CZ20001311A3 - Nový způsob léčení - Google Patents

Nový způsob léčení Download PDF

Info

Publication number
CZ20001311A3
CZ20001311A3 CZ20001311A CZ20001311A CZ20001311A3 CZ 20001311 A3 CZ20001311 A3 CZ 20001311A3 CZ 20001311 A CZ20001311 A CZ 20001311A CZ 20001311 A CZ20001311 A CZ 20001311A CZ 20001311 A3 CZ20001311 A3 CZ 20001311A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
amoxycillin
release
potassium clavulanate
tablet
pharmaceutical formulation
Prior art date
Application number
CZ20001311A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ298801B6 (cs
Inventor
Kevin Storm
Creighton Conley
John Roush
Original Assignee
Beecham Pharmaceuticals (Pte) Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27383840&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ20001311(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Beecham Pharmaceuticals (Pte) Limited filed Critical Beecham Pharmaceuticals (Pte) Limited
Publication of CZ20001311A3 publication Critical patent/CZ20001311A3/cs
Publication of CZ298801B6 publication Critical patent/CZ298801B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/43—Compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula, e.g. penicillins, penems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/424—Oxazoles condensed with heterocyclic ring systems, e.g. clavulanic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/02—Local antiseptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Crystals, And After-Treatments Of Crystals (AREA)

Description

Oblast techniky
Tento vynález se týká nového způsobu léčení za použití amoxycilinu a klavulanatu draselného a nových formulací, obzvláště tabletových formulací, k použití při takovém způsobu.
Dosavadní stav techniky *9
Amoxycilin a klavulanat draselný jsou známým beta-laktámovým antibiotikem, respektive známým inhibitorem beta-laktamázy. Produkty obsahující amoxycilin a klavulanat draselný jsou prodávány pod firemním názvem Augmentín firmou SmithKline Beecham. Takové produkty jsou obzvláště účinné k léčbě infekcí ..získných v kolektivu, obzvláště infekcí horních cest dýchacích u dospělých a otitis media u dětí. ' '
K obchodování jsou schváleny různé tabletové formulace amoxycilinu a klavulanatu draselného, které obsahují různé hmotnosti a poměry amoxycilinu a klavulanatu draselného, například obvyklé polykací tablety obsahující 250/125, 500/125, 500/62,5 a 875/125 mg amoxycilinu/kyselíny klavulanové (ve formě klavulanatu draselného)(V *> · takovémto vyjádření představují hodnoty před lomítkem fc množství amoxycilinu, hodnoty za· lomítkem množství klavulanatu draselného). Takové tablety obsahují amoxycilin a kyselinu klavulanovou v poměru 2:1, 4:1, 8:1 nebo 7:1.. •Tableta obsahující 875/125 mg byla vyvinuta, aby poskytla tabletovou formulaci, která by mohla být podávána v dávkovacím režimu 2-krát denně. V Itálii a Španělsku je • · · · «9 9 » * · ·
9999 9 999 9 99 9 také obchodována k dávkování 3-krát denně. Tableta obsahující 500/62,5 mg byla také vyvinuta, aby poskytla tabletovou formulaci, která by mohla být podávána v dávkovacím režimu .2-krát denně, přičemž 2. takové tablety se užívají každých 12 hodin spíše než jedna tableta 1000/125 mg. Je také dostupné dávkování v režimu 1-krát denně, ve Francii, ale jako jednodávkový sáček spíše než tableta. Typicky poskytují schválené režimy jednu dávku 125 mg klavulanatu draselného.
Navíc ,WO 97/09042 (SmithKline Beecham) popisuje tabletové formulace obsahující amoxycilin a kyselinu
Ok, klavulanovou v poměru v rozmezí 12:1 až 20:1, výhodně 14:1. Dále je navrženo, že výhodné dávkování 1750/125 mg může být poskytnuto jako 2 tablety, první obsahující 875/125 mg amoxycilinu a kyseliny klavulanové a druhá 875 mg amoxycilinu. Poměr 14:1 je údajně .užitečný k empirické léčbě bakteriální infekce, která je potenciálně způsobena S. pneumoniae resistentní na léčiva (DRSPj. Tato patentová přihláška také popisuje pediatrické formulace obsahující amoxycilin a klavulanat v poměru 14:1 k podávání dávek «amoxycilinu 90 mg/kg za den. Data naznačují, že taková dávka může poskytnout antibiotické koncentrace dostatečné k eradíkaci DRSP pomocí amoxycilinu +/- kyseliny klavulanové
MIC rovné nebo menší než 4 μς/ιηΐ (Bottenfield a kol., Pediatr. Infect. Dis. J., 17, 963-968 (1998)).
WO 94/16696 (SmithKline Beecham) obecně zveřejňuje, že kyselina klavulanové může neočekávaně usnadnit účinnost amoxycilinu proti mikroorganismům, které mají mechanismus resistence, který není zprostředkován betalaktamázou.
• · · · * · 9 9 · · 9
3« 9 9 9 9 9 · · 9 · 9 9 9
- 9 9 9 9 · 9 « 999 «9 9 9 9 · 9 9. 9' 9 9 9 9 9 ·
99 99 99 99 ·9
Existující obchodované tabletové formulace amoxycilinu a klavulánatu draselného jsou obvyklé v tom, že poskytují bezprostřední uvolňováni aktivních složek ‘jakmile se tableta dostane do žaludku. Byl také projevován jistý zájem o vyvinutí formulací s modifikovaným profilem uvolňování, aby se umožnil delší interval mezi dávkami, například každých 12 hodin (dávkovači režim 2-krát denně, ql2 h), spíše než každých 8 hodin (dávkovači režim 3-krát denně, q8 h). .
Například WO -95/20946 (SmithKline Beecham) tedy popisuje vrstvené tablety obsahující amoxycilin a, případně, klavulanat draselný, které mají prvnívrstvu, která je vrstvou s bezprostředním uvolňováním a druhou vrstvu, která je vrstvou s pomalým uvolňováním. Nej širší poměr amoxycilnu ke kyselině klavulanové je 30:1 až 1:1, přičemž výhodné rozmezí je 8:1 až 1:1. Amoxycilin. je vhodně ve formě amoxycilintrihydratu. Poskytnuté příklady takových dvouvrstevných tablet obsahují ve vrstvě s bezprostředním uvolňováním amoxycilintrihydrat a ve vrstvě s pomalým uvolňováním amoxycilin plus klavulanat. Vícevrstvé tablety jsou popsány více genericky ve WO94/06416 (Jagotec AG). Další dvouvrstevné tablety obsahující kyselinu klavulanovou a amoxycilin jsou. popsány ve WO 98/05305 (Quadrant Holdings Ltd). V takových tabletách obsahuje první vrstva amoxycilin a druhá vrstva obsahuje klavulanat a pomocnou látku trehalózu ke stabilizaci klavulanatové složky.
Navíc WO 95/28148 (SmithKline Beecham) popisuje, tabletové formulace obsahující amoxycilin/klavulanat draselný, které mají jádro obsahující amoxycilin a klavulanat draselný potažené činidlem zpomalujícím uvolňováni a . obalené vnější pouzdřící vrstvou amoxycilinu a klavulanatu φ · · · » φ · · » · φ
4Φ · · · · · ·· · · φφ φ
- Λ φ · φφφ φφφφφ· ·Φ · φφφφ · φ · ···· •φ φφ ·· ·· ·· '·e draselného. Činidlem zpomalujícím uvolňování je enterické potažení, tak aby existovalo bezprostřední uvolnění obsahů vnějšího jádra následované druhou fází z jádra, která je zpožděna do té doby, než jádro dosáhne střev. Dále WO 96/04908 (SmithKline Beecham) popisuje tabletové formulace obsahující amoxycilin/klavulanat draselný, které obsahují amoxycilin a klavulanat draselný v matrici, k bezprostřednímu uvolnění, a granule ve formě se zpožděným uvolňováním obsahující amoxycilin a klavulanat draselný. Takové granule jsdu potaženy enterickým potažením, takže uvolňování je zpožděno do té doby, než granule dosáhnou střev. WO 96/04908 (SmithKline Beecham) popisuje formulace se zpožděným nebo zpomaleným uvolňováním obsahující amoxycilin/klavulanat draselný vytvořené z granulí, které mají jádro obsahující amoxycilin a klavulanat draselný obklopené vrstvou obsahující amoxycilin. WO 94/27557 (SmithKline Beecham) popisuje formulace amoxycilinu a .kyseliny klavulanové s kontrolovaným uvolňováním připravené za použití hydrofóbního voskovitého materiálu, který je poté podroben termální infuzí.
Formulace s řízeným uvolňováním obsahující amoxycilin jsou popsány několika skupinami. Arancibia a kol. (Int. J. of Clin. Pharm., Ther. and Tox., 25., 97-100 (.1987)) tak popisuje farmakokinetické vlastnosti a biologickou dostupnost formulace s řízeným uvolňováním obsahující 500 mg amoxycilinu. O formulaci, nej sou poskytnuty žádné další detaily. Formulace byla však upravena tak,, aby během prvních 60 minut uvolnila 21 až 35 %, za 4 hodiny 51 až 66 %, za 6 hodin 70 až 80 %, za 8 hodin 81 až 90 % a za 12 hodin více než 94 %. Byla však nalezena malá, pokud vůbec nějaká, korelace mezi rychlostí rozpouštění in vitro a farmakokinetickým chováním v těle.
φφφ · · · a · · · ·
5· «··· φ φφ φ « φφ ·
- Φ φφ · -» · ΦΦΦΦ*· · ο · • φ φ · φφ φ φφφφ φφ φφ φφ φφ φφ φφ
Hilton a kol. (International Journal of Pharmaceutics, 86, 79-88 (1992)) popsal alternativní tabletu s řízeným uvolňováním, která má hydrofilní polymerovou matrici a plynový uvolňovací systém, aby se dosáhlo toho, že tableta bude v žaludku plovat, aby se prodloužil čas zadržení v žaludku. Takové řešení nevykázalo žádnou výhodu nad obvyklou kapslovou formulací, přičemž biologická dostupnost se snížila. Naproti tomu Hilton a kol, (Journal of Pharma'ceutical Sciences, 82, 737-743 (1993)) popsal tabletu s řízeným uvolňováním zahrnující enterický polymer acetat-sukcinat hydroxypropylmethylcelulózy. Tato tableta však nevykázala jakoukoli výhodu před obvyklými kapslemi. Obzvláště byla biologická dostupnost snížena na 64,6 % ve srovnání se stejnou dávkou poskytnutou v kapsli. Nedávno Hoffman a kol. (Journal of Gontrolled Releáse, 54, 29-37 (1998) a WO 98/22091) popsal tabletu obsahující 500 mg amoxycilinu v matrici obsahující hydroxypropylmethylcelulózu upravenou tak, aby se během prvních.3 hodin · uvolnilo 50 % jejího obsahu a uvolňovací proces se dokončil během 8 hodin. Doba, po kterou byla koncentrace nad MIC byla zjištěna jako významně prodloužená,’ nikoli však dostatečně pro 1.2ti hodinový dávkovači interval. Diskuse se vede v kontextu teoretické MIC o hodnotě 0,2 μρ/πιΐ.
Částí výzvy při poskytování formulací amoxycilínu, které by měly uvolňování léčiva účinně modifikované (a snadné vysvětlení neúspěchu ve studiích jíž zmiňovaných) je relativně, úzké okénko pro absorpci léčiva v tenkém střevně a relativně krátký poločas léčiva. Dále rychlá eliminace amoxycilinu (exkreční, poločas je 1,3 hodiny) ztěžuje udržování sérových hladin, jelikož tělesná clearance je velmi rychlá.
• · · ♦ · · · · ·’···· · ·· « · ·· · • · · · · · «····· ·· · • · · · · · · · * · •* *· 9 9 99 ·« ««
U existujících tabletových formulací obsahujících amoxycilin a klavulanat draselný je amoxycilin přítomen ve formě amoxycilintrihydratu,. jelikož použití této formy poskytuje tablety s větší stabilitou při skladování než u tablet, ve kterých je amoxycilin přítomen jako amoxycilin sodný (viz GB 2 005 538, Beecham Group Ltd). Amoxycilin sodný se používá jako amoxycilinová složka v existujících formulacích amoxycilinu a klavulanatu sodného upravených pro i.v. podání. Forma použitého amoxycilinu sodného j.e ve formě sušené rozprašováním. Navíc EP 0 131 147-Ά1 (Beecham Group plc) popisuje další formu amoxycilinu sodného, takzvaný krystalický amoxycilin sodný. Další způsob přípravy solí amoxycilnu, včetně amoxycilinu sodného, j’e popsán ve WO 99/62910 (SmíthKline Beecham). Amoxycilin sodný je relativně ve vodě rozpustný ve srovnání s amoxyci1intrihydratem.
Formulace obsahující kyselinu klavulanovou a farmaceuticky přijatelnou organickou kyselinu nébo její soli podobný derivát,, například citrát vápenatý, jsou popsány ve WO 96/074Ó8 (SmíthKline Beecham). Předpokládá se, že v takových formulacích by přítomnost citrátu vápenatého mohla .pomoci potlačit gastrointestinání nesnášenlivost spojenou s orálním dávkováním produktů obsahujících klavulanat.
Dále US patent č. 5 051 262 (Elán Corp.) popisuje začlenění organické kyseliny do formulace s modifikovaným uvolňováním, aby se poskytlo mikroprostředí, ve kterém lokálně modifikované pH napomáhá chránit aktivní složku, před degradací..
Pozornost zasluhuje zvýšená resistence patogera• · · · · · · · » · ·
9 ··«· '· ·· · * · · '·
- 9 9 9 9 9 9 9 999 9 9*99 9 s ·····«····· • * · · 9· ·9 · · 99 nich organismů, jako jsou organismy nalézané při infekcích dýchacích cest, na protiinfekčni látky, jako je amoxyciin/klavulanat draselný, obzvláště S.. pneumoniae resbstentní na léčiva. Po celém světě se vyvíjí zvýšená resistence S. pneumoniae na penicilin (zprostředkovaná modifikovanými proteiny vážícími penicilin) a ovlivňuje klinické výsledky (viz například Applebaum P. C., Ped. Inf. Dis. J., 15(10), 932-939 (1996)). Tyto na penicilin resistentní S. pneumoniae (PRSP) jsou také nazývány DRSP, jelikož často vykazují sníženou citlivost nejen na penicilin, ale také na širší spektrum antibiotických tříd, včetně makrolidů, azalidů, beta-laktámů, sulfonamidů a tetracyklinu. Amoxycilin (s nebo bez klavulanatu) spolu s některými novějšími chinolony zůstává mezi nej aktivnějšími orálními léčivy proti stále resistentnějšim isolátům S. pneumoniae, založeno jak na hladinách MIC, tak na farmakokinetických vlastnostech těchto sloučenin. Míra resistence (a MIC) se však stále zvyšují. Resistence na penicilin u S. pneumoniae může být stanovena podle kritéria vyvinutého National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS) následovně: citlivé kmeny mají MIC rovné nebo menší než 0,06 pg/ml, bezprostřední resistence je definována jako MIC v rozmezí 0,12 až 1,0 pg/ml zatímco resistence na penicilin je definována jako MIC rovná nebo. vyšší než 2 gg/ml. Dále je zjištěno, že okolo 10 % pneumokoků má nyní MIC amoxy-. cilinu 2 gg/ml.
Existuje tedy potřeba poskytnout nově formulace amoxycilin/klavulanatu, které kombinují známý bezpečnostní profil a široké spektrum'se zlepšenou aktivitou proti DRSP, včetně PRSP, s vyššími MIC při empirické léčbě respiračních infekcí, kde pravděpodobnými patogeny jsou S. pneumoniae,
H. influenzae a M. catarrhalis.
• tt • · tt tt · · · • · · ·· · ·· tt * · ♦ · · tt ♦ • · ·· ·· tttt
U beta-laktámů, včetně amoxycilinu, je známo, že čas, po který je koncentrace látky nad minimální inhibiční koncentrací (T vyšší než MIC) je farmakodynamickým parametrem, který je nej těsněji spjat s účinností. U různých beta-laktamů se míry bakteriologického vyléčení 85 až 100 % dosáhne, když sérové koncentrace přesahují MIC o více než asi 40 % při jednom dávkovacím intervalu (Craig a Andes·, Ped. Inf. Dis. J., 15, 255-259 (1996)). Při 12 hodinovém dávkovacím intervalu je to asi 4,8 hodin.
Dalším parametrem, který může být důležitý je poměr maximální plasmatické koncentrace (C^) k hodnotě MIC, jelikož to může mít vztah k potenciálu vývoje resis-. tence. Příliš nízký poměr může podněcovat vývoj resistentní ch kmenů. Výhodně je hodnota plasmatické CTOX bezpečně nad . hodnotou MIC, například přinejmenším 2-krát, výhodněji přinejmenším 3-krát, nejvýhodněji přinejmenším 4-krát nad hodnotou MIC. . .
V klinické studii, kde se používaly existující tablety Augmentinu 875/125 mg bylo zjištěno,, že pokud se dávkuje ve 12! hodinových intervalech, byl čas nad MIC okolo % při MIC 2 p'g/ml, ale pouze okolo 30 % při MIC 4 pg/ml. f
Existující tableta Augmentinu 875/125 má hodnotu Cmx 11,6 +
2,8 pg/ml (Physicians Desk Reference, Medical Economics Co,
52. vydání, str. 2802, 1998).
Založeno na předcházejících skutečnostech existuje trvalá potřeba poskytnout nové dávkovači režimy amoxycilin/klavuanatu, které by dávaly optimalisované farmakokinetické profily amoxycilinu, přičemž by nezeslabovaly biologickou dostupnost klavulanatu k maximalizaci.
• · · 4 4 · 4 4«··
9« 4 4 4 4 4 44 4 4 44 4
- 4444444 444 · 4 4 4 4
4 4 4 44 4 4444 · 4 4 44 4 4 4 4 44 terapie, obzvláště proti resistentnějším bakteriím, přičemž (další) vývoj resistence by byl minimalizován. Nyní bylo nalazeno, že toho lze dosáhnout použitím vyšších dávek amoxycilinu než se dříve mělo za to.
Podstata vynálezu
V prvním aspektu tudíž předložený vynález poskytuje způsob léčení bakteriálních infekcí lidí, který zahrnuje orální· podávání terapeuticky účinného množství amoxycilinu a klavulanatu draselného lidem tak, aby množství amoxycilinu bylo v rozmezí 1900 až 2600 mg, výhodně 1950 až 2550 mg, a množství klavulanatu draselného bylo takové, aby hmotnostní poměr amoxycilinu.ke klavulanatu byl od 2:1 do 20:1, výhodně 7:1 až 20:1, výhodněji 14:1 až 20:1 při intervalech okolo 12 hodin.
Výhodně dávkovači režim poskytuje, střední plasmatickou koncentraci amoxycilinu 4 pg/ml přinejmenším po dobu 4,4 hodiny, výhodně přinejmenším po dobu 4,6 hodiny, výhodněji po dobu přinejmenším 4,8 hodiny, nejvýhodněji po. dobu okolo 6 hodin nebo déle.
Výhodněji dávkovači režim poskytuje střední plasmatickou koncentraci amoxycilinu 8 pg/ml přinejmenším po dobu 4,4 hodiny, výhodněji po dobu přinejmenším 4,6 hodiny, nejvýhodněji po dobu přinejmenším 4,8 hodiny.
Výhodně dávkovači režim poskytuje střední maximální plasmatickou koncentraci (C^J amoxycilinu, která je přinejmenším 8 pg/ml, výhodně přinejmenším 12 gg/ml, ještě výhodněji přinejmenším 14 gg/ml, nejvýhodněji přinejmenším 16 gg/ml.
0 0 0 0 0 0
000000 00 0
0 0 0 0 0 0
0000 00 00
- 10 0 0 0 0 0 ·0
0 0 • 0 0 0 • 00
Výhodně se střední plasmatické koncentrace amoxycilinu a střední, maximální plasmatická koncentrace amoxycilinu měří po orálpím podáni formulace obsahující amoxycilín. na začátků lehkého jídla.
V dalším aspektu pokytuje předložený vynález způsob léčení bakteriálních infekcí u lidí, který zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství amoxycilinu a klavulanatu draselného lidem tak, aby množství amoxycilinu bylo v rozmezí 1400 až 1900 mg, výhodně 1500 až 1900 mg, a množství klavulanatu draselného bylo takové, aby hmotnostní poměr amoxycilinu ke klavulanatu byl od 2:1 do 14:1,' výhodně 7:1 až 14:1, výhodněji 12:1 až 14:1, při intervalech okolo 12 hodin tak, že dávkovači režim poskytuje střední plasmatickou koncentraci amoxycilinu 4 pg/ml . přinejmenším po dobu 4,4. hodiny, výhodně přinejmenším po dobu 4,6 hodiny, výhodněji po dobu přinejmenším 4,8 hodiny, nej výhodněji po dobu okolo 6 hodin nebo déle, výhodněji střední plasmatickou koncentraci- amoxycilinu 8 pg/ml přinejmenším po dobu 4,4 hodiny, výhodněji po dobu přinejmenším 4,6 hodiny, nejvýhodněji po dobu přinejmenším 4,8 hodiny a střední maximální plasmatickou koncentraci (Cwax) amoxycilinu, která je přinejmenším 8 μg/ml, výhodně přinejmenším 12 μς/ιηΐ, ještě výhodněji přinejmenším 14 μς/ιηΐ, nej výhodněji přinejmenším 16 μς/ιηΐ.
1 I
Bakteriální infekce podléhající předloženému vynálezu zahrnují infekce způsobené mikroorganismy S. pneumoniáe (včetně S. pneumoniae resistentního na léčiva , (DRSP), například na penicilín resistentní S. pneumoniae (PRSP)) a/nebo beta-laktamázu produkující respirační patogeny, nejvýznamněji H. influenzae a M. catarrhalis,
0 0 0 0 0 ·.····
Π· 0 000 0 00 0 0 00 « “ 0 00 000 0 000 0 0 0 0 0 •000 00 0 00 0 0 00 00 00 00 00 0· jako jsou infekce dýchacích cest, včetně pneumonie získané v kolektivu (CAP), akutních exacerbací chronické broňchitidy (AECB) a akutní bakteriální sinusitidy (ABS), kde vyšší,body zlomu dosažitelné prostřednictvím zlepšeného farmakokinetického profilu budou zvláště výhodné ve srovnání s existujícími antibakteriálními látkami. Většina respiracních infekcí u ambulantních pacientů je způsobena buď S. pneumoniae a/nebo bakteriemi produkujícími betalaktamázu a jsou léčeny empiricky, takže existuje trvalá potřeba způsobu léčení, jako je předložený vynález, který poskytuje spektrum aktivity, které pokrývá všechny takové patogeny. Trvání terapie bude obecně mezi 7 a 14 dny,, typicky 7 dní u indikací jako je akutní exacerbace chronické broňchitidy, ale 10 dní při akutní bakteriální sinusitidě. Typicky jsou dávkovači režimy upraveny pro dospělé pacienty spíše než pro pacienty pediatrické.
Pojem amoxycilin je používán genericky a označuje amoxycilin nebo jeho alkalickousůl, obzvláště amoxycilintrihydrat a (krystalizovaný) amoxycilin sodný, ' bez rozlišení a pokud není označeno jinak.
Pokud není označeno jinak, hmotnosti amoxycilinu a. klavulanatu (draselného) označují ekvivalentní hmotnosti odpovídajících volných kyselin. Navíc, bude zjištěno, že v praxi budou hmotnosti amoxycilinu a klavulanatu obsaženého ve formulaci dále upraveny v souladu s obvyklou praxí, aby se vzala v potaz potence, amoxycilinu a klavulanatu.
V prvním ztělesnění může být dávka amoxycilinu' od 1900 do 2600 mg a odpovídající množství klavulanatu draselného dodána z formulace s bezprostředním uvolňováním. V dalším aspektu tudíž poskytuje předložený vynález způsob
- 12 9 9 9
9 9 9 9
9 9 9
9 9 9 • · 9 ·
9 9 9 • 999 9 9 léčení bakteriálních infekcí u lidí, který zahrnuje podávání lidem terapeuticky účinného množství amoxycilinu. a klavulanatu draselného tak, aby množství amoxycilinu bylo v rozmezí 1900 až 2600 mg, výhodně 1950 až 2550 mg, a množství klavulanatu draselného·bylo takové, aby hmotnostní poměr amoxycilinu ke klavulanatu byl od 2:1 do' 20:1, výhodně 7:1 až 20:1,· výhodněji 14:1 až 20:1 při intervalech okolo 12 hodin, kde je dávka dodána z formulace s bezprostředním uvolňováním.
Jak je zde používáno pojem bezprostřední uvolňování označuje uvolnění většiny obsahu aktivního materiálu během relativně krátké doby, například během 1 hodiny, výhodně během 30 minut po orálním požití. Příklady takových formulací s bezprostředním uvolňováním zahrnují obvyklé polykací tablety, dispersibilní tablety, žvýkací tablety, sáčky s jednou dávkou a kapsle. .
Representativní dávky zahrnují 200/125, 2250/125 a 2500/125 mg amoxycilinu, respektive klavulanatu. Výhodnou dávkou je 2000/125 mg amoxycilinu a klavulanatu draselného.
Dávka ve formulaci s bezprostředním uvolňováním může být poskytnuta jako jednotlivá tableta, například dispersibilní tableta, žvýkací tableta, která může také být šumivá a/nebo dispersibilní, kapsle s jednou dávkou nebo sáček s jednou dávkou, obsahující například 2000, 2250 nebo 2500 mg amoxycilinu a 125 mg klavulanatu draselného. Alternativně může být dávka vytvořena z několika menších, tablet nebo kapslí, například 2, 3 nebo 4, přičemž některé z nich mohou být stejné a některé z nich mohou obsahovatpouze amoxycilin a žádný klavulanat draselný. Representa-
• · · · « · · *999
9 999 9 999 9 99 9 „1 Q _ · ·· 9 9 9 9 99999 9 9 9
9999 99 9 · · · ·
9 9 9 9 9 99 99 99 tivní takové menší, tablety zahrnují polykací tablety, dispersibilní tablety a žvýkací tablety, které mohou být také šumivé a/nebo dispersibilní. Například tedy dávka 2000 mg amoxycilinu a 125 mg klavulanatu draselného může být poskytnuta kombinací 3 tablet, z nichž každá obsahuje 500 mg amoxycilinu’a jedné tablety obsahující 500 mg amoxycilinu a 125 mg klavulanatu draselného. Alternativně může být taková dávka poskytnuta dvěma tabletami, z nichž každá obsahuje 1000/62,5 mg amoxycilinu/klavuíanatu draselného. Navíc dávka 2250 mg amoxycilinu a 125 mg klavulanatu draselného může být poskytnuta kombinací 4 tablet obsahujících 500 mg amoxycilinu a 1 tablety obsahující 250 mg amoxycilinu a 125 mg klavulanatu draselného .nebo 2 tablet obsahujících 875 mg amoxycilinu a 1 tablety obsahující 500 mg amoxycilinu a 125 mg klavulanatu draselného. Dále dávka 2500 mg amoxycilinu a 125 mg klavulanatu draselného může být poskytnuta kombinací 4 tablet obsahujících 500 mg amoxycilinu a 1 tablety obsahující 500 mg amoxycilinu a 125 mg klavulanatu draselného. Tablety obsahující 500 a 875 mg amoxycilinu a 250/125, 500/125 a 875/125 mg amoxycilinu/klavulanatu draselného jsou již komerčně dostupné.
. Bude zjištěno, že tablety s bezprostředním uvolňováním obsahující 1000/62,5 mg jsou nové. V dalším aspektu tudíž předložený vynález poskytuje farmaceutickou tabletovou formulaci s bezprostředním uvolňováním obsahující 1000 mg + 5 % amoxycilinu a 62,5 + 5 % klavulanatu draselného v nominálním poměru okolo 16:1 v kombinaci s farmaceuticky přijatelnými pomocnými látkami nebo nosiči. Tablety s bezprostředním uvolňováním obsahující 1000/62,5 mg mohou být snadno připraveny adaptací prostředků dříve popsaných pro tablety 875/125 a 1000/125 (viz například WO 95/28927 a WO 98/35672, SmithKline Beecham).
··
- 14 -rf ·· ·· • · · • · ··· • · · · • · · · ·· »· • · · · · • · · · · ··· · · · · · • · · · · ·· ·· ··
Bude také zjištěno, že sáčky s jednou dávkou s bezprostředním uvolňováním obsahující 2000/125 mg, 2250/125 mg nebo 2500/125 mg nebo jim odpovídající poloviční množství jsou nové. V dalším aspektu tudíž předložený vynález poskytuje.farmaceutickou formulaci s bezprostředním uvolňováním ve formě sáčku s jednou dávkou obsahující 2000, 2250 nebo 2500 mg + 5. %..amoxycilinu .a 125 + 5 % klavulanatu draselného v nominálním poměru okolo 16:1, 18:1 nebo 20:1, . nebo jim odpovídající poloviční, množství v,kombinaci s farmaceuticky přijatelnými pomocnými látkami nebo nosiči. Takové sáčky mohou být snadno připraveny adaptací prostředků dříve popsaných pro sáčky 875/125 a 1000/125 (viz například WO 92/19277 a WO 98/35672, SmithKline Beecham)..
Dále bude zjištěno, že žvýkací tablety s bezprostředním uvolňováním obsahující 2000/125 mg, 2250/125 mg nebo 2500/125 mg jsou nové. V dalším aspektu tudíž předložený vynález poskytuje farmaceutickou formulaci s bezprostředním uvolňováním ve formě žvýkací, případně šumivé,
Λ tablety obsahující 2000, 2250 nebo 2500 mg amoxycilinu- a 125 + 5 % klavulanatu draselného v nominálním poměru okolo 16:1, 18:1 nebo 20:1> nebo jim odpovídající poloviční množství v kombinaci se žvýkací bází a, pokud jde o šumivou tabletu, šumivou kombinací a dalšími farmaceuticky přijatelnými pomocnými látkami nebo nosiči. Takové žvýkací tablety mohou být snadno připraveny adaptací prostředků dříve popsaných pr.o žvýkací tablety obsahující amoxycilin a klavulanat draselný (viz například EP-A-0 396 335, Beecham Group a WO 98/35672,? SmithKline Beecham) . Ve druhém ztělesnění dávky amoxycilinu od asi 1900 do 2600 mg a odpovídající množství klavulanatu • . 0 0 • 0 000 • 0 · 0 • · · ·
00 • · · 0 · 0 0
0 · 0 0 0 · • »·0 0· 00 0
0 0 0 0 0 0 • 0 00 00 00 draselného mohou být podávány formulací s modifikovaným uvolňováním. V dalším aspektu tudíž předložený vynález poskytuje způsob léčení bakteriálních infekcí lidí, který zahrnuje orální podávání terapeuticky účinného množství amoxycilinu a klavulanatu draselného lidem tak, aby množství amoxycilinu bylo v rozmezí 1900 až 2600 mg, výhodně 1950 až 2550 mg, a množství klavulanatu draselného v takovém pro rata množství., aby hmotnostní poměr amoxycilinu ke klavulanatu byl od 2:1 do 20:1, výhodně 7:1 až 20:1, výhodněji 14:1 až 20:1 při intervalech okolo 12 hodin, kde je dávka dodána formulací s modifikovaným uvolňováním.
Ve třetím ztělesnění dávky amoxycilinu od asi 1400 do 1900 mg a odpovídající množství klavula-natu draselného mohou být podávána formulací s modifikovaným uvolňováním. V dalším aspektu tudíž předložený vynález poskytuje způsob léčení bakteriálních infekcí lidí, který zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství amoxycilinu a klavulanatu draselného tak, aby množství amoxycilinu bylo v rozmezí 1400 až 1900 mg, výhodně 1500 až 1900 mg, a množství klavulanatu draselného v takovém pro rata množství,.aby hmotnostní poměr amoxycilinu ke; klavulanatu byl od 2:1 do 14:1, výhodně 7:1 až 14:1, výhodněji 12:1 až 14:1 při intervalech okolo 12 hodin, kde je dávka dodána formulací s modifikovaným uvolňováním.·
Jak je zde používáno pojem modifikované uvolňování označuje uvolňování léčivé substance z farmaceutické formulace, které probíhá pomaleji než z formulace s bezprostředním uvolňováním, jako je obvyklá polykací tableta nebo kapsle, a může obsahovat fázi s bezprostředním uvolňováním a fázi s pomalým uvolňováním. Formulace s
- 16 • to toto to* ·» toto ·· « · · · · · · · « * « • ···· · ·· to · ·«* • »· ·«· · to·· · · ·· 9 ···· toto · · « · « toto ·· ·» «· ·· ·· modifikovaným uvolňováním jsou v oboru dobře známy, viz například Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19. vydání, 1995, Mack Publishing Co, Pensylvahia,'. USA.
Výhodně jsou formulace s modifikovaným uvolňováním podle předloženého vynálezu formulovány tak, že k uvolňování amoxycílinu dochází především v žaludku a tenkém střevě tak, aby byla maximalizována absorpce specifickým absorpčním místem pro amoxycilin v tenkém střevě. Výhodně se profil uvolňování amoxicilinu skládá z příspěvku ze složky s. bezprostředním uvolňováním, která je poté doplněna a prodloužena probíhajícím příspěvkem ze složky s pomalým uvolňováním. Výhodně je klavulanat draselný z formulace uvolňován v podstatě bezprostředně, když formulace dosáhne žaludku a je odtamtud absorbován, čímž se minimalizuje riziko degradace vyplývající z prodloužené expozice prostředí žaludku. Takové formulace jsou výhodně formulovány tak, že k uvolňování amoxycílinu a klavulanatu draselného dochází převážně během 3 hodin po požití formulace.
Typicky dávka·poskytne 125 mg klavulanatu draselného, což je množství schválené v existujících režimech, kde je podáváno menší množství amoxycílinu.
Representativní dávky s modifikovaným uvolňováním obsahují 1500/125, 1750/125 a 2000/125 mg amoxycílinu respektive klavulanatu draselného. Výhodná dávka je 2000/125 mg amoxycílinu a klavulanatu draselného.
Dávka ve formulaci s modifikovaným uvolňováním může být příhodně poskytnuta jako několik menších tablet k polykání nebo kapslí, například 2, 3.nebo 4, přičemž • β ···· · · · ···· •· 9 9 99 9 9 99 99 některé z.nich mohou být stejné a některé z nich mohou obsahovat pouze amoxycilin a žádný klavulanat draselný. Například tedy dávka 2000 mg amoxycilinu a 125 mg klavulanatu draselného může být poskytnuta dvěma tabletami, z nichž každá obsahuje 1000/62,5 mg amoxycilinu/klavulanatu draselného, jednou tabletou obsahující 1000 mg amoxycilinu a 1 tabletou obsahující 1000/125 mg amoxycilinu/klavulanatu draselného, dvěma tabletami, z nichž každá obsahuje 500 mg amoxycilinu a 1 tabletou obsahující 1000/125 mg amoxycilinu/klavulanatu draselného nebo 4 tabletami, z nichž každá obsahuje 500/32,25 mg amoxycilinu/klavulanatu draselného. Navíc dávka 1750 mg amoxycilinu a 125 mg klavulanatu draselného může být poskytnuta 2 tabletami, z nichž každá obsahuje 875/62,5 mg amoxycilinu/klavulanatu draselného nebo 1 tabletou obsahující 875 mg amoxycilinu a 1 tabletou obsahující 875/125 amoxycilinu/klavulanatu draselného.
Výhodně tableta obsahuje 1000/62,5 mg amoxycilinu/klavulanatu draselného.
Dávka've formulaci s modifikovaným uvolňováním může být také. poskytnuta jako jedna tableta. Kvůli množstvím používané léčivé substance by to výhodně měla být jiná než polykací tbleta, například dispersibilní tableta nebo žvýkací tableta, která může být také šumivá a/nebo dispersibilní, nebo dispersibilní tableta. Dávková jednotka může být také příhodně poskytnuta jako sáček s jednou dávkou. Bude zjištěno, že dávka může být také poskytnuta jako'několik menších nepolykacích tablet nebo sáčků, například 2x1000/62,5 mg nebo 4x500/32,25 mg amoxycilinu/klavulanatu draselného.
Výhodně je ve formulaci s modifikovaným uvolňováním veškerý klavulanat draselný poskytnut ve fázi s
-9 «· * · • ·
9
- 18 9 9« 9
9999 9 • 9 9 9 9 9
9 9 9 9 > 9 9 9
9
9 « 9 · • 9 9 · ·
999 «9 99 9 • · 9 · 9
9 9 9 · · bezprostředním uvolňováním, zatímco amoxycilin je poskytnut jak ve fázi s bezprostředním, uvolňováním, tak ve fázi s pomalým uvolňováním.
V dalším aspektu tudíž předložený vynález poskytuje farmaceutickou formulaci, s modifikovaným uvolňováním obsahující amoxycilin a klavulanat draselný v'poměru od 2:1 do,-20:1, výhodně od 7:1 do 20:1, výhodněji od 12:1 do 20:1 a nejvýhodněji od 14:1 do 16:1, v nichž jsou veškerý klavulanat draselný a první díl amoxycilinu formulovány s farmaceuticky přijatelnými pomocnými látkami, které umožňují bezprostřední uvolňování klavulanatu draselného a prvního dílu amoxycilinu, aby se vytvořila fáze bezprostředního uvolňování a další obsahující druhý díl amoxycilinu s farmaceuticky přijatelnými pomocnými látkami, které umožňují pomalé uvolňování druhého dílu amoxycilinu, aby se vytvořila fáze pomalého uvolňování.
Jak je zde používáno pojem pomalé uvolňování označuje postupné, ale nepřetržité nebo zpomalené uvolňování obsahu aktivního materiálu (v tomto případě amoxycilinu) během relativně dlouhé doby po orálním požití, a které začíná, když formulace dosáhne žaludku a začíná se desintegrovat/rozpouštět. Uvolňování bude pokračovat po. určitou dobu a může pokračovat dál dokud formulace nedosáhne a poté co formulace dosáhne střeva. Proti tomu . stojí pojem zpožděné uvolňování, kde uvolňování aktivní látky nezačne bezprostředně potom, co formulace dosáhne žaludku, ale je zpožděno o určitou dobu, například dokuď formulace nedosáhne střeva, když je jako spouštěč uvolňování aktivní látky z formulace použito zvyšující se pH.
‘ Výhodně má formulace s modifikovaným uvolňováním , .·· »»«· »·«« ι π *···* ·»·· ····
- iy - ······ ··· · · » » ♦ ···· · · · · · · · • · · · ·· *· tt1 ·· profil rozpouštění in vitro takový, kdy se 45' až 65 %, výhodně 45 až 55 %, obsahu amoxycilinu rozpustí během 30 'minut, dále kdy 50 až 75 %, výhodně 55 až 65 %, obsahu amoxycilinu se rozpustí během 60 minut, dále kdy 50 až 85 %, výhodně 60 až 70 %, obsahu amoxycilinu se rozpustí během , 120 minut, dále kdy 70 až- 95 %, výhodně 75 až 85 %, obsahu amoxycilinu se rozpustí během 180 minut a dále kdy 70 až 100 %, výhodně 75 až 100 % obsahu amoxycilinu se rozpustí během 240 minut. Pro srovnání, obvyklá amoxycilinová tableta s bezprostředním uvolňováním se rozpustí v podstatě úplně během 30 minut. Profil rozpouštění se může měřit standardním stanovením rozpouštění, například 711 Dissolution Test, Apparatus 2, poskytnutým v USP 23, 1995 při teplotě 37,5 ±0,5 °C, za použití deionisované vody (900 ml) as frekvencí otáčení lopatky 75 za minutu.
Výhodně má formulace s modifikovaným uvolňováním in vivo bifázický profil s ohledem na amoxycilin, to znamená že počáteční uvolnění z fáze s bezprostředním uvolňováním poskytne přijatelnou hodnotu C^, doplněnou dalším příspěvkem z fáze' s pomalým uvolňováním, aby se parametr času, po který je koncentrace nad MIC, prodloužil na přijatelnou hodnotu.
Výhodně modifikovaná formulace poskytuje hodnotu plochyipod křivkou (AUC), která je.v podstatě,například přinejmenším z 80 %, výhodně přinejmenším z 90 %, výhodněji z asi 100 %, podobná AUC odpovídající dávce amoxycilinu užité jako obvyklá (s bezprostředním uvolňováním) formulace během stejné dávkovači doby, čímž se maximalizuje absorpce, amoxycilinové složky ze složky s pomalým uvolňováním.
Farmakokinetický profil dávkování podle před- 20 • · 4 9 · · • · · · · • · · 9 • 9 9 0 • 0 ·· »· ·» · · • 9 9 · «9 · • · 9 · 9 9 9
90909 90 0 • 9 9 9 0 0
9 09 9 9 loženého vynálezu může být snadno stanoven ze studie biologické dostupnosti při jedné dávce provedené na zdravých dobrovolnících. Plasmatické koncentrace amoxycilinu pak mohou být snadno stanoveny ze vzorků krve odebraných pacientům podle postupů v oboru dobře známých a dokumentovaných.
Representativní formulace s modifikovaným uvolňováním zahrnují tabletu, včetně tablet polykacích, tablet dispersibilních, tablet žvýkacích,.které mohou být rovněž šumivé a/nebo dispersibilní, a kapsle, granule nebo sáčky, typicky polykací tablety.
Representativní formulace s modifikovaným uvolňováním, které mají fázi bezprostředního a pomalého uvolňování poskytují .dávkovou jednotku v rozmezí 700 až 1300 mg, výhodně 950 až 1300 mg amoxycilinu, například dávkové jednotky 1000, 875 a 750/62,5 mg amoxycilinu/klavulanatu. Alternativně, a kde není fyzická velikost dávkové formy problémem, může dávková jednotka poskytnout celou dávku, například sáček s jednou dávkou, žvýkací tableta nebo dispersibilní tableta mohou obsahovat 1400 až 2600 mg, výhodně 1900 až 2600 mg, amoxycilinu, například dávkové jednotky 2000, 1750 a 1500/125 mg amoxycilinu/klavulánat u. Bude zjištěno, že takové formulace s 1000, 875 a 750/62,5 mg j sou nové.
V dalším aspektu poskytuje tudíž předložený *
vynález farmaceutickou formulaci, která' má fázi s bezprostředním uvolňováním a fázi s pomalým uvolňováním a obsahuje:
a) dávkovou jednotku v rozmezí 700 až 1300 mg, výhodně 9·50 ♦ · ·
« ·
- 21 * » · · · · · · φ · · ♦ · · • · · · 9 9 · · · · ·· ·« ΦΦ · Φ »· až 1300 mg, amoxycilinu a odpovídající množství klavulanatu draselného v nominálním poměru asi 16:1, 14:1 nebo 1-2:1, například dávky 1000, 875 nebo 750 mg + 5 % amoxycilinu respektive 62,5 mg + 5 % klavulanatu draselného, nebo
b) dávkovou jednotku v rozmezí 1400 až 2600 mg, výhodně 1900 až 2600 mg, amoxycilinu a odpovídající množství klavulanatu draselného v nominálním poměru asi 16:1, 14:1 nebo 12:1, například dávky 2000, 1750 nebo,1500 mg + 5 % amoxycilinu respektive 62,5 mg + 5 % klavulanatu draselného, v kombinaci s farmaceuticky přijatelnou pomocnými látkami nebo nosiči.
Výhodně je poměr amoxycilinu ve fázi s bezprostředním uvolňováním a fázi s pomalým uvolňováním od 3:1 do. 1:3, výhodněji od 2:1 do 2:3 a ještě výhodněji od 3:2 do 1:1. Representativní poměry zahrnují asi 2:1, 9:7 nebo 1:1. Je shledáno užitečným využít přebytek amoxycilinu ve fázi s bezprostředním uvolňováním k zajištění odpovídající hodnoty C ^max ·
I
Ve formulacích s modifikovaným, uvolňováním podle předloženého vynálezu může být díl amoxycilinu, který je uvolněn bezprostředné, poskytnut jako amoxycilintrihydrat nebo jeho alkalická sůl, napříkad amoxycilin draselný nebo sodný, výhodně (krystalický) amoxycilin sodný nebo jejich směsi, výhodně amoxycilintrihydrat, zatímco díl amoxycilinu, který je uvolňován pomalu, je poskytnut jako amoxycilintrihydrat nebo jeho alkalická sůl, například amoxycilin draselný nebo (krystalický) amoxycilin sodný nebo jejich směsi, výhodně (krystalický) amoxycilin sodný.
♦ 9
9
- 22 * · • 9 99
9 9 9 9 9 •9 99 99
Výhodně je formulací s modifikovaným uvolňováním tableta. Ve výhodné tabletě s modifikovaným uvolňováním * obsahující 1000 mg amoxycilinu a 62,5 mg klavulanatu draselného obsahuje fáze s bezprostředním uvolňováním okolo 563 mg + 5 % amoxycilintrihydratu a okolo' 62,5 mg + 5 % klavulanatu draselného a fáze s pomalým uvolňováním okolo 438 mg + 5 %'amoxycilinu, výhodně jako (krystalický) amoxycilin sodný.
V representativní tabletě s modifikovaným uvolňováním podle předloženého vynálezu obsahuje fáze s bezprostředním uvolňováním okolo 438 mg amoxycilinu, výhodně amoxycilintrihydratu, a okolo 62,5 mg klavulanatu .draselného a fáze s pomalým uvolňováním okolo 438 mg amoxycilinu, výhodně (krystalického) amoxycilinu sodného, čímž se poskytne dohromady tableta s 875/62,5 mg (14:1).
V další representativní tabletě podle předloženého vynálezu obsahuje fáze s bezprostředním uvolňováním okolo 500 mg amoxycilinu a okolo 62,5 mg kla- . vulanatu draselného a fáze s pomalým uvolňováním okolo 250 mg amoxycilinu, výhodné (krystalického) amoxycilinu sodného, čímž se poskytne dohromady tableta s 750/62,5 mg (12:1).
Bude zjištěno, že použití směsi amoxyčilintrihydratu a amoxycilinu sodného je obecně více použitelné v jiných farmaceutických formulacích obsahujících amoxycilin a klavulanat draselný. »
V dalším aspektu předložený vynález tudíž poskytuje farmaceutickou formulaci obsahující amoxycilin a • « ♦
- 23 φφφ φφφφ φ φφφφ φ φ φ. · · φ · * • φ φ Φφφ φ ··· · · · · · φφφφ φφ φ φ · φ φ φ φφ φφ φφ «φ · φ · · klavulanat draselný v poměru od 1:1 do 30:1, výhodně 2:1 až 20:1, výhodněji 12:1 až 20:1, ještě výhodněji 14:1 až 16:1, ve které je amoxycilin poskytnut jako směs amoxycilintrihydratu a*amoxycilinu sodného v poměru 3:1 až 1:3, výhodněji od 2:1 do 2:3,,ještě výhodněji od 3:2 do 1:1. Výhodně je amoxycilinem sodným krystalický amoxycilin sodný. Representativní typy formulací zahrnují tablety, včetně tablet s bezprostředním uvloňováním a s modifikova<
ným uvolňováním jak jsou zde popsány, stejně jako tuhé dávkové formy, jako jsou kapsle, sáčky s jednou dávkou a granule. Representativní tablety zahrnují tablety obsahující 1000, 875, 500 a 250 mg amoxycilinu a odpovídající hmotnost klavulanatu draselného. Representativní poměry zahrnují 4:1, 7:1, 8:1, 14:1 a 16:1 (amoxycilin:klavulanat). Výhodně ve formulacích s modifikovaným uvolňováním podle předloženého, vynálezu ve fázi s bezprostředním uvolňováním amoxycilin sestává v podstatě z amoxycilintríhydratu a ve fázi s pomalým uvolňováním amoxycilin sestává v podstatě z amoxycilinu sodného.
U tabletové formulace mohou být fáze s bezprostředním a pomalým uvolňováním poskytnuty v mnoha různých formátech.
Ve výhodném aspektu jsou fáze s bezprostředním a pomalým uvolňováním poskytnuty jako oddělené vrstvy vrstvené tablety. . ·
V dalším aspektu tudíž předložený vynález poskytuje vrstvenou tabletovou formulaci obsahující klavulanat draselný a amoxycilin ve vrstvové fázi s bezprostředním uvolňováním a amoxycilin ve vrstvě s pomalým uvolňováním. Vrstvená tableta může mít 2 vrstvy, nebo 2 vrstvy plus 1
- 24 9 9 « 9 4 *9 9 9 9 ·· • 99 999 9 999 99 99 9
9999 99 9 99·9 • t · 9 9 4 ·9 9» 99 nebo více bariérových vrstev, stejně jako potahovou vrstvu. Jak je zde používáno, pojem dvouvrstvá tableta označuje tabletu sestávající z vrstvy s bezprostředním uvolňováním a pomalým uvolňováním, případně s potahovou vrstvou.
Vrstva s bezprostředním uvolňováním může být například vrstva, která desintegruje bezprostředně nebo rychle a má složení podobné složení známých tablet, které desintegrují bezprostředně nebo rychle. Vrstva může například Obsahovat, vedle obsahu aktivního materiálu, pomocné látky včetně ředidel, jako je mikrokrystalická celulóza, desintegranty, jako je zesítěný polyvinylpyrrolidon (CLPVP) a natriumglykolat škrobu, látky usnadňující lisování, jako je koloidní oxid křemičitý a mikrokrystalická celulóza, a mazadla, jako je stearat hořečnatý. Taková vrstva s bezprostředním uvolňováním může obsahovat asi 60 až 85 % (veškerá procenta zde uvedená jsou . procenta hmotností, pokud není uvedeno jinak), výhodně 70 až 85 % obsahu aktivního materiálu, asi 10 až 30 %, výhodně 10 až 20 % plnidel/látek usnadňujících lisování a obvyklá množství desintegrantů a mazadel, typicky asi 0,5 až 3 %, atd.
Alternativním typem vrstvy s bezprostředním uvolňováním může být botnatelná vrstva mající složení, které zahrnuje polymerní materiály, které botnají bezprostředně a výrazně v kontaktu s vodou nebo vodnými prostředími, aby se .vytvořila vodopropustná, ale relativně velká nabotnalá hmota. Obsah aktivního materiálu může být z této hmoty bezprostředně vyluhován.
Vrstvy s pomalým uvolňováním mají složení, kte=ré zahrnuje amoxycilin spolu s pomocnou látkou zpomalující.
- 25 4 4 4 4
4444 4
4 4 4 ·4
4 4 4 4 •44 44 4· uvolňování, která umožňuje pomalé uvolňování amoxycilinu. Vhodné pomocné látky zpomalující uvolňování zahrnuji polymery citlivé na pH, například polymery založené na kopolymerech kyseliny igethakrylové, jako jsou polymery ‘ Eudragit (ochranná známka), například Eudragit L (ochranná známka) , který může být. použit buď samotný nebo s plastikátorem, polymery zpomalující uvolňování, které mají vysoký stupeň botnání v kontaktu s vodou nebo vodnými prostředími, jako je obsah žaludku, polymerní materiály, které tvoří pří kontaktu s vodou nebo vodnými prostředími gel, a polymerní materiály, které mají při kontaktu s vodou nebo vodnými prostředími jak botnavé, tak gelující charakteristiky.
Polymery zpomalující uvolňování, které mají vysoký stupeň botnání, zahrnují mezi jinými zesilovanou natriumkarboxymethylcelulózu, zesíťovanou hydroxypropylcelulózu·, hydroxypropylmethylcelulózu s vysokou molekulovou hmotností, karboxymethylamid, kopolymer kaliummethakrylatu s divinylbenzenu, polymethylmethakrylat, zesítěný polyvinylpyrrolidon, polyvinylakoholy s vysokou molekulovou hmotností, atd.
Gelovatelné polymery zpomalující uvolňování zahrnují methylcelulózu, karboxymethylcelulózu, hydroxypropylmethylcelulózu s nízkou molekulovou hmotností, polyvinylalkoholy s nízkou molekulovou hmotností, polyoxyethylenglykoly, nezesítěný polyvinylpyrrolidon, xanthanovou gumu atd.
Polymery zpomalující uvolňování, které mají zároveň.gelující a botnavé vlastnosti zahrnují hydroxypropylmethylcelulózu se střední vískozítou a polyvinylalkoholy se střední viskozitou.
- 26 • 9 · 9 ·
9999 9 99 9 999 · « « * 9 9 9 9 999 9 9 9 9 9 9999 9 9 9 9999 »· 99 99 99 99 «9
Výhodným polymerem zpomalujícím uvolňování je xanthanová guma, obzvláště xanthanová guma jemnozrnné jakosti, výhodně xanthanová guma farmaceutické . jakosti, velikost částic 0,074 mm, například produkt Xantural 75 (známý též jako Keltrol CR, ochranná známka, Monsanto, 800 Ν' Lindbergh Blvd, St Louis, MO 63167, USA). Xanthanová guma je polysacharid, který při hydrataci vytváří viskózní gelov.ou vrstvu kolem tablety, jíž musí aktivní látka difundovat. Bylo ukázáno, že čím je částice menší, tím je rychlost uvolňování pomalejší. Navíc rychlost uvolňování léčivé substance je závislá na použitém množství xanthanové gumy a může být upraveno, aby se získal požadovaný profil. Formulace s řízeným uvolňováním obsahující od 7,5 do 25 % xanthanové gumy jsou popsány v EP 0 234 670-A (Boots Co plc). Výhodným ztělesněním- je tableta obsahující ibuprofen jako léčivou substanci a 15 až 20 % xanthanové gumy, která se užívá jednou denně.
Příklady jiných polymerů, které mohou být použity, zahrnují Methocel K4M (ochranná známka), Methocel E5 (ochranná známka), Methocel E5O (ochranná známka), Methocel E4M (ochranná známka), Methocel K15M (ochranná známka) a Methocel K100M (ochranná známka). Příkladem vhodné směsi polymerů je směs přípravků Methocel E5 a K4M, například v poměru 1:1, hmotnostně.
Další známé polymery zpomalující uvolňování, které mohou být včleněny zahrnují hydrokoloidy, jako jso-u přírodní nebo syntetické gumy, deriváty celulózy jiné n&ž ty, které jsou uvedeny výše, látky založené na uhlovo• * dících, jako jsou arabská guma, tragant, guma z lusku rohovníku, guma guar, agar, pektin, karagenin, rozpustné a
0 00 0 0 4 ·· • ♦ * · • · · · • · * 0 · • · · 0 0· 00 nerozpustné algináty, karboxypolymethylen, kasein, zein apod., a protienové látky, jako je želatina.
Taková vrstva s pomalým uvolňováním může 5 obsahovat polymery, které v kontaktu s vodou nebo vodnými prostředími bezprostředně botnají, takže tvoří relativně velkou nabotnalou hmotu, která není bezprostředně odstraněna ze žaludku do střeva.
·-» ·.
Vrstva s pomalým uvolňováním může také obsahovat ředidla, jako je laktóza, látky napomáhající lisování, jako d
je mikrokrystalická celulóza, a mazadla, jako je stearat horečnatý. Vrstva s pomalým uvolňováním může dále obsahovat desintegranty, jako je zesítěný polyvinylpyrrolidon (CLPVP) a natriumglykolat škrobů, vázadla, jako je povidon (polyvinylpyrrolidon), exsikancia, jako je oxid křemičitý, a rozpustné pomocné látky, jako je mannitol nebo jiné rozpustné cukry. Typicky vrstva s pomalým uvolňováním obsahuje asi 60 až 80 % hmotnostních amoxycilinu, od 10 do % hmtnostních ředidla/látky usnadňující lisování a od 1 i do 2,5 % hmotnostních mazadla.
Když se jako polymer zpomalující uvolňování použije xanthanová guma, obsahuje vrstva od 60 do 80 % amoxycilinu, od 1 do 25 %, výhodně 2 až 15 %, výhodněji 4 až 15 %, xanthanové gumy, od 10 do 30 %, výhodně 10 až 20 %, plnidel/látek usnadňujících lisování a obvyklá množství mazadel, veškerá procenta jsou na hmotnost vrstvy. Ve výhodném ztělesnění obsahuje vrstva s pomalým uvolňováním od 70 do 80 % amoxycilinu, od 4 do 10 % xanthanové gumy, od 10 do 20 % mikrokrystalické celulózy a od 1 do 2,5 % stearatu hořečnatého, veškerá procenta jsou na hmotnost vrstvy.
- 28 Φ 0 · · · · ·· 0 · 00 0 • ·« 0 0 0 « 00000 ·0 0 0000 00 0 0 000 • 0 00 00 00 00 00
Když se jako polymer zpomalující uvolňování použije polymer jiný, než je xanthanová guma, může vrstva obsahovat asi 30 až 70 %, výhodně od 40 do 60 %, amoxycilinu, od 15 do 45 % polymeru zpomalujícího uvolňování, od 0 do 30 % plnidel/látek usnadňujících lisování, obvyklá· množství mazadel a od 5 do 20 % rozpustných pomocných látek, veškerá'procenta jsou na hmotnost vrstvy.
Rovněž bylo překvapivě nalezeno, že když je amoxycilin ve vrstvě s pomalým uvolňováním ve formě své rozpustné soli, jako je amoxycilin sodný, potom lze jeho uvolňování zpomalit zahrnutím organické kyseliny. .
V dalším aspektu tudíž předložený vynález poskytuje použití farmaceuticky přijatelné organické kyseliny jako pomocné látky zpomalující uvolňování ve formulacích obsahujících farmaceuticky přijatelnou rozpustnou sůl amoxycilinu, například amoxycilin sodný nebo amoxycilin draselný, výhodně amoxycilin sodný.
Bude zjištěno, že použití organické kyseliny jako pomocné látky zpomalující uvolňování je obecněji použitelné i mimo jednotlivé formulace zde výše popsané.
Předložený vynález tudíž dále poskytuje farmaceutickou formulaci obsahující farmaceuticky přijatelnou, rozpustnou sůl amoxycilinu, například amoxycilin sodný, ve fázi s pomalým uvolňováním, která dále obsahuje pomocnou. látku zpomalující uvolňování, která je farmaceuticky přijatelnou organickou kyselinou přítomnou v molárním poměru od 100:1 do 1:10, výhodně 50:1 až 1:5, výhodněji 20:1 až 1:2 (amoxycilin.k organické kyselině).
φ φ φφ φφ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φφφ φ φ φ φ
- 29 φ »· ·· • φ φ • φ Φ·· φ φ φ φ φφφ φ φφ φφ
Má se za to, žě úzký kontakt mezi organickou i
kyselinou a solí amoxycilinu ve farmaceutické formulaci, například jako důsledek tvorby granule nebo přímého lisování tablety, způsobuje určitou formu interakce, která modifikuje uvolňování amoxycilinové složky z formulace.
Rozpustné farmaceuticky přijatelné soli amoxycilinu zahrnují soli s alkalickými kovy, jako je sodík a draslík, soli s'kovy alkalických zemin, jako je hořčík a vápník, a soli s kyselinami, jako je amoxycilinhydrochlorid. Výhodně je solí amoxycilin sodný, výhodněji krystalický amoxycilin sodný.
Jak je zde používáno, pojem farmaceuticky přijatelná organická kyselina označuje organické kyseliny, které samy o sobě nemají farmakologicky účinek, mají přijatelné organoleptické vlastnosti, přijatelnou hustotu, nemají extrémní pH a výhodně jsou tuhé.. Jejich příklady zahrnují monokarboxylové kyseliny a polykarboxylové kyseliny, které mají od 2 do 25, výhodně ód 2 do 10, atomů uhlíku, monocyklické nebo polycyklické arylové kyseliny, jako je kyselina benzoová, stejně jako monohydrogen-, dihydrogen- atd.'kovové soli vícesytných kyselin. Může být použita jedna farmaceuticky přijatelná organická kyselina nebo 2 nebo více takových kyselin v kombinaci. Výhodně je organickou kyselinou C(2_10)alkyl- nebo alkenylkarboxylová kyselina, která· má 1, 2 nebo 3 karboxylové skupiny a je případně s 1 nebo více hydroxysubstituenty nebo další. CO-skupinu v uhlíkovém řetězci, například kyselina malonová, kyselina jantarová, kyselina fumarová, kyselina maleinová, kyselina adipová, kyselina mléčná,, kyselina levulinová, kyselina sorbová nebo ovocné kyseliny, jako je
99 • 9 9 9
9 9 · » 9 9 9
9 9 9
- 30 • ··♦ · • · · · 9
9 9 9 kyselina vinná, kyselina jablečná, kyselina askorbová nebo kyselina citrónová, nebo soli s kyselinou, výhodněji ' bezvodá kyselina citrónová, obzvláště bezvodá kyselina citrónová;
Organická kyselina může být použita samotná nebo v kombinaci s polymerem zpomalujícím uvolňování jak je zde výše popsáno. Výhodná kombinace obsahuje kyselinu citrónovou a gelující polymer zpomalující uvolňování, obzvláště xa.nthanovou gumu. Za přítomnosti organické kyseliny, například kyseliny citrónové, může být xanthanová guma použita, na nižší úrovni, než když je použita samotná, například od 0,5 do 8 %, výhodně 1 až 5 %, typicky okolo 2 %, hmotnostních, vztaženo na vrstvu s pomalým uvolňováním.
Pokud se jako pomocná látka zpomalující uvolňování použije organická kyselina, bude vrstva s pomalým uvolňováním obsahovat od 60 do 80 % rozpustné soli amoxycilinu, od 10 do 30 .%, výhodně od 10 do 20 %, plnidel/látek napomáhajících lisování a obvyklá množství mazadel, přičemž veškerá % jsou uvedena jako % hmotnostní vztaženo na vrstvu. Ve výhodném ztělesnění obsahuje vrstva s pomalým uvolňováním od 60 do 70 % rozpustné soli amoxycilinu, od 10 do 20 % mikrokrystalické celulózy a od 1 do 2,5 % stearatu hořečnatého, přičemž veškerá % jsou uvedena jako % hmotnostní vztaženo na vrstvu.
V representativním příkladě obsahuje vrstvená tableta ve vrstvě s pomalým uvolňováním krystalický . amoxycilin sodný a kyselinu citrónovou v molárním poměru· asi 50:1 až 1:2, výhodně 20:1 až 1:2, výhodněji 2:1 až 1:1,2, ještě výhodněji okolo 1:1. Ve výhodném ztělesnění. obsahuje vrstva s pomalým uvolňováním okolo 438 mg + 5 fe t>
to· ·· • · · ► · · · » ·« · » toto · ·· ·· ·· ·« ·· ·· • « · · · · · • ···· · · · toto ·· · · · · ··* • · to· ·· ·· ·· krystalického amoxycílinu sodného, okolo 78 mg + 10 % kyseliny citrónové a okolo 2 % hmotnostních xanthanové gumy.
Ve výhodné vrstvené*tabletě obsahující 1000 mg amoxycílinu a 62,5 mg klavulanatu draselného obsahuje vrstva s bezprostředním uvolňováním okolo 563 mg + 5 % amoxycílinu, výhodně amoxycilintrihydratu, a okolo 62,5 mg + 5 % klavulanatu draselného a'vrstva s pomalým uvolňováním okolo 438 mg + 5 % amoxycílinu, výhodně krystalického amoxycílinu sodného, okolo 78 mg + 10 % kyseliny citrónové a okolo 2 % hmotnostních xanthanové gumy.
Tabletové formulace podle předloženého vynálezu také mohou zahrnovat 1 nebo více bariérových vrstev, které mohou být umístěny mezi první a druhou vrstvou a/nebo na 1 nebo více vnějších površích první a druhé vrstvy, například na konečných plochách vrstev v podstatě válcovité tablety. Takové bariérové vrstvy mohou například být složeny z polymerů, které 'jsou buď podstatně nebo zcela neprostupné pro vodu nebo vodná prostředí nebo se ve vodě nebo vodných prostředích nebo biologických kapalinách pomalu rozpadají, a/nebo které v kontaktu s vodou nebo vodnými prostředími botnají. Vhodně by měla být bariérová vrstva taková, že si tyto charakteristiky podržuje přinejmenším do té doby, než se dokončí nebo v podstatě dokončí přechod obsahu aktivního materiálu do okolního prostředí.
Vhodné polymery pro bariérovou.vrstvu .zahrnuji * *4 akrylaty, methakrylaťy, kopolymery kyseliny akrylové, celulózy, a její deriváty, jako jsou ethylcelulózy, acetat-propionat celulózy, polyethyleny a polyvinylalkořioly atd. Bariérové vrstvy·, které obsahují polymery, které v
- 32 • tt tttt > · · » · ··· ► ·· « » tttt « • tt ·· • tt ·· » tttt · » tttt · » tt · ·· tttt ·· tt tt · · • tttt · tttt tt tt · • ·· · ·· ·· kontaktu s vodou nebo vodnými prostředími botnají, mohou nabotnat do takové míry, že nabotnalá vrstva tvoří relativně velkou nabotnalou hmotu, jejíž velikost zpomaluje její bezprostřední odstranění ze žaludku do střeva.
Bariérová vrstva může sama obsahovat obsah aktivního materiálu, například bariérová vrstva může být vrstvou s· pomalým nebo zpožděným uvolňováním. Bariérové vrstvy mohou typický mít individuální tloušťku od 2 mm do 10 pm.
Vhodné polymery pro bariérové vrstvy, které jsou relativně neprostupné pro vodu zahrnují sérii výše zmíněných polymerů Methocel (ochranná známka), například Méthoel K100M, Methocel K15M, Methocel E5 a Methocel E50, které se použijí samotné nebo v kombinaci, nebo se případně kombinují s polymerem Ethocel (ochranná známka). Takové polymery mohou být vhodně použity v kombinaci s plastikátorem, jako je hydrogenovaný ricinový olej. Bariérová vrstva může také obsahovat obvyklá pojivá, plnidla, mazadla a látky usnadňující lisování atd., jako je Polyvidon K30 (ochranná'známka), stearat hořečnatý a oxid křemičitý, např. Syloid 244 (ochranná známka).
Tabletové formulace podle předloženého vynálezu mohou být. zcela nebo zčásti potaženy -potahovou vrstvou, l
která může být ochrannou vrstvou bránící vstupu vlhkosti nebo chránící, tabletu před poškozením. Potahová vrstva může sama obsahovat obsah aktivního materiálu a může například být vrstvou s bezprostředním uvolňováním, která v kontaktu s vodou nebo vodnými prostředími bezprostředně desintegruje, aby se.uvolnil její obsah aktivního materiálu, například ámoxycilin a klavulanat draselný. Výhodné potahové materiály zahrnují hydroxypropylmethylcelulózu polyethylenglykol s oxidem titaničitým jako kalidlem, jak je
- 33 « · 99
9 9
9 9-9 9
9 9 9 9
9 9 9
99
9 9
9 9
9 • 9 ·»
999 9
99
9 9 · • · · 9
9 9 9
9 9 9
99 například popsáno ve WO 95/28927 (SmithKline Beecham).
Stejně jako obsah aktivního materiálu atd. může tableta podle předloženého vynálezu také obsahovat činidlo upravující pH, jako je pH pufr, které může být obsaženo buď ve vrstvě s bezpřotředním nebo ve vrstvě s pomalým uvolňováním nebo v potahu okolo celé nebo části tablety. Vhodným pufrem je hydrogenfosforečnan vápenatý.
V tabletě bez bariérové vrstvy zahrnuje-vrstva s bezprostředním uvolňováním od 50 do 60 % a- vrstva s pomalým uvolňováním od 40 do 50 % celkové hmotnosti tablety. Když je bariérová vrstva přítomna, zahrnuje typicky vrstva s bezprostředním uvolňováním od 40 do 50 %, vrstva, s pomalým uvolňováním od 35 do 45 % a bariérová vrstva zahrnuje od 5 do 20 % celkové hmotnosti tablety. ' • Je nalezeno, že uspokojivého farmakokinetického profilu lze u dvouvrstvé tablety podle tohoto vynálezu dosáhnout bez potřeby zahrnout bariérovou vrstvu. Dvouvrstvá. tableta je tudíž výhodná. To také snižuje složitost výrobního způsobu.
Bude zjištěno, že 1000, 875 a 750/62,5mg vrstvené tablety, které mají vrstvu s bezprotředním uvolňováním a vrstvu s pomalým uvolňováním, jsou nové. V dalším aspektu tudíž předložený vynález poskytuje farmaceutickou vrstvenou tabletovou formulaci obsahující vrstvu s bezprstředním uvolňováním a vrstvu s pomalým uvolňováním, a která obsahuje od 700 do 1250 mg amoxycilinu a poměrné množství klavulanatu draselného, výhodně 1000, 875 nebo 750 mg + 5 % amoxycilinu a 62,5 mg + 5 % klavulanatu draselného, v nominálním poměru asi 16:1, 14:1 nebo.12:1, v kom00 00 • 0 0« • 0 0 « • ·· « ·« ·
0« 0>
0· »· • 0 0 0 • 0 0 ·
0 · 0«0
0 ·
00
- 34 • 0 ·« • 0 0 · ·** • » 0 · • 0 0 · • 0 ·· binaci s farmaceuticky přijatelnými pomocnými látkami.nebo nosiči. Výhodně je vrstvenou tabletou dvouvrstvá tableta.
Vhodně mohou být tabletové formulace podle předloženého vynálezu vytvořeny známými table.tovacími lisovacími postupy, například za použití známého vícevrstevného tabletovacího lisu. Výhodně, v předchozím kroku, se při tvorbě granulátů použije nastřelovací nebo válcovací stlačování. Potom se přidají mazadla a látky usnadňující, lisování (pokud se použijí), aby se vytvořila lisovací směs pro následné stlačení.
Výhodné dvouvrstvé tablety podle předloženého vynálezu mohou být vyrobeny způsobem, . který, zahrnuje, jako časnou fázi, tvorbu stlačených granulí s pomalým uvolňováním, zahrnující kroky mletí amoxycilinu sodného, dílu ředidla/látky usnadňující lisování,. jako je mikrokrystalická celulóza (typicky okolo 30 %), dílu mazadla (typicky okolo 70 %) a farmaceuticky přijatelné organické kyseliny, jako je ovocná kyselina, například kyselina citrónová, a následné míšení s polymerem zpomalujícím uvolňování, jako je xanthanová guma, pokud je přítomna,, a látkou usnadňuj ící lisování, jako je koloidní oxid křemičitý, stlačení směsi, například ve válcovém zhutňovači nebo nastřelováním, a potom mletí, aby se vytvořily granule s pomalým uvolňováním. Výhodně takové granule mají velikost v rozmezí 100 až
1000 jun. Včlenění* xanthanové gumy má také neočekávaný přínos pro zpracovatelnost.
Takové stlačené granule s pomalým uvolňováním mohou potom být smíseny s jinými pomocnými látkami, jako jé zbývající stearat hořečnatý a mikrokrystalícká celulóza, aby se vytvořila lisovací směs s pomalým uvolňováním.
- 35 9 9 9 9 9 9 9 · 9 < a
9 9 9 9 9 99 9 » 9 9 4 · · t 9 9 · 990 · 9 9 9 ·
999» 99 ‘9 »9 99
99 99 99 99 99
Navíc amox.ycilintrihydrat, klavulanat draselný (výhodně jako směs s mikrokrysťalickou celulózou v poměru 1:1) a mikrokrystalická celulóza (díl celkového použitého množství) se melou a'míchají s mazadlem, jako je stearat horečnatý (výhodně okolo 50 % celkového množství) a potom se stlačí, například na válcovacím stlačovači nebo nastřelováním, a melou se, aby se vytvořily granule s bezprostředním uvolňováním. Tyto stlačené granule s bezprostředním uvolňováním se potom mohou smísit s jinými pomocnými látkami, jako je zbývající stearat hořečnatý a mikrokrystalická celulóza (okolo 13 %), a látkami usnadňujícími lisování, jako je koloidní oxid křemičitý, a desintegranty, jako je natriumglykolat škrobu, aby se vytvořila lisovací směs s bezprostředním uvolňováním.
Směs s bezprostředním uvolňováním a směs s pomalým uvolňováním potom mohou být slisovány jako oddělené vrstvy na dvouvrstvém tabletovacím lisu, aby se vytvořily dvouvrstvé tablety.
Takové granule s pomalým uvolňováním jsou nové..
V dalším aspektu tudíž předložený vynález poskytuje stlačené granule obsahující rozpustnou sůl amoxycilinu, například amoxycúlfn sodný, ředidlo/látku usnadňující lisování a organickou kyselinu nebo polymer zpomalující uvolňování nebo jejich směs, jak je zde výše definováno. V ještě dalším aspektu předložený vynález také poskytuje stlačené granule obsahující ámoxycilintrihydrat, ředidlo/látku usnadňující lisování a polymer zpomalující uvolňování, jak je zde výše definováno..
Alternativně může být použit suchý zhutňovací • · · · λ· w* ·· ··* ·*· ·.··*· proces, například briketování. Typicky se při použití obsah aktivního materiálu, modifikátory pH, pufry, plnidla a/nebo ředidla, látky zpomalující uvolňování, desintegranty a vázadla smíchají, potom se přidají mazadla a látky usnadňující lisování. Úplná směs se potom může slisovat velkým tlakem v tabletovacím lisu. Vlhký granulovací způsob se také může použít, například s isopropanolem jako rozpouštědlem a přípravkem Polyvidon K-30 (ochranná známka) jako látkou usnadňující vlhké granulování.
Bariérová vrstva, pokud je přítomna, může být typicky vytvořena postupem vlhké granulace nebo postupy suché granulace, jako je stlačování válcováním. Typicky se bariérový materiál, např. Methocel (ochranná známka) suspenduje v rozpouštědle, jako je ethanol, obsahujícím látku usnadňující granulaci, jako je Ethocel nebo Polyvidon K-30 (ochranná známka), po čemž následuje míchání, prosíváni a granulace. Typicky může být vytvořena první vrstva, potom na ni umístěna bariérová vrstva, např. lisovacími, rozprašovacími postupy nebo ponořením, potom může být vytvořena druhá vrstva tak, aby bariérová vrstva byla umístěna mezí první a druhou vrstvou. Navíc nebo alternativně mohou být vytvořeny první a druhá vrstva a .potom může být vytvořena bariérová vrstva, například lisováním, rozprašováním nebo ponořením, na 1 nebo více koncových povrchů tablety.
Způsob přípravy krystalického amoxycilinu sodného je popsán v EP-A-0 131 147 (Beecham Group plc).
klavulanatu draselném je známo, že je mimořá.dně citlivý ha vodu. Tabletové formulace obsahující klavularrat draselný by tedy měly být vyrobeny za suchých podmínek, • ·
9 99 9 9 • · · · · *
Λη ····· ·····.·<
- j / - · · 9 9 » 9 9 99 9 9 9 · 9 · · · · · · 9 9 · 9 ' · ·· 9 9 9 9 «» 9 9 9 9 výhodně při relativní vlhkosti 30 % nebo nižší, a tam, kde je to příhodné, by měly být složky formulace předem vysušeny. Tabletové formulace podle předloženého vynálezu by měly být skladovány v obalech, které jsou uzavřené proti vstupu atmosférické vlhkosti.
Jádra tablet mohou potom být potažena potahovou vrstvou, která může být nanesena ze systému vodného nebo organického rozpouštědla, výhodně systému vodného rozpouštědla, aby se získaly filmem potažené tablety.
Tento vynález také poskytuje způsob výroby tabletové formulace, jak je popsáno výše, zahrnující kroky vytvoření první a druhé vrstvy a jakékoli bariérové vrstvy a potahové vrtvy (potahových vrstev), které mohou být přítomny.
Vedle přístupu vrstvených tablet zde výše popsaného mohou být k získání fáze s bezprostředním uvolňováním a fáze s pomalým uvolňování použity.jiné typy tablet za použtití pomocných látek zde výše popsaných, ale poskytující fáze s odlišnými formáty. Fáze s pomalým uvolňováním tedy může tvořit jádro-tablety, které je ' následně obklopeno;vnějším obalem tvořícím vrstvu s bezprostředním uvolňováním, případně s vloženou potahovou vrstvou okolo jádra a/nebo konečnou potahovou vrstvou okolo vnějšího obalu (viz WO 95/28148, SmithKline Beecham). Fá-ze s pomalým uvolňováním může být také poskytnuta jako granule, které jsou dispergovány v matrici z amoxycilinu a klavulanatu draselného, přičemž matrice tvoří fázi s bezprotředním uvolňováním (viz WO 96/04908,.SmithKline Beecham).
- 38 9 9 * 9 · · 99 9 9 9 9
9 9 · · 9 9 9 · 9 9
9999 9 99 · 9 99 |
99 9’ t 9 9 99999 99 9
9999 99 9 9999 '99 99 »· 99 99 99
V další variantě může být připravena monolitní tableta s modifikovaným uvolňováním ze stlačených granulí s pomalým uvolňováním obsahujících amoxycilin, ředidlo/látku «
usnadňující lisování, jako.je mikrokrystalická celulóza, a farmaceuticky přijatelnou organickou kyselinu, jako je ovocná kyselina, například kyselina citrónová (pokud je amoxycilin přítomen jako rozpustná sůl), nebo polymer zpomalující uvolňování, jako je xanthanová guma nebo její směs, výhodně polymer zpomalující uvolňování (jak je zde výše popsáno), a stlačené granule s bezprostředním uvolňováním obsahující amoxycilin a klavulanat draselný (jak je^zde výše popsáno) nebo stlačené granule s bezprostředním uvolňováním obsahující amoxycilin a klavulanat draselný, například v poměrů 2:1, a dále stlačené granule s bezprostředním uvolňováním obsahující amoxycilin (jak je popsáno ve WO 98/35672, SmithKline Beecham Laboratoires Pharmaceutiques), přičemž granule se kombinují s extragranulárními pomocnými látkami, aby se vytvořily tablety.
Takové granule mohou také být zpracovány do jiných farmaceutických formulací, například sáčků s jednou dávkou, kapslí nebo žvýkacích tablet obsahujících dávkovou, jednotku, jak je zde výše popsáno..
Žvýkací tablety podle předloženého vynálezu typicky obsahují žvýkací bázi vytvořenou například z mannitolu, sorbitolu, dextrózy, fruktózy nebo laktózy samotných nebo v kombinaci. Žvýkací tableta může také obsahovat další pomocné látky, například desintegranty, mazadla, sladidla, barviva a ochucovadla. Takové další pomocné látky budou dohromady výhodně tvořit od 3 do 10 %, výhodněji 4 až 8 %, ještě výhodněji 4 až 7. % hmotnostních tablety. Desintegranty mohou být přítomny v množství od 1 do 4 %, výhodně od 1 do 3%, výhodněji od 1 do 2 %
• · · » · · · · « · » • · · ·· · · · · « · · · • · · · t · ·····« · · t » ·· · · · · · · 9 9 hmotnostních z tablety. Representativní desintegranty zahrnují krosppvidon, natriumglykolat škrobu, škroby, jako je kukuřičný škrob a rýžový škrob, natruimkroskarmelózu a .
celulózové produkty, jako je mikrokrystalická celulóza., mikrojemná celulóza, nízkosubstituovaná hydroxypropylcelulóza, použité buď samotné nebo ve směsi. Výhodně je desintegrantem krospovidoň. Mazadla mohou být přítomna v množství od 0,25 do 2,0 %, výhodně od 0,5 do 1,2 % hmotnostních· z tablety. Výhodná mazadla zahrnují, stearat hořečnatý. Výhodně je sladidlem umělé sladidlo, jako je sodná sůl sacharinu nebo aspartam, výhodně aspartam, který může být přítomen v množství od. 0,5 do 1,5 % hmotnostních z tablety. Výhodně je tableta podle předloženého vynálezu v podstatě prostá cukru (sacharózy). Výhodná ochucovadla zahrnují ovocné příchuti, které mohou být přírodní nebo syntetické, například mátu, třešeň a banán, nebo jejich smě s.
Sáček s jednou dávkou podle předloženého vynálezu obsahuje vedle léčivé substance pomocné látky typicky obsažené v sáčkové formulaci, jako je sladidlo, například aspartam, ochucovadla, například ovocné příchuti, případně suspendující činidlo, jako je xanthanová guma, stejně jako silikagel, který má působit jako exšikans.
Kapsle podle předloženého vynálezu obsahují vedle léčivé substance pomocné látky typicky obsažené v kapsli, například škrob, laktózu, mikrokrystalickou celulózu a stearat hořečnatý. Bude zjištěno, že kvůli hygroskopickým vlastnostem klavulanatu je třeba se při tvorbě kapslí vyhnout použití materiálů jako je želatina. Výhodně se kapsle připraví z materiálu jako je. HPMC nebo kombinace želatina/PEG.
- 40 9 9 9 4 · · · · .· » · 9 9 9 9 · * · 9 99 9
99 9 4 9 9 99999 99 ·
4949 99 9 9999
9 9 9 9 » 9 9 9 4 «9 s pomalým například jako byla pokytnuta . V dalším ztělesnění může být fáze uvolňování poskytnuta jako oddělená složka, oddělená tableta, tak, aby dávková jednotka jako kombinace obvyklé složky, ze které jsou amoxycilin a klavulanat draselný uvolněny bezprostředně, případně s obvyklou amoxycilinovou formulací, jako je tableta, a další formulace, například tablety, obsahující amoxycilin (a. žádný klavulanat draselný), z níž se amoxycilin uvolňuje pomalu. Hmotnost klavulanatu draselného a spojené hmotnosti amoxycilinu v obvyklé formulaci a formulaci s pomalým . uvolňováním poskytne celkovou dávkovou jednotku. Například dávka 2000/125 mg může být tedy poskytnuta kombinací existující tablety amoxycilin/klavulanat draselný 500/125 mg a tablety s 500 mg amoxycilinu v kombinaci s tabletou s pomalým uvolňováním obsahující 1000 mg amoxycilinu. Dále, dávka 1750/125 mg může být poskytnuta existující tabletou 875/125 mg (jak je. popsána ve WO 95/28927, SmithKline Beecham) v kombinaci s tabletou pomalým uvolňováním obsahující 875 mg amoxycilinu. Navíc, dávka 1500/1.25 mg může být poskytnuta existující tabletou 500/125 mg a existující tabletou 500 mg amoxycilinu v kombinaci s tabletou s pomalým uvolňováním obsahující 500 mg amoxycilinu. V dalším aspektu poskytuje tudíž předložený vynález kit obsahující obvyklou (s bezprostředním uvolňováním) tabletu obsahující amoxycilin a klavulanat draselný, případně s obvyklou (s bezprostředním uvolňováním) tabletou obsahující amoxycilin a tabletu s pomalým uvolňováním obsahující amoxycilin (a žádný klavulanat draselný).
*
V dalším aspektu poskytuje předložený vynález farmaceutickou formulaci, výhodně tabletu, obsahující
- 41 • 9 « · · φ • · φ * «4 • ΦΦΦ Φ « |«
Φ φφφ· Φ
Φ · · φ · · φφφφ · Φ Φ φφφφ ι» «φ φ Φ ·Φ ·» ·» amoxycilin (jako jedinou aktivní složku) formulovaný s pomocnou látkou zpomalující uvolňování, která způsobuje pomalé uvolňování amoxycilinu z formulace', s tím, že nezahrnuje:
tablety, které obsahují 750 mg nebo méně amoxycilinu, ve kterých je amoxycilin přítomen v podstatě jako amoxycilintrihydrat, nebo,.
tablety obsahující od 400 do 500 mg amoxycilinu, ve kterých je amoxycilin přítomen jako směs obsahující přinejmenším 70 % amoxycilintrihydratu a do 30 % amoxycilinu sodného v %
kombinaci s hydroxypropylmethylcelulózou jako pomocnou látkou zpomalující uvolňování.
Takové formulace mohou obsahovat od 100 do 1250 mg amoxycilinu, kterým může být amoxycilintrihydrat nebo (krystalický) amoxycilin sodný nebo jejich směs, například 500, 875 nebo 1000 mg amoxycilinu. Vhodnými pomocnými látkami pro pomalé uvolňování jsou pomocné látky zde výše popsané pro vrstvy s pomalým uvolňováním. Formulace může obsahovat od 1 do 25 %, výhodně od 2 do 15 %, výhodněji 4 až 10 %, xanthanové gumy nebo od 10 do 25 %, výhodně 15 až 20 % hydroxypropylmethylcelulózy, například přípravku Methocel K100LV nebo Methocel K4M. Alternativně mohou takové formulace obsahovat kyselinu citrónovou, případně s xanthanovou gumou, jak je zde popsáno výše.
Výhodně jsou jednotkové dávkové formy podle předloženého vynálezu baleny v obalech, které zabraňují vstupu atmosférické vlhkosti, například blístrech, pevně uzavřených lahvičkách nebo sáčcích s exsikátorem atd., které jsou v oboru obvyklé. Výhodně lahvičky také obsahují * · • φ • φ β ·
- 42 • « · · φ φφφφ φ φ φφ φφφ φ φφφφφ · φ · φφφφ φφ * φφφφ φφ «φ φφ «φ φφ «φ exsikační materiál, aby se ochránil klavulanat. Výhodnými lahvičkami jsou lahvičky z HDPE.. . Výhodné blistry zahrnují blistry vytvořené za -studená, ve kterých může každý blistr obsahovat 1 tabletu nebo 2 tablety, kde dávková jednotka je 2 tablety, například 2x1000/62,5 mg tablety, aby se zlepšila pacientova compliance.
Přehled obrázků na výkresech
Vynález bude nyní popsán pomocí příkladu pouze s odkazem na doprovodné obrázky, ve kterých:
Obr. 1 ukazuje strukturu různých typů vrstvených tablet podle předloženého vynálezu, obzvláště struktura v podstatě válcovitých lisovaných tablet je ukázána v podélném řezu. Na obr. IA obsahuje tableta první vrstvu (1) a druhou vrstvu (2), bez jakékoli bariérové vrstvy nebo potahové vrstvy. Na obr. IB obsahuje tableta první vrstvu (1) , druhou vrstvu (2) a bariérovou vrstvu (3), která je umístěna mezi první vrstvou (1) a druhou vrstvou (2). Na obr. 1C obsahuje tableta první vrstvu (1), druhou vrstvu (2) a bariérovou vrstvu (3), která je umístěna ná koncovém povrchu druhé vrstvy (2). Na obr. ID obsahuje tableta první vrstvu (1), druhou vrstvu (2) a bariérovou vrstvu (3), která je umístěna mezi první vrstvou · (1) a druhou vrstvou (2) a potahovou.vrstvu (4), která tabletu z .části pokrývá. Tečkovaná čára ukazuje možnost potahové vrstvy (4A), která potahuje tabletu celou. Na obr. IE obsahuje tableta první vrstvu (1), druhou vrstvu (2) a třetí vrstvu (3), která je umístěna mezi první vrstvou (1) a'druhou vrstvou (2).
Všechny z těchto 3 vrstev . (1), (2) a (3) zahrnují obsah aktivního materiálu.
- 43 • 0 » · . » * 0 0 · 0 0
0000« 0 00 0 0 00 * • 00 0 · 0 0 ····'♦ « i a
0000 0 0 » 0 000
H «0 a· ·· a» 00
Veškeré publikace a odkazy, včetně patentů a patentových přihlášek, výčet tím však není omezen, citované v tomto popisu jsou zde zahrnuty formou odkazu v jejich .
*· celistvosti·jako kdyby každá jednotlivá publikace nebo odkaz byly zvlášť a jednotlivě určeny k zahrnutí sem formou odkazu, jako kdyby byly plně uvedeny. Jakákoli patentová přihláška, k .níž tato přihláška nárokuje právo přednosti je sem také začleněna formou odkazu ve své celistvosti způsobem popsaným výše pro publikace a odkazy.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 ,
Tableta s modifikovaným uvolňováním 1000/62,5 mg
Složka mg/tableta %/hmotnostní
Vrstva s bezprostředním uvolňováním
Amoxycilintrihydrat 654,1* 40, 88
Klavulanat draselný 76,2# 4,76
Mikrokrystalická celulóza 136,4 8,52
Natriumglykolat. škrobu . 18,0 . . 1,12·
Koloidní oxid křemičitý 6, 3 0,39
Stearat horečnatý 9,0 0,56
Celkem (vrstva s
bezprostředním, uvolňováním) 900,0 56,23
Vrstva s pomalým uvolňováním
Krystalický amoxycilin sodný 480,8** 30,05
Mikrokrystalická celulóza 113,2 7,08 • 4 « « • · • · ·* **··» · · · · 4 · » «« *4 ·· »· ·· «4 ♦ · » · · ·
Xanthanová guma 14,0 0,87
Bezvodá kyselina citrónová 78,0 ' 4,87
Koloidní oxid křemičitý 1,50 0,08
Stearat hořečnatý 14,0 0,87
Celkem (vrstva s pomalým
uvolňováním) 700,0 43,74
Filmový potah
Přípravek Opadry YS-1-7700 - složení:
Hydroxymethylpropylce-
lulóza. 2910 6 mPa.s 11,6
Hydroxymethylpropylce- .
lulóza 2910 15 mPa.s 3,9
Oxid titaničitý 15,1
Polyethylenglykol 3350 2,3
Polyethylenglykol '8000 2,3
Celková hmotnost pota-
hované tablety 1635,2
* Ekvivalentní 562,5 mg amoxycilinu, založeno na stanovení 86, 0 % # Ekvivalentní 62,5 mg kyseliny klavulanové,' založeno na stanovení 82,0% ** Ekvivalentní 437,5 mg amoxycilinu, založeno na stanovení 91, 0 %
Příklad 2
Tableta s modifikovaným uvolňováním 1000/62,5 mg
Vrstva s bezprostředním uvolňováním a filmový potah jsou stejné jako v příkladu 1.
» * · · • · · · »
9 9
9 9.
· · · '99 »9 9 9 %/hmotnostní , - 45 Složka mg/tableta
Vrstva s pomalým uvolňováním
Krystalický amoxycilin sodný 480,8** • ··· · 9
30, 05 7,95 4,87 0,09 0,87
43,74
Mikrokrystalická celulóza 127,2
Bezvodá kyselina citrónová 78,0 •Koloidní oxid křemičitý 1,5
Stearat hořečnatý 14,0
Celkem (vrstva pomalým ►
uvolňováním) 700,0
Celková hmotnost potahované tablety 1635,2 ** Ekvivalentní 437,5 mg amoxycilinu, žalo na stanovení
91,0 % .
Příprava tablet s.modifikovaným uvolňováním
Tablety s modifikovaným uvolňováním se připraví ze směsí s bezprostředním a pomalým uvolňováním, při způsobu v šarži o rozsahu 900 nebo 700 kg. Pro směs s bezprostředním uvolňováním se nádoby naplní sušenou mikrokrystalickou celulózou (1), amoxycilintrihydratem (2) a (5) (v poměru 1:1), směs klavulanat draselný/sušená . mikrokrystalická celulóza (1:1) a stearat hořečnatý (4) (okolo 50 % celkového množství). Obsahy nádob (1) a (2) se protlačí sítem, melou v přístroji Fitzmill, který pracuje při frekvenci otáček 1500 za minutu a mísí se s obsahy nádoby (3). Obsahy nádoby (4) se potom prosejí a melou a míchají s počáteční směsí a potom se míchají s obsahem nádoby (5), který prošel předběžným krokem prosátí a mletí.
- 46 • · · · .· · · t > · « · ··· · * · · · 9 9 • ·· ·«· ····«· · ·
9 9 9 9 9 9 9 9 9
Tato směs se potom podrobí válcovacímu stlačení za použití přístroje Chilsonator, který pracuje při tlaku 6894 kPa + 1378,8 kPa a produkt se mele a proseje přes vibrační síto pro rozměr částice 1,168 mm a 0,175 mm, k získání granulí s bezprostředním uvolňováním. Zbývající pomocné látky (koloidní oxid křemičitý, stearat hořečnatý, sušená mikrokrystalická celulóza a sušený natriumglykolat škrobu) . se potom prosejí a melou a spojí se s dílem granulí s bezprostředním uvolňováním v mísici, mísí se a potom se spojí se zbývajícími granulemi a mísí se, aby se vytvořila směs s bezprostředním uvolňováním.
Pro směs s pomalým uvolňováním se nádoby naplní sušenou mikrokrystalickou celulózou (okolo 70 %) a bezvodou kyselinou citrónovou (1), amoxy.cilinem sodným (2) a (4) (v poměru 1:1) a stearatem hořečnatým (okolo 70 %, koloidním oxidem křemičitým a xanthanovou gumou (3). Obsahy nádob (1) a (2) se prosejí á melou v přístroji Fitzmill, a potom mísí se s obsahy nádoby (3). Mísí se a potom se obsahy nádoby (4), které prošly předběžným krokem prosátí a mletí. Tato směs .se potom podrobí válcovacímu stlačení za použití přístroje Chilsonator, který pracuje při tlaku 4136,4 kPa + 689,4 kPa, mele se a proseje, aby se získaly granule s pomalým uvolňováním. Zbývající pomocné látky (stearat hořečnatý a sušená mikrokrystalická celulóza) se .potom prosejí a melou a spojí se s dílem granulí s pomalým uvolňováním, mísí se a potom se přidají zbývající granule s pomalým uvolňováním, aby se vytvořila směs s pomalým uvolňováním.
Směsi s bezprostředním uvolňováním a s pomalým
-<
uvolňováním se potom slisují jako oddělené vrstvy na dvouvrstvém tabletovacím lisu vybaveném otvory o rozměru i
» * • «
1,03 mm χ 22,17 mm, a které mají modifikovaný kapslový tvar. Pro první vrstvu (s bezprostředním uvolňováním) se nepoužije žádné předstlačení, hlavní lisování se provádí při tlaku menším než 10 kN. Pro druhou vrstvu, se provede předstlačení'tlakem menším než 20 kN a hlavní lisování tlakem menším než 60 kN. Tablety takto vytvořené mají celkovou hmotnost 1600 mg + 48 mg, tvrdost v rozmezí od 8 do 18 SCU a drobivost menší než 0,5 %.
Nakonec se jádra tablet potáhnou vodným filmovým potahem v potahovací nádobě o velkosti 1,524 m, která pracuje s podšaržemi o hmotnosti 300 kg. Nádoba se vybaví 4 rozprašovači a otáčí se při frekvenci otáček od 3 do 5 za minutu. Ze vstupujícího vzduchu se odstraňuje vlhkost pomocí teploty v rozmezí od 56 do 60 °C, přičemž vlhkost vzduchu na výstupu je v rozmezí od 4 do 12 % a teplota v rozmezí od 43 do 50 °C. Rychlost rozprašování je od 80 do 120 ml/min/na rozprašovač.
Příklad 3
Tableta s pomalým uvolňováním (875 mg) 'a) Tableta amoxycilinu sodného mg/tableta
Q,
O
Krystalický amoxycilin sodný 91%*
Sušená mikrokrystalická celulóza Stearat hořečnatý Xanthanová guma, velikost částic 0,074 mm**
961,54
273,46 13,0
52,0
73, 96
21,04
1,0
4,0
- 48 • toto to to * » · ♦ · * to··· · · · to · to · · · · • toto* toto · ···· ·· toto ·» ·· ·· to·
Celkem 1300 100
b) Tableta amoxycilinu sodného s kyselinou citrónovou
Krystalický amoxyci- mg/tableta O. Ό
lin sodný 91%* 961,54 66, 31
Sušená mikrokrysta-
lická celulóza 288,96 19, 92
Stearat hořečnatý 14,50 1,0
Kyselina citrónová Xanthanová guma, 156 10,75
velikost částic 0,074 mm** 29,0 2,0
Celkem 1450 100
c) Tableta amoxycilintrihydratu
mg/tableta o o
Amoxycilintrihydrat 86%* '1017,4 78,26
Sušená mikrokrysta-
lická celulóza 217,6 16, 74
Stearat hořečnatý 13,0 1,0
Xanthanová guma,
velikost částic .0, 074 mm** 52,0 4,0
Celkem 1300 100
* upraveno na sílu amoxycilinové složky a odpovídá 875 mg amoxycilinu, ** Xantural 75
Příklad 4
Tableta s modifikovaným uvolňováním 875/62,5 mg
Vrstva s pomalým uvolňováním • 0 0 · » » ·
0 · 0 4 • 0 0 0
0 0 0
- 49 • · 0 ♦ · »0
0 0
0 0 0· • 0 0 · 0
0 0 0
0« *· · 0 • · 0 • 0 · ·
Může se. vytvořit za použití polovičních množství uvedených výše, pro vrstvu s pomalým uvolňováním obsahující okolo 438 mg amoxycilinu..
Vrstva s bezprostředním uvolňováním - 1
Amoxycilintrihydrat 507 mg (ekvivalentní volné kyselině amoxycilinu) (438)
Klavulanat draselný 71,8 (ekvivalentní kyselině klavulanové) (62,5)
Mikrokrystalická celulóza (Avicel PH102) . 125
Natriumglykolat škrobu (Explotab) 26
Stearat horečnatý '* 6,5
Vrstva s bezprostředním uvolňováním obsahuje nominálně 438/62,5 mg amoxycilinu/klavulanatu.
Vrstva s bezprostředním uvolňováním -.2
Amoxycilintrihydrat . 507 mg
(ekvivalentní volné kyselině amoxycilinu) (438)
Klavulanat draselný 71,8
(ekvivalentní kyselině
klavulanové) . (62,5)
Mikrokrystalická celulóza
(Avicel PH102) 1 135
Natriumglykolat škrobu
• 9 · · » »9· ’ * ~ ~
9 9 9999 0 0 09
0 0 0* 9 9 9 4 9 99 · · 9 999 099444 94 ·
90 9 .4 9 · 9 99 9
90 09 99 99 49
- 50 -
(Explotab) 34
Mastek 67
Stearat hořečnatý 25
Oxid křemičitý (Syloid) 17
Vrstva s bezprostředním uvolňováním obsahuje nominálně 438/62,5 mg amoxycilinu/klavulanatu.
Bariérové vrstvy . Bariérové vrstvy a způsoby jejich přípravy jsou popsány ve WO 95/20946 (SmithKline Beecham).
Příprava tablet
Smísí, se aktivní složky, plnidla a ředidla (mikrokrystalické celulóza, činidla ovládající uvolňování (pokud jsou přítomna), desintegranty (krospovidon, natriumglykolat škrobu) atd. Přidají se mazadla (mastek, stearat hořečnatý) a koloidní oxid křemičitý (Syloid 244) a míchá se další minutu. Úplná směs se nastřelí na tabletovací lis nebo válec stlačená (briketovací krok), následuje zmenšení velikosti (Apex, Fitzmill, Frewitt) a prosátí přes oscilační síto nebo třídič částic, podle velikosti (Kason, Sweco). Pokud je sypkost neuspokojivá, briketovací krok se opakuje. Pro vrstvu s bezprostředním uvolňováním, vrstvu s pomalým uvolňováním a, pokud je přítomna, pro vrstvu bariérovou se připraví oddělené stlačené směsi.
V některých případech, kde je hustota masy celkem nízká, může být vyžadován zahušťovací krok (pretabletová_ní a prosátí jako při briketování), aby se dosáhlo nominální hmotnosti jednotlivé vrstvy.
- 51 •φ ·♦
9 9 ·9 « 9 999 9 9
9 9 9 9 9 ·9 99
99 99
9 9 9 9
9 9 9 9
999 9 9 Μ » φ ΦΦΦ*
Φ Φ 9 9 9 9
Směsi se potom slisují jako oddělené vrstvy na vrstvovém tabletovacím lisu, aby se vytvořily dvouvrstvé. tablety. Tablety se potom mohou potáhnout bílým opaleskujícím potahem, například produktem Opadry, Opaspray (Colorcon).
Příklad 5
Způsoby testování rozpouštění . Uvolňování amoxycilinu a klavulanatu z tablet do statického media se měří za použití 711 Dissolution Test, Apparatus 2, poskytnutého v USP 23, 1995.
Specifikace testu:
Teplota: 37,0 + 0,5 °C
Medium: deionizovaná voda, 900 ml
Rychlost míchátka: frekvence otáček 75 .za minutu
Způsob
Alikvoty media se odeberou ke stanovení po 15,
30, 45, 60, 90, 120, 150, 180, 240, 300, 360, 420 a 480. minutách, přičemž každý alikvot se zároveň nahradí stejným objemem media, aby se udržel konstantní objem. Množství léčivé substance se stanoví pomocí UV -spektrometrie při 272 nm. Výsledné profily rozpouštění tablet z příkladu 1 a 2 jsou· ukázány jako obr.. 2.
«
Farmakokinetické hodnocení formulací in vivo tt. » » • tt ·
• tt·· tt · • tttt • tttt · • · · · • tttt · • tttt · • tttt tt· tt·
Biologická, dostupnost dávek podle předloženého vynálezu se stanoví ve dvou studiích se zdravými lidskými dobrovolníky,· studii A a studii B. Jde o otevřené, randomizované studie na zdravých dobrovolnících s křížovou záměnou skupin. Každá dávka se podá spolu s přibližně 200 ml vody na začátku lehké snídaně a po celonočním hladovění. Vzorky krve ke stanovení plasmatických hladin amoxycilinu a klavulanatu se odebírají do zkumavek obsahujících EDTA při nominálních časech před dávkou a 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5,
6, 7, 8, 10 a 12 hodin po začátku'dávkování. Vzorky se ochladí v ledové lázni, kde očekávají další zpracování. Plasma se oddělí odstřeďováním při chlazení při teplotě 4 °C a přenese do příslušně označených polypropylenových nádob na vzorky a zmražená se skladuje při teplotě přibližně -70 °C do té doby, než se provede stanovení.
Vzorky, se podrobí stanovení na ámoxycilin za použití způsobu založeného na srážení proteinu pomocí acetonitrilu. Ámoxycilin se z lidské plasmy (50 μΐ) extrahuje prostřednictvím srážení proteinu za použití acetonitrilu obsahujícího vnitřní standard a kvantifikuje se pomocí LC/MS/MS. Zvláště se lidská plasma (50 μΐ) pipetuje do Eppendorfovy zkumavky o obsahu 1,5 ml, následuje přidání acetonitrilu obsahujícího vnitřní standard ([13C6]-ámoxycilin, 200 μΐ) . Zkumavka se uzavře a přibližně 15 minut se míchá vířením a třepáním. Po odstředění vzorku (přibližně 11000 x g, po dobu 15 minut) se supernatant přenese, do silanizované kuželovité samovzorkovací skleničky o obsahu 1,1 ml obsahující 200 μΐ 5mM roztoku acetatu amonného. Alikvot extraktu se k analýze injikuje do systému HPLC/MS/MS. Hmotnostní spektrometr pracuje v modu kladných iontů, přičemž využívá převaděč Turbo IonSpray. K detekci složek, amoxycilinu a • ·
- 53 9 9 9 9 9 9 9 999 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 99 99 99 99 99 99 [13C6]-amoxycilinu, se používá mnohočetné monitorování reakcí (MRM). Postup MRM zahrnuje (1) hmotnostní výběr charakteristického iontu požadovaného léčiva nebo vnitřního standardu v první fragmentaci, zvoleného iontu ve čtyřpólovém hmotnostním analyzátoru (2) při detekci fragmentárního iontu v kolizní buňce přístroje (3) charakteristického pro sledovanou sloučeninu. Kvantifikace se provádí srovnáním ploch pod chromatografickými vrcholky léčiva ve vztahu k ploše vnitřního standardu. Pozoruje se lineární odpovědi v poměrech ploch pod vrcholky analyt/vnitřní standard pro koncentrace -analytu v rozmezí od
0,05 μg/ml (dolní hranice kvantifikace, LLQ) do 10 μg/ml (horní hranice kvantifikace, ULQ).
Vzorky se podrobí stanovení na klavulanat za použití způsobu založeného na srážení proteinu pomocí acetonitrilu. Klavulanat se z lidské plasmy extrahuje prostřednictvím kapalina/kapalina za použití vnitřního standardu a kvantifikuje se pomocí LC/MS/MS. Zvláště se lidská plasma (50 μΐ) pipetuje do Eppendorfovy zkumavky o obsahu 1,5 ml, následuje přidání 0,2mM octanu amonného před přidáním acetonitrilu obsahujícího vnitřní standard.
(kyselina 6-aminopenicilanová, 400 μΐ). Zkumavka se uzavře .a přibližně 20 minut se míchá vířením a třepáním. Po odstředění vzorku (přibližně 14 500 x g, po dobu 15 minut) se supernatant přenese do čisté Eppendorfovy zkumavky a přidá se dichlormethan. Po dalším mícháni á' odstřeďování (přibližně 14 500 x g podobu 10 minut) se supernatant (ne více než 150 μΐ) přenese do kuželovité samovzorkovací skleničky o obsahu 1,1 ml a nechá se otevřená přinejmenším 20 minut, aby se umožnilo vypaření všech stop dichlormethanu. Alikvot extraktu se k analýze injikuje do systému HPLC/MS/MS. Hmotnostní spektrometr pracuje v modu kladných
WWW -- w - - - ,. »»··· ···· ···· _ s4 _ .«.·♦«········· iontů, přičemž využívá převaděč Turbo IonSpray. K detekci složek, klavulanatu a kyseliny 6-aminopenicilanové, se používá mnohočetné monitorování reakcí (MRM). Postup MRM zahrnuje (1) hmotnostní výběr charakteristického iontu požadovaného léčiva nebo vnitřního standardu v první fragmentaci zvoleného iontu ve čtyřpólovém hmotnostním analyzátoru (2) při detekci fragmentárního iontu v kolizní buňce přístroje (3) charakteristického pro sledovanou sloučeninu. Kvantifikace se provádí srovnáním ploch pod chromatografickými vrcholky léčiva ve vztahu k ploše vnitřního standardu. Pozorují se lineární odpovědi v poměrech ploch pod vrcholky analyt/vnitřní standard pro koncentrace analytu v rozmezí od 0,05 gg/ml (dolní hranice kvantifikace, LLQ) do 10 μg/ml (horní hranice kvantifikace,
ULQ).
Vzorky QC se podrobí stanovení s každou šarží vzorků proti zvlášť připraveným kalibračním standardům.
Výsledky vzorků QC se použijí ke každodenímu vyhodnocení průběhu stanovení.
Údaje o průběhu plasmatíckých koncetrací v čase pro každý subjekt v každém režimu se analyzuj i nekompart* mentovýmd, způsoby za použití programu pro nekompartmento vou farmakokinetickou analýzu WinNonlin Professional Version
1,5. Veškeré výpočty jsou založeny na skutečných časech odběru zvorku. Stanovené farmakokinetické parametry zahrnují maximální pozorovanou plasmatickou koncentraci a čas, za který se dosáhne maximální plasmatická koncentrace (T^J . Zřejmá- konstanta konečné eliminační rychlosti ,(lz) se odvodí z logaritmicky lineární dispoziční fáze křivky vyjadřující závislost koncentrace na čase za použití lineární regrese nejmenších čtverců s vizuálním • · 9 « · 9 9 9
9 9 9
9 9 9 příhodného počtu bodů pro konečné eliminace (Tl/2) se odečtem údajů ke stanovení výpočet lz. Zřejmý poločas vypočítá jako ln(2)/lz.
Plocha pod křivkou zachycující průběh plasmatické koncentrace v čase od času 0 do poslední kvantifikovatelné plasmatické koncentrace [AUC(0_t] se stanoví za použití lineárního lichoběžníkového pravidla pro každý vzestupový lichoběžník a logaritmického lichoběžníkového pravidla pro každý útlumový trapezoid (Chiou W. L., J. Pharmacokinet. Biopharm., 6., 539-547 1978). Plocha pod křivkou zachycující průběh plasmatické koncentrace v čase extrapolované do nekonečna [A(JO(0_inf)] se vypočítá jako součet AUC(0_t) a C(t)/lz, kde C(t) je koncentrace předpovězená z logaritmicky lineární regresní analýzy v posledním měřitelném časovém okamžiku.
Čas nad minimální inhibiční plasmatickou koncentrací (T.větší než MIC) se vypočítá ručně za použiti grafické interpolace, kde minimální inhibiční plasmatické koncentrace jsou definovány jako 4 gg/ml pro amoxycilin.
f
Střední profily závislosti koncenrace na čase pro amoxycilin a klavulanat se odvodí v každém nominálním čase odběru vzorku pro každou formulaci. V případech, kde není hodnota po dávce kvantifikovatelná, se ke stanovení střední hodnoty přiřadí hodnota 1/2 hodnoty LLQ (0,050 gg/ml). Tam, kde je vypočítaná střední hodnota menší než LLQ nebo taia, kde je založena na hodnotách vyšších než 50 % NQ, přiřadí se k času odběru vzorku hodnota NQ.
Hodnota -transformovaná prostřednictvím loge a netransformovaná hodnota T větší než MIC pro každou z for- 56 • · 9 9 · · · • 9 9 9 9 · » · ·
99 999 · 9*9 • 9 9 9 9 9 9 • 9 99 ·· ··
99 • 9 9 · • 9 9 9 • · 9 9 • 9 9 · • 9 99 mulací se analyzuje za použití Analysis of Covariance (ANCOVA), která formulaci přiřazuje jeden údaj a jako kovariat přiřazuje data z referenční formulace. Intervaly 95% spolehlivosti pro střední hodnoty každé formulace se vytvoří za použití zbytkové variance z modelu. Pro hodnotu se potom hodnoty odhady intervalu spolehlivosti transformují zpátky, aby se získaly intervaly geometrické střední hodnoty s 95% spolehlivosti. Výsledky se znázorní graficky.
Předpoklady, z nichž analýzy vycházejí, se vyhodnotí prohlídkou zbytkových diagramů. Homogenita variance se vyhodnotí grafickým znázorněním zbytkových hodnot podrobených Studentovu testu proti předpovězeným hodnotám z modelu, přičemž normalita se vyhodnotí za použití normálních pravděpodobnostních grafů. Obzvláštní pozornost byla věnována jakýmkoli vybočujícím hodnotám pozorovaným u referenční formulace.
Studie A
První studie srovnává .3 dávky s modifikovaným uvolňováním obsahující 1750/125 mg (formulace I až III) a
4. dávku s modifikovaným uvolňováním obsahující 15Ό0/125 mg (formulace IV) proti dávce s bezprostředním uvolňováním obsahující 1750/125 mg (formulace V) následovně:
i
a) dávka obsahující 1750/125 mg amoxycilinu/klavulanatu draselného sestavená z kombinace tablety s modifikovaným uvolňováním obsahující 875/125 mg amoxycilintrihydratu/klavulanatu a 4 % xanthanové gumy a 1 tablety s bezprostředním uvolňováním obsahující 875 mg amoxycilintrihydratu (formulace I), 1
- 57 9 9 «« ** *# *9 ·· • · « f 9 · 9 9 9 9 9 • 9 999 · ·· · . · ·· *
9 9 9 9 '9 · ·*· 9 9 · · ·
99·· · · 9 9 9 9 9 • 9 9 9 ·· 9« · · · ·
b) dávka obsahující 1750/12.5 mg.amoxycilinu/klavuíanatu draselného sestavená z kombinace tablety s modifikovaným uvolňováním obsahující 875/125 mg krystalického amoxycilinu sodného/klavulanatu a 4 % xanthanové gumy a 1 tablety s bezprostředním uvolňováním obsahující 875 mg amoxycilintrihydratu (formulace II),
c) dávka obsahující 1750/125 mg amoxycilinu/klavuíanatu draselného sestavená z kombinace tablety s modifikovaným uvolňováním obsahující 875/125 mg krystalického amoxycilinu sodného/klavulanatu, kyselinu citrónovou (156 mg) a 2.% xanthanové gumy a 1 tablety s bezprostředním uvolňováním obsahující 875 mg amoxycilintrihydratu (formulace III),
d) dávka obsahující 1500/125 amoxycilinu/klavuíanatu draselného (vytvořená z tablety s modifikovaným uvolňováním obsahující 500/125 mg krystalického amoxycilinu sodnéí ho/klavulanatu draselného a 2 tablet š bezprostředním uvolňováním obsahujících 500 mg amoxycilintrihydratu (Amoxyl, SmithKline Beecham)) (formulace IV) a
e) dávka obsahující 1750/1250 mg amoxycilinu/klavuíanatu draselného sestavená z kombinace tablety s bezprostředním -uvolňováním obsahující 875/125 mg amoxycilintrihyύ dratu/klavulanatu (Augmentin, SmithKline Beecham) a 1 tablety s bezprostředním uvolňováním obsahující 875 mg amoxycilintrihydratu (formulace V).
Výsledky
9» •
9)99
- 58 99 •
.
9 • 999 9 9 9
9 9 «9
9 9 9
9 9 9
9 9 9 9 • «9 « ř· 99
9* • 9 9 9 · · • · • · • 9 • 9 9 9
Formulace n c 1 '-max I>MIC’·2 AUC’·3
I 8 12,75 (4,96) 4,5(1,8) 47,83
ΙΪ 8 18,56(4,72) 4,4(1,0) 57,46
III 8 13,03 (2,34) 5,73 (2,54) 54,93
IV 8 17,33 (4,66) 4,8 (0,9) 56,71
V 40 20,21 (6,09) 4,2(0,9) 56,33
() standardní odchylka 1 aritmetická střední hodnota 2 T>MIC je čas (h), po který je koncentrace amoxycilinu nad pg/ml 3 plocha pod křivkou (0 až 12 hodin, gg/ml)
Farmakokinetický profil je uveden na obr. 3.
Studie B
Druhá studie zkoumá dvě rozdílné dávky s modifikovaným uvolňováním obsahující 2000/125 mg (formulace VI a VII) proti dávce s bezprostředním uvolňováním., obsahující 2000/125 mg (formulace VIII) následovně:
a) dávka 2000/125'mg amoxycilinu/klavulanatu draselného, sestavená ze 2 dvouvrstvých tablet podle příkladu 1 (formulace VI),
b) dávka 2000/125 mg amoxycilinu/klavulanatu draselného, sestavená ze 2 dvouvrstvých tablet podle příkladu 2 (formulace VII).,
c) dávka 2000/125 mg amoxycilinu/klavulanatu draselného, sestavená kombinací 3 tablet, z nichž každá obsahuje 500 mg amoxycilinu (Amoxyl, SmithKline Beecham) a 1 tablety • ·
0
- 59 0 0 0 0 0 · 0 ·
0 0 · »0 0 0 » ' ·
0 ·· obsahující 500 mg amoxycilinu a 125 mg klavulanatu draselného (Augmentin, SmithKline Beecham) (formulace VIII).
Výsledky
• Formulace N c 1 Vmax T>MIC'·2 , T>MIC1,3 AUC1·4
. VI 7 17,41 (1,93) 6,0(1,3) 4,8(1,2) 74,9
VII 8 17,46 (6,02) 5,9(1,3) 4,0(1,3) 71,5
VIII 12 23,75 (5,73) 4,9(1,1) 3,5(1,0) 69,2
() standardní odchylka i
1 aritmetická střední hodnota 2 -T>MIC je čas (h), po který je koncentrace amoxycilinu nad μg/ml 3 T>MIC je čas (h) , po který je koncentrace amoxycilinu nad μg/ml .
4 plocha pod křivkou (0 až 12 hodin, μg/ml)
Srovnání hodnot AUC pro formulace VI a VII (dvouvrstvé tablety) s hodnotami formulace VIII (tablety s bezprostředním uvolňováním) ukazuje, 'že absorpce amoxycilinově složky nebylo zhoršeno formulováním její části do vrstvy s pomalým uvolňováním..To znamená, že neexistuje žádný zvláštní neabsorbovaný amoxycilin, který by jiríak mohl způsobovat problémy níže v gastrointestinálním traktu, například vinou poškození absorpce a destrukce symbiotických bakterií.
Bylo také zjištěno, že u formulace VI existuje menší variabilita mezi subjekty v plasmatických koncentracích amoxycilinu než u formulace VII. Tyto formulace jsou stejné s tím rozdílem,, že formulace VI obsahuje ve vrstvě s pomalým uvolňováním též xanthanovou gumu (2 %).
- 60 ·«
Farmakokinetický profil plasmatických- koncentrací amoxycilinu je ukázán na obr. 4 (kde A je formulace VI, B je formulace VII a D je formulace VIII) ...
Farmakokinetický profil pro klavulanovou složku je v podstatě stejný u dvouvrstvých tablet a tablet s bezprostředním uvolňováním, což ukazuje, že jeho biologická dostupnost není začleněním do vrstvy s bezprostředním uvolňováním -dvouvrstvé tablety zhoršena.
Předložený vynález se také vztahuje na formulace, které jsou biologicky ekvivalentní s tabletami formulací VI a VII, jak.pokud jde o rychlost a míru absorpce, například jak je definováno úřadem US Food and Drug Administration a diskutováno v takzvané Orange Book (Approved Drug:
Products with Therapeutic Equiv.alence Evaluations, US Dept. of Health and Human Services, 19. vydání, 1999).
Srovnávací údaje
Existující tableta přípravku Augmentin 875/125 mg má hodnotu 11,6 + 2,8pg/ml (Physicians Desk Reference, Medical Economics Co, 52. vydání, 2802 (1998)). Čas nad koncentrací MIC je okolo 40 % z 12-hodinového dávkovacího intervalu pro MIC 2 gg/ml a okolo 30 % pro MIC 4 gg/ml (údaje SmithKline Beecham).

Claims (61)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    Τψ iLúOO- ΜΗ
    1. Použití amoxycilinu a klavulanatu draselného pro výrobu léčiva pro léčení bakteriálních infekcí lidí tak, že podávání léčiva poskytuje od 1900 do 2600 mg amoxycilinu a množství klavulanatu draselného je takové, že hmotnostní poměr amoxycilinu ke klavulanatu draselnému je od 2:1 do 20:1, při intervalech okolo 12 hodin.
  2. 2. Použiti podle nároku 1, kde hmotnostní poměr amoxycilinu ke klavulanatu draselnému je od 14:1 do 20:1.
  3. 3. Použití podle nároku 1 nebo.2, kde podávání poskytuje střední .plasmatickou koncentraci amoxycilinu. 4 μρ/πιΐ po dobu nejméně 4,4 h a střední maximální plasmatickou koncentraci (C^J amoxycilinu přinejmenším 12 μg/ml.
  4. 4. Použití podle některého z nároků 1 až 3, kde podávání poskytuje střední plasmatickou koncentraci amoxycilinu 4 μg/ml po dobu nejméně 4,8 h a střední maximální plasmatickou koncentraci (C^) ' amoxycilinu přinejmenším 16 μρ/πιΐ.
  5. 5. Použití podle některého z nároků 1 až 4,, kde podávání poskytuje střední plasmatickou koncentraci amoxycilinu 8 μg/ml po dobu nejméně 4,4 h.
  6. 6. Použití podle některého z nároků 1 až 5, kde léčivem je formulace s bezprostředním uvolňováním.
  7. 7. Použití podle některého z nároků 1 až 5, kde léčivem je formulace s modifikovaným uvolňováním.
  8. 8. Použití podle některého z nároků 1 až 7, kde léčivo
    - 62 • · ·· • · 3 • · <
    • « e · > · · « » · ·> 1 poskytuje 2000/125, 2250/125 nebo 2500/125 mg amoxycilinu respektive klavulanatu draselného.
  9. 9. Použití amoxycilinu a klavulanatu draselného-pro výrobu léčiva pro léčení bakteriálních infekcí lidí, kteréžto léčivo poskytuje od 1400 do 1900 mg amoxycilinu a množst-. Ví klavulanatu draselného je takové, že hmotnostní poměr amoxycilinu ke klavulanatu draselnému jesod 2:1 do 14:1, při intervalech okolo 12 hodin, takže dávkovači, režim poskytuje střední plasmatickou koncentraci amoxycilinu 4 μg/ml po dobu nejméně 4,4 ha střední.maximální plasmatickou koncentraci (Cmax) amoxycilinu přinejmenším 12 ,ug./ml .
  10. 10. Použití podle nároku' 9, kde poměr amoxycilinu ke klavulanatu draselnému je od 12:1 do 14:1.
  11. 11. Použití podle nároku 9 nebo 10, kde, podávání poskytuje střední plasmatickou koncentraci amoxycilinu 4 μg/ml po dobu nejméně 4,8 h a střední maximální plasmatickou koncentraci (Cmax) amoxycilinu přinejmenším 16 |ig/ml.
  12. 12. Použití podle iiěkterého z nároků 9 až 11, kde léčivem je formulace s modifikovaným uvolňováním.
    *
  13. 13., Použití podle některého z nároků 9 až 12, kde léčivo poskytuje 1500/125 nebo 1750/125 mg amoxycilinu/klavulanatu draselného.
  14. 14. Použití podle některého z nároků 1 až 13, kde je léčivo poskytnuto jako množství tablet, z ni-chž některé, mohou fc>ýt stejné a z nichž některé mohou obsahovat pouze amoxycilLn a žádný klavulanat draselný.
    • ·
    - 63 « 0 00 0 · * • ' 0 · ·0 · · • 0 0 0 · · ·
    0 0 0 0 0 ·
    00 00
  15. 15. Použití podle některého z nároků 1 až 14, kde infekce je způsobena organismy S. pneumoniae (včetně S. pneumoniae resistentní na léčiva a penicilín), H. influenzae a/nebo M., catarrhalis.
  16. 16. Farmaceutická formulace s bezprostředním uvolňováním vyznačující se tím, že obsahuje od 950 do , 1300 nebo 1900 až 2600 mg amoxycilinu a takové množství klavulanatu draselného, že hmotnostní poměr amoxycilinu ke klavulanatu draselnému je od 14:1 do. 20:1, v kombinaci s farmaceuticky přijatelnými pomocnými látkami nebo nosiči.
  17. 17. Farmaceutická formulace s bezprostředním uvolňováním podle nároku 16, vyznačující se t í m,. že. je tvořena:
    a) 'tabletou obsahující 1000 mg + 5 % amoxycilinu a 62,5 + 5 % klavulanatu draselného v nominálním poměru okolo 16:1,
    b) sáčkem s jednou dávkou obsahující 2000, 2250 nebo-2500 mg + 5 % amoxycilinu a 125 +.5 % klavulanatu draselného v nominálním.poměru okolo 16:1, 18:1 nebo 20:1, nebo jim odpovídající poloviční množství,
    c) disperibilní nebo žvýkací tabletou, které může být šumivá a/nebo.disperzibilní, obsahující 2000, 2250 nebo 2500 mg amoxycilinu a 125 mg + 5 % klavulanatu draselného v nominálním poměru okolo 16:1, 18:1 nebo 20:1, nebo jim odpovídající poloviční množství, v kombinaci se žvýkací bází a, pokud jde o šumivou tabletu, šumivou kombinací, v kombinaci s farmaceuticky přijatelnými pomocnými látkami • · . · 9 • 9
    - 64 • 9 '··
    9 9 9 « · 9 9 9
    9 9 9 9 9 • · 9 9 • · 9 9 nebo nosiči.
  18. 18. Farmaceutická formulace s modifikovaným uvolňováním vyznačuj ící se tím, že obsahuje amoxycilin a klavulanat draselný v poměru od 2:1 do 20:1, v níž je veškerý klavulanat draselný a první díl amoxycilinu formulován s farmaceuticky přijatelnými pomocnými látkami, které umožňují bezprostřední uvolňování klavulanatu draselného a prvního dílu amoxycilinu, aby se vytvořila fáze bezprostředního uvolňování a dále obsahuje druhý díl amoxycilinu s farmaceuticky přijatelnými pomocnými látkami, které umožňují pomalé uvolňování druhého dílu amoxycilinu, aby se vytvořila fáze pomalého uvolňování.
  19. 19. Farmaceutická formulace podle nároku 18, vyzná č ující s e ’t i m, že poměr amoxycilinu ke klavulanatu draselnému je 14:1 až 16:1.
  20. 20. Farmaceutická formulace podle nároku 18 nebo 19, vyznačující setím, že má s ohledem na amoxycilin bifázický charakter.
  21. 21. Farmaceutická formulace podle některého z nároků 18 až
    20, vyznačující se tím, že má hodnotu AUC, která je přinejmenším 80 % hodnoty odpovídající dávky amoxycilinu podaného jako konvenční (s bezprostředním uvolňováním) tableta (tablety) během stejného dávkovacíh-O intervalu. ,
  22. 22. Farmaceutická formulace podle některého z nároků 18 až
    21, vyznačující se t i m, že poměr amoxyciLinu ve fázi s bezprostředním uvolňováním a k amoxycilinu ve fázi s pomalým uvolňováním je od 3:1 do 1:3.
    9 9
  23. 23. Farmaceutická formulace podle některého z nároků 18 až
    22, vyznačující se tím, že obsahuje dávkovou jednotku v rozmezí 700 až 1300 mg nebo 1400 až 2600 mg amoxycilinu a odpovídající množství klavulanatu draselného.
  24. 24. Farmaceutická formulace podle některého z nároků 18 až
    23, vyznačující se tím, že dávková jednotka je 1000, 875 nebo 750 mg ± 5 % amoxycilinu a 62,5 mg + 5 % klavulanatu draselného nebo 2000, 1750 .nebo 1500 mg + 5 % amoxycilinu a 125 mg + 5 % klavulanatu draselného v nominálním poměru asi 16:1, 14:1 nebo 12:1, v kombinaci s farmaceuticky přijatelnými pomocnými látkami nebo nosiči.
  25. 25. Farmaceutická formulace podle některého z nároků 18 až
    25. vyznačující, se tím, že je tabletovou formulací.
  26. 26. Farmaceutická formulace podle, nároku 25, v y z n a č uj í c i se t i m, že obsahuje 1000 mg + 5 % amoxycilinu a 62,5 mg + 5 % klavulanatu draselného v nominálním poměru asi 16:1, kde fáze s bezprostředním uvolňováním obsahuje okolo 563 mg + 5 % amoxycilinu. a okolo 62,5 mg + 5 % klavulanatu draselného a vrstva s pomalým uvolňováním obsahuje okolo 438 mg + 5 % amoxycilinu.
  27. 27. Farmaceutická formulace podle některého z nároků 18 až
    26, v y z n a č u.j í c í se t i m, že amoxycilin ve fázi s pomalým uvolňováním sestává v podstatě z krystalického amoxycilinu sodného.
  28. 28. Farmaceutická formulace podle některého z nároků 18 až
    27, vyznačující se tím, že je Vrstvenou
    9 9 9
    - 66 tabletou a fáze s.bezprostředním a fáze s pomalým uvolňováním jsou poskytnuty jako oddělené vrstvy vrstvené tablety.
  29. 29. Vrstvená tableta podle, nároku 28, vyzna'čuj ící setím, že vrstva s pomalým uvolňováním obsahuje pomocnou látku zpomalující uvolňování, která je zvolena z polymerů citlivých na p.H, polymeru zpomalujícího uvolňování, který‘má vysoký stupeň botnání při kontaktu s vodou nebo vodnými prostředími, polymerního materiálu, který při kontaktu s vodou nebo vodnými prostředími tvoří gel a polymerního materiálu, který má při kontaktu s vodou nebo vodnými prostředími jak botnající tak gelující charakteristiky, nebo jejich směs.
  30. 30. Vrstvená tableta podle nároku 29, vyznačuj ící se t í.m, že gelující polymer zpomalující uvolňování je zvolen z methylcelulózy, karboxymethylcelulózy, hydroxypropylmethylcelulózy s nízkou molekulovou hmotností, polyvinylalkoholů. s nízkou molekulovou hmotností, polyoxyethylenglykolů a nezesítěného polyvinylpyrrolidonu nebo xanthanové gumy.
  31. 31. Vrstvená tableta podle nároků .29'‘nebo 30, v y z n ač u j í c í se tím, že pomocnou látkou zpomalující uvolňování je xanthanová. guma.
  32. 32. Vrstvená tableta podle nároku 31, vyznačují c í se tím, že xanthanová guma je přítomna v množství od 1 do 25 % hmotnostních vrstvy.
  33. 33. Vrstvená tableta podle některého z nároků .28 až 32, vyznačující se tím, že vrstva s pomalým
    - 67 uvolňováním obsahuje od 70 do 80 % amoxycilinu, od 1 do 25 % xanthanové gumy, od 10 do 20 % plnidel/látek usnadňujících lisování a obvyklá množství mazadel.
  34. 34. Vrstvená tableta podle nároku 28,.v yznačující se tím, že fáze s pomalým uvolňováním obsahuje amoxycilin sodný a vrstva s pomalým uvolňováním obsahuje pomocnou látku zpomalující uvolňování, kterou je farmaceuticky přijatelná organická kyselina přítomná v molárním poměru od 100:1 do 1:10 (sůl amoxycilinu ku organické, kyselině).
  35. 35. Vrstvená tableta podle nároku 34, vyznačuj i c í se t í m, že farmaceuticky přijatelnou kyselinou je kyselina citrónová přítomná v molárním poměru asi. 50:1 a.ž
    1:2.
  36. 36. Vrstvená tableta podle nároku 34 nebo 35, vyznačující se tím, že dále obsahuje gelující polymer zpomalující uvolňování.
  37. 37. Vrstvená tableta podle nároku 36, vyznačuj í.cí se t í m, že gelujícím polymerem zpomalujícím uvolňování je xanthanová guma.
  38. 38. Vrstvená tableta podle nároku 37, vyznačují cí se tím, že xanthanová guma je přítomna v množství od 0,5 do 8 % hmotnostních vrstvy 's pomalým uvolňováním.
  39. 39. Farmaceutická vrstvená tabletová formulace podle některého z nároků 34 až 38> vyznačující se. tím, že obsahuje od 700. do 1250 mg amoxycilinu a pro rata množství klavulanatu draselného v nominálním poměru asi
    99 99 «♦
    9 · » · · φ φ·*· 9 9
    SQ · · · · · · *
    - DO 9 9 9 9 9 9
    99 99 99
    16:1, 14:1 nebo 12:1, v kombinaci s farmaceuticky přijatelnými pomocnými látkami nebo nosiči.
    • ♦ · Φ • · · 9
    9 9 9 9
    9 9 9 · • · · ·
  40. 40. Vrstvená tableta podle nároku 39, vyznačuj ící se tím, že obsahuje 1000 mg + 5 % amoxycilinu a 62,5 mg + 5 % klavulanatu draselného a obsahuje ve vrstvě s pomalým uvolňováním okolo 438 mg + 5 %. krystalického amoxycilinu sodného,, okolo 78 mg + 10 % kyseliny citrónové a případně okolo 2 % hmotnostních xanthanové gumy.
  41. 41. Farmaceutická formulace s modifikovaným uvolňováním podle nároku 18, vyznačující s e t í m, že fáze s bezprostředním uvolňováním je tvořena z granulí s bezprostředním uvolňováním obsahujících amoxycilin a klavulanat draselný nebo z granulí s bezprostředním uvolňováním obsahujících amoxycilin a klavulanat draselný a dalších granulí s bezprostředním uvolňováním obsahujících amoxycilin a fáze s pomalým uvolňováním je tvořena z granulí s pomalým uvolňováním obsahujících amoxycilin.
  42. 42. Farmaceutická formulace s modifikovaným uvolňováním podle nároku 41, vyzná č ,u jící se tím, že je sáčkem s jednotlivou dávkou, kapsli, monolitní tabletu, dispersibilní tabletu nebo žvýkací tabletu, která může být šumívá a/nebo dispersibilní.
  43. 43. Farmaceutická formulace s modifikovaným uvolňováním podle některého z nároků 18 až 42, vyznačující, se t í m, že obsahuje 1000. mg + 5 % amoxycilinu a 62,5 mg + 5 % draselné soli kyseliny klavulanové v nominálním poměru asi 16:1 v kombinaci s farmaceuticky přijatelnými, pomocnými látkami nebo nosiči.
    - 69 44
  44. 44. Farmaceutická formulace obsahující amoxycilin a klavulanat draselný v poměru od 1:1 do 30:1, vyznačující se tím, že amoxycilin je poskytnút ja’ko směs amoxycilihtrihydratu a amoxycilinu sodného v poměru od 3:1 do 1:3.
  45. 45. Farmaceutická formulace podle nároku 44, vyznačující se tím, že poměr amoxycilintrihydratu a amoxycilinu sodného je od 3:2 do 2:3.
  46. 46. Farmaceutická formulace s modifikovaným uvolňováním vyznačující se tí.m, že obsahuje ve fázi s pomalým uvolňováním farmaceuticky přijatelnou rozpustnou sůl amoxycilinu, která dále obsahuje pomocnou látku zpomalující uvolňování, jíž je farmaceuticky přijatelná organická kyselina přítomná v molárním poměru od 100:1 do 1:10 (sůl amoxycilinu ku'organické kyselině).'
  47. 47. Farmaceutická formulace podle nároku 46, vyznačující se tím, že molární poměr je 50:1 až 1:5. .
  48. 48. Farmaceutická formulace podle nároku 46 nebo 47, vyznačující se tím, že organickou kyselinou je kyselina citrónová.
  49. 49. Farmaceutická formulace podle některého z nároků 46 až 48, vyznačuj ícíse tím, že rozpustnou solí amoxycilinu je amoxycilin sodný.
  50. 50. Kit vyznačující se t í m, že obsahuje formulaci s bezprostředním uvolňováním obsahující amoxycilin a klavulanat draselný, případně s obvyklou (s
    - 70 » · · • 9 9 ···
    9 9 · bezprostředním uvolňováním) formulací obsahující amoxycilin a formulaci s.pomalým uvolňováním obsahující amoxycilin (a žádný klavulanat draselný).
  51. 51. Farmaceutická formulace's pomalým uvolňováním ' vyznačující se tím, že obsahuje amoxycilin (jako jedinou aktivní složku) formulovaný s pomocnou látkou zpomalující uvolňování, která způsobuje pomalé uvolňování amoxycilinu z formulace, přičemž jsou vyloučeny tablety obsahující od 400 do 500 mg amoxycilintrihydratu nebo směsi obsahující přinejmenším 70 % amoxycilintrihydratu a do 30 % amoxycilinu sodného a hydroxypropylmethylcelulózu.
  52. 52. Farmaceutická formulace podle nároku 51, vyznačuje! c í se t· í m, že obsahuje 100 až 1250 mg amoxycilinu.
  53. 53. Farmaceutická formulace podle nároku 51 nebo 52, vyznačující se tím, že pomocnou látkou zpomalující uvolňování je xanthanová guma.
  54. 54. Farmaceutická formulace podle’nároku.53, vyznač uj í c í s e ’ t í m, že xanthanová guma je xanthanová guma farmaceutické kvality, velikost částic 0,074 mm.
  55. 55. Farmaceutická formulace, podle nároku 53 nebo 54, vyznačující se t í m, že xanthanová guma je přítomna od 0,5 do 25 % hmotnostních.
  56. 56. Stlačené granule pro použití ve farmaceutické formulaci obsahující amoxycilin, ředidlo/látku usnadňující lisování a organickou kyselinu (pokud je amoxycilin přítomen jako svá rozpustná sůl) nebo polymer zpomalující uvolňování nebo • · · * ♦ • · · · ♦ • ·· · · ·· · • · · · · ·· • · * ♦ jejich směs.
  57. 57. Stlačené granule pro použití ve farmaceutické formulaci obsahující ámoxycilin sodný, mikrokrystalickou celulózu a organickou kyselinu nebo polymer zpomalující uvolňování nebo jejich směs. . .b
  58. 58. Způsob přípravy stlačených granulí podle nároku 55, vyznačující se t i m,.že zahrnuje kroky vzájemného míšení amoxycilinu sodného, mikrokrystalické celulózy a organické kyseliny nebo polymeru zpomalujícího uvolňování nebo jejich směs, stlačení směsi a potom mletí.
  59. 59. Farmaceutická formulace podle nároku'42, vy znač uj i c i se t i m, že obsahuje stlačené granule s pomalým uvolňováním podle nároku 55.
  60. 60. Formulace podle některého z nároků 18 až 55, v y z.n ačující se t i m, že má AUC, CTOX a v podstatě podle obr. 4 (formulace VI nebo VII). .
  61. 61. Formulace vyznačující se t. i m, že je bioekvivalentní formulaci podle, nároku 59.
CZ20001311A 1999-04-13 2000-04-11 Farmaceutická formulace s modifikovaným uvolnováním a vrstvená tableta na jejím základe, pro léceníbakteriálních infekcí lidí CZ298801B6 (cs)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US12907499P 1999-04-13 1999-04-13
US15072799P 1999-08-25 1999-08-25
US15981399P 1999-10-15 1999-10-15

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20001311A3 true CZ20001311A3 (cs) 2000-11-15
CZ298801B6 CZ298801B6 (cs) 2008-02-06

Family

ID=27383840

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20001311A CZ298801B6 (cs) 1999-04-13 2000-04-11 Farmaceutická formulace s modifikovaným uvolnováním a vrstvená tableta na jejím základe, pro léceníbakteriálních infekcí lidí

Country Status (44)

Country Link
EP (4) EP1044680B1 (cs)
JP (2) JP4880125B2 (cs)
KR (1) KR100634937B1 (cs)
CN (1) CN100382782C (cs)
AP (1) AP1806A (cs)
AR (1) AR031068A1 (cs)
AT (2) ATE242629T1 (cs)
AU (1) AU767177B2 (cs)
BE (2) BE1013309A5 (cs)
BG (1) BG65006B1 (cs)
BR (1) BRPI0009719B8 (cs)
CA (1) CA2366304C (cs)
CO (1) CO5170471A1 (cs)
CZ (1) CZ298801B6 (cs)
DE (3) DE10017883A1 (cs)
DK (3) DK200000602A (cs)
DZ (1) DZ3150A1 (cs)
EA (1) EA004310B1 (cs)
ES (2) ES2190692B1 (cs)
FI (2) FI4823U1 (cs)
FR (1) FR2792198A1 (cs)
GB (1) GB2351661B (cs)
GR (1) GR1003560B (cs)
HU (1) HU229097B1 (cs)
IE (1) IE20000271A1 (cs)
IL (2) IL145580A0 (cs)
IT (1) ITMI20000788A1 (cs)
MA (1) MA25352A1 (cs)
MX (1) MXPA01010377A (cs)
MY (1) MY119953A (cs)
NL (2) NL1014915C2 (cs)
NO (1) NO329694B1 (cs)
NZ (1) NZ514575A (cs)
OA (1) OA11926A (cs)
PE (1) PE20010053A1 (cs)
PL (1) PL197448B1 (cs)
PT (2) PT1044680E (cs)
RO (1) RO120817B1 (cs)
SE (1) SE0001330L (cs)
SI (2) SI1044680T1 (cs)
SK (1) SK285140B6 (cs)
TR (1) TR200102963T2 (cs)
TW (1) TWI235067B (cs)
WO (1) WO2000061116A2 (cs)

Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9407386D0 (en) 1994-04-14 1994-06-08 Smithkline Beecham Plc Pharmaceutical formulation
GB9408117D0 (en) * 1994-04-23 1994-06-15 Smithkline Beecham Corp Pharmaceutical formulations
TR199800415T1 (en) 1995-09-07 1998-05-21 Smithkline Beecham Corporation Farmas�tik form�lasyon.
SE9802973D0 (sv) 1998-09-03 1998-09-03 Astra Ab Immediate release tablet
US6878386B1 (en) 1999-04-13 2005-04-12 Beecham Pharmaceuticals (Pte) Limited Method of treating a bacterial infection comprising amoxycillin and potassium clavulanate
US6294199B1 (en) 1999-04-13 2001-09-25 Beecham Pharmaceuticals (Pte) Limited Method of treating a bacterial infection comprising administering amoxycillin
US7250176B1 (en) 1999-04-13 2007-07-31 Beecham Pharmaceuticals (Pte) Limited Method of treating a bacterial infection
US6544555B2 (en) 2000-02-24 2003-04-08 Advancis Pharmaceutical Corp. Antibiotic product, use and formulation thereof
US6565882B2 (en) 2000-02-24 2003-05-20 Advancis Pharmaceutical Corp Antibiotic composition with inhibitor
US6756057B2 (en) 2000-10-12 2004-06-29 Beecham Pharmaceuticals (Pte) Limited Amoxicillin and potassium clavulanate dosage form
AU2001292185A1 (en) 2000-10-12 2002-04-22 Beecham Pharmaceuticals (Pte) Limited Formulation containing amoxicillin
US20020068078A1 (en) 2000-10-13 2002-06-06 Rudnic Edward M. Antifungal product, use and formulation thereof
US6541014B2 (en) 2000-10-13 2003-04-01 Advancis Pharmaceutical Corp. Antiviral product, use and formulation thereof
US20030035839A1 (en) * 2001-05-15 2003-02-20 Peirce Management, Llc Pharmaceutical composition for both intraoral and oral administration
CN1610551A (zh) 2001-07-06 2005-04-27 恩德制药公司 用作止痛剂的6－羟基羟吗啡酮的肠胃外给药
GB0117618D0 (en) * 2001-07-19 2001-09-12 Phoqus Ltd Pharmaceutical dosage form
US6863901B2 (en) 2001-11-30 2005-03-08 Collegium Pharmaceutical, Inc. Pharmaceutical composition for compressed annular tablet with molded triturate tablet for both intraoral and oral administration
US6827946B2 (en) 2001-12-05 2004-12-07 Collegium Pharmaceutical, Inc. Compositions containing both sedative and non-sedative antihistamines
CA2480826C (fr) 2002-04-09 2012-02-07 Flamel Technologies Formulation pharmaceutique orale sous forme de suspension aqueuse de microcapsules permettant la liberation modifiee de principe(s) actif(s)
JP2005528383A (ja) * 2002-04-10 2005-09-22 ミラー，フレッド，エイチ． 多重相・複数コンパートメントカプセルシステム
US20050042289A1 (en) * 2003-04-29 2005-02-24 Yamanouchi Pharma Technologies, Inc. Tablets and methods for modified release of hydrophylic and other active agents
JP2007502294A (ja) 2003-08-12 2007-02-08 アドバンシス ファーマスーティカル コーポレイション 抗生物質製剤、その使用法及び作成方法
EP1541129A1 (en) * 2003-12-12 2005-06-15 Cimex AG Pharmaceutical effervescent formulation comprising amoxycillin and clavulanic acid
EP1750717B1 (en) * 2004-02-11 2017-07-19 Rubicon Research Private Limited Controlled release pharmaceutical compositions with improved bioavailability
WO2005099672A1 (en) * 2004-04-13 2005-10-27 Ranbaxy Laboratories Limited A modified release pharmaceutical formulation comprising amoxicillin and clavulanate
EP1880716A1 (en) * 2006-07-19 2008-01-23 Sandoz AG Kit of parts comprising an acid labile and an acid resistant pharmaceutically active ingredient
WO2008045060A1 (en) * 2006-10-10 2008-04-17 Penwest Pharmaceuticals Co. Robust sustained release formulations
TR200909787A2 (tr) 2009-12-25 2011-07-21 Bi̇lgi̇ç Mahmut Üçüncü kuşak bir sefalosporin ve klavulanik asit içeren farmasötik formülasyonlar.
TR201000686A1 (tr) 2010-01-29 2011-08-22 B�Lg�� Mahmut Bakteriyel enfeksiyonların tedavisinde suda çözünebilir sefdinir ve klavulanik asit formülasyonları.@
TR201000688A2 (tr) 2010-01-29 2011-08-22 B�Lg�� Mahmut Aktif madde olarak sefaklor ve klavulanik asit içeren efervesan formülasyonlar.
TR201000687A1 (tr) 2010-01-29 2011-08-22 Bi̇lgi̇ç Mahmut Aktif madde olarak sefiksim ve klavulanik asit içeren efervesan formülasyonlar
WO2016164470A1 (en) 2015-04-07 2016-10-13 Church & Dwight Co., Inc. Multicomponent gummy compositions with soft core
CN109394718B (zh) * 2018-11-15 2021-04-27 石药集团中诺药业（石家庄）有限公司 一种阿莫西林分散片及其制备方法
CN110051637A (zh) * 2019-05-21 2019-07-26 葵花药业集团北京药物研究院有限公司 阿莫西林克拉维酸钾制剂及其制备方法
WO2023208241A1 (zh) * 2022-04-29 2023-11-02 越洋医药开发(广州)有限公司 一种吡非尼酮持续性释放口服固体制剂

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0008905B1 (en) * 1978-09-06 1983-02-16 Beecham Group Plc Pharmaceutical compositions containing two beta-lactam derivatives
IL58461A0 (en) * 1978-10-27 1980-01-31 Beecham Group Ltd Intramammary compositions comprising a clavulanic acid salt
FR2470599A1 (fr) * 1979-12-07 1981-06-12 Panoz Donald Perfectionnements apportes aux procedes de preparation de formes galeniques a action retard et a liberation programmee et formes galeniques de medicaments ainsi obtenus
GB9007945D0 (en) * 1990-04-07 1990-06-06 Beecham Group Plc Pharmaceutical formulation
GB9109862D0 (en) * 1991-05-08 1991-07-03 Beecham Lab Sa Pharmaceutical formulations
IT1255522B (it) * 1992-09-24 1995-11-09 Ubaldo Conte Compressa per impiego terapeutico atta a cedere una o piu' sostanze attive con differenti velocita'
EP1034784A3 (en) * 1993-01-22 2001-06-27 Smithkline Beecham Plc Pharmaceutical formulations containing clavulanic acid and an antibacterial agent
GB9311030D0 (en) * 1993-05-28 1993-07-14 Smithkline Beecham Corp Pharmaceutical formulations
IL109770A0 (en) * 1993-05-29 1994-11-28 Smithkline Beecham Corp Thermal infusion process for preparing controlled release solid dosage forms of medicaments for oral administration and controlled release solid dosage forms of medicaments prepared thereby
GB9402203D0 (en) * 1994-02-04 1994-03-30 Smithkline Beecham Plc Pharmaceutical formulation
GB9407386D0 (en) * 1994-04-14 1994-06-08 Smithkline Beecham Plc Pharmaceutical formulation
GB9408117D0 (en) * 1994-04-23 1994-06-15 Smithkline Beecham Corp Pharmaceutical formulations
ITMI941169A1 (it) * 1994-06-06 1995-12-06 Smithkline Beecham Farma Formulazioni farmaceutiche
GB9416600D0 (en) * 1994-08-17 1994-10-12 Smithkline Beecham Plc Pharmaceutical formulation
GB9416599D0 (en) * 1994-08-17 1994-10-12 Smithkline Beecham Plc Pharmaceutical formulation
TR199800415T1 (en) * 1995-09-07 1998-05-21 Smithkline Beecham Corporation Farmas�tik form�lasyon.
GB9616536D0 (en) * 1996-08-06 1996-09-25 Quadrant Holdings Cambridge Co-amoxiclav dosage form
CA2280857A1 (en) * 1997-02-14 1998-08-20 Smithkline Beecham Laboratoires Pharmaceutiques Pharmaceutical formulations comprising amoxocyllin and clavulanate
EE9900396A (et) * 1997-03-11 2000-04-17 Almag Al Meetod ning seade metallide katmiseks
SE9700885D0 (sv) * 1997-03-12 1997-03-12 Astra Ab New pharmaceutical formulation
ID22340A (id) * 1997-03-25 1999-09-30 Takeda Chemical Industries Ltd Komposisi farmasi lekat-mukosa saluran pencernaan
JP3746901B2 (ja) * 1997-10-15 2006-02-22 ユニ・チャーム株式会社 開閉自在容器
GB9815532D0 (en) * 1998-07-17 1998-09-16 Lek Pharmaceutical & Cvhemical Pharmaceutical suspension formulation
GB9818927D0 (en) * 1998-08-28 1998-10-21 Smithkline Beecham Plc Pharmaceutical formulation
US6225304B1 (en) * 1999-02-17 2001-05-01 Pharmaceutical Solutions, Inc. Soluble forms of amoxicillin and treatment of animals

Also Published As

Publication number Publication date
AU767177B2 (en) 2003-11-06
CN1382040A (zh) 2002-11-27
GR1003560B (el) 2001-03-16
IL145580A0 (en) 2002-11-10
AP2001002284A0 (en) 2001-12-31
CO5170471A1 (es) 2002-06-27
NL1014915C2 (nl) 2001-02-12
GB2351661A (en) 2001-01-10
DK200000133U3 (da) 2000-07-28
DE60003255D1 (de) 2003-07-17
PT102450A (pt) 2001-02-01
WO2000061116A3 (en) 2001-02-01
SE0001330L (sv) 2000-10-14
PL197448B1 (pl) 2008-03-31
SK285140B6 (sk) 2006-07-07
NO20001870L (no) 2000-10-16
IL145580A (en) 2007-05-15
PL339591A1 (en) 2000-10-23
WO2000061116A2 (en) 2000-10-19
CN100382782C (zh) 2008-04-23
DZ3150A1 (fr) 2000-10-19
EP1270005A3 (en) 2006-05-17
ES2190692B1 (es) 2004-11-16
GB2351661B (en) 2001-10-10
EA200101075A1 (ru) 2002-04-25
MY119953A (en) 2005-08-30
KR20020015312A (ko) 2002-02-27
BE1013309A5 (fr) 2001-11-06
ITMI20000788A1 (it) 2001-10-11
FI20000863A0 (fi) 2000-04-11
DE20006626U1 (de) 2000-10-19
MA25352A1 (fr) 2001-12-31
KR100634937B1 (ko) 2006-10-17
FIU20000164U0 (fi) 2000-04-11
HK1032741A1 (en) 2001-08-03
FI20000863L (fi) 2000-10-13
CA2366304A1 (en) 2000-10-19
TR200102963T2 (tr) 2002-02-21
NO329694B1 (no) 2010-12-06
EA004310B1 (ru) 2004-02-26
EP1269997A1 (en) 2003-01-02
HU229097B1 (en) 2013-07-29
ATE242629T1 (de) 2003-06-15
HU0001471D0 (en) 2000-06-28
FI20000863A7 (fi) 2000-10-13
GB0008923D0 (en) 2000-05-31
BG104329A (en) 2001-11-30
OA11926A (en) 2006-04-12
AU5702000A (en) 2000-11-14
BG65006B1 (bg) 2006-12-29
IE20000271A1 (en) 2001-04-04
HUP0001471A3 (en) 2001-10-29
JP4880125B2 (ja) 2012-02-22
PT1044680E (pt) 2003-10-31
HUP0001471A2 (en) 2001-03-28
SE0001330D0 (sv) 2000-04-11
NZ514575A (en) 2004-05-28
AP1806A (en) 2007-12-14
DE10017883A1 (de) 2000-10-26
SI20304A (sl) 2001-02-28
JP2002541187A (ja) 2002-12-03
AT4327U1 (de) 2001-06-25
PT102450B (pt) 2003-09-30
PE20010053A1 (es) 2001-03-10
ES2202004T3 (es) 2004-04-01
BR0009719B1 (pt) 2014-09-30
JP2011256180A (ja) 2011-12-22
CZ298801B6 (cs) 2008-02-06
SI1044680T1 (en) 2003-12-31
CA2366304C (en) 2004-06-29
FR2792198A1 (fr) 2000-10-20
BR0009719A (pt) 2002-01-08
NL1014914C1 (nl) 2000-10-16
ES2190692A1 (es) 2003-08-01
DK1044680T3 (da) 2003-09-29
RO120817B1 (ro) 2006-08-30
BRPI0009719B8 (pt) 2021-05-25
ITMI20000788A0 (it) 2000-04-11
BE1012733A6 (fr) 2001-02-06
DK200000602A (da) 2000-10-14
EP1269996A1 (en) 2003-01-02
DE60003255T2 (de) 2004-05-06
NO20001870D0 (no) 2000-04-11
MXPA01010377A (es) 2002-10-23
FI4823U1 (fi) 2001-02-16
AR031068A1 (es) 2003-09-10
EP1044680A1 (en) 2000-10-18
TWI235067B (en) 2005-07-01
EP1044680B1 (en) 2003-06-11
EP1270005A2 (en) 2003-01-02
SK5342000A3 (en) 2000-11-07
NL1014915A1 (nl) 2000-10-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20001311A3 (cs) Nový způsob léčení
US6660299B2 (en) Modified release pharmaceutical formulation comprising amoxycillin
US6783773B1 (en) Composition comprising amoxicillin and potassium clavulanate
US6746692B2 (en) Modified release pharmaceutical formulation comprising amoxycillin
HK1052638A (en) Unit dosage comprising amoxycillin and clavulanate
GB2365337A (en) Amoxycillin and potassium clavulanate high dosage regimen
HK1052639A (en) Unit dosage comprising amoxicillin and clavulanate
HK1052640A (en) Formulation comprising amoxicillin and an organic acid

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MK4A Patent expired

Effective date: 20200411