CZ157398A3 - (Imidazol-5-yl) methyl-2-chinolinonové deriváty inhibující farnesyl protein transferasu - Google Patents
(Imidazol-5-yl) methyl-2-chinolinonové deriváty inhibující farnesyl protein transferasu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ157398A3 CZ157398A3 CZ981573A CZ157398A CZ157398A3 CZ 157398 A3 CZ157398 A3 CZ 157398A3 CZ 981573 A CZ981573 A CZ 981573A CZ 157398 A CZ157398 A CZ 157398A CZ 157398 A3 CZ157398 A3 CZ 157398A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- methyl
- alkyl
- formula
- hydrogen
- compound
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Oblast techniky
Předkládaný vynález je zaměřen na nové (imidazol-5-yl)methyl-2-chinolinonové deriváty, jejich přípravu, na farmaceutické kompozice obsahující uvedené nové sloučeniny a na použití těchto sloučenin jaké léčiva, stejně jako na metody léčby obsahující podání uvedených sloučenin.
Dosavadní stav techniky
Onkogeny často kódují proteinové složky signálních drah, které vedou ke stimulaci buněčného růstu a k mitogenesi. Exprese onkogenu v kultivovaných buňkách vede ke transformaci buněk, charakterizované schopností buněk růst na měkkém agaru a růstem buněk v hustých ložiskách bez kontaktní inhibice přítomné u netransformovaných buněk. Mutace a/nebo nadměrná exprese jistých onkogenů je často asociována s lidskými nádory. Jedna skupina onkogenů je známa jako ras a byla identifikována u savců, ptáků, hmyzu, měkkýšů, rostlin, hub a kvasinek. Rodina savčích ras onkogenů se skládá ze tří hlavních členů (izoforem): H-ras, K-ras a N-ras onkogenů. ras onkogeny kódují vysoce příbuzné proteiny genericky známé jako p21:c'aB. Pokud jsou připojené na plasmatické membrány, dávají mutantní a onkogenní formy P21173·® signál pro transformaci a nekontrolovantelný růst maligních nádorových buněk. Pro získání tohoto transformačního potenciálu musí u prekursoru p21raB onkoproteinu proběhnout farnesylace cysteinového zbytku umístěného v karboxyterminálním tetrapeptidu. Proto, inhibitory enzymu, který katalýzuje tuto modifikaci, farnesyl protein transferasy, budou bránit připojení p21x’as na membránu a budou blokovat aberantní růst ras-transformovaných tumorů. Proto je v oboru obecně přijímáno, že inhibitory farnesyl transferasy mohou být velmi účinnými protinádorovymi látkami pro tumory, ve kterých ras způsobuje transformaci.
Protože mutované, onkogenní formy ras jsou často nacházeny u mnoha lidských nádorů, hlavně v 50% karcinomů slinivky břišní a tlustého střeva (Kohl et al., Science, 260, 1843 - 1837, 1993), soudí se, že inhibitory farnesyl transferasy mohou být velmi účinné proti těmto typům karcinomů.
V EP-0371564 jsou popsány (lH-azol-l-ylmethyl) chinoliny a chinolinonové deriváty, které suprivují eliminaci retinových kyselin z plasmy. Některé z těchto sloučenin také mají schopnost inhibovat tvorbu androgenů z progestinů a/nebo inhibovat působení aromatasového enzymového komplexu.
Neočekávaně bylo zjištěno, že předkládané nové sloučeniny, které všechny mají fenylový substituent ve 4-pozici
2-chinolinonové skupiny a kde imidazolová skupina je navázána přes atom uhlíku na zbytek molekuly, mají inhibiční aktivitu pro farnesyl transferasu.
Oblast vynálezu
Předkládaný vynález zahrnuje sloučeniny podle vzorce (I)
X (I),
N' i
R1 jejich adiční sole s kyselinami nebo zásadami a jejich stereochemicky izomerické formy, kde tečkovaná linie znamená volitelnou vazbu;
X je kyslík nebo síra;
R1 je vodík, Cxx2alkyl, Ar1, Ar2Cx_«_alkyl, chinolinylCi6alkyl, pyridylCx6alkyl, hydroxyCx_ealkyl, CxealkyloxyCiealkylz mono- nebo di (Cx_«.alkyl) aminoCx ealkyl, aminoCx6alkyl, nebo radikál vzorce -Alk^C(=0)-R9, -Alkx-S(0)-R9 nebo -Alk1-S (0) -R9, kde Alk1 je Cx6alkandiyl,
R9 je hydroxy, Cx<_alkyl, Cx 6alkyloxy, amino, Cx salkylamino nebo Cxsalkylamino substituovaný Cx_6alkylůxykarbonyl;
R2, R3 a R1S jsou každý nezávisle vodík, hydroxy, halogen, kyano, Cxsalkyl, Cxealkyloxy, hydroxyCx6alkyloxy, Cx ealkyloxyCx ealkyloxy, aminoCx_ «.alkyl oxy, mono- nebo di (Cx 6alkyl) aminoCx_«.alkyloxy, Ar1, Ar2Cx<salkyl, Ar2oxy, Ar2Cx _«.alkyloxy, hydroxykarbonyl, Cx ealkyloxykarbonyl, trihalomethyl, trihalomethoxy, C2_«.alkeny 1, 4,4-dimethyIoxazolyl; nebo na sousedních pozicích R2 a R3 může být vytvořen bivalentní radikál vzorce
-O-CH2-O- (a-1), -O-CH2-CH2-O- (a-2), -O-CH=CH- (a-3), -O-CH2-CH2- (a-4),
-O-CH2-CH2-CH2- (a-5), nebo
-CH=CH-CH=CH- (a-6);
R4 a Rs jsou nezávisle vodík, halogen, Ar1, Cx alkyl, hydroxyCxgalkyl, CxgalkyloxyCxgalkyl, Ci salkyloxy, Cxgalkylthio, amino, hydroxykarbonyl, Cxgalkyloxykarbonyl, C alkylS(0)C alkyl nebo C alkylS(0) C alkyl;
R6 a Rv jsou každý nezávisle vodík, halogen, kyano, C galkyl, Ci6alkyloxy, Ar2oxy, trihalogenmethyl, Cxgalkylthio, di(Cx6alkyl)amino, nebo na sousedních pozicích Rs a R-7 může být vytvořen bivalentní radikál vzorce
-0-CH2-0- (c-1), nebo
-CH=CH-CH=CH- (c-2);
R8 je vodík, Cxealkyl, kyano, hydroxykarbonyl, Cx_6alkyloxykarbonyl, CxgalkylkarbonylCx_galkyl, kyanoCx salkyl, Cx_6alkyloxykarbonylCx_ galkyl, karboxyCx_ galkyl, hydroxyCxgalkyl, aminoCx_galkyl, mono- nebo di(Cxgalkyl)aminoCx_galkyl, imidazolyl, halogenCxgalkyl, Cx_galkyloxyCxgalkyl, aminokarbonylCxgalkyl, nebo radikál vzorce
-0-R10 (b-1),
-S-R10 (b-2),
-N-R1:LR12 (b-3) , kde R10 je vodík, Cxgalkyl, Cxgalkylkarbonyl, Ar1, Ar2Cxgalkyl, Cx_galkyloxykarbonylCx_galkyl, nebo radikál vzorce -Alk2-0R13 nebo -Alk2-NR14R15;
R11 je vodík, Cxx2alkyl, Ar1 nebo Ar2Cx_galkyl;
R12 je vodík, Cxgalkyl, Cx_χ6alkylkarbonyl, Cxgalkyloxykarbonyl, Cxgalkylaminokarbonyl, Ar1, Ar2Cxgalkyl, Cx_6alkylkarbonylCxsalkyl, přirozená aminokyselina, Ar1karbonyl, Ar2Cx_ealkylkarbonyl, aminokarbonylkarbonyl, hydroxy, Cx6alkyloxy, aminokarbonyl, di(Cx_galkyl)aminoCxgalkylkarbonyl, amino, Cxgalkylamino, Cxgalkylkarbonylamino, nebo radikál vzorce -Alk2-OR13 nebo -Alk2-NR14R1S;
kde Alk2 je Cxgalkandiyl;
R13 je vodík, Cx6alkyl, Cxgalkylkarbonyl, hydroxyCxgalkyl, Ar1 nebo Ar2Cxgalkyl;
R14 je vodík, C alkyl, Ar1 nebo Ar2C alkyl;
R1S je vodík, Cx6alkyl, Cxgalkylkarbonyl, Ar1 nebo Ar2C alkyl;
R17 je vodík, halogen, kyano, Cxgalkyl, Cxgalkyloxykarbonyl, Ar1 ;
Rxe je vodík, Cxealkyl, Cxgalkyloxy nebo halogen;
R19 je vodík nebo Cxgalkyl;
Ar1 je fenyl nebo fenyl substituovaný Cxgalkylem, hydroxy, amino, Cxgalkyloxy nebo halogenem; a
Ar2 je fenyl nebo fenyl substituovaný Cxgalkylem, hydroxy, amino, Cxgalkyloxy nebo halogenem.
R4 nebo Rs mohou být také vázány na jeden z atomů dusíku v imidazolovém kruhu. V tom případě je vodík na dusíku nahrazen R4 nebo R5 a význam R4 a Rs, pokud jsou navázány na dusík, je omezen na vodík, Arx, Cxgalkyl, hydroxyCxgalkyl, Cx_galkyloxyCx_galkyl, Cxgalkyloxykarbonyl, Cx e_alkylS (0) Cx_galkyl, Cx_galkylS (0) 2Cxgalkyl.
Jak je použito v následujících definicích a dále, halogen znamená fluor, chlor, brom a jod; Cx_galkyl znamená nasycené uhlovodíkové radikály s přímým nebo s rozvětveným řetězcem mající od 1 do 6 atomů uhlíku, jako je například, methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl a podobně; Cxsalkyl zahrnuje nasycené uhlovodíkové radikály s přímým nebo s rozvětveným řetězcem jak jsou definovány Cx_galkyly, stejně jako jejich vyšší homology obsahující 7 nebo 8 atomů uhlíku, jako je například heptyl nebo oktyl; Cxxaalkyl opět zahrnuje Cxsalkyl a jeho vyšší homology obsahující 9 až 12 atomů uhlíku, jako je například nonyl, decyl, undecyl, dodecyl; Cx_xgalkyl opět zahrnuje Cxx2alkyl a jeho vyšší homologa obsahující 13 až 16 atomů uhlíku, jako je například tridecyl, tetradecyl, pentedecyl a hexadecyl; C2_ealkenyl definuje uhlovodíkové radikály s přímým nebo s rozvětveným řetězcem obsahující jednu dvojnou vazbu a mající od 2 do 6 atomů uhlíku, jako je například, ethenyl, 2-propenyl,
3-butenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 3-methyl-2-butenyl a podobně; Cx6alkendiyl definuje nasycené uhlovodíkové radikály s bivalentním přímým nebo rozvětveným řetězcem mající od 1 do 6 atomů uhlíku, jako je například methylen, 1,2-ethandiyl,
1,3-propandiyl, 1,4-butandiyl, 1,5-pentandiyl, 1,6-hexandiyl a jejich rozvětvené izomery. Termín C(=0) znamená karbonylovou ·· ····
9
999
9
9 99
99
999
999 99 skupinu, S(0) znamená sulfoxid a S(0)2 znamená sulfon. Termín přirozená aminokyselina znamená přirozenou aminokyselinu, která je vázána kovalentní amidovou vazbou tvořenou ztrátou molekuly vody mezi karboxylovou skupinou aminokyseliny a aminoskupinou zbytku molekuly. Příklady přirozených aminokyselin jsou glycin, alanin, valin, leucin, izoleucin, methionin, prolin, fenylalanin, tryptofan, serin, threonin, cystein, tyrosin, asparagin, glutamin, kyselina asparagová, kyselina glutamová, lysin, arginin, histidin.
Farmaceuticky přijatelné kyselé nebo bazické adiční sole jak jsou zde zmíněny zahrnují terapeuticky aktivní netoxické kyselé a netoxické bazické adiční sole, které mohou sloučeniny podle vzorce (I) vytvářet. Sloučeniny podle vzorce (I), které mají bazické vlastnosti, mohou být konvertovány na jejich farmaceuticky přijatelné kyselé adiční sole reakcí uvedené base s vhodnou kyselinou. Vhodné kyseliny zahrnují, například, anorganické kyseliny jako je halogenovodíkové kyseliny, např. chlorovodíkovou nebo bromovodíkovou kyselinu; sírovou; dusičnou; fosforečnou a podobné kyseliny; nebo organické kyseliny jako je například octová, propanová, hydroxyoctová, mléčná, pyrohroznová, šúavelová, malonová, jantarová (t.j. butandioová kyselina), maleinová, fumarová, jablečná, vinná, citrónová, methansulfonová, ethansulfonová, benzensulfonová, p-toluensulfonová, cyklámová, salicylová, p-aminosalicylová, pamová a podobné kyseliny.
Sloučenina podle vzorce (I), která má kyselý charakter, může být konvertována na svou farmaceuticky přijatelnou basickou adiční sůl reakcí uvedené kyselé formy s vhodnou organickou nebo anorganickou basí. Vhodné formy basických solí zahrnují, například, amonné sole, sole alkalických kovů a sole kovů alkalických zemin, např. lithné, sodné, draselné, horečnaté, vápenaté sole a podobně, sole s organickými basemi, např. benzathinové, N-methyl-D-glukaminové, hydrabaminové sole, a sole s aminokyselinami jako je například arginin, lysin a podobně.
Termín kyselé nebo basické adiční sole také zahrnuje hydráty a adiční formy s rozpouštědlem, které je sloučenina podle vzorce (I) schopna tvořit. Příklady takových forem jsou např. hydráty, alkoholáty a podobně.
Termín stereochemicky izomerické formy sloučenin podle vzorce (I), jak je zde použit, definuje všechny možné sloučeniny tvořené stejnými atomy navázanými stejnou sekvencí vazeb, ale mající různé trojrozměrné struktury, které nejsou zaměnitelné, které sloučenina podle vzorce (I) může vytvářet. Pokud není uvedeno nebo zmíněno jinak, chemické označení sloučenin zahrnuje směs všech možných stereochemicky izomerických forem, která uvedená sloučenina může tvořit. Uvedená směs může obsahovat všechny diastereomery a/nebo enantiomery základní molekulární struktury uvedené sloučeniny. Všechny stereochemicky izomerické formy sloučenin podle vzorce (I) jak v čisté formě, tak ve formě směsi, spadají do rozsahu předkládaného vynálezu.
Některé ze sloučenin podle vzorce (I) mohou také existovat ve své tautomerní formě. Takové formy, ačkoliv nejsou explicitně ukázány nad vzorcem, také spadají do rozsahu předkládaného vynálezu.
Jak je zde dále použito, termín sloučenina podle vzorce (I) zahrnuje také všechny farmaceuticky přijatelné kyselé nebo basické adiční sole a všechny stereoizomerické formy.
• 9
Preferovaně je substituent R1S umístěn v 5 nebo 7 pozici chinolinonové skupiny a substituent R1S je umístěn v 8 pozici, pokud je Rxs v 7 pozici.
Zajímavými sloučeninami jsou ty sloučeniny podle vzorce (I), kde X je kyslík.
Také jsou zajímavé ty sloučeniny podle vzorce (I), kde tečkovaná linie znamená vazbu, takže je tvořena dvojná vazba.
Jinou skupinou zajímavých sloučenin jsou ty sloučeniny podle vzorce (I), kde R1 je vodík, Cigalkyl, Ci_6alkyloxyCi6alkyl, di(C alkyl)aminoC alkyl, nebo radikál vzorce -Alk1-C(=0)-R9, kde Alk1 je methylen a R9 je C 8alkylamino substituovaný C _ salkyloxykarbonylem.
Ještě jinou skupinou zajímavých sloučenin jsou ty sloučeniny podle vzorce (I) , kde R3 je vodík nebo halogen; a R2 je halogen, Ci 6alkyl, C2 <_alkylen, Ci ealkyloxy, trihalogenmethoxy nebo hydroxyC^ ealkyloxy.
Další skupinou zajímavých sloučenin jsou ty sloučeniny podle vzorce (I), kde R2 a R3 jsou na sousedních pozicích a dohromady tvoří bivalentní radikál podle vzorce (a-1), (a-2) nebo (a-3).
Ještě další skupinou zajímavých sloučenin jsou ty sloučeniny podle vzorce (I), kde Rs je vodík a R4 je vodík nebo C ealkyl.
Ještě jinou skupinou zajímavých sloučenin jsou ty sloučeniny podle vzorce (I), kde Rv je vodík a Re je Ci_galkyl nebo halogen, preferovaně chlor, zejména 4-chlor.
• · ·»ο · t 999
9*9
.....
*9♦ *
9·
99999
9 99
999 9
Určitou skupinou sloučenin jsou ty sloučeniny podle vzorce (I) , kde R® je vodík, hydroxy, halogenCisalkyl,
imidazolyl, nebo radikál vzorce -NR1:LR12, kde R11 je vodík nebo C1_12alkyl a R12 je vodík, Cisalkyl, Ci6alkyloxy, hydroxy, C^^alkyloxyC^^alkylkarbonyl, nebo radikál vzorce -Alk2-OR13, kde R13 je vodík nebo C alkyl.
Preferovanými sloučeninami jsou ty sloučeniny, kde R1 je vodík, Ci 6alkyl, Cx_ealkyloxyC;L_salkyl, di(C^^alkyl)aminoCxsalkyl, nebo radikál vzorce -Alkx-C(=0)-R9, kde Alk1 je methylen a R9 je Cxsalkylamino substituovaný Cxsalkylkarbonylem; R2 je halogen, Cisalkyl, C2_ealkenyl, Ciealkyloxy, trihalogenmethoxy, hydroxyCxgalkyloxy nebo Ar1; R3 je vodík; R4 je methyl navázaný na dusík ve 3-pozici imidazolu; R5 je vodík; Rs je chlor; R7 je vodík; R® je vodík, hydroxy, halogenCx_salkyl, kyanoCx salkyl, CxgalkyloxykarbonylCx_6alkyl, imidazolyl, nebo radikál vzorce -NRX1R12, kde R11 je vodík nebo C alkyl a R12 je vodík, C alkyl, C alkyloxy, Cx_galkyloxyC;L_ealkylkarbonyl, nebo radikál vzorce -Alk2-0R13, kde R13 je Cisalkyl; R17 je vodík a R1® je vodík.
Nejvíce jsou preferovány sloučeniny
4-(3-chlorofenyl)-6-((4-chlorofenyl)hydroxy(1-methyl-lH-imidazol -5-yl)methyl)-1-methyl-2(1H)-chinolinon,
6-(amino(4-chlorofenyl)-1-methyl-lH-imidazol-5-ylmethyl)-4-(3chlorofenyl)-l-methyl-2(1H)-chinolinon;
6-((4-chlorofenyl)hydroxy(1-methyl-lH-imidazol-5-yl)methyl)-4-(3-
ethoxyfenyl)-l-methyl-2(1H)-chinolinon;
6-((4-chlorofenyI) (1-methyl-1H-imidazol-5-yl)methyl)-4- (3ethoxyfenyl)-l-methyl-2(1H)-chinolinon monohydrochlorid monohydrat;
6-(amino(4-chlorofenyl)(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)methyl)-4-(3ethoxyfenyl)-l-methyl-2(1H)-chinolinon;
6-amino(4-chlorof enyl) (1-methyl-1H-imidazol-5-yl)methyl)-1-methyl-
4-(3-propylfenyl)-2(1H)-chinolinon; jeho stereoizomerická forma nebo jeho farmaceuticky přijatelná kyselá nebo basická adiční sůl; a (B)-6-(amino(4-chlorofenyl) (1-methyl-1H-imidazol-5-yl)methyl)-
4-(3-chlorofenyl)-l-methyl-2(1H)-chinolinon; nebo jeho farmaceuticky přijatelná kyselá nebo basická adiční sůl.
Sloučeniny podle vzorce (I) , kde X je kyslík, kde uvedené sloučeniny jsou representovány vzorcem (I-a), mohou být připraveny hydrolýzou etherového meziproduktu vzorce (II), kde R je C16alkyl, podle v oboru známých metod, jako je míchání meziproduktu podle vzorce (II) ve vodném roztoku kyseliny. Vhodnou kyselinou je například kyselina chlorovodíková. Následně může být vzniklý chinolinon, kde R1 je vodík, transformován na chinolinon, kde R1 má význam jak je zde definováno výše kromě vodíku, pomocí v oboru známé N-alkylace.
Sloučeniny podle vzorce (I), kde R8 je hydroxy, kde uvedené sloučeniny jsou označovány jako sloučeniny podle vzorce (I-b), mohou být připraveny reakcí ketonového meziproduktu podle vzorce (III) s meziproduktem podle vzorce (IV-a), kde P je volitelná chránící skupina jako je například, sulfonylová skupina, např. dimethylaminosulfonylová skupina, která může být odstraněna po adiční reakci. Uvedená reakce vyžaduje přítomnost vhodné silné base, jako je například, butyllithium ve vhodném rozpouštědle, jako je například, tetrahydrofuran a přítomnost vhodného silanového derivátu, jako je například, triethylchlorosilan. Během procesu zpracování je přechodný silanový derivát hydrolyzován. Jiné postupy s chránícími skupinami analogickými k derivátům silanu mohou být také použity.
Sloučeniny podle vzorce (I-b-1), což jsou sloučeniny podle vzorce (I-b), kde tečkovaná linie je vazba a R1 je vodík, mohou být připraveny reakcí meziproduktu podle vzorce (XXI) s meziproduktem podle vzorce (IV-a), jak je zde popsáno výše pro syntesu sloučenin podle vzorce (I-b). Takto získaný meziprodukt podle vzorce (XXII) podléhá otevření kruhu isoxazolové skupiny smísením s kyselinou, jako je např. TiCl3, za přítomnosti vody. Následující ošetření meziproduktu podle vzorce (XXIII) vhodným činidlem, jako je např. R^CH C0C1 nebo R^CH COOC H , dává buď přímo sloučeninu podle vzorce (I-b-1), nebo meziprodukt, který může být konvertován na sloučeninu podle vzorce (I-b-1) ošetřením basí, jako je například, terciální butylát draselný.
(XXI) (IV-a) (XXII)
Meziprodukty podle vzorce (XXI) mohou být snadno připraveny ošetřením meziproduktu podle vzorce (XVI), zde popsaného dále, za kyselých podmínek.
Sloučeniny podle vzorce (I), kde R® je radikál podle vzorce -N-R11R:L2, kde uvedené sloučeniny jsou representovány vzorcem (I-g), mohou být připraveny reakcí meziproduktu podle vzorce (XIII), kde W je vhodná odštěpítelná skupina, jako je například halogen, s činidlem podle vzorce (XIV). Uvedená reakce může být provedena mícháním reaktantů ve vhodném rozpouštědle, jako je například tetrahydrofuran.
Sloučeniny podle vzorce (I) mohou být připraveny také konvertováním sloučenin podle vzorce (I) na jiné sloučeniny podle vzorce (I).
Sloučeniny, kde tečkovaná linie znamená vazbu, mohou být konvertovány na sloučeniny, kde tečkovaná linie neznamená vazbu, pomocí v oboru známých metod hydrogenace. Naopak, sloučeniny, kde tečkovaná linie neznamená vazbu, mohou být konvertovány na sloučeniny, kde tečkovaná linie znamená vazbu v oboru známými oxidačními reakcemi.
Sloučeniny podle vzorce (I), kde R8 je hydroxy, kde uvedené sloučeniny jsou representovány vzorcem (I-b), mohou být konvertovány na sloučeniny podle vzorce (I-c), kde R8a má význam R10 s výjimkou vodíku, pomocí v oboru známých O-alkylačních nebo O-acylačních reakcí; jako například, reakcí sloučeniny podle vzorce (I-b) s alkylačním činidlem jako je R8a-W za vhodných podmínek, jako je například dipolární aprotické rozpouštědlo, např. DMF, za přítomnosti base, například hydridu sodného. W je vhodná odštěpitelná skupina, jako je například halogen nebo sulfonylová skupina.
• · ·
Jako alternativa k výše uvedenému reakčnímu postupu, sloučenina podle vzorce (I-c) může být také připravena reakcí meziproduktu podle vzorce (I-b) s činidlem podle vzorce RSa-OH v kyselém mediu.
Sloučeniny podle vzorce (I-b) mohou být také konvertovány na sloučeniny podle vzorce (I-g), kde R11 je vodík a R12 je C-^^alkylkarbonyl, reakcí sloučenin podle vzorce (I-b) v kyselém mediu, jako je kyselina sírová, s Ciiealkyl-CN v reakci Ritterova typu. Dále, sloučeniny podle vzorce (I-b) mohou také být konvertovány na sloučeniny podle vzorce (I-g) , kde Ri:La Rx2 jsou vodík, reakcí sloučeniny (I-b) s octanem amonným a potom ošetřením NH3(vodným).
Sloučeniny podle vzorce (I-b) mohou být také konvertovány na sloučeniny vzorce (I-d), kde R® je vodík, uvedením sloučenin podle vzorce (I-b) do vhodných redukčních podmínek, jako je míchání v kyselině trifluoroctové za přítomnosti vhodného redukčního činidla, jako je borohydrid sodný, nebo alternativně mícháním sloučenin podle vzorce (I-b) v kyselině octové za přítomnosti formamidu. Dále, sloučeniny podle vzorce (I-d), kde • 4 ·4 · ·
R8 je vodík, mohou být konvertovány na sloučeniny podle vzorce (I-e) , kde Rst3 je Ci salkyl reakcí sloučenin podle vzorce (I-d) s činidlem podle vzorce (V) ve vhodném rozpouštědle, jako je například, diglyme za přítomnosti vhodné baze jako je například butylát draselný.
Sloučenina podle vzorce (I-f), definovaná jako sloučenina podle vzorce (I), kde X je síra, může být připravena reakcí odpovídající sloučeniny podle vzorce (I-a) s činidlem jako je sirník fosforečný nebo Lawessonovo činidlo ve vhodném rozpouštědle, jako je například pyridin.
Sloučeniny podle vzorce (I), kde R1 je vodík a X je kyslík, kde uvedené sloučeniny jsou definovány jako sloučeniny podle vzorce (I-a-1), mohou být připraveny reakcí nitronu podle vzorce (VI) s anhydridem karboxylové kyseliny, jako je například anhydrid kyseliny octové, za vytcoření odpovídajícího esteru na 2 pozici chinolinové skupiny. Uvedený chinolinový ester může být hydrolyzován in šitu na odpovídající chinolinon za použití base, jako je například uhličitan draselný.
Alternativně, sloučenina podle vzorce (I-a-1) může být připravena reakcí nitronu podle vzorce (VI) se sulfonyl obsahujícím elektrofilním činidlem jako je například para-toluensulfonylchlorid za přítomnosti base, jako je například, uhličitan draselný. Reakce nejprve vyžaduje tvorbu 2-hydroxy-chinolinového derivátu, který je potom tautomerizován na požadovaný chinolinonový derivát. Použití v oboru známých podmínek katalýzy fázového přenosu může zvýšit rychlost reakce.
Sloučeniny podle vzorce (I-a-1) mohou být také připraveny intramolekulárním fotochemickým přestavěním sloučenin podle vzorce (VI). Uvedená přestavba může být provedena rozpuštěním reagens v rozpouštědle inertním vzhledem k reakci a ozářením při vlnové délce 366 nm. Je výhodné použít odplyněných roztoků a provést reakci za inertní atmosféry, jako je například argon bez kyslíku nebo plynný dusík, pro minimalizaci nežádoucích vedlejších reakcí nebo kvůli redukci zisku.
• · • · · · · · • * ·♦·
Sloučeniny podle vzorce (I) mohou být také konvertovány jedna na druhou za použit v oboru známých reakcí nebo transformací funkčních skupin. Mnoho takových transformací již zde bylo popsáno výše. Jinými příklady jsou hydrolýza karboxylových esterů na odpovídající karboxylové kyseliny nebo alkoholy; hydrolýza amidů na odpovídající karboxylové kyseliny nebo aminy; hydrolýza nitrilů na odpovídající amidy; amino skupiny na imidazolu nebo fenylu mohou být nahrazeny vodíkem pomocí v oboru známých diazotačních reakcí a následným nahrazením diazo skupiny vodíkem; alkoholy mohou být konvertovány na estery a ethery; primární aminy mohou být konvertovány na sekundární nebo terciální aminy; dvojné vazby mohou být hydrogenovány na odpovídající jednoduché vazby.
Meziprodukty podle vzorce (III) mohou být připraveny reakcí chinolinonových derivátů podle vzorce (VIII) s meziproduktem podle vzorce (IX) nebo jeho funkčním derivátem za vhodných podmínek, jako je například silná kyselina, např. kyselina polyfosforečná ve vhodném rozpouštědle. Meziprodukt podle vzorce (VIII) může být tvořen cyklizací meziproduktu podle vzorce (VII) mícháním za přítomnosti silné kyseliny, například kyseliny polyfosforečné. Volitelně může po uvedené cyklizační reakci •9 9999 následovat krok oxidace, který může být proveden mícháním meziproduktu tvořeného po cyklizaci ve vhodném rozpouštědle, jako je například, halogenované aromatické rozpouštědlo, např. bromobenzen, za přítomnosti oxidačního činidla, např. bromu nebo jodu. V tomto stadiu může být také vhodné změnit R1 substituent v oboru známou transformační reakcí funkční skupiny.
(VII) (VIII)
Meziprodukty podle vzorce (III-al), což jsou meziprodukty podle vzorce (III) , kde tečkovaná linie je vazba, R1 a R1'7 jsou vodík a X je kyslík, mohou být připraveny z meziproduktu podle vzorce (XVII), který je připraven chráněním odpovídajícího ketonu. Uvedený meziprodukt podle vzorce (XVII) je míchán s meziproduktem podle vzorce (XVIII) za přítomnosti base jako je hydroxid sodný, ve vhodném rozpouštědle, jako je alkohol, např. methanol. Takto získaný meziprodukt podle vzorce (XVI) podléhá hydrolýze ketalu a otevření kruhu isoxazolové skupiny při míchání meziproduktu podle vzorce (XVI) s kyselinou, jako je například TiCl3, za přítomnosti vody. Potom je anhydrid kyseliny octové použit pro přípravu meziproduktu podle vzorce (XV), u ktérého probíhá uzavření kruhu za přítomnosti baze, jako je například, tert-butylat draselný.
Meziprodukty podle vzorce (III-a-1) mohou být snadno konvertovány na meziprodukty podle vzorce (IlI-a), definované jako meziprodukty podle vzorce (III), kde tečkovaná linie znamená vazbu, X je kyslík, R17 je vodík a R1 je jiný než vodík, za použití v oboru známých postupů N-alkylace.
(III-a-1)
N-alkylation
·· ···· • · • ···
Alternativní způsob pro přípravu meziproduktů podle vzorce (III-a-1), kde X je kyslík a R1 je vodík, začíná od meziproduktu podle vzorce (XVI), který je konvertován na meziprodukty podle vzorce (XIX) za podmínek katalytické hydrogenace, např. za použití plynného vodíku a paladia na uhlíku v rozpouštědle inertním vzhledem k reakci, jako je například tetrahydrofuran. Meziprodukty podle vzorce (XIX) jsou konvertovány na meziprodukty podle vzorce (XX) podrobením meziproduktů (XIX) acetylační reakci, např. ošetřením anhydridem karboxylové kyseliny, např. anhydridem kyseliny octové v rozpouštědle inertním vzhledem k reakci, např. toluenu, a následným ošetřením basí, jako je například tert-butylat draselný v rozpouštědle inertním pro reakci, např. 1,2-dimethoxyethanu. Meziprodukty podle vzorce (II-a-1) mohou být získány reakcí meziproduktů podle vzorce (XX) za kyselinotvorných podmínek.
R3 R16 R7
(XX)
Meziprodukty podle vzorce (II) mohou být připraveny reakcí meziproduktu podle vzorce (X), kde W je vhodná odštěpitelná skupina, jako je například halogen, s přechodným ketonem podle vzorce (XI). Tato reakce je provedena konvertováním meziproduktu podle vzorce (X) na organokovovou sloučeninu, mícháním se silnou basí jako je butyllithium a následně přidáním přechodného ketonu podle vzorce (XI). Ačkoliv dává tato reakce především hydroxy
| ♦ · ♦ | ·· | 9999 | 99 | ·· | ||
| • · ·· | 9 · | 9 | 9 9 | • | 9 | |
| 22 | • · | • | 9 | 999 | 9 9 | • 4 |
| • · | 9 9 | 9 | 9 · | 99 9 | • | 9 |
| « · | • | 9 | ♦ | • | 4 | • |
| ♦ ·· | 99 | • 99 | ·· | 99 |
derivát (t.j. R® je hydroxy), uvedený hydroxy derivát může být konvertován na jiné meziprodukty, kde R® má jinou definici, pomocí v oboru známé transformace (funkčních skupin).
Přechodné nitrony podle vzorce (VI) mohou být připraveny N-oxidací chinolinových derivátů podle vzorce (XII) s vhodným oxidačním agens, jako je například, m-chloro-peroxybenzoová kyselina nebo H202 ve vhodném rozpouštědle, jako je například dichlormethan.
(XII)
(VI)
| • | ·· | 9999 | 99 | ·* | |||
| t · | ·· | 9 9 | 9 | 9 9 | 9 | 9 | |
| 9 | • | 9 9 | 999 | 9 9 | • 9 | ||
| 9 | • | • 9 · | 9 | 9 99 9 | • | 9 | |
| 9 | • | • 9 | 9 | 9 | • | • | |
| 999 9 | ··· | 99 | 9 99 | 9 9 | 99 |
Uvedená N-oxidace může být také provedena na prekursoru chinolinu podle vzorce (XII).
meziproduktech podle vzorce (XII) se předpokládá, že jsou metabolizovány in vivo na sloučeniny podle vzorce (I) přes meziprodukty podle vzorce (VI). Proto, meziprodukty podle vzorce (XII) a (VI) mohou účinkovat jako proléčiva sloučenin podle vzorce (I).
Sloučeniny podle vzorce (I) a některé meziprodukty mají alespoň jedno stereogenní centrum ve své struktuře. Toto stereogenní centrum může být přítomno v R nebo S konfiguraci.
Sloučeniny podle vzorce (I) jak jsou připraveny ve výše popsaných postupech jsou obyčejně racemické směsi enantiomerů, které mohou být separovány jeden od druhého podle v oboru známých postupů rozkládání. Racemické sloučeniny podle vzorce (I) mohou být konvertovány na odpovídající formy diastereomerických solí reakcí s vhodnou chirální kyselinou. Uvedené formy diastereomerických solí jsou potom separovány, například selektivní nebo frakcionační krystalizací a enantiomery jsou z nich uvolněny zásadami. Alternativní způsob separace enatiomerických forem sloučeni podle vzorce (I) obsahuje kapalinovou chromatografii za použití chirální stacionární fáze. Uvedené čisté stereochemicky izomerické formy mohou být také odvozeny z odpovídajících čistých stereochemicky izomerických forem vhodných výchozích materiálů, což způsobí, že reakce probíhá stereospecificky. Výhodně, pokud je žádoucí zisk specifického stereoizomeru, pak bude uvedená sloučenina syntetizována stereospecifickými metodami přípravy. Tyto metody budou výhodně využívat enantiomericky čisté výchozí materiály.
• 4 «44
444 • 444444
444444 ·
·4· • · «
4 4
44«
4444
4 4·
44« • · · ··
44 ··44
Tento vynález poskytuje způsob pro inhibici abnormálního růstu buněk, včetně transformovaných buněk, podáním účinného množství sloučeniny podle předkládaného vynálezu. Abnormální růst buněk označuje buněčný růst nezávislý na normálních regulačních mechanismech (např. ztrátu kontaktní inhibice). Tento zahrnuje abnormální růst: (1) nádorových buněk (nádorů) exprivujících ras onkogen; (2) nádorových buněk, u který je aktivován ras protein v důsledku onkogenní mutace jiného genu; (3) benigních a maligních buněk jiných proliferativních onemocnění, u kterých se vyskytuje aberantní ras aktivace. Dále, v literatuře bylo naznačeno, že ras onkogeny nezpůsobují pouze růst nádorů in vivo přímým účinkme na růst nádorových buněk, ale také nepřímo, t.j. usnanděním nádorem indukované angiogenese (Rak, J. et al., Cancer Research, 55, 4575 - 4580, 1995) . Proto, farmakologické zaměření mutantních ras onkogenů může výhodně potlačovat růst solidních nádorů in vivo, částečně inhibici nádorem indukované angiogenese.
Tento vynález také poskytuje metodu pro inhibici buněčného růstu podáním účinného množství sloučeniny podle předkládaného vynálezu subjektu, např. savci (a výhodněji člověku), který potřebuje takovou léčbu. Konkrétně, tento vynález poskytuje metodu pro inhibici růstu nádorů exprivujících aktivovaný ras onkogen podáním účinného množství sloučenin podle předkládaného vynálezu. Příklady nádorů, které mohou být inhibovány, bez omezení, jsou karcinom plic (např. adenokarcinom) , rakoviny slinivky břišní (např. karcinom slinivky břišní jako je, například, exokrinní karcinom slinivky břišní), rakovina tlustého střeva (např. kolorektální karcinom, jako je například adenokarcinom tlustého střeva a adenom tlustého střeva), hematopoetické nádory lymfatické řady (např. akutní lymfocytární leukemie, B-buněčný lymfom, Burkittův lymfom), myeloidní leukemie
| • | ·· | ·♦* · | ·· | «· | |
| 9 · | ·· | • · | • | • · | • · |
| • | • | • · | * · | ·· | |
| • | • | • · | • · · | • « | |
| • | • | • · | • | • | • · |
| ···· | ·· | ··· | ·· | • 4 |
(např. akutní myeloidní leukemie (AML)), folikulární karcinom štítné žlázy, myelodysplastický syndrom (MDS), nádory mesenchymového původu (např. fibrosarkomy a rhabdomyosarkomy), melanomy, teratokarcinomy, neuroblastomy, gliomy, benigní nádory kůže (např. keratoakantomy), karcinom prsu, karcinom ledvin, karcinom vaječníku, karcinom močového měchýře a epidermální karcinom.
Tento vynález také poskytuje metodu pro inhibici proliferativních onemocnění, jak maligních, tak benigních, u kterých jsou ras proteiny aberantně aktivovány v důsledku onkogenní mutace v genech, t.j. ras gen sám o sobě není aktivován mutací na onkogenní mutaci na onkogenní formu, kde uvedená inhibice je provedena podáním účinného množství sloučenin zde popsaných subjektu, který potřebuje takovou terapii. Například, benigní proliferativní onemocnění neurofibromatosa, nebo nádory, u kterých je ras aktivován v důsledku mutace nebo nadměrné exprese tyrosin kinasových onkogenů, mohou být inhibovány sloučeninami podle předkládaného vynálezu.
Proto, předkládaný vynález popisuje sloučeniny podle vzorce (I) pro použití jako léčiva, stejně jako použití těchto sloučenin podle vzorce (I) pro výrobu léčiva pro léčbu jednoho nebo více z výše uvedených onemocnění.
Některé z meziproduktů podle vzorce (XIII), kde W je halogen, mohou také mít inhibiční aktivitu pro farnesyl protein transferasu.
Z pohledu jejich farmakologických vlastností mohou být sloučeniny, které jsou předmětem předkládaného vynálezu,
99 9999 99 99
9 9 9 9 9 9 9 • 9 9 999 9 9 99
999 9 99 999 9 9
9 9 9 9 9 9
999 99 999 99 99
9999 formulovány do různých farmaceutických forem za účelem podávání. Pro přípravu farmaceutických kompozic podle předkládaného vynálezu je účinné množství určité sloučeniny, ve fromě basické nebo kyselé adiční sole, jako aktivní složka, kombinováno ve dokonalé směsi s farmaceuticky přijatelným nosičem, kde nosič může mít mnoho forem v závislosti na formě přípravku požadované pro podání. Tyto farmaceutické kompozice jsou výhodně v jednotkové dávkové formě vhodné pro orální, rektální, perkutánní nebo parenterální podání. Například, při přípravě kompozic v orální dávkové formě může být použito jakékoliv z obvyklých farmaceutických medií, jako je například voda, glykoly, oleje, alkoholy a podobně v případě orálních tekutých přípravků jako jsou suspenze, sirupy, elixíry a roztoky; nebo pevných nosičů jako jsou škroby, cukry, kaolin, lubrikans, pojivá, desintegrující činidla a podobně v případě prášků, pilulek, kapslí a tablet. Vzhledem ke snadnému podávání představují tablety a kapsle nejvýhodnější orální dávkovou jednotkovou formu, která je v případě pevných farmaceutických nosičů obvykle použita. Pro parenterální kompozice bude nosič obvykle zahrnovat sterilní vodu, alespoň z větší části, ačkoliv mohou být zahrnuty i jiné přísady, například pro dosažení rozpustnosti.
Mohou být připraveny například injikovatelné roztoky, ve kterých nosič zahrnuje fyziologický roztok, roztok glukosy, nebo směs fyziologického roztoku a roztoku glukosy. Také mohou být připraveny injikovatelné suspense, ve kterých mohou být využity kapalné nosiče, suspedující činidla a podobně. V kompozicích vhodných pro perkutánní podání nosič volitelně obsahuje penetraci zvyšující činidlo a/nebo vhodné zvlhčující činidlo, volitelně v kombinaci s vhodnými přísadami jakéhokoliv charakteru v malých podílech, kde tyto přísady nezpůsobují významné poškození kůže. Uvedené přísady mohou usnadňovat podání na kůži a/nebo mohou být ·· ··«· užitečné pro přípravu požadovaných kompozic. Tyto kompozice mohou být podány mnoha způsoby, např. jako transdermální náplasti, jako spot-on, jako masti. Je zejména výhodné formulovat výše uvedené farmaceutické kompozice v dávkové jednotkové formě pro snadné podávání a s jednotnou dávkou. Dávkové jednotkové formy jak je použito v přihlášce a v patentových nárokách označují fyzikálně definovanou jednotku vhodnou jako definovaná dávka, kde každá jednotka obsahuje předem určené množství aktivní složky vypočítané pro požadovaný terapeutický účinek v asociaci s požadovaným farmaceutickým nosičem. Příklady takových jednotkových dávkových formě jsou tablety (včetně popsaných nebo potažených tablet), kapsle, pilulky, balíčky prášku, oplatky, injikovatelné roztoky nebo suspense, plné čajové lžičky, plné polévkové lžíce a podobně, a jejich segregované násobky.
Odborníci v oboru snadno určí účinné množství z výsledků testů zde presentovaných. Obecně je předpokládáno, že účinné množství bude od 0,0001 mg/kg do 100 mg/kg tělesné hmotnosti, a zejména od 0,001 mg/kg do 10 mg/kg tělesné hmotnosti. Může být vhodné podat požadovanou dávku rozděleně do dvou, tří, čtyř nebo více dávek ve vhodných intervalech během dne. Uvedené rozdělené dávky mohou být formulovány jako jednotkové dávkové formy obsahující, například, 0,01 až 500 mg, a zejména 0,1 mg až 200 mg aktivní složky na jednotkovou dávkovou formu.
Příklady provedení vynálezu
Zde THF znamená tetrahydrofuran, DIPE znamená diisopropylether, DMC znamená dichlořmethan, DMF znamená Ν,Ν-dimethylformamid a ACN znamená acetonitril. u některých sloučenin podle vzorce (I) nebyla pokusně určena absolutní • 9
9« 9···
9
9·· stereochemická konfigurace. V těchto případech je stereochemicky isomerická forma, která byla izolována první, označena A a druhá B, bez dalšího odkazu na aktuální stereochemickou konfiguraci.
A. Příprava meziproduktů
Příklad A.l la) N-fenyl-3-(3-chlorofenyl)-2-propenamid (58,6 g) a a kyselina polyfosforečná (580 g) se míchají při 100 °C přes noc. Produkt je použit bez dalšího přečištění, za zisku množství (±)-4-(3-chlorofenyl)-3,4-dihydro-2(1H)-chinolinonu (meziprodukt 1-a) .
lb) Meziprodukt (1-a) (58,6 g), kyselina 4-chlorbenzoová (71,2
g) a kyselina polyfosforečná (580 g) se míchá při 140 °C po dobu 48 hodin. Směs se nalije na zmrzlou vodu a odfiltruje. Sraženina se promyje vodou, potom ředěným roztokem NH4OH a odebere se v DCM. Organická vrstva se suší (MgSO4), odfiltruje a odpaří. Zbytek se přečistí chromatografií na koloně přes silikagel (eluens: CH2C12/CH3OH/NH4OH 99:1:0,1). Čisté frakce se odeberou a odpaří a rekrystalizují z CH2C12/CH3OH/DIPE, za zisku 2,2 g (+)-6-(4-chlorobenzoyl)-4-(3-chlorofenyl)-3,4-dihydro-2(1H)chinolinonu (meziprodukt 1-b, m.p. 194,8 °C).
lc) Brom (3,4 ml) v bromobenzenu (80 ml) se po kapkách přidá při pokojové teplotě do roztoku meziproduktu (1-b) (26 g) v bromobenzenu (250 ml) a směs se míchá při 160 °C přes noc. Směs se ochladí na pokojovou teplotu a alkalizuje NH^OH. Směs se odpaří, residuum se odebere v ACN a přefiltruje. Sraženina se • · promyje vodou a suší se vzduchem, za zisku 24 g (92,7%) produktu. Vzorek se rekrystalizuje z CH2C12/CH3OH/DIPE za zisku 2,8 g 6-(4-chlorobenzoyl)-4-(3-chlorofenyl)-2(1H)-chinolinonu;
(meziprodukt 1-c, m.p. 234,8 °C).
Id) Methyljodid (6,2 ml) se přidá do směsi meziproduktu (1-c) (20 g) a benzyltriethylamoniumchloridu (5,7 g) v tetrahydrofuranu (200 ml) a hydroxidu sodném (10 N) (200 ml) a směs se míchá při pokojové teplotě přes noc. Přidá se ethylacetat a směs je dekantována. Organická vrstva se promyje vodou, suší se (MgSO4) přefiltruje se a odpaří se do sucha. Residuum se přečistí chromatografií na koloně přes silikagel (eluens: CH2C12/CH3OH/NH4OH 99,75:0,25:0,1). Čisté frakce se odeberou a odpaří za zisku 12,3 g (75%)
6-(4-chlorobenzoyl)-4-(3-chlorofenyl)-l-methyl-2(1H)chinolinonu (meziprodukt 1-d, m.p. 154,7 °C) .
Podobným způsobem, ale z meziproduktu (1-b) se připraví ( + ) -6-(4-chlorobenzoyl)-4-(3-chlorofenyl)-3,4-dihydro-1-methyl2(1H)-chinolinon (meziprodukt 1-e).
Příklad A.2
Butyllithium v hexanu (1,6 M) (12,75 ml) se po kapkách přidá při -20 °C za N2 do roztoku
6-bromo-4-(3-chlorofenyl)-2-methoxychinolinu (6,7 g) v THF (60 ml) a směs se míchá pří -20 °C po dobu 30 minut. Roztok (1-butyllH-imidazol-5-yl)(4-chlorofenyl)methanonu (3,35 g) v tetrahydrofuranu (30 ml) se přidá při -20 °C za N2 a směs se míchá při pokojové teplotě po jednu noc. Přidá se voda a směs se extrahuje ethylacetatem. Organická vrstva se suší (MgSO4), • · • to ··«· to to ·«·· přefiltruje a odpaří. Residuum se přečistí chromatografií na koloně přes silikagel (eluens: CH2C12/CH3OH/NH4OH 97:3:0,lj. Čisté frakce se odeberou a odpaří za zisku 2,5 g (celkem 48%) (±) -a- (l-butyl-lH-imidazol-5-yl) -4- (3-chlorofenyl) -a- (4-chlorofenyl) -2-methoxy-6-chinolin-methanolu (meziprodukt 2).
Příklad A.3
3a) Butyllithium (30,1 ml) se pomalu přidá při -78 °C do roztoku N,N-dimethyl-lH-imidazol-l-sulfonamidu (8,4 g) v tetrahydrofuranu (150 ml) a směs se míchá při -78 °C po dobu 15 minut. Přidá se chlorotriethylsilan (8,1 ml) a směs se míchá, dokud teplota nedosáhne 20 °C. Směs se ochlazuje do -78 °C, přidá se butyllithium (30,1 ml), směs se míchá při -78 °C po dobu 1 hodiny a ponechá se tak, že teplota dosáhne -15 °C. Směs se znovu ochladí na -78 °C, přidá se roztok 6-(4-chlorobenzoyl)-l-methyl-4 -fenyl-2(1H)-chinolinonu (15 g) v tetrahydrofuranu (30 ml) a směs se ponechá, dokud teplota nedosáhne 20 °C. Směs se hydrolyzuje a extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se suší (MgSO4), přefiltruje a odpaří do sucha. Produkt je použitelný bez dalšího přečištění, získá se 26 g (100%) ( + ) -4-((4-chlorofenyl) (1,2-dihydro-l-methyl-2-oxo-4-fenyl-6chinolynyl) hydroxymethyl) -N,N-dimethyl-2- (triethylsilyl) -1Himidazol-l-sulfonamid (meziprodukt 3-a) .
Směs meziproduktu (3-a) (26 g) v kyselině sírové (2,5 ml) a vody (250 ml) se míchá a zahřeje na 110 °C na dobu 2 hodin. Směs je nalita na led, alkalizována NH^OH a extrahuje se s DCM. Organická vrstva se suší (MgSO4), přefiltruje a odpaří. Residuum se přečistí chromatografií na koloně přes silikagel (eluens: CH2C12/CH3OH/NH4OH 99:1:0,2). Čisté frakce se odeberou a odpaří • Φ φφφφ φφ φφ • φ φφφφ φφφφ φ φ φφ φ φ φ φφφ φ · φ φ φ φφφ φφ φφφ ·· φφ • φ ·· v • · ·· • · • φ • φ φφφφ Φ·· za zisku 2,4 g (11%) (+)-4-((4-chlorofenyl)(1,2-dihydro-l-methyl2 - oxo-4 - fenyl - 6 - chinolynyl) hydroxymethyl) -N, N-dimethyl - 1Himidazol-l-sulfonamid (meziprodukt 3-Jo) .
Příklad A.4
Sloučenina (3) (3 g) se přidá při pokojové teplotě k thionylchloridu (25 ml). Směs se míchá a refluxuje při 40 °C přes noc. Rozpouštědlo se odpaří do sucha. Produkt je použitelný bez dalšího přečištění, za zisku 3,49 g {+)-4-(3-chlorofenyl)-1-methyl6-(1-(4-methylfenyl)-1-(4-methyl-4H-pyrrol-3-yl)ethyl)-2(1H)chinolinon-hydrochloridu (meziprodukt 4).
Příklad A.5
a) Toluen (1900 ml) se míchá v nádobě s okrouhlým dnem (5 1) za použití vodního separátoru. (4-chlorofenyl)(4-nitrofenyl) methanon (250 g) se přidá po částech. Ethylenglykol (237,5 g) se nalije do směsi. Směs se míchá a refluxuje po dobu 48 hodin. Rozpouštědlo se odpaří. Residuum se rozpustí v ethylacetatu (5 1) a dvakrát promyje 10% roztokem K2CO3. Organická vrstva se separuje, suší (MgSO^), filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Residuum se míchá v DIPE, přefiltruje a suší (vakuum, 40 °C, 24 hodin), za zisku 265 g (91%)
2-(4-chlorofenyl)-2-(4-nitrofenyl)-1,3-dioxolanu (meziprodukt
5-a) .
b) Hydroxid sodný (16,4 g) a (3-methoxyfenyl)acetonitril (20,6 ml) se přidá při pokojové teplotě do roztoku meziproduktu (5-a) (25 g) v methanolu (100 ml) a směs se míchá při pokojové teplotě přes noc. Přidá se voda, sraženina se přefiltruje, promyje ·· · • · ··
9
9 9
9
9999 999
| ·· | 9999 | 99 | 99 | ||
| • | 9 | 9 | 9 9 | 9 | 9 |
| • · | 999 | 9 9 | 9 9 | ||
| • | 9 | 9 9 | 999 | 9 | 9 |
| • | 9 | 9 | 9 | • | 9 |
| 99 | 999 | 99 | ·· |
chladným methanolem a suší. Produkt se použije bez dalšího přečištění, za zisku 30 g (90%) 5-(2-(4-chlorofenyl)-1,3-dioxolan2yl)-3- (3-methoxyfenyl)-2,1-benzisoxazolu (meziprodukt 5-b) .
c) Meziprodukt (5-b) (30 g) v THF (250 ml) se hydrogenuje paladiem na uhlíku (3 g) jako katalyzátorem při pokojové teplotě po dobu 12 hodin za tlaku 2,6 x 10Ξ Pa v Parrově přístroj i. Po vychytání H2 (1 ekvivalent) se katalyzátor filtruje přes celit a filtrát se odpaří do sucha. Produkt se použije bez dalšího přečištění, za zisku 31,2 g (100%) (3-methoxyfenyl)(2-amino-5-(2(4-chlorofenyl)-1,3-dioxolan-2yl)fenyl)methanonu (meziprodukt
5-c) .
d) Anhydrid kyseliny octové (13,9 ml) se přidá do roztoku meziproduktu (5-c) (31,2 g) v toluenu (300 ml) a směs je míchána a refluxována po dobu 2 hodin. Směs je odpařena do sucha a produkt se použije bez dalšího přečištění, za zisku 36,4 g (100%) N- (2-(3-methoxybenzoyl)4-(2-(4-chlorofenyl)-1,3-dioxolan-2-yl)fenyl) acetamidu (meziprodukt 5-d).
e) tert-butylát draselný (33 g) se po částech přidá při pokojové teplotě do roztoku meziproduktu (5-d) (36,4 g) v
1.2- dimethoxyethanu (350 ml) a směs se míchá při pokjové teplotě přes noc. Směs se hydrolyzuje a extrahuje DCM. Organická vrstva se suší (MgSO4), přefiltruje a odpařuje do sucha. Produkt se použije bez dalšího přečištění, za zisku 43 6-(2-(4-chlorofenyl)-
1.3- dioxolan-2-yl)-4-(3-methoxyfenyl)-2(1H)-chinolinonu (meziprodukt 5-e).
f) Směs meziproduktu (5-e) (43 g) v HC1 (3N, 400 ml) a methanolu (150 ml) se míchá a refluxuje přes noc. Směs se ochladí ·· 4 4 · ···· 4 4·· » Φ 4 · 4444444 • 4 4 44444 444
4 44 4 44 44444
4 44 4444
4444 444 44 444 4444 a přefiltruje. Sraženina se promyje vodou a diethyletherem a suší se. Produkt se použije bez dalšího přečištění, za zisku 27 g (94%) 6-(4-chlorobenzoyl)-4-(3-methoxyfenyl)-2(IH)-chinolinonu (meziprodukt 5-f) .
g) Methyljodid (1,58 ml) se přidá do roztoku meziproduktu (5-f) (7,6 g) a benzyltriethylamoniumchloridu (BTEAC) (2,23 g) v
THF (80 ml) a hydroxidu sodného (40%, 80 ml) . Směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 2 hodin. Přidá se voda a směs se extrahuje ethylacetatem. Organická vrstva se suší (MgSO4), filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Residuum se přečistí rychlou chromatografií na koloně přes silikagel (eluens: DCM 100%) . Požadované frakce se odeberou a rozpouštědlo se odpaří, za zisku
7,1 g (90%) 6-(4-chlorobenzoyl)-4-(3-methoxyfenyl)-1-methyl-2 (IH)
-chinolinonu (meziprodukt 5-g).
Příklad A.6
a) 3-(3-chlorofenyl)-5-(2-(4-chlorofenyl)-1,3-dioxolan-2-yl)2,1-benzioxazol (meziprodukt 6-a) je připraven analogicky jako meziprodukt (5-b).
b) Směs meziproduktu (6-a) (30 g) v HC1 3N (220 ml) a methanolu (165 ml) se míchá při 100 °C po dobu 5 hodin. Směs se naleje na led. a alkalizuje se NHa (vodným) . Sraženina se přefiltruje, promyje vodou a diethyletherem a suší se, za zisku
24,9 g (93%) (4-chlorofenyl)(3-(3-chlorofenyl)-2,1-benzioxazol-
5-yl)methanonu (meziprodukt 6-b). Produkt se použije bez dalšího přečištění.
c) Butyllithium v hexanech (10 ml) se pomalu přidá při -70 °C ♦ · za průtoku N2 do roztoku 1-methylimidazolu (1,31 g) v THF (30 ml). Směs se míchá při -70 °C po dobu 45 minut. Přidá se chlorotriethylsilan (2,7 ml). Směs se nechá ohřát na 15 °C a ochladí se na -70 °C. Pomalu se přidá butyllithium (10 ml). Směs se míchá při -70 °C po dobu 1 hodiny, ohřeje se na -15 °C a ochladí se na -70 °C. Přidá se roztok meziproduktu (6-b) (4,9 g) v THF (60 ml). Směs se míchá při -70 °C po dobu 30 minut, potom se hydrolyzuje vodou, extrahuje ethylacetatem a dekantuje se. Organická vrstva se suší (MgSO4), filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek (8,2 g) se přečistí chromatografií na koloně přes silik (eluens: CH2C12/CH3OH/NH4OH 96:4:0,2) a rekrystalizuje se z 2-propanon/diethyletheru. Sraženina se přefiltruje a suší, za zisku 1,5 g (25%) (±)-3-(3-chlorofenyl)-a-(4-chlorofenyl)-α-(1methyl-lH-imidazol-5-yl)-2,l-benzisoxazol-5-methanolu (meziprodukt 6-c) .
d) TiCl3/15% v H2O (200) se přidá při pokojové teplotě do roztoku meziproduktu (6-c) (38 g) v THF (300 ml). Směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 90 minut. Směs se nalije na led, alkalizuje se K2CO3, filtruje se přes celit, promyje se ethylacetatem a dekantuje se. Organická vrstva se suší (MgSO4), filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se přečistí chromatografií na koloně přes silikagel (eluens: CH2C12/CH3OH/NH4OH 97:3:0,1 a 95:5:0,1) za zisku 18,7 g (49%) (±)-(2-amino-5-((4-chlorofenyl)hydroxy(1-methyl-lH-imidazol-
5-yl)methyl)fenyl)(3-chlorofenyl)methanonu (meziprodukt 6-d).
• ·
B. Příprava konečných sloučenin
Příklad B.l
1-methylimidazol (4,69 ml) v tetrahydrofuranu (100 ml) se míchá při -78 °C. Po kapkách se přidá roztok butyllithia v hexanech (2,5 M) (36,7 ml) a směs se míchá při -78 °C po dobu 15 minut. Přidá se chlorothiethylsilan (9,87 ml) a směs se nechá při pokojové teplotě. Směs se ochladí na -78 °C, po kapkách se přidá roztok butyllithia v hexanech (2,5 M) (36,7 ml) a směs se míchá při -78 °C po dobu 1 hodiny a ponechá se do teploty -15 °C. Směs se ochladí na -78 °C, přidá se roztok meziproduktu (1-d) (20 g) v
THF (40 ml) a směs se ponechá při pokojové teplotě. Směs se hydrolizuje při 0 °C a extrahuje se ethylacetatem. Organická vrstva se suší (MgSO4), přefiltruje a odpaří do sucha, za zisku 36 g produktu. Produkt se přečistí chromatografií na koloně přes silikagel (eluens: CH_C12/CH3OH/NH4OH 97:3:0,1). Přečištěné frakce se odeberou, odpaří a jsou krystalizovány z 2-propanonu, CH OH a (C H )0. Sraženina se přefiltruje, promyje se (C H ) 0 a suší se, za zisku 12,4 g (52%) ( + ) -4-(3-chlorofenyl)-6-((4chlorofenyl) hydroxy (1 -methyl - 1H-imidazol-5-yl) methyl) -1 -methyl2(1H)-chinolinonu; (sloučenina 3,m.p. 233,6 °C).
Podobným způsobem, ale za použití meziproduktu (5-g) nebo meziproduktu (1-e) místo meziproduktu (1-d), jsou připraveny, v příslušném pořadí, (+)-6-((4-chlorofenyl)hydroxy(1-methyl-lHimidazol-5-yl)methyl)-4-(3-methoxyfenyl)-l-methyl-2(1H)chinolinon; (sloučenina 36) a (+)-4-(3-chlorofenyl)-6-((4chlorofenyl)hydroxy(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)methyl)-3,4dihydro-l-methyl-2(1H)-chinolinon; (sloučenina 127).
Příklad B.2
Kyselina chlorovodíková (60 ml) se přidá do roztoku meziproduktu (2) (2,5 g) v THF (10 ml) a směs se míchá a zahřívá při 100 °C po dobu 3 hodin. Směs se ochladí, sraženina se odfiltruje, promyje vodou, potom diethyletherem a suší se, za zisku 2,7 g (100%) (±)-6-((l-butyl-lH-imidazol-5-yl)-4chlorofenyl)hydroxymethyl)-4-(3-chlorofenyl)-2(IH)-chinolinonu; (sloučenina 8).
Příklad B.3
Hydrid sodný (0,28 g) se přidá do směsi sloučeniny (3) (3 g) v DMF (50 ml) za N2 a směs se míchá po dobu 15 minut. Přidá se jodmethan (1,5 ml) a směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 1 hodiny. Směs se hydrolyzuje a extrahuje diethyletherem a methanolem. Organická vrstva se suší (MgSO^), přefiltruje a odpaří do sucha, za zisku 4,4 g residua. Residuum se přečistí chromatografií na koloně přes silikagel (eluens: CH2C12/CH3OH/NH4OH 95,5:4,5:0,2). Přečištěné frakce se odeberou a odpaří. Produkt je konvertován do soli kyseliny ethandioové (1:1) v 2-propanonu a odfiltrován. Residuum se krystalizuje z 2-propanonu, diethyletheru a DIPE. Sraženina se odfiltruje, promyje diethyletherem, a suší, za zisku 0,95 g (25%) (+)-4-(3-chlorofenyl)-6-((4-chlorofenyl)methoxy(l-methyl-1Himidazol-5-yl)methyl)-l-methyl-2(IH)-chinolinon ethandioatdihydrat (1-1); (sloučenina 4, m.p. 154,6 °C).
Příklad B.4
Jodmethan (0,38 ml) se po kapkách přidá při pokojové teplotě • · do roztoku sloučeniny (8) (2,44 g) a
N,N,N-triethylbenzenmethanaminiumchloridu (0,54 g) v tetrahydrofuranu (30 ml) a hydroxidu sodném (40%) (30 ml) a směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 3 hodin. Přidá se voda a směs se extrahuje ethylacetatem. Organická vrstva se suší (MgSO4), přefiltruje a odpaří. Residuum se přečistí chromatografií na koloně přes silikagel (eluens: CH2C12/CH3OH/NH4OH 96,5:3,5:0,1). Přečištěné frakce se odeberou, odpaří a krystalizují z 2-propanonu a DIPE. Sraženina se odfiltruje, promyje diethyletherem, a suší, za zisku 1,4 g (56%) (+)-4-(3-chlorofenyl)-
6-((l-butyl-lH-imidazol-5-yl)(4-chlorofenyl)hydroxymethyl)-1methyl-2(IH)-chinolinonu; (sloučenina 9, m.p. 174,6 °C).
Příklad B.5
Jodmethan (1,4 ml) se přidá do směsi (±)-6-((4-chlorofenyl)-1Himidazol-4-ylmethyl)-l-methyl-4-fenyl-2(IH)-chinolinonu (7,5 g) a benzyltriethylamoniumchloridu (2 g) v THF (75 ml) a hydroxidu sodném (75 ml). Přidá se voda a směs se extrahuje ethylacetatem. Organická vrstva se suší (MgSO4), přefiltruje a odpaří. Residuum se přečistí chromatografií na koloně přes silikagel (eluens: CH Cl /CH OH/NH OH 98,5:1.5:0,1). Přečištěné frakce se odeberou a odpaří. Frakce 1 (3,5 g) se rekrystalizuje z diethyletheru, za zisku 3,3 g (42%) (+)-6-((4-chlorofenyl)(1-methyl-lH-imidazol-4-yl) methyl)-1-methyl-4-fenyl-2(IH)-chinolinonu; (sloučenina 44, m.p.
149,9 °C). Frakce 2 se rekrystalizuje z 2-propanonu, methanolu a diethyletheru za zisku 1,6 g (20%) (±)-6-((4-chlorofenyl)(1-methyl-
1H-imidazol-5-yl)methyl)-1-methyl-4-fenyl-2(IH)-chinolinonu; (sloučenina 2, m.p. 96,8 °C).
• ·· ·
Příklad B.6
Borohydrid sodný (5,6 g) se po částehc přidá při 0 °C za N2 do sloučeniny (3) (7,2 g) rozpuštěné v kyselině trifluoroctové (150 ml) a smě se míchá při pokojové teplotě přes noc. Směs se nalije na led, alkalizuje se NaOH 3N, potom se koncentruje NaOH a extrahuje ethylacetatem. Organická vrstva se suší (MgSO4), přefiltruje a odpaří. Residuum se přečistí chromatografií na koloně přes silikagel (eluens:CH2C12/CH3OH 95:5). Přečištěné frakce se odeberou a odpaří, za zisku 4,3 g (62%) frakce 1; 0,2 g (3%) frakce 2 a 2 g (29%) frakce 3. Frakce 1 se konvertuje na sůl kyseliny ethandioové (1:1) v 2-propanonu a diethyletheru. Sraženina se přefiltruje, promyje diethyletherem a suší, za zisku
4,7 g (55%) (±)-4-(3-chlorofenyl)-6-((4-chlorofenyl)(l-methyl-lHimidazol-5-yl)methyl)-l-methyl-2(1H)-chinolinon ethanedioat (1:1) monohydrat; (sloučenina 5, m.p. 157,4 °C).
Příklad B.7
Roztok sloučeniny 90 (4,2 g) v 1,2-dimethoxyethanu (70 ml) se míchá za N2 po dobu 30 minut. Po částech se přidá se jodmethan (0,83 ml) následovaný tert-butylátem draselným (2 g) a směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 30 minut. Přidá se voda a směs se extrahuje ethylacetatem. Organická vrstva se suší (MgSO4), přefiltruje a odpaří. Residuum se přečistí chromatografií na koloně přes silikagel (eluens: cyklohexan:2-propanol-.NH^OH 85:5:0,5 až 80:20:1) a konvertuje se na sůl kyseliny ethandioové, krystalizuje se z 2-propanonu a odfiltruje se, za zisku 1,16 g (23,6%) (+)-4-(3-chlorofenyl)-6-(1-(4-chlorofenyl)-1-(1-methyllH-imidazol-5-yl)ethyl)-l-methyl-2(1H)-chinolinon ethanedioatu (1:1); (sloučenina 12, m.p. 203,9 °C).
• ·
Podobným způsobem, ale se záměnou jodmethanu za dichlormethan nebo dibrommethan, v příslušném pořadí, se připraví ( + )-6-(2chloro-1-(4-chlorofenyl)-1-(l-methyl-lH-imidazol-5-yl)ethyl)-4-(3chlorofenyl)-l-methyl-2(1H)-chinolinon ethanedioat (1:1); (sloučenina 69) a (+)-6-(2-bromo-l-(4-chlorofenyl)-1-(1-methyllH-imidazol-5-yl)ethyl)-4-(3-chlorofenyl)-l-methyl-2(1H)-chinolinon (sloučenina 70).
Příklad B.8
a) Sloučenina (3) (3 g) se separuje (na své enantiomery) a přečistí se kapalinovou chromatografií s vysokou rozlišovací schopností na Chiracel OD (20 μχα; eluens: hexan/ethanol 50/50). Přečištěné (A)-frakce se odeberou a rozpouštědlo se odpaří, za zisku 1,6 g ((A); LCI: > 99%). Přečištěné (B)-frakce se odeberou a rozpouštědlo se odpaří, za zisku 1,5 g ((B); LCI: > 99%). (A)-residuum se rozpustí ve 2-propanolu a konvertuje se na sůl kyseliny ethandioové (1:1). Sraženina se přefiltruje a suší, za zisku 0,6 g (17%)(A)-4-(3-chlorofenyl)-6-((4-chlorofenyl)hydroxy(1-methyl-lH-imidazol-5-yl)methyl)-l-methyl-2(1H)chinolinon ethanedioatu (1:1); (a)D 2O= + 17,96 ° (c = 1% v methanolu) (sloučenina 23). (B)-residuum se rozpustí ve 2-propanolu a konvertuje se na sůl kyseliny ethandioové (1:1). Sraženina se přefiltruje a suší, za zisku 0,6 g (17%)(B)-4-(3chlorofenyl)-6-((4-chlorofenyl)-hydroxy(1-methyl-lH-imidazol-5-yl) methyl)-l-methyl-2 (1H)-chinolinon ethanedioatu (1:1); (a)D :2O= + 18,87 ° (c = 1% v methanolu) (sloučenina 24).
b) Sloučenina 14 (4 g) se separuje (na své enantiomery) a přečistí se chirální chromatografií na koloně na Chiralcel OD (25 cm; eluens: 100% ethanol; průtok: 0,5 ml/min; vlnová délka: 220 nm). Přečištěné (A)-frakce se odeberou a rozpouštědlo se odpaří. Toto residuum se rozpustí v DCM (100 ml), filtruje se a filtrát se odpaří. Residuum se míchá v DIPE (100 ml), přefiltruje se a suší, za zisku 1,3 g (A)-6-(amino(4-chlorofenyl)(1-methyl-lHimidazol-5-yl)methyl) -4- (3-chlorofenyl) -l-methyl-2 (IH) -chinolinonu (sloučenina 74).
Přečištěné (B)-frakce se odeberou a odpaří. Residuum se krystalizuje z 2-propanolu. Sraženina se přefiltruje, za zisku
1,3 g (B)-6-(amino(4-chlorofenyl) (1-methyl-lH-imidazol-5-yl) methyl)-4-(3-chlorofenyl)-l-methyl-2(IH)-chinolinonu (g');d 2O= + 22,86 ° (c = 49,22 mg/5 ml v methanolu) (sloučenina 75) .
Příklad B.9
Vzduch se nechá probublávat roztokem sloučeniny (47) (3,6 g) v
THF (40 ml) po dobu 30 minut. Přidá se draselná sůl
2-methyl-2-propanolu (4,4 g) . Směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 3 hodin, hydrolyzuje se a extrahuje se DCM. Organická vrstva se separuje, suší (MgSO^), filtruje a rozpouštědlo se odpaří, za zisku 2,9 g produktu. Produkt se přečistí chromatografií na koloně přes silikagel (eluens:CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 97,5/2,5/0,1). Přečištěné frakce se odeberou a rozpouštědlo se odpaří. Residuum se krystalizuje z 2-propanonu/DIPE. Sraženina se přefiltruje a suší, za zisku 1,3 g (35%) (+)-4-(3-chlorofenyl)-6-((4-chlorofenyl)hydroxy(1-methyl-IH
-imidazol-4-yl)methyl)-l-methyl-2 (IH)-chinolinonu (sloučenina 48) .
Příklad B.10
Směs ( + ) -4-((4-chlorofenyl) (1,2-dihydro-l-methyl-2-oxo-4-fenyl -6-chinolinyl) hydroxymethyl) -N, N-dimethyl- 1H-imidazol-1-sulfonamidu (2,4 g) v kyselině chlorovodíkové (10 ml), vody (30 ml) a methanolu (15 ml) se míchá a zahřívá při 110 °C po dobu 14 hodin. Směs se ochladí, alkalizuje NH3 (aq.) a extrahuje DCM. Organická vrstva se suší (MgSO4), filtruje a odpaří do sucha. Residuum se přečistí chromatografií na koloně přes silikagel (eluens: CH2C12/CH3OH/NH4OH 95/5/0,2). Přečištěné frakce se odeberou a odpaří. Residuum (1,25 g) se krystalizuje z 2-propanonu/DIPE, za zisku 1 g (48,3%) (±)-6-((4-chlorofenyl) hydroxy(1H-imidazol-4-yl) methyl)-1-methyl-4-fenyl-2(1H)-chinolinon monohydratu (sloučenina 43).
Příklad B.ll
Sloučenina (3) (4 g) se rozpustí v DCM (10 ml) a kyselině octové (5,6 ml) při 45 °C. Přidá se chlorid zinečnatý (5,5 g) a potom kyselina kyanooctová (3,5 g). Směs se míchá při 120 °C po dobu 3 hodin a potom při 160 °C po dobu 10 hodin. Přidá se voda a směs se extrahuje DCM. Organická vrstva se promyje K2CO3 10%, suší se (MgSO4), filtruje a rozpouštělo se odpaří. Residuum se přečistí chromatografií na koloně přes silikagel (eluens: CH2C12/CH3OH/NH4OH 96/4/0,2), krystalizuje se z 2-propanonu/DIPE, filtruje se a suší, za zisku 1,95 g (45%) (+)-4-(3-chlorofenyl)-β-(4-chlorofenyl)-1,2-dihydro-l-methyl-S(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)-2-oxo-6-chinolinpropannitrilu (sloučenina 25, mp. 151,3 °C).
Příklad B.12 ♦ ♦· ·
Kyselina sírová (1 ml) se po kapkách přidá do acetonitrilu (30 ml) za míchání. Přidá se sloučenina (3). Směs se míchá při 80 °C po dobu 3 hodin a potom se ochladí. Přidá se 10% K2CO3 a směs se extrahuje ethylacetatem. Organická vrstva se separuje, suší (MgSO4), filtruje a rozpouštědlo se odpaří do sucha. Residuum (3,58 g) se rozpusí ve 2-propanonu a konvertuje se na sůl kyseliny ethandioové (1:1). Sraženina se přefiltruje, suší a krystalizuje z 2-propanon/CH30H. Sraženina se přefiltruje a suší, za zisku 3,5 g (92%) ( + )-N-((4-chlorofenyl) (4-(3-chlorofenyl)-
1,2-dihydro-1-methyl-2 -oxo-6-chinolinyl(1-methyl-1H-imidazol- 5 yl)methyl)acetamid-ethandioat (1:1) (sloučenina 56).
Příklad B.13
NH3 (aq) (40 ml) se přidá při pokojové teplotě do roztoku meziproduktu 4 (7 g) v THF (40 ml). Směs se míchá při 80 °C po dobu 1 hodiny, potom se hydrolyzuje a extrahuje DCM. Organická vrstva se separuje, suší (MgSO4), filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Residuum se přečistí chromatografií na koloně přes silikagel (eluens: toluen/2-propanol/NH40H 80/20/1). Přečištěné frakce se odeberou a rozpouštědlo se odpaří, za zisku 4,4 g (+)-6-(amino(4-chlorofenyl)(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)methyl)-4(3-chlorofenyl)-l-methyl-2(1H)-chinolinonu (sloučenina 14).
Příklad B.14
Roztok sloučeniny 36 (6,2 g) v DCM (140 ml) se se ochladí a po kapkách se přidá tribromboran (32 ml). Směs se míchá při pokojové teplotě po dobu dvou dnů. Směs se nalije na led, alkalizuje se NH3 (aq.) a extrahuje se CH2C12/CH3OH. Organická vrstva se ♦ · separuje, suší (MgSO4), filtruje a rozpouštědlo se odpaří do sucha, za zisku 6 g (100%) (±)-6-((4-chlorofenyl)hydroxy(lmethyl-lH-imidazol-5-yl)methyl)-4-(3-hydroxyfenyl)-1-methyl2(1H)-chinolinonu (sloučenina 54).
Příklad B.15
Směs sloučeniny 54 (2,5 g), 2-chloro-Ν,Ν-dimethyl-ethanaminu (1,9 g) a uhličitanu draselného (2,2 g) v ACN (50 ml) a DMF (50 ml) se míchá při 100 °C přes noc. Rozpouštědlo se odpaří do sucha. Zbytek se odebere v CH2Cl2/vodě a dekantuje se. Organická vrstva se suší, filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek (2,7 g) se přečistí chromatografií na koloně přes silikagel (CH2C12/CH3OH/NH4OH 97:3:0,1 až 90:10:0,1). Přečištěné frakce se odeberou a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek je konvertován do soli kyseliny ethandioové (1:1) v 2-propanonu. Sraženina se přefiltruje, promyje 2-propanon/diethyletherem a suší. Residuum se konvertuje na volnou basi. Sraženina se přefiltruje a suší. Zbytek se krystalizuje z diethyletheru. Sraženina se přefiltruje a suší, za zisku 0,35 g (12%) (±)-6-((4-chlorofenyl)hydroxy(1methyl-lH-imidazol-5-yl)methyl)-4-(3-(2-dimethylamino)ethoxy)fenyl)l-methyl-2(1H)-chinolinonu (sloučenina 62).
Příklad B.16
P4Sxo (12 g) se přidá do směsi sloučeniny 90 (6 g) v pyridinu (72 ml). Směs se míchá a refluxuje po dobu 6 hodin. Přidá se ledová voda. Sraženina se odfiltruje, promyje vodou a odebere se v DCM. Organická vrstva se separuje, suší (MgSO4), filtruje a rozpouštědlo se odpaří do sucha. Zbytek se přečistí chromatografií na koloně přes silikagel (CH2C12/CH3OH/NH4OH 97,5:2,5:0,1).
| 4 · | « | 4 · | 444 4 | 4· | 44 |
| 4 4 | • · | • 4 | • | 4 4 | 4 4 |
| 4 | 4 | • · | 4 4 4 | 4 4 | 44 |
| ♦ | 4 | • · 4 | 4 4 | 4 4 4 | • 4 |
| • | 4 | 4 · | 4 | 4 | 4 f |
| • 4 4» | 4 4 4 | 4« | • 4 4 | 44 | 4 4 |
Přečištěné frakce se odeberou a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek je krystalizuje z 2-propanon/diethyletheru. Sraženina se přefiltruje a suší, za zisku 1 g (±)-4-(3-chlorofenyl)-6-((4-chlorofenyl) (1methyl-IH-imidazol-5-yl)methyl)-1-methyl-2(IH)-chinolinethionu (sloučenina 128).
Příklad B.17
Směs ethylmalonylchloridu (6,4 ml) v DCM (50 ml) se po kapkách přidá při pokojové teplotě do roztoku meziproduktu (6-d) (15 g) v pyridinu (10,7 ml) v DCM (150 ml). Směs se míchá při pokojové teplotě přes noc. Přidá se voda a směs se dekantuje. Organická vrstva se suší (MgSO4), filtruje se a rozpouštědlo se odpaří. Residuum (21 g) se přečistí chromatografií na koloně přes silikagel (eluens: CH2Cl2/2-propanol/NH4OH 92:8:0,4). Požadované frakce se odeberou a rozpouštědlo se odpaří, za zisku
10,9 g (60%)(+)-ethyl-4-(3-chlorofenyl)-6-((4-chlorofenyl) hydroxy(1-methyl-IH-imidazol-5-yl)methyl)-1,2-dihydro-2-oxo-3chinolinkarboxylatu, (sloučenina 144).
Příklad B.18
a) Směs benzoylchloridu (3,1 ml) v DCM (25 ml) se po kapkách přidá při pokojové teplotě do roztoku meziproduktu (6-d) (7 g) v pyridinu (5 ml) v DCM (70 ml). Směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 45 minut. Přidá se voda a směs se dekantuje. Organická vrstva se suší (MgS04), filtruje se a rozpouštědlo se odpaří, za zisku 8,8 g (+)-N-(2-(3-chlorobenzoyl)-4-((4chlorofenyl)hydroxy(1-methyl-IH-imidazol-5-yl)methyl)fenyl) benzenacetamidu (meziprodukt 7). Produkt se použije bez dalšího přečištění.
• · · * ' ♦ «9
9999 9999
9 · · · ·· · ·· « 9 · 9 99
9 99 9999
b) Butylat draselný (8,7 g) se přidá při pokojové teplotě do směsi meziproduktu 7 (8,8 g) v DME (70 ml). Směs se míchá při 50 °C po dobu 3 hodin. Přidá se voda (5 ml) a rozpouštědlo se odpaří, za zisku 8,5 g (+)-4-(3-chlorofenyl)-6-((4-chlorofenyl) hydroxy(1-methyl-lH-imidazol-5-yl)methyl)-3-fenyl-2(1H)chinolinonu (sloučenina 140).
Příklad B.19
NH3 (aq.) (150 ml) se ochladí na 5 °C. Přidá se roztok (±)-4-(3chlorofenyl)-l-methyl-6-(4-metylfenyl)-1-(4-methyl-4H-pyrrol-3-yl) ethyl)-2(1H)-chinolinon hydrochloridu (16,68 g) v THF (150 ml) . Směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 2 hodin, dekantuje se a extrahuje se ethylacetatem. Organická vrstva se suší (MgS04), filtruje se a rozpouštědlo se odpaří do sucha. Reakce se provede dvakrát. Residua se kombinují a přečistí chromatografií na koloně přes silikagel (eluens: toluen/2-propanol/NH4OH 70-29-1). Přečištěné frakce se odeberou a rozpouštědlo se odpaří. Residuum se krystalizuje z CH2C12/CH3OH/CH3CN. Sraženina se přefiltruje a matečná vrstva se odpaří do sucha, přečistí se chromatografií na koloně (eluens: CH30H/NH40Ac (0,5% v H20) 70/30). Dvě přečištěné frakce se odeberou a jejich rozpouštědla se odpaří do sucha. Frakce 2 se rekrystálizuje z CH2Cl2/diethyletheru. Sraženina se přefiltruje a suší, za zisku 0,8 g (+)-6-(amino(4-chlorofenyl) (1-methyl-lH-imidazol-5-yl)methyl)-3-chloro-4-(3-chlorofenyl)1-methyl-2(1H)-chinolinonu (sloučenina 143).
Příklad B.20
Kyselina sírová (1 ml) se přidá při pokojové teplotě do roztoku sloučeniny 3 (3,5 g) v methoxyacetonitrilu (10 ml) a směs
| • 4 | 4 | • · 9 9 | 4444 4 | 99 9 9 | 99 9 | 0 | |
| • | • | 9 | 9 | ··· | • * | 99 | |
| 9 | ♦ | 9 9 | • | • 9 | ·· 9 | 9 | 9 |
| 4 | 9 | 4 | 4 | 9 | 9 | 9 | |
| 4444 | 999 | 99 | 999 | 99 | 99 |
se míchá a zahřívá při 80 °C po dobu 3 hodin. Směs se ochladí, nalije se na led, alkalizuje se NH3 (aq.) a přefiltruje se. Sraženina se odebere v DCM. Organická vrstva se separuje, suší (MgSO4), filtruje se a rozpouštědlo se odpaří. Residuum se přečistí chromatografií na koloně přes silikagel (eluens: CH2C12/CH3OH/NH4OH 96:4:0,3). Přečištěné frakce se odeberou a rozpouštědlo se odpaří. Residuum se konvertuje na sůl kyseliny chlorovodíkové (1:1) a krystalizuje se z ACN. Sraženina se přefiltruje a suší, za zisku 2,5 g (58%) (±) -N- ((4-chlorofenyl) ((4-(3-chlorofenyl)-1,2-dihydro-l-methyl2-oxo-6-chinolinyl)(1-methyl-lH-imidazol-5-yl)methyl)-2methoxyacetamid-monohydrochlorid (sloučenina 89).
Příklad B.21
Roztok meziproduktu (4) (3,3 g) v THF (10 ml) se po kapkách přidá při pokojové teplotě do roztoku methanaminu ve vodě (40 ml) . Směs se míchá při 80 °C po dobu 45 minut, odebere se ve vodě a extrahuje se DCM. Organická vrstva se separuje, suší (MgSO4), filtruje se a rozpouštědlo se odpaří. Residuum se přečistí chromatografií na koloně přes silikagel (eluens: CH2C12/CH3OH/NH4OH 97:3:0,3). Přečištěné frakce se odeberou a rozpouštědlo se odpaří. Residuum se krystalizuje z diethyletheru. Sraženina se přefiltruje a suší, za zisku 0,89 g (28%) (+)-4-(3chlorofenyl)-6-((4-chlorofenyl)(methylamino)(1-methyl-lHimidazol-5-yl)methyl)-l-methyl-2(1H)-chinolinon monohydratu (sloučenina 61).
Tabulky 1 až 8 uvádějí sloučeniny, které byly připraveny podle z výše uvedených příkladů a tabulka 9 uvádí hodnoty jak experimentální (sloupec exp.), tak teoretické (sloupec
| « to | ||
| * to | • to | ♦ t |
| • | • | • · |
| • | • | • · · |
| • | • · | |
| ♦ ··· | ♦ toto |
| • •to· • | ·· • · | ·· | |
| • | |||
| • toto | • · | ·· | |
| • ♦ | ··· | • | • |
| to ··« | to ·· | • ·· | « |
theor.) prvkové analýzy pro uhlík, vodík a dusík u sloučenin, které jsou připraveny v pokusech uvedených výše.
Tabulka 1
| S1.Poku č. č. | s R1 | R4a | RS | I Fyzikální dat | |
| 3 | B.l | ch3 | ch3 | OH | mp. 233.6’C |
| 4 | B.3 | ch3 | ch3 | och3 | mp. 140-160°C; .C2H2O4 .h2o |
| 5 | B.6 | ch3 | ch3 | H | mp. 165°C; .c2h2o4 .h2o |
| 6 | B.5 | ch3 | ch2ch3 | H | mp. 180’C; .C2H2O4.1/2H2O |
| 7 | B.2 | H | ch3 | H | mp. 260’0 |
| 8 | B.2 | H | (CH2)3CH3 | OH | - |
| 9 | B.4 | ch3 | (CH2)3CH3 | OH | mp. 174’C |
| 10 | B.3 | H | ch3 | OCH2COOCH2CH3 | mp. 185’C; .3/2C2H2O4 |
| 11 | B.3 | ch3 | ch3 | O(CH2)2N(CH3)2 | mp. 120'C |
| 12 | B.7 | ch3 | ch3 | ch3 | mp. 210’C; •C2H2O4 |
| 13 | B.7 | ch3 | ch3 | ch2ch3 | mp. 196’C; .C2H2O4 |
| 14 | B.13 | ch3 | ch3 | nh2 | mp. 220'C |
| 72 | B.13 | ch3 | ch3 | nh2 | .3/2-(E)-C4H4O4 |
| 73 | B.13 | ch3 | ch3 | nh2 | .2HC1 |
| 74 | B.8b | ch3 | ch3 | nh2 | (A) |
| 44 9 9 | • • 9 | 44 4 4 | 4444 4 | • 4 4 4 | • 4 9 4 |
| • | • | • * | • 9 4 | 9 4 | 44 |
| • | • | • 4 4 | • 4 | 44 4 | 4 4 |
| • | • | • 9 | 4 | 4 | 4 y |
| ♦ 444 | 444 | • 4 | • 44 | • 4 | • 4 |
| S1.Pokus | R4a | R8 | Fyzikální da | ||
| č. | č. | R1 | |||
| 75 | B.8b | ch3 | ch3 | nh2 | (B) |
| 15 | B.3 | ch3 | ch3 | O(CH2)3OH | mp. 135’C |
| 16 | B.3 | ch3 | ch3 | O(CH2)2CH3 | mp. 180’C; •C2H2O4.3/2(H2O) |
| 17 | B.3 | ch3 | ch3 | O(CH2)2O-C6H5 | mp. 144‘C; .3/2(C2H2O4) |
| 18 | B.2 | H | CH(CH3)2 | OH | - |
| 19 | B.4 | ch3 | CH(CH3)2 | OH | mp. 254’C |
| 20 | B.2 | H | (CH2)2OCH3 | OH | mp. 112’C |
| 21 | B.4 | ch3 | (CH2)2OCH3 | OH | mp. 192°C |
| 22 | B.3 | ch3 | ch3 | O(CH2)2OH | mp. 198’C |
| 23 | B.8a | ch3 | ch3 | OH | mp. 150-200°C; (A); .C2H2O4 |
| 24 | B.8a | ch3 | ch3 | OH | mp. 150-200’C; (B); ,C2H2O4 |
| 25 | B.ll | ch3 | ch3 | CH2-CN | mp. 154°C |
| 27 | B.2 | H | (CH2)3OCH3 | OH | |
| 28 | B.4 | ch3 | (CH2)3OCH3 | OH | mp. 196’C; .H2O |
| 29 | B.3 | ch3 | ch3 | O(CH2)3OCH2CH3 | mp. 105’C; •3/2(H2O) |
| 31 | B.2 | H | ch3 | OH | > 260’C |
| 32 | B.6 | ch3 | (CH2)2OCH3 | H | mp. 140’C; ,3/2(C2H2O4) |
| 33 | B.6 | ch3 | (CH2)3OCH3 | H | mp. 180°C; .HC1 |
| 56 | B.12 | ch3 | ch3 | -nhcoch3 | •C2H2O4 |
| 58 | B.ll | ch3 | ch3 | -CH2COOCH2CH3 | .C2H2O4.3/2(H2O) |
| 60 | B.ll | ch3 | ch3 | 1-imidazolyl | - |
| 61 | B.21 | ch3 | ch3 | -NH-CH3 | mp. 164'C |
| 65 | B.2 | H | (CH2)3SOCH3 | OH | •H2O |
| 66 | B.13 | ch3 | ch3 | -N(CH3)2 | .2C2H2O4.H2O mp. 160’C |
| 67 | B.13 | ch3 | ch3 | -NH-(CH2)2OCH3 | mp. 216°C |
| 68 | B.13 | ch3 | ch3 | -NH-(CH2)2-OH | - |
| 69 | B.7 | ch3 | ch3 | -ch2ci | •2C2H2O4 mp. 220’C |
| 70 | B.7 | ch3 | ch3 | -CH2Br | - |
| 71 | * | ch3 | ch3 | -CH2OH | .2C2H2O4 |
| 76 | B.4 | -(CH2)2OCH3 | ch3 | OH | mp. 150’C |
| 9 | ·· | • •♦4 | *4 | • 4 | |||
| • | ♦ | 4 | 4 | • | • | 4 | 4 |
| • 4 | 444 | 4 | 4 | • 4 | |||
| • | • 4 | • | 4 4 | 444 | 4 | 4 | |
| • • · | • 4 44 | 4 «44 | • 94 | • 99 | 9 |
| SI. Poki c. Č. | Js R1 | R4a | R8 | Fyzikální dat | |
| 77 | * | ch3 | ch3 | -ch2och3 | .2C2H2O4 mp.l66“C |
| 78 | B.13 | ch3 | ch3 | -nh-och3 | mp. 170‘C |
| 79 | B.20 | ch3 | ch3 | -NH-CONH2 | .2H2O |
| 80 | ** | ch3 | ch3 | -CH2CONH2 | - |
| 81 | B.13 | ch3 | ch3 | -NH-OH | - |
| 82 | B.13 | ch3 | ch3 | -NH(CH2)2N(CH3)2 | - |
| 83 | B.4 | (CH2)2N(CH3)2 | ch3 | OH | .3/2C2H2O4 . .3/2H2O mp. 200 “C |
| 84 | * | ch3 | ch3 | -CH2N(CH3)2 | .C2H2O4 mp. 210°C |
| 85 | B.4 | ch3 | ch3 | -N(CH3)2 | - |
| 86 | B.4 | ch3 | ch3 | NHCOCH2N(CH3)2 | - |
| 87 | B.4 | ch3 | ch3 | -NH(CH2)9CH3 | - |
| 88 | B.4 | ch3 | ch3 | -NH(CH2)2NH2 | - |
| 89 | B.20 | ch3 | ch3 | -NHCOCH2OCH3 | .HC1 mp. 220’C |
| 90 | B.6 | ch3 | ch3 | H | - |
| 91 | B.20 | ch3 | ch3 | -NHCOCH2C6H5 | .C2H2O4.H2O mp. 170°C |
| 92 | B.20 | ch3 | ch3 | -NHCOC6H5 | mp. 242’C |
| 93 | B.20 | ch3 | ch3 | -nhcoconh2 | .C2H2O4.H2O mp. 186°C |
| 94 | B.13 | ch3 | ch3 | -nhc6h5 | mp. 165°C |
*: připraveno transformací funkčních skupin sloučeniny 70 **: připraveno transformací funkčních skupin sloučeniny 25
Tabulka 2
Cl
| ·· | ♦ | 99 | ··♦· | ·« | ·· | |
| « | 99 | 9 9 | • | 4 · | 9 | 9 |
| • | • | 9 9 | • 9 | 99 | ||
| • | • | 9 9 9 | * ♦ | 99 9 | • | • |
| • | • | 9 9 | • | 9 | • | • |
| 999 | 99 9 | ·· | 9 99 | 99 | « 4 |
| SI.Pokus č. č. | R1 | r2 | R4a | R5 | R8 | Fyzikální dat | |
| 1 | B.l | ch3 | H | ch3 | H | OH | mp. >250'C |
| 2 | B.5 | ch3 | H | ch3 | H | H | mp. 100-110’C |
| 26 | B.l | ch3 | 3-C1 | ch3 | 2-CH3 | OH | mp. 200’0 |
| 30 | B.6 | ch3 | 3-C1 | ch3 | 2-CH3 | H | mp. 120-140’0; .3/2(C2H2O4).H2O |
| 34 | B.l | ch3 | 3-O-CH2-CH3 | ch3 | H | OH | mp. 190’C |
| 35 | B.6 | ch3 | 3-O-CH2-CH3 | ch3 | H | H | mp. 16O-18O’C; .HC1.H2O |
| 36 | B.l | ch3 | 3-O-CH3 | ch3 | H | OH | mp. 210’C |
| 37 | B.l | ch3 | 3-O-(CH2)2-CH3 | ch3 | H | OH | mp. 150-160’C |
| 38 | B.l | ch3 | 3-O-(CH2)3-CH3 | ch3 | H | OH | mp. 150-160’C |
| 49 | B.l | ch3 | 4-O-CH2-CH3 | ch3 | H | OH | mp. 184.2’C |
| 50 | B.l | ch3 | 3-O-CH-(CH3)2 | ch3 | H | OH | mp. 147.1’0 |
| 51 | B.6 | ch3 | 3-O-(CH2)3-CH3 | ch3 | H | H | mp. 164.2’0; .3/2(C2H2O4) |
| 52 | B.6 | ch3 | 3-O-(CH2)2-CH3 | ch3 | H | H | .3/2(C2H2O4) |
| 53 | B.6 | ch3 | 3-O-CH-(CH3)2 | ch3 | H | H | mp. 133.9’C; .C2H2O4.H2O |
| 54 | B.14 | ch3 | 3-OH | ch3 | H | OH | - |
| 64 | B.10 | ch3 | 3-OH | ch3 | H | OH | .HCI.H2O |
| 55 | B.6 | ch3 | 3-OH | ch3 | H | H | mp. >250’C |
| 57 | B.l | ch3 | 2-OCH2CH3 | ch3 | H | OH | - |
| 59 | B.13 | ch3 | 3-OCH2CH3 | ch3 | H | nh2 | - |
| 95 | B.8a | ch3 | 3-OCH2CH3 | ch3 | H | nh2 | (A) |
| 96 | B.8a | ch3 | 3-OCH2CH3 | ch3 | H | nh2 | (B) |
| 62 | B.15 | ch3 | 3-O(CH2)2N(CH3)2 | ch3 | H | OH | - |
| 63 | B.ll | ch3 | 3-O(CH2)2-OH | ch3 | H | OH | - |
| 97 | B.l | ch3 | 3-CH2CH3 | ch3 | H | OH | - |
| 98 | B.13 | ch3 | 3-CH2CH3 | ch3 | H | NH2 | mp. 240°C |
| 99 | B.l | ch3 | 3-(CH2)2CH3 | ch3 | H | OH | - |
| 100 | B.13 | ch3 | 3-(CH2)2CH3 | ch3 | H | NH2 | - |
| 101 | * | ch3 | 3-O-(CH2)2OCH3 | ch3 | H | OH | •3/2(C2.H2O4) mp. 193Ό |
| 102 | B.l | ch3 | 3-CH3 | ch3 | H | OH | mp. >250’C |
| 103 | B.13 | ch3 | 3-CH3 | ch3 | H | NH2 | - |
| • to · | • w | *·«· | ·· | ||
| • * · · | • · | • | • to | • | to |
| * to | • to | ··· | • · | • · | |
| to to | «e to | « · | ··· | • | « |
| • * | • to | to | • | • | • |
| *·· · »·· | to» | « toto | ·· |
| 1.Pokus . č. | R1 | r2 | R4a | R5 | R8 | Fyzikální dal | |
| 104 | B.l | ch3 | 3-Br | ch3 | H | OH | - |
| 105 | B.13 | ch3 | 3-Br | ch3 | H | nh2 | - |
| 106 | B.l | ch3 | 3-O-CF3 | ch3 | H | OH | - |
| 107 | B.13 | ch3 | 3-O-CF3 | ch3 | H | nh2 | mp. 168'C |
| 108 | B.l | ch3 | 3-C6H5 | ch3 | H | OH | - |
| 109 | B.13 | ch3 | 3-C6H5 | ch3 | H | nh2 | - |
| 110 | B.l | ch3 | 3-F | ch3 | H | OH | - |
| 111 | B.13 | ch3 | 3-F | ch3 | H | nh2 | mp. >250°C |
| 112 | B.l | ch3 | 3-(E)-CH=CH-CH3 | ch3 | H | OH | mp. >250’C |
| 113 | B.2 | H | 3-CI | ch3 | 3-C1 | OH | |
| 114 | B.4 | ch3 | 3-C1 | ch3 | 3-C1 | OH | |
| 115 | B.l | ch3 | 3-C1 | H | 3-CH3 | OH | |
| 116 | B.4 | ch3 | 3-C1 | ch3 | 3-CH3 | OH | |
| 117 | ** | ch3 | 3-CN | ch3 | H | OH | |
| 160 | B.l | CH3 | 3-CF3 | ch3 | H | OH |
*: připraveno transformací funkčních skupin sloučeniny 54 **: připraveno transformací funkčních skupin sloučeniny 104
Tabulka 3:
| < S1. Pokr ]č. č. | 1S R1 | R8 | Fyzikální data | |
| 39 | B.4 | CH2CONHCH(COOCH3)(CH2CH(CH3)2) | H | mp. 240°C (S) |
| 40 | B.4 | CH2-2-quinolinyl | H | mp. 240°C; .2 HC1 |
| 41 | B.4 | CH2CONHCH(COOCH3)(CH2CH(CH3)2) | OH | mp. > 260’C (S) |
| •9 · • · ·♦ | ·· • ♦ | *··« • | »· Λ · | ·· • |
| • 4 | • * | • · · | • · | • · |
| • · | 4 · * | • 4 | • 4 9 | • |
| • · | • · | • | • | • |
| • · · · 4 · · | «9 | • ·· | 44 | ·· |
Tabulka 4
CH3
| S1.Pokus č. č. | R2 | R4 | R5a | R6 | R8 | Fyzikální data | |
| 42 | B.6 | H | H | H | 4-C1 | H | mp. 170’C; .C2H2O4.1/2 H2O |
| 43 | B.10 | H | H | H | 4-C1 | OH | mp. 180’C; .H2O |
| 44 | B.5 | H | H | CH3 | 4-C1 | H | mp. 152'C |
| 45 | B.6 | 3-C1 | H | H | 4-C1 | H | mp. 175’C; .C2H2O4 |
| 46 | B.5 | 3-C1 | H | ch2ch3 | 4-C1 | H | mp. 132’C; .C2H2O4 |
| 47 | B.5 | 3-C1 | H | ch3 | 4-C1 | H | mp. 115‘C; .3/2C2H2O4 |
| 48 | B.9 | 3-C1 | H | ch3 | 4-C1 | OH | mp. 230’C |
| 118 | B.4 | 3-C1 | 3-CH3 | ch3 | 4-C1 | OH | mp. 222°C |
Tabulka 5
CH3
S1. Pokus
| Co. T e · | č. | -R2-R3- | r6 | R8 |
| 119 | B.l | -O-CH2-O- | 4-C1 | OH |
| 120 | B.13 | -O-CH2-O- | 4-C1 | nh2 |
| 121 | B.l | -O-CH2-CH2-O- | 4-C1 | OH |
| 122 | B.13 | -O-CH2-CH2-O- | 4-C1 | nh2 |
| 123 | B.l | -O-CH=CH- | 4-C1 | OH |
| ·· « • 4 44 • · • 4 | 99 * · • · • 4 « | 4 4«· < ··· | 4« • 4 • 4 | «4 • 4 99 |
| » · | 9 Φ | ♦ · | ·· · | • 9 |
| • •4· ··· | 41 | 4 « «4 | 9 44 | 9 « 44 |
Tabulka 6
| S1.Pokus | R2 | R3 | R16 | R8 | Fyzikální | |||
| č. | č. | X | ||||||
| 124 | B.l | 0 | double | 3-OCH3 | 4-OCH3 | 5-OCH3 | OH | mp. 230’C |
| 125 | B.13 | 0 | double | 3-OCH3 | 4-OCH3 | 5-OCH3 | nh2 | mp. 218’C |
| 126 | B.l | 0 | single | 3-C1 | H | H | OH | .C2H2O4 mp. 160’C |
| 127 | B.l | 0 | single | 3-C1 | H | H | OH | - |
| 128 | B.16 | S | double | 3-C1 | H | H | H | - |
data
Tabulka 7
| Sl. Č. | Pokus pí č. R | R17 | r18 | r19 | R8 | Fyzikální | |
| 129 | B.17 | H | CN | H | H | H | - |
| 130 | B.4 | CH3 | CN | H | H | H | mp. 202’C |
| 131 | B.17 | H | CN | H | H | OH | - |
| 132 | B.4 | CH3 | CN | H | H | OH | - |
| 133 | B.17 | H | CN | H | H | -CH2CN | - |
| 134 | B.4 | CH3 | CN | H | H | -CH2CN | mp. 138°C |
| 135 | B.18 | H | CH3 | H | H | OH | - |
| 136 | B.4 | CH3 | ch3 | H | H | OH | - |
| 137 | B.13 | ch3 | ch3 | H | H | nh2 | mp. >250’0 |
| 138 | B.18 | H | c6h5 | H | H | H | - |
| 44 | • 44 | |
| ♦ 9 | 44 | 9 |
| 4 | • | |
| • | • | 4 4 |
| • | • | 4 |
| ···· | • 44 | 4 4 |
| 44 | 44 | |||
| • | 4 | • 4 | 4 | 4 |
| 4 | 444 | • 4 | 44 | |
| 4 | 4 φ | «4 4 | • | 4 |
| • | 4 *44 | • • 4 | 4 • 4 | 4 |
| ' Sl. v c. | Pokus č. Rl | R17 | r18 | r19 | R8 | Fyzikální c | |
| 139 | B.4 | ch3 | C6H5 | H | H | H | .3/2(C2H2O4) mp. 180°C |
| 140 | B.18 | H | CóHs | H | H | OH | - |
| 141 | B.4 | ch3 | C6H5 | H | H | OH | - |
| 142 | B.13 | ch3 | C6H5 | H | H | nh2 | - |
| 143 | B.13 | ch3 | Cl | H | H | nh2 | - |
| 144 | B.17 | H | -COOCH2CH3 | H | H | OH | - |
| 145 | B.4 | ch3 | -cooch2ch3 | H | H | OH | - |
| 146 | B.l | ch3 | H | 8-CH3 | H | OH | - |
| 147 | B.13 | ch3 | H | 8-CH3 | H | nh2 | •H2O |
| 148 | B.l | ch3 | H | 7-C1 | H | OH | - |
| 149 | B.l | ch3 | H | 7-CH3 | H | OH | - |
| 150 | B.l | ch3 | H | 5-CH3 | H | OH | - |
| 151 | B.l | ch3 | H | 8-OCH3 | H | OH | - |
| 161 | B.l | ch3 | H | 7-CH3 | 8-CH3 | OH | mp. 255°C |
Tabulka 8
| βΐ ¢. | . Pokt ?· | lS R2 | R3 | R6 | R7 | R8 | Fyzikální d |
| 152 | B.l | 3-OCH2CH3 | H | 4-OCH2CH3 | H | OH | •3/2(C2H2O4) |
| 153 | B.l | 3-C1 | H | H | H | OH | |
| 154 | B.l | 3-C1 | H | 4-CH3 | H | OH | |
| 155 | B.l | 3-C1 | H | 4-OCH3 | H | OH | |
| 156 | B.l | 3-C1 | H | 4-CF3 | H | OH | |
| 157 | B.l | 3-C1 | H | 2-C1 | 4-C1 | OH | |
| 158 | B.l | 3-C1 | 5-CJ | 4-C1 | H | OH |
| ·· | ·· | ||
| • · | ·· | • | • |
| • | • | • | • |
| • | • | • · | • |
| • | • | • | • |
| ···· | ··· | ·· |
| ···· | ·· | |
| • | • · | • · |
| ··· | • ♦ | |
| • | • ··· | • · |
| • | • | • · |
| ··· | ·· |
| CS1.Poku | θ R2 | R3 | R6 | R7 | R8 | Fyzikální data | ||
| bc. | c. | |||||||
| ch3 | ||||||||
| 159 | B.l | 3-7/-¼3 | H | 4-C1 | H | OH | - | |
| xoz | ||||||||
| 162 | B.l | 3-C1 | H | 4-S-CH3 | H | OH | mp. 169’C .C2H2O4.H2O; | |
| 163 | B.l | 3-C1 | H | 4-N(CH3)2 | H | OH | mp.decomposes | |
| > 172*C | ||||||||
| 164 | B.l | 3-C1 | H | -CH=CH-CH | =CH- * | OH | .C2H2O4 |
*: Re a R-7 dohromady tvoří bivalentní radikál mezi pozicemi 3 a 4 na fenylové skupině
Tabulka 9
| Cc Sl. | Uhlík pokyis Tepr. | Vodík Pokus Teor. | Dusík L Pokus Teor. | |||
| 57 | 67.78 | 69.66 | 4.82 | 5.24 | 7.83 | 8.40 |
| 58 | 58.59 | 58.50 | 4.58 | 4.76 | 5.96 | 6.20 |
| 59 | 69.68 | 69.80 | 5.38 | 5.45 | 11.06 | 11.23 |
| 60 | 65.89 | 66.67 | 4.35 | 4.29 | 11.30 | 12.96 |
| 62 | 66.51 | 68.56 | 5.74 | 5.75 | 9.67 | 10.32 |
| 63 | 66.64 | 67.50 | 5.29 | 5.08 | 7.63 | 8.14 |
| 64 | 62.20 | 61.60 | 4.70 | 4.79 | 7.97 | 7.98 |
| 65 | 58.90 | 59.59 | 4.42 | 4.66 | 6.79 | 7.19 |
| 68 | 64.29 | 65.29 | 4.87 | 4.91 | 10.13 | 10.50 |
| 71 | 60.68 | 60.62 | 3.86 | 4.24 | 6.87 | 7.07 |
| 73 | 54.33 | 57.67 | 4.51 | 4.30 | 9.26 | 9.96 |
| 74 | 66.64 | 66.26 | 4.28 | 4.53 | 11.33 | 11.45 |
| 75 | 66.26 | 66.26 | 4.39 | 4.53 | 11.30 | 11.45 |
| 79 | 59.89 | 59.16 | 4.65 | 4.79 | 12.18 | 12.32 |
| 80 | 64.27 | 65.54 | 4.71 | 4.55 | 10.36 | 10.54 |
| 81 | 64.27 | 64.17 | 4.44 | 4.39 | 10.92 | 11.09 |
| 82 | 65.98 | 66.43 | 5.88 | 5.57 | 11.61 | 12.49 |
| 85 | 66.20 | 67.31 | 5.22 | 5.06 | 10.44 | 10.83 |
| 86 | 64.83 | 64.81 | 4.96 | 5.09 | 12.12 | 12.19 |
| 87 | 69.63 | 70.58 | 6.88 | 6.72 | 8.70 | 8,90 |
• ·
• ·· · ·· ·· ··· · • · • · · ·
S1. Uhlík Vodík Dusík
| č. | Pokus | Teor. | Pokus | Teor. | Pokus | Teor. |
| 88 | 65.21 | 65.42 | 5.10 | 5.11 | 13.22 | 13.15 |
| 97 | 71.38 | 71.97 | 5.60 | 5.41 | 8.17 | 8.68 |
| 98 | 71.38 | 72.11 | 5.58 | 5.63 | 11.31 | 11.60 |
| 100 | 71.92 | 72.50 | 5.65 | 5.88 | 10.92 | 11.27 |
| 103 | 70.72 | 71.71 | 5.42 | 5.37 | 11.80 | 11.95 |
| 104 | 60.56 | 60.63 | 3.99 | 3.96 | 7.84 | 7.86 |
| 105 | 60.33 | 60.75 | 3.72 | 4.15 | 10.28 | 10.49 |
| 106 | 62.37 | 62.29 | 3.71 | 3.92 | 7.71 | 7.78 |
| 108 | 74.22 | 74.50 | 4.94 | 4.93 | 7.83 | 7.90 |
| 109 | 74.17 | 74.64 | 5.23 | 5.12 | 10.60 | 10.55 |
| 110 | 68.17 | 68.43 | 4.28 | 4.47 | 8.75 | 8.87 |
| 115 | 65.98 | 66.13 | 4.08 | 4.32 | 8.53 | 8.57 |
| 116 | 66.49 | 66.67 | 4.38 | 4.60 | 8.47 | 8.33 |
| 117 | 67.97 | 69.93 | 4.60 | 4.40 | 11.14 | 11.65 |
| 120 | 67.35 | 67.40 | 4.62 | 4.65 | 11.14 | 11.23 |
| 121 | 67.32 | 67.77 | 4.72 | 4.71 | 7.78 | 8.18 |
| 122 | 67.88 | 67.90 | 4.72 | 4.91 | 10.88 | 10.92 |
| 123 | 69.75 | 70.23 | 4.77 | 4.47 | 8.06 | 8.47 |
| 128 | 65.88 | 66.12 | 4.24 | 4.32 | 8.37 | 8.57 |
| 132 | 65.20 | 65.25 | 3.77 | 3.91 | 10.42 | 10.87 |
| 136 | 66.77 | 66.67 | 4.64 | 4.60 | 8.34 | 8.33 |
| 142 | 69.26 | 70.09 | 4.42 | 4.63 | 9.59 | 9.91 |
| 145 | 64.36 | 64.06 | 4.19 | 4.48 | 7.49 | 7.47 |
| 148 | 61.88 | 61.79 | 3.65 | 3.84 | 7.88 | 8.01 |
| 150 | 66.56 | 66.67 | 4.64 | 4.60 | 8.08 | 8.33 |
| 151 | 64.76 | 64.62 | 4.86 | 4.45 | 7.80 | 8.07 |
| 153 | 70.99 | 71.13 | 5.17 | 4.86 | 9.25 | 9.22 |
| 154 | 71.67 | 71.56 | 5.08 | 5.15 | 9.14 | 8.94 |
| 158 | 61.72 | 61.79 | 3.76 | 3.84 | 7.96 | 8.01 |
| 159 | 69.28 | 69.50 | 5.21 | 5.29 | 10.01 | 10.13 |
| 160 | 62.71 | 64.19 | 3.91 | 4.04 | 7.36 | 8.02 |
C. Farmakologický příklad
Příklad C.l: In vitro test pro inhibici farnesyl protein transferasy
Lidská farnesyl protein transferasa je připravena v podstatě tak, jak je popsáno (Y. Reiss et al., Methods: A Companion to Methods in Enzymology, svazek 1, 241 - 245, 1990). Jako zdroj lidského enzymu jsou použity buňky lidského osteosarkomu transformované Kirsten virem (KHOS) (Američan Type Culture Colection, Rockville, MD, USA) kultivované jako solidní tumory na nahých myších nebo kultivované jako monovrstevné buněčné kultury. Stručně, buňky nebo tumory se homogenizují v pufru obsahujícím 50 mM Tris, 1 mM EDTA, 1 mM EGTA a 0,2 mM fenylmethylsulfonylfluoridu (pH 7,5). Homogenáty se centrifugují při 28000 x g po dobu 60 minut a supernatanty se odeberou. Připraví se frakce 30-50% síranu amonného, a vzniklá sraženina se resuspenduje v malém objemu (10 - 20 ml) dialyzačního pufru obsahujícího 20 mM Tris, 1 mM dithiothreitolu a 20 μΜ ZnCl2. Frakce síranu amonného se dialyzuje přes noc proti dvěma výměnám stejného pufru. Dialyzovaný materiál se aplikuje do 10 x 1 cm Q Fast Flow Sepharose (Pharmacia LKB Biotechnology lne., Piscataway, NJ, USA), která je preekvilibrovaná 100 ml dialyzačního pufru doplněného 0,05 M NaCl. Kolona se promyje dalšími 50 ml dialyzačního pufru plus 0,05 M NaCl a potom gradientem od 0,05 do 0,25 M NaCl připraveném v dialyzačním pufru. Enzymová aktivita se eluuje lineárním gradientem 0,25 až 1,0 M NaCl připraveném v dialyzačním pufru. Frakce obsahující 4 až 5 ml objemy eluatu kolony se odeberou a nalyzují na aktivitu farnesyl protein transferasy. Frakce s enzymatickou aktivitou se shromáždí a doplní se 100 μΜ ZnCl2. Enzymové vzorky se skladují • · zmrazené při -70 °C.
Aktivita farnesyl protein transferasy se měří za použití Farnesyl Transferase (3H) Scintillation Proximity Assay (Amersham International plc., England) za podmínek udávaných výrobcem. Pro testování inhibitorů enzymu se 0,20 μΰΐ (3H)-farnesylpyrofosfatového substrátu a biotynylovaného lamin B peptidového substrátu (biotin-YRASNRSCAIM) smíchá s testovanými sloučeninami v reakčním pufru skládajícím se z 50 mM HEPES, 30 mM MgCl2, 20 mM KC1, 5 mM dithiotreitolu, 0,01% Triton X-100. Testovaná sloučenina se dodá v 10 μΐ objemu dimethylsulfoxidu (DMSO) pro dosažení koncentrace 1 a 10 ^g/ml v konečném objemu 100 μΐ. Reakční směs se zahřeje na 37 °C. Enjzymová reakce se započně přidáním 20 μΐ ředěné lidské farnesyl protein transferasy. Přidá se množství enzymového přípravku dostatečné pro produkci 4000 až 15000 cpm reakčního produktu během 60 minut inkubace reakce při 37 °C. Reakce se ukončí přidáním STOP/scintilation proximity bead reagens (Amersham). Produkt reakce (3H)-farnesyl-(Cys)-biotin lamin B peptid se zachytí na streptavidin vázaných scintilation proximity bead. Množství (3H)-farnesyl-(Cys)-biotin lamin B peptidu syntetizované za přítomnosti nebo za absence testovaných sloučenin se kvantifikuje jako cpm počítáním na Wallac Model 1480 Microbeta Liquid Scintillation Counter. Cpm produktu se považuje za aktivitu farnesyl protein transferasy. Aktivita farnesyl protein transferasy pozorovaná za přítomnosti testované sloučeniny se normalizuje na aktivitu farnesyl protein transferasy za přítomnosti 10% DMSO a vyjádří se jako procentuální inhibice. Ve zvláštních studiích jsou některé testované sloučeniny vykazující 50% nebo vyšší inhibici aktivity farnesyl protein transferasy hodnoceny na na koncentraci závislou inhibici aktivity enzymu. Účinek testovaných sloučenin v těchto studiích se hodnotí jako ICso (koncentrace testované sloučeniny produkující 50% inhibici aktivity enzymu) za použití LGIC50 počítačového programu vytvořeného Science Information Division R.W. Johnson Pharmaceutical Research Institute (Spring House, PA, USA) na VAX počítači.
Tabulka 10
| slouč. č. | IC5o(nM) | Co. No. | IC50 (nM) |
| 1 | 6.0 | 58 | 2.8 |
| 2 | 8.0 | 59 | 0.14 |
| 3 | 1.7 | 60 | 0.62 |
| 4 | 24 | 61 | 1.1 |
| 5 | 25 | 63 | 1.0 |
| 7 | 1.6 | 64 | 11.6 |
| 12 | 4.2 | 66 | 4.0 |
| 15 | 18.4 | 67 | 5.9 |
| 24 | 2.7 | 69 | 3.4 |
| 25 | 2.2 | 71 | 26 |
| 29 | 57 | 74 | 100 |
| 34 | 1.6 | 75 | 0.86 |
| 35 | 0.39 | 95 | 57 |
| 36 | 2.8 | 96 | 0.11 |
| 37 | 10.1 | 97 | 2.9 |
| 39 | 0.59 | 98 | 6.4 |
| 42 | 910 | 99 | 1.7 |
| 45 | 1000 | 100 | 0.52 |
| 52 | 5.7 | 146 | 68 |
• · • · · · • ·
Příklad C.2: Reversní test ras-transformovaného buněčného fenotypu
Inserce aktivovaných onkogenů jako je mutantní ras gen do myších NIH 3T3 buněk konvertuje buňky na transformovaný fenotyp. Tyto buňky se stanou tumorogenními, vykazují na ukotvení nezávislý růst v semi-solidním mediu a vykazují ztrátu kontaktní inhibice. Ztráta kontaktní inhibice produkuje buněčné kultury, které netvoří dále uniformí monovrstvy. Dále, buňky se shlukují do mnohobuněčných uzlů a rostou do velmi vysokých saturačních hustot na plastových tkáňových kultivačních plotnách. Činidla, jako jsou inhibitory farnesyl protein transferasy, která revertují ras transformovaný fenotyp, obnovují unifomní monovrstevný charakter růstu u buněk v kultuře. Tuto reversi je možno snadno monitorovat počítáním počtu buněk v tkáňových kultivačních plotnách. Transformované buňky budou dosahovat vyššího počtu buněk než buňky, které revertovaly na netransformovaný fenotyp. Sloučeniny, které revertují transfromovaný fenotyp, by měly produkovat protinádorové účinky u tumorů majících ras mutace.
Metoda:
Sloučeniny jsou vyšetřovány v tkáňové kultuře NIH 3T3 buněk transformovaných T24 aktivovaným lidským H-ras genem. Buňky jsou umístěny v počáteční hustotě 200000 buněk na jamku (povrch 9,6 cm2) na šesti jamkových tkáňových kultivačních plotnách. Testované sloučeniny jsou okamžitě přidány do 3,0 ml buněčného kultivačního media v 3,0 μΐ objemu DMSO, s konečnou koncentrací DMSO v buněčném kultivačním mediu 0,1%. Testované sloučeniny jsou použity v koncentracích 5, 10, 50, 100 a 500 nM spolu s vehikulem • · ·· ošetřeným DMSO jako kontrolou. (V případě, že je vysoká aktivita pozorována při 5 nM, pak je testovaná sloučenina testována i při nižších koncentracích). Buňky se nechají proliferovat po dobu 72 hodin. Potom se buňky oddělí v 1,0 ml trypsin-EDTA buněčném disociačním mediu a počítají se na Coulterově počítači částic.
Měření:
Počty buněk vyjádřené jako buňky na jamku se měří za použití Coulter Particle Counter.
Všechny počty buněk se korigují pro počáteční vstupní hustotu buněk odečtením 200000.
Kontrolní počet buněk = (počet buněk inkubovaných s DMSO vehikulem - 200000)
Počet buněk s testovanými sloučeninami = (počet buněk inkubovaných s testovanou sloučeninou - 200000) % inhibice testovanou sloučeninou = počet buněk s test. sloučečninou = (1 - -------------------------------- ) x 100% kontrolní počet buněk
ICso (t.j. koncentrace testované sloučeniny nutná pro inhibici aktivity enzymu o 50%) počítané, pokud jsou dostatečná data dostupná, jsou shrnuty v tabulce 11.
• ··
Tabulka 11
| slouč. č. | IC50 (nM) | Co. No. | IC50 (nM) |
| 5 | 32 | 88 | 136 |
| 12 | 66 | 89 | 24 |
| 14 | 3.8 | 91 | 47 |
| 22 | 63 | 92 | 218 |
| 23 | 395 | 93 | 45 |
| 24 | 16 | 94 | 62 |
| 25 | 86 | 96 | 0.78 |
| 29 | 345 | 98 | 15 |
| 34 | 3.0 | 100 | 11 |
| 35 | 3.4 | 101 | 366 |
| 39 | 104 | 102 | 24 |
| 40 | 340 | 104 | 4.5 |
| 56 | 23 | 105 | 3.8 |
| 58 | 96 | 107 | 12 |
| 59 | 0.4 | 109 | 409 |
| 60 | 70 | 111 | 16 |
| 61 | 310 | 112 | 18 |
| 63 | 53 | 119 | 46 |
| 66 | 19 | 120 | 7 |
| 67 | 51 | 122 | 133 |
| 68 | 35 | 123 | 41 |
| 69 | 14 | 125 | 128 |
| 71 | 288 | 126 | 208 |
| 72 | 4.6 | 128 | 177 |
| 73 | 6.1 | 130 | 3.2 |
| 74 | 100 | 130 | 547 |
| 75 | 1.7 | 137 | 655 |
| 76 | 18 | 143 | 82 |
| 78 | 4.6 | 146 | 65 |
| 79 | 657 | 148 | 25 |
| 80 | 500 | 152 | 67 |
| 81 | 83 | 153 | 3.5 |
| 83 | 174 | 154 | 4.5 |
| 84 | 231 | 155 | 69 |
| 86 | 91 | 156 | 25 |
| 87 | 251 | 160 | 40 |
• 99 9
Příklad C.3: Model sekundárních tumorů pro inhibitor farnesyl protein transferasy
Enzym farnesyl protein transferasa katalýzuje kovalentní vazbu farnesylové skupiny odvozené od farnesylpyrofosfatu na produkt onkogenu p21ras. To způsobí připojení ρ21^θ na plasmatické membrány. Po připojení na plasmatické membrány umožňují mutantní nebo onkogenní formy p21ras signál pro transformaci a nekontrolovatelný růst maligních nádorových buněk. Proto, inhibitory proteinu farnesyltransferasy budou bránit připojení p21ras na membránu a budou inhibovat růst ras-transformovaných tumorů.
Nahé myši se inokulují 1 x 10s NIH 3T3 fibroblasty transformovanými T24 aktivovaným lidským ras-genem (T24 buňky) , subkutáně v oblasti třísla. Po třech dnech, kdy dojde k uchycení tumoru, se začně léčba testovanou sloučeninou podanou orálně. Testovaná sloučenina je rozpuštěna ve 20% S-cyklodextrinu v 0,1 N roztoku HC1 a je podána jako 0,1 ml roztoku sloučeniny na 10 g tělesné hmotnosti myši. Běžně použité dávky jsou 6,25, 12,5 a 25 mg/kg. v průběhu 15 následujících dní léčby se monitoruje tělesná hmotnost a velikost tumoru. Na konci léčby se zvířata usmrtí a zváží se tumory.
Průměrná vehikulem ošetřená hmotnost tumoru je definována jako průměrná hmotnost tumoru od 10 až 15 myší ošetřených testovanou sloučeninou.
Průměrná hmotnost tumoru je definována jako průměrná hmotnost tumoru od 10 až 15 myší neošetřených testovanou sloučeninou.
% redukce konečné hmotnosti tumoru = průměrná hmotnost tumoru = (1 - -------------------------------------------) x 100 průměrná vehikulem ošetřená hmotnost tumoru
Tabulka 12
| Sloučenina č. | % redukce konečné hmotnosti tumoru při dávce 25 mg/kg bid, po |
| 14 | 66% |
| 34 | 56% |
| 35 | 39% |
| 56 | 42% |
| 59 | 56% |
| 75 | 86% |
D. Příklady kompozic
Následující příklady dokládají typické farmaceutické kompozice v jednotkové dávkové formě pro systémové nebo lokální podání teplokrevným živočichům podle předkládaného vynálezu.
Aktivní složka (A.S.) jak je použito v těchto příkladech znamená sloučeninu podle vzorce (I), její farmaceuticky přijatelnou kyselou nebo basickou adiční sůl nebo stereochemicky isomerickou formu.
Příklad D.l: Orální roztoky g methyl-4-hydroxybenzoatu a 1 g propyl-4-hydroxybenzoatu se rozpustí ve 4 1 vroucí přečištěné vody. Ve 3 1 tohoto roztoku se rozpustí nejprve 10 g 2,3-dihydroxybutandioové kyseliny a potom 20 g A.S. Druhý roztok se kombinuje se zbylou částí prvního roztoku a přidá se do něj 12 1 1,2,3-propantriolu a 3 1 70% roztoku sorbitolu. 40 g sacharinu sodného se rozpustí v 0,5 1 vody a přidají se 2 ml malinové a 2 ml angreštové esence.
Poslední roztok se smíchá s předešlým, přidá se voda do objemu 20 1 za zisku orálního roztoku obsahujícího 5 mg A.S. na čajovou lžičku (5 ml). Vzniklý roztok se plní do vhodných kontainerů.
Příklad D.2: Kapsle g A.S., 6 g laurylsíranu sodného, 56 g škrobu, 56 g laktosy, 0,8 g koloidního oxidu křemičitého a 1,2 g stearatu hořečnatého se důkladně promíchá dohromady. Vzniklá směs se potom plní do 1000 vhodných kapslí z tuhé želatiny, kdy každá obsahuje 20 mg A.S.
Příklad D.3: Potahované tablety.
Příprava obsahu tablet
Směs 100 g A.S., 570 g laktosy a 200 g škrobu se důkladně promíchá a potom zvlhčí roztokem dodecylsíranu sodného a 10 g polyvinylpyrolidonu v asi 200 ml vody. Vlhká prášková směs se prosyje, suší a znovu prosyje. Potom se do ní přidá 100 g mikrokrystalické celulosy a 15 g hydrogenovaného rostlinného
44 «44 · 4 · ·
4 4 44« 4 4 44 φ Φ Φ · * ΦΦΦΦ Φ
4 4 4 4 4 4
44Φ «4 444 Φ4 4Φ • · •
4 4 4 oleje. Vše se dobře promíchá a komprimuje do tablet, za vzniku 10000 tablet, kde každá obsahuje 10 mg aktivní složky.
Potah
Do roztoku 10 g methycelulosy v 75 ml denaturovaného ethanolu se přidá roztok 5 g ethylcelulosy v 150 ml dichlormethanu. Potom se přidá 75 ml dichlormethanu a 2,5 ml 1,2,3-propantriolu. 10 g polyethylenglykolu se roztaví a rozpustí v 75 ml dichlornmethanu. Tento roztok se přidá k předchozímu a potom se přidá 2,5 g oktandekanoatu horečnatého, 5 g polyvinylpyrolidonu a 30 ml koncentrované barevné suspense a vše se homogenizuje. Obsah tablet se potáhne takto získanou směsí v potahovacím přístroji.
Příklad D.4: Injikovatelné roztoky
1,8 g methyl-4-hydroxybenzoatu a 0,2 g 4-hydroxybenzoatu se rozpustí v asi 0,5 1 vroucí vody pro injekce. Po ochlazení na asi 50 °C se přidá za míchání 4 g kyseliny mléčné, 0,05 g propylenglykolu a 4 g A.S. Roztok se ochladí na pokojovou teplotu a doplní se vodou pro injekce do objemu 11, za vzniku roztoku A.S. 4 mg/ml. Roztok se sterilizuje filtrací a plní se do sterilních kontainerů.
Příklad D.5: Čípky g A.S. se rozpustí v roztoku 3 g 2,3-dihydroxybutandioové kyseliny ve 25 ml polyethylenglykolu 400. 12 g surfaktantu a 300 g triglyceridů se smíchá dohromady. Tato směs se smísí s předchozím roztokem. Takto získaná směs se nalije do forem při teplotě 37 38 °C za vzniku 100 čípků, kde každý obsahuje 30 mg/ml A.S.
···«
| • · • * | «4 • • | • · 4 • 4 44« | • 4 4 4 • •4 | • • | • • 4 • | |
| • · · | • * | |||||
| • | • | 4 · | • | • | 4 | |
| 444 4 | ··· | • · | 4»4 | «· | ·· |
přijatelná tečkovaná linie znamená volitelnou vazbu;
X je kyslík nebo síra;
R1 je vodík, Cxx2alkyl, Arx, Ar2Cx_6alkyl, chinolinylCi 6alkyl, pyridylCx_salkyl, hydroxyCxsalkyl, Cx_6alkyloxyCi6alkyl, mono- nebo di(Cxealkyl)aminoCxealkyl, aminoCx6alkyl, nebo radikál vzorce -Alk1-C(=0)-R9, -Alk^-S(0)-R9 nebo -Alkx-S(O)2-R9, kde Alk1 je Cxealkandiyl,
R9 je hydroxy, Cx6alkyl, Cx6alkyloxy, amino, Cxsalkylamino nebo Cx_ealkylamino substituovaný Cxalkyloxykarbonylem;
R2, R3 a R16 jsou každý nezávisle vodík, hydroxy, halogen, kyano, Cxealkyl, Cx6alkyloxy, hydroxyCx6alkyloxy, CxealkyloxyCxsalkyloxy, aminoCx_salkyloxy,mono- nebo
| • 9 ♦ | ti | ···· | ·· | ·· | |||
| e · | ·· | « | • | • | • * | • | * |
| • | • • | • • · | • • | ··* • | • · 9 ttt | ·· • | • |
| • | • | • | • | • | • | • | • |
| ···· | ··· | «« | 9 ♦ |
di(Ci6alkyl)aminoCisalkyloxy, Ar1, Ar2Cxsalkyl, Ar2oxy,
Ar2Cx_ salkyloxy, hydroxykarbonyl, Cx_ 6alkyloxykarbonyl, tříhalomethyl, trihalomethoxy, C2e_alkenyl, 4,4-dimethyloxazolyl; nebo sousední pozice R2 a R3 dohromady mohou tvořit bivalentní
| radikál vzorce | |
| -O-CH -0- 2 | (a-1), |
| -O-CH -CH -0- 2 2 | (a-2), |
| -O-CH=CH- | (a-3), |
| -O-CH -CH - 2 2 | (a-4), |
| -O-CH -CH -CH - 2 2 2 | (a-5) , nebo |
| -CH=CH-CH=CH- | (a-6) ; |
R4 a Rs jsou nezávisle vodík, halogen, Ar1, C alkyl, hydroxyCi galkyl, C_L_salkyloxyC:L_salkyl, Cx<salkyloxy, Cxsalkylthio, amino, hydroxykarbonyl, Cxsalkyloxykarbonyl, CxealkylS(O)Cx6alkyl nebo CxealkylS(0)2CX6alkyl;
Re a Rv jsou každý nezávisle vodík, halogen, kyano, C alkyl, Cx6alkyloxy, Ar2oxy, trihalogenmethyl, Cx_6alkylthio, di(Cxsalkyl)amino, nebo sousední pozice Re a R-7 dohromady mohou tvořit bivalentní radikál vzorce
-O-CH2-O- (c-1), nebo
-CH=CH-CH=CH- (c-2) ;
Rs je vodík, Cx6alkyl, kyano, hydroxykarbonyl,
Cx_6alkyloxykarbonyl, Cx_6alkylkarbonylCx_ealkyl, kyanoCx_6alkyl, Cx6alkyloxykarbonylCx_6alkyl, karboxyCx salkyl,
| ·· | • | 99 | • 999 | 99 | 99 |
| • 9 | 9« | • · | • | 9 · | 9 9 |
| • | • | « · | 9 9 9 | • · | 99 |
| • | • | 9 9 9 | * | 9 999 | ♦ 9 |
| • | ♦ | « * | 9 | • | • 9 |
| 9999 | 999 | • 9 | 9 99 | 9· | ·· |
hydroxyCx<_ alkyl, aminoCx_ealkyl, mono- nebo di(Cxealkyl)aminoCxealkyl, imidazolyl, halogenCx_galkyl, Cx_6alkyloxyCxgalkyl, aminokarbonylCxealkyl, nebo radikál vzorce
-0-R10 (b-1),
-S-R10 (b-2),
-N-R^R12 (b-3), kde R10 je vodík, Cx_galkyl, Cxsalkylkarbonyl, Ar1, Ar2Cxealkyl, Cx_galkyloxykarbonylCx_6alkyl, radikál vzorce -Alk2-OR13 nebo -Alk2-NR14R1S;
R11 je vodík, Cxx2alkyl, Ar1 nebo Ar2Cxealkyl;
R12 je vodík, Cxsalkyl, Cxx6alkylkarbonyl, Cxsalkyloxykarbonyl, Cxgalkylaminokarbonyl, Ar1, Ar2Cxgalkyl, Cx_6alkylkarbonylCxgalkyl, přirozená aminokyselina, Ar1karbonyl, Ar2Cx_ galkylkarbonyl, aminokarbonylkarbonyl, CxealkyloxyCxgalkylkarbonyl, hydroxy, Cx6alkyloxy, aminokarbonyl, di(Cx6alkyl)aminoCx6alkylkarbonyl, amino, Cxsalkylamino, Cxealkylkarbonylamino, nebo radikál vzorce -Alk2-OR13 nebo -Alk2-NR14R1S;
kde Alk2 je Cxealkandiyl;
R13 je vodík, Cx_galkyl, Cx_galkylkarbonyl, hydroxyCx 6alkyl, Ar1 nebo Ar2Cx 6alkyl;
R14 je vodík, C alkyl, Ar1 nebo Ar2C alkyl;
R1S je vodík, Cx6alkyl, Cx_galkylkarbonyl, Ar1 nebo
Claims (14)
-
99 • · · 999 · 99 99 • · • 9 · 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 999 • 9 99 • • · 9 9 • 9 99 9 • • • 9 « · 9 9 • 9 999 99 999 9« 9 · Ar2Cx_6alkyl;R1-7 je vodík, halogen, kyano, Ci 6alkyl, Ci salkyloxykarbonyl, Ar1;R1S je vodík, Ci6alkyl, Cxealkyloxy nebo halogen;R1S> je vodík nebo Cxealkyl;Ar1 je fenyl nebo fenyl substituovaný Cxealkylem, hydroxy, amino, Cx_6alkyloxy nebo halogenem; aAr2 je fenyl nebo fenyl substituovaný Cxsalkylem, hydroxy, amino, Ciealkyloxy nebo halogenem. - 2. Sloučenina podle nároku 1, kde X je kyslík.
- 3. Sloučenina podle nároku 1 nebo 2, kde tečkovaná linie znamená vazbu.
- 4. Sloučenina podle nároku 1, 2 nebo 3, kde R1 je vodík, C alkyl, C alkyloxyC alkyl, mono- nebo di(Cisalkyl)aminoCxgalkyl.
- 5. Sloučenina podle jakéhokoliv z nároků 1 až 4, kde R3 je vodík a R2 je halogen, Cxealkyl, C2_ealkenyl, Cxsalkyloxy, trihalomethoxy nebo hydroxyCx_6alkyloxy.
- 6. Sloučenina podle jakéhokoliv z nároků 1 až 5, kde Rs je vodík, hydroxy, halogenCxgalkyl, hydroxyCx salkyl, kyanoCxsalkyl, Cx6alkyloxykarbonylCx_galkyl, imidazolyl, nebo ·· to··· • · radikál vzorce -NR^R12, kde R11 je vodík nebo Cx_x2alkyl a R12 je vodík, Ciealkyl, Ci6alkyloxy,Ci_salkyloxyCx_<_alkylkarbonyl, hydroxy, nebo radikál vzorce -Alk2-ORX3, kde Rx3 je vodík nebo Clealkyl.
- 7. Sloučenina podle nároku 1, kde sloučeninou je4-(3-chlorofenyl)-6 - ((4-chlorofenyl)hydroxy(1-methyl-1H-imidazol -5-yl)methyl)-l-methyl-2(1H)-chinolinon,6-(amino(4-chlorofenyl)-1-methyl-lH-imidazol-5-ylmethyl)-4-(3chlorofenyl)-l-methyl-2(1H)-chinolinon;6-((4-chlorofenyl)hydroxy(1-methyl-lH-imidazol-5-yl)methyl)-4-(3ethoxyfenyl)-l-methyl-2(1H)-chinolinon;6-((4-chlorofenyl)(1-methyl-lH-imidazol-5-yl)methyl)-4-(3ethoxyfenyl)-l-methyl-2(1H)-chinolinon monohydrochloridmonohydrat;6-(amino(4-chlorofenyl)(1-methyl-lH-imidazol-5-yl)methyl)-4-(3ethoxyfenyl)-l-methyl-2(1H)-chinolinon; a6-amino(4-chlorofenyl)(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)methyl)-1-methyl4-(3-propylfenyl)-2(1H)-chinolinon; její stereoizomerická forma nebo její farmaceuticky přijatelná kyselá nebo basická adiční sůl. 8
- 8. Sloučenina podle nároku 7, kde sloučeninou je (B)-6-(amino(4-chlorofenyl)(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)methyl)4-(3-chlorofenyl)-l-methyl-2(1H)-chinolinon; nebo její farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou ·· 9 49 444 4 99 44 * 4 44 44« 4444
- 9 9 4 4 444 4 4 444 · 4 · 4 · · 4444 ·4 9 9 9 9 9 9 99999 999 99 999 99 449. Farmaceutická kompozice obsahující farmaceuticky přijatelné nosiče a jako aktivní složku terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároků 1 až 8.
- 10. Způsob přípravy farmaceutické kompozice podle nároku 9 vyznačující se tím, že terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároků 1 až 8 je důkladně smíseno s farmaceuticky přijatelným nosičem.
- 11. Sloučenina podle jakéhokoliv z nároků 1 až 8 pro použití v medicině.
- 12. Sloučenina vzorce (XII), kde radikály R2, R3, R4, Rs, R6, Rv, R8, R16, R3··7, R18 a R19 jsou takové, jak je definováno v nároku 1; její stereoisomerická forma nebo její farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou nebo zásadou.»···
- 13. Sloučenina vzorce (VI), kde radikály R2, R3, R4, R5, Re, R-7, R8, Rxs, Rx-7, Rxa a Rxs jsou takové, jak je definováno v nároku 1; její stereoisomerická forma nebo její farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou nebo zásadou.
- 14. Způsob pro přípravu sloučeniny podle nároku 1 vyznačující se tím, že obsahuje:a) hydrolýzu etherového meziproduktu vzorce (II), kde R je Cx_6alkyl ve vodném roztoku kyseliny, výhodně ve vodném roztoku kyseliny chlorovodíkové, za zisku sloučeniny vzorce (I-a), kde Rx je vodík; a volitelně transformaci sloučeniny podle vzorce (I-a), kde Rx je vodík na sloučeninu vzorce (I-a);>»
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP95203427 | 1995-12-08 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ157398A3 true CZ157398A3 (cs) | 1998-10-14 |
| CZ293296B6 CZ293296B6 (cs) | 2004-03-17 |
Family
ID=8220926
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19981573A CZ293296B6 (cs) | 1995-12-08 | 1996-10-16 | (Imidazol-5-yl)methyl-2-chinolinonové deriváty inhibující farnesyl protein transferázu |
Country Status (36)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US6037350A (cs) |
| EP (2) | EP0865440B1 (cs) |
| JP (1) | JP3257559B2 (cs) |
| KR (1) | KR100272676B1 (cs) |
| CN (1) | CN1101392C (cs) |
| AP (1) | AP1108A (cs) |
| AR (1) | AR004992A1 (cs) |
| AT (2) | ATE215541T1 (cs) |
| AU (1) | AU711142B2 (cs) |
| BG (1) | BG62615B1 (cs) |
| BR (1) | BR9610745A (cs) |
| CA (1) | CA2231105C (cs) |
| CY (1) | CY2289B1 (cs) |
| CZ (1) | CZ293296B6 (cs) |
| DE (2) | DE69620445T2 (cs) |
| DK (2) | DK1162201T3 (cs) |
| EA (1) | EA000710B1 (cs) |
| EE (1) | EE03484B1 (cs) |
| ES (2) | ES2175137T3 (cs) |
| HK (1) | HK1042482B (cs) |
| HR (1) | HRP960576B1 (cs) |
| HU (1) | HU221227B1 (cs) |
| IL (1) | IL123568A (cs) |
| MX (1) | MX9802068A (cs) |
| MY (1) | MY114444A (cs) |
| NO (1) | NO314036B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ320244A (cs) |
| PL (1) | PL184171B1 (cs) |
| PT (2) | PT1162201E (cs) |
| SI (2) | SI0865440T1 (cs) |
| SK (1) | SK283335B6 (cs) |
| TR (1) | TR199800825T2 (cs) |
| TW (1) | TW494101B (cs) |
| UA (1) | UA57717C2 (cs) |
| WO (1) | WO1997021701A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA9610254B (cs) |
Families Citing this family (240)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE69620445T2 (de) * | 1995-12-08 | 2002-12-12 | Janssen Pharmaceutica N.V., Beerse | (imidazol-5-yl)methyl-2-chinolinoderivate als farnesyl protein transferase inhibitoren |
| CN100525766C (zh) | 1997-06-02 | 2009-08-12 | 詹森药业有限公司 | 用作平滑肌细胞增殖抑制剂的（咪唑-5-基）甲基-2-喹啉酮衍生物 |
| US20030114503A1 (en) * | 1997-06-16 | 2003-06-19 | Pfizer Inc. | Farnesyl transferase inhibitors in combination with HMG CoA reductase inhibitors for the treatment of cancer |
| US6420555B1 (en) | 1998-06-16 | 2002-07-16 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques, S.A.S. | Imidazolyl derivatives |
| CA2335435A1 (en) * | 1998-06-16 | 1999-12-23 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques (S.C.R | Imidazolyl derivatives |
| PL193464B1 (pl) | 1998-07-06 | 2007-02-28 | Janssen Pharmaceutica Nv | Zastosowanie inhibitora białkowej transferazy farnezylowej |
| HRP20000904A2 (en) * | 1998-07-06 | 2001-12-31 | Janssen Pharmaceutica Nv | Farnesyl protein transferase inhibitors for treating arthropathies |
| FR2780892B1 (fr) * | 1998-07-08 | 2001-08-17 | Sod Conseils Rech Applic | Utilisation d'inhibiteurs de prenyltransferases pour preparer un medicament destine a traiter les pathologies qui resultent de la fixation membranaire de la proteine g heterotrimerique |
| DE69923849T2 (de) | 1998-08-27 | 2006-01-12 | Pfizer Products Inc., Groton | Quinolin-2-on-derivate verwendbar als antikrebsmittel |
| TR200101343T2 (tr) * | 1998-08-27 | 2001-09-21 | Pfizer Products Inc. | Kansere karşı kullanılan maddeler olarak alkinil-ikame edilmiş kinolin-2-on türevleri |
| AU2478500A (en) | 1998-12-08 | 2000-06-26 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of prenyl-protein transferase |
| WO2000034437A2 (en) | 1998-12-08 | 2000-06-15 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of prenyl-protein transferase |
| DK1140935T3 (da) * | 1998-12-23 | 2003-09-01 | Janssen Pharmaceutica Nv | 1,2-anellerede quinolinderivater |
| JP3270834B2 (ja) | 1999-01-27 | 2002-04-02 | ファイザー・プロダクツ・インク | 抗がん剤として有用なヘテロ芳香族二環式誘導体 |
| UA71945C2 (en) | 1999-01-27 | 2005-01-17 | Pfizer Prod Inc | Substituted bicyclic derivatives being used as anticancer agents |
| SK11002001A3 (sk) * | 1999-02-11 | 2002-05-09 | Pfizer Products Inc. | Heteroarylom substituované chinolin-2-ónové deriváty použiteľné ako protinádorové prostriedky |
| US6143766A (en) * | 1999-04-16 | 2000-11-07 | Warner-Lambert Company | Benzopyranone and quinolone inhibitors of ras farnesyl transferase |
| EP1420015A1 (en) * | 1999-06-11 | 2004-05-19 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques S.A.S. | Imidazolyl derivatives |
| FR2796943A1 (fr) * | 1999-07-30 | 2001-02-02 | Aventis Pharma Sa | Derives de benzoxazinnes, leur procede de preparation et leur utilisation en therapeutique |
| EP1233787B8 (fr) * | 1999-11-09 | 2005-05-18 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques (S.C.R.A.S.) | Produit comprenant un inhibiteur de la transduction des signaux des proteines g heterotrimeriques en association avec un autre agent anti-cancereux pour une utilisation therapeutique dans le traitement du cancer |
| PT1106612E (pt) * | 1999-11-30 | 2004-06-30 | Pfizer Prod Inc | Derivados de quinolina uteis para inibir a farnesil-proteina-transferase |
| HN2000000266A (es) | 2000-01-21 | 2001-05-21 | Pfizer Prod Inc | Compuesto anticanceroso y metodo de separacion de enantiomeros util para sintetizar dicho compuesto. |
| SI1255537T1 (sl) * | 2000-02-04 | 2006-10-31 | Janssen Pharmaceutica Nv | Inhibitorji farnezil protein transferaze za zdravljenje raka dojk |
| ATE375794T1 (de) * | 2000-02-24 | 2007-11-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | Dosierschema enthaldend farnesyl protein transferase inhibitoren für die behandlung von krebs |
| US20030027808A1 (en) * | 2000-02-29 | 2003-02-06 | Palmer Peter Albert | Farnesyl protein transferase inhibitor combinations with platinum compounds |
| WO2001064252A2 (en) * | 2000-02-29 | 2001-09-07 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Farnesyl protein transferase inhibitor combinations with further anti-cancer agents |
| EP1265611A2 (en) * | 2000-02-29 | 2002-12-18 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Farnesyl protein transferase inhibitor combinations with taxane compounds |
| JP2003525245A (ja) * | 2000-02-29 | 2003-08-26 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤組み合わせ剤 |
| CA2397690A1 (en) * | 2000-02-29 | 2001-09-07 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Farnesyl protein transferase inhibitor combinations with anti-tumor nucleoside derivatives |
| JP2003525238A (ja) * | 2000-02-29 | 2003-08-26 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | 抗腫瘍性ポドフィロトキシン誘導体とのファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤組み合わせ剤 |
| AU2001244167A1 (en) * | 2000-02-29 | 2001-09-12 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Farnesyl protein transferase inhibitor combinations with anti-tumor anthracycline derivatives |
| EP1261341A2 (en) * | 2000-02-29 | 2002-12-04 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Farnesyl protein transferase inhibitor combinations with camptothecin compounds |
| AU2001254672A1 (en) * | 2000-02-29 | 2001-09-12 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Farnesyl protein transferase inhibitor combinations with an her2 antibody |
| JP2003525244A (ja) * | 2000-02-29 | 2003-08-26 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | 抗腫瘍性アルキル化剤とのファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤組み合わせ剤 |
| WO2001064196A2 (en) * | 2000-02-29 | 2001-09-07 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Farnesyl protein transferase inhibitor combinations with vinca alkaloids |
| US6844357B2 (en) * | 2000-05-01 | 2005-01-18 | Pfizer Inc. | Substituted quinolin-2-one derivatives useful as antiproliferative agents |
| JO2361B1 (en) * | 2000-06-22 | 2006-12-12 | جانسين فارماسيوتيكا ان. في | Enaniumer 1,2-anylated quinoline inhibitor for the transporter - farnesyl |
| US7067531B2 (en) | 2000-09-25 | 2006-06-27 | Angibaud Patrick Rene | Farnesyl transferase inhibiting 6-heterocyclylmethyl quinolinone derivatives |
| WO2002024686A2 (en) | 2000-09-25 | 2002-03-28 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Farnesyl transferase inhibiting 6-heterocyclylmethyl quinoline and quinazoline derivatives |
| DE60118225T2 (de) | 2000-09-25 | 2007-05-03 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Chinolin- und chinazolinderivate und deren verwendung als farnesyl transferase inhibitoren |
| JP4974437B2 (ja) * | 2000-09-25 | 2012-07-11 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | ファルネシルトランスフェラーゼを阻害する６−［（置換フェニル）メチル］−キノリンおよびキナゾリン誘導体 |
| AU2002214056A1 (en) * | 2000-11-21 | 2002-06-03 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Farnesyl transferase inhibiting benzoheterocyclic derivatives |
| DE60118953T2 (de) * | 2000-11-28 | 2007-01-11 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Farnesyl-protein-transferasehemmer zur behandlung der entzündlichen darmerkrankung |
| CA2632091C (en) * | 2000-12-19 | 2011-03-22 | Pfizer Products Inc. | Crystal forms of 6-[(4-chloro-phenyl)-hydroxy-(3-methyl-3h-imidazol-4-yl)-methyl]-4-(3-ethynyl-phenyl)-1-methyl-1h-quinolin-2-one, 2,3-dihydroxybutanedioate salts and method of production |
| US20040067968A1 (en) * | 2000-12-27 | 2004-04-08 | Angibaud Patrick Rene | Farnesyl transferase inhibiting 4-heterocyclyl quinoline and quinazoline |
| JP4351445B2 (ja) * | 2000-12-27 | 2009-10-28 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | ファルネシルトランスフェラーゼを阻害する４−置換−キノリンおよびキナゾリン誘導体 |
| AU2002236813A1 (en) | 2001-01-22 | 2002-07-30 | Schering Corporation | Treatment of malaria with farnesyl protein transferase inhibitors |
| DE60230017D1 (de) * | 2001-02-15 | 2009-01-08 | Janssen Pharmaceutica Nv | Farnesyl-protein-transferase hemmer in kombination mit antiöstrogenen |
| BRPI0208075B8 (pt) * | 2001-03-12 | 2021-05-25 | Janssen Pharmaceutica Nv | processo para a preparação de compostos de imidazol |
| US20020151563A1 (en) * | 2001-03-29 | 2002-10-17 | Pfizer Inc. | Farnesyl transferase inhibitors in combination with HMG CoA reductase inhibitors for the inhibition of abnormal cell growth |
| EP1408971A4 (en) | 2001-06-21 | 2006-01-25 | Ariad Pharma Inc | NEW QUINOLINES AND THEIR USES |
| WO2003000705A1 (en) * | 2001-06-21 | 2003-01-03 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Novel quinolines and uses thereof |
| US6740757B2 (en) | 2001-08-29 | 2004-05-25 | Pfizer Inc | Enantiomers of 6-[(4-chloro-phenyl)-hydroxy-(3-methyl-3h-imidazol-4-yl)-methyl]-4-[3-(3-hydroxy-3-methyl-but-1-ynyl)-phenyl]-1-methyl-1h-quinolin-2-one and salts thereof, useful in the treatment of cancer |
| US20030134846A1 (en) * | 2001-10-09 | 2003-07-17 | Schering Corporation | Treatment of trypanosoma brucei with farnesyl protein transferase inhibitors |
| EP1458720B1 (en) | 2001-12-19 | 2009-03-18 | Janssen Pharmaceutica N.V. | 1,8-annelated quinoline derivatives substituted with carbon-linked triazoles as farnesyl transferase inhibitors |
| EP1490065B1 (en) * | 2002-03-22 | 2007-06-13 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Benzylimidazolyl substituted 2-quinolinone and quinazolinone derivatives for use as farnesyl transferase inhibitors |
| DE60307616T2 (de) | 2002-04-15 | 2007-10-04 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Farnesyl transferase hemmende tricyclische quinazolinederivate substitutiert mit kohlenstoff-gebundenen imidazolen oder triazolen |
| US7132100B2 (en) | 2002-06-14 | 2006-11-07 | Medimmune, Inc. | Stabilized liquid anti-RSV antibody formulations |
| US7425618B2 (en) | 2002-06-14 | 2008-09-16 | Medimmune, Inc. | Stabilized anti-respiratory syncytial virus (RSV) antibody formulations |
| US20030125268A1 (en) * | 2002-08-28 | 2003-07-03 | Rybak Mary Ellen Margaret | Farnesyl protein transferase inhibitor combinations with anti-tumor anthracycline derivatives |
| WO2004022097A1 (en) * | 2002-09-05 | 2004-03-18 | Medimmune, Inc. | Methods of preventing or treating cell malignancies by administering cd2 antagonists |
| US7563810B2 (en) * | 2002-11-06 | 2009-07-21 | Celgene Corporation | Methods of using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for the treatment and management of myeloproliferative diseases |
| US8034831B2 (en) * | 2002-11-06 | 2011-10-11 | Celgene Corporation | Methods for the treatment and management of myeloproliferative diseases using 4-(amino)-2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl)-isoindoline-1,3-dione in combination with other therapies |
| JP4764818B2 (ja) | 2003-04-11 | 2011-09-07 | メディミューン，エルエルシー | 組換えｉｌ−９抗体およびその使用 |
| US20050003422A1 (en) | 2003-07-01 | 2005-01-06 | Mitch Reponi | Methods for assessing and treating cancer |
| AU2004259755A1 (en) * | 2003-07-22 | 2005-02-03 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Quinolinone derivatives as inhibitors of c-fms kinase |
| EP1660186B1 (en) | 2003-08-18 | 2013-12-25 | MedImmune, LLC | Humanization of antibodies |
| US20060228350A1 (en) * | 2003-08-18 | 2006-10-12 | Medimmune, Inc. | Framework-shuffling of antibodies |
| CA2539760C (en) * | 2003-09-23 | 2011-01-25 | Merck & Co., Inc. | Quinoline potassium channel inhibitors |
| WO2005089518A2 (en) * | 2004-03-18 | 2005-09-29 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Uch-l1 expression and cancer therapy |
| CA2559282A1 (en) * | 2004-03-18 | 2005-09-29 | Brigham And Women's Hospital, Inc. | Methods for the treatment of synucleinopathies |
| US20050272722A1 (en) * | 2004-03-18 | 2005-12-08 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Methods for the treatment of synucleinopathies |
| US20070293539A1 (en) * | 2004-03-18 | 2007-12-20 | Lansbury Peter T | Methods for the treatment of synucleinopathies |
| US20060106060A1 (en) * | 2004-03-18 | 2006-05-18 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Methods for the treatment of synucleinopathies (Lansbury) |
| CA2559285A1 (en) * | 2004-03-18 | 2005-09-29 | Brigham And Women's Hospital, Inc. | Methods for the treatment of synucleinopathies |
| JP5008554B2 (ja) * | 2004-05-03 | 2012-08-22 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | イミダゾール化合物の製造用のジアステレオ選択的合成方法 |
| CN100567291C (zh) | 2004-05-03 | 2009-12-09 | 詹森药业有限公司 | 用6-溴-4-(3-氯苯基)-2-甲氧基喹啉进行的非对映选择性合成方法 |
| DE602005007604D1 (de) * | 2004-05-03 | 2008-07-31 | Janssen Pharmaceutica Nv | Diastereoselektive addition von lithiiertem n-methylimidazol an sulfinimine |
| JP2008504292A (ja) | 2004-06-24 | 2008-02-14 | ノバルティス ヴァクシンズ アンド ダイアグノスティクス， インコーポレイテッド | 免疫増強用の化合物 |
| GB0420722D0 (en) | 2004-09-17 | 2004-10-20 | Addex Pharmaceuticals Sa | Novel allosteric modulators |
| US20060121042A1 (en) | 2004-10-27 | 2006-06-08 | Medimmune, Inc. | Modulation of antibody specificity by tailoring the affinity to cognate antigens |
| ES2403060T3 (es) | 2004-11-05 | 2013-05-13 | Janssen Pharmaceutica Nv | Uso terapéutico de inhibidores de la farnesiltransferasa y métodos de control de la eficacia de los mismos. |
| US20060194821A1 (en) * | 2005-02-18 | 2006-08-31 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Compounds inhibiting the aggregation of superoxide dismutase-1 |
| JP5153613B2 (ja) | 2005-03-18 | 2013-02-27 | メディミューン，エルエルシー | 抗体のフレームワーク・シャッフル |
| WO2006123182A2 (en) | 2005-05-17 | 2006-11-23 | Merck Sharp & Dohme Limited | Cyclohexyl sulphones for treatment of cancer |
| US20070004660A1 (en) * | 2005-06-10 | 2007-01-04 | Baumann Christian A | Synergistic Modulation of Flt3 Kinase Using Alkylquinolines and Alkylquinazolines |
| US20060281755A1 (en) * | 2005-06-10 | 2006-12-14 | Baumann Christian A | Synergistic modulation of flt3 kinase using aminopyrimidines kinase modulators |
| US20060281788A1 (en) * | 2005-06-10 | 2006-12-14 | Baumann Christian A | Synergistic modulation of flt3 kinase using a flt3 inhibitor and a farnesyl transferase inhibitor |
| US20060281769A1 (en) * | 2005-06-10 | 2006-12-14 | Baumann Christian A | Synergistic modulation of flt3 kinase using thienopyrimidine and thienopyridine kinase modulators |
| EP1893647A2 (en) | 2005-06-23 | 2008-03-05 | MedImmune, Inc. | Antibody formulations having optimized aggregation and fragmentation profiles |
| PE20070335A1 (es) | 2005-08-30 | 2007-04-21 | Novartis Ag | Benzimidazoles sustituidos y metodos para su preparacion |
| ATE475408T1 (de) * | 2005-10-14 | 2010-08-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | Formulierungen von tipifarnib zur intravenösen verabreichung |
| EP1968591A4 (en) | 2005-12-23 | 2010-02-17 | Link Medicine Corp | TREATMENT OF SYNUCLEINOPATHIES |
| JO2660B1 (en) | 2006-01-20 | 2012-06-17 | نوفارتيس ايه جي | Pi-3 inhibitors and methods of use |
| GB0603041D0 (en) | 2006-02-15 | 2006-03-29 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Therapeutic compounds |
| TWI417095B (zh) | 2006-03-15 | 2013-12-01 | Janssen Pharmaceuticals Inc | １，４-二取代之３-氰基-吡啶酮衍生物及其作為ｍＧｌｕＲ２-受體之正向異位性調節劑之用途 |
| TW200808739A (en) | 2006-04-06 | 2008-02-16 | Novartis Vaccines & Diagnostic | Quinazolines for PDK1 inhibition |
| PE20080359A1 (es) | 2006-04-19 | 2008-06-06 | Novartis Ag | Compuestos de benzoxazol y benzotiazol 6-0-sustituidos y metodos de inhibicion de la senalizacion de csf-1r |
| NZ572073A (en) | 2006-04-20 | 2011-09-30 | Janssen Pharmaceutica Nv | Heterocyclic compounds as inhibitors of c-fms kinase |
| BRPI0710548B8 (pt) | 2006-04-20 | 2021-05-25 | Janssen Pharmaceutica Nv | inibidores de c-fms cinase, composição farmacêutica e forma de dosagem farmacêutica |
| US8697716B2 (en) | 2006-04-20 | 2014-04-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | Method of inhibiting C-KIT kinase |
| ES2439994T3 (es) | 2006-08-28 | 2014-01-27 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | Anticuerpos antagonistas monoclonales humanos específicos de LIGHT humano |
| JP5489333B2 (ja) | 2006-09-22 | 2014-05-14 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション | 脂肪酸合成阻害剤を用いた治療の方法 |
| US20110218176A1 (en) | 2006-11-01 | 2011-09-08 | Barbara Brooke Jennings-Spring | Compounds, methods, and treatments for abnormal signaling pathways for prenatal and postnatal development |
| AR064777A1 (es) | 2007-01-10 | 2009-04-22 | Inst Di Reserche D Biolog Mole | Indazoles sustituidos con amida como inhibidores de poli (adp- ribosa) polimerasa (parp) |
| MX2009009304A (es) | 2007-03-01 | 2009-11-18 | Novartis Ag | Inhibidores de cinasa pim y metodos para su uso. |
| TW200845978A (en) | 2007-03-07 | 2008-12-01 | Janssen Pharmaceutica Nv | 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives |
| TW200900065A (en) | 2007-03-07 | 2009-01-01 | Janssen Pharmaceutica Nv | 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives |
| CA2682292A1 (en) | 2007-03-30 | 2008-10-09 | Medimmune, Llc | Aqueous formulation comprising an anti-human interferon alpha antibody |
| JO2959B1 (en) | 2007-05-14 | 2016-03-15 | جانسين فارماسوتيكا ان. في | Mono-hydrochloric salts for histone dacetylase inhibitor |
| ES2452349T3 (es) | 2007-05-21 | 2014-04-01 | Novartis Ag | Inhibidores de CSF-1R, composiciones, y métodos de uso |
| AU2008256928A1 (en) * | 2007-05-23 | 2008-12-04 | Allergan, Inc. | Therapeutic ((phenyl)imidazolyl)methylquinolinyl compounds |
| EP3103791B1 (en) | 2007-06-27 | 2018-01-31 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 4-carboxybenzylamino derivatives as histone deacetylase inhibitors |
| US8252937B2 (en) | 2007-09-14 | 2012-08-28 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | 1,3-disubstituted 4-(aryl-X-phenyl)-1H-pyridin-2-ones |
| PL2203439T3 (pl) | 2007-09-14 | 2011-06-30 | Addex Pharmaceuticals Sa | 1',3'-dipodstawione-4-fenylo-3,4,5,6-tetrahydro-2H, 1'H-[1, 4']bipirydynylo-2'-ketony |
| JO3240B1 (ar) | 2007-10-17 | 2018-03-08 | Janssen Pharmaceutica Nv | c-fms مثبطات كيناز |
| EP2215246B1 (en) | 2007-10-31 | 2015-01-07 | MedImmune, LLC | Protein scaffolds |
| JP2011517313A (ja) | 2007-12-11 | 2011-06-02 | ビアメト ファーマシューティカルズ，インク． | 金属結合部分を標的化部分と組み合わせて使用する金属酵素阻害剤 |
| EP2240475B1 (en) | 2007-12-20 | 2013-09-25 | Novartis AG | Thiazole derivatives used as pi 3 kinase inhibitors |
| WO2009151683A2 (en) * | 2008-03-12 | 2009-12-17 | Link Medicine Corporation | Quinolinone farnesyl transferase inhibitors for the treatment of synucleinopathies and other indications |
| US7932036B1 (en) | 2008-03-12 | 2011-04-26 | Veridex, Llc | Methods of determining acute myeloid leukemia response to treatment with farnesyltransferase |
| JP5547194B2 (ja) | 2008-09-02 | 2014-07-09 | ジャンセン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド． | 代謝型グルタミン酸受容体の調節因子としての３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル誘導体 |
| JP2012508768A (ja) * | 2008-11-13 | 2012-04-12 | リンク・メディスン・コーポレーション | アザキノリノン誘導体及びその使用 |
| US20110060005A1 (en) * | 2008-11-13 | 2011-03-10 | Link Medicine Corporation | Treatment of mitochondrial disorders using a farnesyl transferase inhibitor |
| US20110294794A1 (en) * | 2008-11-13 | 2011-12-01 | Link Medicine Corporation | Treatment of proteinopathies using a farnesyl transferase inhibitor |
| US20100331363A1 (en) * | 2008-11-13 | 2010-12-30 | Link Medicine Corporation | Treatment of mitochondrial disorders using a farnesyl transferase inhibitor |
| WO2010060589A1 (en) | 2008-11-28 | 2010-06-03 | Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals, Inc. | Indole and benzoxazine derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors |
| WO2010114780A1 (en) | 2009-04-01 | 2010-10-07 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibitors of akt activity |
| MY153913A (en) | 2009-05-12 | 2015-04-15 | Janssen Pharmaceuticals Inc | 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors |
| CN102439008B (zh) | 2009-05-12 | 2015-04-29 | 杨森制药有限公司 | 1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶衍生物及其用于治疗或预防神经和精神病症的用途 |
| MY153912A (en) | 2009-05-12 | 2015-04-15 | Janssen Pharmaceuticals Inc | 1, 2, 4,-triazolo[4,3-a[pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors |
| EP2440058A4 (en) | 2009-06-12 | 2012-11-21 | Dana Farber Cancer Inst Inc | MELTED HETEROCYCLIC COMPOUNDS AND APPLICATIONS THEREOF |
| US8293753B2 (en) | 2009-07-02 | 2012-10-23 | Novartis Ag | Substituted 2-carboxamide cycloamino ureas |
| US8859776B2 (en) | 2009-10-14 | 2014-10-14 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted piperidines that increase p53 activity and the uses thereof |
| US9180127B2 (en) | 2009-12-29 | 2015-11-10 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Type II Raf kinase inhibitors |
| BR112012023021A2 (pt) | 2010-03-16 | 2016-05-31 | Dana Farber Cancer Inst Inc | compostos de indazol e seus usos |
| US8999957B2 (en) | 2010-06-24 | 2015-04-07 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Heterocyclic compounds as ERK inhibitors |
| CA2806112C (en) | 2010-07-28 | 2023-03-21 | Veridex, Llc | Methods of determining acute myeloid leukemia response to treatment with farnesyltransferase inhibitors |
| CA2805265A1 (en) | 2010-08-02 | 2012-02-09 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Rna interference mediated inhibition of catenin (cadherin-associated protein), beta 1 (ctnnb1) gene expression using short interfering nucleic acid (sina) |
| AR082418A1 (es) | 2010-08-02 | 2012-12-05 | Novartis Ag | Formas cristalinas de 1-(4-metil-5-[2-(2,2,2-trifluoro-1,1-dimetil-etil)-piridin-4-il]-tiazol-2-il)-amida de 2-amida del acido (s)-pirrolidin-1,2-dicarboxilico |
| WO2012024170A2 (en) | 2010-08-17 | 2012-02-23 | Merck Sharp & Dohme Corp. | RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF HEPATITIS B VIRUS (HBV) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA) |
| US8883801B2 (en) | 2010-08-23 | 2014-11-11 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as mTOR inhibitors |
| WO2012030685A2 (en) | 2010-09-01 | 2012-03-08 | Schering Corporation | Indazole derivatives useful as erk inhibitors |
| US9242981B2 (en) | 2010-09-16 | 2016-01-26 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Fused pyrazole derivatives as novel ERK inhibitors |
| WO2012058210A1 (en) | 2010-10-29 | 2012-05-03 | Merck Sharp & Dohme Corp. | RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACIDS (siNA) |
| PL2649069T3 (pl) | 2010-11-08 | 2016-01-29 | Janssen Pharmaceuticals Inc | Pochodne 1,2,4-triazolo[4,3-a]pirydyny i ich zastosowanie jako dodatnich allosterycznych modulatorów receptorów mGluR2 |
| CN103261195B (zh) | 2010-11-08 | 2015-09-02 | 杨森制药公司 | 1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶衍生物及其作为MGLUR2受体的正变构调节剂的用途 |
| EP2661435B1 (en) | 2010-11-08 | 2015-08-19 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | 1,2,4-TRIAZOLO[4,3-a]PYRIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS POSITIVE ALLOSTERIC MODULATORS OF MGLUR2 RECEPTORS |
| EP2654748B1 (en) | 2010-12-21 | 2016-07-27 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Indazole derivatives useful as erk inhibitors |
| US9540443B2 (en) | 2011-01-26 | 2017-01-10 | Kolltan Pharmaceuticals, Inc. | Anti-kit antibodies |
| JP5963777B2 (ja) | 2011-01-31 | 2016-08-03 | ノバルティス アーゲー | 新規ヘテロ環誘導体 |
| WO2012143879A1 (en) | 2011-04-21 | 2012-10-26 | Piramal Healthcare Limited | A crystalline form of a salt of a morpholino sulfonyl indole derivative and a process for its preparation |
| EP2770987B1 (en) | 2011-10-27 | 2018-04-04 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel compounds that are erk inhibitors |
| CN104039790B (zh) | 2011-10-28 | 2016-04-13 | 诺华股份有限公司 | 嘌呤衍生物及它们在治疗疾病中的应用 |
| CA2856291C (en) | 2011-11-17 | 2020-08-11 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Inhibitors of c-jun-n-terminal kinase (jnk) |
| WO2013165816A2 (en) | 2012-05-02 | 2013-11-07 | Merck Sharp & Dohme Corp. | SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA) COMPOSITIONS |
| KR20150009540A (ko) | 2012-05-16 | 2015-01-26 | 노파르티스 아게 | Pi-3 키나제 억제제에 대한 투여 요법 |
| CN116574185A (zh) | 2012-07-25 | 2023-08-11 | 塞尔德克斯医疗公司 | 抗kit抗体及其用途 |
| JP6290884B2 (ja) | 2012-08-07 | 2018-03-07 | ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． | ｃ−ＦＭＳキナーゼ阻害剤の調製プロセス |
| IN2015DN00659A (cs) | 2012-08-07 | 2015-06-26 | Janssen Pharmaceutica Nv | |
| WO2014052563A2 (en) | 2012-09-28 | 2014-04-03 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel compounds that are erk inhibitors |
| WO2014059028A1 (en) | 2012-10-09 | 2014-04-17 | Igenica, Inc. | Anti-c16orf54 antibodies and methods of use thereof |
| ES2619610T3 (es) | 2012-10-16 | 2017-06-26 | Janssen Pharmaceutica Nv | Moduladores de ROR-gamma-t de quinolinilo enlazado con heteroarilo |
| MY189505A (en) | 2012-10-16 | 2022-02-16 | Janssen Pharmaceutica Nv | Methylene linked quinolinyl modulators of roryt |
| CA2888485C (en) | 2012-10-16 | 2021-01-26 | Janssen Pharmaceutica Nv | Phenyl linked quinolinyl modulators of ror.gamma.t |
| EP2909194A1 (en) | 2012-10-18 | 2015-08-26 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (cdk7) |
| US9758522B2 (en) | 2012-10-19 | 2017-09-12 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Hydrophobically tagged small molecules as inducers of protein degradation |
| US10000483B2 (en) | 2012-10-19 | 2018-06-19 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Bone marrow on X chromosome kinase (BMX) inhibitors and uses thereof |
| ME02925B (me) | 2012-11-28 | 2018-04-20 | Merck Sharp & Dohme | Kompozicije i postupci za liječenje kancera |
| TW201429969A (zh) | 2012-12-20 | 2014-08-01 | Merck Sharp & Dohme | 作爲ｈｄｍ２抑制劑之經取代咪唑吡啶 |
| WO2014120748A1 (en) | 2013-01-30 | 2014-08-07 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 2,6,7,8 substituted purines as hdm2 inhibitors |
| JO3368B1 (ar) | 2013-06-04 | 2019-03-13 | Janssen Pharmaceutica Nv | مركبات 6، 7- ثاني هيدرو بيرازولو [5،1-a] بيرازين- 4 (5 يد)- اون واستخدامها بصفة منظمات تفارغية سلبية لمستقبلات ميجلور 2 |
| SG11201509982UA (cs) | 2013-06-06 | 2016-04-28 | Igenica Biotherapeutics Inc | |
| KR102313341B1 (ko) | 2013-08-26 | 2021-10-18 | 바이오엔테크 리서치 앤드 디벨롭먼트 인코포레이티드 | 시알릴-루이스 ａ에 대한 사람 항체 코드화 핵산 |
| US20160194368A1 (en) | 2013-09-03 | 2016-07-07 | Moderna Therapeutics, Inc. | Circular polynucleotides |
| JO3367B1 (ar) | 2013-09-06 | 2019-03-13 | Janssen Pharmaceutica Nv | مركبات 2،1، 4- ثلاثي زولو [3،4-a] بيريدين واستخدامها بصفة منظمات تفارغية موجبة لمستقبلات ميجلور 2 |
| US9403816B2 (en) | 2013-10-15 | 2016-08-02 | Janssen Pharmaceutica Nv | Phenyl linked quinolinyl modulators of RORγt |
| US9284308B2 (en) | 2013-10-15 | 2016-03-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | Methylene linked quinolinyl modulators of RORγt |
| US10555941B2 (en) | 2013-10-15 | 2020-02-11 | Janssen Pharmaceutica Nv | Alkyl linked quinolinyl modulators of RORγt |
| US9221804B2 (en) | 2013-10-15 | 2015-12-29 | Janssen Pharmaceutica Nv | Secondary alcohol quinolinyl modulators of RORγt |
| BR112016008215A2 (pt) | 2013-10-15 | 2017-09-26 | Janssen Pharmaceutica Nv | moduladores de quinolinila ligados por alquila de roryt |
| ES2742843T3 (es) | 2013-10-15 | 2020-02-17 | Janssen Pharmaceutica Nv | Moduladores de quinolinilo de ROR(gamma)t |
| US9328095B2 (en) | 2013-10-15 | 2016-05-03 | Janssen Pharmaceutica Nv | Heteroaryl linked quinolinyl modulators of RORgammat |
| EP3057955B1 (en) | 2013-10-18 | 2018-04-11 | Syros Pharmaceuticals, Inc. | Heteroaromatic compounds useful for the treatment of prolferative diseases |
| US10047070B2 (en) | 2013-10-18 | 2018-08-14 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Polycyclic inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (CDK7) |
| SI3076969T1 (sl) | 2013-12-06 | 2021-12-31 | Novartis Ag | Režim omderjanja izooblike alfa selektivnega zaviralca fosfatidilino- zitol 3-kinaze |
| KR20220049612A (ko) | 2014-01-21 | 2022-04-21 | 얀센 파마슈티카 엔.브이. | 대사 조절형 글루탐산 작동성 수용체 제2아형의 양성 알로스테릭 조절제 또는 오르토스테릭 작동제를 포함하는 조합 및 그 용도 |
| HUE053734T2 (hu) | 2014-01-21 | 2021-07-28 | Janssen Pharmaceutica Nv | 2-es altípusú metabotróp glutamáterg receptor pozitív allosztérikus modulátorait tartalmazó kombinációk és alkalmazásuk |
| GB201403775D0 (en) | 2014-03-04 | 2014-04-16 | Kymab Ltd | Antibodies, uses & methods |
| US10017477B2 (en) | 2014-04-23 | 2018-07-10 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Janus kinase inhibitors and uses thereof |
| US9862688B2 (en) | 2014-04-23 | 2018-01-09 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Hydrophobically tagged janus kinase inhibitors and uses thereof |
| US11311519B2 (en) | 2014-05-01 | 2022-04-26 | Eiger Biopharmaceuticals, Inc. | Treatment of hepatitis delta virus infection |
| US10076512B2 (en) | 2014-05-01 | 2018-09-18 | Eiger Biopharmaceuticals, Inc. | Treatment of hepatitis delta virus infection |
| DK3154583T3 (da) | 2014-06-04 | 2021-03-22 | Biontech Res And Development Inc | Humane monoklonale antistoffer mod gangliosid gd2 |
| JO3589B1 (ar) | 2014-08-06 | 2020-07-05 | Novartis Ag | مثبطات كيناز البروتين c وطرق استخداماتها |
| PL3333191T3 (pl) | 2014-12-11 | 2021-05-04 | Pierre Fabre Médicament | Przeciwciała przeciwko c10orf54 i ich zastosowania |
| AU2015371251B2 (en) | 2014-12-23 | 2020-06-11 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (CDK7) |
| MX2017011194A (es) | 2015-03-03 | 2018-04-10 | Kymab Ltd | Anticuerpos, usos y métodos. |
| HK1246645A1 (zh) | 2015-03-27 | 2018-09-14 | 达纳-法伯癌症研究所股份有限公司 | 细胞周期蛋白依赖性激酶的抑制剂 |
| WO2016172342A1 (en) | 2015-04-21 | 2016-10-27 | Eiger Biopharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising lonafarnib and ritonavir |
| US10702527B2 (en) | 2015-06-12 | 2020-07-07 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Combination therapy of transcription inhibitors and kinase inhibitors |
| HUE044698T2 (hu) * | 2015-08-17 | 2019-11-28 | Kura Oncology Inc | Kezelési módszer rákos páciensek kezelésére farnezil-transzferáz inhibitorokkal |
| WO2017034877A1 (en) * | 2015-08-27 | 2017-03-02 | Janssen Pharmaceutica Nv | Chemically modified quinoline and quinolone derivatives useful as cb-1 inverse agonists |
| EP3347018B1 (en) | 2015-09-09 | 2021-09-01 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Inhibitors of cyclin-dependent kinases |
| US20180280370A1 (en) | 2015-11-02 | 2018-10-04 | Novartis Ag | Dosage regimen for a phosphatidylinositol 3-kinase inhibitor |
| KR102815803B1 (ko) | 2015-12-02 | 2025-06-05 | 주식회사 에스티사이언스 | 당화된 btla(b- 및 t-림프구 약화인자)에 특이적인 항체 |
| CN114470194A (zh) | 2015-12-02 | 2022-05-13 | 斯特库伯株式会社 | 与btn1a1免疫特异性结合的抗体和分子及其治疗用途 |
| JOP20190055A1 (ar) | 2016-09-26 | 2019-03-24 | Merck Sharp & Dohme | أجسام مضادة ضد cd27 |
| WO2018060833A1 (en) | 2016-09-27 | 2018-04-05 | Novartis Ag | Dosage regimen for alpha-isoform selective phosphatidylinositol 3-kinase inhibitor alpelisib |
| US10975084B2 (en) | 2016-10-12 | 2021-04-13 | Merck Sharp & Dohme Corp. | KDM5 inhibitors |
| JP2019534290A (ja) | 2016-11-03 | 2019-11-28 | クラ オンコロジー， インコーポレイテッド | 癌の治療方法において使用するためのファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤 |
| EP3534947A1 (en) | 2016-11-03 | 2019-09-11 | Kymab Limited | Antibodies, combinations comprising antibodies, biomarkers, uses & methods |
| WO2018103027A1 (zh) * | 2016-12-08 | 2018-06-14 | 杭州领业医药科技有限公司 | 替吡法尼的晶型及其制备方法及药物组合物 |
| CN118267470A (zh) | 2017-04-13 | 2024-07-02 | 赛罗帕私人有限公司 | 抗SIRPα抗体 |
| US12215151B2 (en) | 2017-05-31 | 2025-02-04 | Stcube & Co., Inc. | Methods of treating cancer using antibodies and molecules that immunospecifically bind to BTN1A1 |
| KR20200015602A (ko) | 2017-05-31 | 2020-02-12 | 주식회사 에스티큐브앤컴퍼니 | Btn1a1에 면역특이적으로 결합하는 항체 및 분자 및 이의 치료적 용도 |
| CN110997724A (zh) | 2017-06-06 | 2020-04-10 | 斯特库伯株式会社 | 使用结合btn1a1或btn1a1-配体的抗体和分子治疗癌症的方法 |
| US11707522B2 (en) | 2017-10-13 | 2023-07-25 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Human antibodies to Tn antigen |
| EP3706747B1 (en) | 2017-11-08 | 2025-09-03 | Merck Sharp & Dohme LLC | Prmt5 inhibitors |
| US10947234B2 (en) | 2017-11-08 | 2021-03-16 | Merck Sharp & Dohme Corp. | PRMT5 inhibitors |
| WO2019113269A1 (en) | 2017-12-08 | 2019-06-13 | Kura Oncology, Inc. | Methods of treating cancer patients with farnesyltransferase inhibitors |
| WO2019148412A1 (en) | 2018-02-01 | 2019-08-08 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Anti-pd-1/lag3 bispecific antibodies |
| CA3100706A1 (en) | 2018-05-18 | 2019-11-21 | Kura Oncology, Inc. | Synthesis of tipifarnib |
| US12187701B2 (en) | 2018-06-25 | 2025-01-07 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Taire family kinase inhibitors and uses thereof |
| KR102767692B1 (ko) | 2018-07-20 | 2025-02-17 | 피에르 파브르 메디카먼트 | Vista의 수용체 |
| EP3833669A4 (en) | 2018-08-07 | 2022-05-11 | Merck Sharp & Dohme Corp. | PRMT5 INHIBITORS |
| WO2020033282A1 (en) | 2018-08-07 | 2020-02-13 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Prmt5 inhibitors |
| US11981701B2 (en) | 2018-08-07 | 2024-05-14 | Merck Sharp & Dohme Llc | PRMT5 inhibitors |
| WO2020033288A1 (en) | 2018-08-07 | 2020-02-13 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Prmt5 inhibitors |
| JP7660063B2 (ja) | 2018-12-28 | 2025-04-10 | ダナ－ファーバー キャンサー インスティテュート， インコーポレイテッド | サイクリン依存性キナーゼ７のインヒビターおよびそれらの使用 |
| WO2020190604A1 (en) | 2019-03-15 | 2020-09-24 | Kura Oncology, Inc. | Methods of treating cancer patients with farnesyltransferase inhibitors |
| CN115003303B (zh) | 2019-12-17 | 2024-03-08 | 默沙东公司 | Prmt5抑制剂 |
| JP7589247B2 (ja) | 2019-12-17 | 2024-11-25 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・エルエルシー | Ｐｒｍｔ５阻害剤 |
| EP4076460B1 (en) | 2019-12-17 | 2026-01-21 | Merck Sharp & Dohme LLC | 1,4-dihydro-2h-spiro[isoquinoline-3,4'-piperidine derivatives as prmt5 inhibitors for the treatment of cancer |
| WO2023102378A1 (en) * | 2021-11-30 | 2023-06-08 | Kura Oncology, Inc. | Macrocyclic compounds having farnesyltransferase inhibitory activity |
| WO2023141082A1 (en) * | 2022-01-20 | 2023-07-27 | Teva Czech Industries S.R.O. | Solid state forms of tipifarnib and process for preparation thereof |
| EP4673747A1 (en) | 2023-03-02 | 2026-01-07 | CARCIMUN BIOTECH GmbH | Means and methods for diagnosing cancer and/or an acute inflammatory disease |
| AU2024220205A1 (en) * | 2023-05-31 | 2024-12-19 | Kura Oncology, Inc. | Solid forms of a macrocyclic farnesyltransferase inhibitor and formulations thereof, and methods of preparing and using the macrocyclic compound and its solid forms |
| CN117229206B (zh) * | 2023-09-18 | 2025-01-03 | 延安大学 | 一种碱催化合成多取代2-喹啉酮类化合物的制备方法 |
| WO2026027944A1 (en) | 2024-07-30 | 2026-02-05 | Sairopa B.V. | Anti-sirp alpha antibody formulations and uses thereof |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2101115A (en) * | 1980-10-23 | 1983-01-12 | Pfizer Ltd | Thromboxane synthetase inhibitors |
| CA2002864C (en) * | 1988-11-29 | 1999-11-16 | Eddy J. E. Freyne | (1h-azol-1-ylmethyl) substituted quinoline, quinazoline or quinoxaline derivatives |
| DE69620445T2 (de) * | 1995-12-08 | 2002-12-12 | Janssen Pharmaceutica N.V., Beerse | (imidazol-5-yl)methyl-2-chinolinoderivate als farnesyl protein transferase inhibitoren |
-
1996
- 1996-10-16 DE DE69620445T patent/DE69620445T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-16 DK DK01202750T patent/DK1162201T3/da active
- 1996-10-16 PL PL96325962A patent/PL184171B1/pl unknown
- 1996-10-16 ES ES96934727T patent/ES2175137T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-16 SI SI9630477T patent/SI0865440T1/xx unknown
- 1996-10-16 UA UA98052686A patent/UA57717C2/uk unknown
- 1996-10-16 CN CN96198750A patent/CN1101392C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-16 AT AT96934727T patent/ATE215541T1/de active
- 1996-10-16 DE DE69635966T patent/DE69635966T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-16 NZ NZ320244A patent/NZ320244A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-10-16 HU HU9900185A patent/HU221227B1/hu unknown
- 1996-10-16 AP APAP/P/1998/001257A patent/AP1108A/en active
- 1996-10-16 CZ CZ19981573A patent/CZ293296B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-10-16 DK DK96934727T patent/DK0865440T3/da active
- 1996-10-16 EA EA199800443A patent/EA000710B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-10-16 BR BR9610745A patent/BR9610745A/pt not_active IP Right Cessation
- 1996-10-16 PT PT01202750T patent/PT1162201E/pt unknown
- 1996-10-16 IL IL12356896A patent/IL123568A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-10-16 JP JP52163897A patent/JP3257559B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-16 TR TR1998/00825T patent/TR199800825T2/xx unknown
- 1996-10-16 US US09/084,717 patent/US6037350A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-16 EE EE9800146A patent/EE03484B1/xx unknown
- 1996-10-16 CA CA002231105A patent/CA2231105C/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-16 SK SK704-98A patent/SK283335B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-10-16 KR KR1019980702363A patent/KR100272676B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-16 EP EP96934727A patent/EP0865440B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-16 PT PT96934727T patent/PT865440E/pt unknown
- 1996-10-16 AU AU72948/96A patent/AU711142B2/en not_active Expired
- 1996-10-16 AT AT01202750T patent/ATE321757T1/de active
- 1996-10-16 SI SI9630736T patent/SI1162201T1/sl unknown
- 1996-10-16 ES ES01202750T patent/ES2260156T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-16 WO PCT/EP1996/004515 patent/WO1997021701A1/en not_active Ceased
- 1996-10-16 EP EP01202750A patent/EP1162201B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-11-30 TW TW085114832A patent/TW494101B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-12-05 HR HR960576A patent/HRP960576B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-12-05 ZA ZA9610254A patent/ZA9610254B/xx unknown
- 1996-12-06 AR ARP960105548A patent/AR004992A1/es active IP Right Grant
- 1996-12-06 MY MYPI96005129A patent/MY114444A/en unknown
-
1998
- 1998-03-04 NO NO19980927A patent/NO314036B1/no not_active IP Right Cessation
- 1998-03-16 MX MX9802068A patent/MX9802068A/es unknown
- 1998-05-18 BG BG102458A patent/BG62615B1/xx unknown
-
1999
- 1999-07-29 US US09/363,353 patent/US6169096B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-10-12 US US09/689,211 patent/US6420387B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-04-17 HK HK02102891.4A patent/HK1042482B/en not_active IP Right Cessation
- 2002-07-30 CY CY0200047A patent/CY2289B1/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ157398A3 (cs) | (Imidazol-5-yl) methyl-2-chinolinonové deriváty inhibující farnesyl protein transferasu | |
| EP1019395B1 (en) | Farnesyl transferase inhibiting 2-quinolone derivatives | |
| US6187786B1 (en) | Farnesyl transferase inhibiting 1,8-annelated quinolinone derivatives substituted with N- or C-linked imidazoles | |
| HK1012188B (en) | Farnesyl protein transferase inhibiting (imidazol-5-yl) methyl-2-quinolinone derivatives | |
| HK1027576B (en) | Farnesyl transferase inhibiting 2-quinolone derivatives | |
| HK1036064B (en) | Farnesyl transferase inhibiting 2-quinolone derivatives | |
| HK1024689B (en) | Farnesyl transferase inhibiting 1,8-annelated quinolinone derivatives substituted with n- or c-linked imidazoles | |
| MXPA98002067A (en) | Derivatives of the 2-quinolone inhibitors of the farnesil transfer | |
| CZ316799A3 (cs) | 1,8-Anelované chinolinonové deriváty substituované N- nebo C-vázanými imidazoly inhibující farnesyl transferázu |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20161016 |