ES2202004T3 - Novedoso procedimiento de tratamiento usando un fuerte regimen de dosificacion de amoxicilina y clavulanato potasico. - Google Patents

Abstract

Una formulación farmacéutica de liberación modificada que comprende amoxicilina y clavulanato potásico en una relación de 14:1 a 20:1, en la que todo el clavulanato potásico y una primera parte de amoxicilina se formulan en combinación con excipientes farmacéuticamente aceptables que permiten la liberación inmediata del clavulanato potásico y la primera parte de amoxicilina, para formar una fase de liberación inmediata, que además comprende una segunda parte de amoxicilina formulada en combinación con excipientes farmacéuticamente aceptables que permiten la liberación lenta de la segunda parte de amoxicilina, para formar una fase de liberación lenta, y en la que la relación de amoxicilina en las fases de liberación inmediata y lenta es de 3:1 a 1:3.

Description

Novedoso procedimiento de tratamiento usando un fuerte régimen de dosificación de amoxicilina y clavulanato potásico.

La presente invención se refiere a un novedoso procedimiento de tratamiento usando amoxicilina y clavulanato potásico y a novedosas formulaciones, en particular, formulaciones en forma de comprimidos, para usar en dichos procedimientos.

La amoxicilina y el clavulanato potásico son, respectivamente, un conocido antibiótico betalactámico y un conocido inhibidor de la \beta-lactamasa. Los productos que comprenden amoxicilina y clavulanato potásico se comercializan por SmithKline Beecham bajo la marca comercial "Augmentin". Estos productos son particularmente efectivos para el tratamiento de las infecciones adquiridas en la comunidad, en particular, para las infecciones de las vías respiratorias altas en adultos y para la otitis media en niños.

Varias formulaciones en forma de comprimidos de amoxicilina y clavulanato potásico, aprobadas para su comercialización, comprenden diferentes pesos y relaciones de amoxicilina y clavulanato potásico como, por ejemplo, los comprimidos para administración por vía oral que comprenden 250/125, 500/125, 500/62,5 y 875/125 mg de amoxicilina/ácido clavulanato (en forma de clavulanato potásico). Dichos comprimidos comprenden amoxicilina y ácido clavulanato en la proporción 2:1, 4:1, 8:1 y 7:1, respectivamente. El comprimido de 875/125 mg se desarrolló para proporcionar una formulación en comprimido que puede administrarse con una pauta de dosis bid (dos veces al día). Asimismo, en Italia y en España se comercializa en pautas de dosis tid (tres veces al día). El comprimido de 500/62,5 mg se desarrolló también para proporcionar una formulación que puede administrarse en una pauta de dosis de dos veces al día, dos comprimidos que se ingieren cada 12 horas, preferentemente, en un comprimido único de 1000/125 mg. Una dosis única de 1000/250 mg también está disponible en Francia, pero en forma de sobres de dosis única, en lugar de comprimido. Típicamente, las pautas aprobadas proporcionan una dosis única de 125 mg de clavulanato potásico.

Asimismo, el documento WO 97/09042 (SmithKline Beecham) describe una formulación en forma de comprimido que comprende amoxicilina y ácido clavulanato en una relación que varía de 12:1 a 20:1, preferentemente de 14:1. Además, se ha sugerido que la dosis de 1750/125 mg preferida puede administrarse bajo la forma de dos comprimidos, de los cuales, el primero comprende 875/125 mg de amoxicilina y ácido clavulanato y el segundo 875 mg de amoxicilina. Se encontró que dicha relación es útil para el tratamiento empírico de la infección bacteriana provocada potencialmente por el Streptococcus pneumoniae resistente a fármacos (DRSP). Esta solicitud de patente describe también formulaciones pediátricas que comprenden amoxicilina y clavulanato en una relación de 14:1, administrando así una dosis de 90 mg/kg/día de amoxicilina. Los datos sugieren que esta dosis puede proporcionar concentraciones de antibiótico suficientes para erradicar la DRSP con CIM de amoxicilina +/ácido clavulanato \leq4\mug/ml (Bottenfield y col., Pediatr Infect Dis J, 1998, 17, 963-8).

El documento WO 94/16696 (SmithKline Beecham) describe, en general, que el ácido clavulanato puede sorprendentemente potenciar la eficacia de la amoxicilina contra los microorganismos que tienen un mecanismo de resistencia no mediado por la \beta-lactamasa.

Las formulaciones en forma de comprimidos comercializadas de amoxicilina y clavulanato potásico son convencionales por cuanto que proporcionan una liberación inmediata de los principios activos una vez que el comprimido llega al estómago. Asimismo, es interesante desarrollar formulaciones en las que el perfil de liberación se modifica para permitir intervalos entre dosis mayores, por ejemplo, cada 12 horas (dos veces al día, cada 12 horas) en lugar de cada 8 horas (tres veces al día, cada 8h).

Así, por ejemplo, el documento WO 95/20946 (SmithKline Beccham) describe comprimidos en capas que comprenden amoxicilina y, opcionalmente, clavulanato potásico, formados por una primera capa que es una capa de liberación inmediata y una segunda capa que es una capa de liberación lenta. La relación de amoxicilina con respecto al ácido clavulanato más amplia es de 30:1 a 1:1, con un intervalo preferido de 8:1 a 1:1. La amoxicilina es apropiada en forma de trihidrato de amoxicilina. Los ejemplos proporcionados de los comprimidos de dos capas contienen trihidrato de amoxicilina en la capa de liberación inmediata y amoxicilina más clavulanato en la capa de liberación lenta. Los comprimidos en capas se describen, de forma más genérica, en el documento WO 94/06416 (Jagotec AG). Asimismo, los comprimidos de dos capas que comprenden ácido clavulanato y amoxicilina se describen en el documento WO 98/05305 (Quadrant Holdings Ltd). Dichos comprimidos constan de una pequeña capa que comprende amoxicilina y una segunda capa que comprende clavulanato y el excipiente trehalosa, para estabilizar el clavulanato.

Además, el documento WO 95/28148 (SmithKline Beecham) describe preparaciones en comprimidos de amoxicilina/clavulanato potásico que constan de un núcleo que contiene amoxicilina y clavulanato potásico cubierto con un agente retardador de la liberación y rodeado por una capa de recubrimiento exterior de amoxicilina y clavulanato potásico. El agente retardador de la liberación es un recubrimiento entérico, por lo que existe una liberación inmediata de los contenidos del núcleo exterior, seguida de una segunda fase del núcleo que se retarda hasta que el núcleo llega al intestino. Además, el documento WO 96/04908 (SmithKline Beecham) describe formulaciones en comprimidos de amoxicilina/clavulanato potásico que comprenden amoxicilina y clavulanato potásico en una matriz, para una liberación inmediata, y gránulos en una forma de liberación retardada que comprenden amoxicilina y clavulanato potásico. Dichos gránulos están cubiertos por un recubrimiento entérico, de forma que la liberación se retrasa hasta que los gránulos llegan al intestino. El documento WO 96/04908 (SmithKline Beecham) describe formulaciones de liberación sostenida o retardada de amoxicilina/clavulanato potásico formadas a partir de gránulos que constan de un núcleo que comprende amoxicilina y clavulanato potásico, rodeados por una capa que comprende amoxicilina. El documento WO 94/27557 (SmithKline Beecham) describe formulaciones de liberación controlada de amoxicilina y ácido clavulanato preparadas usando un material céreo hidrófobo que posteriormente se somete a infusión térmica.

Las formulaciones de liberación controlada, que comprenden amoxicilina, han sido descritas por varios grupos de autores. Así, Arancibia y col. ((Int J of Cli Pharm, Ther and Tox, 1987, 25, 97-100) describen las propiedades farmacocinéticas y la biodisponibilidad de una formulación de liberación controlada que comprende 500 mg de amoxicilina. No se proporcionan más detalles de la formulación. Sin embargo, la formulación se diseñó para liberar 21% a 35% durante los primeros 60 minutos, de 51% a 66% a las 4 horas, de 70% a 80% a las 6 horas, de 81% a 90% a las 8 horas y más del 94% a las 12 horas. Sin embargo, descubrieron una escasa correlación, si la hubiera, entre la velocidad de disolución in vitro y el comportamiento farmacocinético en el organismo. Hilton y col. (Internacional Journal of Pharmaceutics, 1992, 86, 79-88) describieron un comprimido de liberación controlada alternativo que tiene una matriz polimérica hidrófila y un sistema de liberación de gas, para proporcionar flotabilidad intragástrica, y potenciar así el tiempo de retención gástrica. Este hecho no ofrece ninguna ventaja con respecto a una formulación convencional en forma de cápsula con una biodisponibilidad reducida. En contraste, Hilton y col. (Journal of Pharmaceutical Sciences, 1993, 82, 737-743) describieron un comprimido de liberación controlada de 750 mg que incorporaba el polímero entérico acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa. Sin embargo, este hecho no presentaba ninguna ventaja con respecto a una cápsula convencional. En particular, la biodisponibilidad se redujo al 64,6% en comparación con una cápsula de igual dosis. Más recientemente, Hoffman y col. (Journal of Controlled Release, 1998, 54, 29-37 y WO 98/22091) han descrito un comprimido que comprende 500 mg de amoxicilina en una matriz que comprende hidroxipropilmetilcelulosa, diseñada para liberar el 50% de sus constituyentes durante las primeras tres horas y completar el proceso de liberación del medicamento a lo largo de ocho horas. Se encontró que el tiempo por encima de CIM fue significativamente largo, comparado con la formulación en forma de cápsula, aunque insuficiente para un intervalo entre dosis de 12 horas. En este contexto, la discusión se centra en un CIM teórico de 0,2 \mug/ml.

Una parte del reto de proporcionar preparaciones de amoxicilina en las que la liberación del fármaco se modifica efectivamente (y una explicación convincente que evidencie la falta de éxito de los estudios anteriores) reside en la ventana relativamente estrecha de absorción del fármaco en el intestino delgado y la vida media relativamente corta del fármaco. Asimismo, la rápida eliminación de la amoxicilina (la vida media de excrección es de 1,3 horas) hace difícil mantener los niveles en suero puesto que el aclareamiento del organismo es muy rápido.

En las formulaciones de comprimidos existentes actualmente que comprenden amoxicilina y clavulanato potásico, la amoxicilina se presenta en forma de trihidrato de amoxicilina, puesto que el uso de esta forma proporciona comprimidos con una estabilidad de almacenamiento mayor que aquellos en los que la amoxicilina se presenta en forma de amoxicilina sódica (véase GB 2.005.538, Beecham Group Ltd). Sin embargo, la amoxicilina sódica se usa como el constituyente de amoxicilina en formulaciones existentes de amoxicilina y clavulanato potásico adaptadas para la administración por vía intravenosa. La forma de amoxicilina sódica usada es una forma de spray seco. Además, el documento EP0131147-A1 (Beecham Group plc) describe también una forma de amoxicilina sódica denominada "amoxicilina sódica cristalina". Otro procedimiento para preparar sales de amoxicilina, incluyendo la amoxicilina sódica, se describe en el documento WO 99/62910 (SmithKline Beecham). La amoxicilina sódica es relativamente hidrosoluble en comparación con el trihidrato de amoxicilina.

Las formulaciones que comprenden ácido clavulanato y un ácido orgánico farmacéuticamente aceptable o un tipo de sal derivada de la misma como, por ejemplo, el citrato cálcico, se han descrito en el documento WO 96/07408 (SmithKline Beecham). Se ha postulado que la presencia de citrato cálcico en dichas formulaciones puede contribuir a la supresión de la intolerancia gastrointestinal asociada a la administración por vía oral de los productos que contienen clavulanato.

Asimismo, la Patente de EE.UU. Nº 5.051.262 (Elan Corp) describe la agregación de un ácido orgánico en una formulación de liberación modificada para proporcionar un microambiente en el que el pH localmente modificado ayuda a evitar la degradación del principio activo.

La creciente resistencia al organismo patógeno, tales como aquellos de encontrados en las infecciones de las vías respiratorias, a los agentes antiinfectivos, tales como la amoxicilina/clavulanato potásico, en particular S. pneumoniae resistente al fármaco, son motivo de preocupación. El aumento de la resistencia a la penicilina de S. pneumoniae (debido a la modificación de las proteínas de unión a la penicilina) se ha desarrollado alrededor del mundo y está afectando a los resultados clínicos (véase, por ejemplo, Applebaum P C, Ped Inf Dis J, 1996, 15(10), 932-9). Estos S. pneumoniae resistentes a la penicilina (PRSP) también se han denominado "DRSP", puesto que muestran, frecuentemente, una disminución de la sensibilidad, no sólo a la penicilina sino también a un amplio espectro de clases antimicrobiales, incluidos los macrolidos, azalidos, betalactamasa, sulfamidas y tetraciclinas. La amoxicilina (con o sin clavulanato), junto con algunas de las nuevas quinolonas, ha permanecido entre los fármacos orales más activos contra los crecientes aislados resistentes de S. pneumoniae, basada tanto en los niveles CIM como en las propiedades farmacocinéticas de estos compuestos. Sin embargo, las tasas de resistencia (y CIM) han continuado aumentando. La resistencia del S. pneumoniae a la penicilina puede evaluarse, de acuerdo con los criterios desarrollados por el Nacional Comité for Clinical Laboratory Standard (NCCLS), como la siguiente: las cepas sensibles tienen una CIM de \leq 0,06 \mug/ml, la resistencia intermedia se define como una CIM dentro del intervalo comprendido entre 0,12 y 1,0 \mug/ml, mientras que la resistencia a la penicilina se define como una CIM de \geq 2 \mug/ml. Además, se ha descubierto que el 10% de los pneumococcos tienen actualmente una CIM de amoxicilina de 2 \mug/ml.

Consecuentemente, es necesario proporcionar nuevas formulaciones de amoxicilina/clavulanato que combinen el perfil de seguridad conocido y un amplio espectro de actividad potenciada contra los DRSP, incluyendo los PRSP, con CIM superiores en el tratamiento empírico de las infecciones respiratorias en las que S. pneumoniae, H. influenzae y M. catorrhalis son patógenos probables.

Con respecto a los betalactámicos, incluyendo la amoxicilina, se ha reconocido que el tiempo por encima de la concentración inhibitoria mínima (T > CIM) es el parámetro farmacodinámico más íntimamente relacionado con la eficacia. Para una serie de betalactámicos, se consigue una tasa de curación bacteriológica del 85% al 100% cuando las concentraciones de suero exceden la CIM en del 40% aproximadamente del intervalo entre dosis (Craig y Andes, Ped Inf Dis J, 1996, 15, 255-259). Para un intervalo entre dosis de 12 horas, es de aproximadamente 4,8 horas.

Otro parámetro que puede ser de considerable importancia es la relación de la concentración de plasma máxima (C_{max}) con respecto al valor de CIM, ya que puede estar relacionada con el potencial para seleccionar la resistencia. Una relación muy baja puede favorecer el desarrollo de cepas resistentes. Preferentemente, es apropiado un valor C_{max} en plasma superior al valor de CIM, por ejemplo, al menos dos veces, más preferentemente, al menos tres veces, especialmente preferente, al menos cuatro veces el valor de CIM.

En un estudio clínico usando los comprimidos de 875/125 mg de Augmentin existentes en la actualidad, se ha descubierto que, cuando la dosis se administra a intervalos de 12 horas, el tiempo por encima de CIM era de aproximadamente el 40% para un CIM de 2 \mug/ml y sólo de aproximadamente el 30% para un CIM de 4 \mug/ml. El comprimido de 875/125 mg de Augmentine existente en la actualidad tiene un valor de C_{max} de 11,6\pm2,8 \mug/ml (Physicians Desk Referente, Medical Economics Co, 52º edición, 1998, 2802)

Basándonos en las consideraciones posteriores, existe una continua necesidad de proporcionar nuevas pautas de dosis para la amoxicilina/clavulanato que proporcionen perfiles farmacocinéticos óptimos para la amoxicilina, sin poner en peligro la biodisponibilidad del clavulanato, con el fin de maximizar la terapia, particularmente, contra las bacterias más resistentes y minimizar, además, el desarrollo de la resistencia. Actualmente se ha descubierto que este hecho puede conseguirse usando una dosis de amoxicilina superior a las anteriormente contempladas.

De acuerdo con ello, la presente invención proporciona una formulación farmacéutica de liberación modificada que comprende amoxicilina y clavulanato potásico en la relación de 14:1 a 20:1, más preferentemente de 14:1 a 16:1, en la que todo el clavulanato potásico y una primera parte de la amoxicilina se formula con excipientes farmacéuticamente aceptables que permiten la liberación inmediata del clavulanato potásico y la primera parte de amoxicilina, para formar una fase de liberación inmediata y que comprende, además, unas segunda parte de amoxicilina formulada con excipientes farmacéuticamente aceptables que permiten la lenta liberación de la segunda parte de amoxicilina, para formar una fase de liberación lenta y en la que la relación de amoxicilina en las fases de liberación lenta e inmediata es de 3:1 a 1:3.

En otro aspecto, la presente invención proporciona un procedimiento para el uso de amoxicilina y clavulanato potásico en la fabricación de un medicamento, como el descrito posteriormente en la Reivindicación 1 de la presente invención, para el tratamiento de infecciones bacterianas en los humanos a unos intervalos entre dosis de aproximadamente 12 horas.

Preferentemente, la pauta de dosis proporciona una concentración media de amoxicilina en plasma de 4 \mug/ml durante, al menos, 4,4 horas, más preferentemente durante, al menos, 4,6 horas, más preferentemente durante, al menos, 4,8 horas, especialmente preferida de aproximadamente 6 horas como mínimo.

Más preferentemente, la pauta de dosis proporciona una concentración media de amoxicilina en plasma de 8 \mug/ml durante, al menos, 4,4 horas, más preferentemente durante, al menos, 4,6 horas, especialmente preferida de, al menos, 4,8 horas.

Preferentemente, la pauta de dosificación proporciona una concentración máxima de media en plasma (C_{max}) de amoxicilina de, al menos, 8 \mug/ml, preferentemente de, al menos, 12 \mug/ml, aún más preferentemente de, al menos, 14 \mug/ml, especialmente preferente de, al menos, 16 \mug/ml.

Preferentemente, la concentración media en plasma de amoxicilina y la concentración media máxima en plasma de amoxicilina se miden tras la administración oral, al inicio de una comida ligera, de la formulación que comprende amoxicilina.

Las infecciones bacterianas ajustadas a la presente invención incluyen infecciones provocadas por los microorganismos S. pneumoniae (incluyendo el S. pneumoniae resistente a fármacos (PRSP)) y/o los patógenos respiratorios productores de \beta-lactamasa, más notablemente, H. influenzae y M. catarrhalis, tales como las infecciones de las vías respiratorias, incluida la neumonía adquirida en la comunidad (CAP), exacerbaciones agudas de la bronquitis crónica (AECB) y sinusitis bacteriana aguda (ABS), en las que los puntos de corte más altos alcanzables a través del perfil farmacocinético potenciado pueden ser especialmente ventajosos en comparación con los agentes antibacterianos existentes. La mayoría de las infecciones respiratorias de los pacientes externos, provocadas por el S. peneumoniae y/o las bacterias productoras de \beta-lactamasa, están tratadas empíricamente, por lo que existe una continua necesidad de desarrollar procedimientos de tratamiento, tal como el de la presente invención, que proporcionen un espectro de actividad que cubra todos estos patógenos. La duración de la terapia será, generalmente, de 7 a 14 días, típicamente de 7 días en indicaciones como las exacerbaciones agudas de bronquitis crónica y de 10 días para la sinusitis bacteriana aguda. Típicamente, las pautas de dosis están destinadas para su uso en pacientes adultos más que para pacientes pediátricos.

El término "amoxicilina" se utiliza generalmente para referirse a la amoxicilina o a una sal alcalina de la misma, en particular el trihidrato de amoxicilina y la amoxicilina sódica (cristalizada), sin distinción y salvo que se indique lo contrario.

Los pesos de amoxicilina y de clavulanato (potásico) se refieren a los pesos equivalentes a los ácidos libres correspondientes, salvo que se indique lo contrario. Además, se apreciará que en la práctica, los pesos de amoxicilina y de clavulanato incorporados en una formulación se ajustarán, además, de acuerdo con la práctica convencional, para estimar la potencia de la amoxicilina y el clavulanato.

En el contexto de la presente invención, el término "liberación inmediata" se refiere a la liberación de la mayoría de los principios activos contenidos en un tiempo relativamente corto como, por ejemplo, en 1 hora, preferentemente en 30 minutos, después de la ingestión. Ejemplos de dichos formulaciones de liberación inmediata incluyen los comprimidos para administración oral, comprimidos dispersables, comprimidos masticables, sobres de dosis única y cápsulas.

El término "liberación modificada", como se usa en la presente invención, se refiere a la liberación de una sustancia con actividad farmacológica de una formulación farmacéutica, tales como un comprimido para administración oral convencional o una cápsula, que puede incluir una fase de liberación inmediata y una fase de liberación lenta. Las formulaciones de liberación modificada son bien conocidos en la técnica (véase, por ejemplo, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19ª edición, 1995, Mack Publishing Co, Pensilvania, EE.UU.).

Preferentemente, las formulaciones de liberación modificada de la presente invención se formulan de tal manera que la liberación de amoxicilina se efectúa, predominantemente, a lo largo del estómago y del intestino delgado, por lo que se maximiza la absorción a través de la zona de absorción de la amoxicilina específica. Preferentemente, el perfil de liberación de la amoxicilina está constituido por la participación de un componente de liberación inmediata que se complementa y se extiende, posteriormente, mediante la contribución continuada de un constituyente de liberación lenta. Preferentemente, el clavulanato potásico se libera, de forma sustancial, inmediatamente de la formulación, cuando dicha formulación llega al estómago y se absorbe allí, minimizando así el riesgo de desintegración derivado de una exposición prolongada en el estómago. Dichas formulaciones están preparadas preferentemente de tal forma que la liberación de amoxicilina y de clavulanato potásico se lleva a cabo, preferentemente, durante las 3 horas posteriores a la ingestión de la formulación.

Típicamente, una dosis puede proporcionar 125 mg de clavulanato potásico, la cantidad aprobada en las pautas existentes actualmente en las que se administra una cantidad menor de amoxicilina.

Las dosis de liberación modificadas representativas incluyen 1500/125, 1750/125 y 2000/125 mg de amoxicilina y clavulanato potásico, respectivamente. Una dosificación preferida es aquella que contiene 2000/125 mg de amoxicilina y de clavulanato potásico.

La dosis en una formulación de liberación modificada puede, convenientemente, proporcionarse en forma de varios comprimidos de administración por vía oral o cápsulas, por ejemplo dos, tres o cuatro, que pueden ser iguales o comprender únicamente amoxicilina sin clavulanato potásico. Así, por ejemplo, una dosis de 2000 mg de amoxicilina y 125 mg de clavulanato potásico puede proporcionarse en dos comprimidos, que comprenden cada uno 1000/62,5 mg de amoxicilina/clavulanato potásico, una comprimido que comprende 1000 mg de amoxicilina y un comprimido que comprende 1000/125 mg de amoxicilina/clavulanato potásico, dos comprimidos cada una de las cuales comprende 500 mg de amoxicilina y una comprimidos que comprende 1000/125 mg de amoxicilina/clavulanato potásico o cuatro comprimidos cada una de las cuales comprende 500/32,25 mg de amoxicilina/clavulanato potásico. Asimismo, una dosis de 1750 mg de amoxicilina y 125 mg de clavulanato potásico puede proporcionarse en dos comprimidos, que comprenden cada uno 875/62,5 mg de amoxicilina/clavulanato potásico o en un comprimido que comprende 875 mg de amoxicilina y un comprimido que comprende 875/125 mg de amoxicilina/clavulanato potásico. Un comprimido preferido comprende 1000/62,5 mg de amoxicilina/clavulanato potásico.

La dosis en una formulación de liberación modificado puede también administrarse en forma de un único comprimido. Debido a las cantidades de la sustancia farmacológica usada, se prefieren otras formas de dosificación distintas al comprimido de administración oral como, por ejemplo, un comprimido dispersable o un comprimido masticable que pude ser también un comprimido efervescente y/o dispersable o dispersable. Asimismo, se puede administrar convenientemente una única dosis en forma de sobre de dosis única. Puede apreciarse que las dosis pueden también administrarse en forma de comprimidos o sobres pequeños como, por ejemplo, de 2\times1000/62,5 mg o 4\times500/32,25 mg de amoxicilina/clavulanato potásico.

El término "liberación lenta", como se usa en la presente invención, se refiere a la liberación gradual pero continua o sostenida del principio activo (en este caso la amoxicilina) durante un periodo relativamente largo tras una ingestión oral, que se lleva a cabo cuando la formulación llega al estómago y comienza a disgregarse/disolverse. La liberación continuará durante un periodo de tiempo y puede continuar hasta que la formulación alcance el intestino e incluso después. Este concepto se opone al término "liberación retardada", en el que la liberación del material activo no comienza inmediatamente una vez que la formulación alcanza el estómago sino que se retrasa durante un periodo de tiempo, por ejemplo, hasta que la formulación alcanza el intestino, cuando el pH incrementado se usa para provocar la liberación del material activo de la formulación.

Preferentemente, la formulación de liberación modificado tiene un perfil de disolución in vitro en el que del 45% al 65%, preferentemente del 45% al 55% del contenido en amoxicilina se disuelve en 30 minutos; además en el que del 50% al 75%, preferentemente del 55% al 65% del contenido en amoxicilina se disuelve en 60 minutos; además, en el que del 55% al 85%, preferentemente del 60% al 70% del contenido en amoxicilina se disuelve en 120 minutos; además, en el que del 70% al 95%, preferentemente del 75% al 85% del contenido en amoxicilina se disuelve en 180 minutos y, además, en el que del 70% al 100%, preferentemente del 75% al 100% del contenido en amoxicilina se disuelve en 240 minutos. En comparación, un comprimido de liberación inmediata convencional de amoxicilina se disuelve esencialmente por completo en 30 minutos. El perfil de disolución puede evaluarse mediante un ensayo de disolución estándar como, por ejemplo, el Ensayo de Disolución <711>, Aparato 2, descrito en USP 23.1995, a 37ºC \pm 0,5ºC, usando agua desionizada (900 ml) y un giro de paletas a una velocidad de 75 r.p.m.

Preferentemente, la formulación de liberación modificada presenta un perfil bifásico in vivo con respecto a la amoxicilina, es decir, presenta una explosión de la fase de liberación inmediata para proporcionar un valor C_{max} aceptable, suplementado con una posterior participación de la fase de liberación lenta, por el que se amplía el parámetro T>CIM hasta conseguir un valor aceptable.

Preferentemente, la formulación modificado proporciona un valor de "área bajo la curva" (AUC) sustancialmente similar a, por ejemplo, al menos, el 80%, preferentemente a, al menos, el 90%, más preferentemente aproximadamente el 100%, del valor de la dosis correspondiente de amoxicilina tomada como una formulación (de liberación inmediata) convencional, durante el mismo periodo de dosificación, por lo que maximiza la absorción del componente de la amoxicilina a partir del componente de liberación lento.

El perfil farmacocinético de una dosificación de la presente invención puede determinarse fácilmente a partir de un estudio de la biodisponibilidad de una dosis única en voluntarios humanos. Las concentraciones en plasma de amoxicilina pueden, posteriormente, determinarse fácilmente en las muestras de sangre tomadas de los pacientes de acuerdo con los procedimientos conocidos y documentados en la técnica.

Las formulaciones de liberación modificada representativas incluyen un comprimido, incluyendo los comprimidos de administración por vía oral, los comprimidos dispersables, los comprimidos masticables que pueden ser, a su vez, efervescentes y/o dispersables y, una cápsula, gránulos o un sobre, típicamente un comprimido de administración por vía oral.

Las formulaciones de liberación modificada representativas, que tienen una fase de liberación lenta y otra inmediata, proporcionan una dosis de amoxicilina por unidad comprendida dentro del intervalo de 700 a 1300 mg, preferentemente de 950 a 1300 mg, por ejemplo, dosis por unidad de 1000, 875 y 750/62,5 mg amoxicilina/clavulanato. Como alternativa y siempre que las dimensiones físicas de la forma de dosificación no planteen problemas, la dosis unitaria puede proporcionar la dosis total, por ejemplo un sobre de dosis única, un comprimido masticable o un comprimido dispersable pueden comprender de 1400 a 2600 mg de amoxicilina, preferentemente de 1900 a 2600 mg, por ejemplo, dosis unitarias de 2000, 1750 y 1500/125 mg amoxicilina/clavulanato. Puede apreciarse que estas formulaciones de 1000, 875 y 750/62,5 mg son novedosas.

De acuerdo con ello, en otro aspecto, la presente invención proporciona una formulación farmacéutica que tiene una fase de liberación inmediata y una fase de liberación lenta y comprende:

(a)

una dosis unitaria en el intervalo de 700 a 1300 mg, preferentemente, de 950 a 1300 mg, de amoxicilina y una cantidad de clavulanato potásico correspondiente, en una relación nominal de aproximadamente 16:1, 14:1 ó 12:1, por ejemplo, dosis unitarias de 1000, 875 y 750 mg \pm 5% de amoxicilina y 62,5 mg \pm 5% de clavulanato potásico, respectivamente, o

(b)

una dosis unitaria en el intervalo de 1400 a 2600 mg, preferentemente de 1900 a 2600 mg, de amoxicilina y una cantidad de clavulanato potásico correspondiente, en una proporción nominal de aproximadamente 16:1, 14:1 ó 12:1, por ejemplo, dosis unitarias de 2000, 1750 ó 1500 mg \pm 5% de amoxicilina y 62,5 mg \pm 5% de clavulanato potásico, respectivamente,

en combinación con excipientes o vehículos farmacéuticamente aceptables.

Preferentemente, la relación de amoxicilina en las fases de liberación inmediata o lenta es de 2:1 a 2:3, más preferentemente de 3:2 a 1:1. Las relaciones representativas incluyen, aproximadamente, 2:1, 9:7 ó 1:1. Se ha descubierto que resulta útil el uso de un exceso de amoxicilina en la fase de liberación inmediata para asegurar un valor de C_{max} adecuado.

En las formulaciones de liberación modificada de la presente invención, la porción de amoxicilina liberada inmediatamente pueden proporcionarse en forma de trihidrato de amoxicilina o de una sal alcalina de la misma como, por ejemplo, la amoxicilina sódica o potásica, preferentemente la amoxicilina sódica (cristalizada) o una mezcla de la misma, preferentemente el trihidrato de amoxicilina; mientras que la porción de amoxicilina liberada lentamente se proporciona en forma de trihidrato de amoxicilina o de una sal alcalina de la misma como, por ejemplo, la amoxicilina potásica o sódica (cristalizada) o una mezcla de las mismas, preferentemente la amoxicilina sódica (cristalizada).

Preferentemente, la formulación de liberación modificada es un comprimido. En un comprimido de liberación modificada preferido, que comprende 1000 mg de amoxicilina y 62,5 mg de clavulanato potásico, la fase de liberación inmediata comprende, aproximadamente, 563 mg \pm 5% de trihidrato de amoxicilina y, aproximadamente, 62,5 mg \pm 5% de clavulanato potásico, mientras que la fase de liberación lenta comprende, aproximadamente, 438 mg \pm 5% de amoxicilina, preferentemente en forma de amoxicilina sódica (cristalizada).

En un comprimido de liberación modificada representativo de la presente invención, la fase de liberación inmediata comprende, aproximadamente, 438 mg de amoxicilina, preferentemente trihidrato de amoxicilina y, aproximadamente, 62,5 mg de clavulanato potásico, mientras que la fase de liberación lenta comprende, aproximadamente, 438 mg de amoxicilina, preferentemente amoxicilina sódica (cristalizada) que proporciona un comprimido de 875/62,5 mg (14:1) en total.

En otro comprimido representativo de la presente invención, la fase de liberación inmediata comprende, aproximadamente, 500 mg de amoxicilina y aproximadamente 62,5 mg de clavulanato potásico, mientras que la fase de liberación lenta comprende, aproximadamente, 250 mg de amoxicilina, preferentemente amoxicilina sódica (cristalizada), que proporciona un comprimido de 750/62,5 mg (12:1) en total.

En una formulación en comprimido, las fases de liberación lenta e inmediata pueden administrarse en varios formatos diferentes.

En un aspecto preferido, las fases de liberación lenta e inmediata se proporcionan en forma de capas separadas de un comprimido en capas.

De acuerdo con ello, en otro aspecto, la presente invención proporciona una formulación de un comprimido en capas que comprende clavulanato potásico y amoxicilina en una capa de liberación inmediata y amoxicilina en una capa de liberación lenta. El comprimido en capas puede tener dos capas o dos capas más una o más capas barrera, así como una capa de revestimiento. Como se usa en la presente invención, el término comprimido "bicapa" se refiere a un comprimido formado por una capa de liberación inmediata y una capa de liberación lenta y, opcionalmente, una capa de revestimiento.

Una capa de liberación inmediata puede ser, por ejemplo, una capa que se disgrega inmediata o rápidamente y tiene una composición similar a la de los comprimidos conocidas que se disgregan inmediata o rápidamente. Por ejemplo, la capa puede comprender, además del principio activo, excipientes que incluyen diluyentes, tales como la celulosa microcristalina, disgregantes, tales como la polivinilpirrolidona reticulada (CLPVP) y el almidón sódico glicolato, medios de compresión, tales como el dióxido de silicio coloidal y la celulosa microcristalina, y lubricantes como el estearato de magnesio. Esta capa de liberación inmediata puede comprender aproximadamente del 60% al 85% (todos los porcentajes de la presente invención expresados en porcentaje de peso, salvo que se indique lo contrario), preferentemente del 70% al 85% del principio activo, aproximadamente del 10% al 30%, preferentemente del 10% al 20% de coadyuvantes de compactación/relleno, y cantidades convencionales de disgregantes y lubricantes, típicamente del 0,5% al 3% aproximadamente, etc.

Un tipo alternativo de capa de liberación inmediata puede ser una capa de hinchamiento que contiene una composición que incorpora materiales poliméricos que se hinchan inmediata y ampliamente en contacto con el agua o un medio acuoso, para formar una masa hinchada permeable al agua, aunque relativamente grande. El contenido de material activo puede lixiviarse de esta masa.

Las capas de liberación lenta contienen una composición que comprende amoxicilina en combinación con un excipiente retardador de la liberación que permite una liberación lenta de la amoxicilina. Los excipientes retardadores de la liberación adecuados incluyen polímeros sensibles al pH como, por ejemplo, los polímeros basados en copolímeros de ácido metacrilato, tales como los polímeros Eudragit (marca registrada) como, por ejemplo, Eudragit L (marca registrada) que pueden usarse solos o combinados con un plastificante; polímeros retardadores de la liberación que tienen una alta capacidad de hinchamiento en contacto con el agua o el medio acuoso, tales como los contenidos del estómago; materiales poliméricos que forman un gel en contacto con el agua o un medio acuoso; y materiales poliméricos que tienen propiedades tanto de hinchamiento como de gelificación en contacto con el agua o cualquier medio acuoso.

Los polímeros retardadores de la liberación que tienen un alto grado de hinchamiento incluyen, entre otros, carboximetilcelulosa de sodio reticulada, hidroxipropilcelulosa reticulada, hidroxipropilmetilcelulosa de alto peso molecular, carboximetilamida, el copolímero metacrilatodovinilbenceno potásico, polimetilmetacrilato, polivinilpirrolidona reticulada, polivinilalcoholes de alto peso molecular, etc.

Los polímeros gelificantes retardadores de la liberación incluyen metilcelulosa, carboximetilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa de bajo peso molecular, polivinilalcoholes de bajo peso molecular, polioxietilenglicoles, polivinilpirrolidona no reticulada, goma de xantano, etc.

Los polímeros retardadores de la liberación, que poseen simultáneamente propiedades de hinchamiento y de gelificación, incluyen hidroxipropilmetilcelulosa de viscosidad media y polivinilalcoholes de viscosidad media.

Un polímero retardador de la liberación preferido es la goma de xantano, en particular, un clase de malla fina de goma dexantano, preferentemente, una malla 200 de goma de xantano de clase farmacéutica, como, por ejemplo, el producto Xantural 75 (también conocido como Keltrol CR, Marca Registrada, Monsanto, 800 N Lindbergh Blvd., St Louis, MO 63167, EE.UU.). La goma de xantano es un polisacárido que en hidratación forma una capa de gel viscosa alrededor del comprimido a través de la que difunde el principio activo. Se ha mostrado que cuanto más pequeño es el tamaño, menor velocidad de liberación. Además, la velocidad de liberación del medicamento depende de la cantidad de goma de xantano usada, que puede ajustarse para proporcionar el perfil deseado. Las formulaciones de liberación controlada que comprenden del 7,5% al 25% de goma de xantano se describen en el documento EP 0234670-A (Boots Co plc). La forma de realización preferida es un comprimido de dosis única que comprende ibuprofeno como sustancia farmacéutica y entre el 15% y el 20% de goma de xantano.

Otros polímeros que pueden usarse incluyen, por ejemplo, Methocel K4M (Marca Registrada), Methocel E5 (Marca Registrada), Methocel E4M (Marca Registrada), Methocel K15 (Marca Registrada) y Methocel K100M (Marca Registrada). Un ejemplo de una mezcla de polímeros adecuada es una mezcla de Methocel E5 y K4M en una relación en peso, por ejemplo, de 1:1.

Otros polímeros retardadores de la liberación conocidos que pueden incorporarse incluyen hidrocoloides, tales como las gomas naturales o sintéticas, derivados de la celulosa distintos de aquellos mencionados anteriormente, sustancias de base carbonohidrato, tales como la acacia, la goma tragacanth, la goma de semilla de algarroba, la goma guar, el agar, la pectina, la carragenina, los alginatos solubles e insolubles, el carboxipolimetileno, la caseína, la ceína y otros similares, y sustancias proteínicas como la gelatina.

Una capa de liberación lenta como esta puede contener polímeros que se hinchan rápidamente en contacto con el agua o un medio acuoso, de tal manera que forman una masa hinchada relativamente grande que no se libera inmediatamente del estómago al intestino.

La capa de liberación lenta puede, asimismo, incluir diluyentes como la lactosa, coadyuvantes de compactación, tales como la celulosa microcristalina, y lubricantes como el estearato de magnesio. La capa de liberación lenta puede, además, comprender disgregantes, tales como la polivinilpirrilodona reticulada (CLPVP) y el glicolato sódico de almidón, aglutinantes como povidone (polivinilpirrolidone), desecantes, tales como el dióxido de silicio; y excipientes solubles como el manitol u otros azúcares solubles. Típicamente, la capa de liberación lenta comprende aproximadamente del 60% al 80% en peso de amoxicilina; del 10% al 20% en peso de coadyuvante de compactación/disolvente y del 1% al 2,5% en peso de lubricante.

Cuando la goma de xantano se usa como polímero retardador de la liberación, la capa contiene del 60% al 80% de amoxicilina, del 1% al 25%, preferentemente del 2% al 15%, más preferentemente del 4% al 15% de goma de xantano, del 10% al 30%, preferentemente del 10% al 20% de coadyuvante de compactación/relleno, y cantidades convencionales de lubricantes, todos los porcentajes expresados en peso de la capa. En una forma de realización preferida, la capa de liberación lenta comprende del 70% al 80% de amoxicilina, del 4% al 10% de goma de xantano, del 10% al 20% de celulosa microcristalina, y del 1% al 2,5% de estearato de magnesio, todos los porcentajes (%) expresados en peso de la capa.

Cuando se usan otros polímeros retardadores de la liberación distintos a la goma de xantano, la capa de liberación lenta puede contener entre el 30% y el 70% aproximadamente, preferentemente del 40% al 60% de amoxicilina, del 15% al 45% de polímero retardador de la liberación, del 0% al 30% de coadyuvante de compactación/relleno, cantidades convencionales de lubrificantes y del 5% al 20% de excipientes solubles, todos los porcentajes (%) expresados en peso de la capa.

Asimismo, se ha descubierto sorprendentemente que, cuando la amoxicilina aparece en forma de una sal soluble de la misma, como la amoxicilina sódica, en la capa de liberación lenta, la liberación de la misma puede, posteriormente, verse retrasada por la introducción de un ácido orgánico.

De acuerdo con ello, la presente invención proporciona, además, una formulación farmacéutica, como la descrita en la presente invención, que comprende una sal soluble farmacéuticamente aceptable de amoxicilina como, por ejemplo, la amoxicilina sódica, en una fase de liberación lenta que comprende, además, un excipiente retardador de la liberación, que es un ácido orgánico farmacéuticamente aceptable, presente en una relación molar de 100:1 a 1:10, preferentemente de 50:1 a 1:50, más preferentemente de 20:1 a 1:2 (amoxicilina/ácido orgánico).

Se considera que el contacto estrecho entre el ácido orgánico y la sal de amoxicilina en la formulación farmacéutica, por ejemplo, como consecuencia de la formación de gránulos compactados o la compresión directa en un comprimido, provoca alguna forma de interacción que modifica la liberación del componente en amoxicilina de la formulación.

Las sales solubles farmacéuticamente aceptables de amoxicilina incluyen sales de metales alcalinos, tales como el sodio y el potasio, sales de metales alcalinotérreos, tales como el magnesio y el calcio, y sales ácidas, tales como el clorhidrato de amoxicilina. Preferentemente, la sal es amoxicilina sódica, más preferentemente amoxicilina sódica cristalina.

Como se usa en la presente invención, el término "ácido orgánico farmacéuticamente aceptable" se refiere a los ácido orgánicos que no tienen efecto farmacológico per se, que tienen propiedades organolépticas aceptables, que tienen una densidad aceptable, no tienen un pH extremo y son preferentemente sólidos. Entre algunos ejemplos de los mismos se encuentran los ácidos monocarboxílicos y los ácidos policarboxílicos que tienen de 2 a 25, preferentemente de 2 a 10, átomos de carbono, los ácidos de arilo monocíclico y policíclico como el ácido benzoico, así como las sales de metales monohidrógeno, dihidrógeno, etc. de ácidos plurivalentes. Un único ácido orgánico farmacéuticamente aceptable puede usarse, o dos o más de estos pueden usarse en combinación. Preferentemente, el ácido orgánico es un ácido carboxílico de alquenilo o alquilo de C_{(2-10)} que tiene uno, dos o tres grupos de ácido carboxílico y, opcionalmente, uno o más sustituyentes hidroxi o un grupo CO adicional en la cadena carbonada como, por ejemplo, el ácido malónico, el ácido succínico, el ácido fumárico, ácido maleico, ácido adípico, ácido láctico, ácido levulínico, ácido sórbico o ácido de fruta como el ácido tartárico, ácido málico, ácido ascórbico o ácido cítrico, o una sal acídica del mismo, más preferentemente el ácido cítrico, en particular, el ácido cítrico anhidro.

El ácido orgánico puede usarse solo o en combinación con un polímero retardador de la liberación, como se ha descrito anteriormente en la presente invención. Una combinación preferida comprende ácido cítrico y un polímero gelificante retardador de la liberación, en particular, la goma de xantano. En presencia de un ácido orgánico como, por ejemplo, el ácido cítrico, la goma de xantano puede usarse a un nivel más bajo que cuando se incluye por sí misma como, por ejemplo, del 0,5% al 8%, preferentemente del 1% al 5%, típicamente del 2% aproximadamente, en peso de la capa de liberación lenta.

Cuando un ácido orgánico se usa como un excipiente retardador de la liberación, la capa de liberación lenta contiene del 60% al 80% de una sal soluble de amoxicilina, del 10% al 30%, preferentemente del 10% al 20% de coadyuvantes de compactación/rellenos, y cantidades convencionales de lubricantes, todos los porcentajes (%) expresados en peso de la capa. En una forma de realización preferida, la capa de liberación lenta comprende del 60% al 70% de una sal soluble de amoxicilina, del 10% al 20% de celulosa microcristalina y del 1% al 2,5% de estearato de magnesio, todos los porcentajes (%) expresados en peso de la capa.

En un ejemplo representativo, un comprimido en capas comprende en la capa de liberación lenta amoxicilina sódica cristalizada y ácido cítrico, en una relación molar de aproximadamente 50:1 a 1:2, preferentemente de 20:1 a 1:2, más preferentemente de 2:1 a 1:1,2 y, aún más preferentemente de 1:1. En una forma de realización preferida, la capa de liberación lenta comprende aproximadamente 438 mg \pm 5% de amoxicilina sódica cristalizada, aproximadamente 78 mg \pm 10% de ácido cítrico y aproximadamente 2% en peso de goma de xantano.

En un comprimido en capas preferido que comprende 1000 mg de amoxicilina y 62,5 mg de clavulanato potásico, la capa de liberación inmediata comprende aproximadamente 563 mg \pm 5% de amoxicilina, preferentemente trihidrato de amoxicilina, y aproximadamente 62,5 mg \pm 5% de clavulanato potásico y la capa de liberación lenta aproximadamente 438 mg \pm 5% de amoxicilina, preferentemente de amoxicilina sódica cristalizada, aproximadamente 78 mg \pm 10% de ácido cítrico y aproximadamente 2% en peso de goma de xantano.

Las formulaciones en forma de comprimidos de la invención pueden, además, incluir una o más capas barrera, que pueden localizarse entre la primera y la segunda capa correspondiente, y/o en una o más de las superficies exteriores de la primera y la segunda capa, por ejemplo, las caras terminales de las capas de un comprimido sustancialmente cilíndrico. Dichas capas barrera pueden, por ejemplo, estar compuestas por polímeros que son sustancial o completamente impermeables al agua o a medios acuosos o que se erosionan lentamente en agua, en medios acuosos o en líquidos biológicos y/o que se hinchan en contacto con el agua o los medios acuosos. La capa barrera debe ser adecuadamente capaz de conservar estas propiedades hasta que, al menos, complete, sustancial o totalmente, la transferencia del principio activo al medio.

Los polímeros adecuados para la capa barrera incluyen acrilatos, metacrilatos, copolímeros de ácido acrílico, celulosas y derivados de la misma, tales como las etilcelulosas, el acetato propionato celulosa, los polietilenos y los alcoholes de polivinilo, etc. Las capas barrera que comprenden polímeros que se hinchan en contacto con el agua o medios acuosos pueden hincharse hasta tal grado que la capa hinchada forme una masa hinchada relativamente grande, cuyo tamaño retrasa su liberación inmediata del estómago al intestino. La capa barrera puede contener un principio activo, por ejemplo, la capa barrera puede ser una capa de liberación lenta o retardada. Las capas barrera pueden, típicamente, tener un grosor individual de 2 mm a 10 micrómetros.

Los polímeros adecuados para las capas barrera que son relativamente impermeables al agua incluyen las series Methocel (marca registrada) de polímeros, mencionados anteriormente como, por ejemplo, Methocel K100M, Methocel K15M, Methocel E5 y Methocel E50, usados solos o combinados u, opcionalmente, combinados con un polímero Ethocel (marca registrada). Estos polímeros pueden, adecuadamente, usarse en combinación con un plastificante como el aceite de ricino hidrogenado. La capa barrera puede, asimismo, incluir aglutinantes, rellenos, lubricantes, ácidos de compresión, etc., convencionales, tales como Polyvidon K30 (marca registrada), estearato de magnesio y dióxido de silicio como, por ejemplo, Syloid 244 (marca registrada).

La formulación en forma de comprimido de la invención puede estar completa o parcialmente cubierto por una capa de revestimiento, que puede ser una capa protectora que evite la humedad y las lesiones del comprimido. La capa de revestimiento puede contener un principio activo y puede, por ejemplo, ser una capa de liberación inmediata, que se desintegra inmediatamente en contacto con el agua o un medio acuoso para liberar el principio activo, por ejemplo, la amoxicilina o el clavulanato potásico. Los materiales de revestimiento preferidos comprende hidroxipropilmetilcelulosa y polietilenglicol, con dióxido de titanio como un agente opacificante, por ejemplo, como se describe en el documento WO 95/28927 (SmithKline Beecham).

Asimismo, el comprimido de la invención puede incluir, además del principio activo, etc., un agente modificador de pH, como un tampón de pH, que puede formar parte de las capas de liberación tanto inmediata como intermedia, o en un revestimiento alrededor de todo o una parte del comprimido. Un tampón adecuado es el calcio hidrógeno fosfato.

En un comprimido sin una capa barrera, la capa de liberación inmediata comprende del 50% al 60% y la capa de liberación lenta comprende del 40% al 50% del peso total del comprimido. Cuando una capa barrera está presente, la capa de liberación inmediata comprende típicamente del 40% al 50%, la capa de liberación lenta comprende del 35% al 45% y la capa barrera comprende del 5% al 20% del peso total del comprimido.

Se ha descubierto que puede obtenerse un perfil farmacocinético satisfactorio a partir de un comprimido de dos capas de la presente invención, sin la necesidad de incluir una capa barrera. De acuerdo con ello, se prefiere un comprimido de dos capas. Asimismo, este hecho reduce la complejidad del proceso de fabricación.

Se apreciará que los comprimidos en capas de 1000, 875/62,5 mg que contienen una capa de liberación inmediata y una capa de liberación lenta son novedosas. De acuerdo con ello, en otro aspecto, la presente invención proporciona una formulación en forma de comprimido farmacéutico en capas, formado por una capa de liberación inmediata y una capa de liberación lenta, que comprende de 700 a 1250 mg de amoxicilia y una cantidad proporcional de clavulanato potásico preferentemente de 1000 u 875 mg \pm 5% de amoxicilina y 62,5 mg \pm 5% de clavulanato potásico, en una relación normal de aproximadamente 16:1 ó 14:1, respectivamente, en combinación con excipientes o vehículos farmacéuticamente aceptables. Preferentemente, el comprimido en capas es un comprimido de dos capas.

La formulación en comprimidos de la invención puede realizarse, adecuadamente, mediante técnicas convencionales de producción de comprimidos como, por ejemplo, usando una prensa o máquina de compactación en capas. Preferentemente, en una etapa previa a la fabricación, se producen granulados mediante precompresión o compactación con rodillos. A continuación, se añaden lubricantes y coadyuvantes de compactación (si se usaran) para formar una mezcla de compresión para la subsiguiente compactación.

Los comprimidos de dos capas preferidos de la presente invención pueden realizarse mediante un procedimiento que comprende, como primera fase, la formación de gránulos compactados de liberación lenta, que comprende, a su vez, la etapa de mezclar la amoxicilina sódica, una porción del coadyuvante de compactación/disolvente como la celulosa microcristalina (típicamente, el 30% aproximadamente), una porción de lubricante (típicamente, el 70% aproximadamente) y un ácido orgánico farmacéuticamente aceptable, tal como un ácido de frutas como, por ejemplo, el ácido cítrico; y posteriormente mezclar con un polímero retardador de la liberación, tal como la goma de xantano, si estuviera presente, y un coadyuvante de compactación, tal como el dióxido de silicio coloidal, compactando la mezcla, por ejemplo, mediante un compactador con rodillos o mediante precompresión, mezclando a continuación para formar gránulos de liberación lenta. Preferentemente, dichos gránulos tienen un tamaño que oscila dentro del intervalo de 100 a 1000 micrómetros. Asimismo, la incorporación de goma de xantano puede resultar inesperadamente beneficiosa en el proceso.

Dichos gránulos de liberación lenta pueden, posteriormente, mezclarse con otros excipientes, tales como el estearato de magnesio remanente y la celulosa microcristalina, para formar una mezcla de compresión de liberación lenta.

Asimismo, el trihidrato de amoxicilina, el clavulanato potásico (preferentemente en una mezcla 1:1 con celulosa microcristalina), la celulosa microcristalina (una porción del total usado), se mezcla y se liga con un lubricante, tal como el estearato de magnesio (preferentemente 50% del total, aproximadamente), y se compacta posteriormente, por ejemplo, mediante un compactador con rodillos o mediante precompresión para formar los gránulos compactados de liberación inmediata. Estos gránulos compactados de liberación inmediata pueden, a continuación, ligarse con otros excipientes, tales como el estearato de magnesio remanente y la celulosa cristalina (aproximadamente el 13%), un coadyuvante de compactación, tal como el silicio coloidal, y un disgregante, tal como el glicolato sódico almidón, para formar una mezcla de compresión de liberación inmediata.

Las mezclas de compresión de liberación inmediata o lenta pueden, posteriormente, comprimirse como capas separadas en una prensa de compactación de doble capa para formar comprimidos de dos capas.

Como alternativa, puede usarse un proceso de densificación por vía seca, por ejemplo, el briquetado. Típicamente, se mezcla el principio activo junto con los modificadores de pH, los tampones, los rellenos y/o disolventes, los agentes retardadores de la liberación, los disgregantes y los aglutinantes, cuando se usan, y posteriormente se añaden lubricantes y coadyuvantes de compactación. La mezcla completa puede, posteriormente, comprimirse bajo alta presión en la prensa o máquina de compactación. Un proceso de granulación por vía seca puede, asimismo, usarse con, por ejemplo, isopropanol como disolvente y Polyvidon K-30 (marca registrada) como coadyuvante de granulación húmedo.

Una capa barrera, si la existiera, puede típicamente elaborarse mediante una técnica de granulación húmeda o mediante técnicas de granulación por vía seca, tales como la compactación con rodillo. Típicamente, los materiales de la barrera, por ejemplo, el Methocel (marca registrada) se suspenden en un disolvente como el etanol que contiene un ácido de granulación como el Ethocel o el Polyvidon K-30 (marca registrada), etapa seguida de la mezcla, el tamizado y la granulación. Típicamente, una primera capa puede formarse, posteriormente una capa barrera se deposita sobre ésta, por ejemplo, mediante técnicas de compresión, pulverización o inmersión, a continuación, la segunda capa puede formarse, de manera que la capa barrera quede comprendida entre la primera y la segunda capa. Asimismo, o alternativamente, la primera y la segunda capa pueden formarse y una capa barrera puede posteriormente formarse, por ejemplo, mediante compresión, pulverización o inmersión, de una o más de las caras terminales del comprimido.

En el documento EP-A-0131147 (Beecham Group plc) se describe un procedimiento para la preparación de la amoxicilina sódica cristalizada.

El clavulanato potásico se conoce por ser extremadamente sensible al agua. Por lo tanto, las formulaciones en forma de comprimidos que contienen clavulanato potásico deberían elaborarse en condiciones secas, preferentemente a una humedad relativa igual o inferior al 30%, y los componentes de la formulación deberían someterse a un presecado en lugares apropiados. Las formulaciones en comprimido de la invención deberían almacenarse en envases aislados de la humedad atmosférica.

Los núcleos de los comprimidos pueden posteriormente cubrirse con una capa de revestimiento que puede aplicarse en forma de un sistema disolvente orgánico o acuoso, preferentemente un sistema disolvente acuoso, para proporcionar comprimidos con una película de revestimiento.

La invención también proporciona un procedimiento para la fabricación de una formulación en forma de comprimido, como la descrita anteriormente, que comprende las etapas de formación de dichas primera y segunda capas y cualquier capa barrera y capa(s) de revestimiento que puedan estar presentes.

En otra variante, una comprimido de liberación modificada monolítica puede prepararse a partir de gránulos compactados de liberación lenta que comprenden amoxicilina, un adyuvante de dilución/compresión como la celulosa microcristalina, un ácido orgánico farmacéuticamente aceptable, tal como un ácido de frutas, por ejemplo el ácido cítrico (si la amoxicilina está presente como una sal soluble de la misma), o un polímero retardador de la liberación, tal como la goma de xantano o una mezcla de la misma, preferentemente un polímero retardador de la liberación (como el descrito en la presente invención); y gránulos compactados de liberación inmediata, que comprenden amoxicilina y clavulanato potásico (como se ha descrito en la presente invención anteriormente) o gránulos compactados de liberación inmediata que comprende amoxicilina y clavulanato potásico, por ejemplo, en una relación de 2:1, y otros gránulos compactados de liberación inmediata que comprenden amoxicilina (como se ha descrito en el documento WO 98/35672, SmithKline Beecham Laboratoires Pharmaceutiques), combinados con excipientes extragranulares para formar los comprimidos. Dichos gránulos pueden también procesarse en otros preparados farmacéuticos como, por ejemplo, sobres de dosis única, cápsulas o comprimidos masticables que comprenden una dosis unitaria como la descrita anteriormente en la presente invención.

Los comprimidos masticables, de acuerdo con la presente invención, comprenden, típicamente, una base masticable formada a partir, por ejemplo, de manitol, sorbitol, dextrosa, fructosa o lactosa sola o en combinación. Una comprimido masticable puede comprender, además, excipientes como, por ejemplo, disgregantes, lubricantes, agentes dulcificantes, colorantes y aromatizantes. El conjunto de estos excipientes comprenderá preferentemente del 3% al 10%, más preferentemente del 4% al 8%, aún más preferentemente del 4% al 7% en peso del comprimido. Los disgregantes pueden representar del 1% al 4%, preferentemente del 1% al 3%, más preferentemente del 1% al 2% en peso del comprimido. Los disgregantes representativos incluyen crospovidona, glicolato sódico de almidón, almidón como el almidón de maíz y el almidón de arroz, sodio de croscarmelosa y productos de celulosa, tales como la celulosa microcristalina, la celulosa microfina, hidroxipropilcelulosa sustituida inferior, usada de forma aislada o en combinación. Preferentemente, el disgregante es la crospovidona. Los lubricantes pueden representar del 0,25% al 2,0%, preferentemente del 0,5% al 1,2% en peso del comprimido. Los lubricantes preferidos incluyen estearato de magnesio. Preferentemente, el agente dulcificante es un agente dulcificante artificial, tal como la sacarina de sodio o el aspartamo, preferentemente aspartamo, que puede representar del 0,5% al 1,5% en peso del comprimido. Preferentemente, un comprimido de la presente invención está, sustancialmente, libre de azúcar (sacarosa). Preferentemente, los agentes aromatizantes incluyen sabores a fruta que pueden ser naturales o sintéticos, por ejemplo, hierbabuena, cereza y plátano o una mezcla de los mismos.

Los sobres de dosis única, de acuerdo con la presente invención comprende, además de la sustancia de actividad farmacológica, aquellos excipientes que se incluyen típicamente en una formulación en forma de sobre, tales como los dulcificantes, por ejemplo el aspartamo, aromatizantes, por ejemplo, aromatizantes de fruta, opcionalmente un agente de suspensión, tal como la goma de xantano, así como el gel de silicio, que actúa como un desecante.

Las cápsulas, de acuerdo con la presente invención, comprenden, además del medicamento, aquellos excipientes que se incluyen típicamente en una cápsula como, por ejemplo, el almidón, la lactosa, la celulosa microcristalina, el estearato de magnesio. Se apreciará que debido a la naturaleza higroscópica del clavulanato, el uso de componentes como la gelatina debe evitarse en la fabricación de cápsulas. Preferentemente, las cápsulas se preparan a partir de componente como la HPMC o una combinación de gelatina/PEG.

Preferentemente, las formas de dosificación unitaria de la presente invención se empaquetan en envases que evitan la humedad atmosférica, por ejemplo, en ampollas, botellas cerradas herméticamente o paquetes en bolsa desecados, etc., que son convencionales en la técnica. Preferentemente, las botellas también incluyen un componente desecante para conservar el clavulanato. Las botellas preferidas incluyen botellas HDPE. Las ampollas preferidas incluyen botellas HDPE. Las ampollas preferidas incluyen ampollas laminadas en frío, en las que cada ampolla puede contener uno o dos comprimidos, en los que la dosis unitaria es de dos comprimidos, por ejemplo 2 comprimidos \times 1000/62,5 mg, para mejorar la aceptabilidad por parte del paciente.

La invención se describirá ahora, por medio de un ejemplo, sólo con referencia a los dibujos anexados, en los que:

La Fig. 1 muestra la estructura de varios tipos de comprimidos en capas de la presente invención, en particular, se muestra la estructura de unos comprimidos sustancialmente cilíndricos en sección longitudinal. En la Fig 1, el comprimido comprende una primera capa (1) y una segunda capa (2), sin ninguna capa barrera o capa de revestimiento. En la Fig. 1B, la comprimido comprende una primera capa (1), una segunda capa (2) y una capa barrera (3) localizada entre la primera y la segunda capa, (1) y (2). En la Fig. 1C, la comprimido comprende una primera capa (1), una segunda capa (2) y una capa barrera (3) localizada en la cara terminal de la segunda capa (2). En la Fig. 1D, la comprimido comprende una primera capa (1), una segunda capa (2), un capa barrera (3) localizada entre la primera y la segunda capa (1) y (2), y una capa de revestimiento (4) que cubre parcialmente la comprimido. En la Fig. 1E, la comprimido comprende una primera capa (1), una segunda capa (2), y una tercera capa (3) intermedia entre la primera la segunda capa (1) y (2). Estas tres capas (1), (2) y (3) contienen el principio activo.

(Tabla pasa a página siguiente)

Ejemplo 1 Comprimido de liberación modificada de 1000/62,5 mg

Componente	mg/comprimido	% p/p
Capa de liberación inmediata
Trihidrato de amoxicilina	\hskip5pt 654,1* \hskip5pt	40,88
Clavulanato potásico	\hskip10pt 76,2# \hskip5pt	4,76
Celulosa microcristalina	\hskip5pt 136,4 \hskip10pt	8,52
Glicolato sódico de almidón	\hskip10pt 18,0 \hskip10pt	1,12
Dióxido de silicio coloidal	\hskip15pt 6,3 \hskip10pt	0,39
Estearato de magnesio	\hskip15pt 9,0 \hskip10pt	0,56
Total (capa de liberación inmediata)	\hskip5pt 900,0 \hskip10pt	56,23
Capa de liberación lenta
Amoxicilina sódica cristalizada	\hskip5pt 480,8**	30,05
Celulosa microcristalina	\hskip5pt 113,2 \hskip10pt	7,08
Goma de xantano	\hskip10pt 14,0 \hskip10pt	0,87
Ácido cítrico anhídrido	\hskip10pt 78,0 \hskip10pt	4,87
Dióxido de silicio coloidal	\hskip15pt 1,5 \hskip10pt	0,08
Estearato de magnesio	\hskip10pt 14,0 \hskip10pt	0,87
Total (capa de liberación lenta)	\hskip5pt 700,0 \hskip10pt	43,74
Cubierta pelicular
Opadry YS-1-7700-Composición:
Hidroxipropilmetilcelulosa 2910 6cp	\hskip10pt 11,6 \hskip10pt
Hidroxipropilmetilcelulosa 2910 15cp	\hskip15pt 3,9 \hskip10pt
Dióxido de titanio	\hskip10pt 15,1 \hskip10pt
Polietilenglicol 3355	\hskip15pt 2,3 \hskip10pt
Polietilenglicol 8000	\hskip15pt 2,3 \hskip10pt
Peso total del comprimido recubierto	1635,2 \hskip10pt
* Equivalente a 562,5 mg de amoxicilina basado en un rendimiento del 86,0%
# Equivalente a 62,5 mg de ácido clavulanato basado en un rendimiento del 82,0%
** Equivalente a 437,5 mg de amoxicilina basado en un rendimiento del 91,0%

Ejemplo 2 Comprimido de liberación modificada de 1000/62,5 mg

La capa de liberación inmediata y la cubierta pelicular son iguales a las del comprimido del ejemplo 1.

Compuesto	mg/comprimido	% p/p
Capa de liberación lenta
Amoxicilina sódica cristalizada	\hskip5pt 480,8**	\hskip10pt 30,05 \hskip5pt
Celulosa microcristalina	\hskip5pt 127,2 \hskip10pt	\hskip15pt 7,95 \hskip5pt
Ácido cítrico anhídrido	\hskip10pt 78,0 \hskip10pt	\hskip15pt 4,87 \hskip5pt
Dióxido de silicio coloidal	\hskip15pt 1,5 \hskip10pt	\hskip15pt 0,09 \hskip5pt
Estearato de magnesio	\hskip10pt 14,0 \hskip10pt	\hskip15pt 0,87 \hskip5pt
Total(Capa de liberación lenta)	\hskip5pt 700,0 \hskip10pt	\hskip10pt 43,74 \hskip5pt
Peso total del comprimido recubierto	1635,2 \hskip10pt
** Equivalente al 437,5 mg de amoxicilina basado en un rendimiento del 91,0%

Preparación de los comprimidos de liberación modificada

Los comprimidos de liberación modificada se prepararon a partir de mezclas de liberación inmediata y lenta, en un proceso de lote en una escala de 900 y 700kg respectivamente. Para la mezcla de liberación inmediata, los contenedores se cargaron con ceululosa microcristalina seca (1), trihidrato de amoxicilina (2) y (5) (en una relación 1:1), una mezcla de clavulanato potásico/celulosa microcristalina seca (1:1) y estearato de magnesio (aproximadamente el 50% del total) (4). Los contenidos de los contenedores (1) y (2) pasaron a través de una malla o tamiz, se mezclaron en un "Fitzmill" que funcionaba a 1500 r.p.m. y se ligaron con los contenidos del contenedor (3). Los contenidos del contenedor(4) se cribaron posteriormente, se mezclaron y se ligaron con la mezcla inicial y, finalmente, se ligaron con los contenidos del envase (5) sometidos a una etapa preliminar de tamizado y mezclado. Esta mezcla se somete, a continuación, a la compactación con rodillos usando un compactador de rodillos Chilsonator que funciona a una presión de 1000 psi \pm 200 psi. El producto mezclado y tamizado pasa a través de un tamiz vibratorio de malla 14 y 80 para proporcionar así gránulos de liberación inmediata. Los excipientes remanentes (dióxido de silicio coloidal, estearato de magnesio, celulosa microcristalina seca y glicolato sódico de almidón seco) fueron posteriormente cribados, mezclados y ligados con una porción de gránulos de liberación inmediata en una máquina mezcladora, mezclados y combinados posteriormente con los gránulos remanentes, y mezclados para formar la mezcla de liberación inmediata.

Para la mezcla de liberación lenta, los contenedores se cargaron con celulosa microcristalina seca (aproximadamente el 70%) y ácido cítrico anhídrido (1), amoxicilina sódica (2) y (4) (en una relación de 1:1), y estearato de magnesio (aproximadamente el 70%), dióxido de silicio coloidal y goma de xantano (3). Los contenidos de los contenedores (1) y (2) se tamizaron y se mezclaron en un Fitzmill, y posteriormente se ligaron con los contenidos del contenedor (3) ligados y, a continuación, con los contenidos del contenedor (4), que habían sido mezclados y tamizados en la etapa preliminar. Esta mezcla se somete a la compactación con rodillos en un Chilsonator, que funciona a una presión de 600 psi \pm 100 psi, mezclada y tamizada, para proporcionar gránulos de liberación lenta. Los excipientes remanentes (estearato de magnesio, celulosa cristalina seca) se cribaron y combinaron con una porción de los gránulos de liberación lenta, se ligaron y posteriormente los gránulos de liberación lenta remanentes se añadieron y se ligaron para proporcionar una mezcla de liberación lenta.

Las mezclas de liberación lenta e inmediata se comprimieron después como capas separadas en una prensa o máquina de compactación de dos capas equipada con punzones que medían 1,01 por 22,17 mm y que tiene una forma de cápsula modificada. Para la primera capa (de liberación inmediata), no existe precomprensión y la comprensión principal fue inferior a 10KN. Para la segunda capa, hubo una precompresión inferior a 20KN, y una compresión principal inferior a 60KN. Los comprimidos posteriormente producidos tienen un peso total de 1600 mg \pm 48 mg, una dureza que oscila en el intervalo de 8 a 18 SCU y una friabilidad inferior al 0,5%.

Finalmente, el núcleo del comprimido se cubrió con un revestimiento pelicular acuoso en una cuba de alimentación de 152,4 mm, que funcionaba en una sublote de 300 kg. La cuba estaba equipada con 4 pistolas pulverizadoras que giraban a una velocidad entre 3 y 5 r.p.m. El aire de entrada se sometió a deshumidificación a una temperatura que variaba en el intervalo de 56ºC a 60ºC, mientras que la humedad del aire de salida variaba en el intervalo de 4% a 12% y la temperatura en el intervalo de 43ºC a 50ºC. La velocidad de pulverización fue de 80 a 120 ml/min/pistola de pulverización.

Referencia Ejemplo 3

Comprimido de liberación lenta (875 mg) (a) Comprimido de amoxicilina sódica

	mg/comprimido	%
Amoxicilina sódica cristalizada 91%*	\hskip5pt 961,54	73,96
Celulosa microcristalina seca	\hskip5pt 273,46	21,04
Estearato de magnesio	\hskip10pt 13,0 \hskip5pt	1,00
Goma de xantano de malla 200 **	\hskip10pt 52,0 \hskip5pt	4,00
Total	1300 \hskip10pt \hskip3pt	100 \hskip10pt \hskip3pt

(b) Comprimido de amoxicilina sódica con ácido cítrico

	mg/comprimido	%
Amoxicilina sódica cristalizada 91%*	\hskip5pt 961,54	\hskip5pt 66,31
Celulosa microcristalina seca	\hskip5pt 288,96	\hskip5pt 19,92
Estearato de magnesio	\hskip10pt 14,50	\hskip10pt 1,00
Ácido cítrico	\hskip5pt 156 \hskip10pt \hskip3pt	10,75
Goma de xantano de malla 200**	\hskip10pt 29,0 \hskip5pt	\hskip10pt 2,00
Total	1450 \hskip10pt \hskip3pt	100 \hskip10pt \hskip3pt

(c) Comprimido de trihidrato de amoxicilina

	mg/comprimido	%
Trihidrato de amoxicilina 86%*	1017,4	\hskip5pt 78,26
Celulosa microcristalina seca	\hskip5pt 217,6	\hskip5pt 16,74
Estearato de magnesio	\hskip10pt 13,0	\hskip10pt 1,00
Goma de xantano de malla 200**	\hskip10pt 52,0	\hskip10pt 4,00
Total	1300 \hskip5pt \hskip3pt	100 \hskip10pt \hskip3pt
* ajustado a la potencia de la amoxicilina y correspondiente a 875 mg de amoxicilina
** Xantural 75

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Ejemplo 4 Comprimido de liberación modificada de 875/62,5 mg Comprimido de liberación lenta

Este comprimido puede formarse usando la mitad de las cantidades mencionadas anteriormente, para una capa de liberación lenta que comprende aproximadamente 438 mg de amoxicilina.

Capa de liberación inmediata-1
Trihidrato de amoxicilina	507 mg
(equivalente a ácido libre de amoxicilina)	(438)
Clavulanato potásico	71,8
(equivalente a ácido clavulanato)	(62,5)
Celulosa microcristalina (Avicel PH102)	125
Glicolato sódico de almidón (Explotab)	26
Estearato de magnesio	6,5

La capa de liberación inmediata comprende, normalmente, 438/62,5 mg de amoxicilina/clavulanato

Capa de liberación inmediata-2
Trihidrato de amoxicilina	507 mg
(equivalente a ácido libre de amoxicilina)	(438)
Clavulanato potásico	71,8
(equivalente a ácido clavulanato)	(62,5)
Celulosa microcristalina (Avicel PH102)	135
Glicolato sódico de almidón (Explotab)	34
Talco	67
Estearato de magnesio	25
Silicio (Syloid)	17

La capa de liberación inmediata comprende nominalmente 438/62,5 mg de amoxicilina/clavulanato.

Capas barrera

Las capas barrera y los procedimientos para su preparación se describen en el documento WO 95/20946 (SmithKline).

Preparación de los comprimidos

Los ingredientes activos, los rellenos y los disolventes (celulosa microcristalina), los agentes controladores de la liberación (si los hubiera), los disgregantes (crospovidona, glicolato sódico de almidón), etc., se mezclan. Los lubricantes (talco, estearato de magnesio) y el dióxido de silicio coloidal (Syloid 244) se añaden y la mezcla continúa durante un minuto. La mezcla completa se somete a precompresión en una prensa o máquina de compactación o un compactador con rodillos (etapa de briquetado), que se sucede de una reducción de tamaño (Apex, Fitzmill, Frewitt) y el paso a través de un tamiz oscilante o un clasificador por tamaños de partículas (Kason, Sweco). Si las propiedades de deslizamiento son insatisfactorias, se repite la etapa de briquetado. Las mezclas comprimidas separadas se preparan para las capas de liberación inmediata y lenta y la capa barrera, si la hubiera.

En aquellos casos en los que la densidad aparente es relativamente inferior, puede necesitarse una etapa de densificación (precompresión y tamizado como en el procedimiento de briquetado) para conseguir el peso nominal de una determinada capa.

Las mezclas se comprimen, posteriormente, como capas separadas en una prensa de compresión de capas para formar comprimidos de dos capas. Los comprimidos pueden, a continuación, cubrirse con un revestimiento blanco opaco como, por ejemplo, el producto Opadry, Opaspray (Colorcon).

Ejemplo 5 Procedimientos para el ensayo de disolución

La liberación de la amoxicilina y el clavulanato de los comprimidos en los medios estáticos se midió usando el Ensayo de Disolución <711>, Aparato 2, descrito en USP 23, 1995.

Especificaciones del ensayo
Temperatura:	37,0 \pm 0,5ºC
Medio:	Agua desionizada 900 ml
Velocidad de las paletas	75 r.p.m.

Procedimiento

Partes alícuotas de medio se obtuvieron del ensayo en los siguientes tiempos: 15, 30, 45, 60, 90, 120, 150, 180, 240, 300, 360, 420 y 480 minutos. Cada parte alícuota se sustituyó simultáneamente por un volumen igual de medio para mantener el volumen constante. La cantidad de fármaco se determinó mediante una espectrometría UV, a 272 nM. El perfil de la disolución resultante de los comprimidos del Ejemplo 1 y 2 se muestra en la Fig. 2.

Evaluación farmacocinética in vivo de las formulaciones

La biodisponibilidad de las dosis, de acuerdo con la presente invención, se evaluó en dos estudios con voluntarios humanos: el estudio A y el estudio B. Estos estudios, llevados a cabo en voluntarios sanos, fueron abiertos, aleatorizados y con grupos cruzados. Cada dosis se administró con la ayuda de aproximadamente 200 ml de agua, antes de un desayuno ligero y tras un ayuno nocturno. Las muestras de sangre se recogieron en tubos que contenían EDTA a tiempos nominales de predosis y a las 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10 y 12 horas posteriores al inicio de la dosificación, para medir los niveles en plasma de amoxicilina y clavulanato. Las muestras se congelaron en agua helada antes de ser sometidas a otros procesos. El plasma se separó mediante centrifugación refrigerada a 4ºC y se transfirió a envases de ensayo con polipropileno marcado, que se congelaron a aproximadamente -70ºC hasta que se analizaron.

Las muestras se analizaron para la amoxicilina usando un procedimiento basado en la precipitación de proteínas con acetonitrilo. La amoxicilina se extrajo del plasma humano (50\mul) mediante la precipitación de proteínas, usando acetonitrilo que contiene el patrón interno, y se cuantificó mediante LC/MS/MS. Específicamente, el plasma humano (50\mul) se pipeteó en un tubo Eppendorf de 1,5 ml al que se añadió acetonitrilo que contiene el patrón interno ([^{13}C_{6}]-amoxicilina, 200 \mul). El tubo se selló, se mezcló con una centrífuga y se agitó durante aproximadamente 15 minutos. Una vez centrifugada la muestra (aproximadamente 11.000 \times g, durante 15 minutos), el sobrenadante se transfirió a un vial Autosampler roscado de 1,1 ml silanizado que contenía 200 \mul de una solución de acetato de amonio de 5 mM. Una parte alícuota del extracto se inyectó en el sistema HPLC/MS/MS para el análisis. El espectrofotómetro de masa funcionaba en modo catión, empleando una interfase Turbo IonSpray. La múltiple reacción monitoreada (MRM) se usó para detectar los componentes, la amoxicilina y la [^{13}C_{6}]-amoxicilina. El procedimiento MRM implica (1) la selección de masa de un ión característico del fármaco requerido o el patrón interno en el primer analizador de masa de cuadripolo (2) la fragmentación del ión seleccionado en la colisión de células del instrumento (3) la detección de un ión fragmentado característico del compuesto de interés. La cuantificación se realiza mediante la comparación de las áreas de pico cromatográficas del fármaco correspondientes al área del patrón interno. Las respuestas lineales en las relaciones de área de pico del patrón interno/analizado se observaron en las concentraciones analizadas que variaba entre los 0,05 \mug/ml (límite bajo de cuantificación: LLQ) y los 10 \mug/ml (límite alto de cuantificación: ULQ).

Las muestras se analizaron para el clavulanato usando un procedimiento basado en la precipitación de proteínas con acetonitrilo. El clavulanato se extrajo del plasma humano mediante líquido/líquido usando el patrón interno y se cuantificó mediante LC/MS/MS. Específicamente, el plasma humano (50 \mul) se pipeteó en un tubo Eppendorf de 1,5 ml al que se añadió 200 \mul de acetato de amonio (0,2 mM) antes de la adicción del acetonitrilo que contenía el patrón interno (6-ácido aminopenicilánico, 400 \mul). El tubo se selló, se mezcló con una centrífuga y se agitó durante aproximadamente 20 minutos. Una vez centrifugada la muestra (aproximadamente 14.000 \times g, durante 15 minutos), el sobrenadante se transfirió a un tubo Eppendorf limpio y se añadió diclorometano. Tras mezclar y centrifugar de nuevo (aproximadamente 14.500 \times g, durante 10 minutos), el sobrenadante (no más de 150 ml) se transfirió a un vial Autosampler roscado de 1,1 ml silanizado, y permaneció sin sellar durante, al menos, 20 minutos para permitir la evaporación de cualquier traza de diclorometano. Una parte alícuota del extracto se inyecto en el sistema HPLC/MS/MS para el análisis. El espectrofotómetro de masa funcionaba en modo catión, empleando una interfase Turbo IonSpray. La múltiple reacción monitoreada (MRM) se usó para detectar los componentes, el clavulanato y 6-ácido aminopenicilánico. El procedimiento MRM implica (1) la selección de la masa de un ión característico del fármaco requerido o el patrón interno en el primer analizador de masa de cuadripolo (2) la fragmentación del ión seleccionado en la colisión de células del instrumento (3) la detección de un ión fragmentado característico del compuesto de interés. La cuantificación se realiza mediante la comparación de las áreas de pico cromatográfico del fármaco correspondientes al área del patrón interno. Las respuestas lineales en las relaciones de área de pico del patrón interno/analizado se observó para las concentraciones analizadas que variaba entre los 0,05 \mug/ml (límite bajo de cuantificación: LLQ) y los 10 \mug/ml (límite alto de cuantificación: ULQ).

Las muestras QC se analizaron en cada lote frente a los patrones de calibración preparados por separado. Los resultados de las muestras QC se usaron para evaluar el rendimiento diario del ensayo.

Los resultados de la concentración de plasma con respecto al tiempo, para cada caso en cada régimen, se analizaron mediante técnicas no compartimentales usando el programa de análisis farmacocinético no compartimental WinNoulin Professional Versión 1.5. Todos los cálculos se basaron en los tiempos de muestreo reales. Los parámetros farmacocinéticos determinados incluyeron la concentración en plasma máxima observada (C_{max}) y el tiempo necesario para alcanzar la máxima concentración en plasma (T_{max}). La constante de velocidad de eliminación terminal aparente (Iz) se derivó de la fase de disposición logarítmica y lineal de la curva de concentración-tiempo, usando el método de mínimos cuadrados de regresión lineal con el registro visual de los datos para determinar el número apropiado de puntos para calcular la Iz. La vida media de eliminación terminal aparente (T ½ ) se calculó como ln(2)/Iz.

El área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo, desde tiempo cero hasta la última concentración de plasma cuantificable [AUC(0-t)], se determinó usando la regla trapecial para cada trapezoide incremental y la regla trapezoidal logarítmica para cada trapezoide decreciente [Chiou WL., J. Pharmacokinet. Biopharm., 1978, 6, 539-547]. El área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo extrapolada al infinito [AUC(0-inf)] se calculó como la suma de AUC(0-t)] y C(t)/Iz, donde C(t) era la concentración prevista a partir del análisis de la regresión logarítmica y lineal en el último tiempo que se puede medir.

El tiempo superior a la concentración plasmática inhibitoria mínima (T>CIM) se calculó manualmente mediante interpolación gráfica, donde las concentraciones en plasma inhibitorias mínimas se definieron como 4 \mug/ml para la amoxicilina.

Los perfiles medios de concentración-tiempo para la amoxicilina y para el clavulanato se obtuvieron a partir de los tiempos de muestreo nominales de cada formulación. En aquellos casos en los que no se cuantificó un valor postdosis, se asignó un valor de ½ la LLQ (0,05 \mug/ml) para determinar el valor medio. En aquellos casos en los que el valor medio calculado fue inferior al LLQ o superior al 50% de los valores de NQ, se asignó un valor de NQ a cada tiempo de muestreo.

El C_{max} transformado log_{e} y el T>CIM no transformado se analizó para cada formulación usando el Análisis de la Covarianza (ANCOVA), ajustando un único término por formulación y ajustando los datos de la formulación de referencia como un co-variado. Los intervalos de confianza del 95% para las medias de cada formulación se construyeron usando la varianza residual del modelo. Para la C_{max}, los intervalos de confianza estimados en una escala logarítmica fueron, posteriormente, transformados de nuevo para obtener los intervalos de confianza del 95% de la media geométrica. Estos resultados se representaron gráficamente.

Las hipótesis que subyacen de los análisis se evaluaron mediante la observación de los gráficos de residuos. La homogeneidad de la varianza se evaluó trazando los residuos estudentizados frente a los valores previstos del modelo, mientras que la normalidad se evaluó usando un gráfico de probabilidad normal. Se debe prestar particular atención a cualquier valor periférico observado con la formulación de referencia.

Estudio A

El primer estudio compara tres dosis de liberación modificada de 1750/125 mg (formulaciones I-III) y cuatro dosis de liberación modificada de 1500/125 mg que no forman parte de la presente invención (formulación IV) frente a una dosificación de liberación inmediata de 1750/125 mg (formulación V), como se muestra a continuación:

(a)

una dosis de 1750/125 mg de amoxicilina/clavulanato potásico, realizada a partir de la combinación de un comprimido de liberación modificada que comprende 875/125 mg de trihidrato de amoxicilina/clavulanato y goma de xantano al 4% y un comprimido de liberación inmediata que comprende 875 mg de trihidrato de amoxicilina (formulación I);

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(b)

una dosis de 1750/125 mg de amoxicilina/clavulanato potásico, realizada a partir de una combinación de un comprimido de liberación modificada que comprende 875/125 mg de amoxicilina sódica cristalizada/clavulanato y goma de xantano al 4% y un comprimido de liberación inmediata que comprende 875 mg de trihidrato de amoxicilina (formulación II);

(c)

una dosis de 1750/125 mg de amoxicilina/clavulanato potásico, realizada a partir de una combinación de un comprimido de liberación modificada que comprende 875/125 mg de amoxicilina sódica cristalizada/clavulana- to, ácido cítrico (156 mg) y goma de xantano al 2% y un comprimido de liberación inmediata que comprende 875 mg de trihidrato de amoxicilina (formulación III);

(d)

una dosis de 1500/125 mg de amoxicilina/clavulanato potásico (realizada a partir de un comprimido de liberación modificada que comprende 500/125 mg de amoxicilina sódica cristalizada/clavulanato potásico y dos comprimidos de liberación inmediata que comprenden 500 mg de trihidrato de amoxicilina (Amoxyl, SmithKline Beecham) (formulación IV); y

(e)

una dosis de 1750/125 mg de amoxicilina/clavulanato potásico, realizada a partir de una combinación de un comprimido de liberación inmediata que comprende 875/125 mg de trihidrato de amoxicilina/clavulanato (Augmentin, SmithKline Beecham) y un comprimido de liberación inmediata que comprende 875 mg de trihidrato de amoxicilina (Amoxyl, SmithKline Beecham) (formulación V).

Resultados

Formulación	n	C_{max}^{1}	T>CIM^{1,2}	AUC^{1,3}
I	8	12,75(4,96)	4,5(1,8)	47,83
II	8	18,56(4,72)	4,4(1,0)	57,46
III	8	13,03(2,34)	5,73(2,54)	54,93
IV	8	17,33(4,66)	4,8(0,9)	56,71
V	40	20,21(6,09)	4,2(0,9)	56,33
( ) desviación estándar
^{1} valor de la media aritmética
^{2} T>CIM es el tiempo (h) superior a una concentración de amoxicilina de 4 \mug/ml
^{3} Área por debajo de la curva (de 0 a 12 h, \mug.h/ml)

El perfil farmacocinético se muestra en la Figura 3.

Estudio B

El segundo estudio investigó dos dosis de liberación modificada de 2000/125 mg diferentes (formulaciones VI y VII) frente a una dosis de liberación inmediata de 2000/125 mg (formulación VIII), como se muestra a continuación:

(a)

una dosis de 2000/125 mg de amoxicilina/clavulanato potásico, realizada a partir de dos comprimidos de dos capas de acuerdo con el Ejemplo 1 (formulación VI);

(b)

una dosis de 2000/125 mg de amoxicilina/clavulanato potásico, realizada a partir de dos comprimidos de dos capas de acuerdo con el Ejemplo 2 (formulación VII);

(c)

una dosis de 2000/125 mg de amoxicilina/clavulanato potásico, realizada a partir de la combinación de tres comprimidos, cada uno de los cuales contiene 500 mg de amoxicilina (Amoxyl, SmithKline Beecham), y un comprimido que comprende 500 mg de amoxicilina y 125 mg de clavulanato potásico (Augmentin, SmithKline Beecham) (formulación VIII).

Resultados

Formulación	N	C_{max}^{1}	T>CIM^{1,2}	T>CIM^{1,3}	AUC^{1,4}
VI	7	17,41(1,93)	6,0(1,3)	4,8(1,2)	74,9
VII	8	17,46(6,02)	5,9(1,3)	4,0(1,3)	71,5
VIII	12	23,75(5,73)	4,9(1,1)	3,5(1,0)	69,2
( ) desviación estándar
^{1} valor de la media aritmética
^{2} T>CIM es el tiempo (h) superior a una concentración de amoxicilina de 4 \mug/ml
^{3} T>CIM es el tiempo (h) superior a una concentración de amoxicilina de 8 \mug/ml
^{4} área por debajo de la curva (de 0 a 12 h, \mug.h/ml)

La comparación de los valores AUC de las formulaciones VI y VII (comprimidos de dos capas) frente a la formulación VIII (comprimidos de liberación inmediata) muestra que la absorción de la amoxicilina no resulta afectada cuando se formula parcialmente en una capa de liberación lenta. Esto significa que no existen restos de amoxicilina sin absorber que puedan, de otro modo, causar problemas en la parte inferior del tracto gastrointestinal, por ejemplo, derivados de la falta de absorción y de la destrucción de las bacterias simbióticas.

Asimismo, se encontró que la formulación VI depende en menor medida de la variabilidad de las concentraciones plasmáticas de amoxicilina que la formulación VII. Estas formulaciones fueron iguales, con excepción de la formulación VI que también comprendía goma de xantano (2%) en la capa de liberación lenta.

El perfil farmacocinético de la concentración plasmática de amoxicilina se muestra en la Figura 4 (en la que A es la formulación VI, B es la formulación VII, D es la formulación VIII).

El perfil farmacocinético del clavulanato fue sustancialmente el mismo en los comprimidos de dos capas y en los comprimidos de liberación inmediata, mostrando que la biodisponibilidad del mismo no resultaba afectada por su incorporación en la capa de liberación inmediata del comprimido de dos capas.

Además, la presente invención es extensible a las formulaciones bioequivalentes a los comprimidos de las formulaciones VI y VII, en términos tanto de velocidad como de extensión de la absorción, por ejemplo, como lo define la Food and Drug Administration (Administración de Medicamentos y Alimentos) de los EE.UU. y se discute en el denominado "Orange Book" (Approved Drug Products with Therapeuic Equivalence Evaluations, US Dep. of Health and Human Services, 19ª Ed., 1999).

Datos de referencia

El comprimido Augmentin de 875/125 mg, existente en la actualidad, tiene un valor de C_{max} de 11,6 \pm 2,8 \mug/ml (Physicians Desk Referente, Medical Economics Co, 52 edición, 1998, 2802). El tiempo por encima de CIM fue aproximadamente del 40% en el intervalo entre dosis de 12 horas con una CIM de 2 \mug/ml y aproximadamente de 30% con una CIM de 4 \mug/ml (SmithKline Beecham data).

Claims (44)

1. Una formulación farmacéutica de liberación modificada que comprende amoxicilina y clavulanato potásico en una relación de 14:1 a 20:1, en la que todo el clavulanato potásico y una primera parte de amoxicilina se formulan en combinación con excipientes farmacéuticamente aceptables que permiten la liberación inmediata del clavulanato potásico y la primera parte de amoxicilina, para formar una fase de liberación inmediata, que además comprende una segunda parte de amoxicilina formulada en combinación con excipientes farmacéuticamente aceptables que permiten la liberación lenta de la segunda parte de amoxicilina, para formar una fase de liberación lenta, y en la que la relación de amoxicilina en las fases de liberación inmediata y lenta es de 3:1 a 1:3.

2. Una formulación farmacéutica según la Reivindicación 1, en la que la relación de amoxicilina y clavulanato es de 14:1 a 16:1.

3. Una formulación farmacéutica según las Reivindicaciones 1 ó 2, en la que la relación de amoxicilina y clavulanato potásico es de 16:1.

4. Una formulación farmacéutica de liberación modificada según una cualquiera de las Reivindicaciones 1-3 precedentes, en la que la relación de amoxicilina en las fases de liberación inmediata y lenta es de 3:1 a 2:3.

5. Una formulación farmacéutica según una cualquiera de las Reivindicaciones 1-4, que tiene un perfil bifásico con respecto a la amoxicilina.

6. Una formulación farmacéutica según una cualquiera de las Reivindicaciones 1-5, que tiene un valor de AUC que es, al menos, el 80% del de la dosis correspondiente de amoxicilina considerada como un comprimido(s) de liberación inmediata convencional, durante el mismo periodo de tiempo.

7. Una formulación farmacéutica según una cualquiera de las Reivindicaciones 1-6, en la que la relación de amoxicilina en las fases de liberación lenta e inmediata es de 3:2 a 1:1.

8. Una formulación farmacéutica según una cualquiera de las Reivindicaciones 1-7, que comprende una dosis unitaria que varía en el intervalo de 700 a 1300 mg o de 1400 a 2600 mg de amoxicilina y una cantidad correspondiente de clavulanato potásico.

9. Una formulación farmacéutica según una cualquiera de las Reivindicaciones 1-8, en la que la dosis unitaria es de 1000 ó 875 mg \pm 5% de amoxicilina y 62,5 mg \pm 5% de clavulanato potásico; o 2000 ó 1750 mg \pm 5% de amoxicilina y 125 mg \pm 5% de clavulanato potásico; en una relación nominal de aproximadamente 16:1 ó 14:1, respectivamente, en combinación con excipientes o vehículos farmacéuticamente aceptables.

10. Una formulación farmacéutica según una cualquiera de las Reivindicaciones 1-9, que es una formulación en comprimido.

11. Una formulación farmacéutica según la Reivindicación 10, que comprende 1000 mg \pm 5% de amoxicilina y 62,5 mg \pm 5% de clavulanato potásico, en una relación nominal de aproximadamente 16:1 en la que la fase de liberación inmediata comprende aproximadamente 563 mg \pm 5% de amoxicilina y aproximadamente 62,5 mg \pm 5% de clavulanato potásico, mientras que la fase de liberación lenta comprende aproximadamente 438 mg \pm 5% de amoxicilina.

12. Una formulación farmacéutica según una cualquiera de las Reivindicaciones 1-11, en la que la amoxicilina de la fase de liberación lenta está formada esencialmente por amoxicilina sódica cristalizada.

13. Una formulación farmacéutica según una cualquiera de las Reivindicaciones 1-12, en la que el comprimido en capas comprende clavulanato potásico y amoxicilina en una capa de liberación inmediata y amoxicilina en una capa de liberación lenta.

14. Un comprimido en capas según la Reivindicación 13, en la que la capa de liberación lenta comprende un excipiente retardador de la liberación que se selecciona de un polímero sensible al pH; un polímero retardador de la liberación que tiene una elevada capacidad de hinchamiento en contacto con el agua o un medio acuoso; un compuesto polimérico que forma un gel en contacto con el agua o un medio acuoso; y un compuesto polimérico que tiene las propiedades tanto de hinchamiento como de gelificación en contacto con el agua o un medio acuoso, o una mezcla de los mismos.

15. Un comprimido en capas según la Reivindicación 14, en el que el polímero gelificante retardador de la liberación se selecciona de metilcelulosa, carboximetilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa de bajo peso molecular, polivinilalcoholes de bajo peso molecular, polietilenglicoles y polivinilpirrilidona no reticulada o goma de xantano.

16. Un comprimido en capas según una cualquiera de las Reivindicaciones 14 ó 15, en el que el excipiente retardador de la liberación es goma de xantano.

17. Un comprimido en capas según la Reivindicación 16, en el que la goma de xantano representa del 1% al 25% en peso de la capa.

18. Un comprimido en capas según una cualquiera de las Reivindicaciones 13-17, en el que la capa de liberación lenta comprende del 70% al 80% de amoxicilina, del 1% al 25% de goma de xantano, del 10% al 20% de coadyuvantes de compactación/rellenos y cantidades convencionales de lubricantes.

19. Un comprimido en capas según la Reivindicación 13, en el que la fase de liberación lenta comprende amoxicilina sódica y en el que la fase de liberación lenta comprende un excipiente retardador de la liberación que es un ácido orgánico farmacéuticamente aceptable presente en una relación molar de 100:1 a 1:10, siendo la relación de sal de amoxicilina con respecto al ácido orgánico.

20. Un comprimido en capas según la Reivindicación 19, en el que el ácido orgánico farmacéuticamente aceptable está presente en una relación molar de 50:1 a 1:5.

21. Un comprimido en capas según la Reivindicación 19, en el que el ácido orgánico farmacéuticamente aceptable está presente en una relación molar de 20:1 a 1:5.

22. Un comprimido en capas según la Reivindicación 19, en el que el ácido orgánico farmacéuticamente aceptable está presente en una relación molar de 20:1 a 1:2.

23. Un comprimido en capas según una cualquiera de las Reivindicaciones 19-22, en el que el ácido farmacéuticamente aceptable es el ácido cítrico.

24. Un comprimido en capas según la Reivindicación 23, en el que el ácido cítrico está presente en una relación molar de aproximadamente 2:1 a 1:1,2.

25. Un comprimido en capas según una cualquiera de las Reivindicaciones 19-24, que además comprende un polímero gelificante retardador de la liberación.

26. Un comprimido en capas según la Reivindicación 25, en el que el polímero gelificante retardador de la liberación es la goma de xantano.

27. Un comprimido en capas según la Reivindicación 21, en el que la goma de xantano representa del 0,5% al 8% en peso de la capa de liberación lenta.

28. Una formulación farmacéutica de un comprimido en capas según una cualquiera de las Reivindicaciones 19-27, que comprende de 700 a 1250 mg de amoxicilina y una cantidad proporcional de clavulanato potásico, en una relación nominal de aproximadamente 16:1 ó 14:1, respectivamente, en combinación con excipientes o vehículos farmacéuticamente aceptables.

29. Un comprimido en capas según la Reivindicación 28, que comprende 1000 mg \pm 5% de amoxicilina y 62,5 mg \pm 5% de clavulanato potásico y que comprende en la capa de liberación lenta aproximadamente 438 mg \pm 5% de amoxicilina sódica cristalizada, aproximadamente 78 mg \pm 5% de ácido cítrico y, opcionalmente, aproximadamente el 2% en peso de goma de xantano.

30. Una formulación farmacéutica de liberación modificada según la Reivindicación 1, en la que la fase de liberación inmediata se forma a partir de gránulos de liberación inmediata que comprende amoxicilina y clavulanato potásico o gránulos de liberación inmediata que comprenden amoxicilina y clavulanato potásico y otros gránulos deliberación inmediata que comprenden amoxicilina y la fase de liberación lenta se forma a partir de gránulos de liberación lenta que comprenden amoxicilina.

31. Una formulación farmacéutica de liberación modificada según la Reivindicación 30, que es un sobre de dosis única, una cápsula, un comprimido monolítico, un comprimido dispersable o un comprimido masticable que puede ser efervescente y/o dispersable.

32. Una formulación farmacéutica de liberación modificada según una cualquiera de las Reivindicaciones 1-31, que comprende 1000 mg \pm 5% de amoxicilina y 62,5 mg \pm 5% de clavulanato potásico, en una relación nominal de aproximadamente 16:1, en combinación con excipientes y vehículos farmacéuticamente aceptables.

33. Una formulación farmacéutica de liberación modificada según una cualquiera de las Reivindicaciones 1-32 que tiene una velocidad de disolución in vitro tal que del 45% al 65% de la amoxicilina se disuelve en 30 minutos.

34. Una formulación farmacéutica de liberación modificada según una cualquiera de las Reivindicaciones 1-33 que tiene una velocidad de disolución in vitro tal que del 50% al 75% de la amoxicilina se disuelve en 60 minutos.

35. Una formulación farmacéutica de liberación modificada según una cualquiera de las Reivindicaciones 1-34 que tiene una velocidad de disolución in vitro tal que del 55% al 85% de la amoxicilina se disuelve en 120 minutos.

36. Una formulación farmacéutica de liberación modificada según una cualquiera de las Reivindicaciones 1-35 que tiene una velocidad de disolución in vitro tal que del 70% al 95% de la amoxicilina se disuelve en 180 minutos.

37. Una formulación farmacéutica de liberación modificada según una cualquiera de las Reivindicaciones 1-36 que tiene una velocidad de disolución in vitro tal que del 70% al 100% de la amoxicilina se disuelve en 240 minutos.

38. Una formulación farmacéutica según la Reivindicación 31, que comprende gránulos compactados de liberación lenta que comprenden amoxicilina, un coadyuvante de compactación/disolución y un polímero retardador de la liberación que es la goma de xantano, o una sal soluble de amoxicilina, un coadyuvante de compactación/disolución y un ácido orgánico o un polímero retardador de la liberación o una mezcla de los mismos.

39. Una formulación según una cualquiera de las Reivindicaciones 1-38, que tiene un AUC, C_{max} y T>CIM sustancialmente de acuerdo con la Figura 4 (formulación VI o VII).

40. El uso de amoxicilina y clavulanato potásico en la fabricación de un medicamento según se define en la Reivindicación 1 para el tratamiento de infecciones bacterianas en humanos a intervalos entre dosis de aproximadamente 12 horas.

41. El uso según la Reivindicación 40 en el que la administración proporciona una concentración plasmática media de amoxicilina de 4 \mug/ml durante, al menos, 4,4 horas y una concentración plasmática máxima media (C_{max}) de amoxicilina de, al menos, 12 \mug/ml.

42. El uso según la Reivindicación 40 en el que la administración proporciona una concentración plasmática media de amoxicilina de 4 \mug/ml durante, al menos, 4,8 horas y una concentración plasmática máxima media (C_{max}) de amoxicilina de, al menos, 16 \mug/ml.

43. El uso según la Reivindicación 40 en el que la administración proporciona una concentración media plasmática de amoxicilina de 8 \mug/ml durante, al menos, 4,4 horas.

44. El uso según una cualquiera de las Reivindicaciones 40-43 en el que la infección está causada por los organismos S. pneumoniae, incluyendo S. pneumoniae, H. influenzae y/o M. catarrhalis resistentes a la penicilina y fármacos.