JPH10511405A - ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害（イミダゾール−５−イル）メチル−２−キノリノン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害活性を有する式（Ｉ） 式中、点線は場合によっては結合を表し、Ｘは酸素または硫黄であり、Ｒ¹は水素、Ｃ_1-12アルキル、Ａｒ¹、Ａｒ²Ｃ_1-6アルキル、キノリニルＣ_1-6アルキル、ピリジルＣ_1-6アルキル、ヒドロキシＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシＣ_1-6アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノＣ_1-6アルキル、アミノＣ_1-6アルキルまたは式−Ａｌｋ¹−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ⁹、−Ａｌｋ¹−Ｓ（Ｏ）−Ｒ⁹もしくは−Ａｌｋ¹−Ｓ（Ｏ）₂−Ｒ⁹の基であり、Ｒ²、Ｒ³及びＲ¹⁶は各々独立して、水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシ、ヒドロキシＣ_1-6アルキルオキシ、Ｃ_1-6アルキルオキシＣ_1-6アルキルオキシ、アミノＣ_1-6アルキルオキシ、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノＣ_1-6アルキルオキシ、Ａｒ¹、Ａｒ²Ｃ_1-6アルキル、Ａｒ²オキシ、Ａｒ²Ｃ_1-6アルキルオキシ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニル、トリハロメチル、トリハロメトキシ、Ｃ_2-6アルケニルであり、Ｒ⁴及びＲ⁵は各々独立して、水素、ハロ、Ａｒ¹、Ｃ_1-6アルキル、ヒドロキシＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシ、Ｃ_1-6アルキルチオ、アミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニル、Ｃ_1-6アルキルＳ（Ｏ）Ｃ_1-6アルキルまたはＣ_1-6アルキルＳ（Ｏ）₂Ｃ_1-6アルキルであり、Ｒ⁶及びＲ⁷は各々独立して、水素、ハロ、シアノ、Ｃ_1-6アルキル、４，４−ジメチル−オキサゾリル、Ｃ_1-6アルキルオキシまたはＡｒ²オキシであり、Ｒ⁸は水素、Ｃ_1-6アルキル、シアノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニル、Ｃ_1-6アルキルカルボニルＣ_1-6アルキル、シアノＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニルＣ_1-6アルキル、カルボキシＣ_1-6アルキル、ヒドロキシＣ_1-6アルキル、アミノＣ_1-6アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノＣ_1-6アルキル、イミダゾリル、ハロＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシＣ_1-6アルキル、アミノカルボニルＣ_1-6アルキルまたは式−Ｏ−Ｒ¹⁰、−Ｓ−Ｒ¹⁰、−Ｎ−Ｒ¹¹Ｒ¹²の基であり、Ｒ¹⁷は水素、ハロ、シアノ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニル、Ａｒ¹であり、Ｒ¹⁸は水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシまたはハロであり、Ｒ¹⁹は、水素またはＣ_1-6アルキルある、の新規な化合物、これらの調製、これらを含んでいる組成物及びこれらの医薬品としての使用を含んでなる

Description

【発明の詳細な説明】 ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害（イミダゾール−５−イル）メ チル−２−キノリノン誘導体 本発明は、新規な（イミダゾール−５−イル）メチル−２−キノリノン誘導体 、これらの調製、該新規化合物を含んでなる製薬学的組成物及びこれらの化合物 の医薬品としての使用、並びに該化合物を投与することによる治療方法に関する 。 癌遺伝子は、しばしば、細胞増殖及び細胞分裂促進の刺激をもたらすシグナル 変換経路のタンパク質成分をコードしている。培養細胞での癌遺伝子の発現は、 軟寒天中での細胞の増殖能力及び非トランスフォーム細胞が示す接触阻害を欠い た密集したフォーカスとしての細胞増殖を特徴とする細胞トランスフォーメーシ ョンをもたらす。ある種の癌遺伝子の突然変異及び／または過剰発現は、しばし ば、ヒトの癌と関係する。特定の癌遺伝子群はｒａｓとして知られており、これ らは、哺乳類、鳥類、昆虫類、軟体動物、植物、真菌及び酵母で同定されている 。哺乳類のｒａｓ癌遺伝子ファミリーは、３種の主要なメンバー（「アイソフォ ーム」）、すなわち、Ｈ−ｒａｓ、Ｋ−ｒａｓ及びＮ−ｒａｓ癌遺伝子からなる 。これらのｒａｓ癌遺伝子は、ｐ２１^rasとして一般的に知られている非常に関 連したタンパク質をコードしている。いったん細胞膜に接着すると、ｐ２１^ras の突然変異体または腫瘍形成型は、トランスフォーメーション及び悪性腫瘍細胞 の無制御な増殖のシグナルを与える。このトランスフォーム能力を獲得するため には、ｐ２１^ras癌タンパク質の前駆体は、カルボキシル末端のテトラペプチド に位置するシステイン残基の酵素的に触媒されるファルネシル化を受けなければ ならない。 それ故、この修飾を触媒する酵素であるファルネシルタンパク質トランスフェラ ーゼのインヒビターは、ｐ２１^rasの膜への接着を防ぎ、ｒａｓでトランスフォ ームされた腫瘍の異常な増殖を阻止するはずである。従って、ｒａｓがトランス フォーメーションに寄与する腫瘍の抗癌剤としてファルネシルトランスフェラー ゼインヒビターが非常に有用である可能性があることは、当該技術分野で一般に 認められている。 突然変異した、ｒａｓの腫瘍形成型は、しばしば、多数のヒトの癌、最も顕著 には５０％以上の大腸癌及び膵臓癌に見いだされるので（Ｋｏｈ１等、Ｓｃｉｅ ｎｃｅ、第２６０巻、１８３４−１８３７、１９９３）、 ファルネシルトランスフェラーゼインヒビターは、これらの型の癌に対して非常 に有用である可能性があることが示唆されている。 ＥＰ−第０，３７１，５６４号には、レチノイン酸の血しょう除去を抑制する （１Ｈ−アゾール−１−イルメチル）置換されたキノリン及びキノリノン誘導体 が開示されている。これらの化合物のいくつかは、プロゲスチンからのアンドロ ゲンの形成を阻害する能力、及び／またはアロマターゼ酵素複合体の作用を阻害 する能力も有する。 全て２−キノリノン部分の４位にフェニル置換基を保有し、そしてイミダゾー ル部分が分子の残りの部分に炭素原子を介して結合している本発明の新規な化合 物が、予期せず、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害活性を示すこ とが見いだされた。 本発明は、式（Ｉ） の化合物、これらの製薬学的に受容しうる酸または塩基付加塩及びこれらの立体 化学的異性体を包含し、上記式中、 点線は、場合によっては結合を表し、 Ｘは、酸素または硫黄であり、 Ｒ¹は、水素、Ｃ_1-12アルキル、Ａｒ¹、Ａｒ²Ｃ_1-6アルキル、キノリニルＣ_1-6 アルキル、ピリジルＣ_1-6アルキル、ヒドロキシＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキル オキシＣ_1-6アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノＣ_1-6アルキ ル、アミノＣ_1-6アルキル、または式−Ａｌｋ¹−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ⁹、−Ａｌｋ¹− Ｓ（Ｏ）−Ｒ⁹もしくは−Ａｌｋ¹−Ｓ（Ｏ）₂−Ｒ⁹の基であり、 上記式中、Ａｌｋ¹は、Ｃ_1-6アルカンジイルであり、 Ｒ⁹は、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシ、アミノ、Ｃ_{1 -8} アルキルアミノまたはＣ_1-6アルキルオキシカルボニルで置換されたＣ_1-8アル キルァミノであり、 Ｒ²、Ｒ³及びＲ¹⁶は、各々独立して、水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシ、ヒドロキシＣ_1-6アルキルオキシ、Ｃ_1-6アル キルオキシＣ_1-6アルキルオキシ、アミノＣ_1-6アルキルオキシ、モノ−もしくは ジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノ Ｃ_1-6アルキルオキシ、Ａｒ¹、Ａｒ²Ｃ_1-6アルキル、Ａｒ²オキシ、Ａｒ²Ｃ_1-6 アルキルオキシ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニル、ト リハロメチル、トリハロメトキシ、Ｃ_2-6アルケニル、４，４−ジメチルオキサ ゾリルであり、または 隣接した位置にある場合は、Ｒ₂及びＲ₃が一緒になって式 −Ｏ−ＣＨ₂−Ｏ− （ａ−１）， −Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ− （ａ−２）， −Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ− （ａ−３）， −Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂− （ａ−４）， −Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂− （ａ−５）もしくは −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ− （ａ−６）； の２価の基を形成してもよく、 Ｒ⁴及びＲ⁵は、各々独立して、水素、ハロ、Ａｒ¹、Ｃ_1-6アルキル、ヒドロキシ Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシ、Ｃ_1-6 アルキルチオ、アミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ_1-6アルキルオキシカルボ ニル、Ｃ_1-6アルキルＳ（Ｏ）Ｃ_1-6アルキルまたはＣ_1-6アルキルＳ（Ｏ）₂Ｃ_{1- 6} アルキルであり、 Ｒ⁶及びＲ⁷は、各々独立して、水素、ハロ、シアノ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アル キルオキシ、Ａｒ²オキシ、トリハロメチル、Ｃ_1-6アルキルチオ、ジ（Ｃ_1-6ア ルキル）アミノであり、または隣接した位置にある場合は、Ｒ⁶及びＲ⁷が一緒に なって式 −Ｏ−ＣＨ₂−Ｏ− （ｃ−１）もしくは −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ− （ｃ−２）； の２価の基を形成してもよく、 Ｒ⁸は、水素、Ｃ_1-6アルキル、シアノ、ヒドロキシカルボニル，Ｃ_1-6アルキル オキシカルボニル、Ｃ_1-6アルキルカルボニルＣ_1-6アルキル、シアノＣ_1-6アル キル、Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニルＣ_1-6アルキル、カルボキシＣ_1-6アルキ ル、ヒドロキシＣ_1-6アルキル、アミノＣ_1-6アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ_{1- 6} アルキル）アミノＣ_1-6アルキル、イミダゾリル、ハロＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6ア ルキルオキシＣ_1-6アルキル、アミノカルボニルＣ_1-6アルキルまたは式 −Ｏ−Ｒ¹⁰ （ｂ−１） −Ｓ−Ｒ¹⁰ （ｂ−２） −Ｎ−Ｒ¹¹Ｒ¹² （ｂ−３） の基であり、 上記式中、Ｒ¹⁰は、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルカルボニル、Ａｒ¹、 Ａｒ²Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニルＣ_1-6アルキルまたは式− Ａｌｋ²−ＯＲ¹³もしくは−Ａｌｋ²−ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵の基であり、 Ｒ¹¹は、水素、Ｃ_1-12アルキル、Ａｒ¹またはＡｒ²Ｃ_1-6アルキルであり 、 Ｒ¹²は、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-16アルキルカルボニル、Ｃ_1-6アルキ ルオキシカルボニル、Ｃ_1-6アルキルアミノカルボニル、Ａｒ¹、Ａｒ²Ｃ_1-6アル キル、Ｃ_1-6アルキルカルボニルＣ_1-6アルキル、天然のアミノ酸、Ａｒ¹カルボ ニル、Ａｒ² Ｃ_1-6アルキルカルボニル、アミノカルボニルカルボニル、Ｃ_1-6アルキルオキ シＣ_1-6アルキルカルボニル、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルキルオキシ、アミノカルボ ニル、ジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノＣ_1-6アルキルカルボニル、アミノ、Ｃ_1-6ア ルキルアミノ、Ｃ_1-6アルキルカルボニルアミノまたは式−Ａｌｋ²−ＯＲ¹³もし くは−Ａｌｋ²−ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵の基であり、上記式中、Ａｌｋ²は、Ｃ_1-6アルカン ジイルであり、 Ｒ¹³は、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルカルボニル、ヒドロキシＣ_1-6 アルキル、Ａｒ¹またはＡｒ²Ｃ_1-6アルキルであり、 Ｒ¹⁴は、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ａｒ¹またはＡｒ²Ｃ_1-6アルキルであり、 Ｒ¹⁵は、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルカルボニル、Ａｒ¹または Ａｒ²Ｃ_1-6アルキルであり、 Ｒ¹⁷は、水素、ハロ、シアノ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニル 、Ａｒ¹であり、 Ｒ¹⁸は、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシまたはハロであり、 Ｒ¹⁹は、水素またはＣ_1-6アルキルであり、 Ａｒ¹は、フェニルまたはＣ_1-6アルキル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_1-6アルキル オキシもしくはハロで置換されたフェニルであり、そして Ａｒ²は、フェニルまたはＣ_1-6アルキル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_1-6アルキル オキシもしくはハロで置換されたフェニルである。 Ｒ⁴及びＲ⁵は、イミダゾール環の窒素原子の一つに結合していてもよ い。その場合、窒素上の水素はＲ⁴またはＲ⁵で置換され、窒素に結合する場合、 Ｒ⁴及びＲ⁵の意味は、水素、Ａｒ¹、Ｃ_1-6アルキル、ヒドロキシＣ_1-6アルキル 、Ｃ_1-6アルキルオキシＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニル、Ｃ_1-6 アルキルＳ（Ｏ）Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルＳ（Ｏ）₂Ｃ_1-6アルキルに限定 される。 前記の定義及び以下に用いる場合、ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨ ードを定義し、Ｃ_1-6アルキルは、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル 、ペンチル、ヘキシル等のような１から６個までの炭素原子を有する直鎖及び分 岐鎖の飽和炭化水素基を定義し、Ｃ_1-8アルキルは、Ｃ_1-6アルキルに定義された 直鎖及び分岐鎖の飽和炭化水素基並びに例えばヘプチルまたはオクチルのような ７または８個の炭素原子を含むこれらの高級同族体を包含し、Ｃ_1-12アルキルは 、また、Ｃ_1-8アルキル及び例えばノニル、デシル、ウンデシル、ドデシルのよ うな９ないし１２個の炭素原子を含むこれらの高級同族体を包含し、Ｃ_1-16アル キルは、また、Ｃ_1-12アルキル及び例えばトリデシル、テトラデシル、ペンタデ シル及びヘキサデシルのような１３ないし１６個の炭素原子を含むこれらの高級 同族体を包含し、Ｃ_2-6アルケニルは、例えばエテニル、２−プロペニル、３− ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、３−メチル−２−ブテニル等のよ うな１個の二重結合を含み、そして２から６個までの炭素原子を有する直鎖及び 分岐鎖の炭化水素基を定義し、Ｃ_1-6アルカンジイルは、例えば、メチレン、１ ，２−エタンジイル、１，３−プロパンジイル、１，４−ブタンジイル、１，５ −ペンタンジイル、１，６−ヘキサンジイル及びこれらの分岐した異性体のよう な１から６個までの炭素原子を有する２価の直鎖及び分岐鎖の飽和炭化水素 基を定義する。「Ｃ（＝Ｏ）」という用語は、カルボニル基を指し、「Ｓ（Ｏ） 」は、スルホキシドを指し、そして「Ｓ（Ｏ）₂」はスルホンを指す。「天然の アミノ酸」という用語は、アミノ酸のカルボキシル基及び分子の残りの部分のア ミノ基の間に１分子の水の喪失により形成された共有結合のアミド結合を介して 結合した天然のアミノ酸を指す。天然のアミノ酸の例は、グリシン、アラニン、 バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、プロリン、フェニルアラニン、 トリプトファン、セリン、トレオニン、システイン、チロシン、アスパラギン、 グルタミン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リジン、アルギニン、ヒスチジン である。 前記の製薬学的に受容しうる酸または塩基付加塩は、式（Ｉ）の化合物が形成 することができる治療に有効な無毒の酸及び無毒の塩基付加塩形態を含んでなる ことを意図する。塩基の特性を有する式（Ｉ）の化合物を適当な酸で処理するこ とにより、該塩基形態を製薬学的に受容しうる酸付加塩に転化することができる 。適当な酸は、例えば、ハロゲン化水素酸、例えば塩酸もしくは臭化水素酸；硫 酸；硝酸；リン酸等のような無機酸；または例えば、酢酸、プロパン酸、ヒドロ キシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸（すなわちブタン 二酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン 酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラ ミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモイック酸（ｐａｍｏｉｃ ａ ｓｉｄ）等のような有機酸を含んでなる。 酸の特性を有する式（Ｉ）の化合物を適当な有機または無機の塩基で処理する ことにより、該酸形態を製薬学的に受容しうる塩基付加塩に転 化することができる。適当な塩基塩形態は、例えば、アンモニウム塩、アルカリ 及びアルカリ土類金属の塩、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシ ウム、カルシウム塩等、有機塩基との塩、例えばｂｅｎｚａｔｈｉｎｅ、Ｎ−メ チル−Ｄ−グルカミン、ヒドラバミン塩、並びに例えば、アルギニン、リジン等 のようなアミノ酸との塩を含んでなる。 酸または塩基付加塩という用語は、式（Ｉ）の化合物が形成することができる 水和物及び溶媒付加形態も含んでなる。そのような形態の例は、例えば、水和物 、アルコラート等である。 上に用いた式（Ｉ）の化合物の立体化学的異性体という用語は、化合物（Ｉ） がとることができる、同じ順序の結合により結合された同じ原子で構成されるが 、互いに入れ替わることができない異なった３次元構造を有する全ての可能な化 合物を定義する。別に記載したり、または示さないかぎり、化合物の化学名は、 該化合物がとる可能性のある全ての可能な立体化学的異性体の混合物を包含する 。該混合物は、該化合物の基本分子構造の全てのジアステレオマー及び／または 鏡像異性体を含むことができる。純粋形態または互いの混合物の両方の式（Ｉ） の化合物の全ての立体化学的異性体は、本発明の範囲内に含まれると解釈される 。 式（Ｉ）の化合物のいくつかは、それらの互変異性体で存在してもよい。その ような形態は上記の式に明確には示されないけれども、本発明の範囲内に含まれ ると解釈される。 以下に用いる場合いつでも、「式（Ｉ）の化合物」という用語は、これらの製 薬学的に受容しうる酸または塩基付加塩及び全ての立体異性体も含むことを意図 する。 好ましくは、置換基Ｒ¹⁸がキノリノン部分の５または７位に位置し、Ｒ¹⁸が７ 位にある場合は、Ｒ¹⁹が８位に位置する。 目的の化合物は、Ｘが酸素である式（Ｉ）の化合物である。 また、目的の化合物は、二重結合を形成するように点線が結合を表す式（Ｉ） の化合物である。 別の目的の化合物群は、Ｒ¹が水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシＣ_{1 -6} アルキル、ジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノＣ_1-6アルキルまたは式−Ａｌｋ¹−Ｃ （＝Ｏ）−Ｒ⁹の基であり、この式中、Ａｌｋ¹がメチレンであり、そしてＲ⁹が Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニルで置換されたＣ_1-8アルキルアミノである式（Ｉ ）の化合物である。 さらに別の目的の化合物は、Ｒ³が水素またはハロであり、そしてＲ²がハロ、 Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_1-6アルキルオキシ、トリハロメトキシま たはヒドロキシＣ_1-6アルキルオキシである式（Ｉ）の化合物である。 さらなる目的の化合物群は、Ｒ²及びＲ³が隣接した位置にあり、そして一緒に なって式（ａ−１）（ａ−２）または（ａ−３）の２価の基を形成する式（Ｉ） の化合物である。 なおさらに目的の化合物群は、Ｒ⁵が水素であり、そしてＲ⁴が水素またはＣ_{1- 6} アルキルである式（Ｉ）の化合物である。 なお別の目的の化合物群は、Ｒ⁷が水素であり、そしてＲ⁶がＣ_1-6アルキルま たはハロ、好ましくはクロロ、特に４−クロロである式（Ｉ）の化合物である。 特定の化合物群は、Ｒ⁸が水素、ヒドロキシ、ハロＣ_1-6アルキル、ヒドロキシ Ｃ_1-6アルキル、シアノＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシ カルボニルＣ_1-6アルキル、イミダゾリルまたは式−ＮＲ¹¹Ｒ¹²の基であり、こ の式中、Ｒ¹¹が水素またはＲ_1-12アルキルであり、そしてＲ¹²が水素、Ｃ_1-6ア ルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシ、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルキルオキシＣ_1-6アルキ ルカルボニルまたは式−Ａｌｋ²−ＯＲ¹³の基であり、この式中、Ｒ¹³が水素ま たはＣ_1-6アルキルである式（Ｉ）の化合物である。 好ましい化合物は、Ｒ¹が水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシＣ_1-6ア ルキル、ジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノＣ_1-6アルキルまたは式−Ａｌｋ¹−Ｃ（＝ Ｏ）−Ｒ⁹の基であり、この式中、Ａｌｋ¹がメチレンであり、そしてＲ⁹がＣ_1-6 アルキルオキシカルボニルで置換されたＣ_1-8アルキルアミノであり；Ｒ²がハロ 、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_1-6アルキルオキシ、トリハロメトキシ 、ヒドロキシＣ_1-6アルキルオキシまたはＡｒ¹であり；Ｒ³が水素であり；Ｒ⁴が イミダゾールの３位の窒素に結合したメチルであり；Ｒ⁵が水素であり；Ｒ⁶がク ロロであり；Ｒ⁷が水素であり；Ｒ⁸が水素、ヒドロキシ、ハロＣ_1-6アルキル、 ヒドロキシＣ_1-6アルキル、シアノＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシカルボ ニルＣ_1-6アルキル、イミダゾリルまたは式−ＮＲ¹¹Ｒ¹²の基であり、この式中 、Ｒ¹¹が水素またはＣ_1-12アルキルであり、そしてＲ¹²が水素、Ｃ_1-6アルキル 、Ｃ_1-6アルキルオキシ、Ｃ_1-6アルキルオキシＣ_1-6アルキルカルボニルまたは 式−Ａｌｋ²−ＯＲ¹³の基であり、この式中、Ｒ¹³がＣ_1-6アルキルであり；Ｒ¹⁷ が水素であり、そしてＲ¹⁸が水素である化合物である。 最も好ましい化合物は、 ４−（３−クロロフェニル）−６−［（４−クロロフェニル）ヒドロキ シ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−１−メチル−２（ １Ｈ）−キノリノン、 ６−［アミノ（４−クロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５− イルメチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリ ノン、 ６−［（４−クロロフェニル）ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール− ５−イル）メチル］−４−（３−エトキシフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ） −キノリノン、 ６−［（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル） メチル］−４−（３−エトキシフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノ ン一塩酸塩．一水和物、 ６−［アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５− イル）メチル］−４−（３−エトキシフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キ ノリノン、 ６−［アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５− イル）メチル］−１−メチル−４−（３−プロピルフェニル）−２（１Ｈ）−キ ノリノン、その立体異性体または製薬学的に受容しうる酸もしくは塩基付加塩、 及び （Ｂ）−６−［アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾー ル−５−イル）メチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ ）−キノリノン、またはその製薬学的に受容しうる酸付加塩である。 酸水溶液中で式（II）の中間体を攪拌するような、当該技術分野で知られてい る方法に従って、ＲがＣ_1-6アルキルである式（II）の中間体 エーテルを加水分解することにより、Ｘが酸素である式（Ｉ）の化合物で、該化 合物が式（Ｉ−ａ）で表されるものを調製することができる。適切な酸は、例え ば塩酸である。次に、当該技術分野で知られているＮ−アルキル化により、Ｒ¹ が水素である得られたキノリノンをＲ¹が水素以外である上に定義したとおりの 意味を有するキノリノンに転化することができる。 Ｐが、場合によっては、付加反応後に除去することができる例えばスルホニル 基、例えばジメチルアミノスルホニル基のような保護基である式（IV−ａ）の中 間体と式（III）の中間体ケトンを反応させることにより、Ｒ⁸がヒドロキシであ る式（Ｉ）の化合物で、該化合物が式（Ｉ−ｂ）で表されるものを調製すること ができる。該反応は、例えばテトラヒドロフランのような適当な溶媒中の例えば ブチルリチウムのような適当な強塩基の存在及び例えばトリエチルクロロシラン のような適当なシラン誘導体の存在を必要とする。ワークアップ手続きの間に、 中間体シラン誘導体は加水分解される。シラン誘導体に類似した保護基を用いる 他の方法も適用することができる。 式（Ｉ−ｂ）の化合物の合成のために上に記述したように、式（ＸＸＩ）の中 間体を式（IV−ａ）の中間体と反応させることにより、点線が結合であり、そし てＲ¹が水素である式（Ｉ−ｂ）の化合物である式（Ｉ−ｂ−１）の化合物を調 製することができる。このようにして得られた式（ＸＸII）の中間体を、水の存 在下で例えばＴｉＣｌ₃のような酸と攪拌することにより、イソオキサゾール部 分を開環する。次に、例えばＲ¹⁷ＣＨ₂ＣＯＣｌまたはＲ¹⁷ＣＨ₂ＣＯＯＣ₂Ｈ₅の ような適当な試薬で式（ＸＸIII）の中間体を処置すると、式（Ｉ−ｂ−１）の 化合物を直接、または例えばカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのような塩基での処 理により式（Ｉ−ｂ−１）の化合物に転化することができる中間体のいずれかを 生じる。 酸性条件下で、以下に記述した式（ＸVI）の中間体を処理することにより、式 （ＸＸＩ）の中間体を都合よく調製することができる。 Ｗが例えばハロのような適当な脱離基である式（ＸIII）の中間体を式（ＸIV ）の試薬と反応させることにより、Ｒ⁸が式−Ｎ−Ｒ¹¹Ｒ¹²の基である式（Ｉ） の化合物で、該化合物が式（Ｉ−ｇ）で表されるものを調製することができる。 例えばテトラヒドロフランのような適当な溶媒中でこれらの反応物を攪拌するこ とにより、該反応を実施することができる。 式（Ｉ）の化合物を他の式（Ｉ）の化合物に転化することにより、式（Ｉ）の 化合物を調製してもよい。 当該技術分野で知られている水素化法により、点線が結合を表す化合物を点線 が結合を表さない化合物に転化することができる。逆に、当該 技術分野で知られている酸化反応により、点線が結合を表さない化合物を点線が 結合を表す化合物に転化することができる。 当該技術分野で知られているＯ−アルキル化またはＯ−アシル化反応、例えば 、塩基、例えば水素化ナトリウムの存在下で、例えば双極性非プロトン性溶媒、 例えばＤＭＦのような適当な条件で、式（Ｉ−ｂ）の化合物をＲ^8a−Ｗのような アルキル化剤と反応させることにより、Ｒ⁸がヒドロキシである式（Ｉ）の化合 物で、該化合物が式（Ｉ−ｂ）で表されるものを、Ｒ^8aが水素以外のＲ¹⁰の意味 を有する式（Ｉ−ｃ）の化合物に転化することができる。Ｗは、例えばハロまた はスルホニル基のような適当な脱離基である。 上記の反応方法の代わりとして、酸性媒質中で式Ｒ^8a−ＯＨの試薬と式（Ｉ− ｂ）の中間体を反応させることにより、式（Ｉ−ｃ）の化合物を調製してもよい 。 リッター型反応において硫酸のような酸性媒質中の式（Ｉ−ｂ）の化合物をＣ_1-16 アルキル−ＣＮと反応させることにより、Ｒ¹¹が水素であり、そしてＲ¹²が Ｃ_1-16アルキルカルボニルである式（Ｉ−ｇ）の化合物に式（Ｉ−ｂ）の化合物 を転化してもよい。さらに、化合物（Ｉ−ｂ）を酢酸アンモニウムと反応させ、 続いてＮＨ₃（水）で処理することに より、式（Ｉ−ｂ）の化合物をＲ¹¹及びＲ¹²が水素である式（Ｉ−ｇ）の化合物 に転化してもよい。 ホウ水素化ナトリウムのような適当な還元剤の存在下でトリフルオロ酢酸中で 攪拌するような適当な還元条件に式（Ｉ−ｂ）の化合物を供することにより、ま たは代わりにホルムアミドの存在下で酢酸中で式（Ｉ−ｂ）の化合物を攪拌する ことにより、式（Ｉ−ｂ）の化合物をＲ⁸が水素である式（Ｉ−ｄ）の化合物に 転化してもよい。さらに、例えはカリウムブトキシドのような塩基の存在下で、 例えばジグリムのような適当な溶媒中で、式（Ｉ−ｄ）の化合物を式（Ｖ）の試 薬と反応させることにより、Ｒ⁸が水素である式（Ｉ−ｄ）の化合物をＲ^8bがＣ_{1 -6} アルキルである式（Ｉ−ｅ）の化合物に転化することができる。 例えばピリジンのような適当な溶媒中で、式（Ｉ−ａ）の対応する化合物を五 硫化リンまたはＬａｗｅｓｓｏｎ試薬のような試薬と反応させることにより、Ｘ が硫黄である式（Ｉ）の化合物として定義される式（Ｉ−ｆ）の化合物を調製す ることができる。 例えば、無水酢酸のようなカルボン酸の無水物と式（VI）のニトロンを反応さ せることにより、Ｒ¹が水素であり、そしてＸが酸素である式（Ｉ）の化合物で 、該化合物が式（Ｉ−ａ−１）の化合物として定義されるものを調製することが でき、このようにしてキノリン部分の２位に対応するエステルを形成する。例え ば炭酸カリウムのような塩基を用いて、該キノリンエステルを対応するキノリノ ンにインサイチューで加水分解することができる。 また、例えば炭酸カリウム水のような塩基の存在下で、例えばｐ−トルエンス ルホニルクロリドのようなスルホニルを含んでいる求電子試薬と式（VI）のニト ロンを反応させることにより、式（Ｉ−ａ−１）の化合物を調製することができ る。この反応は、最初に２−ヒドロキシキノリン誘導体の形成を含み、これを次 に所望するキノリノン誘導体に互変 異性化する。相間移動触媒反応の当該技術分野で知られている条件の適用は、反 応の速度を増大する可能性がある。 式（VI）の化合物の分子内光化学的転位により、式（Ｉ−ａ−１）の化合物を 調製することもできる。反応不活性溶媒中に反応物を溶解し、３６６ｎｍの波長 で照射することにより、該転位を実施することができる。不適切な副反応または 量子収率の減少を最小限にするためには、脱気した溶液を用い、そして例えば酸 素を含まないアルゴンまたは窒素ガスのような不活性大気下で反応を実施するこ とが都合よい。 当該技術分野で知られている反応または官能基転化により式（Ｉ）の化合物を 互いに転化することもできる。多数のそのような転化がすでに上に記述されてい る。他の例は、カルボン酸エステルの対応するカルボン酸またはアルコールへの 加水分解；アミドの対応するカルボン酸またはアミンへの加水分解；ニトリルの 対応するアミドへの加水分解であり；当該技術分野で知られているジアゾ化反応 及びこれに続くジアゾ基の水素での置換により、イミダゾールまたはフェニルの アミノ基を水素で置換することができ；アルコールをエステル及びエーテルに転 化することができ；第一級アミンを第二級または第三級アミンに転化することが でき；二重結合を対応する単結合に水素化することができる。 適当な溶媒中で、例えば強酸、例えばポリリン酸のような適当な条件下で、式 （VIII）のキノリノン誘導体を式（IX）の中間体またはその機能的誘導体と反応 させることにより、式（III）の中間体を調製することができる。強酸、例えば ポリリン酸の存在下で攪拌することによる式（VII）の中間体の環化により、式 （VIII）の中間体を形成することができる。場合によっては、該環化反応に酸化 工程を続けてもよく、環化後に形成された中間体を、酸化剤、例えば臭素または ヨウ素の存在下で、例えばハロゲン化芳香族溶媒、例えばブロモベンゼンのよう な適当な溶媒中で攪拌することにより、この工程を実施することができる。この 段階で、当該技術分野で知られている官能基転化反応により、Ｒ¹置換基を適当 に変えてもよい。 点線が結合であり、Ｒ¹及びＲ¹⁷が水素であり、そしてＸが酸素である式（III ）の中間体である式（III−ａ−１）の中間体を、対応するケトンを保護するこ とにより都合よく調製される式（ＸVII）の中間体から開始して調製することが できる。アルコール、例えばメタノールのような適当な溶媒中で、水酸化ナトリ ウムのような塩基の存在下で、該式（ＸVII）の中間体を式（ＸVIII）の中間体 と攪拌する。このようにして得られた式（ＸVI）の中間体は、水の存在下で、例 えばＴｉＣｌ₃のような酸 と式（ＸVI）の中間体を攪拌することにより、ケタールが加水分解され、そして イソオキサゾール部分が開環される。次に、無水酢酸を用いて式（ＸＶ）の中間 体を調製し、これは、例えばカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのような塩基の存在 下で環化される。 当該技術分野で知られているＮ−アルキル化法を用いて、式（III−ａ−１） の中間体を、点線が結合を表し、Ｘが酸素であり、Ｒ¹⁷が水素であり、そしてＲ¹ が水素以外である式（III）の中間体として定義される式（III−ａ）の中間体 に容易に転化することができる。 Ｘが酸素であり、そしてＲ¹が水素である式（III−ａ−１）の中間体を調製す る別の方法は、式（ＸVI）の中間体から開始し、接触水素化条件を用いて、例え ば、テトラヒドロフランのような反応不活性溶媒中で水素ガス及び炭素上パラジ ウムを用いることにより、これを式（ＸIX）の中間体に都合よく転化する。式（ ＸIX）の中間体をアセチル化反応に供することにより、例えば、反応不活性溶媒 、例えばトルエン中でカルボン酸の無水物、例えば無水酢酸で処理し、続いて、 反応不活性溶媒、例えば１，２−ジメトキシエタン中で例えばカリウムｔｅｒｔ −ブトキシドのような塩基で処理することにより、式（ＸIX）の中間体を式（Ｘ Ｘ）の中間体に転化する。酸性条件で式（ＸＸ）の中間体を処理することにより 、式（III−ａ−１）の中間体を得ることができる。 Ｗが例えばハロのような適当な脱離基である式（Ｘ）の中間体を式（ＸＩ）の 中間体ケトンと反応させることにより、式（II）の中間体を調製することができ る。式（Ｘ）の中間体をブチルリチウムのような強塩基と攪拌し、続いて式（Ｘ Ｉ）の中間体ケトンを添加することにより、式（Ｘ）の中間体を有機金属化合物 に転化することにより、この反応を実施する。この反応は、まず第一にヒドロキ シ誘導体（すなわち、Ｒ⁸がヒドロキシである）を生じるけれども、当該技術分 野で知られている（官 能基）転位を実施することにより、該ヒドロキシ誘導体をＲ⁸が別の定義を有す る他の中間体に転化することができる。 例えば、ジクロロメタンのような適当な溶媒中で、式（ＸII）のキノリン誘導 体を例えばｍ−クロロ−ペルオキシ安息香酸またはＨ₂Ｏ₂のような適当な酸化剤 でＮ−酸化することにより、式（VI）の中間体ニトロンを調製することができる 。 式（ＸII）のキノリンの前駆体に該Ｎ−酸化を実施してもよい。 式（ＸII）の中間体は、式（VI）の中間体を経て式（Ｉ）の中間体にインビボ で代謝されると考えられる。従って、式（ＸII）及び（VI）の中間体は、式（Ｉ ）の化合物のプロドラッグとして作用する可能性がある。 式（Ｉ）の化合物及び中間体のいくつかは、これらの構造中に少なく とも１個のステレオジェン中心を有する。このステレオジェン中心は、Ｒまたは Ｓ配置で存在する可能性がある。 前記の方法で調製された式（Ｉ）の化合物は、通例、鏡像異性体のラセミ混合 物であり、当該技術分野で知られている分離方法によりこれらを互いに分離する ことができる。適当なキラル酸との反応により、式（Ｉ）のラセミ化合物を対応 するジアステレオマー塩形態に転化することができる。続いて、該ジアステレオ マー塩形態を、例えば、選択または分別結晶化により分離し、そしてアルカリに よりそれから鏡像異性体を遊離させる。式（Ｉ）の化合物の鏡像異性体を分離す る代わりの方法は、キラル固定相を用いた液体クロマトグラフィーを含む。反応 が立体特異的に起こる場合、該純粋な立体化学的異性体を適当な開始物質の対応 する純粋な立体化学的異性体から誘導してもよい。好ましくは、特定の立体異性 体が所望される場合、該化合物を立体特異的な調製方法により合成する。これら の方法は、鏡像異性体として純粋な開始物質を都合よく用いる。 本発明は、本発明の化合物の有効量を投与することにより、トランスフォーム された細胞を初めとする細胞の異常な増殖を阻害する方法を提供する。細胞の異 常な増殖は、正常な調節機構に依存しない（例えば、接触阻害の喪失）細胞増殖 を指す。これは、（１）活性化ｒａｓ癌遺伝子を発現している腫瘍細胞（腫瘍） 、（２）ｒａｓタンパク質が別の遺伝子の腫瘍形成性突然変異の結果として活性 化されている腫瘍細胞、（３）異常なｒａｓ活性化が生じる他の増殖性疾患の良 性及び悪性細胞、の異常な増殖を含む。さらに、ｒａｓ癌遺伝子が、腫瘍細胞の 増殖に対して直接作用するだけでなく、間接的にも、すなわち、腫瘍が誘導する 血 管形成を促進することにより、インビボで腫瘍の増殖に寄与することが文献で示 唆されている（Ｒａｋ．Ｊ等、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、５５、４５７ ５−４５８０、１９９５）。従って、突然変異体ｒａｓ癌遺伝子を薬理学的に標 的とすることは、腫瘍が誘導する血管形成を阻害することにより、ある程度、イ ンビボで充実性腫瘍の増殖を抑制できるはずであると考えられる。 また、本発明は、そのような治療を必要とする患者、例えば哺乳類（及びより 具体的にはヒト）に本発明の化合物の有効量を投与することにより、腫瘍の増殖 を阻害する方法も提供する。特に、本発明は、本発明の化合物の有効量を投与に より、活性化ｒａｓ癌遺伝子を発現している腫瘍の増殖を阻害する方法を提供す る。阻害される可能性のある腫瘍の例は、肺癌（例えば、腺癌）、膵臓癌（例え ば、外分泌膵臓癌のような膵臓癌）、大腸癌（例えば、大腸腺癌及び大腸腺腫の ような直腸癌）、リンパ系の造血腫瘍（例えば、急性リンパ性白血病、Ｂ細胞性 リンパ腫、バーキットリンパ腫）、骨髄性白血病（例えば、急性骨髄性白血病（ ＡＭＬ））、甲状腺濾胞癌、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、間葉起源の腫瘍（例 えば、繊維肉腫及び横紋筋肉腫）、黒色腫、奇形癌、神経芽細胞腫、神経膠腫、 皮膚の良性腫瘍（例えば、ケラトアカントーマ）、乳癌、腎臓癌、卵巣癌、膀胱 癌及び上皮性癌であるがこれらに限定されない。 また、本発明は、遺伝子の腫瘍形成性突然変異の結果としてｒａｓタンパク質 が異常に活性化される、すなわち、ｒａｓ遺伝子自体は腫瘍形成型への腫瘍形成 性突然変異への突然変異により活性化されない、良性及び悪性の両方の増殖性疾 患を阻止する方法で、該阻止が、そのような治療を必要とする患者に本明細書に 記述された化合物の有効量を投与す ることにより達成される方法も提供することができる。例えば、良性の増殖性疾 患の神経繊維腫瘍、またはチロシンキナーゼ癌遺伝子の突然変異もしくは過剰発 現のためにｒａｓが活性化される腫瘍は、本発明の化合物により阻止される可能 性がある。 従って、本発明は、医薬品としての使用のための式（Ｉ）の化合物及び上記の 疾患の１種以上を治療するための医薬品の製造のためのこれらの式（Ｉ）の化合 物の使用を開示している。 Ｗがハロであるいくつかの式（ＸIII）の中間体は、ファルネシルタンパク質 トランスフェラーゼ阻害活性も示すことができる。 本発明の化合物の有用な薬理学的特性のために、これらを投与目的のための様 々な製薬学的形態に調合することができる。本発明の製薬学的組成物を調製する ために、有効成分として塩基または酸付加塩形態の特定の化合物の有効量を、投 与に適切な調製形態により種々多様な形態をとる可能性がある製薬学的に受容し うる担体とよく混ぜ合わせる。これらの製薬学的組成物は、好ましくは、経口、 直腸、経皮または非経口注入による投与に適した望ましくは単位服用量形態にあ る。例えば、経口服用量形態の組成物を調製するには、懸濁剤、シロップ剤、エ リキシル剤及び溶剤のような経口液状調製物の場合、例えば、水、グリコール、 油、アルコール等のようなあらゆる通常の製薬学的媒質を用いてもよく、または 散剤、丸剤、カプセル剤及び錠剤の場合、澱粉、糖類、カオリン、潤沢剤、結合 剤、崩壊剤等のような固形担体を用いてもよい。錠剤及びカプセル剤は投与が容 易であるので、最も好都合な経口服用量単位形態の典型であり、これらの場合、 固形の製薬学的担体を明らかに用いる。非経口組成物では、担体は、例えば可溶 性を促進するための他の成分を 含む可能性があるけれども、通常、少なくとも大部分に滅菌水を含んでなる。例 えば、担体が食塩溶液、グルコース溶液または食塩及びグルコース溶液の混合物 を含んでなる注入可能な溶剤を調製することができる。注入可能な懸濁剤を調製 してもよく、この場合、適当な液状担体、懸濁剤等を用いても良い。経皮投与に 適した組成物では、担体は、場合によっては、微量の割合であらゆる性質の適当 な添加剤と組み合わせて、場合によっては、浸透増大剤及び／または適当な湿潤 剤を含んでなり、これらの添加剤は皮膚に対するどのような顕著で有害な影響も 生じない。該添加剤は皮膚への投与を容易にすることができ、そして／または適 切な組成物を調製するために役立つ可能性がある。これらの組成物を様々な方法 で、例えば、経皮傷当てとして、スポット−オン（ｓｐｏｔ−ｏｎ）として、ま たは軟膏剤として投与することができる。投与を容易にし、そして服用量を均一 にするために、前記の製薬学的組成物を服用量単位形態に調合することが特に有 益である。本明細書及び本明細書の請求に用いる服用量単位形態は、単位服用量 として適した物理的に分離した単位をいい、各単位は、必要な製薬学的担体と会 合して、所望する治療効果を生じるように計算された有効成分の前もって決定さ れた量を含んでいる。そのような服用量単位形態の例は、（刻み目をつけた（ｓ ｃｏｒｅｄ）、もしくは被覆した錠剤を初めとする）錠剤、カプセル剤、丸剤、 散剤の包み、ウエファー、注入可能な溶剤もしくは懸濁剤、小さじ一杯量、大さ じ一杯量等、並びに分離されたこれらの倍量である。 当業者は、以下に示された試験結果から有効量を容易に決定することができる はずである。通例、有効量は、０．０００１ｍｇ／ｋｇから１００ｍｇ／ｋｇ体 重まで、特に０．００１ｍｇ／ｋｇから１０ｍｇ／ｋ ｇ体重までであると考えられる。必要な服用量を一日を通して適当な間隔で２、 ３または４回以上の副服用量（ｓｕｂ−ｄｏｓｅｓ）として適切に投与してもよ い。該副服用量を、例えば、単位服用量形態当たり０．０１ないし５００ｍｇ、 特に０．１ｍｇないし２００ｍｇの有効成分を含む単位服用量形態として調合し てもよい。実験部分 以下、「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを表し、「ＤＩＰＥ」はジイソプロピ ルエーテルを表し、［ＤＣＭ」はジクロロメタンを表し、「ＤＭＦ」はＮ，Ｎ− ジメチルホルムアミドを表し、そして「ＡＣＮ」はアセトニトリルを表す。いく つかの式（Ｉ）の化合物の絶対立体化学配置を実験で決定しなかった。これらの 場合、実際の立体化学配置をさらに言及せずに、最初に単離された立体化学的異 性体を「Ａ」、そして二番目のものを「Ｂ」と命名する。Ａ．中間体の調製 実施例Ａ．１ １ａ） Ｎ−フェニル−３−（３−クロロフェニル）−２−プロペンアミド（５ ８．６ｇ）及びポリリン酸（５８０ｇ）を１００℃で一晩攪拌した。この生成物 をさらに精製せずに使用し、ｑｕａｎｔ．(±)−４−（３−クロロフェニル）− ３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノン（中間体１−ａ）が得られた。 １ｂ） 中間体（１−ａ）（５８．６ｇ）、４−クロロ安息香酸（７１．２ｇ） 及びポリリン酸（５８０ｇ）を１４０℃で４８時間攪拌した。この混合物を氷水 に注ぎ入れ、濾過して分離した。沈澱物を水、次に希ＮＨ₄ＯＨ溶液で洗浄し、 ＤＣＭに溶解した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ₄） し、濾過して分離し、濃縮した。残留物をシリカゲルでカラムクロマトグラフィ ーにより精製した（溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ／ＮＨ₄ＯＨ９９／１／０． １）。純粋な画分を集め、濃縮し、ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ／ＤＩＰＥから再結 晶化し、２．２ｇの(±)−６−（４−クロロベンゾイル）−４−（３−クロロフ ェニル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノン（中間体１−ｂ、ｍｐ． １９４．８℃）が得られた。 １ｃ） ブロモベンゼン（２５０ｍｌ）中の中間体（１−ｂ）（２６ｇ）の溶液 にブロモベンゼン（８０ｍｌ）中の臭素（３．４ｍｌ）を室温で滴下しながら添 加し、この混合物を１６０℃で一晩攪拌した。これを室温まで冷却し、ＮＨ₄Ｏ Ｈで塩基性化した。これを濃縮し、残留物をＡＣＮに溶解し、濾過して分離した 。沈澱物を水で洗浄し、空気乾燥し、２４ｇ（９２．７％）の生成物が得られた 。サンプルをＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ／ＤＩＰＥから再結晶化し、２．８ｇの６ −（４−クロロベンゾイル）−４−（３−クロロフェニル）−２（１Ｈ）−キノ リノン；ｍｐ．２３４．８℃（中間体１−ｃ）が得られた。 １ｄ） テトラヒドロフラン（２００ｍｌ）及び水酸化ナトリウム（１０Ｎ）（ ２００ｍｌ）中の中間体（１−ｃ）（２０ｇ）及びベンジルトリエチルアンモニ ウムクロリド（５．７ｇ）の混合物にヨードメタン（６．２ｍｌ）を添加し、こ の混合物を室温で一晩攪拌した。酢酸エチルを添加し、この混合物をデカントし た。有機層を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、濾過して分離し、濃縮乾固し た。残留物をシリカゲルでカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤： ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ／ＮＨ₄ＯＨ９９．７５／０．２５／０．１）。純粋な画 分を集め、 濃縮し、１２．３ｇ（７５％）の６−（４−クロロベンゾイル）−４−（３−ク ロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン；ｍｐ．１５４．７℃（ 中間体１−ｄ）が得られた。 同様の方法であるが、中間体（１−ｂ）から開始して、(±)−６−（４−クロ ロベンゾイル）−４−（３−クロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−１−メチル −２（１Ｈ）−キノリノン（中間体１−ｅ）を調製した。実施例Ａ．２ ＴＨＦ（６０ｍｌ）中の６−ブロモ−４−（３−クロロフェニル）−２−メト キシキノリン（６．７ｇ）の溶液にＮ₂下で−２０℃でヘキサン（１．６Ｍ）（ １２．７５ｍｌ）中のブチルリチウムを滴下しながら添加し、この混合物を−２ ０℃で３０分間攪拌した。テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）中の（１−ブチル− １Ｈ−イミダゾール−５−イル）（４−クロロフェニル）メタノン（３．３５ｇ ）の溶液をＮ₂下で−２０℃で添加し、これを室温で１晩攪拌した。水を添加し 、これを酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、濾過して分離 し、濃縮した。残留物をシリカゲルでカラムクロマトグラフィーにより精製した （溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ／ＮＨ₄ＯＨ ９７／３／０．１）。純粋な画 分を集め、濃縮し、２．５ｇ（全部で４８％）の(±)−α−（１−ブチル−１Ｈ −イミダゾール−５−イル）−４−（３−クロロフェニル）−α−（４−クロロ フェニル）−２−メトキシ−６−キノリン−メタノール（中間体２）が得られた 。実施例Ａ．３ ３ａ） テトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）中のＮ，Ｎ−ジメチル−１ Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミド（８．４ｇ）の溶液にブチルリチウム（ ３０．１ｍｌ）を−７８℃でゆっくりと添加し、この混合物を−７８℃で１５分 間攪拌した。クロロトリエチルシラン（８．１ｍｌ）を添加し、この混合物を温 度が２０℃に達するまで攪拌した。これを−７８℃まで冷却し、ブチルリチウム （３０．１ｍｌ）を添加し、これを−７８℃で１時間攪拌し、−１５℃に達する ようにした。これを再び−７８℃まで冷却し、テトラヒドロフラン（３０ｍｌ） 中の６−（４−クロロベンゾイル）−１−メチル−４−フェニル−２（１Ｈ）− キノリノン（１５ｇ）の溶液を添加し、これを温度が２０℃に達するまで攪拌し た。これを加水分解し、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ₄）し 、濾過して分離し、濃縮乾固した。生成物をさらに精製せずに使用し、２６ｇ（ １００％）の(±)−４−［（４−クロロフェニル）（１，２−ジヒドロ−１−メ チル−２−オキソ−４−フェニル−６−キノリニル）ヒドロキシメチル］−Ｎ， Ｎ−ジメチル−２−（トリエチルシリル）−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホン アミド（中間体３−ａ）が得られた。 硫酸（２．５ｍｌ）及び水（２５０ｍｌ）中の中間体（３−ａ）（２６ｇ）の 混合物を攪拌し、１１０℃２時間加熱した。この混合物を氷に注ぎ入れ、ＮＨ₄ ＯＨで塩基性化し、ＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、濾過し て分離し、濃縮乾固した。残留物をシリカゲルでカラムクロマトグラフィーによ り精製した（溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ／ＮＨ₄ＯＨ ９９／１／０．２） 。純粋な画分を集め、濃縮し、２．４ｇ（１１％）の(±)−４−［（４−クロロ フェニル）（１，２−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−４−フェニル−６− キノリニ ル）ヒドロキシメチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホ ンアミド（中間体３−ｂ）が得られた。実施例Ａ．４ 化合物（３）（３ｇ）を塩化チオニル（２５ｍｌ）に室温で添加した。この混 合物を攪伴し、４０℃で一晩還流した。溶媒を濃縮乾固した。生成物をさらに精 製せずに使用し、３．４９ｇの(±)−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル −６−［１−（４−メチルフェニル）−１−（４−メチル−４Ｈ−ピロール−３ −イル）エチル］−２（１Ｈ）−キノリノン塩酸塩（中間体４）が得られた。実施例Ａ．５ ａ） トルエン（１９００ｍｌ）を水分離機を用いて丸底フラスコ（５ｌ）中で 攪拌した。（４−クロロフェニル）（４−ニトロフェニル）メタノン（２５０ｇ ）を少しずつ添加した。ｐ−トルエンスルホン酸（５４．５ｇ）を少しずつ添加 した。この混合物にエチレングリコール（２３７．５ｇ）を注ぎ入れた。これを 攪拌し、４８時間還流した。溶媒を留去した。残留物を酢酸エチル（５ｌ）に溶 解し、Ｋ₂ＣＯ₃１０％溶液で２回洗浄した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ₄ ）し、濾過し、溶媒を留去した。残留物をＤＩＰＥ中で攪拌し、濾過して分離し 、乾燥（真空、４０℃、２４時間）し、２６５ｇ（９１％）の２−（４−クロロ フェニル）−２−（４−ニトロフェニル）−１，３−ジオキソラン（中間体５− ａ）が得られた。 ｂ） メタノール（１００ｍｌ）中の中間体（５−ａ）（２５ｇ）の溶液に水酸 化ナトリウム（１６．４ｇ）及び（３−メトキシフェニル）アセトニトリル（２ ０．６ｍｌ）を室温で添加し、この混合物を室温で一 晩攪拌した。水を添加し、沈澱物を濾過して分離し、冷メタノールで洗浄し、乾 燥した。生成物をさらに精製せずに使用し、３０ｇ（９０％）の５−［２−（４ −クロロフェニル）−１，３−ジオキソラン−２−イル］−３−（３−メトキシ フェニル）−２，１−ベンゾイソオキサゾール（中間体５−ｂ）が得られた。 ｃ） 炭素上パラジウム（３ｇ）を触媒として、Ｐａｒｒ装置中で２．６ １０₅ Ｐａ圧力下で、ＴＨＦ（２５０ｍｌ）中の中間体（５−ｂ）（３０ｇ）を室温 で１２時間水素化した。Ｈ₂（１等量）の取り込み後、触媒をセライト（ｃｅｌ ｉｔｅ）を通して濾過し、濾過液を濃縮乾固した。生成物をさらに精製せずに使 用し、３１．２ｇ（１００％）の（３−メトキシフェニル）［２−アミノ−５− ［２−（４−クロロフェニル）−１，３−ジオキソラン−２−イル］フェニル］ メタノン（中間体５−ｃ）が得られた。 ｄ） トルエン（３００ｍｌ）中の中間体（５−ｃ）（３１．２ｇ）の溶液に無 水酢酸（１３．９ｍｌ）を添加し、この混合物を攪拌し、２時間還流した。これ を濃縮乾固し、生成物をさらに精製せずに使用し、３６．４ｇ（１００％）のＮ −［２−（３−メトキシベンゾイル）−４−［２−（４−クロロフェニル）−１ ，３−ジオキソラン−２−イル］フェニル］アセトアミド（中間体５−ｄ）が得 られた。 ｅ） １，２−ジメトキシエタン（３５０ｍｌ）中の中間体（５−ｄ）（３６． ４ｇ）の溶液にカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３３ｇ）を室温で少しずつ添加 し、この混合物を室温で一晩攪拌した。これを加水分解し、ＤＣＭで抽出した。 有機層を乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、濾過して分離し、濃縮乾固した。生成物をさら に精製せずに使用し、４３ｇの６− ［２−（４−クロロフェニル）−１，３−ジオキソラン−２−イル］−４−（３ −メトキシフェニル）−２（１Ｈ）−キノリノン（中間体５−ｅ）が得られた。 ｆ） ＨＣｌ（３Ｎ、４００ｍｌ）及びメタノール（１５０ｍｌ）中の中間体（ ５−ｅ）（４３ｇ）の混合物を攪拌し、一晩還流した。これを冷却し、濾過して 分離した。沈澱物を水及びジエチルエーテルで洗浄し、乾燥した。生成物をさら に精製せずに使用し、２７ｇ（９４％）の６−（４−クロロベンゾイル）−４− （３−メトキシフェニル）−２（１Ｈ）−キノリノン（中間体５−ｆ）が得られ た。 ｇ） ＴＨＦ（８０ｍｌ）及び水酸化ナトリウム（４０％、８０ｍｌ）中の中間 体（５−ｆ）（７．６ｇ）及びベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（ＢＴ ＥＡＣ）（２．２３ｇ）の溶液にヨウ化メチル（１．５８ｍｌ）を添加した。こ の混合物を室温で２時間攪拌した。水を添加し、これを酢酸エチルで抽出した。 有機層を乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、濾過し、溶媒を留去した。残留物をシリカゲル でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＤＣＭ１００ ％）。所望する画分を集め、溶媒を留去し、７．１ｇ（９０％）の６−（４−ク ロロベンゾイル）−４−（３−メトキシフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）− キノリノン（中間体５−ｇ）が得られた。実施例Ａ．６ ａ） 中間体（５−ｂ）と同様にして、３−（３−クロロフェニル）−５−［２ −（４−クロロフェニル）−１，３−ジオキソラン−２−イル］−２，１−ベン ゾイソオキサゾール（中間体６−ａ）を調製した。 ｂ） ＨＣｌ ３Ｎ（２２０ｍｌ）及びメタノール（１６５ｍｌ）中の 中間体（６−ａ）（３０ｇ）の混合物を１００℃で５時間攪拌した。これを氷に 注ぎ入れ、ＮＨ₃（水）で塩基性化した。沈澱物を濾過して分離し、水及びジエ チルエーテルで洗浄し、乾燥し、２４．９ｇ（９３％）の（４−クロロフェニル ）［３−（３−クロロフェニル）−２，１−ベンゾイソオキサゾール−５−イル ］メタノン（中間体６−ｂ）が得られた。この生成物をさらに精製せずに使用し た。 ｃ） ＴＨＦ（３０ｍｌ）中の１−メチルイミダゾール（１．３１ｇ）の溶液に ヘキサン中のブチルリチウム（１０ｍｌ）をＮ₂流動下で−７０℃でゆっくりと 添加した。この混合物を−７０℃で４５分間攪拌した。クロロトリエチルシラン （２．７ｍｌ）を添加した。これを１５℃まで温め、−７０℃まで冷却した。ブ チルリチウム（１０ｍｌ）をゆっくりと添加した。この混合物を−７０℃で１時 間攪拌し、−１５℃まで温め、−７０℃まで冷却した。ＴＨＦ（６０ｍｌ）中の 中間体（６−ｂ）（４．９ｇ）の溶液を添加した。これを−７０℃で３０分間攪 拌し、次に水で加水分解し、酢酸エチルで抽出し、デカントした。有機層を乾燥 （ＭｇＳＯ₄）し、濾過し、溶媒を留去した。残留物（８．２ｇ）をシリカゲル でカラムクロマトグラフィーにより精製し（溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ／ ＮＨ₄ＯＨ ９６／４／０．２）、２−プロパノン／ジエチルエーテルから結晶化 した。沈澱物を濾過して分離し、乾燥し、１．５ｇ（２５％）の(±)−３−（３ −クロロフェニル）−α−（４−クロロフェニル）−α−（１−メチル−１Ｈ− イミダゾール−５−イル）−２，１−ベンゾイソオキサゾール−５−メタノール （中間体６−ｃ）が得られた。 ｄ） ＴＨＦ（３００ｍｌ）中の中間体（６−ｃ）（３８ｇ）の溶液に ＴｉＣｌ₃／Ｈ₂Ｏ中１５％（２００ｍｌ）を室温で添加した。この混合物を室温 で９０分間攪伴した。これを氷上に注ぎ出し、Ｋ₂ＣＯ₃で塩基性化し、セライト （ｃｅｌｉｔｅ）で濾過し、酢酸エチルで洗浄し、デカントした。有機層を乾燥 （ＭｇＳＯ₄）し、濾過し、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルでカラムクロ マトグラフィーにより精製し（溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ／ＮＨ₄ＯＨ ９ ７／３／０．１）、１８．７ｇ（４９％）の(±)−［２−アミノ−５−［（４− クロロフェニル）ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メ チル）フェニル］（３−クロロフェニル）メタノン（中間体６−ｄ）が得られた 。Ｂ．最終化合物の調製 実施例Ｂ．１ テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中の１−メチルイミダゾール（４．６９ｍ ｌ）を−７８℃で攪拌した。ヘキサン中のブチルリチウム（２．５Ｍ）（３６． ７ｍｌ）の溶液を滴下しながら添加し、この混合物を−７８℃で１５分間攪拌し た。クロロトリエチルシラン（９．８７ｍｌ）を添加し、これを室温にした。こ の混合物を−７８℃まで冷却し、ヘキサン中のブチルリチウム（２．５Ｍ）（３ ６．７ｍｌ）の溶液を滴下しながら添加し、これを−７８℃で１時間攪拌し、− １５℃にした。これを−７８℃まで冷却し、ＴＨＦ（４０ｍｌ）中の中間体（１ −ｄ）（２０ｇ）の溶液を添加し、これを室温にした。これを０℃で加水分解し 、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、濾過して分離し、濃 縮乾固し、３６ｇの生成物が得られた。この生成物をシリカゲルでカラムクロマ トグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ／ＮＨ₄ＯＨ ９ ７／３／０．１）。純粋な画分を集め、濃縮し、 ２−プロパノン、ＣＨ₃ＯＨ及び（Ｃ₂Ｈ₅）₂Ｏから結晶化した。沈澱物を濾過し て分離し、（Ｃ₂Ｈ₅）₂Ｏで洗浄し、乾燥し、１２．４ｇ（５２％）の(±)−４ −（３−クロロフェニル）−６−［（４−クロロフェニル）ヒドロキシ（１−メ チル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−１−メチル−２（１Ｈ）−キ ノリノン（化合物３、ｍｐ．２３３．６℃）が得られた。 同様の方法であるが、中間体（１−ｄ）の代わりに中間体（５−ｇ）または中 間体（１−ｅ）を用いて、それぞれ(±)−６−［（４−クロロフェニル）ヒドロ キシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−（３−メト キシフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン（化合物３６）及び(±) −４−（３−クロロフェニル）−６−［（４−クロロフェニル）ヒドロキシ（１ −メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−３，４−ジヒドロ−１− メチル−２（１Ｈ）−キノリノン（化合物１２７）を調製した。実施例Ｂ．２ ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の中間体（２）（２．５ｇ）の溶液に塩酸（６０ｍｌ） を添加し、この混合物を攪拌し、１００℃で３時間加熱した。これを冷却し、沈 澱物を濾過して分離し、水、次にジエチルエーテルで洗浄し、乾燥し、２．７ｇ （１００％）の(±)−６−［（１−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）− （４−クロロフェニル）ヒドロキシメチル］−４−（３−クロロフェニル）−２ （１Ｈ）−キノリノン（化合物８）が得られた。実施例Ｂ．３ ＤＭＦ（５０ｍｌ）中の化合物（３）（３ｇ）の混合物に水素化ナト リウム（０．２８ｇ）をＮ₂下で添加し、この混合物を１５分間攪拌した。ヨー ドメタン（１．５ｍｌ）を添加し、これを室温で１時間攪拌した。これを加水分 解し、ジエチルエーテル及びメタノールで抽出した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ₄ ）し、濾過して分離し、濃縮乾固し、４．４ｇの残留物が得られた。この残留物 をシリカゲルでカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂ ／ＣＨ₃ＯＨ／ＮＨ₄ＯＨ ９５．５／４．５／０．２）。純粋な画分を集め、濃 縮した。生成物を２−プロパノン中でエタン二酸塩（１：１）に転化し、濾過し て分離した。残留物を２−プロパノン、ジエチルエーテル及びＤＩＰＥから結晶 化した。沈澱物を濾過して分離し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥し、２−プ ロパノン、メタノール及びＤＩＰＥから再結晶化した。沈澱物を濾過して分離し 、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥し、０．９５ｇ（２５％）の(±)−４−（３ −クロロフェニル）−６−［（４−クロロフェニル）メトキシ（１−メチル−１ Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン エタン二酸塩（１：１）．二水和物（化合物４、ｍｐ．１５４．６℃）が得られ た。実施例Ｂ．４ テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）及び水酸化ナトリウム（４０％）（３０ｍｌ ）中の化合物（８）（２．４４ｇ）及びＮ，Ｎ，Ｎ−トリエチルベンゼンメタン ａｍｉニウムクロリド（０．５４ｇ）の溶液にヨードメタン（０．３８ｍｌ）を 室温で滴下しながら添加し、この混合物を室温で３時間攪拌した。水を添加し、 これを酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、濾過して分離し 、濃縮した。残留物をシリカゲルでカラムクロマトグラフィーにより精製した（ 溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂ ／ＣＨ₃ＯＨ／ＮＨ₄ＯＨ ９６．５／３．５／０．１）。純粋な画分を集め、濃 縮し、２−プロパノン及びＤＩＰＥから結晶化した。沈澱物を濾過して分離し、 ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥し、１．４ｇ（５６％）の(±)−４−（３−ク ロロフェニル）−６−［（１−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（４− クロロフェニル）ヒドロキシメチル］−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン（ 化合物９、ｍｐ．１７４．６℃）が得られた。実施例Ｂ．５ ＴＨＦ（７５ｍｌ）及び水酸化ナトリウム（７５ｍｌ）中の(±)−６−［（４ −クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−１−メチル−４ −フェニル−２（１Ｈ）−キノリノン（７．５ｇ）及びベンジルトリエチルアン モニウムクロリド（２ｇ）の混合物にヨードメタン（１．４ｍｌ）を添加し、こ の混合物を室温で１時間攪拌した。水を添加し、これを酢酸エチルで抽出した。 有機層を乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、濾過して分離し、濃縮乾固した。残留物をシリ カゲルでカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ ＯＨ／ＮＨ₄ＯＨ ９８．５／１．５／０．１）。純粋な画分を集め、濃縮した 。画分１（３．５ｇ）をジエチルエーテルから再結晶化し、３．３ｇ（４２％） の(±)−６−［（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４ −イル）メチル］−１−メチル−４−フェニル−２（１Ｈ）−キノリノン；ｍｐ ．１４９．９℃（化合物４４）が得られた。画分２を２−プロパノン、メタノー ル及びジエチルエーテルから再結晶化し、１．６ｇ（２０％）の(±)−６−［（ ４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］ −１−メチル−４ −フェニル−２（１Ｈ）−キノリノン（化合物２、ｍｐ．９６．８°Ｃ）が得ら れた。実施例Ｂ．６ トリフルオロ酢酸（１５０ｍｌ）中に溶解した化合物（３）（７．２ｇ）にホ ウ水素化ナトリウム（５．６ｇ）をＮ₂下で０℃で少しずつ添加し、この混合物 を室温で一晩攪拌した。これを氷に注ぎ入れ、ＮａＯＨ ３Ｎ、次に濃ＮａＯＨ で塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、濾過し て分離し、濃縮乾固した。残留物をシリカゲルでカラムクロマトグラフィーによ り精製した（溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ ９５／５）。純粋な画分を集め、 濃縮し、４．３ｇ（６２％）の画分１、０．２ｇ（３％）の画分２及び２ｇ（２ ９％）の画分３が得られた。画分１を２−プロパノン及びジエチルエーテル中で エタン二酸塩（１：１）に転化した。沈澱物を濾過して分離し、ジエチルエーテ ルで洗浄し、乾燥し、４．７ｇ（５５％）の(±)−４−（３−クロロフェニル） −６−［（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル ）メチル］−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノンエタン二酸塩（１：１）一水 和物（中間体５、ｍｐ．１５７．４℃）が得られた。実施例Ｂ．７ １，２−ジメトキシエタン（７０ｍｌ）中の化合物９０（４．２ｇ）の溶液を Ｎ₂下で３０分間攪拌した。ヨードメタン（０．８３ｍｌ）、続いてカリウムｔ ｅｒｔ−ブトキシド（２ｇ）を少しずつ添加し、この混合物を室温で３０分間攪 拌した。水を添加し、これを酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ₄ ）し、濾過して分離し、濃縮した。 残留物をシリカゲルでカラムクロマトグラフィーにより精製し（溶離剤：シクロ ヘキサン／２−プロパノール／ＮＨ₄ＯＨ ８５／５／０．５ないし８０／２０／ １）、エタン二酸塩に転化し、２−プロパノンから結晶化し、濾過して分離し、 １．１６ｇ（２３．６％）の(±)−４−（３−クロロフェニル）−６−［１−（ ４−クロロ−フェニル）−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル） エチル］−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノンエタン二酸塩（１：１）（化合 物１２、ｍｐ．２０３．９℃）が得られた。 同様の方法であるが、ヨードメタンをジクロロメタンまたはジブロモメタンで 置き換えて、それぞれ(±)−６−［２−クロロ−１−（４−クロロフェニル）− １−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エチル］−４−（３−クロ ロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノンエタン二酸塩（１：１）（ 化合物６９）及び(±)−６−［２−ブロモ−１−（４−クロロフェニル）−１− （１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エチル」−４−（３−クロロフ ェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン（化合物７０）を調製した。実施例Ｂ．８ ａ） 化合物（３）（３ｇ）をＣｈｉｒａｃｅｌ ＯＤ（２０μｍ、溶離剤：ヘ キサン／エタノール５０／５０）で高速液体クロマトグラフィーにより（その鏡 像異性体に）分離し、精製した。純粋な（Ａ）−画分を集め、溶媒を留去し、１ ．６ｇ（（Ａ）；ＬＣＩ：＞９９％）が得られた。純粋な（Ｂ）−画分を集め、 溶媒を留去し、１．５ｇ（（Ｂ）；ＬＣＩ：＞９９％）が得られた。（Ａ）−残 留物を２−プロパノールに溶解し、エタン二酸塩（１：１）に転化した。沈澱物 を濾過して分離し、 乾燥し、０．６ｇ（１７％）の（Ａ）−４−（３−クロロフェニル）−６−［（ ４−クロロフェニル）−ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イ ル）メチル］−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノンエタン二酸塩（１：１）； ［α］²⁰ _D＝＋１７．９６°（ｃ＝メタノール中１％）（化合物２３）が得られ た。（Ｂ）−残留物を２−プロパノールに溶解し、エタン二酸塩（１：１）に転 化した。沈澱物を濾過して分離し、乾燥し、０．６ｇ（１７％）の（Ｂ）−４− （３−クロロフェニル）−６−［（４−クロロフェニル）ヒドロキシ（１−メチ ル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−１−メチル−２（１Ｈ）−キノ リノンエタン二酸塩（１：１）；［α］²⁰ _D＝−１８．８７°（ｃ＝メタノール 中１％）（化合物２４）が得られた。 ｂ） 化合物１４（４ｇ）をＣｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ（２５ｃｍ；溶離剤：１ ００％エタノール；流速：０．５ｍｌ／分；波長：２２０ｎｍ）でキラルカラム クロマトグラフィーにより（その鏡像異性体に）分離し、精製した。純粋な（Ａ ）−画分を集め、溶媒を留去した。この残留物をＤＣＭ（１００ｍｌ）に溶解し 、濾過し、濾過液を濃縮した。残留物をＤＩＰＥ（１００ｍｌ）中で攪拌し、濾 過して分離し、乾燥し、１．３ｇの（Ａ）−６−［アミノ（４−クロロフェニル ）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−（３−クロロ フェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン（化合物７４）が得られた。 純粋な（Ｂ）−画分を集め、濃縮した。残留物を２−プロパノールから結晶化 した。沈澱物を濾過して分離し、１．３ｇの（Ｂ）−６−［アミノ（４−クロロ フェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−（３ −クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ） −キノリノン（[α]²⁰ _D＝＋２２．８６°（ｃ＝メタノール中４９．２２ｍｇ／ ５ｍｌ）（化合物７５）が得られた。実施例Ｂ．９ ＴＨＦ（４０ｍｌ）中の化合物（４７）（３．６ｇ）の溶液に空気を３０分間 泡立てた．２−メチル−２−プロパノールカリウム塩（４．４ｇ）を添加した。 この混合物を室温で３時間攪拌し、加水分解し、次にＤＣＭで抽出した。有機層 を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、濾過し、溶媒を留去し、２．９ｇの生成物が 得られた。この生成物をシリカゲルでカラムクロマトグラフィーにより精製した （溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ／ＮＨ₄ＯＨ ９７．５／２．５／０．１）。 純粋な画分を集め、溶媒を留去した。残留物を２−プロパノン／ＤＩＰＥから結 晶化した。沈澱物を濾過して分離し、乾燥し、１．３ｇ（３５％）の(±)−４− （３−クロロフェニル）−６−［（４−クロロフェニル）ヒドロキシ（１−メチ ル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］−１−メチル−２（１Ｈ）−キノ リノン（化合物４８）が得られた。実施例Ｂ．１０ 塩酸（１０ｍｌ）、水（３０ｍｌ）及びメタノール（１５ｍｌ）中の(±)−４ −［（４−クロロフェニル）（１，２−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−４ −フェニル−６−キノリニル）ヒドロキシメチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ− イミダゾール−１−スルホンアミド（２．４ｇ）の混合物を攪拌し、１１０℃で １４時間加熱した。これを冷却し、ＮＨ₃（水）で塩基性化し、ＤＣＭで抽出し た。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、濾過して分離し、濃縮乾固した。残留物を シリカゲルでカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ ＣＨ₃Ｏ Ｈ／ＮＨ₄ＯＨ ９５／５／０．２）。純粋な画分を集め、濃縮した。残留物（１ ．２５ｇ）を２−プロパノン／ＤＩＰＥから結晶化し、１ｇ（４８．３％）の( ±)−６−［（４−クロロフェニル）ヒドロキシ（１Ｈ−イミダゾール−４−イ ル）メチル］−１−メチル−４−フェニル−２（１Ｈ）−キノリノン一水和物（ 化合物４３）が得られた。実施例Ｂ．１１ 化合物（３）（４ｇ）をＤＣＭ（１０ｍｌ）及び酢酸（５．６ｍｌ）に４５℃ で溶解した。塩化亜鉛（５．５ｇ）、次にシアノ酢酸（３．５ｇ）を添加した。 この混合物を１２０℃で３時間、次に１６０℃で１０時間攪拌した。水を添加し 、これをＤＣＭで抽出した。有機層をＫ₂ＣＯ₃１０％で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄ ）し、濾過し、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルでカラムクロマトグラフ ィーにより精製し（溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ／ＮＨ₄ＯＨ ９６／４／０ ．２）、２−プロパノン／ＤＩＰＥから結晶化し、濾過して分離し、乾燥し、１ ．９５ｇ（４５％）の(±)−４−（３−クロロフェニル）−β−（４−クロロフ ェニル）−１，２−ジヒドロ−１−メチル−β−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾ ール−５−イル）−２−オキソ−６−キノリンプロパンニトリル（化合物２５、 ｍｐ．１５１．３℃）が得られた。実施例Ｂ．１２ 攪拌しながら、硫酸（１ｍｌ）をアセトニトリル（３０ｍｌ）に滴下しながら 添加した。化合物３（３ｇ）を添加した。この混合物を８０℃で３時間攪拌し、 次に冷却した。Ｋ₂ＣＯ₃１０％を添加し、これを酢酸エチルで抽出した。有機層 を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、濾過し、溶媒を濃縮乾固した。残留物（３． ５８ｇ）を２−プロパノンに溶解し、 エタン二酸塩（１：１）に転化した。沈澱物を濾過して分離し、乾燥し、２−プ ロパノン／ＣＨ₃ＯＨから結晶化した。沈澱物を濾過して分離し、乾燥し、３． ５ｇ（９２％）の(±)−Ｎ−［（４−クロロフェニル）［４−（３−クロロフェ ニル）−１，２−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−６−キノリニル］（１− メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］アセトアミド エタン二酸塩 （１：１）（化合物５６）が得られた。実施例Ｂ．１３ ＴＨＦ（４０ｍｌ）中の中間体４（７ｇ）の混合物にＮＨ₃（水）（４０ｍｌ ）を室温で添加した。この混合物を８０℃で１時間攪拌し、次に加水分解し、Ｄ ＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、濾過し、溶媒を留去 した。残留物をシリカゲルでカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤 ：トルエン／２−プロパノール／ＮＨ₄ＯＨ８０／２０／１）。純粋な画分を集 め、溶媒を留去し、４．４ｇの(±)−６−［アミノ（４−クロロフェニル）（１ −メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−（３−クロロフェニ ル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン（化合物１４）が得られた。実施例Ｂ．１４ ＤＣＭ（１４０ｍｌ）中の化合物３６（６．２ｇ）の溶液を冷却し、トリブロ モボラン（３２ｍｌ）を滴下しながら添加した、この混合物を室温で２日間攪拌 した。これを氷水に注ぎ出し、ＮＨ₃（水）で塩基性化し、ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃Ｏ Ｈで抽出した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、濾過し、溶媒を濃縮乾 固し、６ｇ（１００％）の(±)−６−［（４−クロロフェニル）−ヒドロキシ（ １−メチル−１Ｈ−イ ミダゾール−５−イル）メチル］−４−（３−ヒドロキシフェニル）−１−メチ ル−２（１Ｈ）−キノリノン（化合物５４）が得られた。実施例Ｂ．１５ ＡＣＮ（５０ｍｌ）及びＤＭＦ（５０ｍｌ）中の化合物５４（２．５ｇ）、２ −クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−エタンアミン（１．９ｇ）及び炭酸カリウム（２ ．２ｇ）の混合物を１００℃で一晩攪拌した。溶媒を濃縮乾固した。残留物をＣ Ｈ₂Ｃｌ₂／水に溶解し、デカントした。有機層を乾燥し、濾過し、溶媒を留去し た。残留物（２．７ｇ）をシリカゲルでカラムクロマトグラフィーにより精製し た（溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ／ＮＨ₄ＯＨ ９７／３／０．１ないし９０ ／１０／０．１）。純粋な画分を集め、溶媒を留去した。残留物を２−プロパノ ン中でエタン二酸塩（１：１）に転化した。沈澱物を濾過して分離し、２−プロ パノン／ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥した。残留物を遊離塩基に転化した。 沈澱物を濾過して分離し、乾燥した。残留物をジエチルエーテルから結晶化した 。沈澱物を濾過して分離し、乾燥し、０．３５ｇ（１２％）の(±)−６−［（４ −クロロフェニル）ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル） メチル］−４−［３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル］−１−メ チル−２（１Ｈ）−キノリノン（化合物６２）が得られた。実施例Ｂ．１６ ピリジン（７２ｍｌ）中の化合物９０（６ｇ）の混合物にＰ₄Ｓ₁₀（１２ｇ） を添加した。この混合物を攪拌し、６時間還流した。氷水を添加した。沈澱物を 濾過して分離し、水で洗浄し、ＤＣＭに溶解した。有機層を分離し、乾燥（Ｍｇ ＳＯ₄）し、濾過し、溶媒を濃縮乾固した。残 留物をシリカゲルでカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ₂ Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ／ＮＨ₄ＯＨ ９７．５／２．５／０．１）。純粋な画分を集め 、溶媒を留去した。残留物を２−プロパノン／ジエチルエーテルから結晶化した 。沈澱物を濾過して分離し、乾燥し、１ｇの(±)−４−（３−クロロフェニル） −６−［（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル ）メチル］−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリンチオン（化合物１２８）が得ら れた。実施例Ｂ．１７ ＤＣＭ（１５０ｍｌ）中の中間体（６−ｄ）（１５ｇ）及びピリジン（１０． ７ｍｌ）の溶液にＤＣＭ（５０ｍｌ）中のエチルマロニルクロリド（６．４ｍｌ ）の混合物を室温で滴下しながら添加した。この混合物を室温で一晩攪拌した。 水を添加し、これをデカントした。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、濾過し、溶 媒を留去した。残留物（２１ｇ）をシリカゲルでカラムクロマトグラフィーによ り精製した（溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／２−プロパノール／ＮＨ₄ＯＨ ９２／８／０ ．４）。所望する画分を集め、溶媒を留去し、１０．９ｇ（６０％）の(±)−エ チル４−（３−クロロフェニル）−６−［（４−クロロフェニル）ヒドロキシ（ １−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−１，２−ジヒドロ−２ −オキソ−３−キノリンカルボキシラート（化合物１４４）が得られた。実施例Ｂ．１８ ａ） ＤＣＭ（７０ｍｌ）中の中間体（６−ｄ）（７ｇ）及びピリジン（５ｍｌ ）の溶液に、ＤＣＭ（２５ｍｌ）中のベンゾイルクロリド（３．１ｍｌ）の混合 物を室温で滴下しながら添加した。この混合物を室温で ４５分間攪拌した。水を添加し、これをデカントした。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ₄ ）し、濾過し、溶媒を留去し、８．８ｇの(±)−Ｎ−［２−（３−クロロベン ゾイル）−４−［（４−クロロフェニル）ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミ ダゾール−５−イル）メチル］フェニル］ベンゼンアセトアミド（化合物７）が 得られた。この生成物をさらに精製せずに使用した。 ｂ） ＤＭＥ（７０ｍｌ）中の中間体７（８．８ｇ）の混合物にカリウムｔｅｒ ｔ−ブトキシド（８．７ｇ）を添加した。この混合物を５０℃で３時間攪拌した 。水（５ｍｌ）を添加し、溶媒を留去し、８．５ｇの(±)−４−（３−クロロフ ェニル）−６−［（４−クロロフェニル）ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミ ダゾール−５−イル）メチル］−３−フェニル−２（１Ｈ）−キノリノン（化合 物１４０）が得られた。実施例Ｂ．１９ ＮＨ₃（水）（１５０ｍｌ）を５℃に冷却した。ＴＨＦ（１５０ｍｌ）中の(± )−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−６−［１−（４−メチルフェニ ル）−１−（４−メチル−４Ｈ−ピロール−３−イル）エチル］−２（１Ｈ）− キノリノン塩酸塩（１６．６８ｇ）の溶液を添加した。この混合物を室温で２時 間攪拌し、デカントし、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ₄）し 、濾過し、溶媒を濃縮乾固した。この反応を２回実施した。これらの残留物を合 わせ、シリカゲルでカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：トルエ ン／２−プロパノール／ＮＨ₄ＯＨ ７０−２９−１）。純粋な画分を集め、溶 媒を留去した。残留物をＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ／ＣＨ₃ＣＮから結晶化した。沈 澱物を濾過して分離し、母層を濃縮乾固し、カラムクロマトグラフィ ーにより精製した（溶離剤：ＣＨ₃ＯＨ／ＮＨ₄ＯＡｃ（Ｈ₂Ｏ中０．５％）７０ ／３０）。２つの純粋な画分を集め、これらの溶媒を濃縮乾固した。画分２をＣ Ｈ₂Ｃｌ₂／ジエチルエーテルから再結晶化した。沈澱物を濾過して分離し、乾燥 し、０．８ｇの(±)−６−［アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ −イミダゾール−５−イル）メチル］−３−クロロ−４−（３−クロロフェニル ）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン（化合物１４３）が得られた。実施例Ｂ．２０ メトキシアセトニトリル（１０ｍｌ）中の化合物３（３．５ｇ）の溶液に硫酸 （１ｍｌ）を室温で添加し、この混合物を攪拌し、８０℃で３時間加熱した。こ れを冷却し、氷に注ぎ入れ、ＮＨ₃（水）で塩基性化し、濾過して分離した。沈 澱物をＤＣＭに溶解した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、濾過し、溶 媒を留去した。残留物をシリカゲルでカラムクロマトグラフィーにより精製した （溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ／ＮＨ₄ＯＨ ９６／４／０．３）。純粋な画 分を集め、溶媒を留去した。残留物を塩酸塩（１：１）に転化し、ＡＣＮから結 晶化した。沈澱物を濾過して分離し、乾燥し、２．５ｇ（５８％）の(±)−Ｎ− ［（４−クロロフェニル）［４−（３−クロロフェニル）−１，２−ジヒドロ− １−メチル−２−オキソ−６−キノリニル］（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール −５−イル）メチル］−２−メトキシアセトアミド一塩酸塩（化合物８９）が得 られた。実施例Ｂ．２１ 水中のメタンアミンの溶液（４０ｍｌ）にＴＨＦ（１０ｍｌ）中の中間体（４ ）（３．３ｇ）の溶液を室温で滴下しながら添加した。この混 合物を８０℃で４５分間攪拌し、水に溶解し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離 し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、濾過し、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルでカ ラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ／Ｎ Ｈ₄ＯＨ ９７／３／０．３及び９５／５／０．３）。純粋な画分を集め、溶媒を 留去した。残留物をジエチルエーテルから結晶化した。沈澱物を濾過して分離し 、乾燥し、０．８９ｇ（２８％）の(±)−４−（３−クロロフェニル）−６−［ （４−クロロフェニル）（メチルアミノ）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール− ５−イル）メチル］−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン一水和物（化合物６ １）が得られた。 表１ないし８には、上記の実施例のいずれかにより調製した化合物を列挙し、 表９には、上記の実験部分で調製した化合物の炭素、水素及び窒素の元素分析の 実測値（「実測値」の列）及び理論値（「理論値」の列）の両方を列挙する。 Ｃ．薬理学的実施例 実施例Ｃ．１：ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの阻害のインビトロ アッセイ ヒトファルネシルタンパク質トランスフェラーゼを本質的に記述されたように 調製した（Ｙ．Ｒｅｉｓｓ等、Ｍｅｔｈｏｄｓ：Ａ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ ｔｏ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ第１巻、２４１−２４５、１９ ９０）。ヌードマウスで充実性腫瘍として増殖した、または単層細胞培養物とし て増殖した、キリステン（Ｋｉｒｓｔｅｎ）ウイルスでトランスフォームしたヒ ト骨肉腫（ＫＨＯＳ）細胞（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃ ｏｌｌｅｃｔｉｏｎ、Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ、ＭＤ、ＵＳＡ）をヒト酵素源として 用いた。簡潔に言えば、細胞または腫瘍を、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ、１ｍＭ ＥＤ ＴＡ、１ｍＭ ＥＧＴＡ及び０．２ｍＭフッ化フェニルメチルスルホニル（ｐＨ ７．５）を含んでいるバッファー中で均質化した。このホモジェネートを２８ ，０００ｘｇで６０分間遠心分離し、上清を集めた。３０−５０％硫酸アンモニ ウム画分を調製し、得られた沈澱物を、２０ｍＭ Ｔｒｉｓ、１ｍＭジチオトレ イトール及び２０μＭ ＺｎＣｌ₂を含んでいる少量（１０ないし２０ｍｌ）の透 析バッファーに再懸濁した。この硫酸アンモニウム画分を２回交換の同じバッフ ァー対して一晩透析した。透析したものを、０．０５Ｍ ＮａＣｌを補足した１ ００ｍｌの透析バッファーで前もって平衡化した１０ ｘ １ｃｍのＱ Ｆａｓｔ Ｆｌｏｗ Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ（Ｐｈａｒｍａｃｉａ ＬＫＢ Ｂｉｏｔｅｃｈ ｎｏｌｏｇｙ Ｉｎｃ．、Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ、ＮＪ、ＵＳＡ）に添加した。 このカラムを、さらに５０ｍｌの透析バッファー ＋０．０５Ｍ ＮａＣｌ、続いて透析バッファー中に調製した０．０５Ｍから０ ．２５ＭまでのＮａＣｌの濃度勾配で洗浄した。酵素活性を、透析バッファー中 に調製した０．２５ないし１．０Ｍ ＮａＣｌの直線濃度勾配で溶出した。４な いし５ｍｌ容量のカラム溶出液を含んでいる画分を集め、ファルネシルタンパク 質トランスフェラーゼ活性に関して分析した。酵素活性を有する画分をプールし 、１００μＭ ＺｎＣｌ₂を補足した。酵素サンプルを−７０℃で凍結保存した。 ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの活性をＦａｒｎｅｓｙｌ Ｔｒ ａｎｓｆｅｒａｓｅ［³Ｈ］Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ Ｐｒｏｘｉｍｉｔｙ Ａｓｓａｙ（Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ｐｌｃ．、Ｅ ｎｇｌａｎｄ）を用いて製造業者により指定された条件下で測定した。酵素のイ ンヒビターをアッセイするために、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、３０ｍＭ ＭｇＣｌ₂ 、２０ｍＭ ＫＣｌ、５ｍＭジチオトレイトール、０．０１％ ＴｒｉｔｏｎＸ −１００からなる反応バッファー中で、０．２０μＣｉの［³Ｈ］−ファルネシ ルピロリン酸塩基質及びビオチン化ラミンＢペプチド基質（ビオチン−ＹＲＡＳ ＮＲＳＣＡＩＭ）を試験化合物と混合した。１００μｌの最終容量で１及び１０ μｇ／ｍｌの濃度を得るように、試験化合物を１０μｌ容量のジメチルスルホキ シド（ＤＭＳＯ）中に移した。この反応混合物を３７℃に温めた。２０μｌの希 釈したヒトファルネシルタンパク質トランスフェラーゼを添加することにより酵 素反応を開始した。３７℃で６０分の反応インキュベーションの間に４０００な いし１５０００ｃｐｍの間の反応生成物を生じるために十分な酵素調製物を添加 した。ＳＴＯＰ／シンチレーションｐｒｏｘｉｍｉｔｙビーズ試薬（Ａｍｅｒｓ ｈａｍ）の添 加により反応を停止した。反応生成物の［³Ｈ］−ファルネシル−（Ｃｙｓ）− ビオチンラミンＢペプチドを、ストレプトアビジンが結合したシンチレーション ｐｒｏｘｉｍｉｔｙビーズ上に捕獲した。Ｗａｌｌａｃ Ｍｏｄｅｌ １４８０ Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ Ｌｉｑｕｉｄ Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ Ｃｏｕｎ ｔｅｒで計算することにより、試験化合物の存在下または非存在下で合成された ［³Ｈ］−ファルネシル−（Ｃｙｓ）−ビオチンラミンＢペプチドの量をｃｐｍ として定量した。生成物のｃｐｍをファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ 活性であるとみなした。試験化合物の存在下で見られたタンパク質ファルネシル トランスフェラーゼ活性を１０％ ＤＭＳＯの存在下でのファルネシルトランス フェラーゼ活性に標準化し、パーセント阻害として表した。別の研究で、ファル ネシルタンパク質トランスフェラーゼ活性の５０％以上の阻害を示すいくつかの 試験化合物を酵素活性の濃度依存的阻害に関して評価した。これらの研究におけ る試験化合物の効果を、Ｒ．Ｗ．Ｊｏｈｎｓｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ ｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（Ｓｐｒｉｎｇ Ｈｏｕｓｅ、ＰＡ 、ＵＳＡ）のＳｃｉｅｎｃｅ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ ＤＩｖｉｓｉｏｎによ り作成されたＬＧＩＣ５０コンピュータープログラムを用いてＶＡＸコンピュー ターでＩＣ₅₀（酵素活性の５０％阻害を生じる試験化合物の濃度）として計算し た。 実施例Ｃ．２：「ＲＡＳでトランスフォームされた細胞表現型復帰アッセイ」 突然変異体ｒａｓ遺伝子のような活性化癌遺伝子のマウスＮＩＨ ３Ｔ３細胞 への挿入は、これらの細胞をトランスフォームされた表現型に転化する。これら の細胞は腫瘍形成性になり、半固体培地中で足場（ａｎｃｈｏｒａｇｅ）非依存 的増殖を示し、接触阻害を失う。接触阻害の喪失により、もはや均一な単層を形 成しない細胞培養物を生じる。むしろ、これらの細胞は多細胞小集合体に積み重 なり、プラスチック組織培 養皿で非常に高い飽和密度まで増殖する。ｒａｓでトランスフォームされた表現 型を元に戻すタンパク質ファルネシルトランスフェラーゼインヒビターのような 薬剤は、培養細胞に均一な単層増殖形態を戻す。組織培養皿の細胞数を数えるこ とにより、この復帰を容易に測定することができる。トランスフォームされた細 胞は、非トランスフォーム表現型に復帰した細胞より多い細胞数になる。トラン スフォームされた表現型を元に戻す化合物は、ｒａｓ遺伝子突然変異を保有して いる腫瘍において抗腫瘍効果を生じるはずである。方法 Ｔ２４活性化ヒトＨ−ｒａｓ遺伝子によりトランスフォームされたＮＩＨ ３ Ｔ３細胞の組織培養において化合物を選別する。細胞を６ウェルの集団（ｃｌｕ ｓｔｅｒ）組織培養プレートにウェル（９．６ｃｍ²の表面積）当たり２００， ０００細胞の初期密度で接種する。細胞増殖培地中０．１％の最終濃度のＤＭＳ Ｏで、３．０μｌ容量のＤＭＳＯの３．０ｍｌの細胞増殖培地に試験化合物をす ぐに添加する。ＤＭＳＯ処理したぶ形剤（ｖｅｃｈｉｃｌｅ）コントロールと一 緒になって５、１０、５０、１００及び５００ｎＭの濃度で試験化合物を試験す る。（５ｎＭで高い活性が見られる場合、さらに低い濃度で試験化合物を試験す る。）細胞を７２時間増殖させる。次に、１．０ｍｌのトリプシン−ＥＤＴＡ細 胞解離培地中で細胞を分離し、Ｃｏｕｌｔｅｒ粒子計数器で数える。測定 ウェル当たりの細胞として表される細胞数をＣｏｕｌｔｅｒ Ｐａｒｔｉｃｌ ｅ Ｃｏｕｎｔｅｒを用いて測定する。 ２００，０００を引くことにより、全ての細胞数を初期細胞投入密度に関して 修正した。 コントロールの細胞数＝［ＤＭＳＯぶ形剤（ｖｅｈｉｃｌｅ）とインキュベー トした細胞からの細胞数−２００，０００］ 試験化合物の細胞数＝［試験化合物とインキュベートした細胞からの細胞数− ２００，０００］ 試験化合物の％阻害＝［１−試験化合物の細胞数／コントロールの細胞数］ｘ １００％ 十分なデータがある場合、ＩＣ₅₀（すなわち、酵素活性を５０％阻害するため に必要な試験化合物濃度）を計算し、これを表１１に要約する。 実施例Ｃ．３：「ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼインヒビター続発 性腫瘍モデル」 酵素ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼは、ファルネシルピロリン酸 エステル由来のファルネシル部分の癌遺伝子産物ｐ２１^rasへの共有結合的結合 を触媒する。これにより、ｐ２１^rasが細胞膜に接着する。いったん細胞膜に接 着すると、ｐ２１^rasの突然変異体または腫瘍形成型は、トランスフォーメーシ ョンまたは悪性腫瘍細胞の無制御な増殖のシグナルを与える。従って、タンパク 質ファルネシルトランスフェラーゼのインヒビターは、ｐ２１^rasの膜への接着 を防ぎ、ｒａｓでトランスフォームされた腫瘍の増殖を阻止するはずである。 ヌードマウスに１ｘ１０⁶のＴ２４活性化ヒトＨ−ｒａｓ遺伝子でトランスフ ォームされたＮＩＨ ３Ｔ３繊維芽細胞（Ｔ２４細胞）を鼠径部領域に皮下接種 する。腫瘍を確立させる３日間の後、試験化合物での処理を経口経路で開始する 。試験化合物を０．１Ｎ ＨＣｌ溶液中の２０％ β−シクロデキストリンに溶解 し、１０ｇのマウス体重当たり０．１ｍｌの化合物溶液として経口投与する。決 まって用いる服用量は、６．２５、１２．５及び２５ｍｇ／ｋｇである。処理後 １５日間、体重及び腫瘍の大きさを測定する。処理の最後に、動物を屠殺し、腫 瘍の重さを測る。 「平均の賦形剤（ｖｅｈｉｃｌｅ）処理した腫瘍の重さ」は、試験化合物で処 理した１０から１５匹のマウスからの平均の腫瘍の重さとして定義する。 「平均の腫瘍の重さ」は、試験化合物で処理しなかった１０から１５匹までの マウスからの平均の腫瘍の重さとして定義する。 最終的な腫瘍の重さの％減少＝［１−平均の腫瘍の重さ／平均のぶ形剤（ｖｅ ｈｉｃｌｅ）処理した腫瘍の重さ］ｘ１００％ Ｄ．組成物実施例 以下の調合は、本発明に従った温血動物への全身的または局所的投与に適した 服用量単位形態の典型的な製薬学的組成物を例示する。 これらの実施例で用いる「有効成分」（Ａ．Ｉ．）は、式（Ｉ）の化合物、そ の製薬学的に受容しうる酸もしくは塩基付加塩または立体化学的異性体に関する 。実施例Ｄ．１：経口溶剤 ９ｇの４−ヒドロキシ安息香酸メチル及び１ｇの４−ヒドロキシ安息香酸プロ ピルを４ｌの沸騰している精製水に溶解する。この溶液の３ｌに、まず１０ｇの ２，３−ジヒドロキシブタン二酸を、そしてその後２０ｇのＡ．Ｉ．を溶解する 。後者の溶液を前者の溶液の残りの部分と合わせ、これに１２１の１，２，３− プロパントリオール及び３ｌのソルビトール７０％溶液を添加する。４０ｇのサ ッカリンナトリウム塩を０．５ｌの水に溶解し、２ｍｌのラズベリー及び２ｍｌ のスグリエキスを添加する。後者の溶液を前者と合わせ、水を２０ｌの容量まで 適量添加し、小さじ一杯量（５ｍｌ）当たり５ｍｇのＡ．Ｉ．を含んでなる経口 溶剤を得る。得られた溶剤を適当な容器に入れる。実施例Ｄ．２：カプセル剤 ２０ｇのＡ．Ｉ．、６ｇのラウリル硫酸ナトリウム、５６ｇの澱粉、５６ｇの ラクトース、０．８ｇのコロイドシリコンジオキシド及び１．２ｇのステアリン 酸マグネシウムを一緒になって強く攪拌する。次に、得られた混合物を１０００ 個の適当な固めたゼラチンカプセルに入れ、これらは各々２０ｍｇのＡ．Ｉ．を 含んでなる。実施例Ｄ．３：フィルム被覆錠剤 錠剤コアの調製 １００ｇのＡ．Ｉ．、５７０ｇのラクトース及び２００ｇの澱粉の混合物をよ く混合し、その後、約２００ｍｌの水中の５ｇのドデシル硫酸ナトリウム及び１ ０ｇのポリビニルピロリドンの溶液で湿らせる。この湿った粉末混合物をふるい にかけ、乾燥し、再びふるいにかける。次に、１００ｇの微晶質セルロース及び １５ｇの水素化した植物油を添加する。この全部をよく混合し、錠剤に圧縮し、 各々１０ｍｇの有効成分を含んでなる１０．０００錠剤を得る。 被覆 ７５ｍｌの変性エタノール中の１０ｇのメチルセルロースの溶液に、１５０ｍ ｌのジクロロメタン中の５ｇのエチルセルロースの溶液を添加する。次に、７５ ｍｌのジクロロメタン及び２．５ｍｌの１，２，３−プロパントリオールを添加 する。１０ｇのポリエチレングリコールを溶かし、７５ｍｌのジクロロメタンに 溶解する。後者の溶液を前者に添加し、次に２．５ｇのオクタデカン酸マグネシ ウム、５ｇのポリビニルピロリドン及び３０ｍｌの濃縮した色懸濁液を添加し、 この全部を均質にする。このようにして得られた混合物で錠剤コアを被覆装置中 で被覆する。実施例Ｄ．４：注入可能な溶剤 １．８ｇの４−ヒドロキシ安息香酸メチル及び０．２ｇの４−ヒドロキシ安息 香酸プロピルを約０．５１の沸騰している注入用水に溶解した。約５０℃まで冷 却した後、攪拌しながら４ｇの乳酸、０．０５ｇのプロピレングリコール及び４ ｇのＡ．Ｉ．を添加した。この溶液を室温まで冷却し、注入用水を適量加えて１ ｌの容量にし、４ｍｇ／ｍｌのＡ．Ｉ． の溶剤を得た。この溶剤を濾過により滅菌し、滅菌容器に入れた。実施例Ｄ．５：座薬 ２５ｍｌのポリエチレングリコール４００中の３グラムの２，３−ジヒドロキ シブタン二酸の溶液に３グラムのＡ．Ｉ．を溶解した。１２グラムの界面活性剤 及び３００グラムのトリグリセリドを一緒になって溶かした。後者の混合物を前 者の溶液とよく混合した。このようにして得られた混合物を３７−３８℃の温度 で鋳型に注ぎ入れ、各々３０ｍｇ／ｍｌのＡ．Ｉ．を含んでいる１００個の座薬 を形成した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 413/14 ２１５ Ｃ０７Ｄ 413/14 ２１５ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ， ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，Ｍ Ｄ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ (72)発明者 ミユラー，フイリツプ フランス・エフ−27430アンデ・ルートデ ルケビル17 (72)発明者 サン，ジエラール・シヤルル フランス・エフ−76240ル−メスニル−エ スナール・リユアルフレツド−デユネ６ 【要約の続き】 キル、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノＣ_1-6 アルキル、イミダゾリル、ハロＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6ア ルキルオキシＣ_1-6アルキル、アミノカルボニルＣ_1-6ア ルキルまたは式−Ｏ−Ｒ¹⁰、−Ｓ−Ｒ¹⁰、−Ｎ−Ｒ¹¹Ｒ¹² の基であり、Ｒ¹⁷は水素、ハロ、シアノ、Ｃ_1-6アル キル、Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニル、Ａｒ¹であり、 Ｒ¹⁸は水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシまた はハロであり、Ｒ¹⁹は、水素またはＣ_1-6アルキルあ る、の新規な化合物、これらの調製、これらを含んでい る組成物及びこれらの医薬品としての使用を含んでなる

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 式（Ｉ） 上記式中、 点線は、場合によっては結合を表し、 Ｘは、酸素または硫黄であり、 Ｒ¹は、水素、Ｃ_1-12アルキル、Ａｒ¹、Ａｒ²Ｃ_1-6アルキル、キノリニルＣ_1-6 アルキル、ピリジルＣ_1-6アルキル、ヒドロキシＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキル オキシＣ_1-6アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノＣ_1-6アルキ ル、アミノＣ_1-6アルキル、または式−Ａｌｋ¹−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ⁹、−Ａｌｋ¹− Ｓ（Ｏ）−Ｒ⁹もしくは−Ａｌｋ¹−Ｓ（Ｏ）₂−Ｒ⁹の基であり、 上記式中、Ａｌｋ¹は、Ｃ_1-6アルカンジイルであり、 Ｒ⁹は、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシ、アミノ、Ｃ_{1 -8} アルキルアミノまたはＣ_1-6アルキルオキシカルボニルで置換されたＣ_1-8アル キルアミノであり、 Ｒ²、Ｒ³及びＲ¹⁶は、各々独立して、水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシ、ヒドロキシＣ_1-6アルキルオキシ、Ｃ_1-6アル キルオキシＣ_1-6アルキルオキシ、アミノＣ_1-6 アルキルオキシ、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノＣ_1-6アルキル オキシ、Ａｒ¹、Ａｒ²Ｃ_1-6アルキル、Ａｒ²オキシ、Ａｒ²Ｃ_1-6アルキルオキシ 、ヒドロキシカルボニル、Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニル、トリハロメチル、 トリハロメトキシ、Ｃ_2-6アルケニル、４，４−ジメチルオキサゾリルであり、 または 隣接した位置にある場合、Ｒ₂及びＲ₃は一緒になって式 −Ｏ−ＣＨ₂−Ｏ− （ａ−１） −Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ− （ａ−２） −Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ− （ａ−３） −Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂− （ａ−４） −Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂− （ａ−５）もしくは −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ− （ａ−６） の２価の基を形成してもよく、 Ｒ⁴及びＲ⁵は、各々独立して、水素、ハロ、Ａｒ¹、Ｃ_1-6アルキル、ヒドロキシ Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシ、Ｃ_1-6 アルキルチオ、アミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ_1-6アルキルオキシカルボ ニル、Ｃ_1-6アルキルＳ（Ｏ）Ｃ_1-6アルキルまたはＣ_1-6アルキルＳ（Ｏ）₂Ｃ_{1- 6} アルキルであり、 Ｒ⁶及びＲ⁷は、各々独立して、水素、ハロ、シアノ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アル キルオキシ、Ａｒ²オキシ、トリハロメチル、Ｃ_1-6アルキルチオ、ジ（Ｃ_1-6ア ルキル）アミノであり、または隣接した位置にある場合、Ｒ⁶及びＲ⁷は一緒にな って式 −Ｏ−ＣＨ₂−Ｏ− （ｃ−１）もしくは −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ− （ｃ−２） の２価の基を形成してもよく、 Ｒ⁸は、水素、Ｃ_1-6アルキル、シアノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ_1-6アルキル オキシカルボニル、Ｃ_1-6アルキルカルボニルＣ_1-6アルキル、シアノＣ_1-6アル キル、Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニルＣ_1-6アルキル、カルボキシＣ_1-6アルキ ル、ヒドロキシＣ_1-6アルキル、アミノＣ_1-6アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ_{1- 6} アルキル）アミノＣ_1-6アルキル、イミダゾリル、ハロＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6ア ルキルオキシＣ_1-6アルキル、アミノカルボニルＣ_1-6アルキル、または式 −Ｏ−Ｒ¹⁰ （ｂ−１） −Ｓ−Ｒ¹⁰ （ｂ−２） −Ｎ−Ｒ¹¹Ｒ¹² （ｂ−３） の基であり、 上記式中、Ｒ¹⁰は、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルカルボニル、Ａ ｒ¹、Ａｒ²Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニルＣ_1-6アルキル、式 −Ａｌｋ²−ＯＲ¹³もしくは−Ａｌｋ²−ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵の基であり、 Ｒ¹¹は、水素、Ｃ_1-12アルキル、Ａｒ¹またはＡｒ²Ｃ_1-6アルキルであり 、 Ｒ¹²は、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-16アルキルカルボニル、Ｃ_1-6アルキ ルオキシカルボニル、Ｃ_1-6アルキルアミノカルボニル、Ａｒ¹、Ａｒ²Ｃ_1-6アル キル、Ｃ_1-6アルキルカルボニ ルＣ_1-6アルキル、天然のアミノ酸、Ａｒ¹カルボニル、Ａｒ²Ｃ_1-6アルキルカル ボニル、アミノカルボニルカルボニル、Ｃ_1-6アルキルオキシＣ_1-6アルキルカル ボニル、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルキルオキシ、アミノカルボニル、ジ（Ｃ_1-6アル キル）アミノＣ_1-6アルキルカルボニル、アミノ、Ｃ_1-6アルキルアミノ、Ｃ_1-6 アルキルカルボニルアミノまたは式−Ａｌｋ²−ＯＲ¹³もしくは−Ａｌｋ²−ＮＲ¹⁴ Ｒ¹⁵の基であり、 上記式中、Ａｌｋ²は、Ｃ_1-6アルカンジイルであり、 Ｒ¹³は、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルカルボニル、ヒドロキシＣ_1-6 アルキル、Ａｒ¹またはＡｒ²Ｃ_1-6アルキルであり、 Ｒ¹⁴は、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ａｒ¹またはＡｒ²Ｃ_1-6 アルキルであり Ｒ¹⁵は、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルカルボニル、Ａｒ¹または Ａｒ²Ｃ_1-6アルキルであり、 Ｒ¹⁷は、水素、ハロ、シアノ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニル 、Ａｒ¹であり、 Ｒ¹⁸は、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシまたはハロであり、 Ｒ¹⁹は、水素またはＣ_1-6アルキルであり、 Ａｒ¹は、フェニルまたはＣ_1-6アルキル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_1-6アルキル オキシもしくはハロで置換されたフェニルであり、そして Ａｒ²は、フェニルまたはＣ_1-6アルキル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_1-6アルキル オキシもしくはハロで置換されたフェニルである、 の化合物、その立体異性体、その製薬学的に受容しうる酸または塩基付加塩。 ２． Ｘが酸素である請求の範囲１に記載された化合物。 ３． 点線が結合を表す請求の範囲１または２に記載された化合物。 ４． Ｒ¹が水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシＣ_1-6アルキルまたはモ ノ−もしくはジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノＣ_1-6アルキルである請求の範囲１、２ または３に記載された化合物。 ５． Ｒ³が水素であり、そしてＲ²がハロ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、 Ｃ_1-6アルキルオキシ、トリハロメトキシまたはヒドロキシＣ_1-6アルキルオキシ である請求の範囲１ないし４のいずれかに記載された化合物。 ６． Ｒ⁸が水素、ヒドロキシ、ハロＣ_1-6アルキル、ヒドロキシＣ_1-6アルキル 、シアノＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニルＣ_1-6アルキル、イミ ダゾリルまたは式−ＮＲ¹¹Ｒ¹ ₂の基であり、この式中、Ｒ¹¹が水素またはＣ_1-12 アルキルであり、そしてＲ¹²が水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシ、Ｃ_1-6 アルキルオキシＣ_1-6アルキルカルボニル、ヒドロキシまたは式−Ａｌｋ²− ＯＲ¹³の基であり、この式中、Ｒ¹³が水素またはＣ_1-6アルキルである請求の範 囲１ないし５のいずれかに記載された化合物。 ７． 化合物が、 ４−（３−クロロフェニル）−６−［（４−クロロフェニル）ヒドロキシ（１− メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−１−メチル−２（１Ｈ）− キノリノン、 ６−［アミノ（４−クロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾー ル−５−イルメチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ） −キノリノン、 ６−［（４−クロロフェニル）ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール− ５−イル）メチル］−４−（３−エトキシフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ） −キノリノン、 ６−［（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル） メチル］−４−（３−エトキシフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノ ン一塩酸塩．一水和物、 ６−［アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５− イル）メチル］−４−（３−エトキシフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キ ノリノン、及び ６−アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イ ル）メチル］−１−メチル−４−（３−プロピルフェニル）−２（１Ｈ）−キノ リノン、その立体異性体またはその製薬学的に受容しうる酸もしくは塩基付加塩 である請求の範囲１に記載された化合物。 ８． 化合物が（Ｂ）−６−［アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１ Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メ チル−２（１Ｈ）−キノリノンまたはその製薬学的に受容しうる酸付加塩である 請求の範囲７に記載された化合物。 ９． 製薬学的に受容しうる担体及び有効成分として治療的に有効量の請求の範 囲１ないし８に請求された化合物を含んでなる製薬学的組成物。 １０． 治療的に有効量の請求の範囲１ないし８のいずれかに記載された化合物 を製薬学的に受容しうる担体とよく混合することを特徴とする請求の範囲９に記 載された製薬学的組成物の調製方法。 １１． 医薬品としての使用のための請求の範囲１ないし８のいずれかに記載さ れた化合物。 １２． 基Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ¹⁶、Ｒ¹⁷、Ｒ¹⁸及びＲ¹⁹が 請求の範囲１に定義したとおりである式（ＸII）の化合物、その立体異性体また は製薬学的に受容しうる酸または塩基付加塩形態。 １３． 基Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ¹⁶、Ｒ¹⁷、Ｒ¹⁸及びＲ¹⁹が 請求の範囲１に定義したとおりである式（VI）の化合物、その立体異性体または 製薬学的に受容しうる酸または塩基付加塩形態。 １４． ａ）酸水溶液、好ましくは塩酸水溶液中で、ＲがＣ_1-6アルキルである 式（II）の中間体エーテルを加水分解し、Ｒ¹が水素である式（Ｉ−ａ）の化合 物を生じ、そして場合によっては、Ｒ¹が水素である式（Ｉ−ａ）の化合物を式 （Ｉ−ａ）の化合物に転化し、 ｂ）適当な溶媒中で適当な強塩基の存在下で、Ｐが場合によっては付加反応後に 除かれる保護基である式（IV−ａ）の中間体と式（III）の中間体ケトンを反応 させ、式（Ｉ−ｂ）の化合物を生じ、 ｃ）式（Ｉ−ｂ）の化合物の合成で記述したように、式（ＸＸＩ）の中間体を式 （IV−ａ）の中間体と反応させ、次に水の存在下で例えばＴｉＣｌ₃のような酸 で処理し、そしてこのようにして形成された中間体（ＸＸIII）を例えばＲ¹⁷Ｃ Ｈ₂ＣＯＣｌまたはＲ¹⁷ＣＨ₂ＣＯＯＣ₂Ｈ₅のような適当な試薬と反応させ、場合 によっては次に、例えばカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのような塩基で処理し、 式（Ｉ−ｂ−１）の化合物を生じ、 ｄ）適当な溶媒中で、Ｗが適当な脱離基である式（ＸIII）の中間体を式（ＸIV ）の試薬と反応させ、置換基Ｒ¹ないしＲ¹⁶が請求の範囲１に定義したとおりで ある式（Ｉ−ｇ）の化合物を生じ、 または式（Ｉ）の化合物を互いに転化し、または適切な場合、式（Ｉ）の化合物 を製薬学的に受容しうる酸付加塩に転化し、または逆に、酸付加塩をアルカリで 遊離塩基形態に転化し、そして／またはこれらの立体 化学的異性体を調製することを特徴とする請求の範囲１に記載された化合物の調 製方法。