PL191927B1 - 14-(egzo-8-metylo-8-azabicyklo[3.2.1]oktylo-3-sulfanylo)-octan mutiliny, kompozycja farmaceutyczna zawierająca ten związek oraz jego zastosowanie - Google Patents

14-(egzo-8-metylo-8-azabicyklo[3.2.1]oktylo-3-sulfanylo)-octan mutiliny, kompozycja farmaceutyczna zawierająca ten związek oraz jego zastosowanie

Info

Publication number
PL191927B1
PL191927B1 PL340254A PL34025498A PL191927B1 PL 191927 B1 PL191927 B1 PL 191927B1 PL 340254 A PL340254 A PL 340254A PL 34025498 A PL34025498 A PL 34025498A PL 191927 B1 PL191927 B1 PL 191927B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
pharmaceutically acceptable
methyl
mutilin
compound
azabicyclo
Prior art date
Application number
PL340254A
Other languages
English (en)
Other versions
PL340254A1 (en
Inventor
Valerie Berry
Stephen Dabbs
Colin Henry Frydrych
Eric Hunt
Gary Woodnutt
Francis Dominic Sanderson
Original Assignee
Smithkline Beecham Corp
Smithkline Beecham Plc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26312507&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL191927(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from GBGB9722817.5A external-priority patent/GB9722817D0/en
Priority claimed from GBGB9813689.8A external-priority patent/GB9813689D0/en
Application filed by Smithkline Beecham Corp, Smithkline Beecham Plc filed Critical Smithkline Beecham Corp
Publication of PL340254A1 publication Critical patent/PL340254A1/xx
Publication of PL191927B1 publication Critical patent/PL191927B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/32—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C271/36—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/54—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

1. 14-(egzo-8-metylo-8-azabicyklo[3.2.1]oktylo-3-sulfanylo)-octan mutiliny, lub farmaceutycznie dopuszczalna jego sól. PL PL PL

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest nowa pochodna pleuromutiliny tj. 14-(egzo-8-metylo-8-azabicyklo[3.2.1]oktylo-3-sulfanylo)-octan mutiliny lub jej farmaceutycznie dopuszczalne sole oraz zawierająca ją kompozycja farmaceutyczna i jej zastosowanie do wytwarzania leku do leczenia, zwłaszcza w lecznictwie przeciwbakteryjnym.
Pleuromutilina, związek o wzorze (A), jest naturalnie występującym antybiotykiem, który wykazuje aktywność antymikoplazmatyczną i umiarkowaną aktywność przeciwbakteryjną. Wykazano, że aktywność przeciwbakteryjną można zwiększyć zastępując glikolowe ugrupowanie estrowe w położeniu 14 przez grupę R-X-CH2CO2, w której R jest ugrupowaniem alifatycznym albo aromatycznym, a X oznacza O, S albo NR' (H. Egger i H. Reinshagen, J. Antibiotics, 1976, 29, 923). Tiamulina, związek o wzorze (B), którą stosuje się jako antybiotyk w weterynarii, jest pochodną tego typu (G. Hogenauer w Antibiotics, tom V, część 1, redaktor F. E, Hahn, Springer-Verlag, 1979, strona 344).
W tym zgłoszeniu stosuje się niekonwencjonalny system numeracji, który stosuje się na ogół w literaturze (G. Hogenauer, loc. cit.).
Ze zgłoszenia patentowego nr WO 97/25309 (SmithKline Beecham) jest znana dalsza modyfikacja grupy acyloksy i opisuje się tu 14-O-karbamoilowe pochodne mutiliny albo 19,20-dwuwodoromutiliny, w których atom N grupy karbamoilowej jest niepodstawiony, jedno- albo dwupodstawiony.
Ze zgłoszenia patentowego nr WO 98/05659 (SmithKline Beecham) są znane pochodne 14-O-karbamoilowe mutiliny albo 19,20-dwuwodoromutiliny, w których atom N grupy karbamoilowej jest zacylowany przez grupę, która zawiera ugrupowanie azadwucykliczne.
Ze zgłoszenia patentowego nr WO 98/14189 (SmithKline Beecham, International Publication z dnia 9 kwietnia 1998) jest znane zastosowanie miejscowego środka przeciwbakteryjnego, mupirocyny, do leczenia infekcji bakteryjnych związanych z kolonizacją części nosowej gardła przez organizmy chorobotwórcze, a zwłaszcza przy zapobiegawczym leczeniu powrotnego zapalenia zatok i powrotnego zapalenia ucha środkowego, zwłaszcza za pomocą nowych kompozycji w postaci sprayu albo kremu, przystosowanych do podawania do części nosowej gardła. Ponadto Nsouli (Annals of Allergy, Asthma and Immunology, styczeń 1996, 76(1), 117) opisał badania kliniczne z zastosowaniem 0,2% wodnego roztworu mupirocyny do zmniejszania ataków zapalenia zatok.
Aktualnie ustaliliśmy, że nowa pochodna pleuromutiliny tj. 14-(egzo-8-metylo-8-azadwucyklo[3.2.1]oktylo-3-sulfanylo)-octan mutiliny lub jej farmaceutycznie akceptowalna sól ma niespodziewanie polepszone właściwości przeciwbakteryjne, zwłaszcza w jamie nosowej zmniejsza albo eliminuje obciążenie nosa przez organizmy chorobotwórcze, zapobiega powrotowi zapalenia ucha środkowego albo powrotnemu, ostremu bakteryjnemu zapaleniu zatok i stosowana jest do leczenia bardzo skutecznie infekcji skóry i tkanki miękkiej i trądzika.
Związek według niniejszego wynalazku może mieć postać krystaliczną albo niekrystaliczną i jeżeli występuje w postaci krystalicznej, to może ewentualnie ulegać solwatacji, a zwłaszcza hydratacji. Wynalazek obejmuje swoim zakresem wodziany stechiometryczne, jak również związki zawierające różne ilości wody.
Związek według niniejszego wynalazku opracowano odpowiednio w zasadzie w czystej postaci, na przykład o czystości co najmniej 50%, korzystnie odpowiednio co najmniej 60%, korzystnie co najmniej 75%, jeszcze korzystniej co najmniej 85%, najkorzystniej co najmniej 95%, a zwłaszcza co najmniej 98%, przy czym wszystkie procenty są obliczone jako procenty wagowo.
PL 191 927 B1
Związek według wynalazku może mieć postać wolnej zasady albo soli addycyjnych z kwasami. Związki zawierające podstawnik karboksylowy mogą mieć postać obojnaczą albo postać soli z metalami alkalicznymi (grupy karboksylowej). Korzystne są sole farmaceutycznie akceptowalne.
Do farmaceutycznie akceptowalnych soli addycyjnych z kwasami należą sole opisane przez Berge, Bighley i Monkhouse, J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19. Do odpowiednich soli należy chlorowodorek, maleinian i metanosulfonian, a zwłaszcza chlorowodorek.
Związek według niniejszego wynalazku można łatwo otrzymać z dostępnych materiałów wyjściowych przez dostosowanie sposobów syntezy dobrze znanych w tej dziedzinie.
Konwencjonalne sposoby tworzenia estrów są opisane w literaturze, na przykład w Comprehensive Organic Functional Group Transformations, tom 5, redaktor C. J. Moody, strony 123-130, Elsevier Scientific, Oxford, 1995. Aktywną pochodną stosowaną jako środek acylujący może być na przykład chlorek kwasowy, bromek kwasowy, mieszany bezwodnik albo N-acyloimidazol, przy czym korzystnym środkiem jest chlorek kwasowy. Ogólne sposoby tworzenia takich środków acylujących są opisane w literaturze chemicznej (patrz I. O. Sutherland, Comprehensive Organic Chemistry, tom 2, redaktor I O. Sutherland, strony 875-883 (Pergamon Press, Oxford, 1979, oraz zawarte tam referencje).
Reakcję tworzenia estru można prowadzić w obecności zasady organicznej, zasady nieorganicznej albo kwasu. Do zasad organicznych należy pirydyna, 2,6-lutydyna, trójetyloamina i N,N-dwumetyloanilina. Do zasad nieorganicznych należy wodorek sodowy, wodorek litowy, węglan potasowy, sześciometylodwusilazyd litowy oraz sześciometylodwusilazyd sodowy. Do kwasów należy kwas p-toluenosulfonowy, kwas benzenosulfonowy i kwas siarkowy. Ewentualnie, gdy reakcję prowadzi się w obecności zasady, to do mieszaniny reakcyjnej można dodać także katalizator acylowania (G. Hofle i W. Steglich, Synthesis, 1972, 619), taki jak 4-dwumetyloaminopirydyna albo 4-pirolidynopirydyna. Do rozpuszczalników reakcji tworzenia estrów należy czterowodorofuran, 1,4-dioksan, acetonitryl, N,N-dwumetyloformamid, eter dwuetylowy, dwuchlorometan i chloroform, przy czym korzystnym rozpuszczalnikiem jest czterowodorofuran.
Użyteczne sposoby acylowania grupy 14-hydroksylowej w niniejszym wynalazku polegają na zastosowaniu chlorku kwasowego w N,N-dwumetyloformamidzie w podwyższonej temperaturze (na przykład w temperaturze od 100° do 120°C), chlorku kwasowego w obecności zasady organicznej (na przykład pirydyny, 2,6-lutydyny, 2,4,6-kolidyny, dwu-izo-propyloetyloaminy) albo zasady nieorganicznej (na przykład sześciometylodwusilazydu sodowego albo litowego), kwasu karboksylowego w obecności dwucykloheksylokarbodwuimidu i katalizatora acylowania (na przykład 4-metyloaminopirydyny, 4-pirolidynopirydyny), 14-chloromrówczanowej pochodnej mutiliny plus kwas karboksylowy, trzeciorzędowej zasady (na przykład trójetyloaminy, dwuizopropyloetyloaminy) i katalizatora acylowania (na przykład 4-dwumetyloaminopirydyny, 4-pirolidynopirydyny).
Przekształcenia w czasie reakcji sprzęgania albo w czasie otrzymywania reagentów drogą opisanych wyżej procedur, wymagają żeby była grupa zabezpieczająca. Wzajemna przemiana jednej z grup w inną grupę ma typowo miejsce wtedy, gdy jeden ze związków stosuje się jako bezpośredni prekursor innego związku albo gdy łatwiej jest wprowadzić bardziej złożony albo reaktywny podstawnik na końcu sekwencji syntez.
Korzystnie grupą zabezpieczającą grupę hydroksylową jest taka jak grupa acylowa, na przykład w taki sposób, że jest trójfluoroacetylem albo dwuchloroacetylem. Grupy hydroksylowe w położeniach 11 i 2 można zabezpieczyć stosując na przykład bezwodnik dwuchlorooctowy i pirydynę w czterowodorofuranie albo N-trójfluoroacetyloimidazol w czterowodorofuranie w temperaturze 0°C. Po zakończeniu reakcji z pochodną kwasu zabezpieczające grupy acylowe można usunąć przywracając grupy hydroksylowe drogą hydrolizy, na przykład stosując NaOH w MeOH.
Konieczne może być także zabezpieczenie grup podstawnikowych w składniku kwasowym przed reakcją, na przykład zabezpieczając atomy N alkoksykarbonylem, na przykład t-butoksykarbonylem.
Odpowiednie grupy zabezpieczające grupę hydroksylową, karboksylową i aminową są grupami dobrze znanymi w tej dziedzinie i mogą być usunięte w konwencjonalnych warunkach i bez rozerwania pozostałej części cząsteczki. Zrozumiałe omówienie sposobów, w jakie można zabezpieczyć grupy hydroksylowe, karboksylowe i aminowe, oraz sposobów rozszczepiania otrzymanych zabezpieczonych pochodnych jest podane na przykład w „Protective Groups in Organic Chemistry” (T.W. Greene, Wiley-Interscience, Nowy Jork, 2 wydanie, 1991). Do szczególnie przydatnych grup zabezpieczających grupy hydroksylowe należą na przykład grupy trójorganosililowe, takie jak na przykład grupa trójalkilosililowa, a także organokarbonylowa i organooksykarbonylowa, taka jak na przykład acetyl, alli4
PL 191 927 B1 loksykarbonyl, 4-metoksybenzyloksykarbonyl i 4-nitrobenzyloksykarbonyl. Do szczególnie korzystnych, odpowiednich grup zabezpieczających grupy karboksylowe należą grupy alkilowe i arylowe, na przykład metyl, etyl i fenyl. Do szczególnie odpowiednich grup zabezpieczających grupy aminowe należy alkoksykarbonyl, 4-metoksybenzyloksykarbonyl i 4-nitrobenzyloksykarbonyl.
Typową grupę winylową można przekształcić w alternatywną grupę etylową, drogą uwodorniania grupy winylowej z utworzeniem grupy etylowej, typowo przez uwodornianie na katalizatorze palladowym (na przykład 10% palladzie na węglu drzewnym) w rozpuszczalniku, takim jak octan etylu, etanol, dioksan albo czterowodorofuran.
Po reakcji sprzężenia zabezpieczające grupy acylowe można usunąć przywracając grupy hydroksylowe drogą hydrolizy, stosując na przykład NaOH w MeOH.
Przez potraktowanie kwasem przekształca się konfigurację epimultiliny w zwykły rdzeń multiliny. To przekształcenie prowadzi się typowo przez potraktowanie stężonym HCl albo odczynnikiem Lukasa (stężony HCl nasycony za pomocą ZnCl2) w dioksanie. Przed reakcją zabezpiecza się atomy N za pomocą na przykład t-butoksykarbonylu.
Związki stosowane jako wyjściowe są 11-O-acylomutiliny, na przykład octan 11-mutiliny (A. J. Birch, C. W. Holzapfel, R. W. Richards, Tetrahedron (Supplement), 1966, 8, część II, 359) albo dwuchlorooctan 11-mutiliny albo trójfluorooctan 11-mutiliny, (3R)-3-dezoksy-11-dezoksy-3-metoksy-11-okso-4-epi-mutilina (H. Berner, G. Schulz i H. Schneider, Tetrahedron, 1980, 36, 1807).
Produkt według niniejszego wynalazku może mieć postać krystaliczną albo niekrystaliczną, a jeżeli jest ona krystaliczna, to może być ewentualnie uwodniona albo poddana solwatacji. Jeżeli niektóre ze związków według niniejszego wynalazku pozostawia się do krystalizacji albo krystalizuje się z rozpuszczalników organicznych, to w produkcie krystalicznym może być obecny rozpuszczalnik krystalizacyjny. Niniejszy wynalazek obejmuje swoim zakresem takie solwaty. Podobnie niektóre związki według niniejszego wynalazku można krystalizować albo rekrystalizować z rozpuszczalników zawierających wodę. W takich przypadkach w produkcie krystalicznym może być obecna woda hydratacyjna. Niniejszy wynalazek obejmuje swoim zakresem hydraty stechiometryczne oraz związki zawierające zmienne ilości wody, które można wytwarzać takimi sposobami jak liofilizacja.
Związek według wynalazku poddaje się odpowiedniej obróbce w zasadzie do czystej postaci, na przykład o czystości co najmniej 50%, odpowiednio co najmniej 60%, korzystnie co najmniej 75%, korzystniej co najmniej 85%, jeszcze korzystniej co najmniej 95%, a zwłaszcza co najmniej 98%, przy czym wszystkie procenty są obliczone jako procenty wagowo. Zanieczyszczoną albo mniej czystą postać związku według niniejszego wynalazku można wykorzystać na przykład do otrzymywania bardziej czystej postaci tego samego związku albo związku podobnego (na przykład odpowiedniej pochodnej), odpowiedniej do zastosowania farmaceutycznego.
Niniejszy wynalazek obejmuje także farmaceutycznie akceptowalne sole. Tworzenie soli jest możliwe wtedy, gdy jeden z podstawników zawiera grupę kwasową albo zasadową.
Sole można otrzymywać konwencjonalnym sposobem drogą wymiany soli.
Sole addycyjne z kwasami mogą być solami farmaceutycznie akceptowalnymi albo nieakceptowalnymi. W tym ostatnim przypadku takie sole mogą być wykorzystane do wydzielania albo oczyszczania związku według wynalazku albo jego produktów pośrednich i przekształcone następnie w farmaceutycznie akceptowalną sól albo wolną zasadę. Do farmaceutycznie akceptowalnych soli addycyjnych z kwasami należą sole opisane przez Berga, Bighleya i Monkhouse'a, J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19. Do odpowiednich soli należy chlorowodorek, maleinian i metanosulfonian, a zwłaszcza chlorowodorek.
Rozumie się, że tam, gdzie związek zawiera wolne ugrupowanie karboksylowe, może on mieć postać obojnaczą.
Związek według niniejszego wynalazku i jego farmaceutycznie akceptowalne sole wykazują niespodziewanie dobre właściwości przeciwbakteryjne, a zatem są użyteczne w lecznictwie, a zwłaszcza przy leczeniu infekcji bakteryjnych u zwierząt, szczególnie ssaków, włącznie z ludźmi, a zwłaszcza ludzi i zwierząt domowych (włącznie ze zwierzętami hodowlanymi). Związki można wykorzystać do leczenia infekcji spowodowanych na przykład przez bakterie gram-dodatnie i gram-ujemne i mikoplazmy, na przykład Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermis, Enterococcus faecalis, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae, Haemophilius sp. Neisseria sp., Legionella sp., Chlamydia sp., Moraxella catarrhalis, Mycoplasma pneumoniae i Mycoplasma gallisepticum.
PL 191 927 B1
Zgodnie z niniejszym wynalazkiem, nowy 14-(egzo-8-metylo-8-azadwucyklo[3.2.1]oktylo-3-sulfanylo)-octan mutiliny zastosowano do wytwarzania leku do leczenia infekcji bakteryjnych u zwierząt, a zwłaszcza u ludzi i ssaków domowych, który podaje się pacjentowi, który tego wymaga, albo jego farmaceutycznie akceptowalną sól w kompozycji według wynalazku.
Opracowano ponadto sposób zastosowania związku według wynalazku albo jego farmaceutycznie akceptowalnej soli do otrzymywania kompozycji farmaceutycznej, zwłaszcza przystosowanej do podawania do jamy nosowej.
Związek według niniejszego wynalazku można zastosować do wytwarzania leku do leczenia infekcji skóry i tkanki miękkiej oraz trądzika drogą stosowania miejscowego. Zgodnie z tym według dalszego aspektu niniejszego wynalazku opracowano sposób zastosowania związku według wynalazku albo jego farmaceutycznie akceptowalnej soli do wytwarzaniu środka leczniczego dostosowanego do podawania miejscowego przy leczeniu infekcji skóry i tkanki miękkiej, a także przy leczeniu trądzika u ludzi.
Związek według niniejszego wynalazku można wykorzystać do eliminowania albo zmniejszania obciążenia nosa przez bakterie chorobotwórcze, takie jak S. aureus, H. influenzae, S. pneumoniae i M. catarrhalis, a zwłaszcza kolonizacji części nosowej gardła przez takie organizmy, drogą podawania związku według niniejszego wynalazku. Zgodnie z tym w dalszym aspekcie niniejszego wynalazku opracowano sposób zastosowania związku według wynalazku albo jego farmaceutycznie akceptowalnej soli albo pochodnej albo solwatu przy wytwarzaniu środka leczniczego dostosowanego do podawania do jamy nosowej w celu zmniejszenia albo wyeliminowania obciążenia nosa przez organizmy chorobotwórcze. Środek leczniczy jest dostosowany do skupionego doprowadzania do części nosowej gardła, a zwłaszcza do przedniej części nosowej gardła.
Uważa się, że takie zmniejszenie albo eliminacja obciążenia nosa jest użyteczna przy zapobieganiu powrotnego, ostrego, bakteryjnego zapalenia zatok albo powrotnego zapalenia ucha środkowego u ludzi, a zwłaszcza przy zmniejszaniu liczby epizodów doznawanych przez pacjenta w ciągu danego okresu czasu albo przy zmniejszaniu przedziałów czasowych pomiędzy epizodami. Zgodnie z powyższym, w dalszym aspekcie niniejszego wynalazku opracowano sposób za stosowania związku według wynalazku albo jego farmaceutycznie akceptowalnej soli do wytwarzania środka leczniczego dostosowanego do podawania do jamy nosowej w celu zapobieżenia powrotnemu, ostremu, bakteryjnemu zapaleniu zatok albo powrotnemu zapaleniu ucha środkowego.
Związek według niniejszego wynalazku jest także użyteczny przy wytwarzaniu leku do leczenia chronicznego zapalenia zatok. Zgodnie z tym opracowano sposób zastosowania związku według wynalazku albo jego farmaceutycznie akceptowalnej soli do wytwarzania środka leczniczego do leczenia chronicznego zapalenia zatok.
Związki według niniejszego wynalazku można odpowiednio podawać pacjentowi przy dziennej dawce od 1,0 do 50 mg/kg ciężaru ciała. W przypadku ludzi dorosłych (o ciężarze ciała w przybliżeniu 70 kg) dzienna dawka związku według wynalazku może wynosić od 50 do 3000 mg, na przykład około 1500 mg. Dawka w przypadku ludzi dorosłych wynosi od 5 do 20 mg/kg dziennie. Zgodnie z normalną praktyką kliniczną można stosować jednak dawki wyższe albo niższe.
W celu zmniejszenia ryzyka sprzyjania rozwojowi odpornych organizmów w czasie zapobiegania powrotnemu zapaleniu ucha środkowego albo powrotnemu, ostremu, bakteryjnemu zapaleniu zatok, korzystne jest podawanie leku raczej w sposób przerywany niż ciągły. Przy odpowiednim reżimie leczenia przerywanego w celu zapobieżenia powrotnemu zapaleniu ucha środkowego albo powrotnemu zapaleniu zatok substancję leczniczą podaje się na bazie dziennej, w ciągu niewielkiej liczby dni, na przykład od 2 do 10, korzystnie od 3 do 8, a zwłaszcza około 5 dni, a następnie podawanie powtarza się w przeciągu pewnego okresu czasu na przykład na bazie miesięcznej w ciągu okresu kilku miesięcy, na przykład do sześciu miesięcy. Mniej korzystnie substancję leczniczą można podawać na ciągłej bazie dziennej, w ciągu przedłużonego okresu czasu, na przykład w ciągu kilku miesięcy. W przypadku zapobiegania powrotnemu zapaleniu ucha środkowego albo powrotnemu zapaleniu zatok substancję leczniczą podaje się korzystnie jeden raz albo dwa razy dziennie. Substancję leczniczą podaje się korzystnie w czasie miesięcy zimowych, gdy takie infekcje bakteryjne, jak powrotne zapalenie ucha środkowego i powrotne zapalenie zatok, mają skłonność do częstszego występowania. Substancję leczniczą można podawać w dawkach od 0,05 do 1,00 mg, typowo od około 0,1 do 0,2 mg, do każdego nozdrza, jeden albo dwa razy dziennie. Mówiąc bardziej ogólnie związek i kompozycje według niniejszego wynalazku można komponować do podawania w jakikolwiek dogodny sposób przy zastosowaniu przy leczeniu ludzi i zwierząt, analogicznie do innych antybiotyków.
PL 191 927 B1
Zgodnie z powyższym opracowano kompozycję farmaceutyczną zawierającą związek według wynalazku albo jego farmaceutycznie akceptowalną sól razem z farmaceutycznie akceptowalnym nośnikiem albo rozczynnikiem.
Związek i kompozycję według wynalazku można komponować do podawania jakąkolwiek drogą, na przykład doustnie, miejscowo albo pozajelitowo. Kompozycje można sporządzać na przykład w postaci tabletek, kapsułek, proszków, granulek, pastylek do ssania, kremów, syropów, sprayów albo ciekłych preparatów, na przykład roztworów albo zawiesin, które można komponować do stosowania doustnego albo w postaci sterylnej do podawania pozajelitowego drogą zastrzyku albo infuzji.
Tabletki i kapsułki do podawania doustnego mogą mieć postać dawek jednostkowych i mogą zawierać konwencjonalne rozczynniki, włącznie na przykład ze środkami wiążącymi, na przykład syropem, gumą arabską, żelatyną, sorbitem, gumą tragakantową albo winylopirolidonem, wypełniacze, na przykład laktozę, cukier, skrobię kukurydzianą, fosforan wapniowy, sorbit albo glicynę, tabletkujące środki poślizgowe, na przykład stearynian magnezowy, talk, poliglikol etylenowy albo krzemionkę, środki rozpadowe, na przykład skrobię ziemniaczaną, oraz farmaceutycznie akceptowalne środki zwilżające, na przykład laurylosiarczan sodowy. Tabletki można powlekać sposobami dobrze znanymi w normalnej praktyce farmaceutycznej.
Ciekłe preparaty doustne mogą mieć postać na przykład wodnych albo olejowych zawiesin, roztworów, emulsji, syropów albo eliksirów albo mogą występować w postaci suchego produktu do rekonstytucji przed użyciem za pomocą wody albo innego nośnika. Takie ciekłe preparaty mogą zawierać konwencjonalne dodatki, włącznie na przykład ze środkami zawieszającymi, na przykład sorbitem, metylocelulozą, syropem glukozowym, żelatyną, hydroksyetylocelulozą, karboksymetylocelulozą, żelem na bazie stearynianu glinowego albo uwodornionymi jadalnymi tłuszczami, środki emulgujące, na przykład lecytynę, jednooleinian sorbitanu albo gumę arabską, niewodne nośniki (które mogą obejmować oleje jadalne), na przykład olej migdałowy, estry oleiste (na przykład glicerynę), poliglikol propylenowy albo alkohol, środki konserwujące, na przykład p-hydroksybenzoesan metylu albo propylu albo kwas sorbowy, oraz, jeżeli jest to pożądane, konwencjonalne środki zapachowe albo barwiące.
Kompozycja według wynalazku przeznaczona do podawania miejscowego może mieć postać na przykład maści, kremów, płynów leczniczych, maści do oczu, kropli do oczu, kropli do uszu, kropli do nosa, sprayów do nosa, nasyconych opatrunków i aerozoli i może zawierać odpowiednie konwencjonalne dodatki, włącznie na przykład ze środkami konserwującymi, rozpuszczalnikami wspomagającymi wnikanie leków i środkami zmiękczającymi w maściach i kremach. Niektóre kompozycje miejscowe mogą zawierać także zgodne konwencjonalne nośniki, na przykład podstawy kremów albo maści, etanol albo alkohol oleilowy do płynów leczniczych i podstawy wodne do sprayów. Takie nośniki mogą stanowić od około 1 do około 98% wagowo kompozycji, przy czym stanowią one zwykle do około 80% wagowo kompozycji.
Kompozycja według niniejszego wynalazku przeznaczona do podawania miejscowego może zawierać ponadto także steroidowy środek przeciwzapalny, na przykład betamethasone.
Kompozycję według niniejszego wynalazku można komponować w postaci czopków, które mogą zawierać konwencjonalne podstawy czopków, na przykład masło kakaowe albo inne glicerydy.
Kompozycja według wynalazku przeznaczona do podawania pozajelitowego może mieć dogodnie ciekłe postacie jednostkowe, które można otrzymywać stosując związek i sterylny nośnik, przy czym korzystna jest woda. Związek, w zależności od stosowanego nośnika i stężenia, może być albo zawieszony albo rozpuszczony w nośniku. Przy sporządzaniu roztworów związek można rozpuszczać w wodzie do zastrzyków i sterylizować przez filtr przed napełnianiem odpowiedniej fiolki albo ampułki, którą następnie zamyka się szczelnie. W nośniku można rozpuszczać korzystnie konwencjonalne dodatki, włącznie na przykład z miejscowymi środkami przeciwbólowymi, środkami konserwującymi i środkami buforującymi. W celu zwiększenia trwałości roztworu kompozycję można zamrażać po napełnieniu fiolki, a wodę usuwać pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany suchy liofilizowany proszek można następnie szczelnie zamknąć w fiolce, a towarzyszącą fiolce wodę do zastrzyków wprowadzać przed zastosowaniem w celu rekonstytucji cieczy. Zawiesiny do podawania pozajelitowego można otrzymywać w zasadzie w taki sam sposób, z tym, że związek zamiast rozpuszczać zawiesza się w nośniku, a sterylizacja nie może być przeprowadzona przez filtrację. Natomiast związek przed zawieszeniem w sterylnym nośniku można sterylizować przez wystawienie na działanie tlenku etylenu. W takich zawiesinach jest zawarty korzystnie środek powierzchniowo czynny albo środek zwilżający w celu ułatwienia jednorodnego rozdziału związku.
PL 191 927 B1
Sam nowy związek albo kompozycję farmaceutyczną zawierającą ten związek według wynalazku podaje się pacjentowi korzystnie w przeciwbakteryjnie skutecznej ilości.
Kompozycja według wynalazku może zawierać korzystnie od 0,001% wagowo, a zwłaszcza (w kompozycjach innych niż kompozycje w postaci sprayu) od 10 do 60% wagowo związku według wynalazku (w stosunku do całego ciężaru kompozycji) w zależności od sposobu podawania.
Gdy kompozycja według wynalazku ma postać dawki jednostkowej, na przykład tabletki, to każda dawka jednostkowa zawiera korzystnie od 25 do 1000 mg, a zwłaszcza od 50 do 500 mg, związku według wynalazku.
Do korzystnej kompozycji według niniejszego wynalazku należy kompozycja przystosowana do podawania donosowego, a zwłaszcza kompozycje, które dochodzą do części nosowej gardła. Taka kompozycja jest korzystnie przystosowana do skupionego doprowadzania do części nosowej gardła i pozostawania w niej. Przez stosowane tu określenie „skupione doprowadzanie” rozumie się, że kompozycję doprowadza się raczej do części nosowej gardła, niż pozostaje ona w nozdrzach. Przez stosowane tu określenie „pozostawanie” w części nosowej gardła rozumie się, że kompozycja raz doprowadzona do części nosowej gardła raczej pozostaje w niej w ciągu kilku godzin niż zostaje wymyta mniej lub bardziej szybko. Do korzystnych kompozycji należą kompozycje w postaci sprayów i kremy. Do reprezentatywnych kompozycji w postaci sprayów należą kompozycje wodne, jak również kompozycje olejowe, które zawierają środki amfifilowe, dzięki czemu kompozycja zwiększa swoją lepkość, gdy styka się z wilgocią. Stosować można także kremy, a zwłaszcza kremy o takich właściwościach reologicznych, które umożliwiają ich łatwe rozłożenie wewnątrz nosowej części gardła.
Do korzystnych wodnych kompozycji w postaci sprayów należy ponadto woda, dalsze rozczynniki, włącznie ze środkami modyfikującymi ciśnienie osmotyczne, takimi jak sól, na przykład chlorek sodowy, środki konserwujące, takie jak sól alkoniowa, środek powierzchniowo czynny, taki jak niejonowy środek powierzchniowo czynny, na przykład polisorbat, oraz bufor, taki jak dwuwodorofosforan sodowy, obecne przy niskich stężeniach, typowo niższych niż 1%. Wartość pH kompozycji można nastawiać także na optymalną trwałość substancji leczniczej w czasie przechowywania. W przypadku związków według niniejszego wynalazku optymalna wartość pH wynosi od 5 do 6, korzystnie od 5,3 do 5,8, a typowo około 5,5.
Reprezentatywne olejowe kompozycje w postaci sprayu i kremu są znane ze zgłoszenia patentowego nr WO 98/14189.
Zawartość substancji leczniczej w kompozycjach do podawania donosowego wynosi od 0,001 do 5%, a zwłaszcza od 0,005 do 3% wagowo kompozycji. Odpowiednie ilości wynoszą od 0,5 do 1%. wagowo kompozycji (w przypadku kompozycji olejowych i kremów) oraz od 0,01 do 0,2% (kompozycje wodne).
Korzystnie stosuje się wodną kompozycję w postaci sprayu. Ustalono, że takie kompozycje wykazują podobne właściwości pod względem zatrzymania się w obszarze docelowym (jama nosowa i nosowa część gardła) w badaniach scyntygraficznych gamma i mają większe szybkości wydzielania się w badaniach nad dyfuzją przez syntetyczne błony w porównaniu z olejową kompozycją znaną ze zgłoszenia patentowego nr WO 98/14189. Ponadto w badaniach z analizą sensoryczną ustalono, że podstawa wodna jest korzystniejsza niż podstawa olejowa.
Kompozycję w postaci sprayu według niniejszego wynalazku można doprowadzać do jamy nosowej za pomocą urządzeń sprayowych dobrze znanych w dziedzinie sprayów donosowych, na przykład za pomocą powietrznej pompki cieczy. Do korzystnych urządzeń należą urządzenia, w których odmierza się zapewniając jednostkową objętość kompozycji, korzystnie około 100 ml, i które ewentualnie dostosowuje się do podawania donosowego przez dodanie zmodyfikowanej dyszy.
Następujące przykłady ilustrują niniejszy wynalazek, a zwłaszcza przedstawione wyżej preparatywne sposoby postępowania, w odniesieniu do otrzymywania specyficznych związków w ramach niniejszego wynalazku.
Uwagi odnośnie nazewnictwa analogów pleuromutiliny
W przykładach związek (a), który w systemie nazewnictwa według IUPAC ma systematyczną nazwę (1S, 2R, 3S, 4S, 6R, 7R, 8R, 14R)-3,6-dihydroksy-2,4,7,14-tetrametylo-4-winylo-tricyklo[5.4.01,8]tetradekanon-9, jest nazywany z wykorzystaniem powszechnej nazwy mutiliny i systemu numeracji opisanego przez H. Bernera, G. Schulza i H. Schneidera w Tetrahedron 1981, 37, 915-919.
PL 191 927 B1
Podobnie związek (b), który ma nazwę systematyczną (1R, 2R, 4S, 6R, 7R, 8S, 9R, 14R)-6-hydroksy-9-metoksy-2,4,7,14-tetrametylo-4-winylo-tricyklo[5.4.3.01,8]tetradekanon-3, jest nazywany jako (3R)-3-dezokso-11-dezoksy-3-metoksy-11-okso-4-epi-mutilina.
P r zyk ł a d 1
14-(1-Metylopiperydynylo-4-sulfanylo)octan mutiliny
Roztwór trójfenylofosfiny (5,51 g, 0,021 mola) w suchym czterowodorofuranie (100 ml) ochłodzono lodem pod argonem i potraktowano azodwukarboksylanem dwuizopropylu (4,25 g, 0,021 mola). Po 30 minutach w ciągu 30 minut dodawano roztwór 4-hydroksy-1-metylopiperydyny (2,3 g, 0,02 mola) i kwas tiolooctowy (1,54 g, 0,02 mola) w suchym czterowodorofuranie (50 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w ciągu nocy w temperaturze pokojowej, odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rozpuszczono w eterze (200 ml). Roztwór eterowy ekstrahowano 1M kwasem chlorowodorowym (50 ml x 4), w połączone wyciągi wodne przemyto eterem, odparowano do sucha i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując żółtą gumowatą substancję (2,4 g). Część tej gumy (0,517 g) rozpuszczono w etanolu i traktowano w ciągu 30 minut tert-butanolanem potasowym (0,785 g) w atmosferze argonu. Następnie dodano 14-metanosulfonyloksyoctan mutiliny (0,92 g, 0,002 mola), mieszano całość w ciągu nocy, a następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozdzielono pomiędzy chloroform i wodę, warstwę organiczną przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem magnezowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Chromatografia na żelu krzemionkowym z elucją za pomocą mieszaniny chloroform/metanol/35% roztwór amoniaku dała związek tytułowy w postaci pianki (0,557 g, wydajność 57%); 1H NMR (CDCl3) między innymi 0,73 (3H, d, J=6,5Hz), 0,87 (3H, d, J=7Hz), 1,30 (3H, s), 1,67 (3H, s), 2,25 (3H, s), 3,16 (1H, m), 3,36 (1H, m), 5,28 (2H, m), 5,77 (1H, d, J=8,5Hz), 6,47 (1H, m); MS (+ve elektrorozpylanie jonowe) m/z 492 (MH+, 100%).
P r zyk ł a d 2
14-(8-metylo-8-azabicyklo[3.2.1]oktylo-3-sulfanylo)octan endomutiliny
Związek tytułowy otrzymano w sposób opisany w przykładzie 1 z egzo-8-metylo-8-azadwucyklo[3.2.1]-oktanolu-3 (1,8 g, 0,0127 mola) (Nickon, A., Fieser, L.F., J. American Chem Soc. (1952) 74, 5566). Dało to 0,1 g produktu z wydajnością 1,5%). 1H NMR (CDCl3) między innymi 0,73 (3H, d, J=7Hz), 0,88 (3H, d, J=7Hz), 1,17 (3H, s), 1,47 (3H, s), 5,18 (1H, d, J=17Hz), 5,32 (1H, d, J=11Hz),
PL 191 927 B1
5,75 (1H, d, J=8Hz), 6,47 (1H, dd, J=17 i 11Hz); MS (+ve elektrorozpylanie jonowe) m/z 518 (MH+, 100%).
Przykład 3
14-(8-Metylo-8-azabicyklo[3.2.1]oktylo-3-metylosulfanylo)octan mutiliny
Etap 1. (8-Metylo-8-azabicyklo[3.2.1]oktylo-3)metanol
Związek tytułowy otrzymano z chlorowodorku kwasu 8-metylo-8-azabicyklo[3.2.1]oktanokarboksylowego (WO 98/05659, przykład 25, Etap 3), stosując sposób opisany w przykładzie 24,
Etap 1 (0,78 g, wydajność 100%); 1HNMR (CDCl3) między innymi 1,3-2,0 (9H, m), 2,25 (3H, s),
3,16 (2H, m), 3,44 (2H, d, J=6,3Hz); MS (+ve elektrorozpylanie jonowe) m/z 156 (MH+, 100%).
Etap 2. 14-(8-Metylo-8-azabicyklo[3.2.1] oktylo-3-metylo-sulfanylo)octan mutiliny
Związek tytułowy otrzymano z 8-metylo-8-azabicyklo[3.2.1]oktylo-3-metanolu i 14-metanosulfonyloksyoctanu mutiliny stosując sposób opisany w przykładzie 1 (0,101 g, wydajność 19%); 1H NMR (CDCl3) między innymi 0,74 (3H, d, J=6,5Hz), 0,88 (3H, d, J=7Hz), 1,25 (3H, s), 1,49 (3H, s), 2,34 (3H, s), 2,48 (2H, d), 3,1 (2H, s), 3,15 (2H, m), 3,36 (1H, m), 5,1-5,40 (2H, m), 5,74 (1H, d, J=8,5Hz), 6,48 (1H, m); MS (+ve elektro-rozpylanie jonowe) m/z 533 (MH+, 85%).
Przykład 4
14-(egzo-8-Metylo-8-azabicyklo[3.2.1]-oktylo-3-sulfanylo)octan mutiliny
Związek tytułowy otrzymano z endo-8-metylo-8-azabicyklo[3.2.1]oktanolu-3 i 14-metanosulfonyloksyoctanu mutiliny stosując sposób opisany w przykładzie 1 (0,09 g, wydajność 17%); 1H NMR (CDCl3) między innymi 0,74 (3H, d, J=6,7Hz), 0,99 (3H, d, J=7,5Hz), 1,18 (3H, s), 1,63 (3H, s), 2,38 (3H, s), 3,0 (1H, m), 3,13 (2H, s), 3,16 (2H, m), 3,36 (1H, m), 5,15 do 5,37 (2H, m), 5,77 (1H, d, J=8,3Hz), 6,49 (1H, m); MS (+ve elektrorozpylanie jonowe) m/z 518 (MH+, 100%).
Przykład 5
14-(1-Metylopiperydylo-4-sulfanylo)octan 19,20-dwuwodoromutiliny
Etap 1. 14-Metanosulfanyloksyoctan 19,20-dwuwodoromutiliny
Związek tytułowy otrzymano z 19,20-dwuwodoropleuromutiliny (A. Birch et al., Tetrahedron (1966), Suppl. 8, część II. 359-387), korzystając z podanego w literaturze sposobu otrzymywania pleuromutiliny (H. Egger i H. Reinshagen, J. Antibiotics 29(9), 915); 1HNMR (CDCl3) między innymi 0,71 (3H, d, J=7Hz), 0,77 (3H, d, J=7,5Hz), 0,95 (3H, d, J=8,5Hz), 0,97 (3H, s), 1,42 (3H, s), 3,21 (3H, s), 3,42 (1H, m), 4,66 (2H, m), 5,72 (1H, d, J=8,2Hz).
Etap 2. 14-(1-Metylopiperydynylo-4-sulfanylo)octan 19,20-dwuwodoromutiliny
Związek tytułowy otrzymano z 4-hydroksy-1-metylopiperydyny i 14-metanosulfonyloksyoctanu
19,20-dwuwodoromutiliny, stosując sposób opisany w przykładzie 1 (0,42 g, wydajność 83%); 1H NMR (CDCl3) między innymi 0,71 (3H, d, J=6,8Hz), 0,78 (3H, t, J=7,6Hz), 0,94 (3H, d, J=7,6Hz), 0,97 (3H, s), 1,43 (3H, s), 2,25 (3H, s), 2,42 (1H, m), 2,81 (2H, m), 3,42 (1H, t, J=6Hz), 5,63 (1H, d, J=8Hz); MS (+ve elektrorozpylanie jonowe) m/z 494 (MH+, 75%).
Przykład 6
14-(8-Metylo-8-azabicyklo[3.2.1] oktylo-3-metylosulfanylo)octan 19,20-dwuwodoromutiliny Związek tytułowy otrzymano z 14-metanosulfonyloksyoctanu 19,20-dwuwodoromutiliny (przykład 5, Etap 1) i 8-metylo-8-azabicyklo[3.2.1]oktylo-3-metanolu stosując sposób opisany w przykładzie 1 (0,335 g, wydajność 45%); 1H NMR (CDCl3) między innymi 0,71 (3H, d, J=6,5Hz), 0,79 (3H, t, J=7,3Hz), 0,93 (3H, d, J=7,0Hz), 0,97 (3H, s), 1,0 do 2,2 (27H, m), 2,28 (3H, s), 2,41 (1H, m), 3,11 (2H, s), 3,17 (2H, m), 3,42 (1H, m), 5,62 (1H, d, J=8,3Hz); MS (+ve elektrorozpylanie jonowe) m/z 520 (MH+, 60%).
Przykład 7
14-(egzo-8-Metylo-8-azabicyklo[3.2.1]-oktylo-3-sulfanylo)octan mutiliny 22-Dezoksy-22-sulfanylopleuromutilinę (amerykański opis patentowy nr 4130709, 1978) (0,1 g,
0,00025 mola) w etanolu (4 ml) potraktowano metanolanem sodowym (0,014 g, 0,0026 mola) i mieszano otrzymaną mieszaninę reakcyjną w ciągu 30 minut, po czym dodano roztwór endo-3-metanosulfonyloksy-8-metylo-8-azabicyklo[3.2.1]oktanu (otrzymanego z endo-8-metylo-8-azabicyklo[3.2.1]oktanolu-3 i chlorku metanosulfonylu) (0,061 g, 0,00028 mola) w etanolu (1 ml). Mieszanie kontynuowano w ciągu 68 godzin, po czym dodano dalszą porcję endo-3-metanosulfonyloksy-8-metylo-8-azabicyklo[3.2.1]oktanu (0,061 g, 0,00028 mola) i kontynuowano mieszanie w ciągu dalszych 18 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną rozcieńczono dwuchlorometanem, przemyto dwa razy wodnym roztworem węglanu potasowego i jeden raz solanką, wysuszono nad siarczanem magnezowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Chromatografia na żelu krzemionkowym z elucją za pomocą
PL 191 927 B1 mieszaniny chloroform/metanol/25% roztwór amoniaku (9:1:0,1) dała związek tytułowy (0,035 g, wydajność 27%), identyczny ze związkiem opisanym w przykładzie 4.
Aktywność przeciwbakteryjna
W następującej tabeli przedstawiono aktywności przeciwbakteryjne związku według wynalazku. Aktywności podano jako minimalne stężenia inhibicyjne w mikrogramach na mililitr (10-6 g/ml) i określono je stosując standardowy sposób rozcieńczania płynu fermentacyjnego przy mikromiareczkowaniu.
Organizm Pleuromutilina Tiamulina Związek z przykładu 1 Związek z przykładu 4
S. a 2 0,25 < 0,06 < 0,06
S. p 8 0,25 < 0,06 < 0,06
E. c > 64 > 64 64 32
H. i 2 2 0,5 0,5
M. c 0,5 0,125 < 0,06 < 0,.06
S.a. = Staphylococcus aureus Oxford
S.p. = Streptococcus pneumoniae 1629
E.c. = Escherichia coli DC0
H.i. = Haemophilus influenzae Q1
M.c. = Moraxella catarrhalis Ravasio
Kompozycje farmaceutyczne
Przykład 1
Oleista kompozycja w postaci sprayu
Nośnik kompozycji donosowej w postaci sprayu przygotowano przez sporządzenie mieszaniny 67% wagowo frakcjonowanego oleju kokosowego (o średniej długości łańcuchów)* i 33% wagowo jednooleinianu glicerylu**. Do takiej mieszaniny dodano 0,2% wagowo sproszkowanego środka zapachowego na bazie soku cytrynowego, a następnie 0,5 albo 1,0% wagowo substancji leczniczej (albo w roztworze, albo, jeżeli jest ona nierozpuszczalna, w postaci zmikronizowanej)***.
Otrzymana kompozycja ma taką lepkość, że można ją rozpylać w temperaturze 20°C albo wyższej. Gdy kompozycja jest rozpylona do nosa pacjenta, to płyn powleka kanały nosowe i styka się z wilgocią wewnątrz nosa (z błon śluzowych i na ogół wilgotnego środowiska), powodując zagęszczanie się nośnika, co przedłuża czas przebywania rozpylonej kompozycji na powierzchniach nosa. Objętość sprayu około 100 ml zawiera w przybliżeniu 0,5 albo 1mg substancji leczniczej.
* Produkt handlowy Miglyol firmy Condea ** Produkt handlowy Myverol 18-99 firmy Eastman *** na przykład związek z przykładu 1albo z przykładu 4.
Przykład 2
Wodna kompozycja w postaci sprayu
Składnik % Cel
Środek leczniczy 0,001-1,00 aktywność
Chlorek sodowy 0,5-0,9 modyfikator toniczności
Chlorek benzalkoniowy 0,02 środek konserwujący
Edetanian dwusodowy 0,1 część układu konserwującego/środka chelatującego
Polysorbat 80 0,2 środek powierzchniowo czynny/środek zwiększający
Dwuwodoroorto- 0,2 rozpuszczalność bufor
fosforan sodowy Woda ile trzeba nośnik
Kwas chlorowodorowy i wodorotlenek sodowy stosowano do nastawiania pH kompozycji na
około 5,5. Przy tej wartości pH cząsteczka leku wykazuje optymalną trwałość.

Claims (8)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. 14-(egzo-8-metylo-8-azabicyklo[3.2.1]oktylo-3-sulfanylo)-octan mutiliny, lub farmaceutycznie dopuszczalna jego sól.
  2. 2. Związek według zastrz. 1, korzystnie 14-(egzo-8-metylo-8-azabicyklo[3.2.1]oktylo-3-sulfanylo)-octan mutiliny.
  3. 3. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca związek aktywny i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, znamienna tym, że jako związek aktywny zawiera 14-(egzo-8-metylo-8-azabicyklo[3.2.1]oktylo-3-sulfanylo)-octan mutiliny lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól.
  4. 4. Kompozycja według zastrz. 3, znamienna tym, że jest w postaci sprayu przystosowanego do podawania do jamy nosowej.
  5. 5. Kompozycja według zastrz. 4, znamienna tym, że spray jest wodnym sprayem.
  6. 6. Zastosowanie 14-(egzo-8-metylo-8-azabicyklo[3.2.1]oktylo-3-sulfanylo)-octanu mutiliny lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli do wytwarzania leku dostosowanego do podawania do jamy nosowej w celu zmniejszenia albo wyeliminowania obciążenia nosa przez organizmy chorobotwórcze.
  7. 7. Zastosowanie 14-(egzo-8-metylo-8-azabicyklo[3.2.1]oktylo-3-sulfanylo)-octanu mutiliny lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli do wytwarzania leku przystosowanego do podawania do jamy nosowej w celu zapobieżenia powrotnemu zapaleniu ucha środkowego albo powrotnemu, ostremu bakteryjnemu zapaleniu zatok.
  8. 8. Zastosowanie 14-(egzo-8-metylo-8-azabicyklo[3.2.1l]oktylo-3-sulfanylo)-octanu mutiliny lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli do wytwarzania leku przystosowanego do leczenia infekcji skóry i tkanki miękkiej oraz trądzika.
PL340254A 1997-10-29 1998-10-27 14-(egzo-8-metylo-8-azabicyklo[3.2.1]oktylo-3-sulfanylo)-octan mutiliny, kompozycja farmaceutyczna zawierająca ten związek oraz jego zastosowanie PL191927B1 (pl)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9722817.5A GB9722817D0 (en) 1997-10-29 1997-10-29 Novel compounds
GBGB9813689.8A GB9813689D0 (en) 1998-06-25 1998-06-25 Novel compounds
PCT/GB1998/003211 WO1999021855A1 (en) 1997-10-29 1998-10-27 Pleuromutilin derivatives as antimicrobials

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL340254A1 PL340254A1 (en) 2001-01-29
PL191927B1 true PL191927B1 (pl) 2006-07-31

Family

ID=26312507

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL340254A PL191927B1 (pl) 1997-10-29 1998-10-27 14-(egzo-8-metylo-8-azabicyklo[3.2.1]oktylo-3-sulfanylo)-octan mutiliny, kompozycja farmaceutyczna zawierająca ten związek oraz jego zastosowanie
PL375435A PL197672B1 (pl) 1997-10-29 1998-10-27 Nowe pochodne pleuromutiliny, sposoby ich otrzymywania, kompozycja farmaceutyczna zawierająca je oraz zastosowanie do wytwarzania środka przeciwmikrobiologicznego

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL375435A PL197672B1 (pl) 1997-10-29 1998-10-27 Nowe pochodne pleuromutiliny, sposoby ich otrzymywania, kompozycja farmaceutyczna zawierająca je oraz zastosowanie do wytwarzania środka przeciwmikrobiologicznego

Country Status (35)

Country Link
US (3) US6281226B1 (pl)
EP (3) EP1028961B3 (pl)
JP (2) JP4227729B2 (pl)
KR (1) KR100538721B1 (pl)
CN (1) CN1205211C (pl)
AR (1) AR015987A1 (pl)
AT (2) ATE525373T1 (pl)
AU (1) AU742167C (pl)
BR (1) BR9814747B1 (pl)
CA (1) CA2307551C (pl)
CO (1) CO5021129A1 (pl)
CY (2) CY2007028I2 (pl)
CZ (1) CZ298543B6 (pl)
DE (2) DE69826704T3 (pl)
DK (2) DK1028961T5 (pl)
DZ (1) DZ2634A1 (pl)
EG (1) EG24177A (pl)
ES (2) ES2229538T7 (pl)
FR (1) FR07C0057I2 (pl)
HU (2) HU229792B1 (pl)
IL (2) IL135811A0 (pl)
LU (1) LU91372I2 (pl)
MY (1) MY130665A (pl)
NL (1) NL300304I2 (pl)
NO (3) NO327392B1 (pl)
NZ (1) NZ504203A (pl)
PE (1) PE123299A1 (pl)
PL (2) PL191927B1 (pl)
PT (2) PT1930330E (pl)
SI (2) SI1028961T1 (pl)
TR (1) TR200001203T2 (pl)
TW (1) TWI232861B (pl)
UY (1) UY25225A1 (pl)
WO (1) WO1999021855A1 (pl)
ZA (1) ZA989767B (pl)

Families Citing this family (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UY25225A1 (es) * 1997-10-29 2000-12-29 Smithkline Beecham Plc Derivados de pleuromutilina utiles como agentes antimicrobianos
WO2000027790A1 (en) * 1998-11-11 2000-05-18 Smithkline Beecham P.L.C. Mutilin compounds
GB9912657D0 (en) * 1999-06-01 1999-07-28 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
GB9918037D0 (en) 1999-07-30 1999-09-29 Biochemie Gmbh Organic compounds
GB9919839D0 (en) * 1999-08-20 1999-10-27 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
DE60139382D1 (de) * 2000-04-04 2009-09-10 Smithkline Beecham Plc 2-hydroxy-mutilin-carbamat derivate und ihre anwendung als antibakterielle mittel
GB0017073D0 (en) * 2000-07-11 2000-08-30 Univ London Microorganism
GB0017031D0 (en) 2000-07-11 2000-08-30 Biochemie Gmbh Antimicrobials
PE20020676A1 (es) * 2000-09-13 2002-08-27 Biochemie Gmbh Compuestos de mutilina como antibacterianos
GB0024811D0 (en) * 2000-10-10 2000-11-22 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
GB0027705D0 (en) 2000-11-11 2000-12-27 S P A Novel compounds
FR2835186B1 (fr) * 2002-01-28 2006-10-20 Aventis Pharma Sa Nouveaux composes heterocycliques, actifs comme inhibiteurs de beta-lactamases
GB0207495D0 (en) * 2002-03-28 2002-05-08 Biochemie Gmbh Organic compounds
DE60317208T2 (de) * 2002-07-24 2008-08-07 Nabriva Therapeutics Forschungs Gmbh Pleuromutilinderivate als antimikrobielle mittel
GB0218578D0 (en) * 2002-08-09 2002-09-18 Glaxo Group Ltd Novel method
GB0308114D0 (en) * 2003-04-08 2003-05-14 Glaxo Group Ltd Novel compounds
EP1663220B1 (en) * 2003-09-03 2009-12-02 Glaxo Group Limited Novel process for the preparation of pleuromutilin derivatives
EP1747219A4 (en) * 2004-05-13 2010-05-26 Glaxo Group Ltd Antagonists of muscarinic acetylcholine receptor
GB0504314D0 (en) * 2005-03-02 2005-04-06 Glaxo Group Ltd Novel polymorph
EP1860943A4 (en) * 2005-03-10 2008-06-18 Smithkline Beecham Corp NOVEL PROCEDURE
US7790767B2 (en) * 2005-06-27 2010-09-07 Nabriva Therapeutics Forschungs Gmbh Pleuromutilin derivatives containing a hydroxyamino- or acyloxyaminocycloalkyl group
GB0513058D0 (en) * 2005-06-27 2005-08-03 Sandoz Ag Organic compounds
WO2007037518A1 (ja) * 2005-09-29 2007-04-05 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. ムチリン誘導体及びそれを含有する医薬組成物
WO2007079173A2 (en) * 2005-12-30 2007-07-12 Emergent Biosolutions Inc. Novel 2-heteroaryloxy-phenol derivatives as antibacterial agents
EP2119716A4 (en) 2007-02-09 2011-06-01 Astellas Pharma Inc AZA BRIDGE CYCLE COMPOUND
WO2008117796A1 (ja) * 2007-03-28 2008-10-02 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. 新規ムチリン誘導体
JP5322927B2 (ja) 2007-05-24 2013-10-23 杏林製薬株式会社 １４位置換基に複素芳香環カルボン酸構造を有するムチリン誘導体
US20090076071A1 (en) * 2007-09-13 2009-03-19 Protia, Llc Deuterium-enriched retapamulin
US20090234125A1 (en) * 2007-11-26 2009-09-17 Eli Lancry Amorphous retapamulin and processes for preparation thereof
WO2009075776A1 (en) * 2007-12-05 2009-06-18 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Process for the preparation of retapamulin and its intermediates
US8278313B2 (en) 2008-03-11 2012-10-02 Abbott Laboratories Macrocyclic spiro pyrimidine derivatives
US8436005B2 (en) 2008-04-03 2013-05-07 Abbott Laboratories Macrocyclic pyrimidine derivatives
WO2010056855A1 (en) * 2008-11-13 2010-05-20 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Preparation of retapamulin via its pleuromutilin-thiol precursor
JP5422821B2 (ja) * 2009-03-03 2014-02-19 独立行政法人放射線医学総合研究所 コリンエステラーゼ活性測定用試薬
WO2011008572A2 (en) 2009-07-14 2011-01-20 Albany Molecular Research, Inc. 5-ht3 receptor modulators, methods of making, and use thereof
CN102344397B (zh) * 2011-08-23 2013-09-04 浙江升华拜克生物股份有限公司 一种伐奈莫林盐酸盐的提纯方法
CN103626693B (zh) * 2012-08-28 2016-09-14 中国科学院上海药物研究所 一类截短侧耳素衍生物、其药物组合物及其合成方法与用途
CN103709093B (zh) * 2012-09-28 2016-06-08 山东亨利医药科技有限责任公司 含有并环的截短侧耳素类抗生素
WO2016014581A1 (en) 2014-07-21 2016-01-28 Endochoice, Inc. Multi-focal, multi-camera endoscope systems
CN109195608B (zh) * 2016-03-02 2021-05-11 比尔及梅琳达盖茨基金会 含硼小分子
WO2017151492A1 (en) * 2016-03-02 2017-09-08 Anacor Pharmaceuticals, Inc. Boron-containing small molecules
US10874679B2 (en) 2016-03-02 2020-12-29 Bill & Melinda Gates Foundation Boron-containing small molecules
CN106496085B (zh) * 2016-09-21 2018-01-26 盐城市舜宝化工有限公司 合成盐酸沃尼妙林的中间体化合物以及盐酸沃尼妙林的制备方法
TWI762573B (zh) 2017-02-10 2022-05-01 奧地利商納畢瓦治療有限責任公司 截短側耳素之純化
CN111574395B (zh) * 2020-06-18 2021-07-02 华南农业大学 一种具有酰胺侧链的截短侧耳素衍生物及制备与应用
AT523646B1 (de) 2020-07-21 2021-10-15 Gerd Dr Ascher Pharmazeutische Verbindungen, ihre Anwendung alleine oder in Kombination, zur Prophylaxe und lokalen Initial-Therapie bei bakteriellen und viralen Infektionen, insbesondere Coronaviren
US11155514B1 (en) * 2020-12-19 2021-10-26 Shaanxi University Of Science And Technology Pleuromulin acitretin ester with antibacterial activity and a method of preparing the same
US11332430B1 (en) * 2021-01-25 2022-05-17 Xi'an Taikomed Pharmaceutical Technology Co., Ltd. Pleuromulin lauric acid ester with antibacterial activity and a method of preparing the same
CN112919463B (zh) * 2021-04-09 2021-10-26 南京理工大学 一种利用泰妙菌素废盐制备的活性炭及其制备方法
CN113121355B (zh) * 2021-04-13 2023-05-09 西安康诺化工有限公司 一种截短侧耳素大黄酸酯及其制备方法和应用
CN114736194A (zh) * 2022-03-29 2022-07-12 中牧实业股份有限公司 一种具有抗病原微生物活性的含吡啶季铵盐侧链的截短侧耳素衍生物及其制备方法与应用
CN119930551B (zh) * 2024-04-28 2026-04-07 徐士新 一种截短侧耳素衍生物及其制备方法与应用

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4060542A (en) * 1969-07-25 1977-11-29 Biochemie Gesellschaft M.B.H. 14-Desoxy-14 thiocyanato-acetoxy-mutilin
US4208326A (en) 1971-10-05 1980-06-17 Sandoz Ltd. Pleuromutilin esters
BE789629A (fr) * 1971-10-05 1973-04-03 Sandoz Sa Nouveaux derives de la pleuromutiline, leur preparation et leurapplication en therapeutique
US3919290A (en) 1972-10-03 1975-11-11 Sandoz Ltd Substituted 14-desoxy-mutilins
US4032530A (en) 1971-10-05 1977-06-28 Sandoz Ltd. Certain pleuromutilins
CH575375A5 (pl) 1972-05-25 1976-05-14 Sandoz Ag
CH593912A5 (en) 1972-07-07 1977-12-30 Sandoz Ag Pleuromutilin derivs. - prepd. by acylating derivs. contg. a (4)-hydroxyalkyl-(1)-piperazinyl gp.
DE2404046C3 (de) 1974-01-29 1984-07-26 Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf Verwendung von Carboxyl- bzw. Carboxylat- und Hydroxylgruppen aufweisenden Polymeren als Hautfeuchthaltemittel
US3987194A (en) 1975-05-12 1976-10-19 E. R. Squibb & Sons, Inc. Use of pleuromutilin derivatives for the treatment of swine dysentery
CH619450A5 (pl) 1976-01-15 1980-09-30 Sandoz Ag
US4130709A (en) 1977-12-08 1978-12-19 Eli Lilly And Company Pleuromutilin glycoside derivatives
GB2025930B (en) 1978-06-01 1983-02-09 Sandoz Ltd Process for the production of pleuromutilin derivatives
EP0013768B1 (en) * 1979-01-12 1984-02-01 Sandoz Ag New pleuromutilin derivatives, their production and pharmaceutical compositions containing them
JPS5594359A (en) * 1979-01-12 1980-07-17 Sandoz Ag Novel pleuromutilin derivatives*their manufacture and use
FR2502951B1 (fr) 1981-04-06 1985-12-06 Sandoz Sa Compositions pharmaceutiques topiques sous forme d'une micro-emulsion
DE3560511D1 (en) * 1984-02-17 1987-10-01 Sandoz Ag Pleuromutilin derivatives, process for their preparation and their use
DE3405632A1 (de) * 1984-02-17 1985-08-22 Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach Neue pleuromutilinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
AT400674B (de) 1991-07-24 1996-02-26 Biochemie Gmbh Pharmazeutische pleuromutilin-zubereitung
GB9201751D0 (en) 1992-01-28 1992-03-11 Smithkline Beecham Plc Compounds
AT397654B (de) 1992-05-04 1994-06-27 Biochemie Gmbh Neue pleuromutilinderivate, ihre verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
EP0799202A1 (de) 1994-12-23 1997-10-08 Dr. Karl Thomae GmbH Piperazinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
JP4163254B2 (ja) * 1996-01-03 2008-10-08 スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー ムチリンのカルバモイルオキシ誘導体および抗細菌剤としてのそれらの使用
HUP0001741A3 (en) 1996-08-02 2000-11-28 Smithkline Beecham Plc Azabicyclic carbamoyloxy mutilin derivatives for antibacterial use, process for preparing them, pharmaceuticals contg. them and their use
CZ112499A3 (cs) 1996-10-01 1999-08-11 Smithkline Beecham Corporation Použití mupirocinu k výrobě léčiva pro léčbu bakteriálních infekcí spojených s kolonizací nosohltanu patogenními organismy
UY25225A1 (es) * 1997-10-29 2000-12-29 Smithkline Beecham Plc Derivados de pleuromutilina utiles como agentes antimicrobianos
EP1663220B1 (en) 2003-09-03 2009-12-02 Glaxo Group Limited Novel process for the preparation of pleuromutilin derivatives
GB0504314D0 (en) 2005-03-02 2005-04-06 Glaxo Group Ltd Novel polymorph

Also Published As

Publication number Publication date
NO20091344L (no) 2000-06-05
CA2307551C (en) 2007-01-30
NO20002173D0 (no) 2000-04-27
DK1028961T3 (da) 2005-01-03
US6281226B1 (en) 2001-08-28
DE122007000076I1 (de) 2008-02-14
NO20002173L (no) 2000-06-05
DE69826704D1 (de) 2004-11-04
KR100538721B1 (ko) 2005-12-26
BR9814747B1 (pt) 2010-12-14
PL197672B1 (pl) 2008-04-30
DE69826704T2 (de) 2005-10-06
HUP0004040A1 (hu) 2001-05-28
IL135811A0 (en) 2001-05-20
AU742167C (en) 2003-08-07
LU91372I2 (fr) 2007-12-24
AU742167B2 (en) 2001-12-20
NL300304I1 (nl) 2008-01-02
LU91372I9 (pl) 2019-01-02
PT1028961E (pt) 2005-01-31
WO1999021855A1 (en) 1999-05-06
ES2229538T7 (es) 2009-06-18
ATE525373T1 (de) 2011-10-15
FR07C0057I2 (fr) 2008-05-16
EP1028961B1 (en) 2004-09-29
AR015987A1 (es) 2001-05-30
USRE39128E1 (en) 2006-06-13
FR07C0057I1 (pl) 2007-12-14
HU229792B1 (en) 2014-07-28
EP1028961A1 (en) 2000-08-23
SI1028961T1 (en) 2005-02-28
ES2371205T3 (es) 2011-12-28
CZ298543B6 (cs) 2007-10-31
CY1112062T1 (el) 2015-11-04
CN1283197A (zh) 2001-02-07
EP1028961B3 (en) 2008-12-03
NO2009023I1 (no) 2009-10-12
UY25225A1 (es) 2000-12-29
CO5021129A1 (es) 2001-03-27
NL300304I2 (nl) 2008-03-03
AU9636198A (en) 1999-05-17
EP1930330B1 (en) 2011-09-21
IL135811A (en) 2006-12-31
MY130665A (en) 2007-07-31
DZ2634A1 (fr) 2003-03-08
NZ504203A (en) 2002-11-26
CY2007028I1 (el) 2009-11-04
DK1028961T5 (da) 2009-03-09
HK1031376A1 (en) 2001-06-15
JP4227729B2 (ja) 2009-02-18
EG24177A (en) 2008-09-28
DK1930330T3 (da) 2011-12-12
CA2307551A1 (en) 1999-05-06
TR200001203T2 (tr) 2000-08-21
PL340254A1 (en) 2001-01-29
CY2007028I2 (el) 2009-11-04
DE69826704T3 (de) 2009-07-23
HUS1400060I1 (hu) 2016-09-28
ATE277925T1 (de) 2004-10-15
ES2229538T3 (es) 2005-04-16
JP2009040789A (ja) 2009-02-26
PT1930330E (pt) 2011-10-31
PE123299A1 (es) 2000-02-05
EP1930330A1 (en) 2008-06-11
USRE43390E1 (en) 2012-05-15
NO2009023I2 (no) 2012-12-03
DE122007000076I2 (de) 2010-03-25
ZA989767B (en) 2000-04-28
TWI232861B (en) 2005-05-21
SI1930330T1 (sl) 2011-12-30
JP2001521033A (ja) 2001-11-06
KR20010031654A (ko) 2001-04-16
CZ20001551A3 (cs) 2001-01-17
NO327392B1 (no) 2009-06-22
HUP0004040A3 (en) 2001-08-28
EP1452534A1 (en) 2004-09-01
CN1205211C (zh) 2005-06-08
BR9814747A (pt) 2001-11-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL191927B1 (pl) 14-(egzo-8-metylo-8-azabicyklo[3.2.1]oktylo-3-sulfanylo)-octan mutiliny, kompozycja farmaceutyczna zawierająca ten związek oraz jego zastosowanie
US20070167495A1 (en) Pleuromutilin derivatives, process for their preparation and uses thereof
JPH07509246A (ja) ラパマイシン誘導体
US20130274256A1 (en) Novel inhibitors of bacterial biofilms and related methods
NL194240C (nl) Lincomycine en clindamycine-analoga.
MXPA02009816A (es) Derivados de carbamato de 2-hidroxi-multilina para uso antibacteriano.
ES2290192T3 (es) Derivados de pleuromutilina con actividad antimicrobiana.
ES2288284T3 (es) Nuevos derivados de pleuromutilina.
US4123539A (en) 6-Ethylpenicillanic acid
JPH07110874B2 (ja) エリスロマイシンａ誘導体
US4600773A (en) Crystalline cephalexin hydrochloride monohydrate
US3812109A (en) Substituted indenyl glucoronide esters
AU2007316482A1 (en) Method of treating asthma, allergic rhinitis, and skin disorders
WO2000007974A1 (en) 2-fluoro mutilin derivatives
IE45213B1 (en) Penicillin compositions
KR0177844B1 (ko) 항균성 페넴화합물
US4126692A (en) Substituted 3-oxo-6-thia-2-azabicyclo [2.2.0] hexanes
US4172837A (en) Substituted 3-oxo-6-thia-2-azabicyclo (2.2.0) hexanes
WO2001014310A1 (en) PLEUROMUTILIN β-KETOESTERS
EP0089767B1 (en) Acid addition salts of a penicillanic acid derivative
JPS6338037B2 (pl)
MXPA00004202A (en) Pleuromutilin derivatives as antimicrobials
JP2002029972A (ja) カルバペネムエステル化合物を含有する抗菌剤
CZ2001277A3 (cs) Nové C2 S/O- a S/N-formaldehydacetalové deriváty karbapenem-3-karboxylových kyselin a jejich použití jako antibiotik a inhibitorů Blaktamáz