CS9100123A2 - Method of alkylated oxindole derivatives' stereoselective synthesis - Google Patents
Method of alkylated oxindole derivatives' stereoselective synthesis Download PDFInfo
- Publication number
- CS9100123A2 CS9100123A2 CS91123A CS12391A CS9100123A2 CS 9100123 A2 CS9100123 A2 CS 9100123A2 CS 91123 A CS91123 A CS 91123A CS 12391 A CS12391 A CS 12391A CS 9100123 A2 CS9100123 A2 CS 9100123A2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- oxindole
- solvent
- formula
- mixture
- enantiomers
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 49
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title claims abstract description 26
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title claims abstract description 26
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 title claims abstract description 24
- 125000004095 oxindolyl group Chemical class N1(C(CC2=CC=CC=C12)=O)* 0.000 title description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 43
- 150000005623 oxindoles Chemical class 0.000 claims abstract description 33
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 31
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 claims abstract description 30
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 25
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 24
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 19
- 150000007960 acetonitrile Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims abstract description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 claims abstract description 4
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 62
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 58
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 33
- PCKPVGOLPKLUHR-UHFFFAOYSA-N OH-Indolxyl Natural products C1=CC=C2C(O)=CNC2=C1 PCKPVGOLPKLUHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- JYGFTBXVXVMTGB-UHFFFAOYSA-N indolin-2-one Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)CC2=C1 JYGFTBXVXVMTGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical group CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 22
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 19
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims description 19
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 18
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 17
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 claims description 13
- -1 primary amine enantiomers Chemical class 0.000 claims description 12
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 12
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 claims description 11
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 11
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 11
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 10
- YONLFQNRGZXBBF-ZIAGYGMSSA-N (2r,3r)-2,3-dibenzoyloxybutanedioic acid Chemical compound O([C@@H](C(=O)O)[C@@H](OC(=O)C=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 YONLFQNRGZXBBF-ZIAGYGMSSA-N 0.000 claims description 9
- RENMDAKOXSCIGH-UHFFFAOYSA-N Chloroacetonitrile Chemical compound ClCC#N RENMDAKOXSCIGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 claims description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052794 bromium Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N monobenzene Natural products C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- REXUYBKPWIPONM-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetonitrile Chemical compound BrCC#N REXUYBKPWIPONM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VODKOOOHHCAWFR-UHFFFAOYSA-N 2-iodoacetonitrile Chemical compound ICC#N VODKOOOHHCAWFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 3
- 239000000178 monomer Substances 0.000 claims description 3
- 239000008096 xylene Substances 0.000 claims description 3
- WMJNKBXKYHXOHC-PMACEKPBSA-N (2S,3S)-2,3-dihydroxy-2,3-bis(2-methylbenzoyl)butanedioic acid Chemical compound C=1(C(=CC=CC1)C(=O)[C@]([C@](C(=O)O)(O)C(=O)C=1C(=CC=CC1)C)(O)C(=O)O)C WMJNKBXKYHXOHC-PMACEKPBSA-N 0.000 claims description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 claims description 2
- 229960001270 d- tartaric acid Drugs 0.000 claims description 2
- 125000002560 nitrile group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- NPRYCHLHHVWLQZ-TURQNECASA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynylpurin-8-one Chemical compound NC1=NC=C2N(C(N(C2=N1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C NPRYCHLHHVWLQZ-TURQNECASA-N 0.000 claims 1
- 229940054051 antipsychotic indole derivative Drugs 0.000 claims 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 claims 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims 1
- PIJVFDBKTWXHHD-HIFRSBDPSA-N physostigmine Chemical compound C12=CC(OC(=O)NC)=CC=C2N(C)[C@@H]2[C@@]1(C)CCN2C PIJVFDBKTWXHHD-HIFRSBDPSA-N 0.000 abstract description 13
- PIJVFDBKTWXHHD-UHFFFAOYSA-N Physostigmine Natural products C12=CC(OC(=O)NC)=CC=C2N(C)C2C1(C)CCN2C PIJVFDBKTWXHHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 11
- 229960001697 physostigmine Drugs 0.000 abstract description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 abstract description 9
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 3
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 abstract description 3
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 abstract description 3
- XEEBADQXIMNBQG-UHFFFAOYSA-N 3-(2-aminoethyl)-5-methoxy-1,3-dimethyl-2-indolone Chemical compound COC1=CC=C2N(C)C(=O)C(C)(CCN)C2=C1 XEEBADQXIMNBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 31
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 29
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 15
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 14
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 6
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 6
- 125000003963 dichloro group Chemical group Cl* 0.000 description 6
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 6
- 102000012440 Acetylcholinesterase Human genes 0.000 description 5
- 108010022752 Acetylcholinesterase Proteins 0.000 description 5
- 229940022698 acetylcholinesterase Drugs 0.000 description 5
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 5
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 5
- OEFXMHVYDQGQRW-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-1,3-dimethyl-3h-indol-2-one Chemical compound COC1=CC=C2N(C)C(=O)C(C)C2=C1 OEFXMHVYDQGQRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 4
- JMRWLRFPUMZEGA-UHFFFAOYSA-N 5-ethoxy-1,3-dimethyl-3h-indol-2-one Chemical compound CCOC1=CC=C2N(C)C(=O)C(C)C2=C1 JMRWLRFPUMZEGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YLEIFZAVNWDOBM-ZTNXSLBXSA-N ac1l9hc7 Chemical compound C([C@H]12)C[C@@H](C([C@@H](O)CC3)(C)C)[C@@]43C[C@@]14CC[C@@]1(C)[C@@]2(C)C[C@@H]2O[C@]3(O)[C@H](O)C(C)(C)O[C@@H]3[C@@H](C)[C@H]12 YLEIFZAVNWDOBM-ZTNXSLBXSA-N 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 3
- 239000012069 chiral reagent Substances 0.000 description 3
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 description 3
- KMPWYEUPVWOPIM-LSOMNZGLSA-N cinchonine Chemical compound C1=CC=C2C([C@@H]([C@H]3N4CC[C@H]([C@H](C4)C=C)C3)O)=CC=NC2=C1 KMPWYEUPVWOPIM-LSOMNZGLSA-N 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- SEZFNTZQMWJIAI-FLIBITNWSA-N (3z)-3-(1h-pyrrol-2-ylmethylidene)-1h-indol-2-one Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2\C1=C\C1=CC=CN1 SEZFNTZQMWJIAI-FLIBITNWSA-N 0.000 description 2
- ADHRNTVGCXNYKM-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethyl-5-phenylmethoxy-3h-indol-2-one Chemical compound C1=C2C(C)C(=O)N(C)C2=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 ADHRNTVGCXNYKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 2
- 125000006283 4-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Cl)C([H])([H])* 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- KMPWYEUPVWOPIM-UHFFFAOYSA-N cinchonidine Natural products C1=CC=C2C(C(C3N4CCC(C(C4)C=C)C3)O)=CC=NC2=C1 KMPWYEUPVWOPIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 125000006575 electron-withdrawing group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 2
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 2
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 2
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 2
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 2
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- HBENZIXOGRCSQN-VQWWACLZSA-N (1S,2S,6R,14R,15R,16R)-5-(cyclopropylmethyl)-16-[(2S)-2-hydroxy-3,3-dimethylpentan-2-yl]-15-methoxy-13-oxa-5-azahexacyclo[13.2.2.12,8.01,6.02,14.012,20]icosa-8(20),9,11-trien-11-ol Chemical compound N1([C@@H]2CC=3C4=C(C(=CC=3)O)O[C@H]3[C@@]5(OC)CC[C@@]2([C@@]43CC1)C[C@@H]5[C@](C)(O)C(C)(C)CC)CC1CC1 HBENZIXOGRCSQN-VQWWACLZSA-N 0.000 description 1
- PHDIJLFSKNMCMI-ITGJKDDRSA-N (3R,4S,5R,6R)-6-(hydroxymethyl)-4-(8-quinolin-6-yloxyoctoxy)oxane-2,3,5-triol Chemical compound OC[C@@H]1[C@H]([C@@H]([C@H](C(O1)O)O)OCCCCCCCCOC=1C=C2C=CC=NC2=CC=1)O PHDIJLFSKNMCMI-ITGJKDDRSA-N 0.000 description 1
- KIUPCUCGVCGPPA-UHFFFAOYSA-N (5-methyl-2-propan-2-ylcyclohexyl) carbonochloridate Chemical compound CC(C)C1CCC(C)CC1OC(Cl)=O KIUPCUCGVCGPPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOCWWLLFHKDFLF-KFGLDPKJSA-M (s)-[(2r,4s,5r)-5-ethenyl-1-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan-2-yl]-quinolin-4-ylmethanol;bromide Chemical compound [Br-].C([C@H]([C@H](C1)C=C)C[C@@H]2[C@@H](O)C=3C4=CC=CC=C4N=CC=3)C[N+]21CC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 LOCWWLLFHKDFLF-KFGLDPKJSA-M 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRUQXVDEQZLXLV-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-2H-quinoline Chemical class C1C=CC2=CC=CC=C2N1CC1=CC=CC=C1 JRUQXVDEQZLXLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006512 3,4-dichlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C(Cl)C(Cl)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- HHOZZJAEPUKRFG-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethylindol-2-one Chemical compound CC1=CC=CC2=NC(=O)C(C)=C21 HHOZZJAEPUKRFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQEJHQSYYPLDIS-UHFFFAOYSA-N 3-(2-aminoethyl)-1,3-dimethylindol-2-one Chemical class C1=CC=C2N(C)C(=O)C(C)(CCN)C2=C1 DQEJHQSYYPLDIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHTXNUDQFUSONG-UHFFFAOYSA-N 3-(ethylamino)-5-methoxy-1,3-dimethylindol-2-one Chemical compound C1=C(OC)C=C2C(NCC)(C)C(=O)N(C)C2=C1 LHTXNUDQFUSONG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006279 3-bromobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(Br)=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006281 4-bromobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Br)C([H])([H])* 0.000 description 1
- WACZNIFFIOJKHL-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-3,4-dimethylindol-2-one Chemical compound CC=1C2=C(C(N=C2C=CC1OC)=O)C WACZNIFFIOJKHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010009685 Cholinergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000003098 Ganglion Cysts Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 1
- 102000014415 Muscarinic acetylcholine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050003473 Muscarinic acetylcholine receptor Proteins 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 244000046052 Phaseolus vulgaris Species 0.000 description 1
- 229910019020 PtO2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- PIJVFDBKTWXHHD-DZGCQCFKSA-N [(3as,8br)-3,4,8b-trimethyl-2,3a-dihydro-1h-pyrrolo[2,3-b]indol-7-yl] n-methylcarbamate Chemical compound C12=CC(OC(=O)NC)=CC=C2N(C)[C@H]2[C@]1(C)CCN2C PIJVFDBKTWXHHD-DZGCQCFKSA-N 0.000 description 1
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 1
- 102000034337 acetylcholine receptors Human genes 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 1
- YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N adams's catalyst Chemical compound O=[Pt]=O YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003403 autonomic nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 239000000064 cholinergic agonist Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000035602 clotting Effects 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940125890 compound Ia Drugs 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N ethyl Chemical compound C[CH2] QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000005562 fading Methods 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000001030 gas--liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000000415 inactivating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000006984 memory degeneration Effects 0.000 description 1
- 208000023060 memory loss Diseases 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 210000000715 neuromuscular junction Anatomy 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 1
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006505 p-cyanobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C#N)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- UQDJGEHQDNVPGU-UHFFFAOYSA-N serine phosphoethanolamine Chemical compound [NH3+]CCOP([O-])(=O)OCC([NH3+])C([O-])=O UQDJGEHQDNVPGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNAANXDKBXWMLN-UHFFFAOYSA-N sibutramine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C1(C(N(C)C)CC(C)C)CCC1 UNAANXDKBXWMLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- SFVFIFLLYFPGHH-UHFFFAOYSA-M stearalkonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 SFVFIFLLYFPGHH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000011915 stereoselective alkylation Methods 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 210000000225 synapse Anatomy 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012485 toluene extract Substances 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000017105 transposition Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/32—Oxygen atoms
- C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Inorganic Compounds Of Heavy Metals (AREA)
Description
- 1 - Ό X> ro <a· c
Způsob stereoselektivní syntézy alkylávaných oxindolových < ť » ·— Λ derivátů
Oblast techniky
Vynález' se týká způsobu stereoselektivní syntézy alkylo-vaných oxindolových derivátů, zejména enantiomerů nitrilů aprimárních aminů, které se užívají pro syntézu (+)-fysostig-minu a (-)-fysostigminu.
Dosavadní stav techniky
Cholinergní nervový systém je možno nalézt v centrálnímnervovém systému (CNS), v autonomním nervovém systému a vkosterním motorickém systému. Nervovým přenašečem ve všechgangliích je adetylcholin (ACh), stejně jako v nervosvalovýchspojích a v postganglionárních synapsích cholinergního nervo-vého systému. Acetylcholin je excitační látka, která se vážena nikotinové i muskarinové receptory.
Acetylcholinesteráza (AChE) je enzym, který hydrolyzujeá tím inaktivuje ACh po jeho vazbě na receptor. Tento enzymje přítomen ve všech periferních i centrálních spojíách a vněkterých buňkách.
Za určitých okolností je žádoucí podráždit acetylcholi-nové receptory. jeden z těchto postupů zahrnuje použití ne-přímých agonistů, například anticholinesterázových látek,které působí inhibici hydrolýzy ACh působením AChE. V přípa-dě, že je blokována AChE a tím i destrukce uvolněného ACh,dojde k vyšší hladině nervového přenašeče a tím i ke zvýšenébiologické odpovědi. Alkaloid fysostigmin, který je možnoizolovat ze semen určitého druhu fazole (Calabar) je zvláštěúčinný jako anticholinesterázová látka, která má vysokouafinitu pro AChE a je schopna působit její inhibici po dlou-hou dobu. 2
Degenerace cholinergních drah v CNS a výsledný vznikzjevných nepravidelností v uspořádání nevových buněk můžebýt hlavní příčinou senilní demence Alzheimerova typu. Totoonemocnění vede k poatupnému slábnutí paměti a naučenýchfunkcí. Vzhledem k tomu, že průměrný věk populace stoupá,stoupá také výskyt Alzheimerovy choroby a je nutné tentopeoblémřešit.
Bylo již navrhováno použití cholinergních agonistů, na-příklad anticholinesterázových látek při léčbě Alzheimerovychoroby. Toto léčení však nebylo uspokojivé. Bylo by protozapotřebí nalézt nové typy látek, vhodné pro léčbu uvedenéhoonemocnění.
Enanciomery fysostigminu a podobných farmaceuticky účin-ných sloučenin, například sloučenin podle US patentového spi-su č. 4 791 107 jsou v současné době zkoušeny jako prostředkypro léčbu Alzheimerovy choroby. Aby bylo možno zajistit vyso-kou účinnost, je nutno zajistit stereoselektivní syntézu enan-ciomeru. Specificky jde o (-)-fysostigmin. Obecné postupy jižbyly navrženy, je však nutno získat S- nebo (-)-formy.
Bylo zjištěno, že 1,3-dimethyl-5-methoxyoxindolylethyl-amin, jinak také uváděný jako 3-(-2-aminoethyl)-l,3-dihydro--1,3,dimethyl-5-methoxy-2H-indol-2-on je cenným meziproduk-tem pro výrobu (-)-fysostigminu. Tento amin je možno získatběžným způsobem, obvykle se tvoří racemická směs. Rozdělenímtéto směsi na složku R a S je pak možno získat (+)- a také(-)-fysostigmin.
Stereoselektivní syntéza aminů a jejich prekursorů bymělo určité výhody. Takový postup by snížil nebo vyloučilnutnost dělení směsí enanciomerů. Stereoselektivní syntézy,katalyzované enzymy jsou vysoce selektivní, avšak neenzymatic-ké postupy mají široké rozmezí selektivity. Výsledky jsou ne-předvídatelné a je velmi obtížné dosáhnout požadovaných vý-sledků . 3 Λ·?.-::,.;..
Bylo by tedy zapotřebí nalézt chemické postupy pro získá-ní enanciomerů fysostigminu a podobhých látek. Bylo by takézapotřebí mít k dispozici postupy pro asymetrickou syntézu me-ziproduktů. Postup by měl umožnit získání vysoce čistých mezi-produktů. Měl by být snadno proveditelný a měl by využívat snad-no dostupných reakčních činidel.
Podstata vynálezu
Podstata vynálezu spočíváve způsobu stereoselektivní syntézyalkylovaných oxindolových derivátů, postup spočívá v tom, že seuvede do reakce racemický oxindol obecného vzorce 1
kde R znamená methyl, eth^J a benzyl,
s alespoň jedním ekvivalentem halogenovaného acetonitrilu zeskupiny chloracetonitril, bromacetonitril a jodacetonitril. Re-akce se provádí v bifasické reakční směsi s vodnou fází, kteráobsahuje silnou anorganickou bázi, jako deprotonační činidlo afázi rozpouštědla, která obsahuje organické rozpouštědlo prooxindol. Bifazická reakční směs obsahuje katalytické množstvísubstituované N-benzylcinchoniniové nebo chinidiniové sloučeninyobecného vzorce I 4
(I)
nebo substituované N-benzylcinchodiniové nebo chininiovésloučeniny obecného vzorce II
(II) kde R1 r2
X
Y znamená vinyl nebo ethyl, znamená atom vodíku nebo methoxyskupinu, znamená atom chloru nebo bromu, se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, chloru, bromu,fluoru, trifluormethylové skupiny a nitrilové skupiny,znamená celé číslo 1, 2, 3, 4 nebo 5. 5-alkoxy-2,3-dihydro-l,3-dimethyl-2-oxo-lH-indol-3--acetonitrily, které se tvoří při provádění způsobu podle 5 vynálezu se pak dále redukují na odpovídající aminy, kteréje možno užít při syntéze stereospecifických forem fysostig--minu a podobných látek. Zejména S-forma 1,3-dimethy 1-5-rnetho-xyoxindolylethylaminu je vhodná pro výrobu (-)-fysostigminu.
Vynález bude podrobněji popsán v souzvislosti s reakčnímschématem pro asymetrickou syntézu alkylovaných oxindolůobecných vzorců 2a a 2b a přeměny těchto látek na primárníaminy 3a a 3b, v nichž R má svrchu uvedený význam. Primárníaminy je možno užít zejména k výrobě enanciomerů s farmaceutic-kým účinkem.
Asymetrická syntéza podle vynálezu zahrnuje přeměnuachirálního substrátu na chirální produkt při použití chirál-ního reakčního činidla. Prochirální funkce slouží jako pre-kursor pro chirální produkt v průběhu reakce. Při popisuzpůsobu podle vynálezu bude použito následujícího názvosloví.
Pod pojmem "asymetrická syntéza" se rozumí syntéza, přiníž se v průběhu reakce zavádí do molekuly asymetrický atomrPři provádění způsobu podle vynálezu jde například o reakci,při níž se achirální jednotka v molekule substrátu převádípomocí chirálního reakčního činidla na chirální jednotku ta-kovým způsobem, že stereoisomerní produkty jsou získávány vnestejném množství.
Pod pojmem "enancioselektivní syntéza" se rozumí synté_2za, při níž je možno získat jeden z enanciomerů s danou struk-turou ve velké převaze ve srovnání s množstvím druhého z enan-ciomerů. Způsobem podle vynálezu se obvykle získá převažujícíenanciomer v množství 70 až 90, zvláště 85 až 88 % celkovéhoproduktu.
Pojmy "enanciomerní směs" a "směs enanciomerů" se uží-vají střídavě ve stejném významu a označují racemickou směsenanciomerů. Výraz zahrnuje také roztoky s obsahem obou enan-ciomerů s optickou otáčivostí (+) nebo (-) podle měřenípomocí polarimetru. 6
Pojmy "dělit" a "dělení" označují úplné nebo částečnéoddělení dvou enanciomerů 5-alkoxysubstituovaných 1,3-di-methy lindolylethylaminů , které se někdy také označují jako5-alkoxysubstituované 3-(2-aminoethyl)-l,3-dihydro-l,3-di-methyl-2H-indol-2-ony. Dělení bude dále podrobněji popsáno.Oba pojmy zahrnují také dělení, při němž se pouze jeden zenanciomerů získává v čistém stavu. Může také jít o určitýstupeň odděleni, při němž žádný z enanciomerů není úplněprostý druhého enanciomerů. Oddělení enanciomerů může nebonemusí být kvantitativní.
Plná čára ve tvaru klínu ve vzorcích znamená, že se substituent nachází nad rovinou kruhového systému.Přerušovaná čára ve formě klínu znamená, že se substituenty nacházejí pod střední rovinou kruhového systému.Například ve vzorci pro jeden z primárních aminů podle vyná-lezu se nachází methylová skupina v poloze 3 nad střední rovinou oxindolového kruhu, kdežto aminoethylová skupina se na-chází pod střední rovnou tohoto kruhu. To znamená, že methy-lová skupina a aminoethylová skupina jsou vzhledem k sobě na^.vzájem v poloze trans.
Stereoselektivní syntéza způsobem podle vynálezu můžebýt provedena podle přiloženého reakčního schématu. Oe zřejméže oxindol obecného vzorce 1, v němž R má svrchu uvedený vý-znam, může být alkylová halogenovaným acetonitrilem za pří-tomnosti chirálního katalyzátoru za vzniku enanciomerní smě-si, obsahující alkylované oxindoly obecných vzorců 2a a 2b,jde o (R)- a (S)-5-alkoxy-2,3-dihydro-l,3-dimethy1-2-oxo-lH-indol-3-acetonitrily. Bylo neočekávaně zjištěno, že jeden zalkylovaných oxindolů v reakčním produktu převažuje. Mimo tobylo rovněž nočekávaně zjištěno, že alkylované oxindoly obec-ných vzorců 2a a 2b se získávají v poměrně vysokém výtěžku.
Surovou enanciomerní směs, která obsahuje alkylovanéoxindoly 2a a 2b, je možno hydrogenovat za přítomnosti kata-lyzátoru za vzniku směsi, která obsahuje primární aminy 3a a - 7—
3b, které je možno společně vyjádřit jako ErI- a Esl-5--alkoxy-3- (2-aminoethyl )-l, 3-dihydro-l, 3-dimethyl-2H- in-dol-2-ony. Primární amin obecného vzorce 3a, v němž R znamená methylovou skupinu je důležitým meziproduktempři výrobě (-)-fysostigmin.
Primární amin by měl hýt přítomen v co nejčistšíformě optického isomeru, aby bylo možno získat vysoké vý-těžky a vysokou optickou čistotu fysostigminu a podobnýchsloučenin. Toho je možno dosáhnout tak, že se selektivněvysráží enanciomer vzorce 3a nebo 3b pomocí chirální kyse- liny vinné za vzniku soli s kyselinou vinnou obecnéhovzorce 4a nebo 4b. Jeden ze způsobů získání enanciomerníéměsi sloučeniny 3a a 3b bude podrobněji popsán.
Asymetrická syntéza podle vynálezu se provádí ste-reoselektivní alkylací oxindolu obecného vzorce 1
kde R se volí ze skupiny methyl (sloučenina la), ethyl (sloučenina lb), a benzyl (sloučenina 1c).
Oxindol obecného vzorce 1 je racemická směs a v této forměse užívá při provádění způsobu podle vynálezu. SmŠs jemožno získat synteticky podle publikace Julian a další, J. Chem. Soc., ££, 563 ~ 566 a 755 - 757 (1935) a podleUS patentového spisu č. 4 791 107. «»' - 8 -
Oxindol obecného vzorce 1 je možno selektivně pře-vést na enanciomerní směs, která obsahuje alkylované ox-indoly 2a a 2b při použití katalyzátoru pro přenos chirál-ní fáze. Příkladem mohou být katalyzátory, odvozené odsubstituovaných N-benzylcinchoniniumhalogenidů nebo -chinidinium halogenidů nebo N-benzylcinchonidiniumhalogenidůnebo chinidiniumhalogenidu. Reakce má velkou selektivnostvzhledem k získání enanciomerů.
Stereoselektivntf přeměna oxindolu obecného vzorce 1na enanciomerní směs, obsahující alkylované oxindoly obec-ných vzorců 2a a 2b se provádí tak, že se směs racemickéhooxindolu vzorce 1 a chirálního katalyzátoru míchá ve dvou-fázovém systému, který obsahuje silnou anorganickou bázi aorganické rozpouštědlo v atmosféře inertního plynu až dodovršení reakce. Chemickou přeměnu je možno sledovat ana-lýzou reakění směsi chromatografií, která prokáže tvorbualkylovaných oxindolů obecných vzorců 2a a 2b. Převahajednotlivých enanciomerů závisí na povaze použitého chi-rálního katalyzátoru.
Ch^rálním katalyzátorem pro selektivní přeměnuoxindolu 1 na alkylovaný oxindol 2a nebo 2b je substituo-vaná N-benzylcinchoniniová nebo chinidiniová sloučeninaobecného vzorce I
nebo substituovaná N-benzylcinchonidiniová nebo chinininová sloučenina obecného vzorce II
kde R^ znamená vinylový nebo ethylový zbytek, R^ znamená atom vodíku nebo methoxyskupinu, X znamená atom chloru nebo bromu, γ znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, chloru, bromu nebo fluoru, triflůormethyl nebo nitrilovouskupinu a n znamená celé číslo 1, 2, 3, 4 nebo 5.
Substituované N-benzylcinchoniniové sloučeniny asubstituované H-benzylchinidiniové sloučeniny je možnovyjádřit obecným vzorcem I, v němž znamená atom vodíkunebo methoxyskupinu. Substituované N-benzylcinchonidinio-vé a substituované N~benzylchininiové sloučeniny je možnovyjádřit obecným vzorcem II, v němž R2 znamená atom vodí-ku nebo methoxyskupinu. Výhodnými katalyzátory jsou slou-čeniny, v nichž Y znamená 3,4-dichlorovanou skupinu nebo4-triflůormethyl. Tyto katalyzátory je možno získat podlepublikace J. Org. Chem., 1987, 52, 4745 ~ 4752. Mimoto 10 - se tyto látky běžně dodávají (Fluka Chemical Co., Hanppau-ge, N. Y. 11788, nebo Chemical Dynamics Corporation, SouthPlainfield, M.J.). Všechny uvedené látky se užívají při asymetrickésyntéze podle vynálezu v, množství, dostatečném pro kata-lýzu reakce oxindolu a halogenovaného acetonitrilu k“zís-kání jednoho z enanciomerů alkylovaných oxindolů v převáž-ném množství vzhledem k dalšímu enanciomeru. Katalyzátorje například možno použít v množství 5 až 50 mol %, vzta-ženo na množství oxindólu obecného vzorce 1. Ve výhodnémprovedení se katalyzátor užívá v množství 10 až 15 mol %,vztaženo na oxindol vzorce 1.
Substituovaný N-benzylcinchoniniové a chinidiniovésloučeniny zajišiují získání alkylovaného oxindolu vzorce2a v přebytku, kdežto substituovaný N-benzylcinchonidiovéa chininiové sloučeniny poskytují v přebytku alkylovanýoxindol vzorce 2b v případě, že jsou užity v katalytickyúčinném množství. Je zřejmé, že asymetrickou syntézu podlevynálezu je možno provádět také za přítomnosti smáčedel,například prostředku Triton-X-400, podobný postup byl po-psán v US patentových spisech č. 4 578 509 a 4 605 761.
Alkylace oxindolu probíhá obvyklým mechanismem. Z tohoto důvodu bylo předpokládáno, že bude získána ra-cemická směs alkylovaných oxindolů. Bylo však zcela ne-očekávaně zjištěno, že alkylace je stereoselektivní aŽe je možno získat jeden z enanciomerů v přebytku, v zá-vislosti na volbě katalyzátoru. Mimoto se převažujícíenanciomer získá s vysokou chemickou čistotou, která jealespoň 60 %, obvykle 65 až 85 %, vztaženo na oxindolobecného vzorce 1.
Stereoselektivní syntéza způsobem podle vynálezuse provádí v bifasické reakční směsi, která je tvořena - 11 - fází organického rozpouštědla, která obsahuje racemickousměs oxindolu vzorce 1 a katalyzátoru a vodnou fází, která obsahuje silnou anorganickou bázi. Oxindol vzorce 1 akatalyzátor se rozpustí v aromatickém uhlovodíku jako vrozpouštědle. Je možno užít také halogenovaná aromatickánebo alifatická rozpouštědla. Typickým použitelným roz-pouštědlem je benzen, toluen, xylen, chlorbenzen a methylenchlorid. Je možno užít také směs rozpouštědel, napří-klad hexanu a cyklohexanu. Dobrých výsledků je možno do-sáhnout při použití technických rozpouštědel. Výhodnýmrozpouštědlem je toluen vzhledem k tomu, že reakění směss jeho obsahem poskytuje nejvyšší selektivitu alkylovaného oxindolu 2a nebo 2b, jak bude zřejmé z příkladovéčásti. Je však možno také optimalizovat selektivitu připoužití jiných rozpouštědel pomocí předběžných pokusů.
Vodná fáze reakění směsi obsahuje silnou anorga-nickou bázi, například hydroxid draselný, sodný nebolithný. Je rovněž možno užít technických látek při dosa-žení dobrých výsledků. Výhodnou baží je hydroxid sodný,protože je levný, dostupný a současně účinný.
Anorganická baze se užije v množství, které je dostatečné k podpoře účinku katalyzátoru v průběhu reakce.Bazická funkce působí jako deprotonační činidlo. Byloprokázáno, že koncentrace baze ve vodné fázi ovlivňujeselektivitu reakce. Koncentrace baze se pohybuje obvyklev rozmezí 25'až 50 % hmotnostních. Se snižující se kon-centrací baze se snižuje také selektivita pro některý zalkylovaných oxindolů.
Vodná fáze, která obsahuje anorganickou bázi byměla mít co nejmenší rozpustnost v organickém rozpouštědle s obsahem racemického oxindolu vzorce 1 a katalyzátortak, aby bylo možno udržet bifasickou reakční směs. Ob jemový poměr organické fáze k vodné fázi je obvykle V roz-mezí 3 : 1 až 10 : 1. Bylo prokázáno, že dobrých výsledk 12 je možno dosáhnout v reakční směsi, která obsahuje organic-kou fázi a vodnou fázi v objemovém poměru 5:1.
Organické rozpouštědlo a oxindol vzorce 1 v reakčnísměsi jsou přítomny obvykle v poměru 20 : 1 až 80 : 1,s výhodou 30 : 1 až 45 : 1 a zvláště 40 : 1. Jde o objemo-vý poměr organického rozpouštědla k hmotnosti oxindoluobecného vzorce 1. Álkylačním činidlem pro racemickou směs oxindoluobecného vzorce 1 může být halogenovaný acetonitril, kte-rý se volí ze skupiny chloracetonitril, bromacetonitril ajodacetonitril. Výhodným alkylačním činidlem je chloraceto-nitril, vzhledem k tomu, že poskytuje nejvyšší selektivitupro alkylované oxindoly vzorců 2a a 2b. Dobrých výsledků jemožno dosáhnout při použití technických materiálů.
Halogenovaný acetonitril se užije v množství alespoňjeden ekvivalent, s výhodou 1,1 až 1,5 ekvivalentu, vztaže-no na raeemickou směs oxindolu vzorce 1. Zvýšením množstvímalkylačního činidla vzhledem k oxindolu se obvykle poněkudzvýší výtěžek, avšak není možno dosáhnout vysokého zlepše-ní velkým zvýšením množství alkylačního činidla.
Stereoselektivní syntéza podle vynálezu se obvykleprovádí při teplotě 5 až 30 °C. Nižší teploty obvykle po-skytují vyšší selektivitu pro alkylované oxindoly vzorců2a a 2b, je však zapotřebí dbát toho, aby se při nižšíchteplotách nevyloučila anorganická baze z vodného roztoku.Výhodné teplotní rozmezí k provádění způsobu podle vynále-zu je 15 až 25 °C vhodná teplota je zvláště 20 °C.
Stereoselektivní syntéza alkylovaných oxindolůvzorců 2a a 2b je exothermní. Směs je možno chladitzevnitř nebo vně k udržení reakční teploty. Nutnost chla-zení je možno snížit tak, že se halogenovaný acetonitril - 13 přidává k bifasickě reakční směsi po částech, takže nedojdek příliš velkému zvýšení teploty.
Je žádoucí udržovat bifasickou reakční směs podinertním plynem k zábraně přístupu kyslíku k reakční směsi.Příkladem vhodného inertního plynu může být dusík, argon ahelium, výhodný je dusík z ekonomických důvodů.
Stereoselektivní syntézu podle vynálezu je možno pro-vádět za atmosférického tlaku, je třeba zabránit prováděnípři nižším než atmosférickém tlaku.
Bylo prokázáno, že alkylace racemické směsi oxindoluvzorce 1 probíhá velmi rychle. Při postupném přidávání alky-laěního ěinidla k bifasické reakění směsi je reakce obvykleukončena za 1 až 2 hodiny. Je možno užít i kratší doby,avšak pak je nutno směs chladit. Je možno užít také delšíreakční dobu, není tím však možno získat žádné zjevné vý-hody. V každém případě se alkylace provádí až do ukončení,což je možno sledovat plynovou chromatografií nebo jinýmvhodným způsobem. Aby bylo možno dosáhnout optimální selek-tivity pro alkylované oxindoly vzorců 2a a 2b, je vhodnéreakční směs míchat.
Bifasickou reakční směs je možno připravit následu-jícím způsobem. Racemická směs oxindolu vzorce 1 se roz-pustí v organickém rozpouštědle a k výslednému roztoku sepřidá katalyzátor. Pak se k organickému roztoku přidá vod-ný roztok anorganické baze a směs se míchá po dobu, dosta-tečnou pro vznik bifasické reakční směsi. Eýlo zjištěno,že stačí mírné míchání po dobu přibližně 10 minut. Haloge-novaný ácetonitril, který se užije jako alkylační činidlo,je možno přidat k bifasické reakční směsi. Pomalé přidává-ní alkylačního činidla zlepšuje selektivitu pro převažují-cí alkylovaný oxindol vzorce 2a nebo 2b. - 14 -
Optickou čistotu enanciomerů, získaných způsobempodle vynálezu je možno vyjádřit jako přebytek enanciome-ru v reakčním produktu, vyjádřený v procentech celkovéhomnožství enanciomerů v původním roztoku. Množství enancio-meru se obvykle vyjadřuje jako přebytek enanciomerů v pm>-centech, pro tuto hodnotu bude užito zkratky "% ee". Tutohodnotu je možno vypočítat podle vztahu
% ee = -ÍÍÁbiSli x 100([aHCbD kde [a] je koncentrace jednoho z enanciomerů a [b] je koncentrace druhého z enanciomerů. V úplné smési po rozdělení je přebytek enanciomerůroven hmotnostnímu množství veškerého přítomného materiálu,takže % ee a tím i optická čistota je 100 %, Koncentracekaždého z enanciomerů musí být vyjádřena stejným způsobema je možno ji vyjádřit jako % hmotnostní nebo molární vzhledem k tomu, že oba enanciomery mají stejnou molekulovouhmotnost.
Pro selektivní přeměnu oxindolu vzorce 1 na alkylova-ný oxindol vzorce 2a byla zkoušena řada substituovaných N--benzylcinchoniniových solí. Všechny reakce byly prováděnytak, že byla míchána směs 2,5 mmol oxindolu vzorce 1 s0,25 mmol příslušného katalyzátoru ve dvoufázovém systémus obsahem 8 ml 50# hydroxidu sodného a 20 ml toluenu poddusíkem 10 minut. Pak byl přidán stříkačkou roztok 2,75 mmolchloracetonitrilu ve 20 ml toluenu v průběhu 1 hodiny. Poskončeném přidávání byla reakční směs analyzována plynověkapalinovou chromatografií ke kontrole chemické přeměny.Přebytek enanciomerů vzorce 2a byl stanoven HPLC na sloup-ci Ghiralcel OD nebo Chiralcel OJ (Daicel Chemical IndustriesLtd.) a NMR-spektroskopií při použití tris-(3-(heptafluor-propylhydroxymethylen)-d-kafroleuropia (III) jako činidlopro chirální posun. Výsledky jsou shrnuty v tabulce I. - 15 -
Tabulka I
Asymetrická alkylace oxindolu vzorce 1 při použitíkatalyzátoru pro přenos chirální fáze
pokus i, katalyzátor % ee 2a H1 B2 Y X 1 vinyl H H Cl /3 2 vinyl H H Br 10 3 vinyl * H 2-F Br 5 4 vinyl H 2-CF3 Bř 4 5 vinyl H 2,6-Cl2 Br > 3 6 vinyl’ H 3~F Br 8 7 vinyl H 3-Br Br 48 8 vinyl’ H 4-Br Br 68 9 vinyl H 4-CF3x Br 72 10 vinyl H 4-CN Br ?2 11 vinyl H 3,4-Cl2 Cl 78 12 vinyl H 3,4-Cl? Br 77 £ vinyl H 3,4-C12xxx Cl 17 .XXXX 14 vinyl H 4-CF3 Br 61 15 ethyl H 4-CF3 Br 69 16 vinyl och3 H Br 39 17 vinyl. och3 3,4-Cl2 Br 77 - 16 -
Vysvětlivky k tabulce:
x - CF^BCNB xx je směs toluenu a hexanu v poměřu 1:1.
xxx 3,4-Cl2-BCNC xxxx je 25% hydroxid sodný. V případě, že byl katalyzátor substituován v poloze 3 a/nebo 4 benzylového kruhu skupinou, přitahující elektro-ny, například atomem bromu nebo chloru nebo trifluormethylo-vou skupinou došlo ke zvýšení % ee alkylovaného oxindoluvzorce 2a, jak je zřejmé z pokusů 7» 8, 9 a 12. Příčinoutohoto jevu je pravděpodobně tvorba soudržnějších iontovýchpárů v důsledku positivnějšího charakteru atomu dusíku vcinchoniniovém katalyzátoru. Skutečnost, že jde převážně oinduktivní účinek a nikoliv o resonanční účinek, je potvr-zováno nízkou hodnotou % ee, která byla získána v případěpoužití 4-kyanbenzylcinchoniniumbromidu v pokusu 10. Kata-lyzátory, substituované fluorem poskytovaly neočekávaněnízké hodnoty % ee z dosud nezjištěných příčin, jak je zřej-mé z pokusů 3 a 6. Jak bylo možno očekávat, bylo dosaženopři použití dihydrocinchoniniových katalyzátorů podobnéhovýsledku, jako při použití odpovídajících cinchoniniovýchsolí, jak je zřejmé z pokusů 9 a 15. Neočekávaně nízké hod-noty % ee bylo dosaženo při použití benzylchinidiniumbromi-du v pokusu 16. Nebylo možno pozorovat žádné další zlepšeníhodnoty % ee v přípádě, že benzylová skupina byla dále sub-stituována skupinami, přitahujícími elektrony, jak je zřejméz pokusu 17. Protisměrný iontový účinek bylo možno v mírnémstupni pozorovat v případě, že hodnota % ee byla nízká, na-příklad v pokusech 1 a 2. Při dostatečné velikosti uvedenéhodnoty již jev nebyl pozorován.
Obvykle není možno oddělit převažující alkylovanýoxindol od druhého oxindolu, vytvořeného při stereoselek-tivnť syntéze podle vynálezu. Z tohoto důvodu se surovásměs s obsahem alkylovaného oxindolu přímo užije v násle- - 17 - dujícím reakčním stupni, který zahrnuje přeměnu nitrilo-vých skupin alkylovaných oxindolů na odpovídající primár-ní aminy katalytickou redukcí za přítomnosti plynného vo-díku. Tento reakční stupeň je možno provádět obvyklým způ-sobem. Je například možno surový reakční produkt stereose-lektivní syntézy převést do vhodného rozpouštědla jakomethanolu, ethanolu nebo 2-propanolu. Výsledný roztok jemožno hydrogenovat za přítomnosti katalytického množstvíkovového katalyzátoru, například oxidu platičitého neboplatiny na uhlíku ve vodném nebo alkoholovém prostředí ne-bo v prostředí koncentrované kyseliny chlorovodíkové zavzniku směsi, která obsahuje primární aminy vzorců 3a a 3b.Katalyzátor se obvykle užije v množství 5 až 50 % hmotnost-ních. Reakce se provádí při teplotě 15 až 30 °C po dobu 1až 2 hodiny až do ukončení. Místo kyseliny chlorovodíkovéje možno užít jinou kyselinu, například sírovou, fosforeč-nou a bromovodíkovou. Pro primární aminy je hodnota % eepřibližně relativně stejná jako pro katalytickou redukcinitrilu.
Hodnotu % ee pro primární aminy vzorců 3a a 3b venanciomerní směsi je možno dále zlepšit dělením pomocíopticky aktivního derivátu kyseliny vinné. Různá rozpustnostdiastereomerních solí umožňuje izolovat převážně jednu ztěchto solí. Postupuje se tak, že reakční směs, obsahujícíoba enanciomery primárního aminu v roztoku se nechá reago-vat s opticky aktivním derivátem kyseliny vinné za vznikusoli, která se z reakční směsi vysráží. Enanciomer v op-ticky čistém stavu je možno ze sraženiny získat působenímanorganické baze.
Enanciomery primárních aminů je tedy možno od sebeoddělit pomocí chirální kyseliny, která se volí ze skupinykyselina dibenzoyl-D-vinná, dibenzoyl-L-vinná, ditoluoyl-D--vinná a ditoluoyl-L-vinná. Výhodnou chirální kyselinou prototo použití je kyselina dibenzoyl-D-vinná vzhledem k tomu, 18 - že je možno S-enanciomer 1,3-dimethyl-5-methoxyoxindolyl-ethylaminu selektivně vysrážet z enanciomerní směsi toutokyselinou při poměrně vysoké optické čistotě. Je výhodné použít chirální kyselinu ve v podstatě čistém optickém sta-vu. Je možno užít také D-formu chirální kyseliny k před- nostnímu vysrážení enanciomeru 3a, kdežto L-forma chirál-ní kyseliny se užije k přednostnímu vysrážení enanciomeru 3b.
Množství použité chirální kyseliny je obvykle v roz-mezí 0,5 až 1 ekvivalent kyseliny na ekvivalent primárníhoaminu, s výhodou 0,6 až 0,9 ekvivalentu, ^ylo prokázáno, žemnožství použité chirální kyseliny může ovlivnit identitu enanciomeru primárního aminu, který se přednostně sráží.Například v případě, že se racemický amin 3a a 3b zpracujepoužitím jednoho nebo většího počtu ekvivalentů kyselinydibenzoyl-D-vinné v příslušném rozpouštědle, například ace-tonitrilu, vysráží se přednostně diastereomerní sůl, odpo-vídající R-enanciomeru sloučeniny vzorce 3b. Na druhé stra-ně v případě, že se užije méně než jeden ekvivalent kyseli-ny dibenzoyl-D-vinné, vysráží se přednostně sůl, odpovída-jící S-enanciomeru 3a. Ve výhodném provedení tohoto způsobuse vysráží enanciomer 3a z racemické směsi sloučenin 3a a 3bpři použití kyseliny dibenžoyl-D-vinné v množství 0,6 až0,9 ekvivalentu kyseliny na ekvivalent primárního aminu.
Tento postup se provádí v roztoku, který obsahujeenanciomery a chirální kyselinu. Roztok se připraví při po-užití organického rozpouštědla, v němž jsou rozpustné enan-ciomery i chirální kyselina, avšak v němž je jedna ze solíenanciomerů s kyselinou vinnou méně rozpustná než druhá znich, takže se přednostně vysráží. Jako rozpouštědlo seobvykle užívá kapalná organická sloučenina, například cyk-klický nebo acyklický substituovaný uhlovodík. Je možnoužít také ethery, jako diethylether, dioxan nebo tetrahydro-furan. Příkladem vhodného halogenovaného rozpouštědla jemethylenchlorid a chloroform. Organická sloučenina může býttaké aromatická, například toluen nebo xylen. Je možno užíttaké alifatické nitrily, například acetonitril, nebo propio-nitril. Výhodným rozpouštědlem je acetonitril. 94 - 19 -
Poměr objemu rozpouštědla k množství enanciomeru vesměsi se může měnit v poměrně'širokém rozmezí. Poměr množ-ství rozpouštědla k množství enanciomeru je typicky 5 : 1 až. 15 : 1, jde o poměr objemu rozpouštědla k hmotnostnímumnožství enanciomeru v rozpouštědle. Výhodná hodnota tohoto poměru je 8 5 1 až 12 : 1 a zvláště 10 : 1.
Roztok s obsahem enanciomeru je možno připravit tak,že se směs enanciomerň rozpustí v rozpouštědle. Rozpouš- tění se obvykle provádí při teplotě O až 60, s výhodou 18až 22 °C. Obdobně se i chirální kyselina rozpustí v roz-pouštědle, obvykla je toto rozpouštědlo totožné s rozpouš-tědlem pro enanciomerní směs.
Po přidání dělicího činidla k roztoku enanciomerň sevýsledný roztok nechá stát do vytvoření sraženiny, obsahu”jící sál chirální kyseliny a selektivně vysráženého enancio-meru. Roztok se nechá stát obvykle při teplotě O až 30 °C,nižší teplota obvykle usnadní tvorbu sraženiny a zvýší vý-těžek, protože soli. jsou obvykle méně rozpustné při nižšíteplotě. Na druhé straně použití vyšší teploty obvykle za-jistí vyšší selektivitu reakce. Dělení enanciomerní směsi primárních aminň tedy po-skytuje sraženinu jednoho z enanciomerň ve formě soli skyselinou vinnou. Tuto sňl je možno převést na odpovídají-cí volnou látku obvyklým způsobem. Je například možno sňlrozpustit ve vodě a na výsledný roztok se pak pňsobí vod-ným roztokem netoxické anorganické baze v množství, dosta-tečném pro získání v podstatě zásadité směsi. Příklademvhodné baze je hydroxid sodný nebo draselný a uhličitansodný nebo draselný. Amin se z vodného roztoku extrahujeorganickým rozpouštědlem. Vhodné je organické rozpouštědlojako methylenchlorid, ethylacetát, diethylether nebo toluen.Organická fáze se oddělí od vodné fáze a odpaří, čímž sezíská volný amin, který je obvykle možno použít bez dalšího 20 - čištění. Přeměnu soli s kyselinou vinnou na odpovídajícívolnou bázi je možno provádět při teplotě místnosti.
Optická čistota primárního aminu vzorce 3® nebo 3b,vyjádřená v % ee je po asymetrické syntéze podle vynálezua rozdělení pomocí derivátu kyseliny vinné alespoň 70 % ee.Je možno dosáhnout optické čistoty 70 až 80 % ee bez dal-šího čištění překryštelováním, optickou čistotu je pak mož-no zvýšit jedním nebo dvojím překrystalováním až na 96 až99 # ee. Optimálních hodnot je možno dosáhnout pomocí něko-lika málo předběnžch pokusů.
Stereoselefctivní syntéza alkylovaných oxindolů vzorců2a a 2b podle vynálezu umožňuje podstatně zvýšit výtěžekenanciomeru primárního aminu vzorce 3a nebo 3b. Zejménaobohacením směsi alkylovaných oxindolů tak, aby jeden zalkylovaných oxindolů převažoval, vede k získání vysokéhovýtěžku příslušného primárního aminu vzhledem k vyšší kon-centraci požadovaného enanciomeru ve výchozí směsi.
Koncentrace enanciomerů v reakční směsi, získanézpůsobem podle vynálezu je možno stanovit tak, že se 1) na primární amin působí (-)-menthylchlormravenčanem apak se vysokotlakou kapalinovou chromatografií analy-zují odpovídající diastereomerní karbamáty, nebo se 2) na amin působí (+)-kafrosulfonylchloridem a pak se vy-sokotlakou kapalinovou chromatografií analyzují odpoví-dající sulfonamidy.
Relativní složení směsi enanciomeru je dáno plochoupod křivkou, která odpovídá diastereomerům v chromatogramu,získaném vysokotlakou kapalinovou chromatografií.
Absolutní konfiguraci enanciomerů je možno stanovittak, že se aminy převedou na známé sloučeniny, jejichžabsolutní konfigurace je známa. Například absolutní kon- - 21 - figurace uhlíkového atomu v poloze 10 primárního aminu sestanoví tak, že se převede sůl aminů vzorců 3» nebo 3b s kyselinou vinnou na odpovídající opticky čistý primárníamin Vzorce 3a nebo 3b neutralizací přidáním zředěnéhohydroxidu sodného. Výsledný opticky čistý primární aminje možno reduktivně cyklizovat ve vysokém výtěžku tak, žese amin zahřívá v n-butanolu za přítomnosti přebytku kovo-vého sodíku na teplotu varu pod zpětným chladičem. Pak jemožno získat derivát produktu působením (s)-(-)-<x-methyl-benzylisokyanátu. Optická čistota a absolutní konfiguracevýsledného produktu se pak potvrdí vysokotlakou kapalinovouchromátografií způsobem podle publikace Schonenberger a
Brossi, Helv. Chim. Acta., 69. 1486 (1986).
Praktické provedení zpňsohu podle vynálezu bude po-drobněji ilustrováno následujícími příklady. Všechny části,podíly a procentuální údaje v příkladové části jsou hmot-nostní, není-li uvedeno jinak. Příklady provedeni Příklad 1
Použití N-[4-(trifluormethyl)benzyl]cinchoninium-bromidu jako katalyzátoru. K roztoku 0,48 g (+)-5-methoxy-l,3-dimethyloxindoluve 20 ml toluenu se pod dusíkem přidá 0,13 g, (10 mol %)Ν-Γ4- (trifluormethyl)benzyl]cinchoniniumbromidu (4-CFyBCNB)a pak 8 ml 50% hydroxidu sodného. Směs se 10 minut míchá apak se po kapkách přidává v průběhu 1 hodiny roztok 0,21 gchloracetonitrilu ve 20 ml toluenu. Po ukončení reakce sepřidá ještě 25 ml směsi vody a ledové drti. Pak se směszfiltruje přes vrstvu celitu a vrstva ee propláchne 10 mltoluenu. Filtrát se přenese do dělicí nálevky a obě vrstvyse od sebe oddělí. Toluenový extrakt se odpaří za sníženéhotlaku a odparek se analyzuje na sloupci Daicel Chiralcel OD, 22 - sloupec se promývá 10% isopropanolem v hexanu. Přebytekenanciomeru sloučeniny vzorce 2a, v němž R znamená methylbyl v tomto případě 72 %. Příklad 2
Použití N-[3,4-(dichlor)benzyl]cinchoniniumchloridu jakokatalyzátoru
Opakuje se postup podle příkladu 1 při použití 0,12 gN-[3,4-(dichlor)benzyl]cinchoniniumchloridu (3,4-Cl2-BCNC).
Hylo prokázáno, Že v enanciomerní směsi je přebytek slou-čeniny vzorce 2a, v němž R znamená methyl celkem 78 %. Prů- kaz byl proveden pomocí HPLC. Příklad 3
Použití N-[4-brombenzyl]cinchoniniumbromidu jako katalyzátoru
Opakuje se způsob podle příkladu 1 s tím rozdílem, žese užije 0,14 g N-C4-brombenzyl]cinchoniniumbromidu (4-Br--BCNB). Pomocí HPLC bylo prokázáno, že v enanciomerní smě-si je přebytek sloučeniny vzorce 2a, v němž R znamená methylcelkem 68 %. Příklad 4
Použití N-[3-brombenzyl]cinchoniniumbromidu jako katalyzátoru
Opakuje se způsob podle příkladu 1 s tím rozdílem, žese užije O,14g Ν-Γ3-břombenzyl]cinchoniniumbromidu (3-Br- -BCNB). Pomocí HPLC bylo prokázáno, že enanciomerní směs ob-sahuje v přebytku 48 % sloučeninu vzorce 2a, v níž R zname-ná methyl. - 23 - Příklad 5
Použití N-benzylchinidiniumbromidu jako katalyzátoru
Opakuje se způsob podle příkladu 1 s tím rozdílem,že se jako katalyzátor užije 0,13 g N-benzylchinidiumbro- midu (BQNC). Pomocí HPLC bylo prokázáno, že enanciomernísmšs obsahuje přebytek 39 % sloučeniny 2a, v němž R zname-ná methyl. Příklad 6
Použití N-[3»4-dichlorbenzyl]chinidiniumchloridu jakokatalyzátoru
Opakuje se postup podle příkladu 1 s tím rozdílem, žese užije 0,20 g N-C3»4-dichlorbenzyl)chinidiniumchloridu (3,4-Cl2-BQNC). Pomocí HPLC bylo prokázáno, že přebytekenanciomeru sloučeniny vzorce 2a, v němž R znamená methylje v tomto případě 77 %· Příklad 7
Použití N-C4-(trifluormethyl)benzyl]dihydrocinchoninium-bromidu jako katalyzátoru
Opakuje se způsob podle příkladu 1 s tím rozdílem, Že se užije 0,13 g N-[4-(trifluormethyl)benzyl]dihydro-cinchoniniumbromidu (4-CFyH2-BCNB). Pomocí HPLC bylo pro-kázáno, že enanciomerní přebytek sloučeniny vzorce 2a, vněmž R znamená methyl, je 69 %· - 24 - Příklad 8
Použití N-[4-chlorbenzyl]cinchoniniumbromidu jako katalyzátoru
Opakuje se způsob podle příkladu 1 s tím fcozdílem,
Se se užije 0,13 g N-[4-chlorbenzyl]cinchoniniumbromidu(4-C1-BCNB). Pomocí HPLO je možno prokázat přebytek 70 %enanciomeru vzorce 2a, v němž R znamená methyl. Příklad 9
Použití N-[3,4-(dichlor)benzyl]cinchoniniumbromidu jakokatalyzátoru
Opakuje se způsob podle příkladu 1 s tím rozdílem,že se užije 0,12 g 3,4-Cl2-BCNB. Pomocí HPLU je možno pro-kázat ve směsi přebytek 77 % sloučeniny obecného vzorce 2a,v němž R znamená methyl. Příklad 10
Stupeň A: Použití N-[3,4-(dichlor)benzyl]cinchoniniumchloridujako katalyzátoru
Ke směsi, obsahující 5,0 g (+)-5~methoxy-l,3-dimethyl-oxindolu a 1,92 g, 15 mol % 3,4-Cl2-BCND ve 200 ml toluenu se přidá pod proudem dusíku celkem 40 ml 50& hydroxidu sod-ného. Směs se 10 minut míchá a pak se v průběhu 1 hodiny při-dá roztok 2,17 g chloracetonitrilu ve 20 ml toluenu. Po ukon-čení reakce se směs zchladí na 10 až 15 °C a přidá se 160 mlsměsi vody a ledové drti. Reakční směs se zfiltruje přesvrstvu celitu, která se pak promuje 40 ml toluenu. Filtrátyse spojí, přenesou do dělicí nálevky a obě vrstvy se od se-be oddělí. Toluenový roztok se extrahuje 100 ml 3N kyselinychlorovodíkové a pak 100 ml chladné vody. Po odpaření roz- - 25 - pouštědla se ve výtěžku 83 % izoluje 5,02 g sloučeninyvzorce 2a, v němž R znamená methyl, jako hnědavá olejovi-tá kapalina. Pomocí HPLC bylo možno prokázat, že přebytekenanciomeru sloučeniny 2a, v němž R je methyl, je 73 $·
Stupeň B: Katalytická redukce nitrilů na primární aminy
Nitril vzorce 2a, získaný ve stupni A se rozpustí vesměsi 50 ml methanblu a 7,25 ml koncentrované kyseliny chlo-rovodíkové. Pak se přidá 0,5 g oxidu platičitého. Směs sehydrogenuje 3 hodiny při tlaku 0,3 MPa. Katalyzátor se od-filtruje přes filtrační papír, který se pak promyje 15 ml methanolu. Filtráty se spojí, odpaří za sníženého tlaku aodparek se rozpustí ve 100 ml směsi vody a ledové drti. Oky-selený vodný roztok se nejprve extrahuje 50 ml methylenchlo-ridu a pak se alkalizuje přidáním 5 ml 50½ hydroxidu sodné-ho. Alkalický vodný roztok se pak extrahuje 3 x 50 ml methy-lenchloridu. Organické extrakty se spojí, vysuší se síranemsodným a odpaří za sníženého tlaku, čímž se ve výtěžku 92 %získá 4,70 g odpovídajícího aminu vzorce 3a.
Stupeň C: Obohacení aminu selektivním srážením chirálníkyselinou vinnou
Amin vzorce 3a ze stupně B se rozpustí ve 25 ml aceto=nitrilu. Pak se rychle přidá roztok 6,42 g kyseliny diben-zoyl-D-vinné ve 25 ml acetonitrilu. 3aěs se ještě 30 minutmíchá, pak se vzniklá sraženina odfiltruje, čímž se získá 10,38 g bílé pevné látky. Tato pevná látka se nechá překrys-talovat z 10½ směsi vody v acetonitrilu, čímž se ve výtěžku 47,4 % získá 7,86 g vinanu aminu s teplotou tání 136 až137 °C. Pomocí derivatizace (+)-kafrosulfonylchloridem snáslednou analýzou odpovídajícího sulfonamidu pomocí HPLCbylo možno prokázat, že optická čistota výsledného produktuje 99 %. 26 - Příklad 11
Použití N-Í4-(trifluormethyl)benzyl]cinchonidiniumbromidujako katalyzátoru
Použití tohoto katalyzátoru poskytuje převážně iso-mer, vedoucí k získání (+)-fysostigminu. K roztoku 1,19 g l,3-<3imethyl-5-methoxyoxindolu a0,83 g chloracetonitrilu v 50 ml toluenu a 10 ml 5056 hydro-xidu sodného se za míchání pod dusíkem najednou přidá 0,53 gsvrchu uvedeného katalyzátoru. Po 30 minutách se vrstvy od-dělí. Toluenová vrstva se promyje vodou a pak se odpaří zasníženého tlaku, čímž se získá požadovaný produkt ve kvan-titativním výtěžku. Přebytek (ee) enanciomeru 2b je 41 % aje možno jej prokázat následujícím způsobem. Nitril se redu-kuje na odpovídající amin stejným způsobem jako ve stupni Bpříkladu 10 a pak se připraví derivát aminu při použití (-)--methylchlormravenčanu a pomocí HPLC se prokazuje výslednýkarbamát na sloupci Whatman Partisil PXS 10/25, sloupec sevymývá 10% acetonitrilem v methylenchloridu rychlostí 2 mlza minutu, detekce se provádí při 254 nm. Příklad 12
Použití N-[3-(trifluormethyl)benzyl]cinchoniniurabromidujako katalyzátoru
Opakuje se způsob podle příkladu 1 s tím rozdílem,že se užije 0,13 g Ν-Γ3-(trifluormethyl)benzyl]cinchoninium-bromidu (3-CF^-BGNB). Přebytek enanciomeru sloučeniny 2abyl 68 % při stanovení pomocí HPLC. - 27 - Příklad 13
Použití N-C3,4“(dichlor)benzyl]cinchoniniumchloridu jakokatalyzátoru a (+)-5-ethoxy~l,3-dimethyloxindolu jakosubstrátu
Ke směsi s obsahem 2,15 g (+)-5-ethoxy-l,3-dimethyl-oxindolu, který je možno nazvat také jako l,3-dihydro-l,3--dimethyl-5-ethoxy-2H-indol-2-on a 0,77 g, 15 mol % 3,4-Cl2-BCNC v 80 ml toluenu se přidá pod proudem dusíku 16 ml 50%hydroxidu sodného. Směs se 10 minut míchá a pak se v průbě-hu 1 hodiny přidá roztok 0,87 g chloracetonitrilu v 8 ml toluenu. Po ukončení reakce se přidá ještě 48 ml ledovévody. Směs se zfiltruje přes vrstvu celitu, která se pakpromyje 20 ml toluenu. Filtráty se spojí, přenesou se dodělicí nálevky a obě vrstvy se oddělí. Toluenový roztok seextrahuje 20 ml 2N kyseliny chlorvodíkové a pak 2 x 20 mlvody. Odpařením rozpouštědla se získá slabě hnědavý olej,který se chromatografuje na sloupci Daicel Chiralcel OD,sloupec se vymývá 10% isopropanolem v hexanu. Přebytek enanciomeru sloučeniny vzorce 2a, v němž R znamená ethyl, jecelkem 71 %· Příklad 14
Použití N-C3,4-(dichlor)benzyl]cinchoniniumchloridu jakokatalyzátoru a (+)-5-benzyloxy-l,3-dimethyloxindolu jakosubstrátu
Opakuje se postup podle příkladu 13 s tím tozdílem,že se užije 2,80 g (+)-5-benzyloxy-l,3-dimethyloxindolu,který je možno také nazvat 5-benzyloxy-l,3-dihydro-l,3--dimethyl-2H-indol-2-on. Pomocí HPLC na sloupci DaicelChiralcel OJ při použití 40% isopropanolu v hexanu jakoelučního činidla bylo možno prokázat přebytek 73 % enan-ciomeru sloučeniny vzorce 2a, v němž R je benzyloxyskupina. 28-
SlouCeninu (+)-5-methoxy-l,3-dimethyloxindol, kteráje užita v příkladech je možno také označit jako 1,3-di-hydro-l,3-dimethyl-5-methoxy-2H-indol-2-on.
Způsob podle vynálezu má celou řadu výhod. Poskytujevysoký chemický výtěžek a vysokou čistotu prekursor& fy-sostigminu a podobných sloučenin. Je možno získat jeden zenanciomerů s danou strukturou ve velkém přebytku, čímž jemožno příznivě ovlivnit výsledek následujícího dělení těch-to enanciomerů. Způsob provádění stereoselektivní syntézynenaráží na žádné neobvyklé potíže. Potřebná reakční činid-la jsou běžně dostupná nebo je možno je snadno připravitobvyklým způsobem. Jde o snadno proveditelný hospodárný po-stup pro syntézu zvolených enanciomerů fysostigminu a pří-buzných sloučenin.
ReakSnť schéma. - 29 -
H2/PtO2
MeOH/konc. HC1
ch3 3a 3b - 30 - kyselina D-dibenzoylvinná Ν' CH.
GH- 4a
Claims (17)
- ?(/ -/zs-í/ Z. - 31 - PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob stereoselektivní syntézy alkylovaných ox-indolových derivátů, vyznačující se tím,že se a) uvede do reakce račemický oxindol obecného vzorce 1oh3 kde R znamená methyl, ethyl nebo benzyl, s alespoň jedním ekvivalentem halogenovaného acetonitriluze skupiny chloracetonitril, bromáčetonitrii a jodaceto-nitril v bifasické reakční směsi s obsahem vodné fáze, ob-sahující silnou anorganickou bázi, jako deprotonaČní činid-la a s obsahem fáze rozpouštědla, obsahující organické roz-pouštědlo pro oxindol a katalytické množství substituovanéN-benzylcinchoniniové nebo N-benzylchinidiniové sloučeniny- 32 nebo substituované N-benzylcinchonidiniové nebo chininiovésloučeniny obecného vzorce IIkde R^ znamená vinyl nebo ethyl, R^ znamená atom vodíku nebo methoxyskupinu, X znamená atom chloru nebo bromu, Y znamená nezávisle atom vodíku, chloru, bromu nebofluoru, trifluormethyl nebo nitrilovou skupinu a n znamená celé číslo 1, 2, 3, 4 nebo 5, b) ve výsledném alkylovaném oxindolu se popřípadě převedounitrilové skupiny na odpovídající primární aminy kataly-tickou redukcí za přítomnosti plynného vodíku za vznikusměsi enanciomerů primárních aminů a c) směs enanciomerů primárních aminů se uvede do styku schirální kyselinou ze skupiny kyselina dibenzoyl-D-vinná,kyselina dibenzoyl-L-vinná, ditoluyl-D-vinná, a ditoluoyl--L-vinná v množství, dostatečném k přednostnímu vysráženísoli chirální kyseliny s jedním z enanciomerů a vzniklásraženina se oddělí, načež se d) výsledná sůl kyseliny vinné alkalizuje za vzniku odpoví-dající volné baze. - 33 -
- 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující set í m , že se halogenovaný acetonitril užije v množství 1,1až 1,5 ekvivalentů, vztaženo na oxindol.
- 3. Způsob podle nároku 2,vyznačující set í m , že se jako halogenovaný acetonitril užije chlorace-tonitril.
- 4. Způsob podle nároku 1,vyznačující set í m , že se stereoselektivnť syntéza provádí při teplotěv rozmezí 5 až 30 °C.
- 5. Způsob podle nároku 1, vyznačující set í m , že se stereoselektivní syntéza provádí v atmosféřeinertního plynu.
- 6. Způsob podle nároku 1, vyznačující set í m , že se v podstatě veškerý oxindol uvede do reakce shalogenovaným acetonitrilem.
- 7. Způsob podle nároku 1,vyznačující setím, že se bifasická reakční směs míchá.
- 8. Způsob podle nároku 1, vyznačující set ím, že se užije výchozí látka obecného vzorce 1, v němžR znamená methyl a katalyzátor obecného vzorce I nebo II, v němž Y znamená 3,4-dichlormethyl nebo 4-trifluormethyl aostatní symboly mají význam, uvedený v nároku 1.
- 9. Způsob podle nároku 1, vyznačující setím, že se jako rozpouštědlo užije benzen, toluen, xy-len, chlorbenzen nebo methylenchlorid nebo směs některéhoze svrchu uvedených rozpouštědel s hexanem nebo s cyklohe-xanem. 34 -
- 10. Způsob podle nároku 1, vyznačující setím, že vodná fáze obsahuje 25 až 50 % hmotnostníchanorganické baze.
- 11. Způsob podle nároku 1, vyznačující s-;et í m , že poměr organického rozpouštědla k vodné fázi vbifasické reakční směsi je objemový poměr 5:1.
- 12. Způsob podle nároku 1, vyznačující set í m , že poměr rozpouštědla a racemického oxindolu je 20 : 1 až 80 : 1 (objem/hmotnost).
- 13. Způsob podle nároku 1, vyznačující setím, že poměr rozpouštědla racemického oxindolu je 30 : 1až 45 : 1 (objem/hmotnost).
- 14. Způsob podle nároku lc), vyznačujícíse t í m , že poměr objemu rozpouštědla k celkové hmot-nosti enanciomerů primárních aminů je 8 : 1 až 12 : 1.
- 15. Způsob podle nároku 14, vyznačující set í m , že poměr objemu rozpouštědla k celkové hmotnostienanciomerů primárních aminů je 10 : 1.
- 16. Způsob podle nároku 15, vyznačujícíse t í m , Že se jako rozpouštědlo užije acetonitril.
- 17. Způsob podle nároku 1, vyznačujícíse t í m , že se chirální kyselina užije v množství0,5 až 1 ekvivalent, vztaženo na ekvivalent enanciomerůprimárních aminů. Zastupujej . i
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US46988290A | 1990-01-22 | 1990-01-22 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS9100123A2 true CS9100123A2 (en) | 1991-09-15 |
| CZ278815B6 CZ278815B6 (en) | 1994-07-13 |
Family
ID=23865415
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0438796B1 (cs) |
| JP (1) | JPH0757747B2 (cs) |
| KR (1) | KR0175933B1 (cs) |
| AT (1) | ATE170173T1 (cs) |
| AU (1) | AU631957B2 (cs) |
| CA (1) | CA2034668A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ278815B6 (cs) |
| DE (1) | DE69032595T2 (cs) |
| DK (1) | DK0438796T3 (cs) |
| ES (1) | ES2120407T3 (cs) |
| HR (1) | HRP930321B1 (cs) |
| HU (2) | HU9801313D0 (cs) |
| IE (1) | IE910194A1 (cs) |
| IL (1) | IL97002A (cs) |
| LT (1) | LT3982B (cs) |
| NZ (1) | NZ236837A (cs) |
| PH (1) | PH30059A (cs) |
| PT (1) | PT96534B (cs) |
| RU (1) | RU2072354C1 (cs) |
| SG (1) | SG52631A1 (cs) |
| YU (1) | YU9891A (cs) |
| ZA (1) | ZA91410B (cs) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0418770B1 (en) * | 1989-09-19 | 1995-07-19 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | Process for the chemical resolution of 5-alkoxy-substituted (+/-)-1,3-dimethyloxindolylethylamines |
| US4914102A (en) * | 1989-09-28 | 1990-04-03 | Hoechst Roussel Pharmaceuticals, Inc. | N-aminocarbamates related to physostigmine, pharmacentical compositions and use |
| US5521320A (en) * | 1990-01-22 | 1996-05-28 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | Process for the enantioselective synthesis of intermediates used in the preparation of physostigmine |
| US5840915A (en) * | 1990-01-22 | 1998-11-24 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Process for the enatioselective synthesis of intermediates used |
| GB0011120D0 (en) * | 2000-05-09 | 2000-06-28 | Avecia Ltd | Process |
| US6596870B2 (en) | 2000-07-13 | 2003-07-22 | Brandeis University | Asymmetric synthetic methods based on phase transfer catalysis |
| JP2004529110A (ja) | 2001-03-06 | 2004-09-24 | アストラゼネカ アクチボラグ | 脈管損傷活性を有するインドール誘導体 |
| US9126995B2 (en) * | 2011-11-08 | 2015-09-08 | Nissan Chemical Industries, Ltd. | Method for catalytic asymmetric synthesis of optically active isoxazoline compound and optically active isoxazoline compound |
| EP4019516A1 (en) * | 2012-03-14 | 2022-06-29 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Asymmetric phase transfer catalysis |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4578509A (en) | 1983-04-01 | 1986-03-25 | Merck & Co., Inc. | Process for preparing a manipulated enantiomer mixture by asymmetric chiral phase transfer catalysis |
| US4791107A (en) | 1986-07-16 | 1988-12-13 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | Memory enhancing and analgesic 1,2,3,3A,8,8A-hexahydro-3A,8 (and) 1,3A,8)-di(and tri)methylpyrrolo(2,3-B)indoles, compositions and use |
| EP0418770B1 (en) * | 1989-09-19 | 1995-07-19 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | Process for the chemical resolution of 5-alkoxy-substituted (+/-)-1,3-dimethyloxindolylethylamines |
| US4914102A (en) * | 1989-09-28 | 1990-04-03 | Hoechst Roussel Pharmaceuticals, Inc. | N-aminocarbamates related to physostigmine, pharmacentical compositions and use |
| DE69515062T2 (de) | 1994-11-28 | 2000-09-14 | Minnesota Mining And Mfg. Co., St. Paul | Gegenstände mit dauerhaften farb- und/oder fluoreszenzeigenschaften |
-
1990
- 1990-12-28 DE DE69032595T patent/DE69032595T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-12-28 SG SG1996007048A patent/SG52631A1/en unknown
- 1990-12-28 EP EP90125644A patent/EP0438796B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-28 AT AT90125644T patent/ATE170173T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-12-28 DK DK90125644T patent/DK0438796T3/da active
- 1990-12-28 ES ES90125644T patent/ES2120407T3/es not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-01-18 NZ NZ236837A patent/NZ236837A/xx unknown
- 1991-01-21 KR KR1019910000934A patent/KR0175933B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1991-01-21 HU HU9801313A patent/HU9801313D0/hu unknown
- 1991-01-21 HU HU91210A patent/HUT56539A/hu unknown
- 1991-01-21 IE IE019491A patent/IE910194A1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-01-21 YU YU9891A patent/YU9891A/sh unknown
- 1991-01-21 CZ CS91123A patent/CZ278815B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-01-21 CA CA002034668A patent/CA2034668A1/en not_active Abandoned
- 1991-01-21 AU AU69496/91A patent/AU631957B2/en not_active Ceased
- 1991-01-21 RU SU914894301A patent/RU2072354C1/ru active
- 1991-01-21 PT PT96534A patent/PT96534B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-01-21 JP JP3078153A patent/JPH0757747B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-01-21 PH PH41878A patent/PH30059A/en unknown
- 1991-01-21 ZA ZA91410A patent/ZA91410B/xx unknown
- 1991-01-22 IL IL9700291A patent/IL97002A/en not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-03-11 HR HRP-98/91A patent/HRP930321B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-12-20 LT LTIP1629A patent/LT3982B/lt not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA91410B (en) | 1991-10-30 |
| HU9801313D0 (en) | 1998-08-28 |
| SG52631A1 (en) | 1998-09-28 |
| CZ278815B6 (en) | 1994-07-13 |
| YU9891A (sh) | 1994-06-24 |
| HRP930321A2 (en) | 1996-08-31 |
| JPH0757747B2 (ja) | 1995-06-21 |
| LTIP1629A (en) | 1995-07-25 |
| IL97002A (en) | 1994-10-21 |
| EP0438796A3 (en) | 1992-03-18 |
| RU2072354C1 (ru) | 1997-01-27 |
| ATE170173T1 (de) | 1998-09-15 |
| DK0438796T3 (da) | 1999-05-25 |
| DE69032595T2 (de) | 1999-03-25 |
| AU6949691A (en) | 1991-07-25 |
| CA2034668A1 (en) | 1991-07-23 |
| IL97002A0 (en) | 1992-03-29 |
| HUT56539A (en) | 1991-09-30 |
| HU910210D0 (en) | 1991-08-28 |
| ES2120407T3 (es) | 1998-11-01 |
| JPH04342566A (ja) | 1992-11-30 |
| PH30059A (en) | 1996-11-08 |
| DE69032595D1 (de) | 1998-10-01 |
| LT3982B (en) | 1996-06-25 |
| EP0438796A2 (en) | 1991-07-31 |
| KR910014349A (ko) | 1991-08-31 |
| HK1011993A1 (en) | 1999-07-23 |
| PT96534B (pt) | 1998-07-31 |
| NZ236837A (en) | 1993-03-26 |
| PT96534A (pt) | 1991-10-15 |
| EP0438796B1 (en) | 1998-08-26 |
| IE910194A1 (en) | 1991-07-31 |
| HRP930321B1 (en) | 1999-02-28 |
| AU631957B2 (en) | 1992-12-10 |
| KR0175933B1 (ko) | 1999-03-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US9434689B2 (en) | Processes for the preparation of isoindole compounds and isotopologues thereof | |
| OA10879A (en) | Benzyl (idene)-lactam derivatives their preparation and their use as selective (ant) agonists of 5-ht1a-and/or 5-ht1d receptors | |
| CS9100123A2 (en) | Method of alkylated oxindole derivatives' stereoselective synthesis | |
| EP1348684B1 (fr) | Nouveau procédé de synthèse de l'acide (2S)-indoline-2-carboxilique, et application à la synthèse du perindopril | |
| RU2109013C1 (ru) | Способ стереоселективного синтеза алкилированного оксиндола и способ получения оптически чистого энантиомера алкилированного оксиндола | |
| US5274117A (en) | Process for the enantioselective synthesis of intermediates used in the preparation of physostigmine | |
| US5387695A (en) | Process for the chemical resolution of 5-alkoxy-substituted (+)-1,3-dimethyloxindolylethylamines | |
| CA2200722A1 (fr) | Ethers aromatiques derives d'indoles comme "5ht1-like" ligands | |
| EP1354876B1 (fr) | Nouveau procédé de synthèse de l'acide (2S, 3aS, 7aS)-perhydroindole-2-carboxylique et de ses esters, et application à la synthèse du perindopril | |
| EP0127412A2 (en) | Imidazolidinedione derivatives | |
| US5840915A (en) | Process for the enatioselective synthesis of intermediates used | |
| HK1011993B (en) | Process for the enantioselection synthesis of alkylated oxindoles used as intermediates in the preparation of physostigmine | |
| US4018758A (en) | 3-Aminomethylene-6,7-dimethoxy-2-methyl-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-1-quinoline carboxylic acid esters and intermediates leading thereto | |
| Papillo | Enantioselective Alkylation of Substituted Oxindoles Mediated by Asymmetric Organocatalysis | |
| BE566395A (cs) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20000121 |