen. Z nicn mají přednost etnery. xíeakce se může provádět v širokém rozmezí teplot a přesná reak-ční teplota není pro řešení kritická. Obecně jsme zjistili, že proprovedeni reakce, jíž se připravuje karoanion, je vnodná teplota od-70 °C do 50 °C /přednostně od -20 °C do 10 °C/ a pro reakci karb-anionu se sloučeninou vzorce mi je vnodná teplota od -100 °C do 50 °C/přednostně od 0 °C do asi teploty místnosti/. Cas potřebný pro reak-cimůže oýt rovněž velmi různý, závislý na mnoha faktorech, zejménana reakční teplotě a druhu reagencií. Avšak za předpokladu, že jereakce prováděna za výnodných podmínek naznačených shora, je doba poiřebná z; reaxci procuxujici xaroanionvod minut co 3 hodin a pro reakci karcanionu se sloučeninou vzorce ml je obvykle od 30minut do ó nodin /přednostně od 1 do 3 nodin/.

Derivát odpovídající karooxylové kyseliny vzorce míli, v němž známena atom vocixu, muže oýt připraven hydrolýzou sloučeniny11 vzorce oíií, v mz 2 znamená esterovou skupinu, podobným způsobem,který je popsán jako volitelný stupen na závěr reakčníno scnematu n.

Sloučenina vzorce ml, použitá jako výcnczí látka v tomto stup-ni, se může připravit reakcí esteru neoo nitrilu sloučeniny vzorce IX ar 1I-Q-CHcuH?-N^ —/Clí /IX/ ,15 mají anora uvedený význam a .ď®· ϋΡ f -i--»* -* - A31Ó vzorce -PauR ,vána pro cJ 1 ,

SiCiApirXLi kde Rlú znamená esterovou skupinu jak oyla defino-neoo nitridovou skupinu/ s redukčním činidlem /např.hydridem niinitým, jako diisooutylaluminiunhyrriaem/ v inertním roz-pouštědle /napr. etneru, jako tetrahydroíuranu/'' při vnodné teplotě,např. od -78 °C do teploty místnosti, obvykle po dobu od 30 minutdo 5 hodin.

Sloučenina vzorce IX se muže připravit reakcí sloučeniny vzor- z

ce A1 /viz reakční scnema a/ se sloučeninou vzorce IX

Kh

-/CrL·/ -R2 P 15 1 5 /kde ρ a R J mají dříve uvedený význam/ podobným způsobem, který jepopsán ve stupni A1 /reakční scnema a/.

Sloučenina vzorce 31, kde p óe 0 se múze připravit také reak-cí sloučeniny Cl /viz reakční scnema C/ s fosfonótem vzorce X

/R1^GA-P-CX.-OCH /X/ kde R *" má dříve uvedený význam a reakcí vzniklé sloučeniny s kyse-linou /např. minerální kyselinou, jako je kyselina chlorovodíková/v přítomnosti vody při vhodná teplotě, např. asi při teplotě míst-nosti, oDvykle po dobu od 33 minut do 5 hodin.

Ve stupni 32 reakcního scaematu a se sloučenina vzorce Ib při-pravuje katalytickou redukcí sloučeniny vzorce oIII. Reakceže provádět ve vodíková atmosféře v přítomnosti katalyzátoruníno rozpouštědla. V tomto stupni monou oýt použity všechny katalyzátory běžněužívaná pro katalytickou nydrogenaci a zahrnují například paladiumna unií, platinová čerň a rhodium na unií, z nieuž paladium na un-ií má přednost. Tlak vodíku použitý při reakci je mu- iner jřednostně od 1 <10

Neexistuje záuná zvláštní omezení »Z A A JÁ O CA AŠ ✓ O ui X ' • A. *i V W V. iO JO _ Zn.0'!J VJ.UV h.i:ťon do určití sír klad ipouotědel zahrnují: alkoholy, jako je metnanol ne- bo etnanol; ethery, jako je dioxan neoopřednost alkonoly.

Reakce se může prováaěr v sj :t:

Ofaran. Z nich nají K 3ui j?0 ioulč íú 3_ ύβ; •lot ;na reak- ní teplot;

"O ?esení kritická. Ooecně jsme zjistili, že pro O,, o,. / pí et.nos tneovněz velmi raz-ný, závislý na ainoiia faktorech, zejména na re akční teplotě a ar ahareagencií. avšak za předpokladu, že je reakce prováděna za výhodných provedení reakce je vnodná teplota od 3

do ICO i a o az p . cos po třat>ny pro reamci nose oyt podmínek naznačených snora, je ODvykle postačující cooa od minut do 10 hodin /výhodněji od 10 minut do 3 hodin/'. Ί *

Sloučenina vzorce lip, kde Ά 1 znamená atom vodíku, se maže při--1 1 pravit nydrolýzou odpovídající sloučeniny, kde n znamená estero-vou skupinu a sloučenina vzorce lo, kde a1"1 znamená esterovou sku-pinu, se může připravit esterifikaeí odpovídající sloučeniny, kdefí znamená atom vodíku, sloučeninou vzorce A -X /kde a X majídříve uvedený význam/ oodobným způsooem, který je popsán jako voli- «r telný stupen v reakcním scnematu A. 7 reakcním scnematu C .maze oýt sloučenina vzorce 1, kde b. zna- mená skupinu A */k£erá iiá dříve definovaný význam/, jako ioacenina

Ic, připravena následujícími srupni 01 a 02, které jsou v podstatě stejné jako stupně AI a 22 reakčníno scnematu 2, a které se mohou provádět za použití stejných reakčnícn podmínek a reacencií.

,. « _ , Ů O řr> tO cioueenina vzorce oa, použitá jako výcnozí látka v reakcnímscnematu, může oyt píupravena reakcí sloučeniny vzorce XI: z: 11— Oa'-"

/ ÁiZ říve uvezený vyznám/ s oxidačním činidlem /naoř. O Až X. Xa 1*11 tž Xa vkix/ xicxμr» .ϊίθ txx.y r íc;a/ oa IC minut do 1 noainv. AU/ m o a — - 2 3 nu< 0-, po aooa piUpimvii, reaaca cloa— jriUOliem za pocmmex V 12 1' β3 X : • 1 -z xť• 1 obdobnýcn těm, která byly popsány pro reakci sloučeniny vzorce3S ž ÍOUc iíillílOU VZOrcS —z. VZ - vi^pm .-.i -’ c c a - lA-v-i» > iC.rcll;. Cu -i. ϋ O ..i» 3 -iC sxX3. -x. L c i? ,f Λ.\> x — V —> a V (-f d. c Xl^ý <x -u c x ilu-v w —·. '-. ctxx.j x a ,i 1^. d z . i,^ ý ^.3 Q χΡ U A. ý X X 'C kj -i- *0 Á. <ŽÍ Xl iJ X , Ά ki, XX X. O l*X Á. A iXV <« *1'ν i 1.» *ik 3. jS* O ΐΣϊ U X k- VX injf ·

Vhodné teonniku zsnrnuje například odfiltrování pí-ípadnýen neroz-pustných. látek, Jako katalyzátoru, z reakční směsi a oddestilovánirozpouštědla, alternativně muže oýt rozpouštědlo oddestilovano, pakse priuá voua a směs se extranuje rozpouštědlem ncmísitelným s vo-sou a rozpouštědlo se oddestiluje. Když je ^zdaným procuktem ueri-vat xarooxylové kyseliny neoo jiná ve vodě rozpustná sloučenina,muže se oddělit přidáním vody k reakční směsi, extrakcí směsi roz-pouštědlem nemísitelným s vodou, okyselením vodné vrstvy, např. zi-e-denou kyselinou cnlorovodíkovou, extrakcí směsi rozpouštědlem nemí-sitelným s vodou a nakonec odcestilováním rozpouštědla. Žádaný pro-dukt může oýt, Je-li to nutné, dále přečištěn konvenčními metodami,jako J- rekrystalizacé a/neoo raznými cnromatografickými technika-mi, zejména sloupcovou cnromatografií nebo preparativní cnromatorra-fií na tenké vrstvě.

Deriváty piperidylalifatických kyselin podle vynálezu . Jak je patrno z naslecujicicn uuaju oiolo0ickemo učiním, vykazuji vyni-kající antinistaminický, antialer^ický a antiastnmatický účinek avynikající innioicní účinek proti uromactní eosinofilních leukocytův oronenoalveolární tekutině. Proto Jsou tyto sloučeniny použitel- né jaxo rapeutické prostředky pro porucn vyvolanýcn nistaminem, zejména uler^ickycn .icuyui, ύ«Δ.υ d«

x\yili3 ίΐ6ύθ Ciil‘Oxil C Kíá ÁQp3?ÍVK3 j -fit? ú>O

d·. __ \ž X_i CA .los .ar vys iení neoo profylaxi různýchn nemoci, tJako je ;nma. ?nou ' proto sloužit n líčení oa-xovýcn porucn a k tomu účelu monou oýt formovány Jako oěžné farma-ceutické prostředky známá ze stavu teenniky. Sloučeniny mohou býtpodávány orálně, např. ve formě tablet, kapslí, granulí, prásků,sirupů, sprejů, innalace nebo jinými známými formami nebo parenteráln o, na o r. mjexcne, spreji, inna Lmi mi , onnui x apxami, ΐίΖΛ,ορΙιΧι υ—mi neoo čípky zpod. x v/ tO x _u nl_d. A C ne n X. — -U .f 3"* O η o.O 1 i - i 3'' ά cz / d .j J? _d ,> χ1 _ί V <3 i XJ -J r -m,j' .tli Xí d m.*" *3 O OJ/ zí .íí‘-J XX O -_a y bo JiXv V J « —>Xxšc ííxL- -li 'U. U. V clxlS '.J idrO C Xxϋ -j. c, í, 7 a XXL V O A 3? a « napA íXI^aCá ί*XavU Lci , yO^X 7ď, a.G zjíxl vť yOS ί·Ory , X1’U SxA 3 iU CXp , SlčuuÍÍX'* zato: xoriňencia apou. v •ávislosti na zamýšleném prostředku, Dávkování j« závislá na tělesněn. _oužiti a i ornéc a vu , v e x u a tělesnaávaŽAiosti poručný, která je zrmiu r ile v

Zi-iO uiiOc < i v*ió.. jí» a ro ia;7j íacsn^ aino podávání dospělému pacientovi se ooy ;opoj ;e celková denn avxa og 21A CO oo ir, která mů- -e oýt podána v jednotlivá dávce neoo v dílcích dávkách, např. jed-nou až třikrát denně. řríprava sloučenin podle vynálezu je dále ilustrována v násle-dujících příkladecn a příprava určitých sloučenin použitých jakovýcnozí látky v některýcn těcnto příkladeCiO je ilustrována v následnýcn preparacícn. oiolo^ický účinek některýcn sloučenin podle vyná-lezu je ilustrován v následujících testecn. .Příklady proveaení vynález.. Příklad 1 ntny 1-3-/1 -/2-bis/4-i'luoríenyl/netnony· .etnyl/-4-piperidyl/akryláta je no oxalat a íumarát 1/1/ Stnyl-3-/1 -/2-óis/4-i‘luoríenyl/aethoxy 3tnyl/-4-?iperiáyl/ akrylát 0,27 č Hyaridu sodného /jako 50 ú hmot./hmot. disperze v mine-rálním oleji/ bylo přidáno pod proudem dusíku k pO ml bezvodéhotetranydrofuranu. X směsi pak bylo při 0 °C přikapáno 20 ml rozto-ku oezvodéno tetranydrofuranu oosanujícíno 4,01 a etnyl dietnylíos-)lotě zonoacetatu s mis mos ci. αά rexxcAtx smoai pak oylo >ři o 2ku oezvouéno tetranyarofuranu oosanujícího 5,25 xisxana smts se mxcnala po aoou 3 0 minuto p r i u c p.rikapsno 50 ml rozto-1-/2-bis/4-xluor- fenyl/methoxyetnyl/-4-piperidinkaroaldehydu /připraveného způsobempopsaným v preparaci 1/ a směs se míchala po dobu 1 hodiny při te- plotě místnosti. Na konci této dobysníženého tlaku. Ke zoytku se přidáethylacetátem. xxtrakt se zanuctí o se rozpouštědlo oddestiluje zaledová voda a směs se extrahuje es ciiaci za smzensiio txaxu e or >· I ,-/

> 10 U x C O V O U C i x 2? O xL_- l O. . U z~ — x x S LQ u 13 . jÍíó íu v ne tny zencnlorz·— u ze ΠΧ 3 loučeniny ve formě žlutého eární magnetická resonancní 1,27 /3H, triplet/’; 1 , 4o· -2,33 /7-1, multiplet/; 2,63 /2H, triplet/; 2,78· -3,07 / ú».h, *íxka x t x.eC/ , -1 ΡΣ C J , / z /2x1, triple t/; 4,18 / 2H, kvarte t/; > , 34 /1 H, široký sinalet/; 5,79 /1H, uuolet/; 6,79 -7,45 /91, multiplet/. pln; s- a o '-I-/ o ,1·: é> ppm:

s S.J

Infračervená absorpční spektrum /CHCI-,/', m, 4 ó » * cm 1 : 2920, 1705, 1650, 1600, 1500. 1/2/ Oxalát a fumarát max UXcilG-t cl fumarát titulní sloučeniny byl připraven rozpuštěnímtitulní sloučeniny v ethanolu, přidáním molárního ekvivalentu odpo-vídající kyseliny a oddělením vysráženýcn krystalů filtrací, oxaláttaje při 142-143 °C a fumarát taje při 154-156 °0. J?r xxlcidj, X. a z z0 Následující sloučeniny oyl.y připraveny postupem podobným tomu, jjl popsán 1 / 1 / , ale 1 z i 11 O (k O V χ'Χ.ύ .11 ϋ i C x k. tez j aldenydů a esterů fosfonové kyseliny a pak, v některýcn případech,převedením produktu na oxalát ne00 fumarát, jak oylo popsáno v pří-kladu 1/2/. h t -i -j 1 iyl 3-/1-/u-ois/4-fluorfenyl/metnoxyecnyl/-i-piperidýi/akrylát

<>A.UÍS 57 3yl získán ve výtěžku 52 ;O jako krystalická látka tající —' '-'/li mkiaa 3

Methyl 3-/1-/2-benzhydryloxyethyl/-4-piperidyl/-akrylát jako oxalátĎyl získán ve výtěžku 42 B jako krystalická látka tající při 154-135 °C. Příklad 4

Ethyl 3-/1-/2-benzhydryloxyethyl/-4-piperidyl/-akrylát

Byl získán ve výtěžku 48 B jako krystalická látka145-147 °c. jako oxalát tající při Příklad 5

Methyl 3-/1-/2-/4-chlorbenzhydryloxy/ethyl/-4-piperidyl/akrylát ja-ko oxalát

Byl získán ve výtěžku 100 B jako krystalická látka tající při158-150 °C. Příklad 6

Ethyl 3-/1-/2-/4-chlorbenzh,ydryloxy/ethyl/-4-piperiďyl/akrylát jakooxalát >y 1 xjj_ s xan ze zy t c zzu i a xo kry s «a 1 ic látka tající pr.

Etnyllát x i-yí.-' ---..iperi; n<ry- jene la.r £_ \f i V J t O "j p j ΓΟ υ 0 J t > ' 2ak 07! připraven fumarát tající při 106-110 °C, .11-u -- Příklad 8

Ethyl 3-/1-/2-bis/4-fluorfenyl/methoxyethyl/-4-piperidyl/-2-propargylakrylát a jeho fumarát

Byl získán ve výtěžku 54

Infračervené absorpční spektrum /CHCl^/, \aax cm’1 : 2910, 1940, 1705, 1600, 1500.

Pak oyl připraven fumarát, tající při S1-&amp;3 °C. Příklad 5

Etnyl 5-/1 -/2-bis/'4-fluorfenyl/metnoxyechyl/-4-piperičy 1/-2,4-pentdienoát a jeno oxalát ;yl získán ve výtěžku El x·. _i.nlracarvenj uxCsorpcm CC1 i í > 0 j i T b > j í o *4 > j í rC ' i ,>ίΊ Bia ζθ-1 o xa íat aii.jiCi pr i i a 7"* 1 4 0 -J >

Ol noát a jeno oxalát 4 fluoriSiiy 1/ me tnoxj etny 1/— 4—piperidy 1/ —2—pente— oyl získán ve výtěžku 84 ,o. xníracervene absorpční spektrum /CHCI-,/ x-i j ’ vmax cm : 2925 , 1705, 1850, 1505, 1505. rak pyl připraven oxalát tající při ljó-158 °C. Příklad 11

Etnyl 5-/1 -/2-bis/4-fluorfenyl/metnox.yetnyl/-4-piperidyl/-2-methyl--2-pentenoát a jeno oxalát oyl získán ve výtěžku. >c ....

Infračervené aosorpční spektrum /CHCI-/, \i 'xílSuk cm” : 2925, 1700, 1o05, 151c.

Pak ayl připraven oxalát tající při 152-153 °C. íJř íklad 1 2

Etnyl 6-/1-/2-bis/4-fluorfenyl/metnoxjc tny l/-4-piperid.yl/-2-nexenoata jeno fumarát

Syl získán ve výtěžku 72 n.

Infračervené absorpční spektrum /CHCl-j/, Maax cm"' : 2900, 1705, 1 o 5 0, 1 o 0 0.

Pak byl připraven fumarát tající při 132-1a3 °C. Příklad 1 3 - 40 -

Htnyl 6-/1-/2-bis/4-fluorfenyl/metnoxyetnyl/-4-piperidy1/-2-metnyl--2-nexenoát ^yl získán ve výtěžku 88

Infračervené aosorpční spektrum /CHCl^/, >>max cm"1 : 2210, 1 695, 1645, 1600, 1505. Příklad 14

Ethyl S-/1-/2-bis/4-fluorfenyl/methoxyethyl/-4-piperid.yl/-2,4-oktadienoát

Byl získán ve výtěžku 84

Infračervené absorpční spektrum /CHCl^/, \max cm-1: 2900, 1695, 1635, 1600, 1500. Příklad 15

Ethyl 7-/1-/2-ois/4-fluorfenyl/metnoxyethyl/-4-piperidyl/-2-nepte-noát

Byl získán ve výtěžku 34 P.

Infračervené absorpční spektrum /CHCI-./, . □ lilo Jx cm" : 2950, 1715, 1655, 1610, 1510. Příklad 16

Etnyl 4-/1-/2-oenzhydryloxyethyl/-4-piperidyl/-2-butenoát 41 oyl získán ve výtěžku 71

Infračervené aosorpční spektrum /CHCI./, i r p ’ ^max cm : 2925, 1710, 1645, 1600, 1510. Příklad 17

Ethyl 4-/1-/2-/4-chlorbenznydryloxy/etnyl/-4-piperidyl/-2-outenoát

Byl získán ve výtěžku 95 B.

Infračervené absorpční spektrum /CHCl^/, \max cm"' : 2930, 1710, 1655, 1600, 1490. Příklad 16

Ethyl 4-/1-/2-/4-fluorbenznydryloxy/ethyl/-4-piperidyl/-2-outenoát

Byl získán ve výtěžku 71 B.

Infračervené absorpční spektrum /CHCI-./, υ cm" : 2930, 1710, 1645, 1605, 1510. Příklad 19

Etny1 4-/1-/2-/4 methyloenznydryloxy/etnyl/-4-piperidyl/-2-outenoát

Byl získán ve výtěžku 95 B.

Infračervené aosorpční spektrum /CHCl^/, γΉ3χ cm-' : 2925, 1710, 1645, 1Ó05, 1510 Příklad 20

Etnyl 4-/1 -/2-bis/4-fluorfenyl/methoxyethyl/-4-piperidyl/-2-butenoát

Byl získán ve výtěžku 91 ».

Infračervené absorpční spektrum /CHCl^/, »max cm"' : 2930, 1710, 1655, 1605, 1510. Příklad 21

Etnyl 3-/1-/2-bis/4-fluorfenyl/methoxyethyl/-4-piperidyl/propionát 0,14 g 10 % hmot./hmot. paladia na uhlí a 1,569 g ethyl 3-/1-/2-bis/4-fluorfenyl/methoxyethyl/-4-piperidyl/akrylátu /připravenéhozpůsobem popsaným v příkladu 1/ bylo přidáno ke 30 ml ethanolu asměs byla míchána ve vodíkové atmosféře při teplotě místnosti po do-bu 30 minut. Na konci táto doby byl katalyzátor odfiltrován a filtrátoddělen od rozpouštědla destilací za sníženého tlaku, cylo získáno1,46 g /93 //výtěžek/ titulní sloučeniny ve formě žlutého oleje.

Infračervené absorpční spektrum /CHCI,/, .j uidÁ cni" ; 2920, 1725, 1600, 1;/. Příklady 22 až 34 sloučeniny oyly připraveny redukční reakcí popsanouodpovídájícícn nenasycených výchozích látek /která is&amp;s ltci i c iv příkladu 21 zoyly připravenyrých případech,du 1/2/. jako v odpovínajících příkl jeseň u až £.0/ a, v nekte- následně převedeny na sůl způsobem popsaným v příkla- Příklad 22

Ethyl 3-/1 -/2-bis/4-fluorfenyl/methoxyethyl/-4-piperid.yl/-2-methylpro pionát a jeno oxalát 43

Oyl získán ve výtěžku 92 /.

Infračervené aosorpční spektrum /CHCI,/, < o ’max cm' : 2900, 1720, 1600, 1500.

Pak byl připraven oxalát tající při 130-131 °C /za rozkladu/. Příklad 23

Stnyl 3-/1-/2-bis/4-fluorfen.yl/metnox.yetnyl/-4-piperiďyl/-2-propylpropionát a jeno oxalát uyl získán ve výtěžku 67 /.

Infračervené aosorpční spektrum /CHCI-,/, _ j 3 Π13Χ cm" : 2950, 1725, 1610, 1510.

Pak oyl připraven oxalát tající při 134-137 °C. Příklad 24

Etny i 5-/1 -/'2-bis/4-f luorf eny 1/metiioxyetnyl/-4-piperidyl/valerát ajeho oxalát

Oyl získán ve výtěžku 85 0.

Infračervené absorpční spektrum /CHCl^/, Nmax cm-1 : 2925, 1725, 1605, 1505.

Pak byl připraven oxalát tající při 134-135 °C. Příklad 25

Etnyl 6-/1 -/2-ois/4-fluorfenyl/metnoxyetnyl/-4-piperidyl/nexanoát < jeno oxalát 44 - oyl získán ve výtěžku 81 /.

Infračervené absorpční spektrum /CHCI-,/, v „ cm” : 2940, 1730, 1605, 1510.

Pak oyl připraven oxalát tající při 1 JO—131 °C. Příklad 26

Etnyl 6-/1-/2-’ois/4-fluorfenyl/methoxyetnyl/-4-piperidyl/-2-methyl-hexanoát a jeho oxalát

Pyl získán ve výtěžku 77

Infračervené absorpční spektrum /CHCl^/, \max cnfl: 2950, 2875, 1725, 1610, 1510.

Pak byl připraven oxalát tající při 137-138 °C. Příklad 27

Ethyl 8-/1-/2-ois/4-fluorfenyl/methoxyethyl/-4-piperid,yl/oktanoát ajeho oxalát

Pyl získán ve výtěžku 79 x.

Infračervené aosorpční spektrum /CHCI-,/, γ J r Hia JÍ cm” : 2940, 2875, 1730, 1605, 1510.

Pak byl připraven oxalát tající při 119-120 °C. Příklad 28

Etnyl 7-/1-/2-ois/4-fluorfenyl/metnoxyethyl/-4-piperidyl/heptanoát a jeno oxalát oyl zís.án ve výtěžku 42

Infračervené acsorpční spektrum /CHCI-,/, v

* 3 213 X c£ : 2050, 2375, 1 730, 1610, 1510.

Pak byl připraven oxalát tající při 120-121 °C. Příklad 29

Ethyl 5-/1-/2-bis/4-fluorfenyl/methoxyetnyl/-4-piperidyl/-2-methyl-valerát a jeho oxalát

Syl získán ve výtěžku 81 %.

Infračervené aosorpční spektrum /CHCl^/, •i 3 ¥niax cm" : 2940, 1725, 1605, 1505.

Tyiáx Tatáž sloučenina, mající totéž infračervené spektrum, bylapřipravena také užitím redukční reakce popsané v příkladu 21 z ethyl4-/4-/2-bis/4-fluorfenyl/methoxyethyl/piperidyliden/butenoátu /připraveného způsobem popsaným v preparaci 19/ ve výtěžku 90 ,¾.

Pak byl připraven oxalát tající při 138-140 °C. Příklad 30

Ethyl 4-/1-/2-benznydryloxyetnyl/-4-piperidyl/Dutyrát

Byl získán v kvantitativním výtěžku.

Infračervené aosorpční spektrum /CHCI-,/,

i 3 ÍU3X cm“ : 2925, 1725, 1600, 1455.

Pak byl připraven oxalát tající při 103-104 °C. 40 Příklad 31

Ethyl 4-/1 -/2-/4-cnlorbenznydryloxy/ethyl/-4-piperidyl/butyrát byl získán ve výtěžku 96 k.

Infračervená absorpční spektrum /CHCI-,/, Nmax -1 cm 2975, 1730, 1Ó05, 1455.

Pak byl připraven oxalát tající při 117-119 °C. Příklad 32

Ethyl 4-/1 -/2-/4-fluorbenznydryloxy/ethyl/-4-piperid.yl/butyrát byl získán v kvantitativním výtěžku.

Infračervené absorpční spektrum /CHCl^/, »aaxcm~l : 2930, 1725, 1605, 1510.

Pak byl připraven oxalát tající při 119-120 °C. Příklad 33

Etny 1 4-/1 -/2-/ 4-me tn.y 1 oenzhydryloxy/-4-p iperidy 1/ outyrá t byl získán v kvantitativním výtěžku.

Infračervená aosoroční spektrum /ukul,/, vcm 1 ; i / u u, 1 o u 0, i > '-V . ran oy 1 pí* i pru v en o xala t tající pi i ι 1 4— 1 1 > u · hiy1 4-/1 b is/4-fluorfeny 1/methoxyetny 1/-4-piperidy 1/butýrát a J Lr jeho oxalát myl získán ve výtěžku 87 -*>.

Infračervené absorpční spektrum /CHCI-,/, cm“1: 2940, 1730, 1 61 0, 1 51 0.

Pak byl připraven oxalát tající při 143-145 °C. Příklad 35

Ethyl 4-/1 -/2-bis/4-chlorfenyl/methoxyethyl/-4-piperidyl/butyrát 0,68 g 1-bis/4-cnlorfenyl/methoxy-2-chlorethanu, 0,43 g ethyl4-/4-piperidyl/outyrátu /připraveného jako je uvedeno v preparaci 40/ 1,3 g unličitanu sodného a 0,05 g jodidu sodného oylo přidáno k 60ml metnylisooutylketonu a směs se zahřívala pod refluxem po doou16 nodin. ka konec této dooy se směs zfiltrovala a filtrát oyl za-nustěn uestilací za sníženého tlaku. Hezultující zbytek oyl podrobensloupcové chromatografii přes silikagel s použitím etnylacetátu jakoelučního činidla, čímž bylo získáno 1,0 g /výtěžek 97 íM titulnísloučeniny jako světle žlutého oleje.

Infračervené absorpční spektrum /CHCI-,/, \ * πιει x cm" : 2925, 1730, 1600, 1435. Následujícím postupem, popsaným v příkladu 1/2/, byl připravenoxalát titulní sloučeniny tající při 131-132 °C. Příklad 36 46 - 4-/1 -/2-bis/4-fluorfenyl/methoxyeth,yl/-4-piperidyl/-máselné kyselina 1 ,ó4 g etiiyl 4-/1-/2-ois/4-fluorfenyl/metnoxyetnyl/-4-piperidyl/-outýrátu /připraveného způsobem popsaným v příkladu 34/ bylo přidánok 15 ml ethanolu, pak bylo přidáno 10 ml 10 % nmot./ooj. vodného roz-toku hydroxidu sodného a směs byla míchána při teplotě místnosti podobu 2 hodiny. Reakční směs pak byla zahuštěna odpařením za snížené-ho tlaku a získaný odparek byl promyt vodou. pH pak bylo upraveno nahodnotu 4 přídavkem vodného roztoku kyseliny cnlorovodíkové a směspak byla extrahována ethylacetátem. Krystaly získané z extraktu bylyrekr.ystalizovány z ethanolu, čímž se získalo 1,46 g /výtěžek 95 %/titulní sloučeniny, tající při 145-147 °C.

Infračervené absorpční spektrum /Kar/, \max cm”h 2938, 2873, 2700, 1720, 1603, 1507, 1223. Příklad 37

Butyl 4-/1-/2-bis/4-fluorfenyl/methoxyethyl/-4-piperidyl/butyrát 2 ml butanolu a 0,10 g hydridu sodného /ve formě 55 % hmot./hmot.disperze v minerálním oleji/ bylo přidáno k roztoku 0,80 g ethyl4-/1 -/2-bis/4-fluorfenyl/methoxyethyl/-4-piperidyl/butyrátu /připra-veného způsobem popsaným v příkladu 34/ ve 20 ml toluenu při teplotěmístnosti a směs byla mícnána během zahřívání na teplotu zpětného to-ku po dobu 5 noain. Na konci této doby byla směs ocnlazena na teplo-tu místnosti a do směsi byla vlita ledová voda a směs byla extrahová-na etnylacetátem. Lxtrakty syly promyty voaou a vysušeny nad bezvo-dým síranem sodným. Rozpouštědlo pak bylo odpařeno za sníženého tla-ku. Vyčištěním vzniklého odparku sloupcovou cnromatografií přes sili-kagel s ethylacetátem jako elučním činidlem oylo získáno 0,38 g ti-tulní sloučeniny jako žlutého oleje.

Infračervené absorpční spektrum /CHCI·,/, y cm“ : 2930, 1725, lóó5, 1508. - 4>· - Následujícím postupem,oxalát ΰίtulní sloučeniny, popsaným v příkladu • ? * · - o

tuJiCÍ p-Ui 1 £.0— 1 jj C

Pyl připraven

Preparace 1 1 -/2-3is/4-fluorfenyl/metnoxyetnyl/-4-piperidinkarbaldenyd

Tato preparace popisuje tři zpusooy přípravy ráže titulní slou-čeniny. 1/a/ 75 nl lil nexanovéno roztoku obsahujícího diisobutylaluminiumhyd-rid byl© přidsnoke 400 ml tetrahydrofuranu pod proudem dusíku a směsbyla ocnlazena na -78 °C, zatímco vnitřní teplota směsi byla -15 °C.běnem 40 minut byloke směsi přidáno 20,25 £ 1-/2-bis/4-fluorfenyl/-metnoxyetnyl/-4-piperidinkarbonitrilu / připraveného způsobem popsa-ným v preparaci 4/ a vzniklá směs Dyla mícnána při -15 °C po dobu30 minut. Jměs pa-k oyla ponechána stát přes noc při tep Lotě místnos-ti. Na konci této dooy oyla směs umístěna do ledové lázně a bylo při-dáno 15 ml methanolu a dále 100 ml nasyceného vodného roztoku chlori-du amonného, fíeakční směs pak byla extrahována etnylacetátem. Extraktoyl vyčištěn sloupcovou cnromatonrafií s náplní silika^elu. Eluce3 obj.u metnanolu v metnýlencnloridu poskytla 14,07 £ /výtěžek 72 //titulní sloučeniny ve formě oleje.

Infračervené aosorpční spektrumcm-' : 2330, 2820, 18 25, 5,

Nukleární magnetické resonanční spektrum /CJOtl-/, ^ypm:1 , 4· o — z, 7 z íx , íciolet/ , Z , ZZ , > JU , Zz ') - ; , í j

/ ť--i J / triplet/;triole z/;ziiU.ie tz :

r-"-~ j-tÁOl X .i./ -ň- --O * 4 ±Q cj -J. 1— 2/ ii θ _ii 0 --J -· '- i, < - - x v’

Ke S’2c31 i .aOb./OJj. YQiíii? Uj >etany cniorovodiácve a 3 ml retraaydroídraxu a získaná směs oy la mícnána 2 hodiny přiteplotě místnosti. Ee konci této doby byla k reakční směsi přidánavoda a směs byla ne a cralizována přídavkem 5 / nmot./obj. vodného roz·toku hydroxidu sodného a extrahována etnylacetátem.Extrakt byl vyčištěn sloupcovou cnromato&amp;rafií s náplní silikagelu. Eluce 3 E obj.metnanolu v metnýlencnlcridu poskytla 434 up, /'kvantitativní výtěžek/titulní sloučeniny ve formě oleje, jejíž vlastnosti oyly snodné svlastnostmi pxOduxtu stupn« / a/ · 1 /c/ 3,23 o etnyl 1 -/2-ois/4-íluorfenyl/methoxyetnyl/-4-piperidin-karboxylátu /připraveného zpasooem popsaným v preparaci 8/ bylo roz-puštěno ve 30 ml toluenu pod proudem dusíku a získaný roztok bylochlazen na -58 °C. Sěhem 10 minut oylo pak k ochlazená směsi přika-páno 8,2 ml 1E roztoku diisooutylaluminiumh.ydridu v hexanu a směsbyla míchána 1 hodinu při -66 °C. Ke konci této doby byly přidány kreakčnímu roztoku 2 ml metnanolu a 3 ml nasyceného vodného roztokuchloridu amonnéno. Směs pak byla extranována etnylacetátem, čímžse získalo 2,47 g /výtěžek 91 i/ titulní sloučeniny ve formě oleje,jejíž vlastnosti byly snodné s vlastnostmi produktu stupně /a/.

Preparace 2 a 3

Postup obdconý tomu, který oyl popsán v preparaci 1 byl zopakován s tím, že byly užity příslušné výchozí látky, a oyly získánysloučeniny uvedené dále.

Preparace 2 1 -/2-oenznydryloxyethyl/-4-piperidinkarbalaenyd

Eyl získán ve výtěžku pí 51

Nukleární magnetická resonanční spektrum /CBClV, ξ ppm: 2,Č7 /2H, triplet/; 3,53 /2H, triplet/; 5,37 /1H, singlet/; 3,34 /1H, singlet/.

Preparace 3 1 -/2-/4-cnlorbenzřiydryloxy/etnyl/-4-piperidinkarbaldenyd £yl získán ve výtěžku 43 /.

Nukleární magnetické resonanční spektrum /CDCl^/, £ppm: 2,66 /2H, triplet/; 3,57 /2H, triplet/; 5,34 /1H, singlet/; 3,64 /1H, singlet/.

Preparace 4 1 -/2-3is/4-fluorfenyl/methoxyetnyl/-4-piperidinkarbonitril 2,13 g 1-bis/4-fluorfenyl/metnoxy-2-chlorethanu a 0,35 g 4-kya-nopiperidinu bylo rozpuštěno v 15 ml dimethylformamidu. Ke vzniklémuroztoku pak byly přidány 4,00 g bezvodého uhličitanu sodného a 0,08 gjodidu sodného a směs byla míchána 4 nodiny při 130 °C. Na závěr by-la směs nalita do ledové vody a extrahována ethylacetátem. Získanýolejový extrakt byl vyčištěn cnromatografií na silikagelu. Slucesměsí 2:1 objemově etnylacetátu a hexanu poskytla 2,jo g /výtěžek 88 1/titulní sloučeniny.

Infračervené absorpční spektrum /CHCI-,/, m b ’max cm : 2350, 2240, ió70, 1605, 1510.

Nukleární magnetická resonanční spektrum /CSCly', £ ppm: 52 1,73 — 2,0 o /4H, multiplet/; <- 5 2 4 — χ, > 7 /5H, multiplet/; 2,66 /2H, triplet/; 3,54 /2H, triplet/; 5,33 /hl, singlet/; 6,89 - 7,45 /8H, multiplet/.

Preparace 5 1 -/2-ois/4-fluorfenyl/metkoxyetk.yl/-4-metnoxymetkylidenpiperidin Připravil se roztok litniumdiisopropylamidu tak, že se pod proudem dusíku přikapalo 2,7 ml 1 ,6M nexanovébo roztoku but.yllithia do440 ml diisopropylaminu v roztoku v 10 ml tetrakydrofuranu při teplotě -78 °C. £"10 2 v .L ) ci λ. přidána voda a provedena extrakce etnylac

Mezitím bylo 1,066 g methoxymethyltrifenylfosfoniuachloridupřidáno k 7 ml tetranydrofuranu a směs byla cnlazena na -1 0 °C. Roz-tok litniumdiisopropylamidu, připravený dříve, byl pak přidán k tétosměsi, která pak byla míchána po dobu 30 minut při teplotě -10 C.

Do reakční směsi bylo pak přikapáno 5 ml roztoku tetranydrofuranuobsanu jícího 1,01 g 1 -/2-bis/4-fluorfenyl/ me tkoxye tkyl/-4”pipsridonu/připravenéno způsooem popsaným v preparaci ó/při teplotě -10 C.Směs oyla mícnána 3 0 minut a ^onecnsna stát přes noc pri teplotě mioanustěna oupařením za sníženého tlaku, n oupnrku byla1 .η r* u r <_ 'tsiTi· olGjOVJ-tó látka oyla čištěna silikagelovou sloupcovou cnromato&amp;rafií. klučesměsí etkylacetátu a nexanu v objemovém poměru 2 : 1 poskytla 713 mg/výtěžek 66 // žluté olejové látky.

Infračervená absorpční spektrum /CHCI-,/, y_, j n-x cm” : 2940, 1710, 1690, 1605, 1505.

Nukleární magnetická resonanční spektrum /CDC1-/, &amp;ppm: 1,33 - 2,67 /1 On. , multiplet/ 3,14 - 3,70 / 2H, multiplet/; 3,54 / Jx±, singlet/; /LI, sin&amp;let/; s in^lez/ ; :r:; - 7,44 , .71, -U-A 1 X 3 1tí 1/

'-·' **» 2j >i -u t- U i-/2-uis/4-fi ÁQj en,/1/metnonyetnyl/ -4-t on x í j L 0 2? -- u ' ceniny.o/a/ avy tóne Titulní slou J j j -) C-! 1 — c — s / *+— — xuOi — e i/ Cle ^n o xt/ c — ο η 1 x c >. . ± χά, x- j?, c 4 _ ρ i peridonhydrocnloriúu oylo rozpuštěno ve 270 ml uimetnylformamidu ake vzniklému rostoku oy lo přidáno 14,5 g oezvoděno unličitanu sodnéno a 0,5 g jodidu sodného. Áoztok oyl pak mícnán po doou 20 hodinpři teplotě 55 °c.?oté byla reakcní směs vlita do ledová vody a ex-trahována oenzenem. oenzenový roztok oyl extranován 5 / hmot./obj.voanou kyselinou cnlorovodíkovou. Vodná vrstva oyla zalkalizovánapřídavkem dostatečného množství 10 / hmot./obj. vodného roztoku Hy-droxidu sodného a směs oyla extrahována oenzenem. Olej získaný zbenzenového extraktu byl vyčištěn silikagelovou sloupcovou cnromatografií. Eluce 2 / obj. směsí etnanolu a cnloroíormu poskytla 6,86 g/výtěžek 42 1/ titulní sloučeniny jako světle žluté látky. říukleární magnetické resonanční spektrum /CDCl^/ &amp;ppm: ^,43 /4H, triplet/; 2,60 /6H, multiplet/; 3,60 /2H, triplet/; 5,35 /1x1, singlet/; 7,02 /4H, triplet/; 7, ao / 4n, duolet duoletů/. infračervené aDsorpenícm” "I : 23o0, 2300, 1710, spektrum /CHCly , 1605, 1505. 6/b/ 54 6,u3 ml oxalylcnloridu oylo rozpuštěno ve 1 60 ml me triy lencnlori-du a roztok oyl ochlazen na -60 °C. když roztok dosáni této teploty,bylo k němu přidáno 36 ml roztoku metnýlencnloridu obsahujícího 11,3ml eimetnylsulfoxidu. Puk oylo k roztoku při -Ó0 °C přidáno 160 mlroztoku metnýlencnloridu odsunujícího 11,5 g 1-/2-ois/4-fluorfenyl/-methoxyethyl/-4-piperidinolu /připraveného způsobem .popsaným v prepa-raci 7/ a výsledná směs byla míchána 15 minut. Ke konci teto doby by-lo k reakční směsi přidáno 46 ml trietnylaminu. Reakční směs se paknecnala zanrát na teplotu místnosti a přidala se k ní voda. Vodnávrstva byla extrahována methylencnloridem a organický extrakt byl pro-myt nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Rozpouštědlo pakbylo oddestilováno za sníženého tlaku. Výsledný odparek byl vyčiš-těn silikageiovou sloupcovou chromatografií. Sluce směsí ethylacetá-tu a metnylenchloridu v obj. poměru 10:1 poskytla 10,23 g /výtěžek91 /1/ titulní sloučeniny jako světležlutého oleje, jejíž vlastnostibyly snodná s vlastnostmi produktu dříve uvedeného stupně /a/.

Preparace 7 1 -/2-5is/4-fluorfenyl/methoxyethyl/-4-piperidinol 14,1 g 1-ois/4-íTuorfenyl/metnoxy-2-cnloretnanu, 10,1 g 4-h.ydro-xypiperidinu, 12 g uhličitanu sodnéno a 0,2 g jíSlhý-XlXhhuisřlXšíXahiXjodidu sodného bylo přidáno ke 200 ml metnylisobutylketonu a směsbyla zanřívána pod refluxem 4 nodiny. Poté byla zřiltrována a roz-pouštědlo oddestilováno za sníženého tlaku. Odparek byl vyčištěnsilikageiovou sloupcovou cnromatografií. Sluce směsí ethanolu a me-tnylenchloridu v obj. poměru 10 : 1 poskytla 11,5 g /výtěžek 56 1/titulní sloučeniny ve formě světležlutého oleje.

Infračervené absorpční spektrum /CiiCl^/, >maxcm”1 : 600, 15 '-'U .

Nukleární magnetické resonanční spektrum /CLGl^/, &amp;ppm:1,73 /4H, multiplet/; 2,25 Á-h, triplet uuoletů/; - 55 - 2,65 /2H, triplet/; 2,88 /2H, triplet/; 3,58 /2H, triplet/; 3,69 /1H, multiplét/; 5,36 /1H, single t/; 7,01 /4H, triplet/; 7,30 /4H, dublet dubletů/

Preparace 8

Ethyl 1 -/2-bis/4-f luorf enyl/methoxyethyl/-4-piperidinkarboxylát 1,43 g 1-bis/4-fluorfenyl/methoxy-2-chlorethanu a 1,00 g ethyl-isonipekotinátu bylo přidáno k 10 ml methylisobutylketonu a reakčnísměs byla zahřívána pod refluxem 5 hodin společně se 2,0 g uhličita-nu sodného a 10 mg jodidu draselného. Ke konci této doby byla směszfiltrována a rozpouštědlo oddestilováno za sníženého tlaku. Odpa-rek byl vyčištěn silikagelovou sloupcovou chromatografií. Eluce směsíhexanu a ethylacetátu v obj. poměru 3 : 1 poskytla 1,45 g /výtěžek71 %/ titulní sloučeniny ve formě oleje.

Infračervené absorpční spektrum /CHCl^/, cm”1: 2940, 1725, 1600, 1500.

Nukleární magnetické resonanční spektrum /CDCl^/, ^ppm: 1,25 /3H, triplet/; 1,7 - 2,5 /7H, multiplét/; 2,62 /2H, triplet/; 2,88 /2H, multiplét/; 3,57 /2H, triplet/; 4,13 /2H, kvartet/; 5,36 /TH, singlet/; 7,00 /4H, triplet/; 7,28 /4H, dublet dubletů/; - 56 -

Byl zopakován postup obdobný tomu, který byl popsán v preparaci 1/c/ s tím, že byly jako výchozí látky použity estery popsané v příkla- dech 21, 34 a 24.

Preparace 9 3-/1-/2-Bis/4-fluorfeny1/methoxyethyl/-4-piperidyl/-propionaldehyd

Byl získán ve výtěžku 80 %.

Infračervené absorpční spektrum /CHCl^/, vmaY cm“1: 2940, 1725, 1605, 1510.

Preparace 10 4- /1-/2-Bis/4-fluorfenyl/methoxyethyl/-4-piperidyl/-butyraldehyd

Byl získán ve výtěžku 74 %·

Infračervené absorpční spektrum /CHCl^/, cm“1: 2900, 1715, 1600, 1500.

Preparace 11 5- /1-/2-Bis/4-fluorfenyl/methoxyethyl/-4-piperidyl/-pentanal

Byl získán ve výtěžku 76 %·

Infračervené absorpční spektrum /CHCl^/, vaax cm“1: 2925, 1720, 1605, 1505.

Preparace 12 až 16 - 57 -

Pro přípravu následujících sloučenin byl zopakován stejný pos tup, který byl popsán v preparaci 1/c/ s tím, že byly použity odpo vídající deriváty kyseliny piperidyloctové.

Preparace 12 2-/1-/2-Benzhydryloxyethyl/-4-piperidyl/acetaldehyd

Byl získán ve výtěžku 55 %.

Infračervené absorpční spektrum /CHCl^/, \)max ca“1 í 2930, 2830, 1725, 1605, 1490.

Preparace 13 2-/1-/2-/4-Chlorbenzhydryloxy/ethyl/-4-piperidyl/acetaldehyd

Byl získán ve výtěžku 79 %.

Infračervené absorpční spektrum /CHCl^/, vmax cm”1: 2930, 2830, 1725, 1605, 1495.

Preparace 14 2-/1-/2-/4-fluorbenzhydryloxy/ethyl/-4-piperidyl/acetaldehyd

Byl získán ve výtěžku 87 %.

Infračervené absorpční spektrum /CHCl^/, cm”1: 2920, 2830, 1725, 1605, 1510.

Preparace 15 2-/1-/2-/4-Methylbenzhydryloxy/ethyl/-4-piperidyl/acetaldehyd - 58 -

Byl získán ve výtěžku 73 %.

Infračervené absorpční spektrum /CHCl^/, \iaax ca’1: 2930, 1830, 1725, 1605, 1515.

Preparace 1 6 2-/1 -/2-Bis/4-fluorfenyl/methoxyethyl/-4-piperidyl/acetaldehyd

Byl získán ve výtěžku 32 %.

Infračervené absorpční spektrum /CHCl^/, o»"': 2920, 2820, 1725, 1605, 1510.

Preparace 17 a 18

Podle podtupu obdobného tomu, který byl popsán v preparaci 8, bylypřipraveny následující sloučeniny reakcí odpovídajícího 1-/difenylaethoxy/-2-chlorethanu a ethyl piperidinylácetátu.

Preparace 17

Ethyl 2-/1-/2-/4-fluorbenzhydryloxy/ethyl/-4-piperidyl/acetát

Byl získán ve výtěžku 52 %♦

Infračervené absorpční spektrum /CHCl^/, ca’1: 2925, 2800, 1725, 1605, 1500.

Preparace 18

Ethyl 2-/1-/2-bis/4-fluorfenyl/methoxyethyl/-4-piperidyl/acetát

Byl získán ve výtěžku 65 % 59 -

Infračervené absorpční spektrum /CHCl^/, M^ax

Cm“1: 2925, 2800, 1730, 1605, 1510.

Preparace 19

Ethyl 4-/4-/2-bis/4-fluorfenyl/methoxyethyl/-piperidyliden/-2-butenoát

Podle postupu popsaného v příkladu 1/1/, ale při užití 1-/2-bis/4-fluorfenyl/methoxyethyl/-4-piperidonu /připraveného způsobem po-psaným v preparaci 6/ a ethyl diethylfosfonokrotonátu byla získánatitulní sloučenina ve výtěžku 90 %.

Infračervené absorpční spektrum /CHCl^/, cm“1 ϊ 2940, 2800, 1700, 1635, 1605, 1500.

Preparace 20

Ethyl 4-/4-piperidyl/butyrát 20/a/ Ethyl 4-/1-benzyl/-4-piperidyliden/-2-butenoát

Pod atmosférou dusíku bylo ke 4 ml tetrahydrofuranu přidáno 0,583 g hydridu sodného /jako 50 % hmot./hmot. disperze v minerálnímoleji/ a směs byla chlazena vodou. Roztok 3,04 g ethyl 4-/diethyl-fosfono/krotonátu v 5 ml tetrahydrofuranu byl přikapán k chladnésměsi, která pak byla míchána 30 minut. Ke konci této doby byl kesměsi během 30 minut přidán roztok 1,84 g 1-benzyl-4-piperidonu ve2 ml tetrahydrofuranu, zatímco směs se udržovala na 0 °C chlazenímledem a směs byla míchána 1 hodinu při 0 °C. Reakční směs pak bylamíchána při teplotě místnosti 2 hodiny, po nichž byla zahuštěna odpařením za sníženého tlaku. Zbytek byl extrahován ethylacetátem a ext-rakt byl promyt vodou. Rozpouštědlo pak bylo odstraněno destilací zasníženého tlaku. Červenohnědý zbytek byl podroben sloupcové chromátografii přes silikagel s použitím směsi hexanu a ethylacetátu v obj. - 60 - poměru 5:1 jako elučního činidla, bylo získáno 0,81 g /29 %ní vý- těžek/ titulní sloučeniny re formě světležlutého oleje.

Infračervené absorpční spektrum /CHCl^/, ^max cm“^: 2950, 2800, 1700, 1640, 1610. 20/b/ Ethyl 4-/4-piperidyl/butyrát

Roztok 1,60 g ethyl 4-/1-benzyl-4-piperidyliden/-2-butyrátu/připraveného způsoben popsaným ve stupni /a/ shora/ ve 30 ml etha-nolu byl míchán při teplotě místnosti v přítomnosti 0,8 g 10 % hmot./hmot. paladia na uhlí jako katalyzátoru, za tlaku vodíku 0,4 MPapo dobu 2 hodin. Ke konci této doby byl katalyzátor ze směsi odfiltro-ván a rozpouštědlo oddestilováno za sníženého tlaku, čímž se získalo0,7 g /63 %ní výtěžek/ titulní sloučeniny ve formě bezbarvého oleje,vroucího při 140 °C/0,8 kPa.

Infračervené absorpční spektrum /CHCI,/, \)___„ cm” : 2920, 1725.

Testový příklad 1

Inhibiční účinek na pasivní kožní anafylaxi /PCA/ u krys.

Metodou podle Mota /I.Mota, Innunology, X, 681 - 699 /1964//bylo připraveno krysí antiserum /256nésobný titr PCA/ proti vaječ-nému albuminu a zředěno čtyřnásobně fyziologickým roztokem. Krysísamci SD /staří 5 týdnů/ byli použiti jako testovací zvířata ve sku-pinách, každá skupina obsahovala 4 zvířata. Krysy byly senzibilizová-ny intradermální injekcí 0,05 ml zředěného roztoku antiséra do dor-zální partie. 48 hodin po této injekci byla krysám, které jeden denhladověly, orálně podána suspenze testované sloučeniny ve vodném 0,5% hmot./obj. tragantovém roztoku a o 60 minut později jim bylo injiko-váno do ocasní žíly 5 ml/kg tělesné hmotnosti fyziologického roztokuobsahujícího 0,4 % hmot./obj. vaječného albuminu a 1,0 % hmot./obj. - 61

Evansovy modři. 30 minut po této poslední injekci byly krysy usmrce-ny oxidem uhličitým a Evansova modř,vylučovaná v dorzální intrader-mální části, byla stanovena podle metody Haradovy /Harada et al., J.Pharm. Pharmac., 23, 218 - 219 /1971//. Výsledky dosažené z testovaných skupin, které byly léčeny testo-vanou sloučeninou, byly vyhodnoceny ke stanovení inhibičního poměrusrovnáním s průměrným množstvím vypoceného /erudovaného/ barviva kon-trolní skupiny, která nedostala testovanou sloučeninu.

Inhibiční poměr byl vypočten z následující rovnice.

Inhibiční poměr /%/ = /1 - B/A/ x 100A: množství vypoceného barviva u kontrolní skupinyB: množství vypoceného barviva u testované skupiny Výsledky jsou uvedeny v tabulce 3.

Tabulka 3 sloučeninaz příkladu sůl dávkovači poměrp.o., mg/kg inhibiční poměr/%/ 1 Slavelan 3,2 52 12 fumaran 12,5 62 3,2 46 22 Stavelan 3,2 51 25 3lavelan 3,2 63 0,8 43 26 šlavelan 3,2 61 0,8 49 27 šlavelan 3,2 71 0,8 41 34 Slavělan 3,2 76 0,8 60 - 62 - pokračování tabulky 3 sloučenina Aze stavu techniky 12,5 48

Sloučenina A ze stavu techniky: Maleinan ethyl 2-/1-/2-difenylmethoxy·ethyl/-4-piperidyl/acetátu

Testový příklad 2 Účinek na antigenea navozenou bronchokonstrikci u senzibilizovanýchmorčat Užitá testovaná zvířata byli šanci norčat Hartley kmene /vážícíasi 400 až 500 g/. Tato zvířata byla senzibilizovéna metodou podleMorrise /H. R. Morris; Br. J. Pharnac., 6£, 179 - 184 /1979//. Morča-ta byla injektována dvakrát v týdenních intervalech vždy 25 mg vaječ-ného albuminu /stupeň 5, Sigma/· Sedm dní po druhé z těchto týdenníchinjekcí byla zvířata ponechána hladovět jeden den a pak vystavenapůsobení aerosolu vaječného albuminu /10 mg/ml/· Všechna zvířata tak-to exponovaná reagovala křečemi, indikující respirační úzkost způso-benou konstrikcí dýchacích cest, během 6 minut. 60 minut před imunologickým testem s vaječným albuminem bylakaždému zvířeti orálně podána jedna ze testovaných sloučenin uvedenýchv následující tabulce 4. Sloučenina byla shledána jako účinná, jest-liže zvíře nereagovalo křečemi během 6 minut inhalace. Výsledky jsou ·uvedeny v tabulce 4.

Tabulka 4 sloučenina sůl dávkovači poměr účinný poměr z příkladu /p.o., mg/kg/ /%/ 26 átavělan / 0,1 60 34 0,4 80 0,1 60

Claims (27)

1. - 63 PATENTOVÉ 1} 'í -------- " nyd ; λΛ3'"* J 1 ; λ L Ξ i ί . . Jód, av';n ; NÁROKY ,J ; : 15 -' *7 o

   kde 1 2 skupiny nebo stony představované symboly R a R jsou stejné neborůzná a každý znamená alkylovou skupinu o 1 až 6 atoaech uhlíku,alkoxylovou skupinu o 1 až 6 atoaech uhlíku, trifluoraethylovou sku-pinu, nitroskupinu nebo atoa halogenu, A znamená přímý nebo rozvětvený řetězec alifatické uhlovodíkové sku-piny o 2 až 8 atoaech uhlíku, který obsahuje nejméně 2 atoay uhlíkuv přímém řetězci mezi piperidinovou skupinou a -COOH, přičemž zmíně-né skupina je nasycené nebo obsahuje nejméně jednu dvojnou nebo trojnou vazbu mezi atoay uhlíku a man jsou stejné nebo různé a každý znamená 0, 1,2 nebo 3a její farmaceuticky přijatelné soli a estery. 1 2
2. 2. Sloučenina podle nároku 1, kde R a R jsou stejné nebo různéa každý znamená alkylovou skupinu o 1 až 4 atoaech uhlíku, alkoxylo-vou skupinu o 1 až 4 atoaech uhlíku nebo atoa halogenu.
3. 3. Sloučenina podle nároku 1 nebo 2, kde A znamená vinylenovou skupinu nebo přímý nebo rozvětvený řetězec alifatické uhlovodíkové sku-piny o 3 až 7 atomech uhlíku, který obsahuje nejaéně 2 atoay uhlíkuv přímém řetězci mezi piperidinovou skupinou a -COOH, přičemž skupi-na je nasycená nebo obsahuje nejaéně jednu dvojnou nebo trojnou vaz- - 64 - bu mezi atomy uhlíku.
4. 4. Sloučenina podle kteréhokoliv nároku 1 až 3, kde m a n jsoustejné nebo různé a každý znamená 0 nebo 1·
5. 5. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, kde zmíněný es-ter má vzorec la

   -A - COOR3 /Ia/ íP znamená alkylovou skupinu o 1 až 20 atomech uhlíku, cykloalkylovouskupinu o 3 až 7 atomech uhlíku, aralkylovou skupinu v níž aromatic-ké skupina mé 6 až 14 atomů uhlíku,a které může být substituovaná ne-bo nesubstituovaná a je-li substituovaná, nese nejméně jeden substi-tuent vybraný ze skupiny obsahující alkylové skupiny o 1 až 6 atomechuhlíku, alkoxylové skupiny o 1 až 6 atomech uhlíku, trifluormethylo-vé skupiny, nitroskupiny a atomy halogenu; alkenylovou skupinu o 2 až 6 atomech uhlíku, arylskupinu o 6 až 10atomech uhlíku, která je nesubstituovaná nebo substituovaná nejménějednou alkylovou skupinou o 1 až 4 atomech uhlíku nebo alkoxylovouskupinou o 1 až 4 atomech uhlíku nebo atomem halogenu, fenacylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo nese nejméně je-den substituent vybraný ze skupiny zahrnující alkylové skupiny o 1až 6 atomech uhlík^alkoxylové skupiny o 1 až 6 atomech uhlíku, tri-fluormethylové skupiny, nitroskupiny a atomy halogenu, cyklickou nebo acyklickou terpenylovou skupinu, terpenylkarbonyloxy- alkylovou nebo terpenyloxykarbonyloxyalkylovou skupinu, alkoxymethyl- ovou skupinu, v níž alkoxylová část obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku a může být sama substituována jednou nesubstituovanou alkoxylovou sku- - 65 - pinou, alkoxykarbonylmethylovou skupinu, v niž alkoxylová část obsa-huje 1 až 6 atomů uhlíku, alifatickou acyloxynethylovou skupinu,vyšší alifatickou acyloxyalkylovou skupinu, v níž acylovou skupinouje přednostně alkanoylovó skupina o 2 až 6 atomech uhlíku a alkylovíčást obsahuje 2 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonyloxyalkylovou skupi-nu, v níž alkoxylová část obsahuje 1 až 10 atomů uhlíku a alkylováčást obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, 5-alkyl- nebo 5-fenyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl/alkylovou skupinu, v níž každé alkyloYá sku-pina obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, nebo ftalidyl, indanyl nebo 2-oxo-”4, 5, 6, 7-tetrahydro-1,3-benzodioxolen-4-ylovou skupinu.
6. 6. Sloučenina podle néroku 1 vzorce I

   -o- CH = CH - COOH /1*/ vodíku, alkylovou skupinu o 1 až 6 atomech různé a každý znamená atomuhlíku, alkoxyloYOu skupi-nu o 1 až 6 atomech uhlíku, trifluormethylovou skupinu, atom haloge-nu nebo nitroskupinu a její farmaceuticky přijatelné soli a estery.
7. 7. Sloučenina podle nároku 1 vzorce I**

   -A - COOH /1*7 - 66 - ▼e které A, m a n mají význam uvedený v nároku 1 s tím, že A nezname-ná vinylenovou skupinu a R® a R^ jsou stejné nebo různé a každý zna-mená alkylovou skupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, alkoxylovou skupinuo 1 až 4 atomech uhlíku nebo atom halogenu a její farmaceuticky přijatelné soli a estery.
8. 8. Sloučenina podle nároku 7, kde A znamená přímý nebo rozvětvenýřetězec alifatické uhlovodíkové skupiny o 3 až 7 atomech uhlíku ajehož řetězec obsahuje nejméně 2 uhlíkové atomy v přímém řetězci me-zi piperidinovou skupinou a -COOH, přičemž zmíněná skupina je nasyce*né nebo obsahuje nejméně jednu dvojnou nebo trojnou vazbu mezi atomyuhlíku.
9. 9. Sloučenina podle nároku 7, kde man jsou stejné nebo různé akaždý znamená 0 nebo 1·
10. 10. Sloučenina podle nároku 1, kde R^ a R^ jsou stejné nebo různéa každý znamená atom halogenu. 1 2
11. 11. Sloučenina podle nároku 10, kde R a R každý znamená atom fluoru. 1 2
12. 12. Sloučenina podle nároku 6, kde R a R jsou stejné nebo různéa každý znamená atom halogenu. 1 2 13« Sloučenina podle nároku 12, kde R a R každý znamená atom fluoru.
13. 14. Sloučenina podle nároku 7, kde R a R jsou stejné nebo různéa každý znamená atom halogenu. 1 2
14. 15. Sloučenina podle nároku 14, kde R a R každý znamená atom fluoru.
15. 16. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5 a 7, kde A zname-ná alkylenovou skupinu o 2 až 7 atomech uhlíku nebo alkenylenovou - 67 - skupinu o 2 nebo 3 atomech uhlíku·
16. 17. Sloučenina podle kteréhokoliv z předchozích nároků, kde esteremje alkylester o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylovém zbytku nebo ester,který může být snadno hydrolyžován in vivo.
17. 18. Sloučenina podle nároku 1 nebo 7, kde R a R jsou stejné neborůzné a každý znamená atom halogenu, A znamená alkylenovou skupinu o 2 až 7 atomech uhlíku nebo alkenylenovou skupinu o 2 nebo 3 atomechuhlíku a m a n jsou stejné nebo různé a každý znamená 0 nebo 1, a je-jí alkylestery o 1 až 4 atomech uhlíku a in vivo hydrolyzovatelné es-tery. 1 2 19* Sloučenina podle nároku 18, kde R a R každý znamená atom fluo-ru. 1 2
18. 20. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, kde R a R jsoustejné nebo různé a každý znamená atom fluoru nebo chloru. 4 5
19. 21. Sloučenina podle nároku 6, kde jeden ze symbolů R a Ra jeden g 7 ze symbolů R a R' jsou stejné nebo různé a každý znamená atom fluo-ru nebo chloru.
20. 22. Sloučenina podle nároku 7, kde R a R jsou stejné nebo různéa každý znamená atom fluoru nebo chloru.
21. 23. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, kde A znamenáalkylenovou skupinu o 3 nebo 5 atomech uhlíku. a
22. 24. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků předchozích, kde esterem ,je alkylester o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části.
23. 29. Sloučenina podle nároku 1 nebo 7, kde R a R jsou stejné neborůzné a každý znamená atom fluoru nebo chloru, A znamená alkylenovouskupinu o 3 nebo 5 atomech uhlíku, man jsou stejné nebo různé akaždý znamená 0 nebo 1 a její alkylestery o 1 až 4 atomech uhlíku. 68
24. 26. Následující sloučeniny podle nároku 1: methyl 3-/l-/2-bis/4-fluorfeny1/methoxyethyl/-4-piperidyl/akrylát,ethyl 3-/l-/2-bis/4-fluorfenyl/methoxyethyl/-4-piperidyl/akrylát,methyl 4-/1-/2-bis/4-fluorfenyl/methoxyethy1/-4-piperidyl/butyrát,ethyl 4-/l-/2-bis/4-fluorfenyl/methoxyethy1/-4-piperidy1/butyrát,methyl 6-/1-/2-bis/4-fluorfenyl/methoxyethyl/-4-piperidyl/hexanoát,ethyl 6-/l-/2-bis/4-fluořfenyl/methoxyethyl/-4-piperidy1/hexanoát,ethyl 8-/l-/2-bis/4-fluorfenyl/methoxyethyl/-4-piperidyl/oktanoát,methyl 3-/1-/2-bis/4-fluorfenyl/methoxyethyl/-4-piperidy1/-2-methyl-propi onát, ethyl 3-/l-/2-bis/4-fluorfenyl/methoxyethyl/-4-piperidyl/-2-methyl-propionát, ethyl 6-/1-/2-bis/4-fluorfenyl/methoxyethyl/-4-piperidyl/-2-methyl-hexanoát ethyl 6-/1-/2-bis/4-fluorfeny1/methoxyethyl/-4-piperidyl/-2-hexenoát,ethyl 4-/l-/2-/2,4"-difluorbenzhydryloxy/ethyl/-4-piperidyl/butyrát,ethyl 6-/1-/2-/2 ,4"-difluorbenzhydryloxy/ethyl/-4-piperidyl/hexanoát,propyl 4-/1-/2-bis/4-fluor feny1/methoxyethyl/-4-piperidyl/butyrát,butyl 4-/1-/2-bis/4-fluorfenyl/methoxyethyl/-4-piperidyl/butyráta jejich farmaceuticky přijatelné soli.
25. 27. Směs pro léčbu nebo profylaxi poruch vyvolaných histaminem usavců, vyznačený tím, že je tvořena účinným množstvímantihistaminu ve směsi s farmaceuticky přijatelným nosičem neboředidlem a kde antihistaminem je nejméně jedna sloučenina podle kte-réhokoliv z nároků 1 až 26.
26. 28. Použití sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 26 propřípravu směsi pro léčbu nebo profylaxi poruch vyvolaných histami-nem u savců.
27. 29. Způsob přípravy sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až "V- 26, vyznačený tím, že se/nechá reagovat slouče-nina vzorce II

    - 69 -

    se sloučeninou vzorce III Z2- COOR11 kdei o R , R , m a n mají xfcm v nároku 1 uvedený význam,R11 znamená atom vodíku nebo esterovou skupinu a 1 2i/ Z znamená atom halogenu a Z znamená skupinu O- nebo ii/ Z1 znamená skupinu vzorce V -o -/Cflg/p-CHO 2 a Z znamená skupinu vzorce VI /R120/2 - P/=0/ - CH/R13/ - B - /11/ /111/ vzorce IV /IV/ /V/ /VI/ - 70 - nebo iii/ Z1 znamená skupinu vzorce VII -Ιξ =0 /vil/ a Z2 znamená skupinu vzorce VIII /R120/2 - P/=0/ - CH/R13/ - D - /VIII/ kde R^ 2 znamená alkylovou skupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, R^3 znamenáatom vodíku, alkylovou skupinu o 1 až 4 atomech uhlíku nebo alkinylovou skupinu o 3 nebo 4 atomech uhlíku, B znamená přímou vazbu meziatomy uhlíku, alkylenovou skupinu o 1 až 4 atomech uhlíku nebo alke-nylenovou skupinu o 2 až 4 atomech uhlíku, D znamená alkylenovouskupinu o 1 až 7 atomech uhlíku nebo alkenylenovou skupinu o 2 až 7atomech uhlíku a £ je 0 nebo celé číslo od 1 do 4, b/ je-li třeba, hydrogenuje se kterákoliv dvojná a trojná vazba vpostranním řetězci připojeném k piperidinové skupině,c/ je-li třeba, esterifikuje se sloučenina, kde R^ znamená atomvodíku, 1 1 d/ je-li třeba, hydrolyžuje se sloučenina, kde R znamená esterovouskupinu.