CZ20001352A3 - Způsob zapouzdřování aktivních látek - Google Patents
Způsob zapouzdřování aktivních látek Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20001352A3 CZ20001352A3 CZ20001352A CZ20001352A CZ20001352A3 CZ 20001352 A3 CZ20001352 A3 CZ 20001352A3 CZ 20001352 A CZ20001352 A CZ 20001352A CZ 20001352 A CZ20001352 A CZ 20001352A CZ 20001352 A3 CZ20001352 A3 CZ 20001352A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- aqueous
- polyethylene glycol
- biodegradable polymer
- active agent
- active substance
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 77
- 239000013543 active substance Substances 0.000 title claims abstract description 44
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 11
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 50
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims abstract description 45
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims abstract description 43
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 claims abstract description 29
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 27
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 22
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 claims abstract description 21
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 claims abstract description 21
- 239000012071 phase Substances 0.000 claims abstract description 20
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 claims abstract description 17
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims abstract description 15
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims abstract description 12
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 claims abstract description 12
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 claims abstract description 10
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 claims abstract description 9
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 claims abstract description 9
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 claims abstract description 5
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 claims description 35
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 32
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 30
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 28
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 19
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 16
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 11
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 8
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 8
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 8
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 7
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 7
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 claims description 6
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 claims description 6
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 claims description 6
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 claims description 6
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 claims description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 5
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 claims description 4
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 claims description 4
- 229940061720 alpha hydroxy acid Drugs 0.000 claims description 3
- 150000001280 alpha hydroxy acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000003068 static effect Effects 0.000 claims description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 claims description 2
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 claims description 2
- 102000001690 Factor VIII Human genes 0.000 claims description 2
- 108010054218 Factor VIII Proteins 0.000 claims description 2
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 claims description 2
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 claims description 2
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 claims description 2
- 229920003232 aliphatic polyester Polymers 0.000 claims description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 claims description 2
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940125708 antidiabetic agent Drugs 0.000 claims description 2
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000000496 cardiotonic agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 2
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 claims description 2
- 229960000301 factor viii Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 claims description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims description 2
- XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N gonadorelin Chemical class C1CCC(C(=O)NCC(N)=O)N1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004009 herbicide Substances 0.000 claims description 2
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 claims description 2
- 229940035363 muscle relaxants Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000002077 nanosphere Substances 0.000 claims description 2
- 239000000575 pesticide Substances 0.000 claims description 2
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 claims description 2
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 claims description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 claims description 2
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 claims description 2
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 claims description 2
- 102000018997 Growth Hormone Human genes 0.000 claims 2
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 claims 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims 2
- 102000004269 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 claims 1
- 108010017080 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 claims 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 claims 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 claims 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 claims 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims 1
- 229940030225 antihemorrhagics Drugs 0.000 claims 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims 1
- 239000003124 biologic agent Substances 0.000 claims 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 claims 1
- 239000002874 hemostatic agent Substances 0.000 claims 1
- 230000002439 hemostatic effect Effects 0.000 claims 1
- 230000002363 herbicidal effect Effects 0.000 claims 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 claims 1
- 150000001261 hydroxy acids Chemical class 0.000 claims 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 claims 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 claims 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 claims 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 claims 1
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 claims 1
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 claims 1
- 239000008384 inner phase Substances 0.000 abstract 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 31
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 29
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 29
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 14
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 11
- 239000004815 dispersion polymer Substances 0.000 description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 7
- 229920001606 poly(lactic acid-co-glycolic acid) Polymers 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 5
- -1 freons Substances 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 5
- 239000008385 outer phase Substances 0.000 description 5
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 5
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 5
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 5
- IMROMDMJAWUWLK-UHFFFAOYSA-N Ethenol Chemical compound OC=C IMROMDMJAWUWLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 4
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 4
- 108010050144 Triptorelin Pamoate Proteins 0.000 description 4
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 4
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000000935 solvent evaporation Methods 0.000 description 4
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 238000003260 vortexing Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010000437 Deamino Arginine Vasopressin Proteins 0.000 description 3
- 102000008192 Lactoglobulins Human genes 0.000 description 3
- 108010060630 Lactoglobulins Proteins 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 3
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- VXKHXGOKWPXYNA-PGBVPBMZSA-N triptorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 VXKHXGOKWPXYNA-PGBVPBMZSA-N 0.000 description 3
- 229960004824 triptorelin Drugs 0.000 description 3
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 2
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 231100000315 carcinogenic Toxicity 0.000 description 2
- 229960004281 desmopressin Drugs 0.000 description 2
- NFLWUMRGJYTJIN-NXBWRCJVSA-N desmopressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSCCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(N)=O)=O)CCC(=O)N)C1=CC=CC=C1 NFLWUMRGJYTJIN-NXBWRCJVSA-N 0.000 description 2
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007762 w/o emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- ZBVJFYPGLGEMIN-OYLNGHKZSA-N (2s)-n-[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2r)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[(2s)-2-[(2-amino-2-oxoethyl)carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-( Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1.C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 ZBVJFYPGLGEMIN-OYLNGHKZSA-N 0.000 description 1
- FIEYHAAMDAPVCH-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1h-quinazolin-4-one Chemical compound C1=CC=C2NC(C)=NC(=O)C2=C1 FIEYHAAMDAPVCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHBMMWSBFZVSSR-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxybutyric acid Chemical compound CC(O)CC(O)=O WHBMMWSBFZVSSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000220479 Acacia Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 102000055006 Calcitonin Human genes 0.000 description 1
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- NIPNSKYNPDTRPC-UHFFFAOYSA-N N-[2-oxo-2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(CNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 NIPNSKYNPDTRPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M Sodium oleate Chemical compound [Na+].CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC([O-])=O BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M 0.000 description 1
- 108010056088 Somatostatin Proteins 0.000 description 1
- 102000005157 Somatostatin Human genes 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N Vasopressin Natural products N1C(=O)C(CC=2C=C(O)C=CC=2)NC(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CC1=CC=CC=C1 GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010004977 Vasopressins Proteins 0.000 description 1
- 102000002852 Vasopressins Human genes 0.000 description 1
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 238000007605 air drying Methods 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N argipressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)=O)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N 0.000 description 1
- 238000010420 art technique Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 238000012742 biochemical analysis Methods 0.000 description 1
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 description 1
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000001734 carboxylic acid salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000003177 cardiotonic effect Effects 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002845 desmopressin acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000013020 final formulation Substances 0.000 description 1
- 239000003063 flame retardant Substances 0.000 description 1
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 229940094991 herring sperm dna Drugs 0.000 description 1
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 description 1
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 210000003463 organelle Anatomy 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229920001308 poly(aminoacid) Polymers 0.000 description 1
- 229920001610 polycaprolactone Polymers 0.000 description 1
- 239000004632 polycaprolactone Substances 0.000 description 1
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 description 1
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 description 1
- 229920002721 polycyanoacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 229920006149 polyester-amide block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 1
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 1
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 230000000644 propagated effect Effects 0.000 description 1
- 229940124272 protein stabilizer Drugs 0.000 description 1
- 230000003014 reinforcing effect Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229920002545 silicone oil Polymers 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 description 1
- 229960000553 somatostatin Drugs 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 238000005728 strengthening Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 229960000294 triptorelin pamoate Drugs 0.000 description 1
- 229940005605 valeric acid Drugs 0.000 description 1
- 229960003726 vasopressin Drugs 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J13/00—Colloid chemistry, e.g. the production of colloidal materials or their solutions, not otherwise provided for; Making microcapsules or microballoons
- B01J13/02—Making microcapsules or microballoons
- B01J13/06—Making microcapsules or microballoons by phase separation
- B01J13/14—Polymerisation; cross-linking
- B01J13/18—In situ polymerisation with all reactants being present in the same phase
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
- A61K9/1647—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1682—Processes
- A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poly(lactide-co-glycolide)
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82B—NANOSTRUCTURES FORMED BY MANIPULATION OF INDIVIDUAL ATOMS, MOLECULES, OR LIMITED COLLECTIONS OF ATOMS OR MOLECULES AS DISCRETE UNITS; MANUFACTURE OR TREATMENT THEREOF
- B82B3/00—Manufacture or treatment of nanostructures by manipulation of individual atoms or molecules, or limited collections of atoms or molecules as discrete units
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
- B82Y40/00—Manufacture or treatment of nanostructures
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nanotechnology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Manufacturing & Machinery (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Manufacturing Of Micro-Capsules (AREA)
- Formation And Processing Of Food Products (AREA)
- Encapsulation Of And Coatings For Semiconductor Or Solid State Devices (AREA)
- Glass Compositions (AREA)
- Extrusion Moulding Of Plastics Or The Like (AREA)
- Surgical Instruments (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Crystals, And After-Treatments Of Crystals (AREA)
- Processes Of Treating Macromolecular Substances (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
Description
Způsob zapouzdřování aktivních látek
Oblast techniky
Předložený'vynález se týká oboru zapouzdřování aktivních látek, např. léků, do biologicky odstranitelných polymerů. Přesněji se daný vynález vztahuje k novému výhodnému způsobu zapouzdřování, který je vhodný pro vodorozpustné i vodonerozpustné aktivní látky a který dává vysoce aktivní mikro- a nanočástice s vysokou zapouzdřovací účinností.
Dosavadní stav techniky
Zapouzdřování materiálů může přinášet prospěšné vlastnosti. Např. léky, které jsou zapouzdřeny, mohou poskytovat zvětšenou stabilitu, delší dobu trvání příslušného působení a zvýšenou účinnost. Pro pohodlí jsou léky často zapouzdřovány do pevných materiálů, které mají velikost vhodnou pro injekční vpravování, tj. obecně pod 200 pm v průměru, a pak se k tomuto způsobu odkazuje jako k mikrozapouzdřování.
Mikrozapouzdřovací postupy mohou vytvářet mikrokapsle, mikrokuličky nebo mikročástice. Mikrokapsle se skládají z jádra a slupky či pláště, který pokrývá dané jádro. Jádro může být složeno z jiného polymeru než je slupka nebo z jiného materiálu vůbec, např. ze samotné aktivní látky. Aktivní látka je obvykle umístěna v jádře, ale může být rovněž umístěna ve vnější slupce. Mikrokuličky mají kulový tvar a mají homogennější matrici. Mikročástice je obecnější termín než mikrokuličky v tom, že není omezena na kulové tvary. Někdy může být obtížné rozlišovat mezi • ·· 9 · ···· ·· · · ···· 9 · 9 ·«·· • 9 9 9 9 9 9 9 9 • 9 9 9 9 9 *···· ·· 9 9 9 9 9 9 9
999 9999 99 9 99 99 mikrokapslemi, mikrokuličkami a mikročásticemi a v tomto dokumentu bude používán termín mikročástice s odkazem ke všem třem třídám.
Způsoby přípravy mikročástic v dosavadním stavu techniky byly popsány rozsáhle jak v patentové, tak vědecké literatuře (viz např. Jalil R., Nixon JR.: Biologicky odstranitelné mikrokapsle skládající se z polymerizované kyseliny mléčné a kopolymerů laktidů s glykolidy: problémy spojené s přípravnými technikami a uvolňovacím vlastnostmi. J. Microencapsul 1 990; 7: 297-325). Ty mohou být roztříděny do tří typů, které jsou doloženy dále příklady ve spojení s přípravou mikrokuliček kopolymerů laktidu s glykolidem (PLGA). PLGA je dobře přijímaný polymer pro přípravu mikrokuliček s trvalým uvolňováním a často je první volbou pro přípravu biologicky snášenlivých mikrokuliček zamýšlených pro parenterální (mimostřevní) podávání u lidí. Uvedený polymer není rozpustný ve vodě.
1. Techniky oddělování fází s použitím koacervačních prostředků (pro shlukování částic kapalných látek) nebo ne-rozpouštědel, jako jsou např. minerální a rostlinné oleje. Aktivní látka, např. polypeptid, je nejprve rozpuštěna ve vodné fázi emulze vody v oleji. Daný polypeptid může být dispergován rovněž přímo v polymerní fázi jako jemný prášek. Polymer je srážen buď kolem vodných kapek nebo na polypeptidickém prášku přidáváním nerozpouštědla pro daný polymer, jako je např. silikonový olej. Pak je přidán tvrdící prostředek k extrakci organického rozpouštědla z mikrokuliček. Hlavní nevýhodou uvedeného způsobu je velké množství organického rozpouštědla potřebného pro extrakci a pro promývání. Dříve používané tvrdící prostředky včetně freonů, hexanu, heptanu, cyklohexanu a jiných • · • · · · • · • · alkanových rozpouštědel zanechávají podstatná množství zbytků tvrdících prostředků v mikrokuličkách a/nebo nutně vyžadují rozsáhlé postupy pro odstranění daného rozpouštědla. Často jsou nutná velmi velká množství druhého organického rozpouštědla a ta jsou často nežádoucí pro zdraví nebo z ekonomických důvodů či důvodů ovlivňujících životní prostředí. Příklady dosavadní techniky zahrnují heptan (EP 0 052 5 1 0), alifatické fluorované a fluorohalogenováné uhlovodíky prodávané jako freony (SE 462 780) a jiné (US 5,000.886). Další nevýhodou, jestliže se používá např. alkanové ztužující rozpouštědlo, je, že je hořlavé. Jinou nevýhodou je jeho dopad na životní prostředí.
2. Sušení rozprašováním a nanášení nástřikem
Při sušení rozprašováním jsou polymer a lék míchány dohromady v příslušném rozpouštědlu pro polymer. Rozpouštědlo je pak odpařeno rozprašováním daného roztoku. To má za následek kapky polymeru obsahující daný lék. Avšak citlivé látky, jako např. proteiny, mohou být během daného postupu inakti vo vány, což je způsobeno použitými zvýšenými teplotami a vystavením rozhraním organického rozpouštědla se vzduchem. Další nevýhody zahrnují vytvoření vysoké pórovitosti, což je způsobeno rychlým odstraněním organického rozpouštědla. Změnou, která byla zavedena, aby se zabránilo těmto nedostatkům, je použití nízké teploty během tvorby mikrokuliček (US 5,01 9.400, WO 90/1 3780 a US 4,1 66.800). Mikrokapsle byly připraveny s použitím nanášení mikročástic, obsahujících lék, nástřikem polymery PLGA (US 4,568.559).
3. Odpařování rozpouštědla
U technik odpařování rozpouštědla je polymer rozpuštěn v organickém rozpouštědle, které obsahuje dispergovaný aktivní • · · · · ···· ·· · · · · · ·· ··· · · · · ··· ···· ·· · ·· ·· lék, roztok je pak přidáván k míchané vodné vnější fázi, jež je nemísitelná s daným polymerem. Vodná vnější fáze obvykle obsahuje povrchově aktivní látky ke stabilizaci emulze oleje ve vodě a k zabránění aglomeraci. Použitým emulgačním činidlem je v typickém případě póly vinylalkohol. Emulgační činidla jsou
| obsažena | ve vodné fázi | ke | stabilizaci | emulze | olej e | ve | vodě. |
| Organické | rozpouštědlo je | pak | odpařováno | po dobu | několika | hodin | |
| nebo více | , čímž dochází | ke | zpevňování | polyme | ru a | vytvoření |
polymerní matrice. Rozpouštědlo může být rovněž extrahováno přidáváním výše uvedené suspenze k velkému objemu vody (US 5,407.609).
Konečná formulace (složení), která má být používána pro farmaceutické aplikace, zejména pro parenterální podávání, by se měla skládat z oddělených, neaglomerovaných mikrokuliček se žádoucím rozdělením podle velikosti zrna a neměla by obsahovat žádné toxické nebo jiným způsobem nežádoucí látky. Aby byly získány přípravky mající výše popsanou charakteristiku, je nutné používat příslušné emulgátory. Emulgátor může sloužit několika účelům: (1) pomáhat při získávání správného rozložení podle velikosti kapek dané emulze; (2) stabilizovat emulzi oleje ve vodě, aby se zabránilo spojování či shlukování kapek; a (3) zabránit zpevněným mikrokuličkám v jejich lepení k sobě navzájem. Nejobvykleji používaným emulgačním činidlem pro přípravu mikrokuliček z PLGA je póly vinylalkohol. Avšak protože je póly vinylalkohol je uveden v seznamu Rejstříku toxických účinků chemických látek z roku 1 976 a je rovněž prokázán jako karcinogenní, je-li podáván parenterálně zvířatům („Karcinogenní studie vodorozpustných a nerozpustných makromolekul“, Archives of Pathology, 67, 589-61 7, 1 959), je považován za nežádoucí pro • »
Β · ·· ···· ·· • · · · · « · farmaceutické přípravky podávané injekčně. Tento problém byl rozpoznán a snahy o výměnu pólyvinylalkoholu za jiné emulgátory mohou být nalezeny v dosavadní technice, např. v patentu US
4,3 84.975, kde ke stabilizaci emulze oleje ve vodě byla použita povrchově aktivní látka ve formě soli karboxylové kyseliny, např. olean sodný. Ale navzdory svým nevýhodám je polyvinylalkohol stále ještě nejšíře používaným povrchově aktivním činidlem. Nicméně z výše uvedených důvodů by bylo vysoce žádoucí vyhnout se používání póly vinylalkoholu a jiných povrchově aktivních látek v mikrokuličkových přípravcích.
Odpařování rozpouštědla funguje dobře pro hydrofobní léky, ale pro hydrofilní léky, jako např. mnohé peptidy a proteiny, může být množství začleněného léku nízké, což je způsobeno ztrátou léku přechodem do vodné fáze, jež je použita k extrakci organického rozpouštědla. Snahy obejít tento problém zahrnují modifikaci hydrofilního léku na méně rozpustnou formu (WO 96/0739), zvětšování viskozity vnitřního vodného roztoku, zahrnutí aktivního léku do postupu, kde je nejprve vytvořena emulze vody ve vodě a organické rozpouštědlo je pak extrahováno vodou (US 4,652.44 1) a snížení doby dostupné pro difúzi (US 5,407.609).
Dále, používání obvykle používaných organických rozpouštědel, jako metylénchloridu nebo etylacetátu, má často pro citlivé léky ztrátu biologické aktivity. Tak, např. pro bílkoviny se často ztrácí trojrozměrná struktura, která je vyžadována pro biologickou aktivitu. Pokusy obejít tento problém obsahují modifikaci aktivní látky na stabilnější formu (US 5,654.0 1 0 a WO 96/40074), udržování co nejníže možné teploty během daného postupu (WO 90/1 3780) a používání různých • · · · • ·· ·· ···· • · · · · · · • · · · · • · · · · ······· ·· · bílkovinných stabilizátorů (US 5,589.1 67, Cleland JL, Jones AJS, Vývoj stabilních proteinových kompozic pro mikrozapouzdřování do biologicky odstranitelných polymerů“. Proceedings of the International Symposium on Controlled Release of Bioactive Materials (Zprávy z mezinárodního sympozia o řízeném uvolňování bioaktivních materiálů) 1995; 22: 514-5). Avšak bílkoviny jsou obvykle citlivé vůči organickým rozpouštědlům a snížení nebo vyloučení tohoto vystavení je vysoce žádoucí.
Jinou nevýhodou způsobu odpařování rozpouštědla je potřeba použití vysoko smykového míchání, aby byly získány malé mikrokuličky nebo nanokuličky. To může mít za následek degradaci nebo strukturní změny aktivní látky, zejména, jde-li o protein, který je závislý na trojrozměrné struktuře pro jeho biologickou aktivitu. Používání vysokosmykového míchání spotřebovává rovněž příslušnou energii.
Ve spojení s dosavadní technikou v tomto oboru lze rovněž dodat, že postupy pro přípravu mikrokuliček z polymerů rozpustných ve vodě jsou známy např. z patentů US 4,822.535 a US 5,578.709. V uvedených postupech jsou použity dvě vzájemně nemísitelné vodné kapalné fáze, z nichž jedna je ztužena do mikrokuliček. Avšak, jak bylo uvedeno, tyto způsoby nemohou být použity pro přípravu mikrokuliček z polymerů, které nemohou být rozpuštěny ve vodě.
Podstata vynálezu
Předložený vynález se vztahuje k novému způsobu zapouzdřování aktivních látek na biologicky odstranitelné polymery, jímž jsou nevýhody dosavadní techniky v tomto oboru •φ φφφφ φφ φφ φ φ φ ♦ φ φ φ φ φ φφφ • φφφφ φφφ φφφφ φ φ · φ φ φ φ eliminovány nebo alespoň podstatně zmenšeny. Např. vynález umožňuje získat vysokou začleňovací účinnost dané aktivní látky do biologicky odstranitelného polymeru a/nebo dosáhnout menších mikročástic nebo dokonce nanočástic obsahujících vysoce aktivní dávky aktivních látek. Kromě toho jsou značně zmenšena množství organických rozpouštědel. Ve srovnání s dříve používanými způsoby tento vynález rovněž umožňuje redukci energetického vstupu potřebného k získání mikro- nebo nanočástic.
PŘEDMĚTY VYNÁLEZU
Jedním předmětem či cílem vynálezu je poskytnout způsob přípravy částic s řízeným nebo trvalým uvolňováním, jež mají velkou schopnost zadržování či jímání vodorozpustných látek, např. citlivých léků, bez použití velkých objemů organických rozpouštědel.
Dalším předmětem nebo cílem je poskytnout způsob, kde je využíváno pouze nízkoenergetické míchání, jež je rovněž výhodné ve spojení s citlivými látkami.
Ještě dalším předmětem je poskytnout způsob, jímž mohou být získány jednoduchým způsobem částice o malých velikostech, jako např. mikro- nebo dokonce nanočástice.
Ještě jiným předmětem je poskytnout způsob, kterým je eliminován požadavek na použití PVA a jiných povrchově aktivních látek.
Jiné předměty ěi cíle tohoto vynálezu budou jasné osobě kvalifikované v daném oboru po přečtení předchozího a dalšího popisu.
• · ·· • · to · to toto · • · · · · to··· • · · · toto · • · ··· ······· ·· · • ·· · • · ··
SOUHRN VYNÁLEZU
Přesněji se tento vynález týká způsobu zapouzdřování aktivní látky do biologicky odstranitelného polymeru, přičemž způsob zahrnuj e:
a) rozpuštění uvedeného biologicky odstranitelného polymeru v příslušném organickém rozpouštědlu;
bj) rozptýlení (dispergování) uvedené aktivní látky v organickém roztoku získaném v kroku a), aby byla získána příslušná disperze s aktivní látkou jako její vnitřní fáze; nebo alternativně b2) emulgace uvedené aktivní látky, rozpuštěné ve vodě nebo jiném vodném rozpouštědle pro tento účel, v organickém roztoku získaném v kroku a), aby se získala emulze s aktivní látkou jako její vnitřní vodná fáze;
a
c) vystavení disperze, získané v kroku bi), nebo alternativně emulze, získané v kroku b2), zapouzdřovací operaci s vodným roztokem polyetylénglykolu jako kontinuální fází tak, aby byly získány mikro- nebo nanočástice, jež mají v sobě zapouzdřeny danou aktivní látku.
Tak podle jednoho aspektu vynálezu je poskytnut jednoduchý způsob přípravy mikro- nebo nanočástic obsahujících citlivý biologicky aktivní materiál, např. protein, přičemž jsou použita minimální množství organického rozpouštědla. Překvapivě bylo zjištěno, že je možné nahradit normálně používané organické rozpouštědlo, jako kontinuální nebo extrakční fázi, vodným roztokem netoxického a farmaceuticky přijatelného polymerního polyetylénglykolu (polyetylénoxidu) jako kontinuální fází a jako extrakčním prostředím.
• 9 9 · · 9 9 9 9 · · ·* • 9 · 9 · · · 9 9 9 9 • · 9 · 9 9 9 9 9
9 99 9 9 99 99 ·
999 9999
9999999 99 9 9* 99
Bylo rovněž zjištěno, že absorpce aktivní složky do daných částic může být značně zlepšena uvedeným použitím polyetylénglykolu ve vodě nebo jiném vodném rozpouštědlu jako vnější fází. Použití technik odpařování rozpouštědla s vodnou vnější fází má často za následek špatné zapouzdření, poněvadž vodorozpustné polypeptidy jsou rozloženy rovněž do vnější fáze, zejména jsou-li získány malé mikrokuličky. Podle tohoto vynálezu může být získáno vysoké zatížení spojené s malou velikostí částic za předpokladu, že koncentrace polyetylénglykolu a jiné podmínky jsou řízeny tak, že daná aktivní látka není šířena do vnější fáze.
Mikročástice mohou být snadno promývány a proplachovány vodou, což je výhodné ve srovnání s technikami oddělování fází, kde jsou používána velká množství organických rozpouštědel. Jiným překvapivým zjištěním ve spojení s použitím polyetylénglykol/vodného rozpouštědla jako vnější fáze je, že částice o malé velikosti jsou získávány i s nízkými míchacími silami a že nejsou nutné žádné povrchově aktivní látky.
Získané mikročástice se dobře hodí pro účely trvalého uvolňování a jsou zvlášť přizpůsobeny pro orální (ústní) nebo parenterální (mimostřevní) aplikaci. Jsou-li připraveny s velikostmi nebo průměry menšími než 10 pm, a přednostně 0,5-3 pm, jsou rovněž vhodné pro nazální (nosovou) nebo pulmonální (plicní) aplikaci, aby byl zajištěn lokální nebo systémový (systemický) účinek.
Kromě výše uvedeného neočekávaného zjištění je třeba rovněž poznamenat, že o polyetylénglykolu (PEG) je již dříve známo, že má sám o sobě jedinečné vlastnosti pro řadu různých biotechnických a biomedicínských aplikací, což dělá tento • ·Β Β» ·»»· ΒΒ ΒΒ ···· · » · · · · ·
Β · · · Β Β · Β · • ΒΒΒΒΒ Β Β Β Β * • · Β Β » ΒΒΒΒ
ΒΒ Β ··Β Β · Β Β ΒΒ ·· vynález ještě výhodnější pro biotechnické a biomedicínské aplikace.
Tyto jedinečné vlastnosti jsou např. shrnuty v publikaci J. M. Harrise: Chemie poly(etylénglykolu): biotechnické a biomedicínské aplikace. 1 992, Plenům Press, New York.
PEG má jedinečné vlastnosti zásadního významu pro jeho použití v řadě různých biotechnických a biomedicínských aplikací. Jednou z nich je jeho vynikající účinnost při vylučování jiných polymerů z objemu, který zaujímá ve vodném roztoku, což bylo využíváno, aby byly odloučeny proteiny např. v liposomech a malých částicích s dlouhými dobami oběhu po nitrožilní injekci, snášenlivost s biologickými materiály, neimunogennost a neantigennost. Ještě jinou takovou vlastností je tvorba vodných dvoufázových systémů s jinými polymery (Per Ake Albertsson, Rozdělení buněčných částic a makromolekul. Oddělování a čištění biomolekul, buněčných organel, membrán a buněk ve vodných polymerních dvoufázových systémech a jejich používání v biochemické analýze a biotechnologii. Třetí vydání, 1 986, John Siley & Sons]. PEG je netoxický a obecně neškodný pro proteiny a buňky. Z četných aplikací PEG může být uvedeno: (1) jako doprovodné rozpouštědlo pro některé léky pro injekční podávání, (2) jako vylučovač objemu ke zvyšování koncentrace např. proteinů, aby se přivodila krystalizace, (3) jako část vodných dvoufázových systémů používaných např. pro čištění biologických materiálů za mírných podmínek, (4) vyvolání spojování buněk, aby byly získány např. hybridomy používané pro výrobu monoklonálních protilátek, (5) pokrývání povrchu např. liposomů a nanočástic za účelem zvětšení jejich doby zádrže v daném oběhu, a (6) kovalentní vazba PEG s proteiny, aby se získaly
| • 9· | • * | 00·· | 00 | 00 | ||
| • 09 · | • · | 0 | • | 0 | 0 | 0 |
| • · | 0 0 | 0 | 0 | • | • | • |
| • | ||||||
| 0 · | 0 0 | 0 | 0 | 0 | • | • |
| • 00 »000 | • 0 | 0 | • 0 | • · |
konjugáty, jež jsou stále ještě biologicky aktivní, ale již nejsou imunogenní a antigenní; takové adukční sloučeniny PEG s proteiny byly schváleny pro parenterální (mimostřevní) aplikaci u lidí.
K PEG je rovněž někdy odkazováno jako k poly(etylénoxidu) PEO, poly(oxyetylénu) a polyoxiranu. Při obvyklém používání se poly(etylénglykol) vztahuje k molekulovým hmotnostem menším než 20000 a poly(etylénoxid) se vztahuje k polymerům s vyššími molekulovými hmotnostmi. Jinými slovy, termín polyetylénglykol, jak je používán ve spojení s tímto vynálezem, pokrývá rovněž poly(oxyetylén) a polyoxiran.
Tyto předměty nebo cíle, jakož i jiné cíle a výhody předloženého vynálezu, se stanou zřejmými těm, kteří jsou kvalifikováni v tomto oboru, z dále následujícího popisu.
Podrobný popis vynálezu
Aktivními látkami, které jsou používány ve způsobu podle vynálezu, jsou přednostně biologicky aktivní látky, např. léky, jako např. proteiny, peptidy, polypeptidy, polynukleotidy, o ligo nukleotidy, plazmidy nebo DNA. Příklady bílkovinných léků jsou růstové hormony, erytropoietin, interferon (typ α, β, γ), vakcín, epidermální růstové hormony a faktor VIII. Příklady peptidických léků jsou analoga LHRH, inzulín, somatostatin, kalcitonin, vazopresin a jeho deriváty.
V případě proteinů mohou tyto rovněž tvořit komplexy s různými látkami, např. kovy, aminokyselinami, solemi, kyselinami, bázemi (zásadami) a aminy, za účelem zmenšení rozpustnosti nebo zvětšení stability. Mohou být dále připravovány ve formě proléku (pro-drug) nebo PEG může být např. připojen tttt «tt tt tttt ·
V «0 * tt tttt tt « tttt tt tttt tttt
v tttt • tt · · » · • t • tt • tttt tttttttt • tt tttttt· proteinům ke zvětšení rozpustnosti nebo stability, modifikaci farmakokinetik nebo snížení imunogennosti.
Příklady nebílkovinných léků vhodných pro použití ve způsobu podle vynálezu mohou být nalezeny např. v následujících skupinách:
protinádorových prostředcích, antibiotikách, hoření zabraňujících prostředcích, antihistaminech, sedativech, svalových relaxantech, antiepileptických prostředcích, antidepresivech, antialergických prostředcích, bronchodilatantech, kardiotonikách, antiarytmických prostředcích, vazodilatátorech, anti diabetických prostředcích, antikoagulantech, hemostatikách, narkotických prostředcích a steroidech.
Aktivními látkami, které mohou být zapouzdřovány ve shodě s nárokovaným způsobem, jsou, ale nejsou na ně omezeny, biologicky aktivní látky, zapouzdřeny mohou být i nebiologické látky, např. pesticidy, vůně, aromatické látky, katalyzátory a herbicidy.
Patřičné množství aktivní látky, jež má být zapouzdřena, je závislé na typu látky, době trvání a žádoucím účinku, a je ovšem řízeno na množství, které lze v každém specifickém případě zapouzdřit způsobem podle tohoto vynálezu. Obecně je uvedené množství vybíráno v rozsahu od zhruba 0,001% do 90%, přednostně zhruba od 0,01% do 70%, ještě lépe od 0,1% do 45% a nejlépe zhruba od 0,1% do 40%, přičemž uvedená procentová množství jsou založena na hmotnosti konečných částic.
V případě léku může být daná látka používána sama o sobě nebo ve formě farmaceutické soli. Jestliže má lék bazickou skupinu, jako jsou např. aminoskupiny, může tvořit soli s kyselinou uhličitou, kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou • ·· · · ··· · ·· • · · · · · · · · · • · · · · ·»· • · · · · · · · ······· ·* · ·· sírovou, kyselinou octovou, kyselinou citrónovou, kyselinou metansulfonovou a pod. Když má lék acidickou skupinu, jako je např. karboxylová skupina, může tvořit soli s kovy (např. Ca2 + , Zn2 + ), organickými aminy (např. etanolaminem) nebo bazickými aminokyselinami (např. argininem). Lék může být dále srážen s použitím různých prostředků, což může být dle volby následováno zmenšením velikosti, jako je např. srážení s dvojmocnými kovy (např. Ca2 + , Zn2 + ). Lék může být rovněž krystalizován.
Biologicky odstranitelný polymer, který může být použit v tomto vynálezu, není omezen na žádný specifický materiál, pokud může být rozpuštěn v organickém rozpouštědlu a je nepatrně rozpustný nebo nerozpustný ve vnější fázi, např. póly (etylénglykol)/vodné fázi a je jinak vhodný pro přípravu mikro- nebo nanočástic s trvalým uvolňováním.
Přednostně biologicky odstranitelný polymer použitý v nárokovaném způsobu má průměrnou molekulovou hmotnost v rozsahu asi 2000 až 200000, přednostněji asi 2000 až 1 10000.
Příklady biologicky odstranitelných polymerů jsou polyestery, kyselina poly-P-hydroxymáselná, kyselina polyhydroxy valerová, polykaprolakton, polyesteramidy, polykyanoakryláty, poly(aminokyseliny), polyuhličitany a polyanhydridy.
Přednostním biologicky odstranitelným polymerem je alifatický polyester, např. homopolymery nebo kopolymery připravené z α-hydroxykyselin, přednostně kyseliny mléčné a kyseliny glykolové, a/nebo cyklických dimerů a-hydroxykyselin, přednostně laktidů a glykolidů.
Jestliže jsou kyselina mléčná/glykolová používány jako výše uvedené polymery, složení nebo hmotnostní poměr kyselina (polyjmléčná/kyselina (poly)glykolová je přednostně asi 99/1 až 35/65, přednostněji 95/5 až 50/50. Tyto kyseliny mohou být používány ve formě kopolymeru nebo směsi těchto dvou nebo více polymerů. Přesné složení polymeru závisí na žádoucí uvolňovací kinetice, zejména na době trvání příslušného uvolnění.
Organickým rozpouštědlem, používaným v kroku A, může být jakékoliv rozpouštědlo, které je schopno tvorby emulze se směsí voda/PEG, může být odstraňováno z olejových kapek přes uvedenou směs voda/PEG a je schopno rozpustit biologicky odstranitelný polymer. Jinými slovy, rozpouštědlo může být nemísitelné nebo v podstatě nemísitelné, ale mírně nebo velmi nepatrně rozpustné v uvedené směsi voda/PEG. Příklady vhodných rozpouštědel jsou etylacetát, dichlormetan, metyletylketon a metylizobutylketon. Tato rozpouštědla mohou být používána samotná nebo v příslušných kombinacích.
Vnitřní vodná fáze může obsahovat prostředky pro řízení stability a, je-li to žádoucí, rozpustnosti biologicky aktivní látky. Těmito prostředky mohou být prostředky pro regulaci pH a stabilizátory pro léky nebo jiné aktivní látky.
Jak může být dedukováno z výše uvedeného, daný způsob podle tohoto vynálezu může být využit k zapouzdřování vodorozpustných, jakož i vodonerozpustných aktivních látek.
Příklady ztělesnění těchto dvou případů bude nyní předloženo dále.
Způsob zapouzdřování, jak je doloženo příkladem vodorozpustného léku, jako je např. peptidový nebo proteinový lék, může obsahovat následující kroky. Roztok léku je připraven jakýmkoliv obvyklým způsobem a podle volby buď s použitím prostředků k regulaci pH nebo prostředků stabilizujících
příslušný lék. Tento vodný roztok léku, který tvoří vnitřní vodnou fázi, je nalit do vnější (olejové) fáze obsahující biologicky odstranitelný polymer rozpuštěný ve vhodném organickém rozpouštědlu a daná směs je emulgována tak, že poskytuje příslušnou emulzi (vodné/olejové fáze). Daná emulgace může být připravena s použitím běžných emulgačních technik, jako jsou např. vrtulové míchání, turbínové míchání, ultrazvuková technika nebo použití statických míchaček.
Má-li být aktivní látka dispergována přímo v roztoku polymeru, aniž by byla rozpuštěna ve vodě, měl by mít daný lék vhodnou velikost částic. Vhodná velikost částic je asi 0,5-20 pm, přednostně 0,5-10 pm, jako např. 0,5-3 pm. Jinak může být disperzní krok proveden stejně, jak je výše popsáno pro emulgační krok.
Výsledná emulze/disperze voda/olej je pak podrobena zapouzdřovací operaci. Emulze/disperze voda/olej je přidávána k vodnému roztoku obsahujícímu polyetylénglykol.
Polyetylénglykol/vodný roztok je míchán během přidávání roztoku aktivní látky/polymeru. Emulze/disperze voda/olej může být rovněž míchána s roztokem polyetylénglykolu použitím nehybných (statických) míchaček.
V typickém případě je molekulová hmotnost polyetylénglykolu uvnitř rozmezí asi 1 000 až 40000 Da, přednostně 5000 až 35000 Da. V závislosti na uvedené molekulové hmotnosti a vlastnostech látky, která má být zapouzdřena, je koncentrace polyetylénglykolu řízena uvnitř rozmezí 20-80 hm.%, přednostně 20-60 hm.%, jako např. 30-55 hm.% nebo 30-50 hm.%. Jinými slovy ve vnější fázi je použita relativně vysoká koncentrace PEG, aby byla získána stabilní
9 99 9999
9 9 · • · · · • · 9 9 9
9999999 99 « emulze, a k zabránění difúzi aktivní složky z kapek/částic. Určení optimální koncentrace může být provedeno příslušnými experimenty, jež jsou relativně zřejmé tomu, kdo je odborně vzdělán v tomto oboru.
Takto vytvořené částice jsou obvykle shromažďovány od střeď o váním nebo filtrací a několikrát proplachovány destilovanou vodou nebo vhodnými vodnými tlumivými roztoky (pufry), aby se odstranil nadbytek polyetylénglykolu z povrchů. Aby se zabránilo případnému shlukování během promývacího a sušicího postupu, mohou být k proplachovací vodě přidány mannit, Tween 80 nebo jiné vhodné látky. Takto získané částice mohou být pak sušeny běžnými prostředky, např. ve vakuu nebo prouděním plynného dusíku nebo lyofilizaci či sušením suspenze vzduchem.
Velikosti částic získaných podle vynálezu jsou závislé na žádoucích použitích uvedených částic, jak je dobře známo v rámci tohoto technického oboru. Tak např. jsou-li částice zamýšleny pro injekční podávání, musí velikost částic vyhovovat požadavkům ohledně dispergovatelnosti a průchodu jehlou. Kromě toho částice mohou být manipulovány nebo upravovány jakýmkoliv způsobem známým odborníkovi kvalifikovanému v tomto oboru. Tak inj iko vatelný přípravek uvedených částic s řízeným uvolňováním může být např. dispergován pomocí suspendujícího prostředku obsahujícího např. mannit, polysorbát 80 nebo natriumkarboxymetylcelulózu.
Jiná ztělesnění způsobu podle vynálezu jsou definována v dílčích nárocích nebo v dále předložených příkladech provedení.
Podle druhého aspektu vynálezu jsou rovněž poskytovány mikro- nebo nanočástice s trvalým uvolňováním samy o sobě • · · · · · · · · ·· ·· • · · · · · · · · · · • · · · · ···· • * * · · * « · · · · • · · * · · · · · ······· «· ♦ · · a · obsahující aktivní látku zapouzdřenou do biologicky odstranitelného materiálu, přičemž příslušné částice lze získávat způsobem, který je nárokován v jakémkoliv z daných nároků na daný způsob.
Tak jejich upřednostněná ztělesnění jsou stejná jako ta ztělesnění, která jsou popsána ve spojení s daným způsobem. Zejména preferovatelné jsou však částice, jež jsou přizpůsobeny pro orální, parenterální, nazální nebo pulmonální podávání aktivní látky.
Kromě toho pro výrobu farmaceutických přípravků pro orální podávání mohou být mikrokuličky, připravené popsaným způsobem, upravovány excipientem (např. laktózou, sacharózou, škrobem atd.), disintegrantem (rozkladným či kypřicím prostředkem) (např. škrobem, uhličitanem vápenatým atd.), pojivém (např. škrobem, arabskou gumou, karboxymetylcelulózou, polyvinylpyrrolidonem, atd.) a/nebo mazivem (např. talkem, stearanem hořečnatým, polyetylénglykolem atd.) a výsledná kompozice může být lisována obvyklým způsobem. Částice mohou pak být plněny do želatinových kapslí.
Přehled obrázků na výkrese
V doprovodném obrázku jsou předloženy výsledky uvolňovacích zkoušek in vitro pro částice získané způsobem podle tohoto vynálezu, jakož i pro částice získané podle dosavadních technik tohoto oboru.
Výroby uvedených částic a způsob zkoušky jsou pospány v příkladech 1-5 a výsledky jsou předloženy jako součtové uvolňování v % proti danému času ve dnech.
• · · · · · ·
V tomto kontextu lze rovněž dodat, že uvolňovací profil může být řízen faktory dobře známými komukoliv, kde je kvalifikován v daném oboru, např. složením polymeru použitého pro zapouzdřování aktivního materiálu, rozpustností daného materiálu, přidáváním látek ovlivňujících rozpustnost aktivního materiálu a/nebo degradaci polymeru, množstvím aktivního materiálu v mikročásticích a velikostí mikročástic.
Příklady provedení vynálezu
K zapouzdřování albuminu z hovězího séra (BSA) do PLGA (poly(DL-kopolymer laktidu s glykolidem)) byl použit následující postup. Nejprve byl připraven roztok polymeru rozpuštěním 0,47 g PLGA (RG504H, Boehringer Ingelheim) v 3 ml etylacetátu ve zkumavce. Pak bylo rozpuštěno 44 mg BSA (albuminu z hovězího séra; Sigma A-028 1 ) ve 300 μΐ 10 mM Na-fosforeěnanového pufru o pH 6,4. Roztok BSA byl přidán k roztoku polymeru a BSA byl homogenně dispergován v roztoku polymeru vířivým mícháním (VF2, IKA-WERK) po dobu jedné minuty. Daná disperze byla umístěna do 5 ml injekční stříkačky s jehlou 18 G.
Kádinka o obsahu 500 ml obsahující 300 ml 40% (w/w) polyetylénglykolu 20000 byla vybavena 4-lopatkovým vrtulovým míchadlem. Disperze BSA/polymeru byla přenesena do kádinky pomalým injikováním disperze BSA/polymeru do roztoku PEG. Rychlost míchadla byla pak snížena a směs byla ponechána stání přes noc.
Rychlost míchadla byla nastavena opět na 8 a pak bylo přidáno 4 00 ml deionizované vody ke snížení viskozity, aby byla umožněna filtrace. Suspenze byla pak filtrována pomocí • «· Μ 0 0 0 0 0 0 «0
0000 0* 0 ·*-··
0 000 0000 • 0 000 0000 000 0000 00 0 0· 00 membránového filtru Millipore typu D, velikost pórů 0,65 pm, promyta vodou (3x 300 ml) a sušena ve vakuu přes noc.
Výsledné mikročástice byly kulové s průměrem částic 10-50 pm a obsahovaly 6,3 hm.% BSA.
Výsledné mikročástice pak byly podrobeny uvolňovacímu testu in vitro v 30 mM fosforečnanu sodného o pH 7,4 při 37°C s přerušovaným mícháním. Byly provedeny studie suspendováním 40 mg mikrokuliček v 1,5 ml tlumivého roztoku (pufru). Ve specifikovaných časových intervalech byl odebírán 1 ml pufru a byl nahrazen čerstvým pufrem. Výsledky jsou ukázány v obr. 1. Trvalé uvolňování BSA bylo dosaženo po dobu 28 dní, jak je vidět z obr.
1.
Příklad 2
Byl proveden stejný postup jako v příkladu 1 vyjma toho, že bylo použito 2 hm.% polyvinylalkoholů (PVA, molekulová hmotnost = 22000, Fluka) ve vodě místo roztoku polyetylénu.
Výsledné mikrokuličky měly průměr částic 1-2 mm a obsahovaly 7,0% BSA. Uvolňovací test in vitro byl proveden jako v příkladu 1 a výsledky jsou ukázány na obr. 1. S tímto složením byla dosažena trvalé uvolňování po dobu 2 dní. Velká velikost částic nedovolila injekci s použitím přijatelných jehel.
Příklad 3
Byl proveden stejný postup jako v příkladu 1 vyjma toho, že při přidávání disperze BSA/polymeru byl místo uvedeného míchadla použit homogenizátor Ystral. Po přidání disperze BSA/polymeru byl homogenizátor nahrazen 4-lopatkovým vrtulovým míchadlem.
• ♦ · · » · · ♦ ♦ ♦ « • · · · · · · · ♦ • · · · ···« • · · ·· · ·· · ·
Výsledné mikrokuličky měly průměr částic 1-5 pm a obsahovaly 5,5% BSA. Uvolňovací test in vitro byl proveden jako v příkladu 1 a výsledky byly ukázány v obr. 1.
Příklad 4
Byl proveden stejný postup jako v příkladu 2 vyjma toho, že při přidávání disperze BSA/polymeru byl místo příslušného míchadla použit homogenizátor Ystral.
Výsledné mikrokuličky měly střední průměr částic 10-40 pm a obsahovaly 5,8% BSA. Uvolňovací test in vitro byl proveden jako v příkladu 1 a výsledky jsou vidět na obr. 1. Byly získány podobné rozpouštěcí profily pro přípravky v příkladech 3 a 4, i když velikost částic v příkladu 3 byl mnohem menší.
Příklad 5
Byl proveden stejný postup jako v příkladu 1 vyjma toho, že po vířivém míchání byla použita ultrazvuková lázeň (Transsonic 470/H, Elma), aby se získal jemnější emulze vody v oleji. Disperze BSA/polymeru byla vystavena ultrazvuku po dobu 1 minutu.
Výsledné mikrokuličky měly střední průměr částic 10-50 pm a obsahovaly 6,8% BSA. Příslušný test in vitro byl proveden jako v příkladu 1 a výsledky jsou ukázány na obr. 1. Bylo dosaženo trvalého uvolňování po dobu 28 dní. To ukazuje, že účinnější emulgace vnitřní vodné fáze má za následek nižší rychlé počáteční uvolňování (rozprask) během prvních dní.
Příklad 6
Příprava mikrokuliček obsahujících BSA • · · · to · · ♦ to • to · · to * · • to to to · ·· toto • to to toto · • · · • · · « · ·«
K zapouzdřování albuminu z hovězího séra (BSA) do mikrokuliček z PLGA byl použit následující postup.
Nejprve byl rozpuštěním 0,126 g polymeru (Reosmer 504H, Boehringer Ingelheim) s 0,734 g etylacetátu ve zkumavce připraven příslušný roztok polymeru. Pak bylo 15 mg BSA (Sigma A-028 1) rozpuštěno ve 100 μΐ 10 mM fosforečnanu sodného při pH 6,4.
Roztok BSA byl míchán s roztokem polymeru vírovým mícháním (VF2, IKA-WERK) po dobu jedné minuty. Roztok byl odebírán jehlou 21G do injekční stříkačky o obsahu 2 ml. 200 ml kádinka obsahující 50 ml 40 hm.% polyetylénglykolu 20000 byla vybavena 4-lopatkovým vrtulovým míchadlem. Disperze BSA/polymeru byla pomalu injikována do roztoku PEG během míchání při 2 40 otáčkách/minutu. Pak byla rychlost míchání zvětšena na 400 otáček/minutu na dobu 10 sekund a potom rychlost míchání činila 60 otáček/minutu po dobu jedné minuty. Směs byla ponechána stání po dobu 4 hodin bez míchání.
Před filtrací pak bylo přidáno 200 ml vody. Suspenze mikrokuliček byla zfiltrována s použitím membránového filtru Millipore, typu DV, velikost pórů 0,65 pm, byla promyta vodou a pak mrazově sublimována (lyofilizována) přes noc.
Výsledné mikrokuličky byly kulové s průměrem částic 10-50 μm a obsahovaly 9,7% BSA (výtěžnost 92%).
Příklad 7
Příprava mikrokuliček s laktoglobulinovou náplní
Byl proveden stejný postup jako v příkladu 6 vyjma toho, že pro zapouzdření bylo použito 15 mg laktoglobulinu (Sigma L-0130) ve 100 μΐ fosforečnanu sodného o pH 6,4.
Výsledné mikročástice byly částice 10-100 gm a obsahovaly kulového tvaru s průměrem 9,9% laktoglobulinu (výtěžek
93%).
Příklad 8
Příprava mikrokuliček s triptorelinovou náplní
Byl proveden stejný postup jako v příkladu 6 vyjma toho, že mg triptorelinpamoátu (Bachem) bylo emulgováno přímo v roztoku polymeru pomocí vířivého míchání po dobu jedné minuty. Velikost částic triptorelinových částic byla asi 2-4 pm.
Výsledné mikročástice byly kulového tvaru s průměrem částic 20-1 00 pm a obsahovaly 6,3% triptorelinu (výtěžek 59%).
Příklad 9
Příprava desmopresinem plněných mikrokuliček
Byl proveden stejný postup jako v příkladu 6 vyjma toho, že pro zapouzdření bylo použito 15 mg desmopresinacetátu ve 100 μΐ 10 mM fosforečnanu sodného o pH 6,4.
Výsledné mikročástice byly kulové s průměrem částic 10-15 pm a obsahovaly 8,3% desmopresinu (výtěžnost 78%).
Příklad 10
Příprava inzulínem plněných mikrokuliček
Byl proveden stejný postup jako v příkladu 6 vyjma toho, že mg inzulínu (Sigma 1-5500) bylo emulgováno přímo v roztoku polymeru za vířivého míchání po dobu jedné minuty. Velikost částic inzulínových částic byla asi 5-10 μm.
Výsledné mikročástice byly kulového tvaru s průměrem částic 10-50 μm a obsahovaly 9,3% inzulínu (výtěžek 88%).
• ·· · * »»·· · ♦ * · ·»·· · » · ί · » f • · · · · ♦ ♦ ♦ ♦ • ·♦>·· * 9 · · #
9 9 9 9 9 9 9 9
999 999· 99 · ·« 99
Příklad 11
Příprava mikrokuliček plněných DNA
Byl vykonán stejný postup jako v příkladu 6 vyjma toho, že pro zapouzdření bylo použito 100 μΐ Herring Sperm DNA (Promega) (1 0 mg/ml) .
Výsledné mikročástice byly kulové s průměrem částic 10-50 μm a obsahovaly 0,07% DNA (výtěžek 10%).
Příklad 12
Příprava albuminu z hovězího séra v 50% PEG lOk
Byl proveden stejný postup jako v příkladu 6 vyjma toho, že 50% PEG lOk bylo použito jako vnější fáze.
Výsledné mikročástice měly kulový tvar a obsahovaly 1,77% BSA. Toto by mělo být srovnáno s 6,3% v příkladu 1.
Příklad 1 3
Příprava albuminu z hovězího séra ve 30% PEG 35k
Byl proveden stejný postup jako v příkladu 1 vyjma toho, že jako vnější fáze bylo použito 30% PEG 35k.
Výsledné mikročástice byly kulového tvaru a obsahovaly
5,42% BSA. To by mělo být srovnáno s náplní jádra 6,3% v příkladu 1.
Claims (22)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob zapouzdřování aktivní látky v biologicky odstranitelném polymeru, který zahrnuje:a) rozpuštění uvedeného biologicky odstranitelného polymeru v organickém rozpouštědle;bi) dispergování uvedené aktivní látky v organickém roztoku získaném v kroku a), aby byla poskytnuta příslušná disperze s aktivní látkou jako jeho vnitřní fází; nebo alternativně b2) emulgace uvedené aktivní látky, rozpuštěné ve vodě nebo jiném vodném rozpouštědle, v organickém roztoku získaném v kroku a), aby byla poskytnuta příslušná emulze s aktivní látkou jako jeho vnitřní vodnou fází;ac) podrobení disperze získané v kroku bi), nebo alternativně emulze získané v kroku b2), zapouzdřovací operaci s vodným roztokem polyetylénglykolu jako kontinuální fází, takže jsou získány mikro- nebo nanočástice, jež mají uvnitř zapouzdřenou aktivní látku.
- 2. Způsob podle nároku 1, v němž mikrozapouzdřovací operace v kroku c) je prováděna v přítomnosti vodného roztoku polyetylénglykolu majícího koncentraci polyetylénglykolu v rozmezí 20-80 hm.%, přednostně 20-60 hm.%, jako např. 30-55 hm.% nebo 30-50 hm.%.
- 3. Způsob podle jakéhokoliv jednoho z nároků 1 a 2, kde polyetylénglykol má relativní molekulovou hmotnost asi 1 000 až 40000 Da, přednostně asi 5000 až 35000 Da.• ·· ·· ··«· ·· »· • · · · » · · · · · · • · »·» · · · · • · · · · < · · · · · • · · · ♦ ♦♦♦♦ ·· · ···· ·· · · · ··
- 4. Způsob podle jakéhokoliv jednoho z nároků 1, 2 a 3, v němž je zapouzdřovací operace v kroku c) prováděna přidáváním disperze získané v kroku bj), nebo alternativně přidáváním emulze získané v kroku b2) k uvedenému vodnému roztoku polyetylénglykolu, zatímco posledně zmíněný vodný roztok se podrobuje míchání a/nebo homogenizaci.
- 5. Způsob podle nároku 4, v němž míchací a homogenizační operace je prováděna postupem o nízké intenzitě a/nebo nízké energii, např. vrtulovým mícháním nebo použitím statických míchadel.
- 6. Způsob podle jakéhokoliv z předcházejících nároků, kde uvedená zapouzdřovací operace v kroku c) je prováděna v nepřítomnosti jakékoliv povrchově aktivní látky.
- 7. Způsob podle jakéhokoliv z předcházejících nároků, v němž uvedený biologicky odstranitelný polymer je nerozpustný nebo nepatrně rozpustný ve vodném roztoku polyetylénglykolu použitém v kroku c), přednostně alifatický polyester.
- 8: Způsob podle jakéhokoliv z předcházejících nároků, v němž uvedený biologicky odstranitelný polymer má průměrnou molekulovou hmotnost v rozsahu asi 2.000 až 200.000, přednostně asi 2.000 až 110.000.
- 9. Způsob podle jakéhokoliv z předcházejících nároků, v němž uvedený biologicky odstranitelný polymer je vybírán z homo- nebo kopolymerů připravených z α-hy droxykyselin, přednostně9 99 99 99 9 9 9 9 ··99 9 9 9 9 9 99999 9 9 9 9 9 9 9 99 9 9 9 9 9 9 9 9999 9999 99 9 »· ·· kyseliny mléčné a kyseliny glykolové, a/nebo cyklických dimerů ahydroxykyselin, přednostně laktidů a glykolidů.
- 10. Způsob podle nároku 9, v němž jako uvedený biologicky odstranitelný polymer je použit kopolymer kyseliny mléčné/kyseliny glykolové nebo směs kyseliny polymléčné/kyseliny polyglykolové, přičemž hmotnostní poměr kyselina (poly)mléčná/kyselina(poly)glykolová je v rozmezí asi 99/1 až 35/65, přednostně 95/5 až 50/50.
- 11. Způsob podle jakéhokoliv z předcházejících nároků, v němž uvedené organické rozpouštědlo použité v kroku a) je nemísitelné nebo v podstatě nemísitelné s uvedeným vodným roztokem polyetylénglykolu použitým v kroku c), ale nepatrně nebo velmi nepatrně rozpustné v tomto ohledu, a je schopné rozpouštět uvedený biologicky odstranitelný polymer, a je přednostně vybíráno z etylacetátu, dichlormetanu, metyletylketonu a/nebo metylizobutylketonu.
- 12. Způsob podle jakéhokoliv z předcházejících nároků, v němž aktivní látka, jež je dispergována v kroku bi), má velikost částic v rozmezí asi 0,5-20 pm, přednostně 0,5-10 pm, ještě přednostněji 0,5-3 pm.
- 13. Způsob podle jakéhokoliv z předcházejících nároků, v němž uvedenou aktivní látkou je biologicky aktivní látka, jež je přednostně vybírána z proteinů, (poly)peptidů, (poly)nukleotidů, plazmidů a DNA.9 ·· · 9 ···· 9 ♦ 9 9 • · · · 99 9 99999 9 999 999»9 999 99 99 99 999 999 9999999999» »9 9 9 · 99
- 14. Způsob podle nároku 13, v němž uvedená biologicky aktivní látka je vybírána z růstového hormonu, erytropoietinu, interferonu (typu α, β a γ), očkovací látky (vakcíny), epidermálního růstového hormonu, faktoru VIII, analogu LHRH, inzulínu, faktoru ke stimulaci makrofágové kolonie, faktoru stimulujícího granulocytovou kolonii a interleukinu.
- 15. Způsob podle jakéhokoliv z předcházejících nároků 1-12, v němž uvedenou aktivní látkou je biologicky aktivní látka ve formě nebílkovinného léku vybíraná z následujících skupin:protinádorových prostředků, antibiotik, protihořlavých prostředků, antihistaminů, sedativ, svalových relaxantů, antiepileptických prostředků, antidepresiv, antialergických prostředků, bronchodilatátorů, kardiotonik, antiarytmických prostředků, vazodilatátorů, antidiabetických prostředků, antikoagulantů, hemostatik, narkotických prostředků a steroidů.
- 16. Způsob podle jakéhokoliv z předcházejících nároků 1-12, v němž uvedenou aktivní látkou je nebiologická látka, jež je přednostně vybírána z pesticidu, vůně, aromatické látky, katalyzátoru a herbicidu.
- 17. Způsob podle jakéhokoliv z předcházejících nároků, v němž množství uvedené aktivní látky je v rozsahu asi 0,001% až 90%, přednostně asi 0,01% až 70%, přednostněji asi 0,1 až 40%, přičemž jde o hmotnostní procenta založená na hmotnosti konečných částic.·· « · · · · · · * fcfc • fc · · · · · ♦ · · · · · · • · · fc· · « · • fc · · · · · • · · fcfc fcfc
- 18. Způsob podle jakéhokoliv z předcházejících nároků, v němž částice získané v kroku c) jsou odděleny od uvedené kontinuální fáze přednostně odstředěním nebo filtrací, následovanou proplachováním vodou nebo jiným vodným médiem, a dále jsou sušeny nebo ponechány k sušení, např. ve vakuu, v přítomnosti proudu plynného dusíku, lyofilizací nebo sušením suspenze na vzduchu.
- 19. Způsob podle jakéhokoliv z předcházejících nároků, v němž krok c) je prováděn tak, že získané částice jsou mikrokuličky nebo kapsle nebo nanokuličky nebo kapsle.
- 20. Způsob podle nároku 19, v němž uvedené částice mají střední průměr v rozsahu 1 0-200 pm, přednostně 20-1 00 pm.
- 21. Mikro- nebo nanočástice s trvalým uvolňováním obsahující aktivní látku zapouzdřenou do biologicky odstranitelného polymeru, které lze získat některým způsobem podle jakéhokoliv z nároků 1-20.
- 22. Částice podle nároku 21, které jsou vhodné pro parenterální, nazální, pulmonální nebo orální podávání uvedené aktivní látky.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9703874A SE512663C2 (sv) | 1997-10-23 | 1997-10-23 | Inkapslingsförfarande för aktiv substans i en bionedbrytbar polymer |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20001352A3 true CZ20001352A3 (cs) | 2000-10-11 |
| CZ299100B6 CZ299100B6 (cs) | 2008-04-23 |
Family
ID=20408722
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20001352A CZ299100B6 (cs) | 1997-10-23 | 1998-09-24 | Zpusob zapouzdrování aktivní látky v biologicky odstranitelném polymeru |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6861064B1 (cs) |
| EP (1) | EP1033973B1 (cs) |
| JP (1) | JP2001520186A (cs) |
| KR (1) | KR100572711B1 (cs) |
| AT (1) | ATE249813T1 (cs) |
| AU (1) | AU732891B2 (cs) |
| CA (1) | CA2306824C (cs) |
| CZ (1) | CZ299100B6 (cs) |
| DE (1) | DE69818295T2 (cs) |
| DK (1) | DK1033973T3 (cs) |
| ES (1) | ES2205551T3 (cs) |
| HU (1) | HU224008B1 (cs) |
| IL (1) | IL135733A (cs) |
| NO (1) | NO310177B1 (cs) |
| PT (1) | PT1033973E (cs) |
| SE (1) | SE512663C2 (cs) |
| WO (1) | WO1999020253A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA989199B (cs) |
Families Citing this family (342)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE288270T1 (de) | 1993-11-19 | 2005-02-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | Mikroverkapselte 1,2-benzazole |
| DE19545257A1 (de) | 1995-11-24 | 1997-06-19 | Schering Ag | Verfahren zur Herstellung von morphologisch einheitlichen Mikrokapseln sowie nach diesem Verfahren hergestellte Mikrokapseln |
| KR20010002589A (ko) * | 1999-06-16 | 2001-01-15 | 김윤 | 생리활성물질 함유 생분해성 고분자 마이크로스피어의 제조방법 |
| US6458387B1 (en) * | 1999-10-18 | 2002-10-01 | Epic Therapeutics, Inc. | Sustained release microspheres |
| US7229619B1 (en) | 2000-11-28 | 2007-06-12 | Medimmune, Inc. | Methods of administering/dosing anti-RSV antibodies for prophylaxis and treatment |
| AU2002219944B2 (en) | 2000-11-28 | 2008-02-21 | Medimmune, Llc | Methods of administering/dosing anti-RSV antibodies for prophylaxis and treatment |
| IT1318539B1 (it) * | 2000-05-26 | 2003-08-27 | Italfarmaco Spa | Composizioni farmaceutiche a rilascio prolungato per lasomministrazione parenterale di sostanze idrofile biologicamente |
| SE517421C2 (sv) | 2000-10-06 | 2002-06-04 | Bioglan Ab | Mikropartiklar, lämpade för parenteral administration, väsentligen bestående av stärkelse med minst 85 % amylopektin och med reducerad molekylvikt, samt framställning därav |
| CA2424896A1 (en) | 2000-10-06 | 2002-04-11 | Jagotec Ag | A controlled-release, parenterally administrable microparticle preparation |
| SE517422C2 (sv) | 2000-10-06 | 2002-06-04 | Bioglan Ab | Farmaceutiskt acceptabel stärkelse |
| JP2004510723A (ja) * | 2000-10-06 | 2004-04-08 | ヤゴテック アーゲー | 低下した分子量のアミロペクチンをベースとする精製された澱粉を含む制御放出投与のための生物分解性微粒子 |
| DE60138641D1 (de) | 2000-10-27 | 2009-06-18 | Baxter Healthcare Sa | Herstellung von mikrokügelchen |
| SE518007C2 (sv) | 2000-11-16 | 2002-08-13 | Bioglan Ab | Förfarande för framställning av mikropartiklar |
| JP2004513706A (ja) * | 2000-11-16 | 2004-05-13 | ヤゴテック アーゲー | 微粒子の製造方法 |
| US7179900B2 (en) | 2000-11-28 | 2007-02-20 | Medimmune, Inc. | Methods of administering/dosing anti-RSV antibodies for prophylaxis and treatment |
| US6855493B2 (en) | 2000-11-28 | 2005-02-15 | Medimmune, Inc. | Methods of administering/dosing anti-RSV antibodies for prophylaxis and treatment |
| US6818216B2 (en) | 2000-11-28 | 2004-11-16 | Medimmune, Inc. | Anti-RSV antibodies |
| KR100676266B1 (ko) * | 2000-12-08 | 2007-01-30 | 주식회사 엘지생활건강 | 인체 세정 조성물 내에서 마이크로 스피어의 제조방법,마이크로 스피어 및 이를 함유하는 세정 조성물 |
| EP1355919B1 (en) | 2000-12-12 | 2010-11-24 | MedImmune, LLC | Molecules with extended half-lives, compositions and uses thereof |
| AU2002232824A1 (en) | 2000-12-21 | 2002-07-01 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Induced phase transition method for the production of microparticles containing hydrophobic active agents |
| AU2002231736A1 (en) | 2000-12-22 | 2002-07-08 | Max-Planck-Gesellschaft Zur Forderung Der Wissenschaften E.V. | Use of repulsive guidance molecule (rgm) and its modulators |
| WO2002058671A1 (en) * | 2001-01-26 | 2002-08-01 | Debio Recherche Pharmaceutique S.A. | Burst free pharmaceutical microparticules |
| US20080026068A1 (en) * | 2001-08-16 | 2008-01-31 | Baxter Healthcare S.A. | Pulmonary delivery of spherical insulin microparticles |
| US20030064033A1 (en) * | 2001-08-16 | 2003-04-03 | Brown Larry R. | Propellant-based microparticle formulations |
| US7105181B2 (en) | 2001-10-05 | 2006-09-12 | Jagotec, Ag | Microparticles |
| KR100560068B1 (ko) * | 2002-03-14 | 2006-03-13 | 주식회사 태평양 | 구강용 마이크로 캡슐의 제조방법 및 이 방법에 의해 제조된 마이크로 캡슐을 함유하는 구강용 조성물 |
| SE0201599D0 (sv) | 2002-03-21 | 2002-05-30 | Skyepharma Ab | Microparticles |
| US7132100B2 (en) | 2002-06-14 | 2006-11-07 | Medimmune, Inc. | Stabilized liquid anti-RSV antibody formulations |
| US7425618B2 (en) | 2002-06-14 | 2008-09-16 | Medimmune, Inc. | Stabilized anti-respiratory syncytial virus (RSV) antibody formulations |
| PT1534335E (pt) | 2002-08-14 | 2012-02-28 | Macrogenics Inc | Anticorpos específicos de fcγriib e processos para a sua utilização |
| DK1551876T3 (da) | 2002-10-16 | 2011-06-14 | Purdue Pharma Lp | Antistoffer, der binder til celle-associerede ca 125/0722P og fremgangsmåder til anvendelse deraf |
| WO2004049801A1 (ja) * | 2002-12-04 | 2004-06-17 | Nippon Soda Co., Ltd. | Ｏｉｌ／Ｏｉｌ液中乾燥法による農薬マイクロカプセル製剤及びその製造方法 |
| US7960522B2 (en) | 2003-01-06 | 2011-06-14 | Corixa Corporation | Certain aminoalkyl glucosaminide phosphate compounds and their use |
| SI1589934T1 (sl) | 2003-01-06 | 2016-02-29 | Corixa Corporation Corporation Service Company | Določene aminoalkil glukozaminid fosfat spojine in njih uporaba |
| US7355008B2 (en) | 2003-01-09 | 2008-04-08 | Macrogenics, Inc. | Identification and engineering of antibodies with variant Fc regions and methods of using same |
| AU2004204817C1 (en) | 2003-01-13 | 2011-01-20 | Macrogenics, Inc. | Soluble FcyR fusion proteins and methods of use thereof |
| DE10303974A1 (de) | 2003-01-31 | 2004-08-05 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Amyloid-β(1-42)-Oligomere, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung |
| CA2521862C (en) * | 2003-04-10 | 2012-10-16 | President And Fellows Of Harvard College | Formation and control of fluidic species |
| KR101224235B1 (ko) | 2003-04-11 | 2013-01-25 | 메디뮨 엘엘씨 | 재조합 ｉｌ９ 항체 및 그의 용도 |
| US7326571B2 (en) | 2003-07-17 | 2008-02-05 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Decellularized bone marrow extracellular matrix |
| US20050142205A1 (en) * | 2003-07-18 | 2005-06-30 | Julia Rashba-Step | Methods for encapsulating small spherical particles prepared by controlled phase separation |
| US20070092452A1 (en) * | 2003-07-18 | 2007-04-26 | Julia Rashba-Step | Methods for fabrication, uses, compositions of inhalable spherical particles |
| US8075919B2 (en) * | 2003-07-18 | 2011-12-13 | Baxter International Inc. | Methods for fabrication, uses and compositions of small spherical particles prepared by controlled phase separation |
| WO2005009375A2 (en) * | 2003-07-22 | 2005-02-03 | Baxter International Inc. | Small spherical particles of low molecular weight organic molecules and methods of preparation and use thereof |
| EP1660186B1 (en) | 2003-08-18 | 2013-12-25 | MedImmune, LLC | Humanization of antibodies |
| CN1842368B (zh) | 2003-08-27 | 2014-05-28 | 哈佛大学 | 流体物种的电子控制 |
| JP2005138051A (ja) * | 2003-11-07 | 2005-06-02 | Kurita Water Ind Ltd | 除去材の製造方法及び除去材 |
| FR2867075B1 (fr) * | 2004-03-03 | 2006-07-14 | Ethypharm Sa | Procede de preparation de microspheres biodegradables calibrees |
| US8728525B2 (en) * | 2004-05-12 | 2014-05-20 | Baxter International Inc. | Protein microspheres retaining pharmacokinetic and pharmacodynamic properties |
| CN103393601A (zh) | 2004-05-12 | 2013-11-20 | 巴克斯特国际公司 | 含有蛋白并在高浓度蛋白下显示可注射性的微球体 |
| US7884085B2 (en) * | 2004-05-12 | 2011-02-08 | Baxter International Inc. | Delivery of AS-oligonucleotide microspheres to induce dendritic cell tolerance for the treatment of autoimmune type 1 diabetes |
| EP1765294B1 (en) * | 2004-05-12 | 2008-09-24 | Baxter International Inc. | Nucleic acid microspheres, production and delivery thereof |
| US9006181B2 (en) | 2004-07-21 | 2015-04-14 | The Administrators Of The Tulane Educational Fund | Treatment of renal dysfunction and multiple myeloma using PACAP compounds |
| JP2008513540A (ja) | 2004-09-21 | 2008-05-01 | メディミューン，インコーポレーテッド | 呼吸器合胞体ウイルスに対する抗体及び該ウイルス用のワクチンを製造する方法 |
| WO2006047639A2 (en) | 2004-10-27 | 2006-05-04 | Medimmune, Inc. | Modulation of antibody specificity by tailoring the affinity to cognate antigens |
| MX2007009690A (es) * | 2005-02-11 | 2007-10-15 | Nolabs Ab | Dispositivo, metodo y uso para tratamiento de neuropatias que implican oxido nitrico. |
| EP1869192B1 (en) | 2005-03-18 | 2016-01-20 | MedImmune, LLC | Framework-shuffling of antibodies |
| US9427605B2 (en) | 2005-03-24 | 2016-08-30 | Novan, Inc. | Cosmetic treatment with nitric oxide, device for performing said treatment and manufacturing method therefor |
| JP5838021B2 (ja) | 2005-04-15 | 2015-12-24 | マクロジェニクス，インコーポレーテッド | 共有結合型ダイアボディとその使用 |
| ES2272156B1 (es) * | 2005-04-18 | 2008-04-01 | Italfarmaco, S.A. | Sistemas microparticulares. |
| MX2007013356A (es) * | 2005-04-27 | 2008-03-26 | Baxter Int | Microparticulas modificadas en la superficie y metodos de formacion y uso de las mismas. |
| EP2669269B1 (en) | 2005-05-27 | 2019-05-22 | The University of North Carolina At Chapel Hill | Nitric oxide-releasing particles for nitric oxide therapeutics and biomedical applications |
| KR20080025174A (ko) | 2005-06-23 | 2008-03-19 | 메디뮨 인코포레이티드 | 응집 및 단편화 프로파일이 최적화된 항체 제제 |
| WO2007014445A1 (en) * | 2005-08-02 | 2007-02-08 | Miv Therapeutics Inc. | Microdevices comprising nanocapsules for controlled delivery of drugs and method of manufacturing same |
| DK2573114T3 (en) | 2005-08-10 | 2016-07-04 | Macrogenics Inc | The identification and production of antibodies with variant Fc regions, and methods of using same |
| EP2500353A3 (en) | 2005-08-19 | 2012-10-10 | Abbott Laboratories | Dual variable domain immunoglobulin and uses thereof |
| US7612181B2 (en) | 2005-08-19 | 2009-11-03 | Abbott Laboratories | Dual variable domain immunoglobulin and uses thereof |
| KR20140053410A (ko) | 2005-08-19 | 2014-05-07 | 아보트 러보러터리즈 | 이원 가변 도메인 면역글로불린 및 이의 용도 |
| CN101277974A (zh) | 2005-09-30 | 2008-10-01 | 阿伯特有限及两合公司 | 排斥性引导分子(rgm)蛋白质家族的蛋白质的结合结构域及其功能性片段和它们的用途 |
| KR101114659B1 (ko) * | 2005-10-14 | 2012-03-05 | (주)아모레퍼시픽 | 생분해성 고분자를 이용하여 유용성 활성성분을 안정화한나노입자 및 이의 제조방법 |
| RU2442793C2 (ru) | 2005-11-30 | 2012-02-20 | Эбботт Лэборетриз | АНТИТЕЛА ПРОТИВ ГЛОБУЛОМЕРА Аβ, ИХ АНТИГЕНСВЯЗЫВАЮЩИЕ ЧАСТИ, СООТВЕТСТВУЮЩИЕ ГИБРИДОМЫ, НУКЛЕИНОВЫЕ КИСЛОТЫ, ВЕКТОРЫ, КЛЕТКИ-ХОЗЯЕВА, СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ УКАЗАННЫХ АНТИТЕЛ, КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ УКАЗАННЫЕ АНТИТЕЛА, ПРИМЕНЕНИЯ УКАЗАННЫХ АНТИТЕЛ И СПОСОБЫ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ УКАЗАННЫХ АНТИТЕЛ |
| PL1976877T5 (pl) | 2005-11-30 | 2017-09-29 | Abbvie Inc | Przeciwciała monoklonalne przeciwko białku amyloidu beta oraz ich zastosowania |
| CN1799649A (zh) * | 2005-12-09 | 2006-07-12 | 清华大学 | 一种血液相容性生物材料及其制备方法 |
| US20070154546A1 (en) * | 2005-12-30 | 2007-07-05 | Zhang Jack Y | Sustained release pharmaceutical compositions |
| EP2198863A1 (en) | 2006-02-27 | 2010-06-23 | The Johns Hopkins University | Cancer treatment with gamma-secretase inhibitors |
| KR100722191B1 (ko) * | 2006-04-19 | 2007-05-29 | 경북대학교 산학협력단 | 고내구성 방향성 접착제 및 이를 이용한 서방형 방향 섬유 |
| US20070281031A1 (en) * | 2006-06-01 | 2007-12-06 | Guohan Yang | Microparticles and methods for production thereof |
| JP2009544761A (ja) | 2006-06-14 | 2009-12-17 | マクロジェニクス，インコーポレーテッド | 低毒性免疫抑制モノクローナル抗体を用いて自己免疫疾患を治療する方法 |
| EP2029173B1 (en) | 2006-06-26 | 2016-07-20 | MacroGenics, Inc. | Fc riib-specific antibodies and methods of use thereof |
| AU2007281737B2 (en) | 2006-08-04 | 2013-09-19 | Baxter Healthcare S.A. | Microsphere-based composition for preventing and/or reversing new-onset autoimmune diabetes |
| EP2484696B1 (en) | 2006-08-28 | 2017-08-16 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | Antagonistic hLIGHT-specific human monoclonal antibodies |
| EP3207941B3 (en) | 2006-09-07 | 2020-08-19 | Scott & White Memorial Hospital | Methods and compositions based on diphtheria toxin-interleukin-3 conjugates |
| HUE052220T2 (hu) | 2006-09-08 | 2021-04-28 | Abbvie Bahamas Ltd | Interleukin-13 kötõfehérjék |
| MX2009003661A (es) * | 2006-10-06 | 2009-04-22 | Baxter Int | Microcapsulas que contienen microparticulas modificadas en la superficie y metodos para formar y utilizar las mismas. |
| EP2064335A4 (en) | 2006-10-16 | 2011-03-30 | Medimmune Llc | MOLECULES WITH REDUCED HALF TIME, COMPOSITIONS AND ITS USE |
| US8455626B2 (en) | 2006-11-30 | 2013-06-04 | Abbott Laboratories | Aβ conformer selective anti-aβ globulomer monoclonal antibodies |
| US8895004B2 (en) | 2007-02-27 | 2014-11-25 | AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG | Method for the treatment of amyloidoses |
| WO2008130158A1 (en) * | 2007-04-19 | 2008-10-30 | Dong-A Pharmaceutical. Co., Ltd | A biodegradable microsphere composition suitable for the controlled release of glucose controlling peptide and formulation thereof |
| EP1997830A1 (en) | 2007-06-01 | 2008-12-03 | AIMM Therapeutics B.V. | RSV specific binding molecules and means for producing them |
| EP2158221B1 (en) | 2007-06-21 | 2018-08-29 | MacroGenics, Inc. | Covalent diabodies and uses thereof |
| CN101952312A (zh) | 2007-07-31 | 2011-01-19 | 米迪缪尼有限公司 | 多特异性表位结合蛋白及其应用 |
| KR20100107501A (ko) | 2008-01-18 | 2010-10-05 | 메디뮨 엘엘씨 | 부위 특이적 접합을 위한 시스테인 조작 항체 |
| US8420088B2 (en) | 2008-01-28 | 2013-04-16 | Novartis Ag | Methods and compositions using FGF23 fusion polypeptides |
| TW200936156A (en) | 2008-01-28 | 2009-09-01 | Novartis Ag | Methods and compositions using Klotho-FGF fusion polypeptides |
| US8962803B2 (en) | 2008-02-29 | 2015-02-24 | AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG | Antibodies against the RGM A protein and uses thereof |
| EP2282769A4 (en) | 2008-04-29 | 2012-04-25 | Abbott Lab | DUAL VARIABLE DOMAIN IMMUNOGLOBULINS AND ITS USES |
| CN102089430B (zh) | 2008-05-09 | 2015-02-04 | Abbvie公司 | 针对渐进性糖化终极产物受体(rage)的抗体及其用途 |
| KR20110016959A (ko) | 2008-06-03 | 2011-02-18 | 아보트 러보러터리즈 | 이원 가변 도메인 면역글로불린 및 이의 용도 |
| EP2297209A4 (en) | 2008-06-03 | 2012-08-01 | Abbott Lab | IMMUNOGLOBULINS WITH TWO VARIABLE DOMAINS AND USES THEREOF |
| US8822645B2 (en) | 2008-07-08 | 2014-09-02 | Abbvie Inc. | Prostaglandin E2 dual variable domain immunoglobulins and uses thereof |
| KR20110040886A (ko) | 2008-07-08 | 2011-04-20 | 아보트 러보러터리즈 | 프로스타글란딘 ｅ2 결합 단백질 및 이의 용도 |
| US8323615B2 (en) * | 2008-08-20 | 2012-12-04 | Baxter International Inc. | Methods of processing multi-phasic dispersions |
| US8367427B2 (en) * | 2008-08-20 | 2013-02-05 | Baxter International Inc. | Methods of processing compositions containing microparticles |
| US8323685B2 (en) | 2008-08-20 | 2012-12-04 | Baxter International Inc. | Methods of processing compositions containing microparticles |
| US20100047292A1 (en) * | 2008-08-20 | 2010-02-25 | Baxter International Inc. | Methods of processing microparticles and compositions produced thereby |
| WO2010039865A2 (en) * | 2008-10-01 | 2010-04-08 | Cornell University | Biodegradable chemical delivery system |
| EP3401684B1 (en) | 2008-10-10 | 2022-03-16 | Dana Farber Cancer Institute, Inc. | Chemical modulators of pro-apoptotic bax and bcl-2 polypeptides |
| EP3549951A3 (en) | 2008-12-09 | 2019-11-20 | Dana Farber Cancer Institute, Inc. | Methods and compositions for specific modulation of mcl-1 |
| JP5734201B2 (ja) | 2008-12-19 | 2015-06-17 | マクロジェニクス，インコーポレーテッド | 共有結合型ダイアボディ及びその使用 |
| WO2010087927A2 (en) | 2009-02-02 | 2010-08-05 | Medimmune, Llc | Antibodies against and methods for producing vaccines for respiratory syncytial virus |
| US8030026B2 (en) | 2009-02-24 | 2011-10-04 | Abbott Laboratories | Antibodies to troponin I and methods of use thereof |
| NZ594514A (en) | 2009-03-05 | 2013-06-28 | Abbott Lab | Interleukin-17 BINDING PROTEINS |
| US8283162B2 (en) | 2009-03-10 | 2012-10-09 | Abbott Laboratories | Antibodies relating to PIVKAII and uses thereof |
| EP2437767B1 (en) | 2009-06-01 | 2015-07-08 | MedImmune, LLC | Molecules with extended half-lives and uses thereof |
| BRPI1015234A2 (en) | 2009-06-22 | 2018-02-20 | Medimmune Llc | fc regions designed for site specific conjugation. |
| MX2012001882A (es) | 2009-08-13 | 2012-04-11 | Crucell Holland Bv | Anticuerpos contra el virus sincitial respiratorio (rsv) humano y metodos de uso. |
| CA2771575A1 (en) | 2009-08-29 | 2011-03-03 | Abbott Laboratories | Therapeutic dll4 binding proteins |
| MX2012002651A (es) | 2009-09-01 | 2012-05-22 | Abbott Lab | Inmunoglobulinas de dominio variable doble y usos de las mismas. |
| WO2011035205A2 (en) | 2009-09-18 | 2011-03-24 | Calmune Corporation | Antibodies against candida, collections thereof and methods of use |
| US8568726B2 (en) | 2009-10-06 | 2013-10-29 | Medimmune Limited | RSV specific binding molecule |
| MX2012004029A (es) | 2009-10-07 | 2012-05-08 | Macrogenics Inc | Polipeptidos que contienen la region fc que exhiben funcion efectora mejorada debido a alteraciones del grado de fucosilacion, y metodos para su uso. |
| AR078651A1 (es) | 2009-10-15 | 2011-11-23 | Abbott Lab | Inmunoglobulinas con dominio variable dual y usos de las mismas |
| UY32979A (es) | 2009-10-28 | 2011-02-28 | Abbott Lab | Inmunoglobulinas con dominio variable dual y usos de las mismas |
| US8420083B2 (en) | 2009-10-31 | 2013-04-16 | Abbvie Inc. | Antibodies to receptor for advanced glycation end products (RAGE) and uses thereof |
| JP5908406B2 (ja) | 2009-11-02 | 2016-04-26 | ジ アドミニストレーターズ オブ ザ トゥレーン エデュケーショナル ファンド | 下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ポリペプチド（ｐａｃａｐ）の類似体およびその使用方法 |
| PH12012501070A1 (en) | 2009-12-08 | 2017-08-23 | Abbott Gmbh & Co Kg | Monoclonal antibodies against the rgm a protein for use in the treatment of retinal nerve fiber layer degeneration |
| USRE49251E1 (en) | 2010-01-04 | 2022-10-18 | Mapi Pharma Ltd. | Depot systems comprising glatiramer or pharmacologically acceptable salt thereof |
| WO2011109298A2 (en) | 2010-03-02 | 2011-09-09 | Abbott Laboratories | Therapeutic dll4 binding proteins |
| WO2011130377A2 (en) | 2010-04-15 | 2011-10-20 | Abbott Laboratories | Amyloid-beta binding proteins |
| SG185416A1 (en) | 2010-05-06 | 2012-12-28 | Novartis Ag | Compositions and methods of use for therapeutic low density lipoprotein -related protein 6 (lrp6) antibodies |
| MX2012012927A (es) | 2010-05-06 | 2013-05-01 | Novartis Ag | Composiciones y metodos de uso para anticuerpos multivalentes terapeuticos de proteina relacionada con lipoproteina de baja densidad 6 (lrp6). |
| TWI500427B (zh) | 2010-05-14 | 2015-09-21 | Abbvie Inc | Ｉｌ－１結合蛋白 |
| US20120009196A1 (en) | 2010-07-08 | 2012-01-12 | Abbott Laboratories | Monoclonal antibodies against hepatitis c virus core protein |
| EP2591000B1 (en) | 2010-07-09 | 2017-05-17 | Janssen Vaccines & Prevention B.V. | Anti-human respiratory syncytial virus (rsv) antibodies and methods of use |
| UY33492A (es) | 2010-07-09 | 2012-01-31 | Abbott Lab | Inmunoglobulinas con dominio variable dual y usos de las mismas |
| US9120862B2 (en) | 2010-07-26 | 2015-09-01 | Abbott Laboratories | Antibodies relating to PIVKA-II and uses thereof |
| ES2667100T3 (es) | 2010-08-02 | 2018-05-09 | Macrogenics, Inc. | Diacuerpos covalentes y sus usos |
| KR20130100118A (ko) | 2010-08-03 | 2013-09-09 | 아비에 인코포레이티드 | 이원 가변 도메인 면역글로불린 및 이의 용도 |
| US9062101B2 (en) | 2010-08-14 | 2015-06-23 | AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG | Amyloid-beta binding proteins |
| ES2665954T3 (es) | 2010-08-19 | 2018-04-30 | Zoetis Belgium S.A. | Anticuerpos anti-NGF y su uso |
| ME02637B (me) | 2010-08-20 | 2017-06-20 | Novartis Ag | Antitela za receptor 3 faktora rasta epiderma (her3) |
| US9046513B2 (en) | 2010-08-26 | 2015-06-02 | Abbvie Inc. | Dual variable domain immunoglobulins and uses thereof |
| EP2611730A4 (en) * | 2010-08-30 | 2016-07-06 | Hanwha Chemical Corp | IRON OXIDE NANOCAPSULES, PROCESS FOR PRODUCING THE SAME, AND MRI CONTRAST AGENT USING SAME |
| KR101642939B1 (ko) * | 2010-08-31 | 2016-07-26 | 한화케미칼 주식회사 | 산화철 나노캡슐, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 자기공명영상진단 조영제 |
| US8580739B2 (en) * | 2010-11-17 | 2013-11-12 | East Carolina University | Methods of reducing myocardial injury following myocardial infarction |
| WO2012069466A1 (en) | 2010-11-24 | 2012-05-31 | Novartis Ag | Multispecific molecules |
| WO2012088094A2 (en) | 2010-12-21 | 2012-06-28 | Abbott Laboratories | Il-1 binding proteins |
| MX2013007332A (es) | 2010-12-21 | 2014-01-23 | Abbvie Inc | Inmunoglobulinas de dominio variable doble biespecificas de il-1 alfa y beta y su uso. |
| CA2833636A1 (en) | 2011-04-20 | 2012-10-26 | Amplimmune, Inc. | Antibodies and other molecules that bind b7-h1 and pd-1 |
| US9376495B2 (en) | 2011-05-21 | 2016-06-28 | Macrogenics, Inc. | Deimmunized serum-binding domains and their use in extending serum half-life |
| ES2804263T3 (es) | 2011-07-05 | 2021-02-05 | Novan Inc | Composiciones tópicas |
| SG10201505454SA (en) | 2011-07-13 | 2015-09-29 | Abbvie Inc | Methods and compositions for treating asthma using anti-il-13 antibodies |
| US9676854B2 (en) | 2011-08-15 | 2017-06-13 | Medimmune, Llc | Anti-B7-H4 antibodies and their uses |
| WO2013027191A1 (en) | 2011-08-25 | 2013-02-28 | Novartis Ag | Methods and compositions using fgf23 fusion polypeptides |
| AU2012310328A1 (en) | 2011-09-23 | 2014-04-10 | Technophage, Investigação E Desenvolvimento Em Biotecnologia, S.A. | Anti-Tumor Necrosis Factor-alpha agents and uses thereof |
| DE102011114864A1 (de) | 2011-10-05 | 2013-04-11 | Acino Ag | Verfahren zur Herstellung einer homogenen Pulvermischung und Verfahren zur Herstellung eines Implantats sowie Implantat |
| AR088513A1 (es) | 2011-10-24 | 2014-06-18 | Abbvie Inc | Inmunoenlazantes dirigidos contra esclerostina |
| EP2788382A2 (en) | 2011-12-05 | 2014-10-15 | Novartis AG | Antibodies for epidermal growth factor receptor 3 (her3) directed to domain ii of her3 |
| CN108341873B (zh) | 2011-12-05 | 2022-03-25 | 诺华股份有限公司 | 表皮生长因子受体3(her3)的抗体 |
| WO2013083605A1 (en) * | 2011-12-05 | 2013-06-13 | Ferring Bv | Triptorelin pharmaceutical composition |
| CN104136462B (zh) | 2011-12-14 | 2017-06-09 | 艾伯维德国有限责任两合公司 | 用于诊断和治疗铁相关病症的组合物和方法 |
| MX357708B (es) | 2011-12-14 | 2018-07-20 | Abbvie Deutschland | Composicion y metodo para el diagnostico y tratamiento de trastornos relacionados con hierro. |
| EP3539982B1 (en) | 2011-12-23 | 2025-02-19 | Pfizer Inc. | Engineered antibody constant regions for site-specific conjugation and methods and uses therefor |
| AR089529A1 (es) | 2011-12-30 | 2014-08-27 | Abbvie Inc | Proteinas de union especificas duales dirigidas contra il-13 y/o il-17 |
| AU2013211939C1 (en) | 2012-01-27 | 2018-06-07 | AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG | Composition and method for diagnosis and treatment of diseases associated with neurite degeneration |
| CA2866612C (en) | 2012-03-08 | 2018-01-16 | Halozyme, Inc. | Conditionally active ph-dependent cetuximab variant anti-epidermal growth factor receptor antibodies and method of use thereof |
| US9408419B2 (en) | 2012-03-23 | 2016-08-09 | Victoria's Secret Store Brand Management, Inc. | Moisturizing fabric material, use thereof in moisturizing bras, and method of manufacture |
| CN104427977B (zh) | 2012-05-10 | 2018-02-02 | 佩因拉佛姆有限公司 | 局部麻醉剂的储库制剂及其制备方法 |
| SG11201407017WA (en) | 2012-06-04 | 2014-12-30 | Irm Llc | Site-specific labeling methods and molecules produced thereby |
| US9617334B2 (en) | 2012-06-06 | 2017-04-11 | Zoetis Services Llc | Caninized anti-NGF antibodies and methods thereof |
| AR091755A1 (es) | 2012-07-12 | 2015-02-25 | Abbvie Inc | Proteinas de union a il-1 |
| PE20151179A1 (es) | 2012-11-01 | 2015-09-12 | Abbvie Inc | Inmunoglobulinas de dominio variable dual anti-vegf/dll4 y usos de las mismas |
| RU2015115956A (ru) | 2012-11-09 | 2017-01-10 | Пфайзер Инк. | Антитела, специфичные в отношении фактора роста тромбоцитов в, и их композиции и применения |
| AU2013361275B2 (en) | 2012-12-19 | 2016-11-24 | Amplimmune, Inc. | Anti-human B7-H4 antibodies and their uses |
| JP6359031B2 (ja) | 2012-12-21 | 2018-07-18 | メディミューン，エルエルシー | 抗ｈ７ｃｒ抗体 |
| EA201591465A1 (ru) | 2013-02-08 | 2015-12-30 | АйАрЭм ЭлЭлСи | Специфичные участки для модификации антител для получения иммуноконъюгатов |
| WO2014124258A2 (en) | 2013-02-08 | 2014-08-14 | Irm Llc | Specific sites for modifying antibodies to make immunoconjugates |
| US9855211B2 (en) | 2013-02-28 | 2018-01-02 | Novan, Inc. | Topical compositions and methods of using the same |
| US9498532B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-11-22 | Novartis Ag | Antibody drug conjugates |
| WO2014143342A1 (en) | 2013-03-14 | 2014-09-18 | Abbott Laboratories | Hcv ns3 recombinant antigens and mutants thereof for improved antibody detection |
| MX362075B (es) | 2013-03-14 | 2019-01-07 | Abbott Lab | Ensayo de combinación de antígeno-anticuerpo del virus de la hepatitis c (vhc) y métodos y composiciones para usarlo. |
| WO2014159239A2 (en) | 2013-03-14 | 2014-10-02 | Novartis Ag | Antibodies against notch 3 |
| CN105378099B (zh) | 2013-03-14 | 2021-05-11 | 雅培制药有限公司 | Hcv核心脂质结合结构域单克隆抗体 |
| AU2014227732A1 (en) | 2013-03-15 | 2015-09-17 | Abbvie Inc. | Dual specific binding proteins directed against IL-1 beta and IL-17 |
| MX366978B (es) | 2013-03-15 | 2019-08-01 | Novartis Ag | Conjugados de anticuerpo - farmaco. |
| US9469686B2 (en) | 2013-03-15 | 2016-10-18 | Abbott Laboratories | Anti-GP73 monoclonal antibodies and methods of obtaining the same |
| AU2014268298B2 (en) | 2013-05-24 | 2019-01-17 | Medlmmune, Llc | Anti-B7-H5 antibodies and their uses |
| EP3003390B1 (en) | 2013-06-06 | 2021-07-07 | Pierre Fabre Médicament | Anti-c10orf54 antibodies and uses thereof |
| EP3003372B1 (en) | 2013-06-07 | 2019-10-09 | Duke University | Inhibitors of complement factor h |
| WO2016022170A1 (en) | 2014-08-08 | 2016-02-11 | Novan, Inc. | Topical emulsions |
| EP3030266B1 (en) | 2013-08-08 | 2020-10-28 | Novan Inc. | Topical compositions and methods of using the same |
| UA116479C2 (uk) | 2013-08-09 | 2018-03-26 | Макродженікс, Інк. | БІСПЕЦИФІЧНЕ МОНОВАЛЕНТНЕ Fc-ДІАТІЛО, ЯКЕ ОДНОЧАСНО ЗВ'ЯЗУЄ CD32B I CD79b, ТА ЙОГО ЗАСТОСУВАННЯ |
| US11384149B2 (en) | 2013-08-09 | 2022-07-12 | Macrogenics, Inc. | Bi-specific monovalent Fc diabodies that are capable of binding CD32B and CD79b and uses thereof |
| EP2840091A1 (en) | 2013-08-23 | 2015-02-25 | MacroGenics, Inc. | Bi-specific diabodies that are capable of binding gpA33 and CD3 and uses thereof |
| EP2839842A1 (en) | 2013-08-23 | 2015-02-25 | MacroGenics, Inc. | Bi-specific monovalent diabodies that are capable of binding CD123 and CD3 and uses thereof |
| WO2015038984A2 (en) | 2013-09-12 | 2015-03-19 | Halozyme, Inc. | Modified anti-epidermal growth factor receptor antibodies and methods of use thereof |
| US20160271230A1 (en) | 2013-09-17 | 2016-09-22 | University Health Network (Uhn): Technology Development And Commercialization | Agents directed against a cis rgma/neogenin interaction or lipid rafts and use of the same in methods of treatment |
| WO2015058868A1 (en) | 2013-10-25 | 2015-04-30 | Pangaea Biotech, S.L. | Compositions and methods for the treatment of cancer |
| WO2015066480A1 (en) | 2013-11-01 | 2015-05-07 | Regents Of The University Of Minnesota | Protein scaffolds and methods of use |
| CN105814081B (zh) | 2013-11-13 | 2021-02-02 | 辉瑞大药厂 | 肿瘤坏死因子样配体1a特异性抗体及其组合物和用途 |
| TW201536320A (zh) | 2013-12-02 | 2015-10-01 | Abbvie Inc | 治療骨性關節炎之組合物及方法 |
| WO2015109212A1 (en) | 2014-01-17 | 2015-07-23 | Pfizer Inc. | Anti-il-2 antibodies and compositions and uses thereof |
| RS60593B1 (sr) | 2014-01-24 | 2020-08-31 | Ngm Biopharmaceuticals Inc | Antitela koja vezuju domen 2 beta-kloto i postupci za njihovu upotrebu |
| SG11201606714TA (en) | 2014-02-14 | 2016-09-29 | Andrew S Chi | Improved methods for the treatment of vascularizing cancers |
| EP3450571B1 (en) | 2014-02-24 | 2023-04-05 | Celgene Corporation | Methods of using an activator of cereblon for neural cell expansion and the treatment of central nervous system disorders |
| GB201403775D0 (en) | 2014-03-04 | 2014-04-16 | Kymab Ltd | Antibodies, uses & methods |
| US20150291689A1 (en) | 2014-03-09 | 2015-10-15 | Abbvie, Inc. | Compositions and Methods for Treating Rheumatoid Arthritis |
| BR112016020065A2 (pt) | 2014-03-12 | 2018-02-20 | Novartis Ag | sítios específicos para modificar anticorpos para fazer imunoconjugados |
| TWI731535B (zh) | 2014-03-21 | 2021-06-21 | 美商艾伯維有限公司 | 抗-egfr抗體及抗體藥物結合物 |
| JP6832709B2 (ja) | 2014-05-16 | 2021-02-24 | メディミューン，エルエルシー | 新生児Ｆｃ受容体結合が改変されて治療および診断特性が強化された分子 |
| US10647768B2 (en) | 2014-05-29 | 2020-05-12 | Macrogenics, Inc. | Multi-chain polypeptide-containing tri-specific binding molecules |
| TWI693232B (zh) | 2014-06-26 | 2020-05-11 | 美商宏觀基因股份有限公司 | 與pd-1和lag-3具有免疫反應性的共價結合的雙抗體和其使用方法 |
| US20170291956A1 (en) | 2014-07-16 | 2017-10-12 | David Livingston | HER3 Inhibition in Low-grade Serous Ovarian Cancers |
| WO2016020791A1 (en) | 2014-08-05 | 2016-02-11 | Novartis Ag | Ckit antibody drug conjugates |
| MX2017001946A (es) | 2014-08-12 | 2017-06-19 | Novartis Ag | Conjugados de farmacos con anticuerpos anti-cdh6. |
| EA201790719A1 (ru) | 2014-09-26 | 2017-07-31 | Макродженикс, Инк. | Биспецифические моновалентные диатела, которые способны связывать cd19 и cd3, а также их применения |
| UY36401A (es) | 2014-11-14 | 2016-06-30 | Novartis Ag | Conjugados anticuerpos-fármacos |
| CA2969307A1 (en) | 2014-12-04 | 2016-06-09 | Novartis Ag | Methods and compositions using klotho variant polypeptides |
| KR102693806B1 (ko) | 2014-12-11 | 2024-08-09 | 피에르 파브르 메디카먼트 | 항-c10orf54 항체들 및 그들의 용도들 |
| US10093733B2 (en) | 2014-12-11 | 2018-10-09 | Abbvie Inc. | LRP-8 binding dual variable domain immunoglobulin proteins |
| WO2016118921A1 (en) | 2015-01-24 | 2016-07-28 | Abbvie, Inc. | Compositions and methods for treating psoriatic arthritis |
| CN107250161A (zh) | 2015-01-26 | 2017-10-13 | 宏观基因有限公司 | 包含dr5‑结合结构域的多价分子 |
| TW201632202A (zh) | 2015-01-30 | 2016-09-16 | 諾華公司 | 乳癌之治療 |
| PL3265123T3 (pl) | 2015-03-03 | 2023-03-13 | Kymab Limited | Przeciwciała, zastosowania i sposoby |
| JP6518917B2 (ja) | 2015-05-29 | 2019-05-29 | アッヴィ・インコーポレイテッド | 抗ｃｄ４０抗体およびその使用 |
| TWI773646B (zh) | 2015-06-08 | 2022-08-11 | 美商宏觀基因股份有限公司 | 結合lag-3的分子和其使用方法 |
| TW201710286A (zh) | 2015-06-15 | 2017-03-16 | 艾伯維有限公司 | 抗ｖｅｇｆ、ｐｄｇｆ及／或其受體之結合蛋白 |
| US20190194315A1 (en) | 2015-06-17 | 2019-06-27 | Novartis Ag | Antibody drug conjugates |
| US11066481B2 (en) | 2015-07-23 | 2021-07-20 | The Regents Of The University Of California | Antibodies to coagulation factor XIa and uses thereof |
| PE20231958A1 (es) | 2015-07-30 | 2023-12-06 | Macrogenics Inc | Moleculas de union a pd-1 y metodos de uso de las mismas |
| CA2998183A1 (en) | 2015-09-11 | 2017-03-16 | AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG | Methods for treating relapsing forms of multiple sclerosis |
| US9862760B2 (en) | 2015-09-16 | 2018-01-09 | Novartis Ag | Polyomavirus neutralizing antibodies |
| BR112018006237A2 (pt) | 2015-09-29 | 2018-10-09 | Celgene Corp | proteínas de ligação a pd-1 e métodos de uso das mesmas |
| EP3365369A1 (en) | 2015-10-23 | 2018-08-29 | Pfizer Inc | Anti-il-2 antibodies and compositions and uses thereof |
| JP7227007B2 (ja) | 2015-12-02 | 2023-02-21 | ストサイエンシス， インコーポレイテッド | グリコシル化ｂｔｌａ（ｂ－及びｔ－リンパ球減弱因子）に特異的な抗体 |
| KR102803158B1 (ko) | 2015-12-02 | 2025-05-08 | 주식회사 에스티큐브앤컴퍼니 | Btn1a1에 면역특이적으로 결합하는 항체와 분자 및 그의 치료 용도 |
| CN108367069B (zh) | 2015-12-14 | 2022-08-23 | 宏观基因有限公司 | 对于pd-1和ctla-4具有免疫反应性的双特异性分子及其使用方法 |
| EP3851457A1 (en) | 2016-01-21 | 2021-07-21 | Novartis AG | Multispecific molecules targeting cll-1 |
| WO2017151905A1 (en) | 2016-03-02 | 2017-09-08 | Novan, Inc. | Compositions for treating inflammation and methods of treating the same |
| CN117986363A (zh) | 2016-03-31 | 2024-05-07 | 恩格姆生物制药公司 | 结合蛋白及其使用方法 |
| CN109310630A (zh) | 2016-04-13 | 2019-02-05 | 诺万公司 | 用于治疗感染的组合物、系统、试剂盒和方法 |
| US11590084B2 (en) | 2016-05-02 | 2023-02-28 | Roman Bielski | Microcapsules for controlled delivery of an active pharmaceutical ingredient |
| WO2017214456A1 (en) | 2016-06-08 | 2017-12-14 | Abbvie Inc. | Anti-cd98 antibodies and antibody drug conjugates |
| RS61828B1 (sr) | 2016-06-08 | 2021-06-30 | Abbvie Inc | Anti-b7-h3 antitela i antitelske konjugacije lekova |
| JP2019526529A (ja) | 2016-06-08 | 2019-09-19 | アッヴィ・インコーポレイテッド | 抗ｂ７−ｈ３抗体及び抗体薬物コンジュゲート |
| WO2018006009A2 (en) | 2016-07-01 | 2018-01-04 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Compositions, assays, and methods for direct modulation of fatty acid metabolism |
| US12097292B2 (en) | 2016-08-28 | 2024-09-24 | Mapi Pharma Ltd. | Process for preparing microparticles containing glatiramer acetate |
| AU2017319728B2 (en) | 2016-08-31 | 2024-09-05 | Mapi Pharma Ltd | Depot systems comprising glatiramer acetate |
| EP3515943A4 (en) | 2016-09-19 | 2020-05-06 | Celgene Corporation | METHODS OF TREATING VITILIGO WITH PD-1 BINDING PROTEINS |
| EP3515944A4 (en) | 2016-09-19 | 2020-05-06 | Celgene Corporation | METHOD FOR TREATING IMMUNE DISEASES USING PD-1 BINDING PROTEINS |
| WO2018083248A1 (en) | 2016-11-03 | 2018-05-11 | Kymab Limited | Antibodies, combinations comprising antibodies, biomarkers, uses & methods |
| WO2018098370A1 (en) | 2016-11-23 | 2018-05-31 | Immunoah Therapeutics, Inc. | 4-1bb binding proteins and uses thereof |
| JOP20190187A1 (ar) | 2017-02-03 | 2019-08-01 | Novartis Ag | مترافقات عقار جسم مضاد لـ ccr7 |
| IL316573A (en) | 2017-03-26 | 2024-12-01 | Mapi Pharma Ltd | Storage systems containing glatiramer acetate for the treatment of multiple sclerosis |
| WO2018185618A1 (en) | 2017-04-03 | 2018-10-11 | Novartis Ag | Anti-cdh6 antibody drug conjugates and anti-gitr antibody combinations and methods of treatment |
| US11260358B2 (en) * | 2017-04-17 | 2022-03-01 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Aqueous systems of at least two phases containing microcapsules and processes for manufacturing the same |
| US10865238B1 (en) | 2017-05-05 | 2020-12-15 | Duke University | Complement factor H antibodies |
| CN111051346A (zh) | 2017-05-31 | 2020-04-21 | 斯特库伯株式会社 | 使用免疫特异性结合btn1a1的抗体和分子治疗癌症的方法 |
| CN111148762A (zh) | 2017-05-31 | 2020-05-12 | 斯特库伯株式会社 | 免疫特异性结合至btn1a1的抗体和分子及其治疗性用途 |
| JP2020522562A (ja) | 2017-06-06 | 2020-07-30 | ストキューブ アンド シーオー．， インコーポレイテッド | Ｂｔｎ１ａ１又はｂｔｎ１ａ１リガンドに結合する抗体及び分子を用いて癌を治療する方法 |
| CN111417651B (zh) | 2017-12-01 | 2023-09-29 | 诺华股份有限公司 | 多瘤病毒中和抗体 |
| CN111615520A (zh) | 2017-12-01 | 2020-09-01 | 辉瑞大药厂 | 抗cxcr5抗体及其组合物和用途 |
| BR112020017701A2 (pt) | 2018-03-12 | 2020-12-29 | Zoetis Services Llc | Anticorpos anti-ngf e métodos dos mesmos |
| WO2019190984A1 (en) | 2018-03-29 | 2019-10-03 | Pfizer Inc. | Lfa3 variants and compositions and uses thereof |
| US10654944B2 (en) | 2018-04-10 | 2020-05-19 | Y-Biologics Inc. | Cell engaging binding molecules |
| CN119490583A (zh) | 2018-05-31 | 2025-02-21 | 诺华股份有限公司 | 乙型肝炎抗体 |
| PE20210320A1 (es) | 2018-06-01 | 2021-02-16 | Novartis Ag | Moleculas de union contra bcma y usos de las mismas |
| CA3102036A1 (en) | 2018-06-18 | 2019-12-26 | Anwita Biosciences, Inc. | Cytokine fusion proteins and uses thereof |
| KR20250024129A (ko) | 2018-07-20 | 2025-02-18 | 피에르 파브르 메디카먼트 | Vista의 수용체 |
| CN112823167B (zh) | 2018-09-07 | 2025-07-15 | 辉瑞大药厂 | 抗-αvβ8抗体和组合物及其用途 |
| WO2020053742A2 (en) | 2018-09-10 | 2020-03-19 | Novartis Ag | Anti-hla-hbv peptide antibodies |
| SG11202102851XA (en) | 2018-09-27 | 2021-04-29 | Celgene Corp | SIRPa BINDING PROTEINS AND METHODS OF USE THEREOF |
| JP2022513317A (ja) | 2018-09-28 | 2022-02-07 | ヨッヘン ライザー | ｓｕＰＡＲならびに急性腎傷害の予測および治療 |
| EP3863652A4 (en) * | 2018-10-12 | 2022-08-17 | University of Washington | SYSTEM AND METHOD FOR REMOVAL OF UREMIC TOXINS FROM A PATIENT'S BODY |
| KR20210099614A (ko) | 2018-12-04 | 2021-08-12 | 노파르티스 아게 | Cd3에 대한 결합 분자 및 이의 용도 |
| TW202039554A (zh) | 2018-12-19 | 2020-11-01 | 瑞士商諾華公司 | 抗ＴＮＦ－α抗體 |
| AU2019409132B2 (en) | 2018-12-21 | 2026-08-06 | Novartis Ag | Antibodies to PMEL17 and conjugates thereof |
| AU2020234394B2 (en) | 2019-03-08 | 2024-02-15 | AbTis Co., Ltd. | Site-specific antibody conjugation and antibody-drug conjugate as specific example thereof |
| WO2020205827A1 (en) | 2019-04-01 | 2020-10-08 | Rush University Medical Center | Reagents and assays using modified integrin domains |
| TW202102526A (zh) | 2019-04-04 | 2021-01-16 | 美商銳進科斯生物股份有限公司 | 重組腺相關病毒及其用途 |
| JP7137696B2 (ja) | 2019-05-14 | 2022-09-14 | プロヴェンション・バイオ・インコーポレイテッド | １型糖尿病を予防するための方法および組成物 |
| EP4004214A1 (en) | 2019-07-26 | 2022-06-01 | RegenxBio Inc. | Engineered nucleic acid regulatory element and methods of uses thereof |
| KR20220088428A (ko) | 2019-09-26 | 2022-06-27 | 주식회사 에스티큐브앤컴퍼니 | 글리코실화된 ctla-4에 대해 특이적인 항체 및 이의 사용 방법 |
| KR20220088438A (ko) | 2019-10-09 | 2022-06-27 | 주식회사 에스티큐브앤컴퍼니 | 글리코실화된 lag3에 대해 특이적인 항체 및 이의 사용 방법 |
| WO2021076508A1 (en) | 2019-10-14 | 2021-04-22 | University Of Washington | Hydrogels for the entrapment of bacteria |
| WO2021202463A1 (en) | 2020-03-30 | 2021-10-07 | Danisco Us Inc | Anti-rsv antibodies |
| US20230203191A1 (en) | 2020-03-30 | 2023-06-29 | Danisco Us Inc | Engineered antibodies |
| US20230181756A1 (en) | 2020-04-30 | 2023-06-15 | Novartis Ag | Ccr7 antibody drug conjugates for treating cancer |
| WO2021220218A1 (en) | 2020-05-01 | 2021-11-04 | Novartis Ag | Immunoglobulin variants |
| US20230242647A1 (en) | 2020-05-01 | 2023-08-03 | Novartis Ag | Engineered immunoglobulins |
| ES3075793T3 (en) | 2020-05-13 | 2026-08-07 | Disc Medicine Inc | Anti-hemojuvelin (hjv) antibodies for treating myelofibrosis |
| AU2021273014A1 (en) | 2020-05-13 | 2022-11-17 | AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG | Anti-hemojuvelin (HJV) antibodies for treating anemia of chronic disease |
| WO2021257679A1 (en) | 2020-06-17 | 2021-12-23 | Janssen Biotech, Inc. | Materials and methods for the manufacture of pluripotent stem cells |
| JP7846667B2 (ja) | 2020-07-16 | 2026-04-15 | レジェンド バイオテック アイルランド リミテッド | Ｃｄ２０結合分子及びその使用 |
| CA3186065A1 (en) | 2020-07-16 | 2022-01-20 | Xiaohu FAN | Cd19 binding molecules and uses thereof |
| TW202212354A (zh) | 2020-08-03 | 2022-04-01 | 美商健生生物科技公司 | 用於病毒治療劑中之多向生物運輸的材料及方法 |
| IL300505A (en) | 2020-08-10 | 2023-04-01 | Janssen Biotech Inc | Materials and methods for the production of biologically engineered virus-specific lymphocytes |
| KR102228138B1 (ko) * | 2020-08-11 | 2021-03-17 | (주)바이오제닉스 | 향 오일을 포함하는 마이크로캡슐의 제조방법, 이의 방법으로 제조된 향 오일을 함유하는 마이크로캡슐 및 이를 포함하는 분산액 |
| WO2022076750A2 (en) | 2020-10-07 | 2022-04-14 | Regenxbio Inc. | Recombinant adeno-associated viruses for cns or muscle delivery |
| EP4225777A2 (en) | 2020-10-07 | 2023-08-16 | RegenxBio Inc. | Adeno-associated viruses for ocular delivery of gene therapy |
| AU2021373366A1 (en) | 2020-11-06 | 2023-06-01 | Novartis Ag | Cd19 binding molecules and uses thereof |
| US20250215081A1 (en) | 2020-11-06 | 2025-07-03 | Novartis Ag | Anti-cd19 agent and b cell targeting agent combination therapy for treating b cell malignancies |
| WO2022097065A2 (en) | 2020-11-06 | 2022-05-12 | Novartis Ag | ANTIBODY Fc VARIANTS |
| US20250199010A1 (en) | 2020-12-31 | 2025-06-19 | Alamar Biosciences, Inc. | Binder molecules with high affinity and/ or specificity and methods of making and use thereof |
| AR124681A1 (es) | 2021-01-20 | 2023-04-26 | Abbvie Inc | Conjugados anticuerpo-fármaco anti-egfr |
| JP2024507958A (ja) | 2021-02-26 | 2024-02-21 | ナンジン レジェンド バイオテック カンパニー，リミテッド | 外因的に導入されたサイトカインを発現する操作された免疫エフェクター細胞 |
| AU2022258829A1 (en) | 2021-04-16 | 2023-10-26 | Novartis Ag | Antibody drug conjugates and methods for making thereof |
| CA3226019A1 (en) | 2021-07-20 | 2023-01-26 | Ags Therapeutics Sas | Extracellular vesicles from microalgae, their preparation, and uses |
| EP4413019A2 (en) | 2021-10-07 | 2024-08-14 | RegenxBio Inc. | Recombinant adeno-associated viruses for cns tropic delivery |
| EP4413018A1 (en) | 2021-10-07 | 2024-08-14 | RegenxBio Inc. | Recombinant adeno-associated viruses for targeted delivery |
| US20250011428A1 (en) | 2021-10-28 | 2025-01-09 | Novartis Ag | Engineered fc variants |
| EP4423285A1 (en) | 2021-10-28 | 2024-09-04 | RegenxBio Inc. | Engineered nucleic acid regulatory elements and methods and uses thereof |
| UY40097A (es) | 2022-01-07 | 2023-07-14 | Johnson & Johnson Entpr Innovation Inc | Materiales y métodos de proteínas de unión a il-1b |
| WO2023144127A1 (en) | 2022-01-31 | 2023-08-03 | Ags Therapeutics Sas | Extracellular vesicles from microalgae, their biodistribution upon administration, and uses |
| AU2023217968A1 (en) | 2022-02-09 | 2024-09-26 | Janssen Biotech, Inc. | Methods and compositions comprising v beta 17 bispecific t cell engagers and bioengineered virus specific lymphocytes |
| EP4493226A1 (en) | 2022-03-13 | 2025-01-22 | RegenxBio Inc. | Modified muscle-specific promoters |
| WO2023201277A1 (en) | 2022-04-14 | 2023-10-19 | Regenxbio Inc. | Recombinant adeno-associated viruses for cns tropic delivery |
| US20250249127A1 (en) | 2022-04-14 | 2025-08-07 | Regenxbio Inc. | Gene therapy for treating an ocular disease |
| WO2023205610A2 (en) | 2022-04-18 | 2023-10-26 | Regenxbio Inc. | Hybrid aav capsids |
| IL316174A (en) | 2022-04-26 | 2024-12-01 | Novartis Ag | Multiple specific antibodies targeting IL-13 and IL-18 |
| WO2023232976A1 (en) | 2022-06-03 | 2023-12-07 | Ags Therapeutics Sas | Extracellular vesicles from genetically-modified microalgae containing endogenously-loaded cargo, their preparation, and uses |
| WO2024013727A1 (en) | 2022-07-15 | 2024-01-18 | Janssen Biotech, Inc. | Material and methods for improved bioengineered pairing of antigen-binding variable regions |
| CN119907674A (zh) | 2022-07-22 | 2025-04-29 | 詹森生物科技公司 | 遗传指令向效应免疫细胞的增强转移 |
| EP4565331A1 (en) | 2022-08-05 | 2025-06-11 | Janssen Biotech, Inc. | Cd98 binding constructs for treating brain tumors |
| CN120077064A (zh) | 2022-08-05 | 2025-05-30 | 詹森生物科技公司 | 用于治疗脑肿瘤的转铁蛋白受体结合蛋白 |
| WO2024044725A2 (en) | 2022-08-24 | 2024-02-29 | Regenxbio Inc. | Recombinant adeno-associated viruses and uses thereof |
| JP2025534666A (ja) | 2022-10-11 | 2025-10-17 | リジェネックスバイオ インコーポレイテッド | 操作された核酸調節エレメントならびにその使用方法 |
| JP2025535944A (ja) | 2022-10-24 | 2025-10-30 | エイジーエス・セラピューティクス・ソシエテ・パール・アクシオン・サンプリフィエ | 微細藻類由来の細胞外小胞、鼻腔内投与時のそれらの生体内分布、及びそれらの使用 |
| TW202448505A (zh) | 2023-03-01 | 2024-12-16 | 美商普泛森生技公司 | 用於治療第1型糖尿病的方法及組成物 |
| WO2024194423A1 (en) | 2023-03-23 | 2024-09-26 | Ags Therapeutics Sas | Extracellular vesicles from microalgae, their use for vaccines and for immunomodulation |
| TW202506177A (zh) | 2023-03-30 | 2025-02-16 | 美商普泛森生技公司 | 減少外源性胰島素使用之方法 |
| EP4694904A2 (en) | 2023-04-13 | 2026-02-18 | REGENXBIO Inc. | Targeting aav capsids, methods of manufacturing and using same |
| WO2024238853A1 (en) | 2023-05-16 | 2024-11-21 | Regenxbio Inc. | Adeno-associated viruses for ocular delivery of gene therapy |
| EP4750808A1 (en) | 2023-07-27 | 2026-06-03 | Provention Bio, Inc. | Methods for treating type 1 diabetes |
| WO2025049818A1 (en) | 2023-08-29 | 2025-03-06 | Enosi Therapeutics Corporation | Tnfr1 antagonists lacking agonist activity and uses thereof |
| AU2024386366A1 (en) | 2023-11-23 | 2026-06-04 | Neuexcell Therapeutics (Suzhou) Co., Ltd. | Gene therapy compositions and methods for treating glioma |
| WO2025176843A1 (en) | 2024-02-21 | 2025-08-28 | Ags Therapeutics Sas | Microalgae extracellular vesicle based gene therapy vectors (mev-gtvs), their preparation, and uses thereof |
| WO2025217214A2 (en) | 2024-04-08 | 2025-10-16 | Regenxbio Inc. | Recombinant adeno-associated viruses and uses thereof |
| WO2025262564A1 (en) | 2024-06-17 | 2025-12-26 | Pfizer Inc. | Use of anti-cxcr5 antibodies |
| US20260167709A1 (en) | 2024-09-11 | 2026-06-18 | Novartis Ag | Antibodies targeting il-31 |
| WO2026086785A1 (en) | 2024-10-21 | 2026-04-30 | Shenzhen Wondercel Biotechnology Limited | Eukaryotic cells expressing exogenous inosine monophosphate dehydrogenase comprising chimeric antigen receptor binding to gucy2c |
| US20260217815A1 (en) | 2025-01-29 | 2026-07-30 | Novartis Ag | Treatment of atopic dermatitis with multispecific antibodies |
Family Cites Families (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4166800A (en) | 1977-08-25 | 1979-09-04 | Sandoz, Inc. | Processes for preparation of microspheres |
| US4384975A (en) * | 1980-06-13 | 1983-05-24 | Sandoz, Inc. | Process for preparation of microspheres |
| PH19942A (en) | 1980-11-18 | 1986-08-14 | Sintex Inc | Microencapsulation of water soluble polypeptides |
| US4675189A (en) | 1980-11-18 | 1987-06-23 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Microencapsulation of water soluble active polypeptides |
| JPS60100516A (ja) * | 1983-11-04 | 1985-06-04 | Takeda Chem Ind Ltd | 徐放型マイクロカプセルの製造法 |
| US4568559A (en) | 1984-02-06 | 1986-02-04 | Biotek, Inc. | Composite core coated microparticles and process of preparing same |
| CH660302A5 (fr) | 1984-10-17 | 1987-04-15 | Debiopharm Sa | Procede de micro-encapsulation en phase heterogene de substances medicamenteuses hydrosolubles. |
| SE459005B (sv) * | 1985-07-12 | 1989-05-29 | Aake Rikard Lindahl | Saett att framstaella sfaeriska polymerpartiklar |
| US5000886A (en) | 1987-05-26 | 1991-03-19 | American Cyanamid Company | Silicone-hardened pharmaceutical microcapsules and process of making the same |
| US5019400A (en) | 1989-05-01 | 1991-05-28 | Enzytech, Inc. | Very low temperature casting of controlled release microspheres |
| WO1990013361A1 (en) * | 1989-05-04 | 1990-11-15 | Southern Research Institute | Improved encapsulation process and products therefrom |
| SE9302777D0 (sv) * | 1993-08-27 | 1993-08-27 | Astra Ab | Process for conditioning substances |
| JPH08503950A (ja) | 1992-12-02 | 1996-04-30 | アルカーメス・コントロールド・セラピユーテイクス・インコーポレーテツド | 徐放性成長ホルモン含有マイクロスフェア |
| DK0686045T3 (da) | 1993-02-23 | 2001-03-05 | Genentech Inc | Stabilisering af med organisk opløsningsmiddel behandlede polypeptider med et hjælpestof |
| ES2113094T3 (es) | 1993-03-09 | 1998-04-16 | Epic Therapeutics Inc | Las microparticulas macromoleculares y metodos de obtencion. |
| EP1002529A1 (en) | 1994-09-09 | 2000-05-24 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Sustained-release preparation containing a metal salt of a peptide |
| JP2001515457A (ja) | 1995-06-07 | 2001-09-18 | アルカームズ コントロールド セラピューティックス，インコーポレイテッド | 凝集安定化生理活性物質放出用装置 |
-
1997
- 1997-10-23 SE SE9703874A patent/SE512663C2/sv not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-09-24 DK DK98948005T patent/DK1033973T3/da active
- 1998-09-24 KR KR1020007004276A patent/KR100572711B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1998-09-24 HU HU0004732A patent/HU224008B1/hu active IP Right Grant
- 1998-09-24 CA CA002306824A patent/CA2306824C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-09-24 ES ES98948005T patent/ES2205551T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-24 US US09/529,442 patent/US6861064B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-09-24 WO PCT/SE1998/001717 patent/WO1999020253A1/en not_active Ceased
- 1998-09-24 EP EP98948005A patent/EP1033973B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-24 DE DE69818295T patent/DE69818295T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-09-24 AT AT98948005T patent/ATE249813T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-09-24 JP JP2000516653A patent/JP2001520186A/ja active Pending
- 1998-09-24 PT PT98948005T patent/PT1033973E/pt unknown
- 1998-09-24 CZ CZ20001352A patent/CZ299100B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-09-24 AU AU94670/98A patent/AU732891B2/en not_active Ceased
- 1998-09-24 IL IL13573398A patent/IL135733A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-10-08 ZA ZA989199A patent/ZA989199B/xx unknown
-
2000
- 2000-04-18 NO NO20002039A patent/NO310177B1/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU9467098A (en) | 1999-05-10 |
| SE9703874L (sv) | 1999-04-24 |
| NO310177B1 (no) | 2001-06-05 |
| WO1999020253A1 (en) | 1999-04-29 |
| EP1033973A1 (en) | 2000-09-13 |
| SE9703874D0 (sv) | 1997-10-23 |
| DE69818295D1 (de) | 2003-10-23 |
| SE512663C2 (sv) | 2000-04-17 |
| KR100572711B1 (ko) | 2006-04-24 |
| EP1033973B1 (en) | 2003-09-17 |
| DE69818295T2 (de) | 2004-07-08 |
| ATE249813T1 (de) | 2003-10-15 |
| DK1033973T3 (da) | 2004-02-02 |
| NO20002039D0 (no) | 2000-04-18 |
| PT1033973E (pt) | 2004-02-27 |
| KR20010031289A (ko) | 2001-04-16 |
| AU732891B2 (en) | 2001-05-03 |
| HK1029931A1 (en) | 2001-04-20 |
| US6861064B1 (en) | 2005-03-01 |
| CA2306824A1 (en) | 1999-04-29 |
| IL135733A (en) | 2005-11-20 |
| NO20002039L (no) | 2000-06-13 |
| CA2306824C (en) | 2008-01-08 |
| JP2001520186A (ja) | 2001-10-30 |
| HUP0004732A3 (en) | 2001-12-28 |
| HUP0004732A2 (hu) | 2001-05-28 |
| ES2205551T3 (es) | 2004-05-01 |
| CZ299100B6 (cs) | 2008-04-23 |
| HU224008B1 (hu) | 2005-04-28 |
| ZA989199B (en) | 1999-04-15 |
| IL135733A0 (en) | 2001-05-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU732891B2 (en) | Encapsulation method | |
| US7252842B2 (en) | Induced phase transition method for the production of microparticles containing hydrophilic active agents | |
| US5500161A (en) | Method for making hydrophobic polymeric microparticles | |
| AU769951B2 (en) | Emulsion-based processes for making microparticles | |
| JPH09505308A (ja) | 生物学的活性剤を含有する生分解性微粒子の製造 | |
| US20080233201A1 (en) | Method for Preparing Calibrated Biodegradable Microspheres | |
| WO2002058672A2 (en) | Microparticles of biodegradable polymer encapsulating a biologically active substance | |
| US20040052855A1 (en) | Microparticles of biodegradable polymer encapsulating a biologically active substance and sustained release pharmaceutical formulations containing same | |
| HK1029931B (en) | Encapsulation method | |
| JP3709808B2 (ja) | マイクロスフェアの製法 | |
| AU2002224721A1 (en) | Microparticles of biodegradable polymer encapsulating a biologically active substance |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20090924 |