CZ20001551A3 - Pneuromutilinové deriváty jako antimikrobiální látky - Google Patents

Pneuromutilinové deriváty jako antimikrobiální látky Download PDF

Info

Publication number
CZ20001551A3
CZ20001551A3 CZ20001551A CZ20001551A CZ20001551A3 CZ 20001551 A3 CZ20001551 A3 CZ 20001551A3 CZ 20001551 A CZ20001551 A CZ 20001551A CZ 20001551 A CZ20001551 A CZ 20001551A CZ 20001551 A3 CZ20001551 A3 CZ 20001551A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
mutilin
acetate
azabicyclo
compound
mol
Prior art date
Application number
CZ20001551A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ298543B6 (cs
Inventor
Valerie Berry
Stephen Dabbs
Colin Henry Frydrych
Eric Hunt
Gary Woodnutt
Francis Dominic Sanderson
Original Assignee
Smithkline Beecham Plc
Smithkline Beecham Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26312507&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ20001551(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from GBGB9722817.5A external-priority patent/GB9722817D0/en
Priority claimed from GBGB9813689.8A external-priority patent/GB9813689D0/en
Application filed by Smithkline Beecham Plc, Smithkline Beecham Corporation filed Critical Smithkline Beecham Plc
Publication of CZ20001551A3 publication Critical patent/CZ20001551A3/cs
Publication of CZ298543B6 publication Critical patent/CZ298543B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/32—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C271/36—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/54—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

Oblast techniky
Tento vynález se týká nových sloučenin, způsobů jejich přípravy, farmaceutických prostředků, které je obsahují a jejich použití pro medicínskou terapii, obzvláště antibakteriální terapii.
Dosavadní stav techniky
Pleuromutilin, sloučenina obecného vzorce A, je přirozeně se vyskytující antibiotikum, které má antimykoplasmatický účinek a mírný antibakteriální účinek. Ukázalo se, že antimikrobiální účinek může být zvýšen náhradou glykolesterové části v poloze 14 skupinou R-X-CH2CO2-, kde R je alifatická nebo aromatická část a X je atom kyslíku nebo atom síry, nebo NRZ skupina (H. Egger a H. Reinshagen, J. Antibiotics, 29, 923 (1976)). Tiamulin, sloučenina obecného vzorce B, která se používá jako antibiotikum ve veterinární medicíně, je derivát tohoto typu (G. Hogenauer, Antibiotics, sv. 5, část 1, vydavatel F. E. Hahn, ^pringer - Verlag, str. 344 (1979)).
• · • ·
Β
V této přihlášce se používá nekonvenční systém číslování, který se v literatuře obvykle používá (G. Hogenauer, loc. cit.).
Dokument WO 97/25309 (SmithKline Beecham) popisuje další modifikaci acyloxyskupiny, čímž popisuje 14-0karbamoylové deriváty mutilinu nebo 19,20-dihydromutilinu, kde je atom dusíku karbamoylové skupiny nesubstituován, mono-substituován nebo di-substituován.
Dokument WO 98/05659 (SmithKline Beecham) popisuje 14-0-karbamoylové deriváty mutilinu nebo 19,20-dihydromutilinu, kde je atom dusíku karbamoylové skupiny acylován skupinou, která obsahuje azabicyklickou část.
Dokument WO 98/14189 (SmithKline Beecham, datum mezinárodního zveřejnění: 9.4.1998) popisuje použití lokálního antibakteriálního přípravku mupirocinu pro léčení bakteriálních infekcí souvisejících s kolonizací nosohltanu patogenními organismy, konkrétně profylaktickou léčbu rekurentní sinusitidy a rekurentní otitis media, obzvláště novými formulacemi ve formě spreje nebo krému adaptovanými pro podávání do nosohltanu. Navíc autor Nsouli, v publikaci Annals of Allergy, Asthma and Immunology, 76(1), 117 (leden
1996), popisuje klinickou studii zahrnující použití 0,2% .
« · » ··· * • · · · vodného roztoku mupirocinu pro redukování atak sinusitidy.
Původci nyní nalezli, že další nové deriváty pleuro mutilinu mají lepší antimikrobiální vlastnosti.
Podstata vynálezu
Následně poskytuje přítomný vynález sloučeninu obecného vzorce IA nebo IB
kde každé n nebo m je nezávisle na sobě 0, 1 nebo 2;
X je vybráno ze skupin -0-, -S-, -S(0)-, -SO2-,
-C0-0-, -NH-, -CONH-, -NHCONH- a vazby;
R1 je vinylová skupina nebo ethylová skupina;
• · • · • · · ·
R2 je nearomatická monocyklická nebo bicyklická skupina obsahující jeden nebo dva bázické atomy dusíku a je navázána prostřednictvím atomu uhlíku v kruhu;
R3 je atom vodíku nebo hydroxyskupina; nebo část R2 (CH2) (CH2) nCH2COO v poloze 14 sloučeniny obecného vzorce IA nebo IB je nahrazena skupinou RaRbC=CHCOO, kde jedna ze skupin Ra a Rb je atom vodíku a další je R2 nebo Ra a Rb společně tvořící R2, nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl.
Pokud je skupina R2 monocyklická, obvykle obsahuje 4 až 8 atomů v kruhu, a pokud je bicyklická, obsahuje obvykle 5 až 10 atomů v každém kruhu a je popřípadě substituována na atomu uhlíku až třemi substituenty. Vhodné substituenty zahrnují alkylovou skupinu, alkoxyskupinu, alkenylovou skupinu a alkenyloxyskupinu, z nichž každá může být nesena buď přemosťujícím nebo nepřemosťujícím atomem uhlíku. Navíc může být každý z atomů dusíku substituován atomem kyslíku, takže vznikne N-oxid, nebo monoalkylovou nebo dilalkylovou skupinou, a v tomto případě bude oceněno, že může vzniknout kvarterní kationt. Aniontem může být ion halogenidu, jako chloridový nebo bromidový ion, s výhodou chloridový ion. Systém aza-kruhu může navíc obsahovat jednu nebo více dvojných vazeb.
Reprezentativní bicyklické a monocyklická skupiny R2 zahrnují piperidylovou skupinu, pyrrolidinylovou skupinu, chinuklidinylovou skupinu, azabicyklo[2,2,1]heptylovou skupinu, azabicyklo[4,3,0]nonylovou skupinu, azabicyklo[3,2,1]oktylovou skupinu, azabicyklo[3,3,0]oktylovou • · skupinu, azabicyklo[2,2,2]oktylovou skupinu, azabicyklo[3,2,1]oktenylovou skupinu, azabicyklo[3,3,1]nonylovou skupinu a azabicyklo[4,4,0]decylovou skupinu, z nichž všechny mohou být substituované nebo nesubstituované. Výhodné příklady skupiny R2 zahrnují chinuklidinylovou skupinu.
Sloučeniny obecného vzorce IA, kde R3 je hydroxyskupina mají na atomu uhlíku, který nese tuto hydroxyskupinu, konfiguraci (2S).
S výhodou n je 0. S výhodou m je 0 nebo 1.
Výhodné sloučeniny jsou sloučeniny obecného vzorce
IA.
Alkylové a alkenylové skupiny zde zmiňované zahrnují přímé a rozvětvené skupiny obsahující do 6 atomů uhlíku a jsou popřípadě substituovány jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny obsahující arylovou skupinu, heterocyklylovou skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, aralkylthio-skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, aminoskupinu, mononebo dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, cykloalkylovou skupinu, cykloalkenylovou skupinu, karboxyskupinu a její estery, amidy karboxyskupiny, ureidoskupinu, karbamimidoyl(amidino)skupinu, guanidinoskupinu, alkylsulfonylovou skupinu, aminosulfonylacyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v acylové části, acylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, azido-skupinu, hydroxyskupinu a atom halogenu.
Cykloalkylové a cykloalkenylové skupiny zde • · · · · ·· · • · · ··«·· * · * • · · · · · · •« ·« ·· · · zmiňované zahrnují skupiny obsahující od 3 do 8 atomů uhlíku v kruhu a jsou popřípadě substituovány zde výše popsanými alkylovými a alkenylovými skupinami.
Zde používaný výraz „arylová skupina znamená jednoduché a kondenzované kruhy, které vhodně obsahují 4 až 7, s výhodou 5 nebo 6 atomů kruhu v každém kruhu, a jejich kruhy mohou každý být nesubstituovaný nebo substi-tuovaný, například až třemi substituenty. Kondenzovaný kruhový systém může zahrnovat alifatické kruhy a musí obsahovat pouze jeden aromatický kruh. Reprezentativní arylové skupiny zahrnují fenylovou skupinu a naftylovou skupinu, například 1-naftylovou skupinu nebo 2-naftylovou skupinu.
Vhodně může být jakákoliv arylová skupina, včetně fenylové skupiny a naftylové skupiny, popřípadě substituována až pěti, s výhodou až třemi substituenty. Vhodné substituenty zahrnují atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku jak v alkoxylové tak v alkylové části, halogenalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, hydroxyskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, azidoskupinu, aminoskupinu, mono- a di-N-alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, acylaminoskupinu, arylkarbonylaminoskupinu, acyloxyskupinu, karboxyskupinu, karboxylové soli, karboxyestery, karbamoylovou skupinu, mono- a di-Nalkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aryloxykarbonylovou skupinu, ureidoskupinu, guanidinoskupinu, sulfonylaminoskupinu, aminosulfonylskupinu, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfinylovou skupinu s
Ί • · · · · · · · · ··· · · · · · ·· · · ** až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, heterocyklylovou skupinu a heterocyklylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části. Dva sousedící atomy uhlíku v kruhu mohou být navíc spojeny prostřednictvím alkylenového řetězce se 3 až 5 atomy uhlíku, za účelem vzniku karbocyklického kruhu.
Pokud se zde používá výraz „heterocyklylová skupina a „heterocyklická skupina, tyto vhodně zahrnují, pokud není uvedeno jinak, aromatické a nearomatické kruhy, jednoduché a kondenzované kruhy, vhodně obsahující do čtyř heteroatomů v každém kruhu, z nichž každý je vybrán z atomu kyslíku, atomu dusíku a atomu síry, a tyto kruhy mohou být nesubstituované nebo substituované, například až třemi substituenty. Každý heterocyklický kruh má vhodně od 4 do 7, s výhodou 5 nebo 6 atomů v kruhu. Kondenzovaný heterocyklický kruhový systém může obsahovat karbocyklické kruhy a musí obsahovat pouze jeden heterocyklický kruh.
Substituenty heterocyklylové skupiny jsou s výhodou vybrány z atomu halogenu, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, arylkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku jak v alkoxylové, tak v alkylové části, halogenalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupiny, aminoskupiny, mono- a di-N-alkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, acylaminoskupiny, karboxyskupiny, karboxylových solí, karboxyesterů, karbamoylové skupiny, mono- a di-N-alkylkarbamoylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každé v alkylové části, aryloxykarbonylové skupiny, alkoxykarbonylalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové i v alkylové části, arylové skupiny, oxy-skupin, ureidoskupiny, guanidinoskupiny, sulfonylamino-skupiny, aminosulfonylové • ·
999 ·· 99 ·· 99 • · · 9 «· · ♦ · 9 9 > 9 9
99999 99 9
9 · 9 9 9
99 9 · ·· skupiny, alkylthioskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfinylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, heterocyklylové skupiny a heterocyklylalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku.
V závislosti na poloze substituentů je možný vznik dvou a více diastereoizomerů. V tomto případě zahrnuje přítomný vynález jednotlivé diastereoizomery a jejich směsi.
Výhodné příklady sloučenin podle přítomného vynálezu zahrnuj i:
mutilin-14-(4-chinuklidinylsulfanyl)acetat;
mutilin-14-(4-chinuklidinylmethylsulfanyl)acetat;
mutilin-14-(l-methyl-4-piperidylsulfanyl)acetat;
mutilin-14-(exo-8-methyl-8-azabicyklo[3,2,1]-3oktylsulfanyl)acetat.
Sloučeniny podle přítomného vynálezu mohou být v krystalické nebo v nekrystalické formě, a pokud jsou ve formě krystalické, mohou být popřípadě ve formě solvátů, obzvláště hydrátů. V rámci přítomného vynálezu jsou zahrnuty stechiometrické hydráty, stejně jako sloučeniny obsahující různá množství vody.
Sloučeniny podle přítomného vynálezu jsou vhodně poskytnuty v podstatě čisté formě, například s alespoň 50% čistotou, vhodně s alespoň 60% čistotou, výhodně s alespoň 75% čistotou, s výhodou s alespoň 85% čistotou, výhodněji s alespoň 95% čistotou a obzvláště s alespoň 98% čistotou, přičemž všechna procenta jsou vypočítána jako hmot./hmot.
*· ·· ·· ·· • · · · · · · * . - #♦♦© · · · · • · · · · ··· · · ·· · • · · · ····· ··· ··· ·· ·· ·· ··
Sloučeniny podle přítomného vynálezu mohou být ve formě volných bází nebo ve formě adičních solí s kyselinou. Sloučeniny nesoucí karboxy-substituent mohou být ve formě obojetných iontů, nebo ve formě solí alkalických kovů (na karboxyskupině). Výhodné jsou farmaceuticky přijatelné soli.
Farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou zahrnují ty, které jsou popsány v publikaci Berge, Bighley a Monkhouse, J. Pharm. Sci., 66, 1 až 19 (1977). Vhodné soli zahrnují hydrochlorid, maleat a methansulfonat, obzvláště pak hydrochlorid.
Sloučeniny podle přítomného vynálezu mohou být snadno připraveny z dostupných vstupních materiálů adaptací postupů syntézy, které jsou v oboru dobře známé.
Následně, v prvním aspektu, poskytuje přítomný vynález způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I, který zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce IIA nebo IIB
• 0 • · · · 0 · 0 * • · · · 0 ·· · • 0 · ·00 0.0 00 · • 0 · · 0 0 0 0 0
900 000 00 0 0 0 0 00 hydroxyskupina a
R1A a R3A jsou skupiny R1 a R3 mající význam, jak je popsáno pro obecné vzorce IA a IB, nebo skupiny, které jsou na R1 a R3 konvertibilní, s aktivním derivátem karboxylové kyseliny obecného vzorce III
R2a- (CH2) m-X (CH2) n-CH2CO2H kde
R2a je skupina R2 mající význam, jak je popsáno v obecných vzorcích IA a IB, nebo skupina, kterou lze na R2 konvertovat za podmínek pro vznik esteru, a tam, kde je to nutné nebo žádoucí, konvertování Y na atom vodíku, konvertování skupiny R1A, R2A nebo R3A na skupinu R1, R2 nebo R3, a/nebo konvertování jedné skupiny R1, R2 nebo R3 na jinou skupinu R1, R2 nebo R3.
Běžné způsoby přípravy esteru jsou popsány v literatuře, například v publikaci Comprehensive Organic Functional Group Transformations, sv. 5, vydavatel C. J. Moody, str. 123 až 130, Elsevier Scientific, Oxford (1995) . Aktivní derivát používaný jako acylační činidlo může být například chlorid kyseliny, bromid kyseliny, smíšený anhydrid nebo N-acylimidazol. Výhodné činidlo je chlorid kyseliny. Obecné způsoby přípravy těchto acylačních činidel • ·
44 ·· • · 4 · · «4·· · • · ··· · · • · · · · * ······ ·· *· ·· jsou popsány v odborné chemické literatuře (viz I. 0. Sutherland, Comprehensive Organic Chemistry, sv. 2, vydavatel I. 0. Sutherland, str. 875 až 883, Pergamon Press, Oxford (1979) a odkazy zde uvedené).
Esterifikační reakce může být provedena za přítomnosti organické báze, anorganické báze nebo kyseliny. Organické báze zahrnují pyridin, 2,6-lutidin, triethylamin a N,N-dimethylanilin. Anorganické báze zahrnují hydrid sodný, hydrid lithný, uhličitan draselný, lithiumhexamethyldisilazid a natrium-hexamethyldisilazid. Kyseliny zahrnují kyselinu para-toluensulfonovou, kyselinu benzensulfonovou a kyselinu sírovou. Pokud se reakce provádí za přítomnosti báze, lze do reakční směsi popřípadě také přidat acylační katalyzátor (G. Hofle a W. Steglich, Synthesis, 619 (1972)), jako je například 4dimethylaminopyridin nebo 4-pyrrolidinpyridin. Rozpouštědla pro esterifikační reakci zahrnují tetrahydrofuran, 1,4dioxan, acetonitril, N,N-dimethyl-formamid, diethylether, dichlormethan a chloroform. Výhodné rozpouštědlo je tetrahydrofuran.
Vhodné způsoby acylace 14-hydroxyskupiny podle přítomného vynálezu zahrnují použití následujících: chlorid kyseliny v N,N-dimethylformamidu za zvýšené teploty (například 100 až 120 °C);
chlorid kyseliny za přítomnosti organické báze (například pyridinu, 2,6-lutidinu, 2,4,6-kolidinu, diizopropylethylaminu) nebo anorganické báze (například natrium-hexamethyldisilazid nebo lithium-hexamethyldisilazid) ; karboxylové kyselina za přítomnosti dicyklohexylkarbodiimidu a acylačního katalyzátoru (například 4-dimethylaminopyridin, 4-pyrrolidinopyridin);
mutilin-14-chlorformiatový derivát a karboxylové kyselina,
·· ·· ·· ·· • ·· · · · · · • · · · · · · · • · ······ · · · • · · · · · ·
11 99 11 terciární báze (například triethylamin, di-izopropylethylamin) a acylační katalyzátor (například 4-dimethylaminopyridin, 4-pyrrolidinopyridin).
Ke konverzi skupiny R1A, R2A nebo R3A na skupinu R1,
R2 nebo R3 obvykle dochází pokud je při výše popisované kondenzační reakci nebo v průběhu přípravy reaktantů postupy popsanými níže potřeba ochranná skupina. K vzájemné konverzi jedné ze skupin R1, R2 nebo R3 na jinou z těchto skupin obvykle dochází, pokud se použije jedna ze sloučenin obecného vzorce IA/B jako přímý prekurzor jiné sloučeniny obecného vzorce IA/B, nebo v situaci, kdy je na konci syntetického postupu snadnější použít složitější nebo reaktivnější substituent.
Y je s výhodou hydroxylová ochranné skupina, jako je acylová skupina, tedy -0Y je například trifluoracetylová skupina nebo dichloracetylová skupina. V případě, že R3 bude rovněž hydroxyskupina, potom R3A také je s výhodou acyloxyskupina, například acetylová nebo dichloracetylová skupina. Hydroxyskupiny v polohách 11 a 2 (jako skupiny OY a R3a) mohou být chráněny za použití například anhydridu kyseliny dichlor-octové a pyridinu v tetrahydrofuranu nebo N-trifluoracetyl-imidazolu v tetrahydrofuranu při teplotě 0 °C. Po ukončeni reakce s derivátem kyseliny obecného vzorce III, mohou být ochranné acylové skupiny sejmuty hydrolýzou za účelem obnovení hydroxyskupin, například za použití NaOH nebo MeOH.
Dále může být před provedením reakce se sloučeninou obecného vzorce IIA nebo IIB nezbytné chránit substituentové skupiny v kyselé části sloučeniny obecného vzorce III, například chráněním atomů dusíku alkoxykarbonylovou skupinou, například N-butoxykarbonylovou skupinou.
ΦΦ ·· ·· • · · · φ · · • · · · φ · · φ · ··· · · · · φ φ · φ · · φφ ·· ··
Vhodné ochranné hydroxyskupiny, karboxyskupiny a aminoskupiny jsou ty, které jsou v oboru dobře známy, a které lze sejmout za obvyklých podmínek bez porušení zbývající části molekuly. Obsáhlá diskuse týkající se způsobů ochrany hydroxyskupiny, karboxyskupiny a aminoskupiny, a způsobů štěpení výsledných chráněných derivátů je uvedena například v publikaci T. W. Greene, „Protective Groups in Organic Chemistry, 2. vydání, vydavatel Wiley-Interscience, New York (1991). Obzvláště vhodné hydroxylové ochranné skupiny zahrnují například triorganosilylové skupiny, jako jsou například trialkylsilylové a také organokarbonylové a organo-oxykarbonylové skupiny, například acetylová skupina, allyloxykarbonylové skupina, 4-methoxybenzyloxykarbonylová skupina a 4-nitrobenzyloxykarbonylová skupina. Obzvláště vhodné ochranné karboxyskupiny zahrnují alkylové a arylové skupiny, například methylovou skupinu, ethylovou skupinu a fenylovou skupinu. Obzvláště vhodné ochranné aminoskupiny zahrnují alkoxykarbonylovou skupinu, 4-methoxybenzyloxykarbonylovou skupinu a 4-nitrobenzyloxykarbonylovou skupinu.
Skupina R1A je obvykle vinyl-R1 skupina a tu lze konvertovat na alternativní ethyl-R1 skupinu hydrogenací vinylové skupiny za účelem vzniku ethylové skupiny, obvykle hydrogenací na palladiovém katalyzátoru (tedy 10% palladium na aktivním uhlí) v rozpouštědle jako je ethylacetát, ethanol, dioxan nebo tetrahydrofuran.
R3a je obvykle atom vodíku nebo chráněná hydroxyskupina, například acyloxyskupina. Po kondenzační reakci mohou být ochranné acylové skupiny sejmuty hydrolýzou za účelem obnovení hydroxyskupin, například za použití NaOH v MeOH.
« ' ·♦ ·* · ·· .3 ·· · · · · · · · · • · · · · · · · · · • · · · · ♦·· · · · · · • · ·· ·····
Φ** · · · w· ·· · · **
Alternativně může být sloučenina obecného vzorce IA, kde R3 je atom vodíku, připravena zpracováním sloučeniny obecného vzorce IIC
kde
R1A má význam popsaný pro obecné vzorce IIA a IIB, s aktivním derivátem kyseliny obecného vzorce III za podmínek pro esterifikací, a potom zpracováním produktu s kyselinou, a tam, kde je to žádané či nutné, konvertováním skupiny R1A nebo R2A na skupinu R1 nebo R2, a/nebo konvertováním jedné skupiny R1 nebo R2 na jinou skupinu R1 nebo R2.
Při zpracování s kyselinou naznačenému výše dochází ke konverzi epimutilinové konfigurace obecného vzorce IIC na obvyklé mutilinové jádro obecného vzorce IIA. Obvykle se tato konverze provede zpracováním s koncentrovanou HC1 nebo Lukášovým činidlem (koncentrovaná HC1 nasycená ZnCl2) v K dioxanu.
2A ·
Jak je popsáno v obecných vzorcích IIA a IIB, R je obvykle vinyl-R2 skupina, která může být konvertována na alternativní skupinu R2 hydrogenací vinylové skupiny za účelem vzniku ethylové skupiny. I zde může být před provedením reakce nezbytné chránit substituující skupiny v derivátu kyselé složky obecného vzorce III, například
AA AA ·* «·
A A · · A A ·
A A A · t- * A • ··< A A · · ♦
A A AAAA
AA A A AA AA • ·
AAA ochranou skupinou atomu dusíku například terč.-butoxykarbonylovou
V případech, kdy se použije intermediární sloučenina obecného vzorce IIA a IIB (například pokud Y je acetylová skupina), může být v bázi labilní ochranná skupina pohodlně sejmuta současně během snímání ochranné skupiny skupiny Y.
V případech, kdy se použije intermediární sloučenina obecného vzorce IIC, může být v kyselině labilní ochranná skupina pohodlně sejmuta současně se zpracováním kyselinou, kdy dochází ke konverzi epimutilinové konfigurace na žádoucí konfiguraci sloučenin podle přítomného vynálezu.
Sloučeniny obecných vzorců IIA, IIB nebo IIC mohou být připraveny ze sloučenin obecného vzorce IV a V
Vhodné sloučeniny obecného vzorce IV zahrnují 11-0acylmutilinové deriváty, například mutilin-ll-acetat (A. J. Birch, C. W. Holzapfel, R. W. Richards, Tetrahedron * · · · · ·· a ···· · fcfcfc •fc · ····· ·· « • · · · · · · ·· ·· fcfc ·· (Suppl.), <8, část II, 359 (1966)) nebo xnutilin-11dichloracetat nebo mutilin-ll-trifluoracetat. Sloučenina obecného vzorce V je (3R)-3-deoxo-ll-deoxy-3-methoxy-lloxo-4-epimutilin (H. Berner, G. Schulz a H. Schneider, Tetrahedron, 36, 1807 (1980) ) .
Sloučeniny obecného vzorce IV a V jsou výhodně sloučeniny obecného vzorce IIA a IIC, ve kterých R1A je vinylová skupina a R3A je atom vodíku (sloučenina obecného vzorce IIA). Tyto sloučeniny mohou být konvertovány hydrogenací na korespondující sloučeniny, ve kterých je R1A ethylová skupina, obvykle hydrogenací na palladiovém katalyzátoru (například 10% palladiu na aktivním uhlí) v rozpouštědle jako je ethylacetát, ethanol, dioxan nebo tetrahydrofuran.
Sloučeniny obecného vzorce IIA, ve kterých R3A je hydroxyskupina, mohou být připraveny nejprve přípravou 2hydroxymethylenmutilinu ze sloučeniny obecného vzorce IV. za použití způsobů založených na údajích popsaných v publikaci A. J. Birch, C. W. Holzapfel, R. W. Richards, Tetrahedron (Suppl.), _8, část III, 359 (1996) se sloučenina obecného vzorce IV v toluenu a methylformiatu zpracuje s methoxidem sodným a míchá se pod argonem. Produkt je směsí požadované 2-hydroxy-methylenové sloučeniny a korespondujících sloučenin susbtituovaných formiatem v poloze 11 (v případě, že OY skupina je OH) a/nebo v poloze
14. Formiatové skupiny mohou být, pokud je to požadováno, odstraněny zpracováním s hydroxidem draselným v methanolu.
Směs produktů může nicméně být přímo použita k přípravě 2-diazomutilinových derivátů použitím postupu popsaného v publikaci H. Berner, G. Schulz a G. Fisher, Monatsh. Chem., 112, 1441 (1981), například reakcí roztoku • 4 •· ·· 4 4 • · · 4 4 *4 · »444 4044 • · 44 4 44444 <94 4 • · 44 4 4444 ··· ··· 44 44 44 # >
2-hydroxymethylenmutilinu a formiatových derivátů v dichlormethanu při teplotě -10 °C pod argonem s tosylazidem a triethylaminem. Odstraněním formiatových skupin, jak je popsáno výše, se dostane 2-diazomutilin, který může dále reagovat s karboxylovou kyselinou, aby vznikl 2-acyloxymutilin, vhodně sloučenina obecného vzorce IIA, kde R3a je chráněná hydroxyskupina. Vhodně se reakcí s kyselinou dichloroctovou dostane 2-dichloracetoxymutilin, jehož ochranné skupiny lze sejmout postupy popsanými výše, aby se dostala 2-OH sloučenina, s výhodou po kondenzaci s derivátem kyseliny obecného vzorce III. Touto reakcí se připraví (2S)-2-hydroxyderiváty.
Sloučeniny obecného vzorce IIB jsou buď 1,2didehydromutilin nebo z něho připravitelné sloučeniny manipulacemi se skupinami OY a R1A, jak je popsáno výše.
1,2-Didehydromutiliny mohou být připraveny způsobem popsaným v publikaci G. Schulz a H. Berner, Tetrahedron,
40, 905 (1984).
Výše popsané modifikace mutilinového jádra mohou být také provedeny po kondenzaci sloučenin obecného vzorce IIA a IIC, kde R3A je atom vodíku (například založené na mutilinu a epimutilinu) s aktivním derivátem kyseliny obecného vzorce III.
V dalším aspektu poskytuje přítomný vynález způsob přípravy sloučenin podle’ tohoto vynálezu, ve kterých je X atom kyslíku, atom síry, NH, CO-O nebo CONH, a tento způsob zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce VIA nebo VIB
VIB kde
Y je atom vodíku nebo sejmutelná ochranná hydroxyskupina, a
R1A a R3A jsou R1 a R3, které mají význam popsaný pro obecné vzorce IA a IB, nebo to jsou skupiny, které lze konvertovat na R1 a R3, n má význam popsaný pro obecné vzorce IA a IB, a
Rl je odstupující skupina nebo OH nebo NH2, se sloučeninou obecného vzorce VII
R2A-(CH2)m-XH VII kde © · · · · · · * © · · © · ·· · • · ©···· · · · • · · · · · · ·· »· <9 1 11
R2A je R2, která má význam popsaný pro obecné vzorce IA a IB nebo skupina, kterou lze na R2 konvertovat, a
X a m mají význam popsaný v obecných vzorcích IA a IB, nebo pokud X je C0-0, reakci s aktivním derivátem kyseliny obecného vzorce VII jedním z postupů popsaných níže, a pokud je to nutné nebo žádoucí, konvertování Y na atom vodíku, konvertování skupiny R1A, R2A nebo R3A na skupinu R1, R2 nebo R3, a/nebo konvertování jedné skupiny R1, R2 nebo R3 na jinou skupinu R1, R2 nebo R3.
Stejně jako ve způsobu popsaném výše, ve kterých se začíná se sloučeninami obecného vzorce IIA/IIB/IIC, Y je s výhodou hydroxylová ochranná skupina, jako acylová skupina, takže například -0Y je trifluoracetylová skupina nebo dichloracetylová skupina. V případě, že R3 je také hydroxyskupina, potom R3A je též s výhodou acyloxyskupina, například acetylová nebo dichloracetylová skupina.
Před reakcí se sloučeninou obecného vzorce VIA nebo VIB může být také nutné chránit substituující skupiny sloučeniny obecného vzorce VII, například ochranou atomů dusíku alkoxykarbonylovou skupinou, například terc.butoxykarbonylovou skupinou.
Vhodné ochranné hydroxyskupiny, karboxyskupiny a aminoskupiny jsou v oboru dobře známy a jsou popsány výše.
R1a je obvykle vinyl-R1 skupina a lze jí konvertovat • · ·· · ···· ······ «· «· , · na alternativní ethyl-R1 skupinu hydrogenací vinylové skupiny za účelem vzniku ethylové skupiny, obvykle hydrogenací na palladiovém katalyzátoru (například 10% palladiu na aktivním uhlí) v rozpouštědle jako je ethylacetat, ethanol, dioxan nebo tetrahydrofuran.
R3A je obvykle atom vodíku nebo chráněná hydroxyskupina, například acyloxyskupina. Po kondenzační reakci mohou být ochranné acylové skupiny sejmuty hydrolýzou za účelem obnovení hydroxyskupin, například použitím NaOH v MeOH.
Způsoby kondenzace skupiny RL (CH2) nCH2CO-O- se sloučeninou R2A-(CH2) m-XH zahrnují následující postupy:
a) pokud je RL odstupující skupina, například 4-MeCgH4SO2O, MeSO2O, F3.CSO2O, atom bromu nebo atom chloru, a X je atom kyslíku, atom síry nebo NH:
i) tam, kde X je atom kyslíku, může být alkohol R2-(CH2)m-OH před reakcí se sloučeninou obecného vzorce VIA/B konvertován na alkoxid reakcí s anorganickou bází, jako je hydrid sodný, hydrid lithný, natrium-hexamethyldisilazid nebo lithium-hexamethyldisilazid, v nehydroxylovém rozpouštědle, například N,N-dimethylformamidu nebo tetrahydrofuranu;
ii) tam, kde X je atom síry, může thiol obecného vzorce
R2-(CH2) m -SH reagovat se sloučeninou obecného vzorce VIA/VIB za přítomnosti anorganické báze, jako je methoxid sodný, ethoxid sodný, hydrid sodný, natrium-hexamethyldisilazid nebo lithium-hexamethyldisilazid, v rozpouštědle, jako je 2-propanol, ethanol, methanol, Ν,Ν-dimethylformamid nebo tetrahydrofuran;
φφ ·♦ • · · · • φ φ · φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ (iii) tam, kde X je NH skupina, může amin obecného vzorce R2- (CH2)m—NH2 reagovat se sloučeninou obecného vzorce VIA/VIB v rozpouštědle, jako je Ν,Ν-dimethylformamid nebo tetrahydrofuran, popřípadě za přítomnosti báze jako uhličitanu draselného, pyridinu, N,N-diizopropyl-ethylaminu nebo triethylaminu;
(b) pokud X je CONH, může sloučenina obecného vzorce VIA/VIB, ve které RL je aminoskupina, reagovat se sloučeninou obecného vzorce R2A-(CH2)m -CO2H nebo s acylačním činidlem od této sloučeniny odvozeným, za použití jednoho z běžných způsobů přípravy amidu popsaných v chemické literatuře. Obvyklé postupy přípravy amidu jsou popsány v publikaci B. C. Challis a J. A. Challis, Comprehensive Organic Chemistry, 2. vyd., vydavatel I. 0. Southerland, vyd. Pergamon Press, Oxford, str. 959 až 964 (1979);
c) pokud X je C0-0, může sloučenina obecného vzorce
VIA/VIB, ve které RL je hydroxyskupina, reagovat s acylačním činidlem odvozeným od sloučeniny obecného vzorce R2a- (CH2) m-C02H za použití jednoho z běžných způsobů popsaných v chemické odborné literatuře, například zpracování kyseliny s oxalylchloridem a reakcí RL=hydroxyskupiny ve vhodném rozpouštědle, jako například DMF.
Alternativně lze výše popsané reakce provést za použití sloučeniny obecného vzorce VIC
(VIC)
kde
Y a R1 mají význam popsaný pro obecné vzorce IIA a IIB a
Rl má význam popsaný pro obecné vzorce VIA a VIB;
a sloučeniny obecného vzorce VII za požití postupů a), b) nebo c) popsaných výše, a potom zpracováním produktu s kyselinou, a tam, kde je to žádoucí nebo nutné, konvertováním skupiny R1A nebo R2A na skupinu R1 nebo R2, a/nebo konvertováním jedné skupiny R1 nebo R2 na jinou skupinu R1 nebo R2.
Jak bylo zmíněno dříve, zpracování s kyselinou popsané výše konvertuje epimutilinovou konfiguraci obecného vzorce VIC na obvyklé mutilinové jádro obecného vzorce VIA. Tato konverze se obvykle provede zpracováním s nasycenou HC1 nebo Lukášovým činidlem (koncentrovaná HC1 nasycená ZnCl2) v dioxanu.
Stejně jako ve sloučeninách obecných vzorců VIA a VIB, R1A je obvykle vinyl-R1 skupina a ta může být konvertována na alternativní skupinu R1 hydrogenací vinylové skupiny za vzniku ethylové skupiny. Také v tomto • ·· · · « · · • · · · · · · « • tt · ··· · · ·· · • tt · · · · « ·· · · ·· tttt případě může opět být nutné před provedením reakce chránit substituentové skupiny ve sloučenině obecného vzorce VII, například chráněním atomů dusíku alkoxykarbonylovou skupinou, například terč.-butoxykarbonylovou skupinou.
Sloučeniny obecných vzorců VIA, VIB a VIC mohou být připraveny reakcí odpovídajících sloučenin obecných vzorců IIA, IIB a IIC běžnými postupy vnesení acylových skupin substituovaných hydroxyskupinou nebo aminoskupinou nebo odstupující skupinou.
Co se týká přípravy chloridu a tosylatu, je zde odkaz na publikaci K. Riedl, J. Antibiotics, 29, 132 (1976); příprava tosylatu a mesylatu je popsaná v publikaci
H. Egger a H. Reinshagen, J. Antibiotics, 2_9, 915 (1976); začíná se s pleuromutilinem nebo 19,20-dihydropleuromutilinem (n = 0). Sloučeniny, ve kterých RL je atom chloru nebo atom bromu, lze také připravit reakcí Br (CH2) n (CH2) COOC1 nebo Cl (CH2) n (CH2) COOC1 se sloučeninami obecných vzorců IV a V popsaných výše. Bude oceněno, že pokud n = 0, pak sloučeniny, ve kterých RL je hydroxyskupina, jsou pleuromutilin a 19,20-dihydropleuromutilin. Sloučeniny, ve kterých RL je NH2 mohou být připraveny ze sloučeniny, kde RL je odstupující skupina, například zpracováním tosylatu s azidem sodným, a potom následujícím zpracováním s trifenylfosfinem a bází.
Sloučeniny obecného vzorce IA, kde X je S(O) nebo SO2, lze získat přípravou s korespondující sloučeninou, kde X je atom síry, a zpracováním s oxidačním činidlem; například kyselinou 3-chlorperoxybenzoovou ve chloroformu nebo katalytickým oxidem osmičelým s N-methylmorfolin-Noxidem v tetrahydrofuranu a terciárním butanolu.
·« ·· ·· ·· • ·· · · · · · * · · · · · · · • · ······ » · · • · · · · · · ·····♦ ·· ·· Φ· „
Bude oceněno, že je rovněž možné provést reakci sloučenin obecného vzorce VIA/VIB/VIC se sloučeninou obecného vzorce VII, jejíž substituenty jsou v obrácené poloze, tedy se skupinou -CH2(CH2)nXH jako substituentem 14-mutilinu a skupinou RL na zbytku R2A-(CH2)m-· Například 22-deoxy-22-sulfanylpleuromutilin (US patent č. 4 130 709) může reagovat se sloučeninou obecného vzorce R2A- (CH2) m-RL, kde RL je odstupující skupina, například 4-MeC6H4SC>20,
MeSO2O, CF3SO2O nebo atom chloru, za přítomnosti anorganické báze, například methoxidu sodného, ethoxidu sodného nebo hydridu sodného v rozpouštědle jako je 2-propanol, ethanol, methanol nebo tetrahydrofuran.
Sloučeniny obecného vzorce III a VII jsou komerčně dostupné nebo mohou být připraveny běžnými postupy ze sloučenin, které jsou komerčně dostupné nebo jsou popsané v literatuře.
V případech, kdy jsou ve výše popsaných postupech popisovány intermediární sloučeniny jako nové sloučeniny, jsou tyto také součástí přítomného vynálezu.
Sloučeniny podle přítomného vynálezu mohou obsahovat chirální centrum, a proto mohou produkty výše popsaných postupů představovat směs diastereoizomerů nebo jediný diastereoizomer. Jednotlivé diastereoizomery mohou být připraveny rozdělením takové směsi diastereoizomerů, která byla syntetizována za použití výchozí racemické látky, nebo syntézou za použití opticky čisté výchozí látky.
Produkty postupů podle přítomného vynálezu mohou být v krystalické nebo nekrystalické formě, a pokud jsou ve formě krystalické, mohou být popřípadě hydratovány nebo solvatovány. V případech, kdy se některé sloučeniny podle
00 00 00 • 0 0 · · 0 0 0 •909 · · 0 · · · 00» · 0 0 « ·
0 · »00»
0· «« »» «· přítomného vynálezu nechají krystalovat, nebo rekrystalizují z organických rozpouštědel, může být v krystalickém produktu přítomno rozpouštědlo z krystalizace. Takovéto solváty jsou zahrnuty v rámci přítomného vynálezu. Obdobně mohou některé sloučeniny podle přítomného vynálezu krystalovat nebo rekrystalovat z rozpouštědel obsahujících vodu, v těchto případech může být v krystalickém produktu přítomna hydratační voda. V rámci přítomného vynálezu jsou zahrnuty stechiometrické hydráty, stejně jako sloučeniny obsahující různá množství vody, která může vznikat při procesech jako je lyofilizace.
Sloučeniny, které se připraví postupy podle způsobů podle přítomného vynálezu, se vhodně zpracují do v podstatě čisté formy, například s alespoň 50% čistotou, vhodně s alespoň 60% čistotou, výhodně s alespoň 75% čistotou, s výhodou s alespoň 85% čistotou, výhodněji s alespoň 95% čistotou, a nejvýhodněji s alespoň 98% čistotou, přičemž všechny procentuální hodnoty jsou vypočítány jako poměr hmot./hmot. Znečištěná forma nebo forma sloučeniny podle přítomného vynálezu s nižší čistotou může být například použita pro přípravu čistší formy stejné sloučeniny, nebo sloučeniny příbuzné (například odpovídajícího derivátu), která je vhodná pro farmaceutické použití.
Přítomný vynález zahrnuje také farmaceuticky přijatelné soli a deriváty sloučenin podle přítomného vynálezu. Vznik soli je možný pouze v případě, kdy jeden ze substituentů nese kyselou nebo bázickou skupinu. Soli mohou být připraveny výměnou soli běžným způsobem.
Adiční soli s kyselinou mohou být farmaceuticky přijatelné i farmaceuticky nepřijatelné. V později uvedeném případě mohou být takové soli vhodné pro izolaci a čištění • · ···· · · · · * · ·· ······ · · · • · ·· · · · · · ··· ··· 99 99 99 99 sloučeniny podle přítomného vynálezu nebo jejích intermediárních sloučenin, a následnou konverzi na farmaceuticky přijatelnou sůl nebo volnou bázi. Farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou zahrnují ty, které jsou popsány v publikaci Berge, Bighley a Monkhouse, J. Pharm. Sci., 66, 1 až 19 (1977). Vhodné soli zahrnují hydrochlorid, maleat a methansulfonat; obzvláště výhodný je hydrochlorid.
Rozumí se také, že tam, kde sloučenina podle přítomného vynálezu obsahuje volnou karboxyskupinu, může tato vytvářet obojetný ion.
Sloučeniny podle přítomného vynálezu a jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo deriváty mají antimikrobiální účinky a proto jsou určeny k použití v terapii, zvláště pro léčbu mikrobiálních infekcí u zvířat, obzvláště u savců včetně člověka, zejména pak člověka a domácích zvířat (včetně hospodářských zvířat). Tyto sloučeniny mohou být použity pro léčbu infekcí způsobených například gram-pozitivními a gram-negativními baktériemi a mykoplasmaty, například následujícími: Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Enterococcus faecalis, Streptococcus pyogenes, Streotococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus sp., Neisseria sp., Legionella sp., Chlamydia sp., Moraxella catarrhalis, Mycoplasma pneumoniae a Mycoplasma gallisepticum.
Přítomný vynález také poskytuje způsob léčby mikrobiálních infekcí u živočichů, obzvláště u člověka a domácích zvířat, který zahrnuje podání sloučeniny podle přítomného vynálezu, její farmaceuticky přijatelné soli, jejího derivátu nebo solvátu, nebo prostředku podle přítomného vynálezu, pacientovi, který to potřebuje.
·· 99
9 9 · 9 9 9 • · · · 9 9 9 • · 9 999 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 ·· «· «·
Přítomný vynález dále poskytuje použití sloučeniny podle přítomného vynálezu, její farmaceuticky přijatelné soli, jejího derivátu nebo solvátu pro přípravu léčiva pro použití pro léčbu mikrobiálních infekcí.
Sloučeniny podle přítomného vynálezu mohou být použity k lokální léčbě infekcí kožních, infekcí měkkých tkání a akné. Následně je v dalším aspektu podle přítomného vynálezu poskytnuto použití sloučeniny podle přítomného vynálezu, její farmaceuticky přijatelné soli, jejího derivátu nebo solvátu pro přípravu léčiva upraveného k lokálnímu podávání, pro použití v léčbě infekcí kožních a infekcí měkkých tkání a také k léčbě akné u člověka.
Sloučeniny podle přítomného vynálezu mohou být rovněž použity pro eliminaci nebo redukci intranasálního nosičství patogenních baktérií jako jsou S. aureus, H. influenzae, S. pneumoniae a M. catarrhalis, obzvláště eliminaci nebo redukci kolonizace nosohltanu těmito organismy, podáním sloučeniny podle přítomného vynálezu. Následně v dalším aspektu poskytuje přítomný vynález použití sloučeniny podle přítomného vynálezu, její farmaceuticky přijatelné soli, jejího derivátu nebo solvátu pro výrobu léčiva upraveného pro podání do dutiny nosní, za účelem redukce či eliminace intranasálního nosičství patogenních mikroorganismů. Léčivo se s výhodou upraví pro cílené dodávání do nosohltanu, obzvláště anteriorního nosohltanu.
Věří se, že takováto redukce nebo eliminace nosní kolonizace je vhodná pro profylaxi rekurentní akutní bakteriální sinusitidy, nebo rekurentní otitis media u člověka, obzvláště je vhodná pro snižování epizod onemocnění u pacienta během daného časového období, nebo pro
99 99 99
9 9 · · · « « • 9 · · 9 9 9 9
9999 999 99 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9
999 999 99 99 99 99 prodlužování časových intervalů mezi jednotlivými epizodami. Následně v dalším aspektu poskytuje přítomný vynález použití sloučeniny podle přítomného vynálezu, její farmaceuticky přijatelné soli, jejího derivátu nebo solvátu pro výrobu léčiva upraveného pro podání do dutiny nosní, pro profylaxi rekurentní akutní bakteriální sinusitidy nebo rekurentní otitis media.
Sloučeniny podle přítomného vynálezu jsou také vhodné pro léčbu chronické sinusitidy. Následně, v dalším aspektu poskytuje přítomný vynález použití sloučeniny podle přítomného vynálezu, její farmaceuticky přijatelné soli, jejího derivátu nebo solvátu pro výrobu léčiva pro léčení chronické sinusitidy.
Sloučeniny podle přítomného vynálezu mohou být vhodně podávány pacientovi v denní dávce od 1,0 do 50 mg/kg tělesné hmotnosti. Dospělému člověku (o hmotnosti asi 70 kg) může být denně podáno od 50 do 3000 mg, například přibližně 1500 mg sloučeniny podle přítomného vynálezu. Vhodně je dávka pro dospělého člověka od 5 do 20 mg/kg za den. Nicméně v souladu s běžnou klinickou praxí lze použít menší i větší dávky.
Pro minimalizaci rizika podpory vzniku rezistentních organismů v průběhu profylaktické léčby rekurentní otitis media nebo rekurentní akutní bakteriální sinusitidy, je s výhodou podávat přípravek intermitentním, spíše než kontinuálním způsobem. Během vhodného intermitentního režimu pro profylaxi rekurentní otitis media nebo rekurentní bakteriální sinusitidy, se léčivo podává denně, po několik dnů, například 2 až 10 dnů, vhodně 3 až 8 dnů, vhodněji okolo 5 dnů, a podávání se potom opakuje v určitém intervalu, například měsíčně po určitý počet měsíců,
44 44 44 • ·· 4 · · · · *4 4 4 44 4
4 4 444 4 4 4 4 4 • 4 44 4 4444 ··· 444 44 44 44 44 například až po 6 měsíců. Méně výhodně může být léčivo podává-no kontinuálním způsobem, denně, po delší dobu, například několik měsíců. Pro profylaxi rekurentní otitis media nebo rekurentní sinusitidy se léčivo vhodně podává jednou nebo dvakrát za den. Léčivo se vhodně podává během zimních měsíců, kdy se zdá, že je větší prevalence bakteriálních infekcí jako rekurentní otitis media nebo rekurentní sinusitidy. Léčivo se může podávat v dávce od 0,05 až 1,00 mg, obvykle od 0,1 až 0,2 mg do každé nosní dírky, jednou nebo dvakrát za den.
Obecněji mohou být sloučeniny a prostředky podle přítomného vynálezu formulovány pro podávání jakýmkoliv pohodlným způsobem pro použití v humánní nebo veterinární medicíně, analogicky s jinými antibiotiky.
Následně, v dalším aspektu, poskytuje přítomný vynález farmaceutický prostředek obsahující sloučeninu podle přítomného vynálezu, její farmaceuticky přijatelnou sůl, derivát nebo solvát společně s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo excipientem.
Sloučeniny a prostředky podle přítomného vynálezu mohou být formulovány pro podání jakoukoliv cestou, například perorálně, lokálně nebo parenterálně. Prostředky mohou být například zpracovány do formy tablet, kapslí, prášků, granulí, tobolek, krémů, sirupů, sprejů nebo kapalných prostředků jako jsou roztoky nebo suspenze, které mohou být formulovány pro perorální použití nebo ve sterilní formě pro podání parenterální jako injekce nebo infuze.
Tablety a kapsle pro perorální použití mohou být ve formě jednotkové dávky a mohou obsahovat běžné excipienty,
• 0 «9 «4 40
• • 0 • 9 9 9 0 4
• • · • 990 t 4 0 4
• • 0 0 » • 0 0
099 9 09 9« 4« 4«
které zahrnují například pojící přípravky jako jsou sirup, arabská guma, želatina, sorbitol, trakant nebo polyvinylpyrrolidon; plnící přípravky jako jsou laktóza, cukr, kukuřičný škrob, fosforečnan vápenatý, sorbitol nebo glycin; tabletovací zvlhčovači přípravky, například stearat hořečnatý, mastek, polyethylenglykol nebo oxid křemičitý; dezintegrující přípravky, například bramborový škrob; nebo farmaceuticky přijatelné zvlhčující přípravky, například natrium-laurylsulfat. Tablety mohou být povlečeny způsoby v běžné farmaceutické praxi dobře známými.
Perorální kapalné přípravky mohou být ve formě například vodných nebo olejových suspenzí, roztoků, emulzí, sirupů nebo elixírů, nebo mohou být prezentovány jako suchý produkt pro rekonstituci s vodou nebo jiným vhodným vehikulem, před použitím. Takové kapalné přípravky mohou obsahovat běžné přídatné látky zahrnující například suspendující přípravky, jako jsou sorbitol, methylcelulóza, glukózový syrup, želatina, hydroxyethylcelulóza, karboxymethylcelulóza, gel stearatu hlinitého nebo hydrogenované jedlé tuky; emulgační přípravky, například lecithin, monooleat sorbitan nebo arabská guma; nevodná vehikula (která mohou zahrnovat jedlé oleje), například mandlový olej, olejové estery (například glycerin), propylenglykol nebo ethylalkohol; konzervační přípravky, například methylnebo propyl-para-hydroxybenzoat nebo kyselina sorbová; a pokud je to požadováno, běžné ochucovací a barvící prostředky.
Prostředky podle přítomného vynálezu určené k lokálnímu podání mohou být například ve formě mastí, krémů, lotionů, očních mastí, očních kapek, ušních kapek, nosních kapek, nosních sprejů, impregnovaných obvazů a aerosolů, a mohou obsahovat příslušné běžné přídatné prostředky • ·· · · · · · • · · · ····»«! · « « • · · · ····« ··· ··· ·· ·· »· zahrnující například konzervační přípravky, rozpouštědla napomáhající pronikání léčiva, a emoliencia v mastech a krémech. Tyto lokální formulace mohou také obsahovat kompatibilní běžné nosiče, například krémové nebo masťové základy, ethanol nebo oleylalkohol pro lotiony, a vodné báze pro spreje. Tyto nosiče mohou obsahovat od přibližně 1 % do přibližně 98 % hmotnostních formulace; obvykleji obsahují do asi 80 % hmotnostních formulace.
Prostředky podle přítomného vynálezu určené k lokálnímu podání mohou, navíc k výše uvedenému, také obsahovat steroidní protizánětlivý přípravek, například betametason.
Prostředky podle přítomného vynálezu mohou být formulovány jako čípky, které obsahují běžné čípkové základní hmoty, například kakaové máslo nebo jiné glyceridy.
Prostředky podle přítomného vynálezu určené k parenterálnímu podání mohou být vhodně ve formě kapalných dávkových forem, které mohou být připraveny s použitím sloučeniny podle přítomného vynálezu a sterilního vehikula, přičemž voda je výhodná. Sloučenina podle vynálezu může být, v závislosti na používaném vehikulu a koncentraci, ve vehikulu buď suspendována nebo rozpuštěna. Při přípravě roztoků může být sloučenina podle přítomného vynálezu rozpuštěna ve vodě pro injekce a sterilizována filtrací, před tím, než se naplní do vhodné nádoby nebo ampule, která se poté uzavře. S výhodou mohou být ve vehikulu rozpuštěny běžné přídatné přípravky zahrnující například lokální anestetikum, konzervační přípravky a pufrovací přípravky. Pro posílení stability roztoku může být prostředek po naplnění do nádoby zmrazen a voda odstraněna ve vakuu;
♦ · · · φ φ ♦
4 · Φ ······ · · · * · 9 4 Φ··φφ <·· ··· 9 9 ·· φ · * φ výsledný suchý lyofilizovaný prášek může být poté uzavřen do nádoby, a spolu s ním může být dodávána nádoba s vodou pro injekce, pro rekonstituci kapaliny před použitím. Parenterální suspenze mohou být připraveny v podstatě stejným způsobem, kromě toho, že sloučenina podle přítomného vynálezu je suspendována ve vehikulu namísto rozpuštění a sterilizace nemůže být provedena filtrací. Sloučenina podle přítomného vynálezu může být, mimo jiné, před suspendováním ve sterilním vehikulu sterilizována expozicí ethylenoxidu. Výhodně je v takovéto suspenzi zahrnut surfaktant nabo zvlhčovači přípravek pro usnadnění stejnoměrné distribuce sloučeniny podle přítomného vynálezu.
Sloučenina nebo prostředek podle přítomného vynálezu se vhodně pacientovi podá v antimikrobiálně účinném množství.
Sloučenina podle přítomného vynálezu může vhodně obsahovat od 0,001 % hmotnostních, s výhodou (jiné než sprejové prostředky) od 10 do 60 % hmotnostních, sloučeniny podle přítomného vynálezu (vztaženo na celkovou hmotnost prostředku), v závislosti, na způsobu podání.
Pokud jsou prostředky podle přítomného vynálezu předkládány ve formě jednotkové dávky, například jako tableta, může každá jednotková dávka vhodně obsahovat 25 až 1000 mg, s výhodou 50 až 500 mg sloučeniny podle přítomného vynálezu.
Výhodné prostředky podle přítomného vynálezu zahrnují ty, které jsou adaptovány pro intranasální způsob podání, obzvláště ty, které se dostanou do nosohltanu. Tyto prostředky jsou s výhodou adaptovány pro cílené dodávání a * * **·« ···· • · · ······ ·· · • · · · ····· • · · ··· · · ·· ·· · · působení v nosohltanu. Výraz „cílené dodávání znamená, že prostředek se dostane do nosohltanu, namísto aby zůstal v dutině nosní. Výraz „působení v nosohltanu znamená, že poté, co se prostředek dostane do nosohltanu, setrvá tam během několika hodin, aniž by dříve či později byl odplaven. Výhodné prostředky zahrnují prostředky ve spreji a krémy. Reprezentativní prostředky ve formě spreje zahrnují prostředky jak vodné tak i olejové, které obsahují amfifilní činidla, takže sloučenina při kontaktu s vlhkostí zvyšuje viskozitu. Také lze použít krémy, obzvláště krémy mající takovou rheologii, která krému umožňuje snadnou distribuci v nosohltanu.
Výhodné vodné sprejové prostředky obsahují společně s vodou další excipienty, včetně přípravku ovlivňujícího tonicitu, jako je sůl, například chlorid sodný; konzervační prostředek, například benzalkoniovou sůl; surfakatant, jako je neionický surfaktant, například polysorbát; a pufr, například dihydrogenfosforečnan sodný, přítomné v malých množstvích, obvykle méně než 1 %. Pro optimální stabilitu léčiva v průběhu skladování lze rovněž upravit hodnotu pH prostředku. Sloučeniny podle přítomného vynálezu mají pH v rozmezí 5 až 6, s výhodou 5,3 až 5,8, obvykle je optimální hodnota okolo 5,5.
Reprezentativní prostředky ve formě olejového spreje a krému jsou popsány ve WO 98/14189 (SmithKline Beecham).
V prostředcích pro intranasální způsob podávání je léčivé přítomno v množství 0,001 až 5 % celkové hmotnosti prostředku, s výhodou 0,005 až 3 % celkové hmotnosti prostředku. Vhodná množství zahrnují 0,5 a 1 % hmotnostní prostředku (pro olejové prostředky a krémy) a od 0,01 až 0,2 % (pro vodné prostředky).
·· · · ·· • ····· · ·
S výhodou se použije prostředek ve formě vodného spreje. Ukázalo se, že tyto prostředky mají podobnou retenci v cílové oblasti (dutina nosní a nosohltan) při studiích gamma scintigrafií a mají výborné rychlosti uvolňování při studiích difúze na syntetické membráně, při porovnání s olejovým prostředkem popsaným ve WO 98/14189. Navíc se při senzorických analytických studiích ukázalo, že vodná báze je výhodnější než olejová báze.
Prostředky ve formě spreje podle přítomného vynálezu mohou být aplikovány do dutiny nosní sprejovými zařízeními, která jsou pro nosní spreje v oboru dobře známa, například pneumatickou pumpičkou. Výhodná zařízení zahrnují ta, která jsou nastavena tak, aby odměřila jednotkový objem prostředku, s výhodou asi 100 μΐ, a popřípadě adaptována pro intranasální způsob podání přidáním modifikované trysky.
Následující příklady ilustrují přítomný vynález a obzvláště postupy přípravy naznačené výše, s odkazem na přípravu specifických sloučenin, které jsou v jeho rámci přítomného vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Poznámka týkající se pojmenování pleuromutilinových analog
V příkladech je pro sloučeninu a, která má podle systému IUPAC systematický název (1S,2R,3S,4S,6R,7R,8R,14R)-3,6-dihydroxy-2,4,7,14-tetramethyl-4-vinyltricyklo[5,4,3, O1'8]-9-tetradekanon, používán triviální název mutilin, a používá se číslovací systém popsaný v publikaci H. Berner, G. Schulz a H. Schneider, • · ·
• · • * · • · · • · · • · · • · · ·♦ ··
Tetrahedron, 37, 915 až 919 (1981).
O 8 3 μ i U 11
OH
a) číslování podle IUPAC
b) číslování mutilinu
Obdobně je pro sloučeninu b, která má systematický název (IR, 2R,4S,6R,7R,8S,9R,14R)-6-hydroxy-9-methoxy2,4,7, l'4-tetramethyl-4-vinyltricyklo[5, 4,3,01,s]-3tetradekanon, používán název (3R)-3-deoxo-ll-deoxy-3methoxy-ll-oxo-4-epi-mutilin.
b
Příklad 1
Mutilin-14-(4-chinuklidinylsulfanyl)acetat
1,9 g (0,009 mol) hydrobromidu chinuklidin-4-thiolu (W. Eckhardt a E. A. Grob, Helvetica Chimica Acta, 57(8)m, 2339 až 2345 (1974)) se pod argonem při teplotě místnosti přidá k míchanému roztoku 1,72 g (0,0253 mol) ethoxidu sodného v 50 ml ethanolu. Směs se míchá po dobu 10 minut a potom se přidá roztok 6,23 g (0,0117 mol) mutilin-1436 • · ·· ·· • · · · · • · · · · • © · · · · · • · · · ·· · ·· ·· ·· ·· toluensulfonyloxyacetatu (K. Ridel, J, Antibiotics, 2 9m,
132 až 139 (1976)) ve 20 ml methylethylketonu. Směs se míchá přes noc při teplotě místnosti pod argonem a potom se odpaří ve vakuu. Odparek se rozdělí mezi dichlormethan a vodu. Organická vrstva se promyje vodou, vysuší síranem hořečnatým a odpaří se ve vakuu. Surový produkt se čistí chromatografií na silikagelu za eluování směsí chloroformu, methanolu a 35% roztoku amoniaku v poměru 19:1:0,1, aby se dostalo 1,8 g (40%) sloučeniny pojmenované v nadpisu jako pevné látky.
1H NMR (CDCI3) mimo jiné 0,75 (3H, d, J = 6,7 Hz), 0,88 (3H, d, J - 7 Hz), 1,25 (3H,s), 1,46 (3H, s), 1,68 (6H, t,
J = 7,6 Hz), 2,93 (6H, t, J = 7,6 Hz), 3,18 (2H, Abq), 3,35 (1H, m), 5,19 (1H, dd, J = 17,5 Hz), 5,33 (1H, dd), 6,45 (1H, dd, J = 17,4 a 11 Hz) .
MS (El) m/z 504 (M+) .
Příklad 2
Hydrochlorid mutilin-14-(4-chinuklidinylsulfanyl)acetatu
1,0 g mutilin-14-(4-chinuklidinylsulfanyl)acetatu se rozpustí v minimálním objemu acetonu a přidá se 1M roztok HC1 v etheru. Heterogenní směs se odpaří ve vakuu. Odparek se rozetře s 20 ml etheru a 5 ml 1M HC1 v etheru, aby se dostalo 0,94 g sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako pevná látka béžové barvy.
1H NMR (D2O) mimo jiné 0,63 (3H, d, J = 6 Hz), 0,86 (3H, d,
J = 6,8 Hz), 1,09 (3H, s) , 1,36 (3H, s), 2,05 (6H, m), 3,40 (6H, m), 3,49 (1H, m), 5,10 (2H, m), 5,64 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,29 (1H, dd, J = 17,4 a 11 Hz).
·· ·· ·· ·.
; · · · ···· •ii*· ···· • · · ··· > · ·. .
• · · · · · · ·· ·· ·· ..
MS (El) m/z 504 (M+) .
Příklad 3
19,20-Dihydromutilin-14-(4-chinuklidinylsulfanyl)acetat
Roztok 0,314 g (0,00063 mol) mutilin-14-(4-chinukli dylsulfanyl)acetatu ve 30 ml ethanolu se hydrogenuje na pastě 10% palladia na uhlí (s obsahem vlhkosti 50 %) při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny. Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se odpaří ve vakuu. Odparek se rozpustí v chloroformu, promyje se nasyceným vodným uhličitanem sodným a vysuší síranem hořečnatým. Výsledný roztok se odpaří ve vakuu dosucha, aby se 0,18 g (57%) sloučeniny pojmenované v nadpisu.
XH NM IR (CD CI3) mimo j iné 0 ,71 (3H, d, J = 6,6 Hz), 0,78
(3H, t, J = 7,5 Hz) , 0,94 (3H, d, J = 7 Hz), 0, 96 (3H, s),
1,43 (3H, s), 1,7 ( 6H, t, J = 7 Hz), 2,40 (1H, m), 2,94
(6H, t, J = 7,5 Hz) , 3,19 (2H, s), 3,41 (1H, d, J = 8,4
Hz) , 5,60 (1H, d).
MS (El) m/z 506 (M+) .
Příklad 4
Hydrochlorid mutilin-14-(3-chinuklidinyloxy)acetatu
0,635 g 3-chinuklidinolu ve 4 ml suchého DMF se míchá pod argonem a zpracuje se s 0,21 g 60% disperze hydridu sodného v oleji. Po 1 hodině se směs ochladí na teplotu -15 °C a po kapkách se přidá roztok 2,28 g mutilin 14-methansulfonyloxyacetatu (viz H. Egger a H. Reinshagen, • · · • ··· • ·
J. Antibiotics, 29(9), 915) ve 4 ml suchého DMF. Směs se nechá postupně ohřát na teplotu místnosti, nechá se 1 hodinu stát a zředí se 30 ml vody a 30 ml chloroformu. Vrstvy se protřepou a oddělí, organická fáze se ještě dvakrát promyje vodou, vysuší MgSOí a odpaří se. Odparek se chromatografuje na oxidu křemičitém za eluování směsí dichlormethanu, methanolu a 35% roztoku amoniaku v poměru 19:1:0,1, aby se izolovala sloučenina pomocí TLC při Rf přibližně 0,45 na oxidu křemičitém, za eluování stejnou směsí rozpouštědel. Roztok této sloučeniny v 5 ml chloroformu se zpracuje s IN HC1 v 2 ml etheru a odpaří se., aby se dostalo 0,339 g sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako pěna žlutohnědé barvy.
vmax (CHCI3) 3562, 3435 (široký), 2447 (široký), 1735 cm1.
1H NMR (CDCI3) mimo jiné: 0,71 (3H, d, J - 6,1 Hz), 0,90 (3H, d, J = 6,7 Hz), 3,1 až 3,6 (7H, m), 3,8 až 4,1 (3H, m) , 5,22 (1H, d, J = 17,5 Hz), 5,38 (1H, d, J = 10,8 Hz), 5,81 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,48 (1H, dd, J = 14,7 a 11,0 Hz), 12,3 (1H, široký s, mizí při výměně za D2O) .
MS (+ve ionový elektropostřik) m/z 488 (MH+, 90%), 186 (100%) .
Příklad 5
Mutilin-14-(3-chinuklidinylsulfanyl)acetat
Příprava 3-chinuklidinthiolu vychází z patentové literatury (J. Barriere, C. Cotret a J. Paris, EP 248 703 (1987)). Roztok 12 g trifenylfosfinu v 85 ml THF se pod argonem ochladí ledem a po kapkách se zpracuje s 9 ml diizopropylazodikarboxylatu. Po uplynutí 30 minut se v • · · • 999 • 9 • 9 » 9 9 4
41 · průběhu 1 hodiny po kapkách přidává 2,9 g 3-chinuklidinolu a 3,24 ml kyseliny thioloctové ve 170 ml THF. Směs se při teplotě místnosti míchá přes noc, odpaří se a odparek se vyjme do 250 ml etheru. Roztok se extrahuje dvakrát 40 ml 1M kyseliny chlorovodíkové, spojené vodné extrakty se promyjí 100 ml etheru a odpaří se dosucha. Odparek se vysouší ve vakuu pomocí P2O5 během 4 dnů, aby se dostala světle žlutá pevná látka. Část této pevné látky o hmotnosti 0,433 g se rozpustí v 10 ml ethanolu a zpracuje se s 0,216 g methoxidu sodného. Po uplynutí 1 hodiny se přidá 0,912 g mutílin-14-methansulfonyloxyacetatu, směs se míchá po další 1 hodinu, zředí se 30 ml chloroformu a 30 ml vody, protřepe se a oddělí se. Organická vrstva se promyje 30 ml vody, vysuší MgSO4 a odpaří se. Chromatografií odparku na oxidu křemičitém za eluování směsí chloroformu, methanolu a 35% roztoku amoniaku v poměru 19:1:0,1 se dostane 0,62 g (62%) sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako pěna světle žluté barvy.
vmax (CHCI3) 3563, 1730 cm'1.
1H NMR (CDCI3) mimo jiné: 0,74 (3H, d, J = 6 Hz), 0,88 (3H, d, J = 7 Hz), 5,1 až 5,4 (2H, m)',5,76 a 5,77 (1H, 2d, J = 8,3 Hz), 6,49 (1H, dd, J = 17 a 11 Hz).
MS (+ve ionový elektropostřik) m/z 504 (MH+, 100%), 202 (55%) .
Příklad 6
Mutilin-14-(4-chinuklidinylsulfanyl)acetat
Krok 1
Hydrochlorid chinuklidin-4-thiolu • · ··· · ·
15,1 g (0,057 mol) surového hydrojodidu 4-chinuklidinthiolu (Eckharat a kol., Helv. Chem. Acta, 57(4), 2339 až 2345 (1974)) se rozpustí v 200 ml vody. Přidá se 21,0 g (0,2 mol) uhličitanu sodného. Směs se extrahuje sedmkrát vždy 200 ml chloroformu. Spojený organický extrakt se vysuší MgSC>4 a odpaří se ve vakuu. K odparku se přidá 1M chlorovodíku ve 100 ml etheru. Směs se odpaří dosucha ve vakuu s výtěžkem 7,135 g (.71%) sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako pevná látka bílé barvy.
XH NMR (D2O) 2,18 (6H, t, J = 8 Hz), 3,40 (6H, t, J = 8 Hz) .
MS (El) m/z 144 ([M-HC1)H]+, 100%.
Krok 2
Mutilin-14-(4-chinuklidinylsulfanyl)acetat g hydrochloridu chinuklidin-4-thiolu se míchá ve 110 ml ethanolu pod argonem a přidá se 3,15 g pevného methoxidu sodného. Po 30 minutách se přidá 12,7 g mutilin-14-methansulfonyloxyacetatu a potom 30 ml ethanolu. Po dalších 30 minutách se směs zředí 250 ml chloroformu a 250 ml vody, protřepe se a oddělí. Organická vrstva se promyje 200 ml vody, vysuší MgSO4 a odpaří se. Chromatografií odparku na oxidu křemičitém za eluování směsí chloroformu, methanolu a 35% roztoku amoniaku v poměru 19:1:0,1 se dostane 12,24 g sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako pěna světlé barvy, jejíž NMR hodnoty jsou shodné s hodnotami produktu z příkladu 1.
ΦΦ · · φφ φ φ φ φ φφφ φ φφ φφ φ» • φ φ φ • φ φ φ • Φφφ
Příklad 7
Mutilin-14-[N- (2,2-dimethylazabicyklo[4,3,0]-4-nonylmethyl) Jaminoacetat
Krok 1 (±)-Ekvatoriální 4-kyan-2,2-dimethylazabicyklo[4,3, Ojnonan
Ke směsi 4,7 g (0,028 mol) (±)-2,2-dimethylazabicyklo[4,3,0]-4-nononu (F. D. King, J. Chem. Soc.
Perkins., Trans 1, 447 (1986)) a 6,47 g (0,033 mol) tosylmethylizokyanidu ve 100 ml suchého dimethoxyethanu se při teplotě -10 °C přidá 3,4 ml ethanolu a potom 7,21 g (0,064 mol) terč.-butoxidu draselného. Směs se míchá při teplo-tě -10 °C po dobu 1 hodiny a potom se ohřívá na teplotu 50 °C po dobu 2 hodin. Směs se nechá ochladit a přidá se 500 ml diethyletheru. Filtrací a odpařením filtrátu ve vakuu se dostane olej. Sloupcovou chromatografií na siiikagelu za eluování ethylacetátem se dostane 3,0 g (60%) sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako olej .
XH NMR (CDC13) 0,95 (3H, s), 1,21 (3H, s), 1,35 až 1,51 (2H, m), 1,61 až 1,91 (4H, m), 2,15 až 2,19 (1H, m) , 2,28 až 2,39 (2H, m), 2,57 až 2,71 (1H, m), 2,89 až 2,98 (1H, m) .
Krok 2 (±)-Ekvatoriální aminomethyl-2,2-dimethylazabicyklo[4,3,0]nonan
1,0 g (0,0056 mol) (±)-ekvatoriálního 4-kyan-2,2dimethylazabicyklo[4,3, Ojnonanu v 50 ml tetrahydrofuranu se • · zpracuje s 1,07 g (0,028 mol) lithiumaluminiumhydridu a míchá se při teplotě místnosti po dobu 18 hodin. Potom se přidá 50 ml diethyletheru a poté směs 4 ml vody a 1,5 ml 10% vodného roztoku hydroxidu sodného. Filtrací a odpařením filtrátu ve vakuu se dostane 0,97 g (95%) sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako oleje.
ΧΗ NMR (CDC13) 0,95 (3H, s), 1,20 (3H, s) , 1,25 až 1,95 (9H, m), 2,25 až 2,40 (2H, m), 2,55 (2H, d, J = 6 Hz), 2,89 až 2,97 (1H, m).
Krok 3
Mutilin-14-[N- (2,2-dimethylazabicyklo[4,3,0]-4-nonylmethyl]aminoacetat
0,1 g (0,0006 mol) (±)-ekvatoriálního aminomethyl2,2-dimethylazabicyklo[4,3,0]nonanu se zpracuje s 0,25 g (0,0005 mol) mutilin-14-toluensulfonyloxyacetatu (K. Riedl,
J. Antibiotics, 29(2), 133 (1976)) a 0,1 ml (0,0006 mol)
N,N-diizopropylethylaminu ve 20 ml ethanolu a zahřívá se při teplotě zpětného toku po dobu 6 hodin. Směs se potom odpaří ve vakuu a odparek se rozdělí mezi nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného a dichlormethan. Organické fáze se oddělí a vysuší Na2SO4. Chromatografií na silikagelu za eluování směsí chloroformu, methanolu a 35% roztoku amoniaku v poměru 90:9:1 se dostane 0,08 g (31%) sloučeniny pojmenované v nadpisu.
*H NMR (CDCI3) 0,71 (3H, d, J = 6,5 Hz), 0,90 (3H, d, J =
6,5 Hz) , 0,95 (3H, s), 1,25 až 2,55 (38H, m), 2,85 až 2,9
(1H, m) , 3,19 až 3,39 (2H, m), 5,15 (1H, d, J = 16, 5 Hz) ,
5,31 (1H, d, J = 11,1 Hz), 5,78 (1H, d, J = 8, 6 Hz) , 6,50
(1H, dd, J = 15,0 a 11 ,1 Hz) .·
43·:
• » • <* * · ····· ·· · • · · · ····
MS (+ve ionový elektropostřik) m/z 543 (MH+, 100%)
Příklad 8
Mutilin-14-(4-chinuklidinylkarbonylamino)acetat
Krok 1
Mutilin-14-azidoacetat
K míchanému roztoku 5,33 g (0,01 mol) mutilin-14toluensulfonyloxyacetatu v 50 ml acetonu se přidá roztok 0,7 g (0,011 mol) natrium-azidu v 6,5 ml vody. Rychle se vysráží pevná látka, která se opět rozpustí. Homogenní směs se míchá po dobu 2 hodin při teplotě místnosti a potom se zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 3 hodin. Směs se odpaří ve vakuu na malý objem a potom se zředí chloroformem. Výsledný roztok se třikrát promyje vodou a potom se vysuší síranem hořečnatým. Odpařením ve vakuu se dostane pěna světle žluté barvy, která se čistí chromatografií na silikagelu. Eluováním směsmi ethylacetatu a hexanu se dostane 3,3 g (82%) sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako pěny bílé barvy.
τΗ NMR (CDC13) mimo jiné: 0,73 (3H, d, J = 6,8 Hz), 0,89 (3H, d, J = 7,1 Hz), 1,23 (3H, s), 1,47 (3H, s), 3,37 (1H, dd, J = 10,7 a 6,6 Hz), 3,77 (2H, s), 5,22 (1H, dd, J =
17,4 a 1,3 Hz), 5,38 (1H, dd, J = 11 a 1,3 Hz), 5,86 (1H, d, J = 8,5 Hz), 6,49 (1H, dd, J = 17,4 a 11 Hz).
Krok 2
Mutilin-14-(trifenylfosfinimino)acetat
0,275 g (0,00105 mol) trifenylfosfínu se v argonové atmosféře přidá k míchanému roztoku 0,404 g (0,001 mol)
44' • · · · · · A ···« · · · · · · · · · • · · * ······ · · · • · · · « · · · ♦ ··· ··· A · ·» · · ·» mutilin-14-azidoacetatu v dichlormethanu. Roztok se rychle stane homogenním a vyvíjí se plyn. V míchání se pokračuje po dobu 17 hodin, směs se odpaří ve vakuu, aby se filtrací, po rozetření v petroletheru, dostalo 0,638 g (100%) sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako bílé pevné látky.
(MS) (+ve ionový elektropostřik) m/z 638 (MH+, 100%).
Krok 3
Mutilin-14-aminoacetat g (0,00157 mol) mutilin-14-(trifenylfosfinimino)acetatu se suspenduje ve 25 ml ethanolu a přidá se 0,175 g (0,00314 mol) hydroxidu draselného. Směs se míchá po dobu 17 hodin a během této doby se stane homogenní.
Potom se přidá 1,7 ml 2M kyseliny chlorovodíkové, v míchání se pokračuje 10 minut a se směs odpaří ve vakuu. Odparek se vyjme do 2M kyseliny chlorovodíkové a roztok se třikrát promyje dichlormethanem. Vodná fáze se poté převrství dichlormethanem a pH se upraví na hodnotu 11 přidáním uhličitanu draselného za intenzivního míchání. Organická fáze se poté oddělí, vodná fáze se extrahuje dichlormethanem, spojený organický extrakt se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří se ve vakuu. Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se dostane jako bílá pěna v množství 0, 505 g (85%) .
1H NMR (CDCI3) mimo jiné: 0,71 (3H, d, J = 6,5 Hz), 0,89 (3H, d, J = 6,9 Hz), 1,17 (3H, s), 1,45 (3H, s) , 3,33 (3H, m), 5,21 (1H, d, J = 17,4 Hz), 5,36 (1H, d, J = 11 Hz),
5,78 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,52 (1H, dd, J = 17,4 a 11 Hz).
Krok 4
Hydrochlorid 4-chinuklidinylkarbonylchloridu
0 0 0 • «0 ·
45' • · · ·
9 0 ·
9 0 0
0,192 g (0,001 mol) hydrochloridu kyseliny chinuklidin-4-karboxylové se suspenduje v 5 ml dichlormethanu a přidá se 1 kapka dimethylformamidu a 0,436 ml (0,635 g, 0,005 mol) oxalylchloridu. Výsledná suspenze se pod argonem zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 6 hodin. Po odpaření suspenze ve vakuu se odparek suspenduje v dichlormethanu, odpaří se ve vakuu a konečně se vysuší ve vakuu, aby se dostala sloučenina pojmenovaná v nadpisu, jako pevná látka světle hnědé barvy.
Krok 5
Mutilin-14-(4-chinuklidinylkarbonylamino)acetat
0,001 ml (teoreticky, krok 4) hydrochloridu 4chinuklidinylkarbonylchloridu se suspenduje v 6 ml dichlormethanu a přidá se 0,126 g (0,00033 mol) mutilin-14aminoacetatu. Do míchané suspenze se pod argonovou atmosférou přidá 0,278 ml (0,202 g, 0,002 mol) triethylaminu a v míchání se pokračuje po dobu 18 hodin. Přidá se chloroform a voda a pH vodné fáze se upraví na 11 přidáním pevného uhličitanu draselného. Po protřepání se fáze oddělí, organická fáze se promyje jednou nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a jednou roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se ve vakuu, aby se dostal surový produkt jako bělavá pěna. Čištěním chromatografií na silikagelu za eluování směsí chloroformu, methanolu a 35% roztoku amoniaku se dostane sklovitá látka světle žluté barvy. Produkt se rozpustí v 2M kyselině chlorovodíkové, roztok se dvakrát promyje dichlormethanem a potom se převrství dichlormethanem. Hodnota pH vodné fáze se upraví na 11 přidáním pevného uhličitanu draselného. Po protřepání se organická fáze oddělí, vysuší síranem hořečnatým a odpaří se ve vakuu.
• to • · to to · · · · • · · · · · e · • · · ····· β « » • · « ···· ·· ·· ·· ··
Odparek se opakovaně rozpustí v chloroformu a odpaří ve vakuu. Nakonec se odparek rozetře s diethyl-etherem, aby se dostalo 0,0019 g (11%) sloučeniny pojmenované v podtitulku, jako pevná látka žlutohnědé barvy.
Úi NMR (CDC13) mimo jiné: 0,71 (3H, d, J = 6, 9 Hz), 0,88 (3H, d, J = 7 Hz), 1,18 (3H, s), 1,45 (3H, s), 2,96 (6H, m), 3,37 (1H, m), 3,93 (2H, d, J = 4,9 Hz), 5,23 (1H, d, J = 17,4 Hz), 5,36 (1H, d, J = 11 Hz), 5,79 (1H, d, J = 8,5 Hz), 6,02 (1H, širokým), 6,47 (1H, dd, J= 17,4 a 11 Hz).
MS (+ve ionový elektropostřik) m/z 515 (MH+, 100%) .
Příklad 9
Mutilin-14-[ (3R, 4R) -azabicyklo[2,2, l]-3-heptylkarbonylamino]acetat
Krok 1
Hydrochlorid (3R,4R)-azabicyklo[2,2, l]-3-heptylkarbonylchloridu
0,127 g (0,0005 mol) hydrobromidu kyseliny (3R,4R)azabicyklo[2,2, l]heptan-3-karboxylové se suspenduje ve 2 ml dichlormethanu a přidá se 1 kapka dimethylformamidu a 0,131 ml (0,191 g, 0,0015 mol) oxalylchloridu. Směs se míchá po dobu 4 hodin v argonové atmosféře. Výsledný homogenní roztok se odpaří ve vakuu, odparek se rozpustí v dichlormethanu, odpaří ve vakuu a nakonec se vysuší ve vakuu, aby se dostala sloučenina pojmenovaná v nadpisu, jako pevná látka bělavé barvy.
Krok 2
Mutilin-14-[ (3R, 4R) -azabicyklo[2,2, l]-3-hep tyl karbony 147' • 4 ·· ·· 4« • · · · 4 4 4 • 4 * 9 4 9 9 · 9 9 · 9 44 4 • 4 9 4 4 4
44 94 amino]acetat
0,0005 ml (teoreticky, krok 1) hydrochloridu (3R,4R)-azabicyklo[2,2, l]-3-heptylkarbonylchloridu se rozpustí ve 4 ml dichlormethanu a přidá se 0,126 g (0,00033 mol) mutilin-14-aminoacetatu. Do míchaného roztoku se pod argonovou atmosférou přidá 0,134 ml (0,101 g, 0,001 mol) triethylaminu. Výsledný roztok se míchá po dobu 17 hodin. Přidá se chloroform a voda a pH vodné fáze se upraví na 11 přidáním pevného uhličitanu draselného. Po protřepání se fáze oddělí a organická fáze se jednou promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a jednou roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří se ve vakuu, aby se dostal surový produkt jako pěna bělavé barvy. Čištěním chromatografií na silikagelu za eluování směsí chloroformu, methanolu a 35% roztoku amoniaku se dostane 0,142 g (86%) produktu, jako pěny bílé barvy.
1H NMR (CDCI3) mimo jiné: 0,72 (3H, d, J = 6,9 Hz), 0,89 (3H, d, J = 7 Hz), 1,18 (3H, s), 1,46 (3H, s), 3,37 (1H, široký m), 3,96 (2H, d, J = 5,1 Hz), 5,22 (1H, d, J = 17,4 Hz), 5,36 (1H, d, J = 11 Hz), 5,78 (1H, d, J = 8,4 Hz),
5,96 (1H, široký m), 6,47 (1H, dd, J = 17,4 a 11 Hz).
MS (+ve ionový elektropostřik) m/z 501 (MH+, 40%).
Příklad 10
Mutilin-14-(l-methyl-4-piperidylkarbonylamino)acetat
Krok 1
Hydrochlorid 1-methyl-4-piperidylkarbonylchloridu
48· • fcfcfc fcfc ·· • fcfc · fc fcfc fc fc··· fcfcfc· • fc · · fcfcfc fc · · fc • fc · · · fc fc fcfcfc fcfcfc fcfc fcfc fcfc fcfc
0,009 g (0,0005 mol) hydrochloridu kyseliny l-methyl-4-piperidinkarboxylové se suspenduje v 5 ml dichlormethanu a přidá se 1 kapka dimethylformamidu a 0,131 ml (0,19 g, 0,0015 mol) oxalylchloridu. Směs se míchá po dobu 4 hodin v argonové atmosféře. Výsledný homogenní roztok se odpaří ve vakuu, odparek se rozpustí v dichlormethanu, odpaří ve vakuu a nakonec se vysuší ve vakuu, aby se dostala sloučenina pojmenovaná v nadpisu, jako pevná látka bělavé barvy.
Krok 2
Mutilin-14-(l-methyl-4-piperidylkarbonylamino)acetat
0,0005 mol (teoreticky, krok 1) hydrochloridu l-methyl-4-piperidylkarbonylchloridu se rozpustí ve 4 ml dichlormethanu a přidá se 0,126 g (0,00033 mol) mutilin-14aminoacetatu. Do míchaného roztoku se pod argonovou atmosférou přidá 0,139 ml (0,101 g, 0,001 mol) triethylaminu. Po 2 hodinách se přidá chloroform a voda a pH vodné fáze se upraví na 11 přidáním, pevného uhličitanu draselného. Po protřepání se fáze oddělí a organická fáze se promyje jednou nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a jednou roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří se ve vakuu, aby se dostal surový produkt, jako pěna bělavé barvy. Čištěním chromatografií na silikagelu za eluování směsí chloroformu, methanolu a 35% roztoku amoniaku se dostane 0,150 g (90%) produktu, jako pěna bílé barvy.
XH NMR (CDCl3)mimo jiné: 0,71 (3H, d, J = 6,8 Hz), 0,89 (3H, d, J = 7 Hz), 1,18 (3H, s), 1,45 (3H, s), 3,36 (1H, m) , 3,94 (2H, d, J = 5 Hz), 5,22 (1H, d, J = 18,6 Hz), 5,35 (1H, d, J = 12,2 Hz), 5,78 (1H, d, J = 8,4 Hz), 5,99 (1H, široký m), 6,47 (1H, dd, J = 17,4 a 11 Hz).
• · • · · ·· · · · · u • · · · · ···· • · » ····»· · · · • · · · · · · · ··· ··· ·* ·· ·· ··
MS (+ve ionový elektropostřik) m/z 503 (MH+, 25%) .
49·
Příklad 11
Mutilin-14-[3- (1-methyl-4-piperidyl) ]propionat
Krok 1
3-(l-Methyl-4-piperidyl)propionylchlorid
Suspenze 0,33 g (0,00159 mol) hydrochloridu kyseliny
3-(l-methyl-4-piperidyl)propionové (WO 96 20173 Al, příklad 1) v 10 ml suchého dichlormethanu se pod argonem zpracuje s 1 kapkou dimethylformamidu a 0,416 ml (0,605 g, 0,00477 mol) oxalylchloridu. Po míchání po dobu 3,5 hodiny se směs odpaří ve vakuu. Odparek se rozpustí v suchém dichlormethanu a odpaří se ve vakuu, aby se dostala sloučenina pojmenovaná v nadpisu, jako pevná látka bílé barvy.
Krok 2
Roztok0,00159 mol (teoreticky, krok 1) 3-(l-methyl-4-piperidyl)propionylchloridu a (3R)-3-deoxo-ll-deoxy-3-methoxy-ll-oxo-4-epimutilin (H. Berner, G. Schulz a H. Schneider, Tetrahedron, 36, 1807 (1980) ) v suchém dimethylformamidu se pod argonem zahřívá na teplotu 110 °C po dobu 17 hodin. Směs se potom odpaří ve vakuu a odparek se čistí chromatografií na silikagelu za eluování směsí dichlormethanu, methanolu a 35% roztoku amoniaku.
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se dostane v množství 0,284 g (49%), jako olej světle žluté barvy.
XH NMR (CDC13) mimo jiné: 0,79 (3H, d, J = 6, 9 Hz), 0,99 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,18 (3H, s), 1,24 (3H, s), 2,37 (3H, • · · · · · · · · · • · · · » ···· ♦ *· ····»· · · · • · · 1 · · · • · · ·· > · · · · ·
3,48 (1H, m) , 5,01 (1H, d,
10,7 Hz), 5,74 (1H, d, J = a 10,6 Hz).
m/z 488 (MH+, 100%) .
50·:
* • · I
s), 2,97 (3Η, m), 3,23 (3Η, s) J = 17,6 Hz), 5,30 (1H, d, J = 10 Hz) , 6, 67 (1H, dd, J = 17,5
MS (+ve ionový elektropostřik)
Krok 3
Mutilin-14-[3- (l-methyl-4-piperidyl) ]propionat
Roztok 0,355 g (0,000728 mol) (3R)-3-deoxo-ll-deoxy-3-methoxy-ll-oxo-4-epimutilinu ve 3 ml dioxanu se zpracuje se 3 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Po 4 hodinách se směs zředí vodou, převrství dichlormethanem a potom se pH intensivně míchané směsi upraví na 11 přidáním pevného uhličitanu draselného. Potom se fáze oddělí a vodná fáze se extrahuje dichlormethanem. Spojené organické extrakty se promyjí nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se ve vakuu. Odparek se chromatografuje na silikagelu za eluování směsí dichlormethanu, methanolu a 35% roztoku amoniaku v poměru 90:9:1, aby se dostalo 0,284 g (82%) sloučeniny pojmenované v nadpisu jako pěny bílé barvy.
XH NMR (CDC13) mimo jiné: 0,70 (3H, d, J = 6,6 Hz) , 0,88
(3H, d, J = 7 Hz), 1,17 (3H, s) r 1,45 (3H, s), 2,44 (3H,
s) , 3,0 5 (2H, : m) , 3,36 (1H, dd, J = 11 ,4 a 7,4 Hz) , 5,20
(1H, d, J = 17 ,5 Hz), 5,36 (1H, d, J = 11 Hz), 5,74 (1H, d
J = 8,4 Hz) , 6 ,51 (1H, dd, J = 17,5 a 11 Hz) .
MS (+ve ionový elektropostřik) m/z 474 (MH+, 100%) .
Příklad 12 • ·· · · ·· · • · · · · · · · • · · ······ ·« · • · 9 9 9 9 · · ·
9 999 99 99 9 9 99
Mutilin-14-(4-chinuklidinylmethylsulfanyl)acetat
Ledově chladný roztok 1,19 g (0,0042 mol) trifenylfosfinu v suchém tetrahydrofuranu se po kapkách zpracuje 0,85 g (0,0042 mol) diizopropyl-azodikarboxylatu. Po 30 minutách se po kapkách v průběhu 10 minut přidá roztok 0,565 g (0,004 mol) 4-chinuklidinylmethanolu a 0,315 ml (0,0042 mol) kyseliny thioloctové ve 20 ml suchého tetrahydrofuranu. Směs se ponechá při teplotě 5 °C po dobu 72 hodin, potom se odpaří ve vakuu a odparek se rozpustí v 200 ml etheru. Výsledný roztok se extrahuje třikrát 50 ml 1M kyseliny chlorovodíkové. Spojený extrakt se odpaří ve vakuu a vysuší ve vakuu, aby se dostalo 0,65 g gumovitého produktu. Produkt se rozpustí ve 30 ml ethanolu a zpracovává se během 30 minut pod argonem s 0,785 g (0,007 mol) terč.-butoxidu draselného. K ethanolovému roztoku se přidá 1,38 g (0,003 mol) mutilin-14-methansulfonyloxyacetatu a směs se přes noc míchá pod argonem. Nerozpustné vedlejší produkty se odfiltrují a filtrát se odpaří dosucha. Odparek se rozdělí mezi chloroform a vodu. Organická vrstva se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří dosucha.
Chromatografii odparku na silikagelu za eluování směsí chloroformu, methanolu a 35% roztoku amoniaku v poměru 19:1:0,1 se dostane 0,48 g (31%) sloučeniny pojmenované v nadpisu jako pěny bílé barvy.
XH NMR (CDCl3)mimo j iné: 0,74 (3H, d, J = 6,6 Hz) , 0,88
(3H, d, J = 7 Hz), 1,76 (3H, s) , 1 ,44 (6H, t, J = 7,7 Hz ) ,
2,47 (2H, s), 2,87 (6H, t, J = 7,5 Hz), 3,09 (2H, s) , 3, 36
(1H, m), 5,1 až 5, 4 (1H, m) , 5,75 (1H, d, J = 8,3 Hz) , 6 ,48
(1H, m).
MS (+ve ionový elektropostřik) m/z 518 (MH+, 100%) ·· ·· ·· 99 • 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9
9 9 99 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9
99 99 99
Příklad 13
19,20-Dihydromutilin-14-(4-chinuklidinylsulfonyl)acetat
0,05 g (0,0001 mol) 19,20-dihydromutilin-14-(4chinuklidinylthio)acetatu ve 2 ml suchého tetrahydrofuranu a 0,2 ml terč.-butanolu se zpracovává během časového úseku
4,5 hodin s 0,036 g (0,003 mol) N-methylmorfolinoxidu a katalytickým množstvím oxidu osmičelého. Směs se extrahuje ethylacetátem. Organický roztok se přefiltruje, aby se odstranily anorganické zbytky. Filtrát se odpaří ve vakuu. Chromatografií odparku na silikagelu za eluování směsí chloroformu, methanolu a 35% roztoku amoniaku se dostane 0,043 g (80%) sloučeniny pojmenované v nadpisu jako pěny.
XH NMR (CDC13) mimo jiné: 0,70 (3H, d, J = 7 Hz), 0,82 (3H, d, t, J = 7 Hz), 0,93 (3H, d, J = 7 Hz), 0,96 (3H, s), 1,92 (6H, t, J = 7,5 Hz), 3,01 (6H, t, J = 7,5 Hz), 3,41 (1H, m), 3,73 (1H, d, J = 13,3 Hz), 3,87 (1H, d, J = 13,3 Hz), 5,68 (1H, d, J = 8 Hz).
MS (+ve ionový elektropostřik) m/z 538 (MH+, 60%).
Příklad 14
19,20-Dihydromutilin-14-(4-chinuklidinylsulfoxy)acetat
Studený roztok 0,152 g (0,0003 mol) 19,20dihydromutilin-14-(4-chinuklidinylthio)acetatu a 0,06 g (0,001 mol) ledové kyseliny octové v 5 ml chloroformu se při teplotě 0 °C zpracuje s 0,069 g (0,0032 mol) 80%
• • 0 0 ·· 0 0 00
•
• « • 0 0 0 0 0 0 0
• • « 9 • ·0··0 0 • •
• • · · • • · · • 0 0 0 00 00 00 0 0 • 0 0
kyseliny 3-chlorperoxybezoové, nechá se ohřát na teplotu místnosti a míchá se po dobu 72 hodin. Rozpouštědla se odstraní ve vakuu. Chromatografií odparku na silikagelu za eluování směsí chloroformu, methanolu a 35% roztoku amoniaku v poměru 20:1:0,1 se dostane 0,064 g (41%) sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako pevné látky bílé barvy.
NMR (CDCl3)mimo jiné: 0,72 až 0,95 (12H, m) , 1,45 (6H, t, J = 8,5 Hz), 1,74 (6H, t, J = 8 Hz), 2,13 až 2,25 (3H, m) , 2,39 (1H, m) , 3,02 (6H, t, J = 7,6 Hz), 3,35 až 3,42 (3H, m), 5,71 (1H, d, J = 8,4 Hz).
MS (+ve ionový elektropostřik) m/z 522 (MH+, 100%).
Příklad 15
Mutilin-14-(l-methyl-4-piperidylsulfanyl)acetat
Roztok 5,51 g (0,021 mol) trifenylfosfinu ve 100 ml suchého tetrahydrofuranu se pod argonem ochladí na teplotu ledu a zpracuje se s 4,25 g (0,021 mol) diizopropylazodikarboxylatu. Po 30 minutách se během 30 minut přidá roztok 2,3 g (0,02 mol) 4-hydroxy-l-methylpiperidinu a 1,54 g (0,02 mol) kyseliny thioloctové v 50 ml suchého tetrahydrofuranu. Směs se míchá přes noc při teplotě místnosti, odpaří se ve vakuu a odparek se vyjme do 200 ml etheru. Etherový roztok se extrahuje čtyřikrát 50 ml 1M kyseliny chlorovodíkové. Spojený vodný extrakt se promyje etherem, odpaří dosucha a vysuší se ve vakuu, aby se dostalo 2,4 g gumovité látky žluté barvy. Část této gumovité látky o hmotnosti 0,517 g se rozpustí v ethanolu a po 30 minut se zpracovává pod argonem s 0,785 g terč.butoxidu draselného. Přidá se 0,92 g (0,002 mol) mutilin54' • ·
• • • · · · 9 9 9 9
• • • · 9 999 9 9 9 9 9
• • 9 9 9 9 9 9 9
• · · • · · 99 99 9 9 9 9
14-methansulfonyloxyacetatu, směs se míchá přes noc a potom se odpaří ve vakuu. Odparek se rozdělí mezi chloroform a vodu. Organická vrstva se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se ve vakuu. Chromatografií na silikagelu za eluování směsí chloroformu, methanolu a 35% roztoku amoniaku se dostane 0,557 g (57%) sloučeniny pojmenované v nadpisu jako pěny.
1H NMR (CDCI3) mimo jiné: 0,73 (3H, d, J = 6,5 Hz), 0,87 (3H, d, J = 7 Hz), 1,30 (3H, s), 1,67 (3H, s), 2,25 (3H, s), 3,16 (2H, s), 3,36 (1H, m), 5,28 (2H, m), 5,77 (1H, d,
J = 8,5 Hz), 6,47 (1H, m).
MS (+ve ionový elektropostřik) m/z 492 (MH+, 100%).
Příklad 16
Mutilin-14-[ (3RS, 4SR) -l-azabicyklo[2,2, l]-3-heptylsulfanyl]acetat
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se připraví v celkovém 32% výtěžku z endo-3-hydroxyazabicyklo[2,2,1]heptanu (S. M. Jenkins a kol., J. Med. Chem., 35, 2392 až 2406 (1992)) za použití postupu popsaného v příkladu 5. Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se izoluje jako pevná látka bez barvy, v 1H NMR spektru indikuje multiplety o 8 čarách při d 3,05 až 3,40 a 6,43 až 6,56 směs diastereoizomerů v poměru 1:1.
1H NMR (CDCI3) mimo jiné: 0,74 (3H, d, J = 6,4 Hz), 0,88
(3H, d, J = 7, 0 Hz), 3, 05 až 3,40 (2H, m), 5, 21 (1H, d, J
17,5 Hz) , 5,35 (1H, d, J = 11,0 Hz ), 5,75 až 5,80 (1H, m),
6, 43 až 6,56 ( 1H, m).
44 44 44
44 4 4 44 4
44 4 4 4 4 4
4 4 ··· · · · · ·
4 44 4 4444
444 444 4® 44 44 44
MS (+ve ionový elektropostřik) m/z 490 (MH+, 100%).
Příklad 17
Hydrochlorid mutilin-14-[ (3RS, 4SR) -l-azabicyklo[2,2, l]—3— -heptylsulfanyl]acetatu
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se připraví z mutilin-14-[ (3RS, 4SR) -l-azabicyklo[2,2,1]—3-heptylsulf anyljacetatu za použití postupu popsaného v příkladu 2. Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se izoluje jako bezbarvý olej, směs diastereoizomerů v poměru 1:1.
1H NMR (DMSO-d6) mimo jiné: 0,65 (3H, d, J = 6,4 Hz), 0,84 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,09 (3H, s), 1,39 (1H, s), 4,61 (1H, d, J = 5,2 Hz,výměna za D2O) , 5,05 až 5,12 (2H, m), 5,60 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,14 (1H, dd, J = 18 a 10,7 Hz), 10,4 až 10,6 (1H, široký, výměna za D2O) .
MS (+ve ionový elektropostřik) m/z 490 (MH+, volná báze).
Příklad 18
Hydrochlorid mutilin-14-(3-chinuklidinyliden)acetat (oba geometrické izomery)
Krok 1
Hydrochlorid methyl-3-chinuklidinylidenacetatu
Suspenze 3,23 g hydrochloridu 3-chinuklidinonu ve 20 ml DMF se zpracuje s 1,08 g methoxidu sodného a po dobu 30 minut se intensivně míchá. V průběhu 15 minut se po kapkách
0 4 0 · · · · • 4 0 ··· · 0 0 · · • 0 · · 0···· • 00 000 00 00 04 00 přidává roztok 4,05 ml trimethylfosfonacetatu a 1,35 g methoxidu sodného ve 20 ml DMF a míchá se po další 2,5 hodiny. DMF se odpaří a odparek se zpracuje se 100 ml suchého etheru, rozetře a přefiltruje. Filtrát se zpracuje s 30 ml IN HC1 v etheru, výsledná pevná látka se rozetře a ether se dekantuje. Přidá se 200 ml etheru, suspenze intensivně míchá po dobu 30 minut, pevná látka se odfiltruje zahřívá se na teplotu 60 °C ve vakuu po dobu 2 dnů. Výsledné 3,93 g hydrochloridu methyl-3-chinuklidylidenacetatu jsou směsí geometrických izomerů v poměru asi 1:1.
1H NMR (D2O) mimo jiné: 5,84 (široký s) a 5,94 (t, J = 2,5 Hz) (protony vinylové skupiny dvou geometrických izomerů).
Krok 2
Hydrochlorid kyseliny 3-chinuklidinylidenoctové g hydrochloridu methyl-3-chinuklidinylidenacetatu se zahřívá v 10 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové na teplotu 60 °C po dobu 18 hodin a potom se roztok odpaří dosucha. Odparek se udržuje po dobu 3 dnů ve vakuu v přítomnosti P2O5, aby se dostalo 0,91 g (97%) hydrochloridu kyseliny 3-chinuklidinylidenoctové, jako pevná látka bílé barvy.
1H NMR (D2O) mimo jiné: 5,77 (široký s) a 5,86 (široký s). (asi 1:1, protony vinylové skupiny dvou geometrických izomerů).
Krok 3 (3R)-3-Deoxo-ll-deoxy-3-methoxy-ll-oxo-4-epimutilin-14- (3chinuklidinyliden)acetat · · · · ·· · • · · · · · 9 t ·· · to···· ·· · • · · · · · · • to · · · · ··
0,204 g hydrochloridu kyseliny 3-chinuklidylidenoctové se suspenduje v 5 ml chloroformu, míchá se pod argonem a zpracuje se s 1 kapkou DMF a 0,87 ml oxalylchloridu. Po 2 hodinách se rozpouštědlo odpaří, k odparku se přidá 10 ml toluenu a odpaří se. Odparek se vyjme do 2 ml DMF, zpracuje se s 0,334 g (3R)-3-deoxo-lldeoxy-3-methoxy-ll-oxo-4-epimutilinu (připraví se podle postupu v publikaci H. Berner, G. Schulz a H. Schneider, Tetrahedron, 36, 1807 (1980)) a zahřívá se na teplotu 100 °C pod argonem po dobu 3 hodin. Poté, co se ponechá při teplotě místnosti přes noc, se směs zředí 20 ml chloroformu, promyje se vodným NaHCO3 a vodou, vysuší a odpaří se ve vakuu. Chromatografií na oxidu křemičitém za eluování směsí chloroformu, methanolu a 35% roztoku amoniaku v poměru 19:1:0,1 se oddělí 2 geometrické izomery sloučeniny pojmenované v nadpisu.
Méně polární izomer, 0,1 g (20%) : 1H NMR (CDC13) mimo jiné: 3,23 (3H, s), 3,4 až 3,6 (1H, m), 3,96 (1H, ABq, J = 20 Hz), 5,02 (1H, d, J = 17,5 Hz), 5,34 (1H, d, J = 10,5 Hz), 5,64 (1H, t, J = 2,5 Hz), 5,81 (1H, d, J = 10 Hz), 6,74 (1H, dd, J = 17,5 a 10,5 Hz).
(MS) (+ve ionový elektropostřik) m/z 484 (MH+, 100%) .
Polárnější izomer, 0,234 g (48%) : 1H NMR (CDCI3) mimo jiné: 3,12 (2H, s), 3,23 (3H, s), 3,4 až 3,5 (1H, m), 5,01 (1H, d, J = 17,5 Hz), 5,30 (1H, d, J = 10,5 Hz), 5,78 (1H, d, J = 10 Hz), 6,37 (1H, d, J = 0,95 Hz), 6,65 (1H, dd, J = 17,5 a 10,5 Hz).
(MS) (+ve ionový elektropostřik) m/z 484 (MH+, 100%) .
• »· >· 99 99
• • • · · · 9 • 9 •
♦ • * • · 499 9 · • • •
• ·· · • ··« 9 9 9 C· *· « 99 • • ·· •
Krok 4
Hydrochlorid mutilin-14-(3-chinuklidinyliden)acetatu
0,1 g méně polárního geometrického izomeru (3R)-3deoxo-ll-deoxy-3-methoxy-ll-oxo-4-epimutilin-14-(3chinuklidinyliden)acetatu se rozpustí ve 3 ml dioxanu, rychle se ochladí v ledově chladné vodě a zpracuje se 2 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Po 5 hodinách při teplotě místnosti se přidá 10 ml CHCI3 a 20 ml vody, což je následováno pevným NaHCC>3, až je roztok bázický. Vrstvy se oddělí, vodná vrstva se znovu extrahuje CHCI3 a spojené organické extrakty se vysuší a odpaří. Odparek se chromatografuje za eluování směsí chloroformu, methanolu a 35% roztoku amoniaku v poměru 97:3:0,3 a produkt v chloroformovém roztoku se zpracuje s 1 ml 1M HC1 v etheru. Odpařením se dostane 0,105 g méně polárního geometrického izomeru sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako pěna bílé barvy.
1H NMR (CD3SOCD3) mimo jiné: 2,85 (1H, s), 4,38 (1H, ABQ, J = 19 Hz), 4,59 (1H, d, J = 6 Hz, mizí při výměněně D2O) ,
5,0 až 5,2 (2H, m), 5,64 (1H, d, J = 8 Hz), 5,92 (1H, s), 6,27 (1H, dd, J = 17,5 a 11 Hz), 10,7 (1H, široký s, mizí při výměně D2O) .
MS (+ve ionový elektropostřik) m/z 470 (MH+ - HC1, 100%) .
Stejným způsobem se konvertuje 0,116 g polárnějšího geometrického izomeru (3R)-3-deoxo-ll-deoxy-3-methoxy-ll-oxo-4-epimutilin-14-(3-chinuklidinyliden)acetatu na méně polární izomer sloučeniny pojmenované v nadpisu, ve výtěžku 0,096 g, jako pěna bělavé barvy.
ΧΗ NMR (CD3SOCD3) mimo jiné: 4,62 (1H, d, J = 6 Hz, mizí při © ·· · · ·· · · • ©······« © ©··· ··· '* • ·· I* ····· ·· · • * · · © · « · ··· ··· ©9 ·· ©· ·· vyměněné D20) , 5,0 až 5,2 (2H, m), 5,65 (1H, d, J = 8 Hz), 6,18 (1H, dd, J = 17,5 a 11 Hz), 6,64 (1H, s), 11,42 (1H, široký s, mizí při výměně D20) .
MS (+ve ionový elektropostřik) m/z 470 (MH+ - HC1, 100%).
Příklad 19
Hydrochlorid mutilin-14-[ (±) -3-chinuklidinyl]acetatu
Krok 1
Hydrochlorid kyseliny (±)-3-chinuklidinoctové
Směs 2 g hydrochloridu methyl-3-chinuklidinylidenacetatu (příklad 18, krok 1), 50 ml ethanolu, 5 ml 2M kyseliny chlorovodíkové a 1 g 10% palladia na uhlí se míchá po dobu 24 hodin pod atmosférou vodíku při atmosférickém tlaku, přefiltruje se přes rozsivkovou zeminu (Celíte) a odpaří dosucha. Odparek se rozpustí v 10 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové, zahřívá se na teplotu 60 °C po dobu 18 hodin, zpracuje s dalšími 10 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové, zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 6 hodin a odpaří se dosucha. Odparek se udržuje ve vakuu za použití P2O5 po dobu 3 dnů, aby se dostalo 1,8 g sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako pevná látka bílé barvy.
MS (+ve ionový elektropostřik) m/z 170 (MH+,100%).
Krok 2 (3R)-3-Deoxo-ll-deoxy-3-methoxy-ll-oxo-4-epimutilin-14[ (±) -3-chinuklidinyl]acetat
Hydrochlorid kyseliny (±)-chinuklidin-3-octové se konvertuje na chlorid kyseliny a reaguje s (3R)-3-deoxo-ll60 < fc · · i ··«···· · • fc ·· fc ifcfcfc ··· ·«· ·· ·· fcfc · a
-deoxy-3-methoxy-ll-oxo-4-epimutilinem podle postupu popsaného v příkladu 18, krok 3. Chromatografií produktu se dostane sloučenina pojmenovaná v nadpisu jako pěna bílé barvy (68%) .
1H NMR (CDC13) mimo jiné: 3,23 (3H, s) , 3,3 až 3,5 (1H, m) , 5,01 (1H, d, J = 17,5 Hz), 5,32 (1H, d, J = 10,5 Hz), 5,75 (1H, d, J = 9,8 Hz), 6,68 a 6,69 (1H, 2dd, J = 17,5 a 10,5 Hz) .
MS (+ve ionový elektropostřik) m/z 486 (MH+, 100%).
Krok 3
Hydrochlorid mutilin-14-[ (±) -3-chinuklidinyl]acetatu
Přesmykem (3R)-3-deoxo-ll-deoxy-3-methoxy-ll-oxo-4-epimutilin-14-[ (±) -3-chinuklidinyl]acetatu postupem popsaným v příkladu 18, krok 4 , se dostane sloučenina pojmenovaná v nápisu jako pěna bílé barvy (95%).
1H NMR (CDCI3) mimo jiné: 5,1 až 5,4 (2H, m) , 5,74 (1H, d,
J = 8,3 Hz), 6,43 až 6,47 (1H, 2dd, J = 17,5 a 10,5 Hz).
MS (+ve ionový elektropostřik) m/z 472 (MH+, 100%).
Příklad 20
Hydrochlorid mutilin-14-[ (±) -3-chinuklidinylacetoxy]acetatu
0,206 g hydrochloridu kyseliny (±)-3-chinuklidinoctové se pod argonem suspenduje v 5 ml chloroformu, zpracuje se s 1 kapkou DMF a 0,87 ml oxalylchloridu a míchá se po dobu 1 hodiny. Roztok se odpaří, přidá se toluen a odpaří a odparek se vyjme do 2 ml DMF. Přidá se 0,378 g pleuromutilinu a směs se míchá pod argonem po dobu 18 hodin a potom se zahřívá na teplotu 110 °C po dobu 30 minut.
Zředí se 10 ml chloroformu, promyje dvakrát vodným NaHCCb a vodou, vysuší a odpaří. Odparek se chromátografuje za eluování směsí chloroformu, methanolu a 35% roztoku amoniaku v poměru 9:1:0,1. Chloroformový roztok získané látky se zpracuje s 2 ml 1M HC1 v etheru a odpaří se. Rozetřením s etherem a filtrací se dostane 0,22 g (42%) sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako pevné látky bělavé barvy.
1H NMR (CD3SOCD3) mimo jiné: 4,5 až 4,7 (3H, m, zmenší se na 2H, m při výměně D2O) , 5,0 až 5,2 (2H, m) , 5,59 (1H, d, J = 8 Hz), 6,10 (1H, dd, J = 17,5 a 10,5 Hz), 10,06 (1H, široký s, mizí při výměně D2O) .
MS (+ve ionový elektropostřik) m/z 530 (MH+, 100%).
Příklad 21
Mutilin-14-(3-chinuklidinylmethylsulfanyl)acetat
Krok 1
Směs hydrochloridu (+)-3-chinuklidinylmethylsulfanylacetatu a hydrochloridu (±)-3-chinuklidinylmethanthiolu (±)-Chinuklidin-3-methanol (L. I. Mastafonova, L. N. Yakhontov, Μ. V. Rubtsov, Khim. Geterotsikl. Soedin. Akad. Nauk Latv. SSR, 6, 858 až 863 (1965)) se konvertuje na směs pojmenovanou v nadpisu za použití postupu z příkladu 5.
MS (+ve ionový elektropostřik) m/z 200 (MH+ pro thioacetat * » »· 4 · · · • · 4 · * · ♦ • · · · 4 4 « • 4 4 4 4 4 ·· « • · 4 4 4 4 <Λ 4 44 4 · ··
100%), 158 (MH+ pro thiol, 40%)
Krok 2
Mutilin-14-(±-3-chinuklidinylmethylsulfanyl)acetat
Směs z kroku 1 reaguje s mutilin-14methansulfonyloxyacetatem způsobem popsaným v příkladu 5, aby se dostala sloučenina pojmenovaná v nadpisu jako pěna bělavé barvy (28%).
1H NMR (CDCI3) mimo jiné: 0,75 (3H, d, J = 6,7 Hz), 0,89 (3H, d, J = 7,0 Hz), 3,12 (2H, s), 3,37 (1H, široký, přechází v d, J = 6,3 Hz při výměně D20), 5,21 (1H, d, J :
17,5 Hz), 5,36 (1H, d, J = 11 Hz), 5,75 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,51 (1H, dd, J = 17,5 a 11 Hz).
MS (+ve ionový elektropostřik) m/z 518 (MH+, 100%) .
Příklad 22
1.2- Didehydromutilin-14-(4-chinuklidinylsulfanyl)acetat
Krok 1
1.2- Didehydromutilin-14-methansulfonyloxyacetat
0,2 g (0,00053 mol) 1,2-dihydropleuromutilinu (G. Schulz a H. Berner, Tetrahedron, 40, 905 až 917 (1984)) konvertuje na 1,2-didehydromutilin-14-methansulfonyloxyacetat způsobem popsaným dříve pro pleuromutilin (H. Egger a H. Reinshagen, J. Antibiotics, 29, 915 až 922 (1976)), čímž se dostane produkt, jako pěna žluté barvy (100%) .
·· ·· · ·· · · · « 9 • · · · · · · » · « • 9 9 9 9 999 9 9 99 9 • · ·· ···«·
9 999 99 9 9 ·· 9·
XH NI HR (CDCI3) mimo jiné: 0,80 (3H, d, J = 6,7 Hz) , 1,10
(3H, d, J = 7, 0 Hz), 1,16 (3H, s) , 1,54 (3H, s ), 3, 21 (3H,
s) , 4,67 (2H, s), 5,22 (1H, dd , J = = 17,4 a 1,3 Hz) , 5,38
(1H, d, J = 11 a 1,2 Hz), 5,81 (1H, . d, J =.8,9 Hz) , 6,05
(1H, d, J = 6, 1 Hz), 6,44 (1H, dd, J = 17,3 a 11 Hz ), 7,74
(1H, d, J = 6, 1 Hz) .
Krok 2
1,2-Didehydromutilin-14-(4-chinuklidinylsulfanyl)acetat
Roztok 0,00053 mol 1,2-didehydromutilin-14methansulfonyloxyacetatu v ethanolu se zpracuje s 0,105 g ( 0,000583 mol) hydrochloridu chinuklidin-4-thiolu. Po 15 minutách se k míchanému roztoku přidá 0,057 g (0,00106 mol) methoxidu sodného. Po 1 hodině se směs odpaří ve vakuu na suspenzi. Potom se přidá chloroform a voda. pH vodné fáze se upraví na 11 až 12 přidáním pevného uhličitanu draselného. Fáze se oddělí a vodná fáze se znovu extrahuje chloroformem. Spojený organický extrakt se vysuší síranem hořečnatým a odpaří se ve vakuu. Čištěním chromatografií na silikagelu za eluování směsí chloroformu, methanolu a 35% roztoku amoniaku se dostane 0,19 g (72%) produktu, jako pěna bělavé barvy.
1H NMR (CDCI3) mimo jiné: 0,80 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,08 (3H, d, J = 7 Hz), 1,15 (3H, s), 1,55 (3H, s), 3,20 (2H, ABq), 5,20 (1H, dd, J = 17,4 a 1,4 Hz), 5,35 (1H, dd, J = 11 a 1,4 Hz), 5,74 (1H, d, J = 8,7 Hz), 6,04 (1H, d, J = 6,1 Hz), 6,47 (1H, dd, J = 17,3 a 11 Hz), 7,74 (1H, d, J = 6,1 Hz) .
MS (-ve ionový elektropostřik) m/z 500 ([M-H-], 50%) .
• · · · • · · · • · · · • · · «
Příklad 23
2oc-Hydroxymutilin-14- (4-chinuklidinylsulfanyl) acetat
Krok 1
2-Diazomutilin-14-methansulfonyloxyacetat
0,809 g (0,002 mol) 2-diazopleuromutilinu (G. Schulz a H. Berner, Tetrahedron, 40, 905 až 917 (1984)) se konvertuje na 2-diazomutilin-14-methansulfonyloxyacetat způsobem popsaným pro pleuromutilin (H. Egger a H. Reinshagen, J. Antibiotics, 29, 915 až 922 (1976)), produkt se dostane jako gumovitá látka jasně žluté barvy (100%).
1H NMR (CDCI3) mimo jiné: 0,75 (3H, d, J = 6, 9 Hz), 0,93 (3H, d, J = 6,9 Hz), 1,18 (3H, s), 1,50 (3H, s), 3,20 (3H, s), 4,65 (2H, s), 5,24 (1H, d, J = 17,5 Hz), 5,37 (1H, d, J = 11 Hz), 5,84 (1H, d, J = 8,5 Hz), 6,43 (1H, dd, J = 17,4 a 11 Hz).
Krok 2
2a-Dichloracetoxymutilin-14-methansulfonylacetat
0,002 mol (teoreticky) 2-diazomutilin-l4-methansulfonyloxyacetatu získaného z kroku 1 ve 20 ml dichlormethanu se chladí v ledově chladné lázni v atmosféře argonu. K míchanému roztoku se po kapkách v průběhu 2 minut přidá 0,309 g (0,0024 mol) kyseliny dichloroctové. V míchání se pokračuje po dobu 2,5 hodiny. Směs se zředí dichlormethanem a dvakrát se promyje nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným a jednou roztokem chloridu sodného. Po vysušení síranem hořečnatým se odpařením ve vakuu dostane produkt, jako pěna světle žluté barvy (100%) .
* ♦· · · · · * • · ♦ · · · « · • · · · · · · · · · · • · · · · · ·
XH NM :r (cí DC13) mimo j iné: : 0,76 (3H, d, J = 6 Hz) , 0, 93 (3H,
d, J = 7 Hz) , 1,12 (3H, s), 1, 49 (3H, s), 3,20 (3H, s),
4, 66 (2H, s) , 5,05 (1H, t, J = · 9 Hz) , 5,25 (1H, d, J = 17,
Hz ) , 5,38 (1H, , d, J ' = 11 Hz) , 5,83 (1H, d, J = 8,5 Hz) ,
5, 97 (1H, s) , 6, 43 (1H, dd, J = 17,4 a 11 Hz) .
Krok 3
2a-Hydroxymutilin-14-(4-chinuklidinylsulfanyl)acetat
0,001 mol (teoreticky) 2-dichloracetoxymutilin-14methansulfonyloxyacetatu z kroku 2 ve 2 ml ethanolu se přidá k předem namíchanému roztoku 0,27 g (0,0015 mol) hydrochloridu chinuklidin-4-thiolu a 0,162 g (0,003 mol) methoxidu sodného v 8 ml ethanolu. Po míchání po 1 hodinu se směs zředí chloroformem, dvakrát se promyje nasyceným hydrogenuhličitanem sodným a jednou roztokem chloridu sodného a potom se vysuší síranem hořečnatým. Odpaření ve vakuu je následováno chromatografií na silikagelu za eluování směsí chloroformu, methanolu a 35% roztoku amoniaku. Dostane se 0,2 g (38% celkově, 3 kroky) produktu, jako pěny bílé barvy.
1H NMR (CDCI3) mimo jiné: 0,75 (3H, d, J = 6,5 Hz), 0,92 (3H, d, J = 7 Hz), 1,17 (3H, s), 1,48 (3H, s), 3,19 (2H, ABq), 3,99 (1H, t, J = 8,7 Hz), 5,20 (1H, d, J = 17,3 Hz), 5,33 (1H, d, J = 11 Hz), 5,75 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,45 (1H, dd, J = 17,3 a 11 Hz).
MS (+ve ionový elektropostřik) m/z 520 (MH+, 100%).
Příklad 24
Mutilin-14-(4-chinuklidinyl)acetat • to • · · · · · to · to « · · • · ···· ···· to · « · ····<· ·· * • · ·» · toto·· ••to ··· ·· ·· ·· ··
Krok 1
4-Chinuklidinylmethanol
6,0 g (0,031 mmol) hydrochloridu kyseliny chinuklidin-4-karboxylové ve 300 ml tetrahydrofuranu se při teplotě místnosti zpracovává během 18 hodin s 5,0 g (0,137 mol) lithiumaluminiumhydridu. Opatrně se přidá 20 ml vody a
7,5 ml 10% vodného hydroxidu sodného, směs se přefiltruje a promyje diethyletherem. Spojené filtráty se odpaří dosucha, aby se dostalo 4,04 g (91%) sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako pevná látka bílé barvy.
(MS) (+ve ionový elektropostřik) m/z 142 (MH+, 100%) .
Krok 2
4-Chinuklidinylácetonitrii
2,19 g (0,015 mol) chinuklidinyl-4-methanolu se konvertuje na příslušný mesylat zpracováním se směsí triethylaminu a methansulfonylchloridu v chloroformu. Promytím organických látek nasyceným uhličitanem draselným, vysušením síranem sodným a odpařením dosucha se dostane 3,24 g (95%) mesylatu. Mesylat se rozpustí v 50 ml suchého dimethylformamidu a zpracuje se s 2,26 g (0,046 mol) kyanidu sodného a zahřívá se na teplotu 130 °C po dobu 18 hodin. Směs se odpaří dosucha a odparek se rozdělí mezi nasycený uhličitan draselný a chloroform. Organické látky se vysuší Na2SO4 a chromatografuj í se na silikagelu za eluování 0 až 10% směsí methanolu a chloroformu. Tím se dostane 1,1 g (50%) sloučeniny pojmenované v nadpisu.
ΧΗ NMR (CDC13) 1,45 (6H, t, J = 9 Hz) , 2,12 (2H, s) , 2,85 (6H, t, J = 9 Hz) .
• 0 0 « • * «0 0 0000« 00 0 • 0 00 «0««0 000000 «0 «0 00 00
MS (+ve ionový elektropostřik) m/z 151 (MH+, 100%).
Krok 3
Ethyl-4-chinuklidinylacetat
Plynný chlorovodík se probublává při teplotě zpětného toku po dobu 48 hodin roztokem 1,1 g (0,007 mol) 4-chinukli-dylacetonitrilu ve 40 ml ethanolu. Směs se odpaří ve vakuu a zpracuje se s nasyceným uhličitanem draselným. Extrakcí čtyřikrát 50 ml chloroformu, vysušením a chromatografií na silikagelu za eluování směsí 0 až 10% methanolu a chloroformu se dostane 1,0 g (69%) sloučeniny pojmenované v nadpisu.
XH NMR (CDC13) 1,25 (3H, t, J = 8 Hz), 1,45 (6H, t, J = 9 Hz), 2,08 (2H, s), 2,85 (6H, t, J = 9 Hz), 4,05 (2H, q, J = 8 Hz) .
Krok 4
Hydrochlorid kyseliny 4-chinuklidinyloctové
1,0 g (0,005 mol) ethyl-4-chinuklidinylacetatu se zahřívá v 60 ml 5M kyseliny chlorovodíkové na teplotu zpětného toku po dobu 18 hodin. Odpařením dosucha a rozetřením s acetonem se dostane 0,93 g (89%) sloučeniny pojmenované v nadpisu.
^•H NMR (CD3SOCD3) 1,75 (6H, t, J = 9 Hz) , 2,15 (2H, s) , 3,05 (6H, t, J = 9 Hz), 10,35 až 10,55 (1H, široký s), 12,19 až 12,29 (1H, široký s).
Krok 5
Hydrochlorid 4-chinuklidinylacetylchloridu • · ·· ·· «· * · · · · ·· · * * · · « · · I • · * · ····»♦ · · · • · · · <·«·· ······ tt 99 99 99
0,5 g (0,0024 mol) hydrochloridu kyseliny chinuklidinyl-4-octové se konvertuje na sloučeninu pojmenovanou v nadpisu způsobem popsaným v příkladu 8, krok 4.
MS (+ve ionový elektropostřik v methanolu) m/z 183 (MH+ pro methylester, 100% vykazující úplnou konverzi).
Krok 6 (3R)-3-Deoxo-ll-deoxy-3-methoxy-ll-oxo-4-epimutilin-14-(4chinuklidinyl)acetat
0,54 g (0,0024 mol) hydrochloridu 4-chinuklidinylacetylchloridu a 0,84 (0,0025 mol) (3R)-3-deoxo-ll-deoxy-3methoxy-ll-oxo-4-epimutilinu se společně zahřívá v 15 ml suchého dimethylformamidu při teplotě 100 °C po dobu 6 hodin. Směs se odpaří dosucha a odparek se rozdělí mezi nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného a chloroform. Organická vrstva se vysuší a chromatografuje se na silikagelu za eluování směsí 0 až 6% methanolu a chloroformu, aby se dostalo 0,4 g (39%) sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako pěny.
XH NMR (CDCls) 0,87 (3H, d, J = 7 Hz) , 0,98 (3H d, J = 7
Hz), 1,05 až 1,70 (19H, m), 1,95 až 2,03 (2H, m), 2,15 (2H, d, J = 5 Hz), 2,17 až 2,21 (1H, m), 2,35 až 2,45 (1H, m), 2,85 až 2,97 (8H, m), 3,15 (3H, s), 3,35 až 3,45 (1H, m), 4,95 (1H, d, J = 17 Hz), 5,30 (1H, d, J = 12 Hz), 5,70 (1H, d, J = 12 Hz), 6,67 (1H, dd, J = 17 a 10 Hz).
MS (+ve ionový elektropostřik) m/z 486 (MH+, 100%).
• ·· · e ·· · • ·· · · ·· · • · · · ·····> · · · • · · · · · · · « ··· ··· ·· ·· ·· ··
Krok 7
Mutilin-14-(4-chinuklidinyl)acetat
0,37 g (0,008 mol) (3R)-3-deoxo-ll-deoxy-3-methoxy-ll-oxo-4-epimutilin-14-(4-chinuklidinyl)acetatu v 5 ml 1,4-dioxanu se zpracuje s 5 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a míchá se při teplotě místnosti po dobu 4 hodin. Přidá se 20 ml vody a směs se alkalizuje hydrogenuhličitanem sodným. Produkt se dvakrát extrahuje do 25 ml chloroformu, vysuší Na2SO4, přefiltruje a odpaří dosucha, aby se dostalo 0,33 g (92%) sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako pěny bílé barvy.
1H NMR (CDCls) mimo jiné: 0,7 (1H, d, J = 7 Hz), 0,85 (1H d, J = 7 Hz), 1,1 (3H, s), 1,4 (3H, s), 2,85 (6H, t, J = 9 Hz), 3,30 až 3,45 (1H, široký s), 5,18 (1H, d, J = 17 Hz), 5,31 (1H, d, J = 10 Hz), 5,75 (1H, d, J = 10 Hz), 6,50 (1H, dd, J = 17 a 10 Hz).
MS (+ve ionový elektropostřik) m/z 472 (MH+, 100%) .
Příklad 25
Mutilin-14-(4-chinuklidinylmethyl)aminoacetat
Krok
4-Kyanchinuklidin
3,4 g (0,016 mol) hydrochloridu 4-chinuklidinylkarbonylchloridu (příklad 8, krok 4) se rozpustí ve 150 ml acetonitrilu a zpracuje se s 50 ml 35% roztoku amoniaku. Směs se míchá po dobu 18 hodin při teplotě místnosti a potom se ve vakuu odpaří dosucha. 1 g odparku se potom zpracovává při zpětném toku s 8 ml oxychloridu fosforečného * φ · · φ ·· · • · · · · φ φ · • · 1 · · ··· · · · · · • φ φφ ΦΦΦ·· φφφ φφφ φφ φφ ·· ·· po dobu 5 hodin. Směs se potom odpaří ve vakuu a odparek se rozdělí mezi nasycený uhličitan draselný a čtyřikrát 50 ml diethyletheru. Spojené organické extrakty se vysuší Na2SO4, přefiltrují a odpaří. Sloupcovou chromatografií na siiikagelu za eluování směsí 0 až 5% methanolu a chloroformu se dostane 0,34 g (75%) sloučeniny pojmenované v nadpisu.
XH NMR (CDCls) 1,85 (6H, t, J = 10 Hz), 2,91 (6H, t, J = 10 Hz) .
Krok 2
4-Aminomethylchinuklidin
0,31 g (0,0028 mol) 4-kyanchinuklidinu se redukuje 0,45 g (0,012 mol) lithiumaluminiumhydridu ve 20 ml tetrahydrofuranu při teplotě místnosti po dobu 18 hodin. Přidá se 20 ml diethyletheru, potom 1,8 ml vody a 0,68 ml 10% hmot./objem vodného hydroxidu sodného a směs se míchá po dobu 30 minut. Směs se potom přefiltruje a filtrát se odpaří ve vakuu, aby se dostalo 0,3 g (94%) sloučeniny pojmenované v nadpisu.
Krok 3
Mutilin-14-(chinuklidinylmethyl)aminoacetat
0,2 g (0,0014 mol) 4-aminomethylchinuklidinu ve 20 ml chloroformu se zpracuje s 0,54 g (0,0042 mol) diizopropylethylaminu a 0,65 g (0,0014 mol) mutilin-14methansulfonyloxyacetatu. Směs se zahřívá po dobu 4 hodin na teplotu zpětného toku a potom se nechá ochladit. Roztok se promyje dvakrát 20 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se oddělí, vysuší Na2SO4 a odpaří se. Chromatografií na patroně s 10 g • · · · · · · · • · · · · 0 0 · 00 0 • · · · · · · • · · · · * ·· silikagelu Sep-Pak za eluování směsí 0 až 10% methanolu a 35% roztoku amoniaku v poměru 9:1 v chloroformu se dostane 0,0065 g (1%) sloučeniny pojmenované v nadpisu.
1H NMR (CDC13) mimo jiné: 0,71 (3H, d, J = 7 Hz), 0,89 (3H, d, J = 7 Hz), 1,1 (3H, s), 1,41 (3H, s), 2,80 (6H, t, J = 10 Hz), 3,28 (2H, q, J = 21 Hz), 5,20 (1H, d, J = 17 Hz), 5,35 (1H, d, J = 11 Hz), 5,75 (1H, d, J = 8 Hz), 6,52 (1H, dd, J = 17 a 11 Hz).
MS (+ve ionový elektropostřik) m/z 501 (MH+, 30%).
Příklad 26
Mutilin-14-[3- ( 4-chinuklidinyl) akry lat]
Krok 1
N',O-Dimethyl-4-chinuklidinylamid
16,5 g (0,079 mol) hydrochloridu 4-chinuklidinylkarbonylchloridu (příklad 8, krok 4) v 600 ml acetonitrilu se při teplotě 0 °C zpracuje s 8,8 g (0,09 mol) hydrochloridu N,O-dimethylhydroxylaminu a 20 ml (0,24 mol) pyridinu a míchá se při teplotě místnosti po dobu 18 hodin Směs se odpaří ve vakuu a odparek se rozdělí mezi nasycený uhličitan draselný a diethylether. Organické látky se vysuší Na2SO4, přefiltrují se a odpaří dosucha, aby se dostalo 8,8 g (57%) sloučeniny pojmenované v nadpisu.
ΧΗ NMR (CDCI3) 1,88 (6H, t, J = 10 Hz), 2,91 (6H, t, J = 10 Hz), 3,13 (3H, s), 3,65 (3H, s).
• * · · · · · · • · ♦ · * · · · • · · 1119 9 11 1
9 19 9 1
11 1111
Krok 2
Chinuklidin-4-karboxaldehyd
8,77 g (0,044 mol) N,O-dimethyl-4-chinuklidinylamidu v suchém toluenu se při teplotě -70°C zpracuje se 45 ml (0,067 mol) 1,5-molárního diizobutylaluminumhydridu a nechá se během 2 hodin ohřát na teplotu místnosti. Reakce se přeruší nadbytkem 5M kyseliny chlorovodíkové, alkalizuje se uhličitanem draselným a extrahuje se do diethyletheru. Organické látky se vysuší Na2SO4, přefiltrují a odpaří. Chromatografií na silikagelu za eluování směsí 0 až 10% methanolu a amoniaku o specifické hmotnosti 0,880 g/cm3 (v poměru 9:1) v chloroformu se dostane 1,3 g (21%) sloučeniny pojmenované v nadpisu.
NMR (CDC13) : 1,59 (6H, t, J = 10 Hz), 2,90 (6H, t, J =
Hz), 9,40 (1H, s).
Krok 3
Ethyl-[3-(4-chinuklidinyl)akrylat]
1,6 ml (0,0077 mol) triethylfosfonoacetatu v 50 ml dimethoxyethanu se zpracovává při teplotě místnosti s 0,35 g (0,0088 mol) 60% disperze hydridu sodného v oleji po dobu hodiny. Potom se přidá 1,0 g (0,0072 mol) chinuklidin-4-karboxaldehydu a směs se zahřívá při zpětném toku po dobu hodin, nechá se ochladit a odpaří se ve vakuu.
Chromatografií odparku na silikagelu za eluování eluentem stejným jako v kroku 2 se dostane 0,71 g (47%) sloučeniny pojmenované v nadpisu.
XH NMR (CDCI3) mimo jiné: 1,29 (3H, t, J = 10 Hz), 1,55 (6H, t, J = 10 Hz), 2,99 (6H, t, J = 10 Hz), 4,18 (2H, q, J = 10 Hz), 5,65 (1H, d, J = 19 Hz), 6,79 (1H, d, J - 19 Hz).
• * · · ·· · · • · · · · · · · • · · · · ·· · • · ··· « · · » · • · · 9 9 9 9
99 99 99
Krok 4
Hydrochlorid kyseliny 3-(4-chinuklidinyl)akrylové
0,7 g (0,0033 mol) ethyl-3-(4-chinuklidinyl)akrylatu se zahřívá ve 30 ml 5M kyseliny chlorovodíkové při teplotě zpětného toku po dobu 18 hodin, ochladí se a potom se odpaří ve vakuu na olej. Rozetřením s acetonem se dostane 0,43 g (60%) sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako bělavé pevné látky.
MS (+ve ionový elektropostřik) m/z 182 (MH+, 100%).
Krok 5
Hydrochlorid 3-(4-chinuklidinyl)akroloylchloridu
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se připraví z kyseliny 3-(4-chinuklidinyl)akrylové způsobem popsaným v příkladu 8, krok 4, s výtěžkem 0,24 g (100%).
MS (+ve ionový elektropostřik) m/z 196 (MH+, 100% methylester vzniklý v reakci s methanolem).
Krok 6 (3R)-3-Deoxo-ll-deoxy-3-methoxy-ll-oxo-4-epimutilin-14-[3' -(4-chinuklidinyl)akrylat]
0,24 g (0,001 mol) 3-(4-chinuklidinyl)akroloylchloridu a 0,34 g (0,001 mol) (3R)-3-deoxo-ll-deoxy-3methoxy-ll-oxo-4-epimutilinu se zahřívá společně s 15 ml dimethylformamidu při teplotě 110 °C po dobu 18 hodin. Směs se nechá ochladit a odpaří se ve vakuu. Odparek se rozdělí mezi chloroform a nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se vysuší Na2SO4, přefiltruje a *··· · · · · • · · · ······ Φ φ φ • · ·· ····· • ·· ··· · · ·· · φ φφ odpaří se dosucha. Chromatografií na patroně s 10 g silikagelu Sep-Pak za eluování směsí 0 až 10% methanolu a 35% roztoku amoniaku v poměru 9:1 v chloroformu se dostane 0,035 g (6,5%) sloučeniny pojmenované v nadpisu.
MS (+ve ionový elektropostřik) m/z 498 (MH+, 100%).
Krok 7
Mutilin-14-[3- (4-chinuklidinyl) akrylat]
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se připraví z 0,035 g (0,00007 mol) (3R)-3-deoxo-ll-deoxy-3-methoxy-ll-oxo-4epimutilin-14-[3'-(4-chinuklidinyl)akrylatu] způsobem popsaným v příkladu 24, krok 7, ve výtěžku 0,026 g (76%).
XH NMR (CDCla) mimo jiné: 0,61 (3H, d, J = 7 Hz), 0,8 (3H,
d, J = 7 Hz), 1,1 (3H, s) , 2, 80 (6H, t, J = 10 Hz) , 5, 12
(1H, d, J = 17 Hz), 5,28 (1H, d, J = 11 Hz), 5,49 (1H, d, J
= 15 Hz), 5,70 (1H, d, J = 8 Hz) , 6,49 (1H, dd, J = 17 a 11
Hz) , 6,64 (1H, d, J = 15 Hz) .
MS (+ve ionový elektropostřik) m/z (MH+, 85%).
Příklad 27
Mutilin-14-[3- (4-chinuklidinyl) ]propionat
Krok 1
Hydrochlorid kyseliny 3-(4-chinuklidinyl)propionové
0,2 g (0,0009 mol) kyseliny 3-(4-chinuklidinyl)akrylové (příklad 26, krok 4) se hydrogenuje při atmosférickém tlaku a při teplotě místnosti na 0,05 g 10% palladia na uhlí po dobu 18 hodin. Katalyzátor se ·* to· 99 99 • toto · · to· · • ·· · · ·· · ·· ······ ·· 9 • · · ···· • to ·· ·« ·· odfiltruje a filtrát se odpaří dosucha, aby se dostalo 0,18 g (89%) sloučeniny pojmenované v nadpisu.
MS (+ve ionový elektropostřik) m/z 184 (MH+, 100%) .
Krok 2
Hydrochlorid 3- (4-chinuklidinyl)propionylchloridu
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se připraví ve výtěžku 0,19 g (100%) z 0,18 g (0,0008 mol) hydrochloridu kyseliny 3-(4-chinuklidinyl)propionové způsobem popsaným v příkladu 8, krok 4.
MS (+ve ionový elektropostřik) m/z 198 (MH+, 100% methylester vznikající v reakci s methanolem).
Krok 3 (3R)-3-Deoxo-ll-deoxy-3-methoxy-ll-oxo-4-epimutilin-14-[3' -(4-chinuklidinyl)propionat]
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se připraví z 0,19 g (0,0008 mol) hydrochloridu 3-(4-chinuklidinyl)-propionylchloridu a 0,27 g (0,0008 mol) (3R)-3-deoxo-ll-deoxy-3-methoxy-ll-oxo-4-epimutilinu způsobem jako v příkladu 24, krok 6, ve výtěžku 0,19 g (48%).
MS (+ve ionový elektropostřik) m/z 500 (MH+, 100%)
Krok 4
Mutilin-14-[3'-(4-chinuklidinyl)propionat]
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se připraví z 0,18 g (0,0004 mol) (3R)-3-deoxo-ll-deoxy-3-methoxy-ll-oxo-4-epimutilin-14-[3'- (4-chinuklidinyl)propionatu] způsobem
• 99 99
• 9 * 9 9 9 • 9 • 9
• • · 9 9 999 9 9 9 9 9
• 99 9 • 999 • 9 9 99 99 9 99 « 9 99 9
popsaným v příkladu 24, krok 7, s výtěžkem 0,15 g (83%).
XH NMR (CDC13) mino jiné: 0,69 (3H, d, J = 7 Hz) , 0,87 (3H, d, J = 7 Hz), 1,15 (3H, s), 1,45 (3H, s), 2,85 (6H, t, J = 10 Hz), 5,17 (1H, d, J = 17 Hz), 5,33 (1H, d, J = 11 Hz), 5,69 (1H, d, J = 8 Hz), 6,51 (1H, dd, J = 17 a 11 Hz).
MS (+ve ionový elektropostřik) m/z 486 (MH+, 100%).
Příklad 28
Mutilin-14-(4-chinuklidinylmethoxy)acetat
Krok 1
4-Chinuklidinylmethanol
3,0 g (0,016 mol) hydrochloridu kyseliny chinuklidin-4-karbokarboxylové se zpracovává s 2,5 g (0,066 mol) lithiumaluminiumhydridu ve 150 ml tetrahydrofuranu při teplotě místnosti po dobu 18 hodin. Reakční směs se zpracuje způsobem z příkladu 25, krok 1, aby se dostalo 2,24 g (100%) sloučeniny pojmenované v nadpisu.
MS (+ve ionový elektropostřik) m/z 142 (MH+, 100%) .
Krok 2
Mutilin-14-(4-chinuklidinylmethoxy)acetat
0,3 g (0,002 mol) 4-chinuklidinylmethanolu v 5 ml suchého dimethylformamidu se zpracovává v průběhu 1 hodiny při teplotě místnosti s 0,095 g (0,0022 mol) 60% disperze hydridu sodného v oleji. Směs se ochladí na -10 °C a přidá se 1,0 g (0,002 mol) mutilin-14-methansulfonyloxyacetatu. Směs se míchá po dobu 4 hodin při teplotě místnosti a potom ·ί .: .··. .*·.
ρ 9 ·.♦· <·♦· · · · ··.·*· · · · • · · * · ····
... ··· ·» ·· ·· ·β se odpaří ve vakuu. Odparek se rozdělí mezi nasycený hydrogenuhličitan sodný a chloroform. Organická vrstva se vysuší Na2SO4, přefiltruje a odpaří se dosucha.
Chromatografií na patroně s 10 g Sep-Pak silikagelu za eluování 0 až 10% směsí methanolu a amoniaku o specifické hmotnosti 0,880 g/cm3 v poměru 9:1 ve chloroformu se dostane 0,12 (12%) sloučeniny pojmenované v nadpisu.
XH NMR (CDCI3) mimo jiné: 0, 71 (3H, d, J = 7 Hz), 0,88 (3H,
d, J = 7 Hz) , 1,15 (3H, s) , 1,40 (3H, s) ,, 2,85 (6: H, t, J =
10 Hz), 3,14 (2H, dd, J = 1' 0 a 2,6 Hz) , 3,93 (2H, q, J = 17
Hz ), 5,19 (1H , d, J = 17 Hz ), 5,35 (1H, d, J = 11 Hz) , 5,82
(11 H, d, J = 8 Hz) , 6,52 (1H , dd, J = 17 a 11 Hz), 5, 82 (1H,
d, J = 8 Hz), 6,52 (1H, dd, J = 17 a 11 Hz) .
MS (+ve ionový elektropostřik) m/z 502 (MH+, 100%).
Příklad 29
Mutilin-14-[ (3R) -3-chinuklidinylamino]acetat
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se připraví ve výtěžku 0,05 g (9%) z dihydrochloridu (R)-( + )-3aminochinuklidinu a 14-methansulfonyloxyacetatu způsobem z příkladu 28, krok 2.
1H NMR (CDCI3) mimo jiné: 0,72 (3H, d, J = 7 Hz), 0,88 (3H, d, J = 7 Hz), 1,18 (3H, s), 1,45 (3H, s), 5,20 (1H, d, J = 17 Hz), 5,35 (1H, d, J = 11 Hz), 5,78 (1H, d, J = 8 Hz),
6,52 (1H, dd, J = 17 a 11 Hz) .
MS (+ve ionový elektropostřik) m/z 487 (MH+, 82%).
Příklad 30 • · · · · · to to * to to · toto ······ ·· · • to toto · to to to « ··· ··· ·· ·· ·· ·'*
Mutilin-14-(4-chinuklidinylamino)acetat
Krok 1
Dihydrochlorid 4-aminochinuklidinu
1,0 g (0,0048 mol) 4-chinuklidinylkarbonylchloridu (příklad 8, krok 4) se zpracovává během 18 hodin při teplotě 50 °C s 0,34 g (0,005 mol) azidu sodného v 10 ml dimethylformamidu. Směs se odpaří ve vakuu a odparek se rozdělí mezi nasycený uhličitan draselný a toluen.
Toluenový roztok se oddělí a vysuší Na2SO4, přefiltruje a filtrát se zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 1 hodiny, aby se dostal izokyanat. Směs se nechá ochladit a potom se extrahuje třikrát 20 ml 5M kyseliny chlorovodíkové. Spojené kyselinové extrakty se potom zahřívají na teplotu zpětného toku po dobu 1 hodiny, ochladí a potom odpaří dosucha. Rozetřením s acetonem se dostane 0,56 g (60%) sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako pevné látky bílé barvy.
MS (+ve ionový elektropostřik) m/z 127 (MH+, 100%).
Krok 2
Mutilin-14-(4-chinuklidinylamino)acetat
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se připraví z dihydrochloridu 4-aminochinuklidinu a mutilin-14methansulfonyloxyacetatu způsobem z příkladu 28, krok 2, s výtěžkem 0,023 g (3%).
XH NMR (CDCI3) mimo jiné: 0,7 (3H, d, J = 7 Hz), 0,88 (3H, d, J = 7 Hz), 1,17 (3H, s), 1,48 (3H, s), 2,95 (6H, t, J = 10 Hz), 5,20 (1H, d, J = 17 Hz), 5,35 (1H, d, J = 11 Hz),
0 0000 0 0 0 0
0 0« «00000 00 0
0 00 « «00» 000 000 00 «0 00 «0
5,75 (1H, d, J = 8 Hz), 6,49 (1H, dd, J = 17 a 11 Hz).
MS (+ve ionový elektropostřik) m/z 487 (MH+, 100%).
Příklad 31
Mutilin-14-[4- (4-chinuklidinyl) ]butyrat
Krok 1
Chinuklidinyl-4-acetonitril
1,94 g (0,014 mol) chinuklidinyl-4-methanolu se konvertuje na příslušný mesylat zpracováním s methansulfonylchloridem a triethylaminem v chloroformu. Mesylat se rozpustí v 50 ml dimethylformamidu a zpracovává se při teplotě 120 °C po dobu 18 hodin s 1,4 g (0,028 mol) kyanidu sodného. Směs se ochladí a odpaří ve vakuu. Odparek se rozdělí mezi nasycený uhličitan draselný a chloroform. Organická vrstva se oddělí a vysuší Na2SO4, přefiltruje a odpaří dosucha. Chromatografií na silikagelu za eluování směsí 0 až 10% methanolu a chloroformu se dostane 1,5 g (72%) sloučeniny pojmenované v nadpisu.
MS (+ve ionový elektropostřik) m/z 151 (MH+, 100%).
Krok 2
Chinuklidin-4-acetaldehyd
3,0 g (0,02 mol) chinuklidinyl-4-acetonitrilu. ve 100 ml suchého toluenu se při teplotě místnosti zpracovává v průběhu 5 hodin s 19,7 ml (0,03 mol) 1,5M diizobutylaluminiumhydridu. Reakce se přeruší přidáním 50 ml 2M kyseliny chlorovodíkové a míchá se po dobu 30 minut. Směs se potom alkalizuje uhličitanem draselným a extrahuje do
4 4444 4 * 4 * * 4 44 * 44444 · · · • 4 44 4 4 · · 4
4*4 44» *4 *4 44 «4 chloroformu. Organické látky se oddělí, vysuší Na2SO4, přefiltrují a odpaří dosucha, aby se dostalo 2,2 g (72%) sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako oleje.
MS (+ve ionový elektropostřik) m/z 154 (MH+, 100%).
Krok 3
Mutilin-14-[4- (4-chinuklidinyl) ]butyrat
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se připraví v 6 krocích z chinuklidinyl-4-acetaldehydu způsobem analogickým s příkladem 26, kroky 3 a 4, as příkladem 27, kroky 1 až 4, s celkovým výtěžkem 0,08 g (3%, 6 kroků).
1H NMR (CDCI3) mimo jiné: 0,65 (3H, d, J = 7 Hz), 0,81 (3H, d, J = 7 Hz), 1,10 (3H, s), 1,39 (3H, s), 2,95 (6H, t, J = 10 Hz), 5,12 (1H, d, J = 17 Hz), 5,27 (1H, d, J = 11 Hz), 5,65 (1H, d, J = 8 Hz), 6,43 (1H, dd, J = 17 a 11 Hz).
MS (+ve ionový elektropostřik) m/z 500 (MH+, 100%).
Příklad 32 (±) -Mutilin-14- (l-azabicyklo[3,3,0]-4-oktylmethylsulfanyl)acetat
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se připraví způsobem podle příkladu 15 z 1,85 g (0,007 mol) (±)-(l-azabicyklo[3,3,0]-4-oktylmethanolu (Μ. T. Pizzorno, S.M. Albornico, J. Org. Chem., 39, 731 (1974)), s výtěžkem 1,3 g (71%) .
1H NMR (CDCI3) mimo jiné: 0,75 (3H, d, J = 7 Hz), 0,88 (3H, d, J = 7 Hz), 1,17 (3H, s), 1,45 (3H, s), 5,20 (1H, d, J = • · • · 4 · · * 4 4«· • · 4 4 44444· 4 4 · • 4 44 4 4444
444 444 44 4« 44 44
Hz), 5,35 (1H, d, J = 11 Hz), 5,75 (1H, d, J = 8 Hz), 6,50 (1H, dd, J = 17 a 11 Hz).
MS (+ve ionový elektropostřik) m/z 518 (MH+, 100%) .
Příklad 33 (±)-Mutilin-14-(l-azabicyklo[3,3,0]-3-oktylsulfanyl)acetat
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se připraví způsobem podle příkladu 15 z 0,6 g (0,0047 mol) (±)-(l-azabicyklo[3,3,0]-3-oktanolu (Schnekenburger, J. Pharm. Inst., Univ. Kiel, Kiel, D-2300, SRN Arch. Pharm., 321 (12), 925 až 929 (1988)), čímž se připraví 0,21 g (9%).
NMR (CDC13) mimo jiné: 0,72 (3H, d, J = 7 Hz), 0,88 (3H, d, J = 7 Hz), 1,18 (3H, s), 1,45 (3H, s), 5,20 (1H, d, J = 17 Hz), 5,34 (1H, d, J = 11 Hz), 5,74 (1H, d, J = 8 Hz),
6,46 (1H, dd, J = 17 a 11 Hz).
MS (+ve ionový elektropostřik) m/z 504 (MH+, 35%).
Příklad 34
Mutilin-14-(endo-8-methyl-8-azabicyklo[3,2, l]—3— oktylsulfanyl)acetat
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se připraví způsobem podle příkladu 15 z 1,8 g (0,0127 mol) exo-8methyl-8-azabicyklo[3,2, l]-3-oktanolu (A. Nickon, L. F. Fieser, J. American Chem. Soc., 7 4, 5566 (1952)), s výtěžkem 0,1 g (1,5%).
1H NMR (CDCI3) mimo jiné: 0,73 (3H, d, J = 7 Hz), 0,88 (3H, d, J = 7 Hz), 1,17 (3H, s) , 1,47 (3H, s), 5,18 (1H, d, J = • · · · · ♦ 9 9 9 9 · 9 9 999999 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9
999 999 99 99 99 t> ·
Hz), 5,32 (1Η, d, J = 11 Hz), 5,75 (1H, d, J = 8 Hz),
6,47 (1H, dd, J = 17 a 11 Hz) .
MS (+ve ionový elektropostřik) m/z 518 (MH+, 100%) .
Příklad 35 ( + )-Mutilin-14-(l-azabicyklo[4,3,0]-4-nonylsulfanyl)-acetat
Krok 1 (±) -1-Azabicyklo[4,3,0]-4-nonanol
1,0 g (0,0072 mol) l-azabicyklo[4,3,0]-4-nonanonu (F D. King, J. Chem. Soc. Perkin. Trans., jL, 447 (1986)) v 50 ml tetrahydrofuranu se zpracovává s 0,7 g (0,0185 mol) lithiumaluminiumhydridu při teplotě místnosti po dobu 18 hodin. Zpracováním obvyklým způsobem se dostane 1,0 g (100%) sloučeniny pojmenované v nadpisu.
MS (+ve ionový elektropostřik) m/z 142 (MH+, 95%) .
Krok 2 (±)-Mutilin-14-(l-azabicyklo[4,3,0]-4-nonylsulfanyl)acetat
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se připraví způsobem podle příkladu 15 z 1,0 g (0,0027 mol) (±)-lazabi-cyklo[4,3,0]-4-nonanolu, s výtěžkem 1,12 g (28%).
XH NMR (CDC13) mimo jiné: 0,72 (3H, d, J = 7 Hz), 0,88 (3H, d, J = 7 Hz), 1,20 (3H, s), 1,47 (3H, s), 5,21 (1H, d, J = 17 Hz), 5,34 (1H, d, J = 11 Hz), 5,77 (1H, d, J = 8 Hz),
6,48 (1H, dd, J = 17 a 11 Hz).
MS (+ve ionový elektropostřik) m/z 518 (MH+, 100%)
Příklad 36 (±)-19, 20-Dihydromutilin-14-(l-azabicyklo[4,3,0]—4 — nonylsulfanyl)acetat
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se připraví způsobem podle příkladu 15 z 0,66 g (0,0047 mol) (±)-1-azabicyklo[4,3,0)-4-nonanolu a 2,43 g (0,0047 mol) 19,20-dihydromutilin-14-methansulfonyloxyacetatu s výtěžkem 0,44 g (18%).
NMR (CDCI3) mimo jiné: 0,71 (3H, d, J = 7 Hz), 0,8 (3H, d, J = 9 Hz), 1,45 (3H, s), 3,15 (2H, s), 5,65 (1H, d, J =
Hz) .
MS (+ve ionový elektropostřik) m/z 520 (MH+, 100%) .
Příklad 37
Mutilin-14-(l-karboxymethyl-4-piperidylsulfanyl)acetat
Krok 1 terč.-Butyl-(4-piperidon-l-yl)acetat g (0,033 mol) monohydratu hydrochloridu 4piperidonu se zpracovává s 6,98 g (0,037 mol) terc.butylbromacetatu a 13,65 g (0,099 mol) uhličitanu draselného ve 100 ml dimethylformamidu při teplotě 100 °C po dobu 24 hodin. Směs se ochladí a odpaří ve vakuu. Odparek se rozdělí mezi nasycený roztok uhličitanu draselného a dvakrát 50 ml diethyletheru. Spojené organické vrstvy se vysuší Na2SO4, přefiltrují a odpaří dosucha, aby • · · · « · · · • · φ φφφφφ · φ φ • φ φ φφφφ •· φφ «· φ φ se dostalo 7,36 g (94%) sloučeniny pojmenované v nadpisu.
XH NMR (CDC13) mimo jiné: 1,45 (9H, s), 2,45 (4H, t, J = 7 Hz), 2,3 až 2,4 (4H, m), 3,29 (2H, s).
Krok 2 terč.-Butyl-(4-piperidinol-l-yl)acetat g (0,014 mol) terč.-butyl-(4-piperidon-l-yl)acetatu se zpracovává s 1,13 g (0,028 mol) tetrahydroboritanu sodného ve 150 ml methanolu při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny. Přidá se 1,68 g (0,028 mol) ledově chladné kyseliny octové a směs se míchá po dobu 15 minut. Směs se odpaří ve vakuu a odparek se rozdělí mezi nasycený roztok uhličitanu sodného a ethylacetát. Organické látky se oddělí, vysuší Na2SO4, přefiltrují a odpaří dosucha, aby se dostalo 2,9 g (96%) sloučeniny pojmenované v nadpisu.
MS (+ve ionový elektropostřik) m/z 216 (MH+, 100%).
Krok 3
Mutilin-(l-karboxymethyl-4-piperidylsulfanyl)acetat
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se připraví způsobem podle příkladu 15 z 1,5 g (0,007 mol) terc.-butyl(4-piperidinol-l-yl)acetatu, během zpracování se hydrolyzuje terč.-butylesterová skupina, čímž se dostane 0,3 g (8%).
ΧΗ NMR (CDCI3) mimo jiné: 0,7 (3H, d, J = 7 Hz), 0,88 (3H, d, J = 7 Hz), 1,17 (3H, s), 1,47 (3H, s), 5,22 (1H, d, J = 17 Hz), 5,35 (1H, d, J = 11 Hz), 5,75 (1H, d, J = 8 Hz), 6,45 (1H, dd, J = 17 a 11 Hz) .
• · · · « z « » · ··«··· · · · • · > · · · · • · · · * ··
MS (+ve ionový elektropostřik) m/z 536 (MH+, 100%).
Příklad 38
Mutilin-14-(4-piperidylsulfanyl)acetat
Krok 1
1- (terč.-Butoxykarbonyl)-4-piperidinol g (0,025 mol) 1-(terč.-butoxykarbonyl)-4piperidonu se zpracuje s 1,89 g (0,05 mol) tetrahydroboritanu sodného způsobem podle příkladu 37, krok 2, aby se dostalo 5,07 g (100%) sloučeniny pojmenované v nadpisu.
ΧΗ NMR (CDC13) mimo jiné: 1,45 (9H, s), 1,29 až 1,41 (2H,
m), 2,42 až 3,05 (2H, m), 3,75 až 3,99 (3H, m).
Krok 2
Mutilin-14-(1-terc.-butoxykarbonyl-4-piperidylthio)acetat
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se připraví způsobem podle příkladu 15 z g 2,5 g (0,012 mol) l-(terc.butoxykarbonyl)-4-piperidinolu.
MS (-ve ionový elektropostřik) m/z 576 (M-H, 100%).
Krok 3
Mutilin-14-(4-piperidylsulfanyl)acetat
Produkt z kroku 2 se zpracovává s 10 ml kyseliny trifluoroctové ve 100 ml dichlormethanu při teplotě 0 °C po dobu 2 hodin. Směs se odpaří ve vakuu a odparek se rozdělí mezi nasycený hydrogenuhličitan sodný a chloroform.
• φ · · · · · φ · φ • φ * · ······ · · · • · · · φ · · · · ··· · · · ·· · · ·· ·φ
Organická vrstva se oddělí, vysuší Na2SO4, přefiltruje a odpaří dosucha. Chromatografií na siiikagelu za eluování směsí 0 až 10% methanolu a amoniaku o specifické hmotnosti 0,880 g/cm3 v poměru 9:1 v chloroformu se dostane 1,01 g (26%) sloučeniny pojmenované v nadpisu.
XH NMR (CDC13) mimo jiné: 0,75 (3H, d, J = 7 Hz) , 0,9 (3H, d, J = 7 Hz), 1,18 (3H, s), 1,45 (3H, s), 5,20 (1H, d, J = 17 Hz), 5,35 (1H, d, J = 11 Hz), 5,80 (1H, d, J = 8 Hz), 6,52 (1H, dd, J = 17 a 11 Hz).
MS (+ve ionový elektropostřik) m/z 478 (MH+, 65%).
Příklad 39
Hydrochlorid mutilin-14-(l-methyl-4-piperidylmethylsulfanyl)acetatu
Krok 1
Hydrochlorid l-methyl-4-(hydroxymethyl)piperidinu g (0,007 mol) hydrochloridu kyseliny 1methylpiperidin-4-karboxylové (J. Med. Chem., 31, (1988)) se při teplotě 0 °C pod argonem po částech přidá k suspenzi 1,3 g (0,035 mol) lithiumaluminiumhydridu ve 100 ml suchého tetrahydrofuranu. Směs se zahřívá na teplotu zpětného toku přes noc, potom se ochladí na teplotu 0 °C a zpracuje se po kapkách s 1,3 ml vody, 1,95 ml 10% roztoku hydroxidu sodného a 3,25 ml vody, a míchá se po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti. Výsledná suspenze se přefiltruje přes rozsivkovou zeminu (Celíte) a filtrát se odpaří ve vakuu, aby se dostalo 0,90 g (99,7%) sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako oleje světle oranžové barvy.
·· ·· ·· ·· • 11 · · · · · • · · · · · · · • · · ··· · · · · · • · · · · · · ·· ·· · 9 11 TH NMR (CDCls) 1,18 až 1,53 (3H, m) , 1,67 až 1,81 (2H, m) , 1,83 až 2,12 (3H, m), 2,28 (3H, s), 2,79 až 2,94 (2H, m) , 3,50 (2H, d, J = 7 Hz).
MS (+ve ionový elektropostřik) m/z 130 (MH+) .
Krok 2 (1-Methyl-4-piperidylmethylsulfanyl)acetat
3,67 g (0,014 mol) trifenylfosfinu se rozpustí v 25 ml suchého tetrahydrofuranu a ochladí se pod argonem na teplotu 0 °C. Po kapkách se přidá 2,75 ml (0,014 mol) diizopropylazodikarboxylatu a směs se míchá při teplotě 0 °C po dobu 0,5 hodiny. Po kapkách se přidá 0,90 g (0,007 mol) produktu z kroku 1 a 1,0 ml (0,014 mol) kyseliny thioloctové v 50 ml suchého tetrahydrofuranu a směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a odparek se rozdělí mezi 1M kyselinu chlorovodíkovou a diethylether. Vodná vrstva se promývá diethyletherem až se odstraní oxid trifenylfosfinu, alkalizuje se pevným uhličitanem draselným, extrahuje do dichlormethanu, vysuší síranem hořečnatým a odpaří se ve vakuu, aby se dostalo 0,60 g (46%) sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako oleje světle žluté barvy.
ΤΗ NMR (CDCls) 1,22 až 1,59 (3H, m) , 1,72 až 1,85 (2H, m) , 1,95 (2H, dt, J = 13 a 3 Hz), 2,28 (3H, s), 2, 35 (3H, s), 2,80 až 2,98 (4H, m).
MS (+ve ionový elektropostřik) m/z 188 (MH+) .
Krok 3
Hydrochlorid mutilin-14-(l-methyl-4-piperidylmethylsulfanyl)acetatu tt · tttt ······ · · · • · · · · · · · · • tt · tttt· ·· ·· · · ··
0,19 g (0,001 mol) produktu z kroku 2 se pod argonem rozpustí v 10 ml suchého ethanolu a zpracuje se s 0,054 g (0,001 mol) methoxidu sodného. Směs se míchá po dobu 1 hodiny a přidá se 0,456 g (0,001 mol) mutilin-14-methansulfonyloxyacetatu. Směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a odparek se rozdělí mezi vodu a dichlormethan. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a odpaří se ve vakuu. Odparek se čistí sloupcovou chromatografií za eluování dichlormethanem až směsí 15% methanolu a dichlormethanu. Výsledná gumovitá látka se konvertuje na hydrochloridovou sůl, aby se dostalo 0,17 g (34%) sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako pěny bílé barvy.
XH NMR (CDC13) mimo j iné : 0,73 (3H, d, J = 7 Hz), 0,90 (3H,
d, J = 7 Hz), 5,23 (1H, dd, J = 17 a 3 Hz), 5,35 (1H, dd, J
= 13 a 3 Hz), 5,73 (1H, d, J = 7 Hz), 6,48 l :iH, q, J = 17 a
10 Hz), 12,26 až 12 ,69 (1H, široký s).
MS (+ve ionový elektropostřik) m/z 506 (MH+, volná báze).
Příklad 40
Mutilin-14-[ (3S, 4R) -l-azabicyklo[2,2, l]-3-heptylmethylsulfanyl]acetat
Krok 1 (3S, 4R) -1-Azabicyklo[2,2, l]-3-heptylmethanol
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se připraví s výtěžkem 0,60 g (84%) z hydrochloridu kyseliny (3S,4R)-1-azabicyklo[2,2 , l]heptan-3-karboxylové (WO 98/05659, SmithKline Beecham) za použití způsobu z příkladu 1, krok • · · 0 · ·· ·
09· · · 0 ·
0 ·0 000000 00 0 • 0 · · ·9··0
000 090 99 00 90 00
1.
XH NMR (CDC13) 1,38 až 1,65 (1H, m) , 1,83 až 2,00 (1H, m) , 2,12 až 2,66 (7H, m), 2,78 až 3,05 (2H, m), 3,49 až 3,81 (2H, m).
MS (+ve ionový elektropostřik) m/z 128 (MH+) .
Krok 2 [(3S, 4R) -1-Azabicyklo[2,2, l]-3-heptylmethylsulf anyljacetat
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se připraví z produktu z kroku 1 způsobem popsaným v příkladu 1, kroku 2, s výtěžkem 0,58 g (66%).
NMR i 'CDC13) > 1,38 až 1,63 (2H, m) , 1,90 až 2,01 (1H, m),
2,10 až 2,29 (1H, m) , 2,34 (3H, s) , 2,40 až 2,58 (2H, m) ,
2,78 až 2,96 (2H, m) , 3,00 až 3, 13 (2H, m).
MS (+ve ionový elektropostřik) m/z 186 (MH+) .
Krok 3
Mutilin-14-[ (3S, 4R) -l-azabicyklo[2,2, lJ-3-heptylmethylsulfanyljacetat
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se připraví s výtěžkem 0,21 g (42%) z produktu z kroku 2 způsobem popsaným v příkladu 1, kroku 3. Čištění sloučeniny se provede mžikovou sloupcovou chromatografií na silikagelu za eluování 10% směsí methanolu a dichlormethanu.
*Η NMR (CDCI3) mimo jiné: 0,76 (3H, d, J = 7 Hz) , 0,90 (3H, d, J = 7 Hz), 3,13 (2H, s), 5,20 (1H, dd, J = 18 a 2 Hz), 5,34 (1H, dd, J = 12 a 2 Hz), 5,78 (1H, d, J = 7 Hz), 6,51
9 9 9 9 9 9 9
9 999 99 99 · • 9 9 9 9 9 9 9 9
999 999 99 9· 99 99 (ΙΗ, q, J = 18. a 13 Hz) .
MS (+ve ionový elektropostřik) m/z 504 (MH+) .
Příklad 41
Mutilin-14-(2-chinuklidinylmethylsulfanyl)acetat
Krok 1 (2-Chinuklidinylmethylsulfanyl)acetat
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se s výtěžkem 0,78 g (55%) připraví z 2-chinuklidinylmethanolu (J. Am. Chem. Soc., 116, 1278 (1988)) způsobem popsaným v příkladu 1, kroku 2.
XH NMR (CDC13) 1,08 až 1,22 (1H, m) , 1,40 až 1,58 (4H, m) , 1,73 až 1,90 (2H, m), 2,35 (3H, s), 2,66 až 3,28 (7H, m).
MS (+ve ionový elektropostřik) m/z 158 (MH+, thiol).
Krok 2
Mutilin-14-(2-chinuklidinylmethylsulfanyl)acetat
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se připraví s výtěžkem 0,20 g (39%) z produktu z kroku 1 způsobem popsaným v příkladu 1, kroku 3.
XH NMR (CDCI3) mimo jiné: 1 ,75 (3H, d, J = 7 Hz), 0, 90 (3H,
d, J = 7 Hz) , 3,18 (2H, d, J = 7 Hz) , 5,21 (1H, dd, J = 18
a 2 Hz) , 5,37 (1H, dd, J = 12 a 2 Hz), 5,75 (1H, d, J = 7
Hz ), 6, 50 (1H, q, J = 18 a 12 Hz).
MS (+ve ionový elektropostřik) m/z 518 (MH+) .
• to · • · · · · • ·
Příklad 42
Mutilin-14- (l-azabicyklo[2,2, l]-4-heptylmethylsulfanyl) acetat
Krok 1 (1-Azabicyklo[2,2,1]—4-heptylmethylsulfanyl)acetat
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se připraví s výtěžkem 0,55 g (42%) z l-azabicyklo[2,2 , l]-4-heptylmethanolu (WO 93/15080) způsobem popsaným v příkladu 1, kroku 2.
ΧΗ NMR (CDCI3) 1,21 až 1 , 35 (2H, m), 1,50 až 1,68 (2H, m),
2, 29 ( 2H, s), 2,38 (3H, s) , 2,53 až 2,70 (2H, m) , 2,99 až
3, 05 ( 2H, m), 3,28 (2H, s) .
MS (+ve ionový elektropostřik) m/z 186 (MH+) .
Krok 2
Mutilin-14- (l-azabicyklo[2,2, l]-4-heptylmethylsulfanyl) acetat
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se připraví s výtěžkem 0,14 g (28%) z produktu z kroku 1 způsobem popsaným v příkladu 1, kroku 3.
XH NMR (CDC13) mimo jiné: 0,78 (3H, d, J = 7 Hz) , 0,90 (3H, d, J = 7 Hz), 3,16 (2H, s), 5,22 (1H, dd, J = 18 a 2 Hz), 5,37 (1H, dd, J = 12 a 2 Hz), 5,78 (1H, d, J = 8 Hz), 6,50 (1H, q, J = 18 a 12 Hz).
MS (+ve ionový elektropostřik) m/z 504 (MH+) .
»♦ • · ··· · · · φ φ • · · · · · φ ·· ♦ · ·· ΦΦ
Příklad 43
Mutilin-14-[ (3R,4S) -l-azabicyklo[2,2, l]-3-heptylmethylsulf anyl]acetat
Krok 1 (3R,4S)-1-Azabicyklo[2,2, l]-3-heptylmethanol
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se připraví s výtěžkem 0,68 g (95%) z kyseliny (3R,4S)-l-azabicyklo[2,2 , l]heptankarboxylové způsobem popsaným v příkladu 1, kroku 1.
XH NMR (CDC13) 1,37 až 1,71 (2H, m) , 1,82 až 2,00 (1H, m) , 2,10 až 2,72 (6H, m), 2,77 až 3,05 (2H, m), 3,47 až 3,76 (2H, m).
MS (+ve ionový elektropostřik) m/z 128 (MH+) .
Krok 2 [ (3R, 4S) -1-Azabicyklo[2,2, l]-3-heptylmethylsulfanyljacetat
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se připraví s výtěžkem 0,22 g (25%) z produktu z kroku 1 způsobem popsaným v příkladu 1, kroku 2.
XH NMR (CDCI3) 1,40 až 1,70 (2H, m) , 1,93 až 2,09 (1H, m) , 2,12 až 2,31 (1H, m), 2,35 (3H, s), 2,51 až 2,70 (4H, m), 2,78 až 2,98 (2H, m), 3,0 až 3,15 (2H, m).
MS (+ve ionový elektropostřik) m/z 186 (MH+) .
·· ·· • · • · • · ···
Krok 3
Mutilin-14-[ (3R,4S) -l-azabicyklo-[2,2, l]-3-heptylmethylsulf anyl]acetat
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se připraví s výtěžkem 0,12 g (20%) z produktu z kroku 2 způsobem popsaným v příkladu 1, kroku 3.
NMR (CDC13) mimo jiné: 0,72 (3H, d, J = 7 Hz) , 0,89 (3H, d, J = 7 Hz), 3,13 (2H, s), 5,21 (1H, dd, J = 18 a 2 Hz), 5,35 (1H, dd, J = 12 a 2 Hz), 5,76 (1H, d, J = 7 Hz), 6,50 (1H, q, J = 18 a 12 Hz).
MS (+ve ionový elektropostřik) m/z 504 (MH+) .
Příklad 44
Mutilin-14-(l-azabicyklo[3,2, l]-5-oktylmethylsulfanyl]acetat
Krok 1
1-Azabicyklo[3,2 , l]-5-oktylmethanol
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se připraví s výtěžkem 0,25 g (93%) z hydrochloridu kyseliny 1azabicyklo[3,2 , l]oktan-5-karboxylové (J. Med. Chem., 34, 2726 až 2735 (1991)) způsobem popsaným v příkladu 1, kroku
1.
XH NMR (CDCI3) 1,39 až 1,90 (5H, m) , 2,61 (2H, s) , 2,70 (4H, m), 3,35 až 3,75 (4H, m).
MS (+ve ionový elektropostřik) m/z 142 (MH+) .
9 * # · 9 0 • · 9 · ····
9· 9 0 00 0 0 · > · · · 0 · ····
99· ··· ·· ·· ·· φφ
Krok 2 [1-Azabicyklo[3,2, l]-5-oktylmethylsulf anyl]acetat
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se připraví s výtěžkem 1,0 g (35%) z produktu z kroku 1 způsobem popsaným v příkladu 1, kroku 2.
2H NMR (CDC13) 1,45 až 1,89 (6H, m) , 2,47 (3H, s), 2,60 (2H, s), 2,70 až 2,94 (3H, m), 3,00 až 3,17 (3H, m).
MS (+ve ionový elektropostřik) m/z 200 (MH+) .
Krok 3
Mutilin-14 - (l-azabicyklo[3,2, l]-5-oktylmethylsulfanyl)acetat
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se připraví s výtěžkem 0,19 g (7%) z produktu z kroku 2 způsobem popsaným v příkladu 1, kroku 3.
1H NMR d, J = = 12 a 12 Hz)
(CDCI3) mimo j iné : 0,73 (3H, d, J = 7 Hz) , 0,90 (3H,
7 Hz), 5,20 (1H, dd, J = 18 a 2 Hz), 5,37 (1H, dd, J
2 Hz), 5,76 (1H, d, J = 7 Hz), 6,48 (1H, q, J = = 18 a
MS (+ve ionový elektropostřik) m/z 518 (MH+) .
Příklad 45
Mutilin-14-[ (R) -l-methyl-2-piperidylmethylsulfanyl]acetat
Krok 1
Kyselina (R)-l-ethylkarbamoylpiperidin-2-karboxylová t · ··· *· ·· • · 9 • ··· • « ·
4· «· *· φ* • · · 9 • 9 · » • 9 9 9 ·· ··
0,50 g (0,004 mol) kyseliny L-pipekolinové v 10 ml suchého dichlormethanu se pod argonem ochladí na teplotu 0 °C a zpracuje se s 0,65 ml (0,0046 mol) triethylaminu, což je následováno přidáním 0,37 ml (0,004 mol) ethylchlorformiatu ve 2 ml suchého dichlormethanu po kapkách. Směs se míchá při teplotě místnosti přes noc a potom se zředí dichlormethanem, promyje se 5M kyselinou chlorovodíkovou, organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a odpaří se ve vakuu, aby se dostalo 0,60 g (77%) sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako oleje oranžové barvy.
1H NMR (CDCI3) 1, 12 až 1,84 (8H, m) , 2,15 až 2,40 (1H, m),
2,88 až 3,20 (1H , m) , 3, 90 až 4,28 ( 3H, m), 4,77 až 5,07
(1H, m) , 5,68 až 6, 82 (1H, široký s)
Krok 2 (R)-1-Methyl-2-piperidylmethanol
0,60 g (0,003 mol) produktu z kroku 1 v 10 ml suchého tetrahydrofuranu se po kapkách přidá k suspenzi 0,57.g (0,015 mol) lithiumaluminiumhydridu ve 20 ml suchého tetrahydrofuranu. Směs se zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 2 hodin a míchá se při teplotě místnosti přes noc. Reakční směs se ochladí na teplotu 0 °C, po kapkách se přidá 0,5 ml vody a potom 0,9 ml 10% roztoku hydroxidu sodného a 1,4 ml vody. Směs se míchá po dobu 1 hodiny, přefiltruje přes rozsivkovou zeminu (Celite) a filtrát se odpaří ve vakuu, aby se dostalo 0,31 g (80%) sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako oleje světle žluté barvy.
NMR (CDC13) 1,17 až 2,00 (8H, m), 2,14 (1H, dt, J = 13 a 2 Hz), 2,30 (3H, s), 2,76 až 2,96 (1H, m), 3,40 (1H, dd, J = 13 a 1 Hz), 3,88 (1H, dd, J = 12 a 5 Hz).
•· ·· ·· ··
MS (+ve ionový elektropostřik) m/z 130 (MH+) .
Krok 3 [ (R) -l-Methyl-2-piperidylsulfanyl]acetat
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se připraví s výtěžkem 0,30 g (71%) z produktu z kroku 2 způsobem popsaným v příkladu 1, kroku 2.
XH NMR (CDC13) 1,16 až 1,76 (6H, m) , 2,00 až 2,18 (2H, m) , 2,29 (3H, s), 2,35 (3H, s), 2,80 až 2,92 (1H, m) , 3,00 až 3,23 (2H, m).
Krok 4
Mutilin-14-[ (R) -l-methyl-2-piperidylsulf anyl]acetat
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se připraví s výtěžkem 0,19 g (22%) z produktu z kroku 3 způsobem popsaným v příkladu 1, kroku 3.
XH NMR (CDCI3) mimo jiné: 0,75 (3H, d, J = 7 Hz) , 0,89 (3H, d, J = 7 Hz), 3,11 (2H, s), 3,36 (1H, q, J = 12 a 7 Hz), 5,19 (1H, dd, J = 18 a 2 Hz), 5,35 (1H, dd, J = 12 a 2 Hz),
5,75 (1H, d, J = 7 Hz), 6,50 (1H, q, J = 18 a 12 Hz).
MS (+ve ionový elektropostřik) m/z 506 (MH+) .
Příklad 46
Mutilin-14-[(S) -l-methyl-2pyrrolidinylmethylsulf anyl]acetat
Krok 1 ·· «I* ·· · 4 • · · · 4 · 4 «
4 · 4 4···
4 44444 44 4 β · · 4 4 4 4 •4 44 44 44 [ (S)-l-Methyl-2-pyrrolidinylmethylsulfanyl]acetat ·
444 444
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se připraví s výtěžkem 0,64 g (85%) z (S)-(-)-l-methyl-2-pyrrolidin-2-ylmethanolu způsobem popsaným v příkladu 1, krok 2.
1H NMR (CDCI3) 1,44 až 1,61 (1H, m), 1,65 až 1,85 (2H, m) ,
1,87 až 2,04 (1H, m), 2,15 až 2,42 (2H, m), 2,35 (3H, s) ,
2,38 (3H, s), 2,82 až 2,94 (1H, m), 3,05 až 3,14 (1H, m) ,
3,28 (1H, dd, J = 13 a 3 Hz).
MS (-ve ionový elektropostřik) m/z 130 (M-H pro thiol).
Krok 2
Mutilin-14-[(S) -l-methyl-2-pyrrolidinylmethylsulfanyl]acetat
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se připraví s výtěžkem 0,17 g (23%) z produktu z kroku 1 způsobem popsaným v příkladu 1, krok 3.
1H NMR (CDCI3) mimo jiné: 0,76 (3H, d, J = 7 Hz), 0,90 (3H, d, J = 7 Hz), 3,18 (2H, s), 3,35 (1H, q, J = 10 a 7 Hz), 5,20 (1H, dd, J = 18 a 2 Hz), 5,35 (1H, dd, J = 12 a 2 Hz),
5,75 (1H, d, J=7Hz), 6,50 (1H, q, J = 18 a 12 Hz).
MS (+ve ionový elektropostřik) m/z 492 (MH+) .
Příklad 47
Mutilin-14-[(R) -l-methyl-3-piperidylmethylsulfanyl]acetat
Krok 1 (R)-Ethyl-l-ethylkarbamoylpiperidin-3-karboxylat • ·
3,0 g (0,019 mol) (R)-ethylnipekotatu (J. Org.
Chem., 56, 1166 až 1170 (1991) v 50 ml suchého dichlormethanu se pod argonem ochladí na teplotu 0 °C.
Přidá se 3,19 ml (0,023 mol) triethylaminu a poté po kapkách 1,83 ml (0,019 mol) ethylchlorformiatu v 6 ml suchého dichlormethanu a směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Reakční směs se zředí dichlormethanem, promyje vodou, vysuší síranem hořečnatým a odpaří se ve vakuu, aby se dostalo 3,45 g (79%) sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako oleje bez barvy.
3H NMR (CDC13) 1,28 (6H, t, J = 7 Hz) , 1,38 až 1,82 (3H, m), 2,00 až 2,15 (1H, m), 2,38 až 2,55 (1H, m), 2,77 až 3,13 (2H, m), 3,91 až 4,04 (1H, m), 4,07 až 4,35 (5H, m).
Krok 2 (R)-1-Methyl-3-piperidylmethanol
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se připraví s výtěžkem 1,18 g (92%) z produktu z kroku 1 způsobem popsaným v příkladu 7, krok 2.
XH NMR ( :cdci3) 0,90 až 1,12 (1H, m) , 1,50 až 1,90 (5H, m),
1, 94 až 1, 99 (1H, m), 2,25 (3H, s), 2,57 až 2,74 (1H, m) ,
2, 7 9 až 2,92 (1H, m) , 3,14 až 3, 71 (3H, m).
MS (+ve ionový elektropostřik) m/z 130 (MH+) .
Krok 3 [ (R) -l-Methyl-3-piperidylsulf anyl]acetat
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se připraví s výtěžkem 0,59 g (81%) z produktu kroku 2 způsobem popsaným
99· • · · · · · β ·· · • · · · · · · · · fc • · · · ·····. · * · • · · · · · · · · • · · · · · ·· · fc · β « 9 v příkladu 1, kroku 2.
ΧΗ NMR (CDC13) 0,87 až 1,06 (1H, m) , 1,44 až 1,94 (6H, m) , 2,27 (3H, s), 2,34 (3H, s), 2,62 až 2,92 (4H, m).
MS (+ve ionový elektropostřik) m/z 188 (MH+) .
Krok 4
Mutilin-14-[(R) -l-methyl-3-piperidylsulfanyl]acetat
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se připraví s výtěžkem 0,26 g (34%) z produktu z kroku 3 způsobem popsaným v příkladu 1, kroku 3.
ΧΗ NMR (CDC13) mimo jiné: 0,74 (3H, d, J = 7 Hz) , 0,90 (3H, d, J = 7 Hz), 3,12 (2H, d, J = 2 Hz), 3,30 až 3,44 (1H, m), 5,22 (1H, dd, J = 18 a 2 Hz), 5,38 (1H, dd, J = 12 a 2 Hz),
5,76 (1H, d, J = 7 Hz), 6,50 (1H, q, J = 18 a 12 Hz).
MS (+ve ionový elektropostřik) m/z 506 (MH+) .
Příklad 48
Mutilin-14-(4-chinuklidinylmethylsulfanyl)acetat
Roztok 1,1 g (0,0042 mol) trifenylfosfinu v 50 ml suchého tetrahydrofuranu se pod argonem vychladí na teplotu ledu a zpracuje se s 0,85 g (0,0042 mol) diizopropylazodikarboxylatu. Po 30 minutách se po kapkách přidá roztok 0,315 ml (0,0042 mol) kyseliny thioloctové a 0,565 g (0,0042 mol) 4-chinuklidinylmethanolu v suchém tetrahydrofuranu. Směs se potom nechá stát při teplotě 5 °C po dobu 72 hodin. Po odpaření ve vakuu se odparek rozdělí mezi diethylether a 1M kyselinu chlorovodíkovou. Vodná fáze • ·
1WW · · · · · · · · * * AVV · ···· 9 9 9 9
9 99 999999 99 9 • 9 9 9 9 9 9 9 9
9 99 9 9 9 9 9 9 9 9 9 se promyje diethyletherem a potom odpaří ve vakuu, aby se dostalo 0,65 g pevné látky. Tato pevná látka se rozpustí v ethanolu a zpracuje se s 0,785 g (0,007 mol) terč.-butoxidu draselného. Po míchání po dobu 30 minut se přidá 1,38 g (0,003 mol) mutilin-14-methansulfonyloxyacetatu. Směs se míchá pod argonem po dobu 18 hodin a potom se odpaří ve vakuu. Odparek se rozdělí mezi chloroform a vodu. Organická fáze se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří se ve vakuu. Chromatografií na silikagelu za eluování směsí chloroformu, methanolu a 35% roztoku amoniaku v poměru 10:1:0,1 se dostane 0,478 g (31%) sloučeniny pojmenované v nadpisu.
2Η NMR (CDC13) mimo jiné: 0,74 (3H, d, J = 6,5 Hz), 0,88
(3H, d, J = 6, 7 Hz) , 1,17 (3H, s), 1,40 (6H, t, J = 8 Hz) ,
1,49 (3H, s), 2,47 (2H, s), 2,87 ( 6H, t, J = 8 Hz), 3,0
(2H, s), 3,36 (1H, m) , 5,1 až 5,4 (2H, m; ), 5,75 (1H , d, J
8,3 Hz), 6,48 (1H, m) .
MS (+ve ionový elektropostřik) m/z 518 (MH+, 100%) .
Příklad 49
Mutilin-14-(8-methyl-8-azabicyklo[3,2, l]-3-oktylmethylsulfanyl)acetat
Krok 1 (8-Methyl-8-azabicyklo[3,2, l]-3-oktyl) methanol
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se připraví z hydrochloridové soli kyseliny 8-methyl-8-azabicyklo[3,2, l]oktan-3-karboxylové (WO 98/05659, příklad 25, krok 3) způsobem popsaným v příkladu 24, kroku 1, s výtěžkem 0,78 g (100%).
« · • ·
101 • · · · · » * 9
9 9 9 • « *· ······ ·· * • · · · 9 9 9 9 9
999 999 99 99 9 9 · ·
NMR (CDC13) mimo jiné: 1,3 až 2,0 (9H, m) , 2,25 (3H, s), 3,16 (2H, m), 3,44 (2H, d, J = 6,3 Hz).
MS (+ve ionový elektropostřik) m/z 156 (MH+, 100%) .
Krok 2
Mutilin-14 - (8-methyl-8-azabicyklo[3,2, l]-3-oktylmethylsulfanylacetat
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se připraví z (8-methyl-8-azabicyklo[3,2, l]-3-oktyl)methanolu a mutilin14-methansulfonyloxyacetatu způsobem popsaným v příkladu 15, s výtěžkem 0,101 g (19%).
ΤΗ NMR (CDCI3) mimo jiné: 0,74 (3H, d, J = 6,5 Hz), 0,88 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,25 (3H, s), 1,49 (3H, s), 2,34 (3H, s), 2,48 (2H, d), 3,1 (2H, s), 3,15 (2H, m), 3,36 (1H, m), 5,1 až 5,4 (2H, m), 5,74 (1H, d, J = 8,5 Hz), 6,48 (1H, m)
MS (+ve ionový elektropostřik) m/z 533 (85 %) (MH+) .
Příklad 50
Mutilin-14-(exo-8-methyl-8-azabicyklo[3,2, l]-3-oktylsulfanyl)acetat
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se připraví z endo-8-methyl-8-azabicyklo-[3,2, l]-3-oktanolu a mutilin-14-methansulfonyloxyacetatu způsobem popsaným v příkladu 15, výtěžkem 0,09 g (17%).
1H NMR (CDCI3) mimo jiné: 0,74 (3H, d, J - 6,7 Hz), 0,99 (3H, d, J = 7,5 Hz), 1,18 (3H, s), 1,63 (3H, s), 2,28 (3H, s), 3,0 (1H, m), 3,13 (2H, s), 3,16 (2H, m), 3,36 (1H, m), • to
102 to ·· · to to· · • ·· · · ·· · • · · ··· ·· ·· · • · · ···· to ·· ·· ·· ··
5,1 až 5,37 (2H, m), 5,77 (1H, d, J m) .
8,3 Hz
6,49 {1H,
MS (+ve ionový elektropostřik) m/ z 518 (MH+, 100%) .
Příklad 51
Mutilin-14-[ (3- ( 4-chinuklidinylsulfanyl) ]propionat
Krok 1
Mutilin-14-akrylat-ll-trifluoracetat
3,0 g (0,0072 mol) mutilin-ll-trifluoracetatu (WO 97/25309, příklad 85, krok 2), 3,74 g (0,037 mol) triethylaminu a katalytické množství 4-dimethylaminopyridinu ve 100 ml dichlormethanu se zpracovává při teplotě místnosti pod argonem přes noc s 3,33 g (0,037 mol) akryloylchloridu. Reakční směs se rozdělí mezi vodu a dichlormethan. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědla se odpaří ve vakuu. Chromatografií odparku na silikagelu za eluování směsí ethylacetatu a petroletheru v poměru 1:10 s teplotou varu 40 až 60 °C se dostane 1,25 g (37%) sloučeniny pojmenované v nadpisu.
XH NMR (CDC13) mimo jiné: 0,69 (3H, d, J = 6,6 Hz), 0,84
(3H, d, J = 7 Hz) , 1,06 (3H, s), 1,52 (3H, s) , 2,1 až 2,4
(4H, m) , 2,65 (1H, m), 5,0 (1H, d, J = : 6,9 Hz), 5,20 až
5,37 (2H, m), 5,72 až 5,86 (2H, m), 6, 0 až 6,1 (1H, m) , 6,3
až 6,5 (2H, m) .
Krok 2
Mutilin-14-[ (3- (4-chinuklidinylsulfanyl) ]pr opi onat
0,376 g (0,008 mol) mutilin-14-akrylat-llφφ φφ φφ φφ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ · φφφφφφ φφ φ φ φ φ φ φ · φ φφφφ Φ· φφ
105 φφφ φφφ trifluoracetatu se zpracuje přes noc při teplotě místnosti pod argonem s chinuklidin-4-sulfanatem draselným, který se připraví z 0,145 g (0,0008 mol) hydrochloridu chinuklidin-4-thiolu a 0,094 g (0,000838 mol) terč.-butoxidu draselného v 15 ml ethanolu. Rozpouštědla se odpaří ve vakuu a odparek se chromatografuje na silikagelu za eluování směsí chloroformu, methanolu a 35% roztoku amoniaku v poměru 10:1:0,1. Tento chromatografií připravený produkt (0,262 g) se rozpustí v 6 ml směsi tetrahydrofuranu a vody v poměru 5:1 a zpracuje se během 3 hodin se při teplotě místnosti se s 1 ml 0,5M roztoku hydroxidu sodného. Reakční směs se odpaří ve vakuu. Odparek se chromatografuje na silikagelu za eluování směsí chloroformu, methanolu a 35% roztoku amoniaku v poměru 9:1:0,1, aby se dostalo 0,152 g (celkově 36%) sloučeniny pojmenované v nadpisu.
^H NMR (CDC13) mimo jiné: 0,72 (3H, d, J = 6,5 Hz), 0,87 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,08 (3H, s), 1,63 (3H, s), 1,69 (6H, t, J = 8 Hz), 2,00 až 2,47 (7H, m), 2,74 (2H, t, J = 7,8 Hz), 3,36 (1H, m), 5,17 až 5,38 (2H, m), 5,74 (1H, d, J =
8,5 Hz), 6,52 (1H, m).
MS (+ve ionový elektropostřik) m/ z 518 (MH+, 100%).
Příklad 52
Mutilin-14-[ (3- (4-chinuklidinylmethylsulfanyl) ]propionat
K ledově chladnému roztoku 1,1 g (0,0042 mol) trifenylfosfinu v 50 ml suchého tetrahydrofuranu se po kapkách přidá 0,85 g (0,0042 mol) diizopropylazodikarboxylatu. Po 30 minutách se po kapkách přidá roztok 0,335 g (0,0042 mol) kyseliny thioloctové a 0,565 g (0,004 mol) 4chinuklidinylmethanolu (příklad 28, krok 1) ve 20 ml
10¾ · • · · · ·· ·· ·· ·· • ♦ · t · · ♦ • ♦ · ♦ 9 9 · • ····· ·« · • · · · » · ·· ·· ·· ·· suchého tetrahydrofuranu. Směs se míchá pod argonem po dobu 72 hodin, odpaří se ve vakuu a vyjme se do etheru. Etherový roztok se extrahuje 1M kyselinou chlorovodíkovou. Vodný extrakt se promyje etherem a odpaří se dosucha, aby se dostalo 0,65 g pevné látky. Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se připraví z výše uvedené pevné látky a mutilin14-akrylat-ll-trifluoracetatu (příklad 51, krok 1) způsobem z příkladu 51, krok 2, s výtěžkem 0,41 g (80%).
XH NMR (CDCI3) mimo jiné: 0,72 (3H, d, J = 6,8 Hz), 0,87 (3H, d, J = 7 Hz), 1,09 (3H, s), 1,45 (3H, s), 1,48 (6H, t, J = 8 Hz), 2,46 (2H, s), 2,52 (2H, m), 2,75 (2H, m), 2,95 (6H, t, J = 7,8 Hz), 3,44 (1H, m), 5,28 (2H, m), 5,75 (1H, d, J = 8,5 Hz), 6,52 (1H, m).
MS (+ve ionový elektropostřik) m/ z 532 (MH+, 100%) .
Příklad 53
Mutilin-14-[ (3 - (l-methyl-4-piperidylsulfanyl) ]propionat
Roztok 5,51 g (0,021 mol) trifenylfosfinu ve 100 ml suchého tetrahydrofuranu se zpracuje s 4,25 g (0,021 mol) diizopropylazodikarboxylatu. Během 30 minut se přidá roztok 2,3 g (0,02 mol) l-methyl-4-piperidinolu a 1,54 g (0,02 mol) kyseliny thioloctové v 50 ml suchého tetrahydrofuranu. Směs se míchá přes noc, odpaří se ve vakuu a vyjme se do etheru. Etherový roztok se extrahuje 1M kyselinou chlorovodíkovou. Vodný extrakt se promyje etherem a odpaří se dosucha á vysuší ve vakuu, aby se dostalo 2,4 g gumovité látky žluté barvy. Část této gumovité látky o hmotnosti 0,252 g se zpracuje s 0,120 g methoxidu sodného v ethanolu a následně s 0,376 g mutilin-14-akrylat-ll-trifluoracetatu (příklad 51, krok 1) způsobem z příkladu 51, krok 2, aby se • · · • · · • ··· dostalo 0,3 g (74%) sloučeniny pojmenované v nadpisu,
105 XH NMR (CDC13) mimo jiné: 0,73 (3H, d, J = 6,8 Hz), 0,87 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,17 (3H, s), 1,46 (3H, s), 2,18 (2H, m), 2,25 (2H, s), 2,40 (2H, m), 2,51 (1H, m), 2,80 (4H, m), 3,35 (1H, m), 5,27 (2H, m), 5,74 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,52 (1H, m) .
MS (+ve ionový elektropostřik) m/ z 506 (MH+, 100%).
Příklad 54
19.20- Dihydromutilin-14-(l-methyl-4-piperidylsulfanyl)acetat
Krok 1
19.20- Dihydromutilin-14-methansulfanyloxyacetat
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se připraví z
19.20- dihydropleuromutilinu (A. Birch a kol., Tetrahedron, Suppl. 8, část II, 359 až 387 (1966)) za použití způsobu uvedeného v odborné literatuře pro pleuromutilin (H. Egger a H. Reinshagen, J. Antibiotics, 29(9), 915)
NMR (CDCI3) mimo jiné: 0,71 (3H, d, J = 7 Hz), 0,77 (3H,
t, J = 7,5 Hz ), 0,95 (3H, d, J = 8,5 Hz) , 0, 97 (3H, s),
1, 42 ( 3H, s), 3,21 (3H, s ) , 3,42 (1H, m) , 4,66 (2H, m) ,
5, 72 ( 1H, d, J = 8,2 Hz).
Krok 2
19,20-Dihydromutilin-14-(l-methyl-4-piperidylsulfanyl)acetat
10$
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se připraví z 4hydroxy-l-methylpiperidinu a 19,20-dihydromutilin-14methansulfonyloxyacetatu způsobem popsaným v příkladu 15, s výtěžkem 0,42 g (83%).
JH NMR (CDC13) mimo jiné: 0,71 (3H, d, J = 6,8 Hz), 0,78 (3H, t, J = 7,6 Hz), 0,94 (3H, d, J = 7,6 Hz), 0,97 (3H, s), 1,43 (3H, s), 2,25 (3H, s), 2,42 (1H, m), 2,81 (2H, m), 3,42 (1H, t, J = 6 Hz), 5,63 (1H, d, J = 8 Hz).
MS (+ve ionový elektropostřik) m/ z 494 (MH+, 75%) .
Příklad 55
19.20- Dihydromutilin-14-(8-methyl-8-azabicyklo[3,2, l]-3oktylmethylsulfanyl)acetat
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se připraví z
19.20- dihydromutilin-14-methansulfonyloxyacetatu (příklad 54, krok 1) a 8-methyl-8-azabicyklo[3,2, l]-3-oktyl)methanolu způsobem popsaným v příkladu 15, s výtěžkem 0,335 g (45%) .
1H NMR (CDCI3) mimo jiné: 0,71 (3H, d, J = 6,5 Hz), 0,79 (3H, t, J = 7,3 Hz), 0,93 (3H, d, J = 7,0 Hz), 0,97 (3H, s), 1,0 až 2,2 (27H, m), 2,28 (3H, s), 2,41 (1H, m), 3,11 (2H, s), 3,17 (2H, m), 3,42 (1H, m), 5,62 (1H, d, J = 8,3 Hz) .
MS (+ve ionový elektropostřik) m/z 520 (MH+, 60%) .
Příklad 56
Mutilin-14-[4- (4-chinuklidinylsulfanyl) Jbutyrat
107 • · ···
Krok 1
Mutilin-14-(4-brombutyrat)-11-trifluoracetat
1,25 g (0,003 mol) mutilin-ll-trifluoracetatu (WO 97/25309, příklad 85, krok 2) a 0,237 g (0,003 mol) pyridinu ve 20 ml suchého dichlormethanu se zpracuje s 0,56 g (0,003 mol) 4-brombutyroylchloridu během 72 hodin. Směs se odpaří ve vakuu a výsledný odparek se chromatografuje na silikagelu za použití dichlormethanu, čímž se dostane 1,5 g (93%) sloučeniny pojmenované v nadpisu.
1H NMR (CDCI3) mimo jiné: 0,72 (3H, d, J = 6,7 Hz), 0,83 (3H, d, J = 7 Hz), 1,05 (3H, s), 1,43 (3H, s), 2,62 (1H, t, J = 7 Hz), 3,46 (2H, t, J = 6 Hz), 5,0 (1H, d, J = 6,7 Hz), 5,3 (2H, m), 5,69 (1H, d, J = 8 Hz), 6,37 (1H, m).
MS (+ve ionový elektropostřik) m/z 532 (MH+, 40%) .
Krok 2
Mutilin-14-[4- (4-chinuklidinylsulfanyl) ]butyrat
0,359 g (0,002 mol) hydrochloridu chinuklidin-4thiolu v 10 ml ethanolu se zpracuje s 0,216 g (0,004 mol) methoxidu sodného. Po 30 minutách se přidá 0,565 g (0,001 mol) mutilin-14-(4-brombutyratu) a směs se nechá pod argonem stát přes noc. Reakční směs se odpaří ve vakuu a odparek se rozdělí mebzi vodu a chloroform. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a odpaří se ve vakuu. Odparek se chromatografuje na silikagelu za eluování směsí chloroformu, methanolu a 35% roztoku amoniaku v poměru 10:1:0,1, aby se dostalo 0,190 g (35%) sloučeniny pojmenované v nadpisu.
108 ΧΗ NMR (CDCI3) mimo jiné: 0,71 (3H, d, J = 6, 8 Hz) , 1,16 (3H, m) , 2,06 (2H, t, J = 8,5 Hz), 2,94 (6H, t, J = 7,3 Hz), 3,35 (1H, d, J = 8,5 Hz), 6,52 (1H,
MS (+ve ionový elektropostřik)
Příklad 57 • ·· 00 00 ·· • · · 0 · · 0 9 · · • 0 0 0 0 9 0 0 0 • · · 0 000 0 · · · · • ·· · 0 0 0 0 • •0 09 90 00 09
(3H, d, J = 6, 5 Hz) , 0, 87
s) , 1,59 (3H, s), 1, 81 (14H
,49 (2H, t, J = 7,3 Hz ) ,
(1H, m) , 5,29 (2H, m t) , 5,15
m) .
m/ z 532 (MH+, 100%) .
1,2-Didehydromutilin-14-(l-methyl-4-piperidylmethylsulfanyl)acetat
Krok 1
1,2-Didehydromutilin-ll-dichloracetat
Roztok 1,41 g (0,0044 mol) 1,2-didehydromutilinu (připraví analogicky s postupem popsaným pro přípravu 1,2-didehydropleuromutilinu z publikace G. Schulz a H. Berner, Tetrahedron, 4 0, 905 až 917 (1984)), 0,56 ml (0,0066 mol) pyridinu a 0,02 g N,N-dimethylaminopyridinu ve 30 ml tetrahydrofuranu se zpracuje s 1,16 g (0,0048 mol) anhydridu kyseliny dichloroctové v 5 ml tetrahydrofuranu.
Po 18 hodinách se směs odpaří ve vakuu a odparek se rozdělí mezi ethylacetát a zředěnou kyselinu chlorovodíkovou.
Oddělí se organická fáze, promyje se vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Chromatografií odparku na silikagelu za eluování směsí 20% ethylacetatu v hexanech se dostane 1,3 g (69%) sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako pevné látky bez barvy.
1H NMR (CDCI3) mimo jiné: 4,33 (1H, d, J = 7,7 Hz), 4,57 (1H, d, J = 7,0 Hz), 5,34 (1H, d, J = 11,2 Hz), 5,48 (1H,
109* d, J = 17,8 Hz), 5,99 (1H, s), 6,10 (1H, d, J = 6,1 Hz), ·« 44 44 44
44 4 4 44 4 ··· · 9 94 4
4 944 44 44 4 • · ·· 4 4444 ··· ··· 44 44 44 44
6,11 (1H, dd, J = 17,8 a 11,2 Hz), 7,67 (1H, d, J = 6,1
Krok 2
1,2-Didehydromutilin-ll-dichloracetat-14-chloracetat
Roztok 1,2 g (0,0028 mol) 1,2-didehydromutilin-lldichloracetatu, 0,7 ml pyridinu a 0,01 g N,N-dimethylaminopyridinu v 10 ml dichlormethanu se při teplotě 0 °C zpracuje s 0,33 ml (0,0042 mol) chloracetylchloridu. Po míchání při teplotě místnosti po dobu 18 hodin se směs odpaří ve vakuu a odparek se rozdělí mezi ethylacetát a zředěnou kyselinu chlorovodíkovou. Organická fáze se oddělí, promyje vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Chromatografií odparku na silikagelu za eluování 20% směsí ethylacetátu v hexanech se dostane 0,7 g (50%) sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako pevná látka bez barvy.
ΤΗ NMR (CDCI3) mimo jiné: 0,79 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,04 (3H, d, J = 7,1 Hz), 1,10 (3H, s), 1,58 (3H, s) , 4,00 (2H, s), 4,60 (1H, d, J = 7,0 Hz), 5,30 (1H, d, J = 17,7 Hz), 5,36 (1H, d, J = 11,7 Hz), 5,70 (1H, d, J = 8,6 Hz), 5,97 (1H, s), 6,10 (1H, d, J = 6,2 Hz), 6,34 (1H, dd, J = 17,7 a 11,7 Hz), 7,66 (1H, d, J = 6,2 Hz).
Krok 3
1,2-Didehydromutilin-ll-dichloracetat-14-(l-methyl-4piperidylmethylsulfanyl)acetat
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se připraví s výtěžkem 0,36 g (49%) z 0,7 g (0,0012 mol) 1,2-didehydromutilin-ll-dichloracetat-14-chloracetatu a 0,224 g • toto (0,0012 mol) (l-methyl-4-piperidylmethylsulfanyl)acetatu způsobem popsaným v příkladu 39, krok 3.
ί ισ ·· toto ·· ·· • to ·> · » 0 0 • · · · ·· « • ··· ·· ·· to ·· · · · · · to· toto ·· ·· • to XH NMR (CDC13) mimo jiné: 0,80 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,03 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,09 (3H, s), 1,56 (3H, s), 2,26 (3H, s), 3,13 (2H, s), 4,60 (1H, d, J = 6,8 Hz), 5,30 (1H, d, J = 17,5 Hz), 5,34 (1H, d, J = 10,7 Hz), 5,66 (1H, d, J = 8,4 Hz), 5,97 (1H, s), 6,09 (1H, d, J = 6,1 Hz), 6,34 (1H, dd,
J = 17,5 a 10,7 Hz), 7,65 (1H, d, J. = 6,1 Hz).
MS (+ve ionový elektropostřik) m/z 616 a 614 (MH+) .
Krok 4
1,2-Didehydromutilin-14-(1-methyl-4-piperidylmethylsulfanyl)acetat
Roztok 0,18 g (0,0003 mol) 1,2-didehydromutilin-lldichloracetat-14-(l-methyl-4-piperidylmethylsulfanyl)acetatu ve 3 ml dioxanu se zpracuje s 0,36 ml 1M vodného hydroxidu draselného. Po míchání po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti se směs neutralizuje zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Odparek se rozdělí mezi ethylacetát a roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se oddělí, promyje vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Chromatografií na silikagelu za eluování směsí dichlormethanu, methanolu a 35% roztoku amoniaku v poměru 20:2:0,1 se dostane 0,12 g (80%) sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako pevné látky bez barvy.
1H NMR (CDCI3) mimo jiné: 0,81 (3H, d, J = 6,5 Hz), 1,08 (3H, d, J = 7,1 Hz), 1,15 (3H, s), 1,55 (3H, s), 2,26 (3H, s), 3,12 (2H, s), 5,20 (1H, d, J = 17,5 a 1,4 Hz), 5,36
• • tt tttt • tt tttt «
1· • • • · · « • • «
A· • • · • ··· · • • • •
• • « • · • • tt •
• t · • tt· • tt « tt • tt • tt
(1H, dd, J = 10,9 a 1,4 Hz), 5,72 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,04 (1H, d, J = 6,1 Hz), 6,47 (1H, dd, J = 17,5 a 10,9 Hz),
7,73 (1H, d, J = 6,1 Hz).
MS +ve ionový elektropostřik) m/z 504 (MH+) .
Příklad 58
Mutilin-14-(exo-8-methyl-8-azabicyklo[3,2, l]-3-oktylsulfanyl)acetat
0,1 g (0,00025 mol) 22-deoxy-22-sulfanylpleuromutilinu (US patent č. 4 130 709 (1978)) ve 4 ml ethanolu se zpracuje s 0,014 g (0,0026 mol) methoxidu sodného a výsledná směs se míchá po dobu 30 minut. Potom se přidá roztok 0,061 g (0,00028 mol) endo-3-methansulfonyloxy-8-methyl-8-azabicyklo[3,2, ljoktanu (který se připraví z endo-8-methyl-8-azabicyklo[3,2 , l]-3-oktanolu a methansulfonylchloridu) v 1 ml ethanolu. V míchání se pokračuje po dobu 68 hodin, potom se přidá další část 0,061 g (0,00028 mol) endo-3-methansulfonyloxy-8-methyl-8azabicyklo[3,2 , ljoktanu a v míchání se pokračuje po dobu dalších 18 hodin. Směs se potom zředí dichlormethanem, dvakrát se promyje vodným uhličitanem draselným, jednou roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří se ve vakuu. Chromatografií na silikagelu za eluování směsí chloroformu, methanolu a 35% roztoku amoniaku v poměru 9:1:0,1 se dostane 0,035 g (27%) sloučeniny pojmenované v nadpisu, identické se sloučeninou popsanou v popsanou v příkladu 50.
ΐφ ·
• · • · • · • ·
Příklad 59
Mutilin-14-(l-karboxamidomethyl-4-piperidylsulfanyl) acetat
0,08 g (0,00015 mol) mutilin-(l-karboxymethyl-4piperidylsulfanyl)acetatu (příklad 37) ve 3 ml dichlormethanu se zpracuje s 0,032 ml (0,00036 mol) oxalylchloridu a 1 kapkou dimethylformamidu a míchá se při teplotě místnosti po dobu 2 hodin. Směs se potom odpaří dosucha, odparek se suspenduje ve 3 ml tetrahydrofuranu, zpracuje s 25 ml 35% vodného roztoku amoniaku a míchá se po dobu 2 hodin. Směs se odpaří dosucha a odparek se rozdělí mezi nasycený hydrogenuhličitan sodný a chloroform. Organická vrstva se oddělí, vysuší síranem sodným, přefiltruje a odpaří dosucha. Chromatografuje se na silikagelu za eluování směsí chloroformu, methanolu a 35% vodného roztoku amoniaku v poměru 90:9:1. Rozetřením získaného odparku se směsí methanolu a diethyletheru se dostane 0,035 g sloučeniny pojmenované v nadpisu.
MS (+ve ionový elektropostřik) m/z 535 (MH+, 88%).
Antibakteriální účinky
Následující tabulka ilustruje antibakteriální účinky vybraných mutilin-14-esterů. Účinky jsou uvedeny jako minimální inhibiční koncentrace v mikrogramech na 1 mililitr (10~6 g/ml) a stanoví se za použití běžného způsobu ředění bujónu v mikrotitru.
0
115 • 0 0 0 • 0 0 0 · 0 ·
0 0 * 0 0 0 «0000 00 0 • 0 0 0 0 0 ·· 0« 00
Mikroorga- Pleuromu- Tiamulin Slouč. Slouč. Slouč.
nismus tilin z př. 1 z př. 15 z př. 50
S.a. 2 0,25 <0,06 <0,06 <0,06
S.p. 8 0,25 <0,06 <0,06 <0,06
E.C. >64 >64 16 64 32
H.i. 2 2 0,25 0,5 0,5
M.c. 0,5 0,125 <0,06 <0,0 6 <0,06
S.a. = Staphylococcus aureus Oxford
S.p. = Streptococcus pneumoniae 1629
E.e. = Escherichia coli DCO
H.i. = Haemophilus influenzae Q1
M.c. = Moraxella catarrhalis Ravasio
Farmaceutické prostředky
Příklad 1
Olejové prostředky ve spreji
Nosič pro prostředek ve formě nosního spreje se připraví vytvořením směsi 67% hmot./hmot. frakcionovaného kokosového oleje (se střední délkou řetězce)* a 33% hmot./hmot. glyceryl-momooleatu **. K této směsi se přidá 0,2% hmot./hmot. ochucovadlo s příchutí citronu v prášku a potom 0,5 nebo 1,0% hmot./hmot. léčivé substance (buď jako roztok nebo v mikronizované formě, pokud je substance nerozpustná)).
Výsledný prostředek má takovou viskozitu, že ho lze rozprašovat při teplotě 20 °C a vyšší. Pokud se vstříkne do nosu pacienta, kapalina povleče nosní průduchy a kontakt • ·
114 • ·· · · · · · • ·· · · · · * • · · · ······ · · · • · · · ····· • · · · · · ·· · · ·· fcfc s vlhkostí uvnitř dutiny nosní (pocházející ze sliznice a vlhkého prostředí obecně) způsobí, že nosič zvýší svojí viskozitu. Tím se prodlouží doba kontaktu prostředku ve spreji s nosní sliznicí. Objem spreje asi 100 μΐ obsahuje přibližně 0,5 nebo 1 mg léčivé substance.
komerční produkt Miglyol, k dostání od firmy Condea ** komerční produkt Myverol 18-99, k dostání od firmy Eastman například sloučenina z příkladu 1 nebo z příkladu 8.
Příklad 2
Prostředek ve formě vodného spreje
Složka o. o Funkce
Léčivo 0,001 až 1,00 účinná látka
Chlorid sodný 0,5 až 0,9 ovlivňuje tonicitu
Benzalkonium- 0,02 konzervační
chlorid Dinatrium-edetat 0,1 přípravek součást
Polysorbat 80 0,2 konzervačního systému/cheláto- tvorná látka surfaktant/
Dihydrogen- 0,2 solubizér puf r
orthofosfát sodný Voda dle potřeby nosič
Pro upravení pH prostředku na hodnotu asi 5,5 se použije kyselina chlorovodíková a hydroxid sodný. Molekula léčiva vykazuje při tomto pH optimální stabilitu.

Claims (18)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Sloučenina obecného vzorce IA nebo IB
    IA
    IB kde každé n nebo m je nezávisle na sobě 0, 1 nebo 2;
    X je vybráno ze skupin -0-, -S-, -S(0)-, -S02-,
    -C0-0-, -NH-, -C0NH-, -NHCONH- a vazby;
    R1 je vinylová skupina nebo ethylová skupina;
    R2 je nearomatická monocyklická nebo bicyklická skupina ltfc · • · · · ······ · · · • · ·· ····· ··· ··· ·· «· ·· ·· obsahující jeden nebo dva bázické atomy dusíku a je navázána prostřednictvím atomu uhlíku v kruhu;
    R3 je atom vodíku nebo hydroxyskupina; nebo část R2 (CH2) mX (CH2) nCH2COO v poloze 14 sloučeniny obecného vzorce IA nebo IB je nahrazena skupinou RaRbC=CHCOO, kde jedna ze skupin Ra a Rb je atom vodíku a další je R2 nebo Ra a Rb společně tvořící R2, nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl.
  2. 2. Sloučenina podle nároku 1, kde je R2 vybrán z popřípadě substituované piperidylové skupiny, pyrrolidylové skupiny, chinuklidinylové skupiny, azabicyklo[2,2,1]heptylové skupiny, azabicyklo[4,3,0]nonylové skupiny, azabicyklo[3,2,1]oktylové skupiny, azabicyklo[ 3,3,0]oktylové skupiny, azabicyklo[2,2,2]oktylové skupiny, azabicyklo[3,2,1]oktenylové skupiny, azabicyklo[3,3,1]nonylové skupiny a azabicyklo[4,4,0]decylové skupiny.
  3. 3. Sloučenina podle nároku 1 nebo 2, kde R2 skupina je substituována alkylovou skupinou, alkoxyskupinou, alkenylovou skupinou nebo alkenyloxyskupinou, které jsou popřípadě dále substituovány jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny obsahující arylovou skupinu, heterocyklylovou skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, aralkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, aminoskupinu, mono- nebo dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu, cykloalkenylovou skupinu, karboxyskupinu a její estery, amidy karboxyskupiny, ureidoskupinu, karbamimidoyl(amidino)skupinu, • · · ·
    1127 • · · · • ♦ · · • · · ·· guanidinoskupinu, alkyl-sulfonylovou skupinu, aminosulfonylacyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v acyloxylové části, acylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, azidoskupinu, hydroxyskupinu a atom halogenu.
  4. 4. Sloučenina podle nároku 1 vybraná z následuj ících:
    mutilin-14-(4-chinuklidinylsulfanyl)acetat, mutilin-14-(4-chinuklidinylsulfanyl)acetat,
    19.20- dihydromutilin-14-(4-chinuklidinylsulfanyl)acetat, mutilin-14-(3-chinuklidinyloxy)acetat, mutilin-14-(3-chinuklidinylsulfanyl)acetat, mutilin-14-(4-chinuklidinylsulfanyl)acetat, mutilin-14-[N- (2,2-dimethylazabicyklo[4,3,0]-4-nonylmethyl)Jaminoacetat, mutilin-14-(4-chinuklidinylkarbonylamino)acetat, mutilin-14-(4-chinuklidinylsulfanyl)acetat, mutilin-14-[ (3R, 4R) -azabicyklo[2,2,1]-3-hep tyl karbony 1amino) Jaminoacetat, mutilin-14-(l-methyl-4-piperidylkarbonylamino)acetat, mutilin-14-[ (3- (l-methyl-4-piperidyl) ]propionat, mutilin-14-(4-chinuklidinylmethylsulfanyl)acetat,
    19.20- dihydromutilin-14-(4-chinuklidinylsulfony1)acetat,
    19.20- dihydromutilin-14-(4-chinuklidinylsulfoxy)acetat, mutilin-14-(l-methyl-4-piperidylsulfanyl)acetat, mutilin-14-[ (3RS, 4SR) -l-azabicyklo[2,2, l]-3-heptylsulfanyl)Jacetat, mutilin-14-[ (3RS, 4SR) -l-azabicyklo[2,2, l]-3-heptylsulfanyl)Jacetat, mutilin-14-(3-chinuklidinyliden)acetat, mutilin-14-[(3-chinuklidinyl)Jacetat,
    14$ · •99 999 99
    99 99 mutilin-14-[3-chinuklidinylacetoxy]acetat, mutilin-14-(3-chinuklidinylmethylsulfanyl)acetat,
    1,2-didehydromutilin-14-(4-chinuklidinylsulfanyl)acetat 2a-hydroxymutilin-14-(4-chinuklidinylsulfanyl)acetat, mutilin-14-(4-chinuklidinyl)acetat, mutilin-14-(4-chinuklidinylmethyl)aminoacetat, mutilin-14-[3- (4-chinuklidinyl) akrylat], mutilin-14-[3- (4-chinuklidinyl) ]propionat, mutilin-14-(4-chinuklidinylmethyloxy)acetat, mutilin-14-[(3R) -3-chinuklidinylamino]acetat, mutilin-14-(4-chinuklidinylamino)acetat, mutilin-14-[4- (4-chinuklidinyl) ]butyrat, mutilin-14 - (l-azabicyklo[3,3,0]-4-oktylmethylsulf anyl) acetat, mutilin-14-(l-azabicyklo[3,3,0]-3-oktylsulfanyl)acetat, mutilin-14-(endo-8-methyl-8-azabicyklo[3,2, l]—3 — oktylsulfanyl)acetat, mutilin-14-(l-azabicyklo[4,3,0]-4-nonylsulfanyl)acetat,
    19,20-dihydromutilin-14-(l-azabicyklo[4,3,0]-4-nonylsulfanyl)acetat, mutilin-14- (l-karboxyme.thyl-4-piperidylsulfanyl) acetat, mutilin-14-(4-piperidylsulfanyl)acetat, mutilin-14-(l-methyl-4-piperidylmethylsulfanyl)acetat, mutilin-14-[(3S, 4R) -l-azabicyklo[2,2, l]-3-heptylmethylsulf anyl]acetat, mutilin-14-(2-chinuklidinylmethylsulfanyl)acetat, mutilin-14-(l-azabicyklo[2,2, l]-4-heptylmethylsulfanyl)acetat, mutilin-14-[ (3R, 4S) -l-azabicyklo[2,2, l]-3-heptylmethylsulfanyl]acetat, mutilin-14 - (l-azabicyklo[3,2, l]-5-oktylmethylsulfanyl)acetat, • · • · · · • · · · · • · · • · * · • · ♦ · · • · I • · · • · · · ·· ·· mutilin-14-[ (R) -l-methyl-2-piperidylmethylsulf anyljacetat, mutilin-14-[ (S) -l-methyl-2-pyrrolidinylmethylsulfanyljacetat, mutilin-14-[ (R) -l-methyl-3-piperidylmethylsulf anyljacetat, mutilin-14-(4-chinuklidinylmethylsulfanyl)acetat, mutilin-14-(8-methyl-8-azabicyklo[3,2, l]-3-oktylmethylsulfanyl)acetat, mutilin-14-(exo-8-methyl-8-azabicyklo[3,2, l]-3-oktylsulfanyl)acetat, mutilin-14-[3- (4-chinuklidinyl sulf anyl) jpropionat, mutilin-14-[3- (4-chinuklidinylmethylsulfanyl) jpropionat, mutilin-14-[3- (1-methyl-4-piperidylsulfanyl) jpropionat,
    19.20- dihydromutilin-14-(l-methyl-4-piperidylsulfanyl)acetat,
    19.20- dihydromutilin-14-(8-methyl-8-azabicyklo[3,2, l]-3oktylmethylsulfanyl)acetat,
    1,2-didehydromutilin-14-(1-methyl-4-piperidylmethylsulfanyl)acetat, mutilin-14-(exo-8-methyl-8-azabicyklo[3,2, l]-3-oktylsulfanyl)acetat, nebo, mutilin-14-(l-karboxamidomethyl-4-piperidylsulfanyl) acetat
  5. 5. Způsob přípravy sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že zahrnuje :
    a) kondenzaci mutilinu nebo epimutilinu obsahujícího chráněnou hydroxyskupinu v poloze 11, s aktivním derivátem karboxylové kyseliny obecného vzorce R2A-(CH2)m-X-(CH2) n~ -CH2CO2H kde R2a je skupina R2 mající význam, jak je popsáno v nároku 1, nebo skupina, kterou lze na R2 konvertovat, a n, m a X mají význam popsaný v nároku 1, a pokud je to nezbytné, konvertování epimutilinu na mutilin, a kde je • · 1 1
    9 · 1 1
    1 9 9 1
    99 11 ·· ·· ·
    11 · ·· 11 nezbytné nebo požadované, modifikování mutilinového jádra, před nebo po kondenzační reakci, tak, aby se vložily substituenty 2-OH, 19,20-dihydro- nebo 1,2-dehydro; nebo
    b) přípravu mutilinového nebo epimutilinového derivátu obsahující (CH2)nCH2CO- skupinu jako O-acylovou skupinu v poloze 14, kde acylová skupina je substituována skupinou Rl, což je odstupující skupina, OH nebo NH skupinou, kondenzací derivátu 14-0-acyl-(epi)mutilinu se sloučeninou obecného vzorce R2A(CH2)mXH nebo jejím aktivním derivátem, a pokud je to nutné, konverzi epimutilinové konfigurace na mutilinovou, a kde je to nutné či žádané, před či po kondenzační reakci modifikaci mutilinového jádra tak, aby se vložily substituenty 2-OH, 19,20-dihydro; nebo 1,2dehydro.
  6. 6. Způsob přípravy sloučeniny podle nároku 5b), v yznačující se tím, že
    a) pokud X je atom kyslíku, atom síry nebo skupina NH, R je odstupující skupina a reaguje se s
    i) alkoholem obecného vzorce R2-(CH2) m-0H;
    ii) thiolem obecného vzorce R2-(CH2) m -SH;
    iii) aminem obecného vzorce R2- (CH2) m-NH2;
    b) pokud X je CONH, RL je aminoskupina a reaguje s kyselinou obecného vzorce R2A- (0Η2)m-CO2H, nebo s acylačním činidlem od ní odvozeným;
    c) pokud X je C0-0, RL je hydroxyskupina a reaguje se s acylačním činidlem odvozeným od kyseliny R2A-(CH2)m _
    CO2H.
  7. 7. Farmaceutický prostředek, vyznačuj ící se t í m, že obsahuje sloučeninu podle nároku 1 a farmaceuticky přijatelný nosič.
    12J • Φ φφ φφ «φ • · φ φ φ φ φ φ · φ φφφ* φ φφφ φ φ φ φ φ • φ φφφφ φφ φφ φφ ·Φ
  8. 8. Farmaceutický prostředek podle nároku 7, vyznačující se tím, že je ve formě spreje adaptovaného pro podávání do dutiny nosní.
  9. 9. Farmaceutický prostředek podle nároku 8, v y značující se tím, že se jedná o vodný sprej.
  10. 10. Sloučenina obecného vzorce IA nebo IB podle nároku 1 pro použití v terapii.’
  11. 11. Použití sloučeniny obecného vzorce IA nebo IB podle nároku 1 pro výrobu léčiva upraveného pro podávání do dutiny nosní za účelem redukce nebo eliminace intranasálního nosičství patogenních organismů.
  12. 12. Použití sloučeniny obecného vzorce IA nebo IB podle nároku 1 pro výrobu léčiva upraveného pro podávání do dutiny nosní za účelem profylaxe rekurentní otitis media nebo rekurentní akutní bakteriální sinusitidy.
  13. 13. Použití sloučeniny obecného vzorce IA nebo IB podle nároku 1 pro výrobu léčiva pro léčení kožních infekcí, infekcí měkkých tkání a akné.
  14. 14. Způsob léčby mikrobiálních infekcí u živočichů, obzvláště člověka a domácích zvířat, vyznačuj ící se t i m, že zahrnuje podání sloučeniny podle nároku 1 pacientovi, který to potřebuje.
    «* 9« 99 «· • 99 9 0 · 0 « • <9 9 9 09 « • 9 999 9 9 0 9 0
    9 9 0 0 0 9 0 •9 99 99 a<
  15. 15. Způsob redukce či eliminace nosního nosičství patogenních organismů, vyznačující se tím, že zahrnuje intranasální podání sloučeniny podle nároku 1 pacientovi, který to potřebuje.
  16. 16. Způsob profylaxe rekurentní otitis media nebo rekurentní akutní bakteriální sinusitidy u člověka, vyznačující se tím, že zahrnuje intranasální podání sloučeniny podle nároku 1 pacientovi, který to potřebuj e.
  17. 17. Způsob léčby kožních infekcí a infekcí měkkých tkání a akné u člověka, vyznačující se tím, že zahrnuje lokální podání sloučeniny podle nároku 1 pacientovi, který to potřebuje.
  18. 18. Sloučenina obecného vzorce I, kde
    R— (CH2)m-X—(CH2)n- kde každé n nebo m je nezávisle na sobě 0, 1 nebo 2;
    X je vybráno ze skupin -0-, -S-, -S(0)-, -SO2-,
    -C0-0-, -NH-, -CONH-, -NHCONH- a vazby;
    R1 je vinylová skupina nebo ethylová skupina;
    123
    4 4 4 4 «4··
    4 4 444·· ·· 4
    4 4 4 · · · ·
    44 · 4 4 · 44
    R2 je nearomatická monocyklická nebo bicyklická skupina obsahující jeden nebo dva bázické atomy dusíku a je navázána prostřednictvím atomu uhlíku v kruhunavázána prostřednictvím atomu uhlíku v kruhu.
CZ20001551A 1997-10-29 1998-10-27 Pleuromutilinový derivát, farmaceutický prostredek s jeho obsahem a použití tohoto derivátu CZ298543B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9722817.5A GB9722817D0 (en) 1997-10-29 1997-10-29 Novel compounds
GBGB9813689.8A GB9813689D0 (en) 1998-06-25 1998-06-25 Novel compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20001551A3 true CZ20001551A3 (cs) 2001-01-17
CZ298543B6 CZ298543B6 (cs) 2007-10-31

Family

ID=26312507

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20001551A CZ298543B6 (cs) 1997-10-29 1998-10-27 Pleuromutilinový derivát, farmaceutický prostredek s jeho obsahem a použití tohoto derivátu

Country Status (35)

Country Link
US (3) US6281226B1 (cs)
EP (3) EP1452534A1 (cs)
JP (2) JP4227729B2 (cs)
KR (1) KR100538721B1 (cs)
CN (1) CN1205211C (cs)
AR (1) AR015987A1 (cs)
AT (2) ATE277925T1 (cs)
AU (1) AU742167C (cs)
BR (1) BR9814747B1 (cs)
CA (1) CA2307551C (cs)
CO (1) CO5021129A1 (cs)
CY (2) CY2007028I2 (cs)
CZ (1) CZ298543B6 (cs)
DE (2) DE122007000076I2 (cs)
DK (2) DK1028961T5 (cs)
DZ (1) DZ2634A1 (cs)
EG (1) EG24177A (cs)
ES (2) ES2229538T7 (cs)
FR (1) FR07C0057I2 (cs)
HU (2) HU229792B1 (cs)
IL (2) IL135811A0 (cs)
LU (1) LU91372I2 (cs)
MY (1) MY130665A (cs)
NL (1) NL300304I2 (cs)
NO (3) NO327392B1 (cs)
NZ (1) NZ504203A (cs)
PE (1) PE123299A1 (cs)
PL (2) PL191927B1 (cs)
PT (2) PT1028961E (cs)
SI (2) SI1028961T1 (cs)
TR (1) TR200001203T2 (cs)
TW (1) TWI232861B (cs)
UY (1) UY25225A1 (cs)
WO (1) WO1999021855A1 (cs)
ZA (1) ZA989767B (cs)

Families Citing this family (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UY25225A1 (es) * 1997-10-29 2000-12-29 Smithkline Beecham Plc Derivados de pleuromutilina utiles como agentes antimicrobianos
WO2000027790A1 (en) * 1998-11-11 2000-05-18 Smithkline Beecham P.L.C. Mutilin compounds
GB9912657D0 (en) * 1999-06-01 1999-07-28 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
GB9918037D0 (en) * 1999-07-30 1999-09-29 Biochemie Gmbh Organic compounds
GB9919839D0 (en) * 1999-08-20 1999-10-27 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
CN1210267C (zh) 2000-04-04 2005-07-13 史密斯克莱·比奇曼公司 用于抗菌的2－羟基－姆替林氨基甲酸酯衍生物
GB0017031D0 (en) 2000-07-11 2000-08-30 Biochemie Gmbh Antimicrobials
GB0017073D0 (en) * 2000-07-11 2000-08-30 Univ London Microorganism
PE20020676A1 (es) * 2000-09-13 2002-08-27 Biochemie Gmbh Compuestos de mutilina como antibacterianos
GB0024811D0 (en) 2000-10-10 2000-11-22 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
GB0027705D0 (en) * 2000-11-11 2000-12-27 S P A Novel compounds
FR2835186B1 (fr) 2002-01-28 2006-10-20 Aventis Pharma Sa Nouveaux composes heterocycliques, actifs comme inhibiteurs de beta-lactamases
GB0207495D0 (en) * 2002-03-28 2002-05-08 Biochemie Gmbh Organic compounds
ES2295657T3 (es) * 2002-07-24 2008-04-16 Nabriva Therapeutics Forschungs Gmbh Derivados de pleuromutilina como antimicrobianos.
GB0218578D0 (en) * 2002-08-09 2002-09-18 Glaxo Group Ltd Novel method
GB0308114D0 (en) * 2003-04-08 2003-05-14 Glaxo Group Ltd Novel compounds
EP2181995A3 (en) 2003-09-03 2010-06-16 Glaxo Group Limited Salts and crystalline form of mutilin 14-(exo-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl-sufanyl)-acetate
EP1747219A4 (en) * 2004-05-13 2010-05-26 Glaxo Group Ltd Antagonists of muscarinic acetylcholine receptor
GB0504314D0 (en) * 2005-03-02 2005-04-06 Glaxo Group Ltd Novel polymorph
EP1860943A4 (en) * 2005-03-10 2008-06-18 Smithkline Beecham Corp NOVEL PROCEDURE
EP2298733B1 (en) * 2005-06-27 2016-05-25 Nabriva Therapeutics AG Pleuromutilin derivatives containing a hydroxyamino- or acyloxyaminocycloalkyl group
GB0513058D0 (en) * 2005-06-27 2005-08-03 Sandoz Ag Organic compounds
WO2007037518A1 (ja) * 2005-09-29 2007-04-05 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. ムチリン誘導体及びそれを含有する医薬組成物
WO2007079173A2 (en) * 2005-12-30 2007-07-12 Emergent Biosolutions Inc. Novel 2-heteroaryloxy-phenol derivatives as antibacterial agents
BRPI0806972A2 (pt) 2007-02-09 2014-04-08 Astellas Pharma Inc Composto cíclico contendo ponte azo
WO2008117796A1 (ja) * 2007-03-28 2008-10-02 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. 新規ムチリン誘導体
CA2688008A1 (en) 2007-05-24 2008-11-27 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Mutilin derivative having heterocyclic aromatic ring carboxylic acid structure in substituent at 14-position
US20090076071A1 (en) * 2007-09-13 2009-03-19 Protia, Llc Deuterium-enriched retapamulin
US20090234125A1 (en) * 2007-11-26 2009-09-17 Eli Lancry Amorphous retapamulin and processes for preparation thereof
WO2009075776A1 (en) * 2007-12-05 2009-06-18 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Process for the preparation of retapamulin and its intermediates
US8278313B2 (en) 2008-03-11 2012-10-02 Abbott Laboratories Macrocyclic spiro pyrimidine derivatives
US8436005B2 (en) 2008-04-03 2013-05-07 Abbott Laboratories Macrocyclic pyrimidine derivatives
WO2010056855A1 (en) * 2008-11-13 2010-05-20 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Preparation of retapamulin via its pleuromutilin-thiol precursor
US20120107854A1 (en) * 2009-03-03 2012-05-03 National Institute Of Radiological Sciences Reagent for measurement of cholinesterase activity
JP5663572B2 (ja) 2009-07-14 2015-02-04 アルバニー モレキュラー リサーチ， インコーポレイテッド ５−ｈｔ３受容体モジュレーター、その作製方法、およびその使用
CN102344397B (zh) * 2011-08-23 2013-09-04 浙江升华拜克生物股份有限公司 一种伐奈莫林盐酸盐的提纯方法
CN103626693B (zh) * 2012-08-28 2016-09-14 中国科学院上海药物研究所 一类截短侧耳素衍生物、其药物组合物及其合成方法与用途
CN103709093B (zh) * 2012-09-28 2016-06-08 山东亨利医药科技有限责任公司 含有并环的截短侧耳素类抗生素
JP2017527332A (ja) 2014-07-21 2017-09-21 エンドチョイス インコーポレイテッドＥｎｄｏｃｈｏｉｃｅ， Ｉｎｃ． 多焦点マルチカメラ内視鏡システム
CN113321672A (zh) * 2016-03-02 2021-08-31 比尔及梅琳达盖茨基金会 含硼小分子
US10611781B2 (en) 2016-03-02 2020-04-07 Bill And Melinda Gates Foundation Boron-containing small molecules
US10874679B2 (en) 2016-03-02 2020-12-29 Bill & Melinda Gates Foundation Boron-containing small molecules
CN106496085B (zh) * 2016-09-21 2018-01-26 盐城市舜宝化工有限公司 合成盐酸沃尼妙林的中间体化合物以及盐酸沃尼妙林的制备方法
TWI762573B (zh) 2017-02-10 2022-05-01 奧地利商納畢瓦治療有限責任公司 截短側耳素之純化
CN111574395B (zh) * 2020-06-18 2021-07-02 华南农业大学 一种具有酰胺侧链的截短侧耳素衍生物及制备与应用
AT523646B1 (de) 2020-07-21 2021-10-15 Gerd Dr Ascher Pharmazeutische Verbindungen, ihre Anwendung alleine oder in Kombination, zur Prophylaxe und lokalen Initial-Therapie bei bakteriellen und viralen Infektionen, insbesondere Coronaviren
US11155514B1 (en) * 2020-12-19 2021-10-26 Shaanxi University Of Science And Technology Pleuromulin acitretin ester with antibacterial activity and a method of preparing the same
US11332430B1 (en) * 2021-01-25 2022-05-17 Xi'an Taikomed Pharmaceutical Technology Co., Ltd. Pleuromulin lauric acid ester with antibacterial activity and a method of preparing the same
CN112919463B (zh) * 2021-04-09 2021-10-26 南京理工大学 一种利用泰妙菌素废盐制备的活性炭及其制备方法
CN113121355B (zh) * 2021-04-13 2023-05-09 西安康诺化工有限公司 一种截短侧耳素大黄酸酯及其制备方法和应用
CN114736194A (zh) * 2022-03-29 2022-07-12 中牧实业股份有限公司 一种具有抗病原微生物活性的含吡啶季铵盐侧链的截短侧耳素衍生物及其制备方法与应用
CN119930551B (zh) * 2024-04-28 2026-04-07 徐士新 一种截短侧耳素衍生物及其制备方法与应用

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4060542A (en) * 1969-07-25 1977-11-29 Biochemie Gesellschaft M.B.H. 14-Desoxy-14 thiocyanato-acetoxy-mutilin
BE789629A (fr) * 1971-10-05 1973-04-03 Sandoz Sa Nouveaux derives de la pleuromutiline, leur preparation et leurapplication en therapeutique
US4032530A (en) 1971-10-05 1977-06-28 Sandoz Ltd. Certain pleuromutilins
US4208326A (en) 1971-10-05 1980-06-17 Sandoz Ltd. Pleuromutilin esters
US3919290A (en) 1972-10-03 1975-11-11 Sandoz Ltd Substituted 14-desoxy-mutilins
CH575375A5 (cs) 1972-05-25 1976-05-14 Sandoz Ag
CH593912A5 (en) 1972-07-07 1977-12-30 Sandoz Ag Pleuromutilin derivs. - prepd. by acylating derivs. contg. a (4)-hydroxyalkyl-(1)-piperazinyl gp.
DE2404046C3 (de) 1974-01-29 1984-07-26 Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf Verwendung von Carboxyl- bzw. Carboxylat- und Hydroxylgruppen aufweisenden Polymeren als Hautfeuchthaltemittel
US3987194A (en) 1975-05-12 1976-10-19 E. R. Squibb & Sons, Inc. Use of pleuromutilin derivatives for the treatment of swine dysentery
CH619450A5 (cs) 1976-01-15 1980-09-30 Sandoz Ag
US4130709A (en) 1977-12-08 1978-12-19 Eli Lilly And Company Pleuromutilin glycoside derivatives
GB2025930B (en) * 1978-06-01 1983-02-09 Sandoz Ltd Process for the production of pleuromutilin derivatives
JPS5594359A (en) * 1979-01-12 1980-07-17 Sandoz Ag Novel pleuromutilin derivatives*their manufacture and use
CY1353A (en) * 1979-01-12 1987-04-24 Sandoz Ag New pleuromutilin derivatives, their production and use
FR2502951B1 (fr) 1981-04-06 1985-12-06 Sandoz Sa Compositions pharmaceutiques topiques sous forme d'une micro-emulsion
DE3560511D1 (en) * 1984-02-17 1987-10-01 Sandoz Ag Pleuromutilin derivatives, process for their preparation and their use
DE3405632A1 (de) * 1984-02-17 1985-08-22 Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach Neue pleuromutilinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
AT400674B (de) 1991-07-24 1996-02-26 Biochemie Gmbh Pharmazeutische pleuromutilin-zubereitung
GB9201751D0 (en) 1992-01-28 1992-03-11 Smithkline Beecham Plc Compounds
AT397654B (de) 1992-05-04 1994-06-27 Biochemie Gmbh Neue pleuromutilinderivate, ihre verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
BR9510360A (pt) 1994-12-23 1997-12-23 Thomae Gmbh Dr K Derivados de piperazina medicamentos contendo esses compostos sua aplicação e processo para sua preparação
JP4163254B2 (ja) * 1996-01-03 2008-10-08 スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー ムチリンのカルバモイルオキシ誘導体および抗細菌剤としてのそれらの使用
HUP0001741A3 (en) 1996-08-02 2000-11-28 Smithkline Beecham Plc Azabicyclic carbamoyloxy mutilin derivatives for antibacterial use, process for preparing them, pharmaceuticals contg. them and their use
WO1998014189A1 (en) 1996-10-01 1998-04-09 Smithkline Beecham Corporation Use of mupirocin for the manufacture of a medicament for the treatment of bacterial infections associated with colonisation of the nasopharynx by pathogenic organisms
UY25225A1 (es) * 1997-10-29 2000-12-29 Smithkline Beecham Plc Derivados de pleuromutilina utiles como agentes antimicrobianos
EP2181995A3 (en) 2003-09-03 2010-06-16 Glaxo Group Limited Salts and crystalline form of mutilin 14-(exo-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl-sufanyl)-acetate
GB0504314D0 (en) 2005-03-02 2005-04-06 Glaxo Group Ltd Novel polymorph

Also Published As

Publication number Publication date
NZ504203A (en) 2002-11-26
CY2007028I1 (el) 2009-11-04
CN1283197A (zh) 2001-02-07
NO20002173D0 (no) 2000-04-27
UY25225A1 (es) 2000-12-29
IL135811A0 (en) 2001-05-20
NO20002173L (no) 2000-06-05
NO2009023I2 (no) 2012-12-03
PT1930330E (pt) 2011-10-31
DE122007000076I1 (de) 2008-02-14
CO5021129A1 (es) 2001-03-27
LU91372I9 (cs) 2019-01-02
PL340254A1 (en) 2001-01-29
SI1930330T1 (sl) 2011-12-30
DK1028961T3 (da) 2005-01-03
CZ298543B6 (cs) 2007-10-31
EG24177A (en) 2008-09-28
CY2007028I2 (el) 2009-11-04
ATE277925T1 (de) 2004-10-15
NL300304I2 (nl) 2008-03-03
HUS1400060I1 (hu) 2016-09-28
DE122007000076I2 (de) 2010-03-25
FR07C0057I2 (fr) 2008-05-16
MY130665A (en) 2007-07-31
DE69826704D1 (de) 2004-11-04
HUP0004040A3 (en) 2001-08-28
CA2307551C (en) 2007-01-30
KR100538721B1 (ko) 2005-12-26
HUP0004040A1 (hu) 2001-05-28
CN1205211C (zh) 2005-06-08
ES2229538T7 (es) 2009-06-18
CY1112062T1 (el) 2015-11-04
US6281226B1 (en) 2001-08-28
AR015987A1 (es) 2001-05-30
NL300304I1 (nl) 2008-01-02
NO2009023I1 (no) 2009-10-12
ES2229538T3 (es) 2005-04-16
ZA989767B (en) 2000-04-28
NO327392B1 (no) 2009-06-22
EP1452534A1 (en) 2004-09-01
TR200001203T2 (tr) 2000-08-21
IL135811A (en) 2006-12-31
TWI232861B (en) 2005-05-21
AU9636198A (en) 1999-05-17
DK1930330T3 (da) 2011-12-12
ATE525373T1 (de) 2011-10-15
AU742167C (en) 2003-08-07
HK1031376A1 (en) 2001-06-15
DE69826704T3 (de) 2009-07-23
EP1028961A1 (en) 2000-08-23
SI1028961T1 (en) 2005-02-28
USRE43390E1 (en) 2012-05-15
DZ2634A1 (fr) 2003-03-08
JP2001521033A (ja) 2001-11-06
FR07C0057I1 (cs) 2007-12-14
DK1028961T5 (da) 2009-03-09
EP1028961B3 (en) 2008-12-03
NO20091344L (no) 2000-06-05
AU742167B2 (en) 2001-12-20
EP1930330B1 (en) 2011-09-21
EP1930330A1 (en) 2008-06-11
BR9814747A (pt) 2001-11-20
LU91372I2 (fr) 2007-12-24
JP4227729B2 (ja) 2009-02-18
PL197672B1 (pl) 2008-04-30
DE69826704T2 (de) 2005-10-06
CA2307551A1 (en) 1999-05-06
ES2371205T3 (es) 2011-12-28
JP2009040789A (ja) 2009-02-26
EP1028961B1 (en) 2004-09-29
KR20010031654A (ko) 2001-04-16
WO1999021855A1 (en) 1999-05-06
PT1028961E (pt) 2005-01-31
PL191927B1 (pl) 2006-07-31
BR9814747B1 (pt) 2010-12-14
PE123299A1 (es) 2000-02-05
HU229792B1 (en) 2014-07-28
USRE39128E1 (en) 2006-06-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ298543B6 (cs) Pleuromutilinový derivát, farmaceutický prostredek s jeho obsahem a použití tohoto derivátu
JP5038509B2 (ja) β−ラクタマーゼ阻害剤
HUT65771A (en) Process for producing substituted 3-amino-quinuclidine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
ES2240544T3 (es) Nuevos derivados de pleuromutilina.
ES2290192T3 (es) Derivados de pleuromutilina con actividad antimicrobiana.
JP2002522409A (ja) ２−フルオロムチリン誘導体
WO2007037518A9 (ja) ムチリン誘導体及びそれを含有する医薬組成物
MXPA00004202A (en) Pleuromutilin derivatives as antimicrobials
HK1071128A (en) Pleuromutlin derivatives as antimicrobials
HK1116784A (en) Pleuromutilin derivatives as antimicrobials
HK1031376B (en) Pleuromutilin derivatives as antimicrobials
EP0322034A2 (en) Methyl tetrahydropyridyl oxadiazoles
CN104011043B (zh) 作为抗毒蕈碱剂的1-氮杂杂环基乙酸的奎宁环酯、它们的制备方法及其药用组合物
HK1239680A1 (en) Bicyclic aza compounds as muscarinic m1 receptor agonists

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MK4A Patent expired

Effective date: 20181027

MK4A Patent expired

Effective date: 20220529