DK165949B

DK165949B - 1,4-dihydropyridinderivater, fremgangsmaader til fremstilling deraf og farmaceutiske praeparater indeholdende forbindelserne

Info

Publication number: DK165949B
Application number: DK378085A
Authority: DK
Inventors: Claudio Semeraro; Dino Micheli; Daniele Pieraccioli; Giovanni Gaviraghi; Allan David Borthwick
Original assignee: Glaxo Spa
Priority date: 1984-08-22
Filing date: 1985-08-20
Publication date: 1993-02-15
Also published as: JPS6479152A; KR870002073A; FI853206L; NL193065C; LU86047A1; ZW13185A1; LU88267I2; SG40889G; NL193065B; NL980037I1; JPH0686430B2; DK378085D0; GB8520924D0; FR2569402A1; JPS6193162A; PT81000B; FI81568B; SA91120277B1; ES8707931A1; NL980037I2

Description

DK 165949 B

Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte 1,4-dihydropyridin-derivater, som indvirker på den transmembrane tilførsel af calciumioner til celler fra hjertemuskelen og den glatte muskulatur, fremgangsmåder til fremstilling deraf og farmaceutiske præparater inde-5 holdende disse.

De intracellulære calciumioners rolle ved reguleringen af det kontraktile system i hjertemuskelen og den glatte muskulatur er velkendt. Det er endvidere blevet fastslået, at forbindelser, som begrænser den intracellulære calciumion-koncentration ved at for-10 hindre eller reducere den transmembrane calciumion-tilførsel til celler fra det kontraktile system i hjertemuskelen og den glatte muskulatur, er nyttige til behandling af kardiovaskulære sygdomme.

Der er nu udviklet en ny klasse forbindelser, som reducerer den intracellulære calciumion-koncentration ved at begrænse den transmem-15 brane calciumion-tilførsel, og som således kan være nyttige til behandling af kardiovaskulære sygdomme såsom hypertension, angina pectoris, myocardial iskæmi, hjertesvigt på grund af kongestion, cerebrale, vaskulære og perifere lidelser.

Opfindelsen angår således 4(2-(2-carboxyethenyl)phenyl-l ,4-dihydro-20 2,6-dialkyl-3,5-pyridindicarboxylsyreestere med den almene formel I

A

i i ^•-CH=CHC02R5 R30,c I CO „Ro 1 3 2 \ / \ J 2 2 • · r/ Y \ hvor Rji og R4 uafhængigt af hinanden betegner ^-alkyl, R2 og R3 uafhængigt af hinanden betegner en ligekædet eller 25 forgrenet ^-alkylkæde, som kan være substitueret med

Cj__3 alkoxy, og

DK 165949 B

2 R-5 betegner ligekædet eller forgrenet ^-alkyl eller C^_g-cycloalkyl, som kan vare substitueret med en alkylsubstituent.

Fra GB patentskrift nr. 1409865 kendes 4-phenyl-1,4-dihydropyridin-5 derivater, i hvilke 4-phenylgruppen bl.a. er substitueret med alkenyl eller alkynyl eller med alkenyloxy, ary 1 -alkenyloxy eller halogen-alkenyloxy. De foreliggende forbindelser adskiller sig imidlertid fra disse forbindelser ved, at phenylgruppen bærer en ethyngruppe direkte på phenylgruppen, og at ethyngruppen endvidere er substitueret med 10 en alkoxycarbonylgruppe.

Endvidere kendes fra DK-patentansøgning nr. 3212/73 visse 4-phenyl- 1,4-dihydropyridinderivater, som på phenylgruppen fx bærer alkoxycar-bonylmethylenoxy, som strukturelt adskiller sig fra de foreliggende forbindelser, men kan betragtes som isosteriske med de foreliggende 15 forbindelser. Det har imidlertid overraskende vist sig, at de foreliggende forbindelser udviser væsentlig højere antihypertensiv virkning end de alkoxycarbonylmethylenoxy-substituerede forbindelser, jfr. de nedenfor viste testresultater.

Forbindelserne med den almene formel I kan foreligge i mere end én 20 isomer og/eller enantiomer form, og opfindelsen omfatter alle sådanne isomerer, enantiomerer og blandinger deraf. Således kan gruppen -CH=CHCC>2R5 i forbindelser med den almene formel I eksistere i cis-(Z) eller trans- (E) konfiguration, og opfindelsen omfatter begge isomerer samt blandinger deraf.

25 Eksempler på hensigtsmæssige grupper for R2 og R3 omfatter uafhængigt af hinanden ligekædet eller forgrenet alkyl såsom methyl, ethyl, isopropyl, isobutyl, tert.butyl eller alkyl såsom methyl, ethyl eller n-propyl substitueret med ^-alkoxy, fx methoxy eller propoxy.

30 Når R5 betegner ^-alkyl, kan dette fx omfatte methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek.butyl, tert.butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, 2,6-dimethyl-4-heptyl, octyl og tride-cyl. Når R5 betegner cycloalkyl, kan dette hensigtsmæssigt være

DK 165949 B

3 cyclopentyl, cyclohexyl og cycloheptyl, hvilken cycloalkyl kan vare substitueret med ^-alkyl, fx methyl. Foretrukne forbindelser med den almene formel X er sådanne, hvor gruppen CH-CHCX^Rs foreligger i (E)-konfiguration.

5 Foretrukne betydninger for og R4 omfatter uafhængigt af hinanden ethyl eller især methyl.

R2 og R3 betegner som anført uafhængigt af hinanden alkyl, fx methyl, ethyl, isopropyl eller isobutyl eller ethyl, substitueret med 2"al^oxy> f* methoxy eller propoxy.

10 R5 betegner fortrinsvis ligekædet eller forgrenet C^g-alkyl såsom isopropyl, tert.butyl, 2,6-dimethyl-4-heptyl eller octyl eller C,, cycloalkyl, fx cyclopentyl eller cyclohexyl, som kan være substitueret med methyl.

En særlig foretrukken klasse forbindelser ifølge opfindelsen er 15 forbindelser med den almene formel I, hvor Rj^ og R4 betegner methyl, R2 og R3 uafhængigt af hinanden betegner methyl, ethyl, isopropyl, isobutyl, propoxyethyl eller methoxyethyl, og R5 betegner -alkyl, især isopropyl, tert.butyl, 2,6-dimethyl-4-heptyl eller octyl eller cyclohexyl, som kan være substitueret med methyl.

20 Inden for denne særlig foretrukne klasse forbindelser er de forbindelser, hvor R5 betegner tert.butyl, især foretrukket.

En særlig foretrukken forbindelse ifølge opfindelsen er 4-(2-(3-(1,1-dimethylethoxy)- 3-oxo-1-propenyl)phenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl- 3.5- pyridindicarboxylsyrediethylester og mere specielt E-isomeren 25 deraf.

Andre foretrukne forbindelser ifølge opfindelsen er 4-(2-(3-(1,1-dimethylethoxy)-3-oxo-1-propenyl)phenyl)-1,4-dihydro- 2.6- dimethyl-3,5-pyridindicarboxylsyre-3-methyles ter-5 -(2-methyl-propyl)ester; 30 4-(2-(3-(1,l-dimethylethoxy)-3-oxo-l-propenyl)phenyl)-l,4-dihydro- 2.6- dimethyl-3,5-pyridindicarboxylsyredime thylester;

DK 165949 B

4 4-(2-(3-(1,1-dimethylethoxy)-3-oxo-1-propenyl)phenyl)-1,4-dihydro- 2,6-dimethyl-3,5-pyridindicarboxylsyre-3-methylester-5-ethylester; og mere specielt E-isomererne deraf.

Forbindelserne ifølge opfindelsen begrænser de intracellulære ionkon-5 centrationer ved at forhindre eller reducere den transmembrane calciumion- tilførsel til celler. Fx begrænser eller irihiberer forbindelserne således calciumioners virkning på toniciteten af den depolariserede vaskulære glatte muskulatur.

Den antihypertensive virkning af forbindelserne ifølge opfindelsen 10 blev påvist ved intravenøs og/eller oral administration af forbindelsen til spontant hypertensive hanrotter. Ved disse forsøg viste forbindelser ifølge opfindelsen og især de specifikke forbindelser, som er angivet ovenfor, sig at have en særlig fordelagtig aktivitetsprofil, herunder en relativt lang virkningsvarighed.

15 Testen blev foretaget ved at administrere testforbindelsen til rotterne ved forskellige dosisniveauer og notere ændringerne i blodtrykket. Ud fra resultaterne blev den dosis, der er nødvendig for at fremkalde en 25%'s reduktion i rottens blodtryk i forhold til blodtrykket før behandlingen, bestemt, og dette tal divideredes 20 derefter med rottens vægt målt i kg, hvilket giver ED25-værdien udtrykt i mg/kg. I nedenstående tabel er der vist ED25-værdier for et antal forbindelser ifølge opfindelsen, der blev administreret intravenøst.

Tabel 25 Eksempel nr. ED25 mE/kg 1 0,006 4a 0,008 5a 0,02 5b 0,05 30 5c 0,013 5d 0,012 5e 0,009 5

DK 165949B

Andre forbindelser ifølge opfindelsen blev underkastet samme test, men administreret oralt, og de opnåede ED25-værdier er vist nedenfor.

Eksempel nr. ^25 mS/kg 1 0,33 5 4a 0,3 4b 0,65 4c 8,0 4d 0,43 4e <5 10 8 4,8 9a 6,8 9b <5 9c 25

Den antihypertensive virkning hos forbindelserne ifølge opfindelsen 15 blev også sammenlignet med virkningen hos en repræsentant for de fra DK-patentansøgning nr. 3212/73 kendte forbindelse. Der blev foretaget test af de nedenfor viste tre forbindelser med formlen A, som blev administreret intravenøst til bestemmelse af forbindelsernes ED25-værdier. Forbindelse 1 er repræsentanten for de fra DK-patentan-20 søgning nr. 3212/73 kendte forbindelser, medens forbindelserne 2 og 3 svarer til forbindelserne fremstillet i overensstemmelse med hhv. nedenstående eksempler 3 og 1, C2H502C>. c - H ,

CT

CH^Nr ^CH»

H

A

25 Forbindelse nr. R ED25 mg/kg 1 OCH2CO2C2H5 0,5 2 CH-CHC02C2H5 0,04 3 CH-CHC02C(CH3)3 0,006

DK 165949 B

6

Det kan af disse data ses, at forbindelserne ifølge opfindelsen har en væsentlig højere antihypertensiv virkning end de kendte forbindelser .

Forbindelserne ifølge opfindelsen er således af interesse til 5 behandling af hypertension. De er også potentielt nyttige til behandling af andre kardiovaskulære sygdomme, herunder angina pectoris, myocardial iskæmi, hjertesvigt på grund af kongestion og cerebrale, vaskulære og perifere lidelser. De kan formuleres på konventionel måde med én eller flere farmaceutiske bærere.

10 I et yderligere aspekt angår opfindelsen således farmaceutiske præparater, der indeholder forbindelserne med den almene formel I, og som er formuleret til oral, sublingual, transdermal, parenteral eller rektal administration.

Til oral administration kan det farmaceutiske præparat have form af 15 fx tabletter, som kan være film- eller sukkerovertrukne, kapsler, pulvere, granuler, opløsninger, herunder sirupper, eller suspensioner, som er fremstillet på konventionel måde med acceptable ex-cipienser. Til sublingual administration kan præparatet have form af tabletter eller pastiller, der er formuleret på konventionel måde.

20 Til parenteral administration kan forbindelserne ifølge opfindelsen med den almene formel I gives som en bolus - inj ektion eller ved kontinuerlig infusion. Præparaterne kan have former såsom suspensioner, opløsninger eller emulsioner i olieagtige eller vandige bærere og kan indeholde formuleringsmidler såsom suspensions-, stabili- 25 serings- og/eller dispergeringsmidler. Til administration ved injektion kan de have form af en enhedsdosis eller en multidosis, fortrinsvis tilsat et konserveringsmiddel.

Til parenteral administration kan den aktive bestanddel alternativt være i pulverform til rekonstitution med en hensigtsmæssig bærer.

30 Forbindelserne med den almene formel I kan formuleres som salver og cremer til transdermal administration og som suppositorier eller retentionslavementer til rektal administration.

DK 165949 B

7

En foreslået daglig dosis aktiv bestanddel ifølge opfindelsen til behandling af mennesker ligger i størrelsesordenen 0,005-50 mg, fx 0,01-20 mg, som hensigtsmæssigt kan administreres i én eller flere doser. Den præcise dosis, som anvendes, afhænger af patientens alder 5 og tilstand samt af administrationsvejen.

Ved oral anvendelse administreres forbindelserne ifølge opfindelsen hensigtsmæssigt til en human patient i en daglig dosis i størrelsesområdet 0,01-50 mg, især 0,1-20 mg. Ved parenteral anvendelse administreres forbindelserne ifølge opfindelsen hensigtsmæssigt i en daglig 10 dosis i størrelsesområdet 0,005-1 mg, især 0,01-0,5 mg.

Ved oral anvendelse administreres forbindelsen fortrinsvis to gange eller især én gang daglig.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er kendetegnet ved det i krav 12 angivne og er nærmere beskrevet nedenfor. I de nedenfor beskrevne 15 mellemprodukter har R^, R2, R3. R4 og R5 de ovenfor for forbindelserne med den almene formel I anførte betydninger eller er sådanne grupperinger i beskyttet form.

Forbindelserne med den almene formel I og især E-isomererne deraf kan således fremstilles ved at omsætte den a,/3-umættede keton med den 20 almene formel II med aminoesteren med den almene formel III. Omsætningen udføres hensigtsmæssigt i et opløsningsmiddel såsom en al-kanol, fx ethanol eller isopropanol, og fortrinsvis under opvarmning, fx ved 40-150°C.

A

; j /hco2r3 \ /" ch=chc°2rs h2n-<; ] R** r2o2cn 7/ch

I III

Λ\ R! 0

DK 165949 B

8

Den cc,/3-umættede keton med den almene formel II kan fremstilles ved at omsætte et aldehyd med den almene formel IV med en ketoester med den almene formel V i et opløsningsmiddel såsom alkanol, fx ethanol eller isopropanol, fortrinsvis under opvarmning, fx ved 40-150°C.

5 Denne omsætning udføres fortrinsvis i nærværelse af en katalysator såsom piperidinacetat.

/\ .CH2CO2R2 I I c \\ /*\ fl \ 1

• CH=CHC02R5 CHO

IV V

Ved en modifikation af denne fremgangsmåde til fremstilling af forbindelser med den almene formel I kan aldehydet med den almene formel IV omsættes med en blanding af aminoesteren med den almene 10 formel III og ketoesteren med den almene formel V under de betingelser, der er beskrevet ovenfor for omsætningen af den a,/3-umættede keton med den almene formel II med aminoesteren med den almene formel III.

Forbindelser med den almene formel I og især E-isomererne deraf, hvor 15 og R4 er ens, og R2 og R3 er ens, kan fremstilles ved at omsætte aldehydet med den almene formel IV med aminoesteren med den almene formel III i nærværelse af en hensigtsmæssig syrekatalysator.

Eksempler på hensigtsmæssige syrekatalysatorer omfatter organiske syrer såsom oxalsyre, alkansyrer,, fx eddikesyre, eller halogen -20 alkansyrer såsom trichloreddikesyre eller trifluoreddikesyre, eller pyridiniumsalte deraf, eller en sulfonsyre såsom en alkansulfonsyre, fx methansulfonsyre, eller en arylsulfonsyre, fx benzensulfonsyre eller p-toluensulfonsyre, eller en tetrahalogenborsyre såsom tetra-fluorborsyre. Omsætningen udføres fortrinsvis i nærværelse af et 25 opløsningsmiddel og ved en temperatur i området fra -70°C til +30°C, fortrinsvis fra -30“C til +10°C. Egnede opløsningsmidler til omsætningen omfatter aprote opløsningsmidler såsom carbonhydrider, fx hexan eller cyclohexan, acetonitril eller ethere såsom tertiær butyImethylether, dioxan eller tetrahydrofuran, eller prote opløs- 9

DK 165949B

ningsmidler såsom en alkanol, fx methanol, ethanol, propanol, iso-propanol eller butanol.

Forbindelser med den almene formel I og især E-isomererne deraf, hvor Rj_ og R4 er ens, og R2 og R3 er ens, kan også fremstilles ved at 5 omsætte aldehydet med den almene formel IV med ketoesteren med den almene formel V og ammoniumacetat. Denne omsætning udføres hensigtsmæssigt i et opløsningsmiddel såsom pyridin under opvarmning ved 50-120°C, hensigtsmæssigt under tilbagesvaling.

I en yderligere fremgangsmåde ifølge opfindelsen kan forbindelser med 10 den almene formel I fremstilles ved at esterificere den tilsvarende carboxylsyre med den almene formel IA, Λ • ·

i I

..•-CHsCHCOoH

\ // * IA

R3°2C\ /*2*2 • ·

I I

„ A A

*<. (I Ri hvor Rj_, R2, R3 og R4 er som defineret i forbindelse med formel I. I 15 én udførelsesform for denne fremgangsmåde kan forbindelser med den almene formel I fremstilles ved at behandle en forbindelse med den almene formel IA med et alkyleringsmiddel R5X, hvor R5 har den i den almene formel I anførte betydning, og X betegner en fraspaltelig enhed såsom chlorid, bromid, iodid eller mesylat. Omsætningen udføres 20 fortrinsvis i nærværelse af en base såsom et alkali* eller jord-alkalimetalcarbonat, fx kaliumcarbonat, i et polært aprot opløsningsmiddel såsom dimethylformamid eller dimethylsulfoxid, eventuelt under opvarmning. Omsætningen kan således fx udføres ved en temperatur i området 10-100°C.

25 I en yderligere udførelsesform for denne fremgangsmåde kan forbindelser ifølge opfindelsen fremstilles ud fra forbindelser med den almene formel IA

DK 165949 B

io via et aktiveret derivat deraf såsom et blandet anhydrid, ved omsætning med en hensigtsmæssig alkohol R5OH, hvor R5 har den i den almene formel I anførte betydning, eller det tilsvarende alkoxid deraf.

5 Forbindelserne med den almene formel IA kan fremstilles ved hydrolyse af en forbindelse med den almene formel I, hvor R5 betegner tertiær butyl. Hydrolysen kan udføres under anvendelse af hydrogenbromid i eddikesyre og i nærværelse af et opløsningsmiddel såsom dichlor-methan. Omsætningen udføres fortrinsvis ved lave temperaturer, fx fra 10 -78°C til +35°C.

I endnu en fremgangsmådevariant ifølge opfindelsen kan E-isomererne af forbindelserne med den almene formel I fremstilles ved at behandle en forbindelse med den almene formel VI

/Λ I 11 \ Λ t Hal

VI

/\ /COjR 2 is ή · i

r/ Y V

(hvor Hal betegner brom eller iod) med en acrylester med den almene formel VII

CH2=CHC02R5 VII

i nærværelse af en katalytisk mængde af et palladiumsalt såsom 20 palladiumacetat og i nærværelse af en hensigtsmæssig organisk base såsom en trialkylamin, fx triethylamin eller tri-n-butylamin.

Omsætningen udføres også hensigtsmæssigt i nærværelse af en tri-arylphosphin såsom tri-o-tolylphosphin eller mere foretrukket triphenylphosphin.

25 Omsætningen udføres hensigtsmæssigt i et egnet opløsningsmiddel såsom xylen eller tert.butylacetat eller mere hensigtsmæssigt i dimethyl-

DK 165949 B

11 formamid eller i en blanding af opløsningsmidler, fx xylen/dimethyl-formamid, fortrinsvis under opvarmning. Reaktionsblandingen opvarmes fortrinsvis inden for temperaturområdet 80-150°C, især ved 100-110°C.

De carboxylsyrer, der repræsenteres af forbindelser med den almene 5 formel IA, er hidtil ukendte forbindelser og er nyttige kemiske mellemprodukter til fremstilling af forbindelserne med den almene formel I.

Forbindelserne med den almene formel IV kan fremstilles ved at omsætte et bis-aldehyd med den almene formel VIII med en triphenyl-10 phosphoran med den almene formel IX i et opløsningsmiddel såsom methylenchlorid eller toluen.

^*\ Ph3P=CHCQ2R5

i IX

I VIII

CHO

Forbindelserne med den almene formel IV kan også fremstilles ved at omsætte et 2-halogenbenzaldehyd med den almene formel X

/Λ \ \\ w / \ x

• Hal CHO

15 (hvor Hal betegner brom eller iod) med en acrylester med den almene formel VII. Omsætningen finder sted under de betingelser, der er beskrevet ovenfor for omsætningen mellem forbindelsen med den almene formel VI og acrylesteren med den almene formel VII.

Forbindelserne med den almene formel VI kan fremstilles ved at om-20 sætte 2-halogenbenzaldehydet med den almene formel X med aminoesteren med den almene formel III og/eller ketoesteren med den almene formel V under de betingelser, der er beskrevet ovenfor for omsætningen

DK 165949 B

12 mellem forbindelsen med den almene formel IV og aminoesteren med den almene formel III og/eller ketoesteren med den almene formel V.

Forbindelserne med de almene formler III, V, VII, VIII, IX og X er enten kendte forbindelser eller kan fremstilles ved analoge frem-5 gangsmåder til de, der anvendes for kendte forbindelser.

Forbindelser med den almene formel I, hvor gruppen -0Η=0Η(Χ^5 er i cis- (Z) konfiguration, kan fremstilles ved at bestråle en opløsning af den tilsvarende trans- (E) isomer. Når en opløsning af E-isomeren i dichlormethan under nitrogenatmosfære udsættes for dagslys, fås så-10 ledes en blanding af E- og Z-isomererne, og disse kan adskilles ved standardteknikker såsom fraktioneret krystallisation og/eller kromatografi.

Forbindelserne med den almene formel I kan også fremstilles ved omsætning af en forbindelse med den almene formel XI med phosphoranen 15 med den almene formel IX i et hensigtsmæssigt opløsningsmiddel såsom dichlormethan, tetrahydrofuran eller toluen. Omsætningen udføres hensigtsmæssigt under opvarmning, fx ved 40-120eC, hensigtsmæssigt under tilbagesvaling.

A A

\//-CH0 '\ ^-CHCORsJj I ί ^ R3°2C\ A /°^2 R3°2C\ Å /CMS 1 I , VV V V ·. „l-CHC0Re>2 II II ν'

R f \f \? p A /*\ ' CHO

R4 SJ R1 R4 N Rl Η H 1 ΧΙΠ

XI XII

Mellemproduktet med den almene formel XI kan fremstilles ved vandig 20 syrehydrolyse af den tilsvarende acetal med den almene formel XII, hvor Rg betegner alkyl.

Forbindelsen med den almene formel XII kan fremstilles ud fra et aldehyd med den almene formel XIII ved omsætning med en forbindelse med 13

DK 165949B

den almene formel III og/eller V under de betingelser, der er beskrevet ovenfor for fremstillingen af forbindelser med den almene formel I ud fra mellemproduktet med den almene formel IV. Mellemproduktet med den almene formel XIII kan fremstilles ud fra et brom-5 benzenderivat med den almene formel XIV ved omsætning med butyl-lithium i et opløsningsmiddel efterfulgt af tilsætning af dimethyl-formamid.

/N /CH(0R6)2

I ΐ . XIV

λ\ /\ • Br

Opfindelsen belyses nærmere ved nedenstående eksempler, hvor TLC 10 betegner tyndtlagskromatografi på Merck-silicagel 60F-254.

MELLEMPRODUKT 1 la. (E)- 3- (2 - Formylphenyl) - 2 - pr opensyre -1,1- dime thylethy les ter

En opløsning af 54,7 g triphenylphosphoranyliden-eddikesyre-1,1-di-methylethylester i 100 ml tørt diehlormethan blev sat til en op-15 løsning af 19,3 g ortho-phthaldehyd i tørt diehlormethan ved 0eC i løbet af 15 minutter. Opløsningsmidlet blev afdampet, og olien blev taget op med diethylether. Det faste triphenylphosphinoxid blev filtreret og vasket med ether, og filtratet blev inddampet, hvilket gav 36 g af en gul olie, som blev elueret på en silicagelsøjle 20 (petroleumsether/diethylether 7:3), hvilket gav 21,4 g af titelforbindelsen som en farveløs olie.

TLC (petroleumsether/diethylether 1:1) Rf = 0,45.

lb. På lignende måde blev der fremstillet 12 g (E)-3-(2-formylphen-yl)-2-propensyre, ethylester ud fra 13,4 g o-phthaldehyd og 34,8 g 25 triphenylphosphoranyliden-eddikesyreethylester.

TLC (petroleumsether/diethylether 1:1) Rf - 0,40.

DK 165949 B

14 MELLEMPRODUKT 2 2-(Diethoxymethyl)brombenzen

En blanding af 33,2 g 2-brombenzaldehyd, 29 g triethylorthoformiat og 0,379 g pulveriseret ammoniumchlorid i 30 ml ethanol blev omrørt i 8 5 timer ved stuetemperatur. Den resulterende suspension blev filtreret, og filtratet blev inddampet. Den resulterende gule olie blev destilleret ved reduceret tryk, hvilket gav 31 g af titelforbindelsen, kogepunkt 63°C (0,3 mm Hg).

TLC (benzin/diethylether 6:1) Rf = 0,6.

10 MELLEMPRODUKT 3 2- (Diethoxymethyl)benzaldehyd

Til en opløsning af 250 ml tetrahydrofuran og 250 ml ether blev der sat 160 ml af en 1,2M opløsning af butyllithium i hexan. Blandingen blev omrørt og afkølet til -70°G, og derefter blev der dråbevis 15 tilsat 50 g mellemprodukt 2. Efter tilsætningen blev blandingen omrørt ved -70“C i 30 minutter, og derefter blev der langsomt dråbevis tilsat en opløsning af 165 ml dimethylformamid i 75 ml tetrahydrofuran, idet temperaturen blev holdt ved -65°G. 150 ml af en mættet vandig opløsning af ammoniumchlorid blev tilsat, den organiske 20 fase blev skilt fra, og den vandige fase blev ekstraheret med 2 x 70 ml ether. Den forenede organiske fase blev tørret (MgSO^.) og inddampet. Den resulterende brune olie blev destilleret under reduceret tryk, hvilket gav 30 g af titelforbindelsen som et hvidt voksagtigt fast stof, kogepunkt 87°C (0,9 mm Hg).

25 TLC (benzin/diethylether 7:3) Rf = 0,6.

15

DK 165949B

MELLEMPRODUKT 4 4- (2-Formylphenyl) -1,4-dihydro-2,6-dime thyl-3,5-pyridincarboxyl -syrediethylester

Til en omrørt opløsning af 9,3 g ethyl-3-aminocrotonat i 5 ml 5 iseddike ved 0°C blev der dråbevis sat 5 g mellemprodukt 3. Efter 2 timer blev reaktionsblandingen haldt i 100 ml ethylacetat og rystet med 10%'s saltsyre. Den organiske fase blev skilt fra, tørret (MgSO^) og inddampet. Den resterende brune olie blev oprenset ved søjlech-romatografi (silicagel, dichlormethan/ethylacetat 7:3) og krystalli-10 seret af diethylether, hvilket gav 0,200 g af titelforbindelsen som et gult fast stof, smeltepunkt 172-173°C.

TLC (benzin/ethylacetat 7:3) Rf - 0,4.

MELLEMPRODUKT 5 4-(2-(2 - Carboxyethenyl) phenyl) -1,4- dihydro -2,6- dimethyl -3,5 -pyridin-15 dicarboxylsyrediethylester

Til en opløsning af 10 g af forbindelsen ifølge eksempel 1 i 70 ml dichlormethan blev der langsomt ved -78°C sat en opløsning af HBr/-CH3COOH 33% i 70 ml dichlormethan. Blandingen blev derefter opvarmet til -35eC og blev efter 10 minutter haldt i is/vand. pH-vardien blev 20 indstillet på 6, og blandingen blev ekstraheret med ethylacetat, vasket med vand og tørret over Na2SO4. Afdampning af opløsningsmidlet gav et fast stof, som blev omkrystalliseret af petroleumsether/-ethylacetat (1:1), hvilket gav 6,5 g af titelforbindelsen som et hvidt fast stof, smeltepunkt 175-178°C.

25 TLC (CH2CI2/CH3CO2C2H5/CH3COOH 8:2:1) Rf - 0,4.

DK 165949 B

16 MELLEMPRODUKT 6 6a. 2,6 -Dimethyl -4-heptylmethansulf onat

En opløsning af methansulfonylchlorid i diethylether blev dråbevis sat til en opløsning af 2,6-dimethyl-4-heptanol og triethylamin i 5 ether ved 0eC. Blandingen blev derefter omrørt i 2 timer ved stuetemperatur, hvorefter den blev hældt i vand og ekstraheret med ether.

Den organiske fase blev vasket med fortyndet saltsyre og derefter med vand og tørret over Na2S04· Afdampning af opløsningsmidlet gav 2,6 g af titelforbindelsen som en farveløs olie.

10 TLC (ethylacetat/cyclohexan 4:6) Rf = 0,55.

På lignende måde blev 6b. 2 -Methylcyclohexylme thansulf onat fremstillet ud fra methansulfonylchlorid og 2-methylcyclohexan.

TLC (methylenchlorid/ethylacetat 7:3) Rf = 0,75.

15 MELLEMPRODUKT 7 4- (2-Bromphenyl) -1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridincarboxylsyredi-ethylester a) En opløsning af 83,7 g 2-brombenzaldehyd i 1350 ml absolut ethanol blev afkølet til -10°C under omrøring. Til opløsningen blev der hur-20 tigt sat 108 g trifluoreddikesyre, hvorefter en opløsning af 146 g ethyl-3 - aminocrotonat i 750 ml ethanol dråbevis blev tilsat i løbet af 1 time. Omrøringen fortsattes i yderligere 1 time ved -10°C, og blandingen blev derefter dråbevis sat til 7000 ml af en 0,3%'s opløsning af saltsyre under kraftig omrøring. Det dannede faste stof 25 blev opsamlet ved filtrering, vasket med vand og petroleumsether og tørret under vakuum ved 60°C, hvilket gav 156 g af titelforbindelsen, smeltepunkt 142-143eG.

DK 165949 B

17 TLC (ethylacetat/petroleumsether 8:29 Rf - 0,5.

b) En opløsning af 10,8 g 2-brombenzaldehyd, 9,36 g ethyl-3-amino-crotonat og 9,12 g ethyl-acetoacetat i 50 ml absolut ethanol blev opvarmet under tilbagesvaling i 15 timer. Blandingen blev derefter af-5 kølet, fortyndet med 250 ml absolut ethanol og dråbevis sat til 2000 ml af en 0,2%'s opløsning af saltsyre under kraftig omrøring.

Det faste stof blev opsamlet ved filtrering, vasket med 150 ml petroleurasether og tørret under vakuum, hvilket gav 19,3 g af titelforbindelsen, smeltepunkt 142-143°C.

10 MELLEMPRODUKT 8 4- (2-Iodphenyl) -1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridincarboxylsyredie-thylester

Ved at gå frem som beskrevet under mellemprodukt 7 a) gav 46,4 g 2-iodbenzaldehyd og 73 g ethyl-3-aminocrotonat 54,8 g af titelforbin-15 delsen, smeltepunkt 178°C.

TLC (dichlormethan/ethylacetat 9:1) Rf « 0,5.

MELLEMPRODUKT 9 2- (2-(3 - (1,1-Dimethylethoxy) -3-oxo-l-propenyl)phenyl)-methylen-3-oxo-butansyremethylester 20 En opløsning af 0,11 g piperidin og 0,078 g eddikesyre i 1 ml iso- propanol blev sat til en opløsning af 5,2 g 3-(2-formylphenyl)propen-syre 1,1-dimethylethylester og 2,55 g methyl-acetoacetat i 15 ml iso-propanol. Blandingen blev omrørt ved 60°C i 1 time, og derefter blev opløsningsmidlet af dampet, og remanensen blev taget op med 100 ml 25 ether. Opløsningen blev vasket med IN HC1, vand, mættet hydrogen-carbonatopløsning og derefter igen med vand og tørret over Na2S04·

Afdampning af opløsningsmidlet gav en olie, som blev oprenset ved

DK 165949B

IS

søjlechromatografi (gradient benzin/ether 7:3-1:1), hvilket gav 4,2 g af titelforbindelsen som en bleg olie (en blanding af E/Z-isomerer).

EKSEMPEL 1 (E) -4-(2-(3-(1,1-Dimethylethoxy)-3-oxo-l-propenyl)phenyl)-1,4-di-5 hydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridindicarboxylsyrediethylester 24 g ethyl-3-aminocrotonat blev ved stuetemperatur sat til en opløsning af 21,4 g mellemprodukt la i eddikesyre. Den røde opløsning blev omrørt ved stuetemperatur i 5 timer og derefter hældt i vand og ekstraheret med ethylacetat. Den organiske fase blev vasket med 5%'s 10 vandig natriumhydrogencarbonatopløsning og derefter med vand og tørret over Na2SC>4. Afdampning af opløsningsmidlet gav en mørk olie, som blev elueret på en silicagelsøjle (Cl^C^/ethylacetat 9:1). 3,6 g af titelforbindelsen blev vundet som et hvidt fast stof, der blev omkrystalliseret i ethylacetat, smeltepunkt 173-175°C.

15 TLC (methylenchlorid/ethylacetat 9:1) Rf = 0,4.

EKSEMPEL 2 4-(2-(3-(1,1-Dimethylethoxy)-3-oxo-l-propenyl)phenyl)-1,4-dihydro-2,6 -dimethyl- 3,5 -pyridindicarboxylsyrediethylester

Til en opløsning af 0,1 g mellemprodukt 4 i 0,5 ml dichlormethan blev 20 der ved stuetemperatur sat 0,1 g triphenylphosphoranyliden-eddikesyre-1,1-dime thy le thy lester i 0,5 ml dichlormethan. Efter 12 timers opvarmning under tilbagesvaling i dichlormethan blev der tilsat tetrahydrofuran, og tilbagesvalingen fortsattes i 12 timer. Der blev derefter tilsat toluen, og tilbagesvalingen fortsattes i yderligere 5 25 timer. Blandingen blev inddampet, og remanensen blev oprenset ved sø j lechromatograf i og krystalliseret af benzin, hvilket gav 120 mg af titelforbindelsen som en blanding af E- og Z-isomerer.

EKSEMPEL 3 19

DK 165949 B

(E) -4- (2- ( 3 - Ethoxy- 3 - oxo -1 - propenyl) phenyl) -1,4-dihydro-2,6-dimethyl- 3,5-pyridindicarboxylsyrediethylester 13 g ethyl-3-aminocrotonat blev sat til en opløsning af 10,2 g 5 mellemprodukt lb i 150 ml eddikesyre ved stuetemperatur. Den røde opløsning blev omrørt ved stuetemperatur i 3 timer og blev derefter haldt i vand og ekstraheret med ethylacetat. Den organiske fase blev vasket med 5X's vandig natriumhydrogencarbonatopløsning og derefter med vand og tørret over Na2S0^. Afdampning af opløsningsmidlet gav 10 20 g af en mørk olie, som blev elueret på en silicagelsøjle (CH2CI2/- ethylacetat 7:3). Der blev vundet 4,5 g af titelforbindelsen som et hvidt fast stof, der blev omkrystalliseret af petroleumsether/-diethylether (9:1), smeltepunkt 130-131eC.

TLC (methylenchlorid/ethylacetat 8:2) Rf = 0,50.

15 EKSEMPEL 4 4a. (E)-4- (2-(3- (1,1-Dimethylethoxy) -3-oxo-l-propenyl)phenyl)-l,4- dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridindicarboxylsyre-3-methyles ter- 5-ethylester 0,5 g mellemprodukt la, 0,27 g ethyl-3-aminocrotonat og 0,24 g meth-20 yl-acetoacetat i ethanol blev tilbagesvalet i 14 timer. Opløsningsmidlet blev derefter af dampet, og den rå olie blev elueret på en silicagelsøjle (diethylether/petroleumsether 7:3), hvilket gav 0,25 g af titelforbindelsen som ét bleggult fast stof, smeltepunkt 165-167eC (petroleumsether).

25 TLC (diethylether/petroleumsether 9:1) Rf - 0,3.

På lignende måde fremstilles: 4b. (E)-4-(2-(3-(l,l - Dimethy lethoxy ) - 3 - oxo -1 -propenyl) phenyl )-1,4- dihydro -2,6- dimethyl -3,5 -pyridindicarboxylsyre- 3 -methyles ter- 5 -

DK 165949 B

20 (2-methylpropyl)ester, smeltepunkt 147-149eC (petroleumsether).

TLG (petroleumsether/ethylacetat 6:4) Rf = 0,35, ud fra mellemprodukt la, methyl-3-aminocrotonat og 2-methylpropyl-acetoacetat.

5 4c. (E)-4-(2-(3-(l,l-Dimethylettioxy)-3-oxo-l-propenyl)phenyl)-l,4- dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridindicarboxylsyre-3- (1-methyl-ethyl)ester-5-(2-methoxyethyl)ester, smeltepunkt 156-157°G (petroleumsether). TLC (ethylacetat/cyclohexan 1:1) Rf = 0,35, ud fra mellemprodukt la, l-methylethyl-3-aminocrotonat og 2-10 methoxyethylacetoacetat.

4d. (E)-4-(2-(3-(1,1-dimethylethoxy)-3-oxo-1-propeny1)phenyl)-1,4- dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridindicarboxylsyredimethylester, smeltepunkt 158-162eC (petroleumsether/diethylether 100:1).

TLG (benzin/ethylacetat 6:4) Rf = 0,25, ud fra mellemprodukt 15 la, methyl-3-aminocrotonat og methylacetoacetat.

4e. (E)-4-(2-(3-(1,1-dimethylethoxy)-3-oxo-l-propenyl)phenyl)-1,4- dihydro-2,6 -dimethyl-3,5-pyridindicarboxylsyre-bis-2-n-propoxyethylester, smeltepunkt 115-116°C (benzin/ether). TLC (ethylacetat/cyclohexan. 1:1) Rf — 0,40, ud fra mellemprodukt 20 la, n-propoxyethyl-3-aminocrotonat og n-propoxyethylaceto- acetat.

4f. (E)-4-(2-(3-Ethoxy-3-oxo-1-propeny1)phenyl)-1,4-dihydro-2,6- dimethyl-3,5-pyridindicarboxylsyre-ethyl-(1,1-dimethyl)ethyl-ester, ud fra mellemprodukt lb, 3-oxobutansyre-ethylester og 25 3 - aminobutensyré-1,1- dime thylethy les ter.

EKSEMPEL 5 5a. (E) -4-(2-(3-Octyloxy-3-oxo-1-propenyl)phenyl)-1,4-dihydro-2,6- dimethyl-3,5-pyridindicarboxylsyrediethylester

En suspension af 0,5 g mellemprodukt 5, 0,38 g octylbromid og 10 g 30 kaliumcarbonat blev omrørt ved stuetemperatur i 20 timer. Blandingen

DK 165949 B

21 blev hældt i vand og ekstraheret med ethylacetat, vasket grundigt med vand og tørret over Na2S04· Afdampning af opløsningsmidlet gav en olie, som blev tritureret med petroleumsether og omkrystalliseret af petroleumsether, hvilket gav 0,3 g af titelforbindelsen som et hvidt 5 fast stof, smeltepunkt 110-112°C.

TLC (methylenchlorid/ethylacetat 9:1) Rf - 0,5.

På lignende måde blev der fremstillet: 5b. (E) -4- (2- (3-Methoxy-3-oxo-l-propenyl)phenyl) -1,4-dihydro-2,6- dimethyl- 3,5-pyridindicarboxylsyrediethylester, smeltepunkt 10 138-140°C (petroleumsether). TLC (methylenchlorid/ethylacetat 8:2) Rf = 0,40, ud fra mellemprodukt 5 og methylbromid.

5c. (E)-4-(2-(3-(l-Me thy lethoxy)-3-oxo-1-propenyl)phenyl )-1,4-di- hydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridindicarboxylsyrediethylester, smeltepunkt 145-147eC (petroleumsether). TLC (methylenchlo-15 rid/ethylacetat 8:2) Rf - 0,45, ud fra mellemprodukt 5 og 1- me thyle thylb romid.

5d. (E)-4-(2-(3-(2-Methylpropyloxy)-3-oxo-l-propenyl)phenyl)-l,4- dihydro -2,6- dime thyl -3,5 -pyr idindicarboxylsyrediethyles ter, smeltepunkt 172-174°C (petroleumsether). TLC (methylenchlo-20 rid/ethylacetat 8:2) Rf = 0,55, ud fra mellemprodukt 5 og 2- me thy lp ropy lbromid.

5e. (E) -4-(2- (3-Cyclohexyloxy-3-oxo-l-propenyl)phenyl) -1,4-dihydro- 2.6- dimethyl- 3,5-pyridindicarboxylsyrediethylester, smeltepunkt 175-177eC (petroleumsether). TLC (methylenchlorid/ethylacetat 25 9:1) Rf = 0,40, ud fra mellemprodukt 5 og cyclohexylbromid.

5f. (E) -4- (2-(3-Tridecyloxy-3-oxo-l-propenyl)phenyl) -1,4-dihydro- 2.6- dimethyl -3,5-pyridindicarboxylsyrediethylester, smeltepunkt 87-89’C. TLC (petroleumsether/ethylacetat 6:4) Rf = 0,40, ud fra mellemprodukt 5 og tridecylbromid ved stuetemperatur.

DK 165949 B

22 5g. (E) -4- (2- (3-Cycloheptyloxy-3-oxo-l-propenyl)phenyl) -1,4-di- hydro -2,6- dimethyl -3,5 -pyridindicarboxylsyredie thyles ter, smeltepunkt 192-194°C. TLC (methylenchlorid/ethylacetat 8:2)

Rf = 0,45, ud fra mellemprodukt 5 og cycloheptylbromid.

5 5h. (E) -4- (2- (3-Cyclopentyloxy-3-oxo-l-propenyl)phenyl) -1,4-di- hydro - 2,6 - dimethyl -3,5 -pyridindicarboxylsyredie thyles t er, smeltepunkt 182-184°C. TLC (ethylacetat/cyclohexan 1:1) Rf = 0,42, ud fra mellemprodukt 5 og cyclopentylbromid.

EKSEMPEL 6 10 (E) -4-(2-(3-Octyloxy-3-oxo-l-propenyl)phenyl)-l,4-dihydro-2,6-di me thyl-3 , 5-pyridindicarboxylsyrediethylester

En suspension af 0,1 g mellemprodukt 5, 0,077 g octylmethansulfonat og 2 g kaliumcarbonat i 5 ml dimethylformamid blev omrørt ved stuetemperatur i 20 timer. Blandingen blev hældt i vand og ekstraheret 15 med ethylacetat, vasket grundigt med vand og tørret over Na2S04·

Afdampning af opløsningsmidlet gav en olie, som blev tritureret med petroleumsether og omkrystalliseret af petroleumsether, hvilket gav 0,04 g af titelforbindelsen som et hvidt fast stof, smeltepunkt 110-112°C.

20 TLC (methylenchlorid/ethylacetat 9:1) Rf = 0,5.

EKSEMPEL 7 (E) -4- (2- (3- (1,1-Dimethylethoxy) -3-oxo-l-propenyl)phenyl) -1,4-di-hydr o -2,6- dime thyl - 3,5 -pyr idindicarboxylsyrediethyles ter

En suspension af 0,2 g mellemprodukt 5 og 0,07 g kaliumcarbonat i 25 5 ml N,N-dimethylformamid blev behandlet med 0,14 g tert.butylbromid og omrørt ved stuetemperatur i 20 timer. Blandingen blev hældt i vand og ekstraheret med ethylacetat, vasket grundigt med vand og tørret over Na2S04· Afdampning af opløsningsmidlet gav en olie, som blev

DK 165949 B

23 krystalliseret af petroleumsether, hvilket gav 0,005 g af titelforbindelsen som et hvidt fast stof, smeltepunkt 173-175eC.

EKSEMPEL 8 (Z)-4-(2-(3-(l,l - Dime thylethoxy) - 3 - oxo -1 -propeny 1) phenyl) -1,4-di-5 hydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridindicarboxylsyrediethylester

En opløsning af 1 g af forbindelsen ifølge eksempel 1 i 250 ml di-chlormethan blev deoxygeneret med en nitrogenstrøm i 3 minutter og henstod derefter under nitrogenatmosfære i dagslys i 2 uger. Opløsningen blev derefter inddampet, og det faste stof blev omkrystallise-10 ret to gange af benzin/diethylether (9:1). Det vundne hvide faste stof (0,2 g) blev elueret 5 gange på en silicagelplade (CR2CI2), hvilket gav en farveløs olie. Krystallisation af petroleumsether/-diethylether (9:1) gav 0,05 g af titelforbindelsen som et hvidt fast stof, smeltepunkt 143-145°C.

15 TLC (methylenchlorid/ethylacetat 9:1) Rf «= 0,40.

EKSEMPEL 9 9a. (E)-4-(2-(3- (2,6-Dimethyl-4-heptyloxy) -3-oxo-l-propenyl)phen- yl) -1,4- dihydro -2,6- dimethyl -3,5 -pyr idindicarboxylsyrediethyl -ester 20 En suspension af 2 g mellemprodukt 5, 1,6 g 2,6-dimethyl-4-heptyl-methansulfonat og 40 g kaliumcarbonat i 30 ml dimethylformamid blev omrørt ved 60eC i 12 timer. Blandingen blev hældt i vand og ekstraheret med ethylacetat, vasket grundigt med vand og tørret over Na2S04> Afdampning af opløsningsmidlet gav 3 g af en rå olie, som 25 blev elueret på en silicagelsøjle (diethylether/petroleumsether 8:2), hvilket gav 0,66 g af titelforbindelsen som et hvidt fast stof, smeltepunkt 49-52°C.

TLC (petroleumsether/ethylacetat 6:4) Rf - 0,45.

DK 165949 B

24 På lignende måde blev der fremstillet: 9b. (E)-4-(2-(3-(2-Methylcyclohexyloxy)-3-oxo-l-propenyl)phenyl)- 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridindicarboxylsyrediethyl-ester, smeltepunkt 165-166°C. TLC (methylenchlorid/ethylacetat 5 8:2) Rf - 0,55, ud fra mellemprodukt 5 og 2-methylcyclohexyl- methansulfonat.

EKSEMPEL 10 (E)-4-(2-(3-(l,1-Dimethylethoxy)-3-oxo-1-propenyl)phenyl)-1,4-di-hydro-2,6-diethyl-3,5-pyridindicarboxylsyrediethylester 10 En opløsning af 3,2 g mellemprodukt la i 25 ml ethanol blev afkølet til 0eC, hvorefter der tilsattes 2 ml trifluoreddikesyre efterfulgt af en opløsning af 10 g ethyl-3-aminocrotonat i 25 ml ethanol. Blandingen blev omrørt ved 0°C i 1 time og blev derefter hældt i vand og neutraliseret med 10%'s natriumhydrogencarbonat og ekstraheret med 15 ethylacetat. Ben organiske fase blev vasket med 10%'s saltsyre og derefter med vand og blev tørret over Na2S0^. Afdampning af opløsningsmidlet gav en olie, som blev elueret på en silicagelsøjle (gradient ether/benzin 3:7-7:3), hvilket gav 2 g af titelforbindelsen som et bleggult fast stof, smeltepunkt 154-155°C.

20 TLC (petroleumsether/ethylacetat i:l) Rf = 0,65.

EKSEMPEL 11 (E) -4- (2-(3- (1,1-Dimethylethoxy) -3-oxo-l-propenyl)phenyl) -1,4-di-hydro -2,6- dimethyl -3,5 -pyridindicarboxylsyrediethyles ter a) En blanding af 171,5 g mellemprodukt 7, 67,0 g tert.butylacrylat, 25 97,6 g tributylamin, 0,94 g palladiumacetat og 4,4 g triphenylphos- phin i 200 ml dimethylformamid blev opvarmet til 110°C i 24 timer under nitrogen. Blandingen blev derefter afkølet, katalysatoren blev

DK 165949B

25 fjernet ved filtrering, og det organiske opløsningsmiddel blev afdam-pet til tørhed. Remanensen blev opløst i 700 ml acetone, og den resulterende opløsning blev under kraftig omrøring dråbevis sat til 8000 ml af en 0,52's opløsning af saltsyre. Det faste stof blev op-5 samlet ved filtrering, vasket med vand og petroleumsether og tørret under vakuum ved 60eC, hvilket gav et gult fast stof. Det faste stof blev omkrystalliseret to gange af 500 ml ethylacetat, hvilket gav 100 g af titelforbindelsen, smeltepunkt 174-175"C.

TLC (dichlormethan/ethylacetat 8:2) Rf — 0,48.

10 b) På lignende måde gav 91 g mellemprodukt 8 og 33 g tert.butyl-acrylat 46 g af titelforbindelsen.

EKSEMPEL 12 (E)-4- (2- (3- (1,1-Dimethylethoxy) - 3-oxo-l-propenyl)phenyl) -1,4-di-hydro -2,6- dimethyl -3,5- pyridindicarboxylsyredie thy les ter 15 En opløsning af 19,5 g ethyl-3-aminocrotonat i 75 ml absolut ethanol blev sat til en blanding af 11,6 g (E)-tert.butyl-2-formylcinnamat og 11,4 g trifluoreddikesyre i 90 ml absolut ethanol ved fra -10eC til 0eC. Blandingen henstod i 1,5 time i dette temperaturområde, hvorefter der blev tilsat 150 ml 82's vandigt natriumhydrogencarbonat.

20 Produktet blev ekstraheret med 3 x 200 ml tert .buty lmethy le ther, og de kombinerede ekstrakter blev vasket med 2 x 150 ml vand og tørret (MgSO^). Filtrering efterfulgt af afdampning af opløsningsmiddel gav en olie, som blev tritureret med 50 ml petroleumsether og derefter filtreret, hvilket gav et granulært fast stof. Krystallisation af 25 30 ml ethylacetat gav 8,5 g af titelforbindelsen, smeltepunkt 174- 175eC.

EKSEMPEL 13

DK 165949B

26 (E) -4- (2- (3- (1,1-Dimethylethoxy) -3-oxo-l-propenyl)phenyl)-l,4-di-hydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridindicarboxylsyremethylethy lester 1,13 g ethyl-3-aminocrotonat og 2,9 g mellemprodukt 9 i 20 ml ethanol 5 blev opvarmet under tilbagesvaling i 13 timer. Opløsningsmidlet blev af dampet, og den resterende olie blev oprenset ved søjlechromatografi (gradient benzin/ethylacetat 7:3-1:1), hvilket gav 0,42 g af titelforbindelsen som et hvidt fast stof, smeltepunkt 165-167“C.

EKSEMPEL 14 10 Farmaceutiske præparater a) Tabletter (I) mg/tablet

Aktiv bestanddel 1 15 Polyvinylpyrrolidon (PVP) 20

Lactose B.P. 127

Magnesiumstearat B.P. 2

Komprimeringsvægt 150 20 Lægemidlet granuleres med en opløsning af PVP i ethanol, blandes med excipienserne og komprimeres under anvendelse af passende stempler.

(II) mg/tablet

Aktiv bestanddel 1 25 Mikrokrystallinsk cellulose BPC 40

Lactose B.P. 100

Natriumcarboxymethylcellulose 8

Magnesiumstearat B.P. 1 30 Komprimeringsvægt 150

DK 165949B

27 Lægemidlet sigtes gennem en hensigtsmæssig sigte, blandes med exci-pienseme og komprimeres under anvendelse af passende stempler.

Der kan fremstilles tabletter med andre styrker ved at ændre komprimeringsvægten og anvende passende stempler. Tabletterne kan film-5 overtrækkes med hensigtsmæssige filmdannende materialer, fx methyl-cellulose, ethylcellulose eller hydroxypropylmethylcellulose, under anvendelse af standardteknikker. Alternativt kan tabletterne være sukkerovertrukne.

b) Bløde gelatinekapsler 10 mg/kapsel

Aktiv bestanddel 1

Polyethylenglycol (PEG) 400 199 15 Påfyldningsvægt 200 Lægemidlet opløses i PEG 400 under omrøring, og blandingen fyldes i bløde gelatinekapsler under anvendelse af en hensigtsmæssig påfyldningsmaskine. Der kan fremstilles andre doser ved at ændre påfyldningsvægten og om nødvendigt kapselstørrelsen for at tilpasse denne 20 ændring i påfyldningsvægt.

I de ovenfor anførte farmaceutiske eksempler er den aktive bestanddel én eller flere forbindelser med den almene formel I, men er fortrinsvis 4-(2-(3-(l,l-dimethylethoxy)-3-oxo-l-propenyl)phenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridindicarboxylsyrediethylester, og især 25 E-isomeren deraf.

Claims

5. I /Co2r2 • · I 1 • · B / \ / \ Ri* N R i hvor Rj[ og R4 uafhængigt af hinanden betegner alkyl, R2 og R3 uafhængigt af hinanden betegner en ligekædet eller forgrenet ^-alkylkæde, som kan være substitueret med 10 C^_3-alkoxy, og R5 betegner ligekædet eller forgrenet j^*alkyl eller C5 - g -cycloalkyl, som kan være substitueret med alkyl.
2. Forbindelser ifølge krav 1, 15 kendetegnet ved, at Rj_ og R4 uafhængigt af hinanden betegner methyl eller ethyl.
3. Forbindelser ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at både Rj^ og R4 betegner methyl.
4. Forbindelser ifølge et hvilket som helst af kravene 1-3, 20 kendetegnet ved, at R2 og R3 uafhængigt af hinanden betegner grupper valgt blandt methyl, ethyl, isopropyl, isobutyl, tert.butyl, methoxyethyl eller propoxyethyl.
5. Forbindelser ifølge et hvilket· som helst af kravene 1-4, kendetegnet ved, at R5 betegner ligekædet eller forgrenet 25 ^-alkyl eller ^-cycloalkyl, som kan være substitueret med alkyl. DK 165949B 29
6. Forbindelser ifølge et hvilket som helst af kravene 1-5, kendetegnet ved, at R5 betegner isopropyl, tert. butyl, 2.6- dimethyl-4-heptyl, octyl eller cyclohexyl, eller cyclohexyl substitueret med methyl.
7. Forbindelser ifølge et hvilket som helst af kravene 1-6, kendetegnet ved, at Rj^ og R4 betegner methyl, R2 og R3 uafhængigt af hinanden betegner methyl, ethyl, isopropyl, isobutyl, propoxyethyl eller methoxyethyl, og R5 betegner isopropyl, tert.-butyl, 2,6-dimethyl-4-heptyl, octyl eller cyclohexyl, eller cyclo-10 hexyl substitueret med methyl.
8. Forbindelser ifølge et hvilket som helst af kravene 1-7, kendetegnet ved, at R5 betegner tert.butyl.
9. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er 4-(2-(3-(1, 1-dimethylethoxy)-3-15 oxo -1 - propeny 1) phenyl )-1,4- dihydro -2,6- dimethyl -3,5 -py r idindicar - boxylsyrediethylester.
10. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er valgt blandt 4-(2-(3-(1,1- dimethylethoxy) - 3 - oxo -1 -propenyl) phenyl) -1,4- dihydro -20 2,6- dimethyl -3,5 -pyr idindicarboxylsyre - 3 -methyles ter- 5 - ( 2 -methyl - propylJester; 4- (2- (3- (1,1-dimethylethoxy) -3-oxo-1-propenyl)phenyl) -1,4-dihydro- 2.6- dimethyl-3,5-pyridindicarboxylsyredimethylester; og 4-(2-(3-(1,1- dimethylethoxy) - 3 - oxo -1 -propenyl) phenyl) -1,4- dihydro - 25 2,6-dimethyl-3,5-pyridindicarboxylsyre-3-methylester-5-ethylester.
11. Forbindelse ifølge et hvilket som helst af kravene 1-10, kendetegnet ved, at den foreligger i form af E-isomeren.
12. Fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse med den almene formel I ifølge krav 1, 30 kendetegnet ved, at DK 165949 B 30 a) en forbindelse med den almene formel II, hvor Rj_, R2 og R5 har den i krav 1 anførte betydning, omsættes med en aminoester med den almene formel III, hvor R3 og R4 har den i krav 1 anførte betydning, Λ • · Ϊ l chco2r3 I ch=chco2r5 h2n— jjH R2°2C—f rl—C=0 XI III 5 b) et aldehyd med den almene formel IV omsættes med en aminoester med den almene formel III og en ketoester med den almene formel V, hvor de respektive grupper R5, R4, R3, R2 og R^ har den i krav 1 anførte betydning, Λ ί I *\ ff\ /HCO2R3 /CH 2C0 2R 2 • ch=chco2r5 h2n—C 0=c CHO \j, IV III V 10 c) der fremstilles forbindelser med den almene formel I, hvor R^ og R4 er ens, og R2 og R3 er ens, ved at omsætte aldehydet med den almene formel IV med 1) en aminoester med den almene formel III eller 2) en ketoester med den almene formel V i nærværelse af et ammoniumsalt, 15 d) den tilsvarende syre med den almene formel IA DK 165949B 31 Λ ΐ i ^•-ch=chco2h R3°2Cx /x /COjRj IA • · «/ Y \t hvor Rj_f R2, R3 og R4 er som defineret i krav 1, esterificeres, 5 e) der fremstilles en E-isomer med den almene formel I ved at omsatte en forbindelse med den almene formel VI, hvor R^, R2, R3 og R4 har den i krav 1 anførte betydning, og Hal betegner brom eller iod, med en acrylester med den almene formel VII CH2=CHC02R5 VII 10. nærværelse af et palladiumsalt og en organisk base, A • · I II • · Y '«al VI R3®2^ yC02R2 j i r/ Y Xrx f) en forbindelse med den almene formel XI, hvor R^, R2, R3 og har den i krav 1 anførte betydning, omsættes med en triphenylphosphoran med den almene formel IX, hvor R5 har den i krav 1 anførte betydning, DK 165949B 32 A • · « i \ //*“CH T Ph3P=CHC0,R5 R302C 1 C02R2 1 3 2 \ / \ / 2 2 IX • · r/ Y \ XI g) der fremstilles Z-isomeren af en forbindelse med den almene formel I ved at bestråle en opløsning af den tilsvarende E-isomer med den 5 almene formel I.
13. Farmaceutisk præparat, kendetegnet ved, at det indeholder en forbindelse ifølge krav 1 sammen med en farmaceutisk, acceptabel bærer eller diluent.
14. Præparat ifølge krav 13, 10 kendetegnet ved, at det foreligger i en form, der er egnet til oral, sublingual, transdermal, parenteral eller rektal administration.
15. Præparat ifølge krav 14 til oral administration i form af en tablet eller kapsel.
16. Præparat ifølge krav 15, kendetegnet ved, at det indeholder en dosis på 0,01-50 mg aktiv bestanddel.