CZ132397A3 - Substituované tetracyklické azepinové deriváty s afinitou pro 5-HT2 receptory - Google Patents
Substituované tetracyklické azepinové deriváty s afinitou pro 5-HT2 receptory Download PDFInfo
- Publication number
- CZ132397A3 CZ132397A3 CZ971323A CZ132397A CZ132397A3 CZ 132397 A3 CZ132397 A3 CZ 132397A3 CZ 971323 A CZ971323 A CZ 971323A CZ 132397 A CZ132397 A CZ 132397A CZ 132397 A3 CZ132397 A3 CZ 132397A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- hydrogen
- alkyl
- methyl
- compound
- Prior art date
Links
- 102000056834 5-HT2 Serotonin Receptors Human genes 0.000 title description 3
- 108091005479 5-HT2 receptors Proteins 0.000 title description 3
- 150000001538 azepines Chemical class 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 109
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 75
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 48
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 48
- -1 C1-6alkyloxy Chemical group 0.000 claims abstract description 37
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 28
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract description 26
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 24
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 22
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 20
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 12
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 125000004916 (C1-C6) alkylcarbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims abstract description 8
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 7
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 6
- 125000006619 (C1-C6) dialkylamino group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 3
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract 8
- 125000000815 N-oxide group Chemical group 0.000 claims abstract 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 70
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims description 42
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 30
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 27
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 20
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 19
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 9
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 6
- 125000005196 alkyl carbonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 4
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 3
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 3
- 230000009466 transformation Effects 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 abstract description 10
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 abstract description 4
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 abstract 2
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 abstract 1
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 abstract 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 abstract 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 abstract 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 abstract 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 82
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 38
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 27
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 23
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 15
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 15
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 14
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 12
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 12
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 11
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 10
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 8
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000001204 N-oxides Chemical group 0.000 description 7
- SGKHZRVNJWUDAF-UHFFFAOYSA-N N1C(=CC=CC=C1)CN Chemical compound N1C(=CC=CC=C1)CN SGKHZRVNJWUDAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 7
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 7
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 7
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 6
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 6
- 102000049773 5-HT2A Serotonin Receptor Human genes 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 5
- 101150104779 HTR2A gene Proteins 0.000 description 5
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 5
- 108010037444 diisopropylglutathione ester Proteins 0.000 description 5
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- GCTFTMWXZFLTRR-GFCCVEGCSA-N (2r)-2-amino-n-[3-(difluoromethoxy)-4-(1,3-oxazol-5-yl)phenyl]-4-methylpentanamide Chemical compound FC(F)OC1=CC(NC(=O)[C@H](N)CC(C)C)=CC=C1C1=CN=CO1 GCTFTMWXZFLTRR-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 4
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 4
- VHFVKMTVMIZMIK-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chlorophenyl)piperazine Chemical compound ClC1=CC=CC(N2CCNCC2)=C1 VHFVKMTVMIZMIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000006902 5-HT2C Serotonin Receptor Human genes 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101150013372 Htr2c gene Proteins 0.000 description 4
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 229940125900 compound 59 Drugs 0.000 description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BJEPYKJPYRNKOW-UWTATZPHSA-N (R)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UWTATZPHSA-N 0.000 description 3
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MKHGVMIXRPGHOO-UHFFFAOYSA-N 2-(benzenesulfonyl)-3-phenyloxaziridine Chemical compound C=1C=CC=CC=1S(=O)(=O)N1OC1C1=CC=CC=C1 MKHGVMIXRPGHOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-L Oxalate Chemical compound [O-]C(=O)C([O-])=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- URLKBWYHVLBVBO-UHFFFAOYSA-N Para-Xylene Chemical group CC1=CC=C(C)C=C1 URLKBWYHVLBVBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- UEXQBEVWFZKHNB-UHFFFAOYSA-N intermediate 29 Natural products C1=CC(N)=CC=C1NC1=NC=CC=N1 UEXQBEVWFZKHNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003965 isoxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 2
- POILWHVDKZOXJZ-ARJAWSKDSA-M (z)-4-oxopent-2-en-2-olate Chemical compound C\C([O-])=C\C(C)=O POILWHVDKZOXJZ-ARJAWSKDSA-M 0.000 description 2
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DZAIOXUZHHTJKN-UHFFFAOYSA-N 2-Desoxy-D-glycero-tetronsaeure Natural products OCC(O)CC(O)=O DZAIOXUZHHTJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XFJBGINZIMNZBW-CRAIPNDOSA-N 5-chloro-2-[4-[(1r,2s)-2-[2-(5-methylsulfonylpyridin-2-yl)oxyethyl]cyclopropyl]piperidin-1-yl]pyrimidine Chemical compound N1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1OCC[C@H]1[C@@H](C2CCN(CC2)C=2N=CC(Cl)=CN=2)C1 XFJBGINZIMNZBW-CRAIPNDOSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006736 Huisgen cycloaddition reaction Methods 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 2
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 2
- XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N azepine Chemical compound N1C=CC=CC=C1 XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- UIZVMOZAXAMASY-UHFFFAOYSA-N hex-5-en-1-ol Chemical compound OCCCCC=C UIZVMOZAXAMASY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N metachloroperbenzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- GBCKRQRXNXQQPW-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(C)CC=C GBCKRQRXNXQQPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IOXXVNYDGIXMIP-UHFFFAOYSA-N n-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CNCC=C IOXXVNYDGIXMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 2
- 229940100688 oral solution Drugs 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- XXQBEVHPUKOQEO-UHFFFAOYSA-N potassium superoxide Chemical compound [K+].[K+].[O-][O-] XXQBEVHPUKOQEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 2
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 description 2
- ILJOYZVVZZFIKA-UHFFFAOYSA-M sodium;1,1-dioxo-1,2-benzothiazol-3-olate;hydrate Chemical compound O.[Na+].C1=CC=C2C(=O)[N-]S(=O)(=O)C2=C1 ILJOYZVVZZFIKA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N tryptamine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN)=CNC2=C1 APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- NPOSTKZYBVQXNJ-UHFFFAOYSA-N (2-amino-4-bromophenyl)-phenylmethanone Chemical compound NC1=CC(Br)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 NPOSTKZYBVQXNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQHIGDFLXBHMCV-UHFFFAOYSA-N (2-amino-6-chlorophenyl)-phenylmethanone Chemical compound NC1=CC=CC(Cl)=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 IQHIGDFLXBHMCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 description 1
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- OMIVCRYZSXDGAB-UHFFFAOYSA-N 1,4-butanediyl Chemical group [CH2]CC[CH2] OMIVCRYZSXDGAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPSILBKWQHDXLE-UHFFFAOYSA-N 1-pyrrolidin-1-yl-5h-benzo[d][1]benzazepine Chemical compound C1CCCN1C1=CC=CC2=C1C1=CC=CC=C1C=CN2 ZPSILBKWQHDXLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- IDWNSAXOQLJYOF-UHFFFAOYSA-N 11h-benzo[c][1]benzazepine Chemical compound C1=NC2=CC=CC=C2CC2=CC=CC=C21 IDWNSAXOQLJYOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNTHPCPCQJSFPX-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoro-1-(4-prop-2-enylpiperazin-1-yl)ethanone Chemical compound FC(F)(F)C(=O)N1CCN(CC=C)CC1 LNTHPCPCQJSFPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUGKBQBGCOPQKP-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoro-n-methyl-n-prop-2-enylacetamide Chemical compound C=CCN(C)C(=O)C(F)(F)F MUGKBQBGCOPQKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMKGJQHNYMWDFJ-CVEARBPZSA-N 2-[[4-(2,2-difluoropropoxy)pyrimidin-5-yl]methylamino]-4-[[(1R,4S)-4-hydroxy-3,3-dimethylcyclohexyl]amino]pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound FC(COC1=NC=NC=C1CNC1=NC=C(C(=N1)N[C@H]1CC([C@H](CC1)O)(C)C)C#N)(C)F FMKGJQHNYMWDFJ-CVEARBPZSA-N 0.000 description 1
- SZCPTRGBOVXVCA-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-chlorobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=CC(Cl)=C1C(O)=O SZCPTRGBOVXVCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOLQSBARNJXSOO-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-3-chloroaniline Chemical compound NC1=CC=CC(Cl)=C1CC1=CC=CC=C1 NOLQSBARNJXSOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POXIZPBFFUKMEQ-UHFFFAOYSA-N 2-cyanoethenylideneazanide Chemical group [N-]=C=[C+]C#N POXIZPBFFUKMEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIFPIAKBYOIOCS-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-(trioxidanyl)propane Chemical compound CC(C)(C)OOO KIFPIAKBYOIOCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- FPCCSQOGAWCVBH-PSQIVULCSA-N 3-[2-[4-(4-fluorobenzoyl)piperidin-1-yl]-1,1,2,2-tetratritioethyl]-1h-quinazoline-2,4-dione Chemical group O=C1NC2=CC=CC=C2C(=O)N1C([3H])([3H])C([3H])([3H])N(CC1)CCC1C(=O)C1=CC=C(F)C=C1 FPCCSQOGAWCVBH-PSQIVULCSA-N 0.000 description 1
- JFIKZUZAXYWXQS-UHFFFAOYSA-N 3-[methyl(prop-2-enyl)amino]pentanoic acid Chemical compound OC(=O)CC(CC)N(C)CC=C JFIKZUZAXYWXQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHYHYLGCQVVLOQ-UHFFFAOYSA-N 3-bromoaniline Chemical compound NC1=CC=CC(Br)=C1 DHYHYLGCQVVLOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HONXTRAMSCAREG-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-methyl-3,1-benzoxazin-4-one Chemical compound C1=CC(Cl)=C2C(=O)OC(C)=NC2=C1 HONXTRAMSCAREG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSHVGIKWUJCBLY-UHFFFAOYSA-N 6,11-dihydro-5h-benzo[c][1]benzazepine Chemical compound C1NC2=CC=CC=C2CC2=CC=CC=C12 YSHVGIKWUJCBLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXJKOWZCWRKBSU-UHFFFAOYSA-N 8-hex-5-enyl-8-azaspiro[4.5]decane-7,9-dione Chemical compound C1C(=O)N(CCCCC=C)C(=O)CC11CCCC1 CXJKOWZCWRKBSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 description 1
- 208000032841 Bulimia Diseases 0.000 description 1
- 206010006550 Bulimia nervosa Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOCXHKQELIEQDJ-UHFFFAOYSA-N C1=CC=NC2=NC3=NC4=CC=CC=C4C=C3NC2=C1 Chemical class C1=CC=NC2=NC3=NC4=CC=CC=C4C=C3NC2=C1 XOCXHKQELIEQDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMVSDNDAUGGCCE-TYYBGVCCSA-L Ferrous fumarate Chemical compound [Fe+2].[O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O PMVSDNDAUGGCCE-TYYBGVCCSA-L 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 102000017911 HTR1A Human genes 0.000 description 1
- 101150015707 HTR1A gene Proteins 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019430 Motor disease Diseases 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 208000027626 Neurocognitive disease Diseases 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 description 1
- 206010033664 Panic attack Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000171263 Ribes grossularia Species 0.000 description 1
- 235000002357 Ribes grossularia Nutrition 0.000 description 1
- 235000011034 Rubus glaucus Nutrition 0.000 description 1
- 244000235659 Rubus idaeus Species 0.000 description 1
- 235000009122 Rubus idaeus Nutrition 0.000 description 1
- 206010041250 Social phobia Diseases 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 description 1
- 235000009470 Theobroma cacao Nutrition 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000016571 aggressive behavior Effects 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000004974 alkaline earth metal peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005189 alkyl hydroxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 1
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001088 anti-asthma Effects 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 1
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 229940124575 antispasmodic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 229940005530 anxiolytics Drugs 0.000 description 1
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- YRTHJMQKDCXPAY-UHFFFAOYSA-N azaspirodecanedione Chemical compound C1C(=O)NC(=O)CC11CCCC1 YRTHJMQKDCXPAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 210000003161 choroid Anatomy 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 229940127113 compound 57 Drugs 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001270 d- tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 229940075894 denatured ethanol Drugs 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 125000002576 diazepinyl group Chemical class N1N=C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- FQTIYMRSUOADDK-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-bromopropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCBr FQTIYMRSUOADDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 210000005153 frontal cortex Anatomy 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 150000002314 glycerols Chemical class 0.000 description 1
- 229960004275 glycolic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical compound C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004668 long chain fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000007257 malfunction Effects 0.000 description 1
- 229950008693 mesulergine Drugs 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- MKXKEHBQDLSWMQ-UHFFFAOYSA-N n-(2-benzoyl-3-chlorophenyl)acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC(Cl)=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 MKXKEHBQDLSWMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCEKOMOFQSMZIM-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-prop-2-enylbutan-1-amine Chemical compound CCCCN(C)CC=C DCEKOMOFQSMZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 238000012346 open field test Methods 0.000 description 1
- 229940098462 oral drops Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000001451 organic peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- SFJGCXYXEFWEBK-UHFFFAOYSA-N oxazepine Chemical compound O1C=CC=CC=N1 SFJGCXYXEFWEBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 208000022821 personality disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- ANRQGKOBLBYXFM-UHFFFAOYSA-M phenylmagnesium bromide Chemical compound Br[Mg]C1=CC=CC=C1 ANRQGKOBLBYXFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000053 physical method Methods 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000012201 sexual and gender identity disease Diseases 0.000 description 1
- 208000015891 sexual disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229940083575 sodium dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- PFUVRDFDKPNGAV-UHFFFAOYSA-N sodium peroxide Chemical compound [Na+].[Na+].[O-][O-] PFUVRDFDKPNGAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000003413 spiro compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N tert‐butyl hydroperoxide Chemical compound CC(C)(C)OO CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYERMPLPURRVGM-UHFFFAOYSA-N thiazepine Chemical compound S1C=CC=CC=N1 NYERMPLPURRVGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D223/18—Dibenzazepines; Hydrogenated dibenzazepines
- C07D223/20—Dibenz [b, e] azepines; Hydrogenated dibenz [b, e] azepines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Addiction (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Dosavadní stav techniky
Sloučeniny podobné struktury jsou popsány v patentu US 4 039 558, který popisuje pyrrolidinodibenzoazepinové, oxazeplnové, thiazepinové a diazepinové deriváty, které Báji antihistaminové, sedativní a antidepřesní vlastnosti.
EP-A-0 421 823 popisuje obdobné dibenzopyrazino- nebo benzopyridopyrazlnoazepinové deriváty s antialergickými a antiastmatickými účinky. Předložené sloučeniny se od nich liší přítomností isoxazolidinového kruhu a svými farmako1og i ckým i v1astnostm i.
Předmět vynálezu;
Vynález se týká sloučenin vzorce (I)
(D ···· • · * · • » · • · · ·» • · • · · · · farmaceuticky přijatelných kyselých nebo zásaditých adičních solí a jejich stereochemicky isomerních forem, a také jejich N-oxidových forem, kde:
R1 a Ra jsou každý nezávisle vodík; Ci_ealkyl; Ci_ealkylkarbony1; trihalomethylkarbonyl; Ci-ealkyl substituovaný hydroxyskupinou, Ci-ealkoxyskupina, karboxyl, Ci-ealkylkarbonyloxyskupína, Ci-ealkyloxykarbonyl nebo aryl; nebo
R1 a R2 společně s dusíkovým atomem, na nějž jsou vázány, mohou tvořit morfolinylový kruh nebo radikál vzorce:
(a)
Λλ
C 'N_ (c)
kde:
R15, R16, R17, a R18 jsou každý nezávisle vodík, halogen, trifluormethyl nebo Ci_6alkyl; m je 1,2 nebo 3;
R19, R2°, R21 a Raa jsou každý nezávisle vodík, nebo
Ci-ealkyl;
nebo R21a R22 společně mohou tvořit dvojvazný radikál C4-salkandiyl;
R23 je vodík; Ci-ealkyl; Ci-6alkylkarbony1;
trihalomethylkarbonyl; Ci-©alkyloxykarbonyl; aryl;
di(aryl)methyl; Ci-ealkyl substituovaný hydroxyskupinou,
Ci-ealkyloxy, karboxyl, Ci_ealkylkarbonyloxy,
Ci-6alkyloxykarbonyl nebo aryl;
·· ···· ·· ····
··« ·· 4
R3, R4, R5, R6, R9, R1D, R41a R12 jsou každý nezávisle vodík, halogenskupina, tri fluormethyl, η1troskup i na, kyanoskupina, hydroxyskupina, trifluormethoxyskupina, karboxy1, aminoskupina, Bono- nebo di(Ci-ealkyl)aminoskupina, Ci_ea1ky1karbony1aminoskupina, aminosulfonyl, mono- nebo di(Ci-ealkyl)aminosulfonyl,
Ci-ealkyl, Ci-ealkyloxyskupina, Ci-ea1kylkarbony1,
Ci-ealkyloxykarbonyl;
R7a R8 jsou každý nezávisle vodík, hydroxyskupina, Ci-6alkyl, Ci-ealkyloxyskupina nebo R7 a R8 společně mohou tvořit mononebo di(kyano)methylen: dvojvazný radikál vzorce -(CHa>2-,
-(CHz)3-, -<CH2>4-. -(CHz)r-, -O-(CHz)z-O-, -0-(CHz)3-0-:
nebo, společně s atomem uhlíku, na nějž jsou vázány, karbony1; nebo
R7 a R8 společně mohou tvořit methylen:
R13 je vodík, Ci_©alkyl nebo trifluormethyl;
R14 je vodík, Ci-ealkyl, kyanoskupina nebo trifluormethyl: n je nula, 1,2,3,4,5, nebo 6:
aryl je fenyl: nebo fenyl substituovaný 1,2 nebo 3 substituenty vybranými z halogenu, hydroxyskupiny, Ci-ealkylu nebo trifluormethylu.
V uvedených definicích označuje Ci-ealkyl přímý nebo větvený řetězec nasycených uhlovodíkových radikálů s 1 až 6 atomy uhlíku, jako je například methyl, ethyl, propy1, butyl,
1-methylpropy1, 1,1-dimethylethyl, pentyl, hexyl:
C4-salkandiyl znamená dvojvazný přímý nebo větvený řetězec nasycených uhlovodíkových radikálů se 4 až 5 atomy uhlíku, jako je například 1,4-butandiyl, 1,5-pentandiyl: halogenová skupina je generickým označením fiuoro, chloro, bromo a jodskupiny.
Termín monokyanomethylen znamená radikál vzorce -CHCN, a dikyanomethy1en pro radikál vzorce ®(CN)2. V případě R7 a R8 společně tvoři dvojvazný radikál definovaný výěe, sloučeniny vzorce (I) jsou spirosloučeniny.
Farmaceuticky přijatelné adiční soli kyselin, jak jsou •4 444·
4444 uvedeny výše, znamenají, že obsahují terapeuticky účinné netoxické formy adičních solí kyselin, které jsou schopné sloučeniny vzorce <I) tvořit. Uvedené soli mohou být získány zpracováním zásadité formy sloučeniny vzorce (I) s vhodnými kyselinami, jako jsou anorganické kyseliny, například halogenovodíkové kyseliny, např. kyselina chlorovodíková nebo bromovodíková, kyselina sírová, dusičná, fosforečná a podobné kyseliny: nebo organické kyseliny, jako je například kyselina octová, hydroxyoctová, propanová, mléčná, pyrohroznová, oxalová. Balonová, jantarová, maleinová, fumarová, jablečná, vinná, citrónová, methansulfonová, ethansu1fonová, benzensulfonová, p-toluensulfonová, cyklámová, salicylová, p-aminosalicylová, pamoová a podobné kyseliny.
Výhodnými kyselinami jsou kyselina oxalová, zejména kyselina (R)- nebo (S)-jablečná a kyselina fumarová: zvláště (S)-jablečná kyselina.
Sloučeniny vzorce (I) obsahující kyselé protony mohou být také přeměněny na své terapeuticky účinné netoxické kovové nebo aminové adiční soli zpracováním s příslušnými organickými nebo bázických solí a1ka1 i ckých kovů anorganickými bázemi. Příslušné formy například zahrnují amonné soli, soli nebo kovů alkalických zemin, například lithné, sodné, draselné, hořečnaté, vápenaté soli a podobné, soli s organickými bázemi, například soli benzathinu, N-methyl-D-glukaminu, hydrábaminu, a soli s aminokyselinami, jako je například arginin, lysin a podobné.
Obráceně, uvedené formy soli mohou být přeměněny do volných forem zpracováním s příslušnou bází nebo kyselinou.
Termín adiční soli, jak se zde používá, zahrnuje také solváty, které jsou sloučeniny vzorce (I), stejně jako jejich soli, schopné tvořit. Těmito solváty jsou například hydráty, alkoholáty a podobné.
····
N-oxidové formy sloučenin vzorce (I) znamenají, Se obsahují ty sloučeniny vzorce (I), kde je jeden nebo několik atomů dusíku oxidováno na tzv. N-oxldy, kde dusík nesoucí R1 a R2 substituenty je N-oxidován.
Termín stereochemicky isomerní formy, jak se zde používá, definuje všechny mošně isomerní formy, v nichš se sloučeniny vzorce (I) mohou vyskytovat. Pokud není zmíněno nebo uvedeno jinak, chemické označení sloučenin označuje směs, zejména racemickou směs, ve všech možných stereochemicky isomerních formách, uvedených směsi obsahujících všechny diastereomery a enantiomery základní struktury molekuly. Stereochemické isomerní formy sloučenin vzorce (I) a směsi těchto forem jsou samozřejmě považovány za spadajici do vzorce (I).
Systém číslováni tetracyklického kruhu , přítomného ve sloučeninách vzorce (I), jak je definován v nomenklatuře Chemical Abstracts, je znázorněn ve vzorci (I ).
Sloučeniny vzorce (I) se vyskytují jako “cis a trans isomery. Tyto termíny označují pozici substituentů na isoxazolidinovému kruhu a jsou v souladu s nomenklaturou Chemical Abstracts. Označení je neobvyklé v tom, že atom uhliku 3b, který je částí cyklického systému, neni považován za relevantní substituent atomu uhlíku 3a. Při stanovení konfigurace se bere v úvahu substituent na atomu uhlíku 3a » · · · · · (tedy Z) a subsbituent s vyšší prioritou na atoiu uhlíku 2 (například bud X nebo “Y). Když jsou “Z a subsbituent s vyšší prioritou na atomu uhlíku 2 na stejné straně pomyslné roviny určené isoxazolidinovým kruhem, potom je konfigurace označena cis, pokud ne, označuje se konfigurace “trans“.
Sloučeniny vzorce (I) mají nejméně dvě asymetrická centra, jmenovitě atom uhlíku 3a nesoucí substituent R13 a atom uhlíku 2 nesoucí substituent R14. Uvedená centra asymetrie a jakékoliv další asymetrické centrum, které může být přítomno, jsou určovány označením R a S. Pokud je ve sloučeninách vzorce (I) přítomna monokyanomethylenová část, má tato část E- nebo Z-konfiguraci.
V některých sloučeninách vzorce (I) nebyla absolutní stereochemická konfigurace experimentálně stanovena. V těchto případech stereochemická isomernl forma, která byla první izolována, je označena jaka A“ a druhá jako B“, bez dalšho odkazu na aktuální stereochemickou konfiguraci.
Kdykoliv se dále použije termín sloučeniny vzorce (I), znamená, že také zahrnuji farmaceuticky přijatelné kyselé adiční soli, zásadité adiční soli a všechny stereoisomernl formy, a také N-oxidové formy.
Zvláštními skupinami sloučenin vzorce (I) platí jedno nebo více z následujících omezení
a) R1 a R2 jsou každý nezávisle vodík;
trihalomethylkarbonyl; Ci-ealkyl hýdroxyskuplnou, karboxyl, Ci-©alkylkarbonyloxy; nebo R1 a R2 společně s dusíkovým atomem, na nějž jsou vázány, jsou ty, kde
Ci_ealkyl; subst i tuovaný
| • | tvoří | radikál | vzorce | ( a), v | němž | R15 | a | Rte | jsou | oba |
| vodík, | radikál | vzorce | (b) v | němž | Ri7 | a | RlS | jsou | oba | |
| vodík, | radikál | vzorce | (c), v | němž | R19 | a | RZO | jsou | oba | |
| vodík. | radikál | vzorce | ( d) , v | němž | RZI | a | R22 | společně |
tvoři C4-5alkandiylový radikál, nebo radikál vzorce (e).
v němž R23 nebo aryl;
je vodík, Ci-ealkyl, trihalomethylkarbonyl ·· ··· ·· ♦
b) R3, R4, R5 a R6 každý nezávisle jsou vodík, halogen, Ci-aalkyl nebo trifluormethyl;
c) R9, R10, R11 a R12 jsou každý nezávisle vodík, halogen,
Ci-ealkyl nebo trifluormethyl:
d) R7 a R8 oba methyl, nebo výhodně vodik:
e) R13 je methyl, nebo výhodně vodík:
f) R14 je methyl nebo kyanoskupina, nebo výhodně vodík:
g) n je 1,2 3 nebo 4: a výhodně je 1:
h) R3, R4, R5 a R6 jsou každý nezávisle Ci-ealkyloxyskupina nebo mono- nebo di(Ci-e)alkylaminoskupina:
i) R9, R10, R11 a R12 jsou každý nezávisle
Ci-ealkyloxyskupina nebo mono- nebo di(Ci-ealkyl)aminoskupina:
j) R7 je methyl a R8 je vodík: nebo R7 a R8 společně tvoří methylen nebo kyanomethylen:
k) R1 a R2 společně s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, tvoří radikál vzorce (e), v němž je R23 di(aryl)methyl.
Ve zvláštním zájmu jsou sloučeniny vzorce (I) nebo podskupiny definované výše, kde je jeden z aromatických substituentů R3, R4. Rs, R6, R9, R*°,R‘*, R12 vybrán z vodíku, halogenu, Ci-ealkylu, nebo trifluormethylu: zbývající aromatické substituenty jsou vodík.
Ve zvláštním zájmu jsou také ty sloučeniny vzorce (I) nebo podskupiny definované výše, kde jsou dva nebo více z aromatických substituentů R3, R4, R5, R6, R9, R1O,R14, R12 • ·· · * · · vybrány z fluoru, chloru nebo bromu; zbývající aromatické substituenty jsou vodík.
Nejvýhodnějfilmi jsou z těchto zajímavých sloučenin ty, kde jsou aromatické substituenty R4, R5 a R11 každý nezávisle vybrán z vodíku, fluoru, chloru, bromu, methylu nebo trifluormethylu; zbývající aromatické substituenty jsou vodík.
Výhodnými sloučeninami jsou ty sloučeniny vzorce (I) nebo podskupiny sloučenin vzorce (I) definovaných výěe, kde jsou R1 a R2 oba methyl a n je 1 nebo 2.
Rovněž jsou výhodnými ty sloučeniny vzorce (I) nebo podskupiny sloučenin vzorce (I) definovaných výěe, kde je R1 vodík, R2 je methyl a n je 1 nebo 2.
Nejvýhodnějěími sloučeninami jsou: cis-2, 3, 3a, 8-tetrahydro-N, N-dimethyldibenz[c, f ] isoxazol [2, 3-al azepin-2-methanamin, jeho stereochemicky isomerní formy a farmaceuticky přijatelné adiční soli, a také jejich N-oxidové formy.
Dalfiimi nejvýhodnějěími sloučeninami jsou: cis-2, 3, 3a, 8-tetrahydro-N-methyldibenztc, f 1 isoxazol [2, 3-a] azepin-2-methanamin, jeho a farmaceuticky přijatelné N-oxidové formy.
stereochem i cky adiční soli, isomerni formy a také jejich nejvýhodnějěí sloučeninami je (+)-(A-cis)-2,3,3a, 8-tetrahydro(S) Mez i výěe zm i něným i konkrétně preferován
N, N-dimethyldibenzic, f 1 isoxazol [2, 3-alazepinmethanamin hydroxybutandloat (1:1).
Je zajímavé, že sloučeniny vzorce (I) lze poměrně snadno syntetizovat. Obvykle je lze připravit 1,3-dipolární cykloadicí dienofilu vzorce (III) a meziproduktu vzorce (II). V meziproduktech (II) a (III) a jakýchkoliv jiných ·» φφφφ ♦ φ • · φφφφ • φ · • · · · · φ ♦ · « · · · φ · φ φ φ φ φ φ.
meziproduktech zmíněných dále jsou R1 až R14 , jak jsou definovány výše, pokud není řečeno jinak. Uvedené
1,3-dipolární cykloadice lze běžně provádět smísením reaktantů, výhodně v reakčně inertním rozpouštědle, jako například v aromatickém rozpouštědle, jako je toluen; keton, jako 4-methyl-2-pentanon; nebo směs těchto rozpouštědel. Míchání a zvýšené teploty nebo zvýšený tlak mohou zvýšit rychlost reakce. Reakce meziproduktu (II) s meziproduktem (III) v praxi regioselektivně poskytuje sloučeninu vzorce (I) .
(ΠΙ) (Π)
V této a následujících přípravách mohou být reakční produkty izolovány z reakčního prostředí, a , pokud je to nezbytné, dále čištěny postupy obecně známými ze stavu techniky, jako je, například, extrakce, krystalizace, trlturace a chromatografle.
Sloučeniny vzorce (I) mohu být rovněž navzájem přeměněny následujícími transformacemi známými ze stavu techniky. Například,
a) sloučenina vzorce (I), kde R1 a R2 společně s atomem dusíku, na který jsou vázány, tvoří radikál vzorce (b), může být přeměněna na odpovídající primární amin zpracováním s hydrazinem nebo vodnou alkálií;
b) sloučenina vzorce (I), kde R1 nebo R2 je trifluormethy1karbony1, může být přeměněna na odpovídající primární nebo sekundární amin hydrolýzou s vodnou alkálií;
c) sloučenina vzorce (I), kde R1 nebo R2 je Ci-ealkyl substituovaný Ct-ealkylkarbonyloxyskupinou, může být hydrolyzována na sloučeninu vzorce (I), kde R1 nebo R2 je Ci-ealkyl substituovaný hydroxyskupinou;
9999 • *
9 · 99 99 99 V
9999 9 9 99 9 · » 9 ««·«·«
9 9 9 9 9 9 • 9 999 99» 99* 99 «
d) sloučenina vzorce (I), kde R1 a R2 jsou oba vodík, může být mono- nebo di-N-alkylovaná na odpovídající formu aminu;
e) sloučenina vzorce (I), kde RJa R2 jsou oba vodík, může být být N-acylována na odpovídající amid;
f) sloučenina vzorce (I), obsahující
Ci-ealkyloxykarbony1skupínu, může být hydrolyzována na odpov1da j í c í karboxy1ovou kyše1 i nu.
Sloučeniny vzorce (I) mohu být také přeměněny na odpovídající N-oxidové formy následujícími postupy známými ze stavu techniky pro konverzi trojvazného dusíku na jeho N-oxidovou formu. Uvedená N-oxidační reakce se může obecně provádět reakcí výchozího materiálu vzorce (I) s 3-fenyl-2(fenylsulfonyl)oxaziridinem nebo s příslušným organickým nebo anorganickým peroxidem. Příslušné anorganické peroxidy zahrnují, například, peroxid vodíku, peroxidy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, například peroxid sodný, peroxid draselný; příslušné organické peroxidy mohou obsahovat peroxykyseliny jako jsou, například benzenkarboperoxykyse1 i na nebo ha1ogenem subst i tuovaná benzenkarboperoxykyselina, jako 3-chlorbenzenkarboperoxykyselina, peroxoalkanové kyseliny, jako kyselina peroctová, alkylhydroperoxidy, jako t.butylhydroperoxid. Vhodnými rozpouštědly jsou, například, voda, nižší alkanoly, jako ethanol a podobné, uhlovodíky, jako toluen, ketony, jako
2-butanon, halogenované uhlovodíky, jako dichlormethan, a směs i těchto rozpouštěde1.
být připraveny oxidací oxidačním činidlem jako
Meziprodukty vzorce (II) mohou meziproduktu vzorce (IV) s vhodným je, například, 2-benzensulfonyl-3-fenyloxatiridin, peroxid vodíku, t.butylhydroxyperoxid, nebo kyselina metachlorperbenzoová.
(IV) • · ···· « · ♦ ♦·· • · · « · ··» • ♦ · t · »· ··* • · * · « • · « · * · · · · · ♦ · · • ··· «* ·
Uvedená oxidace se provádí v reakčně inertní· rozpouštědle při teplotách ležících mezi -20 °C a 50 °C, výhodně mezi 0 °C a teplotou místnosti. Vhodnými rozpouštědly jsou například voda, chlorované uhlovodíky, jako dichlormethan nebo chloroform; aromatické uhlovodíky, jako toluen; alkoholy, jako methanol; ketony, jako 4-methyl-2-pentanon; nebo směs těchto rozpouštědel. Při použití peroxid!ckých oxidantů může být reakční rychlost zvýšena použitím kovových katalyzátorů, jako je například NaaWCU, V0(acetylacetonát>3, Ti(0Bu>4, nebo Mo0:a(acetylacetonát)2, výhodně v reakčně inertní atmosféře, například v argonu.
Meziprodukty vzorce (IV) mohou být vytvořeny redukcí iminu vzorce (V) vodíkem v kombinaci s vhodným katalyzátorem, jako je, například, paladium nebo platina nanesená například na aktivním uhlí; v reakčně inertním rozpouštědle, jako , například , tetráhydrofuranu, methanolu nebo směsi těchto rozpouštědel. Vznik iminu vzorce (V) je popsán v J.Chem. Soc.Perk. I (1976), 1279.
(V)
Mez i produkty intramolekulární mohu být meziproduktu vzorce (IV) cykližací přidáváním silné kyseliny, jako je například nebo kyselina fosforečná, výhodně v rozpouštědle, na meziprodukt vzorce (VI).
také připraveny vzorce (VI) kyšelina sírová reakčně inertním
(VI)
FF FFFF
Čisté stereocheaicky isomerní formy sloučenin vzorce (I) lze připravit postupy známými ze stavu techniky. Diastomery mohou být odděleny fyzikálními metodami, jako je selektivní krystalizace a chromatografické postupy, jako protiproudá distribuce, kapalná chromatografie a podobné.
FF ···« • F · « · ··· • F F • · ·
FF ·♦♦
F · F F F F « « F F « F
F * ♦ · F · ·
F F * F • · F F F F F F ·
Sloučeniny vzorce (I), připravené výše popsanými postupy, jsou obvykle racemické směsi enantiomerů, které mohou být od sebe odděleny následujícími rezolučními postupy, známými ze stavu techniky. Racemické sloučeniny vzorce (I), které jsou dostatečně bázické nebo kyselé, mohou být přeměněny na odpovídající formy diastereoisomerní soli reakcí s vhodnou chirální kyselinou, jako je například kyselina di-1,4-toluyol D-vinná, resp. s příslušnou chirální bází. Uvedené formy diastereomerních solí se potom oddělí, například , selektivní nebo frakční krystalizací, a enantiomery jsou uvolněny kyselinou nebo zásadou. Alternativní postup oddělování enantiomernlch forem sloučenin vzorce (I) zahrnuje kapalnou chromatografii použitím chirální stacionární fáze. Uvedené čisté stereochemicky isomerní formy mohou být také odvozeny z odpovídajících čistých stereochemicky isomernich forem příslušných výchozích materiálů, za té podmínky, že reakce probíhá stereospecificky. Výhodně, pokud je požadován specifický stereolsomer, bude uvedená sloučenina syntetizována stereospecifickými postupy přípravy. Tyto metody výhodně používají enantiomericky čisté výchozí materiály.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu vykazují afinitu k 5-HTz receptorům, zvláště k 5-ΗΤ2Λ a 5-HT2C receptorům (nomenklatura popsaná D. Hoyer v “Serotonin (5-HT) in neurologie a psychiatrie disorders”, vydáno M.D. Ferrari a publikováno 1994 Boerhaave Commission of the University of Leiden). Dále vykazují sloučeniny podle předloženého vynálezu zajímavé farmakologické účinky v mCPP Testu na krysách, který je popsán dále, a v Testu zvýšeného a osvětleného plus bludiště“, který je popsán v Drug.Dev.Res. 18, 119-144 (1989). Dále vykazují předložené sloučeniny •i »·«· • · · ♦ • · ··· • · · 9
9 9
999 9
9 9
9 9
999 9
9
9 zajímavé farmakologické účinky v Testu koncové suspenze, v Testu spojených apomorfinu, tryptaminu, norepinefrinu (ATP) na krysách, který je popsán v Arch.Int.Pharmacodyn, 227, 238 -253 (1977), a také v LSD Testu selektivity léčiv, který je popsán v Drug Dev.Res.18, 119-144 (1989). Další zajímavou vlastností sloučenin vzorce (I) je, še u krys potlačují amfetaminem vyvolané chování.
Vzhledem k těmto farmakologickým vlastnostem jsou sloučeniny vzorce (I) vhodné jako terapeutická činidla při léčení nebo prevenci chorob centrální nervové soustavy, jako je úzkost, deprese a mírná deprese, bipolární poruchy, poruchy spaní a sexuální poruchy, psychózy, neurčité psychózy, schizofrenie, migrény, poruchy osobnosti nebo obsesivně-kompulzivní poruchy, sociální fóbie nebo ataky paniky, organické mentální poruchy, mentální poruchy dětí, agrese, poruchy paměti a poruchy polohy u starých lidí, návyky, obezita, bulimie a podobné choroby. Zvláště mohou být předlošené sloučeniny poušity jako anxiolytlka, antidepresiva a jako činidla, která jsou schopná zrušit návykové vlastnosti zneušlváných léků.
Sloučeniny vzorce (I) mohou být také poušity jako terapeutická činidla při léčeni motorických poruch. Můše být výhodné poušít předlošené sloučeniny v kombinaci s klasickými terapeutickými činidly pro tyto choroby.
Sloučeniny vzorce (I) mohou také sloušit při léčení nebo prevenci poškození nervového systému vyvolaného traumatem, mrtvicí, neurodegenerativními nemocemi a kardiovaskulárními poruchami jako je trombóza, mrtvice, a podobné; a jako je porucha činnosti podobným i; vysoký krevní tlak, gastro i ntest i náln i m i hybnosti zašlvaclho poruchám i, traktu a podobně. Předlošené sloučeniny mohou být rovněš využity jako protikřečová činidla.
Vzhledem k výše uvedeným poušitím sloučenin vzorce (I) je
9999
9 9 999
9999 ♦ 9 » • · · · » · ♦
999 999 999 99 · poskytuje způsob léčení těmito nemocemi, uvedený podávání terapeutického účinného při léčení výše zřejmé, že tento vynález také teplokrevných zvířat napadených postup zahrnuje systematické množství sloučeniny vzorce (I) uvedených poruch.
Předložený vynález se tedy také týká sloučenin vzorce (I), jak jsou definovány výše, pro použití jako léčiva, zejména pro použiti jako léčiva při léčení výše popsaných poruch.
Odborník v oblasti léčení těchto chorob může stanovit účinné léčebné denní množství z dále předložených výsledků testů. Účinné léčebné denní množství bude od asi 0,001 mg/kg do asi 10 mg/kg tělesné hmotnosti, výhodněji od asi 0,005 mg/kg do asi 1 mg/kg tělesné hmotnosti.
Pro usnadnění podávání mohou být sloučeniny formulovány do různých farmaceutických forem pro účely podáni. Pro přípravu farmaceutických kompozic podle vynálezu se terapeuticky účinné množství konkrétní sloučeniny, výhodně ve formě adičnl soli, jako účinné složky, spojuje v dobře promísené směsi s farmaceuticky přijatelným nosičem, který může mít různou formu v závislosti na formě přípravku požadované pro podáni. Tyto farmaceutické kompozice jsou požadovány v jednotné dávkové formě, vhodné, přednostně, pro orální, rektální, perkutánnl podání, nebo pro parenterální injekce. Například při přípravě kompozic v orální dávkové formě mohou být použita jakákoliv obvyklá farmaceutická media, jako je například voda, glykoly, oleje, alkoholy a podobné v případě orálních kapalných přípravků, jako jsou suspenze, sirupy, elixíry a roztoky; nebo pevné nosiče, jako jsou škroby, cukry, kaolin, mazadla, pojivá, dezintegrační prostředky a podobné v případě prášku, pilulek, kapsli a tablet. Pro snadnost podání jsou tablety a kapsle nejvýhodnější orální dávkovou formou, v níž se pevné nosiče obvykle používají. U parenterálních kompozic obvykle nosič zahrnuje sterilní vodu, alespoň větší část, zahrnuty mohou
| 15 | M 999» • 9 « • 9 999 • 9 «9 9 9 9 99 999 | • 9 999999 99 99 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9999 9 9 9 9 999 999 99 9 | |||
| být | další | uvažované | přísady. | například | pro zlepšení |
rozpustnosti. Mohou být například připraveny injekční roztoky, v nichž nosič zahrnuje fyziologický roztok, roztok glukózy nebo směs fyziologického a glukózového roztoku. Injekční roztoky obsahující sloučeniny vzorce (I) mohou být vytvořeny v oleji, aby se prodloužilo působení. Příslužnými oleji pro tyto účely jsou, například, arašídový olej, sezamový olj, olej z bavlníkových semen, kukuřičný olej, sojový olej, syntetické glycerolestery mastných kyselin s dlouhými řetězci a směsi těchto a dalších olejů. Rovněž mohou být připraveny injekční suspenze, přičemž se použijí vhodné kapalné nosiče, suspenznl činidla a podobné. V kompozicích vhodných pro perkutánní podání výhodně nosič obsahuje činidlo zvyšující penetraci a/nebo vhodné zvlhčovadlo, výhodně spojené s vhodnými přísadami jakékoliv povahy v menších podílech, přičemž přísady nemají vykazovat výrazné škodlivé účinky na kůži. Uvedené přísady mají usnadit podání na kůži a/nebo napomáhají přípravě požadovaných kompozic. Tyto kompozice jsou podávány různými způsoby, například jako transdermální náplast, jako skvrna nebo jako mast. Kyselé nebo zásadité adiční soli sloučenin vzorce (I) jsou vzhledem ke své zlepšené rozpustnosti ve vodě, než mají odpovídající zásadité nebo kyselé formy, obvykle mnohem vhodnější pro přípravu vodných složení.
Ke zlepšeni rozpustnosti a/nebo stability sloučenin vzorce (I) ve farmaceutických kompozicích může být výhodné použít X-, ρ-, nebo cyklodextr iny nebo jejich deriváty, zejména hydroxyalkylem substituované cyklodextriny, např.2-hydroxy propyl-p-cyklodextrin. Také spolurozpouštědla, jako jsou alkoholy, mohou zlepšit rozpustnost a/nebo stabilitu sloučenin vzorce (I) ve farmaceutických kompozicích.
Zejména výhodné je formulovat výše zmíněné farmaceutické kompozice v jednotkové dávkové formě pro snadnější podáváni a pro jednotnost dávkování. Jednotková dávková forma, jak se používá zde v popisu a v patentových nárocích, označuje •9 9999 ♦ ·
999
9 9
999
9 99 99 9 • 9 9 9 9
9 9 9 999 9
9 9 9
999 999 99 9 fyzicky oddělené jednotky vhodné jako jednotkové dávky, každá jednotka obsahuje předem určené množství účinné složky vypočítané pro přípravu požadovaného léčebného účinku, ve spojení s požadovaným farmaceutickým nosičem. Příklady těchto forem dávkových jednotek jsou tablety (včetně dělených a potažených tablet), kapsle, pilule, balíčky prážku, oplatky. Injekční roztoky nebo suspenze, obsahy kávové lžičky, obsahy polévkové lžíce a podobné, a jejich oddělené násobky.
Následující příklady jsou považovány za ilustrativní a neomezují rozsah předloženého vynálezu.
Příklady provedení
DIPE znamená dále diisopropylether, a EtOAc“ znamená ethylacetát.
A.Př i prava mez i produktů
Příklad 1
Anhydrid kyseliny trif1uoroctové (12,7 ml) se přidá po kapkách při O °C do roztoku N-methyl-2-propen-1-aminu (5 g) a triethylaminu (14,7 ml) v diethyletheru (50 ml), a tato směs se míchá při teplotě místnosti 6 hodin, potom se rozpouštědlo odpaří. Zbytek se rozpustí ve vodě, extrahuje CH2CI2 a rozpouštědlo se odpaří. Získá se 9,4 g (75 %) 2, 2, 2-trifluor-N-methyl-N-2-propenylacetamidu (meziprodukt 1)
Analogicky se připraví 1-(2-propenyl)-4-(trifluoracetyl)piperazin (meziprodukt 2).
Přiklad 2
a) Směs N-methyl-2-propen-1-aminu (2,7 ml), ethyl-3-brompropanoátu (4,5 ml) a uhličitanu draselného (5,8 g) v 2-butanonu (20 ml) se míchá při 50 °C 4 hodiny. Směs se ochladí na teplotu místnosti, zfiltruje se a filtrát se ·· ···· ·« ····
| 17 5 | * · · · · • · ·« · • · · · • · · ·· ··· ·♦· é | • * « é · · « ·· · · 9 9 9 99 9 | ||
| odpaří. Zbytek | se rozpust i | ve vodě, | extrahuj e | se CH2CI3 |
| a rozpouštědlo | se odpaří. | Zbytek | se čistí | kolonovou |
chromatografií přes silikagel (eluens: CH3CI3/CH3OH
9,75/0,25). Čisté frakce se spojí a odpaří, získají se 3 g ( 63 %) ethyl N-methyl-N-2-propenyl-β-alaninu (meziprodukt
3) .
Obdobně se připraví následující meziprodukty:
ethyl 4-[methyl(2-propeny1)amino]butanoát (meziprodukt 4); ethyl 5-[methyl(2-propenyl)amino!pentanoát (meziprod.5); a
2- [methyl ( 2-methyl-2-propenyllamino]ethanolacetát ( ester) (meziprodukt 81).
b) Směs meziproduktu 4 (14 g) v roztoku kyseliny chlorovodíkové (35%) (38 ml), kyseliny octové (38 ml) a vody (19 ml) se míchá a vaří pod 2pětným chladičem 5 hodin. Směs se ochladí v ledové lázni a přidá se NaOH ( 50%), až je pH asi 6, a potom se rozpouštědlo odpaří. Zbytek se promyje CH2CI2. Sraženina se odfiltruje a filtrát se odpaří. Sirup (19,4 g) se promyje toluenem a rozpouštědlo se odpaří. Produkt se použije bez dalšího čištěni, výtěžkem je 15 g (100%) kyseliny
4- [methyl(2-propenyl)amino]butanové (meziprodukt 6).
Analogicky se z meziproduktu 5 připraví kyselina
5- [methyl(2-propenyl)aminolpentanová (meziprodukt 7).
Přiklad 3
Směs 5-hexen-1-olu (5 g) a 8-azaspiro[4,5]dekan-7, 9-dionu (14 ml) v triethylaminu (150 ml) se ochladí v ledové lázni. Methan-sulfonylchlorid (8,6 g) v triethylaminu (50 ml) se přidá po kapkách a směs se míchá při teplotě místnosti 1 hodinu. Směs se zfiltruje a filtrát se odpaří. Do zbytku se přidá dichlormethan (7,7 g), uhličitan draselný (7,6 g) a N, N-dimethy1 formámid (100 ml) a směs se míchá při 160 °C přes noc. Směs se zfiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se čistí krátkou otevřenou kolonovou chromatografi i přes silikagel ····
«44
4 4 • · 444 • · 4 4
4 4
444 (eluens: CH2CI2/CH3OH 100/0 až 98/2). Čisté frakce se spojí a odpaří, výtěžkem je 1,5 g ( 13 %) 8-(5-hexenyl)-8-azaspiro [4,5]dekan-7, 9-dionu (meziprodukt 8).
Přiklad 4
a) P2OS (516,5 g) se po částech přidá do H3PO4 (247,5 ml) a míchá se pod proudem dusíku při teplotě místnosti. Směs se míchá 2 hodiny při 120 °C, potom se ochladí na 50 °C. Přidá se p-xylen (1810 ml) a míchání pokračuje 15 minut. Přidá se POCI3 (83,3 g) a mícháni pokračuje 10 minut. N-[2-(fenyl-methyl)fenylIformamid (připravený postupem popsaným v Helv. Chim. Acta 47(5) 1163-72 (1964))(37,2 g) se přidá po částech. Směs se míchá 30 minut při 60-70 °C. Po částech se přidá další díl N-[2-(fenylmethyl)fenyl1řormamidu (74,3 g) a reakčni směs se míchá přes noc při 100 °C. Reakční směs se ochladí a odebere se vrstva p-xylenu. Pomalu se přidá voda (990 ml). Směs se ochladí ledovou vodou. Po 2 hodiny se přidává roztok KOH (1073 g) ve vodě (2200 ml). CH2CI2 (500 ml) se přidá po kapkách a směs se intenzivně míchá 15 minut. Organická vrstva se oddělí. Vodná vrstva se extrahuje dvakrát s CH2CI2· Spojené organické vrstvy se suší s MgS04, odfiltrují a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí destilací a získá se směsná frakce. Směsná frakce se dvakrát přečistí destilací, výtěžkem je 1,4 g 1lH-dibenz[b, elazepinu (meziprodukt 9).
b) Směs meziproduktu 9 (116 g) v methanolu (1000 ml) se hydrogenuje paladiem na aktivním uhlíku (10%) (17,7 g) jako katalyzátoru. Po nárůstu vodíku (1 ekv.) se katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se míchá v DIPE (80%), sraženina se odfiltruje a suší se ve vakuu při 45 °C 24 hodiny. Získá se 88,1 g (75,7 %)
6,11-dihydro-5H-dibenz[b, e]-azepinu (meziprodukt 10).
Obdobným způsobem se připraví
3-chlor-6,11-dihydro-5H-dibenz[b,elazepin (meziprodukt 11)! a • · · ·· · • · · » • · · «· · • · · ·· · fl · fl • · · fl·· · • 9 • fl ·
2-chlor-6,11-dihydro-5H-dibenz[b,elazepin (meziprodukt 12).
c) Brom (1,3 ml) se přidá po kapkách do směsi meziproduktu 10 (5 g) v kyselině octové (12 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti 4 hodiny. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se promyje NH4OH (10%) a rozpustí se v CH2CI2. Organická vrstva se suší s NazSOa, zfiltruje se a odpaří se. Zbytek (8 g) se čistí mžikovou chromatografi i nad silikagelem (eluens: hexan/EtOAc 9/1). Čisté frakce se spoji a odpaří se, získají se 4 g (56 %) 2-brom-6,11-dihydro-5H-dibenz[b,elazepinu (meziprodukt 13).
Příklad 5
a) 2-amino-6-chlorbenzoová kyselina (25 g) rozpuštěná v acetanhydridu (100 ml) se míchá při 120 °C po dobu 2 hodin. Směs se ochladí na teplotu místnosti a zfiltruje se. Sraženina se promyje vodou a Na2C03 (10%) a rozpustí se v CH2CI2. Roztok se suší s Na2S0a, zfiltruje se a odpaří. Zbytek krystalizuje dvakrát z benzenu, získá se 13 g (56%) 5-chlor-2-methyl-4H-3,1-benzoxazin-4-onu; b.t. 148,7 °C (meziprodukt 14).
b) Meziprodukt 14 (20 g) se rozpustí v tetrahydrofuranu (200 ml) a směs se ochladí v ledové vodni lázni pod atmosférou dusíku. Bromid fenylmagnézia (34 ml) v tetrahydrofuranu (100 ml) se přidá po kapkách a směs se míchá při 10 °C po dobu hodiny. Směs se zchladí vodou a HCl (2N) a extrahuje se dvakrát CH2CI2· Spojené organické vrstvy se suší s NazS04, zfiltrují se a filtrát se odpaří. Zbytek se čistí krátkou otevřenou kolonovou chromatografi i přes silikagel (eluens: CH2CI2). Čisté frakce se spojí a odpaří se, získá se 24,5 g (87%) N-(2-benzoyl-3-chlorfenyl)-acetamidu (meziprodukt 15).
c) Meziprodukt 15 (20 g) rozpuštěný v kyselině octové (700 ml) a kyselině chlorovodíkové (175 ml) se míchá pod refluxem 6 hodin. Směs se ochladl na teplotu místnosti a rozpouštědlo • 9 ·
• · ·· ···· • 99 · • « · · ·
9 9 9
9 9
99 9 · ·· · · se odpaří. Zbytek se rozdělí mezi CH2CI2 a Na2C03 10%. Organická vrstva se suší s Na2S04, odfiltruje se a odpaří se. Zbytek krystalizuje z DIPE/EtOAc, získá se 10,5 g (62%) ( 2-amino-6-chlorfenyl)fenylmethanonu; b.t. 191,5 °C (meziprodukt 16).
d) Meziprodukt 16 (10,5 g) a hydrazin hydrát (8,8 ml) se rozpustí v 1,2-ethandiolu (200 ml) a směs se míchá při 200 °C po dobu 2 hodin. Směs se ochladí na 60 °C, přidá se Κ0Η (5,1 g) a směs se míchá při 200 °C přes noc. Směs se ochladl na teplotu místnosti a rozdělí se mezi vodu a CH2CI2. Organická vrstva se suší s Na2S04, zfiltruje se a odpaří, získá se 9 g (90%) 3-chlor-2-(fenylmethyl)-benzenaminu (meziprodukt 17).
e) Směs meziproduktu 17 (10 g) rozpuštěného v kyselině mravenčí (lOOml) se míchá pod refluxem 2 hodiny. Směs se ochladí na teplotu místnosti a rozpouštědlo se odpaří. Do zbytku se přidá Na2C03 (10%) a tato vodná směs se extrahuje dvakrát CH2CI2. Organická vrstva se suší s Na2S04, zfiltruje se a odpaří, získá se 9,6 g (85%)
N-E3-chlor-2-( fenylmethyl)fenyl1formamidu (meziprodukt 18).
f) Vychází se z meziproduktu 18, a postupem, jako je popsaný v příkladu 4, se připraví
1-chlor-6, 11-dihydro-5H-dibenzEb,e]azepin (meziprodukt 19).
Analogicky se připraví 6,11-dihydro-4-methyl-5H-dibenzEb,e] azepin (meziprodukt 20).
Přiklad 6
a) Roztok 3-brombenzenaminu (20 g) v 1,2-dichlorethanu se přidá po kapkách pod atmosférou dusíku do roztoku BCl3/xylenu (128 ml) v 1,2-dichlorethanu chlazeného v ledu. Kyanobenzen (12 g) v 1,2-dichlorethanu a AICI3 (17 g) se přidají také a směs se míchá a vaří pod zpětným chladičem přes noc. Směs se (2N) a směs se se míchá
Směs se ochladl, zředí ·· 4444
4 4
4 4 44 • · · • 4. 4
444 •4 444« · 4 ochladí, za míchání se přidá led/HCl a zahřívá na 80 °C po dobu 30 minut, se vodou a extrahuje CH2CI2. Organická vrstva se suší s Na2S04, zfiltruje se a odpaří. Zbytek se čistí krátkou otevřenou kolonovou chromatografií nad sllikagelem (eluens· hexan/CHzClz/EtOAc 6/3/1). Čisté frakce se spojí a odpaří se, získá se 13 g (41%) (4-brom-2-aminofenyl)fenyl-methánonu (meziprodukt 21).
b) Vychází se z meziproduktu 21,
3-brom-6, 11-dihydro-5H-dibenz[b,elazepin obdobným postupem, jako se připraví a při prav i se (mezi produkt 22) meziprodukt 19 z meziproduktu 16, jako je popsáno v příkladu 5d, 5e a 5f.
Analogicky se připraví:
6, 11 -dihydro-3-methyl-5H-dibenz[b,elazepin (meziprodukt 23); 6, 11-dihydro-2-methyl-5H-dibenz[b,elazepin (meziprodukt 24;
6,11-dihydro-10-methyl-5H-dibenztb,elazepin (meziprodukt 25); a
6, 11 -dihydro-8-methyl-5H-dibenz[b,elazepin (meziprodukt 26).
Přiklad 7
2-[ [4-chlorfenyl)methyllaminolbenzenmethanol (6,7 g) (připravený postupem , jak je popsaný v J.Chem.SocChem. Commun., 1989 (1), 44-5) se ochladí pod atmosférou dusíku na
-40 °C. Přidává se po kapkách kyselina siřičitá (35 ml) při teplotě udržované na asi -10 °C, a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny. Směs se nalije do ledové vody a opatrně se alkal izuje KOH. Směs se zfiltruje a sraženina se promyje vodou a CH2CI2. Filtrát a výplachy se extrahují, suší se Na2S04, zfiltrují se a odpaří. Získá se 5,8 g (95%) 9-chlor-6, 11-dihydro-5H-dibenz-[b,elazepinu (meziprodukt 27).
Analogicky se připrav! 3-fluor-6,11-dihydro-5H-dibenztb,elazepin (meziprodukt 28).
·· ···· » · · » · ··· » · · » · · ♦ · ··· • · ·· e··· ·· ♦· · · · • · · · · • · · · ··· · • · · · *·· ··· ·· ·
Přiklad 8
Postup i
3-Fenyl-2-(fenylsulfonyl)oxaziridin (18,7 g se přidá po částech do roztoku meziproduktu 10 (7 g) v CHCI3 (120 ml) a následně se míchá při teplotě místnosti po dobu 2 hodin. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se čistí krátkou otevřenou kolonovou chromatografi i nad silikagelem (eluens* CH2CI2/CH3OH 97,5/2,5). Čisté frakce se spoji a odpaří , získá se 10 g (80%) 1lH-dibenz[b, elazepin, 5-oxidu; b.t. 109,2 °C (meziprodukt 29).
Postup 2
Roztok meziproduktu 10 (50 g) v CH2CI2 (1282 ml) se michá a ochladl se na + 10 °C. Roztok kyseliny metachlorperbenzoové (115,6 g) v CH2CI2 (2430 ml) se přidá po kapkách při <15 °C. Reakční směs se míchá 1 hodinu. Směs se extrahuje 10% vodným roztokem Na2S03 (1 litr), potom 5% vodným roztokem NaaC03. Organická fáze se suší, filtruje a rozpouštědlo se odpaří, získá se 53,5 g (kvantitativní výtěžek) llH-dibenz[b,e]azepinu,5-oxidu (meziprodukt 29).
Analogicky jako v postupu 2 se připraví následující mez i produkty:
11-methylen-1lH-dibenz[b,clazepin,5-oxid (meziprodukt 73);
2, 3-dimethyl-1lH-dibenz[b,clazepin,5-oxid (meziprodukt 74); a 3-chlor-2-methyl-1lH-dibenzCb,clazepin,5-oxid (meziprodukt 75) .
Sloučeniny uvedené v tabulce 1 se připraví analogicky s postupem 1.
• · ··· · φφ Φ··
TABULKA 1
| Mez. č. | R3 | R4 | R5 | R6 | R7 | RS | r9 | R10 | r11 | R12 | R13 | fyzik, data (b.t. °C) |
| 29 | Η | Η | Η | Η | Η | Η | Η | Η | Η | Η | Η | 109.2 |
| 30 | Η | C1 | Η | Η | Η | Η | Η | Η | Η | Η | Η | - |
| 31 | Η | Η | C1 | Η | Η | Η | Η | Η | Η | Η | Η | - |
| 32 | Η | Η | Η | C1 | Η | Η | Η | Η | Η | Η | Η | - |
| 33 | Η | Βτ | Η | Η | Η | ,Η | Η | Η | Η | Η | Η | - |
| 34 | CH3 | Η | Η | Η | Η | Η | Η | Η | Η | Η | Η | - |
| 35 | Η | ch3 | Η | Η | Η | Η | Η | Η | Η | Η | Η | - |
| 36 | Η | Η | CH3 | Η | Η | Η | Η | Η | Η | Η | Η | - |
| 37 | Η | Η | Η | Η | Η | Η | ch3 | Η | Η | Η | Η | - |
| 38 | Η | Η | Η | Η | Η | Η | Η | Η | ch3 | Η | Η | - |
| 39 | Η | Η | Η | Η | Η | Η | Η | C1 | Η | Η | Η- | - |
| 40 | Η | F | Η | Η | Η | Η | Η | Η | Η | Η | Η | - |
| 41 | Η | Η | Βτ | Η | Η | Η | Η | Η | Η | Η | Η | - |
| 42 | Η | Η | Η | Η | Η | Η | Η | Η | Η | Η | CH3 | 141.7 |
• · ♦ · · · • · · · · · • » · • · *·· • · « * · · ·· ···
| Mez č. | R3 | R4 | R5 | R6 | R7 | R8 | R9 | RlO | R11 | R12 | R13 | fyzik, data (b.t. °C) | |
| 43 | H | H | H | H | ch3 | ch3 | H | H | H | H | H | - | |
| 44 | H | H | H | ch3 | H | H | H | H | H | H | H | - | |
| 45 | H | H | H | H | ch3 | H | H | H | H | H | H | - | |
| 46 | H | H | H | F | H | H | H | H | H | H | H | - | |
| 47 | H | H | H | H | H | H | F | H | H | H | H | - | |
| 48 | H | H | H | H | H | H | H | F | H | H | H | - | |
| 49 | H | H | H | H | H | H | H | H | F | H | H | ||
| 50 | H | H | H | H | H | H | H | H | H | F | H | - | |
| 51 | H | H | H | H | H | H | H | cf3 | H | H | H | - | |
| 52 | H | H | H | H | H | H | H | H | H | cf3 | H | - | |
| 53 | H | H | H | H | H | H | Cl | H | H | H | H | - | |
| 54 | H | H | H | H | H | H | H | H | Cl | H | H | - | |
| 55 | H | Cl | Cl | H | H | H | H | H | H | H | H | - | |
| 56 | H | Cl | H | H | H | H | Cl | H | H | H | H | - | |
| 57 | H | Cl | H | H | H | H | H | H | Cl | H | H | - | |
| 58 | H | Cl | F | H | H | H | H | H | H | H | H | - | |
| 59 | H | F | H | H | H | H | Cl | H | H | H | H | - | |
| 60 | H | F | H | H | H | H | H | H | Cl | H | H | - | |
| 61 | H | F | H | H | H | H | F | H | H | H | H | - | |
| 62 | H | F | H | H | H | H | H | H | F | H | H | - | |
| 63 | H | Cl | H | H | H | H | Cl | Cl | H | H | H | - | |
| 64 | H | Cl | H | H | H | H | H | Cl | Cl | H | H | - | |
| 65 | H | H | H | Br | H | H | H | H | H | H | H | - | |
| 66 | H | H | H | H | H | H | Br | H | H | H | H | - | |
| 67 | H | H | H | H | H | H | H | Br | H | H | H | - | |
| 68 | H | H | H | H | H | H | H | H | Br | H | H | - | |
| 69 | H | och3 | H | H | H | H | H | H | H | H | H | - | |
| 70 | H | H | H | och3 | H | H | H | H | H | H | H | - | |
| 71 | H | H | H | H | H | H | H | H | och3 | H | H | - | |
| 72 | H | H | H | H | H | H | H | N(CH3)2 | H | H | H | - | |
| 76 | H | Cl | Cl | H | H | H | H | H | ch3 | H | H | - | |
| 77 | H | F | F | H | H | H | H | H | H | H | H | - |
9 9 9 9
9
9 • · · • 9 9 9 9 • · 9 υ · » ·· ···
| Mez. v c | R3 | R4 | R5 | R6 | R7 | RS | R9 | RlO | Rl 1 | rI2 | R13 | ťyjifcál.data °C) |
| 78 | H | H | H | H | ch3 | H | H | H | H | H | H | (A) |
| 79 | H | H | H | H | CH3 | H | H | H | H | H | H | (B) |
| 80 | H | F | Cl | H | H | H | H | H | H | H | H | - |
Β.Příprava sloučenin vzorce Cl')
Přiklad 9
Směs meziproduktu 29 (2,7 g) a N,N-dimethyl-2-propen-1-aminu (3 ml) v toluenu (60 ml) se Rozpouštědlo se odpaří a chromatograf i i nad šili kage1em míchá při 100 °C přes noc. zbytek se čisti mžikovou (eluens: CH2CI3/CH3OH 95/5).
Cistě frakce se spojí a odpaří. Zbytek (3,1 g) , obsahující volnou bázi ( ±) -cis-2, 3, 3a, 8-tetrahydro-N, N-dimethyldibenz[c, f 3 isoxazol [2, 3a]-azepin-2-methanaminu (sloučenina 59), se přemění na sůl kyseliny oxalové (1:1) v C2H5OH při teplotě místnosti, získá se 2,6 g (52%) (±)-cis-2,3,3a, 8-tetrahydroN, N-dimethyIdibenzEc, f 3 isoxazol [2, 3-a 3 - azepin- 2-methanam i n -ethandioatu (1:1); b.t. 139,5 °C (sloučenina 1).
Přiklad 10
a) Následuje stejný postup jako v příkladu 9, ale použitím
4-methyl-2-pentanonu jako rozpouštědla se připraví (+)-cis-2,3,3a, 8-tetrahydro-2- ( 1 -pyrrol idinyl - methyl) dibenzEc,f3isoxazolE2,3-a3-azepin-ethandioat (1:1); b.t.
167,2 °C (sloučenina 2).
b) Následuje stejný postup jako v přikladu 9, ale použitím tetrahydrofuranu jako rozpouštědla se připraví ( ±) -cis-10,11 -dichlor-2, 3, 3a, 8-tetrahydro-Ν, N, 5-trimethyldibenzEc, f3Isoxazol-[2,3-a]-azepin-2-methanamin; b.t.103,2 °C (sloučenina 98).
Přiklad 11
Použitím stejného postupu jako v příkladu 9, ale mícháním výchozích materiálů bez rozpouštědla v Parrově tlakové nádobě při 100 °C přes noc, se připraví < ±)-Ccis+trans)-2,3,3a,8-tetrahydro-N, N, 3a-trimethyldibenzEc,flisoxazolE2,3-al-azepin-2-methanamin (sloučenina 3).
Přiklad 12
Sloučenina 59 (volná bázická forma sloučeniny 1), připravená podle příkladu 9, se přemění na fumarátovou sůl (1:1) přidáním po kapkách ethanolického roztoku kyseliny fumarové (0,215 g/ml) do směsi, chlazené v ledové lázni, z volné bázické formy ve směsi ethanolu (8 ml) a diethyletheru (30 ml). Vzniklá sraženina se odfiltruje a suší se ve vakuu, získá se 1 g (71%) ( ±)-cis-2,3,3a,8-tetrahydro-N,N-dimethyldibenzEc,f]isoxazol[2, 3-al-azepin-2-methanamin (E)-2-butendioatu (1:1); b.t. 148,9 °C (sloučenina 4).
Přiklad 13
a) Sloučenina 59 (volná bázická forma sloučeniny 1 ), připravená podle příkladu 9, se oddělí a čisti kolonovou chromatografií přes Chiralcel OJ kolonu (Diacel, 250 g, 20 pm, délka: 23 cm; detekce při 200 nm; průtok: 40 ml/min; eluens: hexan/ethanol 80/20; objem vstřikování: 25 ml).
1) Požadované (A-cis)- frakce se spojí a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek (6,8 g) se rozpustí v ethanolu (50 ml), míchá se při teplotě místnosti a přeměn! se na sůl kyseliny oxalové (1:1) roztokem kyseliny oxalové (2,94 g) v ethanolu (50 ml). Požadovaná sloučenina vykrystalizuje a sraženina se odfiltruje a suší, získá se 5,5 g (24,7%) (+)-(A-cis)-2,3,3a, 8-tetrahydro-N, N-dimethyldibenzEc,f]-isoxazol-E2,3-a]azepin-2-methanamin ethandioatu (1:1); b.t. 167,0 °C (sloučenina 5).
·· ···«
2) Požadované (B-cis)- frakce se zpracují analogickým postupem jako (A-cis)-frakce, získá se 3,4 g (15,2%) (-)-(B-cis)-2,3,3a,8-tetrahydro-N,N-dimethyldibenz-[c, f1isoxazol-(2,3-alazepin-2-methanamin ethandioatu (1:1);
b.t. 152,4 °C (sloučenina 6).
se oddě1 i a OJ kolonu př i 200 nm;
b) Sloučenina 1, připravená jako v příkladu 9, čistí kolonovou chromatografi i přes Chiralcel (Diacel, 250 g, 20 jim, délka: 23 cm; detekce průtok: 40 ml/min; eluens: hexan/ethanol 80/20; vstřikování: sloučenina 1 (0,55 g) se rozpustí v n-hexan/ethanolu (1:1)(50 ml); objem vstřikování: 20 ml; koncentrace; 11,00 mg/ml). Dvě požadované skupiny frakce (1) a (2) se spojí a jejich rozpouštědlo se odpaří, získá se 0,2 g (47,5%) (A-cis)-2,3,3a,8-tetrahydro-N,N-dimethy1dibenztc,f 3isoxazol-[2,3-a]azepin-2-methanaminu (sloučenina 7) a 0, 19 g frakce (2). Frakce (2) obsahovala nečistoty (20%), které se oddělí kolonovou chromatografi i s Obrácenými (25,4 mm, eluens:
čisté frakce se spojí a organické rozpouštědlo se odpaří při teplotě místnosti. Vodné zbytky se extrahují CHCI3. Oddělená organická vrstva se odpaří, získá se 0,110 g (26,1%) (B-cis)-2,3,3a,8-tetrahydro-N,N-di methyldibenztc,f]isoxazol-[2,3-a]azepin-2-methanaminu (sloučenina 8).
fázemi nad (0,2% NH4OAC
RP-Kromasilem C-18 v H20)/CH30H 30/70)
Přiklad 14
Směs (±)-cis-2-[2,3,3a,8-tetrahydrodibenztc, f3 isoxazol-[2,3-alazepin-2-yl)-methyl 3-1H-isoindol-1,3(2H)-dionu (4 g), připraveného postupem podle příkladu 1, a hydrazin hydrátu (0,5 ml) v ethanolu (80 ml) se míchá při 80 °C po 4 hodiny. Sraženina se odfiltruje a čistí se otevřenou kolonovou chromatograf1í přes silikagel (eluens: CH3CIZ /2-propanon 8/2). Čisté frakce se spojí a odpaří se. Zbytek (1,6 g) se přemění na sůl kyseliny oxalové (1:1) v C2H5OH při teplotě místnosti. Zbytek (0,8 g) se čistí kolonovou chromatografií Přes silikagel (eluens: CHzCla/CHóOH 97,5/2,5 až 95/5). Čisté ·* «··· * · · * · » · · frakce se spojí a odpaří se, získá se 0,6 g (22%) ( ±)-cis-2, 3, 3a, 8-tetrahydrodibenz[c,f)isoxazol- [2,3-alazepin-2-methanaminu (sloučenina 9).
Přiklad 15 krátkou (e1uens se. Zbytek
Směs ( ±)-cis-2, 2,2-trifluor-N-methyl-N-[(2,3,3a,8-tetrahydro-dibenztc, f1Isoxazol-[2,3-alazepin-2-yl)methyl lácetamidu (4
g), připraveného podle postupu z příkladu 9, a hydroxidu sodného (1,06 g) v methanolu (60 ml) a vodě (12 ml) se míchá při 60 °C po dobu 3 hodin. Rozpouštědlo se odpaří, zbytek se zředí vodou a extrahuje se CH2CI2· Organická vrstva se suší s Na2S04, zfiltruje se a odpaří. Zbytek (3.9 g) se čisti otevřenou kolonovou chromatografií nad silikagelem CH2CI2/CH3OH 95/5). Čisté frakce se spojí a odpaří »e přemění na sůl kyseliny oxalové (1:1) v
C2H5OH při teplotě místnosti, získá se 3,2 g (82%) ( ±)-cis-2, 3, 3a, 8-tetrahydro-N-methyldibenz[c,f1isoxazol-[2,3-a] -azepin-2-methanamin - ethandioatu (1:1); b.t. 134,0 °C (sloučenina 10).
Přiklad 16
Směs meziproduktu 29
N,N-dimethyl-2-propen-1-aminu (35,8 se míchá přes noc při 100 °C. Rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí kolonovou chromatografií přes silikagel (eluens: CH2CI2/CH3OH 97/3). Požadované frakce se spojí a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čisti a rozdělí se na své enantiomery kolonovou chromatografií 90/10). Čisté (54,5
g) v toluenu
g) (1000 a
1) (eluens: hexan/ethanol rozpouštědlo se odpaří ml; p.a.) a přemění se přes Chiracel OJ frakce se spojí a Zbytek se rozpustí v ethanolu (100 přídavkem (-)-(S)-kyseliny jablečné (9 g) na sůl kyseliny (S)-jablečné (1:1). Směs se míchá přes noc a získaná sraženina se odfiltruje, suší se, míchá se v ethanolu (100 ml), promývá se DIPE a suší se. Získá se 18,8 g (+)-(A-cis)-2, 3,3a,8-tetrahydro-N,N-dimethyldibenzlc, f]-isoxazol[2,3-alazepinmethanamin (S)-hydroxybutandioatu
(1sl) » b.t. 154,2 °C: <<=50,41 ° při 20 °C pro 100,58 mg v 10 ml methanolu (sloučenina 58).
Přiklad 17
Roztok (+)-(R)-kyseliny jablečné (0,67 g) v ethanoiu (10 ml) se přidá do roztoku sloučeniny 59 (1,47 g) v ethanoiu (10 ml), míchá se při teplotě místnosti. Získaný čirý roztok se ponechá vykrystalizovat. Sraženina se odfiltruje a suší se (vakuum: 50 °C: 24 hodin). Tato frakce rekrystalizuje z ethanoiu (15 ml), zfiltruje se a suší se (vakuum: 50 °C) . Získá se 0,76 g (±)-cis-2,3,3a,8-tetrahydro-N, N-dimethyl dibenzíc,f1isoxazol-[2,3-alazeplnmethanamin (R)-hydroxybutandioatu (1:1) (35,5 Sí): b.t. 138,6 °C: ©4=13, 86° při 20 °C pro 10,10 mg v 10 ml methanolu (sloučenina 57).
Příklad 18
Sloučenina 58 (2,1 g) se přemění na volnou bázi zpracováním s vodným amoniakem (při 0 °C) . Směs se extrahuje CH2CI2 (100 ml). Oddělená organická vrstva se suší, zfiltruje se a filtrát se spojí s 3-fenyl-2-(fenylsulfonyl)oxaziridinem (1,3
g) . Tato směs se míchá 24 hodiny při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se čisti kolonovou chromatografií přes silikagel (eluens: CH2Cl2/(CH30H/NH3) 90/10). Čisté frakce se spojí a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se rozetře v DIPE, zfiltruje se a suší se, získá se 0,85 g (55SS) ( A-cis)-2, 3, 3a, 8-tetrahydro-N, M-dimethyldibenz[c,f]isoxazol[2, 3-alazepinmethanamin, N-oxid monohydrátu:
b.t. 170 °C (sloučenina 96).
Tabulky 2 až 6 uvádějí seznam sloučenin, které byly připraveny podobným postupem, jako v některém z výše popsaných příkladů.
• 9 »· · * <9 9 · · · •9 9999 « 9 9
9 9 9 9
9 9 » 9 9
9 9 9 9
9
9
9 »9
TABULKA 2
| Sl. č. | Př. č. | R3 | R4 | R5 | R6 | R9 | RlO | R11 | Rl2 | ί y zi^ál.data (h.č.. °C) |
| 1 | 9 | H | H | H | H | H | H | H | H | (±)-cw/(COOH)2/139.5 |
| 4 | 12 | H | H | H | H | H | H | H | H | (±)-Ciď/fumar Jova fe/148.9 |
| 5 | 13b | H | H | H | H | H | H | H | H | (+)-(A-c/j)/(COOH)2/167.0 |
| 6 | 13b | H | H | H | H | H | H | H | H | (-)-(B<íí)/(COOH)2/152.4 |
| 7 | 13a | H | H | H | H | H | H | H | H | (A-c/s) |
| 8 | 13a | H | H | H | H | H | H | H | H | (B-cis) |
• · ··· · • · · * · · · · • 9 9·· · • 9 9 • 99
| SI, b* č. | Γ) 'S Pr. d,. | R3 | R.4 | R5 | R6 | R9 | RlO | rh | Rl2 | 'řyzlfál -data (/>. i. °C) |
| 57 | 17 | H | H | H | H | H | H | H | H | 38.6 |
| 58 | 16 | H | H | H | H | H | H | H | H | (+)-(A-ci5)/(S)-ý4/»Mc· 154.2 |
| 59 | 9 | H | H | H | H | H | H | H | H | (±)-CÍ5 |
| 60 | 17 | H | H | H | H | H | H | H | H | (-)-(A-cíí)/[R-(R*,R*)]-2,3bis[(4-methylbenzoyl)oxy]butanjlioKf/.&ýc/ 155.2 |
| 61 | 13a | H | H | H | H | H | H | H | H | (A-trans)/(S)-j4Í/á< 150.9 ® |
| 62 | 13a | H | H | H | H | H | H | H | H | (B-trans)/(S)-ÍQ bičcšnd 2/ 148.2 |
| 11 | 9 | Cl | H | H | H | H | H | H | H | c/j/(COOH)2/141.9 |
| 12 | 9 | H | Cl | H | H | H | H | H | H | ±-cís/(COOH)2/185.3 |
| 13 | 9 | H | H | Cl | H | H | H | H | H | ±-cíí/(COOH)2/172.2 |
| 14 | 9 | H | H | H | Cl | H | H | H | H | cw/(COOH)2/177.6 |
| 63 | 9 | H | H | H | H | Cl | H | H | H | cw/(COOH)2/157.5 |
| 24 | 9 | H | H | H | H | H | Cl | H | H | c«/(COOH)2/171.8 |
| 15 | 9 | H | H | H | H | H | H | Cl | H | ců/(COOH)2/182.6 |
| 16 | 9 | H | Br | H | H | H | H | H | H | cw/(COOH)2/170.5 |
| 27 | 9 | H | H | Br | H | H | H | H | H | cíj/181.1 |
| 64 | 9 | H | H | Br | H | H | H | H | H | (+)-(Α<σ)/73.5 |
| 65 | 9 | H | H | Br | H | H | H | H | H | (-)-(B-cíj)/74.1 |
| 66 | 9 | H | H | H | Br | H | H | H | H | c/j/(COOH)2/166.3 |
| 67 | 9 | H | H | H | H | Br | H | H | H | cíj/(COOH)2/158.3 |
| 68 | 9 | H | H | H | H | H | Br | H | H | c«/(COOH)2/165.0 |
| 69 | 9 | H | H | H | H | H | H | Br | H | cís/90.2 |
| 17 | 9 | CH3 | H | H | H | H | H | H ' | H | (c/5+rr<3/u)/(COOH)2/172.8 |
| 18 | 9 | H | ch3 | H | H | H | H | H | H | cij/(COOH)2/149.4 |
| 19 | 9 | H | H | ch3 | H | H | H | H | H | c/í/(COOH)2/137.2 |
| 70 | 9 | H | H | H | CH3 | H | H | H | H | cíí/(COOH)2/174.7 |
| 20 | 9 | H | H | H | H | ch3 | H | H | H | cíj/(COOH)2/163.1 |
| 21 | 9 | H | H | H | H | H | CH3 | H | H | cís/(COOH)2/162.9 |
| 22 | 9 | H | H | H | H | H | H | CHj | H | cíj/(COOH)2/158.4 |
9
999 ·
9
4· ··*· • · • ···
9
9 99 9
| Μ, s C,., | Pr. .L | R3 | R4 | R5 | R6 | R9 | r10 | R11 | Rl2 | f-yzilřál.data (bf °C) |
| 23 | 9 | H | H | H | H | H | H | H | CH3 | (cíí+rrú/is)/(COOH)2/189.1 |
| 25 | 9 | H | F | H | H | H | H | H | H | ró/(COOH)2/172.7 |
| 26 | 9 | H | H | F | H | H | H | H | H | cw/(COOH)2/157.9 |
| 71 | 9 | H | H | H | F | H | H | H | H | cís/(COOH)2/175.7 |
| 72 | 9 | H | H | H | H | F | H | H | H | c/í/(COOH)2/151.0 |
| 73 | 9 | H | H | H | H | H | F | H | H | cžj/(COOH)2/157.3 |
| 74 | 9 | H | H | H | H | H | H | F | H | c«/(COOH)2/171.4 |
| 75 | 9 | H | H | H | H | H | H | H | F | cw/(COOH)2/190.6 |
| 28 | 9 | H | H | H | H | CF3 | H | H | H | cíí/(COOH)2/165.4 |
| 76 | 9 | H | H | H | H | H | CF3 | H | H | cís/(COOH)2/168.1 |
| 29 | 9 | H | H | H | H | H | H | cf3 | H | cw/(COOH)2/170.6 |
| 77 | 9 | H | H | H | H | H | H | H | cf3 | czí/(COOH)2/176.7 |
| 78 | 9 | H | H | H | OCH3 | H | H | H | H | cíW(COOH)2/176.9 |
| 79 | 9 | H | OCH3 | H | H | H | H | H | H | c/j/102.2 |
| 80 | 9 | H | H | H | H | H | H | OCH3 | H | cžs/(COOH)2/163.2 |
| 81 | 9 | H | H | H | H | H | N(CH3)2 | H | H | cís/3/2(COOH)2/114.9 |
| 82 | 9 | H | Cl | Cl | H | H | H | H | H | cis/110.6 |
| 83 | 9 | H | Cl | H | H | Cl | H | H | H | cis/pbl/k^i/149.7 |
| 84 | 9 | H | Cl | H | H | H | H | Cl | H | cú/(COOH)2/196.7 |
| 85 | 9 | H | Cl | H | H | Cl | Cl | H | H | cís/(COOH)2/195.0 |
| 86 | 9 | H | Cl | H | H | H | Cl | Cl | H | cw/(COOH)2/192.6 |
| 87 | 9 | H | Cl | F | H | H | H | H | H | cí5/(COOH)2/264.3 |
| 88 | 9 | H | F | H | H | Cl | H | H | H | cí5/(COOH)2/182.9 |
| 89 | 9 | H | F | H | H | H | H | Cl | H | cw/(COOH)2/195.7 |
| 90 | 9 | H | F | H | H | F | H | H | H | cíj/(COOH)2/154.9 |
| 91 | 9 | H | F | H | H | H | H | F | H | cw/(COOH)2/171.1 |
| 98 | 10b | H | Cl | Cl | H | H | H | CH3 | H | cis! 103.2 |
| 99 | 10b | H | CH3 | CH3 | H | H | H | H | H | cíj/137.7 |
| 100 | 10b | H | F | F | H | H | H | H | H | c í's/64.3 |
| 101 | 10b | H | Cl | CH3 | H | H | H | H | H | cis/1 15.6 |
| 102 | 9 | H | F | Cl | H | H | H | H | H | cw/87.4 |
| 103 | 9 | H | H | H | H | H | H | H | H | trans |
| 104 | 9 | H | H | H | H | H | H | H | H | trans / (C00H)2 (2:3) |
Η ····
Tabulka 3
·· · ··· • · · ···*<·· · • · ··· · · · · · • · « · · « # ··· * • · ♦ * · · « ♦ · #·· *·· ··· ·· ♦
| U· ď. | R1 | r2 | R4 | R7 | R8 | RU | R13 | R14 | n | f.y 2, data CU. °C) | |
| 3 | 11 | ch3 | ch3 | H | H | H | H | ch3 | H | 1 | (cis+trans) |
| 9 | 14 | H | H | H | H | H | H | H | H | 1 | ±-cis |
| 10 | 15 | H | ch3 | H | H | H | H | H | H | 1 | ±-cts/(COOH)2/ 134.0 |
| 30 | 9 | ch3 | ch3 | H | H | H | H | H | H | 2 | ±<č/(COOH)2/ 150.1 |
| 31 | 9 | ch3 | ch3 | H | H | H | H | H | H | 3 | ±-cw/(COOH)2/ 132.7 |
| 32 | 9 | ch3 | ch3 | H | H | H | H | H | H | 4 | ±-c«/(COOH)2/ 142.9 |
| 33 | 9 | C2H5 | ch3 | H | H | H | H | H | H | 1 | ců/(COOH)2/ 148.4 |
| 34 | 15 | (CH2)2-OH | ch3 | H | H | H | H | H | H | 1 | ±-c«/(COOH)2/ 148.6 |
| 35 | 9 | C2H5 | C2H5 | H | H | H | H | H | H | 1 | ±-cú/(COOH)2/ 174.0 |
| 36 | 9 | i-C3H7 | i-C3H7 | H | H | H | H | H | H | 1 | i-cú/65.8 |
| 37 | 9 | (CH2)3-COOH | ch3 | H | H | H | H | H | H | 1 | ±-cú/130.5 |
| 38 | 9 | (CH2)4-COOH | ch3 | H | H | H | H | H | H | 1 | ±-cíj/155.5 |
| 39 | 9 | (CH2)2OCOCH3 | ch3 | H | H | H | H | H | H | 1 | ±-cí5/(COOH)2/ 142.6 |
| 92 | 9 | (CH2)2OCOCH 3 | ch3 | Cl | H | H | Cl | H | H | 1 | ců/(COOH)2/ . 170.5 |
| 40 | 9 | co-cf3 | ch3 | H | H | H | H | H | H | 1 | ±-cxj/1 19.1 |
| 93 | 9 | ch3 | ch3 | H | ch3 | H | H | H | H | 1 | (COOH)2/128.1 |
| 41 | 9 | ch3 | ch3 | H | ch3 | ch3 | H | H | H | 1 | cú/(COOH)2/ 166.6 |
| 42 | 9 | ch3 | ch3 | H | H | H | H | H | ch3 | 1 | ±<w/(COOH)2/ 165.0 |
FF ···» » • F F ·· * · FFF F
F · « · · « F · · # · · · F FF· • F FFFF
F F F
FFF • FF F
F F *·' F
| U.· 0 | íř », | R1 | R2 | R4 | R7 | R8 | Rll | r14 | n | £y2 data °C) | |
| 43 | 9 | CH3 | ch3 | H | H | H | H | H | ch3 | 1 | ±-ím/u/(COOH)27 112.2 |
| 94 | 9 | CH3 | CH3 | Cl | H | H | Cl | H | ch3 | 1 | c£s/(COOH)2/ 199.2 |
| 95 | 9 | ch3 | ch3 | Cl | H | H | Cl | H | ch3 | 1 | transtél.l |
| 113 | 9 | ch3 | ch3 | H | =CH-CN* | H | H | H | 1 | (E+Z)/72.9 | |
| 97 | 9 | ch3 | ch3 | H | =CH2* | H | H | H | 1 | ±/(COOH)2/ 170.0 | |
| 105 | 9 | (CH2)2OCC>CH3 | ch3 | H | H | H | H | ch3 | H | 1 | ců/(COOH)2/ 125.9 |
| 106 | 9 | (CH2)2OCOCH3 | ch3 | H | H | H | H | ch3 | H | 1 | rrazw/(COOH)2/ 140.1 ( |
| 107 | 15 | ch3 | H | H | H | H | H | H | H | 1 | h-cis / (S)-^/^ kyt-diM ( |
| 108 | 15 | ch3 | H | H | H | H | H | H | H | 1 | B-cis / (StyablecM |
| 109 | 9 | ch3 | ch3 | H | ch3 | H | H | H | H | 1 | (2α, 3A a, 8A) / 135.6 |
| 110 | 9 | ch3 | ch3 | H | ch3 | H | H | H | H | 1 | (2a, 3A a, 8B) / 136.3 |
| 111 | 15 | ch3 | H | H | H | H | H | H | H | 1 | cis |
*: R7 a. R8 peu ψρο/ίΡηΖ
Tabulka 4
| č~. | pt>. ty | R23 | řy2ikál-data (fc.t. °C) |
| 44 | 15 | H | ±-c/V(COOH)2/278.9 |
| 45 | 9 | ch3 | ±-cí5/(COOH)2/196.6 |
| 46 | 9 | co-cf3 | ±-cÍ5/(COOH)2/149.4 |
| 47 | 9 | 3-chlorfjenyl | ±-czí/59.1 |
| 112 | 9 | 1.1-di A enylmcthyl | cis |
« · * · · · ♦ ♦ · * · flflfl • » « · « » • fl fl flfl fl * fl ♦ fl « • * ♦ flflfl fl fl fl • · fl
Tabulka 5
O (CHA-N
| •U, Z, | Pí ř. | R4 | n | , fyai&ál.dataíárí °C) |
| 48 | 9 | H | 1 | ±-cw/150.8 |
| 49 | 9 | F | 1 | cisn^.l |
| 50 | 9 | H | 2 | ±-cisl\Wti |
| 51 | 9 | H | 4 | ±-cis |
Tabulka 6
| JI. &. | Př. | R14 | Q | fyži&íl.data (b. i, °C) |
| 2 | 10a | H | 1-pyrrolidinyl | cw/(COOH)2/167.2 |
| 52 | 9 | H | 1-piperidinyl | ±-cw/(COOH)2/198.8 |
| 53 | 9 | CN | 1-piperidinyl | ±-transH21.8 |
| 54 | 9 | H | hexahydro-1H- azepi η-1 -y 1 | ±-cis/(COOH)2/188.0 |
| 55 | 9 | H | 1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl | ±-cw/150.0 |
| 56 | 9 | H | 1,3-dihydro-1,3-dioxo-2/7isoindol-2-yl | ±-cz‘j/184.1 |
| 96 | 18 | H | 'CH3 —N-0 \ ch3 | (A-czj) |
• · • · * ·«« *
C. Farmako1 og i cký př i k 1ad
Přiklad 19 : mCPP Test na krysách“
Krysy byly ošetřeny testovanou sloučeninou v dávkách měnících se mezi 0,0025 mg/kg a 40 mg/kg tělesné hmotnosti, předtestovací doba T se měnila od 5 do 480 minut, 1 mg/kg mCPP (metychlorfeny1piperazi) byl vstřikován Íntravenózně, 15 minut před testováním. Po uplynutí předtestovací doby T byly ošetřené krysy podrobeny “Testu otevřeného pole na krysách, popsaného v Drug Dev.Res.18, 119-144 (1989), ale s použitím
Infračerveného světelného zdroje uloženého v KleverluxťR> (12V/20W) světelném zdroji. Dávka, při které 40 % testovaných krys vykazovalo supresl mCPP indukovaných účinků, např. mCPP-antagonismus, byla stanovena jako účinná dávka. Rozmezí účinnosti testované sloučeniny bylo měřeno poměrem HAD (highest active dose - nejvyšší účinná dávka) ku LAD (1ovest active dose - nejnižší účinná dávka). Sloučeniny s čísly 1,4-7, 10, 15, 18, 25, 26, 30, 39, 57, 58, 77, 84, 89 a 91 Běly poměr (HAD ku LAD) 16 nebo více při předtestovací době T 60 minut. Rovněž při předtestovací době T 60 minut vykazovaly sloučeniny s čísly 2, 8, 11-14, 16, 19, 21, 23, 24, 27, 29, 35, 42-45, 47, 48, 52, 54, 55, 59-62, 65-75, 78, 79, 87, 88, a 92-94 mCPP-antagonismus nejméně v jedné testovaní dávce.
Přiklad 20= In vitro vazebná afinita k 5-HTza a 5-HTac receptorům
Interakce sloučenin vzorce (I) s 5-HTza a 5-HT2C receptory byla zkoušena v in vitro vazebných experimentech radioligandů.
Obecně, nízká koncentrace radioligandů s vysokou vazebnou afinitou k receptoru je inkubována vzorkem tkáňového přípravku obohaceného konkrétním receptorem (1 do 5 mg tkáně) v pufrovaném prostředí (0,2 do 5 ml). Během inkubace se radioligandy vážou na receptor. Když se dosáhne vazebné rovnováhy, oddělí se receptor s vázanou radioaktivitou od ·· 9999 * · · • · ··♦ ♦ · « · • · ♦ *· »·· ·· ··♦· ··· 9 • ·
9 nevázaných radioktivi tu, a receptor s vazebnou aktivitou je spočítán. Interakce testovaných sloučenin s receptory je zkoušena ve vazebných experimentech. Do inkubační směsi obsahující tkáňový přípravek a radioligand se přidávají různé koncentrace testované sloučeniny. Vázání radioligandu je inhibováno testovanou sloučeninou v poměru k její vazabné afinitě a koncentraci.
Radioligand použitý pro 5-HT2A vazebnou afinitu je 3H-ketanserin, a použitou tkání je krysí frontální kortex.
| Sloučeniny s | čísly 1-5, 7, | 9, | 10. | 12-14, 16-20, 27. 30, | 31. | |
| • | 33-35, 39, 42, | 45, 52, 54, | 57- | 59, | 62-64, 67, 68, 70-72, | 74, |
| 77. 79, 82, | 84, 87, 88, | 89. | 91 | , 96, 97, 100, 101 a | 108 |
poskytovaly inhibici 5-HTza receptorů z více než 40 % při testované koncentraci 10 8M. Sloučeniny s čísly 6,8 22, 32, 36-38, 43, 46, 55, 61, 65, 76, 80, 86, 92-94, 98, 99, 105 a
107 poskytovaly inhibici 5-HT2A receptorů z více než 40 % při testované koncentraci 10 -7M. Ostatní sloučeniny buď nebyly testovány, nebo poskytovaly inhibici 5-HT2A receptorů menší než 40 % při testované koncentraci 10 _7M.
Radioligandem použitým pro 5-HT2C vazebnou afinitu je 3H-mesulergin, a použitou tkání je choroid plexus prasat.
| Sloučeniny s čísly 1-3, | 5. 7, | 9-19, | 21, 22, 24-27, | 29, 30, | |
| 33-35, 42, 52, 54, 57-59, | 64, | 66, 68, | 70-72, 74, 77, | 79, 80, | |
| 82. 84, 86-93, 96, 98, | 100, | 101 | a | 108 vykazovaly | inhibici |
| 5-HT2C receptorů z více | než | 40 % | Při | testované koncentraci |
10_8M. Sloučeniny s čisly 4, 6, 8, 20, 23, 31, 32, 38, 39,
41, 45, 55, 61-63, 65, 67, 75, 76, 81, 94, 95, 99, 107 a 113 poskytovaly Inhibici 5-HT2creceptoru z více než 40 % při testované koncentraci 10-7M. Ostatní sloučeniny buď nebyly testovány, nebo poskytovaly inhibici 5-HT2C receptorů menší než 40 % při testované koncentraci 10-7M.
D. Příklady složeni “Účinná složka (A.I.), jak se používá v příkladech, se týká sloučeniny vzorce (I), její farmaceuticky přijatelné kyselé «· ·♦·♦ ·· ····
9
999 9 * · 999
9 9
9 9
999 •9 9
9 9
999 9
9
99 9 adiční soli, její stereochemicky isomerní formy nebo její N-oxidové formy.
Přiklad 21: Orální kapky
500 g účinné složky se rozpustí v 0,5 kyseliny a 1,5 1 polyethylenglykolu asi 30-40 °C se přidá 35 prom í chá.
ochlazení na a směs se dobře
2-hydroxypropanové Při asi 80 °C. Po 1 polyethylenglykolu ní přidá roztok 1750
Potom se k g sodného sacharinu ve 2,5 1 přečištěné vody a za míchání se přidá 2,5 1 kakaové příchutě a polyethylenglykol q.s do objemu 50 1, čímž se získá roztok pro orální kapky obsahující 10 mg/ml účinné složky. Získaný roztok se plní do vhodných nádob.
Přiklad 22: Orální roztok g methyl-4-hydroxybenzoátu a 1 g propyl-4-hydroxybenzoátu se rozpustí ve 41 vroucí přečištěné vody. Ve 3 1 tohoto roztoku se nejprve rozpustí 10 g 2,3-dihydrobutandiové kyseliny a potom 20 g účinné složky. Tento roztok se spojí se zbývající částí předchozího roztoku a přidá se 12 1 1,2,3-propantriolu a 31 sorbitolu 70% roztoku. 40 g sodného sacharinu se rozpustí v 0,5 1 vody a přidají se 2 ml malinové esence a 2 ml angreštové esence. Vzniklý roztok se spojí s předchozím roztokem , přidá se voda q.s. do objemu 20 1, a získá se orální roztok obsahující 5 mg účinné složky v čajové lžičce (5 ml). Výsledný roztok se plní do vhodných nádob.
Přiklad 23: Filmem potažené tablety.
Příprava jádra tablety
Směs 100 g účinné látky, 570 g laktózy a 200 g škrobu se dobře promlsl a potom se zvlhči roztokem 5 g dodecylsul fátu sodného a 10 g polyvinylpyrrolidonu v asi 200 ml vody. Vlhká prášková směs se prošije, usuší a opět se prošije. Potom se ·· ···· ·· 9···
9
9 9
999 9
9 • 9 9 do ní přidá 1OO g mikrokrystalické celulózy a 15 g nasyceného rostlinného oleje. Vše se dobře promísí a lisuje se do tablet. Získá se 10 000 tablet, z nichž každá obsahuje 10 mg účinné složky.
Potah
Do roztoku 10 g methylcelulózy v 75 ml denaturovaného ethanolu se přidá 5 g ethylcelulózy ve 150 ml dichlormethanu. Potom se přidá 75 ml dichlormethanu a 2,5 ml
1,2,3-propantriolu. 10 g polyethylenglykolu se roztaví a rozpustí se v 75 ml dichlormethanu. Tento roztok se přidá do předchozího roztoku a sem se potom přidají 2,5 g oktadekanoátu hořečnatého, 5 g polyvinylpyrrolidonu a 30 ml koncentrované barevné suspenze, a to celé se homogenizuje. Jádra tablet se potáhnou takto připravenou směsí v potahovacín zažízenl.
Přiklad 24= Injekční roztok
1,8 g methyl-4-hydroxybenzoátu a 0,2 g propyl-4-hydroxybenzoátu se rozpustí v asi 0,5 1 vroucí vody určené pro injence. Po ochlazení na asi 50 °C se přidají za míchání 4 g kyseliny mléčné, 0,05 g propylenglykolu a 4 g účinné látky. Roztok se ochladí na teplotu místnosti a doplní se injekční vodou q.s. do 1 1, za vzniku roztoku obsahujícího 4 mg/ml účinné látky. Roztok se sterilizuje filtrací a plní se do sterlíní ch nádob.
Claims (13)
- PATENTOVÉ1. Sloučenina vzorceNÁROKY (D farmaceuticky přijatelná kyselá nebo bássická ad i čni sůl nebo jejich stereochemicky isomernl forma, a také jejich N-oxidové formy, kde:R1 a R2 Jsou každý nezávisle vodík; Ci_ealkyl; Ci-©alkylkarbony1; trihalomethylkarbony1; Ci-©alkyl substituovaný hydroxyskupinou, Ci-©alkoxyskupina, karboxyl,Ci-©alkylkarbonyloxyskupina, Ci.©alkyloxykarbonyl nebo aryl; neboR1 a R2 společně s dusíkovým atomem, na nějž jsou vázány, mohou tvořit morfolinylový kruh nebo radikál vzorce:(Φ44 ···*44 44 4 4 44 4 4 4 4 • 4444444 4 4 4444 444 44 4 kde :Rls, R16, R17, a R18 jsou každý nezávisle vodík, halogen, trifluormethyl nebo Ci-ealkyl; m je 1, 2 nebo 3;R19, R2°, R21 a R22 jsou každý nezávisle vodík, neboCi_6alkyl;nebo R21a R22 společně mohou tvořit dvojvazný radikál C4-salkandiyl;R23 je vodík; Ci-ealkyl; Ci_©alkylkarbony1;trihalomethylkarbonyl; Ci_&alkyloxykarbonyl; aryl;di<aryl)methyl; Ci-ealkyl substituovaný hydroxyskupinou, Ci-aalkyloxy, karboxyl, Ci_©alkylkarbonyloxy,Ci-ealkyloxykarbonyl nebo aryl;R3, R4, R5, R6, R9, R10, R**a R12 jsou každý nezávisle vodik, halogenskupina, kyanoskupina, hydroxyskupina, trifluormethyl, trifluormethoxyskupina, karboxyl, nitroskupina, aminoskupina, mono- nebo di(Ci-ealky1)aminoskupina, Ci_6a1ky1karbony1aminoskupina, aminosulfonyl, mono- nebo di(Ci-6alkyl)aminosulfonyl, Ci_6alkyl, Ci-ealkyloxyskupina, Ci.6alkylkarbony1,Ci_6alkyloxykarbonyl;R7a R8 jsou každý nezávisle vodík, hydroxyskupina, Ci_6alkyl, Ci_ea1kyloxyskupina nebo R7 a R8 společně mohou tvořit mononebo di(kyano)methylen; dvojvazný radikál vzorce -(CH2>2-, -<CH2)3-, -<CHa)4-, -<CH2)b-, -0-(CH2)2-0-, -0-(CH2)3-0-;nebo, společně s atomem uhlíku, na nějž jsou vázány, karbony1; neboR7 a R8 společně mohou tvořit methylen;R13 je vodik, Ci_6alkyl nebo trifluormethyl;R14 je vodík, Ci-ealkyl, kyanoskupina nebo trifluormethyl; n je nula, 1,2,3,4,5, nebo 6;aryl je fenyl; nebo fenyl substituovaný 1, 2 nebo 3 substituenty vybranými z halogenu, hydroxyskupiny, Ci_6alkylu nebo trifluormethylu.
- 2. Sloučenina podle nároku í, kde je R7 a R8 jsou každý nezávisle vodík nebo methyl, nebo kde R7 a R8 společně tvoří methylen nebo kyanomethylen.•4 ·4·· * 4 • 44444444 4 •4 · « · ·4 4 4 444 444 ·44 4
- 3. Sloučenina podle nároku 2,
- 4. Sloučenina podle nároku 3, nebo methyl.kde je R13 vodík nebo methyl.kde je R14 vodík, kyanoskupina
- 5. Sloučenina podle nároku 4, kde aromatické substituenty R4, R5 a R9 * 11 jsou každý nezávisle vybrán z vodíku, fluoru, chloru, bromu, methylu nebo trifluormethylu; zbývajícími aromatickými substituenty je vodík.
- 6. Sloučenina podle nároku 5, kde n je 1 nebo 2, R1 je vodík nebo methyl a R2 je methyl.
- 7. Sloučenina podle nároku 1 , kterou je cis-2,3,3a,8-tetrahydro-N,N-dimethyldibenz[c,f1isoxazol[2,3-al-azepin-2-methanemin, nebo cis-2,3, 3a,8-tetrahydro-N-methyldibenztc, f1isoxazol[2,3-al-azepln-2-methanamin, jejich stereochemicky isomerní formy a jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli, a také jejich N-oxidové formy.
- 8. Kompozice obsahujíc! farmaceuticky přijatelný nosič a, jako účinnou složku, terapeuticky účinné množství sloučeniny podle některého z nároků 1 až 7.
- 9. Způsob přípravy kompozice podle nároku 8 vyznačující se tím, že farmaceuticky přijatelný nosič se dobře promíchá s terapeuticky účinným množstvím sloučeniny podle některého z nároků 1 až 7.*
- 10. Použití sloučeniny podle některého z nároků 1 až 7 jako léčiva.• · ···· ·
- 11. Sloučenina vzorce kde R3 až R13 bázická adiční jsou definovány v nároku 1, její kyselá nebo sůl nebo stereochemicky isomerní forma.
- 12. Způsob přípravy sloučeniny podle nároku 11 vyznačující se tím, že se meziprodukt vzorce (IV), kde R3 až R13 jsou definovány v nároku 1, oxiduje vhodným oxidačním činidlem.
- 13. Způsob přípravy sloučeniny podle nároku 1 vyznačující se tím, žea) dienofil vzorce (III) reaguje s meziproduktem vzorce (II) (Π) • Β ·Β ·ΒΒΒ ·«··Β · ΒΒΒ ΒΒ ΒΒΒ Β kde v meziproduktech (II) a (III) jsou R1 aá R14 a n definovány podle nároku 1;b) sloučeniny vzorce (I) se vzájemně přemění známými postupy transformací, a dále, pokud je třeba, se přemění sloučeniny vzorce (I) na terapeuticky účinnou netoxickou kyselou adiční sůl zpracováním s kyselinou, nebo na terapeuticky účinnou netoxickou bázickou adiční sůl zpracováním se zásadou, nebo obráceně, se přemění forma kyselé adiční soli na volnou bázi zpracováním s alkalii, nebo se přemění zásaditá adiční sůl na volnou kyselinu zpracováním s kyselinou: a , pokud je to třeba, se připraví jejich stereochemicky isomerní formy nebo N-oxidové formy.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP94203178 | 1994-11-02 | ||
| US08/457,968 US5552399A (en) | 1994-11-02 | 1995-05-31 | Substituted tetracyclic azepine derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ132397A3 true CZ132397A3 (cs) | 1998-01-14 |
| CZ286945B6 CZ286945B6 (en) | 2000-08-16 |
Family
ID=8217337
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19971323A CZ286945B6 (en) | 1994-11-02 | 1995-10-25 | Tetracyclic azepine derivatives, process and intermediates for their preparation and pharmaceutical preparations based thereon |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5552399A (cs) |
| EP (1) | EP0789701B1 (cs) |
| JP (1) | JP3818541B2 (cs) |
| KR (1) | KR100392060B1 (cs) |
| CN (1) | CN1085667C (cs) |
| AR (1) | AR002238A1 (cs) |
| AT (1) | ATE199087T1 (cs) |
| AU (1) | AU704285B2 (cs) |
| BR (1) | BR9509552A (cs) |
| CA (1) | CA2203661A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ286945B6 (cs) |
| DE (1) | DE69520070T2 (cs) |
| DK (1) | DK0789701T3 (cs) |
| ES (1) | ES2155898T3 (cs) |
| FI (1) | FI113050B (cs) |
| GR (1) | GR3035680T3 (cs) |
| HR (1) | HRP950537A2 (cs) |
| HU (1) | HUT77408A (cs) |
| IL (1) | IL115819A (cs) |
| MY (1) | MY113325A (cs) |
| NO (1) | NO308035B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ295656A (cs) |
| PL (1) | PL183686B1 (cs) |
| PT (1) | PT789701E (cs) |
| RU (1) | RU2163240C2 (cs) |
| SI (1) | SI0789701T1 (cs) |
| TR (1) | TR199501356A2 (cs) |
| TW (1) | TW349950B (cs) |
| WO (1) | WO1996014320A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA959215B (cs) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ329954A (en) * | 1996-04-12 | 1999-07-29 | Janssen Pharmaceutica Nv | Isoxazolidine tetracyclic and tricyclic ring system derivatives and medicaments |
| UA52778C2 (uk) * | 1997-10-10 | 2003-01-15 | Янссен Фармацевтика Н.В. | Галогенозаміщені тетрациклічні похідні тетрагідрофурану, спосіб їх отримання та композиція на їх основі |
| HRP20020305A8 (en) | 2002-04-10 | 2009-03-31 | GlaxoSmithKline istra�iva�ki centar Zagreb d.o.o. | 2-thia-dibenzoazulenes as inhibitors of tumour necrosis factor production and intermediates for the preparation thereof |
| HRP20030885A2 (en) * | 2003-11-03 | 2005-08-31 | Pliva-Istra�iva�ki institut d.o.o. | USE OF 2-THIA-DIBENZO[e,h]AZULENES FOR THE MANUFACTURE OF PHARMACEUTICAL FORMULATIONS FOR THE TREATMENT AND PREVENTION OF CENTRAL NERVOUS SYYTEM DISEASES AND DISORDERS |
| HRP20030953A2 (en) * | 2003-11-21 | 2005-10-31 | Pliva-Istra�iva�ki institut d.o.o. | PREPARATION OF 1-AZA-2-OXA-DIBENZO[e,h]AZULENES AND THEIR USE FOR THE MANUFACTURE OF PHARMACEUTICAL FORMULATIONS FOR THE TREATMENT AND PREVENTION OF CENTRAL NERVOUS SYSTEM DISEASES AND DISORDERS |
| US20110086086A1 (en) * | 2005-07-26 | 2011-04-14 | Pfizer Inc | Transdermal system for varenicline |
| JP2020526592A (ja) | 2017-07-13 | 2020-08-31 | トニックス ファーマシューティカルズ ホールディング コーポレーション | シクロベンザプリン類似体及びアミトリプチレン類似体 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AT338799B (de) * | 1974-03-02 | 1977-09-12 | Boehringer Sohn Ingelheim | Verfahren zur herstellung neuer substituierter 6-aryl-4h-s-triazolo-(3,4c)-thieno-(2,3e)-1,4-diazepine und ihrer salze |
| NL7414038A (nl) * | 1974-10-28 | 1976-05-03 | Akzo Nv | Nieuwe tetracyclische pyrrolidino derivaten. |
| DE2647114A1 (de) * | 1975-10-21 | 1977-05-05 | Hans Fickler | Vorrichtung zur erzeugung einer laengsbewegung |
| JPS5572177A (en) * | 1978-11-27 | 1980-05-30 | Shionogi & Co Ltd | 4,1-benzoxazepine or 4,1-benzothiazepine |
| IE903557A1 (en) * | 1989-10-05 | 1991-04-10 | Sankyo Co | Novel tetracyclic compounds having anti-allergic and¹anti-asthmatic activities, their preparation and use |
| US5512563A (en) * | 1993-07-29 | 1996-04-30 | American Cyanamid Company | Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists |
-
1995
- 1995-05-31 US US08/457,968 patent/US5552399A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-10-20 TW TW084111063A patent/TW349950B/zh active
- 1995-10-25 SI SI9530482T patent/SI0789701T1/xx unknown
- 1995-10-25 PT PT95937006T patent/PT789701E/pt unknown
- 1995-10-25 CN CN95195969A patent/CN1085667C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-10-25 AU AU39249/95A patent/AU704285B2/en not_active Ceased
- 1995-10-25 BR BR9509552A patent/BR9509552A/pt not_active IP Right Cessation
- 1995-10-25 KR KR1019970702800A patent/KR100392060B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1995-10-25 DK DK95937006T patent/DK0789701T3/da active
- 1995-10-25 NZ NZ295656A patent/NZ295656A/xx unknown
- 1995-10-25 ES ES95937006T patent/ES2155898T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-10-25 RU RU97108691/04A patent/RU2163240C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1995-10-25 CZ CZ19971323A patent/CZ286945B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-10-25 WO PCT/EP1995/004196 patent/WO1996014320A1/en not_active Ceased
- 1995-10-25 DE DE69520070T patent/DE69520070T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-10-25 PL PL95319939A patent/PL183686B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1995-10-25 JP JP51500996A patent/JP3818541B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1995-10-25 HU HU9702298A patent/HUT77408A/hu unknown
- 1995-10-25 EP EP95937006A patent/EP0789701B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-10-25 CA CA002203661A patent/CA2203661A1/en not_active Abandoned
- 1995-10-25 AT AT95937006T patent/ATE199087T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-10-31 ZA ZA959215A patent/ZA959215B/xx unknown
- 1995-10-31 HR HR08/457,968A patent/HRP950537A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1995-10-31 IL IL11581995A patent/IL115819A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-11-01 AR ARP950100010A patent/AR002238A1/es unknown
- 1995-11-02 MY MYPI95003312A patent/MY113325A/en unknown
- 1995-11-02 TR TR95/01356A patent/TR199501356A2/xx unknown
-
1997
- 1997-04-30 NO NO972017A patent/NO308035B1/no unknown
- 1997-04-30 FI FI971854A patent/FI113050B/fi not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-03-30 GR GR20010400530T patent/GR3035680T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6001847A (en) | Chemical compounds | |
| JPS59219260A (ja) | 新規なナフタレン−およびアザナフタレン−カルボキサミド誘導体、それを含有する製薬学的組成物、並びにそれらの製造法 | |
| CZ296928B6 (cs) | Tetracyklický derivát tetrahydrofuranu substituovaný halogenem, zpusob jeho prípravy a pouzití a prostredek s jeho obsahem | |
| HU205354B (en) | Process for producing new tricyclic benzimidazoles and pharmaceutical compositions comprising same | |
| CZ324398A3 (cs) | Deriváty substituovaného tetracyklického tetrahydrofuranu, způsob jejich výroby, kompozice obsahující tyto deriváty a použití těchto derivátů jako léčiva | |
| CZ75496A3 (en) | Piperidine derivatives, process of their preparation, said derivatives as medicaments and pharmaceutical composition containing such derivatives | |
| JP3980054B2 (ja) | 抗精神病性の４−（１ｈ−インドリル−１−イル）−１−置換ピペリジン誘導体 | |
| DE69829317T2 (de) | Tetrahydrobenzindol-derivate | |
| FR2747678A1 (fr) | Composes derives d'imidazobenzoxazine, leurs procedes de preparation et leurs utilisations en therapeutique | |
| US20040067960A1 (en) | Heterocyclic substituted piperazines for the treatment of schizophrenia | |
| RU2163240C2 (ru) | Производные замещенного тетрациклического азепина, способ их получения, фармацевтическая композиция, промежуточный продукт и способ его получения | |
| FR2845388A1 (fr) | Derives de 1,4-diazabicyclo[3.2.2]nonanecarboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| JP3887785B2 (ja) | ５−ｈｔ２レセプター親和性を有する置換四環状オキサゼピン及びチアゼピン誘導体 | |
| AU630085B2 (en) | 4,5,6,7-tetrahydro isothiazolo (4,5-c) pyridine derivatives | |
| KR100309215B1 (ko) | 항정신병제로서의피리딘이미닐-1,2-벤즈이속사졸및-벤즈이소티아졸 | |
| JP4299884B2 (ja) | イソキサゾリジン誘導体 | |
| CZ281775B6 (cs) | Neuroleptické 2-substituované perhydro-1H-pyrido/ 1,2-a/pyraziny | |
| JP4580555B2 (ja) | α２アンタゴニストとしてのベンゾチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類 | |
| MXPA97003255A (es) | Derivados de azepina tetraciclica substituida que tienen afinidad para los receptores de 5-ht2 | |
| JPS6299374A (ja) | ピリドン誘導体 | |
| JPH02221280A (ja) | ベンゾチエピン誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20071025 |