PT789701E

PT789701E - Derivados de azepina tetraciclica substituidos com afinidade para os receptores de 5-ht2

Info

Publication number: PT789701E
Application number: PT95937006T
Authority: PT
Inventors: Victor Karel Sipido; Francisco Javi Fernandez-Gadea; Jose Ignacio Andres Andres-Gil; Theo Frans Meert; Pilar Gil-Lopetegui
Original assignee: Janssen Pharmaceutica N V J
Priority date: 1994-11-02
Filing date: 1995-10-25
Publication date: 2001-07-31
Also published as: IL115819A0; HRP950537A2; NO972017D0; RU2163240C2; CN1162313A; NO972017L; EP0789701A1; ATE199087T1; MY113325A; CZ286945B6; HUT77408A; IL115819A; PL319939A1; TR199501356A2; AR002238A1; MX9703255A; NO308035B1; CZ132397A3; JPH10508308A; BR9509552A

Description

Wl-ol 1

DESCRIÇÃO

“DERIVADOS DE AZEPINA TETRACÍCLICA SUBSTITUÍDOS COM AFINIDADE PARA OS RECEPTORES DE 5-HT2“ A presente invenção refere-se a derivados de azepina tetracíclica substituídos com actividade antipsicótica, cardiovascular e gastrocinética e às suas preparações; refere-se ainda a composições que os compreendem, bem como ao seu uso como medicamento. São descritos compostos com uma estrutura semelhante na US 4 039 558, que descreve derivados de pirrolidinodibenzo-azepina, -oxazepina, -tiazepina e -diazepina, tendo propriedades anti-histamínicas, sedativas e antidepressivas. A EP-A-0 421 823 descreve derivados de dibenzopirazino- ou benzo-pirido-pirazino-azepina semelhantes tendo actividades anti-alérgica e anti-asmática. Os compostos da presente invenção diferem daqueles pela presença de um anel de isoxazolidina, e pelas suas propriedades farmacológicas. A presente invenção refere-se a compostos de fórmula (I)

(D aos seus sais de adição de ácido ou de adição de base farmaceuticamente aceitáveis e às suas formas estereoquimicamente isoméricas, e também às suas formas de V-óxido, em que: R1 e R2 são, cada um, independentemente, hidrogénio; alquilo em Cj-Cô; alquilo em C]-C6 carbonilo; tri-halogenometilcarbonilo; alquilo em Q-Ce substituído por hidroxi, alquiloxi em Cj-Ce, carboxilo, alquilo em Ci-Cô carboniloxi, alquiloxi em Ci-Ce carbonilo ou arilo; ou R e R em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados podem formar um anel de morfolinilo ou um radical de fórmula: 2

R15, R16, R17 e R18 são cada um, independentemente, hidrogénio, halogéneo, trifluormetilo ou alquilo em Cj-Ce; mé 1,2 ou 3; R19, R20, R21 e R22 são cada um, independentemente, hidrogénio ou alquilo em Cj-Ce; ou R21e R22 em conjunto podem formar um alcanodiilo em C4-C5 de radical bivalente; R23 é hidrogénio; alquilo em Q-Ce; alquilo em Ci-Ce carbonilo; tri-halogeno-metilcarbonilo; alquiloxi em Cj-Cô carbonilo; arilo; di(aril)metilo; alquilo em C]-Cô substituído por hidroxi, alquiloxi em Cj-Ce, carboxilo, alquilo em C]-Ce carboniloxi, alquiloxi em Ci-Cô carbonilo ou arilo; R3, R4, R5, R6, R9, R10, R11 e R12 são cada um, independentemente, hidrogénio, halogéneo, ciano, hidroxi, trifluormetilo, trifluormetoxi, carboxilo, nitro, amino, mono-ou di(alquilo em Ci-Cé)amino, alquilo em Ci-C^ carbonilamino, amino-sulfonilo, mono-ou di(alquilo em Ci-C6)amino-sulfonilo, alquilo em Ci-C6, alquiloxi em Ci-Câ, alquilo em Cj-Cô carbonilo, alquiloxi em Cj-Cô carbonilo; R7 e R8 S3.0 c&dâ um, independentemente, hidrogénio, hidroxi, slcjuilo em 7 8 alquiloxi em Cj-Có ou R e R , em conjunto, podem formar mono(ciano)metileno ou di(ciano)metileno; um radical bivalente de fórmula -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5-, -0-(CH2)2-0-,-0-(CH2)3-0-; ou, em conjunto com 0 átomo de carbono ao qual estão ligados, um carbonilo; ou R7 e R8 em conjunto podem formar metileno; R13 é hidrogénio, alquilo em Cj-Cô ou trifluormetilo; R14 é hidrogénio, alquilo em Cj-Ce, ciano ou trifluormetilo; n é zero, 1,2, 3,4, 5 ou 6; 3

arilo é fendo; ou fenilo substituído por 1, 2 ou 3 substituintes seleccionados de halogéneo, hidroxi, alquilo em C\-C(, e triíluonnetilo.

Nas definições anteriores, alquilo em Ci-Ce define radicais de hidrocarbonos saturados de cadeia linear e ramificada tendo de 1 a 6 átomos de carbono tais como, por exemplo, metilo, etilo, propilo, butilo, 1-metilpropilo, 1,1-dimetiletilo, pentilo, hexilo; alcanodiilo em C4-C5 define radicais de hidrocarbonos saturados bivalentes de cadeia linear e ramificada tendo de 4 a 5 átomos de carbono tais como, por exemplo, 1,4-butanodiilo, 1,5-pentanodiilo; halogéneo é genérico para flúor, cloro, bromo e iodo. O termo monocianometileno refere-se a um radical de fórmula =CHCN, e dicianometileno a um radical de fórmula =C(CN>2. No caso de R7 e R8 em conjunto formarem um radical bivalente, tal como se definiu acima, os compostos de fórmula (I) são compostos espiro.

Entende-se que os sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis, tal como mencionados acima, compreendem as formas de sais de adição de ácido não-tóxicas terapeuticamente activas que os compostos de fórmula (I) são capazes de formar. Os referidos sais podem ser obtidos tratando-se a forma de base dos compostos de fórmula (I) com ácidos apropriados, tais como, ácidos inorgânicos, por exemplo, hidrácidos de halogéneo, por exemplo, ácido clorídrico ou ácido bromídrico, sulfurico, nítrico, fosfórico e sais do género; ou ácidos orgânicos, tais como, por exemplo, ácido acético, ácido hidroxiacético, propanoico, láctico, pirúvico, oxálico, malónico, succínico, maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, metano-sulfónico, etano-sulfónico, benzeno-sulfónico, p-tolueno-sulfónico, ciclâmico, salicílico, p-amino-salicílico, pamoico e do género.

Os ácidos apropriados são 0 ácido oxálico, em particular o ácido (R)- ou (S)-málico e o ácido fumárico; em especial o ácido (S)-málico.

Os compostos de fórmula (I) que contêm protões acídicos podem também ser convertidos nas suas formas de sais de adição de metais ou aminas não-tóxicas terapeuticamente activas tratando-se com bases orgânicas e inorgânicas apropriadas. As formas de sais de base apropriadas compreendem, por exemplo, os sais de amónio, os sais de metais alcalinos e de metais alcalino terrosos, por exemplo, os sais de lítio, de sódio, de potássio, de magnésio, de cálcio e do género, os sais com bases orgânicas, por exemplo, os sais de benzatina, N-metil-D-glucamina, hidrabamina, e os sais com amino ácidos, tais como, por exemplo, a arginina, lisina e do género. 4 ι

I

Ao invés, as referidas formas de sais podem ser convertidas nas formas livres por tratamento com uma base ou um ácido apropriado. O termo sal de adição tal como é usado acima compreende também os solvatos que os compostos de fórmula (I), bem como os seus sais, são capazes de formar. Esses solvatos são, por exemplo, os hidratos, alcoolatos e do género.

Entende-se que as formas de A-óxido dos compostos de fórmula (I) compreendem os compostos de fórmula (I) em que um ou vários átomos de azoto são oxidados no denominado A-óxido, em particular os A-óxidos em que o azoto que contém os substituintes R1 e R2 é A-oxidado. O termo “formas estereoquimicamente isoméricas”, tal como são usadas anteriormente e daqui em diante, define todas as formas isoméricas possíveis em os compostos de fórmula (I) podem ocorrer. A não ser que se mencione ou indique de outra forma, a designação química dos compostos representa a mistura e, em particular, a mistura racémica, de todas as formas estereoquimicamente isoméricas possíveis, em que as referidas misturas contêm todos os diastereómeros e enantiómeros da estrutura molecular básica. Entende-se que as formas estereoquimicamente isoméricas dos compostos de fórmula (I) e as misturas dessas fórmulas estão obviamente englobadas pela fórmula (I). A numeração do sistema de anel tetracíclico presente nos compostos de fórmula (I), tal como definida pela nomenclatura dos Resumos Químicos (“Chemical Abstracts”), é mostrada na fórmula (Γ).

5

Os compostos de fórmula (I) ocorrem como isómeros “cis” e “trans”. Os referidos termos referem-se à posição dos substituintes no anel de isoxazolidina e estão de acordo com a nomenclatura dos Resumos Químicos (“Chemical Abstracts”). A nomenclatura não é usual no sentido de que o carbono 3b, sendo parte de um sistema cíclico, não é considerado como um substituinte relevante do átomo de carbono 3a. Quando se estabelece a configuração, são considerados o substituinte no átomo de carbono 3 a (isto é, “Z”) e o substituinte com a maior prioridade no átomo de carbono 2 (isto é, ou “X” ou “Y”). Quando “Z” e o substituinte com a maior prioridade no átomo de carbono 2 estão do mesmo lado do plano médio determinado pelo anel de isoxazolidina, então a configuração é designada por “eis”, se não, a configuração é designada por “trans”.

Os compostos de fórmula (I) têm, pelo menos, dois centros assimétricos, nomeadamente o átomo de carbono 3 a que contem o substituinte R13 e o átomo de carbono 2 que contem o substituinte R14. Os referidos centros assimétricos e qualquer outro centro assimétrico que se possa encontrar presente, são indicados pelos símbolos R e S. Quando se encontra presente um agrupamento monocianometileno nos compostos de fórmula (I), o referido agrupamento pode ter a configuração E- ou Z-. A configuração estereoquímica absoluta de alguns compostos de fórmula (I) não foi experimentalmente determinada. Nesses casos, a forma estereoquimicamente isomérica que foi primeiro isolada é designada por “A” e a segunda por “B”, sem outra referência à configuração estereoquímica actual.

Sempre que é usado daqui em diante, o termo compostos de fórmula (I) entende-se que inclui também os sais de adição de ácido farmacêuticamente aceitáveis, os sais de adição de base e todas as formas estereoisoméricas, e também as formas de A-óxido.

Os grupos particulares de compostos de fórmula (I) são aqueles em que se aplicauma ou mais das restrições seguintes: a) R1 e R2 são, cada um, independentemente, hidrogénio; alquilo em Ci-Cg; tri-halogenometilcarbonilo; alquilo em Cj-Q substituído por hidroxi, carboxilo, alquilo em C]-C(, carboniloxi; ou R1 e R2 em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados formam um radical de fórmula (a) em que R15 e R16 são ambos hidrogénio, um radical de fórmula (b) em que R17 e R18 são ambos hidrogénio, um radical de fórmula (c) em que R19 e R20 são ambos hidrogénio, um radical de 6 fórmula (d) em que R21 e R22 em conjunto formam um radical alcanodiilo em C4-C5, ou um radical de fórmula (e) em que R23 é hidrogénio, alquilo cm Cj-Ce, tri-halogenometilcarbonilo ou arilo; b) R3, R4, R5 e R6 são cada um, independentemente, hidrogénio, halogéneo, alquilo em Ci-Cs, ou trifluormetilo; c) R9, R10, R11 e R12 são cada um, independentemente, hidrogénio, halogéneo, alquilo em Cj-Cô, ou trifluormetilo; d) R7 e R8 são ambos metilo ou, em particular, hidrogénio; e) R13 é metilo ou, em particular, hidrogénio; f) R14 é metilo ou ciano ou, em particular, hidrogénio; g) n é 1, 2, 3 ou 4; e, em particular, é 1; h) R3, R4, Rs e R6 são cada um, independentemente, alquiloxi em Cj-Cô ou mono- ou di(alquilo em Ci-Cgjamino; i) R9, R10, R11 e R12 são cada um, independentemente, alquiloxi em Cj-Ce ou mono-ou di(alquilo em Ci-C6)amino; J) R7 é metilo e R8 é hidrogénio; ou R7 e R8 em conjunto formam metileno ou cianometileno; k) R1 e R2 em conjunto com 0 átomo de azoto ao qual estão ligados formam um radical de fórmula (e) em que R23 é di(aril)metilo. São de especial interesse os compostos de fórmula (I) ou subgrupos tal como definidos acima, em que um dos substituintes aromáticos R3, R4, R5, R6, R9, R10, R11 e R12 é seleccionado de hidrogénio, halogéneo, alquilo em C1-C6, ou trifluormetilo; sendo os restantes substituintes aromáticos hidrogénio.

Também são de especial interesse os compostos de fórmula (I) ou subgrupos tal como definidos acima, em que dois ou mais dos substituintes aromáticos R3, R4, R5, R6, R9, R10, R11 e R12 são seleccionados de flúor, cloro ou bromo; sendo os restantes substituintes aromáticos hidrogénio.

Mais interessante ainda são os compostos de especial interesse em que os substituintes aromáticos R4, Rs e R11 são cada um, independentemente, seleccionados de hidrogénio, flúor, cloro, bromo, metilo ou trifluormetilo; sendo os restantes substituintes aromáticos hidrogénio.

Os compostos preferidos são os compostos de fórmula (I) ou subgrupos de compostos de fórmula (I) tal como se definiu acima, em que R1 e R2 são ambos metilo e n é 1 ou 2. São também preferidos os compostos de fórmula (I) ou subgrupos de compostos de fórmula (I) tal como se definiu acima, em que R1 é hidrogénio, R2 é metilo e n é 1 ou 2.

Os compostos mais preferidos são: m-2,3,3a;8-tetra-hidro-A,iV-dirnetiIdibenz[c,f]isoxazolo[2,3-a]azepino-2-metanarnma, as suas formas estereoquimicamente isoméricas e os seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis, e também as suas formas de jV-óxido.

Ainda mais preferidos são os compostos: cA-2,3,3a-8-tetra-hidro-Ar-metildibenz[c,f]isoxazolo[2,3-a]azepino-2-metanamina, as suas formas estereoquimicamente isoméricas, os seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis e também as suas formas de A-óxido.

De entre os compostos mais preferidos anteriormente mencionados, é especificamente preferido o (S)-hidroxibutanodioato de (+)-(A-czs)-2,3,3a-8-tetra-hidro-A,A-dimetil-dibenz[c,f]isoxazolo[2,3-a]azepinometanamina (1:1). É de interesse notar que os compostos de fórmula (I) são razoavelmente fáceis de sintetizar. Em geral, podem ser preparados por uma cicloadição 1,3-dipolar de um dienofilo de fórmula (III) e um intermediário de fórmula (Π). Nos intermediários (II) e (III) e em qualquer outro intermediário abaixo mencionado, R1 a R14 e n são tal como se

δ definiu acima, anão ser que se indique de outra forma. A referida cicloadição 1,3--dipolar poder ser convenienlemente levada a cabo misturando os reagentes, opcionalmente num dissolvente inerte para a reacção, tal como, por exemplo, um dissolvente aromático, por exemplo, tolueno; uma cetona, por exemplo, 4-metil-2--pentanona; ou uma mistura desses dissolventes. A agitação e temperaturas elevadas, ou uma maior pressão podem aumentar a taxa da reacção. A reacção do intermediário (II) com o intermediário (III) na prática é regioselectiva, originando os compostos de fórmula (I). ,0

(UI) (Π)

(D

Nesta e nas preparações seguintes, os produtos da reacção podem ser isolados do meio reaccional e, se necessário, ser ainda purificados de acordo com metodologias em geral conhecidas na técnica, tais como, por exemplo, a extraeção, cristalização, trituração e cromatografia.

Os compostos de fórmula (I) podem também ser convertidos uns nos outros seguindo transformações conhecidas na técnica. Por exemplo, a) pode converter-se um composto de fórmula (I), em que R1 e R2, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um radical de fórmula (b) na amina primária correspondente, tratando-se com hidrazina ou alcali aquoso; b) pode converter-se um composto de fórmula (I), em que R1 ou R2 é trifluormetilearbonilo, na amina primária ou secundária correspondente por meio de hidrólise com alcali aquoso; c) pode hidrolizar-se um composto de fórmula (I), em que R1 ou R2 é alquilo em CpCfi substituído por alquilo em Cj-Cô carboniloxi, num composto de fórmula (I), em que R1 ou R2 é alquilo em Cj-Cô substituído por hidroxi; 9 d) pode mono- ou di-A-alquilar-se um composto de fórmula (I), em que R1 e R2 são ambos hidrogénio, na correspondente forma de amina; e) pode A-acilar-se um composto de fórmula (I), em que R1 e R2 são ambos hidrogénio, na amida correspondente; f) pode hidrolizar-se um composto de fórmula (I) contendo um grupo alquiloxi em Ci-Cé carbonilo, no correspondente ácido carboxílico.

Os compostos de fórmula (I) podem também converter-se nas correspondentes formas de A-óxido, seguindo procedimentos conhecidos na técnica para a conversão de um azoto trivalente na sua forma de A-óxido. A referida reacção de A-oxidação pode, em geral, ser levada a cabo fazendo reagir o material de partida de fórmula (I) com 3-fenil- -2-(fenilsulfonil)oxaziridina ou com um peróxido orgânico ou inorgânico apropriado. Os peróxidos inorgânicos apropriados compreendem, por exemplo, peróxido de hidrogénio, peróxidos de metais alcalinos ou de metais alcalino terrosos, por exemplo, peróxido de sódio, peróxido de potássio; os peróxidos orgânicos apropriados podem compreender ácidos peróxi, tais como, por exemplo, ácido benzenocarboperoxoico ou ácido benzenocarboperoxoico substituído por halogéneo, por exemplo ácido 3-cloro-benzenocarboperoxoico, ácidos peroxoalcanoicos, por exemplo, ácido peroxoacético, alquil-hidroperóxidos, por exemplo, hidroperóxido de t-butilo. Os dissolventes apropriados são, por exemplo, água, alcanois inferiores, por exemplo, etanol e do género, hidrocarbonos, por exemplo, tolueno, cetonas, por exemplo, 2-butanona, hidrocarbonos halogenados, por exemplo, diclorometano, e misturas desses dissolventes.

Os intermediários de fórmula (II) podem ser preparados por meio da oxidação de um intermediário de fórmula (IV) com um agente oxidante apropriado, tal como, por exemplo, 2-benzeno-sulfonil-3-fenil-oxaziridina, peróxido de hidrogénio, hidroperóxido de í-butilo, ou ácido metacloroperbenzoico. 10

10 R

(IV) (Π) A referida oxidação é levada a cabo num dissolvente inerte para a reacção a temperaturas variando entre -20° C e 50° C, de preferência entre 0o C e a temperatura ambiente. São dissolventes apropriados, por exemplo, a água; hidrocarbonetos clorados, por exemplo, diclorometano ou clorofórmio; hidrocarbonetos aromáticos, por exemplo, tolueno; álcoois, tais como metanol; cetonas, por exemplo, 4-metil-2-pentanona; ou uma mistura desses dissolventes. Quando se usam oxidantes de peróxido, a taxa de reacção pode ser aumentada usando catalisadores metálicos, tais como, por exemplo, Na2WC>4, VO(acetilacetonato)2, Ti(OBu)4, ou Mo02(acetilacetonato)2, opcionalmente numa atmosfera inerte para a reacção, tal como, por exemplo, árgon.

Os intermediários de fórmula (IV) podem ser formados pela redução de uma imina de fórmula (V) com hidrogénio em combinação com um catalisador apropriado, tal como, por exemplo, paládio ou platina suportado, por exemplo, em carvão; num dissolvente reaccional inerte, tal como, por exemplo, tetra-hidrofurano, metanol ou uma mistura desses dissolventes. É descrita a formação de uma imina de fórmula (V) na J. Chem. Soc. Perk. 1(1976), 1279.

(V) (IV) 11

Os intermediários de fórmula (IV) podem também ser preparados por uma ciclização intramolecular de um intermediário dc fórmula (VI) adicionando um ácido forte, tal como, por exemplo, ácido sulfiirico ou ácido fosfórico, opcionalmente num dissolvente reaccional inerte, a um intermediário de fórmula (VI).

Podem obter-se formas estereoquimicamente isoméricas puras dos compostos de fórmula (I) através da aplicação de procedimentos conhecidos na técnica. Podem separar-se diastereómeros por meio de métodos físicos, tais como técnicas de cristalização selectiva e técnicas cromatográficas, por exemplo, distribuição em contra- -corrente, cromatografia líquida e do género.

Os compostos de fórmula (I), tal como preparados nos processos acima descritos, são em geral misturas racémicas de enantiómeros que podem ser separados uns dos outros seguindo procedimentos de resolução conhecidos na técnica. Os compostos racémicos de fórmula (I) que são suficientemente básicos ou acídicos podem ser convertidos nas formas de sais diastereoméricas correspondentes por reacção com um ácido quiral apropriado, tal como, por exemplo, ácido di-l,4-toluolil-D-tartárico, respectivamente com uma base quiral apropriada. As referidas formas de sais diastereoméricas são subsequentemente separadas, por exemplo, por cristalização selectiva fraccional e os enantiómeros são libertados das mesmas por alcali ou ácido. Uma maneira alternativa de separar as formas enantioméricas dos compostos de fórmula (I) envolve a cromatografia líquida usando uma fase quiral estacionária. As referidas formas estereoquimicamente isoméricas puras podem também ser derivadas das formas estereoquimicamente isoméricas puras correspondentes dos materiais de partida apropriados, desde que a reacção ocorra estereospecificamente. De preferência, se se desejar um estereoisómero específico, o referido composto será sintetizado por métodos de preparação estereospecíficos. Estes métodos empregarão vantajosamente materiais de partida enantiomericamente puros.

Os compostos da presente invenção revelam uma afinidade para os receptores 5-HT2, em particular para os receptores 5-HT2a e 5-HT2c (nomenclatura conforme descrita por D. Hoyer em “Serotonin (5-HT) in neurologic and psychiatric disorders” editado por M. D. Ferrari e publicado em 1994 pela Boerhaave Commission da Universidade de Leiden). Além disso, os compostos da presente invenção revelam uma actividade farmacológica interessante no “Teste mCPP em Ratazanas”, que é descrito em diante, e no “Elevated and Illuminated Plus Maze Test”, que é descrito em Drug Dev. Res. 18,119-144 (1989). Além disse), os presentes compostos revelam uma actividade farmacológica interessante no “Teste de Suspensão da Cauda”, no “Teste de Apomorfina, Triptamina, Norepinefrina (ATN) Combinada em Ratazanas”, que é descrito na Arch. Int. Pharmacodyn, 227, 238-253 (1977), e também no “Teste de Discriminação da Droga de LSD”, que é descrito na Drug Dev. Res. 18, 119-144 (1989). Uma outra propriedade interessante dos compostos de fórmula (I) é a de que eles suprimem o comportamento estefeotípico provocado pelas anfetaminas nas ratazanas.

Devido a estas propriedades farmacológicas, os compostos de fórmula (I) são úteis como agentes terapêuticos no tratamento ou na prevenção de perturbações do sistema nervoso central, tais como a ansiedade, a depressão e a depressão moderada, perturbações bipolares, perturbações do sono e perturbações sexuais, psicose, psicoses limites, esquizofrenia, enxaqueca, perturbações da personalidade ou perturbações obsessivo-compulsivas, fobias sociais ou ataques de pânico, perturbações mentais orgânicas, perturbações mentais nas crianças, agressão, perturbações da memória e doenças comportamentais em pessoas idosas, vício, obesidade, bulímia e doenças semelhantes. Em particular, os presentes compostos podem ser usados como ansiolíticos, antidepressivos e como agentes com potencial para rejeitar as propriedades aditivas do abuso de drogas.

Os compostos de fórmula (I) podem também ser usados como agentes terapêuticos no tratamento de perturbações motoras. Pode ser vantajoso usar os presentes compostos em combinação com agentes terapêuticos clássicos para tais perturbações.

Os compostos de fórmula (I) podem também servir no tratamento ou na prevenção de danos no sistema nervoso causados por trauma, apoplexia, doenças neurodegenerativas e do género; doenças cardiovasculares, tais como tensão alta, trombose, apoplexia, e do género; doenças gastrointestinais, tais como disfunção da motilidade do sistema gastrointestinal e do género. Os presentes compostos podem também ser úteis como agentes anticonvulsivos.

Devido aos usos acima dos compostos de fórmula (I), entende-se que os compostos de acordo com a presente invenção podem ser usados num método de tratamento de animais de sangue quente que sofram de tais doenças, em que o referido método compreende a administração sistémica de uma quantidade terapêutica de um composto de fórmula (I) eficaz no tratamento das perturbações acima descritas. A presente invenção refere-se assim também a compostos de fórmula (I), tal como definidos acima, para o uso como um medicamente, em particular para o uso como um medicamento para o tratamento das perturbações acima descritas.

Os peritos no tratamento de tais doenças poderão determinar a quantidade diária terapêutica efectiva a partir dos resultados dos ensaios apresentados abaixo. Uma quantidade diária terapêutica efectiva situar-se-á entre cerca de 0,001 mg/kg e cerca de 10 mg/kg do peso do corpo, mais preferencialmente entre cerca de 0,005 mg/kg e cerca de 1 mg/kg do peso do corpo.

Para facilidade de administração, os referidos compostos podem ser formulados em várias formas farmacêuticas para fins de administração. Para preparar as composições farmacêuticas da presente invenção, combina-se uma quantidade terapeuticamente efectiva do composto em particular, opcionalmente na forma de sal de adição, como ingrediente activo em mistura íntima com um agente veicular farmaceuticamente aceitável, que pode tomar uma larga variedade de formas dependendo da forma de preparação desejada para administração. Estas composições farmacêuticas encontram-se desejavelmente na forma de dosagem unitária apropriada, preferencialmente, para administração por via oral, rectal, percutânea, ou por injecção parentérica. Por exemplo, na preparação de composições na forma de dosagem oral, pode ser empregue qualquer dos meios farmacêuticos usuais, tais como, por exemplo, água, glicois, óleos, álcoois, e do género, no caso de preparações líquidas orais, tais como suspensões, xaropes, elixires e soluções; ou agentes veiculares sólidos, tais como amidos, açúcares, caulino, lubrificantes, ligantes, agentes desintegrantes e do género, no caso de pós, pílulas, cápsulas e comprimidos. Devido à sua facilidade de administração, os comprimidos e as cápsulas representam a forma de dosagem unitária oral mais vantajosa, em cujo caso são obviamente empregues agentes veiculares farmacêuticos sólidos. Para as composições parentéricas, o agente veicular compreenderá usualmente água esterilizada, pelo menos em grande parte, embora se possam incluir outros ingredientes, por exemplo, para auxiliar a solubilidade. Podem ser preparadas soluções injectáveis, por exemplo, em que o agente veicular compreende uma solução salina, uma solução de glucose ou uma mistura da solução salina e de glucose. Podem ser formuladas soluções injectáveis contendo os compostos de fórmula (I) num óleo para uma acção prolongada. Os óleos apropriados para este fim são, por exemplo, o óleo de amendoim, óleo de sésamo, óleo de semente de algodão, óleo de milho, óleo de soja, ésteres sintéticos de glicerol de ácidos gordos de cadeia longa e misturas destes e outros óleos. Podem também ser preparadas suspensões injectáveis no caso em que podem ser empregues agentes veiculares líquidos apropriados, agentes de suspensão e do género. Nas composições apropriadas para a administração percutânea, o agente veicular compreende opcionalmente um agente de aumento da penetração e/ou um agente molhável apropriado, opcionalmente combinado aditivos apropriados de qualquer natureza em pequenas proporções, aditivos esses que não causam qualquer efeito nocivo significativo na pele. Os referidos aditivos podem facilitar a administração na pele e/ou podem ser úteis para preparar as composições desejadas. Estas composições podem ser administradas de várias maneiras, por exemplo, como um emplastro transdérmico, como uma mancha ou como um unguento. Os sais de adição de ácido ou de base dos compostos de fórmula (I), devido à sua maior solubilidade em água sobre a correspondente forma de base ou de ácido, são obviamente mais apropriados na preparação de composições aquosas. A fim de aumentar a solubilidade e/ou a estabilidade dos compostos de fórmula (I) em composições farmacêuticas, pode ser vantajoso empregar α-, β- ou γ-ciclodextrinas ou seus derivados, em particular ciclodextrinas substituídas por hidroxialquilo.por exemplo, 2-hidroxipropil-P-ciclodextrina. Também os co-dissolventes, tais como os álcoois, podem melhorar a solubilidade e/ou estabilidade dos compostos de fórmula (I) em composições farmacêuticas. É especialmente vantajoso formular as composições farmacêuticas antes mencionadas em forma de dosagem unitária para facilidade de administração e uniformidade de dosagem. A forma de dosagem unitária, tal como é usada na presente memória e reivindicações, refere-se a unidades fisicamente discretas apropriadas como dosagens unitárias, contendo cada unidade uma quantidade pré-determinada do ingrediente activo calculada para produzir o efeito terapêutico desejado, em associação com o agente i 15

veicular farmacêutico requerido. Exemplos de tais formas de dosagem unitária são os comprimidos (incluindo os comprimidos marcados ou revestidos), cápsulas, pílulas, saquetas de pó, bolachas, soluções ou suspensões injectáveis, colheres de chá, colheres de sopa e do género, e seus múltiplos segregados.

Os exemplos seguintes destinam-se a ilustrar e não a limitar o âmbito da presente invenção.

Parte experimental

Daqui em diante, “DIPE” significa éter diisopropílico e “EtOAc” significa acetato de etilo. A. Preparação dos intermediários Exemplo 1

Adicionou-se, gota a gota, a 0o C, anidrido de ácido trifluoracético (12,7 ml) a uma solução de JV-metil-2-propen-l -amina (5 g) e trietilamina (14,7 ml) em éter dietílico (50 ml) e agitou-se esta mistura à temperatura ambiente durante 6 horas, depois do que se evaporou o dissolvente. Dissolveu-se o resíduo em água, extraiu--se com CH2CI2 e evaporou-se o dissolvente, originando 9,4 g (75 %) de 2,2,2--trifluoro-jV-metil-iV-2-propenilacetamida (interm. 1).

De forma análoga, preparou-se l-(2-propenil)-4-(trifluoracetil)piperazina (interm. 2).

Exemplo 2 a) Agitou-se a50°C, durante 4 horas, uma mistura de jV-metil-2-propen-1 --amina (2,7 ml), 3-bromo-propanoato de etilo (4,5 ml) e carbonato de potássio (5,8 g) em 2-butanona (20 ml). Arrefeceu-se a mistura para a temperatura ambiente, filtrou-se e evaporou-se o filtrado. Dissolveu-se 0 resíduo em água, extraiu-se com CH2CI2 e evaporou-se o dissolvente.

Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre gel de sílica (eluente: CH2CI2/CH3OH 9,75/0,25). Rccolheram-sc as fracções puras e evaporaram-se, originando 3 g (63 %) de iV-metil-jV-2-propenil-p-alanina (interm. 3).

De forma análoga, prepararam-se os seguintes intermediários: 4- [metil(2-propenil)amino]butanoato de etilo (interm. 4); 5- [metil(2-propenil)amino]pentanoato de etilo (interm. 5); e éster de acetato de 2-[metil(2-metil-2-propenil)amino]etanol (interm. 81). b) Agitou-se e levou-se a refluxo durante 5 horas, uma mistura do intermediário 4 (14 g) numa solução de ácido clorídrico (35 %) (38 ml), ácido acético (38 ml) e água (19 ml). Arrefeceu-se a mistura num banho gelado e adicionou-se NaOH (50 %) até 0 pH ser de cerca de 6, depois do que se evaporou 0 dissolvente. Lavou-se 0 resíduo com CH2CI2. Filtrou-se o precipitado e evaporou-se o filtrado. Lavou-se 0 xarope (19,4 g) com tolueno e evaporou-se o dissolvente. Usou-se o produto sem qualquer outra purificação, originando 15 g (100 %) de ácido 4-[metil(2-propenil)-amino]butanoico (interm. 6);

De forma análoga, preparou-se ácido 5-[metil(2-propenil)amino]pentanoico (interm. 7) a partir do intermediário 5.

Exemplo 3

Arrefeceu-se num banho gelado uma mistura de 5-hexen-l-ol (5 g) e 8- -azaspiro[4,5]decano-7,9-diona (14 ml) em trietilamina (150 ml). Adicionou-se, gota a gota, cloreto de metano-sulfonilo (8,6 g) em trietilamina (50 ml) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 1 hora. Filtrou-se a mistura e evaporou--se o filtrado. Adicionaram-se ao resíduo diclorometano (7,7 g), carbonato de potássio (7,6 g) e Λ/jV-dimetilformamida (100 ml) e agitou-se a mistura a 160° C durante a noite. Filtrou-se a mistura e evaporou-se o filtrado. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna aberta curta sobre gel de sílica (eluente: CH2CI2/CH3OH 100/0 a 98/2). Recolheram-se as fracções puras e evaporaram-se, 17

originando 1,5 g (13 %) de 8-(5-hexenil)-8-azaspiro[4,5]decano-7,9-diona (interm. 8).

Exemplo 4

Adicionou-se, gota a gota, P2Os (516,5 g) a H3PO4 (247,5 ml) e agitou-se sob uma corrente de N2 à temperatura ambiente. Agitou-se a mistura durante 2 horas a 120° C, e depois arrefeceu-se para 50° C. Adicionou-se p-xileno (1810 ml) e continuou-se a agitação durante 15 minutos. Adicionou-se POCI3 (83,3 g) e continuou-se a agitação durante 10 minutos. Adicionou-se, gota a gota, iV-[2-(fenilmetil)fenil]formamida (preparada tal como descrito em Helv. Chim. Acta 47(5) 1163-72 (1964)) (37,2 g). Agitou-se a mistura durante 30 minutos a 60-70° C. Adicionou-se, gota a gota, outra porção de yV-[2-(fenilmetil)fenil]formamida (74,3 g) e agitou-se a mistura reaccional durante a noite a 100° C. Arrefeceu-se a mistura reaccional e removeu-se a camada de /?-xileno. Adicionou-se lentamente água (990 ml). Arrefeceu-se a mistura em água gelada. Adicionou-se durante duas horas uma solução de KOH (1073 g) em água (2200 ml). Adicionou-se, gota a gota, CH2CI2 (500 ml) e agitou-se vigorosamente a mistura durante 15 minutos. Separou-se a camada orgânica. Extraiu-se a camada aquosa duas vezes com CH2CI2. Secaram-se as camadas orgânicas combinadas com MgSC>4, filtraram-se e evaporou-se 0 dissolvente. Purificou-se o resíduo por destilação, originando uma ffacção mista. Purificou-se novamente a fracção mista duas vezes por destilação, originando 1,4 g de 11 //-dibenz[b,e]azepina (interm. 9). b) Hidrogenou-se uma mistura do intermediário 9 (116 g) em metanol (1000 ml) com paládio em carbono activado (10 %) (17,7 g) como catalisador. Depois da absorção de hidrogénio (1 eq.), filtrou-se o catalisador e evaporou-se o filtrado. Agitou-se o resíduo em DIPE (80 %), filtrou-se o precipitado e secou-se em vácuo a 45° C durante 24 horas, originando 88,1 g (75,7 %) de 6,11 -di-hidro-5//-dibenz[b,e]-azepina (interm. 10).

De forma semelhante, prepararam-se: 3-cloro-6,l l-di-hidro-5//-dibenz[b,e]-azepina (interm. 11); e 2-cloro-6,l l-di-hidro-5//-dibenz[b,e]-azepina (interm. 12). 18

Vi c) Adicionou-sc, gota a gota, bromo (1,3 ml) a uma mistura do intermediário 10 (5 g) em ácido acético (12 ml) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 4 horas. Evaporou-se o dissolvente e lavou-se o resíduo com NH4OH (10 %) e dissolveu-se em CH2CI2. Secou-se a camada orgânica com Na2SC>4, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo (8 g) por cromatografía rápida sobre gel de sílica (eluente: hexano/EtOAc 9/1). Recolheram-se as fraeções puras e evaporaram-se, originando 4 g (56 %) de 2 bromo-6,ll-di-hidro-5fí-dibenz[b,e]-azepina (interm. 13).

Exemplo 5 a) Agitou-se a 120° C, durante 2 horas, ácido 2-amino-6-clorobenzoico (25 g) dissolvido em anidrido acético (100 ml). Arrefeceu-se a mistura para a temperatura ambiente e filtrou-se. Lavou-se o precipitado com água e Na2CC>3 (10 %) e dissolveu-se em CH2CI2. Secou-se a solução com Na2SC>4, filtrou-se e evaporou-se. Cristalizou-se o resíduo duas vezes a partir de benzeno, originando 13 g (46 %) de 5-cloro-2-metil-4//-3,l-benzoxazin-4- -ona; p.f. 148,7° C (interm. 14). b) Dissolveu-se o intermediário 14 (20 g) em tetra-hidrofurano (200 ml) e arrefeceu-se a mistura num banho de água gelada sob uma atmosfera de N2. Adicionou-se, gota a gota, brometo de fenilmagnésio (34 ml) em tetra--hidrofurano (100 ml) e agitou-se a mistura a 10° C durante 1 hora. Temperou-se a mistura com água e HC1 (2N) e extraiu-se duas vezes com CH2CI2. Secaram-se as camadas orgânicas combinadas com Na2SC>4, filtraram-se e evaporou-se o filtrado. Purificou-se o resíduo por cromatografía em coluna aberta curta sobre gel de sílica (eluente: CH2CI2). Recolheram-se as fraeções puras e evaporaram-se, originando 24,5 g (87 %) de iV-(2-benzoil-3-clorofenil)-acetamida (interm. 15). c) Agitou-se e levou-se a refluxo durante 6 horas, o intermediário 15 (20 g) dissolvido em ácido acético (700 ml) e ácido clorídrico (175 ml). Arrefeceu--se a mistura para a temperatura ambiente e evaporou-se o dissolvente. Dividiu-se o resíduo entre CH2CI2 e Na2CC>3 a 10 %. Secou-se a camada orgânica com Na2SC>4, filtrou-se e evaporou-se. Cristalizou-se 0 resíduo a partir de DIPE/EtOAc, originando 10,5 g (62 %) de (2-amino-6-cloro-fenil)fenilmetanona; p.f. 191,5° C (interm. 16). d) Dissolveram-se em 1,2-etanodiol (200 ml) o intermediário 16 (10,5 g) e hidrato de hidrazina (8,8 ml) e agitou-se a mistura a 200° C durante 2 horas. Arrefeceu-se a mistura para a 60° C, adicionou-se KOH (5,1 g) e agitou-se a mistura a 200° C durante a noite. Arrefeceu-se a mistura para a temperatura ambiente e dividiu-se entre água e CH2CI2. Secou-se a camada orgânica com Na2S04, filtrou-se e evaporou-se, originando 9 g (90 %) de 3-cloro-2- -(fenilmetil)-benzenamina (interm. 17). e) Agitou-se e levou-se a refluxo durante 2 horas uma mistura do intermediário 17 (10 g) dissolvida em ácido fórmico (100 ml). Arrefeceu-se a mistura para a temperatura ambiente e evaporou-se o dissolvente. Adicionou-se Na2C03 (10 %) ao resíduo e extraiu-se esta mistura aquosa duas vezes com CH2C12. Secou-se a camada orgânica com Na2S04, filtrou-se e evaporou-se, originando 9,6 g (85 %) de yV-[3-cloro-2-(fenilmetil)fenil]formamida (interm. 18). f) Partindo do intermediário 18, preparou-se 1 -cloro-6,11 -di-hidro-5/í-dibenz-[b,e]azepina (interm. 19) seguindo os procedimentos tal como descritos no exemplo 4.

De forma análoga, preparou-se 6,11 -di-hidro-4-metil-5//-dibenz[b,e]azepina (interm. 20).

Exemplo 6 a) Adicionou-se, gota a gota, sob uma atmosfera de N2, uma solução de 3-bromobenzenamina (20 g) em 1,2-dicloroetano a uma solução de BCla/xileno (128 ml) em 1,2-dicloroetano arrefecido em gelo. Adicionaram--se também cianobenzeno (12 g) em 1,2-dicloroetano e AICI3 (17 g) e agitou-se a mistura e levou-se a refluxo durante a noite. Arrefeceu-se a mistura, adicionou-se enquanto se agitava gelo/HCl (2N) e agitou-se a mistura e aqueceu-se a 80° C durante 30 minutos. Arrefeceu-se a mistura, diluiu-se com água e extraiu-se com CH2C12. Secou-se a camada orgânica 20 com Na2S04, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna aberta curta sobre gel de sílica (eluentc: hexano/CKhCk/EtOAc 6/3/1). Recolheram-se as fracções puras e evaporaram-se, originando 13 g (41 %) de (4-bromo-2-aminofenil)fenil-metanona (interm. 21). b) Partindo do intermediário 21, preparou-se 3-bromo-6,l l-di-hidro-5//--dibenz[b,e]azepina (interm. 22) de maneira análoga à que se usou para preparar o intermediário 19, partindo do intermediário 16, tal como descrito no exemplo 5d, 5e e 5f.

De forma análoga, prepararam-se: 6.1 l-di-hidro-3-metil-5//-dibenz[b,e]azepina (interm. 23); 6.1 l-di-hidro-2-metil-5//-dibenz[b,e]azepina (interm. 24); 6.1 l-di-hidro-10-metil-5//-dibenz[b,e]azepina (interm. 25); e 6.1 l-di-hidro-8-metil-5/f-dibenz[b,e]azepina (interm. 26).

Exemplo 7

Arrefeceu-se sob uma atmosfera de N2, para -40° C, 2-[[(4-clorofenil)-metil]amino]benzenometanol (6,7 g) (preparado tal como descrito em J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1989 (1), 44-5). Adicionou-se, gota a gota, ácido sulfurico (35 ml) mantendo a temperatura a cerca de -10° C e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 1 hora. Vazou-se a mistura para dentro de água gelada e baseificou-se cuidadosamente com KOH. Filtrou-se a mistura e lavou-se o precipitado com água e CH2CI2. Extraíram-se o filtrado e as lavagens, secaram-se com Na2S04, filtraram-se e evaporaram-se, originando 5,8 g (95 %) de 9-cloro-6,11 -di-hidro-5//-dibenz-[b,e]azepina (interm. 27).

De forma análoga, preparou-se 3-flúor-6,l l-di-hidro-5//-dibenz-[b,e]azepina (interm. 28). 21 fi Ρ·

Exemplo 8 Procedimento 1

Adicionou-se em pequenas porções 3-fenil-2-(fenilsulfonil)oxaziridina (18,7 g) a uma solução do intermediário 10 (7 g) em CHCI3 (120 ml) e agitou-se subsequentemente à temperatura ambiente durante 2 horas. Evaporou-se o dissolvente e purificou-se 0 resíduo por cromatograíia em coluna aberta curta sobre gel de sílica (eluente: CH2CI2/CH3OH 97,5/2,5). Recolheram-se as fracções puras e evaporaram-se, originando 10 g (80 %) de 5-óxido de 1 l//-dibenz-[b,e]azepina; p.f. 109,2° C (interm. 29).

Procedimento 2

Agitou-se e arrefeceu-se para ± 10° C uma solução do intermediário 10 (50 g) em CH2CI2 (1282 ml). Adicionou-se, gota a gota, a <15° C, uma solução de ácido metacloroperbenzoico (115,6 g) em CH2CI2 (2430 ml). Agitou-se a mistura reaccional durante 1 hora. Extraiu-se a mistura com uma solução de Na2SOj aquoso a 10 % (1 litro), depois com uma solução de Na2CC>3 aquoso a 5 %. Secou-se a fase orgânica, filtrou-se e evaporou-se 0 dissolvente, originando 53,5 g (rendimento quantitativo) de 5-óxido de 1 l/í-dibenz[b,e]azepina (interm. 29).

De forma análoga ao procedimento 2, prepararam-se os seguintes intermediários: 5-óxido de 11-metileno-l l/f-dibenz[b,c]azepina (interm. 73); 5-óxido de 2,3-dimetil-l l//-dibenz[b,c]azepina (interm. 74); e 5-óxido de 3-cloro-2-metil-ll//-dibenz[b,c]azepina (interm. 75).

Os compostos listados na Tabela 1 foram preparados de forma análoga ao procedimento 1.

Tabela 1

22 ! /

Int. N° R3 R4 K5 R6 R7 R8 R9 R10 R11 R12 R13 dados físicos (p.f. em 0 C) 29 H H H H H H H H H H H 109,2 30 H Cl H H H H H H H H H - 31 H H Cl H H H H H H H H - 32 H H H Cl H H H H H H H - 33 H Br H H H H H H H H H - 34 ch3 H H H H H H H H H H - 35 H ch3 H H H H H H H H H - 36 H H ch3 H H H H H H H H - 37 H H H H H H ch3 H H H H - 38 H H H H H H H H ch3 H H - 39 H H H H H H H Cl H H H - 40 H F H H H H H H H H H - 41 H H Br H H H H H H H H - 42 H H H H H H H H H H ch3 141,7 43 H H H H ch3 ch3 H H H H H - 44 H H H ch3 H H H H H H H - 45 H H H H ch3 H H H H H H - 46 H H H F H H H H H H H - 47 H H H H H H F H H H H - 48 H H H H H H H F H H H - 49 H H H H H H H H F H H - 50 H H H H H H H H H F H - 51 H H H H H H H cf3 H H H - 52 H H H H H H H H H cf3 H - 53 H H H H H H Cl H H H H - 54 H H H H H H H H Cl H H - 55 H Cl Cl H H H H H H H H - 56 H Cl H H H H Cl H H H H - 8 23

Int. N° R3 R4 R5 R6 R7 R8 R9 R10 Rn R12 R13 dados físicos (p.f. em 0 C) 57 H Cl H H H H H H Cl H H - 58 H Cl F H H H H H H H H - 59 H F H H H H Cl H H H H - 60 H F H H H H H H Cl H H - 61 H F H H H H F H H H H - 62 H F H H H H H H F H H - 63 H Cl H H H H Cl Cl H H H - 64 H Cl H H H H H Cl Cl H H - 65 H H H Br H H H H H H H - 66 H H H H H H Br H H H H - 67 H H H H H H H Br H H H - 68 H H H H H H H H Br H H - 69 H OCH3 H H H H H H H H H - 70 H H H OCH3 H H H H H H H - 71 H H H H H H H H OCH3 H H - 72 H H H H H H H N(CH3)2 H H H - 76 H Cl Cl H H H H H ch3 H H - 77 H F F H H H H H H H H - 78 H H H H CH3 H H H H H H (A) 79 H H H H ch3 H H H H H H (B) 80 H F Cl H H H H H H H H - B. Preparação de compostos de fórmula (ΤΠ Exemplo 9

Agitou-se a 100° C, durante a noite, uma mistura do intermediário 29 (2,7 g) e #.iV-dimetil-2-propen-1 -amina (3 ml) em tolueno (60 ml). Evaporou-se o dissolvente e purificou-se o resíduo por cromatografia rápida sobre gel de sílica (eluente: CH2CI2/CH3OH 95/5). Recolheram-se e evaporaram-se as fracções puras. Converteu-se 0 resíduo (3,1 g), contendo a base livre (±)-c/s-2,3,3a,8-tetra--hidro-/V,/V-dimetildibenz[c,f]isoxazolo[2,3-a]azepino-2-metanamina (comp. 59), no sal de ácido oxálico (1:1) em C2H5OH à temperatura ambiente, originando 2,6 g (52 %) de etanodioato de (±)-m-2,3,3a,8-tetra-hidro-iV,7V-dimetildibenz-[c,f]isoxazolo[2,3-a]azepino-2-metanamina (1:1); p.f. 139,5° C (comp. 1).

Exemplo 10 a) Seguindo 0 mesmo procedimento que no exemplo 9, mas usando 4-metil-2--pentanona como dissolvente, preparou-se etanodioato de (±)-c/$-2,3,3a,8--tetra-hidro-2-(l-pirrolidinil-metil)dibenz[c,f]isoxazolo[2,3-a]azepina (1:1); p.f. 167,2° (comp. 2). b) Seguindo 0 mesmo procedimento que no exemplo 9, mas usando tetra--hidrofurano como dissolvente, preparou-se (±)-cis-10,11 -dicloro-2,3,3 a,8--tetra-hidro-AUV,5-trimetildibenz[c,f]isoxazolo[2,3-a]azepino-2--metanamina; p.f. 103,2° (comp. 98).

Exemplo 11

Usando 0 mesmo procedimento que no exemplo 9, mas agitando os materiais de partida sem dissolvente num Recipiente de Pressão de Parr a 100° C, durante a noite, preparou-se (±)-(c/s+rra«s)-2,3,3a,8-tetra-hidro-AUV,3a-trimetildibenz[c,f]-isoxazolo[2,3-a]azepino-2-metanamina (comp. 3).

Exemplo 12

Converteu-se o composto 59 (a forma de base livre do composto 1), tal como preparado no exemplo 9, no sal de fumarato (1:1) por meio da adição, gota a gota, de uma solução etanólica de ácido fixmárico (0,215 g/ml) a uma mistura, arrefecida num banho gelado, da forma de base livre numa mistura de etanol (8 ml) e éter dietílico (30 ml). Filtrou-se o precipitado formado e secou-se em vácuo, originando 1 g (71 %) de (E)-2-butenodioato de (±)-c/s-2,3,3a,8-tetra-hidto-NJJ- -dimetil-dibenz[c,f]isoxazolo[2,3-a]azepino-2-metanamina (1:1); p.f. 148,9° C (comp. 4). 25

Exemplo 13 a) Separou-se o composto 59 (a forma de base livre do composto I), tal como preparado no exemplo 9, e purificou-se por cromatografia em coluna sobre uma coluna Chiralcel OJ (Daicel, 250 g, 20 pm, comprimento: 23 cm; detecção a 200 nm; caudal: 40 ml/min; eluente: hexano/etanol 80/20; volume de injecção: 25 ml).

Recolheram-se as fracções (A-cis) desejadas e evaporou-se o dissolvente. Dissolveu-se o resíduo (6,8 g) em etanol (50 ml), agitou--se à temperatura ambiente e converteu-se no sal de ácido oxálico (1:1) com uma solução de ácido oxálico (2,94 g) em etanol (50 ml). Cristalizou-se o composto desejado e filtrou-se e secou-se o precipitado, originando 5,5 g (24,7 %) de etanodioato de (+)-(A-cz‘s)- -2,3,3a,8-tetra-hidro-JV,A-dimetildibenz[c,f)isoxazolo[2,3-a]azepino-2-metanamina (1:1); p.f. 167,0° C (comp. 5). 2) Trataram-se as fracções (B-c/s) desejadas de maneira análoga às fracções (A-cis), originando3,4g(15,2%)deetanodioatode(-)-(B- -cA)-2,3,3a,8-tetra-hidro-77,JV-dimetildibenz-[c,f]isoxazolo[2,3-a]- azepino-2-metanamina (1:1); p.f. 152,4° C (comp. 6).

Separou-se o composto 1, tal como preparado no exemplo 9, e purificou-se por cromatografia em coluna sobre uma coluna Chiralcel OJ (Daicel, 250 g, 20 pm, comprimento: 23 cm; detecção a 200 nm; caudal: 40 ml/min; eluente: hexano/etanol 80/20; injecção: dissolveu-se o composto 1 (0,55 g) em n-hexano/etanol (1:1) (50 ml); volume de injecção: 20 ml; concentração: 11,00 mg/ml). Recolheram-se dois grupos de fracções desejadas (1) e (2), e evaporou-se o seu dissolvente, originando 0,2 g (47,5 %) de (A-c/s)- -2,3,3a,8-tetra-hidro-A,7/-dimetildibenz[c,f]isoxazolo[2,3-a]azepino-2-metanamina (comp. 7) e 0,19 g da fracção (2). A fracção (2) continha uma impureza (20 %) que foi separada por cromatografia em coluna de fase invertida sobre RP-Kromasil C-18 (1 polegada; eluente: (NH4OAc 0,2 % em H20)/CH30H 30/70). Recolheram-se as fracções puras e evaporou-se o dissolvente orgânico à temperatura ambiente. Extraiu-se o resíduo aquoso com CHC13. Evaporou-se a camada orgânica separada, originando 0,110 g (26,1 %) de (B-c/j)-2,3,3a,8-tetra-hidro-jV,//-dimetildibenz[c,f]isoxazolo-[2,3-a]azepino-2-metanamina (comp. 8).

Exemplo 14

Agitou-se a 80° C, durante 4 horas, uma mistura de (±)-cw-2-[(2,3,3a,8-tetra-hidrodibenz[c,f]isoxazolo[2,3-a]azepin-2-iI)metil]-l//-isoindoIe-l,3(2i7)-diona (4g), preparada seguindo o procedimento do exemplo I, e hidrato de hidrazina (0,5 ml) em etanol (80 ml). Filtrou-se o precipitado e purificou-se por cromatografia em coluna aberta curta sobre gel de sílica (eluente: CH2CI2/2-propano 8/2). Recolheram-se as fracções puras e evaporaram-se. Converteu-se o resíduo (1,6 g) no sal de ácido oxálico (1:1) em C2HSOH, à temperatura ambiente. Purificou-se o resíduo (0,8 g) por cromatografia em coluna sobre gel de sílica (eluente: CH2CI2/CH3OH 97,5/2,5 a 95/5). Recolheram-se as fracções puras e evaporaram- -se, originando 0,6 g (22 %) de (±)-cw-2,3,3a,8-tetra- hidrodibenz[c,f]isoxazolo-[2,3-a]azepino-2-metanamina (comp. 9).

Exemplo 15

Agitou-se a 60° C, durante 3 horas, uma mistura de (±)-cw-2,2,2-triflúor-iV-metil--jV-[(2,3J3a,8-tetra-hidrodibenz[c,í]isoxazolo[2,3-a]azepin-2-il)metil]acetamida (4 g), preparada seguindo o procedimento do exemplo 9, e hidróxido de sódio (1,06 g) em metanol (60 ml) e água (12 ml). Evaporou-se o dissolvente, diluiu-se 0 resíduo com água e extraiu-se com CH2CI2. Secou-se a camada orgânica com Na2SC>4, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo (3,9 g) por cromatografia em coluna aberta curta sobre gel de sílica (eluente: CH2CI2/CH3OH 95/5). Recolheram-se as fracções puras e evaporaram-se. Converteu-se 0 resíduo no sal de ácido oxálico (1:1) em C2H5OH, à temperatura ambiente, originando 3,2 g (82%) de etanodioato de (±)-czs-2,3,3a,8-tetra-hidro-N-metildibenz[c,f]-isoxazolo[2,3-a]azepino-2-metanamina (1:1); p.f. 134,0° C (comp. 10).

Exemplo 16

Agitou-se durante a noite, a 100° C, uma mistura do intermediário 29 (54,5 g) e A/yV-dimetil-2-propen-l-amina (35,8 g) em tolueno (1000 ml). Evaporou-se o dissolvente. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre gel de sílica 27

(eluente: CH2CI2/CH3OH 97/3). Recolheram-se as fracções desejadas e evaporou-se o dissolvente. Purificou-se o resíduo e separou-sc nos seus enantiómeros por cromatografia em coluna sobre Chiralcel OJ (eluente: hexano/etanol 90/10). Recolheram-se as fracções puras e evaporou-se o dissolvente. Dissolveu-se 0 resíduo em etanol (100 ml; p.a.) e converteu-se no sal de ácido (S)-málico (1:1) por adição de ácido (-)-(S)-málico (9 g). Agitou-se a mistura durante a noite e filtrou-se 0 precipitado resultante, secou-se, agitou-se em etanol (100 ml), lavou-se com DIPE e secou-se, originando 18,8 g de (S)-hidroxibutanodioato de (+)-(A-râ)-2,3,3a,8-tetra-hidro-A^-dimetildibenz[c,f]-isoxazolo[2,3-a]azepinometanamina (1:1); p.f. 154,2° C; α = 50,41° a 20° C para 100,58 mg em 10 ml de metanol (comp. 58).

Exemplo 17

Adicionou-se uma solução de ácido (+)-(R)-málico (0,67 g) em etanol (10 ml) a uma solução do composto 59 (1,47 g) em etanol (10 ml), agitada à temperatura ambiente. Deixou-se cristalizar a solução clara resultante. Filtrou-se o precipitado e secou-se (vácuo; 50° C; 24 horas). Recristalizou-se esta fraeção a partir de etanol (15 ml), filtrou-se e secou-se (vácuo; 50° C), originando 0,76 g de (R)-hidroxibutanodioato de (±)-m-2,3,3a,8-tetra-hidro-jV,/V-dimetildibenz[c,f]-isoxazolo[2,3-a]azepinometanamina (1:1) (35,5 %); p.f. 138,6° C; α = 13,86° a 20° C para 10,10 mg em 10 ml de metanol (comp. 57).

Exemplo 18

Converteu-se o composto 58 (2,1 g) na base livre por tratamento com amónia aquosa (a 0° C). Extraiu-se esta mistura com CH2CI2 (100 ml). Secou-se a camada orgânica separada, filtrou-se e combinou-se o filtrado com 3-fenil-2-(fenil-sulfonil)oxaziridina (1,3 g). Agitou-se esta mistura durante 24 horas à temperatura ambiente. Evaporou-se o dissolvente e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre gel de sílica (eluente: CH2CI2/CH3OH/NH3 90/10). Recolheram--se as fracções puras e evaporou-se o dissolvente. Triturou-se o resíduo em DIPE, filtrou-se e secou-se, originando 0,85 g (55 %) de 77-óxido de (A-cis)-2,3,3a,8-tetra-hidro-N,A/-dimetildibenz[c,f]isoxazolo[2,3-a]azepinometanamina mono-hidratada; p.f. 170° C (comp. 96). 28 j y /

As tabelas 2 a 6 listam compostos que foram preparados de forma semelhante a um dos exemplos acima mencionados.

Tabela 2

Co. N° Ex. N° R3 R4 R5 R6 R9 RlO Ru R12 dados físicos (p.f. em ° C) 1 9 H H H H H H H H (±)-c/s/(COOH)2/139,5 4 12 H H H H H H H H (±)-cA/ácido fumárico/148,9 5 13b H H H H H H H H (+)-(A-cis)/(COOH)2/l 67,0 6 13b H H H H H H H H (-)-(B-cA)/(COOH)2/1 52,4 7 13a H H H H H H H H (A-cis) 8 13a H H H H H H H H (B-cis) 57 17 H H H H H H H H (-)-c/s/(R)-ácido málico/138,6 58 16 H H H H H H H H (+)-(A-cis)/ ácido (S)-málico/ 154,2 59 9 H H H H H H H H (±)-cis 60 17 H H H H H H H H (-)-(A-as)/ácido [R-(R*,R*)]-2,3-bis[(4-metilbenzoil)oxi]-butanodioico/155,2 61 13a H H H H H H H H (A-trans)! ácido (S)-málico/ 150,9 62 13a H H H H H H H H (B-trans)! ácido (S)-málico/ 148,2 29

Co. N° Ex. N° R3 R4 R5 R6 R9 Ri° R" r!2 dados físicos (p.f. em 0 C) 11 9 Cl H H H H H H H cA/(COOH)2/141,9 12 9 H Cl H H H H H H (±)-cis/( COOH)2/185,3 13 9 H H Cl H H H H H (+)-m/(COOH)2/172,2 14 9 H H H Cl H H H H c«/(COOH)2/l 77,6 63 9 H H H H Cl H H H cw/(COOH)2/157,5 24 9 H H H H H Cl H H czs/(COOH)2/1 71,8 15 9 H H H H H H Cl H cw/(COOH)2/1 82,6 16 9 H Br H H H H H H eis/ (COOH)2/170,5 27 9 H H Br H H H H H cm/181,1 64 9 H H Br H H H H H (+)-(A-m)/73,5 65 9 H H Br H H H H H (-)-(B-cz's)/74,l 66 9 H H H Br H H H H cA/(COOH)2/1 66,3 67 9 H H H H Br H H H czV(COOH)2/l 58,3 68 9 H H H H H Br H H cz's/(COOH)2/1 65,0 69 9 H H H H H H Br H eis! 90,2 17 9 ch3 H H H H H H H (cis+trcms)/(COOH)2n 72,8 18 9 H ch3 H H H H H H c/s7(COOH)2/149,4 19 9 H H ch3 H H H H H c/s/(COOH)2/ 13 7,2 70 9 H H H ch3 H H H H cis/{ COOH)2/174,7 20 9 H H H H ch3 H H H eis/ (COOH)2/163,1 21 9 H H H H H ch3 H H m/(COOH)2/162,9 22 9 H H H H H H ch3 H cw/(COOH)2/l 58,4 23 9 H H H H H H H ch3 (cis+trans)/(COOU)2n 89,1 25 9 H F H H H H H H cz's/(COOH)2/1 72,7 26 9 H H F H H H H H c/s/(COOH)2/157,9 71 9 H H H F H H H H eis/ (COOH)2/175,7 72 9 H H H H F H H H c/í/(COOH)2/1 51,0 73 9 H H H H H F H H ds/(COOH)2/157,3 \· 30

ζ η ο ο Εχ. Ν° R3 R4 R3 R6 R9 R10 Rn R12 dados físicos (p.f. em 0 C) 74 9 H H H H H H F H cw/(COOH)2/171,4 75 9 H H H H H H H F cE7(COOH)2/190,6 28 9 H H H H cf3 H H H czj/(COOH)2/1 65,4 76 9 H H H H H cf3 H H czs/(COOH)2/l 68,1 29 9 H H H H H H cf3 H cz's/(COOH)2/170,6 77 9 H H H H H H H cf3 czs/(COOH)2/1 76,7 78 9 H H H och3 H H H H cz's/(COOH)2/1 76,9 79 9 H och3 H H H H H H cz's/102,2 80 9 H H H H H H och3 H czí/(COOH)2/1 63,2 81 9 H H H H H N(CH3)2 H H cz's/3/2(COOH)2/1 14,9 82 9 H Cl Cl H H H H H eis! 110,6 83 9 H Cl H H Cl H H H czs/ácido málico/149,7 84 9 H Cl H H H H Cl H cz's/(COOH)2/l 96,7 85 9 H Cl H H Cl Cl H H cz's/(COOH)2/1 95,0 86 9 H Cl H H H Cl Cl H cw/(COOH)2/192,6 87 9 H Cl F H H H H H cw/(COOH)2/264,3 88 9 H F H H Cl H H H czs/(COOH)2/1 82,9 89 9 H F H H H H Cl H eis! (COOH)2/195,7 90 9 H F H H F H H H eis/(COOFI)2/154,9 91 9 H F H H H H F H cz's/(COOH)2/l 71,1 98 10b H Cl Cl H H H ch3 H eis/103,2 99 10b H ch3 ch3 H H H H H c/í/137,7 100 10b H F F H H H H H rá/64,3 101 10b H Cl ch3 H H H H H cis/\ 15,6 102 9 H F Cl H H H H H eis/ 87,4 103 9 H H H H H H H H trans 104 9 H H H H H H H H trcms/iCOOHh (2:3) 31

Tabela 3

Co. N° Ex. N° R1 R2 R4 R7 R8 R11 R13 R14 n dados físicos (p.f. em 0 C) 3 11 ch3 ch3 H H H H ch3 H 1 (icis+trans) 9 14 H H H H H H H H 1 ±-cis 10 15 H ch3 H H H H H H 1 ±-cis/(COOH)2/134,0 30 9 ch3 ch3 H H H H H H 2 ±-czj/(COOH)2/1 50,1 31 9 ch3 ch3 H H H H H H 3 ±-cz's/(COOH)2/ 132,7 32 9 ch3 ch3 H H H H H H 4 ±-cw/(COOH)2/142,9 33 9 c2h5 ch3 H H H H H H 1 czV(COOH)2/1 48,4 34 15 (CH2)2-OH ch3 H H H H H H 1 ±-c/s/(COOH)2/ 148,6 35 9 c2h5 c2h5 H H H H H H 1 ±-czí/(COOH)2/174,0 36 9 í-C3H7 í-C3H7 H H H H H H 1 ±-cis/6 5,8 37 9 (CH2)3-COOH ch3 H H H H H H 1 ±-cw/l 30,5 38 9 (CH2)4-COOH ch3 H H H H H H 1 ±-cz's/155,5 39 9 (CH2)2OCOCH3 ch3 H H H H H H 1 ±-czs/(COOH)2/1 42,6 92 9 (CH2)2OCOCH3 ch3 Cl H H Cl H H 1 czs/(COOH)2/170,5 40 9 co-cf3 ch3 H H H H H H 1 +-CZ5·/119,1 93 9 ch3 ch3 H ch3 H H H H 1 (COOH)2/128,l 41 9 ch3 ch3 H ch3 ch3 H H H 1 cz's/(COOH)2/1 66,6 i- 32 Co. N° Ex. N° R1 R2 R4 R7 R8 R“ R13 R14 n dados físicos (p.f. em 0 C) 42 9 ch3 ch3 H H H H H ch3 1 ±-cis/(COOH)2/1 65,0 43 9 ch3 ch3 H H H H H ch3 1 ±-transí{ COOH)2/ 112,2 94 9 ch3 ch3 Cl H H Cl H ch3 1 c/í/(COOH)2/199,2 95 9 ch3 ch3 Cl H H Cl H ch3 1 trans!6TJ 113 9 ch3 ch3 H =CH-CN* H H H 1 (E+Z)/72,9 97 9 ch3 ch3 H =CI h* H H H 1 ±/(COOH)2/170,0 105 9 (CH2)2OCOCH3 ch3 H H H H ch3 H 1 c/j/(COOH)2/ 125,9 106 9 (CH2)2OCOCH3 ch3 H H H H ch3 H 1 ír<my/(COOH)2/140,l 107 15 ch3 H H H H H H H 1 A-cw/ácido (S)-málico 108 15 ch3 H H H H H H H 1 B-czs/ácido (S)-málico 109 9 ch3 ch3 H ch3 H H H H 1 (2α,3Αα,8Α/135,6 110 9 ch3 ch3 H ch3 H H H H 1 (2α,3Αα,8Β/136,3 111 15 CHa H H H H H H H 1 cis *: R7 e R8 são considerados em conjunto

Tabela 4 ch2-

N-R23 33

Co. N°. Ex. N°. R23 dados físicos (p.f. em 0 C) 44 15 H ±-cis/(COOH)2/278,9 45 9 ch3 ±-cw/(COOH)2/ 196,6 46 9 CO-CF3 ±-ds/(COOH)2/l 49,4 47 9 3-clorofenilo ±-c«/59,l 112 9 1,1-difenilmetilo cis

Tabela 5 Ο

Co. N°. Ex. N° R4 n dados físicos (p.f. em 0 C) 48 9 H 1 ±-cis/150,8 49 9 F 1 cis/ 74,7 50 9 H 2 ±-czs/190,0 51 9 H 4 ±-cis 34

Tabela 6

Co. N°. Ex. N° R14 Q dados físicos (p.f. em ° C) 2 10a H l-pirrolidinilo m/(COOH)2/167,2 52 9 H 1-piperidinilo ±-cw/(COOH)2/198,8 53 9 CN 1-piperidiniio ±-trans! 127,8 54 9 H hexa-hidro-1 //-azepin-1 -ilo ±-cis/(COOH)2/188,0 55 9 H 1,3-di-hidro-2//-isoindol-2-ilo ±-cis/\ 50,0 56 9 H 1,3 -di-hidro-1,3 -dioxo-2 H- ±-crs/184,1 96 18 H isoindol-2-ilo .ch3 -->0 ch3 (A-cis) C. Exemplos farmacológicos

Exemplo 19: “Ensaio de mCPP em Ratazanas”

Trataram-se ratazanas com o composto em ensaio numa dose variando entre 0,0025 mg/kg e 40 mg/kg de peso do corpo, num tempo de pré-ensaio T variando entre 5 e 480 minutos, e com 1 mg/kg de mCPP (metaclorofenilpiperazina), injectada por via intravenosa, 15 minutos antes do ensaio. Depois de ter passado o tempo do pré-ensaio T, submeteram-se ratazanas tratadas ao “Teste em Campo 35 35

Aberto em Ratazanas”, tal como descrito em Drug Dev. Res. 18, 119-144 (1989), mas usando uma fonte de luz de infra-vermelhos em vez de uma fonte de luz Kleverlux® (12V/20W). Definiu-se como dose activa, uma dose em que 40 % das ratazanas testadas revelaram uma supressão dos efeitos induzidos pelo mCPP, isto é, antagonismo ao mCPP. Mediu-se a gama de actividade de um composto do ensaio por meio da proporção da HAD (dose activa mais elevada) sobre a LAD (dose activa mais baixa). Os compostos com os números 1, 4-7,10,15, 18, 25,26, 30, 39, 57, 58, 77, 84, 89 e 91 tinham uma proporção (HAD sobre LAD) de 16 ou mais, sendo tempo de pré-ensaio T de 60 minutos. Também num tempo de pré- -ensaio T de 60 minutos, os compostos com os números 2, 8, 11-14, 16, 19, 21, 23, 24, 27, 29, 35, 42-45,47,48, 52, 54, 55, 59-62, 65-75, 78, 79, 87, 88, 90 e 92- -94 revelaram um antagonismo ao mCPP de, pelo menos, uma dose testada.

Exemplo 20; Afinidade de ligação in vitro para os receptores 5-HT?a e 5-HTtp

Calculou-se a interacção dos compostos de fórmula (I) com os receptores 5-HT2A e 5-HT2c em experiências in vitro de ligação do radioligando.

Em geral, incuba-se uma concentração baixa de um radioligando com uma elevada afinidade de ligação para o receptor com uma amostra de uma preparação de tecido enriquecida num receptor em particular (tecido com 1 a 5 mg) num meio tamponado (0,2 a 5 ml). Durante a incubação, os radioligandos ligam-se ao receptor. Quando se atinge o equilíbrio de ligação, a radioactividade ligada ao receptor separa-se da radioactividade não-ligada, e conta-se a actividade ligada ao receptor. Calcula-se a interacção dos compostos do teste com os receptores em experiências de ligação de competição. Adicionam-se várias concentrações do composto do teste à mistura de incubação que contém a preparação de tecido e o radioligando. A ligação do radioligando será inibida pelo composto do teste numa proporção para a sua afinidade de ligação e para a sua concentração. O radioligando usado para a afinidade de ligação de 5-HT2A é a 3H-cetanserina e o tecido usado é o córtex frontal da ratazana. Os compostos com os números 1-5, 7, 9,10, 12-14,16-20, 27, 30, 31, 33-35, 39,42,45, 52, 54, 57-59, 62-64, 67, 68, 70--72, 74, 77, 79, 82, 84, 87, 88, 89, 91, 96, 97, 100, 101 e 108 produziram uma inibição do receptor 5-HT2a de mais de 40% numa concentração de ensaio de 10"8 M. Os compostos com os números 6, 8, 22, 32, 36-38, 43, 46, 55, 61, 65, 76, 36 80, 86, 92-94, 98, 99, 105 e 107 produziram uma inibição do receptor 5-HT2A de mais de 40% numa concentração de ensaio de 10'7 M. Os outros compostos ou não foram testados ou produziram uma inibição do receptor 5-HT2A inferior a 40 % numa concentração de ensaio de ΙΟ'7 Μ. O radioligando usado para a afinidade de ligação de 5-HT2C é a 3H-mesulergina e o tecido usado é o plexo coroide do porco. Os compostos com os números 1-3, 5, 7, 9-19, 21, 22, 24-27, 29, 30, 33-35, 42, 52, 54, 57-59, 64, 66, 68, 70-72, 74, 77, 79, 80, 82, 84, 86-93, 96, 98, 100, 101 e 108 produziram uma inibição do receptor 5-HT2C de mais de 40% numa concentração de ensaio de 10'8 M. Os compostos com os números 4, 6, 8, 20, 23, 31, 32, 38, 39, 41, 45, 55, 61-63, 65, 67, 75, 76, 81, 94, 95, 99, 107 e 113 produziram uma inibição do receptor 5-HT2c de mais de 40% numa concentração de ensaio de 10'7 M. Os outros compostos, ou não foram testados ou produziram uma inibição do receptor 5-HT2C de menos de 40% numa concentração de ensaio de 10'7 M. D. Exemplos de composição “Ingrediente activo” (I.A.), tal como é usado nestes exemplos, refere-se a um composto de fórmula (I), a um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável, a uma sua forma estereoquimicamente isomérica ou a uma sua forma de /V-óxido.

Exemplo 21: GOTAS ORAIS

Dissolveram-se 500 gramas do I.A. em 0,5 1 de ácido 2-hidroxipropanoico e 1,5 1 de polietileno glicol a 60~80° C. Depois de se arrefecer para 30~40° C, adicionaram-se-lhe 35 1 de polietileno glicol e agitou-se bem a mistura. Depois, adicionou-se uma solução de 1750 gramas de sacarina de sódio em 2,5 1 de água purificada e, enquanto se agitava, adicionou-se 2,5 1 de aroma de cacau e polietileno glicol q.b. até um volume de 50 1, proporcionando uma solução em gotas oral compreendendo 10 mg/ml de I.A.. Despejou-se a solução resultante em recipientes apropriados. 37

Exemplo 22: SOLUÇÃO ORAL

Dissolveram-se 9 gramas de 4-hidroxibenzoato de metilo e 1 grama de 4-hidroxi-benzoato de propilo em 4 1 de água purificada em ebulição. Dissolveram-se em 3 1 desta solução, primeiro, 10 gramas de ácido 2,3-di-hidroxibutanodioico e, em seguida, 20 gramas do I.A.. Combinou-se a última solução com a parte restante da solução anterior adicionaram-se depois 12 1 de 1,2,3-propanotriol e 3 1 de uma solução a 70 % de sorbitol. Dissolveram-se 40 gramas de sacarina de sódio em 0,5 1 de água e adicionaram-se 2 ml de essência de framboesa e 2 ml de essência de groselha. Combinou-se a última solução com a primeira, adicionou-se água q.b. até um volume de 20 1, proporcionando uma solução oral compreendendo 5 mg do ingrediente activo por colher de chá (5 ml). Despejou-se a solução resultante em recipientes apropriados.

Exemplo 23: COMPRIMIDOS REVESTIDOS COM PELÍCULA Preparação do núcleo do comprimido

Misturou-se bem uma mistura de 100 gramas do I.A., 570 gramas de lactose e 200 gramas de amido e depois humidificou-se com uma solução de 5 gramas de dodecil sulfato de sódio e 10 gramas de polivinilpirrolidona em cerca de 200 ml de água. Peneirou-se a mistura de pó húmida, secou-se e peneirou-se novamente. Depois adicionaram-se 100 gramas de celulose microcristalina e 15 gramas de óleo vegetal hidrogenado. Misturou-se tudo bem e comprimiu-se em comprimidos, dando 10.000 comprimidos, contendo cada um 10 mg do ingrediente activo.

Revestimento

Adicionou-se a uma solução de 10 gramas de metil celulose em 75 ml de etanol desnaturado, uma solução de 5 gramas de etil celulose em 150 ml de diclorometano. Depois, adicionaram-se 75 ml de diclorometano e 2,5 ml de 1,2,3--propanotriol. Fundiram-se 10 gramas de polietileno glicol e dissolveram-se em 75 ml de diclorometano. Adicionou-se a última solução à primeira e depois adicionaram-se 2,5 gramas de octadecanoato de magnésio, 5 gramas de polivinilpirrolidona e 30 ml de suspensão corante concentrada e homogeneizou-se 38 tudo. Revestiram-se os núcleos dos comprimidos com a mistura assim obtida num aparelho de revestimento.

Exemplo 24: SOLUÇÃO INJECTÁVEL

Dissolveram-se 1,8 gramas de 4-hidroxibenzoato de metilo e 0,2 gramas de 4--hidroxibenzoato de propilo em cerca de 0,5 1 de água a ferver para injecções. Depois de se arrefecer para cerca de 50° C, adicionaram-se, enquanto se agitava, 4 gramas de ácido láctico, 0,05 gramas de propileno glicol e 4 gramas do I.A. Arrefeceu-se a solução para a temperatura ambiente e completou-se com água para injecções q.b. ad 1 1, dando uma solução compreendendo 4 mg/ml do I.A. Esterilizou-se a solução por filtração e despejou-se em recipientes estéreis.

Lisboa, 0 4 MAIO 2001

Hfâ, Maria Sílvina fèrreira

Agente Ofidol de Propriedoda Industfiol R, Castilho, 201-3.° E - 1070-051 LISBOA fcleh, 213 851339 - 213 854613

Claims

REIVINDICAÇÕES 1. Composto de fórmula

seu sal de adição de ácido ou de adição de base farmaceuticamente aceitáveis ou uma sua forma estereoquimicamente isomérica, e também as suas formas de N--óxido, em que: R1 e R2 são, cada um, independentemente, hidrogénio; alquilo em CpCe; alquilo em CpCe carbonilo; tri-halogenometilcarbonilo; alquilo em C\-Ce substituído por hidroxi, alquiloxi em Ci-Cg, carboxilo, alquilo em CpCg carboniloxi, alquiloxi em CrC6 carbonilo ou arilo; ou R1 e R2 em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados podem formar um anel morfolinilo ou um radical de fórmula:

2 r; i

em que: i r 1/ i i η R , R‘°, R" e R15 são cada um, mdependentemente, hidrogénio, halogéneo, trifluormetilo ou alquilo em Cj-Cô; m é 1, 2 ou 3; R19, R20, R21 e R22 são cada um, independentemente, hidrogénio ou alquilo em Ci-C6; ou R2Ie R22 em conjunto podem formar um alcanodiilo em C4-C5 de radical bivalente; R23 é hidrogénio; alquilo em Ci-Cô; alquilo em Ci-Cô carbonilo; tri-halogeno-metilcarbonilo; alquiloxi em Ci-Ce carbonilo; arilo; di(aril)metilo; alquilo em Ci-Có substituído por hidroxi, alquiloxi em Ci-Ce, carboxilo, alquilo em Ci-Cô carboniloxi, alquiloxi em Ci-Ce carbonilo ou arilo; R1 2, R3, R5, R6, R9, R10, R11 e R12 são cada um, independentemente, hidrogénio, halogéneo, ciano, hidroxi, trifluormetilo, trifluormetoxi, carboxilo, nitro, amino, mono- ou di(alquilo em Ci-Cê)amino, alquilo em Ci-Ce carbonilamino, amino--sulfonilo, mono- ou di(alquilo em Ci-Cô)amino-sulfonilo, alquilo em C1-C6, alquiloxi em Ci-Cô, alquilo em Ci-Cô carbonilo, alquiloxi em Ci-C6 carbonilo; R7 eR8 são cada um, independentemente, hidrogénio, hidroxi, alquilo em Ci-Cô, '78 · alquiloxi em Ci-Cô ou R e R , em conjunto, podem formar mono- ou di(ciano)metileno; um radical bivalente de fórmula -(CH2>2-, -(CH2)3-, -(CF^V, -(CH2)5-, -0-(CH2)2-0-,-0-(CH2)3-0-; ou, em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, um carbonilo; ou R7 e R8 em conjunto podem formar metileno; R13 é hidrogénio, alquilo em Ci-Cô ou trifluormetilo; R14 é hidrogénio, alquilo em Cj-Cô, ciano ou trifluormetilo; n é zero, 1,2, 3,4,5 ou 6; arilo é fenilo; ou fenilo substituído por 1, 2 ou 3 substituintes seleccionados de halogéneo, hidroxi, alquilo em Ci-Cô e trifluormetilo. 1 Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R7 e R8 são cada um, 2 independentemente, hidrogénio ou metilo, ou em que R7 e R8 são tomados em 3 conjunto para formar metileno ou cianometileno. 3
3. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que R13 é hidrogénio ou metilo.
4. Composto de acordo com a reivindicação 3, em que R14 é hidrogénio, ciano ou metilo.
5. Composto de acordo com a reivindicação 4, em que os substituintes aromáticos R4, Rs e R1 são cada um, independentemente, seleccionados de hidrogénio, flúor, cloro, bromo, metilo ou trifluormetilo; sendo os restantes substituintes aromáticos hidrogénio.
6. Composto de acordo com a reivindicação 5, em que n é 1 ou 2, R1 é hidrogénio ou metilo e R2 é metilo.
7. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que o composto é: cw-2,3,3a,8-tetra-hidro-iVyV-dimetildibenz[c,f]isoxazolo[2,3-a]azepino-2--metanamina; ou c/s-2,3,3a-8-tetra-hidro-iV-metildibenz[c,f]isoxazolo[2,3-a]azepino-2-metanamina, suas formas estereoquimicamente isoméricas, seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis e também suas formas de iV-óxido.
8. Composição que compreende um agente veicular farmaceuticamente aceitável e, como ingrediente activo, uma quantidade terapeuticamente efectiva de um composto tal como descrito em qualquer uma das reivindicações 1 a 7.
9. Processo para a preparação de uma composição tal como descrit na reivindicação 8, em se mistura intimamente que um agente veicular farmaceuticamente aceitável com uma quantidade terapeuticamente efectiva de um composto, conforme reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1 a 7.
10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, para uso como medicamento. 1 Composto de fórmula Λ 4

em que R3 a R13 sâo tal como se definiu na reivindicação 1, um seu sal de adição de ácido ou de adição de base ou uma sua forma estereoquimicamente isomérica, com a condição de que o composto seja outro que não 5-óxido morfantridina.
12. Processo para a preparação de um composto de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo facto de: se oxidar um intermediário de fórmula (IV), em que R3 a R13 são tal como se definiu na reivindicação 1, com um agente de oxidação apropriado.

(Π) OV)
13. Processo para a preparação de um composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de: a) se fazer reagir um dienofilo de fórmula (III) com um intermediário de fórmula (II): 5

em que nos intermediários (II) e (ΠΙ) R1 a R14 e n são tal como se definiu na reivindicação 1; b) se converter compostos de fórmula (I) uns nos outros seguindo transformações conhecidas na técnica e, ainda, se se desejar, se converterem os compostos de fórmula (I) num sal de adição de ácido não-tóxico terapeuticamente activo por tratamento com um ácido, ou num sal de adição de base não-tóxico terapeuticamente activo por tratamento com uma base ou, inversamente, se converter a forma de sal de adição de ácido na base livre por tratamento com alcali, ou se converter o sal de adição de base num ácido livre por tratamento com ácido; e, se se desejar, se prepararem formas estereoquimicamente isoméricas ou suas formas de vV-óxido. 0 h MAIO M\ Lisboa,

Dra. Maria Silvina Rerreíra Agente Ofieiol de Propriedode Industool R. Castilho, 201-3.“ E -1070-051 LISBOA Telefs. 213 851 339 - 213 854 613