CZ18199A3 - Triazolopyridazinové deriváty, způsob výroby a farmaceutický prostředek - Google Patents

Description

Oblast techniky

Vynález se týká substituovaných triazolopyridazinových derivátů, použitelných k léčebným účelům. Vynález se rovněž týká způsobu výroby těchto látek a farmaceutického prostředku s jejich obsahem.

Dosavadní stav techniky

Receptory pro hlavní nervový přenašeč s inhibičním účinkem, kyselinu gamma-aminomáselnou, GABA je možno rozdělit na dvě hlavní skupiny: 1) receptory GABA^, které náleží do skupiny iontových kanálů a 2) receptory GABA^, které mohou náležet do skupiny receptoru, vázaných na bílkovinu G. Vzhledem k tomu, že cDNA pro jednotlivé podjednotky receptoru GABA^ již byly klonovány, rozrostl se počet známých členů těchto receptorů u savců až na 13, z toho běží o 6 alfa-podjednotek, beta-podjednotky, 3 gamma-podjednotky a 1 deltapodjednotku.

Je možné, že existují ještě jiné podjednotky, od roku 1993 však nebyla žádná nová podjednotka nalezena.

Přestože znalost rozmanitosti genů pro receptory GABA_A znamená velký pokrok v porozumění tohoto iontového kanálu, je poznání rozsahu rozmanitosti tohoto podtypu stále ještě ve velmi časném stadiu. Bylo prokázáno, že alfa-podjednotka, beta-podjednotka a gamma-podjednotka jsou minimálním požadavkem pro vytvoření plně funkčního receptoru GABA_A při jeho expresi po přechodné transfekci buněk příslušnou cDNA. Jak již bylo uvedeno, existuje také delta-podjednotka, je však přítomna jen v malém rozsahu.

Studie velikosti receptorů a jeho zviditelnění elektronovým mikroskopem dovolují uzavřít, že stejně jako ostatní látky, náležející do skupiny iontových kanálů, existuje nativní receptor GABA^ v pentamerní formě. Volba nejméně jedné podjednotky alfa, beta a gamma z možných 13 umožňuje existenci více než 10 000 kombinací pencamerních podjednotek. Mimoto tento výpočet nebere v úvahu další permutace, které by byly možné v případě, že uspořádání podjednotky kolem iontového kanálu by nebylo vázáno žádným omezením, bylo by tedy 120 možných variant pro receptor, složený z pěti různých podjednotek.

Z existujících postupů receptorů je možno uvést například α!β2γ2, α.2β2/3γ2, α3βγ2/3, α2βγ1, αόβ3γ2/3, α6βγ2, α6βδ a α4βδ. Podtypy s obsahem podjednotky alfal jsou přítomny ve většině oblastí mozku a tvoří patrně více než 40 % všech receptorů

GABA. u krys. Podtypy s obsahem podjednotek alfa2 a alfa3 A tvoří patrně 25 a 17 % receptorů GABA^ u krys. Podtypy s pod jednotkou alfa5 jsou exprimovány převážně v hippokampu a mozkové kůře a tvoří patrně přibližně 4 % receptorů GABA^ u krys.

Charakteristickou vlastností všech známých receptorů GABA^ je přítomnost celé řady modulačních míst, z nichž jedním je vazné místo pro benzodiazepin BZ. Toto vazné místo je nejexponovanějším místem na receptorů GABA. a je napřiA klad místem, přes něž působí protiúzkostné látky, jako diazeparn a temazepam. Před klonováním skupiny genů pro receptory GABA^ již bylo známo, že vazné místo pro benzodiazepiny je možno rozdělit na dva podtypy, 3Z1 a BZ2, tento poznatek byl získán na základě vazby radioaktivních látek. Bylo pak prokázáno, že podtyp BZ1 je farmakologicky ekvivalentní receptoru GABA^ s obsahem podjednotky alfal v kombinaci s podjednotkou beta a gamma2. Jde o nejčastější podtyp receptorů GABA^ a tvoří pravděpodobně cémeř polovinu všech receptorů GABA_A v mozku.

• 44

Dvěma dalšími velkými skupinami jsou podtypy ο2βγ2 a' α3βγ2/3 které společně tvoří přibližně dalších 35 % všech receptorů

GABA.. Farmakologicky je tato kombinace ekvivalentní podtypu Ά

BZ2, jak již bylo prokázáno vazbou radioaktivních látek, přestože podtyp BZ2 může rovněž zahrnovat některé sestavy s obsahem podtypu alfa5. Fyziologická úloha těchto podtypů byla až dosud nejasná vzhledem k tomu, že nebyly k dispozicí dostatečně selektivní agonistioké a antagonistické látky.

Nyní se zdá být pravděpodobné, ze látky s BZ agonistickým účinkem na podjednotkách α1βγ2, α2βγ2 nebo α3βγ2 budou mít žádoucí protiúzkostné vlastnosti. Sloučeniny, které jsou modulátory na benzodiazepinovém vazném místě receptorů GABA^ a působí agonisticky se označují jako agonistické látky receptoru GABA^. Alfal-selektivní agonistická látka receptorů GABA, alpidem a zolpidem jsou hypnotické látky, takže je pravděpodobné, že alespoň určitý podíl sedativního účiku v případě nových protiúzkostných látek, působících v místě pro vazbu BZ1 je zprostředkován přes receptory GABA^, obsahující podjednotku alfal. Na základě těchto poznatků je pravděpodobné, že agonistické látky receptorů GABA^, schopné se účinněji vázat na podjednotku alfa2 a/nebo alfa3 než na podjednotku alfal budou účinnější při léčení úzkostných stavů a současně budou vyvolávat menší množství sedativních účinků. Také látky, které jsou antagonisty nebo inverzními agonisty na podjednotce alfal by mohly být použity k inhibici sedace nebo spánku, vyvolaných agonisty alfal.

Sloučeniny podle vynálezu jsou selektivní vazné látky pro receptory GABA^ a je proto možno je použít k léčení a/nebo prevenci různých poruch centrálního nervového systému. Takovými poruchami jsou úzkostné poruchy, jako panické poruchy s nebo bez agorafobie, agorafobie bez panické poruchy, fóbie, týkající se zvířat a další foboe, včetně sociálních fóbií, obsesivních a nutkavých poruch, stresu, včetně poúrazového a akutního stresu a generalizované nebo podáváním některých látek vyvolané úzkostné poruchy, neurosy, křečové stavy, migréna, depresivní něho hipolární poruchy, jako depresivní poruchy s jedinou epizodou něho s návratnými epizodami, manické poruchy I a II a cykloidní poruchy .

V DE 2 741 763 a v US patentových spisech č. 4 260 755,

260 756 a 4 654 343 se popisují různé skupiny 1,2,4-triazolo/4.3-b/pyridazinové deriváty, o nichž se uvádí, že je možno je použít jako protiúzkostné látky. Tyto sloučeniny mají v poloze 6 triazolopyridazinového kruhového systému fenyl. Mimoto obsahují látky, popsané v US 4 260 756 heteroarylovou skupinu v poloze 6 nebo 8. Žádný z uvedených patentových spisů však nepopisuje 1,2,4-triazolo/4,4-b/pyridazinové deriváty, v nichž by substituent v poloze 6 byl vázán přes přímo vázaný atom kyslíku.

Evropské patentové spisy Č. 85 840 a 134 946 popisují příbuzné skupiny 1,2,4-triazolo/3,4-a/ftalazinových derivátů, o nichž se uvádí, že mají protiúzkostný účinek. V žádném z uvedených patentových spisů se však nenavrhuje nahradit benzenový kruh triazoloftalazinového kruhového systému jakoukoliv jinou skupinou.

Podstata vynálezu

Vynález se týká skupiny triazolopyridazinových derivátů, které mají žádoucí vazné vlastnosti na různých podtypech receptorů GABA^. Sloučeniny podle vynálezu mají dobrou afinitu pro podjednotky alfa2 a/nebo alfa3 lidského receptoru GABA^. Mohou se také mnohem účinněji vázat na podjednotku alfa2 a/nebo alfa3 než na podjednotku alfal. Uvedené látky také mají selektivní účinnost pro podjednotky alfa2 a/nebo alfa3 ve srovnání s podjednotkou alfal.

*· 44 ·«

Nové deriváty podle vynálezu jsou schopné se vázat na podtypy receptorů GABA. s vaznou afinitou K. pro podjednotku alfa2 a/nebo alfa3 při měření dále uvedeným způsobem obvykle 100 nM nebo méně, typicky 50 nM nebo méně a ideálně 10 nM nebo méně. Sloučeniny podle vynálezu tedy mohou mít nejméně dvojnásobnou, obvykle nejméně pětinásobnou a s výhodou nejméně desetinásobnou selektivní afinitu pro podjednotku alfa2 a/nebo alfa3 relativně k podjednotce alfal.

Avšak ty látky, které nejsou selektivní, na základě své vazné afinity pro podjednotku alfa2 a/nebo alfa3 relativně k podjednotce alfal jsou rovněž zahrnuty do rozsahu vynálezu. Tyto látky stále ještě mohou mít funkční selektivitu a tím i větší selektivní účinnost na podjednotkách alfa2 a/nebo alfa3 ve srovnání s podjednotkou alfal.

Podstatu vynálezu tvoří triazolopyridazinové deriváty obecného vzorce I

(I) kde

Y znamená vodík nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,

Z znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku, cykloalkeny1 o 4 až 7 atomech uhlíku, aryl, heterocykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku, heteroaryl nebo dialkylaminoskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylových částech, přičemž tyto skupiny jsou popřípadě substituovány, nebo

Y a Z mohou tvořit spolu se sousedními atomy uhlíku, na něž jsou vázány kruh ze skupiny cykloalkenyl o 5 až 9 atomech uhlíku, bicykloalkenyl o 6 až 10 atomech uhlíku, tetrahydropyridinyl, pyridinyl a fenyl, přičemž kterýkoliv z těchto kruhů může být kondenzován s benzenovým kruhem a/nebo substituován, r! znamená cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku, fenyl, furyl, thienyl nebo pyridinyl, přičemž kterákoliv z těchto skupin je popřípadě substituována a

R znamená kyanoalky1, hydroxyalkyl vždy o 1 az 6 atomech uhlíku, cykloalkylalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku v cykloalkylové části o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové Části, propargyl, heterocykloalkylkarbonylaiky1 o 3 až 7 atomech uhlíku v heterocykloalkylové části o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, arylalkyl nebo heteroarylalkyl vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, přičemž každá z těchto skupin je popřípadě substituována, za předpokladu, že v případě, že Y a Z tvoří spolu se 2 atomy uhlíku, na něž jsou vázány, fenylový kruh, popřípadě substituovaný, pak R má význam, odlišný od hydroxyalkylové skupiny o 1 až 6 atomech uhlíku, jakož i soli a prekursory těchto sloučenin.

Mimoto se vynález týká také derivátů obecného vzorce

I, jejich solí nebo jejich prekursorů, v nichž

Y znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,

Z znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl o aŽ 7 atomech uhlíku, aryl, heterocykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku nebo heteroaryl, přičemž kterákoliv z těchto skupin je popřípadě substituována, nebo • · • ·*« · »

Υ a Z tvoří společně se dvěma sousedními atomy uhlíku, na než jsou vázány kruh ze skupiny cykloalkenyl o 5 až 9 atomech uhlíku, bicykloalkenyl o 6 až 10 atomech uhlíku, tetrahydropyridinyl, pyridiny1 a fenyl, přičemž kterýkoliv z těchto kruhů je popřípadě kondenzován s benzenovým kruhem a/nebo substituován a

2

R a R mají svrchu uvedený vyznám, za předpokladu, že v případě, že Y a Z tvoří společně se dvěma sousedními atomy uhlíku, na něž jsou vázány fenylový kruh, 2 popřípadě substituovaný, pak R má význam, odlišný od hydroxy alkylové skupiny o 1 až 6 atomech uhlíku.

Vynález se rovněž týká derivátů obecného vzorce I nebo jejich solí nebo prekursorů, v nichž

Y znamená vodík nebo alkyl o 1 až ž atomech uhlíku,

Z znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku, aryl, heterocykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku nebo heteroaryl, přičemž kterákoliv z těchto skupin je popřípadě substituována, nebo

Y a Z tvoří spolu se dvěma sousedními atomy uhlíku, na něž jsou vázány, kruh ze skupiny cykloalkenyl o 5 až 9 atomech uhlíku, bicykloalkenyl o 6 až 10 atomech uhlíku, tetrahydropyridinyl, pyridinyl a fenyl, přičemž kterýkoliv z těchto kruhů je popřípadě kondenzován s benzenovým kruhem a popřípadě substituován,

R¹ má svrchu uvedený význam a

R znamená hydroxyalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, cykloalkylalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku v cykloalkylové části o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové Části, heterocykloalkylkarbonylalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku v he*44 terocykloalkylové části a 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, arylalkyl nebo heteroarylalkyl vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, přičemž kterákoliv z těchto skupin je popřípadě substituována, za předpokladu, že v případě, že Y a Z tvoří spolu se dvěma sousedními atomy uhlíku, na něž jsou vázány, fenylový kruh, popřípadě substituovaný, pak R má význam odlišný od hydroxyalkylové skupiny o 1 až 6 atomech uhlíku.

Vynález se dále týká také derivátů obecného vzorce I nebo jejich solí nebo jejich prekursorů, v nichž

Y znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až ž atomech uhlíku ,

Z znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku, aryl, heterocykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku nebo heteroaryl, přičemž kterákoliv z těchto skupin je popřípadě substituována, nebo

Y a Z tvoří spolu se dvěma sousedními atomy uhlíku, na něž jsou vázány, kruh ze skupiny cykloalkenyl o 5 až 9 atomech uhlíku, bicykloalkenyl o 6 až 10 atomech uhlíku, tetrahydropyridiny1 nebo pyridinyl, přičemž kterýkoliv z těchto kruhů je popřípadě kondenzován s benzenovým kruhem a/nebo substituován, r! má svrchu uvedený význam a 2

R znamená hydroxyalkyl o 1 az 6 atomech uhlíku, cykloalkylalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku v cykloalkylové části o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, heterocykloalkylkarbonylalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku v heterocykloalkylové části a 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové částí, arylalkyl nebo heteroarylalkyl vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, přičemž každá z těchto skupin je popřípadě substituována.

• a • a • · · » ► ··· © I

V případě, že Y a Z tvoří se dvěma sousedními atomy uhlíku kruh, obsahují sloučeniny obecného vzorce I příslušný cykloalkenylový, bicykloalkenylový, tetrahydropyridinylový, pyridinylový nebo fenylový kruh, kondenzovaný se středovým triazolopyridazinovým kruhovým systémem, tak jak je znázorněn v obecném vzorci I.

V případě, že Y a Z tvoří se 2 sousedními atomy uhlíku cykloalkenylový kruh o 5 až 9 atomech uhlíku, může jít o cyklopentenyl, cyklohexenyl, cykloheptenyl, cyklooktenyl nebo cyklononenyl, s výhodou cyklohexenyl nebo cykloheptenyl.

V případě, že Y a Z tvoří se 2 sousedními atomy uhlíku bicykloalkenylový kruh o 6 až 10 atomech uhlíku, může jít o bicyklo/2.1.l/hex-2-enyl, bicyklo/2.2.l/hept-2-enyl, vicyklo/2.2.2/okt-2-enyl, bicyklo/3.2.2/non-6-enyl nebo bicyklo/3.3.2/dec-9-enyl, vhodným významem je bicyklo/2.2,1/hept-2-enyl, bicyklo/2.2.2/okt-2-enyl nebo bicyklo/3.2.2/non-6-enyl, výhodným významem je bicyklo/2.2.2/okt-2-enyl.

V případě, že Y a Z tvoří se 2 sousedními atomy uhlíku kruh, může být tento kruh kondenzován s benzenovým kruhem.

Může jít například o cyklohexenyl, kondenzovaný s benzenovým kruhem, takže výslednou skupinou je dihydronaftyl.

Skupiny Y, Z, R a R mohou být nesubstituované nebo mohou být substituovány jedním nebo větším počtem, s výhodou jedním nebo dvěma substituenty. Obvykle budou uvedené skupiny nesubstituované nebo monosubstituované. Jako příklady případných substituentů na těchto skupinách je možno uvést alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, arylalkyl, pyridylalkyl vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, atom halogenu, halogenalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, kyanoskupinu, kyanoalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, hydroxyskupinu, hydroxymethyl, alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, cykloalkylalkoxyskupinu o 3 až 7 atomech uhlíku v cykloalkylové čásit a 1 až 6

• « · « · 4 • · 1 ··

- 10 atomech uhlíku v alkoxyskupině, cykloalkoxyskupině o 3 až 7 atomech uhlíku, aminoalkyl, dialkylaminoalkyl, dialkylaminokarbonylalkyl, N-alkylpiperidinyl, pyrrolidinylalkyl, piperazinylaiky1, morfolinylalkyl, dialkylmorfolínylalkyl a imidazolylalkyl vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylových částech. Jako vhodné substituenty je možno uvést alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, arylalkyl, pyridylalkyl vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, atom halogenu, halogenalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, kyanoskupinu, kyanoalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, hydroxyskupinu, hydroxymethyl, alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, cykloalkylalkoxyskupinu o 3 až 7 atomech uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 6 atomech uhlíku v alkoxyskupině, dialkylaminoalkyl, dialkylaminokarbonylalkyl, morfolinylalkyl a imidazolylalkyl vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části. Výhodnými substituenty jsou alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, arylalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, atom halogenu, kyanoskupina, hydroxyskupina, hydroxymethyl, alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku a cykloalkylalkoxyskupina o 3 až 7 atomech uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 6 atomech uhlíku v alkoxylové části.

Pojem alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku zahrnuje methyl, ethyl, propyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem, butyl, pentyl a hexyl. Specificky může jít o methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, terč.butyl a 1,1-dimethylpropyl. Odvozené pojmy, jako alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku mají obdobný význam.

Typickými cykloalkylovými skupinami o 3 až 7 atomech uhlíku jsou cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl a cyklohexyl.

Pojem cykloalkylalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části zahrnuje cyklopropylmethyl, cyklobutylmethyl, cyklopentylmethyl a cyklohexylmethyl.

- 11 Typickými cykloalkenylovými skupinami o 4 až 7 atomech uhlíku jsou cyklobutenyl, cyklopentenyl a cyklohexenyl.

Typickými arylovými skupinami jsou fenyl a naftyl, výhodný je fenyl.

Pojem arylalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části zahrnuje benzyl, fenylethyl, fenylpropyl a naftylmethyl.

Vhodnými heterocykloalkylovými skupinami mohou být azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, rnorfolinyl a thiomorfolinyl.

Vhodnými heteroarylovými skupinami mohou být pyridinyl, chinolinyl, isochinolinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, chinoxalinyl, furyl, benzofuryl, dibenzofuryl, thienyl, benzothienyl, pyrrolyl, indolyl, pyrazolyl, indazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, imidazolyl, benzoimidazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, triazolyl a tetrazolyl.

Pod pojmem heteroarylalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové Části se rozumí furylmethyl, furylethyl, thienylmethyl, thienylethyl, pyrazolylmethyl, oxazolylmethy1, oxazolylethy1, isoxazolylmethy1, thiazolylmethyl, thiazolylethyl, imidazolylmethyl, imidazolylethyl, benzimidazolylmethyl, oxadiazolylmethyl, oxadiazolylethyl, thiadiazolylmethyl, thiadiazolylethyl, triazolylmethyl, triazolylethyl, tetrazolylmethy1, tetrazolylethyl, pyridinylmethyl, pyridinylethyl, pyridazinylmethyl, pyrimidinylmethyl, pyrazinylmethyl, chinolinylmethyl, isochinolinylmethyl a chinoxalinylmethy1.

- 12 Atomem halogenu může být atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, zvláště fluoru nebo chloru.

Pro použití v lékařství budou vhodné farmaceuticky přijatelné soli derivátů obecného vzorce I. Další soli však mohou být vhodné pro přípravu sloučenin podle vynálezu nebo pro přípravu jejich farmaceuticky přijatelných solí. Farmaceuticky přijatelné soli derivátů podle vynálezu přitom zahrnují adiční soli s kyselinami, které je možno připravit například smísením roztoku derivátu podle vynálezu s roztokem farmaceuticky přijatelné kyseliny, například kyseliny chlorovodíkové, sírové, methansulfonové, fumarové, maleínové, jantarové, octové, benzoové, štavelové, citrónové, vinné, uhličité nebo fosforečné. Mimoto v případě, že deriváty podle vynálezu obsahují kyselou skupinu, mohou farmaceuticky přijatelné soli těchto látek zahrnovat soli s alkalickými kovy, například soli sočné nebo draselné, soli s kovy alkalických zemin, například soli vápenaté nebo hořečnaté a soli, vytvořené s vhodnými organickými skupinami, například kvarterní amoniové soli.

Vynález zahrnuje také prekursory derivátů obecného vzor ce I. Obecně je možno uvést, že takové prekursory budou funkČ ní deriváty sloučenin obecného vzorce I, které je možno in vivo snadno přeměnit na požadovaný derivát obecného vzorce I. Běžné postupy pro výběr a přípravu vhodných prekursorových derivátů je možno nalézt například v publikaci Design of Prodrugs, ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.

V případě, že deriváty podle vynálezu obsahují alespoň jeden střed asymetrie, mohou existovat ve formě enanciomerů.

V případě, že tyto látky obsahují dva nebo větší počet středů asymetrie, mohou mimoto existovat jako diastereoisomery. Je zřejmé, že všechny takové isomery a jejich směsi v jakémkoliv poměru spadají do rozsahu vynálezu.

- 13 Vhodným významem pro Y je atom vodíku nebo methyl, zvláště atom vodíku.

Jako příklady vhodných významů substituentu Z je možno uvést methyl, ethyl, isopropyl, terč.butyl, 1,1-dimethylpropyl, methylcyklopropyl, cyklobutyl, methylcyklobutyl, cyklopentyl, methylcyklopentyl, cyklohexyl, cyklobuteny1, fenyl, pyrrolidiny1, methylpyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, pyridinyl, furyl, thienyl, chlorthienyl a diethylaminoskupina. Jako příklad těchto substituentů je možno uvést methyl, ethyl, isopropyl, terč,butyl, methylcyklopropyl, cyklobutyl, methylcyklobutyl, cyklopentyl, methylcyklopentyl, cyklohexyl, fenyl, pyrrolidinyl, methylpyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, pyridinyl, furyl, thienyl a chlorthienyl. Typickými významy pro symbol Z mohou být methyl, ethyl, fenyl, piperidinyl, pyridinyl a thienyl.

Podle specifického provedení může substituent Z znamenat cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku, nesubstituovaný nebo substituovaný alkylovým zbytkem o 1 až 6 atomech uhlíku, zvláště methyl. Výhodným významem je cyklobutyl.

V případě, že Y a Z tvoří spolu se dvěma sousedními atomy uhlíku, na něž jsou vázány, kruh, mohou sloučeniny, které mají tento význam uvedený v substituentu, být vyjádřeny následujícími sloučeninami se strukturou vzorce IA až IL, zvláště IA až IK.

kde R¹ a R² mají svrchu uvedený význam, znamená atom vodíku, alkyl o 1 az 6 atomech uhlíku, arylalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, atom halogenu, kyanoskupinu, hydroxyskupinu, hydroxy methyl nebo alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku a a <

* ·

- 15 4

R znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku.

Vhodným významem pro R je atom vodíku nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, zvláště atom vodíku nebo methyl.

Vhodným významem pro symbol R je atom vodíku nebo methylový zbytek.

Výhodné triazolopyridazinové deriváty podle vynálezu zahrnují také sloučeniny, vyjádřené svrchu vzorcem IE.

Jako příklady případných substituentů na skupině R^ je možno uvést methyl, atom fluoru a methoxyskupinu.

Representativními hodnotami pro R¹ mohou být cyklopropyl, fenyl, methylfenyl, fluorfenyl, difluorfenyl, methoxyfenyl, furyl, thienyl, methylthienyl a pyridinyl. Specifickými příklady těchto skupin mohou být cyklopropyl, fenyl, methylfenyl, fluorfenyl, methoxyfenyl a pyridinyl. S výhodou může R znamenat nesubstituovaný nebo monosubstituovaný fenyl a zvláště fenyl.

Vhodným významem pro symbol R v derivátech podle vynálezu je například kyanomethyl, hydroxybutyl, cyklohexylmethyl, propargyl, pyrrolidinylkarbonylmethyl, benzyl, pyrazolylmethyl, isoxazolylmethyl, thiazolylmethyl, thiazolylethyl, imidazolylmethyl, benzimidazolylmethyl, oxadiazolylmethyl, triazolylmethyl, tetrazolylmethyl, pyridinylmethyl, pyridazinylmethyl, pyrimidinylmethyl, pyrazinylmethy1, chinolinylmethy1, isochinolinylmethy1 a chinoxalinylmethy1, přičemž kterákoliv z těchto skupin je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů. Typickými hodnotami pro symbol R jsou hydroxybutyl, cyklohexylmethyl, imidazolylmethyl, triazolylmethyl, pyridinylmethyl, pyridazinylmethyl, pyrimidinylmethyl, chinolinylmethyl, isochinolinylmethy1 a chinoxalinylmethyl, »♦

I • * ·

V 4 · • 44 4 »444 4 4

- 16 přičemž kterákoliv z těchto skupin je popřípadě dále substituována jedním nebo větším počtem substituentů.

Jako příklady případných substituentů na skupině R lze uvést alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, arylalkyl, pyridylalkyl vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, atom halogenu, halogenalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, kyanoskupinu, kyanoalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, hydroxymethyl, alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, cykloalkylalkoxyskupinu o 3 až 7 atomech uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 6 atomech uhlíku v alkoxylové Části, aminoalkyl, dialkylaminoalkyl, dialkylaminokarbonylalkyl, N-alkylpiperidinyl, pyrrolidinylalkyl, piperazinylalkyl, morfolinylalkyl a dialkylmorfolinylalkyl vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části. Jako příklad těchto substituentů je možno uvést alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, arylalkyl, pyridylalkyl vždy o 1 až 6 atomech uhlíku, atom halogenu, halogenalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, kyanoskupinu, kyanoalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, hydroxymethyl, alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, cykloalkoxyskupinu o 3 až 7 atomech uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 6 atomech uhlíku v alkoxylové části, dialkylaminoalkyl, dialkylaminokarbonylalkyl a morfolinylalkyl vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části. Typické substituenty zahrnují alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, arylalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, atom halogenu, kyanoskupinu, hydroxymethyl, alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku a cykloalkoxyskupinu ve svrchu uvedeném významu.

, 2

Jako specifické příklady určitých skupin ve významu R je možno uvést methyl, ethyl, n-propyl, benzyl, pyridinylmethyl, atom chloru, chlormethyl, kyanoskupinu, kyanomethyl, hydroxymethyl, ethoxyskupínu, cyklopropylmethoxyskupinu, dimethylaminomethyl, aminoethyl, dimethylaminoethyl, dimethylaminokarbonylmethyl, N-methylpiperidinyl, pyrrolidinylethyl, piperazinylethyl, morfolinylmethyl a dimethylmorfolinyImethy1.

*« ·*

- 17 Specifickými příklady určitých významu jednotlivých skupin symbolu R mohou být methyl, ethyl, n-propyl, benzyl, pyridinyImethyl, atom chloru,chlormethyl, kyanoskupina, kyanomethyl, hydroxymethyl, ethoxyskupina, cyklopropylethoxy skupina, dimethylaminomethyl, dimethylaminoethyl, dimethylaminokarbonyImethyl a morfolinyImethyl.

Representativními příklady významu R mohou být kyanomethyl, hydroxymethyl, hydroxybutyl, cyklohexylmethyl, propargyl, dimethylaminomethylpropargyl, dimethylmorfolinylmethylpropargy1, pyrrolidinylkarbonylmethyl, kyanobenzyl, hydroxymethylbenzyl, pyrazolylmethyl, dimethylpyrazolylmethyl, methylisoxazolylmethyl, thiazolylmethyl, methylthiazolylmethyl, ethylthiazolyImethyl, methylthiazolylmethyl imidazolylmethyl, methylimidazolylmethyl, ethylimidazolylmethyl, benzylimidazolylmethyl, benzimidazolylmethyl, methyl oxadiazolyImethyl, triazolyImethyl, methyltriazolyImethyl, propyltriazolylmethyl, benzyltriazolyImethyl, pyridinylmethyltriazolylmethyl, kyanomethyltriazolylmethyl, dimethylaminoethyltriazolylmethyl, aminoethyltriazolylmethyl, dimethylaminomethyltriazolylmethyl, dimethylaminokarbonylmethyltriazolylmethy1, N-methylpiperidinyItriazolylmethyl, pyrrolidinylethyltriazolyImethyl, piperazinylethyltriazolylmethyl, morfolinylethyltriazolylmethyl, methyltetrazolylmethyl, pyridinyImethyl, methylpiridinylmethyl, dimethy1pyridinylmethyl, ethoxypyridinylmethy1, cyklopropylmethoxypyridinyImethyl, pyridazinyImethyl, chlorpyridazinyImethyl, pyrimidinyImethyl, pyrazinyImethyl, chinolinyImethyl, isochinolinylmethyl a chinoxalinylmethyl,

Ilustrativními významy R mohou být kyanomethyl, hydroxybutyl, nydroxymethylcyklohexylmethyl, propargyl, dimethylaminomethylpropargyl, pyrrolidinylkarbonylmethyl, kyanobenzyl, hydroxymethylbenzyl, pyrazolylmethyl, dimethyl- 18 pyrazolyImethyl, methylisoxazolylmethyl, thiazolylmethyl, methylthiazolyImethyl, ethylthiazolylmethyl, methylthiazolylethyl, imidazolylmethyl, methylimidazolylmethyl, ethylimidazolylmethyl, benzylimidazolylmethy1, benzimidazolylmethyl, methyloxadiazolylmethyl, triazolyImethy1, methyltriazolylmethyl, propyltrlazolylmethyl, benzyltriazolylmethyl, pyridinylmethyltriazolylmethyl, ky anome thyl tri az Cíly Imethyl, dimethylaminomethyltriazolylmethyl, dimethylaminoethyltriazolylmethyl, dimethylaminokarbonylmethyltriazolylmethyl, morfolinylethyltriazolylmethyl, methyltetrazolylmethyl, pyridinylmethyl, methylpyridinylmethyl, dimethylpyridinyImethyl, ethoxypyridinylmethyl, cyklopropylmethoxypyridinyImethyl, pyridazinylmethyl, chlorpyridazinyImethyl, pyrimidinylmethyl, pyrazinyImethyl, chinolinylmethyl, isochinolinyImethyl a chinoxalinyImethyl.

Vhodnými významy pro R mohou být hydroxybutyl, hydroxymethylcyklohexyImethy1, pyrrolidinylkarbonylmethyl, kyanobenzyl, hydroxymethylbenzyl, pyrazolyImethyl, dimethylpyrazolyImethyl, thiazolylmethyl, methylthiazolylmethyl, ethylthiazolylmethyl, imidazolylmethyl, methylimidazolylmethyl, ethylimidazolylmethyl, benzylimidazolylmethyl, methyltriazolylmethyl, pyridinylmethyl, methylpyridinylmethyl, dimethylpyridinylmethyl, ethoxypyridinylmethyl, cyklopropylmethoxypyridinyImethyl, pyridazinylmethyl, chlorpiridazinylmethyl, pyrimidinylmethyl, pyrazinyImethyl, chinolinylmethyl, isochinolinylmethyl a chinoxalinyImethy1.

Výhodným významem pro symbol R může být methyltriazolylmethyl,

Specifickou podskupinu derivátů podle vynálezu představují sloučeniny obecného vzorce IIA a jejich soli a prekursory,

O — (CH₂)_n- R¹² (HA) kde

R¹ má svrchu uvedený význam, n znamená 1, 2, 3 nebo 4, typicky 1 a

Ί P

R znamená hydroxyskupinu, cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku, heterocykloalkylkarbonyl o 3 až 7 atomech uhlíku v cykloalkylové části, aryl nebo heteroaryl, přičemž tyto skupiny jsou popřípadě substituovány,

Jako příklad případných substituentů na skupině R je možno uvést alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, aryiaikyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, atom halogenu, kyanoskupinu, hydroxymethyl, alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku a cykloalkylalkoxyskupinu o 3 až 7 atomech uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 6 atomech uhlíku v alkoxylové části. Typickými substituenty jsou methyl, ethyl, benzyl, atom chloru, kyanoskupina, hydroxymethyl, ethoxyskupina a cyklopropyIme thoxyskupina.

Specifickými významy symbolu R tedy mohou být hydroxyskupina, hyčroxymethylcyklohexyl, pyrrolidinylkarbonyl, kyanofenyl, hydroxymethylfenyl, pyrazolyl, dimethylpyrazolyl, thiazolyl, methylthiazolyl, ethylthiazolyl, imidazolyl, · · · • 9 4 9 ·

9 9 9

9 >9 · 9

9 9

9999 99 « a *· 9«9«

999

9

- 20 methylimidazolyl, ethylimidazolyl, benzylimidazolyl, methyltriazolyl, pyridinyl, methylpyridinyl, dimethylpyridinyl, ethoxypyridinyl, cyklopropylmethoxypyridinyl, pyridazinyl, chlorpyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, chinolyl, isochinolyl a chinoxalinyl.

Další podskupinu derivátů podle vnyálezu tvoří sloučeniny obeaného vzorce IIB a jejich soli a prekursory

(ΠΒ) kde γΐ znamená atom vodíku nebo methyl,

Z¹ znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku, cykloalkenyl o 4 až 7 atomech uhlíku, aryl, heterocykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku, heteroaryl nebo dialkylaminoskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku v každé alkylové části, přičemž kterákoliv z těchto skupin je popřípadě substituována, r! má význam, uvedený ve vzorci I, m znamená 1 nebo 2, s výhodou 1 a

R znamená aryl nebo heteroaryl, přičemž každá z těchto skupin je popřípadě substituována.

4* • 4 »···

4444

- 21 Do rozsahu vynálezu spadají rovněž deriváty obecného vzorce IIB a jejich soli nebo prekursory, v nichž

Z^ znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl o až 7 atomech uhlíku, aryl, heterocykloalkyl o 3 až atomech uhlíku nebo heteroaryl, přičemž každá z těchto skupin je popřípadě substituována, a

22 .

Y , R , m a R mají svrchu uvedeny význam.

Vhodným významem pro Y^ je arom vodíku.

Jako příklady typických subsrituentů na skupině Z¹ je možno uvést alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo atom halogenu, zvláště methyl nebo atom chloru.

Representativními významy skupin Z^ mohou být methyl, ethyl, isopropyl, terc.butyl, 1,1-dimethylpropy1, methylcyklopropyl, cyklobutyl, methylcykloburyl, cyklopentyl, methylcyklopentyl, cyklohexyl, cyklobutenyl, fenyl, pyrrolidinyl, methylpyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, pyridinyl, furyl, thienyl, chlorthienyl a diethylaminoskupina.

Specifickými významy Z¹ mohou být methyl, ethyl, isopropyl, terc.butyl, methylcyklopropyl, cyklobutyl, methylcyklobutyl, cyklopentyl, methylcyklopentyl, cyklohexyl, fenyl, pyrrolidinyl, methylpyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, pyridinyl, furyl, thienyl a také chlorthienyl, výhodným významem je cyklobutyl.

Typické substituenty ve významu symbolu R zahrnují alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, arylalkyl, pyridylalkyl vždy o 1 až 6 atomech uhlíku, atom halogenu, kyanoskupinu, kyanoalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, hydroxymethyl, alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, cykloalkylalkoxyskupinu o 3 až 7 atomech uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 6 atomech uhlíku • ft ftft ftftft · • ftft • ftftft · « ftft • ftftft ftft «« ·· *···

- 22 v alkoxylové části, dialkylaminoalkyl, aminoalky1, dialkylaminokarbonylalkyl, N-alkylpiperídinyl, pyrrolidinylalkyl, piperazinylalkyl a morfolinylalky1 vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylových částech. Representativními substituenty mohou být alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, arylaklyl, pyridylalkyl vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové Části, atom halogenu, kyanoskupina, kyanoalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, hydroxymethyl, alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku, cykloalkoxyskupina o 3 až 7 atomech uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 6 atomech uhlíku v alkoxyskupine, dialkylaminoalkyl, dialkylaminokarbonylalkyl, a morfolinylalkyl vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylových částech.

Jako příklady specifických substituentů ve významu R je možno uvést methyl, ethyl, n-propyl, benzyl, pyridinylmethyl, atom chloru, kyanoskupinu, kyanomethyl, hydroxymethyl, ethoxyskupinu.cyklopropylmethoxyskupinu, dimethylaminomethyl, aminoethyl, dimethylaminoethyl, dimethylaminokarbonylmethyl, N-methylpiperidinyl, pyrrolidnylethyl, piperazinylethyl a morfolinylmethyl.

Representativními příklady specifických substituentů na skupině R mohou být methyl, ethyl, n-propyl, benzyl, pyridinylmethyl, atom chloru, kyanoskupina, kyanomethyl, hydroxymethyl, ethoxyskupina, cyklopropylmethoxyskupina, dimethylaminomethyl, dimethylaminomethyl, dimethylaminokarbonylmethyl a morfolinylmethyl.

Specifickými významy symbolu R mohou být kyanofenyl, hydroxymethylfenyl, pyrazolyl, dimethylpyrazolyl, methylisoxazolyl, thiazolyl, methy1thiazolyl, ethylthiazolyl, imidazolyl, methylimidazolyl, ethylimidazolyl, benzylimidazolyl, benzimidazolyl, methyloxadiazolyl, triazolyl, methyltriazolyl, propyltriazolyl, benzyltriazolyl, pyridinylmethyltriazolyl, kyanomethyltriazolyl, dimethylaminomethyltriazolyl, amino·* 4« ·· 4Φ 4·

- 23 ethyltriazolyl, dimethylaminoethyltriazolyl, dimethylaminokarbonylmethyltriazolyl, N-methylpiperidinyltriazolyl, pyrolidinylethyltriazolyl, piperazinylethyltriazolyl, morfolinylethyltriazolyl, methyltetrazolyl, pyridinyl, methylpyridlnyl, dimethylpyridiny1, ethoxypyridinyl, cyklopropylmethoxypyridinyl, pyridazinyl, chlorpyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, chinolyl, isochinolinyl a chinoxalinyl.

Specifické významy symbolu R zahrnují kyanofenyl, hydroxymethylfenyl, pyrazolyl, dimethylpyrazolyl, methylisoxazolyl, thiazolyl, methylthiazolyl, ethylthiazolyl, imidazolyl, methylimidazolyl, ethylimidazolyl, benzylimidazolyl, benzimidazolyl, methyloxadiazolyl, triazolyl, methyltriazolyl, propyltriazolyl, benzyltriazolyl, pyridinylmethyltriazolyl, kyanomethyltriazolyl, dimethylaminomethyltriazolyl, dimethy1aminoethyltriazolyl, dimethylaminokarbonylmethyltriazolyl, morfolinylethyltriazolyl, methyltetrazolyl, pyridinyl, methylpyridinyl, dimethylpyridinyl, ethoxypyridinyl, cyklopropylmethoxypyridinyl, pyridazinyl, chlorpyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, chonolinyl, isochinolinyl, a chinoxalinyl.

Výhodným významem pro R je methyltriazolyl.

Specifickou podskupinu sloučenin vzorce IIB tvoří sloučeniny vzorce IIC a jejich farmaceuticky přijatelné soli

<IIC) ·

♦ · ·« « 9 9 * • · 9

9 ··

9

999« «9 kde

R¹ má význam, uvedený svrchu ve vzorci I,

Q znamená zbytek cyklopropylového, cyklobutylového, cyklopentylového nebo cyklohexylového kruhu,

R znamená atom vodíku nebo methyl a

R znamená atom vodíku nebo methyl.

Výhodným významem pro symbol R v obecném vzorci IIC je fenylový zbytek.

V jednom z výhodných provedení znamená Q zbytek cyklobutylového kruhu.

Vhodným významem pro R⁵ je atom vodíku a pro R⁶ methylová skupina.

Specifickými deriváty podle vynálezu mohou být následu jící látky:

3-fenyl-(2-pyridylJmethyloxy-7,8,9,lO-tetrahydro-(7,10-ethano)-1,2,4-triazolo/3,4-a/ftalazin,

3.7- difeny1-6-(2-pyrídylJmethyloxy-1,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

3-feny1-6-(2-pyridylJmethyloxy-7,8,9,10-tetrahydro-1,2,4-triazolo/3,4-a/ftalazin,

7.8- dimethy1-3-feny1-6-(2-pyridylJmethyloxy-1,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

7-methy1-3-feny1-6-(2-pyridyl)methyloxy-1,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin, ·« 00 * 0 · 0

0 0 0

000 00« « 0 ·· 00

00 • 0 0 · • 0 0 · 00 • 0

00*0 00 • 0 0000

- 25 7- ethy1-3-feny1-6-(2-pyridyl)methyloxy-1, 2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

7.8- benzo-3-fenyl-6-(2-pyridyl)methyloxy-7,8,9,10-tetrahydro-1,2,4-triazolo/3,4-a/ftalazin,

8- methyl-3,7-difeny1-6-(2-pyridyl)methyloxy-1,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

3-feny1-6-(2-pyridyl)methyloxy-7,8,9,10-tetrahydro-(7,10-methano)-1,2,4-triazolo/3,4-a/ftalazin,

3-feny1-5-(pyridin-2-ylmethoxy)-1,2,3a,4,7-pentaazacyklopenta/alfa/naftalen,

3-fenyl-5-(pyridin-2-ylmethoxy)-l,2,3a,4,8-pentaazacyklopenta/alfa/naftalen,

8-methy1-3-feny1-6-(2-pyridyl)methyloxy-7,8,9,10-tetrahydro-l,2,2-triazolo/3,4-a/ftalazin,

3-fenyl-6-(2-pyridyl)methyloxy-(7,8-pentano)-l,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazih,

8.8- dimethyl-3-fenyl-6-(2-pyridyl)methyloxy-7,8,9,10-tetrahydro-1,2,4-triazolo/3,4-a/ftalazin,

3-fenyl-7-(piperidin-l-yl)-6-(pyridin-2-ylmethoxy)-1,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

3-feny1-7-(pyridin-4-yl)-6-(pyridin-2-ylmethoxy)-l,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

3-fenyl-5-(pyridin-2-ylmethoxy)-6,7,8,9-tetrahydro-1,2,3a,4,8-pentaazacyklopenta/alfa/naftalen,

3-feny1-5-(pyridin-2-ylmethoxy)-6,7,8,9-tetrahydro-1,2,4a,

4,7-pentaazacyklopenta/alfa/naftalen, *· ·· > · · · • « · • ··* · • · ««·* ·« ·* ···· • · · i · · • » * • · · · ·· ·· ·· ·· • ·« · • · · · ··· ·«· • · ·· ··

- 26 7-methyl-3-f enyl-5-(pyridin-2-ylmeohoxy )-6,7,8,9-tetrahydro-1,2,3a,4,7-pentaazacyklopenta/alfa/naftalen,

3-feny1-6-(pyridin-2-ylmethoxy)-7-(thiofen-2-yl)-1,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

3-fenyl-6-(pyridin-2-ylmethoxy)-7-thiofen-3-yl)-1,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

3-fenyl-6-(2-pyridyl)methyloxy-7,8,9,10-tetrahydro-(7,10-propano)-1,2,4-triazolo/3,4-a/ftalazin,

3-(4_methylfenyl_6-(2-pyridyl)methyloxy-7,8,9,10-tetrahydro· -(7,10-ethano)-l,2,4-triazolo/3,4-a/ftalazin,

3-(3-methoxy)feny1-6-(2-pyridyl)methyloxy-7,8,9,10-tetrahydro- ( 7 ,10-ethanol)-1,2,4-triazolo/3,4-a/ftalazin,

3-(2-fluor)feny1-6-(2-pyridyl)methyloxy-7,8,9,10-tetrahydro -(7,10-ethano)-1,2,4-triazolo/3,4-a/ftalazin,

3-(3-pyridyl)-6-(2-pyridyl)methyloxy-7,8,9,10-tetrahydro-(7,10-ethano)-l,2,4-triazolo/3,4-a/ftalazin,

3-cyklopropy1-6-(2-pyridyl)methyloxy-7,8,9,10-tetrahydro-(7,10-ethano)-1,2,4-triazolo/3,4-a/ftalazin,

6-/(6-methyl)-2-pyridyl/methyloxy-3-fenyl-7,8,9,10-tetrahydro-(7,10-ethano)-l,2,4-triazolo/3,4-a/ftalazin,

6-/(3-methy1)-2-pyridyl/methoxy-3-feny1-7,8,9,10-tetrahydro -(7,10-ethano)-1,2,4-triazolo/3,4-a/ftalazin,

6-/(4-methyl)-2-pyridyl/methyloxy-3-feny1-7,8,9,10-tetrahydro-(7,10-ethano)-l,2,4-triazolo/3,4-a/ftalazin,

6-/(5-methyl)-2-pyridyl/methyloxy-3-fenyl-7,8,9,10-tetrahydro- ( 7,lo-ethano)-l,2,4-triazolo/3,4-a/ftalazin, • •Φ* φφ φφφφ « φ · φ · « φφφφ

- 27 3-fenyl-6-(3-pyridyl)methyloxy-7,8,9,10-tetrahydro-(7,10-ethano)-1,2,4-triazolo/3,4-a/ftalazin,

3-feny1-6-(4-pyridyl)methyloxy-7,8,9,10-tetrahydro-(7,10-ethano)-l,2,4-triazolo/3,4-a/ftalazin,

3-feny1-6-/2-(1-methyl)imidazolyl/methoxy-7,8,9,10-tetrahydro-(7,10-ethano)-l,2,4-triazolo/3,4-a/ftalazin,

6-(3-kyanofenyl)methyloxy-3-fenyl-7,8,9,10-tetrahydro-(7,10-ethano)-1,2,4-triazolo/3,4-a/ftalazin,

6-/1-(3,5-dimethyl)pyrazolyl/methyloxy-3-feny1-7,8,9,10-tetrahydro-(7,10-ethano)-l,2,4-triazolo/3,4-a/ftalazin,

6-/4-(2-methyl)thiazolyl/methyloxy-3-feny1-7,8,9,10-tetra hydro-(7,10-ethano)-l,2,4-triazolo/3,4-a/ftalazin,

3-fenyl-6-(2-chinoxalinyl)methyloxy-7,8,9,10-tetrahydro-(7,10-ethano)-1,2,4-triazolo/3,4-a/ftalazin,

3-fenyl-6-(3-pyridazinyl)methyloxy-7,8,9,10-tetrahydro-(7,10-ethano)-1,2,4-triazolo/3,4-a/ftalazin,

6-(L-benzylimidazol-2-yl)methyloxy-3-fenyl-7,8,9,10-tetra hydro-(7,10-ethano)-l,2,4-triazolo/3,4-a/ftalazin,

3-feny1-6-(isochinolin-l-yl)methyloxy-7,8,9,10-tetrahydro -(7,10-ethano)-l,2,4-triazolo/3,4-a/ftalazín,

6-(1-ethy1imidazol-2-yl)methyloxy-3-fenyl-7,8,9,10-tetrahydro- ( 7 ,10-ethano)-1,2,4-triazolo/3,4-a/ftalazin,

3-fenyl-6-(1-pyrazolyl)methyloxy-7,8,9,10-tetrahydro-(7,10-ethano)-l,2,4-triazolo/3,4-a/ftalazín,

3-fenyl-6~(N-pyrrolidinylkarbonyl)methyloxy-7,8,9,10-tetrahydro-(7,10-ethano)-1,2,4-triazolo/3,4-a/ftalazín,

- 28 6-/4-(3-methyl)pyridyl/methyloxy-3-fenyl-7,8,9,10-tetrahydro-(7,10-ethano)-1,2,4-triazolo/3,4-a/ftalazin,

3-fenyl-6-(2-chinolinyl)methyloxy-7,8,9,10-tetrahydro-(7,10-ethano)-1,2,4-triazolo/3,4-a/ftalazin,

6-(2-imidatolyl)methyloxy-3-fenyl-7,8,9,10-tetrahydro-(7,10-ethano)-l,2,4-triazolo/3,4-a/ftalazin,

3-fenyl-6-(2-thiazolyl)methyloxy-7,8,9,lO-tetrahydro-(7,10-ethano)-1,2,4-triazolo/3,4-a/ftalazin,

6-/2-(5-methyl)thiazolyl/methyloxy-3-fenyl-7,8,9,10-tetrahydro-(7,10-ethano)-1,2,4-triazolo/3,4-a/ftalazin,

5_/2-(4-methyl)thiazolyl/methyloxy-3-fenyl-7,8,9,10-tetrahydro -(7,10-ethano)-1,2,4-triazolo/3,4-a/ftalazin,

6-/2-(3,5-dimethy1)pyridyl/methyloxy-3-feny1-7,8,9,10-tetrahydro-(7,10-ethano/-l,2,4-triazolo/3,4-a/ftalazin,

3-fenyl-6-(2-pyrazinyl)methyloxy-7,8,9,10-tetrahydro-(7,10-ethano)-l,2,4-triazolo/3,4-a/ftalazin,

6-/2-(4,6-dimethyl)pyridyl/methyloxy-3-feny1-7,8,9,10-tetrahydro-(7,10-ethano)-l,2,4-triazolo/3,4-a/ftalazin,

3-fenyl-6-(4-thiazolyl)methyloxy-7,8,9,10-tetrahydro-(7,10-ethano)-1,2,4-triazolo/3,4-a/ftalazin,

6-/2-(5,6-dimethy1)pyridyl/methyloxy-3-feny1-7,8,9,10-tetrahydro-(7,10-ethano)-l,2,4-triazolo/3,4-a/ftalazin,

6-(4-methylimidazol-2-yl)rnethyloxy-3-fenyl-7,8,9,10-tetrahydro-(7,10-ethano)-l,2,4-triazolo/3,4-a/ftalazin,

3-fenyl-6-(4-pyrimidinyl)methyloxy-7,8,9,10-tetrahydro-(7,10-ethano)-l,2,4-triazolo/3,4-a/ftalazin,

- 29 6_/4-(2-ethyl)thiazoly1/methyloxy-3-fenyl-7,8,9,10-tetrahydro-(7,10-ethano)-l,2,4-triazolo/3,4-a/ftalazin,

6-(6-chlorpyridazin-3-yl)methyloxy-3-fenyl-7,8,9,10-tetrahydro-(7,10-ethano)-1,2,4-triazolo/3,4-a/ftalazin,

6-(2-imidazolyl)methyloxy-3-(4-methylfenyl)-7,8,9,10-tetrahydro-(7,10-ethano)-l,2,4-triazolo/3,4-a/ftalazin,

6-(4-hydroxymethylfenyl)methyloxy-3-fenyl-7,8,9,10-tetrahydro- (7 ,10-ethano)-1,2,4-triazolo/3,4-a/ftalazin,

6-(4-hydroxybutyl)oxy-3-feny1-7,8,9,10-tetrahydro-(7,10-ethano)-l,2,4-triazolo/3,4-a/ftalazin,

6-(4-hydroxymethylxyklohexyl)methyloxy-3-fenyl-7,8,9,10-tetrahydro-(7,10-ethano)-1,2,4-triazolo/3,4-a/ftalazin,

6-(3-hyóroxymethylofenyl)methyloxy-3-feny1-7,8,9,10-tetrahydro-(7,10-ethano)-l,2,4-triazolo/3,4-a/ftalazin,

6-(1-methy1-1,2,4-triazo1-3-y1)methyloxy-3-feny1-7,8,9,10-tetrahydro-(7,10-ethano)-l,2,4-triazolo/3,4-a/ftalazin,

6-(2-methy1-1,2,4-triazo1-3-y1)methyloxy-3-fenyl-7,8,9,10-tetrahydro-(7,10-ethano)-1,2,4-triazolo/3,4-a/ftalazin,

3-fenyl-6-(3-cyklopropylmethyloxy-2-pyridyl)methyloxy-7,8,9,10-tetrahydro-(7,10-ethano)-l,2,4-triazolo/3,4-a/ftalazin,

3-fenyl-6-(3-ethoxy-2-pyridyl)methyloxy-7,8,9,10-tetrahydro-(7,10-ethano)-1,2,4-triazolo/3,4-a/ftalazin,

6-(6-methylpyridin-2-yl)methyloxy-3-fenyl-l,2,4-triazolo/3,4-a/ftalazin,

6-(1-methy1-1H-1,2,4-triazol-3-yImethoxy)-3,7-difenyl-l,2,4

-triazolo/3,4-a/pyridazin, • « 4 4 4 4 4

4 4 4 4 4 · • 444*« * 4 « 444 444 * 4 4 4 » · »

444 44 *4 * * 44 44

6-(2-methyl-2H-l, 2,4-triazol-3-ylmethoxy)-3,7-dii'eny 1-1,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

3.7- difeny1-6-(2H-1,2,4-triazol-3-ylme thoxy)-1, 2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

6-(2-methyl-2H-tetrazol-5-ylmethoxy)-3,7-difeny1-1,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

3.7- difenyl-6-(2-propyl-2H-l,2,4-triazol-3-ylmethoxy)-1,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

3.7- difenyl-6-(1-propyl-lH-l,2,4-triazol-3-ylmethoxy)-1,2,4-/4,3-b/pyridazin,

6-(1-methyl-lH-imidazol-4-ylmethoxy)-3,7-difeny1-1,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

6-(3-methyl-3H-imidazol-4-ylmethoxy)-3,7-difeny1-1,2,4-triazolo/4,3-b/-pyridazin,

6-(4-methyl-4H-l,2,4-triazo1-3-ylmethoxy)-3,7-difeny1-1,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

6-(5-methyl-2H-l,2,4-triazol-3-ylmethoxy)-3,7-difenyl-1,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

6-(3-methyl-3H-1,2,3-triazol-4-ylmethoxy)-3,7-difeny1-1,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

3-(4-methoxyfenyl)-6-(1-methy1-1H-1,2,4-triazol-3-ylmethoxy)-7-fenyl-l,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

6- (3-methylpyridin-2-ylmethoxy)-3-feny1-7-(piperidin-l-yl)-1,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

7- (morfolin-4-yl)-3-feny1-6-(pyridin-2-ylmethoxy)-l,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin, • 4 4 4 * · 4 4 4* 44 44

444 · · 4 444

444 « · 4 444

- 31 3-f eny 1-7-(pyridin-3-yl )-6-( pyridin-2-y Ime thoxy )-1,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

8-methy1-6-(2-methy1-2H-1,2,4-triazol-3-yImethoxy )-3,7-difenyl-1,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

6-( 1-methy 1-1H-1,2,4-triazol-3-y Ime thoxy )-7-( morf olin-4-yl) -3-fenyl-l,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

6- ( 2-methyl-2H-l, 2,4-triazol-3-y Ime thoxy)-7-(morf ol in-4-y 1) -3-fenyl-l,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

7- cyklohexyl-6-(2-methyl-2H-l, 2,4-triazol-3-yImethoxy)-3-fenyl-1,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

7-cyklohexyl-6-( 1-methyl-lH-l, 2,4-triazol-3-y Ime thoxy )-3-fenyl-1,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

7- cyklopentyl-6-(2-methyl-2H-l,2,4-triazol-3-ylmethoxy)-3-feny1-1,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

8- methyl-6-(1-methyl-lH-l, 2,4-triazol-3-yImethoxy)-3,7-difenyl-1,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

7-cyklobutyl-6-(1-methy 1-1H-1,2,4-triazol-3-ylmethoxy)-3-fenyl-1,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

7-terc ,butyl-6-(2-methyl-2H-l, 2,4-triazol-3-ylmethoxy)-3-fenyl-1,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

7-cyklobutyl-6_(2-methy1-2H-1,2,4-triazol-3-ylmethoxy)-3-feny1-1,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

7-ethyl-6-( 2-methyl-2H-l, 2,4-triazol-3-yImethoxy)-3-fenyl-1,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

7-terc .buty 1-6-( 1-methy 1-1H-1,2,4-triazol-3-ylmethoxy )-3-feny1-1,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin, • · « *

- 32 7-ethyl~6-(1-methyl-lH-l,2,4-triazol-3-ylmethoxy) -3-feny1-1,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

7-methyl-6-( 2-methyl-2H~l, 2,4-triazol-3-ylmethoxy )-3-feny1-1,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

7-(1-methyIcyklobutyl)-6-(2-methyl-2H-l, 2,4-triazol-3-ylmethoxy)-3-feny1-1,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

7-methyl-6-( 1-methyl-lH-l, 2,4-triazol-3-ylmethoxy)-3-fenyl-1,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

7-cyklobutyl-3-fenyi-6-( 2H-1,2,4-triazol-3-ylmethoxy )-l ,2,4· -triazolo/4,3-b/pyridazin,

7-cyklopen ty 1-6-(pyridin-2-ylme thoxy) -3-thlofen-2-yl )-1,2,4 -triazolo/4,3-b/pyridazin,

7-cyklopen ty 1-3-( 2,4-difluorfenyl)-6-(1-methyl-lH-l ,2,4-triazo1-3-ylmethoxy )-1,2,4-triazolo/ 4,3-b/pyridazin,

7-cyklopentyl-6, (1-methyl-lH-l, 2,4-triazol-3-ylmethoxy)-3-(thiofen-2-yl)-1,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

7-cyklopentyl-6- (2-methyl-2H-l, 2,4-triazol-3_ylmethoxy)-3-(thiofen-2-yl)-l,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

7-cyklopen ty 1-6-( 2-methyl-2H-l, 2,4-triazo1-3-ylmethoxy)-3-(pyridin-4-yl )-l, 2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

7-cyklopen ty 1-3- ( 2-f luorf enyl )-6-( 1-methyl-lH-l, 2,4-tri azol -3-ylmethoxy )-l, 2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

7-cyklopen ty 1-3-( 2-f luorf enyl) -6-( 2-methyl-2H-l, 2,4-triazol -3-ylmethoxy)-l, 2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

7-cyklopen ty 1-3-( 2-f luorf enyl) -6-(pyridin-2-ylme thoxy)-1,2,4-triazolo/4,3-b/pyričazin, * · • ♦ · ·

- 33 7-cyklopenty1-3-(2,4-difluorfenyl)-6-(2-methy1-2H-1,2,4-triazol-3-ylmethoxy)-1,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

7-cyklopentyl-3-fenyl-6-(pyridin-2-ylmethoxy)-l,2,4-triazolo /4,3-b/pyridazin,

7-cyklopentyl-8-methyl-6-(2-methyl-2H-l,2,4-triazol-3-ylmethoxy)-3-feny1-1,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

7-cyklopentyl-3-fenyl-6-(2H-1,2,4-triazol-3-ylmethoxy)-1,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

3-(4-methylfenyl)-7-fenyl-6-(pyridin-2-ylmethoxy)-1,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

3-(4-methylfenyl)-6-(3-methylpyridin-2-ylmethoxy)-7-fenyl-1,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

6-(l-ethyl-lH-imidazol-2-ylmethoxy)-3-(4-methylfenyl)-7-feny1-1,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

3-feny1-6-(pyričin-2-ylmethoxy)-7-(thiomorfolin-4-yl)-1,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

6-/2-(4-methylthiazol-5-yl)ethoxy/-3,7-difenyl-l,2,4-triazolo/4,3-b/pyrídazin, (±)-7-(2-methylpyrro1idin-1-yl)-3-feny1-6-(pyridin-2-ylmethoxy)-l,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

6- (1-methyl-lH-l,2,4-triazol-3-ylmethoxy)-3-fenyl-7_ (pyridin-4-yl)-l,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

7- cyklopenty1-6-(1-methyl-lH-l,2,4-triazol-3-ylmethoxy)-3-fenyl-l,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

7-isopropy1-6-(1-methyl-lH-l,2,4-triazol-3-ylmethoxy)-3-feny1-1,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

- 34 3-cyklopropyl-6-(1-methyl-lH-l,2,4-triazol-3-ykmethoxy)-7-fenyl-l,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

3-(2-fluorfenyl)-6-(2-methy1-2H-1,2,4-triazol-3-ylmethoxy)-7-fenyl-l,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

3-(2-fluorfeny1)-6-(1-methy1-1H-1,2,4-triazol-3-ykmethoxy)-7-fenyl-l,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

6-(1-methy1-1H-1,2,4-triazo1-3-ylmethoxy)-7-feny1-3-(thiofen-2-yl)-1,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

6-(1-methyl-lH-1, 2,4-triazol-3-ylmethoxy)-7-fenyl-3-(pyridin -3-yl)-1,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

6-(2-methyl-2H-l,2,4-triazol-3-ylmethoxy)-7-fenyl-3-(thiofen-2-yl)-l,2,4-triazo1o/4,3-b/pyridazin,

6-(2-methyl-2H-l,2,4-triazo1-3-ylmethoxy)-7-feny1-3-(pyridin-3-yl)-1,2,4-thiazolo/4,3-b/pyridazin,

3-(furan-3-yl)-6-(1-methy1-1H-1,2,4-triazol-3-ylmethoxy)-7-fenyl-l,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

6-(1-methyl-IH- 1,2,4-triazol-3-ylmethoxy)-7-fenyl-3-(thiofen-2-yl)-l,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

6- (5-methyl-l,2,4-oxadiazo1-3-ylmethoxy)-3,7-difeny1-1,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

7- feny1-3-(thiofen-2-yl)-6-(2H-1,2,4-triazol-3-ylmethoxy)-1,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

3-(furan-2-yl)-6-(1-methyl-lH-l, 2,4-triazol-3-ylmethoxy)-7-fenyl-1,2,4-triazolo/4 ,'3-b/pyridazin,

6-(1-methy1-1H-1,2,4-triazo1-3-ylmethoxy)-3-feny1-7-(thiofen-3-yl)-1,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin , • ·· 4

- 35 6-(2-mezhxl-2H-l,2,4-triazo1-3-ylmethoxy)-7-(thiofen-a-yl)-1,2,4-tríazolo/4,3-b/pyridazin,

3-feny1-7-(thiofen-3-yl)-6-(2H-1,2,4-triazol-3-ykmethoxy)-1,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

6-(2-methyl-2H-l,2,4-triazol-3-ylmethoxy)-3-fenyl-7-(thiofen-2-yl)-l,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

6- ( 1-methy1-1H-1,2,4-triazo1-3-ylmethoxy)-3-feny1-7-(thiofen-2-y1)-1,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

7- (furan-2-yl)-6-(2-methy1-2H-1,2,4-triazo1-3-ylmethoxy)-3-fenyl-1,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

7-(furan-2-yl)-6-{1-methy1-1H-1,2,4-triazol-3-ylmethoxy)-3-fenyl-l,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

6-( 3-methy1-1,2,4-oxadiazol-5-ylmethoxy)-3,7-difenyl-l,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

3-(4-fluorfenyl)-6-(1-methy1-1H-1,2,4-triazo1-3-ylmethoxy)-7-fenyl-l,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

3.7- difeny1-6-(2H-1,2,4-triazol-4-ylmethoxy)-l,2,4-triazolo /4,3-b/pyrimidin,

3.7- difenyl-6-(pyrazin-2-ylmethoxy)-1,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

3-(4-methylfenyl)-6-(1-methy1-1H-1,2,4-triazol-3-ylmethoxy) -7-fenyl-l,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

6--(4-me thy 1 thiazol-2-y lme thoxy)-3,7-difenyl-l,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

6-(5-methylthiazol-2-ylmethoxy)-3,7-difenyl-l,2,4-triazolo /4,3-b/pyridazin,

3.7- difeny1-6-(pyrimidin-4-yImethoxy)-l,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

3.7- dlfeny1-6-(pyridazin-3-yImethoxy)-1,2,4-triazolo-/4,3-b/pyridazin,

6-(1-methyl-lH-l,2,4-triazol-3-ylnethoxy)-7-(morfolin-4-yl) -3-(thiofen-2-yl)-l,2,4-triazolo/^,3-b/pyridazin,

3.6- difeny1-6-(thiazol-4-yImethoxy)-l,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

6-(5-methylisoxazol-3-ylmethoxy)-3,7-difeny1-1,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazín,

3-(3-fluorfenyl)-6-(1-methyl-lH-l,2,4-tríazol-3-ylmethoxy)-7-(morfolin-4-yl)-l,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

3.7- difeny1-6-(pyrimidin-2-yImethoxy)-1,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,.

6- (2-methy1-2H-1,2,4-triazol-4-yl~ethoxy)-3,7-difeny1-1,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

7- (1-methyIcyklobutyl)-6-(1-methy1-lH-l,2,4-triazol-3-ylmethoxy)-3-fenyl-l,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

7-isopropyl-6-(2-methyl-2H-l,2,4-triazol-3-ylmethoxy)-3-feny1-1,2,4-tri azolo/4,3-b/pyridazin,

7-terc ,butyl-3-( 2-fluorfenyl)-6-( 1-me thyl-lH-1,2,4-triazol-3-yImethoxy)-1,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

7-cyklopentyl-3-(4-methoxyfenyl)-5-(2-methy1-2H-1,2,4triazol-3-yImethoxy)-1,2,4-triazolo/4,3-b/pyrídazin,

- 37 7-(1-methylcyklopentyl)-6-(1-methy1-1H-1,2,4-triazol-3-ylmethoxy)-3-fenyl-l,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

7-(1-methylcyklopentyl)-6-(2-methy1-2H-1,2,4-triazol-3-ylmethoxy)-3-feny1-1,2,4-triazolo/4, 3-b/pyridazin,

7-cyklopenty1-3-(furan-2-yl)-6-(2-methy1-2H-1,2,4-triazol-3-ylmethoxy)-1,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

7-cyklopenty1-3-(furan-2-yl)-6-(1-methy1-1H-1,2,4-triazol-3-ylmethoxy)-l,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

3-(3,7-difeny1-1,2,4-triazolo/4,3-b/pyrídazin-6-yloxymethyl) -1,2,4-triazol-l-ylácetonitrii,

7-(l-methylcyklopropyl)-6-(2-methyl-2H-l,2,4-triazol-3-ylmethoxy)-3-fenyl-l,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

7-(1-methylcyklopropyl)-6-(1-methyl-lH-l,2,4-triazol-3-ylmethoxy)-3-fenyl-l,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

3-(3-fluorfenyl)-6-(1-methy1-1H-1,2,4-triazol-3-ylmethoxy)-7-fenyl-l,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

7-(1-methylcyklopentyl)-6-(3-methylpyridin-2-ylmethoxy)-3-fenyl-1,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

6-(1-methyl-lH-l,2,3-triazol-4-ylmethoxy)-3,7-difenyl-l,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

3-(5-methylthiofen-2-yl)-6-(1-methy1-1H-1,2,4-triazol-3-ylmethoxy)-7-feny1-1,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

2-/3-(3,7-difenyl-l,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin-6-yloxymethyl)-1,2,4-triazol-l-yl/-Ν,Ν-dimethylacetamid,

3,7-difenyl-6-/l-(pyridin-2-ylmethyl)-1H-1,2,4-triazol-3-ylmethoxy/-!,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin, • ·

- 38 6-(1-benzy1-1H-1,2,4-triazol-3-ylmethoxy)-3,7-difeny1-1,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

2- /5-(3,7-difenyl-1,2,4-triazolo/4,4-b/pyridazin-6-yloxymethyl) -1,2,4-triazol-l-yl/acetamid,

N-/2-/3-C3,7-difeny1-1,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin-6-yloxyme thyl) -1 ,2,4-triazol-l-yl/ethyl/-N,N-dimethylamin,

3,7-difenyl-6-(pyrimidin-6-ylmethoxy)-1,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

6-/1-(2-(morfolin-4-yl)ethyl)-1H-1,2,4-triazol-3-ylmethoxy/-3,7-difeny1-1,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

6- (2-methy1-2H-1, 2,4-triazol-3-ylmethoxy)-3-fenyl-7-(pyrrolidin-l-yl)-1,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

7- (5-chlorothiofen-2-yl)-6-(2-methy1-2H-1,2,4-triazol-3-ylmethoxy)-3-fenyl-l,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

7-(5-chlorothiofen-2-yl)-6-(1-methy1-1H-1,2,4-triazol-3-ylmethoxy)-3-fenyl-l,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

7-(lH-benzimidazol-2-yImethoxy)-3-(2,4-difluorfenyl)-7-(1-methylcyklopentyl)-l,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

3- (furan-3-y1)-6-(2-pyridy1)methyloxy-7,8,9,10-tetrahydro-1,2,4-triazolo/4,3-b/ftalazin,

7-cyklobutyl-3-feny1-6-(prop-2-ynyloxy)-1,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin, (7-cyklobuty1-3-feny1-1,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin-6-yloxy)acetonitríl,

N-/4-(7-cyklobutyl-3-fenyl-1,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin-6-yloxy)-but-2-ynyl/-N,N-dimethylamin, «*·Ι

- 39 2-/3-(3,7-difeny1-1,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin-6-yloxymethy1)-1,2,4-trlazol-l-yl/ethylamin,

3.7- difeny1-6-/1-(2-(pyrrolidin-l-yl)ethyl)-lH-l,2,4-triazol-3-ylmethoxy/-l,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

6- /1-(1-methylpiperidin-4-yl)-lH-l, 2,4-triazol-3-ylmethoxy/-3,7-difeny1-1,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

3.7- difeny1-6-/1-(2-(piperazin-1-y1)ethyl)-1Η-1,2,4-triazol-3-ylmethoxy/-l,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

7- (1-,ethylcyklopenty1)-6-(2-methyl-2H-l,2,4-triazol-3-ylmethoxy)-3-(2,4-difluorfenyl)-l,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

7-(cyklobut-l-enyl)-6-(2-methyl-2H-l,2,4-triazol-3-ylmethoxy)-3-fenyl-l,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

7-(furan-3-yl)-6-(1-methyl-lH-l,2,4-triazol-3-ylmethoxy)-3-fenyl-l,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

N,N-diethyl-N-/6-(1-methyl-lH-l,2,4-triazol-3-ylmethoxy)-3-fenyl-l,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin-7-yl/amin,

7-{1-methylcyklopnetyl)-6-(1-methyl-lH-l,2,4-triazol-3-ylmethoxy)-3-(2,4-difluorfenyl)-1,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

7-(1,1-dimethylpropyl)-6-(1-methyl-lH-l,2,4-triazol-3-ylmethoxy) 3-fenyl-l,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

6-(2-methy1-2H-1,2,4-triazol-3-ylmethoxy)-3-(4-fluorfenyl)-7-(thiofen-3-yl)-l,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

6-(1-methy1-1H-1,2,4-triazol-3-ylmethoxy)-3-(4-fluorfenyl·)-7-(thiofen-3-yl)-l,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

6-(2-methy1-2H-1,2,4-triazol-3-ylmethoxy)-3-(2-fluorfenyl)-7-(thiofen-3-yl)-l,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin, •9 9·9 9

- 40 3-(2-fluorfenyl)-8-(1-methylcyklobutyl)-6-(2-methyl-2H-1,2,4-triazol-3-ylmethoxy)-l,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

3-(2-fluorfenyl)-7-(1-methylcyklobuty1)-6-(1-methyl-lH-l,2,4-triazol-3-ylmethoxy)-1,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

6-(1-methyl-lH-l,2,4-triazol-3-ylmethoxy)-3-(2-fluorfenyl)-7-( thiofen-3-yl)-l,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

8-methyl-7-(1-methylcyklobutyl)-6-(1-methyl-lH-l,2,4-triazol-3-ylmethoxy)-3-feny1-1,2,4-triazolo/4,3-b/pyričazin,

8-methy1-7-(1-methylcyklobutyl)-6-(2-methyl-2H-l,2,4-triazol-3-ylmethoxy)-3-feny1-1,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

6- (1-methyl-lH-l,2,4-triazol-3-ylmethoxy)-3-feny1-7-(pyrroli din-l-yl )-l ,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

7- cyklobuty1-8-methy1-6-(2-methy1-2H-1,2,4-triazol-3-ylmethoxy)-3-feny1-1,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

7-cyklobuty1-8-methy1-6-(1-methy1-1H-1,2,4-triazol-3-ylmethoxy)-3-feny1-1,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

7-(1-methylcyklopentyl)-6-(2-methyl-2H-l,2,4-triazol-3-ylmethoxy)-3-(2-fluorfenyl)-l,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

7-(1-methyIcyklopentyl)-6-(1-methyl-lH-l,2,4-triazol-3-ylmethoxy)-3-(2-fluorfenyl)-1,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

7-cyklobuty1-6-/4-(2,6-dimethylmorfolin-4-yl)but-2-ynyloxy/-3-feny1-1,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin a soli a prekursory těchto látek.

Sloučeniny podle vynálezu je možno použít pro léčení a/nebo prevenci úzkostných stavů, jak již bylo svrchu uvedeno.

> 4

44 · ·* 4 4 4 4 • 4 1

I 4 4 • 4 4

4*4 4

4* 4

- 41 Postupuje se tak, že se podává účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo jejího prekursoru.

Při použití sloučenin podle vynálezu je také možno léčit a/nebo předcházet křečovým stavům například u nemocných nebo kteří trpí epilepsií nebo podobnými stavy. Také v tomto případě se podává účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo jejího prekursoru.

Některé sloučeniny podle vynálezu jsou látky s protiúzkostným účinkem bez sedativního účinku, jde o modulátory místa vazby benzodiazepinu na lidský receptor GABA^ při afinitě K. pro podjednotku alfa3 tohoto receptoru 10 nM nebo nižší, sloučeniny vyvolávají nejméně 40% potenciaci odpovědi GABA EC₂₀ po stálé transfekci rekombinantních buněčných linií, u nichž dochází k expresi podjednotky alfa3 uvedeného receptoru. V případě buněčných linií po stabilní transfekci, u nichž dochází k expresi podjednotky alfal uvedeného receptoru dochází k nejvýše 30% potenciaci odpovědi GABA EC_2Q.

Vazná afinita sloučenin pro podjednotku alfa3 lidského receptoru GABA^ má obvykle hodnoty, které budou dále uvedeny. Aby byla látka účinná, měla by mít tuto afinivu 10 nM nebo nižší, s výhodou 2 nM nebo nižší a nejvýhodněji 1 nM nebo nižší.

Potenciaci odpovědi GABA EC_2Q ^u buněčných linií po stabilní transfekci, u nichž dochází k expresi podjednotek alfa3 a alfal lidského receptoru GABA je možno snadno měA.

řit způsobem podle publikace Wafford a další, Mol. Pharmacol.,

1996, 50, 670 až 678. Postup se obvykle provádí při použití kultur eukaryotických buněk po stabilní transfekci, typicky jde o buňky myších fibroblastů Ltk.

0» ΦΦΦΦ

ΦΦΦ· · φ * · Φ Φ ·

Φ Φ Φ Φ · φ Φ φ φ Φ • ·♦· Φ·Φ φ Φ ΦΦΦ ΦΦΦ

Φ Φ Φ Φ φ φ · Φ

ΦΦΦΦ 4* ΦΦ ΦΦ «Φ Φ Φ

- 42 Sloučeniny, vhodné pro toto použiti budou vyvolávat nejméně 40%, s výhodou nejméně 50% a zvláště nejméně 60% potenciaci odpovědi GABA EC^q u rekombinantních buněčných linií po stálé transfekci, u nichž dochází k expresi podjednotky alfa3 lidského receptoru GABA^. Mimoto budou tyto látky vyvolávat nejvýše 30%, s výhodou nejvýše 20% a zvláště nejvýše 10% potenciaci odpovědi GABA EC^q u rekombinantních buněčných linií po stabilní transfekci, u nichž dochází k expresi podjednotky alfal lidského receptoru gaba_a.

Sloučeniny, splňující tento požadavek mají protiúzkostný účinek, jak je možno prokázat testy na zvířatech podle publikace Dawson a další, Psychopharmacology, 1995, 121,

109 až 117. Mimoto tyto látky jsou v podstatě prosté sedativního účinku, jak je rovněž možno potvrdit pokusy na zvířatech podle publikace Bayley a další, J, Psychopharmacol., 1996, 10, 206 až 213.

Uvedené látky mají rovněž protikřečový účinek. Tento účinek je možno prokázat schopností těchto látek potlačit u krys a myší křeče, vyvolané pentylentetrazolem, jak bylo popsáno v publikaci Bristow a další, J. Pharmacol. Exp. Ther., 1996, 279, 492 až 501.

Mají-li uvedené látky mít tyto účinky, musí se dostávat do centrálního nervového systému. Musí tedy být schopné překonat barieru mezi krevním oběhem a míšním mokem. S výhodou jsou tyto látky účinné po perorálním podání.

Jako příklad sloučeniny, která vyhovuje uvedeným požadavkům, je možno uvést 7-cyklobutyl-6-(2-methyl-2H-l,2,4-triazo1-3-ylmethoxy)-3-feny1-1,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin.

fl

flflfl flfl fl· • * · · · · flflfl flfl fl · flfl · · · • flflfl • flflfl flfl flfl *· flflflfl • · fl

- 43 Uvedené látky je také možno využít k sériovému vyhledávání protiúzkostných látek bez sedativního účinku. Postupuje se tak, že se

1) série zkoumaných látek uvede do styku a) s rekombinantní buněčnou linií po stabilní transfekci, u níž dochází k expresi podjednotky alfa3 lidského receptoru GABA_a a b) s rekombinantní buněčnou linií po stabilní transfekci, u níž dochází k expresi podjednotky alfal lidského receptoru GABA_A>

2) měří se potenciace odpovědi GABA EC₂₀, zkoumanými látkami u buněčných linií a) a b),

3) vybírají se ty látky, u nichž dochází k nejméně 40% potentiaci odpovědi GABA EC^q u buněčné linie, u níž dochází k expresi podjednotky alfa3 a nejvýše ke 30% potenciaci uvedené odpovědi u buněčné linie, u níž dochází k expresi podjednotky alfal.

Součást podstaty vynálezu tvoří také farmaceutický prostředek, který jako svou účinnou složku obsahuje nejméně jednu sloučeninu podle vynálezu spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem. Uvedené prostředky mají s výhodou formy s obsahem jednotlivé dávky a jde například o tablety, pilulky, kapsle, prášky, granuláty, sterilní parenterální roztoky nebo suspenze, dávkované aerosoly nebo kapalné spreje, kapky, ampule, čípky nebo prostředky pro injekční podání, tyto prostředky jsou určeny pro perorální, parenterální nebo rektální podání, pro podání nosní sliznicí nebo pod jazyk nebo pro podání inhalací nebo insuflací. Při přípravě pevného farmaceutického prostředku, například tablet se účinná složka mísí s farmaceutickým nosičem, například běžnými pomocnými látkami pro výrobu tablet, jako jsou kukuřičný Škrob, laktosa, sacharosa, sorbitol, mastek, kyselina stearová, stearan hořečnatý, hydrogenfosforečnan vápenatý nebo různé gumy a další farmaceutická ředidla, například voda. Při použití

4« 44 • 4 4 4 • · 4 • ··· • · 4444 4» «4*4 v

• · • 4

44

4« I • 4 9 «

444 444

- 44 těchto složek, se vytvoří homogenní směs sloučeniny podle vynálezu nebo její farmaceuticky přijatelné soli s těmito složkami a tato směs se dále zpracovává. Uvedením této směsi jako homogenní směsi se rozumí skutečnost, že účinná látka je v této směsi rovnoměrně dispergována, takže směs je možno pří mo rozdělit na stejně účinné lékové formy, například tablety, pilulky nebo kapsle. Směs se dělí na lékové formy svrchu uvedeného typu, které mohou obsahovat 0,1 až 500 mg účinné složky podle vynálezu. Typické lékové formy s obsahem jednotlivé dávky mohou obsahovat 1 až 100 mg, například 1, 2, 5, 10, 25, 50 nebo 100 mg účinné látky. Takto připravené tablety nebo pilulky je ještě možno opatřit povlakem nebo jinak dále upravovat k získání lékové formy s prodlouženým účinkem. Tableta nebo pilulka může například obsahovat vnitřní a vnější složku, přičemž vnější složka tvoří obal vnitřní složky. Obě dvě složky mohou být od sebe odděleny enterosolventní vrstvou, který brání rozpadu v žaludku, takže vnitřní složka prochází bezezměny do dvanáctníku nebo se z ní účinná látka uvolní později. Pro tvorbu takovéto vrstvy nebo povlaku je možno použit řadu materiálů, například některé polymerní kyseliny a směsi polymerních kyselin s dalšími materiály, jako jsou šelak, cetylalkohol a acetát celulosy.

Kapalné prostředky s obsahem nových sloučenin mohou být určeny pro perorální nebo injekční podání. Může jít o vodné roztoky, vhodně ochucené sirupy, suspenze ve vodě nebo v oleji a ochucené emulze v jedlých olejích, jako oleji z bavlníkových semen, sezamovém, kokosovém nebo arašídovém oleji, může také jít o elixíry a o prostředky s použitím dalších farmaceutických nosných prostředí. Jako dispergační nebo suspsnzní činidla pro vodné suspenze je možno uvést syntetické a přírodní gumy, jako tragakanath, akacii, alginát, dextran, sodnou sůl karboxymethylcelulosy, methylcelulosu, polyvinylpyrrolidon nebo želatinu.

* · · · • ·

- 45 Při léčení úzkosti se vhodná dávka pohybuje v rozmezí 0,01 až 250 mg/kg denně, s výhodou 0,05 až 100 mg/kg denně a zvláště 0,05 až 5 mg/kg denně. Uvedené účinné látky je možno podávat 1 až 4x denně.

Sloučeniny obecného vzorce I je možno připravit tak, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce III se sloučeninou obecného vzorce IV

R

OH (IV) kde

- Y, Z, R a R mají svrchu uvedeny vyznám a L¹ znamená odštěpítelnou skupinu.

Odštěpítelnou skupinou ve významu L¹ je typicky atom halogenu, zvláště atom chloru.

Reakce mezi sloučeninou vzorce III a IV dobře probíhá za míchání reakčních složek ve vhodném rozpouštědle, typicky v Ν,Ν-dímethylformamidu v přítomnosti silné baze, jako hydridu sodíku nebo bis(trimethylsilyl)amídu lithia.

Meziprodukt obecného vzorce III je možno připravit reakcí sloučeniny vzorce V s v podstatě ekvimolárním množstvím hydrazinového derivátu obecného vzorce VI *♦ « ·

L¹ (V) (VI) kde

Y, Z, R¹ a l3 mají svrchu uvedený význam a ~ ~

L znamena vhodnou odstepitelnou skupinu, s následným případným rozdělením směsi isomerů běžným způsobem

Odstepitelnou skupinou ve významu L je typicky atom halogenu, zvláště chloru. V meziproduktech vzorce V mohou být 1 2 odštěpitelné skupiny L a L stejné nebo různé, s výhodou jsou stejné a znamenají atomy chloru.

Reakce mezi sloučeninami vzorce V a VI dobře probíhá při zahřátí reakčních složek v přítomnosti baze, například triethylaminu, typicky při teplotě varu pod zpětným chladičem v inertním rozpouštědle, například xylenu nebo 1,4-dioxanu.

V případě, že Y a Z mají odlišný význam, vznikne při reakci mezi sloučeninami vzorce V a VI obvykle směs isomernich produktů v závislosti na tom, zda hydrazinový derivát 12 vzorce VI nahradí odstepitelnou skupinu L nebo L .

To znamená, Že se kromě požadovaného produktu vzorce

III získá ještě isomerní sloučenina, v nichž je význam skupin • « • · · • · · · · « • ·

- 47 Y a Z opačný. Z tohoto důvodu je obvykle nutné rozdělit výslednou směs isomerů obvyklým způsobem, například chromatografií .

Podle dalšího možného postupu je sloučenina obecného vzorce I možno připravit tak, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce VII se sloučeninou obecného vzorce VIII

(VII) (VIII) kde

12Y, Z, R a R mají svrchu uvedený vyznám a

- L znamená odstepitelnou skupinu.

Odstepitelnou skupinou L je například atom halogenu, typicky atom chloru nebo bromu.

Reakce mezi sloučeninami obecného vzorce VII a VIII se snadno uskuteční mícháním reakčních složek ve vhodném rozpouštědle, typicky v N,N-dimethyIformamidu v přítomnosti silné baze, například hydridu sodíku.

Meziprodukty obecného vzorce VII je možno snadno připravit reakcí sloučeniny vzorce III s hydroxidem alkalického kovu, například s hydroxidem sodným. Reakci je mošno snadno uskutečnit v inertním rozpouštědle jako vodném 1,4-dioxanu, .· ··;.:: ·. .

...... · · ideálně při teplotě varu použitého rozpouštědla pod zpětným chladičem.

Podle dalšího postupu je možno připravit sloučeniny vzorce I reakcí sloučeniny obecného vzorce Z-CC>₂H se sloučeninou obecného vzorce IX

i 2 kde Y, Z, R a R mají svrchu uvedený význam, v přítomnosti dusičnanu stříbrného a persíranu amonného.

Reakce dobře probíhá v kyselém prostředí ve vhodném rozpouštědle, například při použití kyseliny sírové ve vodě nebo ve vodném acetonitrilu, typicky při vyšší teplotě.

Meziprodukty obecného vzorce IX odpovídají sloučeninám obecného vzorce I, v nichž Z znamená atom vodíku a je tedy možno je připratit způsoby popsanými pro výrobu sloučenin obecného vzorce I.

Podle dalšího možného provedení je možno připravit sloučeniny obecného vzorce I ve svrchu uvedeném významu reakcí sloučeniny obecného vzorce X se sloučeninou obecného vzorce XI • ft

(X)

R¹ — Sn(Alk)₃ (XI) kde

2

Y, Z, R a R mají svrchu uvedený význam,

Alk znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, typicky n-butyl,

L znamena odstepitelnou skupinu, v přítomnosti katalyzátoru na bázi přechodného kovu.

„ „ 4

Vhodnou odstepitelnou skupinou ve významu L je atom halogenu, například bromu.

Vhodným katalyzátorem na bázi přechodného kovu pro použití při reakci mezi sloučeninami obecného vzorce X a XI je dichlor-bis( trifenylfosf in )paladium (II).

Reakce mezi sloučeninami vzorce X a XI dobře probíhá v inertním rozpouštědle, jako N,N-dimethylformamidu, typicky při zvýšené teplotě.

Meziprodukty obecného vzorce X je možno připravit reakcí svrchu definované sloučeniny obecného vzorce IV se sloučeninou obecného vzorce XII

4 4

(ΧΠ)

14- , kde Υ, Z, L a L mají svrchu uvedený význam, za podmínek, analogických podmínkám, které byly svrchu popsány pro reakci mezi sloučeninami vzorce III a IV.

V případe, že se běžně nedodávají, je možno výchozí látky vzorce IV, V, VI, VIII, XI a XII připravit postupy, popsanými v následujících příkladech nebo standardními postupy, popsanými v literatuře.

Je zřejmé, že jakoukoliv sloučeninu obecného vzorce I, získanou některým ze svrchu uvedených postupů je možno dále převést na jinou sloučeninu obecného vzorce I známými postupy. Například sloučeninu svrchu uvedeného vzorce IJ nebo IK, v nichž R znamená atom vodíku, je možno podrobit katalytické hydrogenaci za standardních podmínek za vzniku odpovídajících sloučenin vzorce IG nebo IH, v nichž R znamena atom vodíku. Mimoto je možno převést sloučeniny vzorce IG 4 nebo IH, v nichž R znamená atom vodíku, na odpovídající „ 4 sloučeniny, v nichž R znamena alkyl o 1 az 6 atomech uhlíku běžnou reduktivní alkylací, například působením příslušného aldehydu nebo ketonu v přítomnosti redukčního činidla, jako kyanohydroborátu sodného. Podobně sloučeniny vzorce I, v 2 nichž skupina R není substituována, je možno převést na o odpovídající sloučeninu se substituovanou skupinou R , fl · · « · fl fl

- 51 typicky standardní alkylací, například působením halogenalkylového derivátu v přítomnosti hydridu sodíku a N,N-dimethylformamidu nebo působením hydroxyalkylového derivátu v přítomnosti trifenylfosfinu a diethylazodikarboxylátu.

Mimoto je možno získanou sloučeninu vzorce I, v němž R znamená kyanoalkyl o 1 až 5 atomech uhlíku v alkylové části převést na odpovídající 3-substituovaný 1,2,4-triazol-5-y1alkylový analog o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové Části působením příslušného acylhydrazinového derivátu v přítomnosti baze, například methoxidu sodíku. Obdobně je možno získanou sloučeninu vzorce I, v němž R znamená propargyl, popřípadě substituovaný, převést na odpovídající 1,2,3-triazolylmethylový analog působením azidového aniontu. Získaná sloučenina obecného vzorce I, v němž skupina R je substituována atomem halogenu, například chloru, může být převedena na odpovída2 jící sloučeninu, v níž je skupina R substituována dialkylaminoskupinou o 1 až 6 atomech uhlíku v každé alkylové Části, přeměna se provádí působením příslušného dialkylaminu o 1 až 6 atomech uhlíku v každé alkylové části, typicky za zahřívání v rozpouštědle, například 1,4-dioxanu, v zatavené trubici.

V případě, že při výrobě sloučenin podle vynálezu vzniknou směsi stereoisomerů, je možno tyto isomery od sebe oddělit běžnými postupy, například preparativní chromatografii. Nové sloučeniny je možno připravit v racemické formě, jednotlivé enanciomery je možno připravit specifickou syntézou nebo rozdělením směsí. Nové sloučeniny je například možno rozdělit na enanciomery běžnými postupy, jako preparativní HPLC nebo tvorbou diastereomerních párů přes tvorbu soli s opticky aktivní kyselinou, například kyselinou (-)-di-p-toluoyl-d-vinnou a/nebo (+)-di-p-toluoyl-l-vinnou s následnou frakční krystalizací a izolací volné baze. Nové látky je možno rozdělit také tvorbou diastereomerních esterů nebo amidů s následným chromatografickým rozdělením a odstraněním pomocné chirální látky.

V průběhu svrchu uvedené syntézy může být nezbytné a/nebo žádoucí chránit citlivé nebo reaktivní skupiny v molekulách výchozích látek. Toho je možno dosáhnout při použití běžných ochranných skupin, tak jak byly popsány v souhrnných publikacích Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J. F. W. McOmie, Plenům Press, 1973 , a T.W. Greene a P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis,

John Wiley and Sons, 1991. Po ukončení reakce se ochranné skupiny odštěpí známým způsobem.

Sloučeniny podle vynálezu způsobují účinnou inhibici vazby H-flumazenilu na místo vazby pro benzodiazepin lidského receptoru GABA^ s obsahem podjednotky alfa2 nebo alfa3, k jejíchž stálé expresi dochází v buňkách Ltk^-.

Reakční činidlo

Fyziologický roztok NaCl s fosfátovým pufrem, PBS

Pufr k provedení zkoušky: 10 mM KH₂P0₄, 100 mM KC1, pH 7,4 při teplotě místnosti,

H-flumazenil, 18 nM pro buňky alfalbeta3gamma2, 18 nM pro buňky alfa2beta3gamma2 a 10 nM pro buňky alfa3beta3gamma2 v pufru k provedení zkoušky.

Flunitrazepam 100 mikroM v pufru k provedení zkoušky.

Buňky v suspenzi v tomtéž pufru (jedna miska na 10 ml).

Izolace buněk

Z buněk se odstraní supernatant a přidá se přibližně 20 ml PBS. Buňky se oddělí a uloží do zkumavky pro odstředivku s objemem 50 ml. Postup se opakuje s dalšími 10 ml PBS, aby byly odděleny všechny buňky. Materiál se odstředí 20 minut a popřípadě zmrazí, usazenina se resuspenduje v 10 ml pufru na 1 misku buněk s rozměrem 25 x 25 cm.

- 53 Provedení zkoušky

Zkouška se provádí v plotnách s 96 vyhloubeními nebo ve zkumavkách. Každá zkumavka obsahuje:

300 mikrolitrů pufru k provedení zkoušky, mikrolitrů H-flumazenilu, 1,8 nM pro alfalbeta3gamma2, 1,8 nM pro alfa2beta3gamma2 a 1,0 nM pro alfa3beta3gamma2, mikrolitrů pufru nebo rozpouštědla, například 10 %

DMSO, zkoumaná látka nebo fluonitrazepam ke stanovení nespecifické vazby, konečná koncentrace 10 mikroM,

100 mikrolitrů buněk.

Zkušební vzorky se inkubují 1 hodinu při 40 °C a pak se zfiltrují při použití zařízení Tomtec nebo Brandel na filtrech GF/B, načež se buněčný materiál promyje 3 x 3 ml ledově chladného pufru k provedení zkoušky. Filtry se suší, následné odečtení se provádí při použití kapalinové scintilace. Očekávané hodnoty pro úplnou vazbu jsou 3000 až 4000 dpm celkem a méně než 200 dpm pro nespecifickou vazbu při použití kapalinové scintilace nebo 1500 až 2000 dpm celkem a méně než 200 dpm pro nespecifickou vazbu při použití pevné scintilační látky meltilex. Parametry vazby se stanoví metodou nejmenších čtverců a z výsledku se pro každou zkoumanou látku vypočítá inhibiční konstanta .

Sloučeniny z následujících příkladů byly podrobeny zkouškám svrchu uvedeným způsobem a bylo prokázáno, že tyto látky mají pro náhradu H-Ro 15-1788 z podjednotky alfa2 a/nebo alfa3 lidského receptoru GABA. hodnotu K. 100 mM

Jt. -L nebo nižší.

» · · v

♦ ·· ♦ ___E-£_2-Z_®_É_S-S_í___v_£ja_á_l_e_z_u

Příklad 1

Příprava 3-f eny 1-6- (2-py ridy 1 )-me thyloxy-7,8,9,1O-te trahydro( 7,10-ethsn)-1,2,4-triazol-/3,4-a/-ftalazinu

Stupeň 1

Příprava 4,5-diaza tricyklo-/6.2.2.2./-dodek-2(7)-en-3,6-di onu

Ve směsi_r připravené smícháním 1.600 mi; 50%ního vodného roztoku kyseliny octovéj 55,50 gj (1,20 mol ekvivalentu); trihydrátu acetátu sodnéhoJ a 19,82 mlj ( 1,20 mol ekvivalentu); hydrazinhydrátuj bylo rozpuštěno 60,80 gj (0,342 molu); anhydridu kyseliny bicyklo-/2.2.2,/-okt-2-en-2,3-dikarboxylové; připravené analogickým postupem, popsaným v odborném Časopise J.Org.Chem.; 6740 - 6744; /1993/.

Vzniklé reakční směs byle zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 16,0 hodin; a poté, po ochlazení, byly vzniklé pevné složky izolovány filtrací; a po následném promytí s vodou a diethyletherem, byly vysušeny ve vakuové sušárně při teplotě 80,0°C.

Bylo získáno 59,30 gj žádané, v nadpise uvedené sloučeniny

Teplota tání : 214,0°c;

( 250 AíHz; DMSO): ( spektra nukleární magnetické rezonance^ delta 1,16; ( 4HJ d.J J = 7,10 Hz )J 1,69J ( 4HJ d.J J = 7,10

55Hz ); 3,18; ( 2h; a. ); 11,31; ( 2H; g,₈.; nh ). Hmotnostní spektrometrie(ES⁺)Jm/e : 193,OJ ? MH/⁺J

Stupeň b)

Přípravě 3,6-óichlor-4,5-diazatricyklo-/6,2.2.2./-dodeka-2(7)J 3,5-trienu

Ve 300,0 ml oxychloridu fosforečného, bylo rozpuštěno 59,20 gj sloučeniny, získané v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a)J Příklad 1J a vzniklá směs byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem, po dobu 14,0 hodin. Poté bylo rozpouštědlo za vakua odstraněnoj a 3měs byla 2x zpracována azeotropicky s toluenem. Zbytek byl rpzpuštěn ve 200,0 ml dichlormethanuj a vzniklý roztok byl za rychlého míchání opatrně neutralizován přídavkem jednak pevného,, jednak vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného.

Poté, eo pěnění reakční směsi ustalo, byla organická vrst va oddělena·, a vodná vrstva byla 2x ex\trahována se 200,0 ml dichlormethanu. Spojené organické vrstvy byly vysušeny se síranem hořečnatýmj zfiltroványj a odpařeny.

Bylo získáno 59,50 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.

Teplota tání : ^>37O,O°CJ ¹H-NMRJ ( 250 MHzJ CDCl^:

delta, 1,39J < 4HJ d.J J = 8,10 Hz ); 1,92; ( 4HJ d.J J = 8,10 Hz ); 3,47; ( 2h; s. ).

Hmotnostní spektrometrieJ(SS⁺)Jm/e: MH/ J ·»·· • · • 4 44 ♦ 4 4 4

4 4

4 4 4

4 • 4 4 4 4 4 ·

Stupeň c)

Příprava 6-chlor-3-fenyl-7,8,9,1O-tetrahydro-(7,10-ethan)-1 ,2,

4-triazol-/3,4-a/-ftalazinu

Do směsi,, připravené smícháním 50,0 ml xylenuj 1,65 gj ( 1,10 mol ekvivalentu); benzylhydrazinuj a 1,68 mlj ( 1,10 mol ekvivalentu); triethy laminuj bylo na suspendováno 2,50 gj ( 0,011 molu)J sloučeniny, získané v rámci předcházejícího, vý Se popsaného Stupně b)J Příklad 1J a vzniklá reakční směs byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 6 dní.

Poté bylo rozpouštědlo z reakční směsi za vysokého vakua odstraněnoJ a vzniklý zbytek byl přečištěn chromatografii na silikagelu, za použití 0 - 50%ního ethylacetátu v dichlormthanu, jako elučního Činidla.

Následnou překrystalizací ze směsi ethylacetát : hexanj bylo získáno 1,30 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.

Teplota tání : ~ 18S_rQ^Č;

^-NMRJ ( 250 MHzJ CDCl-j):

deltaj 1,43 - 1,59; ( 4HJ m. )J 1,91 - 2,05J ( 4HJ m.)J 3,57;

( 1HJ s. )J 4,07; ( 1HJ s. )J 7,58J ( 3HJ m. )J 8,58J ( 2HJ d.d.J.J = 7,80 a 1,50 Hz ).

Hmotnostní spektrometrieJ(ES⁺)J m/e: 311,0J/ MH/⁺J

Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce ^G1 7^15^^4 ^:

Vypočteno : C 65.7OJ H 4,87J N 18,03; %

Nalezeno : C 65,56; H 4,83J N 17,74; % • ftft ftftft ft · ftftft ftftft

Stupeň d)

Příprava 3-feny1-6-(2-pyridyl)-methyloxy-7,8,9,10-tetrahydro( 7,1O-ethan)-1,2,4-triazol-/4,4-a/-ftalazinu

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 0,263 mlj ( 0,0024 molu); 2-pyridylkarbinoluJ ve 20,0 ml dimethylformamidu, bylo přidáno 0,113 gj 60%ní olejové disperze hydridu sodného;(1,75 mol ekvivalent); e vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 15,0 minut.

Po skončení výše popsanéné operace, bylo ku reakční směsi přidáno 0,50 gj ( 0,0016 molu); sloučeniny, získané v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně c)J Příklad 1; a reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 1,0 hodiny.

Poté, po přidání takového množství vody, aby se směs zakalila; a po následném míchání po dobu dalších 15 minut, byla pev ná složka izolována filtrací. Pevná látka byla poté překrystalizována z ethylacetátu.

Bylo získáno 0,112 gj žádané, v nadpise uvedené sloučeniny

Teplota táni :

196,0 - 198,o°c;

H-NMR; ( 360 MHz; CDCl^):

384,o; /MH/⁺;

Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce

Vypočteno: C 72,04; H 5,52; N. 18,26J %

Nalezeno : C 71,76; H 5,54J N 18,03; %

Φ* ΦΦ * Φ Φ Φ

Φ Φ Φ

Φ ΦΦΦ • Φ

Φ Φ · Φ « · * Φ

ΦΦ· ΦΦΦ

Φ Φ

ΦΦ ΦΦ

Φ Φ • Φ

Φ Φ

Φ Φ Φ • Φ •4 ΦΦΦΦ

- 58 Příklad 2

Přípravě 3,7-difeny1-6-(2-pyridyl)-methyloxy-1,2,4-triazol/4,3-b/-py ri da zinu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla připravena analogickým postupem, popsaným výše v rámci Stupňů e)j b); c)j a d)j Příkladu 1; s tím rozdílem, že místo anhydridu kyseliny bicyklo-/2.2.2./-okt-2-en-2,3-dikarboxylové, ve Stupni a)J byl použit anhydrid kyseliny fenylmaleinové; ( anhydrid kyseliny fenyl-(Z)-butendiové)♦

V rámci Stupně c); vzniklý 7-fenyl-izomer, vykazuje při chromát o gisefii na tenké vrstvě pomalejší posun než 8-fenyl-izo merj a tak dělení regioizomerů bylo v tomto stadiu provedeno pomocí chromatografie na silikagelu; za použití 0 - 5%ního ethylacetátu v dichlormethanuj jako elučního činidle.

Analytické údaje žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, byly následující :

Teplota tání : 2O3,O°CJ ^-ΝΜΚ; ( 360 MHz; CDCl^):

delta; 5,65; ( 2H; a. ); 7,24*, (ih; m. ); 7,34; ( IH; d.; J =

7,80 Hz ); 7,53; ( 6H; m. ); 7,69; ( 3H; m. ); 8,07; ( ih; s.) 8,41; ( 2H; d.; J = 6,60 Hz ); 8,65J ( IH; m. ).

Hmotnostní spektrometrieJ(ES⁺); m/e: 380,OJ /MH/⁺;

Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce ^23^17^5° '

Vypočteno :: C 72,81 ; H 4,52; N 18,46; %

Nalezeno : C 72,59; H 4,47; N 18,04J %

Příprava 3-fenyl-6-(2-pyridy1)-methyloxy-7,8,9,1O-tetrahydro1 ,2 ,,4-tria zol-/3,4-a/-f ta la zinu

Příklad 3

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla připravena ana logickými postupy, popsanými výše v rámci Stupňů a); b); c)J a

d)J Příklad 1J s tím rozdílem, Se místo anhydridu kyseliny bicyklo-/2.2.2./-okt-2-en-2,3-dikarboxylové; ve Stupni a); byl použit anhydrid kyseliny tetrahydroftalové ( anhydrid kyseliny tetrahydro-1,2-benzendikarboxylové ).

Analytické údaje žádané,, v nadpise uvedené sloučeniny, by ly následující :

Teplota tání : 194,0°c;

¹H-NMRJ( 360 MHz; CI>C1₃):

delta; 1,94; ( 4H; m. ); 2,74; ( 2H; m.); 3,14; ( 2h; _m. ); 5,56; ( 2h; s. ); 7,27; ( ih; m. ); 7,47; ( 4h; m. ); 7,73;

( ih; m. ); 8,36; ( 2h; a.; j = 6,60 h_z ); 8,66; ( ih; m. ). Hmotnostní spektrometrie;(ES⁺)J m/e: 358,OJ /MH/⁺J

Abalytické hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce ^C21^H19^N5° ^:

Vypočteno : C 70,57; H 5,76; N 19,59; %

Nalezeno : C 70,50J H 5,25; N 19,27; %

Příklad 4 ·

·»··

Příprava 7,8-dimethy1-3-feny1-6-(2-pyridyl)-methyloxy-1,2,4triazol-/4,3-b/-pyridazinu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla připravena analogickým postupy, popsanými výše v rámci Stupňů c); a d); Příkladu 1; s tím rozdílem, že místo 3,6-dichlor-4,5-diazetricyklo/6.2.2.2.7/-dodeka-2(7); 3,5-trienuJ ve Stupni c)J byl použit 3,ó-dichlor-4,5-dime thylpyridazin.

Analytické údaje žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, byly následující:

Teplota tání : 185,O°C;

^-ÍÍMR; ( 360 MHz; GDCl-j):

delta; 2,35; ( 3h; s* ); 2,69; ( 3h; _a. ); 5,58; ( 2h; s. ); 7,27; ( ih; m. ); 7,47; ( 4h; _m. ); 7,75; ( ih; d.d.a.; j = 7,80; 7,80 a 1,80 Hz ); 8,37; ( 2HJ d.; J = 7,60 Hz ); 8,65*, ( ih; m. ).

Hmotnostní spektrometrie;(ES⁺); m/e: 332,0J/MH/⁺;

Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce θ1 9^1 γ^5θ^:·

Vypočteno : C 68,87ζ H 5,,17; N 21,13J %

Nalezeno : C 68,38J H 4,82J N 20,64; %

Příklad 5

Příprava 7-methy 1-3-fenyl-6-(2-pyridyl)-methyloxy-1,2,4-triazol /4,3-b/- pyridazinu • ♦

- 61 V nadpise uvedená,, žádaná sloučenina, byla připravena analogickými postupy, popsanými výše v rámci Stupňů c); a d); Příkladu 1J s tím rozdílem, že místo 3,6-dichlor-4,5-diazatricyklo/6.2.2.2.7/-dodeka-2(7); 3,5-trienuJ ve Stupni c); byl použit

3,6-dichlor-4-methylpyridazin.

V rámci Stupně c)J vzniklý 7-methyl-izomer; vykazuje při chromatografii na tenké vrstvě pomalejší posunj než 8-methylizomer, a tak dělení regioizomerú bylo v tomto stadiu provedeno chromatografii na silikagelu, za použití 0- 10%ního ethylacetátu v dichlormethanu,. jako elučního činidla.

Analytické údaje žádané, v nadpise uvedené sloučeniny ,^y By následující:

Teplota tání : 199,O°C ¹H-NMR; ( 360 MHzJ CDCl^):

delta; 2,42; 3H; s. ); 5,59; ( 2H; _s. ); 7,28; ( ih; rn. ); 7,49;

( 4H; m. ); 7,76; ( ih; a.a.d.; j = 7,80; 7,80 a 1,80 Hz ); 7,83; ( ih; s* ); 8,37; ( 2h; a.; j = 7,60 h_z ); 8,65; ( ih; m. ). Hmotnostní spektrometrie;(ES⁺)J m/e: 318,OJ /MH/⁺J

Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce ^C18^H15^N5° ^:

Vypočteno : C 68,12; H 4,76J N 22,06; %

Nalezeno : C 68,09; H 4,31; N 22,01; % • fl

Příklad 6

Příprava 7-ethy1-3-feny1-6-(2-pyridyl)-methyloxy-1 , 2,4-triazol/4,3-b/-pyridazinu. bis-hydrochloridu

V nadpise uvedená, Žádaná sloučenina, byla připravena analogickými postupy, popsanými výše v rámci Stupně a); b); c); a d)J Příkladu 1J a tím rozdílem, že místo anhydridu kyseliny bicyklo-/2.2.2./-okt-2-en-2,3-dikyrboxylovéJ byl ve Stupni a)J použit anhydrid kyseliny ethylmaleinovéJ ( viz publikace v odborném časopise Synth. Commun.J 2491;/1990/ );

V rámci Stupně c)J vzniklý 7-ethyl-izomer; vykazuje při chromatografii na tenké vrstvě pomalejší posun než 8-ethyl-izomer; a tak dělení regioizomerů bylo v tomto stadiu provedeno chromatografii ne silikagelu, za použití směsi 0 - 10sního ethylacetátu v dichlormethanu, jako elučního Činidla.

Analytické údaje žádané, v nadpise uvedené sloučeniny,, byly následující :

Teplota tání : 193,O°c;

¹H-NMP; ( 360 MHz; DMSO ):

delta; 1,31; ( 3h; t.; j = 7,40 hz ); 2,81; ( 2H; k.; J = 7,40 Hz ); 5,85; ( 2h; s. ); 7,58; ( 3h; m. ); 7,80; ( ih; m. );

7,99; ( ih; a.; j = 7,90 Hz ); 8,23; ( 3h; m. ); 8,34; ( ih; m.;);

8,84; ( ih; a.; j = 4,70 h_z ).

Hmotnostní spektrometrie;(ES⁺)Jm/e: 332,o; /MH/⁺;

Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce

C19H1?N5O^ 2 HCl :
Vypočteno : C 56,45;	H 4,74;	N 17,32;	%
Nalezeno : C 56,20;	H 4,53;	N 17,28;	%

• * · ft ft

Příklad 7

Příprava 7,8-benz-3-fenyl-6-( 2-pyridyl)-methyloxy-7,8,9,10 tetrahydro-1,2,4-triazol-/3,4-a/-ftalazinu

V nadpise uvedené, žádané sloučenina, byla připravena analogickými postupy, popsanými výše v rámci Stupňů a); b); c); a d); Přikladu 1; s tím rozdílem, že místo anhydridu kyseliny bicyklo-/2.2.2/-okt-2-en-2,3-dftkarboxylové; byl ve Stupni e); použit anhydrid kyseliny 3,4-dihydro-1,2-naftalendikarboxylové.

V rámci Stupně c)J vzniklý 7,8-benzo-izomer; vykazuje při chromatografii na tenké vrstvě pomalejší posun než 9,10-benzoizomer', a tak dělení regioizomerů bylo v tomto stadiu provedeno chromatografii na silikagelu, za použití směsi O - 30%ního ethyl acetátu v dichlormethanu, jako elučniho činidla.

Analytické údaje žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, byly následující :

Teplota tání : 240,0^OCJ ¹ H-NMR; ( 360 MHz; CDCl-j):

delta; 3,02; ( 2h; t.; j = 7,90 Hz ); 3,38; ( 2h; t.; j = 7,90 Hz ); 5,74; ( 2H; s. ); 7,31; ( 4H; m. ); 7,51; ( 4H; m. ); 7,74; ( ih; m. ); 8,37; ( 3h; m. ); 8,71; ( ih; m. ).

Hmotnostní spektrometrie; (ES⁺); m/e: 406,0; /MH/⁺;

Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce

Vypočteno : C 74,06; H 4,72J N 17,17; %

Nalezeno : C 73,81; H 4,48; N %

- 64 Příklad 8

Příprava 8-methy1-3,7-difeny1-6-( 2-pyridyl)-methyloxy-1,2,4triazol-/4,3-b/-pyridazinu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla připravena analogickými postupy,, popsanými výše v rámci Stupně a)J b)J c); a d)J Příkladu 1J s tím rozdílem, Že místo anhydridu kyseliny bieyklo-/2.2.2./-okt-2-en-2,3-dikarboxylové, byl ve Stupni e)J použit anhydrid kyseliny 3-methy1-4-fenyl- maleinové.

V rámci Stupně c)J vzniklý 7-me thyl-8-f eny 1-izomer, vykazoval při chromatografii na tenké vrstvě pomalejší posun než 7-methy1-8-feny1-izomer; a tak dělení regioizomerů bylo v tomto stadiu provedeno chromatografii na silikagelu, za použití smě si O - !5%ního ethylacetátu v dichlormethanu, jako elučního činidla.

Analytické údaje žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, byly následující :

Teplota tání : 182,0°c;

^H-NMRJÍ 360 MHz; DMSO ): : ;

delta; 2,45; ( 3H; s. ); 5,50; ( 2H; s. ); 7,30; (2HJ m.); 7,54; ( 8h; m. ); 7,77; ( ih; m. ); 8,25; ( 2h; d.; j = 7,so h_z);

8,58; ( ie; m. ).

Hmotnostní spektrometrie; (ES⁺)J m/e: 394,O; /MH/⁺;

Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce ^C24^H19^N5°' °’5 ^ethy^{lscetá t :}

Vypočteno : C 72,27; H 5,09; N 16,86; %

Nelezeno : C 72,05; H 4,54; N 16,55; % • · 4

- 65 Příklad 9

Příprava (+)- 3-fenyl-6-(2-pyridyl)-methyloxy-7,8,9,10-tetrahydro-(7,10-methen)-1,2,4-triazol-/3,4-a/-ftalazinu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla připravena analogickými postupy, popsanými výše v rámci Stupňů a)j b)J e)J a d)J Příkladu 1; s tím rozdílem, že místo anhydridu kyseliny bicyklo-/2.2.2/-okt-2-en-2,3-dikarboxylové, byl použit anhydrid kyseliny 2-norbornen-2,3-dikarboxylovéJye Stupni a).

Analytické údaje žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, byly následující :

Teplota táni : 182,0°c;

360 MHzJ CLC1₃ ):

delta; 1,31; (2H; m. ); 1,69; ( IH; d.; J = 9,20 Hz ); 1,95;

( ih; d.; j = 9,20 Hz ); 2,12; ( 2h; m. ); 3,76; ( ih; s. ); 4,14; ( ih; s. ); 5_r59; ( 2h; s. );

á. O* 7,76; ( ih; rn. ); 8,36; ( 2H;

( ih; m. )·

Hmotnostní spektrometrie; (ES⁺); ^m//e

Analytické hodnocení sloučeniny dle ^C22^H19^N5° '

Vypočteno : C 72,08J H 5,13J

Ňalezeno : 071,53; H 5,18;

7,28; ( 1H; m. ); 7,48;(4H; d.; J = 7,80 Hz ); 8,68;

370,0; /mh/⁺;

sumárního vzorce

N 18,89; %

N 18,96; %

Příklady a 11

Příprava 3-fenyl-5-(pyridin^2-yl-methoxy)-1,2,3a,4,7-peritaaza66 cyklopenta-/qlfa/-naftalenu, 0,25 hydrátuj

3-fenyl-5-(pyridin-2-yl-methoxy )-1,2,3a ,4,8-pentaazacyklopenta/alfa/-naftalenu. 0,5 hydrátu

Stupeň a)

Příprava 5-chlor-3-fenyl-1,2,3e,4,7-pentaazacyklopenta-/alfa/naftalenuj a

5-chlor-3-fenyl-1,2,3a,4,8-pentaazacyklopenta-Zalfa/-naftalenu

Směs chlorimidótů ( 1 : 1byla připravena za použití postupů, popsaných výše v rámci Stupňů a); b); a c); Příkladu 1; s tím rozdílem, že místo anhydridu kyseliny bicyklo-/2.2.2,/-okt 2-en-2,3-déksrboxylové, byl použit anhydrid kyseliny 3,4-pyridin dikarboxylové·

Analytické údaje žádané, v textu zmíněné směsi chlorimidátů ( 1 : 1)J byly následující :

¹H-NMR; ( 250 MHz; CDC1₃):

Hmotnostní spektrometrie; (ES⁺); m/e:

Stupeň b)

Příprava 3-fenyl-5-( pyridin-2-yl-methoxy)-1,2,3a,4,7-pentaazacyklopenta-/elfa/-naftalenu, 0,25 hydrátuJ a

3-feny1-5-( pyridin-2-yl-methoxy)-1,2,3a,4,8-pentaazacyklopenta2Ú.alfa/-naftalenu. 0,5 hydrátu

Ku roztoku, připravenému (1,90 mmolů);

2-pyridylkarbinolu; v 10,0 mljVaimethylformamidu, bylo přidáno při teplotě místnosti; a v atmosféře dusíku; 76,0 mgj 60%ní olejové disperze hydridu sodného; ( 1,90 mmolů); a po uplynuti 45,0 minut, bylo ku reakčni směsi přidáno 3&0,0 agj ( 1,35 smolu); směsi chlorimidatů, získaných v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a)·

Po uplynutí další 1,0 hodiny, kdy byla reakčni směs ponechána při teplotě místnosti v klidu, byla zředěna s 200,0 mlj vody, a poté byla . extrahována se 400,0 ml dichlormethanu; a poté ještě 2x se 200,0 ml dichlormethanu. Spojené organické extrakty byly promyty se 100,0 ml solanky; a poté, co byly vysušeny se síranem hořečnatým, byly zfiltrovány; a odpařeny.

Výsledný zbytek byl překrystálizován z methanolu; a byla získána směs 136 mg ftalazinůj (1:1); které nebylo možné konvenční chromatografií oddělit.

Dva izomery byly odděleny pomocí preparativni_tvysokovýkonné kapalinové chromatografie, za použití sloupce typu Pirkle; s náplní 3,5-dinitrobenzoylfenylglycinu,a při prvé eluci byl získán 3-feny1-5-( pyridin-2-yl-methoxy)-1,2, 3a,4,7-pentaazacyklopenta-/alfa/-naftalen. 0,25 hydrát, vykazující následující analytické parametry :

Teplota tání : ^>190,0°c;

¹H-NMR;( 360 MHz; CDC1₃):

delta; 5,79; ( 2H; s. )J 7,34 - 7,37;( 1H; m.); 7,52 - 7,58;

- 68 ( 3H; m. ); 7,61; < ih; d.; j = 7,90 Hz ); 7,83; ( ih; t.; J = 7,70 Hz ); 8,34; ( 2h; d.; j = 8,90 h_z ); 8,47; ( ih; <3.; j =

7,80 hz ); 8,90; ( ih; a.; j = 4,00 h_z ); 9,11; ( ih; a.; j

5,30 Hz )J 9,61; ( IH; a.); ( Segiochemismus byl stanoven porno cí NOE údajů ){(N0E - nukleární OverhBuserovův efekt ).

Hmotnostní spektrómetrieJ(ES ); m/e: 355,OJ /MH/ J

Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce ^20^14^6θ* θ’25 H^O :

Vypočteno : C 66,93*, H 4,07; N 23,42 ·; %

Nalezeno : C 67,00; Η 3,87J N 23,37 ; %

Při druhé eluci byl získán 3-fenyl-5-( pyridin-2-yl-me thoxy)-1,2 3a,4,8-pentaaz8cyklopenta-/8lfa/-naftalen. 0,5 hydrát, vykazují cí následující analytické parametry :

Teplota tání : ^>17O,O°C ¹H-NMR;( 360 MHz; CLCI3):

delta; 5,75; < 2H; g. ); 7,33 - 7,37; < IH; m. )*, 7,50 - 7,60;

( 4H; m. ); 7,82; ( ih; t.; j = 7,so Hz ); 8,07; ( ih; a.; J = 5,30 Hz ); 8,29 - 8,33; ( 2h; 1. ); s,68 - 8,70; ( ih; m. ); 9,05; ( 1H; d.J 0 = 5,30 Hz ); 10,03; ( 1H; s); ( Regiochmeismus byl stanoven pomocí NOE údajů ).

Hmotnostní spektrometrieJ(ES ); m/e: 355,OJ /MH/ J

Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce ^C20^HH^N6°· °’^{5 H}2^0:

Vypočteno: C 66,11J H4,16J N 23,13; %

Nalezeno : C 66,25J H 3,89J N 23,73J % ···· ·* •Β ··©·

Příklad, 12

Příprava (+)- S-methyl-j-^enyl-č-(2-pyridyl)-methyloxy-7,8,9, 10-tetrahydro-1,2,4-triazol-/3,4-a/-ftalazinu

Stupeň a)

Příprava ethyl-4-methy1-2-( trifluormethansulfonyloxy)-cyklohex-1-en- karboxylátu

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 50,0 gj (0,27 molu); ethyl-4-methyl-2-cyklohexanon-1-karboxylátuj v 500' ml dichlormethanu, bylo přidáno při teplotě minus 10,0°C; nejprve 52^0 ‘Sl^mor Ν,Ν-diisopropylethylaminuj a poté, po kapkách,.₍57,O mlj (0,30 molu)J trifluormethansulfonylchloridu, přičemž teplota směsi se udržovala v tepelném rozmezí mezi minus 5°CJ až minus 10,0°C.

Poté byla reakční směs vytemperována na teplotu místnosti, a následně byla míchána po dobu 3,0 hodin. Po skončení výše zmíněné operace bylo pomocí chromatografie na tenké vrstvě zjištěno, že reakce proběhla z 80%; a reakční směs byla opět ochlazena ne minus 5,0°C; a bylo přidáno dalších 14,0 mlj (0,1 molu)J Ν,Ν-diisopropylethylaminu, a poté ještě 15,50 mlj ( 0,1 molu)J trifluormethansulfonylchloridu. Tato reakční směs byla poté míchána při teplotě místnosti po dobu 15,0 hodin ..Nás ledně byla reakční 3měs postupně promyta 2x se 200,0 ml vychlazené vodyj 2 x se 200,0 ml vychlazeného nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného; a nakonec 1 x se 200,0 ml dolanky.

Organická vrstva byla po vysušení se síranem hořečnatým zfiltrovánaj a odpařena.

Bylo získáno 85,0 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bezbarvé látky, olejovité konzistence.

9« • 9 9 • 9 9 9 « *

99·· 9· ^-NME; ( 250 MHz; CDCl^):

delta; i,04; ( 3h; d.; j = 6,50 Hz ); 1,43;( 3h; m. ); 1,73 2,09; ( 4H; m. ); 2,39 - 2,63; ( 3HJ m. )J 4„25; ( 2H; m. ).

Stupeň b)

Příprava 1 -ethyl-2-methy1-4-methylcyklohex-l-en-1,2-dikarboxylá· tu

Ku roztoku,, připravenému rozpuštěním 85,0 gj ( 0,27 molu); sloučeniny, získané v rámci předcházejícího, výše popsaného Stup ně a); Příkladu 12JV 500,0 ml dimethylformamidu; e vychlazenému na teplotu minus 20,0°C, bylo postupně přidáno 1,85 gj ( 0,0083 molu); acetátu palladnatého(II)J 9,0 gj (0,0162 molu); bis-( difenylfosfin)-ferrocenuj 250,0 ml methanoluj a 75,50 mi;

( 0,54 molu); triethylaminu.

Vzniklá reakční směs byla poté po dobu 15 minut probublávána oxidem uhelnatým; a poté, co byla reakční směs vyhřátá na teplotu 60,0°C, byla ponechána v atmosféře oxidu uhlenatého po dobu 15,0 hodin..

Po skončení výše zmíněné operace, byla reakční směs ochlazena; a rozpouštědlo byla za vysokého vakua odstraněno.Výsledný zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu;, a vzniklý roztok byl postup ně promyt 4 x se 200,0 ml vody; a 1 x se 200,0 ml solanky.Organická vrstva byla vysušena se síranem horečnatým; zfiltrována, a odpařena.

Získaný surový produkt byl přečištěn chromatografií na silikagelu, za použití směsi 0 - 10sního ethylacetátu v hexanu, jako elučního činidla► fíylo získáno 27,0 g žádaného,, v nadpise uvedeného produktu,, ve formě slabě žlutě zbarvené látky, olejovité konzistence.

4« MM

¹H-WR;(25O MHz; CDG1₃ ):

deltaj 1,12; ( 3H; d.J J = 6,50 Hz ); 1,33;< 3HJ m,); 1,70 - 1,96; ( 4h; rn. ); 2,35 - 2,61; ( 3H; m. ); 3,73; < 3h; g, ); 4,25;

( 2H; m. ).

Stupeň c)

Příprava 4-methylcyklohex-1 -en-1 ,.2-dikarboxylové kyseliny

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 33,0 gj (0,15 molu); sloučeniny, získané v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně b)J Příkladu 12j ve 200,0 ml ethanolu, byl přidán roztok, získaný rozpuštěním 32,70 gj ( 0,60 molu); hydroxidu draselného ve 20,0 ml vody; a vzniklá reakční směs byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 15,0 hodin.

Po skončení výše popsané operace, byla reakční směs ochlazena; a po odstraněni rozpouštědla za vysokého vakua, bylo ku zbytku přidáno 200,0 ml vody; a tolik koncentrované kyseliny chlorovodíkové,, až bylo docíleno pH 2,0. Vodná vrstva byla poté extrahována 5 x se 200,0 ml dichlormethanu; a spojené organické extrakty byly po promytí se solankou ( 1 x 200,0 ml); vysušeny se síratoem hořečnatým; zfiltrovány a odpařeny.

Bylo získáno 16,70 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě slabě žlutě zbarvené látky, olejovíté konzistence. ¹H-NME; ( 250 MHz; DMSO):

delta; 1,15;( 3h; d.; j = 6,50 Hz ); 1,21; (ih; m.); 1,86; oh;

m. ); 2,37; ( 3h; m. ); 3,34; ( 2H; š.s. ).

ta ·· ·· · ·« ···« * · • · · ♦ · · β ♦·· · · · « · · ♦ · ••••«· ·· ··

Stupeň d)

Příprava anhydridu kyseliny 4-methyl-(3,4,5,6-tetrahydro-)-ftělové

Ve 200,0 ml anhydridu kyseliny octové bylo zahříváno za refluxu pod zpětným chladičem 16,50 gj ( 0,89 molu); sloučeniny, získané v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně c); Příkladu 12J po dobu 15,0 hodin.

PR skončení výše zmíněné operace, byl anhydrid kyseliny octové za vysokého vakua odstraněný a výsledný zbytek byl rozpuštěn v toluenu*, a hásledně byl tdlaěn odpařen.

Bylo získáno 15,20 gj žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě látky olejovité konzistence.

^-NMRJÍ 250 MHzJ DMSO):

delta 1,03; ( 3H; d.J J = 6,50 Hz ); 1,24; ( 1HJ m. )’, 1,96;

( 3H; m. ); 2,23; ( 3H; m, ).

Stupeň e)

Příprava 6-methyl-5,6,7,8-tetrahydroftalazin-1,4-dionu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla připravena analogickým postupem,, popsaným výše v rámci Přikladu IJ Stupem a); s tím rozdílem, Že místo anhydridu kyseliny bicyklo-/2.2.2./okt>-2-en-2,3-dikarboxylové, byl použit anhydrid kyseliny 4-methyl (3,4,5,6-tetrahydro)-ftalové.

Analytické údaje žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, byly následující ::

^-NMR; ( Ž50 MHz; DMSO ):

4 «

4 · ·

4444 ih; m. ); 1,76;

); 11,20; ( 2h;

4*4 *

delta; 1,13; (3h; d.; j = 6,80 Hz ); 1,19; ( ( 3h; m. ); 2,29; ( ih; m. ); 2,50; ( ςη; _m.

Š.S. ).

Hmotnostní spektrometrie;(ES )Jm/e:

181,o; /mh/⁺;

Stupeň f)

Příprava 1 ,4-dichlor-ó-me thy 1-5,6,7,8-tetrahydrof talazinu

V nadpise uvedená, Žádaná sloučenina, byla připravena analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1J Stupeň b); s tím rozdílem, že místo 4,5-diazatricyklo-/6.2.2.2.7./doedek2(7)-en-3,6-dionu, byl použit 6-methy1-5,6,7,8-tetrahydroftalazin-1,4-dion.

Analytické údaje žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, byly následující :

¹H-NMR;( 250 MHz; CDC1₃):

delta 1,29; ( 3H; d.; J = 7,00 Hz ); 1 ,90; ( 4H; m. ); 2,54;

( ih; m. ); 2,93; ( ih; m. ); 3,1a; ( ih; m. ).

Hmotnostní spektrometrieJ(ES⁺);m/et 217,0 + 219,OJ /MH/ ;

Stupeň g)

Příprava (+)- 6-chlor-8-methyl-3-fenyl-7,8,9,10-tetrahydro-1 ,2,

4-triazol-/3,4-a/-ftalazinuj

ΦΦ φφ • · φ • φ φ * · · φ · • φ φ φ φφ ·· · φφφφ φφ φφ φ · φ φ φ φ φ«φ φφφ • φ • Φ φφ ( + )- 6-chlor-9-methyl-3-fenyl-7,8,9,1O-tetrahydro-1,2,4-triazol/3,4-a/-ftala zinu

Směs výše v nadpise uvedených, žádaných sloučenin; _:byla připravena analogickým postupy, popsanými výše v rámci Příkladu i; Stupeň c); s tím rozdílem,, že místo 3,6-dichlor-4,5-diazatricyklo-/6.2.2.2.7./-dodeka-2(7); 3,5-trienu, byl použit 1,4di chlor-6 -me thy 1-5,6,7,8- te trahydrofta la zin.

Při reakci vznikla směs v nadpise uvedených sloučenin, v přibližném poměru 1 : 1.. V tomto stadiu nebyly zmíněné sloučeniny odděleny.

Analytické údaje směsi v nadpise uvedených sloučenin, byly následující :

’η-ΝΗΕ; ( 250 MHz; CDCl^:

delta; 1,12; ( 3H; m. ); 1,44; ( IH; m.); 2,21; ( 2H; m. );

2,77; ( 3H; m. ); 3,40; ( ih; m. ); 7,74; ( 3h; m. ); 8,43;

( 2Η; m. ).

Hmotnostní spektrometrie; (ES⁺)Jm/e: 299,0 + 301,0J/MH/⁺;

Stupeň h)

Příprava (+)-8-methyl-3-fenyl-6-(2-pyridyl)-methyloxy-7,8,9,10tetrahydro-1,2,4-triazol-/3,4-a/-ftalazinu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla připravena analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1J Stupeň d); s tím rozdílem, že místo 3-f*enyl-6-(2-pyridyl)-methyloxy-7,8,9, 10-tetrahydro-(7,10-ethan)-1,2,4-triazol-/3,4-a/-ftalazinu; byla použita směs, získaná v rámci výše popsaného Příkladu 12J Stupeň g).

Za použití chromátografie na silikagelu, a směsi 0 - 8%ního methanolu v dichlormethanu, byly odděleny 2 produkty.

Produkt o vyšším byl překrystalizován ze směsi ethylacetát : dichlormethan,, a byla získána v nadpise uvedená,, žádaná sloučenina, která vykazovala hásledující analytické parametry:

¹H-NHR;( 250 MHz; DMSO ):

delta; 1,23; ( 3H; d.J J = 6,30 Hz ); 2,05*, ( 2H; m. )J 2,35*, ( ih; m. ); 3,00; c 2h; m. ); 3,24; ( ih; m. ); 5,71; ( 2H; 3.); 7,58; ( 5h; m.); 8,08; ( ih; m. 8,36; ( 2H; m. ); 8,βο; (ih;

m. ).

Teplota tání : 185,0 - 187,0^oCJ

Hmotnostní spektrometrie J (ES⁺) Jm/e: 372,.O;/MH/ J

Produkt o nižším byl,izolován; a identifikován jako (+) - 9-me thy 1-3-f eny 1-6- (2-pyridyl) -me thyloxy-7,8,9,10-te trehydro-1,2,4-triazol-/3,4-a/-ftalazin.

Analytické údaje, výše zmíněné sloučeniny, byly ve formě trifluoracetátové sole, následující:

^H-NMRJ ( 250 MHz; DMSO):

delta; 1,13; ( 3h; d.; j = 6,50 Hz ); 1,24;( ih; m.); 1,96;

( 2h; m. ); 2,8o; ( 3h; m. ); 3,16; ( ih; m. ); 5,60; ( 2h;

s. ); 7,70; ( 5h; m. ); 8,os; ( ih; d.; ď = 7,so Hg ); 8,20;

( 2h; m. ); 8,65; ( ih; m. ).

Teplota tání ! 152,0 - 154,O°GJ

Hmotnostní spektrometrieJ(ES⁺)Jm/e: 372,0; /MH/⁺J

Struktuře byle prokázané metodou COSY a NOE experimety.

• ftft · • ·

Příklad 13

Přípravě 3-fenyl-6-(2-pyridyl)-methyloxy-(7,8-pentan)-1,2,4triazol-/4,3-b/-pyridezinu

V nedpise uvedená, žádaná sloučenina, byle připravena analogickými postupy, popsanými výše v rámci Příkladu 1J Stupeň a)J bl; c); a d); s tím rozdílem,, že místo anhydridu kyseliny bicyklo)- /2.2.2./-okt-2-en-2,3-dikarboxylové, byl použit ve Stupni a); anhydrid kyseliny 1-cyklohepten-1 ,2-di>karboxylové, (viz publikace v odborném Časopise Proč.Indián Acad,Sci.Séct.A* 87AJ (10); 371; /1978/.

Analytické údaje Žádané, v nadpise uvedené sloučeniny,.

, hydyjnás ledu jící :

Teplota tání : 208,0°c;

’η-ΒΜΚ^ 350 MHzJ CDCl^):

delta; 1,71; ( 2H; m. )J 1,81; ( 2H; m.); 1,99;( 2H; m.); 3,01; (2H; m. );· 3,38;. ( 2h; m. ); 5,58; ( 2h; s. ); 7,28; ( ih; m.); 7,48;. ( 4h; m. ); 7,76; ( ih; m. ); 8,37; ( 2h; a.; j = 7,80 Hz); 8,67; ( 1H; rn. )Hmotnostní spektrometrie;(SS⁺); m/e: 372,OJ /MH/⁺;

Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce ^C22^H21^N3°·· ^{0,1 H}2° ^:

Vypočteno : C 70,80; H 5,72*, N 18,76; %

Nalezeno :: C 70,52*, H 5,25*, N 18,44; % fl «

- 77 Příklad 14

Příprava 8,8-dimethy1-3-feny 1-6-(2-pyridyl)-methyloxy-7,8,9,10tetrahydro-1,2,4-triazol-/3,4-a/-ftalazinu

Stupeň a)

Příprava dime thy1-4,4-( dimethyl)-cyklohexan-1,2-dikarboxylátu

V nadpise uvedená,, žádaná sloučenina,, byla připravena analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 12; Stupeň a); za použití 2-karbomethoxy-4„4-dimethylcyklohexanonu, ( viz také publikace v odborném časopise Can.J.Chem.; 66, 2345 - 2347; /1988/; autoři Liu H-J,; Erowne E.N.6.,; Chew S.Y. );, ve výtěžku 62,O%„

Analytické údaje žádané, v nadpise uvedené sloučeniny,, jsou následující ::

¹H-SMR;( 360 MHz; CDCl-j):

deltaj 0,96; ( 6H; 3,	); 1,42;	(2h; t.;	j = 6,40 Hz );	2,12;
( 2H; t.; J = 2,60 Hz	>; 2,3θ:	( 2H;, m.	); 3,76; ( 3h;	s. );
3,76; ( 3h; s.).
Hmotnostní spektromet	rie (S8+);	m/e:	249,0J/M+Na/+;.	227,0;/M+H/+
		195,0; /M-PMe/	• f

Stupeň b)

Příprava 4,4-( dime thyl)-cyklohexan-1,2-dikarboxylové kyseliny Směs, připravená smícháním 3,78 g (16,70 mmolu); produktu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a)*, Příkladu 14J a 3,50 gj ( 66,90 mmolu); hydroxidu draselného, ve 23,0 ml ethanolu; a 28,0 ml, vody, byla zahřívána při teplotě 80,0^oC; po dobu 23,0 hodin.

Po skončení výše popsané operace,, byla reakční směs ochlazena; a po zahuštění na cca 15,0 ml, by 1b nanesena na sloupec naplněný iontoměničovou pryskyřicí Dowex 50WX8-2Q0J a následně byla eluována se směsí 0 - 20%ního methanolu a vody.

Bylo získáno 2,73 gí žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě slábě hnědě zbarvené látky, v pevné formě.

¹H-NMR; ( 250 MHz; d₆-DMSO):

delta 1,09; ( 9h; s. ); 1,61; t.; σ = 6,.20 Hz ); 2,26; ( 2h; t.; i = 2,80 Hz ); 2,48; ( 2HJ m. ).

Stupeň cr)

Příprava anhydridu kyseliny 4,,4-( dimethyl)-cyklohexen-1,2-dikarboxylové

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla připravena analogickým postupem,, popsaným v rámci výše popsaného Příkladu 12J Stupeň d);(zs použití produktu, získaného v rámci Příkladu 14J Stupeň c)^ve výtěžku 93_tG%· ¹H-NMR; ( 250 MHz; dg-DMSO):

delta 0,96;( 6HJ s. ); 1,48; ( 2H; t.j J = 6,20 Hz); 2,13; (2H; t.; j = 2,so h“ ); 2,35; ( 2h; m.).

*« · »

Stupeň d)

Příprava 6,6-dimethy1-5,6,7,8-tetrahydroftalazin-1,4-dionu

V nadpise uvedená,, žádaná sloučenina, byla připravena analogickým postupem,, popsaným výše v rámci Příkladu 1; Stupeň a); (za použití produktu, získaného v rámci Příkladu 14J Stupeň c) ; popsaného výše;) ve výtěžku 92,0%.

( 250 HHz; dg-LSÍSO):

delta; 0,92; (6H; s. )J 1,43; ( 2H; t.; J = 6,40 Hz )*, 2,16*, ( 2h; s. ); 2,38; ( 2h; t.; j = 6,40 hz );

Hmotnostní spektrometrie;(ES)Jm/e: 195,o;/M+H/⁺;

Stupeň e)

Příprava 1,4-dichlor-5,6_ř7,8-tetrahydro-6,6-dimethyIftalazinu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina,, byla připravena analogickým postupem, popsaným výšě v rámci Příkladu i; Stupeň ti); (za použití produktu,, získaného v rámci výše popsaného Příkladu 14; Stupeň d);)ve výtěžku 99,0%.

¹H-HHR; (360 MHz,*, CDCl^):

delta;, 1,04; ( 6H; s. ); 1,65; ( 2H; t.‘„ J = 6,60 Hz ); 2,-53;

( 2h; s. ); 2,78; ( 2h; t.; j = 6,oo ₈ 1,30 Hz ).

Hmotnostní spektrometrie; (ES); m/e: 235/233/231/; /M+H/ ;

4

4 4

Stupeň f)

Příprava 6-chlor-7,8,9,10-tetrahyčro-8,8-dimethyl-3-fenyl-1,2,4triazol-/3,4-e/-ftalazinu

Směs, připravená smícháním 2,53 g*_t ( 10,90 mmolu); produktu, získaného v rámci Příkladu 14*, Stupeň e); popsaného výše; dále 1,83 mi; ( 13,10 mmolu); triethylaminu; a 1,79 gj(13,10 mmolu); benzoylhydrazinuj v 50,0 ml xylenu, byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem, na aparatuře vybavené s HeenStarkovým odlučovačem; po dobu 3 dnfl.

Po skončení výše popsané operace, bylo rozpouštědlo za vakua odstraněno; a ku výslednému zbytku bylo přidáno 50,0 mi; dichlormethanu.. Po zamíchání směsi, byly odfiltrovány pevné složky; a filtrát byl za vakua odpařen. Zbytek byl přečištěn urychlenou chromatografií; ( silikagel; směs 10- 20%ního ethylacetátu a hexanu, jako eluční činidlo); a bylo získáno 2,18 gj ( výtěžek 64,0%); částečně rozdělené směsi 9,9-dimethyl-izomeruj a v nadpise uvedeného; žádaného produktu, ¹H-NMR; ( 250 MHz; CDC1₃):

delta; 1,10; ( 6H; g. ); 1,72; (2H; t.; J = 6,50 Hz ); 2,56;

( 2H; m. ); 3,26; ( 2H; m. ); 7,51 - 7,60; ( 3H; m. ); 8,42 8,47; ( 2H; m. ).

Hmotnostní spektrometrie; (ES); m/e: 315/313J/M+H/ *

Stupeň g)

Příprava 8,8-dimethyl-3-feny1-6-(2-pyridyl)-methyloxy-7,8,9,10tetrahydro-1,2,4-triazol-/3,4-a/-ftalazinu ·« ····

Za stálého míchání bylo ku směsí, připravené smícháním

40,40 mgj 60%ní olejové disperze hydridu sodného; ( 1,01 mmolu)J v 5,0 mlj bezvodého dimethylformamidu, přidáno v atmosféře dusíku’, 95,0 ml; ( 0,985 mmolu); 2-pyridylkarbinoluj a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 1 ,0 hodiny.

Zmíněná reakční směs byla přidána pomocí přívodně trubiceJ za stálého míchání; ku směsi, připravené smícháním 0,205 gj ( 0,655 mmolu)J produktu, získaného v rámci předcházejícího Stupně f); Příklad 14j popsaného výše; v 5,0 ml dimethylformamidu, a tato reakční směs byla míchána po dobu dalších 28,0 hodin, přičemž po uplynutí 18 hodin bylo ku směsi přidáno 8,40 mg hydridu sodného; a po uplynutí 25,0 hodin ještě 7,60 mfe hydridu sočného.

Po skončení výše popsané operace, byla reakční směs vy tře pána mezi 50,0 ml ethylacetátu;, a 50,0 ml vody; a po oddělení organické a vodné fáze, byla vodná fáze dále extrahována 2 x se 50,0 mlj ethylacetátu.

Spojené organické extrakty byly vysušeny se síranem sodným, a poté byly za vakua odpařeny. Výsledný zbytek byl přečištěn urychlenou chromatografií na silikagelu, za použití směsi 2%ního methanolu v dichlormethanu; a poté ještě na oxidu hlinitém, za použití směsi 8O%ního ethylacetátu v dichlormethanu, jako elučních činidel.

Bylo získáno 71,40 mgj žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve výtěžku 28%.

Teplota tání : 133,0 - 136,O^oCJ ( dichlormethan - ethy1( acetát - hexan );

'h-NMRJÍ 360 MHz; čg-DMSO ):

delta; 1,10; ( 6H; s. ); 1,71; ( 2h; t.; j = 6,50 Hz ); 2,53;

( 2H; m. ); 3,20;( 2H; m. ); 5,59; ( 2h; _a. ); 7,31; ( m; m.);

7,47 - 7,54; ( 4H; m. ); 7,80; ( ih; d.d.; J = 7,80 8 1,70 Hz );

8,37; ( 2h; d.d.; j = 8,00 a 1,30 Hz ); 8,67; ( ih; _m. ).

- 82 Hmotnostní spektrometrie;(ES)Im/e: 386,O;/M+H/⁺;

Anelytické hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce

71,67; H 6,01; N 18,17; %

C 71,41; H 6,12; N 17,99; % ^C23^H23^N5°

Vypočteno

Nalezeno

Příklad

Příprava 3-feny1-7-( piperidin-1-yl)-6-( pyridin-2-yl-methoxy) 1 ,2,4-triazol-/4,3-b/-pyridazinu. 0,45 hydrátu

Stupeň s)

Příprava 4-brom-1,2-dihydropyridazin-3,6-dionu

Směs, připravené smícháním 50,0 gj ( 283,0 mmolů); anhydri du kyseliny brommsleinové; a 76,50 g; ( 562,0 mmolů); acetátu sodnéhoj ve 750,0 ml směsi 40%r kyseliny octové s vody; byla smíchána při teplotě místnosti;, v atmosféře dusíku; se 16,50 mlj ( 339,0 mmolů); hydrazin. monohydrátu.

Vzniklá,, hnědě zbarvená reakční směs, byla míchána a zahří vána při teplotě 100,0°C, po dobu 18,0 hodin. Poté, co byla směs ochlazena, byla nalita do 1,0 litru vody; a následně byla extrahována 6 x se 500,0 ml ethylacetátu. Spojené extrakty byly vysušeny se síranem horečnatým; zfiltrovány; e odpařeny.

Bylo získáno 20,0 gj žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, •4 «·4· ve formě oranžově zbarvené, pevné látky; a ve výtěžku 37,0%, ’π-ΝΜΕίί 250 MHzJ όθ-DMSO ):

delta; 7,68; ( IH; š.s. );

Hmotnostní spektrometrie;(ES⁺)Jm/e: 193,O;/MH/ ;191,0;/MH/⁺;

¥$še zmíhěný; ve Stupni a); získaný materiál, byl použit dále bez dalšího čištění.

Stupeň b)

Příprava 4-brom-3,6-dichlorpyridazinu

Roztok, připravený rozpuštěním 10,0 gj ( 52,0 mmolů); 4brom-1,2-dihydropyridazint-3_f.6-dionu; získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a)J ve 100,0 mi; oxychloridu fosforečného; byl míchán’, a zahříván v atmosféře dusíku; na teplotu 100,0°C; po dobu 16,0 hodin*Po?eySy 5^p^e^y‘tek oxychloridu fosforečného ze směsi za vakua odstraněný a výsledný zbytek byl zpracován 2 x s toluene»; a poté byl vyjmut do směsi dichlormethanu a vody.

Vzniklá směs byla opatrně zalkalizována pevným hydrogenuhličitahem sodným. Pro získání 2 čirých vrstev bylo nutné reakční směs dále neředit.·

Po oddělení organické a vodné vrstvy, byla vodná fáze extrahována 3 x s dichlormethanem. Spojené organické extrakty byly vysušeny se síranem sodným; zfiltrovány; a odpařeny.Výsledný zbytek byl přečištěn chromatografii na silikagelu,’ za použití dichlormethanu,. jako elučního činidla.

Bylo získáno 5,0 gj žádané, v nadpise uvedené sloučeniny; ve formě bezbarvé, pevné látky; ve výtěžku 42,0%,.

4 4 4 ·

( 250 MHz; CDCl^): delta; 7,6s; ( IH; š.s. );

Hmotnostní spektrometrie;(ES⁺)J m/e: 23O,O;/MH⁺/J228,O;/MH/⁺;

Stupeň c)

Příprava 3,6-dichlor-4-( piperidín-1-yl)-pyridazinu

Ku směsi,, sestávající z roztoku a suspenze 1,0 gj (4,40 mmolů); 4-brom-3,6-dichlorpyridazinu; získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně b); a 1,20 gj ( 8,70 mmolů); uhličitanu draselného, ve vysušeném dimethylformamidu;( 40,0 ml ); bylo, přidáno za stálého míchání, v atmosféře dusíku, a při teplotě místnosti475,0 mi; ( 4,80 mmolů); piperidinu.

Vzniklá reakční směs byla poté míchána při teplotě místnosti po dobu 16,0 hodin; a poté, při teplo,tě 60,0°C, ještě další 3,0 hodiny. Poté byla reakční směs nelita do 250,0 ml vody; a z vodného prostředí byla 3 x extrahována s ethylacetátem. Spojené extrakty byly vysušeny se síranem hořečnatým; zfiltrovány; a odpařeny. Výsledný zbytek byl přečištěn chromatografií na silkkagelu, za použití směsi 0,5% methanolu v dichlormethanu, jako elučního činidla.

Byl získán' 1,0 gj žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bezbarvé látky, olejovité konzistence*, ve výtěžku 98,0%, ¹H-NME* ( 250 MHz; GDGl^)*· delta;. 1,63 - 1,81; ( 6H*, m. ); 3,24 - 3,,29J ( 4HJ m. )J 6,84;

( ih; a- ).

Hmotnostní spektrometrie;(ES⁺);m/e: 234,OJ/MH/⁺,232,0;/MH/⁺;

• · 9 ·· 9 β 99

9 •••1 99 ·· *999 •9 9· • · 9 9 _Λ * · 9 9 • *99 9 9 9 * 9 ·* 99

Stupeň d)

Příprava 6-chlor-3-fenyl-7-(piperidin-l-yl)-1, 2,Λ-6ϊ*ϊθζο1/4,3-b/-pyrida2Ínu

Směs, připravená smícháním 0,55 gj ( 2,40 mmolu); 3,6dichIor-4-(piperidin-1-yl)-pyridazinu; získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně c); 370,0 mgj ( 2,70 mmolu); benzoylhydrazinu; 375,0 mi; ( 2,70 mmolu); triethylaminu; a 510,0 mgj ( 2,70 mmolu); monohydrátu kyseliny p-toluensulfonové; v 10,0 ml xylenu ( směs izomerů); byla míchána, a zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem*, v atmosféře dusíku; po dobu 24,0 hodin*

Po skončení výše zmíněné operace; a po ochlazení reakční směsi,, byl xylen za vakua odstraněn?; a výsledný zbytek byl vytřepán mezi dichlormethan a vodu. Po oddělení vodné a organické fáze, byla vodná fáze dále extrahována 3 x s dichlormethanem. Spojené organické extrakty byly vysušeny se síranem sodným; a po zfiltrování, byly odpařeny. Výsledný zbytek byl přečištěn chromatografií na silikagelu,. za použití směsi 30% ethylacetátu a dichlormethanu,. jako elučního činidla.

Bylo získáno 177,0 mgj ( 23%); nežádoucího, a méně polárního regioizomeruj a

383,0 mgj ( 50%); polárněnjšího ; v nedpise uvedeného,, žádaného produktu; který vykazoval následující analytické parametry:

( 250 MHz; CDCl^):

delta; 1,62 - 1,86; ( 6HJ m. ); 3,09 - 3„13J ( 4HJ m. ); 7,42;

( ih; s.,); 7,50 - 7,60; ( 3h; m.); 8,40 - 8,44; ( 2h; m. ).

·» ·*·♦ ·· ·« • · * 4 • · · « *·· ♦ • · ···· ·« ¹ ♦ · · ·· «« · · * · * ♦·· ···

Stupeň e)

Příprava 3-feny 1-7-(piperidin-1-yl)-ó-(pyridin-2-yl-me thoxy)1,2,4-triazol-/4,3-b/-pyridazinu. 0,45 hydrátu

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 104,0 mg, (0,96 mmolů) 2-pyridy1-karbinoluJ v 10,0 mlj vysušeného dimethylformamidu, při teplotě místnosti a v atmosféře dusíku; bylo přidáno za uve děných podmínek;39,0 mgj ( 0,96 mmolů); 60%ní olejové disperze hydridu sodného.

Po uplynutí 1,0 hodiny, kdy byla vzniklá reakční směs ponechána v klidu při teplotě místnosti, byl k ní přidán pomocí injekční stříkačky roztok, připlavený rozpuštěním 200,0 mgj ( 0,64 mmolů); 6-chlor-3-feny1-7-( piperidin-1-yl)-1,2,4-triazol / 4,3-b/-pyridazinu; získaného v rámci předcházejícího„ výše popsaného Stupně d)J v 10,0 ml dimethylformamidu.

Vzniklá reakční směs byla poté míchána při teplotě místnosti po dobu 16,0 hodin. Po skončení výše popsané operace, byl... z reakční směsi odstraněn; za vakua dime thylformamid*, a výsledný zbytek byl vytrepán mezi dichlormethan a vodu. Po oddělení vodné a organické fáze, byla vodná fáze dále extrahována 2 x se 100,0 ml dichlormethanu. Spojené organické extrakty byly vysušeny se síranem sodným;, zfiltrovány; a odpařeny.

Výsledný zbytek; ( 248,0 mg); byl přečištěn dvojnásobnou krystalizací ze směsi ethylacetát : hexan.

Sylo získáno 130,0 mg; žádané, v nadpise uvedené sloučeniny; ve výtěžku 53,0%.

^-NMRj ( 250 MHzJ CDCl-j):

delta; 1,64 - 1 ,86J ( 6HJ m. ); 3„20 - 3,26; ( 4^HJ m. ); 5,63*, ( 2h; š.s. ); 7,22 - 7,32; ( 2H; m. ); 7,42 - 7,56; ( 4h; m. );

7,76; ( ih; td.; j = 7,70; 1,00 h_z ); 8,31 - 8,35; ( 2h; m. );

8,66; ( ih; š.s. ).

( Regiochemismus byl stanoven pomocí NOE údajů ).

Hmotnostní spektrometrie;(ES )Jm/e:

387,o;/mh/⁺;

Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce ^C22^H22^N6°*' ^{0,45 K}2° ^::

Vypočteno :: Nalezeno ::

C 67,os; H 5,63;. N 20,96; % C 66,97; H 5,85; N< 21,30; %

Příklad 16)

Příprava 3-fenyl-7-( pyridin-4-yl)-6-( pyridin-2-yl-me thoxy)1 ,_;2,4-triazol-/4,3-b/-pyridazinu. 0,5 hydrátu

Stupeň a)

Příprava 3,6-dichlor-4-( pyridin-4-yD-pyridazinu

Směs,, připravená smícháním 530,0 mgj ( 2,80 mmolu); 4rbrům-4v2-óihydropyričazin-3,6-dionu; ( viz Příklad 15J Stupeň a); dále 500,0 mgj ( 3,70 mmolu); dilithiotoé sole 4-pyridylbqrreeiové kyseliny; a 800,0 mgj ( 7,6 mmolu); uhličitanu sodného*, ve 20,0 mlj 1„2-dimethoxyethanuJ byla deoxygenována( zbavena kyslíku); pomocí trojnásobného cyklu, sestávajícího s naplnění 8 následným evakuováním dusíku.

Ku výše zmíněné reakční směsi bylo poté přidáno 350,0 mg;

( 0,30 mmolu); tetrakis-(trifenylfosrin)-pelladia(0); a tato reakční směs byla opět deoxygenována trojnásobným cyklem s naplněním a evakuováním dusíku.Poté byla reakční směs míchána’, a zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem; v atmosféře dusíku;

« ·

a za nepřístupu světla, po dobu 16,0 hodin. Poté, po ochlazení směsi, byly těkavé složky zs vakus odstraněny. Výsledný zbytek byl dále použit bez jakéhokoliv Čištění,

Pevná látka, získaná v rámci výše popsaného postupu, byla vyjmuta do 10,0 mlj oxychloridu fosforečného; a vzniklá, tmavě zbarvená suspenze, byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem pod dobu 20,0 hodin. Poté byly po ochlazení směsi, těkavé složky za vakua odstraněny. Výsledný zbytek byl zpracován 2x azeotropicky s toluenem; a poté byl vytřepán mezi dichlormethan*, a vodu. Poté byla směs opatrně zalkalizováne s pevnou fornou uhličitanů’sodhéha. Poté' byly organická a vodná fáze odděleny, přičemž tvořící se sraženina mohla být odstraněna filtrací přes oxid křemičitý.

Vodná fáze byla dále extrahována 3 x s dichlormethanem; a spojené extrakty byly vysušeny se síranem hořečnatým; zfiltrovány;. a odpařeny.

Výsledný zbytek byl přečištěn chromatografií na silikagelu„ za použití směsi 3% methanolu v dichlormethanu, jako elučního činidla.

Bylo získáno 240,0 mgj, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě slSbě žlutě zbarvené,, peyné látky; ve výtěžku 38%;

( po provedení obou stupňů( operací).

¹H-NMR; ( 250 MHz; q₆-DMS0 ):

deltaj, 7,77 - 7,79; ( 2H; m. )J. S,37J ( 1EJ s. ); 8,90 - 8,93’, ( 2HJ m. ).

Hmotnostní spektrometrie; (ES⁺); m/e: 226,OJ/MH/ *_t 22S,0;/MH/

Stupeň b) ·* • · ♦ · · * · * · · · · • ··· * * · · « ··· ··· • · ♦ · · « © · ·♦«· ·· ·· ·· ·« ··

Příprava 6-chlor-3-fenyl-7-(pyridin-4-yl)-1,2,4-triazol-/4,3-b/pyridazinu

Směs, připravená smícháním 390,0 mgj ( 1,70 mmolu)J 3,6dichlor-4-( pyridin-4-yl)-pyridazinuJ získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a)J 260,0 mgj ( 1,90 mmolu)J benzoylhydrazinuj dále 270,0 mlj ( 1,90 mmolu); triethylaminuj a 32,0 mgj ( 0,20 mmolu)J kyseliny p-toluensulfonovéJ v 5,0 ml xylenu ( směs izomerů), byla míchána a zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem*, v atmosféře dusíku*,, po dobu 20,0 hodin*

Po skončení výše popsané operace, byla reakční směs vytřepána mezi dichlormethan*, a nasycený vodný roztok uhličitanu draselného. Po oddělení vodné a organické fáze, byla vodná vrstva dále 3 x extrahována s dichlormethanem*. Spojené organické extrakty byly vysušeny se síranem sodným; zf iltrovány,. a odpařeny.

Výsledný zbytek byl přečištěn chromátograiií na silikageíu,. za použití směsi 3%ního methanolu v dichlormethanu, jako eluční·» no činidla.

Bylo získáno 218.0 mgj žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě slabě Žlutě zbarvené;, pevné látky*, ve výtěžku 42%. ¹H-NMRJ ( 360 MHzJ dg-DMSO):

deltej 7,60 - 7,69J < 5HJ m. )J 8,36 - 8,38; ( 2HJ m. )J 8,72j ( 1HJ s. )J 8,78 - 3,80; ( 2HJ m. ).

Hmotnostní spektrometrieJ(ES⁺)Jm/e: 308,.0 J/MH/⁺J310,0 J/MH/⁺J

Stupeň c)

Příprava 3-fenyl-7-(pyridin-4-yl)-6-( pyridin-2-y1-methoxy)1,2,4-triazol-/4,3-b/J-pyridazinu, 0,5 hydrátu • φ

- 90 Ku směsi, připravené za stálého míchání smícháním 40,0 mg', ( 1,00 mmolů); 60%ní olejové disperze hydridu sodného*, v 10,0 man vysušeného dmmetfaylformamiču, tylo přidáno při teplotě místnosti; a v atmosféře dusíku', 105,0 ml; ( 1,10 mmolů); 2-pyridylkarbinolu. Po uplynutí 1,0 hodiny, kdy byla zmíněná směs ponechána v klidu, byl k ní přidán roztok,- získaný rozpuštěním 200,0 mgj ( 0,65 mmolů); 6-chlor-3-fenyl-7-(pyridin-4-yl)-1,2,

4-triazol-/4,3-b/-pyridazinu; získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně b)J ve vysušeném dimethylformamidu;

( 10 + 5,0 ml )..

Po skončení výše zmíněné operace, byla reakční směs míchána při teplotě místnosti po dobu 16,.0 hodin; a poté byla nalita do 100,0 ml vody. Vodné prostředí bylo 5 x extrahováno se 100,0 ml ethylacetátu; a spojené extrakty byly poté vysušeny se síranem sodným; zfi1trovány; a odpařeny.

Výsledný zbytek byl poté mechanicky zpracován a vyjmut s 20,0 ml ethylacetátu, pří teplotě místnosti. Zbývající pevná látka ( 170,0 mg)J byla překrystalizována z horkého ethylacetátu; a bylo získáno 120,0 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bezbarvé, pevné látky; ve výtěžku 49,0%.

Teplota tání :: 215,0°Cj ( rozklad) ( 360 MHzJ d₆-DMS0):

delta; 5,76; ( 2H; s. ); 7,47 - 7,50; ( ih; m. ); 7,67 - 7,72;

( 4HJ m. ); 7,97 - 8,O2J ( 3HJ m. ); 8,38 - 8,42; ( 2HJ m. ); 8,72 - 8,78; ( 2H; m. ); 3,87 - 8,89J ( 2H; m. ).

Hmotnostní spektrometrie;(ES⁺)* 381,OJ /MH/⁺;

Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce ^C22^H16^N6°- °’^{50 H}2° ^:

Vypočteno :: C 67,86; H 4,40; N 21,58; %

Nelezeno :: C 68,21; H 4,10; N 21,34; %

Příklad, y 17 a 18

Příprava 3-feny1-5-(pyridin-2-yl-methoxy) -6,7,8,9-te trahydro1,2,3a,4,8-pentaazacyklopenta-/alfa/-naftalenu. 0,35 hydrátu;

a

3-feny1-5-(pyridin-2-yl-me thoxy)-6,7,8,9-te trahydro-1,2.3a,4,7 pentaezacyklopenta-/alfa/-naftalenu. 0,75 hydrátu

Stupeň a)

Příprava 3-fenyl-5-( pyridin-2-yl-methoxy)-6,7,8,9-tetrahydro1,2,3a,4,8-pentaazacyklopenta-/alfa/-naftalenu; a

3-feny1-5-( pyrid in-2-y1-me thoxy) -6,7,8,9-te trahydro-1,2,3a, 4, 7-pentaazacyklopenta-/alfa/-naftelenu

Směs,, připravená smícháním 3-feny1-5-( pyridin-2-yl-methoxy)—1,2,3a,4,7—pentaazacyklopenta—/alfa/—naftelenu; a 3-fenyl5-( pyridin-2-yl-methoxy)-1, Zjla^jS-pentaBzacyklopenta-ZalfaZnaftalenu; ( viz Příklady 10 a 11; uvedené výše); a ’4l,0 ml ( 2,0 mmoly)J 2N roztoku kyseliny chlorovodíkové, ve 140,0 ml methanolu, byla hydrogenována př«is 140,0 mgj oxidu platičítého při tlaku 0,21 KPaJ při teplotě místnosti, po dobu 45,0 minut.

Po skončení výše popsané operace, byl katalyzátor odstraněn filtrací přes oxid křemičitý; a poté byl promyt s methanolem, Filtrát byl odpařen, a výsledný zbytek byl přečištěn chromatografii na silikagelu, za použití směsi dichlormethan : methanol : arooniakj ( 80 : 8 : 1,0); jako elučniho Činidla.

ěylo získáno 465,0 mg žádaných, v nadpise uvedených aminů, ve formě žlutě zbarvené, pevné látky; ve výtěžku 65,0¾.

Výše zmíněnou směs nebylo možné .řóždělit pomocí urychlné chromatografie.

Oba izomery byly odděleny za použití postupů, popsaných déle v rámci Stupňů b)J c);. a d).

Stupeň b)

Příprava terc.-butylesteru kyseliny 3-fenyl-5-(pyridin-2-ylme thoxy) -6,9-dihydro-7H-1,2,3a, 4,8-pentaazacyklopenta-/alf a/naftslen-8-karboxylové kyseliny;

a terc.-butylesteru kyseliny 3-fenyl-5-(pyridin-2-yl-methoxy)8.9- dihydro-6H-1,2,3a,4,7-pentaa zacyklopenta-/alfa/-neftalen7-karboxylové kyseliny

Ku jsozlóktt, ípřipravenémúirozpuštěním směsi 3-f eny 1-5-(pyridin-2-yl-me thoxy )-6,7,8 ,,9-te trahydro-1,2,3a,4,8-pentaazacyklopenta-/alfa/-naf telenu J, a 3-f eny 1-5-(pyridinr2-yl-metjoxy )-6,7,

8.9- tetrahydro-1,2,3a, 4,7-pent8838cyklopenta-/slf’a/-naf talenuj ( 555,0 mgj 1,55 mmolu); a 550,0 mi; ( 3,90 mmolu); triethylaminu; a 20,0 mgj (0,16 mmolu); 4-dimethylaminopyridinu; ve vysušeném dichlormethanu, byl přidán za stálého mícháttí, při teplotě O,O°GJ. a v atmosféře dusíku; di-terc.-butyl-diksrbonót;

( 700,0 mgj 3,20 mmolu).

Vzniklá reakční směs byla během 1,0 hodiny vytemperována na teplotu místnosti; a poté byla při této teplotě míchána po dobu 16,0 hodin. Následně byla směs vy třepána mezi dichlormethan; a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Po oddělení vodné a organické fáze, byla vodná vrstva dále extrahována 2 x s diehlormethanem. Spojené organické extrakty byly vysušeny se

síranem sodným; zfiltrovány; a poté byly odpařeny.

Výsledný zbytek byl přečištěn chromatografii na silikagelu,, za použití směsi 5% methanolu v dichlormethanu, jako elučního Činidla.

Byly získány žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě směsi, ( 610,0 mg); jako bezbarvá pevná látka;, ve výtěžku 86,0%.

Obě složky mohly hýt odděleny pomocí střednětlaké, kapali nové chromatografie, na oxidu křemičitém, za použití ethylacetátu, jako elučního činidla:

Méně polární složka:

Terč.-butylester kyseliny 3-renyl-5-(pyridin-2-y1-methoxy-6,9dihydro-7H-1,2,3a,4,8-pentaazacyklopenta-/alfa/-nsrtalen-8-kar boxylovéj ( 274,0 mg )J

Vzorek byl překrystalizován ze směsi ethylacetátu a hexanu.

Teplota tání : 170,0 - 173,O°c;

¹ H-NMR; ( 250 MHzJ, ODGl^):

delta; 1,52J ( 9H; s. )J 2,84 - 9„2O; ( 2HJ m. ); 3,81; ( 2H; t.; j = 5,80 Hz ); 5,00; ( 2h; š.s. ); 5,60; ( 2h; s. ); 7,32; ( ih; d.d.; j = 7,50; 4,90 Hz ); 7,49 - 7,55; ( 4h;. m.; ); 7,79; ( ih; td.; j = 7,70; i,so Hz ); 8,34 - 8,38; ( 2h; m. );

8,64 - 8,69; ( 1H; m.).

Hmotnostní spektrometrie;(ES⁺)Jm/e: 459,O;/MH/⁺J

Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce H₂0 ::

c 62,07;, H 6„oo; N, 17,37;

61 ,83; Η 5,.6O; N. 17,52;

Vypočteno :: Nelezeno ::

Hmotnostní

Polárnější složka :

Terč.-butylester kyseliny 3-fenyl-5-(pyridin-2-yl-methoxy)-8,9dihydro-6H-1,1 ,3a ,4,7-pentaazacyklopenta-/alfa/-naf talen-7-karboxylovéj* ( 227 ,_;0 mg )J

Vzorek byl překrystalizován ze směsi ethylacetátu a hexanu. Teplota tání : 166,.0 - 168,0°c;

’h-NMR; (250 MHzJ CDCl^):

delta; 1,53; ( 9H; s. ); 3,20 - 3,26; (2h; m. ); 3,82; (2H; t.; j = 5,80 Hz ); 4,62; ( 2h; š.s. ); 5,61; ( 2H; s. ); 7,31; (ih; d.d.; J = 7„00; 5,50 Hz ); 7,48 - 7,56; ( 4HJ m. ); 7,79; ( IH*, td.; J = 7,70; 1,70 Hz ); 8,35 - 8,38; ( 2H; m. ); 8,64 - 8,68; ( ih; m. ).

spektrometrie; (ES⁺);m/e:: 459,o;/MH/ J hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce «

C 65,49; H 5,71; N 18,32; %

C 65,76*, H 5,81; N 18,25*, %

Analytické ^C;25^H26^N6°3 Vypočteno : Nalezeno

Stupeň c)

Příprava 3-fenyl-5-(pyridin-2-yl-me thoxy)-6,7,8,9-tetrahyčro-1,2, 3a,4,8-pentaazacyklopents-/alfa/-naftalenu» 0,35 hydrátu

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 255,0 mg;(0,56 mmolů); terč.-butylesteru-J 3-fenyl-5-(pyridin-2-yl-methoxy)-6,9dihydro-7H-1,2,3a ,4,8-pentaazacyklopenta-/alfa/-naftalen-8-karboxylové kyseliny; ve 3,0 ml vysušeného dichlormethanu,· byly ·· ·· · ·

- 95 přidány při teplotě O°CJ v atmosféře dusíku; 3,0 ml kyseliny trifluoroctové*

Poté, co byla vzniklá reakční směs ponechána v klidu po dobu 1,0 hodiny, byly těkavé složky za vakua odstraněny; a výsledný zbytek byl vytřepán mezi dichlormethan; a nasycený vodný roztok uhličitanu draselného. Po oddělení vodné a organické fáze, byla vodné vrstva extrahována dále 2x s dichlormethanem. Spojené extrakty byly vysušeny se síranem sodnými zfiltrovány; a následně byly odpařeny. Výsledný zbytek byl přečištěn chromatografií na silikagelu, ža použití směsi dichlormethan : methanol : amoniak; ( 60 : 8 ; 1,0-► 50 8 κ 1,0 ), jako elučního činidla.

Bylo získáno 176,0 mg; žádaného, v nadpise uvedeného aminu; ve formě bezbarvé,, pevné látky; ve výtěžku 88,0%,

Teplota tání

175,0 - 178,.o°c;

^ΊΗ-ΝΒΚ;( 360 MHz; dg-DMSO):

delta; 2,62 - 2,66J ( 2HJ m. ); 3,08; ( 2HJ t.j J = 5,70 Hz );

4,13; ( 2H; s. ); 5,56; ( 2H; _a. ); 7,37; ( ik; d.d.; J = 6,90;

5,30 hž ); 7,50 - 7,59; ( 4h; m. ); 7,87; ( ih; ta.; J = 7,70 ;

1,70 ); 8,22 - 8,25; ( 2h; m. ); 8,62 - 8,64; ( ih; m. ).

Hmotnostní spektrometrie;(ES )J m/e:

359,o; /MH/ ;

Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce ^C20^H18^N6°* °’^{35 H}2°^:

Vypočteno

Nalezeno

C 65,86; H 5,17; N 23,04; % C 66,14; H 4,98; N 22,71;, %

Stupeň d)

Příprava 3-feny 1-5-(pyridin-2-y1-methoxy)-6,7,8,9-tetrahydro1 ,2,3a,4,7-pentaazacyklopenta -/a i&fe/-naf telenu. 0,75 hydrátu

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 217,0 mg;(0,47 mmolů); terč.-butylesteru kyseliny 3-fenyl-5-(pyridin-2-yl-methoxy)8,9-dihydro-6H-1,2,3a,4,7-pentaazacyklopenta-/elfs/-n8ftalen7-karboxylovéJ ve 3,0 ml vysušeného dichlormethanu,. byly přidány při teplotě O°CJ v atmosféře dusíku;, 3,0 ml kyseliny trifluoroctové.

Poté, co byla vzniklá reakční směs ponechána v klidu po dobu 1,0 hodiny, byly těkavé složky za vakua odstraněny; a výsledný zbytek byl vytřepán mezi dichlormethan a nasycený Ýodný roztok uhličitanu draselného. Po oddělení vodné a organické fáze, byla vodná vrstva extrahována dále 2x s dichlormethanem. Spojené extrakty byly vysušeny se síranem sodným; zfiltroványj a následně byly odpařeny. Výsledný zbytek byl přečištěn chromatografií na silikagelu; za použití směsi dichlormethan : me-. thanol : amoniak; ( 60 : 8 :: 1,0 ); jako elučního činidla.

Bylo získáno 162,0 mgj žádaného, v nadpise uvedeného aminu, ve formě bezbarvé, pevné látky J- ve výtěžku 96,0%,

Teplota tání : 157,-0 - 159,0°C;

¹H-NMR;( 360 KHz; d₆-DMSO):

deltaj 2,92 - 2,96; ( 2HJ m. ); 3,07*, ( 2HJ t.; J - 5,80 Hz );

3,84; ( 2h; s. ); 5,56; < 2h; a. ); 7,36; < ih; a.a.; j = 6,70;

4,90 hz ); 7,52 - 7,60; ( 4H; _m. ); 7,87; ( ih; td.; j = 7,so ;

1,70 ); 8,23; ( 2h; a.a.; j = 6,30; 1,90 Hz ); 8,62 - 8,64;

( ih; m, ),

Hmotnostní spektrometrieJ(ES⁺); m/e: 359,O;/MH/⁺;

Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce

N 22,60; %

N 22,30; %

Vypočteno : C 64,59; H 5,29J

Nalezeno : C 64,93; H 5,31 í

Příklad 19

Příprava 7-me thy1-3-feny1-5-(pyridin-2-yl-me thoxy)-6,7,8,9tetrahydro-1,2,3a,4,7-pentaazacyklopenta-/alfa/-naftelenu

Ku roztoku, připravenému za stálého míchání rozpuštěním 126,0 mgj ( 0,35 mmolů); 3-fenyl-5-(pyridin-2-yl-methoxy)-6,7,

8,9-te trahydro-1,2,3a,4,7-pentaazacyklopenta-/alfa/-naftalenu, a 100,0 mi; (1,75 mmolů); kyseliny octové; v 10,0 ml, vysušeného methanolu, bylo přidáno při teplotě místnosti;: v atmosféře dusíkuj 55,0 mg; ( 0,88 mmolů); tetrahydrobořítanu kyansodného.

Vzniklá reakční směs byla ochlazena na teplotu 0°C; a poté bylo k ní přidáno 35,0 ml? (0,48 mmolů)J vodného formaldehyču. Poté, co byla tato reakční směs smíchána s 5,θ ml; nasyceného vodného roztoku uhličitanu sodného, byly těkavé složky za vakua odstraněny; a výsledný zbytek byl vytřepán mezi dichlormethan, a vodu. Po odělění vodné a organické fáze, byla vodná vrstva dále 3 x extrahována a dichlormethanem.

Spojené extrakty byly vysušeny se síranem sodným, zfiltrovány, a následně byly odpařeny. Výsledný zbytek byl přečištěn chromatografii na silikagelu,, za použití směsi dichlormethan :

methanol : amoniak; ( 95 : 5 : 0,5-· 92 : 7 : 1,0 ); jako elučního Činidla.

Bylo získáno 130,0 mgj žádaného, v nadpise uvedeného aminu, ve formě bezbarvé pevné látkyJ ve výtěžku 100,0%.

186,0 - 188,0°c;

Teplota tání :

4 4

4»·4 44

360 MHz; CDCl^):

delta; 2,57; (3h; s.); 2,84; ( 2h; t.; j = 5,70 h^ ); 3,27 3,31; ί 2h; ni. >; 3,61; ( 2H· á.s. ); 5,59; ( 2h; _s. ); 7,28;

( ih; d.d.; j = 6,70; 4,90 Hz ); 7,45 - 7,52; ( 4H; m. );

7,75; ( ih; td.; J = 7,80; 1,so h_z ); 8,35; ( 2h; d.d.; j =

8,30; 1,80 Hz ); 8,64 - 8,68; (1HJ m. ).

Hmotnostní spektrometrie;(ES⁺); m/e: 373,O;/MH/ *

Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce ^C21^H20^N6° ^:

Vypočteno :	c 67,73;	h 5,41;	9	22,57;	%
Nalezeno :	G 67,95’,	H 5,57;	N	22,43;	%
Příklad	20

Příprava 3-feny1-6-(pyridin-2-yl-methoxy)-7-( thiofen-2-yl)1,2,4-triazol-/4,3-b/-pyridazinu. 0,45 hydrátu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla připravena analogickými postupy, popsanými výše v rámci Příkladu 16J Stupeň a); a tím rozdílem, že místo dilithiové sole

4-pyridylboronovéy^:,byla ve Stupni a); použita kyselina 2-thiofenboronováj a místo 0,1 ekvivalentu kyseliny p-toluensulfonové ve Stupni b)J bylo použito 1,13 ekvivalentu.

Analytické údaje žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, byly následující :

( 250 MHz; CDCl-j):

delta; 5,74; ( 2H; ); 7,i8; ( ih; d.d.; j = 5,20; 3,80 hz );

7,28 - 7,34; ( 1HJ, m. ); 7,50 - 7,58; ( 5H; m. );. 7,74 - 7,77;

( 2H; m. ); 8,28; ( 1H; 3. ); 8,,38 - 8,42; ( 2H; m.); 8,68 8,72; ( th; m. ).

Hmotnostní spektrometrieJ(ES⁺)Jm/e:

386,o;/mh/ ;

·· ·· ·· sumárního vzorce

Analytické hodnocení sloučeniny dle c₂₁h₁₅n₅os„ o,45 h₂o. 0,05 (c₄h_1qo)

Vypočteno :: C 64,1 OJ H 3,82j

Nelezeno : C 64,46J H 4,16J

N 17,35; % N 17,63; %

Příklad 21

Příprava 3-feny1-6-(pyridin-2-yl-methoxy)-7-(thiofen-3-yl)1,2,4-triazol-/4,3-b/-pyridazinu. 0,20 hydrátu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla připravena analogickými postupy, popsanými výše v rámci Příkladu 16J Stupeň a); b)J a c)J s tím rozdílem, že místo dilithiové sole kyseliny 4-pyridylboronové, byla ve Stupni a)J použita kyselina 3-thiofenboronováj a místo 0,1 ekvivalentů kyseliny ptoluensulfonové ve Stupni b); bylo použito 1,10 ekvivalentu.

Analytické údaje žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, byly následující :· ¹H-NMR; ( 250 MHz; CDCl^:

delta; 5,70; ( 2H; s. ); 7,26 - 7,32; (1HJ m. ); 7,44 - 7,58J ( 6h; m. ); 7,70 - 7,80; ( ih; m. ); 7,96; ( ih; š.s. ); 8,20;

( ih; Si ); 8,40 - 8,43; ( 2h; m. ); 8,58; ( ih; s.a.; j =

5,60 Hz ).

Hmotnostní spektrometrie; (ES⁺); m/e: 386,0J/MH/⁺;

Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce c_p1h₁₅n₆os. 0,20 H_po. 0,07; ( c₄h_1qo);

100 • ·

Μ ·· ♦· • · 9 ♦ · a ·«· 9aa

Vypočteno : Nalezeno

C 65,04; H 3,69J N 17,38; % C 64,83; H 4,11J N 17,78; %

Příklad 22

Příprava (+)-3-feny1-6-( 2-pyridyl)-methyloxy-7,8,9,1O-tetrahydro-(7,tO-propsn)-1,2,4-triazol-/3,4-a/-ftalazinu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla připravena analogickými postupy, popsanými výše v rámci Příkladu 1JStupeň a)J b); c)J a d); s tím rozdílem, že místo anhydridu kyseliny bicyklo-/2.2.2./-okt-2-en-2,3-dikarboxylové; byl ve Stupni a)J použit anhydrid kyseliny bicyklo-/3.2.2./-non-6-en-6,7-dikarboxylovéj ( viz odborný časopis J.Chem.Soc.J 2524J/1970/j)

AneyiVické údaje žádané, v nadpise uvedené sloučeniny,'byly následující :

Teplota tání : 187,0°c;

¹H-NMR; (360 MHz; CDCl^):

delta; 1,42 - 2,19J ( 10HJ m. ); 3,56; ( 1HJ s. ); 3,98;(1H; a. ); 5,60; ( 2h; s. ); 7,28; < ih; m. ); 7,48; ( 4h; m. );

7,74; ( ih; m. ); 8,38; ( 2h; a.; j = 7,80 Hz ); 8,66; (ih;

m. ) ·

Hmotnostní spektrometrieJ(ES⁺)Jm/e: 398,O; /MH/⁺;

Anayltické hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce ^C24^H23^N5° ’’

Vypočteno: C 72,52; H5,83; N) 17,62; %

Nalezeno : C 72,93; H 5,85; N, 17,64; %

- 101 ··

Příklad 23

Příprava 3- (4-me thy 1) -feny 1-6- (2-pyridyl )-me thyloxy-7,8,9,10t e trahydro- (7,10-e than )-1,2,4-tri a zol-/3,4-a /-f ta la z inu

V nadpise uvedená, Žádaná sloučenina, byla připravena analogickými postupy, popsanými výše v rámci Příkladu 1J Stupeň a) J b); c); a d); s tím rozdílem, že místo benzoylhydrazinu, ve Stupni c); byl použit 4-toluylhydrazid.

Analytické údaje žádané; v nadpise uvedené sloučeniny, jsou následující:

Teplota tání : 167,O°c;

¹H-NME; (360 MHz; DMSO ):

delta; 1,40; ( 4h; m. ); i,90; ( 4h; m. ); 2,4o; ( 3h; s. ); 3,48; ( ih; s. ); 3,47; ( ih; s. ); 5,57; ( 2h; s. ); 7,36;

( 3h; m.); 7,57; ( ihj d.; j = 7,80 Hz ); 7,87; ( ih; a.d.d.; j = 7,8o; + 1,70 Hz ); 8,14; ( 2h; a.; j = 8,20 Hz ); 8,68 ;

( ih; m. ).

spektrome tri e J (ES⁺) J m/e : 3 98,0; /MH/⁺ J hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce

C 72,52; H 5,83; N 17,62; %

C 72,37; H 5,73; N 17,62; %

Hmotnostní

Analytické ^C24^H23^N5° ^: Vypočteno : Nelezeno

Příklad 24 «

- 102 • 4 ♦ · 4 · »*· 4«· * 0 · ·4

Příprava 3- (3-me thoxy)-feny1-6- (2-pyridyl)-me thyloxy-7,8,9,1Οι e trahydro-(7, 10-ethan)-1,2,4-triazol-/3,4-a/-ftalazinu

V nadpise uvedená, žádané sloučenina, byla připravena analogickými postupy, popsanými výše v rámci Příkladu 1| Stupe&n a)J b)J c)J a d)J s tím rozdílem, že místo benzoylhydrszi nu ve Stupni c)J byl použit 3-methoxybenzhydrazid,

Analytické údaje žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, jís^ljynásledující :

Teplota tání : 185,0°c;

(360 MHz; DMSO):

delta	; 1	,40	; ( ϊή;	; m. );	1,91; ( 4h;	m. );	3,49; ( ih;	s. );
3,76;	(	ih;	s. );	3,85;	(3h; s. ); 5	,59; (	2h; 9. ); 7,	,os;
( ih;	m.	>;	7,37;	( ih;	m. ); 7,47;	( ih;	t ·; j = 8,00	Hz );
7,59;	(	ih;	d.; j	= 7,90	Hz ); 7,88;	( 2h;	m. ); 7,96;	( ih;
m. );	8,	64;	( ih;	m. ).

Hmotnostní spektrometrie; fiES⁺); m/e: 414,OJ/MH/⁺;

Analytické ^G24^H23^N5°2 hodnoceni sloučeniny dle sumárního vzorce

Vypočteno : Nalezeno :

C 69,72J H 5,61; N 16,94; % C 69,36; H 5,65; N 16,58; %

Příklad 25

Příprava 3-(2-fluor)-fenyl-6-(2-pyridyl)-methyloxy-7,8,9,10te trahydro- (7,10-e than)-1,2,4-triazol-/3,4-a/-ftalazinu • 4 *4 ··* «

103

⁹ · · • 4 * ··

V nadpise uvedená, Žádaná sloučenina, byla připravena analogickými postupy, popsanými v rámci Příkladu IJStupeň a); b); c); a d); s tím rozdílem, že místo benzoylhydrazinu ve Stupni c); byl použit 2-fluorbenzhydrazid.

Analytické údaje žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, byly následující:

Teplota tání : 159,O°c;

¹H-NMR;( 360 MHz; CDC1₃):

402,0;/MH/⁺;

Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárního vaorce ^C23^H20^FN3° ^:

Vypočteno : C 68,81J H 5,02; N 17,45; %

Nalezeno :: C 68,81; H 4,81; N 17,17; %

Příklad 26

Příprava 3- (3-pyridyl)-6-(2-pyridyl )-me thy loxy-7,8,9,10-tetrahydro-(7,10-ethan)-1,2,4-triazol-/3,4-a/-fialazinu

V nadpise uvedená, Žádaná sloučenina, byla připravena analogickými postupy, popsanými výše v rámci Příkladu 1J Stupeň a)J b)J c)J a d); s tím rozdílem, Že míst® benzoylhydrazinu

104 ve Stupni c)J byl použit hydrazid kyseliny nikotinové; t.j. hydrazid kyseliny 3-pyridinkarboxylové.

Analytické údaje žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, byly následující :

Teplota tání : 198,0°c;

'h-NMR; (360 MHz; CDCl^):

delta; 1,49; ( 4H; m. )*, 1,96; ( 4HJ m. ); 3,59; ( 1H; s. ); 3,99; ( ih; a.); 5,6i;( 2h; ₃. ); 7,28; ( ih; m.); 7,49; (2H; m. ); 7,7b; ( ih; m.); 8,72; ( 3h; _m. ); 9,69; ( ih; s. ).

Hmotnostní spektrometrie;(ES⁺);m/e:

385,oo;/w⁺;

Analytické hodnocení sloučeniny dle ^G22^H20^N6°

Vypočteno ííalezeno

C 67,27; H 5,65J C 67,56; H 5,66;

sumárního vzorce

N, 19,61; %

N 19,51; %

Příklad 27

Příprava 3-cyklopropyl-6-(2-pyridjl)-methytoxy-7,8_>9,10-tetra hydro-(7„10-ethan)-1,2,4-triazol-/3,4-a/-ftalazinu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla připravena analogickými postupy, popsanými výše v rámci Příkladu 1J Stup ně a)J b); c); a d); s tím rozdílem, že místa benzoylhydrazinu ve Stupni c)J byla použita kyselina cyklopropankarboxylová

Analytické údaje žádané^ v nadpise uvedené sloučeniny, Jjyly následující ::

105 ··*· *·

Teplota tání	• •		i6o,o°c;
1H-NMr;( 360	MHz;	cdci3	):
deltaj 1,09J	(2h;	m. );	i,31; ( 2H;	m.);	1,44; ( 4h; m. );
1 ,89; ( 4H; m	* >;	2,38;	( ih; m. );	3,52	; ( ih; a. ); 3,90;
( IHiJJs. ); 5	,57;	(2H;	3. ); 7,28;	( ih;	m. ); 7,52; ( ih; d.;
J = 7,90) ); 7	,76;	( ih;	m.); 8,64;	( ih;	m. ).

Hmotnostní spektrometrie;(ES⁺)J m/e: 348,0;/MH/⁺;

Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárního vsorce G₂₀H₂1^N50 :

Vypočteno í: G 69,14; H 6,09; N 20,16; %

Nalezeno : G69„12; H 5,85; N 20,19; %

Příklad 28

Příprava 6-(<6-methyl)-2-pyridyl)-methyloxy-3-fenyl-7,8,9,10tetrahydro-(7,10-ethan)-1,2,4-triazol-/3,4-a/-ftalazinu. hydrochloridu

V nadpise uvedená, žádané sloučenina, byla připravena analogickými postupy, popsanými výše v rámci Příkladu i; Stupeň a)J b); c); a d); s tím roadílem, Že místo 2-pyridylkarbinolu ve Stupni d); byl použit 6-methyl-2-hydroxymethylpyridin

Další dodatečný stupeň, zařazený ku konci synthesy,zahrnoval rozpuštění sloučeniny v methanolickém roztoku plynného chlorovodíku; ještě před odpařením; s překrystalizováním.

Analytické údaje žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, byly následující ϊ

106 • · · · · · 4 · ·♦♦»·· ·· 44 4« «4

Teplota tání 255,0°C;

¹H-NMRJ( 360 MHz; DMSO ):

delta; 1,42;( 4H; m. ); 1,91; ( 4h; a. ); 2,71; ( 3h; s. ) 3,51; ( ih; s* ); 3,7s; ( ih; 3. ); 5,80; ( 2h; s. ); 7,59 ( 4h; m. ); 7,80; ( ih; a.; j = 7,80 Hz ); 8,22; ( ih; m. 8,30; ( 2h; d.; o = 7,90 Hz ).
Hmotnostní spektrometrie;(ES+);m/e:	398,o;/mh/+;
Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárního	vzorce
C23H23N50, HC1 1
Vypočteno ϊ C 61,28; H 5,36; N 14,89;	%
Nalezeno : C 61,67; H 5,36; N 14,74;	%

Příklad 29

Příprava 6-( (3-methyl)-2-pyridyl)-methyloxy-3-fenyl-7,8,9,10 te třehydro-(7,10-e than)-1,2,4-tria zol-/3,4-a/-ftalazinu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina,, byla připravena analogickými postupy, popsanými výše v rámci Příkladu i; Stupeň e)J b); c)J a d); s tím rozdílem, že místo 2-pyridylkarbinolu ve Stupni d), byl použit 3«methyl-2-hydroxymethyl-pyridin.

Analytické údaje žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, byly následující :

Teplota tání : 245,0^oCJ ¹H-NMr; (360 MHz; CDCip:

• «

- 107 delta; 1,48; ( 4HJ m. )J 1,88; ( 4HJ m. ); 2,43; < 3H; s. ); 3,47; ( ih; a. ); 3,98; ( ih; a. ); 5,63; < 2h; _a. ); 7,26 ; ( ih; m. ); 7,49; ( 3h; m. ); 7,60; ( ih; a.; J = 7,50 Hz ); 8,43; ( 2h; d.; j = 7,80 hz ); 8,48; ( ih; a.; j = 7,10 né);

Hmotnostní spektrometrie;(ES⁺);m/s: 398,0J/MH/ ;

Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce ^C24^H23^N5⁰· °*^{10 H}2° ¹

Vypočteno : G 72,20J H 5,86; N 17,54; %

Nalezeno : C 72,09; H 5,76; N 17,79; %

Příklad 30

Příprava 6-((4-methyl)-2-pyridyl)-methyloxy-3-fenyl-7,8,9,10tetrahydro-( 7,1O-ethan)-1,2,4-triazol-/3,4-a/-ftalazinu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla připravena analogickými postupy, popsanými výše v rágei Příkladu 1J Stupeň e)J b); c); a d); 3 tím rozdílem, že místo 2-pyridylkarbinolu ve Stupni d); byl použit 4-methyl-2-hydroxymethylpyridin.

Analytické údsje žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, byly následující :

Teplota tání : 190,0°c;

¹H-NMR;( 360 MHz; CDC1₃)í delta; 1,49; ( 4H; m. )J 1,93; ( 4HJ m. )*, 2,39; ( 3HJ a. )J 3,58; ( ih; s, ); 3,99; ( ih; _s. ); 5,59; ( 2H; _a. ); 7,13 ;

( ih; a.; J = 7,30 Hz ); 7,35; ( ih; s. ); 7,50; ( 3h; m. );

• · ♦·»· ·*

- 108 ·· · φ

8,41; ( 2η; a.; J = 7,so Hz ); 8,51; ( ih; a.; j é 7,30 Hz ).

398,o;/mh/⁺;

vzorce %

%

Hmotnostní spektrometrieJ(ES m/e:

Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárního

C₂4^H23H₅°

Vypočteno

Nalezeno

C 72.52J H 5,83J N 17,62*, C 72,91*. H 5,78; N 17,32;

Příklad 31

Příprava 6-((5-methyl)-2-pyridyl)-methyloxy-3-fenyl-7,8,9,10te trahy dro- (7, 10-ethan)-1,2,4-triazol-/3,4-a/-ftalazinu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla připravena analogickými postupy, popsanými výše v rámci Příkladu 1J Stupeň a)J b); c)J a a); s tím rozdílem, že místo 2-pyridyIkarbinolu ve Stupni d)J byl použit 5-methyl-2-hydroxymethyl-pyri>din

Analytické údaje žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, by ly následující ::

Teplota tání 205_ř0°c;

'h-NMRJ C 360 MHz; CDClg):

deltaj 1,48J ( 4HJ m. ); 1 ,92j ( 4HJ m. )*, 2,38; ( 3HJ s. ); 3,56; ( ih; 3. ); 3,99; ( ih; _a. ); 5,58; ( ih; s. ); 8,45 ;

( 3h; m. );

Hmotnostní spektrometrie;(ES⁺); m/e: 398,0;/MH/⁺;

109 • ·

Analytické	hodnocení sloučeniny dle	sumárního	vzorce
G24H23N5° :
Vypoč teno :	C 72,52;	H 5,83;.	N 17,62*,	%
Nalezeno :	C 72,66;	H 5,72;	N 17,32;	%
P ř í k 1 a	a 32

Příprava 3-feny1-6-(3-pyridy1)-methyloxy-7,8,9,10-tetrahydro( 7,10-ethsn)-1,2,4-triazol-/3,4-a/-ftalazinu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla připravena analogickými postupy, popsanými výše v rámci Příkladu 1J Stupeň a)J b); c)J a d)J s tím rozdílem, že místo 2-pyričylkarbinolu ve Stupni d); byl použit 3-pyridylkarbinol.

Analytické údaje žádané, v nadpise uvedené slouččniny, by ly následující :

Teplota tání : 202,O°cJ ^-NMR; ( 360 MHzJ DMSO ):

delta; 1,39; ( 4HJ m. )J 1,90; ( 4HJ m. ); 3,40; ( ih; _s. ); 3,74; ( ih; S. ); 5,58; ( 2H; ₈. ); 7,46; ( ih; m. ); 7,56 ;

( 3h; m. ); 7,97; ( ih; d,; j = 7,80 h_z ); 8,36; ( 2H; a.; J 7,90 Hz ); 8,58; ( ih; m. ); 8,77; ( ih; _m. ).

Hmotnostní spektrometrie;(ES⁺)J m/e: 384;/MH/⁺;

Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárního) vzorce ^C24^H21^N3° ^:

Vypočteno: C 72,04*, H 5,52J N 18,26; %

Nalezeno G 72,70J H 5,49J N 18,19', % • » ι·«· ·

Příklad 33

Příprava 3-fenyl-ó-(4-pyridyl)-methyloxy-7,8,9,1O-tetrahydro( 7,10-ethan)-1,2,4-triazol-/3,4-a/-ftalazinu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla připravena analogickými postupy, popsanými výše v rámci Příkladu i; Stupně a); b)J c); a d); s tím rozdílem,, že místo 2-pyridylkarbino lu ve Stupni d); tyl použit 4-pyridylkarbinol,

Analytické údaje žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, by ly následující i

Teplota	táni	«		205,'
1h-nmr;	( 360	MHz;	CDC13	):
delta J	1,49;	<4h;	m. );	1 ,95
3,99; (	ih;	s. );	5,49;	( 2H
Hz ); 7	39;	( 3h;	m. );	8,32
( 2h; a	j	= 6,00 Hz )	•

Hmotnostní

4h; m. ); 3,55; ( ih; s, );

); 7,41; ( 2H; d.; j = 6,oo

2h; d.; j = 7,80 Hz ; 8,69;

spektrometrie J(ES⁺);

m/e

384,0;/MH/⁺;

Analytické ^G24^H21^N^°*'

Vypočteno

Nalezeno hodnocení sloučeniny dle 0,1 H₂0 :

C 71,70; H 5,54; o 71,29; H 5,16;

sumárního vzorce

N 18,18; %

N- 17,82; %

Příklad 34

Příprava 3-feny1-6-(2-(1-methyl)-imidazolyl)-methyloxy-7,8,9, 10; - tetrahydro-(7,10-ethan)-1,2,4-triazol-/3,4-a/-ftalazinu • 4 · * · ·

111

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byls připravena analogickými postupy, popsanými výše v rámci Příkladu 1J Stupeň a); b);<x); a d); a tím rozdílem, že místo 2-pyridylksrbinolu ve Stupni d);.b,yl použit 1 -methyl-2-bydroxymethylimidezol

Analytické údaje žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, by ly následující :

Teplota tání : 274,O°c;

bl-NMR; (360 MHzJ CL₃OD):

delta; 1,52; ( 4H; m. ); 2,03; ( 4h; m. ); 3,50; ( ih; s. ); 3,82; ( 3h; s. ); 3,ss; ( ih; s. ); 5,64; ( 2Η; s. ); 7,05 ;

( ih; a. ); 7,23; ( ih; a, ); 7,66; (3h; _m. ); 8,41; ( 2Η; a.; J S 7,80 Hz ).

Hmotnostní spektrometrieJ(ES⁺); m/e: 387,0;/MH/⁺;

Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce ^C22^H22^N6° ^:

Vypočteno : C 68,38; H 5,74; N 21,75', %

Nalezeno : C 68,20; H 5,69J N 21,77; %

Příklad 35

Příprava 6-(3-kyanfenyl)-methyloxy-3-fenyl-7,8,9,10-tetrahydr o ( 7,10-ethan)-1,2,4-triazol-/3,4-a/-ftalazinu

- 112

Příprava b-hydroxy-3-fenyl-7,8,9,10-tetrahydro-(7,10-ethan )1,2,4-triazol-/3,4-a/-ftalazinu

V; roztoku, připravenému emíoháním' 100,0 mlj 10%ního vodného 1,4-dioxanu; 3 24,0 mi; 2N¹vodného roztoku hydroxidu sodného ( 5 molár.ekvivalentů)J byly rozpuštěny 3,0 g; ( 9,6 mmolů); sloučeniny, získané v rámci výše popsaného Příkladu 1J Stupeň o).· Vzniklá reakční směs byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 3 dni.

Po skončení výše popsané operace, bylo organické rozpouštědlo odstraněno na rotační odparceJ ;a výsledný zbytek byl vytřepán mezi 250,0 ml vody; e 250,0 ml diethyletheru.Po oddělení vodné a organické fáze, byla vodné vrst^8V§?Í&ě 2 x se 100,,0 ml diethyletheru; a poté, přidáním 5N roztoku kyseliny chlorovodíku bylo upraveno pH na hodnotu 2,0. Poté byla pevné složka, vynrážená z roztoku,, izolována filtrací; a bylo získáno 2,70 gj žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.

Teplota táni : cca 300,O^oCJ ( rozklad );

¹H-NMRJ ( 250 MHz; CDCl-j):

delta; 1,35; ( 4H; φ. ); 2,oo; ( 4H; m. ); 3,49; ( ih; s. ); 3,84; ( ih; s. ); 7,71; ( 3H; m. ); 8,54; ( 2H; d.; j = 7,so hz );

Hmotnostní spektrometrieJ(ES⁺)* m/e: 293,0J/MH/⁺;

Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce ^C17^H15^N4° ^:

Vypočteno :: C 69,.86; H 5,19J N 19,23; %

Nalezeno : 069,33; Η 5,32; N 19,17; %

- 113 ·♦ 44 44

Stupeň b)

Příprava 6-(3-kyanfeny1)-methyloxy-3-feny1-7,8,9 „10-tetrahydro( 7,1O-ethan)-1,2,4-triazol-/3,4-a/-ftalazinu

Ve směsi, připravené smícháním 40,0 ml dimethy.lf o r mamiduj s 0,049 gj ( 1,20 mol ekvivalentu); ); 60%ního hydridu sodného, bylo rozpuštěno 0,30 gj ( 1,02 mmolu); sloučeniny, získané v rámci výše popsaného Stupně a); Příklad 35; a vzniklá reakční směs byla zahřívána při teplotě 80,0°C po dobu 20 minut.

Po skončení výše popsané opreace bylo ku reakční směsi přidáno 0,22 gj ( 1,10 mol ekvivalent); alfa-brom-meta-toluonitriluj a takto upravené reakční směs byla dále zahřívána po dobu 14,0 hodin. Poté byla ku směsi přidána voda, a£ se směs zakalila*, a vy srážená pevné složka byla izolována filtrací; a poté byla přečištěna chromatografií na silikagelu, za použití směsi 0 - 30% ethylacetátu v dichlormethanu,, jako elučního činidla

Poté byl žádaný produkt překrystalizován ze směsi ethylacetátu a hexanu; a bylo získáno 0,22 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.

Teplota tání : 216,O°c;

¹H-NMP;{ 360 MHz; CDC1₃):

delta; 1,48; ( 4H; m. ); 1,93; ( 4HJ m. ); 3,54; ( 1H; s. ); 3,98; ( ih; s. ); 5,eo; ( 2h; ₃.); 7,42; ( ih; d.; j = 3,20 Hz ); 7,50; ( 3h; _m. ); 7,86; ( ih; a.; j = 3,20 Hz ); 8,45;

( 2H; d.J J = 7,80 Hz ).

Hmotnostní spektrometrieJ(ES⁺); m/e: 408,0J/MH/⁺;

Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce ^21^19^5*

114

4*4· 44

4 4 4

Vypočteno : Nalezeno :

G 64,76; H 4,92J N 17,98; % G 64,54; H 4,98; N 17,79; %

Příklad 36

Příprava 6-(1-(3,5-dime thy1)-pyrazoly1)-methyloxy-3-feny1-7,8, 9,10-tetrahydro-( 7,10-ethan)-1,2,4-triazol-/3,4-a/-ftalazinu

V nadpise uvedená, Žádaná sloučenina, byla připravena analogickými postupy, popsanými výše v rámci Příkladu 1; Stupeň a); b)J c); a d); a tím rozdílem, Že místo 2-pyridylkBrbinolu, ve Stupni d); byl použit 1-hydroxymethy1-3,5-dimethylpyrazol.

Analytické údaje žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, by ly následující :

Teplota tání : 21O,O°c;

¹H-NMR; (360 MHzJ cdci₃):

delta; 1,43; ( 4H; m. ); 1,89; ( 4H; m. );'2,27; ( 3H; s. ); 2,32; ( 3h; s. ); 3,41; ( ih; _a. ); 3,96; ( ih; a. ); 5,96 ;

( ih; a. ); 6,27; ( 2h; _s. ); 7,54; ( 3h; m. ); 8,51; ( 2h; d.; J = 7,80 Hz ).

Hmotnostní spektrometrie;(ES⁺); m/e: 401,0;/MH/ J

Analytické hodnocení slouččniny dle sumárního vzorce ^C23^H24^N4° ¹

Vypočteno : C 68,98; H 6,04; N 20,99; %

Nalezeno : C 69,32J ».6,07; N21,O1J %

- 115 •4 0 0 0· * ♦« ♦

0

Příklad 37

Příprava 6-(4-( 2-methy1)-thiazoly1) -me thy loxy-3-feny 1-7,8,9, 1O-tetrahydro-(7,1O-ethan )-1,2,4-triezol-/3,4-a/-ftalazinu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla připravena analogickými postupy, popsanými výše v rámci Příkladu 35 J Stupeň b); s tím rozdílem, že místo alfa-brom-meta-toluonitri lu, byl použit 4-chlorme thy 1-2-me thylthiazol.

Analytické údaje žádané, v nadpise uvedené sloučeniny by ly následující :

Teplota tání : 180,0°Cj ¹ H-NMRJ ( 360 MHz; CDCl-j):

delta; 1,47; ( 4h; m. ); 1,91; ( 4h; m. ); 2,76; ( 3h; s. ); 3,53; ( ih; s. ); 4,00; ( ih; s. ); 5,55; ( 2h; s. ); 7,26 ;

( ih; s. ); 7,52; ( 3h; m. ); 8,48; < 2h; a,; j = 7,80 h_?) ; Hmotnostní spektrometrieJ(ES⁺)* m/e: 404,0J/MH/ J

Analytické hodnocení sloučeniny dle

C₂₄ ^h2,N₆°S

Vypočteno : Nalezeno i

C 65,49; H 5,25; G. 65,82; H 5,17;

sumárního vzorce

N 17,36; %

N 17,25; %

Příklad 38

Příprava 3-feny1-6-( 2-chinoxalinyl)-methyloxy-7,8,9,10-tetra hydro-( 7,10-ethan)-1,2,4-triazol-/3,4-a/-ftalazinu

4« 4444

A

- 116 -.

• 4 4 · · • ••4 4« 44 4»

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla připravena analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 35 J Stupeň b); s tím rozdílem, Že místo alfa-brsm-meta>ť— toluonitrilu byl použit 2-chlormethylchinoxalin.

Analytické údaje žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, by ly následující £

Teplota tání :

250,o°c;

¹H-NME; (360 MHz; DMSO );

deltaj 1,43;, ( 4H; m. )J 1,92J ( 4HJ m. )’, 3,54; ( IH; s. ); 3,75; ( ih; s. ); 5,88; ( 2h; _a. ); 7,44; ( 3h; m. ); 7,89 ; ( 2h; m. ); 8,13; ( 4h; m. ); 9,18; ( ih; a. ).

Hmotmostní spektrometrie; (ES^) J^m//e*

435,0;. /mh/ ;

Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce ^C26^H22^N6°· °’^{375 H}2° ^:

Vypočteno : C 70,77J H 5,20; N19,O5J %

Nalezeno : C 71,15; H 5,10; N 18,66; %

Příklad 39

Příprava 3-f eny 1-6-( 3-pyridaziny 1) -me thyloxy-7,8,9 ,,10-te trahy dr o- (7,10-e tha n)-1,2,4-1ria z ol-/3,4-a /-f ta la z inu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla připravená analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 35J Stupeň b); s tím rozdílem, že místo alfa-brom-metátj·toluonitrilu;

byl použit 3-chlormethylpyridazin, připravený dle postupu ;

- 117 ·· <*· • ftft * • ft · • · ·· · ft · ftftftft ftft ftft ftftftft ftft · • ftft ftft · • ftft · • ft ftft • ft ftft • ft ft • ft ft ft·· ftftft ft · ftft ftft popsaného v odborném časopise Chem,Bar.J 120J 649 - 651;/1987/J autor JeronimJ. se sp.

Zmíněné vstupní chemikálie; t.j.3-chlormethylpyridazin_r je zvláště nestálé reagena; b při zahřívání rychle polymeruje, takže reakce byla provedena bezprostředně po vzniku alkylačního agena.

Analytické údaje žádané,, v nadpise uvedené sloučeniny,, byly následující ::

Teplota tání : 215„O°c;

¹H-m; (360 HHz; CTCl^;

delta; 1,49; ( 4HJ m. ); 1,91J ( 4K; m. ); 3,54; ( IHJ s.);

4,01; ( ih; a. ); 5,85; < 2h; ₃._ ); 7,54;, ( 4h; m. ); 7,71;

( ih; d.d.; J = 8,50 a 1,70 Hz )J 8,36J < 2HJ d.J J = 7,80 Hz ); 9,22; ( 1H; d.d.; J = 4,90 a 1,70 Hz ).

Hmotnostní spektrometrie;(ES⁺)J m/e: 385,0; /MH/⁺J

Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce

Vypočteno :	c 68,73;,	h:5,24;	Ni	21,86;	%
Nelezeno ::	C 68,60;	H 5,3i;	Ν*	21,65;	%

Příklad 40

Příprava 6-( 1-benzyl-2-imidazolyl)-methyloxy-3-fenyl-7,8,9, 10- tetrahydro-(7,10-ethan)-1,2,4-triazol-/3,4-a/-ftalazinu

V nadpise uvedená, žádané sloučenina, byla připravena analogickými postupy, popsanými výše v rámci Příkladu i;

• *

- lis

Stupně a); b)J c)J a d)j a tím rozdílem, že místo 2-pyridylkarbinolu ve Stupni d)J byl použit 1-benzy1-2-( hydroxymethyl) imidazol; připravený postupem popsaným v odborném časopise J, Am.Chem.Soc.; 104J 7556J/ 1982/J autoři BirkerJ Godefroi; Helderj a Reedijk.

Analytické údaje Žádané,, v nadpise uvedené sloučeniny, by ly následující :

Teplota tání : 2O5,.O°c;

¹H-NMR; ( 360 MHz; CDGlj):

delta; 1,20; ( 2H; m. ); 1,43; ( 2h; s. ); i,so; ( 4h; m. );. 3,11;. ( ih; t.; j = 2,80 Hz ); 3,92; ( ih; t.; σ = 2,70 Hz); 5,24; < 2H; s. );. 5,55; ( 2h; s. ); 7,03; ( 3h; m.); 7,18 ;

( ih· d.; J = 1,20 Hz ); 7,28; ( 3h; m. ); 7,50; ( 3h; m. ); 8,43; < 2H; m. ).

Hmotnostní spektrometrie; (ES+);m/e: 463„O;/MH/⁺;

Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce ^C28^H26^N6°' V ^:

Vypočteno i G 71,32; H 5,77; N 17,82;. %

Nalezeno :: G 71,49; H 5,62J N 17,82*, %

Příklad 41

Příprava 3-fenyl-6-isochinolin-1 -y 1 )-methyloxy-7,8,9,10-te tra hydro-( 7,10-ethan)-1,2,.4-triazol-/3,4-a/-ftalazinu

V nadpise uvedená, Žádaná sloučenina, byla připravena analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 35J flfl* flflfl

- 119

Hmotnostní

Stupeň b); a tím rozdílem, že místo alfa-brom-meta-toluonitrilu; byl použit 1-chlormethylisochinolin.

Analytické údaje žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, by ly následující :

Teplota táni :

( 360 MHz; CDCl-j):

deltaj 1,45; ( 4H; m. ); 1,88; ( 4HJ m. ); 3,45J ( 1HJ s. ); 3,97; ( ih; 3. ); 6,09; ( 2h; s. );. 7,43; ( 3h; m. ); 7,71 ( 3h; m. ); 7,93; ( ih; a.; j = 8,20 Hz ); 8,24; ( ih; a. ; j - 8,40 Hz ); 8,42; ( 2H;. m. ); 8,58; ( ih; a.; j = 6,20 Hz), spektrometrie; (ES⁺);m/e : 434,,OJ/MH/ J hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce

C 74,81J H 5,351 N 16,16; %

C 74,84; H 5,25; N 16,40; %

Analytické ^C27^H23^N5°

Vypočteno

Nalezeno

Příklad 42

Příprava 6-(1-ethyl-2-imidazolyl)-methyloxy-3-fenyl-7,8,9,10tetrahydro-(7,10-ethan)-1,2,4-triazol-/3,4-a/-ftalazinu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla připravena analogickými postupy, popsanými výše v rámci Příkladu 1;

Stupeň a); b); c); a d)J s tím rozdílem, že místo 2-pyridylkarbinolu ve Stupni d)J byl použit 1-ethy1-2-( hydroxymethyl)imidazol, připravený postupem popsaným v odborném časopise

- 120 Chem.Pharm.Bull.Ϊ 42J 85^/1994/J autoři Taseka; Teranishi; MataushitaJ Tamura; Hayashi; Okanogi; a Itoh.

Analytické údaje žádané, v nadpise uvedené sloučeniny „byly následující :

Teplota tání : 254„0°c;

¹H-Wp; ( 500 MHz; DKSO ):

delta; 1,34; ( 3H; t.j J = 7,20 Hz ); 1,36J ( 4H; m. ); 1,87*, ( 4h;, m. ); 3,28; ( ih; a. ); 3,74; ( ih; a. ); 5,58;- ( 2h; k.; J = 7,20 Hz ); 5,55; (2H; 3. ); 6,96; ( ih; a. ); 7,33; (ih; a. ); 7,58; ( 3h; m. ); 8,50; ( 2h; m.. ).

_|U

Hmotnostní spektrometrie; (ES )J m/e: 401,OJ /MH/ ;

Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce σ 68,98; h 6,04;, n 20,99; %

C 69,98; H 6,07; N 20,74; % ^G23^H24^N6°

Vypočteno

Nalezeno

Příklad

Příprava 3-feny1-6-(1-pyra z oly1)-me thyloxy-7,8,9,1O-te trahydro( 7,10-ethan)-1,2,4-triazol-/3,4-a/-ftalazinu

V nadpise uvedená,, žádaná sloučenina, byla připravena analogickými postupy, popsanými výše v rámci Příkladu 1J Stupeň a); b); c); a d); 3 tím rozdílem, Že místo 2-pyridylkarbinolu ve Stupni d)J byl použit 1-( hydroxymethyl)-pyratoi; připravený postupem, popsaným v odborném časopise Heterocykles;

121

24J. 2233J /1986/; autoři Julia;, Marinez-K&rtoreli;e Elguero.

V posledním stupni synthesy bylo nutno přidat produkt že Stupně c)J současně a hydridem sodným proto, aby byl získán správný,, žádaný produkt..

Analytické údaje žáedané_p v nadpise uvedené sloučeniny, jsou následující :

Teplota tání :: 196,O°C;

’η-ΝΜΒ; ( 360 BHz; DMSO delta; 1,47; (4H; m. ); 1 ,99;. (4H‘_r m. );, 3„38; ( 1HJ s. )J 3,87;. ( ih; s. ); 6,51; ( ih; m. ); 6,61; < 2h; s. ); 7,73;

( 4h;, m.. ); 8,1ε; ( ih; m. ); 8,60; < 2h; m. ).

Hmotnostní spektrometrie; (ES⁺);m/e: 373,O;/MH/⁺;

Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce ^C21^H2O^N6^{Q :}

Vypočteno : 0 67,73; ff 5,41; N 22,57; %

Nalezeno :: 0 67,73; H 5,42J N 22,48; %

Příklad 44

Příprava 3-f eny 1-6-{ N-pyrrolidinylkarbonyD-methyloxy-7,8,9, 1 O-tetrahydro-(7,10-ethen)-1,2,4-triazol-/4,4-a/-ftalazinu

Stupeň a)

Příprava N-chlormethylkarbonylpyrrolidinu

122

Ku roztoku, připravenému při teplotě O°C, rozpuštěním 5,0 gj (0,07 molu); pyrrolidinuj ve 100,0 ml dichlormethanu, bylo přidáno nejprve 11,80 mi; ( 0,084 molu)J triethylaminu; a poté, po kapkách, směs připravená smícháním 6,20 ml; (0,077 molu); chloracetylchloridu, ve 20,0 mlj dichlormethanu. Vzniklá reakční směs byla poté míchána po dobu 2,0 hodin; a následně byla vytemperována na teplotu místnosti.

Po skončení výše zmíněné operace, byla reakční směs promyta 2 x se 100,0 ml vodyj 1 x se 100,0 ml solanky; a po oddělenívorganické vrstvy, vysušeny se sinaném hořečnatým; zfiltrovány; a odpařeny.

fíylo získáno 9,80 gj žádané, v nadpise uvedené sloučeniny která byla použita déle bez jakéhokoliv čištění.

Stupeň b)

Příprava 3-feny1-6-(N-pyrrolidinylkarbonyl)-methyloxy-7,8,9,10 tetrahydro-( 7,J0-ethan)-1,2,4-triazol-/3,4-a/-ftalazinu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla připravena analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 35J Stupeň b)J s tím rozdílem, že místo alfa-brom-meta-toluonitriluj byl použit N-chlormethylkarbonylpyrrolidin; získaný v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a); Příkladu 44.

Analytické údaje žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, by ly následující :

Teplota tání : 219,0 - 221,0°c;

¹H-NMRJ (360 MHz; DMSO ):

delta; 1,38; ( 4H; m. )J 1,77; ( 2H; m. ); 1,95; ( óh; s. );

- 123

3,3ο; ( 2h; m. ); 3,39; ( ih; a. ); 3,44; ( 2h; ); 3,75;

( ih; S. ); 5„n; ( 2H; _a. ); 7,53;, < 3h; m. ); 8,29; ( 2h; m.), Hmotnostní spektrometrie; (ES⁺)J m/e: 404,0;/MH/⁺;

Analytické ^C23^H25^N5°3

Vypočteno

Nalezeno hodnocení sloučeniny dle

G. 68,47; H 6,24; C 68,12;, H 6,23;

sumárního vzorce

N 17,36; %

N 17,03; %

Příklad 45

Příprava 6-(4-(3-methyl)-pyridyl)-methyloxy-3-fenyl-7,8,9,1 0tetrahydro-(7,1O-ethan)-1,2,4-triaso.t-/2_t4-e/-ftalazinu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla připravena analogickým postupy, popsanými výše v rámci Příkladu i; Stupeň a)J b); c); a d); s tím rozdílem, že místo 2-pyridiylkarbinolu ve Stupni d); byl použit 4-hydroxymethyl-3-methylpyridin.

Analytické údaje žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, byly následující :

Teplota tání : 226,O°c;

¹H-NMR; ( 360 MHz; GDCl^):

delta; 1,48; (4H; m. ); 1,93*, ( 4H; m. ); 2,40; ( 3H; 3. );

3,54; ( ih; 3. ); 4,00; ( ih; s. ); 5,49; ( 2H; s. ); 7,39;

( ih; d.; j = 5,00 Hz ); 7,45; ( 3h; m. ); 8,31; ( 2h; m. ); 8,47; ( 2H; d.; J = 7,80 Hz )..

* « · © © ·

Hmotnostní

Analytické ^C24^H23^N5° ^: Vypočteno ; Nalezeno spektrometrie;(ES⁺)7 m/e: 399,OJ /MH/⁺;

hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce

C 71,16J Η 6,_:00; N 1Ó,87J % c 71,50; h 6,11; n.16,50; %

Příklad 46

Příprava 3-feny1-6-(2-chinolinyl)-methyloxy-7,8,5,10-t e trahydro-(7,10-e than)-1,2,4-tria zol-/3,4-a/-ftala zinu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla připravena analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 35J Stupeň b); s tím rozdílem, že místo alfa-brom-meta-toluonitrilu; byl použit 2-chlormethylchinolin.

Analytické údaje žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, by ly následující :

Teplota tání : 203,O°CJ (360 MHz; CDCl-₃):

delta; 1,51; ( 4h; m. ); 1,95; ( 4h; m. ); 3,61; ( ih; _a. ); 4,oo; ( ih; s.. ); 5,so; ( 2h; s. ); 7,44; ( 3h; m. ); 7,53;.

( 2h; m. ); 7,82; ( 2h; m.. ); 8,30; < 4h; m„ );

Hmotnostní spektrometrie;(ES ); m/e: 434,OJ /MH/ J

Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce Vypočteno: C74,81; H5,35; Bi 16,16;, %

Nalezeno :: C 74,92j H 5,38; N 15,96; %

- 125

Příklad 47

Příprava 6- (2-imidazolyl )-methyloxy-3-feny 1-7,8,9,1 O-tetrahydro -(7,1O-ethan)-1,2,4-triazol-/3,4-s/-ftalazinu, hydrochloridu

Stupeň a)

Příprava 2-( hydroxyme thyl )-1-1 -//2-(trimethylsilyl)-ethoxy/me thyl/-imidazolu

Ku roztoku,, připravenému rozpuštěním 7,45 gj 1-//2-(trime thylsilyl )-e thoxy/-me thyl/-1H-imidazol-2-karboxaldeftydu; (připraveného postupem popsaným v odborném časopise J.Org.Chem.J 51; 1891J/1986/J autoři WhittenJ Matthews a McCarthy); ve 30,0 mlj má&hanolu, bylo při teplotě 0°C; za stálého míchání, přidáno 0,42 gj tatrahydroboritenu sodného.

Poté, co byla vzniklé reakční směs míchána při teplotě 0°c; po dobu 40,0 minutý bylo k ní přidáno 15,0 ml; nasyceného vodného roztoku chloridu sodnéhoJ a tato reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 15 minut.

Po skončení výše zmíněné operace, byl ze směsi odstraněn za vakua methanol; a výsledná vodná smě3 byls promyta 3 x s 50^0 mlj ethylacetátu. Po odděleni vodné a organické vrstvy, byly organické fáze spojeny, vysušeny se síranem sodným;, a po zahuštění za vakua byla získána látka olejovité konzistence, která krystalizovala při teplotě 0°C. Pevný zbytek byl promyt, a překrystalizovén z hexanu.

Bylo získáno 1,99 gj žádaného 1-//2-(trimethylsilyl)-ethoxy/-methyl/-2-( hydr oxyme thyl)-imidazolů, ve formě bezbarvé, krystalické látky.

^H-NMRJ (250 MHz;. CDC1₃):

a · · ·

- 126 delta; 0,00; ( 9h; g. ); 0,93; < 2h; t.; j = 8,20 Hz ); 3,54; ( 2h; t.; j = 8,20 Hz); 4,73; ( 2h; _a. ); 4,77; ( 2h; š.s. ); 5,39; ( 2h; s. ); 6,94; ( ih; d,; J = 1,,40 Hz ); 7,00; ( ih; d.J J = 1,40 Hz ).

Hmotnostní spektrometrie;(ES*);m/e: 229,0J/MH/ J

Stupeň b)

Příprava 6-(2-imidezolyl)-methyloxy-3-fenyl-7,8,9,10-tetrahydro -(7,10-ethan)-1,2,4-triazol-/3,4-a/-f talazinu. hydrochloridu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla připravena analogickými postupy, popsanými výše v rámci Přikladu 1J Stupeň a); b); c); a d); s tím rozdílem, že místo 2-pyridylkarbinolu ve Stupni dJJ.byl použit 1-//2-( trimethylsilyl)-ethoxy/methyl/-2-( hydroxymethyl)-imidszoi; získaný v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a); Příkladu 47.

Další dodatečný atupeň, zařazený na konci gyntheay,_: zahrnoval zpracování produktu ze Stupně d); ( ještě před odpařením a překrystalizování ze směsi ethylacetátu a methanolu,); spočívající v míchání zmíněného produktu v 5Ní roztoku kyseliny chlorovodíkové; při teplotě 50,0°c; a po dobu 90 minut.

Analytické údaje žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, byly následující ::

Teplota tání : 219,O°c; ( rozklad);

( 360 MHz; DMSO ):

delta; 1,42; ( 4HJ m. ); 1,91; ( 4HJ m. ); 3,51; ( ih; a. );

3,78; ( ih; s. ); 5,84; ( 2h; a. ); 7,59; ( 3h; m. ); 7,76’;

( 2h;_; s. ); 8,23; ( 2H; m, ).

373,ο;/μη/⁺;

127

«φφφ

Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce ^C21^H2O^NS°* ^{2 HC1}* °»^{70 H}2°

Vypočteno : ti 55,08; H- 5,-15; N 18,35J %

Nalezeno : Q 55,O7J H 5,11J N 18,22; %

Příklad 48

Příprava 3-fenyl-6-(2-thiazoyl)-methyloxy-7,8,.9,10-tetrahydro-(7,10-ethan)-1 ,,2,4-triazol-/3,4-a/-f talazinu

V nadpise uvedené,, žádaná sloučenina, byla připravena analogickými postupy, popsanými výše v rámci Příkladu ÍJ Stupeň a)J b); c); a d); s tím rozdílem, že místo 2-pyridylkarbinolu ve Stupni d)J byl použit 2-hydroxymethylthiazol.

Analytické údaje žádané,, v nadpise uvedené sloučeniny,, by ly následující :

Teplota tání ?-· 183,0°c;

¹H-NBIS;. ( 360 MHz; CDC1₃):

delta; 1,48; ( 4HJ m. ); 1,92; ( 4H; m. ); 3,51; ( 1H; a. );

Hmotnostní spektrometrie;(ES⁺); m/e:

390,0; /mh/⁺;.

Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce

128

Vypočteno : G 73,68; Η 5.39Í N 17,19; %

Nalezeno . :: C73,93J Η 5„17Ϊ N 17,37*, %

Příklad 49

Příprava 6 - (2-(5-methyl)-thiazolyl)-methyloxy-3-fenyl-7,8,9,10· te trahydro-(7,1O-e than)-1,2,4-tria zol-/3,4-a/-ftalazinu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina,, byla připravena analogickými postupy, popsanými výše v rámci Příkladu 1J Stupen a); b)j. c)J a d); s tím rozdílem,, že místo 2-pyridylkarbinolu ve Stupni d)*, byl použit 2-hydroxymethy1-5-methylthiazol.

Analytické údaje Žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, by ly následující ::

Teplota tání i 228,O°CJ ’η-Ν»®;, (360 MHz; CDCIg):

deltaj 1,47*, ( 4H; m. ); 1,93*, ( 4HJ m. )*, 2,5OJ ( 3HJ 9. ); 3,53; ( ih; s. ); 3,99; ( ih; s. ); 5,74; ( 2h; s. ); 6,95;

( ih; s. ); 7,51; ( 3h; m. ); 8,45; ( 2H; a.; j = 7,so Hz ). Hmotnostní spektrometrie;(ES⁺)J m/e: 404,OJ /MH/⁺;

Analytické údaje sloučeniny dle sumárního vzorce ^C22^H21^N5°^{S :}

Vypočteno : G 65,49; H5,25; Ν' 17,36; %

Nalezeno :: G 65,92; H 5.3OJ N.17,21J %

- 129

Φ· ·»

Příklad) 50

Příprava 6-(2-(4-methyl)-thiazolyl)-methyloxy-3-fenyl-7,8,9,

10-tetrahydro-(7,10-ethan)- 1,2,4-triazol-( 3,4-a)-ftalazinu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina byla připravena analogickými postupy, popsanými výše v rámci Příkladu i; Stupeň a)Jb)J c); a d); 3 tím rozdílem, Že místo 2-pyridylksrbinolu ve Stupni d)J byl použit 2-hydroxymethyl-4-methylthiazol.

Analytické údaje žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, byly následující :

Teplota tání : 165>,D^oc;_; ¹H-Í5MR;( 360 MHzJ CDC1₃):

delta; 1,47; ( 4H; m. ); 1,92; ( 4H; m. ); 2,49; ( 3H; 9. ); 3,52; ( ih; s. ); 3,9s; ( ih; s. ); 5,70; ( 2h; s.l; 7,49; (4h; m. ); 8,46; ( 2h; d.; j = 7,90

Hmotnostní spektrometrie;(ES⁺)J m/e: 404,OJ /MH/⁺;

Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce ^C22^H21^N5°^{S :}

Vypočteno :: C 65,49; H 5,24; M 17,36; %

Nalezeno C 65,92J H 5,33; N 17,09; % příklad 51

Příprava 6-(2-(3,5-dime thy 1)-py ridyl)-methyloxy-3-feny1-7,8,9 10-te trahydro- (7,1O-e than )-1,2,4-tria z ol-/3,4-a /-f talazinu

4444 ·

4 •44 4

- 130 V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla připravena analogickými postupy, popsanými výše v rámci Příkladu 1; Stupeň a)J b); c); a d)J s tím rozdílem, že místo 2-pyridylkarbinolu ve Stupni d)J byl použit 2-hydroxymethy1-3,5-dimethy1-pyridin,, připravený postupem,, popsaným v odborném'časopise J.Am. Chem.Soc.J 76; 1286; /1954/; autoři Boekelheide a Linn.

Analytické údaje žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, byly následující :

199,O°c;

Teploia tání

1h-nmr;	(360 MHz;	gdci3)	• «
deltaj 1	,46;, (4H;	m. );	1,86;	( 4h;	m. );	2,34;	( 3h;	s. );
2,38J (	3h; s. );	3,44;	( ih;	s. );	3,96;,	( ih;	s. );	5,57;
( 2h; s.	); 7,39;	( ih;	s. );	7,49;	( 3h;	ra. );	8r3i;	( ih;
s. >; 3,	47; ( 2h;	d.; j	= 7,80 Hz ),	•

Hmotnostní spektrometcie; (ES+);m/e Ϊ:

412,0; /W⁺;

Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce ^C25^H25^N^P· °’^{1 H}2° ^:

Vypočteno : C 72,,65; H 6,15; N 16,94; %

Nalezeno i C 72,51ζ H 6,.12, Ni 16,86; %

Příklad. 52

Příprav® 3-fenyl-6-(2-pyrazinyl)-methyloxy-7,8,9,1O-tetrahydro ( 710-ethan)-1 ,.2,,4-triszol-/3,4-a/-i'tBlazinu

V nadpise uvedená, 2ádaná sloučenina,, byla připravena analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 35 í • ···

131 ·· 4 4 *···

Stupeň b); a tím rozdílem,, že místo alfa-brom-meta-toluonitrilu, Jíyl použi-t 2-chlormethylpyrazin; připravený postupem, popsaným v odborném časopise Chem.Ber,; 12OJ 649 - 651,/1987/;. autor Jeronim se sp.

Analytické údaje žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, by ly následující :

Tepalo ta tání : 215,.0°c;

360 MHz; clci₃):

delta; 1,50; ( 4h; m. ); 1,94; ( 4H; m. ); 3,57; ( ih; s. ); 4,00; ( ih; a. ); 5,65; ( 2h; s. ); 7,51; ( 3«; m. ); 8,38;

( 2h; d.; j = 7,80 Hz ); 8,63; ( 2h; m. ); 8,84; ( ih; s. ).

Hmotnostní spektrometrie;(ES⁺);m/e

385,O*, /MH/⁺;

Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce

Vypočteno : Nalezeno :

C 68,73; H 5,24; N 21,86J % G 68,53*, H 5,24; N 21,86; %

Příklad 5?3

Příprava 6-(2-( 4,,6-dimethyl)-pyridyl)-methyloxy-3-feny 1-7,8, 9,10- tetrahydro-(7,10-ethan)-1,2,4-triazol-/3,4-a/-ftalazinu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla připravena analogickými postupy, popsanými výše v rámci Příkladu 1J Stupeň a); b); c); a d); s tím rozdílem, že místo 2-pyridylksrbinolu ve Stupni d); byl použit 2-hydroxymethy1-4,6-dimethyl- 132 ·· 4444 ·· «· » · · · » · · · ··· ··· • · ·* 4« pyridin, připravený postupem, popsaným v odborném česopise J. Am.Chem.Soc.J 76; 1286J /1954/J autoři Boekelheide a Linn.

Analytické údaje žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, byly následující :

Teplota tání : 200„0°c;

’η-νμη; ( 360 MHz; CDC1₃):

delta; 1,48; ( 4R; m. ); 1,93; ( 4HJ m. )*, 2,34J ( 3h; s. ); 2,59; ( 3h; s. ); 3,57; ( ih; s. ); 3,98; ( ih; s. ); 5,55 ;

( 2h; s. ); 6,98; ( ih; s. ); 7,14; ( ih; _a. ); 7,51; ( 3h; m. ); 8,43; ( 2H; m. ).

Hmotnostní spektrometrie;(ES⁺)J m/e; 412,0; /MH/⁺J

Příklad 54

Příprava 3-feny 1-6-(4-thiazoly1)-methyloxy-7,8,9,10-tetrahydro( 7,,10-ethan)~1,2,4-triazol-/3,4-a/-ftalazinu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla připravena analogickými postupy, popsanými výše v rámci Příkladu 1? Stupně a); b)J c); 8 d); s tím rozdílem, že místo 2-pyridylkerbinoluj ve Stupni d)J byl použit 4-hydroxymethylthiazoi; připravený postupem, popsaným v odborném časopise J.Am.Chem.Soc.J 76J 1286J /1954/; autoři Boekelheide a Linn.

Analytické údaje žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, byly následující :

Teplota tání :

219, ,o°c;

- 133

9 99 9 ·* »· • 9 · • · 9 ··· 999 • 9 • · 99 ¹ H-NMR; (360 MHz; CDCl-j):

delta; 1^46 J ( 4HJ m. ); 1,89; ( 4h; m. ); 3,51; ( ih; 3. ); 3,97; ( ih; s. ); 5,66; ( 2h; a. ); 7,52; ( 4h; m. ); 8,46 ; ( 2h; a.; j = 7,80 Hz ); 8,88; ( ih; ₈. ).

Hmotnostní spektrometrie;(ES⁺); m/e: 390,OJ /MH/⁺;

Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce θ2ΐ^1 9^5θ$ ^::

Vypočteno : C 64,76J H 4,91N 17,98,* %

Nalezeno :: C 64,71*, Η 4,90; N 17,88; %

Příklad 55

Přípravě 6-(2-(5„6-dimethyl)-pyridyl)-methyloxy-3-fenyl-7,8,9,

10-tetrahydro-(7,10-ethan)-l,2,4-triazol-/3,4-a/-ftalazinu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla připravena analogickými postupy, popsanými výše v rámci Příkladu 1J Stupně a)J b); c); a d); s tím rozdílem, že místo 2-pyridylkarbinolu ve Stupni d)J byl použit 2-hydroxymethyl-5,6-dimethylpyridin; připravený postupem popsaným v rámci Mezinárodní patentové přihlášky 93/ 21158^

Analytické údaje žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, byly následující ::

Teplota tání : 250,O°c;

¹H-NMP;/ 360 MHzJ CD-jODl·?:

deltej 1,58; ( 4HJ m. )*, 2,10; ( 4H; m. ); 2,56*, ( 3H; s. )J

4«

- 134 • 44 4 · 4 4 444 ··♦ · 4 · · 4 444 ··

4 0 · 4 · 4 «

4044 ·· 44 44 44 4·

2,84; ( 3η; a. ); 3,71; ( ih; s. ); 3,83; ( m; a. ); 5,95;

( 2η; a. ); 7,75; ( 3η; m. ); 8,05; ( ih; a.; j = 8,06 ηζ ); 8,39; ( 3Η; m. ).

+ + Hmotnostní spektrometrie; (ES ); m/e: 412,OJ, /MH/ J

Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce ^G25^H25^N5°’ ^{1,90 HC1 1}

Vypočteno : C 62,46; H 5,64J N.14,53J %

Nalezeno :: C 62,62; H5,44; N 14,39; %

Příklad 56

Příprava 6 - (4 -me t hy 1- 2-imi d a z oly 1) -methyl oxy - 3 -f e ny 1-7,8,9,. 1 Cite trahydro-(7,10-ethan)-l ,2,4-triazol-/3,4-a/-ftalazinu. hydro chloridu

Stupeň a)

Příprava 2-( hydroxymethyl)-4-methyl-1-//2-(trimethylsilyl)ethoxy/-methy1/-imidazoluJ a

2-( hydroxymethyl)-5-methy1-1-//2-( trimethylsilyl)-ethoxy/me thyl/-imidazolu

V nadpise uvedená směs sloučeniny byla připravena analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 47J Stupeň a)J

9 9 9 9 9 · 4 4 · « • 4« 4 · 4 4 * · 9

999 999 99 4*4 ««« • 44·«· 4 «

- 135 - ’··· ·· ·· ·* *· ** při přípravě 1-//2-( trinethylsilyl)-ethoxy/-methyl/-2-( hydroxywthyD-imidezolu.

Nebyl učiněn Žádný pokus o oddělení 4-J a 5-methyl-substituovaných izomerň, protože obě sloučeniny poskytnou po odstranění chránící silikonové skupiny žádaný produkt.

Analytické údaje pro 1-//2-( trimethy1silyl)-ethoxy/-methy1/4 (5 )-me thy 1-2-( hydroxyme thyl)-imidazol,, jsou následující t ¹H-NSír; ( 250 MHz; cnci₃):

delta; ο,οο (9h; s. ); 0,91; ( 2H; m. ); 2,18; a 2,25; ( 3H;

x s. ); 3,53; ( 2H; m. ); 3,53; ( 2H; m. ); 4,66 a 4,68; (2HJ 2 X s. ); 5,30 a 5,33; ( 2H; 2 x s. ); 6,65 a 6,.69; ( 1HJ 2 x a.); Hmotnostní spektrometrie;( ES⁺); m/e: 243,OJ /MH/⁺J

Stupeň b)

Příprava 6-( 4-methyl-2-imidazolyl)-methyloxy-3-fenyl-7,8,9,1Otetrahydro-(7,10-ethan)-1,2,_;4-triazol-/3,4-a/-ftalazinu. hydrochloridu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla připi-avena analogickými postupy, popsanými výše v rámci Příkladu 1; Stupně a); b); c); a d); a tím rozdílem, že místo 2-pyridylkarbinolu ve Stupni d); byl použit produkt, získaný v rámci Příkladu 56J Stupeň a)·

Další dodatečný stupeň , zařazený na konci synthesy, zahrnoval zpracování produktu ze Stupně d); ( ješt& před odpařením a překrystalizováním ze směsi ethylacetátu a methanolu); spočívající v míchání zmíněného produktu v 5N roztoku kyseliny chlorovodíkové; při teplotě 50,0°CJ a po dobu 90 minut*

Analytické údaje žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, byly následující :

- 136 « 9 •99 9«9

Teplota tání : 220,0°c; ( rozklad);

¹H-NMH·;, ( 360 MHzJ DMSO )Z deltaj 1,43J ( 4H; 1. ); 1 ,91J ( 4HJ m- );, 2,29J ( 3HJ a. )J 3„5O; ( 1H; a. ); 3,77; ( ih;. _s. ); 5,80; ( 2h; _a. ); 7,-43; ( ih; a. ); 7,59; ( 3h; m. ); 8„2β; ( 2h; m. ).

Hmotnpatní spektrometrie;(ES⁺); m/e: 387_ro; /MH/⁺;

Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce C₂₂H₂^0* HCI. 1,80 H₂0, 0,20 0₄Η_θΦ ::

Vypočteno : C 53,76; H5,78; N. 16,48; %

Nalezeno :: G 54,,00; H 6,00; N, 16,50; %

Příklad 57

Příprava 3.-fenyl-6-(4-pyrimidinyl)-methyloxy-7,8_t.9,.10 - tetrehydro-(7„10-ethan)-1,2,4-tria zol-(3,4-a)-ftala zinu

V nadpise uvedená,, žádaná sloučenina, byla připravena analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 35J Stupeň b)J s tím rozdílem, Že místo alfa-brpm-meta-toluonitrilu, byl použit 4-chlormethylpyrimidin; připravený postupem, popsaným v odborném časopise Chem.Ber.; 120; 649 - 651J / 1987/, au tor Jeronim se sp.

Analytické údaje žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, by ly následující :

Teplota tání : 194,O°c;

¹H-NMR; ( 360 MHz; ODCIZÍ:

delta; 1,51; (4h; m. ); i,96; ( 4h; m. ); 3,59; ( ih; s. ); 4,01; ( ih; s. ); 5,58; ( 2h; _a. ); 7,-49; ( 4h; m. ); 8,33;

( 2h; d.; j = 7,80 h_z ); s,8i; < ih; n. ); 9,26; ( ih; s. ).

- 137 • 4 4 4 4 4 4

4 4 4 4 4 4

4 44 444444

4 4 4 4 4

44 44 44

Hmotnostní

Analytické ^C22^H20^N6° '

Vypočteno

Nalezeno spektrometrie;(ES*); ra/e: hodnoty sloučeniny dle sumárního : e 68,73; H 5,24; Ní 21 ,86J %

C 68,64; H 5,29; N 21,58; %

385,.o;, /mh/*;

vzorce

Příklad 5θ

Příprava 6-(4-(2-ethyl)-thiazolyl)-methyloxy-3-fenyl-7,8,9,

10— tetrehydro-í 7,10—ethan)— 1_ř2_r4—triazol-/3,4—a/—ftalazinu. hydrochloridu

V nadpise uvedená, žádané sloučenina, byla připravena analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 35 J Stupeň b); s tím rozdílem, že místo alfe-brom-meta-toluonitrilu; byl použit 4-chlormethyl-2-ethylthiazol.

Analytické údaje žádané, v nadpise uvedené sloučeniny,_: by ly následující :

Teplota táni : 168,0°C;

360 HHzJ CDCl-j):

delta; 1,46; ( 7HJ m. )*, 1,99; ( 4H; m. ); 3,13; ( 2H; t.; J = 7,60 Hz ); 3,66; ( ih; s. ); 4,53; ( ih; s. ); 5,67; ( 2h; s.) 7,42; ( ih; s. ); 7,62; ( 3h; m. ); 8,45; ( 2h; m. ). Hmotnostní spektrometrie;(ES*); m/e : 418,OJ /MH/ *_r

Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce ^C23^H23^N5°^S* ^HC1‘ ^{0,50 H}2° ^r

138

*« ····

Vypočteno : C 59,67; H 5,44*, N, 14,90J %

Nalezeno :: C 59,66J, Η 5,32; N 14.90J %

Příklad 59

Příprava 6-(6-chlor-3-pyridazinyl)-methyloxy-3-fenyl-7,8,9,10 tetrahydro-í 7,10-ethan)-1,2,4-triazol-/3,4-a/-ftalazinu

V⁷ nadpise uvedená, Žádaná sloučenina, byla připravena analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 35 J Stupeň b); s tím rozdílem, že místo alfa-brom-meta-toluonitrilu; byl použít 3-chlormetHyl-6-chlor-pyridazin, připravený postupem popsaným v odborném časopise Chem.Ber.; 120; 649 - 651 J / 1987/J autor Jeronin se sp.

Analytické údaje žádané,, v nadpise uvedené sloučeniny by ly následující :

Teplota tání : 206,O°c;

¹H-NMR; ( 360 MHzJ CDC1₃):

419,0; /MH⁺/

Hmotnostní spektrometrie( ES⁺)J m/et

Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorcer

C₂₂H_igClN₆O. 0,10 H₂0 ::

Vypočteno: C 62,81; H 4,60J 19,98; %

Nalezeno :: £ 62,95J H 4,43J & 19,60J %

4 4 9 4

139

• 4 • 4 4 4 · · »44 444

Příklad 60

Příprava 6-( 2-imidazolyl)-methyloxy-3-( 4-methylfenyl)-7,8,9,

10-tetrahydro-(7,10-ethan)-1,2,4-triazol-/3,4-a/-ftalazinu. hydrochloridu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla připravena analogickými postupy, popsanými výše v rámci Příkladu 1J Stupně a)J b)J c)J a d); s tím rozdílem, Že místo benzoylhydrazinu, ve Stupni c)J byl použit 4-toluylhydrazid; a místo 2-pyridylkarbinolu ve Stupni d)J byl použit 1-//2-( trimethylsilyl)-etho _Xy/-methyl/-2-( hydroxymethyl)-imidazoi; připravený postupem popsaným výše v rámci Příkladu 47J Stupeň a).

Další dodatečný stupeň,, zařazený na konci synthesy, zahrnoval zpracováni produktu ze Stupně d); ještě před odpařením, a překrystalizovéním ze směsi ethylacetátu a methanolu; spočívající v míchání zmíněného produktu v 5N<roztoku kyseliny chlorovodíkové; při teplotě 50,0°GJ a po dobu 90 minut.

Analytické údaje žádané, v nadpise uvedené sloučeniny,, byly následující ::

Teplota tání : 214,.O°CJ ( rozklad );

¹H-NMR; ( 360 MHz; DMSO' ):

Hmotnostní spektrometrieJ(ES*); m/e:

387,0;/MH/⁺;

Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce ^C22^Ii22ⁱ%⁰* ^{2 HC1}* ^{1,5U H}2^Q: ~

Vypočteno : C 54_r33í H‘5_r6OJ Ní 17,28; %

Nalezeno : O 54,64j H 5,72J N 16,94J %

- 140

Příklad 61

Příprava 6-(4-hydroxymethylfenyl)-methyloxy-3-fenyl-7,8,9,10tetrahydro-(7,£0-ethan)-1,2„4-triazol-/3,4-a/-ftalazinu

V nedpise uvedená,, žádaná sloučenina, byle připravena jako součást rychlého analogového souboru sloučenin (,,knihoven )J za použití následujícího postupu :

Ku 200,0 mgj 4-hydroxymethylbenzylalkoholuj předloženého ve skleněné zkumavce, opatřené zábrusem; a vhodnou přepážkou, byl v atmosféře dusíku přidán roztoky připravený rozpuštěním 50,0 mg; 6-chlor-3-fenyl-7,8,9,10-tetrahydro-(7,1O-ethan)

1,2,, 4-tri a z ol-/3,4-a/-f talazinu; v 1,50 ml dimethylformamidu;, a poté ještě 0,50 mi; 1,0 mol. roztoku lithium-bis-trimethy1silyl)-amidu v hexanech.. Vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 18,0 hodin.

Poté bylo pomocí chromatografie na tenké vrstvě zjištěno ukončení reakce*, a reakční směs byla nalita do 10,0 ml vodyj a vzniklá sraženina byla izolována filtrací*, a poté byla vysušena ve vakuové sušárně při teplotě 80,0°C^

Sylo získáno 48,0 mgj žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, která byla zhodnocena pomocí hmotnostní spektrometrie;, a vysokovýkonné kapalinové chromatografie.

Hmotnostní spektrometrie;(ES⁺)J m/e: 413,Q»/HH/⁺Í

Vysokovýkonné kapalinová chromatografie: 98,0%J ( HPCL provedena na přístroji HP 1090J za použití sloupce o délce 23,0 cm; s náplní Hichrom S5ODS2J průtok = 1,0 ml/milk.J a 50%ní acetonitril/pH 3,5 fosfátový puf±J jako mobilní fáze ).

• · · «

- 141 ··*·

Příklad 62

Příprava 6-( 4-hydroxybutyl)-oxy-3-fenyl-7,8,9,1 O-tetrahydro( 7,,1 0-ethan)-1,2,4-triazol-/3,4-a/-ftalazinu

V nadpise uvedená,, žádaná sloučenina, byla připravena analogickým postupem,, popsaným výše v rámci Příkladu 61J a tím rozdílem, Se místo 4-hydroxymethylbenzylalkoholu,, byl použit 1,4-dihydroxybutan.

Analytické údaje žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, by ly následující :

+

Hmotnostní spektrometrieζ(ES )pn/e: 365,O; /MH/ J

Vysokovýkonná kapalinová chromatografie: > 99,,0% ;

( HPCL provedena ne přístroji HP 1O9OJ za použití sloupce o délce 23,0 cmj s náplní Hichrom 350DS2J průtok = 1,0 ml/ min. J a 50%ní acetonitril/pH 3,5 fosfátový pufr,, jako mobilní fáze ) příklad 63

Příprava 6-cis/trans-(4-hydroxyme thy lcyklohexyl)-methyloxy-3f enyl-7,8,9,10-tetrahydro-(7,10-ethan)-1,2,4-triazol-/3,4-a/ftalazinu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla připravena analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 61J s tím rozdílem,že místo 4-hydroxyme thylbenzylalkoholu,, byl použit cis/trans-1,4-dihydroxymethylcyklohexan.

Analytické údaje žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, by ly následující • ·

- 142

Hmotnostní spektrometrie; (ES⁺);m/e: 419;O; /MH/⁺;

Vysokovýkonná kapalinová chromátografieí 82,0% 8 17,,0%;

( HPCL provedena na přístroji HP 1Q90J. za použití sloupce o délce 23,0 craj s náplní Hichrom 350DS2; průtok - 1 ,0 ml/min. J a 50%ní acetonitril/pH 3,5 fpsfátový pufrj jako mobilní fáze )

Příklad 64

Příprava 6-(3~hydroxymethylfényl)-methyloxy-3-fenyl-7,8,9,-1 0tetrahydro-(7„10-e than)-1, 2,.4-triazol-/3 ,-4-a/-f talazinu

V nadpise uvedená,, žádaná sloučenina, byla připravena analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 61; s tím rozdílem,, že místo 4-hydroxymethylbenzylalkoholu,. byl po užit 3-hydroxymethylbenzylalkohol.

Analytické údaje Žádané_r v nadpise uvedené sloučeniny, by ly následující :

Hmotnostní spektrometrieJ(2S⁺)J m/e: 4l3_r0;/MH/ J

Vysokovýkonná kapalinová chromatografie :: 99,0% ( HPGL byla provedena na přístroji HP 1090;. za použití sloupce o délce 23,0 cmj s náplní Hichrom S50DS2J průtok = 1,0 ml/ min.; a 50%ní acetonitril/pH 3,5 fosfátový pufr,, jako mobilní fáze ).

- 143

Příklad 65

Příprava 6-(1-methy1-1,2,4-triazol-3-yl)-methyloxy-3-fenyl-7,

8,9,,1 G- tetrahydro-(7,10-ethan)-1,2,4-triazol-/3,4-a/-ftalazinu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla připravena analogickými postupy, popsanými výše v rámci Příkladu 1J Stupně a);b); c); a d)J s tím rozdílem,. Že místo 2-pyridylkarbinolu ve Stupni d)J byl použit ( 1-methyl-1H-1,2,-4-triazol-3-yl)methanolj připravený postupem,, popsaným v rámci Evropského patentu EP-&-421 210,

Analytické údaje žádané,, v nadpise uvedené sloučeniny^byly následující ::

Teplota tání :: 237„0^oc;.

¹H-m; ( 360 lffiít; CDCl-j):

delta; 1,47; ( 4h; m. ); 1,88; ( 4h; m. ); 3,51; ( ih; s.

3,96; ( 4H; 3. ); 5,54; ( 2h; _a. ); 7,50; ( 3h; nr. ); 8_řo7 ;

( ih; s. ); 8,52; ( 2h; a.; j = 7,.80 Hz ).

Hmotnostní spektrometrie;, (ES⁺); m/e: 388,OJ /MH/⁺;i

Analytické hodnocení sloučeniny dle ^G21^H2l^W7°

Vypočteno : Nalezeno ::

C 65„io; H 5,46; C 64„90· H 5,-38;

sumárního vzorce

N 23,,51 J. %

Ní 25,18; %

Příklad 66 • φ • ΦΦΦ φ φ

- 144

Příprava 6-( 2-methyl-l,2,4-triazol-3-yl)-methyloxy-3-feny 17,8,9,.1O-te trahydro- (7 „ 1 Q-e than)-1,2, 4-triazol-/3,4-a/-f talazinu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla· připravena analogickými postupy, popsanými výše v rámci Příkladu 1 Stupně a); b); c); a a); s tím rozdílem,, že místo 2-pyridylkarbinolu ve Stupni d)J byl použit (2-methy1-2H-1,2,4-triazol-3-yl) methanol; připravený za podmínek, popsaných v rámci Evropského patentu EP-A-421210.

Analytické údaje žádané,, v nadpise uvedené sloučeniny,, by ly následující :

Teplota tání : 270,0°c;

^-nkr; ( 36o;mhž;. cdci^):

delta; 1,46;, ( 4H; m. ); 1,93; ( 4HJ, m. ); 3,45*, ( 1H; s. )*, 3,96; ( 3h; s. ); 3,99; ( ih; a. ); 5,62; ( 2h; s. ); 7,52 ;

( 3h; m. ); 7,94; ( ih;. s. ); 8,39; ( 2H; a.; j = 7,so h_z ).

spektrometrie;(ES⁺); m/e: 388,OJ. /MH/⁺;

hodnocení sloučeniny dle sumárního vzor®e

C 65,10; H. 5,46; N 23,51 *, % : G 65,40; H 5,47; N 25,29; %

Hmotnostní

Analytické o₂,h₂₁n₇° _;

Vypočteno : Nalezeno

Příklad 67

Příprava 3-feny1-6-(3-cyklopropylmethyloxy-2-pyridyl)-methyloxy-7, 8,9,10-tetrahydro-(7,10-ethan)-1,2,4.triazol-/3,4-e/ ftalazinu • ·

145 •* · 4 ···· ·· 44 • · * · 4 « 4 4 4 4 • * · a 4 · * · · · • *44 · 4 4 V · ··· ···

4 · · 4 » 4

44*4 ·· *4 ·« «* β·

Stupeň a) •Př í pra va 3 - cy kl opro py lme thy 1 oxy - 2 -hy <3 r oxy me thy lpy ri d inu

Ku 30,0 mlj dimethylsulfoxidu, bylo přidáno v atmosfcere dusíku*, 5,20 gj ( 0,093 molu); hydroxidu draselného, rozemleté ho na prášek; a tato směs byla míchána v atmo3$eřff dusíkuj. při teplotě místnosti; po dobu 20,0 minut.

Poté, co byla reakční· směs ochlazena na teplotu 0°C; bylo k ní přidáno 5,0 gj ( 0,031 molu); 3-hydroxy-2-hyčroxymethylpyridinu. hydrochloridu; a vzniklá kašovitá směs byla míchána při teplotě 0«C, po dobu 1,0 hodiny; a poté byl k ní přidán cyklopropylmethylbromid; ( 3,01 mlj 4,20 gj 0,031 molu),Po skončení výše popsané operace byla reakční směs vy temperována na teplotu místnosti; a následně byla míchána v atmosféře dusíku přes noc.

Poté, po přidání 100,0 ml vody, byl výsledný roztok okyselen s 5N roztokem kyseliny chlorovodíkové;, na pH 1 ,0; a následně byl promyt 3 x se 100,0 mlj. dichlormethanu, poté z, alka lisován se 4N vodným roztok$%ydroxidu sodného na pH 14,OJ a poté byl opět 3 x promyt s dichlormethanem. Organické vrstvy ze druhé extrakce byly spojeny; promyty 1 x se 100,0 ml vodyj a 1 x ae 100,0 ml, nasyceného vodného roztoku chloridu sodného; a po vysušení se síranem hořečnatým, byly za vakua zahuště ny.

Bylo získáno 2,40 g* bádaného 3-cyklopropylmethyloxy-2-hydroxymethylpyridirru, ve formě tmavě hnědě zbarvené, pevné látky.

( 250 MHz; CDCl^):

delta; 0,35; ( 2H;. m. )*, 0,65J ( 2H; m. ); 1,26; ( 1H; m. ); 3,85; ( 2h; d.; j = 6,80 Hz ); 4,33; ( ih; š.s. ); 4,77; (2H; s. ; 7,13; ( 2h; m. ); 8,13; ( 2h; _m. ).

Hmotnostní spektrometrie;(ES⁺)J m/e: 180,0;/MH/⁺;

* * ·

- 146

Stupeň b)

Přípravě 3-fenyl-6-(3-cyklopropylmethyloxy-2-pyridyl)-methyloxy-7, 8,9,10-te trahydro- (7 „10-e than) -1,2,4-tria zol-/3, 4-a/ftalazinu

V nadpise uvedená,, žádaná sloučenina, byla připravena analogickými postupy, popsanými výše v rámci Příkladu 1J Stupně a)J b)J c); a d); s tím rozdílem, že místo 2-pyridylkarbinolu ve Stupni d)J byl použit 3-cyklopropyImethyloxy-2-hydroxy methylpyridin.

Analytické údaje žádané, v nadpise uvedené sloučeniny,, by ly následující :

Teplota tání : 213,O°c;

(360 MHz; CDCl^):

delta;, 0,28; ( 2H; m. ); 0,53; ( 2H; m. ); 1,17; ( 1H; m. );

1,47; ( 4h; m. ); 1,88; ( 4h; m. ); 3,50; ( ih; s. ); 3,88 ;

( 2h; a.; j = 6,70 Hz ); 3,96; ( ih; ₃. ); 5,67; ( 2h; s. );

7,26; ( 2h; m, ); 7,47; ( 3H; m. ); 8,22; ( ih; m. );, 8,46 ;

( 2H; d.; J - 6,60 Hz ).

Hmotnostní spektrometrieJ(ES⁺)J m/e: 454,Οζ, /MH/⁺;

Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce ^27^27^Ν5θ2 *

Vypočteno : C 71 ,50J H'6,00J Ni 15,44; %

Nalezeno :: O 71,43; H 5,98; N 15,39; %

- 147

Příklad 68

Příprava 3-fenyl-6-( 3-ethoxy-2-pyridyl)-methyloxy-7,8,9,10tetrahydro-(7,10-ethan)-1, _;2,4-triazol-/3,4-a/-ftalazinu

Stupeň a)

Příprava 3-ethoxy- 2-hy d r oxy me t hy lpy ri d i nu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla připravena analogickým postupem,, popsaným výše v rámci Přikladu 67J Stupeň a)J s tím rozdílem,, že místo cyklopropylmethylbromiduj byl použit ethyljodiď.

’η-ΝΜΡ; (250 MHz; GDCl^:

delta,' 1,44;. ( 3H; t.j J = 7,00 Hz )J 4„06; ( 2HJ k.J J = 7,00 Hz ); 4,75; ( 2H; s. ); 7,16; ( 2H; m. ); 8,14; ( ih; m. ); Hmotnostní spektrometrie J (ES⁺) Jm/e: 154,OJ /SIH/⁺;

Stupeň b)

Příprava 3-fenyl-6-(3-ethoxy-2-pyridyl)-methyloxy-7,8,9,10tetrahydro- (7,,10-ethan)-1 ,2,4-triazol-/3,4-a/-ftalazinu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla připravena analogickými postupy, popsanými výše v rámci Příkladu IJ Stupně a); b); c); a d); s tím rozdílem, že místo 2»pyridylkarbinolu ve Stupni d)J byl použit 3-ethoxy-2-hydroxymethylpyridin.

• * *· ftft · ·

- 148

Analytické údaje žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, by ly následující :

Hmotnostní

Teplota táni :: 23O_rO°c;

¹H-NMRJ,( 360 MHz; CDCl^):

deltaj 1,38; ( 3HJ t.; J = 7,0 Hz ); 1,44; ( 4H; m.); 1,88;

( 4h; m. ); 3,50;. ( ih; t.; j = 2,60 h_z ); 3,96; ( ih; t.; j = 2,60 Hz ); 4,.10; ( 2H; k.; j = 6,90 Hz ); 5,64; ( 2h; ₃. ) 7,26; ( 2h; m. ); 7,49; ( 3H; m. ); 6,23; ( ih; m. ); 8,45;

( 2H; m. ).

spektrometrie;(ES⁺); m/e: 428,OJ /MH/⁺;

hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce : C 7O,24‘_r H 5,89; K 16,38; %

C 70,50; H 5,93;, rc 16,41; %

Analytické ^C25^H25^N5°2 Vypočteno : Nalezeno

Příklad 69

Příprava 6-(6-methylpyridin-2-yl)-methyloxy-3-feny1-1,2,4 triazol-/3,4-a/-ftalBzinu

Stupeň a)

Příprava 2-ace toxyme thy1-6-me thylpyridinu • ·

0

- 149

Ku 23,0 mlj acetanhydridu, vyhřátému na teplotu 110,0°c; bylo přidáno po kapkách;, během 1,0 hodiny; 20,0 gj 2,6-lutidin N-oxidu» Poté, co byla tato surová směs ochlazena, byla destilována; a bylo získáno 18,40 g J žádaného 2-acetoxymethyl-6me thylpyridinu.

Teplota varu: 110 - 12O,O°C;_: ( při vakuu 1 ,995 KPa )

Stupeň b)

Příprava 2-hydroxymethyl-6-methylpyridinu

Ku 250,0 ml nasyceného methenlíckého roztoku kyseliny chlorovodíkové, připraveného smícháním 25,0 ml acetylchloridu s 225,0 mlj methanolu; bylo přidáno 5,0 g; 2-acetoxymethyl-6methylpyridinu; získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a); Příkladu 69; a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 18,0 hodin.

Po skončení výše popsané operace bylo rozpouštědlo za vakua odstraněno; a výsledný zbytek byl rozpuštěn ve 100,0 ml* dichlormethanu; a vzniklý roztok byl 3 x promyt se 50,0 mlj 2N* vodného roztoku hydroxidu sodného.

Spojené organické vrstvy byly promyty 1 x se 200,0 ml solanky*, a po vysušení se síranem hořečnatým; byly zfiltrovány, a odpařeny.

Bylo získáno 2,60 gj žádané, v nadpise uvedené sloučeniny vw focmě látky olejovité konzistence.

¹H-NMRJ ( 250 MHz; GDCl^):

delta; 2,54,· ( 3H; s. ); 3,8o; ( ih; š.s. ); 4,72; ( 2h; s. ); 7,04; ( 2h; d.; j = 7,70 Hz ); 7,57; ( ih; t.; j = 7,70 Hz ).

- 150 Stupeň c)

Příprava 1 -chlor-4-hydrazinftalazinu.. hydrochloridu

Ku roztoku, připravenému smícháním 40,0 mi; hydrazinhydrátu se 120,0 ml ethanoluj bylo přidáno za stálého míchání, a při teplotě 80,0°CJ 20,0 gj 1 ,4-dichlorftalazinu; a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě 80,0°C po dobu 0,50 hodiny.

Po skončení výše zmíněné operace, byla reakční směs ochla zena', a produkt byl izolován filtrací *, a poté byl za vakua vysušen,

Bylo získáno 14,60 gj Žádaného 1-chlor-4-hydrazinftalazinu» hydrochloridu.

¹H-NMR; ( 250 MHz; DMSO ):

deltaj 4,64; ( 2H; velmi široký s.J )J 7,20; ( 1HJ ( velmi široký s. ); 7,92; ( 4HJ Š. m.).

Stupeň d)

Příprava 6-chlor-3-fenyl-1,2,4-triazol-/3,4-a/-ftalazinu

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 10,0 gj 1-chlor-4hydrazinftalazin.hydrochloridu; získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně c); Příklad 69; ve 220,0 ml dioxanu; bylo přidáno 7,24 mi; triethylaminu; a 6,04 mi; benzy1chloriduj a vzniklá reakční směs byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem; v atmosféře dusíku; po dobu 8,.0 hodin.

Po skončení výše popsané operace, byla reakční směs za vakua zahuštěna; a výsledný pevný produkt byl izolován filtre čij promyt s vodou a diethylethírem·, a poté byl za vakua vysušen..

• ·

- 151 *999

Bylo získáno 12,0 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny. ¹H-NMR; ( 250 MHz; DMSO):

delta; 7,60; ( 3HJ m. )J 8,00J ( IHJ t.j J = 8,40 Hz ); 8_r19;.

( ih; t.; j = 8,40 Hz ); 8,31; ( 3h; m. ); e,6i; ( ih; <3.; j = 6,30 Hz )..

Stupeň e)

Příprava 6-(6-methylpyridin-2-yl)-methyloxy-3-fenyl-1, 2,4-triazol-/3,4-a/-ftalazinu

Ku roztoku,, připravenému v atmosféře dusíku rozpuštěním 0,50 g; 2-hydroyymethyl-6-methylpyridinu; ( viz Příklsd 67J Stupeň b); ve 20,0 mlj bezvodého dimethylformamidu, bylo přidáno 107,.0 mgj 60%ního hydridu sodného v oleji); a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po.dobu 0,50 hodiny.

Po skončení výše zmíněné operace byl ku reakční směsi přidán 6-chlor-3-feny 1-1 ,2,,4-triazol-/3,4-a/-f talazinj ( viz Příklad 67J Stupeň d)J ( 33θ,Ο mg)J a tato směs byla zahřívána na teplotu 80,0°C po dobu 0,25 hodiny.· Po ochlazení směsi bylo rozpouštědlo za vakua odstraněno; a výsledný zbytek byl rozpuštěn ve 30,0 ml dichlormethanu; a vzniklý roztok byl promyt a vodou; a se solankou.

Po vysušení se síranem hořečnatým, byl roztok zfiltrován, ε odpařen*, a byl získán Žádaný produkt, který byl překrystalizovén ze směsi ethylacetátu a hexanu.

Bylo získáno 210,0 mg; žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.

Teplota tání r 186,0 - 187,0°c;

^-NME; ( 360 MHz; DMSO )::

« » ·· *··· delta; 2,52; ( 3H; a. )J 5,65; ( 2HJ g. ); 7,25; ( 1HJ d.;

j = 7,70 hz ); 7,49; ( ih; d.; j = 7,70 Hz ); 7,58; ( 3H ;

m. ); 7,76; ( ih; t.; j = 7,70 h_z ); 7,94; ( ih; t.; j = 7,60

Hz ); 8,_;oe; < ih; t.; j - 7,70 hz ); 8,30; ( 3h; m. ); 8,58;

( ih; a.; j = 7,60 hz ).

Hmotnostní spektrometrie; (ES⁺); m/e: 368,0;/MH/⁺7

Analytické

22^H17^N5°·’

Vypočteno

Nalezeno hodnocení sloučeniny dle H₂0 :

C 71,22; H 4,737 IC 71,327 H^; 4,.44J.

sumárního vzorce

Ni 18,88; %

N. 18,53; %

Příklad 70

Příprava 6-(1-methyl-1H-1,2,.4-triazol-3-yl-methoxy)-3,7-difeny11,2,4-triazol-/4,3-b/-pyridazinu

V nadpise uvedená,žádaná sloučenina, byla připravena v 82%ním výtěžku za použiti analogického postupu, popsaného výše v rámci Příkladu 2J Stupeň d); 3 tím rozdílem, že místo 2-pyridylkarbinolu, byl použit ( 1-methy1-1H-1,2,4-triazol-3yl)-methanoi;, připravený analogický^' postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 65.

V tomto případě byla reakční směs vytřepána mezi vodu, a ethylacetát, přičemž byl přidán nasycený vodný roztok chloridu sodného za účelem snadnějšího dělení organické a vodné fáze. Po oddělení obou zmíněných fází, byla vodné vrstva dále extrahována s ethylacetátem; a spojené organické extrakty byly následně vysušeny se 3Íraneqi sodným, a za vakua byly odpařeny».

- 153

Výsledný zbytek byl přečištěn urychlenou chromatografií ( silikagel; směs 2% methanolu v dichlormethanu,. jako eluční Činidlo ); a následně byl překrystalizován ze směsi ethylace tátu a dichlormethanu.

Analytické údaje žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, byly. následující ::

Teplota tání : 229„0 - 233,O°c;

^-NMRJ ( 360 MHzJ CDG1₃):

delta; 3,,92; ( 3HJ s. ); 5,61; ( 2H; s. ); 7,45 - 7,59; (6HJ. m. ); 7,68; ( 2H; d.d.J J = 7,90; J = 1,60 Hz ); 8,03; ( ih; s. ); 8„o5;. ( ih; s. ); 8,55; ( sh; m. ).

Hmotnostní spektrometrie; (ES‘⁺); m/e:: 384,o;/MH⁺/J

Analytické hodnocení sloučeniny dle

0_2ΐΗ_1γΝ^Ο :

typočteno : Nalezeno :

C 65,,79J H 4,47; C 66,05;. H 4,34;

sumárního vzorce

N-i 25,57;_: %

N 25,68; %

Příklad 71 řříprava 6-( 2-methy1-2H-1,2,4-triazol-3-yl-methoxy)-3,7- di feny1-1,2,4-triazol-/4,3-b/-pyridazinu

V nadpise uvedená,. Žádaná sloučenina, byla připravena analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 2J Stupeň d); s tím rozdílem, že místo 2-pyridylkarbinolu, byl pou Žit; ( 2-methyl-2H-1,2,4-triazol-3-yl)-methanol,, připravený

- 154 postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 66.

Analytické údaje žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, by ly následující r

Teplota táni : 198,0 - 202,0°c;

^ΊΗ-ΝΜΙϊ; ( 360 MHz;, CDGl^)::

deltaj. 3,74; ( 3fí; a. )J 5,67J ( 2HJ, s. )J 7,47 - 7,61; (8HJ m. ); 7,90; ( ih; s. ); 8,.os; ( ih; _a. ); 8,42; ( 2h; ),

Hmotnostní spektrometrieJ(ES⁺)Jm/e: 384,OJ /MH/⁺;

Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce

Ο₂₁Η₁₇Ν_?Ο. 0,70 H₂0 :

Vypočteno :: C 63_r69J

Nalezeno :: G 63,7OJ

Η 4,98; Η 4,45;

N 24,75J. % N. 24,.59; %

Příklad 72

Příprava 3,7-difenyl-6-(2H-1,2,4-triazol-3-yl)-methoxy)-1,2,4tria zol-/4,3-b/-pvridszinu

Stupeň a)

Příprava /2-(2-( trimethylsilanyl)-ethoxymethyl)-2H-1,2,4-tria z ol-3-yl/-me thanolu «·«· · · · · « · • · 9 9 9 9 9 9 9 9

999 9 9 9 9 9 999 999 « · 9 9 9 · « · _ 155 - ...........* *’

Ve 110,0 ml tetrahydrofuranu bylo rozpuštěno 6,57 gj 1( 2-trimethylsilanyl)-ethoxymethyl)-1H-1,2,.4-triazoluJ připraveného dle postupu popsaného v odborném časopise HeterocyclesJ 303 - 314, /1952/, autor Fugina se sp.; a vzniklý roztok byl vychlazen na teplotu minus 70,0°c; a poté bylo k němu přidáno, stále při teplotě minus 70,0°C; po kapkách; během 15 minutJ 23,12 mlj 1 ,6M roztoku butyllithia v hexanu.

Poté, po uplynutí 1,0 hodiny, kdy byla výše zmíněná směs ponechána v klidu, byly přidány 2,40 mlj ( 1 ,0 mol ekvivalent) dimethylformamidu;, a reakční směs byla během 30,0 minut vy temperována na teplotu 0°C.

Po skončení výše zmíněné operace bylo ku reakční směsi při dáno 300,0 mlý nasyceného vodného roztoku chloridu amonného, a reakční směs byla extrahována 2 x se 300,0 ml ethylacetátu.

Po oddělení organické a vodné fáze, byla organická vrstva vy» sušena se síranem sodnýmj zfiltrována; a za vakua zahuštěna, a byl získán zbytek; ( 6,50 g)J ve formě čiré látky, olejovité konzistence, která byla rozpuštěna ve 120,0 ml methanolu. K takto připravenému roztoku byl přidán po částech, během 20 minut, 1,08 mlj ( 1,0 mol ekvivalent); tetrahydroboritanu sodného. Poté, po uplynutí 1,0 hodiny, bylo rozpouštědlo za vakua odstraněno, a výsledný zbytek byl vytřepén mezi 50,0 ml vody; a 2 x 100,0 ml; dichlormethanu.

Spojené organické vrstvy byly promyty 1 x se 30,0 ml solanky*, a po vysušení se síranem sodným, byly zfiltrovány, a za vakua zahuštěny.

Výsledná, čirá látka olejovité konzistence, byla přečištěna chromatografií na silikagelu; za použití směsi 0-4% methanolu v dichlormethanu, jako elučního činidla.

Bylo získáno 5,0 gj žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě čiré látky, olejovité konzistence.

^-NMP; (250; MHz; CDCl-j):

delta; 0,00; ( 9h; s. ); 0,93; ( 2h; t.; j = 8,20 hz ); 3,63;

·· ···· • · · · · · a · a a « a · a a a a a··· • aa··· · * a tu aa· • a a a a a · a aaaa ta aa »« «a aa

- 156 ( 2h; t.; j = 8,20 Hz ); 4,87; ( 2h; 3. ); 4,11; ( ih; š.s.); 5,.28; ( 2h; g. ); 7,85; ( ih; ₃. ).

Stupeň b)

Příprava 3,7-difeny1-6-/2-(2-( trimethylsilanyl)-ethoxymethyl)2H-1, 2,,4-triazol-3-yl-methoxy/-1 ,2,4-triazol-/4,3-b/-pyridazinu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla připravena analogickými postupy, popsanými výše v rámci Příkladu 2\ Stupně a); b); c)J a d); s tím rozdílem, že místo 2-pyridylkarbinolu,, byl použit produkt,, získaný v rámci Příkladu 72; Stupeň a).

¹H-NMR; ( 250 MHz; CI)C1₃):

delta; Q,00; (9KJ s. )J 0,83í ( 2H; t.’„ J = 8,20 Hz ); 3,55;

( 2h; t-; j = 8,,20 Hz ); 5,46; ( ?h; _a. );. 5_r78; ( 2h; _a. ); 7,55 - 7,.68; ( en; m. ); 8,00; < ih, ₃. ); 8,15; ( ih; s. ); 8,45; ( 2Η; d.J J = 7,80 Hz ).

Stupeň c)

Příprava 3,7-difenyl-6-(2Η-1,2,4-triazol-3-yl-methoxy)-1,2,4triazol-/4,3-b/-pyridazinu

Suspenze, připravená rozmícháním 0,68 gj produktu, získaného v rámci výše popsaného Příkladu 72 J Stupeň b); v 10,0 ml ethanoluj a 21,0 mlj 2N roztoku kyseliny chlorovodíkové, byla • 4 * 4 4 4 • 4 • 444 4« · « · · · « 4« φ 4 4*4

444 4*4 44 44* *44 « · 4 4 « 4 · 4 • 44« *4 *4 44 44 4*

- 157 zahřívána při teplotě 65,O°C; po dobu 5,50 hodiny»

K této reakčni směsi byl poté přidáván po kapkách nasycený vodný roztok uhličitanu sodného tak, dokud se srážela pev ná látka, která byla izolována filtrací; a promyta několikráte s vodou v nálevce, opatřené sintrem. Pevná látka byla překrys táli z o vána z methanoluj a bylo získáno 0,245 gj žádané^' v nadpise uvedené sloučeniny.

Teplota tání : 248,0°C;

¹H-NMR; (360 MHz; d₆-WS0):

delta; 5,61; ( 2H; s.); 7,48 - 7,63’, ( 6H; m. )J 7,44 - 7,77;

( 2H; m. ); 8,40; ( 4h; m. ); 14,13; ( ih; š.s. ).

spektrometrie;(ES⁺)Jm/e: 37O;/MH/⁺;

hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce

C 65,03; H 4,09; N 26,54; %

C 65,02; H 4,04; N 26,35; %

Hmotnostní

Analytické ^C2O^H15^N7° ^! Vypočteno ; Nalezeno

Příklad 73

Příprava 6-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl-methoxy)-3,7-aifenyl

1,2,4-tria zol-/4,3-b/-pyridazinu

Stupeň a)

4'

158

Příprava 3,7-difeny 1-1,2,4-triszol-/4,3-b/-pyridazin-6-onu

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 1,02 gj (3,34 mmolu)J

6-ch.lor-3,7-dif eny 1-1 ,2,4-triezol-/4,3-b/-pyridazinu, získaného v rámci výše popsaného Příkladu 2J Stupeň c)J v 60,0 mlj

1,4-dioxanuJ a 12,0 mlj vody, bylo přidáno 4,17 mlj (16,70 mmolu)J 4ΝΓ vodného roztoku hydroxidu sodného; a vzniklá reakční aměs byla zahřívána za stálého míchání magnetickým míchadlemj za refluxu pod zpětným chladičem; po dobu 7,50 hpdiny.

Po skončení výše zmíněné operace, byla reakční směs za vakua zahuštěna;, a vodný zbytek byl vytrepán mezi 200,0 mlj vody; a 100,0 mlj diethyletheru» Po oddělení vodné a organické fáze, byla vodná vrstva okyselena takovým množstvím 5M vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové, až bylo dosaženo pH cca 3,0.

Výsledný zbytek, ve formě pevné sraženiny, byl izolován filtrací; promyt s vodou; poté s hexanem; a vysušen za vakua při teplotě 60,0°C.

Bylo získáno 0,8885 gj žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené, pevné látky; ve výtěžku 92,0%. ¹H-NMRJ (360 MHz; dg-DMSO):

Hmotnostní spektrometrie; (ES )*, m/e:

289,ό;/μη/⁺;

Stupeň b)

Příprava 6-(2-methyl-2H-tetrazol-5-y 1-methoxy)-3,7-difeny11,2,,4-triazol-/4,3-b/-pyridazinu ftft ·· • · · » · · ·

·· ·«··

• *

159

Ku směsi, připravené smícháním 0,15 gj (0,52 mmolu); produktu,. získaného v rámci výše popsaného Příkladu 73J Stupeň a)*, s 5,0 mi; bezvodého dimethylformamidu, bylo přidáno 31,20 mg ( 0,780 mmolu); 60%ní olejové disperze hydridu sočného; a tato reakční směs bylE míchána v atmosféře dusíku, při teplotě místnosti; po dobu 45,0 minut; a poté ještě při teplotě 80,0^oC,· po dobu 20,0 minut.

Poté, co byla reakční směs ochlazena, byl k ní přidán roztok, připravený rozpuštěním 5-chlormethyl-2-methyl-2H-tetrazolu; ( viz odborný časopis Chem.Ber.; 108ζ 887 - 896 J / 1975/J autor Moderhack D,)J (0,103 gj 0,780 mmolu); ve 4,0 ml bezvodého dimethylformamidu; a tato reakční směs byla míchána při teplotě místnosti; v atmosféře dusíku; po dobu 1,50 hodiny; a poté ještě při teplotě 80,0°C; po dobu 17,0 hodin.

Po skončení výše popsané operace, byla reakční směs vytřepána mezi 30,0 ml vody,* a 40,0 ml ethylacetátu; a po oddělení vodné a organické fáze, byla vodná vrstva extrahována dále 9 x se 40,0 ml ethylacetátu. Spojené orgahické extrakty byly vysušeny se síranem hořečnatým', a poté byly za vakua odpařeny.

Výsledný zbytek byl překry stalizován ze směsi ethylacetát : dichlormethan : methanol; a bylo získáno 0,1002 g;. Žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené, pevné látky; ve výtěžku 50,0%,

Teplota tání : 228,0 - 233,O°Cj ¹H-NMRJ ( 360 MHzJ CDC1₃):

Hmotnostní spektrometrieJ(ES ); m/e:

385,o; /w⁺;

Analytické	hodnocení sloučeniny dle	sumárního	vzorce
C20H16N8°*	0,17 H20 ::
Vypočteno	: C 62,00;	H 4,25;	N 28,92;	%
Nalezeno	C 62,01;	H 4,13;	N 28,92;	%
P ř í k 1	ad 74

Příprava 3,7-difenyl-6-(2-propyl-2H-1,2,4-triazol-3-yl-metho xy)-1,2,4-triazol-/4,3-b/-pyridazinu

Stupeň a)

Příprava 3-J a 5-(terč.-butyldime thylsilanyloxymethyl)-1propyl-1H-1,2,4-triazolu

Ku směsi, připravené za 9télého míchání smícháním 1,50 g; ( 37,50 mmolu); 60%ní olejové disperze hydridu sodného; a 4,40; mi; ( 45,0 mmolu); 1-propyljodidu ve 100,0 mlj bezvodého dimethylformamidu; a vychlazené v atmosféře dusíku na teplotu G°C; byl přidán po kapkách; během 10,0 minut; roztok, připravený rozpuštěním 3-(terc.-butyldimethylsilanyloxymethyl)-1H1,2,4-triczolu, připraveného dle postupu popsaném v Evropském patftfttu EP-A-421 210) *, ( 8,0 gj 37,50 mmolu); ve 25,0 mlj bezvodého dimethylformamidu.

Ku vzniklé reakční směsi, míchané při teplotě 0°C v atmosféře dusíku po dobu 25 minut; bylo přidáno dalších O';45 g*, ( 11,30 mmolu); 60%ní olejové disperze hydridu sodného; a tato směs byla poté míchána dalších 30,0 minut.

- 161 Po skončení výše popssné_w operace, hýlo ku reakční směvóflý- a směs ai přidáno 300,0 mi;/Dyla extrahována 3 x se 100,0 mi; ethylacetátu. Spojené organické extrakty byly promyty se 100,0 mlj solankyJ a po vysušení se síranem sodným; byly za vakua odpařeny.

Výsledný .zbytek byl přečištěn urychlenou chromatografii, za použití silíiageluj a směsi 40 - 50%ního ethylacetátu a hexanu; a oxidu hlinitého} za použití směsi I5%ního ethylacetátu a hexanu, jako elučních činidel.

Bylo získáno 4,10 gj 5-(terc.-butyldimethylsilanyloxymethyl)1-£ropyl-1H-1 ,_;2,4- triazoluj ve výtěžku 43,O%J a

2,97 gj 3-(terč.-butyldimethylsilanyloxymethyl)-1 -propyl- 1H1 ,2,4-triszolu;_: ve výtěžku 31,0%;

ve formě bezbarvých látek, olejoví té konzistence.

Analytické údaje 3-(terc.-butyldimethylsilanyloxymethyl)-1propyl-1H-1,2,4-triazolu, byly následující :

^H-NMR; ( 250 MHz; CDCl^):

delta; 0,12; ( 6h; s. ); 0,92; ( 9h; s. ); 0,93; ( 3h; t.; j = 7,30 Hž 1,51; ( 2H; sextet; J = 7,30 Hz )*, 4_rO9J. ( 2H; t.; j = 7,,10 Hz ); 4,77; ( 2H; 3. ); 8,03; ( ih; 3. ).

Analytické údaje 5-(terč.-butyldimethylsilanyloxymethy1)-1propyl-1HSÍ_!ť2,4-triazolu; byly následující :

^-NMR; (250 MHz; CD.C1 ):

delta; o,io; ( 6h; s. ); 0,90;. (9h; _s, ); 0,95; ( 3h; t.; j =

7,40 Hz ); 1„92; ( 2H; sextet; J = 7,40 Hz ); 4,19; ( 2H; ψ.); 4,84; ( 2h; 3. ); 7,,8i; ( ih; ₃. ).

* * • « • ·

- 162 Stupeň b)

Příprava (2-propyl-2H-1,2,4-trÍ8zol-3-yl)-methenolu

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 4,10 gj ( 16,10 mmolů);

5-( terc.-butyldimethylsilanyloxymethyl)-1 -propy 1-1H-1,2,4 triazoluj získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a)J Příkladu 74 )J v 18,0 mi; ethanolu; a 36,0 mlj methanolu; bylo přidáno 6,0 mlj 24,0 mmolů); 4M vodného roztoku hydroxidu sodného; a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 19,0 hodin; a poté při teplotě 45,0°e; po dobu dalších 5,0 hodin.

Po skončení výše popsané operace, bylg rozpouštědla z reakční směsi odstraněna za vakua;, a výsledný zDytek Dyl přečištěn urychlenou chromatografii, za použití silikagelu; e ethylacetátuj jako elučního činidla;, a poté ještě za použití směsi 10%ηί methanol : dichlormethan; jako elučního činidla.

Bylo získáno 1 ,.976 gj žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě slěbě žlutě zbarvené látky, olejovité konzistence, ve výtěžku 87,0%.

’η-ΝΚΗ; ( 250 MHz; CDC1₃):

deltaj O„95; (3Hj t.j J - 7,40 Hz ); 1,91J ( 2HJ sextet; J =

7,40 Hz ); 4,.i6; ( 2h; t.; j = 7,30 hz ); 4,76; ( 2h; s. );

7,8i; ( ih; s. ).

Stupeň c)

Příprava 3,7-difeny1-6-(2-propy1-2H-1,2,4-triazol-3-yl-metho xy )-1,2,.4-triazol-/4,3-b/-pyridazinu • ·

- 163

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla připravena analogickým postupem, popsaným výše v předcházejícím Stupni d)J Přikladu 2', a tím rozdílem, že místo 2-pyriidylkarbinolu, byl použit (2-propyl-2H>-1,2,.4-triazol-3-yl)-methanol ; získaný v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně b); Příkladu 74.

Analytické údaje Žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, byly následující

Teplota tání : 211,0 - 2l3_r0°C;

( 250 MHz; CDCl-j):

deltaj 0,68; ( 3HJ t.j J = 7,40 Hz ); 1,65*, ( 2HJ sextet; J =

7,40 Hz ); 3,96; ( 2HJ t.j J = 7,40Hz )J 5_ř66; ( 2HJ s. )J 7,45 - 7»63í ( 8H; m. )J 7,93j· ( IHJ s. )J 8,09; ( IHJ s.

8,46J ( 2H, m. )·
Hmotnostní spektrometrie;(ES )J m/e:		4l2,O;/®H/‘
Analytické hodnocení sloučeniny dle	sumárního	vzorce
C23H21W7° r
Vypočteno : C 67,,14; Hl 5,34;	nr 23,83;	%
Nalezeno :: C 66,75J H 4,82J	n 23,sq;	%

Příklad 75

Příprava 3,.7-difemyl-6-( 1-propyl-1H-1,2,.4-triazol-3-y 1-me thoxy )-1 ,_:2, 4-triazol-/4_r3-b/-pyrida zinu • ·

164

Stupeň a)

Příprava ( 1-propy1-1Η-1,2,4-triazol-3-yl)-methanolu

Ku roztoku,, připravenému rozpuštěním 2,97 gj ( 11,60 mmolů); 3-( ferc.-butyldimethylsilanyloxymethyl)-1-propyl-1H-1,2,4triazoluj získanému v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně e)J Příkladu 74J ve 13,0 mlj ethanolu; a 26,0 mi; methanoluj bylo přidáno 4,30 mlj ( 17,40 mmolů); 4W vodného roztoku hydroxidu sodného; a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě 45,O°C; po dobu 2,0 dní.

Po skončení výše zmíněné operace, byla rozpouštědla ze směsi za vekua odstraněna;, a výsledný zbytek byl přečištěn urychlenou chromatografií na silikagelu; za použití ethylacetátu; a poté ještě směsi 1O%ní methanol :: dichlormethan; jako elučních činidel.

Bylo získáno 1,509 gj žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené, pevné látky;, ve výtěžku 92,0%.

^h-hkr;, ( 250 SÍHz; CDCl^):

delta;. 0,94; ( 3HJ t.; J = 7,40 H2 ; 1„92; ( 2H; sextet; J =

7,40 Hz ); 4„1O;, ( 2h; t..; j = 7,,10 h_z ); 4,76; ( 2h; s. );

8,01; ( ih; s. ).

Stupeň b)

Příprava 3,7-difenyl-6-(1-propyl-1H-1 „2,4-triazol-3-yl-methoxy- ) 1y2,4-triazol-/4 _r3-b/-pyridazinu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla připravena analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 2j Stupeň

- 165 d)J a tím rozdílem, že místo 2-pyridylkarbinolu; byl použít (1-propyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)-methanoi; získaný v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a)J Příkladu 75 í

Analytické údaje žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, by ly následující :

Teplota tání : 212,0 - 214,.O°O;.

’η-ΒΜΕ; ( 360 SHz; CDCl^:

delta;. 0,90; ( 3h; t.; j = 7,40 Hz ); 1,90; ( 2h; sextet;, σ = 7,30 Hz ); 4,jo;, ( 2h; t.j j = 7,00 Hz ); 5,62; ( sh; ₃. ); 7,45 - 7,58; ( 6H; m. )J 7,68J ( 2HJ m. 8,03; ( IH; s. )J 8,06; ( ih; s. ); 8,56; ( 2h; m. ).

Hmotnostní spektrometrie;

(ES⁺); m/e:

412,0; /mh/⁺;

Analytické hodnocení sloučeniny dle ^C23^H2,V ^! sumárního vzorce

Vypočteno : Nalezeno :

C 67,14;, H 5,14; N 23,83*, %

67,51; Η 5,0i; N, 23,86*, %

Příklad 76

Příprava 6- (1 -me thyl-1 H-imida zol-4-y1-me thoxy) -3,7-difeny 1 1,2,4-triasol-/4,3-b/-pyridazínu

Stupeň a)

- 166 • * · ·

Příprava 4-J a 5-(terč.-butyldimethylsilanyloxymethyl)-1methyl-1H-imidazolu

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 3,158 gj (14,90 mmolu)J

5- (.“tetřev- butyldimethylsilanyloxymethyl)-1H-imidazolu;

( viz qďorná publikace Chem„Pharm.Bull.; 37 J 1481 - 1487J/1989/; ve 25,0 mlj bezvodého tetrahydrofuranu; a ochlazenému v etmosfeře dusíku na teplotu minus 78,0°c; bylo přidáno 10,20 mlj ( 16,40 mmolu); 1,6M roztoku butyllithia v hexanech. Vzniklá reakční směs byla míchána v atmosféře dusíku , při teplotě minus 78i;0^oC,, po dobu 30,0 minut;

Po skončení výše popsané operace_ř bylo ku směsi přidáno 0,97 mi; ( 15,60 mmolu); methyljodidu, a t8to směs byla po vytemperování na teplotu místnosti , míchána po dobu 5,0 hodin. Poté, co bylo ku uvedené směsi přidáno 150,0 ml vody, byla směs extrahována se 150,0 ml; diethyletheru.Po oddělení vodné a organické fáze, byl organický extrakt promyt se solankou, a po vysušení se síranem hořečnatým, byl za vakua odpařen.

Výsledný zbytek byl přečištěn urychlenou chromatografii na oxidu hlinitém’, za použití směsi 40% ethylacetátu : hexanu; jako elučního činidla.

Bylo získáno 0,4732 gj 4-( terč.-'butyldime thy lailanyloxy methyl)-1-methy1-1H-imidazolu; ve výtěžku 14,O%J a

,463 gj 5-(terč.-butyldimethylsilanyloxymethyl)-l-methy 1-1Himidazolu*, ve výtěžku 43,0%,

Analytické údaje 4-(terc.-butyldimethylsilanyloxymethyl)-1methyl-1H-imidazolu, byly následující:·.

^-NMR; ( 250 MHz; GDCl^):

delta;, 0,11; ( 6h; s. ); 0,93; ( 9h; s. ); 3,65; ( 3h; s, );

4,68; (2H; 3, ); 6,80; ( ih; s. ); 7,35; ( ih; s, ).

167

Analytické údaje 5-(terc.-butyldimethylsilanyloxymethyl)-1-me thyl-1H-imidazolu, byly následující :

¹h-nmr; ( 250 mhz; cdci₃):

delta; 0,05; ( 6h; s. ); o,ss; ( sh; _s. ); 3,57; ( 3h; m. ); 4,65; ( 2h; a.); 6,90;. ( ih; s. ); 7,41; ( ih; a. ).

Stupeň b)

Příprava (1-methyl-lH-imidazol-4-yl)-methanolu

Ku roztoku,, připravenému rozpuštěním 0,4732 ( 2,09 mmolů)J 4-(tern.-butyldimethylsilanyloxymethyl)-l -methyl-lHimidazoluj. získanému v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a)J Přikladu 76, ve 2,40 mlj ethanolu; a 4,70 mlj methanolu, bylo přidáno 0,778 mlj ( 3,14 mmolů),* 4M vodného roztoku hydroxidu sodného; a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě 45,0°C; po dobu 2 dní.

Po skončení výše popsané operace byly směs za vakua odpařena;. a výsledný zbytek byl přečištěn urychlenou chromatografii na silikagelu; za použití směsi dichlormethan :: methanol ; vodný amoniak; v poměrech 80 : 20 t 2,0); jako elučního činidla.

Bylo získáno 0,224 gj žádané, v nadpise uvedené sloučeniny; ve výtěžku 96,0%.

¹H-NMR; (250 MHz; CDC1₃):

deltaj, 3,66; ( 3HJ s. ) J 4,58; ( 2H; s.); 6,48; ( 1HJ s. );

7,39; ( ih; s- ).

• 9 • · » « 9

- 168

Stupeň c)

Příprava 6-( 1 -methy1-1H-imidazol-4-yl-methoxy)-3,7-difeny 1-1 ,

2,4-triazol-/4,3-b/-pyridazinu

V nadpise uvedená, Žádaná sloučenina, byla připravena ve 44%ním výtěžku, analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 2, Stupeň d)J a tím rozdílem, že místo 2-pyridylkarbinolu, byl použit ( 1-methyl-1H-imidazol-4- ýl)-,ethanol; získaný v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně b);Přikladu 76.

Analytické údaje žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, by ly následující s

Teplota tání 1 99„O - 202,0°c;

¹Η-ΝΜΚ; ( 360 EEHz;. GDGl^):

delta; 3,,63; ( 3h; s. ); 5,50; ( 2h; s. ); 6,88; ( ih; s. );

7,41 - 7,64; ( 9h; m. ); s,.02; ( ih; _a. ); 8,56; ( 2h; m. ). Hmotnostní spektrometrie;(ES⁺)Jm/e: 383,OJ /MH/⁺;

Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce ^G22^H18^íř6°‘ °’°^{25 H}2° ^:

Vypočteno : G 69,01; H 4,75;, NJ 21,95; %

Nalezeno : C 69,.02J H 4,42*, N 21,55; %

Příklad 77

Příprava 6- (3-me thy l-3H-imida zol-4-yl-me thoxy )-3,7-difeny11,2,4-triezol-/4,3-b/-pyridazinu

- 169 Stupeň θ)

Příprava (3-methyl-3H-imidazol-4-yl)- methanolu

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 0, 100 gj (0,442 mmolů) J 5-(terč.-butyldimethylsilanyloxymethyl)-1 -methyl-1Himid8zolu; získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Příkladu 76J, Stupeň a)J v 0,50 ml ethanolu; a 1,0 mlj methanoluj bylo přidáno 0,165 mi; (0,66 mmolů); 4M vodného roztoku hydroxidu sodnéhoj a vzniklá reakční směs byla míchána nejprve při teplotě místnosti po dobu 2,0 hodinj a poté ještě při teplotě 50,0°C po dobu 16,0 hodin.

Po skončení výše popsané operace, byla reakční směs za vakua odpařena;, a výsledný zbytek byl přečištěn urychlenou chromatografii na silikagelu, za použití směsi dichlormethan methanol : vodný amoniak;, v poměrech 80 : 20 :: 2,.OJ jako eluč ního činidla*

Bylo získáno 31,30 mgj, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny; ve výtěžku 63,0%.

¹ H-NMR;. ( 250 MHz; GDC1₃):

delta; 3,71; ( 3h; s. ); 4,62;. ( 2H; s. ); 6,87; ( ih; s. ); 7,38; ( ih; s. ).

Stupeň b)

Příprava 6-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl-methoxy)-3,7-difeny1-1,

2,4-triazol-/4,3-b/-pyridazinu

V nadpise uvedené, žádaná sloučenina, byla připravena ve 30%ním výtěžku analogickým postupem, popsaným výše v rámci

- 170 Příkladu 2J Stupeň d)J a tím rozdílem,, Se místo 2-pyridylksrbinolu, byl použit (3-methyl-3H-imidazol-4-yl)-methanol; připravený v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a); Pří kladu 77.

Analytické údaje žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, by Iv následující ::

Teplota tání r 195,0 - 196,0°g;

¹H-m; ( 250 MHz; CDCI3):

delta; 3,53; ( 3H; s. ); 5„52j, ( 2Ηζ s. );. 7,20*_p ( 1HJ, s. ); 7,44 - 7,65; ( 9H; m. )J 8,04;, ( IH; s. )* 8,,49; ( 2HJ m. ). Hmotnostní spektrometrie; (ES⁺) Jm/e :: 383,OJ. /MH·*/;

Anayltické hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce ^Ο22^Η18®6⁰· °”^{12 H}2° ^::

Vypočteno r. C 68,70j H 4,78;. N. 21,85*,. %

Nalezeno : C 68,31', H 4,38; & 21,55J- %

Příklad 78

Příprava 6-(4-methyl-4H-1,2,.4-triazol-3-yl-methoxy)-3,7-difenyl-1,2„4-triazol-/4,3-b/.pyridazinu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla připravena v 46%ním výtěžku, analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 2j. Stupeň d); s tím rozdílem, £e místo 2-pyridylkarbinolu, byl použit (4-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)-methanoi; ( viz Mezinárodní patentová přihláška 95/34542).

- 171

Analytické údaje žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, byly následující ::

Teplota tání 230,0 - 235,.O°c;

¹H-NMR* ( 360 MHzJ CDC1 ):

deltaj 3,50; (3HJ s. )J 5,74j ( 2HJ s. ); 7,45 - 7,62; ( 6H; au 8,07; ( ih; s. ); 8,12; ( ih; 9. ); 8,49; ( 2h; m. ); Hmotnostní spektrometrie;(ES⁺);m/e: 384,.0;/KH/⁺;

Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce ^G21^H17^N7° ^:

Vypočteno :: C 65,79; Η 4,47; N 25,57J %

Nalezeno 0 65,48; H 4,34;. N 25,31J %

Příklad 79

Příprava 6-(5-methyl-2H-1,2,4-triazol-3-y1-methoxy)-3,7-difeny1-1,2,4-triazol-/4,3-b/vpyrida zinu

Stupeň a)

Příprava (3,7-difenyl-1,2,4-triazol-/4,3-b/-pyridazin-6-yl-oxy) acetonitrilu

Ku roztoku, připravenému za stálého míchání; v atmosféře

dusíku; rozpuštěním 0,4021 gj. ( 1,39 mmolů); 3,7-difenyl-1,2,

4-triazol-/4,3-b/-p.yridazin-6-onuJ získaného v rámci výše popsaného Příkladu 73J Stupen a); ve 20,0 mlj bezvodého dimethylformamidu, bylo přidáno 84,0 mg; ( 2,10 mmolů); 60%ní olejové disperze hygudu sodného; s vyniklá reakční směs byla míchána nejprve při teplotě místnosti po dobu 30,0 minut; a poté ještě při teplotě 80,0°C; po dobu 20,0 minut.

Po skončení výše popsané operace, bylo k reakční směsi přidáno po ochlazení; 0,146 mi; ( 2,10 mmolů); bromacetonitrilu ( po kapkách); s tato směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 14,0 hodin.·

Poté byla reakční směs vy třepána mezi 100,0 mi; ethylacetétuj a 100,0 mlj vody^ za přidání nasyceného vodného roztoku chloridu sodného,, za úclem usnadnění rozdělení organické a vodné fáze. Po oddělení byla vodná fáze dále extrahována 2 x se 100,0 mlj ethylacetátu; a poté byly spojené organické extrakty vysušeny se síranem sodným; a následně byly za vakua odpařeny.

Výsledný zbytek byl přečištěn urychlenou chromatografií na silikagelu,, za použití směsí 2%ního methanolu v dichlormetha nu,, jako elučního činidla.

Bylo získáno 0,4566 gj. žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bleděžlutě zbarvené; pevné látky.

¹H-NMR; ( 360 MHz; GDC1₃):

delta*, 5„11; (2HJ s. )*„ 7,52 - 7,63,’ ( 8H; m. )J 8,12; ( 1HJ s. ); 8,45;, ( 2h; m. ).

Hmotnostní spektrometrieJ(ES⁺); m/e: 328„0;/MH/⁺;

Stupeň b) • 4 • 4 4 4

- 173 • «4 4 • 4 4 4 ·»··

Příprava 6-(5-methyl-2H-1,2,4-triazol-3-yl-methoxy)-3,7- difenyl-1,2,4-triazol-/4,3-b/-pyridazinu

Ku ledem vychlazenému roztoku, připravenému v atmosféře dusíku rozpuštěním 0,280 gj ( 0,855 mmolů); produktu, získaného v rámci předcházejícího,, výše popsaného Stupně sJjPřílgladu 79J ve 35/,,0 ml bezvodého methanolu, bylo přidáno 2,60 mg;

( 0,048 mmolů); methoxidu sodného;, a vzniklá reakčni směs byla míchána v atmosféře dusíku nejprve při teplotě místnosti; po dobu 19,0 hodinj a poté ještě při teplotě 50,0°C po dobu 3 dní, přičemž byly ku směsi přidány 3,0 ml dichlormethanu, za účelem rozpuštění pevných složek.

Po skončení výše popsané operace, byla směs ochlazena, a zneutralizována přídavkem 2,50 mi; ( 0,044 mmolů); kyseliny octové. Poté byl ku reakčni směsi přidán ecethydrazid.; (63,0 mgj 0,850 mmolů); a reakčni směs byla míchána nejprve při teplotě místnosti po dobu 20,0 hodin; ε poté ještě při teplotě 50,0°C; po dobu 23,0 hodin.

Poté, co byla reakčni směs ochlazena, byla výsledná,hnědě zbarvená, pevná látka izolována filtrací, a následně byla promyta s dichlormethanem»

Bylo získáno 230,0 mgj meziproduktu acylimidrazonu,který byl zahříván za vysokého vakua při teplotě 145,O°C po dobu 2 dní, a poté byl výsledný zbytek přečištěn preparativni chrotaátLógrsfií na tenké vrstvě;, za použití silikagelu; a směsi 5%ního methanolu v dichlormethanu, jako elučního činidla; a následně byl překrystalizován.

Bylo získáno 61,0 mgj žádané, v nBdpise uvedené sloučeniny; ve formě bíle zbarvené, pevn£ látky;, ve výtěžku 19,0%, Teplota tání 233,0 - 235„0°c;

^-NMR;, ( 360 MHz; CDCl^b delta; 2,50; ( 3H· s. ); 5,61; (2H; S. ); 7,41 - 7,52; (6H;

- 174 »♦··

·· ·· * ♦ * · © · « · © »© · · · © · *· ♦·

m. ); 7,58 - 7,59; ( 2H; m. ); 7,96; ( ih; s. ); 8,44; ( 2h;

m. ) ·

Hmotnostní spektrometrie;(ES⁺); m/e: 384,OJ /MH/⁺J

Příklad 80

Příprava €-(3-methy1-3H-1,2,3-triazol-4-y1-methoxy)-3,7- difenyl-1,2,4-tria zol-/4 „3-b/-pyrida zinu

Stupeň a)

Příprava 3-me thyl-3H-1,2,.3-triazol-4-ksrboxaldehydu

Ku roztoku,, připravenému za stálého míchání rozpuštěním 0,500 gj ( 6,02 mmolu)J. 1-methy 1-1H-1,2,.3-triazolu; ve 20,0 mi; bezvodého tetrahydrofuranu; a vychlazenému v atmosféře dusíku na minus 70,.0°c;byl přidán po kapkách 1 ,60 M roztok butyllithie v hexanech; ( 4,23 mlj 6,77 mmolu).

Vzniklá reakční směs byla při uve^dené teplotě míchána po dobu 1,0 hodiny;, a poté k ní bylo přidáno 0,465 mlj ( 6,02 mmolu); bezvodého dimethylformamidu; a vzniklá směs byla vytemperována během 30,0 minut na teplotu 0°C,.

Po skončení výše popsané operace byl ku reakční směsi přidán nasycený vodný roztok chloridu amonného; ( 25,0 ml); a směs byla extrahována s ethylacetátenr. Po oddělení organické a vodné fáze, byla organická vrstva vysušena se síranem sodným; a za vakua byla odpařena.

- 175 *4 44

Výsledný zbytek byl přečištěn urychlenou chromatografii ne silikagelu, za použití směsi 40% ethylacetátu a hexanu, jako elučního činidla.

Bylo získáno 0,128 gj, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny,, ve formě žlutě zbarvené látky, olejovité konzistence; ve výtěžku 19,,0%.

’η-ΜΕ; ( 360 MHz;. d₆-DM5O; );

delta; 4,27; ( 3H; s. ); 8,45; ( ih; _s. ); ιο,οι; (1H; S. ).

Hmotnostní spektrometrie; (ES*^-) J m/e:: 144J /M+MeOH + H:)J

111; /m/⁺;

Stupeň b)

Příprava (3-me thy 1-3H-1,2,3-triazol-4-yl)-»methanolu

Ku roztoku, připravenému za stálého míchání rozpuštěním 0,128 g; ( 1,.15 mmolů); produktu,, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a); Příkladu 80J a vychlazeného v atmosféře dusíku na teplotu O°CJ bylo přidáno 14,80 mgj ( 0,390'mmolu)J- tetrehydroboritanu sodného; a vzniklá reakční směs byla míchána při uvedené teplotě po dobu 1,0 hodiny. Poté, co bylo ku reakční směsi přidáno 5,0 mlj nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, by1b reakční směs míchána ještě po dobu 10,0 minut»

Po skončení výše popsané operace, byla oddělená vodná vrstva extrahována s ethylacetátem; a poté byly spojené organické extrakty vysušeny se síranem sodným; a za vakua byly odpařeny.

Výsledný zbytek byl přečištěn urychlenou chromatografii, • ft ftft • · · · ftft · • ftftft ft ft ftft·· ftft ft »

L76 • · · e ft ft ··>· • · · · • · ·*· ftft· • ·· ft* ·· na silikagelu, zs použití směsi 5%ního methanolu v dichlormethanu, jako elučniho činidla.

Bylo získáno 86,30 mgj žádané, v nadpise uvedené sloučeniny; ve výtěžku 66,0%, ¹ H-NMR,* (250 MHz; GDCI^):

delta; 4„io; ( 3h; s, ); 4,77; ( 2h; á. ); 7,53; ( ih; s. ).

Stupeň c)

Příprava 6-(3-methyl-3H-1,2,3-triazol-4-yl-methoxy)-3,7-difenyl-1,2,4-triazol-/4,3-b/-pyridazinu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla připravena ve 29&ním výtěžku, analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 2J Stupeň d)J ale s tím rozdílem,, že místo 2-pyridylkarbinolu, byl použit (3-methyl-3H-1,2,3-triazol-4-yl)-methanol, získaný v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně b); Příkladu 80.

Analytické údaje žádané, v nadpise uvedené sloučeniny,, byly následující :

Teplota tání z 190,0 - 193„O°c;

¹ H-NMR;. (360 MHz; CDCI )::

delta*, 3,94; (3HJ s. )J 5,60; ( 2HJ. s. )', 7,49; ( 5HJ. 3. );

7,54 - 7,63; ( 3h; m. ); 7,75; ( ih; á. ); s,os; ( ih; s. ); 8,41’,. ( 2H; d.d.; J = 8,30; 1,.60. Hz ).

Hmotnostní spektrometrie;(ES⁺)J m/e: 384,OJ /MH/⁺;

·· 44 44

- 177 *

«4 ·

4 4 ·»·

4

4« ··

Analytické ^C21^H17^N7°* hodnocení sloučeniny dle

H_pO ::

Vypočteno : Nalezeno :

C 62,83; H 4,-77; C 62,88; H 4,6i;

sumárního vzorce

N. 24,42;. %

N 24,1 o; %

Příklad 81

Příprava 3-(4-metíjoxyfenyl)-6-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3y1-methoxy)-7-feny1-1,2,4-triazol-/4,3-b/-pyridszinu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla připravena analogickými postupy, popsanými výše v rámci Příkladu 2J Stupeň a); b)J c)J_: d); s tím rozdílem, že místo benzoylhydrazinu ve Stupni c)J. byl použit 4-methoxybenzylhydrazidj a místo 2pyridylkarbinolu ve Stupni d); byl použit (1-methy1-1H-1,2,4triazol-3-y1thanol.

Analytické údaje žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, byly následující :

Teplota tání : 205,0 - 2O6,.O°c;

^-ΝϊΛΒ; (36OMHz; d₆-DMSO ):

delta; 3,87; ( 6H; s. ); 5,54’,. ( 2H; 3. ); 7,16 - 7,18; (2H;

d.J j = 7,20 Hz ); 7,49; ( 3H; m. )J 7,74; ( 2H; m. ); 8,36;

( ih; s. ); 8,41 - 8,43; ( 2h; d.; j = 7,,20 Hz ); 8,49; (ih; s.).

Hmotnostní spektrometrieJ(ES⁺)J m/e: 414,OJ /MH/⁺;

• 4 «444

- 178

Příklad 82 • 4 44 • · · * • a 4 »· • · »··* 44 • · · 4

4« «44 • 4

Příprava 6-(3-methylpyridin-2-y1-methoxy)-3-feny1-7-(piperidin- 1 -yl)-1,2,.4-triazol-/4,3-b/-pyridazinu

V nadpise uvedená,, žádaná sloučenina, byla připravena analogickými postupy, popsanými v rámci Příkladu 15; Stupně a)J. b)J c); d)J a e); s tím rozdílem, že místo 2-pyridylkarbinolu, byl použit 3-methyl-2«pyridinmethanol.

Analytické údaje žádané, v nadpise uvedené sloučeniny„ byly následující ::

Teplota tání :: 160_ř0°c;

¹h-hmh; ( 250 mhz; gdci₃.)s delta; 1 „52 - 1 „81 ; ( 6k; ar. ); 2„45;. ( IH* s. ); 3„08 - 3„28;.

( 4H; m.. 5„62; ( 1ír; s. ); 7,20 ^T„30; ( IH* m. ); 7,38 - 7,52 , ( 4H-; m. ); 7,60; ( ih; d.; «Τ = 7,60 Hz ); 8,25 - 8,36; ( 2H; m. )..

Hmotnostní spektrometrie;(ES⁺);m/e:

401,o;/mh/⁺;

Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce ^C23^24^N6° Vypočteno : Nalezeno i

C 68„98; H 6,04; BR 20,99*, c 69,-01; h. 6,00; n; 21,00;

Příklad 83

Příprava 7-( morfplin-4-yl)-3-feny 1-6-( pyridin-2-yl-methoxy)1„2„4-triazol-/4,3-b/-pyridazinu

- 179

V nadpise uvedené, žádaná sloučenina,, byla připravena analogickými postupy,, popsanými výše v rámci Příkladu 15j Stupeň a)J b)J c)J d)J a e); s tím rozdílem,, Že místo piperidinu ve Stupni c)J byl použit morfolin.

Analytické údaje žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, by ly následující s

Teplota tání :: 2H,O°CJ 'h-MEJ ( 360 MHz; CDCl^):

deltaj 3,30 - 3,38; ( 4HJ, m. ); 3,88 - 3,,94J ( 4H; m. )J 5.·,64; ( 2ff; s. ); 7,30; ( 2h; t.; j = 5,76 Hz ); 7,45 - 7,58; ( 3H ; m. ); 7,,78; ( ih; dt.J ď = 7,80; 1,70 Hz ); 8,26 - 8,35; ( 2HJ m. ); 8,67; ( ih; a.; j = 7,20 hž ).

Hmotnostní spektrometrie;( ES⁺)J m/e: 389,OJ/MH/⁺;

Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce ^2ΐ^0^6θ2* H₂0

Vypočteno {: C 64,49J H 5,22J řF 21 „49; %

Nalezeno :: C 64,37; ΗΓ 5,22; NJ 21 ,62; %

Příklad. 84

Příprava 3-feny1-7-( pyrióin-3-yl)-6-( pyridin-2-yl-methoxy)

1,2,4-triazol-/4,3-b/-pyridazinu

V nadpise uved.ená_r žádaná sloučenina, byla připravena analogickými postupy, popsanými výše v rámci Příkladu 16J Stupně a)J b); a c); s tím rozdílem,, že místo kyseliny 4-pyridyl

- 180 · · boronové,_; ve Stupni a)J byla použita kyselina 3-pyridyl-boronová.

Analytické údaje žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, by ly následující

Teplota tání : 206,.0°CJ.

( 360 MHz; CDCl₃h deltaj 5,66; (2HJ s. ); 7,28; ( 1HJ t.; J = 6,50 Hz );. 7,35;

( ih;_? a.; j; = 7,80 hz ); 7,.40 - 7,-62; ( 4a; m. ); 7,72; c ik; td..; 7„7o; 1,70' hz ); s,_:04; ( ih; a.t.; j = 7,70; 1,70 hz ); 8,11; ( m; s. ); 833; ( 2h; d^d.; j = 9,60;, 1,30 hz ); 8,64; ( ih; dz, j - 6,5O H_Z ); 8,74; ( ih; d., j = 6,50 Hz ); 8,95; ( ih; a. ),

Hmotnostní spektrometrie; (ES⁺); m/e: 38Γ,0; /MH/⁺;

Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce c^h^o. 0,15;( c₂h₅)₂o;

Vypočteno r. C 69,33J H 4,51 J N⁷ 21 ,47J %

Nalezeno : C 69,33J H'4,27J N 21,57; %

Příklad 85

Příprava 8-methy1-6-(2-methyl-2H-1_r2_r4-triazol-3-yl-methoxy )3„7-difeny1-1,2,4-triazol-/4,3-b/-pyridazinu

V. nadpise uvedená,, žádaná sloučeniny, byla připravena analogickými postupy, popsanými výše v rámci Příkladu 8; Stupně a); b)J c); a d); s tím rozdílem, že místo 2-pyridyIkarbi- 181 nolu ve Stupni d); byl použit (2-methy1-2H-1,2,4-triazol-3-yl)methanoi; připravený za podmínek, popsaných v rámci Evropského patentu EP-A-421210 ».

Analytické údaje žádané, v nadpise uvedené sloučeniny,, byly následující ::

Teplota táni :: 195_rO°c;

( 360 MHz; CDCl^)::

delta; 2,57; ( 3h; a. );. 3,56; ( 3h; s. );, 5,57; ( 2h; _a. >; 7,28; ( 2h; d.d.; j « 7,70; 2,20 Hz ); 7,47 - 7,60; ( gh; m. ); 7,84;. ( ih; a. ); 8,44; ( 2H;,d.d.; j = 6,so; 2,00 hž ); 7,-47;

- 7,:6o; ( 6H} m. ) J 7,84; ( 1HJ s. ); 8,44; ( 2HJ d.d.; J = 6,80 2,,00 Hz L·

Hmotnostní spektrometrie; (ES⁺); m/e: 398_r0;./MH/⁺;

Analytické ^C22^H19^NÝ° Vypočteno Nalezeno hodnocení sloučeniny dle

C 66,49;, H-4,82;

c 66,52; H 4,87;

sumárního vzorce

Ni 23,67; %

N 23,74; %

Příklad 86

Příprava 6-( 1-methyl-1H-1,2,.4-triazol-3-yl-methoxy)-7-(morfolin-4-yl)-3-fenyl-1,2,4-triazol-/4,3-b/-pyridazinu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla připravena analogickými postupy, popsanými výše v rámci Příkladu 15; Stupně a); b); c)J d); a e)J s tím rozdílem, že místo piperidinu

- 182 ve Stupni c)J byl použit morfolinj a místo 2-pyridylkarbinolu, ve Stupni e)J byl použit (1 -methyl-1 H-1 ,.2,.4-triazol-3-yl)-metha nolj připravený za podmínek,, popsaných v rámci Evropského patentu EP-A-421 21 0'.

Analytické údaje žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, byly následující ::

teplota tání : 205,0 - 206„0°c;

( 360 MHz; CHC1₃):

delta;, 3„28;, (4Hj t.J J = 5,50: Hz )J 3,88; ( 4HJ t.j J - 4,70 Hz ); 3„94; í ih; s. ); 5,_:59; c 2h; s. i; 7,.21; ( ih; s. );

7,45 - 7,55; ( 3h;. m. ); 8,05; ( ih; s, ); 8,46; ( 2h; a.a.; j = 2,οσ; 6,90 Hz )»

Hmotnostní spektrometrie;

(E3⁺) m/e n

393,0; /mh/⁺;

Analytické hodnocení sloučeniny dle ^c19^H20^Nfe°2 ^::

Vypočteno :: 0 58,15; H5,14J

Nalezeno :: 0 58,55; H’ 4,95;

sumárního vzorce

N 28,55*,' %

N 28,42; %

Příklad 87

Příprava 6-(2-methyl-2H-1,2,4-triazol-3-yl-methoxy)-7-(morfolin-4-yl)-3-fenyl-1,2„4-triazol-/4,3-b/-pyridazinu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina,, byla připravena analogickými postupy, popsanými výše v rámci Přikladu 86J Stupně a)J b); c); d); a e)j s tím rozdílem,, že místo (1-methyl-lH* ·

• * « « * * »»«« ·· *« *«

1,2,4-trÍszol-3-y1)-methanolu, ve Stupni e); byl použit (2methyl-2H-1 ,,2,,4-triazol-3-yl)-methanolJ připravený za podmínek, popsaných v rámci Evropského patentu EP-A-421210.

Analytické údaje žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, byly následující :

Teplota tání : 210,0 - 211,0°C* ( 360 MHz;, CDCl^):

delta; 3,,21 í, ( 4HJ t.j J = 4,70 Hz ); 3,-84*_ř ( 4H;. t.; J = 4,70 hz ); 3,97; s. ); 5,63; c 2iq s. );. 7,24;, ( ih; s. ); 7,47 7,56;. ( 3HJ m. )*, 7,93J ( 1HJ s. 8,27; ( 2H;. d.d.; J = 1,70; 8,30 Hz K

Hmotnostní spektrometrie;. (ES⁺)J m/e: 393,O;/MH/⁺;

Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce ^C19^H20^Hí8°2^:

Vypočteno : 0 58/55 W5/4; N. 28,55; %

Nalezeno :: C 58,34; H 4,88J N 28,33;. %

Příklad 88

Příprava 7-cyklohexyl-6-(2-methyl-2H-1 , 2,,4-triazol-3-yl-metho xy )-3-fenyl-1,2,,4-triazol-/4,3-b/-pyridazinu

Stupeň a)

- 184 • 0 • * · · • ·

Příprava 6-chlor-3-fenyl-1,2_r4-triazol-/4,4-b/-pyridazinu

Do směsi, připravené smícháním 200,0 mlj xylenuj g 20,10 gj ( 1,10 mol ekvivalentu); bensoylhydrazinuj a 20,30 gj (1,10 mol ekvivalentu); trie thy laminu, hydrochloridu, bylo nasuspe>ndováno 20,0 gj, ( 134,,0 mmolů); 3,6-dichlorpyridazinu; a vzniklá reakční směs byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem, po dobu 2,0 hodin,

Po skončeni výše popsané ope r a oce, bylo rozpouštědlo ze směsi odstraněno za vysokého vakua;, a výsledný zbytek byl chromatografován na silikagelu, za použití směsi 1%ního methanolu v dichlormethanu, jako elučního činidla.

Bylo získáno 17,4 0. g žádané,, v nadpise uvedené sloučeniny.

Teplota tání : 199„O°c;

( 250 MHz; CDCI-j):

delta· 7,16J_; (1H,\ d.; J = 9,70 Hz )J 7,53 - 7,61; ( 3HJ m. )J 8,je;, ( ih;₇ a.; j = 9,70 Hz ); 8,44 - 8,50; ( 2h; m. ). Hmotnostní spektrometrie; (ES⁺)J m/e: 231 ,.0;/MH/⁺;

Stupeň b)

Příprava 6-(2-methyl-2H-1 ,_?2,.4-triazol-3-yl-methoxy )-3-fenyl1 ,,2„4-triszol-/4„3-b/-pyridazinu

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 0,90 gj, ( 8,00 mmolů); ( 2-methy1-2H-1 „2_r4-triazol-3-yl)-methanolu; připraveného ze podmínek, popsaných v rámci Evropského patentu EP-421210J ve 30,0 mlj dimethylformamidu; bylo přidáno 0,32 gj (1,60 mol ekvivalentu); 60%ní olejové disperze hydriču sodného; a vzniklá

Β 9 ··»»

- 185 reakční směs byle míchána při teplotě místnosti po doba 30,0 minutPo skončení výše popsané operace, bylo ku reakční směsi přidáno 1,15 gj ( 5„O mmolů); produktu,, získaného v rámci Příkladu 88,. Stupeň b); popsaného výšej ve formě roztoku ve 20,0 ml dichlormethanuj a takto připravená reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 2,0 hodin,Poté byla směs neředěna se 200,0 ml vody; a vodná sm$s byla extrahována 4 x se 150,0 ml dichlormethanu. Spojené organické extrakty byly vysušeny se síranem sodným; zfiltrovány; a odpařeny.

Výsledný zbytek byl přečištěn chromatografií na silikagelu, za použití směsi 4%ního methanolu v dichlormethanu,. jako elučního činidla.

Bylo získáno 1,50 gj. žádané,, v nadpise uvedené sloučeniny.

Teplota tání : 254 „0°c;.

¹H-NHR; ( 360 MHz;. CDC1₃):

delta;, 3,98; ( 3HJ s. )J 5,61 * ( 2HJ g, ); 6,90*, ( 1H; d.*_r J =

9,80 Hz ); 7 „51 - 7„6o; ( 3HJ m. ); 7,94; ( ih; s. ); 8,12;

( ih; d.; j = s,8o hz ); 8,39; ( 2h; d.d.; j = 9,60;. 1,50 hz ); Hmotnostní spektrometrie; (ES⁺);.m/e:: 308„OJ

Stupeň c)

Příprava 7-cyklohexyl-6-(2-methyl-2H-1,2,4-triszol-3-y 1-me thoxy )-3,-fenyl-l ,.2_r4-trÍ8zol-/4„3-b/-pyridazinu

Ku produktu,, získanému v rámci Příkladu 88J, Stupeň c)J ( 0,91 gí 3,00 mmolů); bylo přidáno 12,0 ml vodyj a 0,24 ml ( 1,50 mol ekvivalentu); kyseliny sírové ( hustota - 1,84 );

• · · · • *

- 186 · 4 · 4 4 I « «·· 4 · · • · · · · » » *« · · · · ·· · · vzniklá reakční směs byle vyhřátá ne teplotu 70,0°c; a poté k ní bylo přidáno 0,85 é » í 2,30 φοί ekvivalentu)J kyseliny cyklohexankarboxylové; a 0,05 gj. ( 0,10 mol ekvivalentu); dusičnanu stříbrného.

Takto upravená reakční směs byla odplyněna pomocí dusíku; a poté byl k ní přidán pĚocí injekční stříkačky;, během 5,0 minut; roztok,, připravený rozpuštěním 1 ,0 gj ( 1,50 mol ekvivalentu); persíranu amonného; v 5,0 ml vody;.

Po skončení výše popsané operace, byla reakční směs zahřívána ještě 1,0 hodiny při teplotě 70,0°C; a poté, po nalití na led,, byla směs zalkalizována na pH 8,0 - 9,0; vodným roztokem hydroxidu amonného; a následně byla extrahována 2 x se 100,0 mi; dichlormethanu» Spojené organické extrakty byly vysušeny se síranem sodným;, zf iltrovány;, a odpařeny»

Bylo získáno 0,21 gj žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.

Teplota tání : 192„0°C;

( 250 MHzJ CDCl^) ::

deltaj 1,22 - 1 ,.54; ( 6HJ m. ); 1,72 - 2,.04;. ( 4HJ m. )J 2,79;

( ih; m. ); 3,98; ( 3h; s. ); 5,64; ( 2h; _s. ); 7,48 - 7,60;

( 3h; m. ), 7,88; ( ih; d.; j = 0,90 Hz ); 7,95; ( ih; _s. );

8,34 - 8,38; ( 2Η; m. ).

Hmotnostní spektrometrie; (ES⁺)J m/e: 398,OJ/MH/⁺;

Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce ^21^23^7^ *

Vypočteno : C 64,78; Η 5,95; N; 25,18; %

Nelezeno : C 65,O1J H 5,82;. N 25,10; %

187 * ·

Příklad 89

Příprava 7-cyklohexyl-6-(1-methy1-1H-1,2,4-triszol-3-yl-methoxy )-3-fenyl-1,2„4-triazol-/4,3-b/-pyridazinu

V nadpise uvedená, Žádaná sloučenina, byla připravena analogickými postupy, popsanými výše v rámci Příkladu 88J Stup ně a)j b)j a c); s tím rozdílem, že místo (2-methyl-2IT-1,2,4triazol-3-yl)-methanolu; ve Stupni b)J byl použit (1-methy11H-1„2„4-triazol-3-yl)-methanol, připravený za podmínek, popsaných v rámci Evropského patentu;. EP-A-421210,

Analytické údaje Žádané,, v nadpise uvedené sloučeniny,, by ly následující :

( 360 MHz; CDClj)::

deltaj, 1,,20; - 1,527 ( 5HJ, m )J, 1,72 - 1,92; ( 3HJ. m. )*„ 1,20

2.. 03; ( 2H; m. )J 2,83 - 2,-93; ( IH; m. ); 3,94*, ( 3HJ s. );

5.. 577 ( 2H;_: s. ); 7,48 - 7,56; ( 3h; m. ); 7,837 ( IH; s. );

8,067 ( 1H; s. );. 8,48 - 8,54; ( 2H; m. ).

Hmotnostní spektrometrie J (ES⁺) ;m/e : 398,,07

Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce ^C21^H23^N7°· °*·^{15 C}6^H14°* °’^{10 H}2° ^::

Vypočteno : C 64,79,* H6_ř33j N 24,15; %

Nalezeno i' C 64,40; H 5,-95; 11 23,897 %

Příklad 90'

Příprava 7-cyklopenjy1-6-( 2-methyl-2H-1,2,4-triazol-3-yl-methoxy )-3-fenyl-1 _r2,_;4-triazol-/4,3-b/-pyridazinu « * « · · • · « *

- 188

V nadpise uvedená,, žádaná sloučenina, byla připravena analogickými postupy, popsanými výše v rámci Příkladu 88; Stupně a);, b); a cl; s tím rozdílem, že místo cyklohexankarboxylové kyseliny,, ve Stupni c); byla použita cyklopentankarboxylová kyselina.

Analytické údaje žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, byly následující :

( 360 MHz; CDC1₃):

delta	; 1	,56	- 1,88; ( 6h;	m. ’	); 2	,04 - 2,16; ( 2H;	m.	); 3,15
3 „25;	(	ih;	m. ); 3,97; (	3h;	s.	); 5,63; ( 2h; s.	);	7,51 -
7,57;	(	3h;	m. ); 7„91; (	ih;	d.;	J = 0,80 Hz ); 7.	,,95;	; ( ih;
s. );	8,	37;	( 2h; d.d.; j	j·- - 0,	,:6o;	1 „30. Hz ).

Hmotnostní spektrometrie; (ES⁺);m/e: 376„Oj /MH/⁺;

Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce ^C 20^1^7^0, °’’²° ^C2^H6° “

Vypočteno : G 63,70j H 5,82;, If. 25,,49; %

Nalezeno :: G 63,65J H 5,51 J N 25.26; %

Příklad 91

Příprava 8-methy 1-6-(1 -methyl- 1H-1,2,.4-triazol-3-yl-methoxy)3,,7-dif enyl-1 „2,.4-triazol-/4,3-b/-pyridazinu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina,, byla připravena analogickými postupy, popsanými výše v rámci Příkladu 8j Stupně a); b); c)J a d); s tím rozdílem, že místo 2-pyridylkarbinolu ve Stupni d)J byl použit ( 1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl) ·♦ · · • ·

- 189 methanol, připravený za podmínek popsaných v rámci Evropského patentu;, EP-A-421 210.

Analytické údaje žádané,, v nadpise uvedené sloučeniny; by ly následující

360 MHz; CDCl^:

delta; 2,56J, ( 3HJ. s. )'„ 3,87^ ( 3HJ s. ); 5,49; ( 2HJ s. )J

7,36 - 7,57^ ( 8HJ. m. )J 7,97; ( 1HJ g. )J 8,,50 - 8,56J (2HJ spektrometrie; (ES⁺);m/e: 398„0J /MH/⁺;

hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce

C 66,49;, H 4,£2;, N- 24,,67; %

C 66,45; H 4,36J. Ní 23,95; %

Hmotnostní

Analytické ^C22^H19^N7° ^! Vypočteno : Nelezenn příklad. 92

Příprava 7-cyklobuty 1-6-(1 -methy 1-1H-1 ,,2,4-triazol-3-yl-methoxy )-3-fenyl-1_r2,4-triazol-/4_r3-b/-pyridazinu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla připravena analogickými postupy, popsanými výše v rámci Příkladu 88J, Stup ně a); b)J s c)J s tím rozdílem, že místo (2-methyl-2H-1,2,4triazol-3-yl)-methanolu; ve Stupni b); byl použit (1-methy11H-1 _r2,4-triazol-3-yl)-methanol,_; připravený za podmínek, popsa nýý v Evropském patentu; EP-A-421 210J a místo cyklohexankarboxylové kyseliny; ve Stupni c); byla použita cyklobutsnkarboxylová kyselina.

• 99

190

Analytické údaje žádané,, v nadpise uvedené sloučeniny, by ly následující ::

¹h-nmb; 360 mhz; cncip·.

delta;. 1,88 - 2,-051 (2HJ m. ); 2,-06 - 2,39; ( 2HJ m. 2,.40 2„5o;_: ( 2h; m. ); 3,67 - 3,.71; ( ih;. ur. 3,95; ( 3h; s. );

5,53;, ( 2H; a. ); 7,49 - 7,-85; (-3H; m. ); 8,06;. ( IH* s. )J

8,49; ( ih; s. ); 8,51; ( 2H;. ď.; j = i„30Hz ),

Hmotnostní spektrometrieJ(ES⁺)Jm/e: 362,0; /MH/⁺;

Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce Οΐ9^19^ΝγΟ ^:

Vypočteno :: C 63„l4'_ř H 5,30; Ni 27„13í %

Nalezeno z C 62,98; H 5,07; Ni 26,.90;. %

Příklad 93

Příprava 7-terc.-buty1-6-( 2-methyl-2H-1 ,_;2,4-triazol-3-yl-methoxy )-3-fenyl-1,2,4-triazol-/4,3'-b/-pyridazinu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla připravena analogickými postupy, popsanými výše v rámci Příkladu 88J Stup ně a); b); a c) ; s tím rozdílem,, že místo kyseliny cyklohexankarboxylové ve Stupni c)J byla použita kyselina trimethyloctová.

Analytické údaje žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, by ly následující :: tH-NBÍH; ( 360 MHz; CTCl^::

ft *

191

deltaj	1,41;	(	9h;	s.	);	3,97;
7,50 -	7,57;,	(	3h;	m.	);	7,96;
8 „36 -	8„3θ;	(	2h;	m.	).

Hmotnostní ( 3h; 3. ); 5,65; ( 2h; s. ); ( ih; 3. ); 8,01; ( ih; a. );

spektrometrie;(ES )J m/e

364_ro;/MH/⁺;

Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce C₁₉H₂₁N_?O. 0,15 Η₂σ :

Vypočteno:: 062,33; H^J 5,86;. NT 26,78;. %

Nalezeno :: 0 62_r38,\ H 5,83; Ni 26,45; %

Přiklad 94

Příprava 7-cyklabuty1-6-( 2-methyl-2ff-1,2,,4-triezol-3-y 1-me thoxy )-3>fé ny 1-1, 2_r4-triazol-/4,-3-b/-pyridazinu

V nadpise uvedená,, žádaná sloučenina, byla připravena analogickými postupy,, popsanými výše v rámci Příkladu 88 J Stup ně a)J b); a c)J s tím rozdílem,, že místo cvklohexankarboxylové kyseliny ve Stupni c); byla použita kyselina cyklobutankarboxylová.

Analytické údaje žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, by ly následující ::

Teplota tání :: 228,,0°CJ ¹ H-NMR; ( 360 MHz; CDCl-j):

deltaj 1,86 - 1,98; ( 1HJ, m. )J 2,00 - 2,.22J ( 3HJ. m. ); 2,26 - 2,45; ( 2h; m. 3,-54 - 3,.68; ( ih; m. ); 3,97; ( 3H; s. ); 5,-59; ( 2H; 9. ); 7,47 - 7„60;í 3H; m. ); 7,86; ( ih; d.; J = *· · ♦

- 192 1,60 Hz ); 7,94; ( ih; s. ); 8,35 - 8,42; ( 2h; m. ). HmotnostnínspektrometrieJ (ES⁺);'m/e: 397,OJ /MH/⁺;

Analytické	hodnocení sloučeniny dle	sumárního	vzorce
^19^19N7°
Vypočteno	: C 63,14J	H 5,;3o;	® 27,4 3;	%
Nelezeno	:: G 63,38;	H 5,22J	N 27,19;	%
P ř í k 1	ač 95

Přípravě 7-ethy1-6-( 2-methyl-2H-1,2_r4-triazol-3-y1-methoxy)3-fenyl-l ,2,,4-triazol-/4,,3-b/-pyridazinu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla připravena analogickými postupy, popsanými výše v rámci Příkladu 88; Stupně a)J b)J, a c); s tím rozdílem, že místo kyseliny cyklohexenkarboxylové;, ve Stupni c.)J byla použita kyselina propionováj ( kyselina propanová ).

Analytické údaje žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, byly následující :

¹H-N®E;, ( 360 MHz;. CDC1₃):

delta; 1 ,31í < 3HJ t.j J = 7,40 Hz ); 2,71; ( 2HJ k.; J = 7,40 hz ); 3,99; ( 3h; S. ); 5,63;. ( 2h; s. );. 7,47 - 7,eo; ( 3h; m. ); 7,87; ( ih; s. ); 7,94; ( ih; s. ); 8,34 - 8,42; ( 2H; m.). Hmotnostní spektrometrie ;(ES⁺);m/e: 336,0; /MH/⁺J »

- 193

Analytické ^C17^H1 V¹'¹?⁰*

Vypočteno

Nalezeno hodnocení sloučeniny dle 0,10 H₂Q ::

G 60,50; H 4,98;

60,85; Hi5,39;

sumárního vzorce

Ní 27,77; %

N 28,.22J %

Příklad 96

Příprava 7-terč.-buty1-6-( 1 -methyl-1H-1 ,.2,4-triazol-3-ylmethoxy)-3-fenyl-l,2,4—triazol-/4,3-b/-pyridazinu

V nadpise uvedená,, žádaná sloučenina, byla připravena analogickými postupy, popsanými výše v rámci Příkladu 88J Stup ně a); b) J, a c)J s tám rozdílem,, že místo (2-methy1-2H-1,2,4triazol-3-yl)-methanoluj. ve Stupni b)J byl použit (1-methyl1H-1,2,,4-triszol-3-yl)-methanol, připravený za podmínek, popsa ných v rámci Evropského patentuJ-EP-A-42121 OJ a místo kyseliny cyklohexankarboxylové, ve Stupni c); byla použita kyselina trimethyloctová.

Analytické údaje žádané,, v nadpise uvedené sloučeniny, by ly následující :

¹H-NMR* ( 360 MHz J, CDGl^ ):

deltaj, 1,45;, ( 9H; s. ); 3,95J. ( 3H‘ s. )J 5,59J ( 2HJ s. ); 7,.43 - 7,60; ( 3h; m. ); 7,95; ( ih; _s. );. 8„o6;. ( ih;. 3. ); 8,49 - 8,55; ( 2h; m. ).

Hmotnostní spektrometrie; (ES⁺)J.m/e: 364_řo;/B5H/⁺;.

Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce ^19^21^7^· C^H^. 0,33 H₂0 :

194

Vypočteno

Nalezeno

C 62,36;. H 6,.19J N, 25,84;. % c 62,03; H 5,58; N 25,67; %

Příklad 97

Příprava 7-ethyl-6-(1-methyl-1H-1,2,4-triezol-3-yl-methoxy)3-feny1-1,2,4-triazol-/4,3-b/-pyridazinu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byle připravena analogickými postupy, popsanými výše v rámci Příkladu 88; Stup ně a)Jb); a c)J s tím rozdílem,, že místo ( 2-methyl-2H-1,2,4triazol-3-yl)-methanolu; ve Stupni b); byl použit (1-methyl1H-1,2,4-triazol-3-yl)-methanol, připravený za podmínek, popsa ných v rámci Evropského patentu; EP-A-421210; a místo cyklohexankarboxylové kyseliny, ve Stupni c); byla použita kyselina propionové.

Analytické údaje žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, by ly následující :

( 360 BEzJ. CDC1₃):

delta; 1,31í ( 3HJ t.j J = 7,40 Hz )J 2,68 - 2,84; ( 2HJ k.;

J = 7,40 Hz )J 3,94J ( 3HJ s. ); 5,56; ( 2HJ, s. )J 7,43 - 7,64 ( 3h; m. ); 7,82; ( ih; s. ); e,o6; ( ih; s. ); 8,46 - s,6o;

( 2HJ m. ).

Hmotmostní spektrometrieJ(ES⁺)J m/e: 336,0^ /MH/⁺J

Analytické hodnoceni-sloučeniny dle sumárního vzorce ^C17^H17^NV° ^:

Vypočteno :: C 60,88; H 5,1 1J N 29,24; %

Nalezeno : C 60,91; H 4,73; N 29,07; %

MO 4 4

195

Příklad 98

Příprava 7-methyl-6-( 2-methy1-2H-1,2„4-triszol-3-y1-methoxy)3-fenyl-1 ,,2,.4-triazol-/4,3-b/-pyridazinu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla připravena analogickými postupy, popsanými výše v rámci Příkladu 5J, Stupně ra)J a d); s tím rozdílem,, Že místo 2-pyridylkarbinolu ve Stupni d)J. byl použit ( 2-methyl-2H-1 ,.2,-4-triszol-3-yl)-raethaηοΐζ připravený za podmínek, popsaných v rámci Evropského petentu-J EP-A-421210.

Analytické údaje žádané,, v nadpise uvedené sloučeniny,, by iy následující :.·

A-NME;, (360 MHz; CDC1₃)::

delta; 2,34; (3HJ; d-J J =	1,20 Hz );	3,99;	(	3h;	s. ); 5,62;
( 2H; s. ); 7,47 - 7,60y	( 3h; m. );	7,85í	(	ih;	a.; J = 1,30
Hz ); 7 „94; ( 1HJ. s. )>. 8	,34 - 8,41 ;	( 2H;.	ra·	.. ).
Hmotnostní spektrometrie;	(ES+); m/e				322 ,.o; /mh/+;

Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce ^c16^K15^N7° ^C6^H14^:

Vypočteno :: G6O,12J H'4,,86; N 30,11· %

Nalezeno :: 0 60,26; H4,45; Ní30,18J %

Příklad 99

Příprava 7-(1-methylcyklobutyl)-6-(2-methy1-2H-1,2,4-triazol3-y 1-, e thoxy)-3-feny1-1,2,4-triezol-/4,3-b/-pyrida zinu • · 99 • · « 9 • » ··

- 196 ·· ·**9

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla připravena analogickými postupy, popsanými výše v rámci Příkladu 88J Stupně a); b); a c); a tím rozdílem,, Že místo kyseliny cyklohexankarboxylové; ve Stupni c)J byla použita kyselina 1-methylcyklobutankarboxylováj ( viz odborný časopis Journal of Organometallic Chemistry; 352j 263 - 272J /1988/J .

Analytické údaje žádané,, v nadpise uvedené sloučeniny;, byly následující ::

¹H-NMR.; < 360. MHz;. CDC1₃)::

delta; 1,51;, ( 3HJ, s. )J 1,80 - 1,-92; ( 1HJ m. ); 2,02 - 2,26J ( 3H.; m. ); 2,34 - 2,45J ( 2HJ m. ); 3,95J ( 3HJ s. ); 5,6OJ ( 2HJ, S. ); 7,47 - 7,60; ( 3H; m, 6,47; ( ih; s. ); 7,94;

( ih; s. ), 8,38; ( 2h; d.d.; j = 6,.óo;, 1,70 Hz ).

Hmotnostní spektrometrie J(ES⁺)*,m/e : 376,o; /MH/⁺;

Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce ^C26^H21^N7^O

Vypočteno : C 63,.98; H5,.64J N: 26,.12;,2 %

Nalezeno :: €62,82; H 5,53;. ΪΓ 25,-82; %

Příklad. 100

Příprava 7-me thy 1-6-(1 -me thy 1-1H-1 ,. 2, ,4-triazol-3-y 1-me thoxy )3-fenyl-l,2,4-triazol-/4,3-b/-pyridazinu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla připravena analogickými postupy, popsanými výše v rámci Příkladu 5J Stupně c)J a d); s tím rozdílem, še místo hydroxymethylpyridinu; ve Stupni d); byl použit ( 1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl )197

methanol, připravený za podmínek, popsaných v rámci Evropského patentuj EP-A-421210,

Analytické údaje žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, byly následující

Η-NMR; ( 360 MHzJ CDG1₃)::

322,.0;/MH/⁺;

Hmotnostní spektrometrieJ(ES⁺)J m/e i

Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce ^C16^H15^N7° ^::

Vypočteno :: C 59,80J ΙΓ4,7ΐ;, N 30,51J, %

Nalezeno :: G 59„5i; H^:4,45J N 29,88; %

Příklad 101

Příprava 7-cyklobutyl-3-feny1-6-(2H-1,2,4-triazol-3-yl-methoxy) 1,2„4-triazol-/4,3-b/-pyridazinn

V nadpise uvedená,, žádaná sloučenina,, byla připravena analogickými postupy, popsanými dále v rámci Příkladu 1O2J Stupei^a); t>); a čij s tím rozdílem,, Že ve Stupni a)·,, byla použita místo kyseliny cyklopentankarboxylové;. k/yseline cyklobutankarboxylováj*a místo hydrazidu kyseliny 2-thiofenkarboxylové ve Stupni b); byl použit benzoylhydrazinj a ve Stupni c)J byl místo 2-hydroxymethylpyridinu, použit 3-hydroxymethy1-2/2-( trimethylsilanyl)-ethoxy/-methyl-2H-1,2,4-triazol; při* ····

- 198 • · ·· * · · · * · · • 44* 4

4 • 444 «·

44 • « 4 4 • ·· 4 ·«* 444 • · «4 pravený v rámci výše popsaného Příkladu 72J Stupeň a).

Po skončení výše zmíněné operace, byl reelizov^/postup, popsaný výše v rámci Příkladu 72J Stupeň c)J ve kterém byla získána žádané, v nadpise uvedená sloučenina.

Analytické údaje žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, by ly následující :

¹H-IfflíR;, (360 MHz; d₆-DMSO ΐ_; delta? 1,74; - 1,90; ( IH; ra. ); 1,90 - 2*29; ( 5HJ m. )J 3,50 3,,71; ( ih; m. 5*5.4; ( 2h; _a. ); 7,48 - 7,69; ( 3h; m. ); 8,14; ( ih; d.; j = 1,00 Hz ); 8,,30 - 8„49; ( 2h; m. ); 8,52;

( ih; š-s.. ),

Hmotnostní spektrometrie; (ES⁺)J m/e: 348,.OJ /MH/⁺;

Analytické hodnocení sloučeniny dle C_1gH₁₇N₇O₃. 0,.17 H₂Q ::

Vypočteno :: 061,69; H 4,99;

Nalezeno :: C 61,93; H 4,65J sumárního vzorce

N^: 27,98; %

N. 27,58; %

Příklad 102

Příprava 7-cyklopenty1-6-( pyridin-2-yl-methoxy)-3-(thiofen2- y 1) -1,2,.4-triazol-/4,3-b/-pyridazinu

Stupeň a) * 4

- 199 -

Příprava 3,;6-dichlor-4-cyklopentylpyridazinu

Do směsi a připravené smícháním 200,0 mlj vodyj a 19,70 gj koncentrované kyseliny sírovéj ku které bylo přidáno 32,70 gj kyseliny cyklopentankarboxylové;. bylo na suspendováno 10,0 gj 3,6-dichlorpyridazinu; a vzniklá reakční směs byla odplyněna pod dusíkem;, při teplotě 70,0°C,

PČ skončené operaci bylo ku směsi přidáno nejprve 2,28 gj dusičnanu stříbrného; s poté, po kapkách, roztok, připravený ze 45,90 gj persíranu amonného; ve 120,0 ml vody. Poté, co byla reakční směs zahřívána déle 1 ,0 hodinu při teplotě 70,0°c; byla nalita na led; a po zalkalizování na pH 8,0 - 9,OJ s vodným roztokem hydroxidu amonného,, byla extrahována 3 x s 500,0 mlj ethylacetátuj a po vysušení se síranem hořečnatým, byla odpařena do sucha.

Po přečištění směsí hexan : ethylacetát,, bylo získáno 13,40 gj, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.

^-OTRJ ( 360 MHzJ CDCl^ )::

delta; 1,,57; < 2HJ. m. ); 1,82; ( 4HJ m. ) J 2,20; ( 1HJ ra.

3,30;, ( ih; m. ); 7,3β; < ih; s. ).

Hmotnostní spektrometrie; (ES⁺)J m/e: 217,Oj/MH/⁺;

Stupeň b)

Příprava 6-chlor-7-cyklopentyl-3-(thiofen-2-yl)-1 , 2,4-triezol / 4_r3-b/-pyridezinu

V předcházejícím, výše popsaném Stupni a) J Příklad 102J připravený 3,6-óichlor-4-cyklopentylpyridazin; ( 1,60 g )J

200 byl zahříván při teplotě 14O,O°C;, po dobu 18,0 hodin; ve směsi, připravené smícháním 1,16 gj hyórazidu kyseliny 2-thiofenkarboxylovéj a 1,16 gj triethylaminu hydrochloridu; ve 10,0 ml xylenu.

Po skončení výše popsané operace, byla reakční směs ochlazena; a vytřepáns mezi ethylacetát; a roztok uhličitanu sodného. Poté, co byla organická a vodná fáze odděleny, byla organická fáze vysušena se síranem hořečnatým, odpařena do sucha; a výsledný zbytek byl přečištěn na silikagelu,. za použití směsi hexan ethylacetát, jako elučního činidla; a byla získána směs, obsahujcí 7-J a 8-cyklopentylové izomery.

Méně polárnější izomerr :

H-HMP; ( 360 MHz; CDC1₃):

3O5,o;/w⁺;

Polárnější izomer :

Η-NMRJ ( 360 MHz; CDC1₃):

Hmotnostní spektrometrie; (ES⁺); m/e:;

305,0 /MH/⁺;

- 201 ·· · ·

Stupeň c)

Příprava 7-cyklopentyl-6-( pyridin-2-y1-methoxy)-3-(thiofen2-yl)-1,2,4-triazol-/4,3-b/-pyridazinu

Ku roztoku, připravenému v atmosféře dusíku rozpuštěním 56,0 mgj 2-hydroxymethylpyridinu; ve 2,0 ml dimethylformamidu, bylo nejprve přidáno 21,0 mgj 60%ní olejové disperze ( hmotnost ní poměry)J hydridu sodného; a poté, po uplynutá 5-10 minut; 100,0 mg; 6-chlor-7-cyklopenty1-3-( thiofen42-yl)-1,2,4triazol-/4,3-b/-pyridezinu; získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně b); Příkladu 102j a vzniklá reakční směs byle míchána při teplotě místnosti po dobu 18,0 hodin.

Po skončení výše popsané operace, byla reakční směs vytřepána mezi ethylacetát a voduj a po oddělení organické a vodné fáze, byla organická fáze vysušena se síranem hořečnatým; a následně byla odpařena do sucha.

Překrystaližací výsledného zbytku z ethylacetátu, etheru, nebo methanolu, byl získán žádaný, v nadpise uvedený produkt, v Čisté formě.

¹h-nmh;, ( 250 MHz; CLC1₃):

deltaj 1,73J ( 6HJ m. )J 2,16; ( 2H; m. )J 3,38; ( 1H; m. )J 5,68;, ( 2h; s. ); 7,21; ( ih; m. ); 7,28; ( ih; m. ); 7,51 ;

( 2h; m. ); 7,77; ( ih; m. ); 7,88; < ih; <3.; J = 1,10 Hz );

8,15; ( ie; m. ); 8,65; ( ih; m. ).

Hmotnostní spektrometrie(ES⁺) Jm/e: 377;/MH/⁺;

Příklad 103

Fříprava 7-cyklopentyl-3-(2,4-difluorfeny 1)-6-(1-methyl-1H-1,

2,4-triazol-3-yl-methoxy)-1, 2,4-triazol-/4,3-b/-pyridazinu • ·

- 202

0 *

0* 0 0000 0 0 0 0 0000 • 0000 0 00 000 000 • 0 0 · 0 0 0

00 00 00 00

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina„ byls připravena analogickým postupem, popsenýw výše v předcházejícím Příkladě 102j Stupeň b)J za použití hydrazidu kyseliny 2,4-fluorbenzoovéj a analogickým postupem, popsaným výše v předcházejícím Příkladě 102J Stupeň,c); za použití (1-methyl-ΊΗ—1,2,4-triazol 3-yl)-methanolu.

¹ H-NMRJ ( 360 MHz J CDC^):

delta; 1,75; ( 6H; m. ); 2,14; ( 2Η; m. ); 3,24; ( 1HJ m. ); 3,93; ( 3H; 3. ); 5,42; ( 2H; _s. ); 7,14; ( 2h; m. ); 7,86 ;

( ih; s. ); 7,90; ( ih; m. ); 8,04; ( ih; _a. ).

Hmotnostní spektrometrieJ(ES⁺)j m/e: 412,OJ /MH/ J

Příklad 104

Příprava 7-cyklopenty1-6-(1-methy1-1H-l,2,4-triazol-3-yl-métho xy)-3-( thiofen-2-yl)-1,2,4-trÍBzol-/4,3-b/-pyridazinu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla připravena analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 102; Stupeň b); za použití hydrazidu kyseliny 2-thiofenkarboxylové; a analogickým postupem»popsaným výše v rámci Příkladu 102J Stupeň c); za použití (1-methyl-1H-1,2,4-triezol-3-yl)-methanolu. ¹H-NMR; ( 250 MHz; CDClj):

deltaj 1,32; (6HJ m. ); 2,14; ( 2H; m. ); 3,28; ( 1HJ m. )J 3,95; ( 3H; s* ); 5,6i; ( 2h; ₃. ); 7,24; ( ih; m. ); 7,50;

( ih; d.č.; 2 = 1,20; 5,10 Hz )· 7,84; ( ih; a.; j = 1,10 h_z ) 8,07; ( ih; s. ); 8,25; ( ih; d.d.; j = 3,70; 1,10 h_z ).

4«

203

Hmotnostní spektrometrieJ(ES⁺)Jm/e:

382,o;/mh/⁺;

Příklad 105

Příprava 7-cyklopentyl-6-(2-methyl-2H-1,2,4-triazol-3-yl-methoxy )-3-( thiofen-2-yl)-1,2,4-triazol-/4,3-b/-pyridazinu

V nadpise uvedená, žádané sloučenina, byla připravena analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 102J Stupeň b); za použití hydrezidu kyseliny 2-thiofenkarboxylové; a analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 102, Stupeň c); za použití (2-methyl-2H-1,2,4-triazol-3-yl)-rmethanolu. ^ÍH-NMR; (250 MHz; CDC1₃):

delta; 1,73; ( 6HJ m. ); 2,08; ( 2H; m. )J 3,18J ( 1HJ m. )J

382,0*/MH/⁺;

Příklad 106

Příprava 7-cyklopenty1-6-(2-methy1-2H-1,2,4-triazol-3-yl-methoxy )-3-( pyridin-4-yl)-1,2,4-triazol-/4,3-b/- pyridazinu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byle připravena « ·

- 204 anlogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 102J Stupeň b)J za použití hydrazidu kyseliny isonikotinové ( isoniazid)*, a analogickým postupem, popsaným v rámci Příkladu 102;,Stupeň

c); za použití (2-methy1-2H-1,2,4-triazol-3-yl)-methanolu.

^ΊΗ-ΝΜΡ; (250 MHz; CDCl-j):

delta; 1 „75; ( 6η; m. );, 2,12; ( 2H*„ m, ); 3,22; ( ih; m. );

4,02; ( 3h;, s. ); 5,68; ( 2h; s. ); 7,96;, ( ih; m. ); 8,43 ( 2h; d.; j = 6,20 Hz ); 8,83; ( 2h; a.; j = 6,00 h_z ).

Hmotnostní spektrometrie;(ES⁺);m/e: 377,O;/MH/ 7

Příklad 107

Příprav© 7-cyklopentyl-3-(2-fluorfeny1)-6-(1-methyl-1 Η—1,2,4triazol- 3-yl-methoxy)-1,2,4- triazol-/4,3-b/-pyridazinu

V nadpise uvedená, žádaná sloučeniny, byla připravena analogickým postupem, popsaným výše v rámci Přikladu 102J Stupeň b); za použití 6-fluorbenzylhydraziduJ a analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 102J Stupeň c); za použití ( 1-methy1-1H-1,2,4-triazol-3-yl)-methanolu.

¹H-NMRJ (250 MHz; cdci₃):

deltaj 1,69; ( 6H; m. ); 2,12*, ( 2HJ m. 3,23J ( 1HJ m. );

3,93; ( 3H; s. ); 5,41; ( 2H; a. ); 7,29; ( 2H; m.); 7,51;

( íHj.m. ); 7,85; ( ih; a.; j = 0,70 h_z ); 7,97; ( ih; m. ); 8,04; ( ih; a. ).

Hmotnostní spektrometrie;(ES⁺);m/e:

394,o;/mh/⁺;

• ·

205 ·♦

P,ř £ k 1 a d 108

Příprava 7-cyklopenty1-3-(2-fluorfenyl)-6-(2-methy1-2H-1,2,4 triazol-3-yl-methoxy)-1,2,4-triazol-/4,3-b/-pyridazinu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byle připravena analogickým postupeqt,popsaným výše v rámci Příkladu 102J Stupeň b); zs použití Q-fluorbenylhydraziduJ a analogickým postupem, popsaným v rámci Příkladu 102J Stupeň c)J za použití (2methyl-2H-1,2,4-triazol-3-yl)-methsnolu.

¹H-NMRJ (250 MHzJ cdci₃ ):

deltaj 1,72; ( 6H; m. )J 2,08J ( 2HJ m.); 3,19; ( IHJ m. )J 3,84; ( 3h; s. ); 5,49; ( 2h; _s. ); 7,32; ( 2h; m. ); 7,58;

( ih; m. ); 7,87; ( 2h; m. ); 7,90; ( ih; m. ).

Hmotnostní spektrometrieJ(ES⁺); m/e: 394,O;/MH/⁺;

Příklad 109

Příprava 7-cyklopentyl-3-(2-fluorfenyl)-č-(pyridin-2-yl-methoxy) —1,2,4-triazol-/4,3-b/-pyridazinu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla připravena analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 102J Stupeň b); za použití o-fluorbenzylhydrazidu; a analogickým postupem, popsaným v ráméi Příkladu 1Q2J Stupeň c); ze použití 2hydroxyme thylpyridinu.

^-NMR; (250 MHz; CDCl^):

» ·

206

Hmotnostní spektrometrieJ(ES );m/e:

390,0; /MH/

Příklad 110

Příprava 7-eyklopentyl-3-(2,4-difluorfenyl)-6-(2-methy1-2H-1,

2,4-triazol-3-yl-methoxy)-1,2,4-triazol-/4,3-b/-pyridazinu

V nadpise uvedené, žádaná sloučenina, byla připravena analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 102J Stu peň b); za použití hydrazidu kyseliny 2,4-difluorbenzoové; a analogickým postupem, popsaným výše v rámci Přikladu 102j Stu peň c); za použití (2-methyl-2H-1,2,4-triazol-3-yl)-methanolu ¹H-NMRJ( 250 mhz;cdci₃):

Hmotnostní spektrometrie;(ES⁺)* m/e:

412,O; /MH/ ,+

Příklad 111

207

Příprava 7-cyklopenty1-3-fenyl-6-( pyridin-2-yl-methoxy)-1,2,

4-triezol-/4,3-b/-pyridazinu

V nadpise uvedené, žádaná sloučenina, byla připravena analpgickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 102ζ Stupeň b); za použití hydrazidu kyseliny benzoové; a analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 102J Stupeň c)J ze použití 2-hydroxymethylpyridinu.

¹ H-NMR; (250 MHz; CDCl^):

delta; 1,76; ( óh; m. ); 2,w; ( 2h; m. ); 3,34; ( ih; m. ); 5,62; ( 2h; s. ); 7,30; ( ih; m. ); 7,50; ( 4h; m. ); 7,77 ;

( ih; m. ); 7,88; ( ih; d.; j = 0,70 h_z ); 8,36; ( 2h; m. ); 8,65; ( ih; m. ).

Hmotnostní spektrometrieJ(ES⁺); m/e: 372,o;/MH/⁺;

Příklad Π2

Příprava 7-cyklopentyl-8-methy1-6-(2-methyl-2H-1,2,4-triszol3-yl-methoxy)-3-fenyl-1,2,4-triazol-/4,3-b/-pyridazinu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla připravena analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 102; Stupeň a); za použití 3,6-dichlor-4-methylpyridazinu; a analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 102J Stupeň b)J za použití hydrazidu kyseliny benzoové; a analogickým postupem popsaným výše v rámci Příkladu 102J Stupeň c); za použití (2methyl-2H-1,2,4-triazol-3-yl)-me tnanolu.

’κ-ΜΙΚμ 250 PíHz; CDC1₃):

··· *

208

39O,O;/MH/⁺;

Příklad 113

Příprava 7-cyklopentyl-3-fenyl-6-(2H-1,2,4-triazol-3-y1-methoxy )-1,2,4-triazol-/4,3-b/-pyridazinu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla připravena analpgickými postupy, popsanými výše v rámci Příkladu 102J Stup ně a)J b); a c)J s tím rozdílem, Že místo hydrazidu kyseliny 2-thiofenkarboxylové; ve Stupni b;) byl použit benzoylhydrazinj a rníeto 2-hydroxymethylpyridinuJ ve Stupni c)J byl použit 3hydroxyme thyl-2-/2-í trime thylsilany1)-e thoxy/-me thy1-2H-1,2,4triazolj připravený postupem popsaným výše v rámci Příkladu 72; Stupeň a)J

Po skončení výše zmíněné operace, byl realizován postup, popsaný výše v rámci Příkladu 72, Stupeň c); ve kterém byla 2Ískána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.

Analytické údaje žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, byly následující :

^HrNMRJ (250 MHz; CDC1₃):

Hmotnostní spektrometrie;(ES⁺);m/e:

362,o;/mh/⁺;

209

9 *·

Příklad 114

Příprava 3-(4-methylfenyl)-7-feny 1-6-(pyridin-2-y1-methoxy )1 ,2,4-triazol-/4,3-b/-pyridazinu

O nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla připravena analogickými postupy, popsanými výše v rámci Příkladu 2J Stupně a); b); c); a d); s tím rozdílem, Se ve Stupni c)J byl místo benzoylhydrazidu, použit p-toluylhydrazid.

Analytické údaje žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, byly následující :

¹H-NMRJ (250 MHz, CDCl^):

delta; 2,45J (3HJ s. )J 5,68; ( 2HJ s. ); 7,29 - 7,397 < 1HJ m. ); 7,51 - 7,55; ( 3H; m. ); 7,66 - 7,77; ( 3HJ m. ); 8,07;

( ih; s. ); 8,i8 - s,3i; ( 2h; m. ); 8,64; ( ih; s.d.; J = 5,60 Hz ).

Hmotnostní spektrometrieJ(ES )’,m/e: 394,OJ/MH/ J

Příklad 115

Příprava 3- (4-me thylfeny 1 )-6-(3-me thylpyridin-2-y 1-me thoxy)7-fenyl-1,2,4-triazol-/4,3-b/-pyridazinu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla připravena analogickými 'postupy?* popsanými výše, v rétjici Příkladu 2J Stupně a); b); c); a d); s tím rozdílem, Se místo benzoylhydražidu ve Stupni cl); byl. použit p-toluýlhydrazidj a ve Stupni d); byl místo 2-pyridylkarbinolu; použit 3-methyl-2-pyridinmethanol • 4

4 4 4

- 210 Analytické údaje Žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, byly následující :

^-NMR; (250 MHzJ CDCl^:

delta; 2,31; ( 3h; _a. ); 2,45; ( 3h; s. ); 5,68; ( 2h; s. );

7,24; ( ih; d.d.; j = 7,70; 4,90 Hz ); 7,32 - 7,46; ( 5h; m. );

7,54 - 7,64; ( 3h; m. ); 8,03; ( ih; s. ); 8,30; ( 2H; d.; j =

8,30 Hz ); 8,46; ( ih; š.č.; j = 5,50 Hz ).

Hmotnostní spektrometrie;(ES⁺);m/e: 408,0J/MH/⁺;

Příklad 116

Příprava 6-(1-ethyl-1H-imidazol-2-yl-methoxy)-3-(4-methylfenyl) 7-fenyl-l,2,4-triazol-/4,3-b/-pyridazinu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla připravena analogickými postupy, popsanými výše v rámci Příkladu 2J Stupně a)J b); c); a d); s tím rozdílem, že ve Stupni c); byl místo benzoylhydrazidu, použit p-toluylhydrazid; a ve Stupni d); byl místo 2-pyridylkarbinolu, použit 1-ethyl-2-(hydroxymethyl)-imidazol.

Analytické údaje žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, byly následující :

¹H-NMR; ( 250 MHz; CDC1₃):

delta; 1,14; ( 3h; t.; j = 7,30 Hz ); 2,46; <3h; s. ); 3,88;

( 2h; k.; j = 7,30 Hz ); 5,62; ( 2h; 3. ); 6,9β; ( ih; a.; j = l, 30 Hz ); 7,10; ( ih; d.; j = 1,20 h_z ); 7,34; - 7,54; (7h;

m. ); 8,02; ( ih; s. ); 8,40; ( 2h; d.; j = 8,30 Hz ).

ftft »# ·· ··«· ftft ftft » * ♦ ft · · · * « · • · · ♦ · · ftftft* • ftftft ftftft ftft ft·· ftftft • ftftft·* ft «

Vftftft ftft ·· ftft ftft ftft • ft

- 211 **)

Hmotnostní spektrometrie;(ES ÍJm/e:

Přiklad 117

Příprava 3-fenyl-6-(pyridin-2-y1-methoxy)-7-(thiomorfolin-4-yl)

1,2,4-tri a z ol-/4,3-b/-pyri da zinu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla připravena analogickými postupy, popsanými výše v rámci Příkladu 15J Stupně a); b); c)J a d); s tím rozdílem, Že místo piperidinu, byl ve Stupni c); použit thiomorfolin;

Analytické údaje žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, byly následující ·.

( 360 MHz; CDCl-j):

deltaj 2,81 - 2,84; ( 4HJ m. )’, 3,56 - 3,58; ( 4HJ m. )J 5,62j

( 2H; s. ); 7,29 - 7,32;	( 2h; m. );	7,49 - 7,	,53; ( 4h; m. ) ;
7,79; ( ih; ta.; j = 7,70	; 1,70 Hz )	; 8,31; <	2h; d.d.; j = 8,30;
2,40 Hz )J 8,64 - 8,66; (	2H; m. ).
Hmotnostní spektrometrie;	(ES+);m/s:		405,0; /mh/+;
Analytické hodnocení slou	čeniny dle	sumárního	vzorce
C21H20N60S '
Vypočteno : C 62,36J	H 4,98;	N 20,78J	%
Nalezeno : C 62,30;	H 4,90;	N 20,60;	%

• · «4 4

4 4

4 4 4

- 212 Příklad 118

Příprava 6-/2-(4-methylthiazol-5-yl)-ethoxy/-3,7-difeny1-1,2,4 triazol-/4,3-b/-pyridazinu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla připravena analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 61J s tím rozdílem, Že místo 4-hydroxymethylbenzylalkoholu, byl použit 5-(2-hydroxyethyl)-4-methylthiazol.

Analytické údaje žádané, v nadpise uvedené sloučehiny, by ly následující :

Hmotnostní spektrometrieJ(ES⁺)Jm/e: 414,OJ /MH/⁺J

Vysokovýkonná kapalinová chromatografie : 90,0%J ( HPCL byla provedena na přístroji HP 1090J za použití sloupce o délce 23,0 cmj s náplní Hichřom S5ODS2J průtok = 1,0 ml/ min.J a 70%ní acetonitril/pH 3,5, fosfátový pufy* jako mobilní fáze )·

Příklad 119

Příprava (+)-7-(2-methylpyrrolidin-1-yl)-3-fenyl-6-(pyridiřfr-2y1-methoxy)-1,2,4-triazol-/4,3-b/-pyridazinu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla připravena analogickými postupy, popsanými výše v rámci Příkladu 15J Stup ně a); b); c)J d); a e)J s tím rozdílem, že místo piperidinu, byl ve Stupni c)J použit racemický 2-methylpyrrolidon.

Analytické údaje žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, by ly následující :

- 213

¹H-NMRj ( 360 MHz; CDCl^):

delta; 1,17; ( 3H; d.*, J = 6,10 Kz*,)1 ,64 - 1 ,69J ( 1HJ m. )J 1,87 - 2,24; ( 3H; m. ); 3,42 - 3,48J ( 1HJ m. ); 3,67 - 3,74J

(	ih;	m.	);	4,23 -	4	,28
(	ih;	a.	);	7,29;	(	ih;
(	4h;	m.	);	7,74;	(	ih;
(	2h;	m.	>;	8,66;	(	ih;

Hmotnostní ; ( ih; m. ); 5,60; ( 2H; d.d.; J = 7,50; 4,80 Hz ) td.; J = 7,70; 1,80 Hz ); š.d.JJ = 5,50 Hz ).

3. ); 6,81 ;

; 7,42 - 7,49; 8,27 - 8,30 ;

spektrometrie J (ES );m/e':

387,0J/MH/⁺;

Analytické ^C22^H22^N6°

Vypočteno : Nalezeno :

Hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce

C 68,38; H 5,74; N 21,74; %

C 68,24; H 5,76; N 21,67; %

Příklad 120

Příprava 6-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl-methoxy)-3-fenyl7-( pyridin-4-yl)-1,2,4-triazol-/4,3-b/-pyridazinu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla připravena analogickými postupy, popsanými výše v rámci Příkladu 16J Stupně a); b); c); d); a e); s tím rozdílem, že místo 2-pyridylkarbinolu, byl ve Stupni c)J použit (1-methyl-1H-l,2,4-triazol3-yl)-methanol; ( viz Evropský patent EP-A-421210 ).

Analytické údaje žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, byly následující :

^-NMR; ( 360 MHzJ d^-DMSO ):

deltaj 3,87J ( 3H; s. ); 5,56J ( 2HJ s. ); 7,55 - 7,65; (3H;

214 ·* φφ • φ · • φ φ • «φφφ φ φ φ ·

m. ); 7,75 - 7,77; ( 2Η; m. )J 8,46 - 8,50; ( 3HJ m. )J 8,61, ( ih; a. ); 8,71; ( 2η; s.d.; σ = 7,οο η_ζ ).

Hmotnostní spektrometrie; (ES⁺)J m/e: 385 ,OJ/MH/⁺;

Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce ^C2O^H26^N8°· °>°⁵’ < W₂’· °-³° ^H2° =

Vypočteno

Nalezeno

C 61 ,55; H 4,35; N 28,43; % C 61,66; H 4,09; N 28,14; %

Příklad 121

Příprava 7-eyklopentyl-6-(1 -methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl-metho xy)-3-fenyl-1,2,4-triazol-/4,3-b/-pyridazinu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla připravena analogickými postupy, popsanými v rámci Příkladu 88J Stupně al·; bij a c)J s tím rozdílem, Že místo (2-methy 1-2H-1,2,4triazol-3-yl)- methanolu; ve Stupni b)J byl použit (1-methyl1H-1,2,4-triazol-3-yl)-methanol; ( viz Evropský patent; EP-A421210); a místo cyklohexankarboxylové kyseliny ve Stupni c); byla použita kyselina cyklopentankarboxylové»

Analytické údaje žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, by ly následující :

¹h-nmr; (36Ο MHz; CDC1₃):

deltaj	1,62-1,86; ( 6H; m. '	); 2,10 - 2,18; (	2h;	m.	); 3,22
3,32;	( ih; m. ); 3,95; ( 3h;	s. ); 5,57; ( 2h;	3.	);	7,46 -
7,57;	( 3HJ m. ); 7,88; ( ih;	s. ); 8,02; ( ih;	3.	);	8,50$
( 2h;	s.d.; j = 8,00 Hz );

4 4« »4 ·

4 4 4 4

44 4 • 4

- 215 Hmotnostní spektrometrie; (ES⁺); m/s: 376,OJ /MH/⁺;

Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce C_2OH_2lN_?O. 0,10 ( C₄H₁₀0). 0,10 (H₂0):

Vypočteno : G 63,VOJ H 5,82j N 25,59J %

Nalezeno : C 63,73; H 5,56; N 25,16; %

Příklad 122

Příprava 7-isopropy1-6-(1-methy1-1H-1,2,4-triazol-3-yl-®ethoxy-)-3-feny1-1,2,4-triazol-/4,3-b/-pyridazinu

V nadpise uvedené,, Žádané sloučenina,, byla připravena analpgickými postupy, popsanými výše v rámci Příkladu 88J stup ně a)J b); a c)J s tím rozdílem, že místo (2-methy1-2H-1,2,4triazol-3-yl)-methanolu; ve Stupni b)J byl použit (1-methyl1H-1,2,4-triazol-3-yl)-methanoi; a místo kyseliny cyklohexankarboxylové ve Stupni c)J byla použita kyselina 2-methylpropio nová.

Analytické údaje žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, by ly následující :

¹E-Mír; ( 360 MfízJ GDCl-jh deltaj 1,3i; < 6H; d.J J = 6,90 Hz ); 3,25J ( ÍHJ hept.; J = 6,70 Hz ); 3,94; ( 3H; s. ); 5,57; ( 2H; s. ); 7,46 - 7,56;

( 3h; m. ); 7,86; ( ik; s. ); 8,06; ( ie; s. ); 8,50; ( 2h; š.d.; j = 8,00 Hz ).

Hmotnostní spektrometrieJ(ES⁺); m/e: 350,OJ /MH/ * ftftft • * ftft ··

	• - 216 -	ft « · · · ftftft · · ft V ftft ft ♦ ft • · · ftft ftft ··	• v · · · • ftftftft ftft ftftft ftftft • · ftft ftft ftft ftft
Analytické hodnocení sloučeniny dle	sumárního	vzorce
C16H19N7° :
Vypočteno : C 61,88;	H 5,48;	N 28,06;	%
Nalezeno : G 61,86;	H 5,43;	N 27,71;	%

Příklad 123

Přípravě 3-cyklopropyl-6-(1-methy 1-1H-l,2,4-triazol-3-yl-metho xy)-7-fenyl-1,2,4-triazol-/4,3-b/-pyridazinu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla připravena analogickými postupy, popsanými výše v rámci Příkladu 2j Stupně a)J b); c)J d)J s tím rozdílem, že místo benzoylhydrazinu ve Stupni c)J byl použit cyklopropylhydrezidJ a místo 2-pyridylkarbanolu, ve Stupni d)J byl použit (1-methy1-1H-1,2,4-tria zol-3-yl)-methanol.

Analytické údaje žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, by ly následující :

¹H-NMR; ( 360 MHz; CDCl^):

delta; 1	,14	- t,is; ( 2h; m. ); 1,36 - 1	,40; ( 2H; m.	); 2
2.46J (	ih;	m. ); 3,92; ( 3h; 3. ); 5,55	; ( 2h; a. );	7,41
7,45! (	3h;	m. ); 7,61 - 7,64; ( 2H; m.	); 7,89; ( ih	; s.
8,03; (	ih;	s. ).
Hmotnost	.ní	4. spektrometrieJ(ES );m/e:	348,0;	/MH+/

Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce

C18H17N7° +	0,50 H20 :
Vypočteno :	G 60,66;	H 5,09;	N 25,71;	%
Nalezeno :	c 60,79;	H 4,79;	N 27,33;	%

·· ····

- 217 ·· ·· * · * · · · • « Β « · · · · • · · ·

MO ·· · · • * · © · • · · Β · • · Β·· Β·© * · · ♦

ΒΒ · Β Β·

Příklad 124

Příprava 3-(2-fluorfeny1)-6-(2-methy1-2H-1,2,4-triazol-3-ylmethoxy)-7-feny1-1,2,4-triezol-/4,3-b/-pyridazinu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla připravena analogickými postupy; popsanými výše v rámci Příkladu 2j Stupně a); b); c); d)J s tím rozdílem, že místo benzoylhydrazinu ve Stupni c)J byl použit 2-fluorbenzoylhydrazid; a místo 2-pyridylkarbinolu ve Stupni d)J byl použit (2-raethyl-2H-1,2,4triazol-3-yl)-methanol.

Analytické údaje žádané, v nadpise uvedené sloučeniny,, by ly následující :

¹H-NMR; ( 360 MHzJ CDClj):

deitaj, 3,89; ( 3h; s. ); 5,47; ( 2h; s. ); 7,32; ( óh; m. );

7,65 - 7,68	; ( 2h; m. ); 7,96; < 3h;	m. )»
Hmotnostní	spektrometrie;(ES+);m/e:		4O2,o;/mh/+;
Analytické	hodnocení sloučeniny dle	sumárního	vzorce
c2iH,6n7of	+ 1% Na :
Vypočteno :	C 61,78; H 3,95;	N 24,0i;	%
Nalezeno :	C. 61,85; H 3,35J	N 23,77;	%
P ř í k 1 a	d 125

Příprava 3-(2-fluorfeny1)-6-(1-methy1-1H-1,2,4-triazol-3-yl methoxy)-7-fenyl-1,2,4-triazol-/4,3-b/-pyridezinu

218 _τ:.. ·

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla připravena analogickými postupy, popsanými výše v rámci Příkladu 2j Stupně a); b)J c); d); s tím rozdílem, Že místo benzoylhydrazinu, ve Stupni c)J byl použit 2-fluorbenzylhydrazid; a místo 2-pyriďylkarbinolu ve Stupni d); byl použit (1-methyl-1H-1,2,4triazol-3-yl)-methanol.

Analytické údaje Žádané, v nadpise uvedené sloučeniny,, by ly následující :

¹H-NMR; ( 360 MHzJ CDCl-j):

deltaj 3,66; ( 3HJ s. ); 5,53; ( 2H;*s. ); 7,27; ( 8HJ m. )J

7,85 - 7,88; ( 2HJ m. )J 8,06; ( 1HJ	3. ).	402,o; /MH/+;
Hmotnostní	spektrometrieJ (ES+)J m/e:
Analytické	hodnocení sloučeniny dle	sumárního	vzorce
C2,H16N7OT	+ 0,50% Na :
Vypočteno :	C 62,48; H 3,96;	N 24,29;	%
Nalezeno :	G 62,49; H 3,73;	N 23,81;	%

Příklad 126

Příprava 6-( 1-me thyl-1H-1, 2,4-triazol-3-y 1-me thoxy )-7-fenyl3-( thiofen-2-yl)-1,2,4-triazol-/4,3-b/-pyridezinu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla připravena analogickými postupy, popsanými výše v rámci Příkladu 2j Stupně a); b)J c)f a d)J s tím rozdílem, že místo benzoylhydrazinu ve Stupni c)J byl použit 2-thiofenkarboxylové kyseliny hydrazidj a místo 2-pyridylkarbinolu; byl ve Stupni d); použit

- 219

( 1-methy 1-1 Η-1,2,4-triazol-3-yl)-methanolj připravený postupem; popsaný v rámci Evropského patentu -EP-A-421210.

Analytické údaje žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, by ly následující :

¹H-NMP; (360 MHz; COC1₃):

delta; 3„9i; ( 3h; s. ); 5,66; ( 2H; _s. ); 7,25; ( ih; m. ); 7,43 - 7,69; ( 6h; m. ); 8,03; ( 2h; m. ); 8,31; ( ih; m. ). Hmotnostní spektrometrieJ(ES⁺);m/e: 390,0J/MH/⁺;

Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce

C;9®1^N^OS Vypočteno : Nalezeno :

C 58,60; H 3,88J C 59,01; H 3,64;

N 25,17; % N 25,10; %

Příklad

127

Příprava 6-(1-methy1-1H-1,2,4-triazol-3-y1-methoxy)-7-fenyl-3( pyridin-3-yl)- 1,2,4-triezol-/4,3-b/Tpyridazinu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla připravena analogickými postupy, popsanými výše v rámci Příkladu 2j Stupně a); b); c)J d); s tím rozdílem, že místo benzoylhydrazinu byl ve Stupni c)J použit 2-pyridyIhydrazid; a místo 2-pyridy1karbinolu byl ve Stupni d)j použit ( 1-methy1-1H-1,2,4-triazol3-yl)- methanol.

Analytické údaje Žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, byly následující :

¹H-NMP;. ( 360 MHzJ άθ-DMSO ):

- 220 delta; 3,86; ( 3h; _g. ); 5,55; ( 2h; s. ); 7,49 - 7,51;<3h; m. ); 7,64; ( ih; m. ); 7,73; ( 2h; m. ); 8,44 - 8,48; (2h; d.; J = 14,40 Hz ); 8,66; ( 1H; m. ); 8,82 - 8,84; ( 1H; d.; J = 7,20 Hz ); 9,56; ( 1H; g. ).

Hmotnostní spektrometrie;(ES⁺);m/e: 385,O;/MH/⁺;

Analytické ^C20^H16^K8°

Vypočteno

Nalezeno hodnocení sloučeniny dle + 0,20% H₂0 :

C 61,91; H 4,26;

€L 62,03; H 3,97;

sumárního vzorce

N 28,88; % N 28,54; %

Příklad

128

Příprava 6-(2-methyl-2H-1,2,4-triazol-3-yl-methoxy)-7-fenyl-3( thiofen-2-yl)-1,2,4-triazol-/4,3-b/-pyridazinu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla připravena analogickými postupy, popsanými výše v rámci Příkladu 2J Stupně a); b)J c)J a d)J s tím rozdílem, že místo benzoylhydrazinu byl ve Stupni c), použit hydrazid kyseliny 2-thiofenkerboxylovéj a místo 2-pyridylkarbinolu, byl ve Stupni d); použit (2-methy1-2H-1,2,4-triazol-3-yl)-methanol, připravený postupem, popsaným v rámci Evropského patentu- EP-A-421210.

Analytické údaje žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, byly následující :

¹H-NMR;, ( 360 MHz; CDCl-j):

delta; 3,79; ( 3h; s. ); 5,74; ( 2h; ₃. ); 7,26; ( ih; m. );

7,47 - 7,57; ( 6H; rn. ); 7,90; ( Ih; ₃. ); 8,05; ( ih; s. );

8,24; ( ih; m. ).

• · ·

221

Hmotnostní spektrometrie;(ES⁺);m/e:

39O,o;/MH/⁺;

Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce C_1QH_1KN_nOS :

15 7

Vypočteno : G 58,60J H 3,88; N 25,17*, %

Nalezeno : C 58,20; H 4,00; N 25,02; %

Přiklad 129

Příprava 6-(2-methyl-2H-1,2,4-triazol-3-y1-methoxy)-7-fenyl3-( pyridin-3-yl)-1,2,4-triazol-/4,3-b/-pyridazinu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla připravena analogickými postupy, popsanými výše v rámci Příkladu 2j Stupně a)J b); c); a d)J 3 tím rozdílem, že místo benzoylhydrazinu, byl ve Stupni c)J použit hydrazid kyseliny 3-pyridylkarboxylovéj a místo 2-pyridylkarbinolu, byl ve Stupni d); použit (2methyl-2H-1,2,4-tnazol-3-yl)-methanol, připravený postupem, popsaným v rámci Evropského patentu; EP-A-421210.

Analytické údaje žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, byly následující :

¹H-NMR; ( 360 MHz; CDC1₃):

Hmotnostní spektrometrie;(ES⁺)Jm/e:

385,OJ /MH/⁺;

Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce

222

♦ 44

Vypočteno : Nelezeno :

C 62,49; H 4,20; N 29,15; % C 62,48; H 4,02; N 25,56; %

Příklad

130

Příprava 3-(furan-3-yl)-6-(1-methy1-1H-1,2,4-triazol-3-yl-methoxy)-7-fenyl-1,2,4-triazol-/4,3-b/-pyridazinu

Vypočteno

Nalezeno

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla připravena analogickými postupy, popsanými výše v rámci Příkladu 2*, Stupně a); b)J c)J a d); 3 tím rozdílem, že místo benzoylhydrazinu, byl ve Stupni c)J použit 2-furan-hydrazid; a místo 2-pyri dylkarbinolu, byl ve Stupni d)J použit ( 1-methy1-1Η-1,2,4tria zol-3-y1)-me thanol.

Analytické údaje žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, by ly následující :

^H-NMRJ ( 360 MHz; dg-DMSO ?:

delta; 3,85; ( 3h; s. ); 5,57; ( 2h; s. ); 6,84; ( ih; m. ); 7,47; ( 3Η; m. ); 7,68; ( 3h; rn. ); 8,01; ( ih; s. ); 8,39 ;

( ih; g. ); 8,47; ( ih; s. ).

Hmotnostní spektrometrie;(ES⁺)Jm/e: 374,OJ /MH/⁺

Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce

C₁₉H₁₅N_?O₂ + 0,1% Η_ρ0; 0,1% Na :

C 60,46; H 4,06; N 25,97J C 60,46; H 4,12; N 24,14;

·»»·

- 223 • •fl • fl • flfl ♦ ·

Příklad 131

Příprava 6-Z^ 1 -méthyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl-methoxy)-7-fenyl3-( thiofen-2-yl)-1,2,4-triazol-/4,3-b/-pyridazinu

V nadpise uvedehá,, žádaná sloučeniny, byla připravena analogickými postupy, popsanými výše v rámci Příkladu 2J Stupně a)j b)J c); a d)J s tím rozdílem, že místo benzoylhydrazinu, byl ve Stupni c); použit 2-thiíenhydrazid; a místo 2-pyridylkarbinoluj byl ve Stupni d); použit (1-methyl-1H-1,2,4-triazol3-yl)-methanol.

Analytické údaje žádané,, v nadpise uvedené sloučeniny, byly následující :

¹H-NMP; ( 360 ffiHzJ dg-DMSO ):

delta; 3,86; ( 3HJ, s. ); 5,6OJ ( 2HJ ₃. ); 7,34; ( 4H; m. );

7,74 - 7,76; ( 2H; d.J J = 7,20 Hz )J 7,84J - 7,86J ( 1H; d.; j = 7,20 Hz ); 8,29; ( ih; m. ); 8,39; ( ih; _s. ); 8,48; ( ih; _s.) Hmotnostní spektrometrieJ(BS⁺); m/e: 390,O; /MH/⁺;

Analytické c₁₉h₁₅n_?os

Vypočteno

Nalezeno hodnocení sloučeniny dle + 0,10% H₂0 :

C 58,33; H 3,92; : C 58,33; H 3,5O;

sumárního vzorce

N 25,06; % N- 24,63; %

Příklad

132

Příprava 6-(5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl-methoxy)-3,7-difenyl1,2,4-triazol-/4,3-b/-pyridazinu • •44 *

·

- 224

44« *

44«

4 ► * * ί •44 ··· • · .4 ♦·

V nadpise uvedená,, žádaná sloučenina,, byla připravena analogickými postupy, popsanými výše v rámci Příkladu 2J Stupně a)J b); c)J a d); s tím rozdílem, že místo 2-pyridylkarbinolu, byl ve Stupni d)J použit 3-hydroxymethyl-5-methyl-1,2,4oxadiazolj ( viz také odborný časopis J.Med.Chern.; 34J 1086-94).

Analytické údaje žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, byly následující :

¹h-nmr; (360 mhz; cdci^):

delta; 2,62; ( 3h; s. ); 5,70; (2h; _a. ); 7,50 - 7,80; (7h; m.); 8,45; ( 2h; m. ); 8,48; ( ih; s. ).

Hmotnostní spektrometrie; (ES⁺); m/e:

385,oo;/mh/⁺;

Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce ^C21^H16^N6°2- °’^{25 H}2°

Vypočteno

Nalezeno

C 64,85; C 65,24;

H 4,28J, N 21 ,61 J % H 3,94; N 21,21;. %

Příklad

133

Příprava 7-feny1-3-( thiofen-2-yl)-6-(2H-,1,2,4-triazol-3-ylmethoxy)-1,2,4-triazol-/4,3-b/-pyridazinu

V; nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla připravena analogickými postupy, popsanými výše v rámci Příkladu 2J Stupeň a)„ b)j e); d); a Příkladu 72;. ( Stupeň e)); s tím rozdílem, že místo benzoylhydrazinu, byl ve Stupni c)J Přikladu 2; použit hydrazid kyseliny 2-thiofenkarboxylové; a místo 2-pyridylkarblnolu; byl ve Stupni d)J Příkladu 2J použit produkt;

» · · ;

• · · ·

... ·♦;

···« ···· .···♦ : : ’· ·*

- 225 - ί .:.. .· ·· ~ získaný v rámci výše popsaného Příkladu 72J Stupeň a).

Analytické údaje žádané,, v nadpise uvedené sloučeniny, byly následující :

¹H-NMR; ( 360 MHz; CDG1₃):

deltaj 5,14; ( 2H; 3. )J 6,72J ( 1HJ m. ); 6,91J ( 3HJ m. )J 7,05 - 7,26; ( 3h; m. ); 7,55; ( ih; s. ); 7,76; ( 2h; m. ); 13,41; ( ih; š.s. ).

Hmotnostní spektrometrieJ(ES⁺)J m/e: 376,0J/MH/⁺;

Analytické hodnocení sloučeniny dle ^C18^H13^N7°^s Vypočteno : Nalezeno :

C 57,58J. H 3,49; G 57,19; H 2,98J sumárního vzorce

N. 26,12; %

N 25,61; %

Příklad 134

Příprava 3-(furan-2-yl)-6-(1-methy1-1H-1,2,4-triθzol-3-yl-methoxy )-7-f eny1-1,2,4-triazol-/4,3-b/-pyridazinu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla připBavena analogickými postupy, popsanými výše v rámci Příkladu 2j Stupeň a); b); c)J a č)J s tím rozdílem, že místo benzolyhyčrazinu byl ve Stupni c)J použit hydrazid 2-furylkarboxylové kyseliny J a místo 2-pyridylkarbinolu, byl ve Stupni č); použit ( 1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)-methanoi; připravený postupem, popsaným v rámci Evropského patentuj EP-A-421210.

Analytické údaje žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, byly následující :

• · • · · ·

- 226 H-NMR; ( 360 MHz; CDC1₃):

delta; 3,91; ( 3h; ₃. ); 5,63; ( 2h; 3. ); 6,66; ( ih; m. ); 7,26 - 7,69; ( 7H; m. )*, 8,02*, ( 2H; m. ).

Hmotnostní spektrometrieJ(ES );m/e

374,o;/mh/ ;

Analytické hodnocení sloučenin;; dle sumárního vzorce ^C19^H15^N7°2 ^:

Vypočteno : Nalezeno ::

C 61,12£ H 4,05; N 26,26; % C 60,77; H 3,93; N 25,82; %

Příklad

135

Příprava 6-(1-methy1-1H-1,2,4-triezol-3-yl-methoxy)-3-fenyl-7( thiofen-3-yl)-1 ,2,4-tnazol-/4,3-b/-pyridszinu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byle připravena analogickými postupy, popsanými výše v rámci Příkladu 16J Stup ně a); b); a c)J s tím rozdílem,, že místo dilithiové sole kyseliny 4-pyridylboronové, byla ve Stupni a); použita kyselina 3-thiofenboronová; a místo 1,10 ekvivalentů kyseliny p-toluensulfojiové; a triethylaminu; bylo ve Stupni b)J použito 1,10 ekvivalentu triethylaminu.hydrochloridu; a místo 2-pyridylkarbinolu, byl ve Stupni c)J použit (1-methyl-IH-1,2,4-triazol3-yl)-methanoi; ( viz Příklad 65, publikový výše ).

Analytické údaje žádané, v nadpise uvedené sloučeniny; byly následující :

Teplota tání :

¹H-NMR; (360 MHz; DMSQ ):

233,0 - 235,0°c; ( methanol );

- 227 delta; 3,89; ( 3h; s. ); 5,61; ( 2h; g. ); 7,56 - 7,65; ( 3h; m. 7,71; ( IH; d.d.; J = 5,20 Hz ); 7,80; ( 1HJ d<; J = 5,0

Hz ); 8,29; ( ih; a,; j = 2,00 h_z ); 8,47; ( 2h;. a.; j = 7,00

Hz ); 8,50; ( ih; g. ); 8,65; ( ih; s. ).

Hmotnostní spektrometrieJ(ES⁺)Jm/e: 390,0J/MH/⁺;

Analytické hodnocení sloučeniny dle C_1gH₁₅N_?0S. 0,25 H₂0 :

sumárního vzorce :

Vypočteno : Nalezeno :

C 57,93; H 3,97; N 24,89; % C 57,92; H 3,81; N 24,79; %

Příklad

136

Příprava 6-(2-methyl-2H-1,2,4-triazol-3-y1-methoxy)-7-(thiofen3-yl)-1,2,4-triazol-/4,3-b/-pyridazinu

V nadpise uvedené, žédaná sloučenina, byla připravena analogickými postupy, popsanými výše v rámci Příkladu 16J Stupně a); b)J a c); s tím rozdílem, Se místo dilithiové sole kyseliny 4-pyričylboronové; byla ve Stupni a)J použita kyselina 3-thiofenboronováj a místo 1,10 ekvivalentů kyseliny p-toluensulfonové J a triethylaminu; bylo ve Stupni b); použito 1,10 ekvivalentu ipieifcy^aminu. hydrochloridu; a místo 2-pyridylkarbinolu, byl ve Stupni c)J použit (2-methyl-2H-1,2,4-triazol3.yl)-methanol; ( viz Příklad 66 J publikovaný výše ).

Analytické údaje žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, byly následující :

Teplota tání :

220,0 - 222,0°c; ( methanol );

^19¼ ,7 Vypočteno : Nalezeno :

η η * · · · · * “ ύύΟ ” ♦··· ·· ·· ·· ·· ·· ¹H-NMR; ( 360 MHz; DMSO ):

delta; 3,91; ( 3H; a. ); 5,79J ( 2H; a. ); 7,58 - 7,65; <3HJ m. ); 7,71 - 7,74; ( 2h; m. ); s,oo; ( ih; a. ); 8,20; ( ih; š.s. ); 8,39; ( 2H; d.; J = 7,00 Hz ); 8,68; ( ih; a. ).

Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce

G 58,60; H 3,88J %

C 58,46; H 3,86; % d 137

Příprava 3-feny1-7-(thiofen-3-yl)-6-(2H-1,2,4-triazol-3-yl-methoxy)-1,2,4-triazol-/4,3-b/-pyride zinu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, b^la připravena analogickými postupy, popsanými výše v rámci Příkladu 16J Stupně e)J a b)J a Příkladu 72J Stupně b)J a c)j a tím rozdílem, že míato dilithiové sole kyseliny 4-pyridylboronové, byla - ;ve Stupni a)J( Příklad 16)J použita kyselina 3-thiofenboronová; a místo 1,10 ekvivalentů kyseliny p-toluenaulfonovéJ a triethyl aminu, bylcjve Stupni b); ( Příklad 16); . použito 1,10 ekvivalentu trie thylaminu.hydrochloriduj

Analytické údaje žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, byly následující :

Teplota tání :: 264,0 - 266,0°c; ( methanol )J ¹h-nme; ( 500 mhz; dmso; 330 κ )·.;

delta;5,6β; (2h;. _s. ); 7,54 - 7,62; (3h· m. ); 7,66; < ih;

• φ

229 • ·

d.d.; j - 5,20 Hz ); 7,77; ( ih; a.; j = 5,oo h_z ); 8,-26;(ih; d.; J - 2,00 Hz ); Q,4i; ( 2Η; d.; j = 7,00 Hz ); 8,5o;(ih; š.s. ); 8,58; c ih; _a. ).

Hmotnostní spektrometrie;(ES⁺);

376,o; /mh/⁺;

Analytické hodnocení sloučeniny dle Ο_1θΗ N_?OS.. 0,14 CH₂G1₂ :

Vypočteno : C 56,26J H 3,46;

Nalezeno C 56,23; H 3,28;

sumárního vzorce %

%

Příklad 138

Příprava 6-( 2-me thy 1-2H-1,2,,4-triazol-3-yl-me thoxy )-3-rf eny 1-7( thiofen-2-yl)-1,2_ř4-triazol-/4,3-b/-pyridazinu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla připravena analogickými postupy, popsanými výše v rámci Příkladu 16J Stupmě a);b); a c)J s tím rozdílem, že místo dilithiové sole kyseliny 4-pyridylboronové; byla ve Stupni a)J použita kyselina

2- thiofenboronováj a místo 1,10 ekvivalentů kyseliny p-toluensulfonové; a triethylaminu, bylo ve Stupni b); použito 1,t0 ekvivalentu triethylaminu. hydrochloridu; a místo 2-pyridylkarbinolu, byl ve Stupni c)J použit (2-methyl-2H-1,2,4-triazol3- yl)-methanoi; ( viz Příklad 66, publik o Tgymřýše ).

Analytické údaje žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, byly následující

Teplota tání : 250,0 - 254,0°c; ( dimethylformamid- ) ( voda ¹H-NMR; ( 360 MHz; d₆-DMSO):

230 delta, 3,96; (3HJ s. )J 5,82J ( 2HJ a. )J 7,24J ( 1HJ d.d.J J = 5,00, a 4,00 Hz ); 7,52, - 7,65; (3HJ m. 7,80; (1HJ d.; j = 5,00 Hz ); 8,oo; ( ih; a.; j = 4,00 Hz ); 8,02; (ih; a. ); 8,42; ( 2H; d.; j = 7,00 Hz ); 8,80; ( ih; a. ).

Hmotnostní spektrometrie J (es⁺);

390,0; /mh/⁺;

Analytické C19^1^NyOS Vypočteno Nalezeno hodnocení sloučeniny dle «

C 58,60; H 3,88;

C 58,56;, H 3,93;

sumárního vzorce

N 25,18; % N 25,35; %

Příklad

139

Příprava 6-(1-methyl-1H-l,2,4-triazol-3-yl-methoxy)-3-fenyl7-( thiofen-2-yl)-1,2,4-triazol-/4,3-b/-pyridazinu žádaná,

V nadpise uvedená^^loučenina, byla připravena analogickými postupy, popsanými výše v rámci Příkladu 16J Stupně a)J b); a c)J s tím rozdílem, Že místo dilithiové sole kyseliny 4-pyridylboronové, byla ve Stupni a); použita kyselina 2-thiofenboronováj a místo 1,10 ekvivalentů kyseliny p-toluensulfonové, a triethylaminu; bylo ve Stupni b)J použito 1,10 ekvivalentu triethylaminu. hydrochloridu; a místo 2-pyridylkarbinolň, byl ve Stupni c); použit (,2,4-triazol-3-yl)methanoi; ( viz Příklad 65J publikovaný výše ).

Analytické údaje, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, byly následující :

Teplota tání :

237,0 - 239,O°CJ (dimethylformamid-) ( voda;

231 • <· (36α mhz; cdci^):

delta; 3,96; ( 3h; ₃. ); 5,69; ( 2h; s. ); 7,u; ( ih; d.d.;

J = 6,50 Hz )’, 7,47; ( 1HJ d.; J = 6,00 Hz ); 7,50 - 7,60;

( 3h; m. ); 7,81; ( ih; d.; j = 5,00 h_z ); 8,08; ( ih; _a. );

8,27; ( ih; s. ); 8,56; ( 2h; a.; j = 7,00 h_z ).

Hmotnostní spektrometrie}(ES⁺)J 390,Ογ /MH/⁺J

Analytické hodnocení sloučeniny dle C^H NOS. 0,40 H₂0 :

Vypočteno

Nalezeno

C 57,27*, H 4,05; C 57,11; H 3,96;

Přiklad

140 sumárního vzorce

N 24,61 *, %

N 24,70; %

Příprava 7-(furan-2-yl)-6-(2-methy1-2H-1,2,4-triazol-3-yl-metho xy)-3-fenyl-1,2,4-triazol-/4,3-b/-pyridazinu

Stupeň a)

Příprava 3,6-dichlor-4-( furan“2-yl)-pyridazinu

Směs, připravená smícháním 3,50 gj (18,30 mmolu); 4-brom1,2-dihydropyridazin-3,6-dionuJ ( viz Příklad 15; Stupeň a); popsaný výše )J 6,30 mlj ( 20,0 mmoluj 2-tributylstannylfuranuj a 1,42 gj ( 11,0 mol % )J bis( trifenylfosfin)-dichlorpalladia; ve 60,0 mlj vysušeného tetrahydrofuranu, byla odplyhěna • ·

- 232

a propláchnuta dusíkem; a poté byle míchána při teplotě 70,0°c; po dobu 1,0 hodiny.

Po skončení výše popsané operace, byla reakční směs ochlazena, zahuštěna; a výsledný zbytek byl mechanicky zpracován; a promyt s hexanemj poté s diethyletherem; a byl získán surový, spřažený produkt, ve formě béžové zbarvené látky práškovítého charakteru; ( 5,23 g)J který byl dále použit bez jakékoliv čištění.

V rámci výše zmíněného postupu, připravená pevné látka, byla smíchána s 80,0 mlj oxychloridu fosforečného; a tato směs byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 4,0 hodin. Poté byl přebytek oxychloridu fosforečného ze směsi oópaře nínr odstraněn, a následně byl azeotropicky zpracován s toluenem, Výsledný zbytek byl zředěn směsí, sestávající ze 100,0 ml ledu; a 200,0 mi; dichlormethanu; a tato směs byla neutralizována se 200,0 mi; nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného,

Po skončení výše popsané operace, byla reakční směs zfiltrována; a organická a vodná fáze byly odděleny, Organická vrst va byla poté vysušena se síranem sodným, zfiltrována; a zahuštěna.

Po následné filtraci na krátkém sloupci s oxidem křemičitým; za použití ethylacetátu, jako elučního Činidla, byla získána v nadpise uvedená, žádaná sloučenina, ve formě hnědě zbarvené, krystalické látky; v celkovém množství 1,67 gj a ve výtěžku ( po 2 zmíněných postupech); ve výši 44,0%.

¹H-NMP; ( 250 MHz; CDCl-j):

delta; 6,67; ( IH; d.d.; J = 4,20 Hz ); 7,63J ( IH; d.J J =

4,00 Hz ); 7,7i; ( ih; d.; j = 2,00 h_z ); 7,92; ( ih; _a, ). Hmotnostní spektrometrie;(ES⁺): 215,0 a 217,OJ /MH/⁺;

233

Stupeň b)

Příprava 7-( furan-2-yl)-6-(2-methy1-2H-1,2,4-triazol-3-ylme thoxy)-3-fenyl-1,2,4-triazol-/4,3-b/-pyridazinu

V nadpise uvedená, Žádaná sloučenina, byla připravena z 3,6-dichlor-4-(furan-2-yl)-pvridazinu; získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a); Příkladu 140; analogickými postupy, popsanými výše v rámci Příkladu 16; Stupně b); a c); s tím rozdílem, že místo 1,10 ekvivalentů kyseliny ρ-toluensulfonové; a triethylaminu; byl ve Stupni b); po užit 1,10 ekvivalent triethylaminu.hydrochloridu; a místo 2pyridylkarbinolu, byl ve Stupni c)’ použit (2-methy1-2H-1,2,4 triazol-3-yl)-methanoi; ( viz Příklad 66; popsaný výše ).

Analytické údaje Žádané, v nadpise uvedené sloučeniny; byly následující :

Teplota tání : 263,0 - 265,0°c;

'h-NMR; (360 MHz; d₆-DMSO ):

delta; 3,,95;, ( 3h; s. ); 5,84; (2h; s. ); 6,74; ( ih; d.d.; j = 4,20 hz ); 7,21; ( ih; d.; j = 4,00 h_z ); 7,55 - 7,65 ;

( 3h; m. ); 8,00; ( ih; a.; j = 2,00 hz ); 8,03; ( ih; s. ); 8,41; ( 2h; d.; j = 7,00 Hz ); 8,47; ( ih; s. ).

Hmotnostní spektrometrie; (ES*): 374,OJ /MH/*;

Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce ^G19^H15^N7°2 ^:

Vypočteno : C 61,12; H 4,O5J N 26,26; %

Nalezeno : C 60,93; H 4,O0J Ν 26,09; % • ·

234

Příklad 141

Příprava 7-( furan-2-yl)-6-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl-methoxy)-3-fenyl-1,2,4-triazol-/4,3-b/-pyridazinu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla připravena ze 3,6-dichlor-4-( furan-2-yl)-pyridazinuJ získaného v rámci předcházejícího Příkladu 140J Stupeň a); analogickými postupy» popsanými výše v rámci Příkladu 16J Stupně b); a c)J s tím rozdílem, že místo 1,10 ekvivalentů kyseliny p-toluensulfonové; a triethylaminuj byl ve Stupni b); použit 1,10 ekvivalent triethylaminu.hydrochloridu; a místo 2-pyridylkarbinolu, byl ve Stupni c); použit (1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)-methanol; ( viz Příklad 65 J popsaný výše ).

Analytické údaje žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, byly následující :

Teplota tání : 257,0 - 259,0^oCJ(dimethylformamid);

¹H-NMRJ ( 360 MHz; d₆-DMSO ):

delta; 3,91; ( 3h; s. ); 5,63; ( 2h; a. ); 6,74; ( ih; d.d.;

J = 4,00; a 2,00 Hz ); 7,33; ( IH; d.; J = 4,00 Hz ); 7,54 7,65; ( 3h; m. ); 7,99; ( ih; a.; j = 2,00 Hz ); 8,44; ( ih;

s. ); 8,46; ( 2h; a.; j = 7,00 Hz ); 8,57; ( ih; s. ).

Hmotnostní spektrometrie; (ES⁺): 474,OJ /MH/⁺;

Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárního vuorce

C_lgH₁₅N₇O₂. 0,15 H₂0 :

Vypočteno : C 60,68; H 4,10; N 26,07j %

Nalezeno : . C 60,68; H 4,11; N 25,82*, %

- 2J5 * <*

Příklad 142

Příprava 6-(3-me thy 1-1,2,4-oxadiazol-5-yl-me thoxy )-3,7-dif enyl 1 ,2,4-triazol-/4,3-b/-pyridazinu

Stupeň a)

Příprava 5-chlormethyl-3-methyl-1 ,2,4-oxadiezolu

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 1,0 gj ( 0,0135 molu) acetamidoximuj ve 30,0 mlj dichlormethanu; bylo přidáno 2,06 mlj (0,015 molu); triethylaminu; a ku vzniklé reakčni směsi, ochlazené na teplotu 0°C} bylo přidáno po kapkách; během 5,0 minutj 1,18 mi; ( 0,015 molu); chloraeetylchloridu.

Po skončení výše popsané operace, byla reakčni směs míchána při teplotě 0°C; po dobu 10,0 minut; a poté ještě 1,0 hodinu při teplotě místnosti. Poté byla reakčni směs neředěna se 40,0 mlj dichlormethanu; a následně byla promyta 2 x se 30,0 mlj vodyj a poté ještě 1 x se 30,0 ml; solanky.

Po vysušení organické vrstvy se síranem hořečnatým, byla tato vrstva zfiltrována, a odpařena, a byla získána v nadpise uvedená, žádaná sloučenina, ve formě surového produktu.

Stupeň b)

Příprava 6-(3-me thyl-1 ,2,4-oxadia zol-4-yl-me thoxy- )-3,7-dif enyl

1,2,4-triazol-/4,3-b/-pyridazinu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla připravena

- 236 • ·

analogickými postupy, popsanými výše v rámci Příkladu 35 J Stup ně a); a b)J za použití produktu, zlákaného v rámci výše popsaného Příkladu 2j Stupeň c)J a surové produktu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a); Příkladu 142.

Analytické údaje žádané, v^iíadpise uvedené sloučeniny, by ly následující ¹H-NMP; (360 MHz; CDC^):

delta; 2,35; ( 3HJ s. ); 5,85; ( áHJ s. )J 7,51 - 7,80; <7H; m. ); 8,24; ( 2H; m. ); 8,48; ( ih; s. ).

Hmotnostní spektrometrie; (ES⁺)Jm/e: 385,Oj /MH/⁺;

Analytické ^C2l^H16^N6°2

Vypočteno

Nalezeno hodnocení sloučeniny dle sumárního . 0,05 CH₂C1₂. 0,10 EtOAc :

C 64,82J H 4,29; N 21,15J C 65,19; H 3,99; N 21,07;

vzorce %

%

Příklad 143

Příprava 3-(4-f luorf enyl )-6-( 1-me thy 1-1 H-1,2,4-triazol-3-ylme thoxy)-7-fenyl-1,2,4-tria zol-/4,3-b/-pyridazinu

V nadpise uvedená,-žádaná sloučenina, byla připravena analogickými postupy,, popsanými výše v rámci Příkladu 2J Stupně a); b)J c); a d)J s tím rozdílem,. Že místo benzoylhydrazinu, byl ve Stupni c)J použit 4-fluorbenzyIhydrazid; a místo 2-pyridyIkarbinolu, byl ve Stupni d)J použit (1-methy1-1H-1,

2,4-triezol-3-ryl)-methanol.

- 237

Analytické údaje žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, byly následující :

Teplota tání : 233,0 - 235,0°C;

¹H-NMR; (360 MHz; d₆-DMSO):

delta*, 3,85; ( 3HJ s. ); 5,52j ( 2HJ s. ); 7,42j ( 5HJ, m. ); 7,73; ( 2H; m. ); 8,40· (ih; _g. ); 8,49; ( 3h; m.). Hmotnostní spektrometrieJ(ES⁺)Jm/e: 402,0j/MH/⁺;

Příklad 144

Příprava 3,7-difenyl-6-(2H-1,2,3-triazol-4-y1-methoxy)-1,2,4 triazol-/4,3-b/.pyridszinu

Stupeň a)

Příprava 5-formyl-1-/2-( trimethylsilanyl)-ethoxy/-methyl-1H1,2,3-triazolu

Ku roztoku, připravenému za stálého míchání rozpuštěním 2,0344 g*_t ( 10,20 mmolů); 1-/2-( trimethylsilanyl)-ethoxy/-me thy1-1H-1,2,3-triazolu; ( viz odborná publikace v časopise J. Heterocycl.Chem.; 29J 1203 - 7J /1992/J autoři Holzer W.J a Huso K. ); ve 30,0 mi; bezvodého tetrahydrof uranu,’ a vychlaze němu na < minus 75,O°g; v atmosféře dusíku; bylo přidáno po kapkéchj během 11,0 minut; 6,70 mi; ( 10,70 mmolů); 1,6M roz238 toku butyllithie v hexanech.

Po skončení výše popsané operace, byle reakční směs míchána při uvedené teplotě po dobu 30,0 minut; a poté byla během 13,0 minut’,, vy temperována na teplotu minus 20,0°C. Po následném ochlazení reakční směsi na <1 minus 75,O°c; byl ku směssi přidán bezvodý dimethylformamid; ( 0,87 mlj 11,30 mmolu); tak, Že přidávání probíhalo po kapkách, během 8,0 minut; a poté byla reakční směs míchána při teplotě minus 75,O°C po dobu 1,75 hodiny; a poté ještě při teplotě 0°C; po dobu 75 minut.

Po následném přidání 50,0 mi; nasyceného vodného roztoku chloridu amonného, byla reakční” směs extrahována 1 x se 75,0 ml diethyletheru; a poté ještě 2 x se 75,0 ml ethylacetátu. Po oddělení organické a vodné fáze, byly organické extrakty vysušeny se síranem sodným; a za vakua byly odpařeny.

Výsledný zbytek byl přečištěn urychlenou chromatografií na silikageíu, za použití směsi 40% ethylaceátu/ hexanu,, jako elučního činidla.

gylo získáno 1,7256 gjžádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bezbarvé látky; olejovité konzistence; ve výtěžku 74,0%.

^]Η-ΝΜίί; (360 MHz;, CDClj):

delta; -0,03; ( 9HJ s. ); 0,91; < 2H; m. ); 3,63; ( 2H; rn. ); 6,01; ( 2h; s. ); 8,28; ( ih; _s. ); ιο,οβ; ( ih; _a. ). Hmotnostní spektrometrie; (ES'¹) Jm/e: 170,OJ /M-SiMe2^+H/⁺J

Stupeň b)

Příprava 5-hydroxyme thyl-1-/2-(trimethy1silany1)-e thoxy/-me thyl

1H-1,2,3-triezolu

239 ·· **·*

Ku roztoku, připraveného ze stálého míchání rozpuštěním 1,7204 gj( 7,57 mmolu); sloučeniny; získané v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a); Příkladu 144¼ v 8,0 ml; bezvodého methanluj a vychlazeného v atmosféře dusíku na teplotu 0°c; bylo přidáno 0,2875 gj (7,60 mmolu); tetrahydroboritanu sodnéhoj a vzniklá reakční směs byla míchána při uvedené teplotě po dobu 20,0 minut; a poté byla během 30,0 minut vy temperována na teplotu místnosti.

Po skončení výše popsané operace, byl průběh reakce přerušen přidáním vody; a směs byla poté vytřepána mezi 40,0 mlj nasyceného vodného roztoku chloridu;'.sodného; a 30,0 mlj dichlormethanu, Po oddělení vodné 8 organické fáze; byla vodná vrstva dále extrahována 3 x se 30,0 mlj dichlormethanuj e spojené organické extrakty byly poté vysušeny se síranem sodným; a následně byly za vakua odpařeny.

Výsledný zbytek byl přečištěn urychlenou chromatografii na silikagelu; ze použití směsi 3%ního methanolu v dichlormethanu, jako elučního činidla.

Bylo získáno 1,4642 gj žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve výtěžku 84,056.

^-NMR; (360 MHz; CLCl^):

delta; -0,02; ( 9H; s. ); 0,90; ( 2H; m. ); 3,59; ( 2H; m. ); 4,82; ( 2h; 3. ); 5,78; ( 2H; _s. ); 7,67; ( ih; s. ).

Hmotnostní spektrometrie;(ES⁺);m/e: 23O,O/M+H/⁺; 119,0;

Stupeň c)

Příprava 3,7-difeny 1-6-/1-/2-( trime thylsilsnyl )-e thoxy/methyl1H-1 ,2,3-triazol-5-yl/-methoxy-1,2-4-triazol-/4,3-b/-rpyridazinu

24ο • ft • ftft • · · ft

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina,, byla připravena V 84%ním vyxěžxu, analogickým postupem, popsaným vyse v rámci Příkladu 2j Stupeň dl) J a tím rozdílem, Že místo 2-pyridylkarbi nolu, byl použit 5-hydroxymethy1-1-/2-( trimethylailanyl)-etho xy/-methyl-1H-1,2,3-triazolJ získaný v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně b)J Příkladu 144.

Analytické údaje žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, byly následující :

( 360 MHzJ GBC1₃):

delta; -0,07;< 9H; s. ); 0,80; ( 2h; _m. ); 3,49; (2h; ®. ); 5,62; ( 2h; s. ); 5,67; ( 2H;_{: 3}. ); 7,47; - 7,62; ( sh; m.); 7,77; ( ih; s. ); 8,39; ( ih; _a. ); 8,40; ( 2h; d.d. ). Hmotnostní spektrometrie; (ES⁺)Jm/e: 500,0;/MH/⁺;

Stupeň d)

Příprava 3,7-difenyl-6-(2H; 1,2,3-triezol-4-yl-methoxy)-1,2,4tria zol-/4,3-b/-pyridazinu

Směs, připravená smícháním 0,7025 g*, ( 1,41 mmolů); produktu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně c); Příkladu 144J ve 12,0 ml ethanoluj a 25,0 mlj 2M vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové, byle míchána při teplotě 60,0°C; po dobu 5,50 hodiny^

Po skončení výše popsané operace, byl® reakční směs zneutralizována, po kapkách přidávaným,, našyděným vodným roztokem uhličitanu sodného. Výsledná sraženina byla izolována filtrací a po postupném promytí s wadoHy a 3 hexanem; byla vysušena za vakua při teplotě 60,0°C.

- 2¼ » 4 · ► 4 4

4

Takto upravené sraženina byla poté přečištěna krystalizací ze směsi methanol : dichlormethanj a dále urychlenou chromatografií na silikagelu, za použití směsi 3,0 - 5%ního methanolu v dichlormethanu,, jako elučního činidla.

$ylo získáno 0,2044 gj žádané, v nadpise uvedené sloučeni ny, ve formě bíle zbarvené, petmé látky/a ve výtěžku 39,0%. Teplota tání : 208,0 - 220,0°CJ ^-NMRJ ( 360 MHzJ dg-DMSO):

delta; 5,66; ( 2HJ s. ); 7,48 - 7,49J ( 3HJ m. )J 7,58 - 7,72J ( 5h; m. ); 7,94; ( ih; š.s. ); 8,40; ( ih; _a. ); 8,47; (2h; d.; j = 7,20 Hz ); 15,10; ( 1H; š.s .).

Hmotnostní spektrometrieJ(ES⁺)Jm/e : 370,0J/MH/⁺;

Analytické hodnoceni sloučeniny dle sumárního vzorce

C₂₀H₁₅N_?0. 0,10 H₂0 :

Vypočteno : C 64,72; H 4,13J N 26,41; %

Nalezeno : C 65,07; H4,O5J N. 26,01; %

Přiklad

145

Příprava 3,7-difenyl-6-(pyrazin-2-yl-methoxy)-1,2,4-triazol/4,3-b/.pyridazinu

Stupeň a) ···«

- 2^2 Př íprava 2-hydroxymethylpyra zinu

Ku 1,80 gf 2-pyrazinkarboxylátu; v 60,0 mlj tetrahydrofuranu, bylo přidáno za stálého míchání; a při teplotě minus 78,0°C; 39,0 mlj 1M roztoku diisobutylaluminiumhydridu; v tetrahydrofuranu, Poté, co byla vzniklá reakční směs vytemperována na teplotu místnosti, byla míchána po dobu 24,0 hodin. Následně byla reakce přerušena přidáním pevné formy kyseliny vinnéj ( kyselina 2,3-dihydroxybutandiová); a poté vodným roztokem vinanu sodno-draselného; a tato směs byla následně míchá na při teplotě místnosti po dobu 30,0 minut.

Po skončení výše popsané operace bylo ku směsi přidáno tolik nasyceného vodného roztoku hydrogenuhliČitanu sodného, až pH směsi bylo 7,0. Poté byla reakční směs promyta 3 x se 200,0 ml ethylacetátu; a po oddělení organické a vodné vrstvy byly spojené organické vrstvy promyty 1 x se 200,0 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného; poté byly vysušeny se sinaném hořečnatýmj a následně byly za vakua odpařeny.

Výsledný zbytek byl přečištěn urychlenou chromatografií na silikagelu, za použití směsi 5%ního methanolu v dichlormethanu, jako elučního činidla.

Bylo získáno 0,16 gj žádaného 2-hydroxymethylpyrazinu, ve formě temně hnědě zbarvené látky, olejovité konzistence. ¹H-NMR; ( 250 MHzJ GDCl^):

deltaj 3,42; ( 1HJ š.s. ); 4,85J ( 2HJ s. )· 8,55J ( 2HJ m. )J 8,6s; ( ih; s. ).

Hmotnostní spektrometrieJ(ES⁺); m/e: 111,OJ/MH/⁺;

Stupeň b) ·

- 24-3 4«

0 « * 0 · 4

Příprava 3,7-difeny1-6-( pyrazin-2-yl-methoxy)-1,2,4-triazol/4₁3-b/-pyridazinu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla připravena analogickými postupy, popsanými výše v rámci Příkladu 2J Stupně a)J b); c); a d)J s tím rozdílem, že místo 2-pyridylkarbinolu ve Stupni d)J byl použit 2-hydroxymethylpyrazin, získaný v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a)J -Přikladu 145.

Příklad 146

Příprava 3-(4-methylfenyl)-ó-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-ylme thoxy)-7-fenyl-1,2,4-triazol-/4,3-b/-pyridazinu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla připravena analogickými postupy, popsanými výše v rámci Příkladu 2J Stupně a)J b); c); a d); s tím rozdílem, Že místo 2-pyridylkarbinolu, byl ve Stupni d)j použit (1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3yl)-methanoi; a místo benzoylhydrazinu, byl ve Stupni c); použit 4-methylbenzoylhydraz®n.

Analytické údaje Žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, by ly následující :

Teplota tání : 218,6 - 219,,7°C;

¹H-NMr; (360 MHz; DMSO ):

delta; 2,5i; ( 3HJ s. ); 3,87ζ ( 3HJ s. ); 5,54J ( 2HJ 3. )J 7,44; ( 5h; m. ); 7,76; ( 2H; s. ); 8,.38; ( 4H; m. ). Hmotnostní spektrometrieJ(ES⁺); m/e: 398,O;/MH/⁺;

*

4» ··* ·

Příklad 147

Příprava 6-(4-methylthiazol-2-yl-methoxy)-3,7-fifenyl-1,2,4triazol-/4,3-b/-pyridazonu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina,, byla připravena analogickými postupy, popsanými výše v rámci Příkladu 2J Stupně a); b)j, c); a d); s tím rozdílem, Že místo 2-pyridylksrbinolu,. byl ve Stupni d); použit 2-hydroxymethyl-4-methylthiazol

Analytické údaje žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, by ly následující :

Teplota tání : 177,O°CJ ^-NMR; (360 MHz; CDCl^):

delta; 2,47; ( 3h; _s. ); 5,79; ( 2h; s. ); 6,90; ( ih; _a. ); 7,50 - 7,67; ( 8h; m. ); 8,08; ( ih; _s. ); 8,50; ( 2h; d.; j = 7,90 Hz ).

Hmotnostní spektrometrie; (ES⁺); m/e: 400,OJ /MH/⁺;

Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce ^G22^H17^N5^{0S :}

Vypočteno

Nalezeno

C 66,14; H 4,29; N 17,53; % C 66,25; H 3,90; N 17,47; %

Příklad

148

Příprava 6-(5-methylthiazol-2-yl-methoxy)-3,7-difenyl-1,2,4 triazol-/4,3-b/-pyridazinu *4 99*9

- 2$5 V nadpise uvedetoá, žádaná sloučenina, byla připravena analogickými postupy, popsanými výše v rámci Příkladu 2J Stupně a) J b)J c); ad)J s tím rozdílem, že místo 2-pyridylkarbino lu, byl ve Stupni d)J použit 2-hydroxymethyl-5-methylthiazol.

Analytické údaje žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, by ly následující :

Teplota tání : 182,0°c;

¹h-nmr;(360 mhz; cdci^):

delta; 2,46; ( 3H; a. ); 5,75', ( 2H*, a. ); 7,45 - 7,65J ( 9HJ m. ); 8,07; ( ih; s. ); 8,49; ( 2h; a.; j = 7,90 h_z ).

Hmotnostní spektrometrieJ(ES );m/e: Analytické hodnocení sloučeniny dle

C ₂ 2^17^03 :: Vypočteno : Nalezeno

Příklad

C 66/4; H 4,29*, c 66,17; H 4,02;,

149

400,o;/mh/⁺;

sumárního vzorce

N 17,53; %

M 17,67; %

Příprava 3,7-difenyl-6-( pyrimidin-4-y1-methoxy)-1,2,4-triezol / 4,3-b/-pyridazinu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina; byla připravena analogickými postupy, popsanými výše v rámci Příkladu 79J Stup ně a); a b)J s tím rozdílem, že místo bromacetonitrilu, byl ve Stupni b); použit 4-chlormethylpyrimidinJ připravený postupem, popsaným v odborném časopise Chern.Ber.J 120J 649 - 651J/1987/J autor Jeronim; se sp.

Analytické údaje Žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, by ly následující :

t flfiOiMHz; CDCl^):

«· *·4· • 4

4

- 246 delta;.. 5,,61; ( 2Η; 3. ); 7,33; ( ih; d.; J = 5,10 Hz ); 7,55; ( 6h; m. ); 7,67; ( 2h; m. ); 8,10; ( ih; _g. ); 8,38; ( 2h; m. ); 8,74; ( ih; a.; j = 5,10 h_z ).

Hmotnostní spektrometrie (ES⁺)Jm/e :

381,0; /mh/⁺;

Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce ^G22^H16^N6°

Vypočteno : Nalezeno :

C 69,46; H 4,24; N 22,09; % c 70,01; h 3,96; n 21,97; %

Příklad

150

Příprava 3,7-difenyl-6-(pyridazin-3-yl-methoxy)-1,2,4-triazol/4,3-b/-pyridazinu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina_p byla připravena analogickými postupy, popsanými výše v rámci Příkladu 79; Stup ně a); a b); s tím rozdílem, že místo bromacetonitrilu, bgl ve Stupni b); použit 3-chlormethylpyridazin; připravený postupem, popsaným v odborném časopise Chem.Ber.; 120; 649 - 65i;/1987/; autor Jeronim; se sp.

Analytické údaje žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, by ly následující :

¹ H-NMRJ ( 360 MKzJ, CDC1₃):

delta; 5,89; ( 2HJ a. ); 7,53J ( 6HJ m. ); 7,64; (2HJ m. ); 8,09; ( ih; s. ); 8,40: ( 2h; m. ); 9,is; ( ih; m. ); Hmotnostní spektrometrie; (ES⁺)J m/e: 381,0;/MH/⁺J

- 2^7 *· ·· « ♦ « · · • 4 · · · * 4 »4 4 · *

4 · ♦ »fr«4 4« ** ·* ·4«4 • 4 ·4 • 4 · 4 • β · β

44« »44

4 «4 «4

Příklad 151

Příprava 6-(1-methyl-1Η-1,2,4-triazol-3-yl-methoxy)-7-( morfo lin-4-yl)-3-( thiofen-2-yl)-1,2,4-triazol-/4,3-b/-pyridazinu

Stupeň a)

Příprava 4-(3,6-dichlorpyridazin-4-yl)-morfolinu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byle připravena analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 15J Stupeň c); s tím rozdílem, že místo piperidinu, byl použit morfolin.

Analytické údaje žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, byly následující :

¹H-NMR;, ( 250 MHz; CDCl-j):

delta; 3,30 - 3,34j ( 4H; m. )J 3,67 - 3,95; ( 4HJ m. )J 6,89;

( ih; s. ).

Hmotnostní spektrometrie;(ES⁺)J m/é: 234,OJ 236J 238„0;/MH⁺/;

Stupeň b)

Příprava 6-chlor-5-( morfolin-4-yl)-pyridazin-3-yl-hydrazinu

Směs, připravená smícháním 5,0 gj ( 21,3 mmolů); 4-(3,6dichlorpyridazin-4-yl)-morfolinuj získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a); Příkledu 151J a 7,0 mlj

- 24-8 -

0 • 0 • · * · 0

0000

( 141,0 mmolů); hydrazin. hydrátuj ve 100,0 mlj 1 ,4-dioxanuJ byla míchána; a zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem; po dobu 20,0 hodin.

Po skončení výše popsané operace, byla reakční směs ochlazena; a 1,4-dioxan byl za vakua odstraněn. Výsledný zbytek byl vytřepán mezi dichlormethan; a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Po oddělení organické a fodné vrstvy, byla vodná vrstva extrahována dále; t.j. 3 x s dichlormethanem.Spojené organické extrakty byly vysušeny se síranem sodným; a po zfiltrování byly odpařeny.

Výsledný zbytek byl přečištěn chromatografii na silikagelu, za použití směsi dichlormethan : methanol : vodný amoniakJ í 91 : Θ : 1,OJ )J jako elučního Činidla.

Bylo získáno 3,60 gj žádaného 6-chlor-5-(morfolin-4-yl)pyridazin-3-yl-hydrazinu;. ve výtěžku 74,0%.

¹H-NMR; ( 250 MHzJ d^-DMSO):

Hmotnostní spektrometrieJ(ES⁺)Jm/e: 230,OJ 232,Oj /MH⁺/

Stupeň c)

Příprava 6-chlor-7-(morfolin-4-yl)-2H-1,2,4-triazol-/4,3-b/pyridazin-3-onu

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 1,42 gj ( 6,20 mmolů);

6-chlor-5-( morfolin-4-yl)-pyridazin-3-yl- hydrazinuj získanému v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně b)J příkladu 151J v 60,0 mlj dichlormethanu, bylo přidáno za stálého míchání, při teplotě místnosti; a v atmosféře dusíkuj 750,0 mgj

- 24-9 ( 2,50 mmolu); trifosgenuj a vzniklá reakční směs byla poté míchána, a zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 22,0 hodin.Po skončení výše popsané operace, byla reakční směs ochlazena; a vzniklá sraženina byla izolována filtrací. Pevná látka byla promyta s diethylethprem; a poté byla vy sušena za vakua

Bylo získáno 1,10 gj Žádaného 6-chlor-7-( morfolin-4-yl)2H-1,2,,4-triazol-/4,3-b/-pyridazin-3-onu; ve výtěžku 67,0%; který byl použit dále bez jakéhokoliv čištěni.

Analytické údaje žádané, v nadpise uvedené sloučeniny; byly následující :

¹H-NMP; (250 MHz; d_g- DMSO ):

deltaj 3,02 - 3,O5J ( 4HJ m. ); 3,73 - 3,76; ( 4HJ m. ); 7,19;

( ih; s. ); 12,57j ( ih; š.s. ).

Hmotnostní spektrometrieJ(ES*);m/e: 256,OJ 258,Oj /MH*/;

Stupem d)

Příprava 3-brom-6-(1-methy1-1H-1,2,4-triazol-3-yl-methoxy )7-( morfolin-4-yl)-1,2,4-triazol-/4,3-b/-pyridazinu

Směs, připravená smícháním 1,10 gj ( 4,30 mmolu); 6-chlor-7-( morfolin-4-yl)-2H-1,2,4-triezol-/4,3-b/-pyridazin-3-onu; získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně c)J Příkladu 151J a 25,0 gj fosforylchloridu, byla míchána;, a zahřívána při téjblotě 80,0°C; po dobu 24,0 hodin.

Po skončení výše popsané operace byla reakční směs ochlazena; a smíchána s ledem. Vodná směs byla zalkalizována s vodným roztokem amoniaku; a poté byla extrahována 3xa dichlormethanem. Spojené extrakty býly vysušeny 3e síranem sodným; a

- 25Ό po zfiltrování byly odpařeny.

Výsledný zbytek byl přečištěn chromatografií na silikagelu za použití směsi 5%ního methanolu v dichlormethanu; jako elučního činidla.

Bylo získáno 600,0 mgj žádaného 3-brom-6-chlor-7-(morfolin-4-yl)-1,2,4-triazol-/4,3-b/-pyridazinu.

Spektry nukleární magnetické rezonance a hmotnostní spektrometrií bylo zjištěno, že v nadpise uvedený produkt, je směs žádané, v nadpise uvedené sloučeniny; a 6-brom-sloučeniny. Tato směs byla>/použita bez jakéhokoliv dalšího čištění.

Ku roztokuj připraveného zs stálého míchání rozpuštěním 600,0 mgj v předcházející operaci připraveného produktu; a 240,0 mg; ( 2,10 mmolů); (1 -methy 1-1H-1,2,4-triazol-3-yl)-methanolu; připraveného postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 65; ); při teplotě 0°C; v atmosféře dusíku; ve vysušeném dimethylformamidu; bylo přidáno v jedné dávce 80,0 mg; ( 2,00 mmolů);

60%ní olejové disperze hydridu sodného.

Poté, po odstavení ledem chlazené lázně, byla reakčni směs míchána při teplotě místnosti po dobu 2,0 hodin. Poté byla reakce přerušena přidáním vody; a reakčni směs byla vy třepána mezi ethylacetát;, a vodu. Po oddělení vodné; s organické fáze, byla vodná vrstva extrahována dále 3 x s dichlormethanem.Spojené organické extrakty byly poté vysušeny se síranem sodným; zfiltrovány; a odpařeny.

Výsledný zbytek byl přečištěn chromatografií na silikagelu·, za použité směsi 5,0 až 8,Osního methanolu v dichlorme tha-r nu, jako elučního činidla.

Bylo získáno 358,0 mg ; žádané, v nadpise uvedené sloučeniny*, ve výtěžku 48,0%J ( z obou spojených operací ).

¹H-NMR; (360 MHz; dg-DMSO):

delta; 3,20 - 3,22; ( 4HJ m. ); 3,69 - 3,71; ( 4HJ m. )', 3,68J • fl ( 3h; a. ); 5,47; ( 2h; 3. ); 7,41; ( ih; _a. ); 8,49; (ih; s,).

- 25Ί Hmotnostní spektrometrieJ(ES⁺); m/e: 395,OJ 397,0; /MH'¹’/;

Stupeň e)

Příprava 6-(1-methyl-1H-1 ,2,4-triazol-3-yl-methoxy)-7-(morfolin-4-yl)-3-(thiofen-2-yl)-1,2,4-triazol-/4,3-b/-pyridazinu

Směs, připravená smícháním 100,0 mg; (0,25 mmolu); 3-brom6-(1-me thyl-1Η-1,2,4-tria zol-3-yl-me thoxy)-7-(morfolin-4-yl)1,2,4-triazol-/4,3-b/-pyridszinu; získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně d); Příkladu 151J a 240,0 mgj ( 0,75 mmolu); 2-( tributylstannyl)-thiofenuJ ve 3,0 mi; vysušeného dimethylformamidu, byla odplyněna probubláváním dusíku po dobu 15 minut,.

Po skončení výše popsané operace byl ku reakční směsi přidán dichlor-bis-( trifenylfosfin)-pelladium(II); (20,0 mg); a celá používaná aparatura byla dále odplyněna pomocí 3 cyklů, zahrnujících naplnění; a evakuaci aparatury s dusíkem.

Reakční směs byla poté míchána; s zahřívána na teplotu 100,0°C; po dobu 16,0 hodin; v atmosféře dusíku. Poté byla reak ční směs vy třepána mezi dichlormethan; a vodu; a po oddělení vodné; a organické fáze, byla vodná vrstva dále extrahována 2 x s dichlormethanem. Spojené organické extrakty byly následně vysušeny se síranem sodným; zfiltrovány; a odpařeny. Zbytkový dimethylformamid byl za vysokého vakua odstraněn.

Výsledný zbytek bvl přečištěn chromatografii na silikagelu; ze použití směsi 5%ního methanolu v dichlormethanu, jako elučního činidla.

Bylo získáno 60,0 mgj Žádané, v nadpise uvedené sloučeniny; ve výtěžku 60,0%.

- 2X2

Analytické údaje žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, byly následující :

^-NMRJ ( 360 MHzj CUCl^í:

deltaj 3,:.26 - 3,29', ( 4HJ m. ); 3,85 - 3,89; ( 4H; m. ); 3,94; ( 3h; s. ); 5,64; ( 2H; _s. ); 7,1$ - 7,23; ( 2H; m. ); 7,47;

- 7,59; ( ih; m. ); 8,05; ( ih, s. ); 8,18 - 8,20; (ih; m.). Hmotnostní spektrometrie; (ES⁺)J, m/e: 399,OJ /MH⁺/J

Analytické hodnocení sloučeniny dle ^C17^H18^N8°2^S· °»³°* ^{( H}2^0?:

Vypočteno : C 5O,56J H 4,64j

Nalezeno : G 50,84;, H 4,39,’ sumárního vzorce

N 27,75; %

N 27,35;. %

Příklad 152

Příprava 3,7-difeny1-6-( thiazol-4-yl-methoxy)-1,2,4-triazol/4,3-b/-pyridazinu

V nadpise uvedená, žádaná sloučeniga, byla připravena analogickými postupy, popsanými výše v rámci Příkladu 2J Stupně a); b)J 3); a d)J s tím rozdílem, že místo 2-pyridylkarbinolu„ byl ve Stupni d)j použit 4-hydroxymethylthiazol.

Analytické údaje žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, by ly následující :

Teplota tání : 236,0°c;

¹H-NMR; ( 360 MHz;. cdci₃):

• » « · • *

delta; 5,73; ( 2H; s. ); 7,29; ( 1HJ_; 3. )J 7,49 - 7,66; (8H; m. ); 8,06; ( ih; a. ); 8,49; ( 2H; <3.; j = 7,90 Hz ); 8,857 ( ih; a. ).

Hmotnostní spektrometrie J (ES⁺)’,m/e

386,o; /mh/⁺;

Analytické hodnocení sloučeniny dle

W15V®

Vypočteno : Nalezeno :

C 65,447 H 3,927 C 65,Π', H 3,72;

sumárního vzorce

N 18,17; %

N 17,97; %

Příklad 153

Příprava 6-(5-methylisoxazol-3-yl-methoxy)-3,7-difenyl-1,2,4triazol-/4,3-b/-pyridazinu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla připravena analogickými postupy;, popsanými výše v rámci Příkladu 27 Stupně a); b); c)J a č); s tím rozdílem, že místo 2-pyridylkarbinolu, ,byl ve Stupni d)J použit 5-methylisoxszol-3-y1-methanol.

Analytické údaje žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, by ly následující :

Teplota tání : 180,0°c;

( 360 MHz; CDClj):

deitaj 2,42J ( 3Hj _a. ); 5,577 < ^2Ιίί ³· ⁶,θ°ί < ^1HÍ ^s· >7

7,49 - 7,617 ( 8H7 m. )7 8,.067 ( IH;, s. ); 8,47J ( 2H', d.J J = 7,90 Hz )J

- 254 Hmotnostní spektrometrieJ(BS⁺)J m/e: 384,Oj /MH/⁺;

Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce ^σ22^Η17^Ν5⁰³*· °»^{10 H}2° ^:i

Vypočteno :: C 68,92;. H 4,4?; N 18,27; %

Nalezeno t C 68,45; H 4,09; N 17,79; %

Příklad 154

Příprava 3-(3-fluorfenyl)-6-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-ylmethoxy)-7-(morfolin-4-yl)-1,2,4-triazol-/4,3-b/-pyridazinu

Směs_r připravená smícháním 100,0 mgj ( 0,25 mmolu); 3-brom

6-( 1-me thy 1-1 H-1,2_l.4-triazol-3-yl-methoxy)-7-(morfolin-4-yl)1,2,4-triazol-/4,.3-b/-pyridazinu; získaného v rámci výše popsaného Příkladu 151J Stupeň d); dále 50,0 mgj (0,35 mmolu); kyseliny 3-fluorbenzenboronové; a 70,0 mg; (0,66 mmolu); bezvodého uhličitanu sodnéhoj ve sq)ěsí(5,0 mlj)1,2-dimethoxyethan : voda;( 2 : 1)J byla odplyněna pomocí dusíku, probubláveného zmíněnou směsí po dobu 15 minut.

Po skončeni výše popsané operace bylo ku reakční směsi přidáno 30,0 mgj tetrakis-( trifenylfosfin)-pelladia(O); a celá používaná aparatura byla dále zbavena kyslíku trojnásobnými cykly, sestávajícími z naplnění a evakuovaní aparatury s dusíkem. Poté byla reakční směs míchána; a zahřívána při teplotě 110,0°C; v atmosféře dusíku; po dobu 16,0 hodin.

Poté, po ochlazení, byla reakční směs vytřepána mezi dichlormethan a vodu; a po oddělení vodné a organické fáze, byla vodná fáze vytřepána ještě 2x s dichlormethanem. Spojené organické extrakty byly následně vysušeny se síranem sodným;

zfiltrovány; a odpařeny.

• ·

- 255 Výsledný zbytek byl přečištěn chromatografií na silikagelu, za použití směsi 5%ního methanolu v dichlormethanu, jako elučního činidla.

Bylo získáno 65,0 mgj žádané, v nadpise uvedené sloučeniny’, ve výtěžku 63,0%.

’η-ΝΜΒ; (360 MHz; CDCl^):

delta; 3,27 - 3,29*,. ( 4H; m. ); 3,87 - 3,90; ( 4HJ m. ); 3,94J ( 3h; a. ); 5,6o; ( 2h; ₃. ); 7,14 - 7,19; ( ih; _m.) ; 7,20 ; ( ih; s. ); 7,46; - 7,52; ( ih; m. ); 8,05; ( ih; _s. ); 8,21 8,28J ( ih; m. ).

Hmotnostní spektrometrieJ( ES⁺)Jm/e: 411,0; /MH⁺/J

Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce ^C19^H19^N8°2^E * ’»^{20 ( H}2° ^):

Vypočteno : G 52,82J H 4,99; N 25,94J % ftalezeno : G. 53,16; H 4,85; N 25,59; %

Příklad 155

Příprava 3,7-difenyl-6-( pyrimidin-2-y1-methoxy)-1,2,4-triazol /4,3-b/-p.yridazinu

Stupeň a)

Příprava dimethy1-2-( pyrimidin-2-yl)- malonátu

- 2Jj6 - .:.. ..· ·..··,,· ”·

Ku směsi, připravené smícháním 41,60 g* dime thy lmaIonátuj v 900,0 mlj 1,4-dioxanu, bylo přidáno po částech 18,90 gj 60%ní dlejové disperze ( v minerálním oleji); hydridu sodného; a ku výsledné směsi gelovitého charskteru, bylo přidáno po kapkách 50,0 gj 2-brompyrimidinu; ve 200,0 mi; 1,4-dioxanu.

Po skončení výše zmíněné operace byla reakční směs míchána při teplotě místnosti po dobu 1,0 hodinyJ a poté, za refluxu pod zpětným chladičem; přes noc. Po ochlazení bylo ku směsi přidáno 400,0 mi; vodyj a tolik 5N-roztoku kyseliny chlorovodíkové, až bylo docíleno pH cca 1,0» Následně byla reakční směs promyta 2 x se 400,0 mi; ethylacetátu; a po oddělení organické a vodné fáze, byly organické vrstvy spojeny; promyty 1 x se 400,0 mlj nasyceného vodného roztoku chloridu sodného} a po vysušení se síranem hořečnatým, byly za vakua zahuštěny.

Výsledný zbytek byl přečištěn urychlenou chromatografií na silikagelu, za použití smě§iylo%ního ethylacetátu v dichlormethanu; jako elučního činidla.

Bylo získáno 24,10 gj žádaného dimethyl-2-(pyrimidin-2-yl) malonátu, ve formě žluto-oranžově zbarvené látky; olejovité konzistence₉ ^H-NMR; ( 250 MHz; CDC1₃):

delta; 3,83; ( 6H;_s. ); 5,16; ( ih; s. ); 7,28; ( ih; t.; J = 5,00 Hz ); 8,87; ( 2h; a.; j = 5,00 Hz ).

Hmotnostní spektrometrieJ(ES⁺)’ m/e; 211,o;/MH⁺/J

Stupeň b)

Příprava 2-methylpyrimidinu

Směs, připravená smícháním 14,0 gj 2-(pyrimidin-2-yl)- 2 £7 malonátuj získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a); Příkladu 155j 17,10 gj chloridu sodnéhoj a 5,24 mlj vody, byla zahřívána spolu se 50,0 mlj dimethylsulf oxidu, přes nocj na teplotu 160,0°C.

Po skončení výše popsané operace, byla reakční směs ochla zena; a anorganický materiál byl odfiltrován. Získaný filtrát byl destilován za atmosderického tlaků; a byla jímána frakce, vroucí v tepelném rozmezí 95,O°C až 112,O°C. Destilát byl za atmosferického tlaku redeatilován; a byla jímána frakce vroucí mezi 97,O°C a 99,O°C; a to byla směs 2-methylpyrimidinuj a dimethylsulfidu, které bylo 1,41 gjfv poměru 2 : 1,0 ).

Tento’ získaný materiál byl použit v dalším Stupni bez jakohokoliv dalšího čištění.

¹H-HMRJ ( 250 MHzJ CDCl-j):

deltaj 2,70; ( 3HJ s. ); 7,13J ( 1H; t.j J « 4,90 Hz )J 8,66J ( 2HJ d.J J = 4,90 Hz ).

Hmotnostní spektrometrieJ(ES⁺)J m/e: 95,o;/MH⁺/J

Stupeň c)

Příprava 2-chlormethylpyrimidinu

Ku 30,0 mlj chloroformu, zahřívanému za refluxu pod zpětným chladičem, obsahujícím 0,60 gj produktu, získaného v rámci výše popsaného, předcházejícího Stupně b)jPříkladu 155J bylo přidáno postupně 0,62 gj kyseliny trichlorisokyanurovéj a vzniklá reakční směs, kašovité konzistence, byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem, po dobu 3,0 hodin.

Poté bylo ku zmíněné směsi přidáno dalších 0,62 gj kyseliny trichlorisokyanurové; a reakční směs byla φίchána za

4· 4 · 4 *

2Í8 stejných podmínek, popsaných výše, dalších 6,0 hodin. Poté byla kašovitá reakční směs ochlazena ns teplotu místnosti, zfiltrována za účelem odstranění nerozpustného materiálu; a filtrát byl promyt 1 x 25,0 mlj 1M roztoku hydroxidu sodného; a poté ještě ^x s 25,0 mlj nasyceného vodného-roztoku chloridu sodného.

Filtrát byl poté vysušen se síranem hořečnatým; a za vakua byl odpařen.

Bylo získáno 0,11 gj žádaného 2-chlormethylpyrimidinuJ ve formě bleděoranžovo-hiědě zbarvené látky; olejovíté konzistence.

Analytické údaje žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, byly následující :

¹H-NMRJ, C 250 MHz; GDC1₃):

deltaj 4,77; ( 2HJ _s. )J 7,27; ( 1HJ t.; J = 4,90 Hz ); 8,79’, < 2h; a.; j = 4,90 Hz ).

Hmotnostní spektrometrie; (ES⁺)Jm/e: 129,OJ/MH⁺/;

Stupeň d)

Příprava 3,7-6-( pyrimidin-2-yl-methoxy)-1,2,4-triazol-/4,3-b/pyridazinu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla připravena analogickými postupy, popsanými výše v rámci Při^/ladu 79J Stupně'a)J a b); s tím rozdílem, že místo bromacetonitrilu, byl ve Stupni b)J použit 2-chlormethylpyrimidin, získaný v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně c); Příkladu 155.

Analytické údaje žádané, v nadpise uvedené sloučeniny,, byly následující :

^H-NMRj ( 360 MHzJ CDCl^):

delta; 5,74; ( 2h; a. ); 7,23; ( ih; t.; j = 4,90 h_z ; 7,48·. ( 6h; m. ); 7,81; ( 2h; n. ); 8,06; ( ih; a. ); 8,22; (2h; m. ); 8,67; ( 2h; a.; j = 4,90 h_z ).

Hmotnostní spektrometrie;(ES )Jm/e:

381 ,ο;/μη7;

Analytické hodnocení sloučeniny dle ^C22^H16^N6° ^: sumárního vzorce

Vypočteno : Nalezeno :

C 69,46; H 4,24; N 22,09; % C 69,45; H 3,81; N 22,11; %

Příklad 156

Příprava 6-(2-methyl-2H-1,2,3-triezol-4-yl-methoxy)-3,7-difenyl-l ,2,4-triazol-/4,3-b/-pyridazinu

Ku směsi, připravené za míchání smícháním 22,60 b£J ( 0,565 mmolu); 60%ní olejové disperze hydridu sodného; a 29,60 mlj (0,475 mmolu); methyljodidu;

a vychlazené v atmosféře dusíku,, na teplotu minus 5,0°c;> v,# 2>Q-tály bezvodého dimethylf ormamidu, byl přidán po kapkách, během 10,0 minut;, roztok, připravený rozpuštěním 0,1675 gj, ( 0,453 mmolu); 3,7-difenyl-ó-(2H-1,2,3-triazol-4yl)-methoxy)-1,2,4-triazol-/4,3-b/-pyridazinu, získaného v rámic výše popsaného Příkladu 144; Stupeň d)j v 7,0 mlj bezvo dého dimethylformamidu.

Vzniklá reakční směs byla poté, během 2,50 hodiny, vytém pérována na teplotu místnosti; a poté byla vytřepána mezi

40,0 mi; vody; a 40,0 mlj ethylacetátu.

• «4 • · · *

- 2dO Po oddělení organické a vodné fáze, byle vodná vrstva extrahována ještě 4 x se 30,0 ml ethylacetátu; přičemž byl při této operaci použit nasycený vodný roztok chloridu sodného, ža účelem snadnějšího dělení obou fázi. Spojené organické extrakty byly poté vysušeny se síranem sočným; a následně byly za vakua odpařeny.

Výsledný zbytek byl přečištěn urychlenou chromatografií na silikagelu, za použití směsi 50 - 100%ního ethylacetátu a dichlormethanu; jako elučního činidla.

Bylo získáno 69,80 mgj žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené, pevné látky,, ve výtěžku 40,0%J spolu se 75,80 mg; směsi 2-methyl-2H-1,2,3-triazol-4-yl analoguj a 1-methy1-1H-1,2,3-triazol-5-yl-enalogu; v poměru 63 : 37J a v celkovém výtěžku 44,0%.

Analytické údaje žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, byly následující :

Teplota tání : 203,0-205,0°C;(CH₂C1₂- EtOAc )J ( 360 MHz; CDC1₃):

deltaj 4,19; ( 3HJ s. )J 5,61; ( 2HJ, s. ); 7,47 - 7,61; (9HJ m. ); 8,05; ( ih; s,. ); 8,40; ( ih; s. ); 8,52; ( 2h; m. ). Hmotnostní spektrometrie; (ES⁺);m/e: 384,0;/MH/⁺;

Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce

C₂₁H₁₇N_?O, 0,10 H₂0 :

Vypočteno : C 65,48; H 4,50; N 25,45J %

Walezeno : C 65,-27; H4,17; N 25,14; % • ftftft ftft · ftftft ft • ftft ftft · ftftft· • ftftft · ft ♦ ftft ftftft ftftft « ftft··· · · ft··· ft* ftft ftft ftft ftft

- 261 Příklad 157

Příprava 7-(1-methylcyklobuty1)-6-(1-methy1-1H-1,2,4-triazol3- y1-methoxy)-3-feny1-1,2,4-triazol-/4,3-b/-pyridazinu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla připravena analogickými postupy, popsanými výše v rámci Příkladu 88J Stup ně a); b)J a c); s tím rozdílem, že místo (2-$ethyl-2H-1,2,

4- triazol-3-yl)-methanolu; byl ve Stupni b); použit (1-methyl1H-1,2,4-triazol-3-yl)-methanol připravený za podmínek, popsaných v rámci Evropského patentuj EP-A-421210J a místo kyseliny cyklohexenkarboxylové; byla ve Stupni c)J použita kyselina 1-methylcyklobutankarboxylováj ( viz také odborný časopis Journal of Organometallic Chemistry; 352; 263 - 272J/1988/J

Analytické údaje žádané, ť nadpise uvedené sloučeniny, byly následující :

¹H-NMR; ( 360 MHz; CLC1₃ ):

delta; 1,56; ( 3H; s. ); 1,80 - 1,91; ( ih; m. ); 2,08 - 2,24;

( 3HJ m. ); 2,38 - 2,52J ( 2HJ m. ); 3,93; ( 3H; s. ); 5,54 ;

( 2h; s. ); 7,46 - 7,6o; ( 3h; m. ); 7,69; ( ih; s. ); 8,04 ;

( ih; s. ); 8,48 - 8,55; ( 2H; m. ).

Hmotnostní spektrometrieJ(ES⁺)J m/e: 376,OJ /MH/⁺;

Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce

Vypočteno :	C 63,98;	H	5,64J	N 26,12;	%
Nalezeno :	C 64,01;	H	5,51;	N 26,oo;	%

Příklad 158 ft· ftft • · ♦ ·

- 262

Příprava 7-isopropy1-6-(2-methy1-2H-1,2,4-triazol-3-yl-methoxy) 3-feny1-1,2,4-triazol-/4,3-b/-pyridazinu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla připravena analogickými postupy, popsanými výše v rámci Příkladu 88J Stupně a); b)J a c); s tím rozdílem, že místo kyseliny cvklohexankarboxylové, byla ve Stupni c); použita kyselina 2-methylpropionová.

Analytické údaje Žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, byly následující :

’η-ΝΜϊι; (360 MHz; CDC1₃ ):

deltaj 1,32J ( 6H; d.*, J = 6,80 Hz ); 3,10 - 3,25J (1HJ m. ); 3,98; ( 3H; s. ); 5,63; ( 2h; _a. ); 7,47 - 7,61; ( 3h; m. ); 7,91; ( ih; d.; J = 0,70 Hz ); 7,94; ( ih; s. ); 8,32 - 8,43;

( 2h; m. ).

35O,o;/mh/⁺;

sumárního vzorce

N 28,06; %

N 27,78; %

Hmotnostní spektrometrie;(ES m/e:

Analytické hodnocení sloučeniny dle ^c18^H19^N7° Vypočteno Nalezeno

C 61,88; H 5,48; G 62,20; H 5,28;

Příklad

159

Příprava 7-terc.-butyl-3-(2-fluorfenyl)-6-(1-methy1-1H-1,2,4 tria zol-3-yl-me thoxy )-1,2,4-triezol-/4,3-b/-pyridazinu ··♦· ·· ·· *· • * · · · · ♦ ♦ ·

- 263 V nadpise uvedená,, Žádaná sloučenina, byla připravena analogickými postupy, popsanými výše v rácmi Příkladu 102j Stup ně a)J b)J_: a c)J a tím rozdílem,, že , ísto kyseliny cyklopentankarboxylovéJ byla ve Stupni a)J použita kyselina triqiethyloctová; a místo hydrazidu kyseliny 2-thiofenkerboxylové, byl ve Stupni b); použit hydrezid kyseliny 2-fluorbenzoovéJ a místo 2-hydroxyme thy lpyridinu,, byl ve Stupni e)J použit (1-methyl 1ÍP-1,2,4-třiszol-3-yl)-methanoi; připravený za analogických pod mínek, popsaných v rámci Evropského patentuj EP-A-421210'.

Analytické údaje žádané, v nadpise uvedené sloučeniny,, byly následující ::

¹H.-NMP; ( 360 MHzJ CDCl-j) :

deitaj 1,43; ( 9h; s. ); 3,93; ( 3h; 3. ); 5,44; ( 2h; ₃. ); 7,23 - 7,37; ( 2H; m. )J 7,48 - 7,58; ( IH; m. )J 7,94J ( 1HJ s. ); 7,95 - 8,oo; ( ih; m. ); 8,04; ( ih; _s. ).

Hmotnostní spektrometrieJ (BS⁺)Jm/e: 382,OJ /MH/⁺J

Analytické hodnoceni sloučeniny dle sumárního vzorce ^C19^íi20^íí7^{0F :}

Vypočteno : C 59,83; H 5,29J N 25,7Π J %

Nalezeno :: C 60.20J H 4,98J It 25,53J %

Příklad

160

Příprava 7-cyklopentyl-3-(4-met^Qxyfenyl)-6-(2-methyl-2H-1,2, 4-triazol-3-yl-tne thoxy )-1,2,4-triazol-/4,3-b/-pyridazinu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla připravena

4·44 • ·

4 ·

- 264

r 4 4 ► 4 4 4

V 4 4 44 4

4

4 4 4 analogickým postupem,, popsaným výše v rámci Příkladu 102J Stupeň b)J za použití hydrazidu kyseliny 4-methoxybenzoovéj a za použití (2-methy1-2H-1,2,4-triezol-3-yl)-methanolu; v rámci Stupně c); Příkladu 102.

Th-NMR; ( 250 MHz; CDCl^):

delta; 1 ,30; ( 3HJ. s. ); 1,75; ( 4H; m. ); 1,88; ( 4H; m. ); 3,96; ( 3h; s. ); 5,62; ( 2h; ₃. ); 7,53; ( 3h; _m. ); 7,96 ;

( 2H; a. ); 8,38; ( 2H;, m. ).

Hmotnostní spektrometrieJ(ES⁺)J m/e: 390,OJ /MH/⁺;

Příklad 161

Příprava 7-(1-methyIcyklopentyl)-6-(1-methy1-1H-1,2,4-triazol3-yl-methoxy)-3-feny1-1,2,4-triazol-/4,3-b/-pyridazinu

V nadpise uvedené, žádaná sloučenina, byla připravena analogickým postupem„popsaným. rámci Stupně a); Přikladu 102J za použití kyseliny 1-methylcyklopentanovéj a a analogickým postupem,, popsaným v rámci Stupně b); Příkladu 102J za použití hydrazidu kyseliny benzoové; a analogickým postupem, popsaným v rámci Stupně c)J Příkladu 102J za použití (1-methyl-1H-1,

2,4-triazol-3-yl)-methanolu.

Analytické údaje žádané,, v nadpise uvedené sloučeniny, byly následující :

¹ h-nmr; ( 250 MHz; cdci₃)_: delta; 1,73; ( 6h; _m. ); 2,08; <2H; m. ); 3,10; ( ih; m. ); 3,90; ( 3h; s. ); 3,99; ( 3H; s. ); 5,62; ( 2h; ); 7,06; ( 3H; m.);

0* 40 0400 00 40 • 440 4 · 4 4 0 4 4

444 44 4 4440

444 >40 40 440 444

40404 0 4

4040 04 04 ** 44 40

- 265

7,88; ( ih; a.; j = 1,10 Hz ); 7,95; (ih; _s. ); 8,30; ( ςη; m.).

Hmotnostní spektrometrieJ(ES ); m/e:

406„O; /MH/ ;

Příklad 162

Příprava 7-( 1-methylcyklopentyl)-6-(2-methyl-2H-1,2,4-triazol3-yl-methoxy)-3-feny1-1,2,4-triazol-/4,3-b/-pyridazinu

V nadpise uvedená, Žádaná sloučenina, byla připravena analogickým postupem,- popsaným výše v rámci Stupně a); Příkladu 102; ze použití kyseliny 1-methylcyklopentenovéJ e analogickým postupem,, popsaným výše v rámci '. Stupně b)J Příkladu 102; za použití hydrazidu kyseliny benzoové; a analogickým postupem, popsaným v rámci Stupně s)J Příkladu 102J za použití (2-methy12H-1,2„4-triazol-3-yl)-methanolu.

Analytické údaje žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, byly následující ::

¹H-NMR* ( 250 MHz*, CDG1₃):

delta; 1„35;(3H; s. ); 1,64; ( 4H; m. ); 1,72; ( 4H; m. ); 3,94; ( 3h; s. ); 5,57; ( 2h; s. );· 7,52; ( 3h; m. ); 7,91; (ih; s.); 8,06;, ( ih; s. ); 8,49; ( 2h; m.).

Hmotnostní spektrometrie;(ES⁺); m/e: 390,OJ /MH⁺/;

Příklad

163

266

Příprava 7-c,yklopentyl-3-( furan-2-yl)-6-(2-methyl-2H-1,2,4triazol-3-yl-me thoxy )-1,2,_:4-triazol-/4,3-b/-pyridazinu

V nadpise uvedená,, žádaná sloučenina,, byla připravena analogickým postupem, popsaným výše v rámci Stupně b)J Příkladu 102j za použiti hydrezidu kyseliny furoovéj a analogickým postupem,, popsaným v rámci Stupně c)J Příkladu 102J za použití ( 2-methy1-2H-1,2,4-triazol-3-yl)-methanolu.

Analytické údaje žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, byly následující :

¹ H-NMB; ( 25 o HH2 *, CDCl-j):

delta; 1,72; ( 6H; m. ); 2,08; ( 2H; m. ); 3/9; ( 1H; m. );

4,04; ( 3H; s. ); 5,67; ( 2h; s. ); 6,.64; ( ih; m. ); 7,42 ;

( ih; č.; j = 3,50 hz ); 7,68; ( ih; a.; j = 1,60 Hz ); 7,86;

( ih;_: a.;, j = 1,00 Hz ); 7,95; ( ih; s. ).

Hmotnostní spektrometrieJ (ES⁺); m/e: 365,-0; /MH/⁺;

Příklad 164

Fříprava 7-cyklopentyl-3-( furan-2-y1)-6-(1-methy1-1H-1,2,4triazol-3-y1-me thoxy)-1,2,4-triazol-/4,3-b/-pyridazinu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla připravena analogickým postupem, popsaným výše v rámci Stupně b)J Příkladu 1Q2J za použití hydrazidu kyseliny furoové; a analogickým postupem, popsaným v rámci Stupně c)j, Příkladu 102J za použití ( 1-methy1-1H-1,2,4-triazol-3-yl)-methanolu.

Analytické údaje Žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, by ly následující :

267 • · ¹H-NMR; ( 250 MHz; CDCl^):

delta; 1,74; ( 6HJ m. ); 2,u; ( 2H; rn. ); 3,26; ( ih; m. );

3,95; ( 3H; 3. ); 5,59; ( 2H; ₃. ); 6,64; ( ih; m. ); 7,55 ;

( ih; d.; j = 3,50 H_Z ); 7,66; ( ih; a.; j = 1,40 hz ); 7,83;

( ih; a.; j = 1,10 Hz ); s„06; ( ih; ₃, ).

Hmotnostní spektrometrieJ(ES⁺); m/e: 365,0; /MH/⁺;

Příklad 165

Příprava 3-(3,7-difenyl-1,2,4-triazol-/4,3-b/-pyridazin-6-yloxy me thy1)-1,2,4 -tria z ol-1-y1-a ce toni trilu

Ku suspenzi,, připravené na suspendováním 0,10 gj produktu, získaného v rámci výše popsaného Příkladu 72J Stupeň c)J do 5,.0 mlj dimethylformamidu; bylo přidáno 15,0 mgj 60%ní disperze v minerálním oleji,, hydridu sodného; a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 15,0 minut*

Po skončení výše popsané operaae bylo ku reakční směsi při dáno 41,0 ^ul J chloracetonitriluj a tato směs byla míchána za podmínek, uvedených výše, ještě po dobu 2 dní. Poté, po přidání 25,0 ml vody, byla vzniklá sraženina odfiltrována; a přečištěna urychlenou chromatografii na silikagelu; za použití směsi 0; až 3%ního methanolu v dichlormethanu.

Výsledný produkt byl překrystalizovén ze směsi ethylacetát : ethanolj a bylo získáno 17,0 mgj žádané; v nadpise uvedené sloučeniny; ve formě bezbarvé, krystalické látky.

^H-NT.IRJ ( 360 HEHz; dg-DMSO ):

delta; 5„6o; (2H; S. ); 5,6i; ( 2h; ₃. ); 7,58; ( óh; m. );

- 268

7*26; ( 2H; m. ); 8,41; ( ih; 3. ); 8,44; ( 2H; m. ); gL,6a; ( ih; s. ).

Hmotnostní

I* spektrometrieJ (ES );m/e:

4O9,o;/mh/⁺;

Analytické ^G22^H16^N8°

Vypočteno

Nalezeno hodnocení sloučeniny dle

C. 64,62; H 4*06;, C 64,62; H 3,74;

sumárního vzoroe

N; 26,87; %

N 26,.82; %

Příklad

166

Příprava 7-( 1-methylcyklopropyl)-6-(2-methyl-2H-1 ,2,4-triazol 3-yl-methoxy)-3-feny1-1,2,4-tria zol-/4,3-h/-pyridazinu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla připravena analogickým postupem, popsaným výše v rámci Stupně a); Příkla du 102j za použití kyseliny 1-methylcyklopropanovéj a analogi kým postupem, popsaným v rámci Stupně b); Příkladu 102J za po užití hydrazidu kyseliny benzoové; a analogickým postupem, po psaným v rámci Stupně c); Efíklsdu 102J, za použití (2-methy12H-1,2,4-triazoi*3-yl)-methanolu.

Analytické údaje žádané, v nadpise uveděně sloučenin^, byly následující :

¹H-NMP; 060 MHzj GDCl^):

delta; 0,79 - 0,88J (4H; m. ); 1,37; ( 3H; s. ); 4,02; ( 3H; S. ); 5,67; ( 2H; 3. ); 7,51 - 7,58; ( 3h; m. ); 7,94; ( 2h; d.; j - 4,80 h_z ); 8,38; ( 2h; d.; j = 6,60 h_z );

Hmotnostní spektrometrieJ(ES⁺)J m/e: 362,OJ /MH/⁺J

269

Příklad 167

Příprava ?-( 1-methylcyklopropyl)-6-(1-methy 1-1H-1,2,4-triazol -3-yl-methoxy)-3-feny1-1,2,4-triazol-/4,3-b?-pyridazinu

Vnnadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla připravena analogickým postupem, popsaným výše v rámci Stupně a); Příkladu 102J za použití kyseliny 1-methylcyklopropanovéj a analogickým postupem, popsaným v rámci Stupně b); Příkladu 102J za použití hydrazidu kyseliny benzoové; a analogickým postupem, popsaným v rámci Stupně c); Příkladu 102J za použití (1-methyl 1H-1,2,4-triazol-3-yl)-methanolu.

Analytické údaje žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, by ly následující ::

^ΊΗ-ΝΜΡ; ( 360 MHz; CDCl^:

delta; 0,78- 0,90J ( 4HJ m. ); 1,42 J ( 3H; s. ); 3,94; ( 3H; 3. ); 5,60; ( 2h; ₃. ); 7,46 - 7,58; ( 3h; m. ); 7,87; ( ih; s. ); 8,05; ( ih; s. ); 8,49; ( 2H; d.; j - 5,60 Hz ). Hmotnostní spektrometrie;(ES⁺)Jm/e: 362,0; /MH⁺/J

Příklad 168

Příprava 3-(3-fluorfenyl)-6-(1-methy1-1H-1,2,4-triazol-3-ylmethoxy )-7-f enyl-1,2,.4-triazol-/4,3-b/-pyridazinu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina,, byla připravena analogickými postupy, popsanými výše v rámci Příkladu 2j Stupně a)J b)J c); 8 d); a tím rozdílem, že místo benzoylhydrazinu • ·

- 270 byl ve Stupni c)J použit 3-fluorbenzylhyČrazidJ a místo 2-pyridylkarbinolu, byl ve Stupni č)J použit (1-methyl-lH-1,2,4triazol-3-yl)-methanol.

Analytické údaje Žádané,, v nadpise uvedené sloučeniny, byly následující :

Teplota tání :t 250,0 - 251,0°C;

¹H-NMR; (360 MHz; d_Ď-DMSQ ):

delta; 3,55; ( 3H; s. ); 5,25J (2HJ s. ); 7,36; ( 3H; m. ); 7,42; ( 3h; m. );. 7,95; ( ih; a.; j = 7,20 Hz ); 7,98; ( ih; a.; J = 7,20 Hz );s,i2f ( ih; _a. ); 8,17; ( ih; s. ).

Hmotnostní spektrometrie;(ES⁺)Jm/e:

Analytické

Vypočteno

Nalezeno hodnocení sloučeniny dle + 0,50% h₂o + o,io%;

C 61,64; H 4,16;

: C 61,66; H 3,87;

sumárního EtOAc :

N 23,51; N 23,29;

vzorce

Příklad

169

Příprava 7- (1 -me thylcyklopentyl)-6-(3-me thylpyridin-2-y 1-me thoxy )-3-f eny 1-1,2,,4-triazol-/4,3-b/-pyridazinu

Ku roztoku, připravenému v atmosféře dusíku rozpuštěním 43,0 mgj 2-hydroxymethy1-3-methylpyridinuj ve 2,0 mlj dimethylformamidu, bylo přidáno nejprve 14,0 mg; 60%ní olejové disperze ( hmotnostní poměry); hydridu sodnéhoj a poté, po uplynutí 5 - 10,0 minut} ještě 100,0 mg; 6-chlor-7-( 1-methylcyklopentyl) • · · 4 • 4

4444 ·4 »4 ·· 4« 44

- 271 3-fenyl-1,2,4-triezol-/4,3-b/-pyridazinu; a reakční směs byla poté míchána při teplotě míatnosti po dobu 18,0 hodin.

Po skončení výše popsané operace,. byla reakční směs vytřepána mezi ethylacetát a vodu; a po odděleni organické a vod né fáze byla organická vrstva vysušena se síranem hořečnatým; a následně byla odpařena do sucha.

Překrystalizovánim z ethylacetátu byla získána Žádaná, v nadpise uvedená sloučenina; v čisté formě.

( 360 MHz; CDC1₃):

delta; 1,30; ( 3h; s. ); 1,77; ( 6h; _m. ); 1,93; ( 2H; m. ); 2,44*, ( 3h; s. ); 5,62; ( 2H', s. ); 7,25; ( ih; m. ); 7,50;

( 3h; m. ); 7,58; ( 1H; a.; j = 7,80 Hz ); 7,92; ( ih; _s. ); 8,42; ( 2h; a.; J = 6,40 Hz ); 8,50; ( ih; m. ).

Hmotnostní spektrometrie;(ES⁺)J m/e: 400,0J/MH/⁺;

Příklad 170

Příprava 6-(1-methy1-1H-1,2,3-triazol-4-yl-methoxy)-3,7-difenyl 1,2,,4“Ϊγϊθζο1-/4,3-b/-py rida zinu

Směs, připravená smícháním v nadpise uvedené sloučeniny, a analogu 2-methy1-2H-1,2,3-trÍBZol-4-ylu, získaného v rámci výše popsaného Příkladu 156; byla dělena pomoci prepararativní vysokovýkonné kapalinové chromátografie( HPCL), ze použití sloupce o rozměrech 250,0 χ 4,60 mm ; a náplní KB100-SC18; a za použití směsi 35%ního methylkyanidu/0,10% vodného roztoku tetrahydrofuranuj při průtoku 1,0 ml/min.

Frakce, obsahující pomaleji eluující izomer; byly spojeny*, a za vakua byly odpařeny. Výsledný zbytek byl vytřepán mezi « * • ·

- 272 30,0 mlj nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného; a 15,0 mi; dichlormethanu. Po oddělení vodné a organické vrstvy, byla vodná vrstva extrahována ještě 2 x 3 15,0 ml; dichlormethanu; a spojené organické extrakty byly po vysušení se síranem sodným, za vakua odpařeny.

Výsledný zbytek byl překrystalizován ze směsi dichlormethan : ethylacetát; a byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě bíle zbarvené, pevné látky, která vykazovala při kontrole s vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií čistotu ^>95,0%.

^-NMR; ( 360 MHzJ gdci₃):

delt»; 4,05; ( 3h; s. ); 5,67; ( 2H; s. ); 7,46 - 7,62; ( 9H; rn. ); 8,04; ( IH; 9. ); 8,51; ( 2H; m. ).

Hmotnostní spektrometrieJ(ES⁺)Jm/e: 384,OJ /MH/⁺;

Příklad 171

Příprava 3-(5-methylthiofen-2-yl)-6-(1-metkyl-1H-1,2,4-triazol

3- yl-methoxy)-7-fenyl-1,2,4-triazol-/4,3-b/-pyridszinu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla připravena analogickými postupy, popsanými výše v rámci Příkladu 2j Stupně a); b); c); a d); s tím rozdílem, že místo benzoylhydrszinu byl ve Stupni c); použit 5-methyIthiofenhydrazidj a místo 2-pyridylkarbinolu; byl ve Stupni d); použit (1-methvl-1H-1,2,

4- tria zol-3-y1)-me thanol.

Analytické jídaje žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, by ly následující ::

- 273 Teplota tání : 209,0 - 21Q,O°C;

^-NMRjGóO MHz; d_ó-DMSO ):

delta; 2,37; ( 3H; 3. ); 3,56; ( 3H; 3. ); 5,37; ( 2H; 3. ); 6,83; - 6,84; ( 1H; a»; j = 3,60 Hz ); 7,28; ( 2h; m. )· 7,52; ( 2h; m. ); 7,88 - 7,89; ( ih; a.; j = 3,60 hz ); 8,17; <ih; s. ); 8,28; ( ih; 3. ).

Hmotnostní spektrometrieJ(ES⁺)Jm/e: 404,0;/MH⁺/;

Příklad 172

Příprava 2-/3-(3,7-difenyl-1,2,4-triazol-/4,3-b/-pyridazin-6y1-oxyme thyl)-1,2,4-tria zol-1-yl/-N,N-dime thyla ce tamidu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla připravena analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 165J 3 tím rozdílem, že místo chloracetonitrilu, byl použit 2-chlorΝ,Ν-dimethylačetamid.

Analytická hodnocení žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, byly následující :

¹H-NMP;( 360 MHzJ cdci₃):

deltaj 2,99; ( 3HJ s. )J 3,07; ( 3HJ a. ); 4,99J ( 2HJ s. )J 5,62; ( 2h; s. ); 7,50; ( 6h; m. ); 8,04; ( ih; s. ); 8,24 ;

( IH; s. ) 8,54; ( 2H; m. ).

Hmotnostní spektrometrie*, (ES⁺) Jm/e : 455,OJ /Ťffl⁺/;

Analytické ^C24^H22^N8°2 hodnocení sloučeniny dle . 0,25 H₂0 :

sumárního vzorce • ·

274 • · · *

Vypočteno

Nelezeno e 62,80; H 4,94; Ν’24,41; % C 62,83; H 4,46; N 24,31; %

Příklad

173

Příprava 3,7-difenyl-6-/1-( pyridin-2-yl-methyl)-1H-1,2,4triazol-3-y1-methoxy/-1,2,4-triazol-/4,3-b/-pyridazinu

V nadpise uvedená, Žádaná sloučenina,, byla připravena analogickým postupem,, popsaným výše v rámci Příkladu 165J s tím rozdílem, že místo ehloracetonitrilu, byl použit 2-pikolyl chlorid.

Analytické údaje Žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, byly následující :

¹H-NMP; (360 MHzJ CDCl^):

deltaj 5,42; (2H;s. )J 5,63; ( 2HJ s. ); 7,08J ( IH; d.; J =

7,80 Hz ); 7,21; ( ih; m. ); 7,51; ( 7h; m. ); 7,68; ( 2h; m. ); 8,03; ( ih; s. ); 8,24; ( ih; s. ); 8,51; ( 3h; 5.

Hmotnostní spektrometrie; (ES⁺)Jm/e: 461,0; /MH⁺/J

Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce ^C26^H20^N8°* °^í10'^C4^H8°2 ¹

Vypočteno : C 67,57; H 4,47; N 23,88; %

Nalezeno : C 67,23; H 4,22J N 23,75J %

- 275 « * © © · ι·

P.r ί kla d 174

Příprava 6-(1-benzyl-1H-1,2,4-triazol-3-y1-methoxy)-3,7-aifenyl-1,2,4-triazol-/4,3-b/-pyridazinu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla připravena analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 165; s tím rozdílem,, že místo chloracetonitrilu, byl použit benzylbromid

Analytické údaje žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, byly následující :

¹H-NI3R7 < 360 MHz; CDClj):

delta; 5,30; ( 2H; 3. ); 5,62; ( 2h; ₃. ); 7,22; ( 2h; m. );

7,33; ( 3h; rn. ); 7,50; ( óh; m. ); 7,68; ( 2h; m. ); 8,03 ;

( ih; a. ); 8,04; (ih; s. ); 8,53; ( 2H;,.m. ).

spektrometrie;(ES⁺);m/e: 460,0;/MH⁺/;

hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce a 70,57; Η4,6ΐ; n 21,34; % : C 70,40;. H 4,20; N 21 ,40; %

Hmotnostní

Analytické

C 27^21^7θ Vypočteno Nalezeno

Příklad 175

Příprava 2-/5-(3,7-difeny1-1,2,4-triazol-/4,3-b/-pyridazin-6 yl-oxymethyl)-1,2,4-triazol-1-yl/-acetamidu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, bylapripravena analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 165; s ·· ··«·

- 296 tím rozdílem, že místo chloracetonitrilu,, byl použit jodscetsmid ·

Analytické údaje žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, byly následující :

¹H-NMR;, ( 400 MHz; CDC1₃ + dg-DMSO. );

delta; 4,82J ( 2HJ s. ); 5,74; ( 2HJ s. ); 6,55J(1H; š.s. ); 7,18; ( ih; š.s. ); 7,54; ( sh; m. ); 7,90; ( ih; a. ); 8,06; ( ih; s. ); 8,39; ( 2h; m. ).

Hmotnostní spektrometrieJ(ES⁺);m/e: 427,OJ /MH*/;

Příklad 176

Příprava N-/2-/3-(3,7-difenyl-1,2,4-triazol-/4,3-b/-pyridazin6—y1-oxyme thyl)-1,2,4-trie zol-1-yl/-ethyl/-N,N-dimethylaminu

Ku suspenzi_r připravené nasuspendováním 0,10 gj produktu, získaného v rámci Příkladu 72J Stupeň c)J popsaného výše; do 5,0 ml tetrahydrofuranu, bylo přidáno postupně 71,0 mgj trifenylfosfinu; 30,0 _/Ui; Ν,Ν-dimethylethanolqminu; a 43,0 /Ui; diethylazodikarboxylátu; a vzniklá reakčmí směs byla míchána při teplotě místnoszi; po dobu 24,0 hodin.

Po skončení výše popsané operace bylo přidáno dalších 71,0 mg;, trifenylfosfinu; 43,0 /Ui; diethylazodikarboxylátu; a směs byla míchána za podmínek, uvedších výše; po dobu 24,0 hodin.. Poté bylo ku reakční směsi přidáno 50,0 ml vody; a výsledný roztok byl okyselen pomocí 5Ní roztoku kyseliny chlorovodíkové; na pH cca 1,0.

Poté byle reakční směs promyta 3 x se 25,0 mlj dichlormetha nuj poté zalkalizována pomocí 4N vodného roztoku hydroxidu

- 277 • fl ·· • ·· · • fl · * flflfl • · flflfl · · +

9· fl*·* fl · · fl ·· ·· sodného na pH cca 14,0, a poté byla opět extrahována 3 x se 25,0 ml;, dichlormethanu. Po oddělení organické a vodné vrstvy byly organické vrstvy ze druhé extrakce spcr^jeny; vysušeny se síranem horečnatým',, a následně byly za vakua zahuštěny.

Výsledný zbytek byl přečištěn urychlenou chromatografii, na silikagelu, za použití 0; až 9%ního methanolu v dichlormethanŮ|/S ^H&S^ltalizován ze směsi ethylacetát - hexan.

Bylo získáno 33,0 mgj. žádané, v nadpise uvedené sloučeni ny; ve formě bezbarvé, krystalické látky·.

¹h-nmr; 360; mhz; cdci₃):

delta;, 2,22; (6H; s. ); 2,70; ( 2H; t.; j = 6,20 Hz ); 4,21;

( 2H; t.; j = 6,20 Hz )J 5,61; < 2h; s. ); 7,52; ( óh; _m. ); 8,04;, ( ih; s. ); 8,16; ( ih; s. ); 8,55; ( 2H; m. ). Hmotnostní spektrometrie;(ES⁺)Jra/e: 441,OJ /MH⁺/;

Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce ^C24^H24^N8° ^::

Vypočteno ; C 65,44J Η 5,49; N 25,44J, %

Nalezeno :: C 64,97; H 5,22; N; 25,06; %

Příklad

177

Příprava 3,7-difeny 1-6-(pyrimidin-5-yl-methoxy)-1,2,4-triazol /4,3-b/-pyridazinu

- 2?8 ·· 44

4 4 4 4 • 4 4 4 • 444 4 4 • 4 4

44·· ·* 4· ·· ····

4· 44

4 4 4 4 • 4 4 4 4

4 444 444

4 4

44 ·4

Stupeň a)

Příprava 5-brommethylpyrimidinu

Směs,, připravená smícháním 3,0 gj 5-methylpyrimidinuj 7,10 gj N-bromsukcinimidu; a 63,0 mgj benzoylperoxidu, byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladifiem; ve 480,0 mlj tetra chl ořme tha nu, za současného ozařování světlem Žárovky 60 Ví J po dobu 2,0 hodin.

Reakční směs,, kašovitého charakteru, byla poté ochlazena na teplotu místnosti; a zfiltrována. Získaný filtrát byl promyt 2xs 250,0 ml; 10%ního roztoku hydrogenuhličitanu sodnéhoj a po vysušení se síranem hořečnatým, byl za vakua zahuštěn.

Byla získána oranžově zbarvená,, pevná látka, která byla směsí 5-brommethylpyrimidinuj a 5-dibrommethylpyrimidinuJ v poměrech 3 : 2J v celkové hmotnosti 4,20 g.

Získaný materiál byl použit v dalším Stupni b)j bez další, jakékoliv čisticí operace.

’η-ΝΜΕ; ( 250 MHz; dg-DMSO):

delta; 4,98; ( 2H; _a. ); 9,30; ( 2h; s. ); 9,43; ( ih; s. ).

Hmotnostní spektrometrieJ(ES⁺)Jm/e: 172,OJ 174,O; .

( poměr 1 : 1J /MH⁺/;

Stupeň b)

Příprava 3,7-difeny1-6-( pyrimidin-5-yl-methoxy)-1, 2,4-tnazol/4,3-o/-pyndazinu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla připravena analogickými postupy, popsanými výše v rámci Příkladu 79;

279

Stupně a)J a b); a tím rozdílem,, že místo bromacetonitriluj byl ve Stupni b); použit 5»brommethylpyrimidin.

Analytické údaje žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, by ly následující :

(360 MHz; CDC1₃):

delta; 5„56; ( 2HJ s. ); 7,56; ( 8H; m. ); 8,07; ( 2H; m. ); 8,82; ( 2h; a. ); 9,22; ( ih; a. ); 8,38; ( 2h; m. ). Hmotnostní spektrometrie; (ES⁺); m/e: 381 ,0J /MH⁺/*,

Příklad 178

Příprava 6-/1-(2-( morfolin>4-yl)-ethyl)-1H-1,2,4-triazol-3-yl methoxy/-3,7-difenyl-1,2,4-triazol-/4,3-b/-pyridazinu

V nadpise uvedené sloučenina byla připravena analogickým postupem?, popsaným výše v rámci Příkladu 176;

s tím roadílem, Že místo Ν,Ν-dime thyle thanolaminu,, byl použit 4-( 2-hydroxyethyl)-morfolin.

Analytické údaje žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, by ly následující :

¹h-nmb; ( 400 mhz; cdci₃):

delta; 2,41; ( 4h; t.; j = 4,60 Η_σ ); 2,75; ( 2h; t.; J = 6,20 Hz ); 3,63; ( 4h; t.; j = 4,60 h_z ); 4,23; ( 2h; t; j = 6,20, Hz ); 5,61; ( 2h; a. ); 7,51; ( 6h; m. ); 7,69; ( 2h; m. ); s,,05; ( ih; s. ); 8,17; ( ih; s.); 8,55; ( 2H; t*. ).

hmotnostní spektrometrie; (ES⁺); m/e:

483,o; /MH⁺/;

- 2#?0

Příklad 179

Příprava 6-(2-methyl-2H-l,2,4-triazol-3-yl-methoxy)-3-fenyl-7( pyrirolidin-1-yl)-1,2,4-triazol-/4,3-b/-pyridazinu

Stupeň a)

Příprava 6-chlor-3-fenyl-7-( pyrrolidin-1-yl)-1,2,4-triazol/4,3-b/-pyridazinu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina,, byla připravena analogickými postupy, popsanými výše v rámci Příkladu 15J Stupně a)J b); c); a d); za použití pyrrolidirru ve Stupni c).

Stupeň b)

Příprava 6-( 2-methyl-2H-1,2,4-triazol-3-yl-methoxy)-3-fenyl“

7-( pyrrolidin-1-yl)-1 ,2,4-triazol-/4,3-b/-p,yridazinu

Ku roztoku,, připravenému rozpuštěním 100,0 mgj, (0,33 mmolů); 6-chlor-3-fenyl-7-(pyrrolidin-1-yl)-1,2,4-triazol-/4,3-b/-pyridazinuj získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a); Příkladu 1791 a 3-hydroxymethyl-2-methy1-1,2,4-triazoluJ v 5,0 mlj vysušeného dimethylformamidu; bylo přidáno 20,0 mgj ( 0,36 mmolů); 6Q%ní olejové disperze hydridu sodného; a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 2,0 hodin·

Po skončení výše popsané operace, byla reakční směs naředěna s 50,0 mi; vodyj a poté byla extrahována 3 x se 25,0 mlj

ÉÍ.C7 -L — dichlormethanu.. Spojené organické extrakty byly promyty ae solankou; a po vysušení se síranem hořečnatým, byly zfiltrovány, a odpařeny. Výsledná pevná látka byla mechanicky zpracována s methanolem; a poté byla izolována filtrací».

Bylo získáno 68,0 mgj v nadpise uvedeného,. Žádaného,, pyridazinu; ve výtěžku 55,0%.

¹H-NME;, ( 360 MHz; CD.G1₃):

deltaj 1 „93 - 1,97; ( 4HJ m. ); 3,41 - 2,45; ( 4HJ m. ); 4,00;

( 3h; a. ); 5,58; ( 2H; a. ); 6,66; ( ih; _s. ); 7,43 - 7,53;.

( 3h; m. ); 7,94; ( ih; _s. ); 8„28; ( 2h; a.; j = 8,30 h_z ). Hmotnostní spektrometrie;(ES⁺)Jm/e: 377,O; /MH/⁺;

Příklad 180

Příprava 7-(5-chlorthiofen-2-yl)-6-(2-methyl-2H-1,2,4-triazol3-y1-methoxy)-3-fenyl-l,2,4-triazol-/4,3-b/-pyridazinu

V nadpise uvedené, žádaná sloučenina, byla připravena analogickými postupy, popsanými výše v rámci Příkladu 16J Stupně a)J b)J, ac)Js tím rozdílem,, že místo 4-pyridylboronové ky selinyj dilithiové sole; byla ve Stupni a); použita kyselina

5-chlor-2-thiobf^enboronová; a místo 1,10 ekvivalentu kyseliny p-toluensulf onovéj a triethylaminu;..bylo ve Stupni b)J použito 1,10 ekvivalentu triethylaminu.hydrochloridu; a místo 2-pyridylkarbinolu, byl ve Stupni <í); použit 3-hydroxymethyl-2-nrethyl-1,2,4- triazol;, ( viz Příklad 65, publikťya^/výše ).

Analytické údaje žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, byly následující :

Teplota tání : 244,.0 - 247,0°c; (ethylacetát);

(360 MHz; d₆-DMS0 ):

delta;, 3„95; ( 3HJ s. ); 5,82; ( 2H; 3. ); 7,30; ( ih; d.; j = 4,,oo h₂ ); 7,55 - 7,65; ( 3h; ); 7,93; ( ih; a.; J =

4,00 Hz );. 8,03; ( ih; s. ); 8,41; ( 2h; d.; j = 7,00 hž ); 8,88; ( 1Η; s. ).

Hmotnostní spektrometrie; (ES⁺);,m/e: 424„0;/MH/⁺;

Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce C_igH_l4fl^C10S_r 0,35 H₂0

Vypočteno i: C 53,05J H 3,44; %

Nalezeno : C 53,01; H 3,37; %

Příklad 181

Příprava 7-(5-chlorthiofen-2-yl)-6-(1-methy1-1H-1,2,4-triazol3-y1-methoxy)-3-feny1-1 , 2,4-triazol-/4,3-'b/-pyridezinu

V nadpise uvedená,, žádaná sloučenina, byla připravena analogickými postupy, popsanými výše v rámci Příkladu 16J. Stup ně a), b); a c)J s tím rozdílem, že místo dilithiové sole kyseliny 5-chlor-2- bornnové; byla,ve Stupni a); použita kyselina 5-chlor-2-thiofenboronová; a místo 1,10 ekvivalentu kyseliny p-toluensulfonové; a triethylaminu, byl ve Stupni b); použit triethy lamin. hydrícAliPiS^^fii^^Ž-pyridylkarbinolu, byl ve Stupni c)J použit 3-hydroxymethyl-1-methyl-1,2,4-triazolJ ( viz Příklad 65; popsaný výše ).

Analytické údaje žádané, v nedpise uvedené sloučeniny, byle následující :

η A η — CC sj • · · ·

Tepláte tání :: 248_p0 - 250,0°c; (ethylacetát )*„ ^H-NMEj, ( 360 MHz; d₆-DMS0 ):

delta*, 3,89*, ( 3H; s. )J 5,64;, ( 2HJ a. ); 7,29', ( IH*, d.; J = 4,00 Hz ); 7,56 - 7,62; ( 3Ηζ m. )J 7,-93; ( IH; d.; J = 4,00 Hz ); 8,45; ( 2h; a..; j = 7_roo h_z ); 8,54; ( ih;_s s. ); 8,83;

( ih;, 3.

Hmotnostní spektrometrie;(ES⁺)Jm/e: 424,-0;/MH/⁺;

Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce

C₁₉H'₁₄N₇C1OS. 0,10 H₂0 ::

Vypočteno : C 53,61; H 3,36; %

Nalezeno : C 53,56; H 3„36; %

Příklad 182

Příprava 6-(1H-benzimida zol-2-yl-me thoxy)-3-(2,4-difluorfenyl)7-(1-methyIcyklopentyl)-1,2,4-triazol-/4,3-b/-pyridazinu

Ku roztoku, připravenému v atmosféře dusíku rozpuštěním 39,0 mg;, 2-( hydroxymethyl)-benzimidazoluJ ve 2,0 mi; dimethylformemiduj bylo přidáno nejprve 11,0 mg; 60%ní olejové disperze ( hmotnostní poměry); hydridu sodného;, a poté, po uplynutí 5 10,0 minutj 80,0 mgj, 6-chlor-7-( 1-methylcyklopentyl)-3-fenyl1 ,,2,4-triazol-/3,4-b/-pyridezinu; a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 18,0 hodin.

Po 3končení výše popsané operace, byla reakční směs vytřepána mezi ethylacetát a voduj a po oddělení organické a vodné fázej byla organická fáze vysušena se síranem horečnatým; a ···· * ·

- 2£4 poté byle odpařena do sucha.

Výsledný zbytek byl chromátogrefován- na oxidu křemičitém; za použití ethylacetátu,, jako elučního činidla.

Byl získán žádaný, v.medpise uvedený produkt,, v čisté formě * ¹ H-MS&; (500 MHz; GDC^)::

delta	i	,33	; (	3H;	9, )	; i	,67;	( 4h; m. ); 1,80; (	2h; m. );
1,93;	(	2h;	m.	>;	5,69;	(	2h;	3. ); 7,04; ( ih; m.	); 7,13;
( ih;	m.	);	7,	3t;	( 2h;	m.	>;	7,40; ( ih; m. ); 7,	79; ( ih; m.);
7,88;	(	ih;	m.	);	7,96;	(	ih;	s. ).

Hmotnostní spektrometrieJ(ES JJm/e: 461,0; /MH/ ;

Příklad 183

Příprava 3-furan-3-y1)-6-( 2-pyridyl)-methyloxy-7,8,9,10-tetrahydro-1,2,4-triazol-/3,4-a/- ftalazinu

Stupeň a)

Příprava 2,3,,5,6„7,8-hexahydroftalazinu-1 ,4-dionu

Reakční směs, připravená rozpuštěním 25,0 gj (0,164 molu); anhyd^idu kyseliny 3,4,5^6-tetrahydroftalové; ve 500,0 ml;

40%ní vodné kyseliny octové, obsahující 26,80 gj ( 0,197 molu); trihydrátu acetátu sodného; a 9,58 mi; (0,197 molu); hydrazin- 2g5 hydrátuj byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem přes nocj a poté byla ochlazena*

Výsledná pevná látka byla izolována filtrací; promyta s vodou, a s diethyletherem; a poté byla za vakua vysušena.

Bylo získáno 23,0 gj žádané, v nadpise uvedené sloučěniny; ve výtěžku 84,0%.

¹H-NMR; (250 MHzJ d^-DMSO):

deltaj 1,64J, ( 4HJ š.s.; 2 CH₂); 2,34J ( 4HJ š.s.J 2 CH );

11„30 ( 2h; š.s.; 2 nh ).

Hmotnostní spektrometrie; (E8⁺);m/e: 167,o;/MH/⁺;

Stupeň b)

Příprava 1,4-dichlor-5,6,7,8-tetrahydroftalazinu

Roztok,, připravený rozpuštěním 23,0 gj ( 0,14 molu); dionu; získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a); fříkladu 183J ve 200,0 ml; oxychloridu fosforečného; byl zahříván ze refluxu pod zpětným chladičem přes noc. Poté bylo rozpouštědlo za vakua odpařeno;, a zbytek byl azeotropicky zpracován s toluenem. Výsledný zbytek byl rozpuštěn ve 200,0 mlj dichlormethanu;. a poté, co byl vzniklý roztok rychle promíchán, bylo k němu přidáno pomalu 200,0 mi; nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného.

Po skončení výše popsané operace, bvlo ku reakční směsi přidáno opatrfaě tolik pevné formy hydrogenuhličitanu sodného, až pěnění v reakční směsi ustalo; a směs byla poté vytřepána mezi dichlormethan; a vodu.

Po oddělení organické a vodné fáze byla organická fáze vysušena se síranem hořečnatým; a následně byla za vakua od- 2ff6 « · · * pařena. Výsledný zbytek byl mechanicky zpracován s diethyletherem; a poté byl za vakua vysušen*

Bylo získáno 25,80 g* žádaného, v nadpise uvedeného produktu; ve výtěžku 92,0%.

¹H-NMR,' ( 250 MHzJ CDClj):

delta;, 1 ,84 - 1 ,90; ( 4HJ m.,2 CH₂); 2,72 - 2,78J ( 4HJ m.;

CH₂).

Stupeň c)

Příprava 1-chlor-4-hydrazin-5,6,7,8-tetrahydroftalazinu

Směs, připravená smícháním 18,30 gj ( 0,090 molu); sloučeniny, získané v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně b); Příkladu 183J a 13,60 mlj ( 0,28 molu); hydrazinu.monohydrátuj ve 280,0 mlj ethanolu, byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem přeš. ho

Po skončení výše popsané operace byla reakční směs ochlazena na teplotu místnosti; a výsledná sraženina byla odfiltrována. Filtrát byl za vakua odpařen.

Bylo získáno 14,86 gj žádané, v nadpise uvedené sloučeniny; ve výtěžku 83,0%.

’η-ΝΜΉ; (250 MHzJ, CDClj/ d₆-DMS0 ):

delta,*, 1,79 - 1,92*,. ( 4HJ m.; 2 CH₂); 2,59 - 2,657 ( 2HJ m. J CH₂); 2,73 - 2,78; ( 2H; m.; CH₂ ).

·*»·

- 2#7 Stupeň d)

Příprava 6-chlor-3-( furan-3-yl)-7,8,9,1 O-tetrahydro-1 ,2,4triazol-/3,4-a/-ftalazinu

Ku směsi, připravené smícháním 0,68 g’. ( 6,10 mmolů); kyseliny 3-furoovéJ ve 30,0 ml tetrahydrofuranu; bylo přidáno za stálého mícháni 0,98 gj ( 6,10 mmolů); 1,1-karbony4.áiimidazolu; a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 0,75 hodiny*, Kdyžbyl k ní přidán předtím 1,0 g‘, Γ 5,10 mmolů) J hydrazinu.

Po uplynutí 4,0 hodin; bvlo rozpouštědlo z reakční směsi za vakua odpařeno; a po přidání vody; byla reakční směs míchána ještě po dobu 0,50 hodiny. Výsledná pevná látka byla izolována filtrací*, a po promytí s vodou a hexanem;, byla ia vakua vysušena, a byl získán ketohydrazin»

Po skončení výše popsané operace, byla směs, připravená smícháním 0,80 gj ketohydrazinuj a 0,10 gj (0,73 mmolů); triethylaminu» hydrochloridu; v 10,0 mlj xylenu, zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem přes noc» Poté byla směs ochlazena na teplotu místnosti; a rozpouštědlo bylo ze vakua odstraněno.

Výsledný zbytek byl chromatograf ován na siliikagelu, za použití směsi 5%ního methanolu v dichlormethanu, jako elučního činidla.

Bylo získáno 0,21 gj žádaného, v nadpise uvedeného ftalazinu.

H-NMR; ( 250 MHz; CI>C1₃):

deltaJ, 1,90 - 2 CH₂); 3,16 - 3, 7,58; ( ih;, t.;,

- 238

Stupeň e)

Příprava 3-( furan-3-yl)-6-(2-pyridyl)-methyloxy-7,8,9,IO -tetrahydro-1 ,2,4-triazol-/3,4-a/-ftalazinu

Ku roztoku,, připravenému rozpuštěním 160,0 mgj (1,46 mmolů); 2-pyridylkanbinolu; v 10,0 mi; dimethylformamidu, bylo přidáno 55,0 mgj 60%ní olejové disperze hydridu sodného;(1,40 rnrnolu); a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 0/0 hodiny.

Po skončení výše popsané operace, bylo ku reakční směsi přidáno 100,0 mgj ( 0,365 rnrnolu); produktu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně d)j Příkladu 183J a tato reakční směs byla poté míchána při teplotě místnosti po dobu 3,0 hodin; a poté byla nalita do vody*'.Následně byla reakční směs extrahována 3 x s ethylacetátem; a poté, po oddělení organické a vodné fáze, byly spojené extrakty promyty 1 x s vodouj a 1 x se solankou; a po vysušení se síranem sodným; byly za vakua odpařeny.

Výsledný zbytek, ve formě pevné látky, byl promyt s ethylacetátem, a byla získána v nadpise uvedená, žádaná sloučenina. ¹H-NHR; ( 250 MHz; CPC1₃):

delta; 1,92 - 2,02; ( 4H;_: m.; 2 CH_p); 2,72 - 2,78; ( 2H; nr,;

CH₂ ); 3,12 - 3,16; ( 2h; m.; ch^); 5„6o;. ( 2h; s.; gh₂);

7,24; ( IH,* m.J Ar-H ); 7,31J < 1HJ m. J. Ar-H ); 7,51 - 7,57;

( 2H; m,; Ar-H )J 7,79; ( 1HJ m.*, Ar-H )J 8,44; ( 1HJ m.; Arh ); 8,64; ( ih; m.; αγ-η ).

Hmotnostní spektrometrie J (ES⁺);.m/e : 348,OJ /MH/⁺;

Analytické hodnoceni sloučeniny dle sumárního vzorce

C₁₉H_1?N₅O₂. 0,90 H₂0 :

Vypočteno : 062,77; H 5,21J N 19,26; %

Nalezeno :: C 62,84*, Η 4,98J N tS,99; %

- 2$9 Příklad 184

Příprava 7-cyklobuty1-3-feny1-6-( prop-2-ynyl-oxy)-1,2,4-triazol-/4,3-rb/-pyridazinu

Ku roztoku, připraveného za stálého míchání rozpuštěním 47,0 mg; ( 0,84 mmolů); propargylalkoholu; ve 2,0 mlj dimethyl formamidu, bylo přidáno 31,0 mgj ( 0,77 mmolů); 60%ni olejové dieperze hydridu sodného* Vzniklá reakční směs byle míchána po dobu 5,0 minut; a poté k ní bylo přidáno 200,0 mgj (0,70 mmolů)J 6-chlor-7-cyklobutyl-3-feny1-1,2,4-triazol-/4,3-b/-pyridazinuj a tato směs byla poté míchána po dobu 90,0 minut.

Poté byla přidána ku reakční směsi voda; a po extrakci s ethylacetátem, byl získaný extrakt promyt postupně s vodou, a se solankou; a po vysušení se síranem hořečnatým byl za vakua vysušen.

Výsledný zbytek byl přečištěn chromatografii na silikggelu, za použití směsi ethylacetát : hexan; ( 50 : 30); jako elučního činidla.

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla získána ve for mě bíle zbarvené, pevné látky.

¹H-NMRJ, ( 250 MHz; CDC1₃):

delta; 2,19 - 2,26; ( 1HJ m. ); 2,37 - 2,55; ( 3HJ m. ); 2,69 2,8o; (2h; m. ); 2,90; ( ih; m. );. 3,97; ( ih; m. ); 5,35; (2H d.; j = 2,40 Hz ); 7,77 - 7,89; ( 3HJ m. ); 8,13; (1HJ s. );. 8,8o; ( ih; s. ); 8,86; ( ih; _a. ).

Hmotnostní spektrometrie J,(ES⁺) ; (' ffi + 1 ): 305,OJ.

Příklad 185

Příprava (7-cyklobutyl-3-fen,yl-1 , 2,4-triazol-/4,3-b/-pyriča zin-6-yl-oxy)-acetonitrilu

- 29ο Stupeň a)

Příprava 7-cyklobuty1-3-feny1-1,2,4-triazol-/4,3-b/-pyridazin6 - onu

Směs_p připravená smícháním 2,0 gj. ( 7,0 mmolu); 6-chlor7-cyklobutyl-3-fenyl-1,2,4-triezol-/4,3-b/-pyridazinu; 50,0 mi; 21® roztoku hydroxidu sodného; a 10,0 mlj 1,4-dioxanu,, byla zahřívána za fefluxu pod zpětným chladičem;po dobu 16,0 hodin.

Po skončení výše popsané operace, byla reakční směs ochlazena; a po přidání 150,0 ml„ vody, byla vzniklá sraženina odfiltrována; a po na suspendování do vody byly okyselena s 2M roztokem kyseliny chlorovodíkové; e vysušena.

Byla získána v nadpise uvedená, žádaná slouěealne; ve formě bíle zbarvené, pevné látky. h-í-NMRJ, ( 250 MHz; CDCl-j):

delta; 1,89 - 2,02;. ( 1HJ m. )J 2,08 - 2,253HJ m. ); 2,36;

- 2,48; ( ih; m. ); 3,56 - 3,70; ( ih; m. ); 7,48 - 7,60*_r( 3H; m. ); 7,88; ( ih; _s. ); 8,38; ( ih; m. ).

Hmotnostní spektrometrieJ(ES⁺)J(M+1): 267,-OOJ

Stupeň b)

Příprava (7-cyklobutvl-3-fenyl-’,2,4-triazol-/4,3-b/-pyridazin6-yl-oxy)-acetonitrilu

Směs„ připravená smícháním 300,0 mg; ( 1,13 mmolu); produktu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a)J Příkladu 185J 200,0 mgj ( 1,69 mmolu); bromacetonitrilu; a 54,0 mgj (1,35 mmolu); 60%ní olejové suspenze hydridu sodného,.

·· ·* • *

- 291 byla míchána spolu v dimethy Iformamidu,’ po dobu 90,0 minut.

Po přidání vody, extrakci s ethylacetátem; s^promytí extraktu s vodou a ae solankou, byl extrakt vysušen se síranem horečnatým*, a za vakua byl odpařen,

Výsledný zbytek byl přečištěn chromatografií na silikagelu, za použití směsi ethylacetát: hexanj ( 50' : 50 jako elučního činidla.

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla získána ve for mě bíle zbarvené,., pevné látky.

^H-NMEJ( 250 MHzJ CDC1₃):

delta;, 1,95;. ( IH; m. )J 2,15 - 2,19J ( 3HJ m. ); 2,41 - 2,47; ( 2h; m. ); 3,61 - 3,65, ( ih; m. ); 5,09; ( 2h; s. ); 7,49 7,59;, ( 3h; m. ); 7,89; ( ih; ₃. ); 8,39; ( 2h; m. ). Hmotnostní spektrometrieJ (ES⁺); (M+1 ): 306,00J

Příklad 186

Příprava N-/4-Í 7-cyklobutyl-3-fenyl-1,2,4-triazol-/4,3-b/pyridazin-6-yl-oxy )-but-2-ynyl/-N, N-dime thy laminu

Stupeň a)

Příprava 6-(4-chlorbut-2-ynyl-oxy)-7-cyklobutyl-3-fenyl-1 ,2,4 triazol-/4,3-b/-pyridazinu

- 2<?2 Směs, připravená smícháním 311,0 mg; ( 2,20 mmolu)J uhličitanu draselného^ a 275,0 mgj ( 2,20 molu); 1,4-dichlor-2-butynuj ve 3,0 mlj dimethylformamidu; byla zahřáta najteplotu 50,0°c; a poté byl k ní přidán po kBkách roztok, připravený rozpuštěním 200,0 mgj ( 0,75 mmolu)J produktu, získaného v rámci předcházejícího Příkladu 185J Stupeň a); ve 2,0 mlj dimethylformamidu.

Vzniklá reakční směs byla poté míchána po dobu 2,0 hodin; a poté, po ochlazení,, byla vytřepána mezi ethylacetát a vodu. Po odděleni organické a vodné fáze, byla organická vrstva pro myta s vodou a se solankou; a po vysušení se síranem hořečnatým; byla za vakua odpařena»

Vzmiklý zbytek byl přečištěn chromatografii na silikagelu,- za použití směsi ethylacetát : hexanj jako elučního Činidla; a byla získána žádaná; v nadpise uvedená sloučenina. ¹H-NMR| ( 250. MHzJ CDC1₃):

deltaj, 1,93J ( 1HJ m. ); 2,11 - 2„16; ( 3HJ m. )J, 2,42J ( 2H;

m. )J 4,20; ( 2H; m. ); 5,io; < 2H; m. ); 7,50 - 7,59; ( 3HJ,

m. ); 7,84; ( ih; s.- )· 8,47; ( 2H; m. ).

Stupeň b)

Příprava N-/4-(7-cyklobutyl-3-fenyl-1,2,4-triazol-/4,3-b/-pyridazin-6-yl-oxy )-but-2-ynyl/-N,N-dimethylaminu

Směs, připravená smícháním 40,0 mgj (0,114 mmolu)J produktu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a)J Příklad 186J a 1,0 mlj dimethylaminu; ve 4,0 mlj 1,4dioxanuj byla zahřívána v zatavené trubici ;při teplotě 50,0°C po dobu 60,0 minut»

Po hásledujících operacích, zahrnujících odpaření reakční

- 2*?3 • · » * · • · · směsi za vakuaJ a přečištění výsledného zbytku chromatografii na silikagelu,. za použití směsi ethylacetát : hexan; (50 :: 5ff); jako elučního činidlaJ byla získána žádaná,, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě bíle zbarvené_ř pevné látky.

( 360 MHz; CDC1₃):

delta; 1,93; (IH; m. )J 2,14; ( 3HJ m. )J 2,25J ( 6HJ s. ); 2,43; ( 2h; m. ); 3,30; ( 2h; _s. ); 3,66; ( Ίη; m. ); 5,09;

( 2h; s. ); 7,48 - 7,55; ( 3h; m. ); 7,82; ( ih; a. ); 8,49;

( 2H; m.. ),

Příklad 187

Příprava 2-/3-(3,7-difenyl-1,2,4-triazol-/4,3-b/-pyridazin6-yl-oxy-methyl)-1,2,4-triazol-1 -yl/-ethylaminu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla připravena analogickým postupem,, popsaným výše v rámci Příkladu 176J s tím roadílem, že místo Ν,Ν-dimethylethanolaminu_ř byl použit ethanolamin»

Analytické údaje žádané, v nadpise uvedené sloučeniny,, byly následující ~ ¹H-NMRJ, ( 500 MHzJ CDCl₃ + DMSO ):

deltaj 3„12; ( 2HJ t.j J = 5,70 Hz ); 4,23; ( 2HJ t.j J = 5,80 Hz ); 5,62; ( 2H; ₉. ); 7,54; ( 6h; m. ); 7,72; ( 2h; d.; j = 7,90 Hz ); 8,07; (ih; s. ); 8,29; ( s.; ih ); 8,53; ( 2h; a.;

J = 7,40 Hz ).

Hmotnostní spektrometrie; (ES ) J, m/e: 413,OJ /MH⁺/;

- 284 • •44 ··· · 4 4 · 4 · · • · 4 44 * · · · · • ·«« « 4 4 4 V 44« 999 · 4 · 4 4 4 ««»« » · » » 4* 9 9

Příklad 188

Příprava 3,7-difenyl-6-/1-(2-pyrrolidin-1-yl)-ethyl)-1H-1,2,4 triazol-3-yl-methoxy/-1,2,4-triazol-/4, 3-b/-pyridazinu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla připravena analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 176J s tím rozdílem, £e místo N, N-dime thy lethanolaminuj byl použit 1—( 2-hydroxyethyl)-pyrrolidin.

Analytické údaje žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, byly následující :

¹H-NMPJ, ( 400 MHzJ GDCl^):

delta; 1,73; ( 6H5, m. )J 2,47’, ( 4HJ. s. ); 2,91J ( 2H; t.J J 6,40 Hz ); 4,27; ( 2h; t.; j = 6,40 h_z ); 5,62; ( 2h;. s. ); 7,50; ( 6h; m. ); 7,69; ( 2h; m. ); 8,04;, ( ih; _a. ); 8,17;

( ih; a. ); 8,55; ( 2h; m. ).

Hmotnostní spektrometrie;(ES⁺)Jm/e: 467,OJ /MH⁺/J

Příklad 189

Příprava 6-/1-(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-1,2,4-triazol-3-yl me thoxy/-3,7-difenyl-1,2,4-tria z ol-/4,3-b/-pyridazinu

V nadpise uvedené, žádané sloučenina, byla připravena analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 176J a tím rozdílem, že místo N, N-dimethylethanolaminuj byl použit 4-hydroxy-1-methylpiperidin.

Analytické údaje žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, byly následující :

- 2<Í5 ( 400 MHz; CHC1₃):

delta; 2,07; ( 6H; m. ); 2,33; ( 3H; a. ); 2,96; ( 2H; m. ); 4,13; ( ih; m. ); 5,61; ( 2h: 3. ); 7,50; ( óh; m. ); 7,70 ;

( 2h; m. ); 8,04; ( ih; _a. ); 8,09; ( ih; _s. ); 8,53; (2h; m.). Hmotnostní spektrometrie; (ES⁺);m/e: 467,O;/MH⁺/J

Příklad 190

Příprava 3,7-difenyl-6-/1-(-(piper8zin-1-yl)-ethyl)-1H-1,2,4triazol-3-y1-methoxy/-1,2,4-triazol-/4,3-b/-pyridazinu

V nadpise uvedená, Žádaná sloučenina, byla připravena analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 176J s tím rozdílem, Že místo Ν,Ν-dimethylethanolaminu, byl použit 1-(2-hydroxyethyl)-piperezin.

Analytické údaje žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, byly následující ::

¹H-NMRJ. ( 400 MHz; CDC1₃):

delta; 2,52; ( 4H; s. )J 2,77; ( 2HJ t.j J = 6,00 Hz 2,92', ( 4h; s. ); 4,22; ( 2h; t.; j = 5,90 h_z ); 5,61; ( 2h;. _s, );

7,52; ( óh; m. ); 7,69; ( 2h; m. ); 8,.05; ( ih; s. ); 8,,15 ;

( ih; s. ); 8,54; ( 2H; m. ).

Hmotnostní spektrometrie;(ES⁺); m/e:: 482,0J/MH⁺/;

6 ·» «9*9

Příklad 191

Příprava 7-( 1-methylcyklopentyl)-6-(2-methy1-2H-1,2,4-triazol 3-y1-methoxy)-3-( 2,4-difluorfenyl)-1,2,4-triezol-/4,3-b/-pyri dazinu

V nadpise uvedená sloučenina byla připravena analogickým postupem, popsaným v rámci Příkladu 102J Stupeň, a)J za použití kyseliny 1-methylcyklopentanovéj dále analogickým postupem, popsaným v rámci Příkladu 102J Stupeň b)J za použití hydrazidu kyseliny 2,4-difluorbenzoové; a analogickým,postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 102J Stupeň c)J za použiti 3-hydroxymethyl-2-methyl-2H-1,2,4-triazolu.

Analytické údaje žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, by ly následující :

¹H-NMRÍ ( 250 MHzJ, CDC1³):

,+

Hmotnostní spektrometrie; (SS⁺); m/e:

426,OJ/M/

Příklad 192

Příprava 7-( cyklobut-1-enyl)-6-(2-methyl-2H-1,2,4-triazol-3yl-methoxy)-3-fenyl-l,2,4-triazol-/4,3-b/-pyridazinu

V nadpise uvedená sloučenina byla,připravena analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 102J s tím rozdílem, že místo kyseliny cyklopentankarboxylové, byla ve Stupni a);

·· 44 • 4 4 ·« 4

4« 44

- 2Í)7 použita kyselina 1-fluorcyklobutankarboxylová; ( viz publikace v odborném časopise J.Chem.Soc.; 1521 J./1956/J autoři E.D. Bergmann, a S. Szinai , ); a analogickém postupem, popaaným v rámci Stupně b)J s tím rozdílem, že mísíSyS$ň£$iny 2-thiofenkarboxylovéj byl použit-hydrazid kyseliny benzoové; e ve Stupni c)J byl místo 2-hydroxyme thy Ipyridinu,. použit (2-methy1-2H1,2,4-triazol-3-yl1-methanol.

Byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve výtěžku 48,0%, ’η-ΝΜΒ;, t36O MHz; CECl^:

deltaj 2,63J l 2H; š.s. JJ 2,89 - 2,87J ( 2H; m. 3.97J (3H; s. ;; 5,66; ι 2h; _s. i; 6,54; ( ih; s. >; 7,58 - 7,51; ( 3h; s. ); 7,78; ( ih; s. ); 7,95; ( ih; _s. j; 8,40 - 8,38; 12H; _m.i, Hmotnostní spektrometrie J ÍES⁺) Jm/e i; 360,OJ /MH⁺/J

Příklad 193

Příprava 7-( furan-3-yl)-6-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl-methoxy)-3-fenyl-1,2,4-triazol-/4,3-b/-pyridazinu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla připravena analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 139J s tím rozdílem, že místo kyseliny 2-thiofenboronové, byla použita kyselina 3-furanboronová;( viz teké publikace v odborném časopise J.Heterocycl.Chem.; 12J 195-196J /1975/.

Analytické údaje žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, byly následující :

Teplota tání :

241,o°c;

·«« fe

I 4 »4

4 • ·

- 2<?8

4· «4 ♦ 4 4 ·

4 4 4

4*4 4 4«

4 * 4 4 ^-NMR; ( 360 MHz; CDC1₃):

delta; 3,90; ( 3HJ s. )J 5,62J ( 2HJ _a. )*, 7,37; ( IHJ d.; J =

1,80 Hz ); 7,53; - 7,64; ( 3H; m, ); 7,85; ( ih; t.j J = 1,80 Hz ); 8,46; ( 3h; m. ); 8,48; ( ih; _a. ); 8,67; ( ih; _a..).

Hmřtnostní spektrometrie;(ES⁺)J

374,o;/mh⁺/;

Analytické	hodnocení sloučeniny dle	sumárního	vzorce
c,9h,5n7°2	•
Vypočteno :		c. 61,12;	H 4,-06;	N 26,26;	%
Nelezeno ::		C 60,96;	H 4,06;	N 25.94J	%
P ř í k 1 a	d	194

Příprava N, N-die thy 1-N-/6-(1-methy l-líí-1 ,2,4-troazol-3-yl-methoxy)-3-feny1-1,2,4-triazol-/4,3-b/-pyrida zin-7-yl/-aminu

Stupeň a)

Příprava N-(6-chlor-3-fettyl-1,2,4-triazol-/4,3-b/-pyridazin-7yl)-N,N-die thylaminu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla připravena postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 15J Stupně a); b)J c); a d); při použití diethyiaminu ve Stupni c).

Stupeň b)

Příprava N,N-diethyl-N^/6-1-methy1-1H-1,2,4-triazol-3-yl-metho xy )-3-f enyl-1,2,4-tria zol-/4,3-b/-pyridazin-7-y l/-aipinu

Ku roztoku,- připravenému rpzpuštěním 180,0 mgj (0,33 mmolu); N-(6-chlor-3-fenyl-1,2,4-triazol-/4,3-b/-pyridazin-7-yl)Ν,Ν-die thy laminuj |_u|8g^mg; (1-methy 1-1H-1,2,4-triazol-3-yl )methanolu; v 5,0 mlčíme thy lformamidu_r bylo přidáno *« ··*« • » · · • · · * ·** ·»>

- 299 34,0 mgj (0,36 mmolu); 60%ní olejové disperze hydridu sodného; a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 3,θ hodin.

Po skončení výše popsané operace, byla reakční směs zředěna 50,0 ml vody; a následně byla extrahována 3 x se 25,0 ml dichlomethanu, Spojené extrakty byly promyty se solankou^, vysušeny se síranem hořečmatým,. zf iltroványa odpařeny. Výsledný zbytek,, ve formě pevné látky, byl překrystalizován z ethylacetátu^ a poté byl izolován filtrací.

Bylo získáno 81,0 mgj. žádaného, v nadpise uvedeného pyridazinuj, ve výtěžku 36,0%.

’η-ΝΜΗ;, ( 500 MHz; DMSO-dg):

delta; 1,08; ( 6HJ t.; J = 8,50 Hž ); 3,31; ( 4H; k.; J = 8,50 Hz 3,S7; ( 3h; s. ); 5,50;, ( 2h; _s. ); 7,22; ( ih; s. );

7,47 - 7,,597 ( 3h; m. ); 8,37; ( 2h; d.; j = 8,50 h_z ); 8,51;

( ih; a. ),

Hmotnostní spektrometrieJ(ES⁺)7 379,OJ /MH/⁺;

Příklad 195

Přípeeva 7-(1-methylcyklopentyl)-6-(1-methy1-1H-1,2,4-triazol3-y1-methoxy)-3-(2,4-difluorfenyl)-1,2,4-triazol-/4,3-b/-pyride zinu

V nadpise uvedená, žádaná sliučenine,. byla připravena analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1O2J Stupeň a); za použití kyseliny 1 -methylcyklopentanovéj a gickým postupem, popsaným výše v rámci Stupně b); za použitíV'“

2,4-difluorbenzoové kyseliny; a analogickým postupem, popsaným

- 300 «tt* ·· • 4 4 · « 4

4*4 44

444 44 4

4 4 ·«

4444 44 44

44

4 4 4

4 · 4 «4* ·«· • 4

44 v rámci Stupně c)J za použití 3-hydroxymethyl-1-methyl-1H-1,24-triazolu·

Analytické údaje žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, by ly následující ::

¹H-NMR; ( 250 MHz; CDCl^):

delta;. 1,33; ( 3h; 3. ); 1,58:-' 2,00; ( 8H; m. ); 3,93; C 3h; s. ); 5,43; ( 2H; s. ); 6,,96 - 7,14; ( 2H; m. ); 7,92 - 8,05 J. ( 3H; m.) .

Hmotnostní spektrometrieJ(ES⁺)Jm/e: 426,o;/MH/⁺;

Příklad 196

Příprava 7-(1 ,J-dimethylpropy1)-6-(1-methyl-1h-1,2,4-triazol3-yl-methoxy)-3-fenyl-1,2,4-triszol-/4,3-b/-pyridszinu

V nadpise uvedená, Žádaná sloučenina, byla připravena analogickými postupy,popsanými výše v rámci Příkladu 89; Stupně a); b); a c); a tím rozdílem, Že místo kyseliny cyklohexankarboxylové, byla ve Stupni c); použita kyselina 2,2-čimethylmásáitná; ( kyselina 2,2-di,eg·.thylbutáriová);

Analytické údaje, žádané,, v nadpise uvedené sloučeniny, byly následující ¹H-NMR; ( 360 MHz; CLGl^):

delta; 0,70; ( 3h; t.; j = 7,50 Hz ); 1,41; ( 6h; s. ); 1,89;

( 2h; k.; j = 7,50 Hz ); 3,94; ( 3h; ₃. ); 5,5s; ( 2h; s. );

5,5s; ( 2h; 3. ); 7,46 - 7,56; ( 3h; ); 7,90; ( ih; _a. );

8,06; ( ih; s. ); 8,51; ( 2h; d.; j = 8,00 h_z ).

♦ ·

	- 301 -	• · · · • e · • · e · • · ♦ · · · « «	* · · · · · * « » · · · ♦ · • · · « « ··· · · * » * · « * · • · · · «I · ·
Hmotnostní	spektrometrie J(ES+)Jm/e:		378,0;/MH/+;
Analytické C2OH23N7°1	hodnocení sloučeniny dle	sumárního	vzorce
Vypočteno	: C 63,34; H 6,17;	H 25,85;	%
Nalezeno	:: C 63,48; H 6,19;	N 25,25,	%

Příklad 197

Příprava 6-(ř-methyl-2H-1,2,4-triezol-3-y1-methoxy)-3-(4-fluor fenyl)-7-( thiofen.-3-yl)-1,2,4-triazol-/4,3-b/-pyridezinu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla připravena analogickými postupy, popsanými -rvýše v rámci Fříkladu 16J Stupně a)J b)J a c)J s tím rozdílem,. Že místo dilithiové sftle kyseliny 4-pyridylboronové, byla ve Stupni a)J použita kyselina 3-thiofenboronová; b místo 1,1 ekvivalentu benzhyarazičuj kyseliny p-toluensulfonové a triethylaminu; bylo ve Stupni b); po užito 1,1 ekvivalentu é-fluor^enzhydrazidu; a triethylaminu.hydrochloridu; a místo 2-pyridyIkarbinolu, byl ve Stupni c)J použit (2-me thy 1-2H-1,2,4-triazol-3-yl)-methanol.

Analytické údaje žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, byly následující :

Teplota tání : 268,0 - 269,0^OCJ ( methanol ^H-NMRJÍ 360 MHzJ DMSO ):

delta;, 3,92; ( 3H; s, ); 5,79; ( 2H; s. ); 7,46; ( 2Η; t.; J =

9,00 Hz ); 7,70 - 7,74; ( 2H; m. ); 8,01; ( ih; s. ); 8,19 8,21; ( 1HJ m. ); 8,45 - 8,49; ( 2HJ m. ); 8,68; ( 1HJ 3. ).

- 302 sumárního vzorce

Hmotnostní spektrometrie; (ES⁺):

408,o; /mh/⁺;

Analytické hodnocení sloučeniny dle c,₉h₁₄n₇fos :

Vypočteno : Nalezeno :

CL 56,01; H 3,46; N 24,07; % C 55,90; H 3,44; N 24,02‘, %

Příklad 198

Příprava 6-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl-methoxy)-3-(4-fluor fenyl)-7-( thiofen-3-yl)-1,2,4-triazol-/4,3-b/-pyrid8zinu

V nadpise uvedená, Žádaná sloučenina, byla připravena analogickými postupy, popsanými v rámci Příkladu 16J Stupně a)J b); a c)j s tím rozdílem, že místo dilithiové sole .. 4-pyridylboronové kyseliny, byla ve Stupni a)J použita kyše lina 3-thiofenboronová; a místo 1,1 ekvivalentu benzhydraziduj kyseliny p-toluensulfonové; triethylaminu; bylo použito 1,10 ekvivalentu 4-fluorbenzhydrezidu; a triethylaminu.hydrmchloriduj a místo 2-p.yridylkarbinolu; byl ve Stupni c); použit (1»ethyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)-methanolJ ( viz také Příklad 65; popsaným výše).

Analytické údaje žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, by ly následující :

Teplota tání : 254,0 - 255,0°c; ( methanol )J ¹H-NMR; (360 MHz; DMSO ):

delta; 3,89; ( 3HJ s. ); 5,61; ( 2HJ s. ); 7,46; ( 2H; t.; J = 9,00 Hz ); 7,71; ( ih; d.d.; j = 5,30 h_z ); γ,βο; ( ih; d.d.;

- 303

J = 5,10 Hz ); 8,28 - 8,29; ( 1HJ m. ); 8,51 - 8,56; ( 3H; m.);

8,67; ( ih; s. ).

Hmotnostní spektrometrieJ (ES⁺): 408,Oj /MH/⁺;

Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce

C_1gH₁ N FOS :

Vypočteno : G 56,01J H 3,46J, N 24,O7J %

Nalezeno : C 55,88; H 3,4OJ N 23,98; %

P ř í k 1 ad

199

Příprava 6-(2-methyl-2H-1,2,4-triazol-3-yl-methoxy)-3-(2-fluorfenyl)-7-( thiofen-3-yl)-1,2,4-triazol-/4,3-b/-pyridazinu; 0,60 hydrátu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byle připravena analogickými postupy, popssnými výše v rámci Příkledu 16; Stupně s ) J b);. a c); s tím rozdílem, že místo dilithiové sple kyseliny 4-pyridylboronové, byla použita ve Stupni a); kyselina 3-thiofenboronová; místo 1,1 ekvivalentu benzhydrazidu; kyseliny p-toluensulfonovéj a triethylaminu; bylo ve Stupni b); použito 1,1 ekvivalentu 2-fluorbenzhydrazidu; a triethylaminu. hydrochloridu; a místo 2-pyridylkarbinolu, byl ve Stupni c); použit (2-methyl-2H-1,2,4-triazol-3-yl)-methanolJ ( viz také Příklad 66, popsaný výše ),

Analytické údaje žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, byly následující :

Teplota tání :

175,0 - 176,O°c; ( methanol )*,

- 304 ( 360 MHz; DMSO ):

delta; 3,81; ( 3Ηζ s. ); 5,66; ( 2H; a. ); 7,48 - 7,59; (2H; m. ); 7,70 - 7,so; ( 3HJ m. ); 7,96 - 8,O2J ( 2HJ m. )J 8,24‘, ( ih; d.d.; j = 4,30 Hz ); 8,75; ( ih; s. ).

Hmotnostní spektrometrieJ(ES⁺): 408,OOJ /MH/⁺;

Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce C_1gH₁₄N_?F0S. 0,60 H₂0 :

Vypočteno : C 54,56; H 3,66; %

Nalezeno : C 54,58; H 3,94; %

Příklad

200

Příprava 3-( 2-fluorfenyl)-7-(1-methylcyklobutyl)-6-(2-methyl2H-1,2,4-triezol-3-yl-methoxy)-1,2,4-triazol-/4,3-b/-pyridazinu

V nadpise uvedená, Žádaná sloučenina, byla připravena analogickými, postupy, popsanými výše v rámci Příkladu 102; Stupně a); b)J a c); a tím rozdílem, že místo cyklopentsnkarboxylové kyseliny, byla ve Stupni a)J použita kyselina 1-methy1cyklobutanksrboxylová; ( viz US patent č. 4,220.795 )J a místo hydrazidu kyseliny 2-thiofenkarboxylovéj byl ve Stupni b); použit 2-fluorbenzhydrazid; a místo 2-hydroxymethylpyridinu; byl ve Stupni c)J použit {2-methyl-2H-1,2,4-triazol-3-yl)-metha nol, připravený za podmínek, popsaných v rámci Evrop*.pstentu EP-A-421210.

Analytické údaje žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, byly následující :

^-NMRJ ( 360 MHz; CDC1₃):

delta; 1,51; ( 3h; s. ); 1,80 - 1,90; ( ih; m. ); 2,04 - 2,24; ( 3H; m. ); 2,35 - 2,46; ( 2h; m. ); 3,82; ( 3h; ₃. ); 5,47 ;

( 2h; 3. ); 7,27;. ( ih; _s. ); 7,85; ( ih; š.t.; j = 7,50 hz ); 7,88; ( ih; s. ).

Hmotnostní spektrometrie;(ES⁺)Jm/e:

394,o;/mh/⁺;

Analytické hodnocení sloučeniny dle ^C20^H20^N7°^F ' sumárního vzorce

Vypočteno

Nalezeno

C 61,06; Η 5,12; N 24,92; % C 61,16; Η 5,14; N 24,90; %

Příklad

201

Příprava 3- (2-fluorfeny1)-7- (1 -methyIcyklobuty1)-6-( 1 -methyl1Η-1,2,4-triazol-3-yl-methoxy )-1 ,2,4-triazol-/4,3-b/-pyridazinu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla připravena analogickými postupy, popsanými výše v rámci Příkladu 102; Stup ně a); b); a c); s tím rozdílem, že místo kyseliny cvklopentankarboxylové; byla ve Stupni a); použita kyselina jL^yklobutankarboxylová; ( US patent č. 4,220.795 )J a místoWyseliny 2-thiofenkarboxylové; byl ve Stupni b)J použit 2-fluorbenzhydra zid J a místo 2-hydroxymethylpyridinuj byl ve Stupni c); použit ( 1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)- methanol; připravený za podmínek, popsaných v rámci Evrop.patentu, EP-A-421210 ).

Analytické údaje žáčtfené, v nadpise uvedené sloučeniny, by ly následující :

-30 ο

H-NMR	; ( 360 MHz; CDC13)	«
deltaj	1,54; ( 3H; 3. );	1,78 - 1;	,88;	( ih;	m. );	2,	04 ·	- 2,22;
( 3h;	m. ); 2,37 - 2,45;	( 2H; m.	>; 3	,92 ;	( 3h;	3.	>;	5,40 ;
( 2h;	s. ); 7,23 - 7,34;	( 2H; m.	); 7	,49 -	7,55;	(	ih;	m. );
7,69;	( ih; s. ); 7,95; (	ih; č.t,	j	= 7,0	Hz );	9,	02;	(ih; s.)

Hmotnostní + , spektrometrieί(ES )J m/e:

394,o;/mh/⁺;

Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce ^C20^H20^N7°^F

Vypočteno : Nalezeno :

C 61 ,06;. H 5,12J N 24,92; % C 61,10; Η 4,96; N 24,79; %

Příklad

202

Příprava 6-(1-methyl-IH—1,2,4-triazol-3-y1-methoxy)-3-(2-fluorfenyl)-7-( thiofen-3-yl)-1,2,4-triazol-/4,3-b/-pyridazinu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla připravena analogickými postupy, popsanými výše v rámci Příkladu 16; Stupně a); b); a c)j s tím rozdílem, Že místo dilithiové sole kyseliny 4-pyridylboronové; byla ve Stupni a)J 'použita kyselina 3-thiofenboronová; a místo 1,1 ekvivalentu benzhydraziduj kyseliny p-toluensulfonovéj a triethylaminu; byl, ve Stupni b); použit 1,10 ekvivalent 2-fluorbenzhydrazidu; a triethylaminu; hydrocbloridu; a místo 2-pyridylkarbinolu; byl ve Stupni c); použit ( 1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)-methanoi; ( viz také Příklad 65 J popsaný výše ).

Analytické údaje Žádané, v nadpise uvedené slougeniny, byly následující :

- 307 Teplota tání íí. 216,0 - 218,O°c; ( methanol )J ¹H-NMR; (360 MHz; DMSO ):

delta; 3,93; ( 3H; a. ); 5,50; ( 2H; 3. ); 7,48 - 7,59; (2H;

m. ); 7,69 - 7,78; ( 2H; m. ); 7,85J ( 1HJ d.d.; J = 7,20 Hz);

8,08 - 8,14; ( ih; m. ); 8,34; ( ih; d.d.; j = 4,20 h_z ); 8,58;

( ih; 3. ); 8,77; ( ih; _s. ).

Hmotnostní spektrometrieJ(ES⁺); 408,OJ /MH/⁺;

Analytické hodnocení sloučeniny dle

C19^1^NyFOS

Vypočteno : Nalezeno :

C 56,01; H 3,46; G 55,82; H 3,57;

sumárního vzorce

N 24,07; %

N 24,30; %

Příklad

203

Příprava 8-methyl-7-( 1-methylcyklobutyí, )-6-(1 -methyl-1H-1 , 2, 4-triazol-3-yl-methoxy )-3-fenyl-1 ,2,4-triazol-/4,3-b/-pyridazinu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla připravena analogickými postupy, popsanými výše v rámci Příkladu 102; Stup ně a); b)J a c); s tím rozdílem, že místo kyseliny cvklopentsnkarboxylovéj a 3,6-dichlorpyridazinu; byls použiíiy^^Fíin^

1-methylcyklobutanksrboxylová; ( US patent č.4,220,795); resp.

3,6-dichlor-4-methylpyridazin; a míato hydrazidu kyseliny 2thiofenkarboxylové; byl ve Stupni bij použit hydrazid kyseliny benzoové; a místo 2-hydroxymethylpyridinu, byl ve Stupni c); použit ( 1-methyl-1H-1 ,2,4-triazol-3-yl)-methanoi;

• »

- 308 Hmotnostni připravený za podmínek, popsaných v rámci Evrop, patentuj EPA-421210 .

Analytické údaje žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, byly následující :

¹h-nmr; (360 mhz; goci^):

delta; 1,57; ( 3H; g. ); 1,74 - 1,84*, ( 1HJ m. )', 2,02 - 2,14J ( ih;. m. ); 2,20 - 2,26; ( 2H; rn. ); 2,50 - 2,58; ( 2H; nu ); 2,62; ( 3H; g. ); 3,93; ( 3H; 3. ); 5,48; ( 2H; s. ); 7,44 7,54; ( 3h; m. ); 8,04; ( ih; _s. ); 8,49; ( 2H; a.; j = 8,0 hz) spektrometrie;(ES⁺);m/e: 39O,OJ/MH/⁺;

hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce

C 64,76; H 5,95;. N 25,18; %

C 64,74; H 5,92; N 24,88; %

Analytické ^c2,H₂₃N₇O

Vypočteno : Nalezeno

Příklad 204

Příprava S-methy1-7-(1-methylcyklobutyl)-6-(2-methvl-2H-1,2,4triazol-3-y1-methoxy)-3-feny1-1,2,4-triazol-/4,3-b/-pyridazinu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla připravena analogickými postupy, popsanými v rámci Příkladu 102J Stupně a); b); a c); s tím rozdílem, že místo kyseliny cyklopentankarboxylové; resp. 3,5-dichlorpyridazinu; byla v Stupni a); použita kyselina 1-methylcyklobutankarboxylová; (US patent č.. 4,220.795 )J resp. 3,6-dichlor-4-methylpyridazin; a místi hydrazidu kyseliny 2-thiofenkarboxylové; byl ve Stupni po- 309 žit hydrazid kyseliny benzoové; a místo 2-hydrexymethylpyrimidinu, byl ve Stupni c); použit (2-methyl-2H-1,2,4-triazol-3-yl) methanol; připravený za podmínek, popsaných v rámci Evrop.patentu, EP-A-421210,

Analytické údaje žádané, v nadpise uvedené sloučeniny,, byly následující ::

Th-NMRJ ( 360 MHz; CDCl^):

delta; 1,54; ( 3H; s. ) J 1,76 - 1,84 J, ( IH’, m. )J 2,04 - 2,16;

( 3h; m. ); 2,46 - 2,53; ( 2h; m. ); 2,64; ( 3h; s. ); 3,94;

( 3h; s. ); 5,53; ( 2h; _s. ); 7,46 - 7,56; ( 3h; m. ); 7,93;

( ih; s. ); 8,34; ( 2h; d.; j = 8,00 h_z );

spektrometrie J(ES⁺)Jm/e: 390,0J/MH/⁺J hodnoceni sloučeniny dle sumárního vzorce

64,76; H 5,.95;, N, 25,18; %

C 64,83; H 5,82; N 25,04; %

Hmotnostní

Analytické ^C21^H23^N7° ^: Vypočteno : Nalezeno :

Příklad 205

Příprava 6-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl-methoxy)-3-feny17-( pyrrolidin-1-yl)-1,2,4-triazol-/4,3-b/-pyrióazinu ^]Η-ΝΜΡ; ( 250 MHz; CDCl-^):

delta', 1 ,95 - 2,00J ( 4H; m. )J 3,53 - 3,58; ( 4H; m. ); 3,95J ( 3HJ S. ); 5,55; ( 2H; ₃. ); 6,69; ( ih; s. ); 7,41 - 7,55;

( 3h; m. ); 8,07; ( ih; ₃. ); s,43; - 8,45; ( 2H; m. ).

- 34ο Hmotnostní spektrometrie; (ES⁺);(tó*1):

377,0;

P ř í k 1 θ d 206

Příprava 7 -cyklobutyl-8-methyl-6-(2-methyl-2H-1,2,4-triazol3-yl-methoxy)-3-fenyl-1,2,4-tria zol-/4,3-b/-pyrida zinu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, bylB připravena analogickým postupem, popsaným v rámci Příkladu 102J Stupeň b^A za použití hydrazidu kyseliny benzoové; a analogickým postupem popsaným výše v rámci Příkladu 102; Stupeň c)J za použití 3-hy droxymethyl-2-methyl-2H-1,2,4-triazolu.

Analytické údaje žádané, v nadpise uvedené sloučrniny, by ly následující :

¹H-NMR; ( 360 MHz; CDCl^)::

Hmotnostní spektrometrie;(ES⁺);m/e:

376,o;,/mh/⁺;

Příklad. 207

Příprava 7-cyklobuty1-8-methy1-6-( 1-methyl-1H-1,2,4-triazol3-yl-methoxy)-3-feny1-1,2,4-triaz0I-/4,3-b/-pyridazinu

- 3^1 V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, bylg/připravena analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1O2J Stupeň b)J za použití hydrazidu kyselily benzoové; a analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 102j Stupeň c)j za použití 3-hydroxymethyl-1-methy1-1H-1,2,4-triazolu.

Analytické -údaje žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, byly následující ::

¹H-NMR; ( 360 MHz; CDCl^):

delta; 2,,06 - 2,.18; ( 2HJ. m. ); 2,24; ( 3HJ s. )J 2,40 - 2,50;

( 2H; m. ); 3,-02 - 3,16; ( 2H; m. ); 3,84; ( 3h; s. ); 3,88 4,10; ( ih; m. ); 5,50; ( 2h; s. ); 7,42 - 7,56; ( 3h; m. );

8,04; ( ih; s. ); 8,48 - 8,52; ( 2h; m. ).

Hmotnostní spektrometrie;(ES⁺)Jm/e: 376,o;/MH/⁺J

Příklad 208

Příprava 7-(1-methylcyklopentyl)-6-( 2-methyl-2H-1,2,4-triazol3-yl -me thoxy)-3-(2-fluorfeny1)-1 ,2,4-tria zol-/4,3-b/-pyrida zinu

V nadpise uvedené, žádaná sloučenina, byla připravena analogický^. postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 102J Stupeň a)J za použití kyseliny 1-methylcyklopentanovéJ a analogickým 'postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 102; Stupeň c); za použití 3-hydroxymethyl-2-methyl-2H-1,2,4-triazolu.

Analytické hodnocení žádané, v nadpise uvedené sloučeniny,, bylo následující :

( 360 MHz; CPCl^);

a * a delta; 1,33; ( 3H; s. ); 1,70 - 1,93; ( 8H; m. )J3,92; (3H;

,3. ); 5,43; ( 2H; S. ); 7,23 - 7,34;, ( 2H;. m. ); 7,49 - 7,55;

( ih; m. >; 7,90; ( ih; a. ); 7,94 - 7,98; ( ih; ); 8,04 ;

( 1H; m. ).

Hmotnostní spektrometrie J.(ES⁺) J m/e: 4O9,o;/MH/⁺;

3<2 ♦ a a · a a · •a a a «a a a a*

Příklad 210

Příprava 7-cyklobutyl-6-/4-(2,6-dime thylmorfolin-4-yl)-but-2ynyl-oxy/-3-feny1-1,2,4-triazol-/4,3-b/-pyridazinu ( 250 mhz; csci^);

deltaj 1,11,O; ( 3HJ a. ); 1,13J ( 3HJ s. ); 1,21J ( 1HJ m. );

l, 92j ( 3Η; m. )j 2,13 - 2,20j ( 3HJ m. )J 2,39 - 2,45; ( 2HJ ar, ); 2,68;. ( 2HJ m. )J 3,33; ( 2HJ, m. ); 3,59 - 3,69; ( 3HJ

m. );. 5,09;. ( 2h; m. ); 7,46 - 7,.58; ( 3h; m. ); 7,82; ( ih; d.;.'J = 1 ,60 Hz ); 8,50; ( 2H; m.. ).

Hmotnostní spektrometrie; (ES⁺);.(M+1 ) ; 432_r0J

Zastupuje:

Claims (3)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. TriazQlopyridazlnové deriváty obecného vzorce I (I) kde

   Y znamená vodík nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,

   Z znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku, cykloalkenyl o 4 až 7 atomech uhlíku, aryl, heterocykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku, heteroaryl nebo dialkylaminoskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylových částech, přičemž tyto skupiny jsou popřípadě substituovány, nebo

   Y a Z mohou tvořit spolu se sousedními atomy uhlíku, na něž jsou vázány kruh ze skupiny cykloalkenyl o 5 až 9 atomech uhlíku, bicykloalkenyl o 6 až 10 atomech uhlíku, tetrahydropyridinyl, pyridinyl a fenyl, přičemž kterýkoliv z těchto kruhů může být kondenzován s benzenovým kruhem a/nebo substituován, r! znamená cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku, fenyl, furyl, thienyl nebo pyridinyl, přičemž kterákoliv z těchto skupin je popřípadě substituována a

   - 314 •444 44 uhlíku, cykloalkylaiky1 o 3 až 7 atomech uhlíku v cykloalkylové části o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, propargyl, heterocykloalkylkarbonylalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku v heterocykloalkylové části o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové Části, arylalkyl nebo heteroarylalkyl vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, přičemž každá z těchto skupin je popřípadě substituována, za předpokladu, že v případě, že Y a Z tvoří spolu se 2 atomy uhlíku, na něž jsou vázány, fenylový kruh, popřípadě substio tuovaný, pak R má význam, odlišný od hydroxyalkylové skupiny o 1 až 6 atomech uhlíku, jakož i soli a prekursory těchto sloučenin.

   2. Triazolopyridazinové deriváty podle nároku 1, obecného vzorce IIA

   N-N (^cH₂)_n- R¹² (IIA) kde má význam, uvedený v nároku 1, znamená celé Číslo 1, 2, 3 nebo 4 a znamená hydroxyskupinu, cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku, heterocykloalkylkarbony1 o 3 až 7 atomech uhlíku v cykloalkylové části, aryl nebo heteroaryl,

   R ** ©··©

   - 345 - • · · Β • · © © přičemž kterákoliv z těchto skupin je popřípadě substituována, jakož i soli a prekursory těchto lávek.

   3. Triazolopyridazinové deriváty podle nároku 1, obecného vzorce IIB m-N (ΠΒ) kde

   Y¹ znamená atom vodíku nebo methyl,

   2¹ znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku, cykloalkenyl o 4 až 7 atomech uhlíku, aryl, heterocykloalky1 o 3 až 7 atomech uhlíku, heteroaryl nebo dialkylaminoskupínu o 1 až 6 atomech uhlíku v každé alkylové Části, přičemž každá z těchto skupin je popřípadě substituována,

   R¹ má význam, uvedený v nároku 1, m znamená celé číslo 1 nebo 2 a

   R znamená aryl nebo heteroaryl, přičemž kterákoliv z těchto skupin je popřípadě substituovány, jakož i soli a prekursory těchto látek.

   - 346 ···♦ *· * ··« ·

   4, Triazolopyridazinové deriváty podle nároku 3, obecného vzorce IIC kde r! má význam, uvedený v nároku 1,

   Q znamená cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl nebo cyklohexyl, c

   R znamená atom vodíku nebo methyl a

   R znamená atom vodíku nebo methyl, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.

   5. Triazolopyridazlnové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, ze skupiny

   3-fenyl-6-(3-pyridyl)methyloxy-7,8,9,10-tetrahydro-(7,10-ethanol)-l,2,4-triazolo/3,4-a/ftalazin,

   3,7-difeny1-6-(2-pyridyl)methyloxy-1,2,4-triazolo/4,3-b/-pyridazin,

   I

   4 4 · · 4 4 »4 *444

   - 347 • 444 ··

   3-feny1-6-(2-pyridyl)methyloxy-7,8,9,10-tetrahydro-1,2,4-tri azolo/3,4-a/ftalazin,

   7.8- dimethyl-3-feny1-6-(2-pyridyl)methy1oxy-1,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

   7-methyl-3-feny1-6-(2-pyridyl)methyloxy-1,2,4-triazolo/4,3-b/-pyridazin,

   7- ethy1-3-feny1-6-(2-pyridyl)methyloxy-l,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

   7.8- benzo-3-feny1-6-(2-pyridyl)methyloxy-7,8,9,10-tetrahydro-1,2,4-triazolo/3,4-a/ftalazin,

   8- methyl-3,7-difeny1-6-(2-pyridyl)methyloxy-1,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

   3-feny1-6-(2-pyridyl)methyloxy-7,8,9,10-tetrahydro-(7,10-methynol)-1,2,4-triazolo/3,4-a/ftalazin,

   3-feny1-5-(pyridin-2-ylmethoxy)-l,2,3a,4,7-pentaazacyklopenta/alfa/naftalen,

   3-feny1-5-(pyridin-2-ylmethoxy)-1,2,3a,4,8-pentaazacyklopenta/alfa/naftalen,

   8-methyl-3-fenyl-6-(2-pyridyl)methyloxy-7,8,9,10-tetrahydro-1,2,4-triazolo/3,4-a/ftalazin,

   3-feny1-6-(2-pyridyl)methyloxy-(7,8-pentano)-1,2,4-trlazolo/4,3-b/pyridazin,

   8.8- dimethyl-3-feny1-6-(2-pyridyl)methyloxy-7,8,9,10-tetrahydro-1,2,4-triazolo/3,4-a/ftalazin,

   3-feny1-7-(piperidin-l-y1)-6-(pyridin-2-ylmethoxy)-l,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

   - 34 δ ·· ·· »φ ·»Μ φφ φφ

   - = · » »* φ » φ φ • φ φ φ φ φ φ φ · φ * «φφ φ φ φ φ · ··« φφφ • · · φ φ φ · ···· φ· φφ ·Φ φφ φφ

   3-feny1-7-(pyridin-4-yl)-6-(pyridin-2-yImethoxy)-1,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

   3-fenyl-5-(pyridin-2-ylmetnoxy)-6,7,8,9-tetrahydro-1,2,3a,4,8-pentaazacyklopenta/alfa/naftalen,

   3-feny1-5-(pyridin-2-yImethoxy)-6,7,8,9-tetrahydro-1,2,3a,4,7-pentaazacyklopneta/alfa/naftalen,

   7-methyl-3-fenyl-5-(pyridin-2-yImethoxy)-6,7,8,9-tetrahydro-1,2,3a,4,7-pentaazacyklopenta/alfa/naftalen,

   3-fenyl-6-(pyridin-2-yImethoxy)-7-(thiofen-2-yl)-1,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

   3-fenyl-6-(pyridin-2-yImethoxy)-7-( thiofen-3-yl)-1,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

   3-feny1-6-(2-pyridyl)merhyloxy-7,8,9,10-tetrahydro-(7,10-propano)-1,2,4-triazolo/3,4-a/ftalazin,

   3-(4-methyl)fenyl-6-( 2-pyridyl )methyloxy-7,8,9,10-tetrahydro-(7,10-ethano)-1,2,4-triazolo/3,4-a/ftalazin,

   3-( 3-me thoxy) feny 1-6-( 2-pyridyl) methy loxy-7,8,9,10-te trahydro-(7 ,10-ethanoo)-1,2,4-triazolo/3,4-a/ftalazin,

   3-( 2-fluoro) feny 1-6-( 2-pyridyl)methyloxy-7,8,9,10-te trahydro- (7,10-ethano)-l,2,4-triazolo/3,4-a/ftalazin,

   3-(3-pyridy1)-6-( 2-pyridyl) methy loxy-7,8,9,10-tetrahydro-(7,10-ethano)-1,2,4-triazolo/3,4-a/f talazin,

   3-cyklopropyl-6-( 2-pyridyl)methyloxy-7,8,9,10-tetrahydro-(7,10-ethano)-1,2,4-triazolo/3,4-a/ftalazin,

   6—/ ( 6-methy 1) -2-pyridyl/ methy loxy-3-feny 1-7,8,9,10-te trahydro-( 7,10-ethano)-1,2,4-triazolo/3,4-a/ftalazin,

   6-/(3-methy1)-2-pyridyl/methyloxy-3-fenyl-7,8,9,10-tetrahy dro-(7,10-ethano)-1,2,4-triazolo/3,4-a/ftalazin,

   6-/(4-methyl)-2-pyridyl/methyloxy-3-feny1-7,8,9,10-tetrahy dro-(7,10-ethano)-1,2,4-triazolo/3,4-a/ftalazin,

   6./(5-methyl)-2-pyridyl/methyloxy-3-feny1-7,8,9,10-tetrahydro-(7,10-ethano)-1,2,4-triazolo/3,4-a/ftalazin,

   3-fenyl-6-(3-pyridyl)-methyloxy-7,8,9,10-tetrahydro-(7,10-ethano)-l,2,4-triazolo/3,4-a/ftalazin,

   3-f eny1-6-(4-pyri dy1)methyloxy-7,8,9,10-tetrahydro-(7,10-ethano)-1,2,4-triazolo/3,4-a/ftalazin,

   3-feny1-6-/2-(1-methyl)imidazolyl/me thyloxy-7,8,9,10-tetrahydro-(7,10-ethano)-1,2,4-triazolo/3,4-a/ftalazin,

   6-(3-kyanofenyl)methyloxy-3-fenyl-7,8,9,10-tetrahydro-(7,10-ethano)-l,2,4-triazolo/3,4-a/ftalazin,

   6-/1-(3,5-dimethyl)pyrazolyl/methyloxy-3-feny1-7,8,9,10-tetrahydro-(7,10-ethano)-l,2,4-triazolo/3,4-a/ftalazin,

   6-/4-(2-methyl)thiazoly1/methyloxy-3-feny1-7,8,9,10-tetrahydro -( 7,10-ethanol)-1,2,4-triazolo/3,4-a/ftalazin,

   3-feny1-6-(2-chinoxalinyl)methyloxy-7,8,9,10-tetrahydro-(7,10-ethano)-1,2,4-triazolo/3,4-a/ftalazin,

   3-feny1-6-(3-pyridaziny1)methyloxy-7,8,9,10-tetrahydro-(7,10-ethano)-l,2,4-triazolo/3,4-a/ftalazin,

   6-(l-benzylimidazol-2-yl)methyloxy-3-feny1-7,8,9,10-tetrahydro- (7,10-ethano)-1,2,4-triazolo/3,4-a/ftalazin,

   3-fenyl-6-(isochinolin-l-yl)methyloxy-7,8,9,10-tetrahydro-(7,10-ethano)-1,2,4-triazolo/3,4-a/ftalazin, © © • • ·

   - 320 6-(l-ethylimidazol-2-yl)methyloxy-3-fenyl-7,8,9,10-tetrahydro- ( 7 ,10-ethano)-1,2,4-triazolo/3,4-a/ftalazin,

   3-fenyl-6-(l-pyrazolyl)methyloxy-7,8,9,10-tetrahydro-(7,10-ethano)-l,2,4-triazolo/3,4-a/ftalazin,

   3-fenyl-6-(N-pyrrolidinylkarbonyl)methyloxy-7,8,9,10-tetrahydro- (7,10-ethano)-1,2,4-triazolo/3,4-a/ftalazin,

   6_/4_(3-methyl)pyridyl/methyloxy-3-feny1-7,8,9,10-tetrahy dro-(7,10-ethano)-1,2,4-triazolo/3,4-a/ftalazin,

   3-fenyl-6-(2-chinolinyl)methyloxy-7,8,9,10-tetrahydro-(7,10-ethano)-l,2,4-triazolo/3,4-a/ftalazin,

   6-(2-Imidazolyl)methyloxy-3-fenyl-7,8,9,10-tetrahydro-(7,10-ethano)-1,2,4-triazolo/3,4-a/ftalazin,

   3-feny1-6-(2-thiazoly1)methyloxy-7,8,9,10-tetrahydro-(7,10-ethano)-l,2,4-triazolo/3,4-a/ftalazin,

   6-/2-(5-methyl)thiazoly1/methyloxy-3-feny1-7,8,9,10-tetrahydro- ( 7,10-ethano)-1,2,4-triazolo/3,4-a/ftalazin,

   6-/2-(4-methyl)thiazoly1/methyloxy-3-feny1-7,8,9,10-tetrahydro -( 7,10-ethano)-1,2,4-triazolo/3,4-a/ftalazin,

   6-/2-(3,5-dimethyl)pyrIdy1/methyloxy-3-feny1-7,8,9,10-tetrahydro-(7,10-ethano)-1,2,4- triazolo/3,4-a/ftalazin,

   3-fenyl-6-(2-pyrdazinyl)methyloxy-7,8,9,10-tetrahydro-(7,10-ethano)-1,2,4-triazolo/3,4-a/ftalazin,

   6-/2-(4,6-dimethyl)pyridyl/methyloxy-3-feny1-7,8,9,10-tetrahydro-(7,10-ethano)-1,2,4-triazolo/3,4-a/ftalazin,

   3-fenyl-6-(4-thiazolyl)methyloxy-7,8,9,10-tetrahydro-(7,10-ethano)-1,2,4-triazolo/3,4-a/ftalazin,

   - 321 • ··· · * · ftftft ftftft ft ftft ftft · · · ft·*· ftft ftft «* ftft ftft

   6-/2-(5,6-dimethy1)pyridy1/methyloxy-3-feny1-7,8,9,10-tetrahydro-(7,10-ethano)-l,2,4-triazolo/3,4-a/ftalazin,

   6-(4-methylimidazol-2-yl)methyloxy-3-fenyl-7,8,9,10-tetrahydro-(7,10-ethano)-1,2,4-triazolo/3,4-a/ftalazin,

   3-feny1-6-(4-pyrimidiny1)methyloxy-7,8,9,10-tetrahydro-(7,10-ethano)-1,2,4-triazolo/3,4-a/ftalazin,

   6-/4-(2-ethyl)thiazolyl/methyloxy-3-feny1-7,8,9,10-tetrahydro- ( 7 ,10-ethano)-1,2,4-triazolo( 3,4-a/ftalazin,

   6-(6-chlorpyridazin-3-yl)methyloxy-3-feny1-7,8,9,10-tetrahydro- ( 7 ,10-ethano)-l,2,4-triazolo/3,4-a/ftalazin,

   6-(2-imidazolyl)methyloxy-3-(4-methylfenyl)-7,8,9,10-tetrahydro-(7,10-ethano)-1,2,4-triazolo/3,4-a/ftalazin,

   6-(4-hydroxymethylfeny1)methyloxy-3-feny1-7,8,9,10-tetrahydro-(7,10-ethano)-l,2,4-triazolo/3,4-a/ftalazin,

   6-(4-hydroxybutyl)oxy-3-fenyl-7,8,9,10-tetrahydro-(7,10-ethano)-1,2,4-triazolo/3,4-a/ftalazin,

   6-(4-hydroxymethylxyklohexy1)-methyloxy-3-fenyl-7,8,9,10-tetrahydro-(7,10-ethano)-l,2,4-triazolo/3,4-a/ftalazin,

   6-(3-hydroxymethylfenyl)methyloxy-3-feny1-7,8,9,10-tetrahydro-(7,10-ethano)-1,2,4-triazolo/3,4-a/ftalazin,

   6-(1-methy1-1,2,4-triazo1-3-v1)methyloxy-3-feny1-7,8,9,10-tetrahydro-(7,10-ethanol)-1,2,4-triazolo/3,4-a/ftalazin,

   6-(2-methyl-1,2,4-triazol-4-yl)methyloxy-3-feny1-7,8,9,10-tetrahydro-(7,10-ethano)-1,2,4-triazolo/3,4-a/ftalazin,

   3-feny1-6-(3-cyklopropyImethyloxy-2-pyridy1)methyloxy-7,8,9,10-tetrahydro-(7,10-ethano)-l,2,4-triazolo/3,4-a/ftalazin,

   - 32.2

   3-fenyl-6-(3-ethoxy-2-pyridyl)methyloxy-7,8,9,10-tetrahydro-(7,10-ethano)-l,2,4-triazolo/3,4-a/ftalazin, a soli a prekursory těchto látek.

   6. Triazolopyričazinový derivát obecného vzorce I podle nároku 1,

   6-(6-methylpyridin-2-yl)methyloxy-3-fenyl-l,2,4-triazolo/3,4-a/ftalazin a jeho soli a prekursory.

   7. Triazolopyridazinové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, ze skupiny

   6-(1-methy1-1H-1,2,4-triazo1-3-ylmethoxy)-3,7-difenyl-1,2,4-triazolo/3,4-a/pyridazin,

   6-(2-methyl-2H-1,2,4-triazol-3-yknetgixy).3,7-difenyl-1,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

   3.7- difenyl-6-(2H-1,2,4-triazol-3-ylmethoxy)-1,2,4-triazolo/4,3-a/pyridazin,

   6-(2-methy1-2H-tetrazol-5-ylmethoxy)-3,7-difeny1-1,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

   3.7- difeny1-6-(2-propyl-2H-l,2,4-triazo1-3-ylmethoxy)-1,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

   3.7- difeny1-6-(1-propyl-lH-l,2,4-triazo1-3-ylmethoxy)-1,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

   6-(1-methyl-lH-imidazol-4-ylmethoxy)-3,7-difeny1-1,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin, • · ii ·♦

   - 323 6-(3-methyl-3H-imidazo1-4-ylmethoxy)-3,7-difeny1-1,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

   6-(4-methyl-4H-l,2,4-triazo1-3-ylmethoxy)-3,7-difeny1-1,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

   6-(5-methyl-2H-l,2,4-triazo1-3-ylmethoxy)-3,7-difeny1-1,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

   6-(3-methy1-3H-1,2,3-triazo1-4-ylmethoxy)-3,7-difeny1-1,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

   3-(4-methoxyfenyl)-6-(1-methyl-lH-l,2,4-triazol-3-ylmethoxy)-7-fenyl-l,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

   6- (3-methylpyridin-2-ylmethoxy)-3-feny1-7-(piperidin-1-yl)-1,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

   7- (morfolin-4-yl)-3-feny1-6-(pyrídin-2-ylmethoxy)-l,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

   3-feny1-7-(pyridin-3-yl)-6-(pyridin-2-ylmethoxy)-1,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

   8- methy1-6-(2-methyl-2H-l,2,4-triazol-3-ylmethoxy)-3,7-difeny1-1,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

   6-(1-methyl-lH-l,2,4-triazol-3-ylmethoxy)-7-(morfolin-4-yl)-3-feny1-1,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

   6- (2-methy1-2H-1,2,4-triazol-3-ylmethoxy)-7-(morfolin-4-yl) -3-fenyl-l,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

   7- cyklohexy1-6-(2-methy1-2H-1,2,4-triazol-3-ylmethoxy)-3-feny1-1,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

   7-cyklohexyl-6-(1-methyl-lH-l,2,4-triazol-3-ylmethoxy)-3-feny1-1,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin, » · » · « ·

   - 324

   7- cyklopentyl-6-(2-methyl-2H-l,2,4-triazol-3-ylmethoxy)-3-fenyl-l,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

   8- methy1-6-(1-methyl-lH-l,2,4-triazol-3-ylmethoxy)-3,7-difenyl-1,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

   7-cyklobuty1-6-(1-methyl-lH-1,2,4-triazol-3-ylmethoxy)-3-feny1-1,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

   7-terč.buty1-6-(2-methyl-2H-l,2,4-triazol-3-ylmethoxy)-3-fenyl-l,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

   7-cyklobutyl-6-(2-methyl-2H-l,2,4-triazol-3-ylmethoxy)-3-fenyl-l,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

   7-ethy1-6-(2-methy1-2H-1,2,4-triazol-3-ylmethoxy)-3-fenyl-1,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

   7-terč .buty 1-6-( 1-methyl-lH-l, 2,4-triazol-3-y line thoxy) -3-feny1-1,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

   7-ethyl-6-(1-methyl-lH-l,2,4-triazol-3-ykmethoxy)-3-fenyl-1,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

   7-methy1-6-(2-methyl-2H-l,2,4-triazol-3-ylmethoxy)-3-feny1-1,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

   7-(1-methylcyklobutyl)-6-(2-methy1-2H-1,2,4-triazol-3-ylmethoxy)-3-fenyl-l,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

   7-methyl-6-(1-methyl-lH-l,2,4-triazol-3-ylmethoxy)-3-fenyl-1,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

   7-cyklobutyl-3-feny1-6-(2H-1,2,4-triazol-3-ylmethoxy)-1,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

   7-cyklopenty1-6-(pyridin-2-ylmethoxy)-3-(thiofen-2-yl)-1,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

   - 325

   7-cyklopenty1-3-(2,4-difluorfeny1)-6-(1-methyl-lH-l,2,4-triazol-3-ylmethoxy)-l,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

   7-cyklopentyl-6-(1-methy1-1H-1,2,4-triazol-3-ykmethoxy)_

   -3-(thiofen-2-yl)-l,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

   7-cyklopentyl-6-(2-methy1-2H-1,2,4-triazol-3-ylmethoxy)-3-(thiofen-2-yl)-1,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

   7-cyklopenty1-6-(2-methy1-2H-1,2,4-triazol-3-ylmethoxy)-3-(pyridin-4-y1)-1,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

   7-cyklopentyl-3-(2-fluorfenyl)-6-(1-methyl-lH-l,2,4-triazol-3-ylmethoxy)-l,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

   7-cyklopentyl-3-(2-fluorfenyl)-6-(2-methyl-2H-l,2,4-triazol-3-ylmethoxy)-l,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

   7-cyklopenty1-3-(2-fluorfenyl)-6-(pyridin-2-ylmethoxy)-1,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

   4-cyklopenty1-3-(2,4-difluorfenyl)-6-(2-methy1-2H-1,2,4-triazol-3-ylmethoxy)-l,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

   7-cyklopentyl-3-fenyl-6-(pyridin-2-ylmethoxy)-l,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

   7-cyklopentyl-8-methyl-6-(2-methyl-2H-l,2,4-triazol-3-ylmethoxy)-3-feny1-1,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

   7-cyklopentyl-3-feny1-6-(2H-1,2,4-triazol-3-ylmethoxy)-1,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

   3-(4-methylfenyl)-7-fenyl-6-(pyridin-2-ylrnethoxy)-l,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

   3_(4-methylfenyl)-6-(3-methylpyridin-2-ylmethoxy)-7-feny1-1,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

   - 326

   6-(1-ethyl-lH-imidazol-2-ylmethoxy)-3-(4-methylfenyl)-7-feny1-1,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

   3-feny1-6-(pyridin-2-ylmethoxy)-7-(thiomorfolin-4-yl)-1,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

   6-/2-(4-methylthíazol-5-yl)ethoxy/-3,7-difenyl-l,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin, (±)-7-(2-methylpyrrolidin-l-yl)-3-fenyl-6-(pyridin-2-ylmethoxy)-l,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

   6- (1-methy1-1H-1,2,4-triazol-3-ylmethoxy)-3-fenyl-7-(pyridin-4-y1)-1,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

   7- cyklopenty1-6-(1-methyl-lH-l,2,4-triazol-3-ylmethoxy)-3-fenyl-l,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

   7-isopropyl-6-(1-methyl-lH-l,2,4-triazol-3-ylmethoxy)-3-feny1-1,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

   3-cyklopropyl-6-(1-methy1-1H-1,2,4-triazol-3-ylmethoxy)-7-fenyl-l,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

   3-(2-fluorfenyl)-6-(2-methy1-2H-1,2,4-triazol-3-ylmethoxy)-7-fenyl-l,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

   3-(2-fluorfeny1)-6-(1-methy1-1H.1,2,4-triazol-3-ylmethoxy)-7-fenyl-l,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

   6-(1-methy1-1H-1,2,4-triazol-3-ylmethoxy)-7-fenyl-3-(thiofen-2-yl)-l,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

   6-(1-methyl-lH- 1,2,4-triazol-3-ylmethoxy)-7-fenyl-3-(pyridin-3-yl)-l,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

   6-(2-methy1-2H-1,2,4-triazol-3-ylmethoxy)-7-fenyl-3-(thiofeny-2-yl)-l,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

   - 327 6-(2-methy1-2H-1,2,4-triazol-3-ylmethoxy)-7-fenyl-3-(pyridin-3-yl)-1,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

   3-(furan-3-yl)-6-(1-methyl-lH-l,2,4-triazol-3-ykmethoxy)-7-fenyl-l,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

   6-(1-methyl-lH-l,2,4-triazo1-3-ylmethoxy)-7-feny1-3-(thiofen -2-yl)-l,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

   6- (5-methyl-l,2,4-oxadiazo1-3-ylmethoxy)-3,7-difeny1-1,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

   7- feny1-3-(thíofen-2-yl)-6-(2H-1,2,4-triazo1-3-ylmethoxy)-1,2,4-tríazolo/4,3-b/pyridazin,

   3-(furan-2-yl)-6-(1-methyl-lH-1,2,4-triazol-3-ylmethoxy)-7-feny1-1,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

   6-(1-methyl-lH-l,2,4-triazol-3-ylmethoxy)-3-feny1-7-(thiofen-3-yl)-1,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

   6-(2-methy1-2H-1,2,4-triazo1-3-ylmethoxy)-7-(thiofen-3-y1) -1,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

   3-feny1-7-(thiofen-3-yl)-6-(2H-1,2,4-triazo1-3-ylmethoxy)-1,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

   6-(2-methyl-2H-l,2,4-triazol-3-ylmethoxy)-3-fenyl-7-(thiofen-2-yl)-l,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

   6- (1-methy1-1H-1,2,4-triazo1-3-ylmethoxy)-3-feny1-7-(thiofen-2-yl)-l,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

   7- (furan-2-yl)-6-(2-methy1-2H-1,2,4-triazol-3-ylmethoxy)-3-fenyl-l,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

   7-(furan-2-y1)-6-(1-methy1-1H-1,2,4-triazol-3-ylmethoxy)-3-feny1-1,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

   328

   6-(3-methy1-1,2,4-oxadiazol-5-yImethoxy)-3,7-difeny1-1,2,4triazolo/4,3-b/pyridazin,

   3-(4-fluorfenyl)-6-(1-methy1-lH-l,2,4-triazol-3-ylmethoxy)-7-fenyl-l,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

   3.7- difenyl-6-(2H-1,2,3-triazol-4-ylmethoxy)-1,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

   3.7- dífeny1-6-(pyrazin-2-yImethoxy)-l,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

   3-(4-_methylfenyl)-6-(1-methyl-lH-1,2,4-triazol-3-ylmethoxy)-7-fenyl-l,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

   6-(4-methylthiazol-2-yImethoxy)-3,7-difeny1-1,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

   6-(5-methylthiazol-2-ylmethoxy) —3,7-difenyl-l,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

   3.7- difenyl-6-(pyrimidin-4-ylmethoxy)-l,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

   3.7- difenyl-6-(pyridazin-3-ylmethoxy)-l,2,4-triazolo/4,3-b/-pyrídazin,

   6-(1-methyl-lH-l,2,4-triazol-3-ylmethoxy)-7-(morfolin-4-yl)-3-(thiofen-2-yl)-l,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

   3.7- difeny1-6-(thiazol-4-yImethoxy)-1,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

   6-(5-methylisoxazol-3-ylmethoxy)-3,7-difeny1-1,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

   3-(3-fluorfenyl)-6-(1-methy1-lH-l,2,4-triazol-3-yImethoxy)-7-(morfolin-4-yl)-l,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

   - 329 3,7-difeny1-6-(pyrimidin-2-ylmethoxy)-1,2,4-triazolo/4,3-b/pyridin,

   6- ( 2-me thy 1-2H-1,2,3-triazol-4-ylmethoxy) -3,7-difenyl_l,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

   7- (1-methylcyklobutyl)-6-(1-methyl-lH-1,2,4-triazol-3-ylmethoxy)-3-feny1-1,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

   7-isopropy1-5-(2-methy1-2H-1,2,4-triazol-3-ylmethoxy)-3-ylme thoxy)-3-feny1-1,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

   7-terč.butyl-3.(2-fluorfenyl)-6-(1-methy1-1H-1,2,4-triazol-3-ylmethoxy)-1,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

   7-cyklopenty1-3-(4-methoxyfeny1)-6-(2-methy1-2H-1,2,4-triazol-3-ylmethoxy)-1,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

   7-(1-methylcyklopentyl)-6-(1-methyl-lH-l,2,4-triazol-3-y1methoxy)-3-feny1-1,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

   7-(1-methylcyklopentyl)-6-(2-methy1-2H-1,2,4-triazol-3-ylmethoxy)-3-feny1-1,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

   7-cyklopenty1-3-(furan-2-y1)-6-(2-methyl-2H-l,2,4-triazol-3-ylmethoxy)-1,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

   7-cyklopenty1-3-(furan-2-yl)-6-(1-methy1-1H-1,2,4-triazol-3-ylmethoxy)-l,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

   3-(3,7-difenyl-l,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin-6-yloxymethyl)-1,2,4-triazol-l-ylacetonitri1,

   7-(1-methylcyklopropyl)-6-(2-methy1-2H-1,2,4-triazol-3-ylmethoxy)-3-feny1-1,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

   7-(1-methylcyklopropy1)-6-(1-methy1-1H-1,2,4-triazol-3-y lme thoxy) -3-f eny 1-1,2,4-triazol.o/4,3-b/pyridazin , • « · · · · • · « ««· ·· · » * » · _s • · ** ♦ ·

   - 33ο 3-(3-fluorfenyl)-6-(1-methyl-lH-1,2,4-triazol-3-ylme thoxy)-7-feny1-1,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

   7-(1-methyIcyklopentyl)-6-(3-methylpyridin-2-ylmethoxy)-3-feny1-1,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

   6(1-methyl-lH-l,2,3-triazol-4-ylmethoxy)-3,7-difenyl-l,2,4-triazolo/4,3-b/pyrj dazin,

   3-(5-methylthiofen-2-y1)-6-(1-methyl-lH-l,2,4-tri azol-3-y1methoxy)-7-feny1-1,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

   2-/3-(3,7-difenyl-l,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin-6-yloxymethyl )-1,2,4-triazol-l-yl/-N,N-dimethylacetamid,

   3.7- dífeny1-6-/1-(pyridin-2-ylmethyl)-1Η-1,2,4-triazol-3-ylmethoxy/-1,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

   6-(1-benzyl-lH-l,2,4-triazol-3-ylmethoxy)-3,7-difenyl-1,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

   2-/5-(3,7-dif enyl-1,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin-6-yloxymethyl )-l ,2,4-tríazol-l-yl/acetamid,

   N-/2-/3-(3,7-difenyl-l,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin-6-yloxymethyl)-1,2,4-triazol-l-y1/ethyl·/-N,N-dimethylamin,

   3.7- difeny1-6-(pyrimidin-5-ylmethoxy)-1,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

   6-/1,(2-(morfolin-4-yl)-ethyl)-lH-l,2,4-triazol-3-ylmethoxy/-3,7-difenyl-l,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

   6- (2-methyl-2H-l,2,4-triazol-3-ylmethoxy)-3-feny1-7-(pyrroli din-l-yl)-1,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

   7- (5-chlorthiofen-2~y1)-6-(2-me thyl-2H-l,2,4-triazol-3-ylme thoxy)-3-feny1-1,2,4-tri azolo/4,3-b/pyr i. dazin, « · * * · *

   - 331 7-(5-chlorthiofen-2-y1)-6-(1-methyl-1H-1,2,4-triazo1-3-y1methoxy)-3-feny1-1,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin, g_(IH-benzimidazol-2-yImethoxy)-3-(2,4-dlfluorfenyl)-7-(1-methylcyklopentyl)-1,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

   3-(furan-3-y1)-6-(2-pyridyl)methyloxy-7,8,9,10-tetrahydro-1,2,4-triazolo/3,4-a/ftalazin,

   7-cyklobutyl-3-feny1-6-(prop-2-ynyloxy)-1,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin, (7-cyklobutyl-3-fenyl-l, 2,4-tr iazolo/4,3-b/pyridazin-6-yloxy)acetonitril,

   N-/4-(7-cyklobutyl-3-fenyl-l,2,4-triazolo/4,3-b/pyridin-6-yloxy)but-2-ynyl/-N,N-dimethylamin, a jeho soli a prekursory těchto látek.

   8. Triazolopyridazinové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, ze skupiny

   2-/3-(3,7-difenyl-l,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin-7-yloxymethyl)-1,2,4-triazol-1-yl/ethylamin,

   3.7- difeny1-6-/1-(2-pymolidin-1-yl)ethyl)-1H-1,2,4-triazol-3-yImethoxy/-1,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

   6- /1-(l-methylpiperidin-4-yl)-1H-1,2,4-triazol-3-ylmethoxy/-3,7-difenyl-l,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

   3.7- difeny1-6-/1-(2-piperazin-1-yl)ethyl)-1H-1,2,4-triazol-3-yImethoxy/-1,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

   7- (1-methy1cyklopenty1-6-(2-methy1-2H-1,2,4-trlazol-3-ylmethoxy)-3-(2,4-difluorfenyl)-1,2,4-triazolo/4,3-b/-pyridazin,

   - 332 7-(cyklobut-1-enyl)-5-( 2-methy 1-2H-1,2,4-triazol·-3-yl·methoxy)-3-feny1-1,2,4-triazol·o/4,3-b/pyridazin,

   7-(furan-3-yl)-6-(1-methyl·-1H-1,2,4-triazo1-3-ylmethoxy)-3-feny1-1,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

   N,N-diethyl-N-/6-(1-methy1-1H-1,2,4-triazol-3-ylmethoxy)-3-feny1-1,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin-7-yl/amin,

   7-(1-methylcyklopentyi)-6-(1-methyl-lH-l,2,4-triazol-3-ylmethoxy)-2,4-difluorfeny1)-1,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

   7- (1,1-dimethylpropyl)-6-( 1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-ylmethoxy)-3-feny1-1,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

   6-(2-me thyl-2H-l,2 ,4-tri azol-3-ylmethoxy)-3-(4-fluorfenyl)-7-(thiofen-3-yl)-1,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

   6-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-ylmethoxy)-3-(4-fluorfenyl)-7-(thiofen-3-y1)-1,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

   6-(2-methyl-2H-l,2,4-triazol-4-ylmethoxy)-3-(2-fluorfeny1)-7-(thiofen-3-yl)-1,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

   3-( 2-f luorfenyl )-7-( i-methyl cyklobutyl )-6-( 2-methyl-2H-1,2,4-triazo1-3-ylmethoxy)-1,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

   3-(2-fluorfenyl)-7-(1-methylcyklobutyl)-6-(1-methyl-lH-1,2,4-triazol-3-ylmethoxy)-1,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

   6-(1-methy1-1H-1,2,4-triazol-3~ylme thoxy)-3-(2-fluorfeny1) -7-(thiofen-3-y1)-1,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

   8- methy1-7-(1-methylcyklobutyl)-6-( 1-methy1-1H-1,2,4-triazol-3-ylmethoxy)-3-feny1-1,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

   8-methy1-7-(1-methylcyklobutyl)-6-(2-methy1-2H-1,2,4-triazol-3-ylmethoxy)-3-feny1-1,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin , ·· · · · 4 • * • 4 4 4 4 4 • · ·· «4

   - 333 6- (1-methy1-1H-1,2,4-triazo1-3-ylmethoxy)-3-feny1-7-(pymoli din-i-y 1)-1,2,4-tr i azoio/4,3-b /pyridazin,

   7- cyklobuty1-8-methy1-6-(2-methy1-2H-1,2,4-triazol-3-y1methoxy)-3-feny1-1,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

   7-cyklobutyl-8-methyl-6-(1-methyl-lH-l,2,4-triazol-3-ylmethoxy)-3-feny1-1,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

   7-(1-methylcyklopentyl)-6-( 2-methyl-2H-1,2,4-triazo1-3-ylmethoxy)-3-(2-fluorfenyl)-1,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

   7-(1-me thylcyklopenty1)-6-(1-me thy1-1H-1,2,4-triazol-3-ylmethoxy)-3-(2-fluorfeny1)-1,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

   7-cyklobuty1-6-/4-(2,6-dimethylmorfolin-4-y1)but-2-ynyloxy/-3-fenyl-l,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin, a jeho soli a prekursory.

   9. Farmaceutický prostředek, vyznačující se t í m , že jako svou účinnou složku obsahuje triazolopyridazinový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl nebo prekursor spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem.

   10. Triazolopvridazinové deriváty obecného vzorce I, podle některého z nároků 1 až 8 pro použití k léčení a/nebo prevenci úzkostných stavů.

   11 . Použicí triazolopyridazinových derivátů obecného vzorce I podle některého z nároků i až. 8 pro výrobu farmaceutických prostředků pro léčeni a/nebo prevenci úzkostných nebo křečových stavů.

   12. Způsob léčení a/nebo prevence úzkostných stavů, vyznačující se tím, že se podává účinné množství sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo prekursoru.

   9* φ ·· φ

   5fl «

   334

   13. Způsob léčení a/nebo prevence křečových stavů, vyznačující se tím, že se podává účinné množství sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo prekursoru.

   14. Sloučenina, která je modulátorem benzodiazepinového vazného místa lidského receptoru GABA^, s vaznou afinitou ÍC pro podjednotku alfa3 lidského receptoru GABA^

   10 nM nebo méně, vyvolávající nejméně 40% potenciaci odpovědi GABA EC^q u rekombinantních buněčných linií po stálé transfekci, u nichž dochází k expresi podjednotky alfa3 lidského receptoru GABA^ a která vyvolává nejvýše 30% potenciaci odpovědi GABA EC^q u buněčných linií po stálé transfekci, u nichž dochází k expresi podjednotky alfal lidského receptoru GABA^.

   15. Sloučenina podle nároku 14, schopná vyvolat léčebný účinek po perorálním podání.

   16. Farmaceutický prostředek, vyznačující se t í m , že jako svou účinnou složku obsahuje sloučeninu podle nároku 14 nebo 15 spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem.

   značu podání.

   Farmaceutický prostředek jící se tím, že podle nároku 16, v y je upraven pro perorální

   18. Použití sloučenin podle nároku 14 nebo 15 pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení a/nebo prevenci úzkostných stavů v podstatě bez sedace.

   19. Použití sloučeniny podle nároku 14 nebo 15, pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení a/nebo prevenci křečových stavů.

   4 4 44 • 4 «4«·

   - 335 20. Způsob léčení a/nebo prevence úzkostných stavů v podstatě bez sedace, vyznačující se tím, že se nemocnému podává účinné množství sloučeniny podle nároku 14.

   21. Způsob léčení a/nebo prevence křečových stavů, vyznačující se tím, že se podává účinné množství sloučeniny podle nároku 14.

   22. Způsob vyhledávání sloučenin kem bez sedace, vyznačující s anxiolytickým účinse t í m , že se

   1) skupina zkoumaných látek uvede do styku a) ε rekombinantní buněčnou linií po stálé transfekci, u níž dochází k expresi podjednotky alfa3 lidského receptoru GABA^ a b) s rekombinantní buněčnou linií po stálé transfekci, u níž dochází k expresi podjednotky alfal lidského receptoru GABA^,
2. 2) měří se potenciace odpovědi GABA EC^q, vyvolaná každou ze zkoumaných látek u buněčných linií a) a b) po stálé transfekci a
3. 3) vybírají se ty sloučeniny, u nichž dochází k nejméně

   40% potenciaci odpovědi GABA EC^q u buněčné linie, u níž dochází k expresi podjednotky alfa3 a nejvýše ke 30% potenciaci odpovědi odpovědi GABA EC_2|^ u buněčné linie, u níž dochází k expresi podjednotky alfal.

   23. Způsob výroby triazolopyridazinových derivátů obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačuj íc í se t í m , že se

   A) nechá reagovat sloučenina obecného vzorce III se sloučeninou obecného vzorce IV • fl flfl fl flflflfl • · · fl * · flflfl flflfl flfl flfl' • fl flfl ♦· • flflfl · · • flfl · *

   - fl flfl » · * • flflfl ·««* flfl flfl • ·· ·

   - 3^6 -

   1 2 kde Y, Z, R a R mají význam, uvedený v nároku 1 a znamená odštěpítelnou skupinu, nebo se

   B) nechá reagovat sloučenina obecného vzorce VII se sloučeninou obecného vzorce VIII (VII) (Vili)

   1 2 , , kde Y, Z, R a R mají význam, uvezený v nároku 1 a

   L znamená odscepitelnou skupinu, nebo se

   C) nechá reagovat sloučenina obecného vzorce Z-CO^H se sloučeninou obecného vzorce IX ·» · ·» · i a « <

   *· ·♦

   - 337 - αχ)

   12,·.

   kde Y, Z, R a R mají význam, uvíieny v nároku 1, v přítomnosti dusičnanu stříbrného a persíranu amonného, nebo se

   D) nechá reagovat sloučenina obecného vzorce X se slou ceninou obecného vzorce XI

   R¹ — Sn(Alk)₃ ® (XI)

   1 o kde Y, Z, a R“ mají vyznám, uvedený v nároku 1, Alk znsnena alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku a L je odštěpitelné skupina, v přítomnosti katalyzátoru na bázi přechodného kovu a

   E) popřípadě se získaná sloučenina vzorce I převede na jinou sloučeninu obecného '.norce I.