JPS6140262A - ジヒドロピリジン誘導体の製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） この発明は２，６−シメチルー４−（惰−ニトロフェー
ル）−１，４−ジヒドロピリジン−３゜５−ジカルボ／
酸−３−（１−べ／ジルピロリジンー３−イル）エステ
ル−５−メチルエステル（以下ＹＭ−０９７３０と呼ぶ
）のジアステレオマー＾の右旋性光学異性体を初めとし
て、種々の非対称１゜４−ジヒドロピリジン−３，５−
ジカルボン酸ジエステル類を製造するための中間体とし
て有用な一般式（Ｉ） ヲ有する５−低級アルコキシカルボニル−２，６−ジメ
テルー４−（Ｐニトロフェニル）−１゜４−ジヒドロピ
リジン−５−カルボン酸の製法に関する。

（発明の背景） 従来、本発明の中間生成物の１．４−ジヒドロピリジン
−３，５−ジカルボン酸ジエステル類の分野においては
、そのエステルの加水分解は一般的に困難であシ、たと
えば、上記一般式（Ｉ）においてＲ１がメチル基である
化合物はＣｈｅｍ、Ｐｈａｒｍ、Ｂｕｌ　ｌ０．舒（・
）、２８０９（１９８０）で公知であるが、この報文に
よれば対応する１、４−ジヒドロピリジン−３゜５−ジ
カルボン酸ジメチルエステルを水素化ナトリウム及びク
ロルメチルエチルエーテルと反応せしめ、ジヒドロビリ
ジ／環のイミノ基を保論し死後、金属ナトリウム、６−
シメチルー２−プロパノール及び水で加水分解し、次い
で酸処理してＮ−保睦基を除く、２段階法で製造してい
る。

また、本り化合物と４位の置換基が異なる類似化合物と
して、特公昭５９−５１８３号に、４−（２゜３−ベン
ズオキサジアゾール−４−イル）−１。

４−ジヒドロ−５−インプロポキシカルボニル−２，６
−シメチルー３−ピリジンカルボン酸が記載逼れておシ
、その記載によれば該化合物は対応する２−シアノエチ
ルエステルなる活性エステルを原料とし水−ジェトキシ
メタン、水酸化ナトリウム音用いるアルカリ性条件下の
加水分解によって製造しているが、収率に関する記載は
ない。

一方、従来４−ニトロフェニル−１，４−”ヒドロピリ
ジン−３，５−ジカルボン酸ジエステルの分野において
酸性条件下で加水分解して対応するハーフェステルを製
造したという報告は知らない。

（解決するための手段） 今一、本発明者らＬ顕著な血管拡張作用を有するＹＭ−
０９７５０のジアステレオマーＡの右旋性光学異性体の
製造中間体の製法につき研究した結果一方のエステルが
ｔ＠ｒｔ−ブチル基、テトラヒドロビ。

戸　。

ラニｈ基、？−７トキシベンジル基又はベンズヒドリル
基などの特定のエステルを有する化合物を用いて臭化水
素酸−酢酸等の酸で加水分解すると、一段階で容易に目
的物（Ｉ）とじうろことをつきとめ、本発明を完成した
。

なお、ＹＭ−０９７３０のジアステレオマー＾の右旋性
光学異性体紘新規な化合物であり、その詳細はＩ＃願昭
５９−１１４０９８号明細書に記載されている。

本発明によれば、第１工程において 一般式（２） ％式％ （式中、Ｒ１Ｆｉ加水分解処理において他の基に影譬を
与えることなく容易に脱離しうるエステル残基を意味す
る。）で示される２−にトロベンジリデン）アセト酢酸
エステルと 一般式（２） （式中、Ｒ２は低級アルキル基を意味する。）で示され
る３−アミノクロトン酸エステルとを反応させるか、又
は 弐〇 で示されるニトロベンズアルデヒドと 一般式（Ｖ） ＣＨｉＣＯＣＨｚＣＯＯＲ’　　　　　（９）（Ｒ’ａ
上記の意味を 有する。） で示されるアセト酢酸エステルと上記アミノクーロ一般
式→ で示される２、６−ジメテルー４−二トロ７工二ルー１
．４−ジヒ＾リジン−６，５−ジカルボン酸ジエステル
を製造し、次に第２工程として該化合物を酸性条件下に
選択的に加水分解することによって 一般式（Ｉ） で示される３−低級アルコキシカルボニル−２゜６−シ
メチルー４−二トロフェニル−１，４−ジヒドロピリジ
ン−５−カルボン酸を製造することができる。

上記一般式で示された化合物において足義されているＲ
１は例えに第３級ブチル基、テトラヒドロφ ピラニル基、捻−メトキシベンジル基、ベンズヒドリル
基等であシ、ＲＺは例えばメチルまたはエチル基である
。

第１工程の反応は例えばｔｅｒｔ−ブタノール、イソプ
ロパノール等の有機溶媒中加熱還流下に行うのが有利で
あシ、また第２工程の選択的加水分解は臭化水木酢酸溶
液の存在下などの酸性条件下で容易に遂行される。

（発明の効果） 本発明によって得ら４する化合物（Ｉ）はＹＭ−０９７
５０のジアステレオマー＾の右旋性光学異性体や極々の
非対称ジヒドロピリジン化合物の製造中間体として有用
である。

本発明方法によればエステル残基の脱離のためにジヒド
ロピリジン環７ｇに保護基を導入する必要なく、一段階
で逍択的に脱離させることができ収率、簡便性の点で格
別に有利である。なお本中間体化合物からのＹＭ−０９
７５０裂造過程り次の通シである。

五喋 本発明の化合物を例えは丑城化リン等で活性化Ｌり後、
（ｓ）−←）−１−ベンジル−５−ヒドロキシピロリジ
ンと反応させてジアステレオマーＡ、８の混合物となし
、これをシリカゲルを担体とし、酢酸エチル−酢酸を溶
＃ＩＩ液とするカラムクロマトグラフィーで分離し、次
いで塩酸で処理することカ またニデルジビン、ニトレンジピンやニモジピｙなどの
非対照エステル類を製造するには対応するベンジルメチ
ルアミノエタノール、メタノールあるいはエタノール、
メトキシエタノールを用いて常法によジエステル化する
。

（実施例） 実施例１ ｇ１工程：５−メトキシカルボニル−２，６−シメチル
ー４−（、−二トロフェニル）−１，４−ジヒドロピリ
ジン−５−ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造。

２−　（ｔＩ＆−ニトロベンジリデン）アセト酢酸ｔｅ
ｒｔ−ブチルエステル５．５６ｔおよび３−アミノクμ
トン酸メチルエステル１．４１ｆとをｔｅｒｔ−ブタノ
ール７ゴ中２０時間加熱還流に付する。溶媒を減圧下留
去し得られる油状物にｎ−へキサンを加えて結晶化し、
目的とする５−メトキシカルボニル−２，６−ジメテル
ー４−（惰−二トロフェニル）−１，４−ジヒドロピリ
ジン−３−ｔａｒｔ−ブチルエステルの黄色結晶４．６
ｆを得る。融点１２０〜１２２ｔ。

第２工程＝５−メトキシカルボニル−２，６−シメチル
ー４−　（ｍ−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピ
リジン−５−カルボン酸の製造。

２５％臭化水素酢酸溶液５　ｔｎｉに、氷水呉において
前工程の生成物２．５２のトルエン溶液５−を滴下する
。氷水冷却下で５分間攪拌した後、氷水５０−に注ぐ。

１０％水酸化ナトリウムを用いて塩基性とした後、トル
エンで抽出する。水層を濃塩酸で酸性とし、析出する結
晶をろ取する。結晶をエーテルで洗浄して目的とする５
−メトキシカルボニル−２，６−シメチルー４−（惰−
二トロフェニル）−１，４−ジヒドロピリシン−５−力
竹舅 ルボン酸１．２４ｆ　ｔ−得る。融点２０５〜２０４°
Ｃ（向な）。

第１工程の出発物質である２−（ｆｎ−二トロベンジリ
デン）アセト酢ｒ１１ｔ・「ｔ−ブチルエステルは次の
ようにして製造される。

惰−二トロベンズアルデヒド６．０４ｔ　、アセト酢散
ｔ＠ｒｔ−ブチルエステル６．５２ｆ、ピペリジン０．
１７２および酢＄　０．６１１ｄのベンゼン溶液２０−
を共沸脱水装置を用いて６時間加熱還流に付する。冷後
、水１０ｍを加え、ベンゼン層を分取する。ベンゼン層
を飽和炭酸水素す）　ＩＪウム水溶液、飽和食塩水で順
次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒
を減圧下留去した後、得られる残渣をシリカゲルカ２ム
クロマトグラフイーに付する。

ｎ−ヘキサン：酢酸エチル（５：１容量比）溶出部よシ
得られる結晶をｎ−ヘキサンで洗浄し、無色結晶として
２−（倶−ニトロベンジリデン）アセト酢酸ｔ＠ｒｔ−
ブチルエステルの幾何異性体の混合物５．８２Ｆを得る
。融点５３〜３６℃。

実施例２ 第１工程：５−メトキシカルボニル−２，６−シメチル
ー４−（渭−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリ
ジン−３−ｔａｒｔ−ブチルエステルの製造。

溝−ニトロベンズアルデヒド７．５５Ｆ、　５−７ミノ
クロトン酸メチルエステル５．７５ｆおよびアセト酢酸
ｔｅｒｔ−ブチルエステル７．９Ｏｆのｔｅｒｔ−ブタ
ノール溶液２５−を２２時間加熱還流に付する。溶媒を
減圧下留去し、得られる残渣をトルエン１５〇−に溶解
し、１０チ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽
和食塩水で順次洗浄し友後、無水炭酸マグネシウムで乾
燥する。溶媒を減圧下で留去し、油状物１９．６２Ｆを
得る。

第２工程：５−メトキシカルボニル−２，６−シメチル
ー４−（常−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリ
ジン−３−カルボン酸の製造。

前工程の生成物をトルエン２０ｍに溶解し、氷水冷却下
２５％７４化水素酢酸溶液２０−に滴下する。同温度で
５分間攪拌した後、氷水２００ｄに注ぐ。１０チ水８ト
リウム２５０−を加え、塩基性とした抜トルエン１００
−で抽出する。水層を濃塩酸で酸性とし、析出する結晶
をろ取して目的とする生Ｉｌｔ１ｗ４．５１ｆを得る。

実施例３ 実施例２の６−アミノクロトン酸エチルエステルのかわ
りに６−アミノクロトン酸エチルエステルを用いて同様
に処理し、５−エトキシカルボニル−２，６−シメチル
ー４−（常−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリ
ジン−３−カルボン酸を得る。融点１９５ｔ（分解）。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１は加水分解処理において他の基に影響を
   与えることなく容易に脱離しうるエステル残基を意味す
   る。）で示される２−（ニトロベンジリデン）アセト酢
   酸エステルと 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾２は低級アルキル基を意味する。）で示さ
   れる３−アミノクロトン酸エステルとを反応させるか、
   又は 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示されるニトロベンズアルデヒドと 一般式 ＣＨ＿３ＣＯＣＨ＿２ＣＯＯＲ＾１（Ｒ＾１は上記の意
   味を有する。）で示されるアセト酢酸エステルと上記３
   −アミノクロトン酸エステルとを反応させて、一般式▲
   数式、化学式、表等があります▼（Ｒ＾１およびＲ＾２
   は上記の意味を有する）で示される２，６−ジメチル−
   ４−（ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピリジン−
   ３，５−ジカルボン酸ジエステルを製造し、次いで酸で
   選択的に加水分解することを特徴とする 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｒ＾２は上記の意
   味を有する） で示される３−低級アルコキシカルボニル−２，６−ジ
   メチル−４−ニトロフエニル−１，４−ジヒドロピリジ
   ン−５−カルボン酸の製法。