PL197672B1 - Nowe pochodne pleuromutiliny, sposoby ich otrzymywania, kompozycja farmaceutyczna zawierająca je oraz zastosowanie do wytwarzania środka przeciwmikrobiologicznego - Google Patents

Nowe pochodne pleuromutiliny, sposoby ich otrzymywania, kompozycja farmaceutyczna zawierająca je oraz zastosowanie do wytwarzania środka przeciwmikrobiologicznego

Info

Publication number
PL197672B1
PL197672B1 PL375435A PL37543598A PL197672B1 PL 197672 B1 PL197672 B1 PL 197672B1 PL 375435 A PL375435 A PL 375435A PL 37543598 A PL37543598 A PL 37543598A PL 197672 B1 PL197672 B1 PL 197672B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
mutilin
group
mol
compound
acetate
Prior art date
Application number
PL375435A
Other languages
English (en)
Inventor
Valerie Berry
Stephen Dabbs
Colin Henry Frydrych
Eric Hunt
Gary Woodnutt
Francis Dominic Sanderson
Original Assignee
Smithkline Beecham Corp
Smithkline Beecham Plc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26312507&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL197672(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from GBGB9722817.5A external-priority patent/GB9722817D0/en
Priority claimed from GBGB9813689.8A external-priority patent/GB9813689D0/en
Application filed by Smithkline Beecham Corp, Smithkline Beecham Plc filed Critical Smithkline Beecham Corp
Publication of PL197672B1 publication Critical patent/PL197672B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/32—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C271/36—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/54—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

1. Zwi azek o wzorze ogólnym (IA) albo (IB) w których: ka zde n i m oznacza niezale znie 0, 1 albo 2; X wybiera si e z grupy obejmuj acej -O-, -S-, -S(O)-, SO 2 , -CO.O-, -NH-, -CONH-, -NHCONH- i wi azanie; R 3 oznacza H i OH; lub ugrupowanie R 2 -(CH 2 ) m X(CH 2 n CH 2 COO w pozycji 14 we wzorach (IA) lub (IB) jest zast apione przez R a R b C=CHCOO, w których jeden z R a i R b oznacza atom wodoru i drugi oznacza R 2 lub R a i R b razem tworz a R 2 ; R 1 oznacza winyl albo etyl; R 2 oznacza niearomatyczn a bicykliczn a grup e zawieraj ac a od 5 do 10 atomów w ka zdym pier scieniu, która zawiera jeden albo dwa zasadowe atomy azotu i przy laczony poprzez pier scie n atom w egla, i jest ewentualnie podstawiona na atomie w egla przez do trzech podstawników wybranych z grupy obejmuj acej alkil, alkoksyl, alkenyl albo alkenyloksyl, które s a ewentualnie dalej podstawione przez jedn a albo wi ecej grup wybranych z grupy obejmuj acej aryl, heterocyklil, (C 1-6 )-alkoksyl, grup e (C 1-6 )-alkilotio, arylo-(C 1-6 )-alkoksyl, grup e arylo-(C 1-6 )-alkilotio, grup e aminow a, grup e mono- albo di-(C 1-6 )-alkiloaminow a, cykloalkil, cykloalkenyl, karboksyl albo jego estry, amidy grup karboksylowych, grup e ureidow a, karbamimidoil a (amidynow a), grup e guanidynow a, alkilosulfonylow a, aminosulfonylow a, (C 1-6 )- -acyloksy, grup e (C 1-6 )-acyloaminow a, grup e azydow a, hydroksyl i chlorowiec, i gdzie ka zdy atom azotu niearomatycznej, bicyklicznej grupy jest ewentualnie podstawiony przez tlen, monoalkil lub dialkil; albo jego farmaceutycznie akceptowalna sól. PL PL PL PL

Description

(62) Numer zgłoszenia, z którego nastąpiło wydzielenie:
340254 (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego:
27.10.1998, PCT/GB98/03211 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:
06.05.1999, WO99/21855 PCT Gazette nr 18/99 (51) Int.Cl.
C07D 453/02 (2006.01) C07D 451/02 (2006.01) C07D 211/62 (2006.01) A61K 31/435 (2006.01) A61P 31/04 (2006.01)
Nowe pochodne pleuromutiliny, sposoby ich otrzymywania, kompozycja farmaceutyczna zawierająca je oraz zastosowanie do wytwarzania środka przeciwmikrobiologicznego (30) Pierwszeństwo:
29.10.1997,GB,9722817.5
25.06.1998,GB,9813689.8 (43) Zgłoszenie ogłoszono:
29.01.2001 BUP 03/01 (45) O udzieleniu patentu ogłoszono:
30.04.2008 WUP 04/08 (73) Uprawniony z patentu:
SmithKline Beecham plc,Brentford,GB SmithKline Beecham Corporation, Philadelphia,US (72) Twórca(y) wynalazku:
Valerie Berry,Collegeville,US Stephen Dabbs,Harlow,GB Colin Henry Frydrych,Harlow,GB Eric Hunt,Harlow,GB Gary Woodnutt,Collegeville,US Francis Dominic Sanderson,Harlow,GB (74) Pełnomocnik:
Iwona Skulimowska-Makówka, POLSERVICE, Kancelaria Rzeczników Patentowych Sp. z o.o.
(57) 1 . Związek o wzorze ogólnym (IA) atoo (|B)
w których:
każde n i m oznacza niezależnie 0, 1 albo 2;
X wybiera się z grupy obejmującej -O-, -S-, -S(O)-, SO2, -CO.O-, -NH-, -CONH-, 1NHCONH1 i wiązanie;
R3 oznacza H i OH; lub ugrupowanie R2-(CH2)mX(CH2 w pozycji I4 we wzorach (|A) lub (|B) jest zastąpione przez RaRbc=CHCOO, w których jeden z Ra i Rb oznacza atom wodoru i drugi oznacza R2 lub Ra i Rb razem tworzą R2;
r1 oznacza winyl atoo etyl;
R2 oznacza niearomatyczną bicykliczną grupę zawierającą od 5 do 10 atomów w każdym pierścieniu, która zawiera jeden albo dwa zasadowe atomy azotu i przyłączony poprzez pierścień atom węgla, i jest ewentualnie podstawiona na atomie węgla przez do trzech podstawników wybranych z grupy obejmującej alkil, alkoksyl, alkenyl albo alkenyloksyl, które są ewentualnie dalej podstawione przez jedną albo więcej grup wybranych z grupy obejmującej aryl, heterocyklil, (C^-alkoksyl, grupę (C^-alkilotio, arylo-(Ci-6)-alkoksyl, grupę arylo-(Cii6)-alkilotio, grupę aminową, grupę mono- albo di-(Ci-6)-alkiloaminową, cykloalkil, cykloalkenyl, karboksyl albo jego estry, amidy grup karboksylowych, grupę ureidową, karbamimidoilą (amidynową), grupę guanidynową, alkilosulfonylową, aminosulfonylową, (C1-6)-acyloksy, grupę (Ci-6)-acyloaminową, grupę azydową, hydroksyl i chlorowiec, i gdzie każdy atom azotu niearomatycznej, bicyklicznej grupy jest ewentualnie podstawiony przez tlen, monoalkil lub dialkil; albo jego farmaceutycznie akceptowalna sól.
PL 197 672 B1
Opis wynalazku
Przedmiotem niniejszego wynalazku są nowe związki, nowe pochodne pleuromutiliny, sposoby ich wytwarzania, zawierające je kompozycje farmaceutyczne oraz ich zastosowanie w lecznictwie, a zwłaszcza w lecznictwie przeciwbakteryjnym.
Pleuromutilina, związek o wzorze (A), jest naturalnie występującym antybiotykiem, który wykazuje aktywność antymikoplazmatyczną i umiarkowaną aktywność przeciwbakteryjną. Wykazano, że aktywność przeciwbakteryjną można zwiększyć zastępując glikolowe ugrupowanie estrowe w położeniu 14 przez grupę R-X-CH2CO2, w której R jest ugrupowaniem alifatycznym albo aromatycznym, a X oznacza O, S albo NR' (H. Egger i H. Reinshagen, J. Antibiotics, 1976, 29, 923). Tiamulina, związek o wzorze (B), którą stosuje się jako antybiotyk w weterynarii, jest pochodną tego typu (G. Hogenauer w Antibiotics, tom V, część 1, redaktor F. E. Hahn, Springer-Verlag, 1979, strona 344).
W tym zgłoszeniu stosuje się niekonwencjonalny system numeracji, który stosuje się na ogół w literaturze (G. Hogenauer, loc. cit.).
Ze zgłoszenia patentowego nr WO 97/25309 (SmithKline Beecham) jest znana dalsza modyfikacja grupy acyloksy i opisuje się tu 14-O-karbamoilowe pochodne mutiliny albo 19,20-dihydromutiliny, w których atom N grupy karbamoilowej jest niepodstawiony, mono- albo dipodstawiony.
Ze zgłoszenia patentowego nr WO 98/05659 (SmithKline Beecham) są znane pochodne 14-O-karbamoilowe mutiliny albo 19,20-dihydromutiliny, w których atom N grupy karbamoilowej jest zacylowany przez grupę, która zawiera ugrupowanie azabicykliczne.
Ze zgłoszenia patentowego nr WO 98/14189 (SmithKline Beecham, International Publication z dnia 9 kwietnia 1998) jest znane zastosowanie miejscowego środka przeciwbakteryjnego, mupirocyny, do leczenia infekcji bakteryjnych związanych z kolonizacją części nosowej gardła przez organizmy chorobotwórcze, a zwłaszcza przy zapobiegawczym leczeniu powrotnego zapalenia zatok i powrotnego zapalenia ucha środkowego, zwłaszcza za pomocą nowych kompozycji w postaci sprayu albo kremu, przystosowanych do podawania do części nosowej gardła. Ponadto Nsouli (Annals of Allergy, Asthma and Immunology, styczeń 1996, 76(1), 117) opisał badania kliniczne z zastosowaniem 0,2% wodnego roztworu mupirocyny do zmniejszania ataków zapalenia zatok.
Obecnie stwierdziliśmy, że nowe pochodne pleuromutiliny według wynalazku, mają znacznie polepszone właściwości przeciwbakteryjne.
Zgodnie z powyższym opracowano według niniejszego wynalazku nowe związki o wzorze ogólnym (ΙΑ) albo (IB):
PL 197 672 B1
w którym:
każde n i m oznacza niezależnie 0, 1 albo 2,
X wybiera się z grupy obejmującej -O-, -S-, -S(O)-, SO2, -COO-, -NH-, -CONH-, -NHCONHoraz wiązanie,
R1 oznacza winyl albo etyl,
R2 oznacza niearomatyczną bicykliczną grupę zawierającą od 5 do 10 atomów w każdym pierścieniu, która zawiera jeden albo dwa zasadowe atomy azotu i przyłączony poprzez pierścień atom węgla, i jest ewentualnie podstawiona na atomie węgla przez do trzech podstawników wybranych z grupy obejmującej alkil, alkoksyl, alkenyl albo alkenyloksyl, które są ewentualnie dalej podstawione przez jedną albo więcej grup wybranych z grupy obejmującej aryl, heterocyklil, (C1-6)-alkoksyl, grupę (C1-6)-alkilotio, arylo-(C1-6)-alkoksyl, grupę arylo-(C1-6)-alkilotio, grupę aminową, grupę mono- albo di-(C1-6)-alkiloaminową, cykloalkil, cykloalkenyl, karboksyl albo jego estry, amidy grup karboksylowych, grupę ureidową, karbamimidoilą (amidynową), grupę guanidynową, alkilosulfonylową, aminosulfonylową, (C1-6)-acyloksy, grupę (C1-6)-acyloaminową, grupę azydową, hydroksyl i chlorowiec, i gdzie każdy atom azotu niearomatycznej, bicyklicznej grupy jest ewentualnie podstawiony przez tlen, monoalkil lub dialkil;
r3 oznacza H atóo OH atóo ugrupowanie R2(CH2)mX(CH2)nCH2COO w położeniu 14 (IA) albo (IB) jest zastąpione przez RaRbC=CHCOO, w którym jedna z grup Ra albo Rb oznacza wodór, a druga grupa oznacza r2 albo Ra i Rb tworzą razem r2, albo jego farmaceutycznie akceptowalna sól.
Jeżeli R jest grupą bicykliczną, to zawiera typowo od 5 do 10 atomów w każdym pierścieniu i jest ona ewentualnie podstawiona na atomach węgla przez do 3 podstawników. Do odpowiednich podstawników należy alkil, alkoksyl, alkenyl i alkenyloksyl, z których każdy może być połączony albo z mostkowym albo z nie mostkowym atomem węgla. Ponadto albo każdy atom azotu może być podstawiony przez tlen tworząc N-tlenek, albo przez jeden albo dwa alkile, w którym to przypadku można rozpoznać, że może utworzyć się kation czwartorzędowy. Przeciwjon może być jonem chlorowca, takim jak jon chlorkowy albo bromkowy, a zwłaszcza jon chlorkowy.
Układ pierścienia aza może zawierać dodatkowo jedno albo więcej wiązań podwójnych.
Do reprezentatywnych bicyklicznych grup r2 należy chinuklidynyl, azabicyklo[2.2.1]heptyl, azabicyklo[4.3.0]nonyl, azabicyklo[3.2.1]oktyl, azabicyklo[3.3.0]oktyl, azabicyklo[2.2.2]oktyl, azabicyklo[3.2.1]oktenyl, azabicyklo[3.3.1]nonyl i azabicyklo[4.4.0]decyl, z których wszystkie mogą być podstawione albo niepodstawione.
Do korzystnych przykładów R należy chinuklidynyl.
Związki o wzorze (IA), w którym r3 oznacza hydroksyl, mają konfigurację (2S) na atomie węgla z przyłączoną grupą hydroksylową. Korzystnie n oznacza 0, a m oznacza 0 lub 1.
Korzystnymi związkami są związki o wzorze (IA).
Do wymienionych tu grup alkilowych albo alkenylowych należą prostołańcuchowe albo rozgałęzione grupy zawierające do sześciu atomów węgla i są one ewentualnie podstawione przez jedną albo więcej grup, które wybiera się z grupy obejmującej aryl, heterocyklil, (C1-6)-alkoksyl, ((C1-6)-alkilotio, arylo-(C1-6)-alkoksyl, arylo-(C1-6)-alkilotio, grupę aminową, grupę mono- albo di-(C1-6)-alkiloaminową, cykloalkil, cykloalkenyl, karboksyl i ich estry, amidy grup karboksylowych, grupę ureidową, karbamimidoil (grupę amidynową), grupę guanidynową, aminosulfonylo-(C1-6)-acyloksy, grupę alkilosulfonylo, grupę (C1-6)-acyloaminową, grupę azydową, grupę hydroksylową i chlorowiec.
PL 197 672 B1
Do wymienionych tu grup cykloalkilowych i cykloalkenylowych należą grupy, które mają od trzech do ośmiu pierścieniowych atomów węgla i są ewentualnie podstawione jak opisano wyżej w przypadku grup alkilowych i alkenylowych. Stosowane tu określenie „aryl” oznacza pierścień pojedynczy albo pierścienie skondensowane, zawierające odpowiednie od 4 do 7, a zwłaszcza 5 albo 6 atomów węgla w każdym pierścieniu, przy czym każdy pierścień jest niepodstawiony albo podstawiony na przykład przez do trzech podstawników. Układ pierścieni skondensowanych może zawierać pierścienie alifatyczne i musi zawierać tylko jeden pierścień aromatyczny. Do reprezentatywnych grup arylowych należy fenyl i naftyl, taki jak 1-naftyl albo 2-naftyl.
Grupa arylowa, stanowiąca fenyl i naftyl, może zawierać ewentualnie do pięciu podstawników, a zwłaszcza do trzech podstawników. Do odpowiednich podstawników należy chlorowiec, (C^-alkil, aryl, arylo(C1-6)-alkil, (C^-alkoksyl, (C1-6)-alkoksy-(C1-6)-alkil, chlorowco-(C1-6)-alkil, arylo-(C1-6)-alkoksyl, hydroksyl, grupa nitrowa, grupa cyjanowa, grupa azydowa, grupa aminowa, grupa mono- i di-N-(C1-6))-alkiloaminowa, grupa acyloaminowa, grupa arylokarbonyloaminowa, grupa acyloksy, karboksyl, sole karboksylowe, estry karboksylowe, karbamoil, mono- i di-N-(C1-6)-alkilokarbamoil, (C^-alkoksykarbonyl, aryloksykarbonyl, grupa ureidowa, grupa guanidynowa, grupa sulfonyloaminowa, grupa aminosulfonylowa, grupa (C1-6)-alkilotio, (C1-6)-alkilosulfinyl, (C^-alkilosulfonyl, heterocyklil i heterocyklil-(C1-6)-alkil.
Ponadto dwa sąsiadujące pierścieniowe atomy węgla mogą być połączone łańcuchem (C3-5)-alkilenowym tworząc pierścień karbocykliczny.
Stosowane tu określenia „heterocyklil i „heterocykliczny obejmują odpowiednio, jeżeli nie określono inaczej, aromatyczne albo niearomatyczne, pojedyncze albo skondensowane pierścienie zawierające odpowiednio do czterech heteroatomów w każdym pierścieniu, z których każdy wybiera się z grupy obejmującej tlen, azot i siarkę, przy czym pierścienie mogą być niepodstawione albo zawierać na przykład do trzech podstawników. Każdy pierścień heterocykliczny zawiera odpowiednio od 4 do 7, a zwłaszcza 5 albo 6 atomów pierścieniowych. Układ skondensowanych pierścieni heterocyklicznych może obejmować pierścienie karbocykliczne i musi zawierać tylko jeden pierścień heterocykliczny.
Korzystne podstawniki dla grup heterocyklicznych wybiera się z grupy obejmującej chlorowiec, (C1-6)-alkil, arylo-(C1-6)alkil, (C-6)-alkoksyl, (C1-6)-alkoksylo-(C1-6)-alkil, chlorowco-(C1-6)-alkil, hydroksyl, grupę aminową, grupę mono- i di-N-(C1-6)-alkiloaminową, grupę acyloaminową, karboksyl, sole karboksylowe, estry karboksylowe, karbamoil, mono- i di-N-(C1-6))-alkilokarbonyl, aryloksykarbonyl, (C1-6)-alkoksykarbonylo-(C1-6)alkil, aryl, grupy oksy, grupę ureidową, grupę guanidynową, grupę sulfonyloaminową, grupę aminosulfonylową, grupę (C1-6)-alkilotio, (C1-6)-alkilosulfinyl, (C1-6)-alkilosulfonyl, heterocyklil i heterocyklilo-(C1-6)-alkil.
W zależności od miejsca przyłączenia podstawników możliwe są dwa albo więcej diastereizomerów. W takiej sytuacji niniejszy wynalazek obejmuje poszczególne diastereoizomery i ich mieszaniny.
Do korzystnych przykładów związków według wynalazku należy:
14-(chinuklidynylo-4-sulfanylo)octan mutiliny,
14-(chinuklidynylo-4-metylosulfanylo)octan mutiliny,
14-(1-metylopiperydynylo-4-sulfanylo)octan mutiliny a zwłaszcza:
14-(encto-8-metylo-8-azadwucyklo [3.2.1]oktylo-3-sulfanylo)octan mutiliny.
Związki według niniejszego wynalazku mogą mieć postać krystaliczną albo niekrystaliczną i jeżeli występują w postaci krystalicznej, to mogą ewentualnie ulegać solwatacji, a zwłaszcza hydratacji.
Wynalazek obejmuje swoim zakresem wodziany stechiometryczne, jak również związki zawierające różne ilości wody.
Związki według niniejszego wynalazku opracowano odpowiednio w zasadzie w czystej postaci, na przykład o czystości co najmniej 50%, korzystnie odpowiednio co najmniej 60%, korzystnie co najmniej 75%, jeszcze korzystniej co najmniej 85%, najkorzystniej co najmniej 95%, a zwłaszcza co najmniej 98%, przy czym wszystkie procenty są obliczone jako procenty wagowo.
Związki według wynalazku mogą mieć postać wolnych zasad albo soli addycyjnych z kwasami.
Związki zawierające podstawnik karboksylowy mogą mieć postać obojnaczą albo postać soli z metalami alkalicznymi (grupy karboksylowej).
Korzystne są sole farmaceutycznie akceptowalne.
PL 197 672 B1
Do farmaceutycznie akceptowalnych soli addycyjnych z kwasami należą sole opisane przez Berge, Bighley i Monkhouse, J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19. Do odpowiednich soli należy chlorowodorek, maleinian i metanosulfonian, a zwłaszcza chlorowodorek.
Związki według niniejszego wynalazku można łatwo otrzymać z dostępnych materiałów wyjściowych przez dostosowanie sposobów syntezy dobrze znanych w tej dziedzinie.
Zgodnie z powyższym w pierwszym aspekcie niniejszego wynalazku opracowano sposób wytwarzania związku o wzorze (I), polegający na reakcji związku o wzorze (IIA) albo (IIB):
1A w którym Y oznacza wodór albo usuwalną grupę zabezpieczającą grupę hydroksylową, a R
3A 13 13 i R oznaczają R i R , jak określono dla wzoru (IA) i (IB) albo grupy przekształcalne w R i R , z aktywną pochodną kwasu karboksylowego o wzorze (III):
R2A-(CH2)m-X-(CH2)n-CH2CO2H (III)
2A 2 2 w którym R oznacza R , jak określono dla wzorów IA i IB albo grupę przekształcalną w R w warunkach tworzenia się estrów i tam, gdzie jest to wymagane albo pożądane, przekształcaniu Y w wodór, przekształcaniu grupy R , R albo R w grupę R, R albo R i ewentualnie przekształcaniu jednej z grup R1, r2 albo R3 w inną grupę R1, r2 albo R3.
Konwencjonalne sposoby tworzenia estrów są opisane w literaturze, na przykład w Comprehensive Organie Functional Group Transformations, tom 5, redaktor C. J. Moody, strony 123-130, Elsevier Scientific, Oxford, 1995. Aktywną pochodną stosowaną jako środek acylujący może być na przykład chlorek kwasowy, bromek kwasowy, mieszany bezwodnik albo N-acyloimidazol, przy czym korzystnym środkiem jest chlorek kwasowy. Ogólne sposoby tworzenia takich środków acylujących są opisane w literaturze chemicznej (patrz I. O. Sutherland, Comprehensive Organic Chemistry, tom 2, redaktor I O. Sutherland, strony 875-883 (Pergamon Press, Oxford, 1979, oraz zawarte tam referencje).
Reakcję tworzenia estru można prowadzić w obecności zasady organicznej, zasady nieorganicznej albo kwasu. Do zasad organicznych należy pirydyna, 2,6-lutydyna, trójetyloamina i N,N-dwumetyloanilina. Do zasad nieorganicznych należy wodorek sodowy, wodorek litowy, węglan potasowy, sześciometylodwusilazyd litowy oraz sześciometylodwusilazyd sodowy. Do kwasów należy kwas p-toluenosulfonowy, kwas benzenosulfonowy i kwas siarkowy. Ewentualnie, gdy reakcję prowadzi się w obecności zasady, to do mieszaniny reakcyjnej można dodać także katalizator acylowania (G. Hofle i W. Steglich, Synthesis, 1972, 619), taki jak 4-dwumetyloaminopirydyna albo 4-pirolidynopirydyna. Do rozpuszczalników reakcji tworzenia estrów należy czterowodorofuran, 1,4-dioksan, acetonitryl, N,N-dwumetyloformamid, eter dwuetylowy, dwuchlorometan i chloroform, przy czym korzystnym rozpuszczalnikiem jest czterowodorofuran.
Użyteczne sposoby acylowania grupy 14-hydroksylowej w niniejszym wynalazku polegają na zastosowaniu chlorku kwasowego w N,N-dwumetyloformamidzie w podwyższonej temperaturze (na przykład w temperaturze od 100° do 120°C), chlorku kwasowego w obecności zasady organicznej (na przykład pirydyny, 2,6-lutydyny, 2,4,6-kolidyny, dwu-izopropyloetyloaminy) albo zasady nieorganicznej (na przykład sześciometylodwusilazydu sodowego albo litowego), kwasu karboksylowego w obecności dwucykloheksylokarbodwuimidu i katalizatora acylowania (na przykład 4-metyloaminopirydyny, 4-pirolidynopirydyny), 14-chloromrówczanowej pochodnej mutiliny plus kwas karboksylowy, trzecio6
PL 197 672 B1 rzędowej zasady (na przykład trójetyloaminy, dwuizopropyloetyloaminy) i katalizatora acylowania (na przykład 4-dwumetyloaminopirydyny, 4-pirolidynopirydyny).
Przekształcenia grupy R1A, R2A albo R3A w grupę R1, R2 albo R3 mają typowo miejsce wtedy, gdy w czasie powyższej reakcji sprzęgania albo w czasie otrzymywania reagentów drogą opisanych wyżej procedur, konieczna jest grupa zabezpieczająca. Wzajemna przemiana jednej z grup R1, R2 albo R3 w inną grupę ma typowo miejsce wtedy, gdy jeden ze związków o wzorze IA/B stosuje się jako bezpośredni prekursor innego związku o wzorze IA/B albo gdy łatwiej jest wprowadzić bardziej złożony albo reaktywny podstawnik na końcu sekwencji syntez.
Y jest korzystnie grupą zabezpieczającą grupę hydroksylową, taką jak grupa acylowa, na przykład w taki sposób, że -OY jest trójfluoroacetylem albo dwuchloroacetylem. Jeżeli przewidywana grupa r3 jest także hydroksylem, to R3Ajest także korzystnie grupą acyloksy, na przykład acetylem albo dwuchloroacetylem. Grupy hydroksylowe w położeniach 11 i 2 (takie jak grupy OY i r3aA można zabezpieczyć stosując na przykład bezwodnik dwuchlorooctowy i pirydynę w czterowodorofuranie albo N-trójfluoroacetyloimidazol w czterowodorofuranie w temperaturze 0°C. Po zakończeniu reakcji z pochodną kwasu III zabezpieczające grupy acylowe można usunąć przywracając grupy hydroksylowe drogą hydrolizy, na przykład stosując NaOH w MeOH.
Konieczne może być także zabezpieczenie grup podstawnikowych w składniku kwasowym (III) przed reakcją ze związkiem o wzorze (IIA) albo (IIB), na przykład zabezpieczając atomy N alkoksykarbonylem, na przykład t-butoksykarbonylem.
Odpowiednie grupy zabezpieczające grupę hydroksylową, karboksylową i aminową są grupami dobrze znanymi w tej dziedzinie i mogą być usunięte w konwencjonalnych warunkach i bez rozerwania pozostałej części cząsteczki. Zrozumiałe omówienie sposobów, w jakie można zabezpieczyć grupy hydroksylowe, karboksylowe i aminowe, oraz sposobów rozszczepiania otrzymanych zabezpieczonych pochodnych jest podane na przykład w „Protective Groups in Organic Chemistry (T.W. Greene, Wiley-Interscience, Nowy Jork, 2 wydanie, 1991). Do szczególnie przydatnych grup zabezpieczających grupy hydroksylowe należą na przykład grupy trójorganosililowe, takie jak na przykład grupa trójalkilosililowa, a także organokarbonylowa i organooksykarbonylowa, taka jak na przykład acetyl, alliloksykarbonyl, 4-metoksybenzyloksykarbonyl i 4-nitrobenzyloksykarbonyl. Do szczególnie korzystnych, odpowiednich grup zabezpieczających grupy karboksylowe należą grupy alkilowe i arylowe, na przykład metyl, etyl i fenyl. Do szczególnie odpowiednich grup zabezpieczających grupy aminowe należy alkoksykarbonyl, 4-metoksybenzyloksykarbonyl i 4-nitrobenzyloksykarbonyl.
r1a jest typowo grupą winylową R1 i można ją przekształcić w alternatywną grupę etylową R1 drogą uwodorniania grupy winylowej z utworzeniem grupy etylowej, typowo przez uwodornianie na katalizatorze palladowym (na przykład 10% palladzie na węglu drzewnym) w rozpuszczalniku, takim jak octan etylu, etanol, dioksan albo czterowodorofuran.
r3a jest typowo wodorem albo zabezpieczonym hydroksylem, takim jak grupa acyloksy. Po reakcji sprzężenia zabezpieczające grupy acylowe można usunąć przywracając grupy hydroksylowe drogą hydrolizy, stosując na przykład NaOH w MeOH.
Alternatywnie związek o wzorze (IA), w którym r3 jest wodorem, można otrzymać przez potraktowanie związku o wzorze (IIC):
1A w którym R jest określone jak dla wzorów (IIA) i (IIB), aktywną, pochodną kwasu o wzorze (III) w warunkach tworzenia estru, a następnie potraktowanie produktu kwasem i przekształcając, tam
PL 197 672 B1 gdzie jest to konieczne albo pożądane, grupę R1A albo grupę R2A w grupę R1 albo R2, i ewentualnie przekształcając jedną z grup R1 albo R2 w inną grupę R1 albo R2.
We wskazanym wyżej potraktowaniu kwasem przekształca się konfiguracje epi-mutiliny o wzorze (IIC) w zwykły rdzeń mutiliny o wzorze (IIA). To przekształcenie prowadzi się typowo przez potraktowanie stężonym HCl albo odczynnikiem Lukasa (stężony HCl nasycony za pomocą ZnCh) w dioksanie.
Tak jak we wzorach (IIA) i (IIB) r2a jest typowo grupą winylową r2 i można ją przekształcać w alternatywną grupę r2 drogą uwodorniania grupy winylowej z utworzeniem grupy etylowej. Może być także ponownie konieczne zabezpieczenie grup podstawnikowych w pochodnej składnika kwasowego (III) przed reakcją, na przykład zabezpieczając atomy N za pomocą na przykład t-butoksykarbonylu.
W tych przypadkach, w których stosuje się produkt pośredni o wzorze (IIA) i (IIB) (taki jak Y = acetyl), grupę zabezpieczającą nietrwałą wobec zasad można dogodnie usuwać w tym samym czasie, gdy usuwa się zabezpieczenie grupy Y. W przypadkach, gdy stosuje się produkt pośredni o wzorze (IIC), grupę zabezpieczającą nietrwałą wobec kwasów można dogodnie usuwać w tym samym czasie, co i obróbka kwasem, która przekształca konfigurację epi-mutiliny w pożądaną konfigurację związków według wynalazku.
Związki o wzorze (IIA), (IIB) i (IIC) można otrzymać ze związków o wzorze (IV) i (V):
O (IV) (V)
Do odpowiednich związków o wzorze (IV) należą pochodne 11-O-acylomutiliny, na przykład octan 11-mutiliny (A, J. Birch, C. W. Holzapfel, R. W. Richards, Tetrahedron (Supplement), 1966, 8, część II, 359) albo dwuchlorooctan 11-mutiliny albo trójfluorooctan 11-mutiliny. Wzór (V) odpowiada (3R)-3-dezoksy-11-dezoksy-3-metoksy-11-okso-4-epimutilinie (H. Berner, G. Schulz i H. Schneider, Tetrahedron, 1980, 36, 1807).
Związki (IV) i (V) są skutecznie związkami odpowiednio o wzorze (IIA) i (IIC), w których R jest winylem, a R3a jest wodorem (związek IIA). Można je przekształcić w odpowiednie związki, w których R1Ajest etylem otrzymanym drogą uwodorniania, typowo drogą uwodorniania nad katalizatorem palladowym (na przykład 10% pallad na węglu) w takim rozpuszczalniku jak octan etylu, etanol, dioksan albo czterowodorofuran.
Związki o wzorze (IIA), w którym r3a jest hydroksylem, można otrzymać otrzymując najpierw 2-hydroksymetylenomutilinę ze związku o wzorze (IV). Stosując sposoby postępowania oparte na sposobach opisanych przez A. J. Bircha, C.W. Holzapfela i R.W. Rickardsa (Tet. (Supplement), 1996, 8, część III, 359), związek o wzorze (IV) w toluenie i mrówczanie etylu traktuje się metanolanem sodowym i miesza w atmosferze argonu. Produkt jest mieszaniną pożądanego związku 2-hydroksymetylenowego i odpowiednich związków podstawionych przez mrówczan w położeniu 11 (jeżeli OY oznacza OH) i ewentualnie w położeniu 14. Grupy mrówczanowe można usunąć, gdy jest to pożądane przez potraktowanie wodorotlenkiem potasowym w metanolu.
Mieszaninę produktów można wykorzystać jednak bezpośrednio do otrzymywania pochodnych 2-dwuazomutilinowych stosując sposób opisany przez H. Bernera, G. Schulza i G. Fishera, Monatsh. Chem., 1981, 112, 1414, na przykład poddając reakcji roztwór 2-hydroksymetylenomutiliny i pochodnych mrówczanowych w dwuchlorometanie w temperaturze -10°C w atmosferze argonu z tozyloazydem i trójetyloaminą. Usuwanie grup mrówczanowych, w sposób opisany wyżej, pozostawia
PL 197 672 B1
2-dwuazomutilinę, którą można poddać reakcji z kwasem karboksylowym otrzymując 2-acyloksymutilinę, skuteczny związek o wzorze (IIA), w którym R3A jest zabezpieczoną grupą hydroksylową. Reakcja z kwasem dwuchlorooctowym daje odpowiednio 2-dwuchloroacetoksymutilinę, z której w sposób opisany wyżej można usunąć zabezpieczenie otrzymując 2-OH, korzystnie po sprzęgnięciu z pochodną kwasu (III). Ta reakcja daje pochodne (2S)-2-hydroksylowe.
Związki o wzorze (IIB) są albo 1,2-dwudehydromutiliną albo otrzymywanymi z niej związkami drogą manipulacji z OY i RA jak opisano wyżej, 1,2-Dwudehydromutiliny można otrzymywać stosując sposób opisany przez G. Schulza i H. Bernera w Tetrahedron, 1984, 40, 905.
Wyżej opisane modyfikacje względem rdzenia mutilinowego można przeprowadzić także po sprzężeniu związków o wzorze (IIA) i (IIC), w których r3a jest wodorem (to jest w oparciu o mutilinę i epimutilinę), z aktywną pochodną kwasu (III).
W innym aspekcie niniejszego wynalazku opracowano sposób otrzymywania związków według wynalazku, w których X oznacza O, S, NH, CO.O albo CONH, polegający na reakcji związku o wzorze VIA albo VIB.
w których Y oznacza wodór albo dającą się usuwać grupę zabezpieczającą grupę hydroksylo1A 3A 1 3 wą, a R i R oznaczają R i R , jak określono dla wzorów IA i IB, albo grupy dające się przekształcić w R1 i R3, n jest określone jak dla wzorów IA i IB, a RL jest grupą opuszczającą albo OH albo NH2, ze związkiem o wzorze (VII):
R2A-(CH2)m-XH V/I)
2A 2 w którym R oznacza R , jak określono dla wzorów (IA) i (IB), albo grupą dającą się przekształcić w r2, a X i m są określone jak dla wzorów IA i IB, albo gdy X oznacza CO.O, z aktywną pochodną kwasu o wzorze (VII), drogą jednej z procedur podanych niżej, i tam gdzie jest to wymagane albo pożądane przekształcaniu Y w wodór, przekształcaniu grupy R , R albo R w grupę R , R albo R , i ewentualnie przekształcaniu jednej z grup R1, R2 albo R3 w inną grupę R1, R2 albo R3.
Jak w omówionym wyżej sposobie, wychodząc ze związków (IIA/B/C), Y oznacza korzystnie grupę zabezpieczającą grupę hydroksylową, taką jak grupa acylowa, tak że na przykład -OY jest trójfluoroacetylem albo dwuchloroacetylem. Gdy przewidywany R jest także hydroksylem, to R jest także korzystnie grupą acyloksy, na przykład acetylem albo dwuchloroacetylem.
Może być także konieczne zabezpieczenie grup podstawnikowych w związku o wzorze (VII) przed reakcją ze związkiem (VIA) albo (VIB), na przykład zabezpieczenie atomów N za pomocą grupy alkoksykarbonylowej, na przykład grupy t-butoksykarbonylowej.
Odpowiednie grupy zabezpieczające grupy hydroksylowe, karboksylowe i aminowe są dobrze znane w tej dziedzinie i są omówione wyżej.
R jest typowo grupą winylową R i można ją przekształcić w alternatywną grupę etylową R drogą uwodorniania grupy winylowej do grupy etylowej, typowo drogą uwodorniania nad katalizatorem palladowym (na przykład 10% pallad na węglu drzewnym) w takim rozpuszczalniku, jak octan etylu, etanol, dioksan albo czterowodorofuran.
R jest typowo wodorem albo zabezpieczoną grupą hydroksylową, taką jak grupa acyloksy. Po reakcji sprzężenia zabezpieczające grupy acylowe można usunąć przywracając grupy hydroksylowe drogą hydrolizy, stosując na przykład NaOH w MeOH.
PL 197 672 B1
Do sposobów sprzęgania grupy RL(CH2)nCH2CO.O- ze związkiem R2A-(CH2)m-XH należą sposoby następujące:
(a) gdy Rl jest grupą opuszczającą, taką jak 4-MeC6H4SO2O, MeS^O F3CSO2O, Br atóo C a X oznacza O, S albo NH:
(b) to tam, gdzie X = O, alkohol R2-(CH2)m-OH można przekształcić w alkoholan drogą reakcji z zasadą nieorganiczną, taką jak wodorek sodowy, wodorek litowy, sześciometylodwusilazyd sodowy albo sześciometylodwusilazyd litowy, w rozpuszczalniku niehydroksylowym, takim jak N,N,dwumetyloformamid albo czterowodorofuran przed reakcją ze związkiem o wzorze VA/B, (ii) tam, gdzie X = S, tiol R2-(CH2)m-SH można poddać reakcji ze związkiem o wzorze VIA/B w obecności zasady nieorganicznej, takiej jak metanolan sodowy, etanolan sodowy, wodorek sodowy, sześciometylodwusilazyd sodowy albo sześciometylodwusilazyd litowy, w takim rozpuszczalniku jak 2-propanol, etanol, metanol, N,N-dwumetyloformamid albo czterowodorofuran, (iii) tam, gdzie X = NH, aminę R2-(CH2)m-NH2 można poddać reakcji ze związkiem o wzorze VIA/B w takim rozpuszczalniku jak N,N-dwumetyloformamid albo czterowodorofuran, ewentualnie w obecności zasady, takiej jak węglan potasowy, pirydyna, N,N-dwu-(izopropylo)etyloamina albo trójetyloamina, (a) tam, gdzie X oznacza CONH, związek o wzorze VIA/B, w którym rl jest grupą aminową, można poddać reakcji ze związkiem o wzorze R2A-(CH2)m-CO2H albo z pochodzącym z niego środkiem acylującym, stosując jeden z ogólnych sposobów tworzenia amidów, opisanych w literaturze chemicznej. Ogólne sposoby tworzenia amidów są opisane przez B.C. Challisa i J. A. Challisa w Comprehensive Organic Chemistry, tom 2, redaktor I. O. Sutherland, strony 959-964 (Pergamon Press, Oxford, 1979), (b) tam, gdzie X oznacza CO.O, związek o wzorze VIA/B, w którym rl jest grupą hydroksylową, można poddać reakcji ze środkiem acylującym pochodzącym ze związku o wzorze r2A- (CH2)m-CO2H, stosując jeden z ogólnych sposobów opisanych w literaturze chemicznej, na przykład traktując kwas chlorkiem oksalilu i traktując za pomocą rl = hydroksyl w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak DMF.
Alternatywnie można prowadzić powyższe reakcje stosując związek o wzorze (VIC):
w którym Y i Rl' są określone jak dla wzorów IIA i IIB, a rl jest określone jak dla wzorów (VIA i (VIB), ze związkiem (VII) za pomocą podanych wyżej sposobów postępowania (a), (b) albo (c), a następnie traktując produkt kwasem, a tam, gdzie jest to konieczne albo pożądane, przekształcając grupę R'1' albo grupę r2a w grupę R1 albo r2, i ewentualnie przekształcając jedną z grup Ri albo r2 w inną grupę Ri albo R2.
Jak wspomniano uprzednio, w przedstawionym wyżej potraktowaniu kwasem konfigurację epi-mutiliny o wzorze (VIC) przekształca się w zwykły rdzeń mutiliny o wzorze (VIA). Takie przekształcenie prowadzi się typowo przez potraktowanie stężonym HCl albo odczynnikiem Lukasa (stężony HCl nasycony za pomocą ZnCh) w dioksanie.
Jak we wzorach (VIA) i (VIB), R1' jest typowo grupą winylową Ri, którą można przekształcić w alternatywną grupę Ri drogą uwodornienia grupy winylowej z utworzeniem grupy etylowej. Może okazać się także konieczne zabezpieczenie grup podstawnikowych w związku (VII) przed reakcją, na przykład zabezpieczenie atomów N za pomocą grupy alkoksykarbonylowej, na przykład grupy t-butoksy-karbonylowej.
PL 197 672 B1
Związki o wzorach (VIA), (VIB) i (VIC) można otrzymywać poddając reakcji odpowiednie związki o wzorach (IIA), (IIB) i (IIC) według konwencjonalnej metodologii, wprowadzając grupy acylowe podstawione hydroksylem albo aminą albo grupą opuszczającą.
Referencje są skierowane na otrzymywanie chlorku i tozylanu sposobem opisanym przez K. Riedla w J. Antibiotics, 1976, 29, 132, oraz tozylanu i mezylanu sposobem opisanym przez H. Eggera i H. Reinshagena w J. Antibiotics, 1976, 29, 915, wychodząc z pleuromutiliny albo 19,20dwu-wodoropleuromutiliny (n = 0). Także i związki, w których RL jest chlorem albo bromem, można otrzymywać poddając reakcji związek Br(CH2)n(CH2)COOCl albo Cl(CH2)n(CH2)COOCl z powyższymi związkami IV i V. Jest oczywiste, że gdy n = 0, to związki, w których rL jest hydroksylem, są pleuromutiliną i 19,20-dwuwodoropleuromutiliną. Związki, w których rL oznacza NH2, można otrzymywać ze związku, w którym rL jest grupą opuszczającą, traktując na przykład tozylan azydkiem sodowym, a następnie trójfenylofosfiną i zasadą.
Związki o wzorze (IA) , w którym X oznacza S(O) albo SO2, można otrzymywać przygotowując odpowiedni związek, w którym X = S, i traktując go środkiem utleniającym, na przykład kwasem 3-chloronadbenzoesowym w chloroformie, albo katalitycznym czterotlenkiem osmu plus N-tlenek N-metylomorfoliny w czterowodorofuranie i trzeciorzędowym butanolu.
Jest oczywiste, że możliwe jest także prowadzenie reakcji związków VIA/B/C ze związkiem VII z podstawnikami odwróconymi, to jest z -CH2(CH2)nXH jako podstawnikiem w położeniu 14 mutiliny i rL na reszcie R2A-(CH2)m. Na przykład 22-dezoksy-22-sulfanylopleuromutilinę (amerykański opis patentowy nr US 4130709) można poddać reakcji ze związkiem o wzorze R2A-(CH2)m-RL, w którym rL jest grupą opuszczającą, taką jak 4-MeC6H4SO2O, MeSO2O, CF3SO2O albo Cl, w obecności zasady nieorganicznej, takiej jak metanolan sodowy, etanolan sodowy albo wodorek sodowy, w rozpuszczalniku, takim jak 2-propanol, etanol, metanol albo czterowodorofuran.
Związki (III) i (VII) są dostępne w handlu albo można je wytworzyć drogą konwencjonalnego sposobu postępowania ze związków, które są związkami dostępnymi w handlu albo opisanymi w literaturze.
Tam, gdzie produkty pośrednie opisane dla powyższych procesów są związkami nowymi, stanowią one także część niniejszego wynalazku.
Związki według niniejszego wynalazku mogą zawierać centrum chiralne, a zatem produkty otrzymane w powyższych procesach mogą stanowić mieszaninę diastereoizomerów albo pojedynczy diastereoizomer. Pojedynczy diastereoizomer można otrzymać przez rozdzielenie takiej mieszaniny diastereoizomerów, którą zsyntezowano stosując racemiczny materiał wyjściowy, albo drogą syntezy stosując optycznie czysty materiał wyjściowy.
Produkty otrzymane sposobami według niniejszego wynalazku mogą mieć postać krystaliczną albo niekrystaliczną, a jeżeli są one krystaliczne, to mogą być ewentualnie uwodnione albo poddane solwatacji. Jeżeli niektóre ze związków według niniejszego wynalazku pozostawia się do krystalizacji albo krystalizuje się z rozpuszczalników organicznych, to w produkcie krystalicznym może być obecny rozpuszczalnik krystalizacyjny. Niniejszy wynalazek obejmuje swoim zakresem takie solwaty. Podobnie niektóre związki według niniejszego wynalazku można krystalizować albo rekrystalizować z rozpuszczalników zawierających wodę. W takich przypadkach w produkcie krystalicznym może być obecna woda hydratacyjna. Niniejszy wynalazek obejmuje swoim zakresem hydraty stechiometryczne oraz związki zawierające zmienne ilości wody, które można wytwarzać takimi sposobami jak liofilizacja.
Związki otrzymane sposobami według wynalazku poddaje się odpowiedniej obróbce w zasadzie do czystej postaci, na przykład o czystości co najmniej 50%, odpowiednio co najmniej 60%, korzystnie co najmniej 75%, korzystniej co najmniej 85%, jeszcze korzystniej co najmniej 95%, a zwłaszcza co najmniej 98%, przy czym wszystkie procenty są obliczone jako procenty wagowo. Zanieczyszczoną albo mniej czystą postać związku według niniejszego wynalazku można wykorzystać na przykład do otrzymywania bardziej czystej postaci tego samego związku albo związku podobnego (na przykład odpowiedniej pochodnej), odpowiedniej do zastosowania farmaceutycznego.
Niniejszy wynalazek obejmuje także farmaceutycznie akceptowalne sole i pochodne związków według wynalazku. Tworzenie soli jest możliwe wtedy, gdy jeden z podstawników zawiera grupę kwasową albo zasadową. Sole można otrzymywać konwencjonalnym sposobem drogą wymiany soli.
Sole addycyjne z kwasami mogą być solami farmaceutycznie akceptowalnymi albo nieakceptowalnymi. W tym ostatnim przypadku takie sole mogą być wykorzystane do wydzielania albo oczyszczania związku według wynalazku albo jego produktów pośrednich i przekształcone następnie w farPL 197 672 B1 maceutycznie akceptowalną sól albo wolną zasadę. Do farmaceutycznie akceptowalnych soli addycyjnych z kwasami należą sole opisane przez Berga, Bighleya i Monkhouse'a, J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19. Do odpowiednich soli należy chlorowodorek, maleinian i metanosulfonian, a zwłaszcza chlorowodorek.
Rozumie się, że tam, gdzie związek według wynalazku zawiera wolne ugrupowanie karboksylowe, może on mieć postać obojnaczą.
Związki według niniejszego wynalazku i ich farmaceutycznie akceptowalne sole albo pochodne wykazują właściwości przeciwbakteryjne, a zatem są użyteczne w lecznictwie, a zwłaszcza przy leczeniu infekcji bakteryjnych u zwierząt, szczególnie ssaków, włącznie z ludźmi, a zwłaszcza ludzi i zwierząt domowych (włącznie ze zwierzętami hodowlanymi). Związki można wykorzystać do leczenia infekcji spowodowanych na przykład przez bakterie gram-dodatnie i gram-ujemne i mikoplazmy, na przykład Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermie, Enterococcus faecalis, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae, Haemophilius sp. Neisseria sp., Legionella sp., Chlamydia sp., Moraxella catarrhalis, Mycoplasma pneumoniae i Mycoplasma gallisepticum.
Zgodnie z niniejszym wynalazkiem opracowano kompozycję farmaceutyczną do leczenia infekcji bakteryjnych u zwierząt, a zwłaszcza u ludzi i ssaków domowych, którą podaje się pacjentowi, który tego wymaga, samego związku według wynalazku albo jego farmaceutycznie akceptowalnej soli albo pochodnej albo solwatu albo kompozycji według wynalazku.
Jeszcze jednym aspektem wynalazku jest zastosowanie nowego związku według wynalazku albo jego farmaceutycznie akceptowalnej soli albo pochodnej albo solwatu do otrzymywania środka leczniczego do stosowania przy leczeniu infekcji bakteryjnych.
Związki według niniejszego wynalazku można wykorzystać do leczenia infekcji skóry i tkanki miękkiej oraz trądzika drogą stosowania miejscowego. Zgodnie z tym według dalszego aspektu niniejszego wynalazku opracowano sposób zastosowania związku według wynalazku albo jego farmaceutycznie akceptowalnej soli albo pochodnej albo solwatu przy wytwarzaniu środka leczniczego dostosowanego do podawania miejscowego przy leczeniu infekcji skóry i tkanki miękkiej, a także przy leczeniu trądzika u ludzi.
Związki według niniejszego wynalazku można wykorzystać do eliminowania albo zmniejszania obciążenia nosa przez bakterie chorobotwórcze, takie jak S. aureus, H. influenzae, S. pneumoniae i M. catarrhalis, a zwłaszcza kolonizacji części nosowej gardła przez takie organizmy, drogą podawania związku według niniejszego wynalazku. Zgodnie z tym w dalszym aspekcie niniejszego wynalazku opracowano sposób zastosowania związku według wynalazku albo jego farmaceutycznie akceptowalnej soli albo pochodnej albo solwatu przy wytwarzaniu środka leczniczego dostosowanego do podawania do jamy nosowej w celu zmniejszenia albo wyeliminowania obciążenia nosa przez organizmy chorobotwórcze. Środek leczniczy jest dostosowany do skupionego doprowadzania do części nosowej gardła, a zwłaszcza do przedniej części nosowej gardła.
Uważa się, że takie zmniejszenie albo eliminacja obciążenia nosa jest użyteczna przy zapobieganiu powrotnego, ostrego, bakteryjnego zapalenia zatok albo powrotnego zapalenia ucha środkowego u ludzi, a zwłaszcza przy zmniejszaniu liczby epizodów doznawanych przez pacjenta w ciągu danego okresu czasu albo przy zmniejszaniu przedziałów czasowych pomiędzy epizodami. Zgodnie z powyższym, w dalszym aspekcie niniejszego wynalazku opracowano sposób zastosowania związku według wynalazku albo jego farmaceutycznie akceptowalnej soli albo pochodnej albo solwatu przy wytwarzaniu środka leczniczego dostosowanego do podawania do jamy nosowej w celu zapobieżenia powrotnemu, ostremu, bakteryjnemu zapaleniu zatok albo powrotnemu zapaleniu ucha środkowego.
Związki według niniejszego wynalazku są także użyteczne przy leczeniu chronicznego zapalenia zatok. Zgodnie z tym w dalszym aspekcie niniejszego wynalazku opracowano sposób zastosowania związku według wynalazku albo jego farmaceutycznie akceptowalnej soli albo pochodnej albo solwatu przy wytwarzaniu środka leczniczego do leczenia chronicznego zapalenia zatok.
Związki według niniejszego wynalazku można odpowiednio podawać pacjentowi przy dziennej dawce od 1,0 do 50 mg/kg ciężaru ciała. W przypadku ludzi dorosłych (o ciężarze ciała w przybliżeniu 70 kg) dzienna dawka związku według wynalazku może wynosić od 50 do 3000 mg, na przykład około 1500 mg. Dawka w przypadku ludzi dorosłych wynosi od 5 do 20 mg/kg dziennie. Zgodnie z normalną praktyką kliniczną można stosować jednak dawki wyższe albo niższe.
W celu zmniejszenia ryzyka sprzyjania rozwojowi odpornych organizmów w czasie zapobiegania powrotnemu zapaleniu ucha środkowego albo powrotnemu, ostremu, bakteryjnemu zapaleniu
PL 197 672 B1 zatok, korzystne jest podawanie leku raczej w sposób przerywany niż ciągły. Przy odpowiednim reżimie leczenia przerywanego w celu zapobieżenia powrotnemu zapaleniu ucha środkowego albo powrotnemu zapaleniu zatok substancję leczniczą podaje się na bazie dziennej, w ciągu niewielkiej liczby dni, na przykład od 2 do 10, korzystnie od 3 do 8, a zwłaszcza około 5 dni, a następnie podawanie powtarza się w przeciągu pewnego okresu czasu na przykład na bazie miesięcznej w ciągu okresu kilku miesięcy, na przykład do sześciu miesięcy. Mniej korzystnie substancję leczniczą można podawać na ciągłej bazie dziennej, w ciągu przedłużonego okresu czasu, na przykład w ciągu kilku miesięcy. W przypadku zapobiegania powrotnemu zapaleniu ucha środkowego albo powrotnemu zapaleniu zatok substancję leczniczą podaje się korzystnie jeden raz albo dwa razy dziennie. Substancję leczniczą podaje się korzystnie w czasie miesięcy zimowych, gdy takie infekcje bakteryjne, jak powrotne zapalenie ucha środkowego i powrotne zapalenie zatok, mają skłonność do częstszego występowania. Substancję leczniczą można podawać w dawkach od 0,05 do 1,00 mg, typowo od około 0,1 do 0,2 mg, do każdego nozdrza, jeden albo dwa razy dziennie. Mówiąc bardziej ogólnie związki i kompozycje według niniejszego wynalazku można komponować do podawania w jakikolwiek dogodny sposób przy zastosowaniu przy leczeniu ludzi i zwierząt, analogicznie do innych antybiotyków.
Zgodnie z powyższym w dalszym aspekcie niniejszego wynalazku opracowano kompozycję farmaceutyczną zawierającą związek według wynalazku albo jego farmaceutycznie akceptowalną sól albo pochodną albo solwat razem z farmaceutycznie akceptowalnym nośnikiem albo rozczynnikiem.
Związki i kompozycje według wynalazku można komponować do podawania jakąkolwiek drogą, na przykład doustnie, miejscowo albo pozajelitowo. Kompozycje można sporządzać na przykład w postaci tabletek, kapsułek, proszków, granulek, pastylek do ssania, kremów, syropów, sprayów albo ciekłych preparatów, na przykład roztworów albo zawiesin, które można komponować do stosowania doustnego albo w postaci sterylnej do podawania pozajelitowego drogą zastrzyku albo infuzji.
Tabletki i kapsułki do podawania doustnego mogą mieć postać dawek jednostkowych i mogą zawierać konwencjonalne rozczynniki, włącznie na przykład ze środkami wiążącymi, na przykład syropem, gumą arabską, żelatyną, sorbitem, gumą tragakantową albo winylopirolidonem, wypełniacze, na przykład laktozę, cukier, skrobię kukurydzianą, fosforan wapniowy, sorbit albo glicynę, tabletkujące środki poślizgowe, na przykład stearynian magnezowy, talk, poliglikol etylenowy albo krzemionkę, środki rozpadowe, na przykład skrobię ziemniaczaną, oraz farmaceutycznie akceptowalne środki zwilżające, na przykład laurylosiarczan sodowy. Tabletki można powlekać sposobami dobrze znanymi w normalnej praktyce farmaceutycznej.
Ciekłe preparaty doustne mogą mieć postać na przykład wodnych albo olejowych zawiesin, roztworów, emulsji, syropów albo eliksirów albo mogą występować w postaci suchego produktu do rekonstytucji przed użyciem za pomocą wody albo innego nośnika. Takie ciekłe preparaty mogą zawierać konwencjonalne dodatki, włącznie na przykład ze środkami zawieszającymi, na przykład sorbitem, metylocelulozą, syropem glukozowym, żelatyną, hydroksyetylocelulozą, karboksymetylocelulozą, żelem na bazie stearynianu glinowego albo uwodornionymi jadalnymi tłuszczami, środki emulgujące, na przykład lecytynę, jednooleinian sorbitanu albo gumę arabską, niewodne nośniki (które mogą obejmować oleje jadalne), na przykład olej migdałowy, estry oleiste (na przykład glicerynę), poliglikol propylenowy albo alkohol, środki konserwujące, na przykład p-hydroksybenzoesan metylu albo propylu albo kwas sorbowy, oraz, jeżeli jest to pożądane, konwencjonalne środki zapachowe albo barwiące.
Kompozycje według wynalazku przeznaczone do podawania miejscowego mogą mieć postać na przykład maści, kremów, płynów leczniczych, maści do oczu, kropli do oczu, kropli do uszu, kropli do nosa, sprayów do nosa, nasyconych opatrunków i aerozoli i mogą zawierać odpowiednie konwencjonalne dodatki, włącznie na przykład ze środkami konserwującymi, rozpuszczalnikami wspomagającymi wnikanie leków i środkami zmiękczającymi w maściach i kremach. Niektóre kompozycje miejscowe mogą zawierać także zgodne konwencjonalne nośniki, na przykład podstawy kremów albo maści, etanol albo alkohol oleilowy do płynów leczniczych i podstawy wodne do sprayów. Takie nośniki mogą stanowić od około 1 do około 98% wagowo kompozycji, przy czym stanowią one zwykle do około 80% wagowo kompozycji.
Kompozycje według niniejszego wynalazku przeznaczone do podawania miejscowego mogą zawierać ponadto także steroidowy środek przeciwzapalny, na przykład, betamethasone.
Kompozycje według niniejszego wynalazku można komponować w postaci czopków, które mogą zawierać konwencjonalne podstawy czopków, na przykład masło kakaowe albo inne glicerydy.
Kompozycje według wynalazku przeznaczone do podawania pozajelitowego mogą mieć dogodnie ciekłe postacie jednostkowe, które można otrzymywać stosując związek i sterylny nośnik, przy
PL 197 672 B1 czym korzystna jest woda. Związek, w zależności od stosowanego nośnika i stężenia, może być albo zawieszony albo rozpuszczony w nośniku. Przy sporządzaniu roztworów związek można rozpuszczać w wodzie do zastrzyków i sterylizować przez filtr przed napełnianiem odpowiedniej fiolki albo ampułki, którą następnie zamyka się szczelnie. W nośniku można rozpuszczać korzystnie konwencjonalne dodatki, włącznie na przykład z miejscowymi środkami przeciwbólowymi, środkami konserwującymi i środkami buforującymi. W celu zwiększenia trwałości roztworu kompozycję można zamrażać po napełnieniu fiolki, a wodę usuwać pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany suchy liofilizowany proszek można następnie szczelnie zamknąć w fiolce, a towarzyszącą fiolce wodę do zastrzyków wprowadzać przed zastosowaniem w celu rekonstytucji cieczy. Zawiesiny do podawania pozajelitowego można otrzymywać w zasadzie w taki sam sposób, z tym, że związek zamiast rozpuszczać zawiesza się w nośniku, a sterylizacja nie może być przeprowadzona przez filtrację. Natomiast związek przed zawieszeniem w sterylnym nośniku można sterylizować przez wystawienie na działanie tlenku etylenu. W takich zawiesinach jest zawarty korzystnie środek powierzchniowo czynny albo środek zwilżający w celu ułatwienia jednorodnego rozdziału związku.
Związek albo kompozycję według wynalazku podaje się pacjentowi korzystnie w przeciwbakteryjnie skutecznej ilości.
Kompozycja według wynalazku może zawierać korzystnie od 0,001% wagowo, a zwłaszcza (w kompozycjach innych niż kompozycje w postaci sprayu) od 10 do 60% wagowo związku według wynalazku (w stosunku do całego ciężaru kompozycji) w zależności od sposobu podawania.
Gdy kompozycje według wynalazku mają postać dawki jednostkowej, na przykład tabletki, to każda dawka jednostkowa zawiera korzystnie od 25 do 1000 mg, a zwłaszcza od 50 do 500 mg, związku według wynalazku.
Do korzystnych kompozycji według niniejszego wynalazku należą kompozycje przystosowane do podawania donosowego, a zwłaszcza kompozycje, które dochodzą do części nosowej gardła. Takie kompozycje są korzystnie przystosowane do skupionego doprowadzania do części nosowej gardła i pozostawania w niej. Przez stosowane tu określenie „skupione doprowadzanie rozumie się, że kompozycję doprowadza się raczej do części nosowej gardła, niż pozostaje ona w nozdrzach. Przez stosowane tu określenie „pozostawanie w części nosowej gardła rozumie się, że kompozycja raz doprowadzona do części nosowej gardła raczej pozostaje w niej w ciągu kilku godzin niż zostaje wymyta mniej lub bardziej szybko. Do korzystnych kompozycji należą kompozycje w postaci sprayów i kremy. Do reprezentatywnych kompozycji w postaci sprayów należą kompozycje wodne, jak również kompozycje olejowe, które zawierają środki amfifilowe, dzięki czemu kompozycja zwiększa swoją lepkość, gdy styka się z wilgocią. Stosować można także kremy, a zwłaszcza kremy o takich właściwościach reologicznych, które umożliwiają ich łatwe rozłożenie wewnątrz nosowej części gardła.
Do korzystnych wodnych kompozycji w postaci sprayów należy ponadto woda, dalsze rozczynniki, włącznie ze środkami modyfikującymi ciśnienie osmotyczne, takimi jak sól, na przykład chlorek sodowy, środki konserwujące, takie jak sól alkoniowa, środek powierzchniowo czynny, taki jak niejonowy środek powierzchniowo czynny, na przykład polisorbat, oraz bufor, taki jak dwuwodorofosforan sodowy, obecne przy niskich stężeniach, typowo niższych niż 1%. Wartość pH kompozycji można nastawiać także na optymalną trwałość substancji leczniczej w czasie przechowywania. W przypadku związków według niniejszego wynalazku optymalna wartość pH wynosi od 5 do 6, korzystnie od 5,3 do 5,8, a typowo około 5,5.
Reprezentatywne olejowe kompozycje w postaci sprayu i kremu są znane ze zgłoszenia patentowego nr WO 98/14189.
Zawartość substancji leczniczej w kompozycjach do podawania donosowego wynosi od 0,001 do 5%, a zwłaszcza od 0,005 do 3% wagowo kompozycji. Odpowiednie ilości wynoszą od 0,5 do 1% wagowo kompozycji (w przypadku kompozycji olejowych i kremów) oraz od 0,01 do 0,2% (kompozycje wodne).
Korzystnie stosuje się wodną kompozycję w postaci sprayu. Ustalono, że takie kompozycje wykazują podobne właściwości pod względem zatrzymania się w obszarze docelowym (jama nosowa i nosowa część gardła) w badaniach scyntygraficznych gamma i mają większe szybkości wydzielania się w badaniach nad dyfuzją przez syntetyczne błony w porównaniu z olejową kompozycją znaną ze zgłoszenia patentowego nr WO 98/14189. Ponadto w badaniach z analizą sensoryczną ustalono, że podstawa wodna jest korzystniejsza niż podstawa olejowa.
Kompozycje w postaci sprayu według niniejszego wynalazku można doprowadzać do jamy nosowej za pomocą urządzeń sprayowych dobrze znanych w dziedzinie sprayów donosowych, na przy14
PL 197 672 B1 kład za pomocą powietrznej pompki cieczy. Do korzystnych urządzeń należą urządzenia, w których odmierza się zapewniając jednostkową objętość kompozycji, korzystnie około 100 μ|, i które ewentualnie dostosowuje się do podawania donosowęgo przez dodanie zmodyfikowanej dyszy.
Następujące przykłady i|ustrują niniejszy wyna|azek, a zwłaszcza przedstawione wyżej preparatywne sposoby postępowania, w odniesieniu do otrzymywania specyficznych związków w ramach niniejszego wyna|azku.
Uwagi odnośnie nazewnictwa ana|ogów p|euromuti|iny.
W Przykładach związek (a), który w systemie nazewnictwa według IUPAC ma systematyczną nazwę 0S, 2R, 3S, 4S, 6R, 7R, 8R, 14R)-3ą-(^\wuhydroksy-2,4,7,14-cztero-mety|o-4-winy|o-trójcyk|o[5.4.01’8]tetradekanon-9, jest nazywany z wykorzystaniem powszechnej nazwy muti|iny i systemu numeracji opisanego przez H. Bernera, G. Schu|za i H. Schneidera w Tetrahedron. 1981,37, 915-919.
Podobnie związek (b), który ma nazwę systematyczną (1R, 2R, 4S, 6R, 7R, 8S, 9R, 14R)-6-hydroksy-9-metoksy-2,4,7,14-czteromety|o-4-winy|o-trójcyk|o[5.4.3.018]tetradekanon-3, jest nazywany jako (3R)-3-dezokso-11-dezoksy-3-metoksy-11-okso-4-ep/-muti|ina.
P r z y k ł a d 1
14-(Chinuk|idyny|o-4-su|fany|o)octan muti|iny
Bromowodorek chinuk|idyno-4-tio|u (1,9, 0,009 mo|a) (W. Eckhardt i E.A. Grób, Helvetica Chimica Acta (1974), 57 (8)m 2339-2345) dodano do mieszanego roztworu etano|anu sodowego (1,72 g, 0,0253 mo|a) w etano|u (50 m|) w atmosferze argonu w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną mieszano w ciągu 10 minut przed dodaniem roztworu 14-to|uenosu|fony|oksyoctanu muti|iny (K. Ride|, J. Antibiotics (1976), 29m, 132-139) (6,23 g, 0,0117 mo|a) w mety|oety|oketonie (20 m|). Następnie mieszaninę reakcyjną mieszano w ciągu nocy w temperaturze pokojowej pod argonem i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozdzie|ono pomiędzy dwuch|orometan i wodę, a warstwę organiczną przemyto wodą, wysuszono nad siarczanem magnezowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczono drogą chromatografii na że|u krzemionkowym, e|uując mieszaniną ch|oroform/metano|/35% roztwór amoniaku (19:1:0,1) otrzymując związek tytułowy w postaci 1,8 g substancji stałej (wydajność 40%); 1H NMR (CDCh) między innymi 0,75 (3H,
PL 197 672 B1 d, J=6,7 Hz), 0,88 (3H, d, J=7Hz), 1,25 (3H, s), 1,46 (3H, s), 1,68 (6H, t, J=7,6Hz), 2,93 (6H, t, J=7,6Hz), 3,18 (2H, Abq), 3,35 (1H, m), 5,19 (1H, dd, J=17,5), 5,33 (1H, dd), 6,45 (1H, dd, J=17,4 i 11Hz). MS (El) m/z 504 (M+).
P r z y k ł a d 2
Chlorowodorek 14-(chinuklidynylo-4-sulfanylo)octanu mutiliny
14-(Chinuklidynylo-4-sulfanylo)octan mutiliny (1,0 g) rozpuszczono w minimalnej objętości acetonu i dodano 1M roztwór HCl w eterze. Niejednorodną mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość ucierano z eterem (20 ml) i 1M roztworem HCl/eter (5 ml) otrzymując związek tytułowy w postaci beżowej substancji stałej (0,94 g). 1R NMR (D2O) między innymi 0,63 (3H, d, J=6Hz), 0,86 (3H, d, J=6,8Hz), 1,09 (3H, s), 1,36 (3H, s), 2,05 (6H, m), 3,40 (6H, m), 3,49 (1H, m), 5,10 (2H m), 5,64 (1 H, d, J=8,3Hz), 6,29 (1 H, dd, J=17,4Hz i 11Hz); MS (El) ) m/z 504 (M+).
P r z y k ł a d 3
14-(Chinuklidynylo-4-sulfanylo)octan 19,20-dwuwodoromutiliny
Roztwór 14-(chinuklidynylo-4-sulfanylo)octanu mutiliny (0,314 g, 0,00063 mola) w etanolu (30 ml) uwodorniano nad 10% pastą Pd-C (zawartość wilgoci 50%) w temperaturze pokojowej w ciągu 1 godziny. Następnie odfiltrowano katalizator, a przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w chloroformie, przemyto nasyconym wodnym roztworem węglanu sodowego i wysuszono nad siarczanem magnezowym. Otrzymany roztwór odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując związek tytułowy (0,18 g, wydajność 57%); 1H NMR (CDCl3) między innymi 0,71 (3H, 1d, J=6,6Hz), 0,78 (3H, t, J=7,5Hz), 0,94 (3H, d, J=7Hz), 0,96 (3H, s), 1,43 (3H, s), 1,7 (6H, t, J=7Hz), 2,40 (1H, m), 2,94 (6H, t, J=7,5Hz), 3,19 (2H, s), 3,41 (1H, d, J=8,4Hz), 5,60 (1H, d); MS (El) m/z 506 (M+).
P r z y k ł a d 4
Chlorowodorek 14-(chinuklidynyloksy-3)octanu mutiliny
3-Chinuklidynol (0,635 g) w suchym DMF (4 ml) mieszano pod argonem i traktowano wodorkiem sodowym (0,21 g 60% dyspersji w oleju). Po 1 godzinie mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury 15°C i dodano po kropli roztwór 14-metanosulfonyloksyoctanu mutiliny (2,28 g, patrz H. Egger i H. Reinshagen, J. Antibiotics 29(9), 915) w suchym DMF (4 ml). Mieszaninę pozostawiono do powolnego ogrzania się do temperatury pokojowej, pozostawiono na dalszą godzinę i rozcieńczono wodą (30 ml) i chloroformem (30 ml). Warstwy wstrząsano i rozdzielono, fazę organiczną przemyto dwa razy wodą, wysuszono nad MgSO4 i odparowano. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym eluując za pomocą mieszaniny dwuchlorometan/metanol/35% roztwór amoniaku (19:1:0,1) wydzielając związek o Rf w przybliżeniu 0,45 na żelu krzemionkowym (chromatografia cienkowarstwowa), eluując za pomocą tej samej mieszaniny rozpuszczalników. Roztwór tego związku w chloroformie (5 ml) potraktowano za pomocą 1N HCl w eterze (2 ml) i odparowano otrzymując związek tytułowy w postaci ciemnożółtej pianki (0,339 g); vmax (CHCl3) 3562, 3435 (szerokie maksimum), 2447 (szerokie maksimum), 1735 cm-; 1H NMR (CDCl3) między innymi 0,71 (3H, d, J=6,7Hz), 0,90 (3H, d, J=6,7Hz), 3,13,6 (7H, m), 3,8-4,1 (3H, m), 5,22 (1H, d, J=17,5Hz), 5,38 (1H, d, J=10,8Hz), 5,81 (1H, d, J=8,3Hz), 6,48 (1H, dd, J=14,7 i 11,0Hz), 12,3 (1H, szeroki singlet, znika po wymianie z D2°); ms (+ve elektrorozpylanie jonowe) m/z 488 (MH+ 90%), 186 (100%).
P r z y k ł a d 5
14-(Chinuklidynylo-3-sulfanylo)octan mutiliny
Otrzymywanie chinuklidynylotiolu-3 było oparte na literaturze patentowej (J. Barriere, C. Cotret i J. Paris, EP.248703[1987]). Roztwór trójfenylofosfiny (12 g) w THF (85 ml) chłodzono lodem w atmosferze argonu i traktowano po kropli azodwukarboksylanem dwuizopropylu (9 ml). Po 30 minutach dodawano po kropli w ciągu 1 godziny roztwór 3-chinuklidynolu (2,9 g) i kwasu tiolooctowego (3,24 ml) w THF (170 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w ciągu nocy w temperaturze pokojowej, odparowano, a pozostałość przeprowadzono do eteru (250 ml). Ten roztwór ekstrahowano za pomocą 1M kwasu chlorowodorowego (2 x 40 ml), połączone wyciągi wodne przemyto eterem (100 ml) i odparowano do sucha. Pozostałość suszono pod zmniejszonym ciśnieniem nad P2O5 w ciągu 4 dni otrzymując jasnożółtą substancję stałą. Część tej substancji (0,443 g) rozpuszczono w etanolu (10 ml) i potraktowano metanolanem sodowym (0,216 g). Po 1 godzinie dodano 14-metanosulfonyloksyoctan mutiliny (0,912 g), mieszaninę reakcyjną mieszano w ciągu dalszej 1 godziny, rozcieńczono chloroformem (30 ml) i wodą (30 ml), wstrząsano i rozdzielono warstwy. Warstwę organiczną przemyto wodą (30 ml), wysuszono nad MgSO4 i odparowano. Chromatografia pozostałości na żelu krzemionkowym z elucją za pomocą mieszaniny chloroform/metanol/35% roztwór amoniaku (19:1:0,1) dała związek tytuło16
PL 197 672 B1 wy w postaci jasnożółtej pianki (0,62 g, wydajność 62%); vmax (CHCl3) 3563, 1730 cm1; 1H NMR (CDCI3) między innymi 0,74 (3H, d, J=6Hz), 0,88 (3H, d, J=7Hz), 5,1-5,4 (2H, m), 5,76 i 5,77 (1H, 2d J=8,3Hz), 6,49 (1H, dd J=17 i 11Hz); MS (+ve e|ektrorozpy|anie jonowe) m/z 504 <MH+, 100%), 202 (55%).
P r z y k ł a d 6
14-(ChinukIidynyIo-4-suIfanyIo)octan mutiliny
Etap 1. ChIorowodorek chinukIidynotioIu-4
Surowy jodowodorek chinukIidynotioIu-4 (Eckharat et aI., HeIv. Chem. Acta, 57(4), (1974) 2339-2345 (15,1 g, 0,057 moIa) rozpuszczono w wodzie (200 mI), a następnie dodano węgIan sodowy (21,0 g, 0,2 moIa) i mieszaninę reakcyjną ekstrahowano chIoroformem (200 mI x 7). Połączone wyciągi organiczne wysuszono nad MgSO4 i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Następnie do koncentratu dodano 1M chIorowodór w eterze (100 mI). Mieszaninę odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując związek tytułowy w postaci bezbarwnej substancji stałej (7,135 g, wydajność 71%); 1H NMR (D2O) 2,18 (6H, t, J=8Hz), 3,40 (6H, t, J=8Hz); MS (EI) m/z 144 ([(M-HCI)H]+ 100%).
Etap 2. 14-(ChinukIidynyIo-4-suIfanyIo)octan mutiIiny
ChIorowodorek chinukIidynotioIu-4 (5 g) mieszano z etanoIem (110 mI) w atmosferze argonu i dodano stały metanoIan sodowy (3,15 g). Po 30 minutach dodano 14-metanosuIfonyIoksyoctan mutiIiny (12,7 g), a następnie etanoI (30 mI). Po daIszych 30 minutach mieszaninę reakcyjną rozcieńczono chIoroformem (250 mI) i wodą (250 mI), wstrząsano i rozdzieIono warstwy. Warstwę organiczną przemyto wodą (200 mI), wysuszono nad MgSO4 i odparowano. Chromatografia pozostałości na żeIu krzemionkowym z eIucją za pomocą mieszaniny chIoroform/metanoI/35% roztwór amoniaku (19:1:0,1) dała związek tytułowy w postaci jasno zabarwionej pianki (12, 24 g), identyczny na podstawie NMR z produktem z Przykładu 1.
P r z y k ł a d 7
14-[N-(2,2-dwumetyIoazadwucykIo[4.3.0]-nonyIo-4-metyIo)]aminooctan mutiIiny
Etap 1. (±)EkwatoriaIny 4-cyjano-2,2-dwumetyIoazadwucykIo[4.3.0]nonan
Do mieszaniny (+)-2,2-dwumetyIoazadwucykIo[4.3.0]nonanonu-4 (4,7 g, 0,028 moIa), (F.D. King, J. Chem. Soc. Perkins. Trans 1, 447, 1986) i tozyIometyIoizocyjanku (6,47 g, 0,003 moIa) w suchym dwumetoksyetanie (100 mI) w temperaturze -10°C dodano etanoI (3,4 mI), a następnie tert-butanoIan potasowy (7,21 g, 0,064 moIa). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze -10°C w ciągu 1 godziny, a następnie ogrzewano do temperatury 50°C w ciągu 2 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ochłodzenia i dodano eter dwuetyIowy (500 mI) FiItracja i zatężanie przesączu pod zmniejszonym ciśnieniem dało oIeistą pozostałość. Chromatografia koIumnowa na żeIu krzemionkowym z eIucją za pomocą octanu etyIu dała związek tytułowy w postaci oIeju (3,0 g, wydajność 60%); 1H NMR (CDCI3) 0,95 (3H, s), 1,21 (3H, s), 1,35-1,51 (2H, m), 1,61-1,91 (4H, m), 2,15-2,19 (1H, m), 2,28-2,39 (2H, m), 2,57-2,71 (1H, m), 2,89-2,98 (1H, m).
Etap 2. EkwatoriaIny (±)-aminometyIo-2, 2-dwumetyIoazadwucykIo[4.3.0]nonan
EkwatoriaIny (±)-4-cyjano-2, 2-dwumetyIoazadwucykIo[4.3.0]nonan (1,0 g, 0,0056 moIa) w czterowodorofuranie (50 mI) potraktowano gIinowodorkiem Iitowym (1,07 g, 0,028 moIa) i mieszano w temperaturze otoczenia w ciągu 18 godzin. Z koIei dodano eter dwuetyIowy (50 mI), a następnie mieszaninę wody (4 mI) i 10% wodny roztwór wodorotIenku sodowego (1,5 mI). FiItracja i zatężanie przesączu pod zmniejszonym ciśnieniem dało związek tytułowy (0,97 g, wydajność 95%) w postaci oIeju; 1H NMR (CDCI3) 0,95 (3H, s), 1,20 (3H, s), 1,25-1,95 (9H, m), 2,25-2,40 (2H, m), 2,55 (2H, d, J=6Hz), 2,89-2,97 (1H, m).
Etap 3. 14-[N-(2,2-DwumetyloazadwucykIo[4.3.0]nonyIo-4-metyIo)]aminooctan mutiIiny
EkwatoriaIny (±)-aminometyIo-2,2-dwumetyIoazadwucykIo[4.3.0]nonan (0,1 g, 0,0006 moIa) potraktowano 14-toIuenosuIfonyIoksyoctanem mutiIiny (0,25 g, 0,005 moIa) (K. RiedI, J. Antibiotics 29(2), 133, 1976) i N,N-dwuizopropyIoetyIoaminą (0,1 mI, 0,0006 moIa) w etanoIu (20 mI) i ogrzewano całość pod chłodnicą zwrotną w ciągu 6 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rozdzieIono pomiędzy nasycony roztwór wodorowęgIanu sodowego i dwuchIorometan. Warstwę organiczną oddzieIono i wysuszono (Na3SO4). Chromatografia na żeIu krzemionkowym z eIucją za pomocą mieszaniny chIoroform/metanoI/35% roztwór amoniaku (90:9:1) dała związek tytułowy (0,08 g, wydajność 31%); 1H NMR (CDCI3) 0,71 (3H, d, J=6,5Hz), 0,90 (3H, d, J=6,5Hz), 0,95 (3H, s), 1,25-2,55 (38H, m), 2,85-2,97 (1H, m), 3,19-3,39 (2H, m), 5,15 (1H, d, J=16,5Hz), 5,31 (1H, d, 11,1Hz), 5,78 (1H, d, J = 8,6Hz), 6,50 (1H, dd, J=15,0 i 11,1Hz); MS (+ve eIektrorozpyIanie jonowe) m/z 543 (MH+, 100%).
PL 197 672 B1
P r z y k ł a d 8
14-(Chinuklidynylo-4-karbonyloamino)octan mutiliny
Etap 1. 14-Azydooctan mutiliny
Do mieszanego roztworu 14-toluenosulfonyloksyoctanu mutiliny (5,33 g, 0,01 mola) w acetonie (50 ml) dodano roztwór azydku sodowego (0,7 g, 0,011 mola) w wodzie (6,5 ml). Strącała się szybko substancja stała, a następnie ponownie rozpuszczała. Jednorodną mieszaninę mieszano w ciągu 2 godzin w temperaturze otoczenia, a następnie ogrzewano pod chłodnicą zwrotną w ciągu 3 godzin. Z kolei mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem do małej objętości i rozcieńczono chloroformem. Otrzymany roztwór przemyto trzy razy wodą, a następnie wysuszono nad siarczanem magnezowym. Zatężanie pod zmniejszonym ciśnieniem dało jasnożółtą piankę, którą oczyszczono drogą chromatografii na żelu krzemionkowym. Elucja za pomocą mieszaniny octan etylu/heksan dała związek tytułowy w postaci bezbarwnej pianki (3,3 g, wydajność 82%); 1H NMR (CDCh) między innymi 0,73 (3H, d, J=6,8Hz), 0,89 (3H, d, J=7,1Hz), 1,23 (3H, s), 1,47 (3H, s), 3,37 (1H, dd, J=10,7 i 6,6Hz), 3,77 (2H, s), 5,22 (1H, dd, J=17,4 i 1,3Hz), 5,38 (1H, dd, J=11 i 1,3Hz), 5,86 (1H, d, J=8,5Hz), 6,49 (1H, dd, J=17,4 i 11Hz).
Etap 2. 14-(Trójfenylofosfinoimino)octan mutiliny
Trójfenylofosfinę (0,275 g, 0,00105 mola) dodano do mieszanego roztworu 14-azydooctanu mutiliny (0,404 g, 0,001 mola) w dwuchlorometanie, utrzymywanego w atmosferze argonu. Roztwór stał się szybko jednorodny i wydzielał się gaz. Mieszanie kontynuowano w ciągu 17 godzin, a następnie mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując związek tytułowy w postaci bezbarwnej substancji stałej, otrzymanej po filtracji po ucieraniu w eterze naftowym (0,638 g, wydajność 100%); MS (+ve elektrorozpylanie jonowe) m/z 638 (MH+ 100%).
Etap 3. 14-Aminooctan mutiliny
14-(Trójfenylofosfinoimino)octan mutiliny (1 g, 0,00157 mola) zawieszono w etanolu (25 ml) i dodano wodorotlenek potasowy (0,175 g, 0,00314 mola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w ciągu 17 godzin, w którym to czasie stała się ona jednorodna. Następnie dodano 2M kwas chlorowodorowy (1,7 ml), mieszanie kontynuowano w ciągu 10 minut, a mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość przeprowadzono do 2M kwasu chlorowodorowego, a roztwór przemyto trzy razy dwuchlorometanem. Następnie fazę wodną oddzielono od dwuchlorometanu, a jej pH nastawiono na 11 przez dodanie stałego węglanu potasowego z energicznym mieszaniem. Następnie oddzielono fazę organiczną, fazę wodną ekstrahowano dwuchlorometanem, połączone wyciągi organiczne przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem magnezowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Związek tytułowy otrzymano w postaci bezbarwnej pianki (0,505 g, wydajność 85%); 1H NMR (CDCh) między innymi 0,71 (3H, d, J=6,5Hz), 0,89 (3H, d, J=6,9Hz), 1,17 (3H, s), 1,45 (3H, s), 3,33 (3H, m), 5,21 (1H, d, J=17,4Hz), 5,36 (1H, d, J=11Hz), 5,78 (1H, d, J=8,4Hz), 6,52 (1H, dd, J=17,4 i 11Hz).
Etap 4. Chlorowodorek chlorku chinuklidynylo-4-karbonylu
Chlorowodorek kwasu chinuklidyno-4-karboksylowego (0,192 g, 0,001 mola) zawieszono w dwuchlorometanie (5 ml) i dwumetyloformamidzie (1 kropla) i dodano chlorek oksalilu (0,436 ml, 0,635 g, 0,005 mola). Otrzymaną zawiesinę ogrzewano pod chłodnicą zwrotną w atmosferze argonu w ciągu sześciu godzin. Po zatężeniu mieszaniny pod zmniejszonym ciśnieniem pozostałość zawieszono w dwuchlorometanie, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, a na koniec wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując związek tytułowy w postaci jasnobrązowej substancji stałej.
Etap 5. 14-(Chinuklidynylo-4-karbonyloamino)octan mutiliny
Chlorowodorek chlorku chinuklidynylo-4-karbonylu (teoretycznie 0,001 mola, Etap 4) zawieszono w dwuchlorometanie (6 ml) i dodano 14-aminooctan mutiliny (0,126 g, 0,00033 mola). Do mieszanej zawiesiny dodano w atmosferze argonu trójetyloaminę (0,278 ml, 0,202 g, 0,002 mola) i kontynuowano mieszanie w ciągu 18 godzin. Następnie dodano chloroform i wodę, a pH fazy wodnej nastawiono na 11 przez dodanie stałego węglanu potasowego. Po wstrząsaniu rozdzielono fazy, fazę organiczną przemyto jeden raz nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego i jeden raz solanką, wysuszono nad siarczanem magnezowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując surowy produkt w postaci białawej pianki. Oczyszczanie drogą chromatografii na żelu krzemionkowym z elucją za pomocą mieszaniny chloroform/metanol/35% roztwór amoniaku dało jasnożółtą szklistą substancję. Produkt rozpuszczono w 2M kwasie chlorowodorowym, roztwór przemyto dwa razy dwuchlorometanem, a następnie oddzielono warstwę z dwuchlorometanem. Wartość pH fazy wodnej nastawiono na 11 przez dodanie stałego węglanu potasowego. Po wstrząsaniu oddzielono warstwę organiczną, wysuszono nad siarczanem magnezowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Po18
PL 197 672 B1 zostałość rozpuszczano kilkakrotnie w chloroformie i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Na koniec pozostałość ucierano z eterem etylowym otrzymując związek tytułowy w postaci ciemnożółtej substancji statej (0,0019 g, wydajność 11%); 1H NMR (CDCl3) między innymi 0,71 (3H, d, J=6,9Hz), 0,88 (3H, d, J=7Hz), 1,18 (3H, s), 1,45 (3H, s), 2,96 (6H, m), 3,37 (1H, m), 3,93 (2H, d, J=4,9Hz), 5,23 (1H, d, J=17,4Hz), 5,36 (1H, d, J=11Hz), 5,79 (1H, d, J=8,5Hz), 6,02 (1H, m (szeroki)), 6,47 (1H, dd, J=17,4 i 11Hz); MS (+ve elektrorozpylanie jonowe) m/z 515 <MH+, 100%).
P r z y k ł a d 9
14-[(3R, 4R)-Azadwucyklo[2.2.1]heptylo-3-karbonyloamino]octan mutiliny
Etap 1. Chlorowodorek chlorku (3R, 4R)-azadwucyklo[2.2.1]heptylo-3-karbonylu
Bromowodorek kwasu 3R,4R-azadwucyklo[2.2.1]heptano-3-karboksylowego (0,127 g, 0,0005 mola) zawieszono w dwuchlorometanie (2 ml) i dwumetyloformamidzie (1 kropla) i dodano chlorek oksalilu (0,131 ml, 0,191 g, 0,0015 mola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w ciągu 4 godzin w atmosferze argonu. Otrzymany jednorodny roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozpuszczono w dwuchlorometanie, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, a na koniec wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując związek tytułowy w postaci białawej substancji stałej.
Etap 2. 14-[(3R,4R)-Azadwucyklo[2.2.1]heptylo-3-karbonyloamino]octan mutiliny
Chlorowodorek chlorku (3R,4R)-azadwucyklo[2.2.1]heptylo-3-karbonylu (teoretycznie 0,0005 mola. Etap 1) rozpuszczono w dwuchlorometanie (4 ml) i dodano 14-aminooctan mutiliny (0,126 g, 0,00033 mola). Do mieszanego roztworu w atmosferze argonu dodano trójetyloaminę (0,134 ml, 0,101 g, 0,001 mola). Otrzymany roztwór mieszano w ciągu 17 godzin, po czym dodano chloroform i wodę, a pH fazy wodnej nastawiono na 11 przez dodanie stałego węglanu potasowego. Po wstrząsaniu rozdzielono fazy, fazę organiczną przemyto jeden raz nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego i jeden raz solanką, wysuszono nad siarczanem magnezowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując surowy produkt w postaci białawej pianki. Oczyszczanie drogą chromatografii na żelu krzemionkowym z elucją za pomocą mieszaniny chloroform/metanol/35% roztwór amomaku dato produkt w piostati fratej pianki (0,142 g, wydajność 86%); 1IH NMR (cdc|3) między innymi 0,72 (3H, d, J=6,9Hz), 0,89 (3H, d, J=7Hz), 1,18 (3H, s), 1,46 (3H, s), 3,37 (1H, m(szeroki)), 3,96 (2H, d, J=5,1Hz), 5,22 (1H, d, J=17,4Hz), 5,36 (1H, d, J=11Hz), 5,78 (1H, d, J=8,4Hz), 5,96 (1H, m (szeroki)), 6,47 (1H, dd J=17,4 i 11Hz); MS (+ve e|ektrorozpy|anie jonowe) m/z 501 (MH+ 40%).
P r z y k ł a d 10
14-(1-Metylopiperydylo-4-karbonyloamino)-octan mutiliny
Etap 1. Chlorowodorek chlorku 1-metylopiperydynylo-4-karbonylowego
Chlorowodorek kwasu 1-metylopiperydyno-4-karboksylowego (0,09 g, 0,0005 mola) zawieszono w dwuchlorometanie (5 ml) i dodano dwumetyloformamid (1 kropla) i chlorek oksalilu (0,131 ml, 0,19 g, 0,0015 mola). Mieszaninę mieszano w ciągu 4 godzin w atmosferze argonu. Otrzymany jednorodny roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozpuszczono w dwuchlorometanie, roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, a na koniec wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując związek tytułowy w postaci białawej substancji stałej.
Etap 2. 14-(1-Metylopiperydylo-4-karbonyloamino)octan mutiliny
Chlorowodorek chlorku 1-metylopiperydylo-4-karbonylu (teoretycznie 0,0005 mola, Etap 1) rozpuszczono w dwuchlorometanie (4 ml) i dodano 14-aminooctan mutiliny (0,126 g, 0,00033 mola). Następnie do mieszanego roztworu w atmosferze argonu dodano trójetyloaminę (0,139 ml, 0,101 g, 0,001 mola). Po dwóch godzinach dodano chloroform i wodę, a pH fazy wodnej nastawiono na 11 przez dodanie stałego węglanu potasowego. Po wstrząsaniu fazy rozdzielono, fazę organiczną przemyto jeden raz nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego i jeden raz solanką, wysuszono nad siarczanem magnezowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując surowy produkt w postaci białawej pianki. Oczyszczanie drogą chromatografii na żelu krzemionkowym z elucją za pomocą mieszaniny chloroform/metanol/35% roztwór amoniaku dało produkt w postaci bezbarwnej pianki (0,150 g, wydajność 90%); 1IH NMR (cdc|3) między innymi 0,71 (3H d, J=6,8Hz) 0,89 (3H d, J=7Hz), 1,18 (3H, s), 1,45 (3H, s), 3,36 (1H, m), 3,94 (2H, d, J=5Hz) , 5,22 (1H, d, J=18,6Hz), 5,35 (1H, d, J=12,2Hz), 5,78 (1H, d, J=8,4Hz), 5,99 (1H, m(szeroki)), 6,47 (1H, dd, J=17,4 i 11Hz); MS (+ve elektrorozpylanie jonowe) m/z 503 (MH+, 25%).
P r z y k ł a d 11
14-[3-(1 -Metylopiperydylo-4)]propionian mutiliny
Etap 1. Chlorek 3-(1-metylopiperydylo-4)propionylu
PL 197 672 B1
Zawiesinę chlorowodorku kwasu 3-(1-metylopiperydylo-4)propionowego (WO 9620173A1, Przykład 1) (0,33 g, 0,00159 mola) w suchym dwuchlorometanie (10 ml) potraktowano dwumetyloformamidem (1 kropla) i chlorkiem oksalilu (0,416 ml, 0,605 g, 0,00477 mola) w atmosferze argonu. Po mieszaniu w ciągu 3,5 godzin mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w suchym dwuchlorometanie pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując związek tytułowy w postaci bezbarwnej substancji stałej.
Etap 2.
Roztwór chlorku 3-(1-metylopiperydylo-4)propionylu (teoretycznie 0,00159 mola, Etap 1) i (3R)-3-dezokso-11-dezoksy-3-metoksy-11-okso-4-ep/-mutiliny (H. Berner, G. Schulz i H. Schneider, Tetrahedron, 1980, 36, 1807) w suchym dwumetyloformamidzie ogrzewano w temperaturze 110°C w atmosferze argonu w ciągu 17 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym eluując mieszaninami dwuchlorometan/metanol/35% roztwór amoniaku. Związek tytułowy otrzymano w postaci jasnożółtego otoju (0,284 g, wydajność 49%); 1IH NMR (CDCh) między innymi 0,79 (3H d, J=6,9Hz), 0,99 (3H d, J=6,4Hz), 1,18 (3H, s), 1,24 (3H, s), 2,37 (3H, s), 2,97 (3H, m), 3,23 (3H, s), 3,48 (1H, m), 5,01 (1H, d, J=17,6Hz), 5,30 (1H, d, J=10,7Hz), 5,74 (1H, d, J=10Hz), 6,67 (1H, dd, J=17,5 i 10,6Hz); MS (+ve elektrorozpylanie jonowe) m/z 488 (MH+ 100%).
Etap 3. 14-[3-(1-Metylopiperydylo-4)propionian mutiliny
Roztwór (3R)-3-dezokso-11-dezoksy-3-metoksy-11-okso-4-ep/-mutiliny (0,355 g, 0,000728 mola) w dioksanie (3 ml) potraktowano stężonym kwasem chlorowodorowym (3 ml). Po 4 godzinach mieszaninę rozcieńczono wodą, utworzono warstwy za pomocą dwuchlorometanu i energicznie mieszaną mieszaninę reakcyjną nastawiono na pH 11 przez dodanie stałego węglanu potasowego. Następnie rozdzielono fazy, a fazę wodną ekstrahowano dwuchlorometanem. Połączone wyciągi organiczne przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego i solanką, wysuszono nad siarczanem magnezowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym eluując za pomocą mieszaniny dwuchlorometan/metanol/35% roztwór amoniaku (90:9:1) otrzymując związek tytułowy w postaci bezbarwnej pianki (0,284 g, wydajność 82%): 1H NMR (CDCla) między innymi 0,70 (3H, d, J=6, 6Hz), 0,88 (3H, d, J=7Hz), 1,17 (3H, s), 1,45 (3H, s), 2,44 (3H, s), 3,05 (2H, m), 3,36 (1H, dd, J=11,4 i 7,4Hz), 5,20 (1H, d, J=17,5Hz), 5,36 (1H, d, J=11Hz), 5,74 (1H, d, J=8,4Hz), 6,51 (1H, dd, J=17,5 i 11Hz); MS (+ve elektrorozpylanie jonowe) m/z 474 (MH+ 100%).
P r z y k ł a d 12
14-(Chinuklidynylo-4-metylosulfanylo)octan mutiliny
Ochłodzony lodem roztwór trójfenylofosfiny (1,19 g, 0,0042 mola) w suchym czterowodorofuranie potraktowano po kropli azodwukarboksylanem dwuizopropylu (0,85 g, 0,0042 mola). Po 30 minutach dodawano po kropli w ciągu 10 minut roztwór chinuklidynylo-4-metanolu (0,565 g, 0,004 mola) i kwasu tiolooctowego (0,315 ml, 0,0042 mola) w suchym czterowodorofuranie (20 ml). Następnie mieszaninę reakcyjną pozostawiono w temperaturze 5°C w ciągu 72 godzin, po czym zatężono ją pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rozpuszczono w eterze (200 ml). Otrzymany roztwór ekstrahowano za pomocą 1M kwasu chlorowodorowego (3 x 50 ml). Połączone wyciągi zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując gumowatą pozostałość (0,65 g), którą rozpuszczono w etanolu (30 ml) i traktowano w ciągu 30 minut w atmosferze argonu tert-butanolanem potasowym (0,785 g, 0,007 mola). Następnie do etanolowego roztworu dodano 14-metanosulfonyloksyoctan mutiliny (1,38 g, 0,003 mola) i całość mieszano w ciągu nocy w atmosferze argonu. Nierozpuszczalne produkty uboczne odfiltrowano, a przesącz odparowano do sucha. Suchą pozostałość rozdzielono pomiędzy chloroform i wodę, a warstwę organiczną przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem magnezowym i odparowano do sucha. Chromatografia pozostałości na żelu krzemionkowym z elucją za pomocą mieszaniny chloroform/metanol/35% roztwór amoniaku (19:1:0,1) dała związek tytułowy w postaci bezbarwnej pianki (0,48 g, wydajność 31%); 1H NMR (CDCla) między innymi 0,74 (3H, d, J=6,6Hz), 0,88 (3H, d, J=7Hz), 1,76 (3H, s), 1,44 (6H, t, J=7,7Hz), 2,47 (2H, s), 2,87 (6H, t, J=7,5Hz), 3,09 (2H, s), 3,36 (1H, m), 5,10-5,40 (2H, m), 5,75 (1H, d, J=8,3Hz), 6,48 (1H, m); MS (+ve eteMroroz^ame jonowe) m/z 518 (MH+ 100%).
P r z y k ł a d 13
14-(Chinuklidynylo-4-sulfonylo)octan 19,20-dwuwodoromutiliny
14-(Chinuklidynylo-4-tio)octan 19,20-dwuwodoromutiliny (0,05 g, 0,0001 mola) w suchym czterowodorofuranie (2 ml) i tert-butanol (0,2 ml) traktowano w ciągu 4,5 godziny tlenkiem N-metylo20
PL 197 672 B1 morfoliny (0,036 g, 0,003 mola) i katalityczną ilością czterotlenku osmu w atmosferze argonu. Następnie mieszaninę ekstrahowano octanem etylu, a roztwór organiczny przefiltrowano w celu usunięcia nieorganicznych pozostałości. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Chromatografia pozostałości na żelu krzemionkowym z elucją za pomocą mieszaniny chloroform/metanol/35% roztwór amoniaku dała związek tytułowy w postaci pianki (0,043 g, wydajność 80%); 1H NMR (CDCI3) między innymi 0,70 (3H, d, J=7Hz), 0,82 (3H, t, J=7Hz), 0,93 (3H, d, J=7Hz), 0,96 (3H, s), 1,92 (6H, t, J=7,5Hz), 3,01 (6H, t, J=7,5Hz), 3,41 (1H, m), 3,73 (1H, d, J=13,3Hz), 3,87 (1H, d, J=13,3Hz), 5,68 (1H, d, J=8Hz); MS (+ve elektrorozpylanie jonowe) m/z 538 <MH+, 60%).
P r z y k ł a d 14
14-(Chinuklidynylo-4-sulfoksy)octan 19,20-dwuwodoromutiliny
Ochłodzony roztwór 14-(chinuklidynylo-4-tio)octanu 19,20-dwuwodoromutiliny (0,152 g, 0,0003 mola) i lodowaty kwas octowy (0,06 g, 0,001 mola) w chloroformie (5 ml) potraktowano 80% kwasem 3-chloronadbenzoesowym (0,069 g, 0,0032 mola) w temperaturze 0°C, po czym mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej i mieszano w ciągu 72 godzin. Następnie usunięto rozpuszczalniki pod zmniejszonym ciśnieniem, a chromatografia pozostałości na żelu krzemionkowym z elucją za pomocą mieszaniny chloroform/metanol/35% roztwór amoniaku (20:1:0,1) dała związek tytułowy w postaci bezbarwnej substancji stałej (0,064 g, wydajność 41%); 1H NMR (CDCI3) między innymi 0,72-0,95 (12H, m), 1,45 (6H, t, J=8,5Hz), 1,74 (6H, t, J=8Hz), 2,13-2,25 (3H, m), 2,39 (1H, m), 3,02 (6H, t, 7,6Hz), 3,35-3,42 (3H, m), 5,71 (1H, d, J=8,4Hz; MS (+ve elektrorozpylanie jonowe) m/z 522 (MH+ 100%).
P r z y k ł a d 15
14-(1-Metylopiperydynylo-4-sulfanylo)octan mutiliny
Roztwór trójfenylofosfiny (5,51 g, 0,021 mola) w suchym czterowodorofuranie (100 ml) ochłodzono lodem pod argonem i potraktowano azodwukarboksylanem dwuizopropylu (4,25 g, 0,021 mola). Po 30 minutach w ciągu 30 minut dodawano roztwór 4-hydroksy-1-metylopiperydyny (2,3 g, 0,02 mola) i kwas tiolooctowy (1,54 g, 0,02 mola) w suchym czterowodorofuranie (50 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w ciągu nocy w temperaturze pokojowej, odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rozpuszczono w eterze (200 ml). Roztwór eterowy ekstrahowano 1M kwasem chlorowodorowym (50 ml x 4), w połączone wyciągi wodne przemyto eterem, odparowano do sucha i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując żółtą gumowatą substancję (2,4 g). Część tej gumy (0,517 g) rozpuszczono w etanolu i traktowano w ciągu 30 minut ferf-butanolanem potasowym (0,785 g) w atmosferze argonu. Następnie dodano 14-metanosulfonyloksyoctan mutiliny (0,92 g, 0,002 mola), mieszano całość w ciągu nocy, a następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozdzielono pomiędzy chloroform i wodę, warstwę organiczną przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem magnezowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Chromatografia na żelu krzemionkowym z elucją za pomocą mieszaniny chloroform/metanol/35% roztwór amoniaku dała związek tytułowy w postaci pianki (0,557 g, wydajność 57%); 1IH NMR (cdc|3) między innymi 0,73 (3H d, J=6,5Hz), 0,87 (3H, d, J=7Hz), 1,30 (3H, s), 1,67 (3H, s), 2,25 (3H, s), 3,16 (1H, m), 3,36 (1H, m), 5,28 (2H m), 5,77 (1H, d, J=8,5Hz), 6,47 (1H, m); MS (+ve e|ektrorozpy|anie jonowe) m/z 492 (MH+ 100%).
P r z y k ł a d 16
14-{(3RS, 4RS)-1-azadwucyklo[2.2.1]heptylo-3-sulfanylo}octan mutiliny
Związek tytułowy otrzymano z 32% ogólną wydajnością z endo-3-hydroksyazadwucykIo[2.2.1]heptanu (S.M. Jenkins et al., J. Med. Chem., 1992, 35, 2392-2406) postępując w sposób opisany w przykładzie 5. Związek tytułowy wydzielono w postaci bezbarwnej substancji stałej. W widmie 1H NMR 8 multipletów liniowych przy 3,05-3,40 i 6,43-6,56 wskazuje na 1:1 mieszaninę diastereoizomerów; 1H NMR (CDCI3) między innymi 0,74 (3H, d, J=6,4Hz), 0,88 (3H, d, J=7Hz), 3,05-3,40 (2H, m), 5,21 (1H, d, J=17,5), 5,35 (1H, d, J=11Hz), 5,75-5,80 (1H, m), 6,43-6,56 (1H, m); MS (+ve elektrorozpylanie jonowe) m/z 490 (MH+).
P r z y k ł a d 17
Chlorowodorek 14-{(3RS, 4SR)-1-azadwucykIo[2.2.1]heptyIo-3-suIfanyIo}octanu mutiliny
Związek tytułowy otrzymano z 14-{(3RS,4SR)-1-azadwucykIo[2.2.1]heptyIo-3-suIfanyIo}octanu mutiliny postępując w sposób opisany w Przykładzie 2. Związek tytułowy wydzielono w postaci bezbarwnej substancji stałej (1:1 mieszanina diastereoizomerów); 1H NMR (DMSO-d6) między innymi 0,65 (3H, d, J=6,4Hz), 0,84 (3H, d, J=6,8Hz), 1,09 (3H, s), 1,39 (1H, s), 4,61 (1H, d, J=5,2Hz, wymiaPL 197 672 B1 na z D2O), 5,05-5,12 (2H, m), 5,60 (1H, d, J=7,9Hz), 6,14 (1H, dd, J=18 i 10,7Hz), 10,4-10,6 (1H, szeroki sygnał, wymiana z D2O); MS (+ve elektrorozpylanie jonowe) m/z 490 (MH+ wolnej zasady).
P r z y k ł a d 18
Chlorowodorek 14-(chinuklidynylideno-3)octan mutiliny (obydwa izomery geometryczne)
Etap 1. Chlorowodorek chinuklidynylideno-3-octanu metylu
Zawiesinę chlorowodorku chinuklidynonu-3 (3,23 g) w DMF (20 ml) potraktowano metanolanem sodowym (1,08 g) i całość mieszano energicznie w ciągu 30 minut. Następnie w ciągu 15 minut dodawano po kropli roztwór fosfonooctanu trójmetylu (4,05 ml) i metanolanu sodowego (1,35 g) w DMF (20 ml) i mieszano w ciągu dalszych 2,5 godzin. Następnie odparowano DMF, a pozostałość potraktowano suchym eterem (100 ml), utarto i przefiltrowano. Przesącz potraktowano 1N HCl w eterze, a otrzymaną substancję stałą utarto i zdekantowano eter. Następnie dodano eter (200 ml), zawiesinę mieszano energicznie w ciągu 30 minut, odfiltrowano substancję stałą i ogrzewano w temperaturze 60°C pod zmniejszonym ciśnieniem w ciągu 2 dni. Otrzymany chlorowodorek metylochinuklidynylideno-3-octanu (3,93 g) był 1:1 mieszaniną izomerów geometrycznych; 1H NMR (D2O) między innymi 5,84 (szeroki s) i 5,94 t, J=2,5Hz, protony winylowe dwóch izomerów geometrycznych).
Etap 2. Chlorowodorek kwasu chinuklidynylideno-3-octowego
Chlorowodorek chinuklidynylideno-3-octanu metylu (1 g) ogrzewano w ciągu 18 godzin w stężonym kwasie chlorowodorowym (10 ml) w temperaturze 60°C i roztwór odparowano do sucha. Pozostałość trzymano pod zmniejszonym ciśnieniem nad P2O5 w ciągu 3 dni otrzymując chlorowodorek kwasu chinuklidynylideno-3-octowego (0,91 g, wydajność 97%) w postaci bezbarwnej substancji stałej: 1H NMR (D2O) między innymi 5,77 (szeroki s) i 5,86 (szeroki s) (około 1:2 mieszanina protonów winylowych dwóch izomerów geometrycznych).
Etap 3. 14-(Chinuklidynylideno-3-)octan (3R)-3-dezokso-11-dezoksy-3-metoksy-11-okso-4-epimutiliny
Chlorowodorek kwasu chinuklidynylideno-3-octowego (0,204 g) zawieszono w chloroformie (5 ml), mieszano w atmosferze argonu i potraktowano 1 kroplą DMF i chlorkiem oksalilu (0,87 ml). Po dwóch godzinach rozpuszczalnik odparowano, a do pozostałości dodano toluen (10 ml) i odparowano. Pozostałość rozpuszczono w DMF (2 ml), potraktowano za pomocą (3R)-3-dezokso-11-dezoksy-3-metoksy-11-okso-4-epimutiliny (0,334 g, otrzymanej według H. Bernera, G. Schulza i H. Schneidera, Tetrahedron (1980) 36 1807) i ogrzewano w temperaturze 100°C w atmosferze argonu w ciągu 3 godzin. Po pozostawieniu na noc w temperaturze pokojowej mieszaninę rozcieńczono chloroformem (20 ml), przemyto wodnym roztworem NaHCO3 i wodą, wysuszono i odparowano do sucha. Chromatografia na żelu krzemionkowym z elucją za pomocą mieszaniny chloroform/metanol/35% roztwór amoniaku (19:1:0,1) dała dwa rozdzielone izomery geometryczne tytułowego związku. Mniej polarny izomer (0,1 g, wydajność 20%): 1IH NMR (cdc|3) między innymi 3,23 (3H s), Μ-3,6 (1H, m), 3,96 (2H Abq J=20Hz) , 5,02 (1H, d, J=17,5Hz), 5,34 (1H, d, J=10,5Hz), 5,64 (1H, t, J=2,5Hz), 5,81 (1H, d, J=10Hz), 6,7 (1H, dd J=17,5 i 10,5Hz); MS (+ve e|ektrorozpy|anie jonowe) m/z 484 (MH + 100%).
Izomer bardztej po|arny (0,234 g, wydajność 48%): 1IH NMR (cdc|3) między innymi 3,12 (2H s), 3,23 (3H, s), 3,4-3,5 (1H, m), 5,01 (1H, d, 17,5Hz), 5,30 (1H, d, J=10,5Hz), 5,78 (1H, d, J=10Hz), 6,37 (1H, d, J=0,95Hz), 6,65 (1H, dd, J=17,5 i 10,5Hz); MS (+ev elektrorozpylanie jonowe) m/z 484 (MH+ 100%).
Etap 4. Chlorowodorek 14-(chinuklidynylideno-3)octanu mutiliny
Mniej polarny izomer geometryczny 14-(chinuklidynylideno-3)octanu (3R)-3-dezokso-1-dezoksy-3-metoksy-11-okso-4-epimutiliny (0,1 g) rozpuszczono w dioksanie (3 ml), chłodzono krótko wodą z lodem i potraktowano stężonym HCl (2 ml). Po 5 godzinach w temperaturze pokojowej dodano CHCl3 (10 ml) i wodę (20 ml), a następnie stały NaHCO3 aż do odczynu zasadowego. Następnie rozdzielono warstwy, warstwę wodną ekstrahowano ponownie za pomocą CHCl3 i połączone wyciągi organiczne wysuszono i odparowano. Pozostałość poddano chromatografii eluując za pomocą mieszaniny chloroform/metanol/35% roztwór amoniaku (97:3:0,3), a produkt w roztworze chloroformowym potraktowano za pomocą 1M HCl w eterze (1 ml). Odparowanie dało mniej polarny izomer geometryczny związku tytułowego w postaci bezbarwnej pianki (0,105 g); 1H NMR (CD3SOCD3) między innymi 2,85 (1H, s), 4,38 (2H, Abq, J=19Hz), 4,59 (1H, d, J=6Hz, znika po wymianie z D2O), 5,0-5,2 (2H, m), 5,64 (1H, d, J=8 Hz), 5,92 (1H, s), 6,27 (1H, dd, J=17,5 i 11Hz), 10,7 (1H, szeroki s, znika po wymianie z D2O); MS (+ve eteMroroz^ame jonowe) m/z 470 (MH+ -HC1, 100%).
W taki sam sposób 14-(chinuklidynylideno-3)octan (3R)-3-dezokso-11-dezoksy-3-metoksy-11-okso-4-epimutiliny (0,116 g) przekształcono w bardziej polarny izomer związku tytułowego (0,096 g)
PL 197 672 B1 w postaci białawej pianki: 1H NMR (CD3SOCD3) między innymi 4,62 (1H, d, J=6Hz, znika po wymianie z D2O), 5,0-5,2 (2H, m), 5,65 (1H, d, J=8 Hz), 6,18 (1H, dd, J=17,5 i 11Hz), 6,64 (1H, s), 11,42 (1H, szeroki s, znika po wymianie z D2O); MS (+ve elektrorozpylanie jonowe) m/z 470 (MH+ -HCl, 100%).
P r z y k ł a d 19
Chlorowodorek 14-[(±)-chinuklidynylo-3]octan mutiliny
Etap 1. Chlorowodorek kwasu (±)-chinuklidyno-3-octowego
Mieszaninę chlorowodorku chinuklidynylideno-3-octanu metylu (Przykład 18, Etap 1) (2 g), etanolu (50 ml), 2M kwasu chlorowodorowego (5 ml) i 10% Pd/C (1 g) mieszano w ciągu 24 godzin w atmosferze H2 pod ciśnieniem atmosferycznym, przefiltrowano przez celit i odparowano do sucha. Pozostałość po odparowaniu rozpuszczono w stężonym kwasie chlorowodorowym (10 ml), ogrzewano w temperaturze 60°C w ciągu 18 godzin, potraktowano dalszymi 10 ml stężonego kwasu chlorowodorowego, ogrzewano w temperaturze 80°C w ciągu 6 godzin i odparowano do sucha. Pozostałość utrzymywano pod zmniejszonym ciśnieniem nad P2O5 w ciągu 3 dni otrzymując związek tytułowy w postaci bezbarwnej substancji stałej (1,8 g); MS (+ve elektrorozpylanie jonowe) m/z 170 (MH+ 100%).
Etap 2. 14-[(+)-Chinuklidynylo-3]octan (3R)-3-dezokso-11-dezoksy-3-metoksy-11-okso-4-epimutiliny
Chlorowodorek kwasu (+)-chinuklidyno-3-octowego przekształcono w chlorek kwasowy i poddano reakcji z (3R)-3-dezokso-11-dezoksy-3-metoksy-11-okso-4-epimutiliny w sposób przedstawiony w Przykładzie 18, Etap 3. Chromatografia produktu dała związek tytułowy w postaci bezbarwnej pianki (wydajność 68%); 1IH NMR (CDCh) między innymi 3,23 (3H, s), 3:3-3,5 (1H, m), 5,01 (1H, d, J=17,5Hz), 5,32 (1H, d, J=10,5Hz), 5,75 (1H, d, J=9,8Hz), 6,68 i 6,69 (1H, 2 dd, J=17,5 i 10,5Hz); MS (+ve etóMroroz^ame jonowe) m/z 486 (MH + 100%).
Etap 3. Chlorowodorek 14-[(±)-chinuklidynylo-3]octanu mutiliny
Przegrupowanie 14-[(±)-chinuklidynylo-3]octanu (3R)-3-dezokso-11-dezoksy-3-metoksy-11-okso-4-epimutiliny w sposób przedstawiony w Przykładzie 18, Etap 4, dało związek tytułowy w postaci bezbarwnej pianld (wydajność 95%); 1IH NMR (CDCh) między innymi 5,0Ί-5,4 (2^ m), 5,74 (1H, d, J=8,3Hz), 6,43 i 6,47 (1H, 2 dd, J=17,5 i 10,5Hz); MS (+ve elektrorozpylanie jonowe) m/z 472 (MH+ 100%).
P r z y k ł a d 20
Chlorowodorek 14-[(±)-Chinuklidynylo-3-acetoksy]octanu mutiliny
Chlorowodorek kwasu (±)-chinuklidyno-3-octowego (0,206) zawieszono w chloroformie (5 ml) w atmosferze argonu, potraktowano za pomocą DMF (1 kropla) i chlorkiem oksalilu (0,87 ml) i mieszano w ciągu 1 godziny. Roztwór odparowano, dodano toluen i odparowano, a pozostałość rozpuszczono w DMF (2 ml). Z kolei dodano pleuromutilinę (0,378 g), mieszano całość w atmosferze argonu w ciągu 18 godzin, a następnie ogrzewano w temperaturze 110°C w ciągu 30 minut. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono chloroformem (10 ml), przemyto wodnym roztworem NaHCO3 (dwa razy) i wodą, wysuszono i odparowano. Pozostałość poddano chromatografii eluując za pomocą mieszaniny chloroform/metanol/35% roztwór amoniaku (9:1:0,1). Roztwór chloroformowy otrzymanego materiału potraktowano za pomocą 1M HCl w eterze (2 ml) i odparowano. Rozcieranie w eterze i filtracja dały związek tytutowy w postaci białawej suteten^ stótej (0,22 g, wydajność 42%); 1IH NMR (CD3SOCD3) między innymi 4,5-4,7 (3H, m, zmniejsza m do 2H po wymianie z D2O, 5,0-5,2 (2H, m), 5,59 (1H, d, J=8Hz), 6,10 (1H, dd, J=17,5 i 10,5Hz), 10,06 (1H, szeroki s, znika po wymianie z D2O); MS (+ve elektrorozpytóme jonowe) m/z 530 (MH', 100%).
P r z y k ł a d 21
14-(chinuklidynylo-3-metylosulfanylo)octan mutiliny
Etap 1. Mieszanina chlorowodorku (±)-chinuklidynylo-3-metylosulfanylooctanu i chlorowodorku (±)-chinuklidynylo-3-metanotiolu (+)-Chinuklidyno-3-metanol (L.I. Mastafonowa, L.N. Yakhontov, M.V. Rubtsov, Khim. Geterosikl. Soedin., Akad. Nauk Latv. SSR. 1965(6), 858-863) przekształcono w związek tytułowy stosując sposób postępowania według Przykładu 5. MS (+ve elektrorozpylanie jonowe) m/z 200 (MH+ dla tiooctaną 100%) 158 (MH+ dla tiol^ 40%).
Etap 2. 14-(±)-Chinuklidynylo-3-metylosulfanylo)octan mutiliny
Mieszaninę z Etapu 1 poddano reakcji z 14-metanosulfonyloksyoctanem mutiliny w sposób opisany w Przykładzie 5 otrzymując związek tytułowy w postaci białawej pianki (wydajność 28%); 1H NMR (CDCl3) między innymi 0,75 (3H, d, J=6,7Hz), 0,89 (3H, d, J=70Hz), 3,12 (2H, s), 3,37 (1H, szeroki sygnał, staje się d , J=6,3Hz, po wymianie z D2O), 5,21 (1H, d, J=17,5Hz), 5,36 (1H, d, 11Hz),
PL 197 672 B1
5,75 (1H, d, J=8,4Hz), 6,51 (1H, dd, J=17,5 i 11Hz); MS (elektrorozpylanie jonami dodatnimi) m/z 518 (MH+, 100%).
P r z y k ł a d 22
14-(Chinuklidynylo-4-sulfanylo)octan 1,2-dwudehydromutiliny
Etap 1. 14-Metanosulfonyloksyoctan 1,2-dwudehydromutiliny
1,2-Dwudehydropleuromutilinę (0,2 g, 0,00053 mola) (G. Schulz i H. Berner, Tetrahedron, (1984) 40, 905-17) przekształcono w 14-metanosulfonyloksyoctan 1,2-dwudehydromutiliny sposobem opisanym poprzednio dla pleuromutiliny (H. Egger i H. Reinshagen., J. Antibiotics (1976), 29, 915-22), otrzymując produkt w postaci żółtej pianki (wydajność 100%): 1H NMR (CDCI3) między innymi 0,80 (3H, d, J=6,7Hz), 1,10 (3H, d, J=7,0Hz), 1,54 (3H, s), 3,21 (3H, s), 4,67 (2H, s), 5,22 (1H, dd, J=17,4 i 1,3Hz), 5,38 (1H, dd, J=11 i 1,2Hz), 5,81 (1H, d, J=8,9Hz), 6,05 (1H, d, J=6,1Hz), 6,44 (1H, dd, 17,3 i 11Hz), 7,74 (1H, d, J=6,1Hz).
Etap 2. 14-(Chinuklidynylo-4-sulfanylo)octan 1,2-dwudehydromutiliny
Roztwór 14-metanosulfonyloksyoctanu 1,2-dwudehydromutiliny (0,00053 mola) w etanolu potraktowano chlorowodorkiem chinuklidynotiolu-4 (0,105 g, 0,000583 mola). Po 15 minutach do mieszanego roztworu dodano metanolan sodowy (0,057 g, 0,00106 mola). Po 1 godzinie mieszaninę zatężano pod zmniejszonym ciśnieniem do uzyskania zawiesiny. Następnie dodano chloroform i wodę, a pH fazy wodnej nastawiono na 11-12 przez dodanie stałego węglanu potasowego. Fazy rozdzielono, a fazę wodną ekstrahowano ponownie chloroformem. Połączone wyciągi organiczne wysuszono nad siarczanem magnezowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Oczyszczanie drogą chromatografii na żelu krzemionkowym z elucją za pomocą mieszaniny chloroform/metanol/35% roztwór amoniaku dało produkt w postaci białawej pianki (0,19 g, wydajność 72%); 1H NMR (CDCI3) między innymi 0,80 (3H, d, J=6,4Hz), 1,08 (3H, d, J=7,0Hz), 1,15 (3H, s), 1,55 (3H, s), 3,20 (2H, ABq), 5,20 (1H, dd, J=17,4 i 1,4Hz), 5,35 (1H, dd, J=11 i 1,4Hz), 5,74 (1H, d, J=8,7Hz), 6,04 (1H, d, J=6,1Hz), 6,47 (1H, dd, 17,3 i 11Hz) 7,74 (1H, d, J=6,1Hz); MS (-ve elektrorozpylanie) m/z 500 ([M-H]', 50%).
P r z y k ł a d 23
14-(Chinuklidynylo-4-sulfanylo)octan 2a-hydroksymutiliny
Etap 1. 14-Metanosulfonyloksyoctan 2-dwuazomutiliny
2-Dwuazopleuromutilinę (0,809 g, 0,002 mola) (G. Schulz i H. Berner, Tetrahedron (9184), 40, 905-17) przekształcono w 14-metanosulfonyloksyoctan 2-dwuazomutiliny sposobem opisanym dla pleuromutiliny (H. Egger i H. Reinshagen, J. Antibiotics (1976), 29, 915-22) otrzymując produkt w postad jasnożółtej gumy (wydajność 100%); 1IH NMR (cdc|3) między innymi 0,75 (3H, d, J=6,9Hz) 0,93 (3H, d, J=6,9Hz), 1,18 (3H, s), 1,50 (3H, s), 3,20 (3H, s), 4,65 (2H, s), 5,24 (1H, dd, J=17,5Hz), 5,37 (1H, d, J=11Hz).
Etap 2. 14-Metanosulfonyloksyoctan 2a-dwuchloroacetoksymutiliny
14-Metanosulfonyloksyoctan 2-dwuazomutiliny (teoretycznie 0,002 mola) z Etapu 1 w dwuchlorometanie (20 ml) ochłodzono na łaźni lodowej w atmosferze argonu. Do mieszanego roztworu dodawano w ciągu dwóch minut po kropli kwas dwuchlorooctowy (0,309 g, 0,0024 mola). Następnie mieszaninę rozcieńczono dwuchlorometanem i przemyto dwa razy nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego i jeden raz solanką. Po wysuszeniu nad siarczanem magnezowym zatężanie pod zmniejszonym ciśnieniem dało produkt w postaci jasnożółtej pianki (wydajność 100%); 1H NMR (CDCI3) między innymi 0,76 (3H, d, J=6Hz), 0,93 (3H, d, J=7,0Hz), 1,12 (3H, s), 1,49 (3H, s), 3,20 (3H, s), 4,66 (2H, s), 5,05 (1H, t, J=9Hz), 5,25 (1H, dd, J=17,3Hz), 5,38 (1H, d, J=11Hz), 5,83 (1H, d, J=8,5Hz), 5,97 (1H, s), 6,43 (1H, dd, 17,4 i 11Hz).
Etap 3. 14-(ChinukIidynyIo-4-suIfanyIo)octan 2a-hydroksymutiliny
14-MetanosuIfonyIoksyoctan 2-dwuchIoroacetoksy-mutiIiny (teoretycznie 0,001 mola) z Etapu 2 w etanolu (2 ml) dodano do wstępnie mieszanego roztworu chlorowodorku chinuklidynotiolu-4 (0,27 g, 0,0015 mola) i metanolanu sodowego (0,162 g, 0,003 mola) w etanolu (8 ml). Po mieszaniu w ciągu 1 godziny mieszaninę rozcieńczono chloroformem, przemyto dwa razy nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego i jeden raz solanką, a następnie wysuszono nad siarczanem magnezowym. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem przeprowadzono chromatografię na żelu krzemionkowym eluując za pomocą mieszaniny chIoroform/metanoI/25% roztwór amoniaku. Produkt otrzymano w postaci bezbarwnej pianki (0,2 g, ogólna wydajność 3 etapów 38%); 1H NMR (CDCI3) między innymi 0,75 (3H, d, J=6,5Hz), 0,92 (3H, d, J=7,0Hz), 1,17 (3H, s), 1,48 (3H, s), 3,19 (2H, ABq), 3,99 (1H, t, J=8,7), 5,20 (1H, dd, J=17,3), 5,33 (1H, dd, J=11Hz), 5,75 (1H, d, J=8,4Hz), 6,45 (1H, dd, J=17,3 i 11Hz); MS (+ve e|ektrorozpy|anie jonowe) m/z 520 (MH', 100%).
PL 197 672 B1
P r z y k ł a d 24
14-(Chinuklidynylo-4)octan mutiliny
Etap 1. Chinuklidynylo-4-metanol
Chlorowodorek kwasu chinuklidynylo-4-karboksylowego (6,0, 0,031 mmola) w czterowodorofuranie (300 ml) traktowano glinowodorkiem litowym (5,0 g, 0,137 mmola) w temperaturze otoczenia w ciągu 18 godzin. Następnie dodano ostrożnie wodę (20 ml) i 10% wodny roztwór wodorotlenku sodowego (7,5 ml), a mieszaninę reakcyjną przefiltrowano i przemyto eterem dwuetylowym. Połączone przesącze odparowano do sucha otrzymując związek tytułowy w postaci bezbarwnej substancji stałej (4,04 g, wydajność 91%). MS (+ve etoiroroz^tonto jonowe) m/z 142 (MH+ 100%).
Etap 2. Chinuklidynylo-4-acetonitryl
Chinuklidynylo-4-metanol (2,19 g, 0,015 mmola) przekształcono w odpowiedni mezylan przez potraktowanie trójetyloaminą/chlorkiem metanosulfonylu w chloroformie. Przemywanie materiału organicznego nasyconym roztworem węglanu potasowego, suszenie nad siarczanem sodowym i odparowanie do sucha dało mezylan (3,24 g, wydajność 95%). Mezylan rozpuszczono w suchym dwumetyloformamidzie (50 ml), potraktowano cyjankiem sodowym (2,26 g, 0,046 mola) i całość ogrzewano do temperatury 130°C w ciągu 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną odparowano do sucha, a pozostałość rozdzielono pomiędzy nasycony roztwór węglanu potasowego i chloroform. Materiał organiczny wysuszono (Na2SO4) i poddano chromatografii na żelu krzemionkowym eluując za pomocą 0-10% mieszanrny metono^cMoroform. Dato to związek tytołowy (1,1 g, wydajność 50%); 1h nmr (CDCh) 1,45 (6H t, J=9Hz) 2,12 (2H s), 2,85 (6H t, J=9Hz); MS (+ve elektrorozpylanie jonowe) m/z 151 (MH+ 100%).
Etap 3. Chinuklidynylo-4-octan etylu
Gazowy chlorowodór barbotowano przez roztwór chinuklidynylo-4-acetonitrylu (1,1 g, 0,007 mola) w etanolu (40 ml) pod chłodnicą zwrotną w ciągu 48 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i potraktowano nasyconym roztworem węglanu potasowego. Ekstrakcja chloroformem (4 x 50 ml), suszenie i chromatografia na żelu krzemionkowym z elucją za pomocą 0-10% mieszaniny metanol/chloroform dały związek tytułowy (1,0 g, wydajność 69%); 1H NMR (CDCI3) 1,25 (3H, t, J=8Hz), 1,45 (6H, t, J=9Hz), 2,08 (2H, s), 2,85 (6H, t, J=9Hz), 4,05 (2H, q, J=8Hz).
Etap 4. Chlorowodorek kwasu chinuklidynylo-4-octowego
Chinuklidynylo-4-octan etylu (1,0 g, 0,005 mola) ogrzewano w ciągu 18 godzin pod chłodnicą zwrotną w 5M kwasie chlorowodorowym (60 ml). Odparowanie do sucha i ucieranie z acetonem dało związek tytotowy (0,93 g, wydajność 89%); 1h nmr (Cd3soCd3) 1,71 (6H t, J=9Hz) 2,15 (2H s), 3,05 (6H, t, J=9Hz), 10,35-10,55 (1H, szeroki s), 12,19-12,29 (1H, szeroki s).
Etap 5. Chlorowodorek chlorku chinuklidynylo-4-acetylu
Chlorowodorek kwasu chinuklidynylo-4-octowego (0,5 g, 0,0024 mola) przekształcono w związek tytułowy stosując sposób podany w przykładzie 8, Etap 4. MS (+ve elektrorozpylanie jonowe w metanolu) m/z 183 dla estru metylowego, 100% wykazujące pełną konwersję).
Etap 6. 14-(Chinuklidynylo-4)octan (3R)-3-dezokso-11-dezoksy-3-metoksy-11-okso-4-epimutiliny
Chlorowodorek chlorku chinuklidynylo-4-acetylu (0,54 g, 0,0024 mola) i (3R)-3-dezokso-11-dezoksy-3-metoksy-11-okso-4-epimutilinę (0,84 g, 0,0025 mola) ogrzewano ze sobą w ciągu 6 godzin w suchym dwumetyloformamidzie (15 ml) w temperaturze 100°C. Następnie mieszaninę reakcyjną odparowano do sucha, a pozostałość rozdzielono pomiędzy nasycony roztwór wodorowęglanu sodowego i chloroform. Warstwę organiczną wysuszono i poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując za pomocą 0-6% mieszaniny metanol/chloroform, otrzymując związek tytułowy (0,4 g, wydajność 39%) w postaci pianki; 1H NMR (CDCI3) 0,87 (3H, d, J=7Hz), 0,98 (3H, d, J=7Hz), 1,05-1,70 (19H, m), 1,95-2,03 (2H, m), 2,15 (2H, d, J=5Hz), 2,17-2,21 (1H, m), 2,35-2,45 (1H, m), 2,85-2,97 (8H, m), 3,15 (3H, s), 3,35-3,45 (1H, m), 4,95 (1H, d, J=17Hz), 5,30 (1H, d, 12Hz), 5,70 (1H, d, J=12Hz, 6,67 (W, dd J=17Hz) i J=10Hz); MS (+ve etoiroroz^anto jonowe) m/z 486 (MH+ 100%).
Etap 7. 14-(Chinuklidynylo-4)-octan mutiliny
14-(Chinuklidynylo-4)octan (3R)-3-dezokso-11-dezoksy-3-metoksy-11-okso-4-epimutiliny (0,37 g, 0,008 mola) w dioksanie (5 ml) potraktowano stężonym kwasem chlorowodorowym (5 ml) i mieszano całość w temperaturze otoczenia w ciągu 4 godzin. Następnie dodano wodę (20 ml) i zalkalizowano mieszaninę za pomocą wodorowęglanu sodowego. Produkt ekstrahowano do chloroformu (2 x 25 ml), wysuszono (Na2SO4), przefiltrowano i odparowano do sucha otrzymując związek tytułowy w postaci bezbarwnej piani (0,33 g, wydajność 92%); 1IH NMR (cdc|3) między innymi 0,7 (1H d, J=7Hz), 0,85 (1H, d, J=7Hz), 1,1 (3H, s), 2,85 (6H, t, J=9Hz), 3,30-3,45 (1H, szeroki s), 5,18 (1H, d, J=17Hz), 5,31
PL 197 672 B1 (1H, d, J=10Hz), 5,75 (1H, J=10Hz), 6,50 (1H, dd, J=17 i 10Hz); MS (+ve elektrorozpylanie jonowe) m/z 472 (MH+ 100%).
P r z y k ł a d 25
14-(Chinuklidynylo-4-metylo)aminooctan mutiliny
Etap 1.4-Cyjanochinuklidyna
Chlorowodorek chlorku chinuklidynylo-4-karbonylu (Przykład 8, Etap 4) (3,4 g, 0,016 mola) rozpuszczono w acetonitrylu (150 ml) i potraktowano za pomocą 35% roztworu amoniaku (50 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w ciągu 18 godzin w temperaturze otoczenia, a następnie zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Następnie 1 g pozostałości traktowano w ciągu 5 godzin pod chłodnicą zwrotną tlenochlorkiem fosforu (8 ml). Następnie mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rozdzielono pomiędzy nasycony roztwór węglanu potasowego i eter dwuetylowy (4 x 50 ml). Połączone wyciągi organiczne wysuszono (Na2SO4), przefiltrowano i zatężono. Chromatografia kolumnowa na żelu krzemionkowym z elucją za pomocą 0-5% metanolu/chloroformu dała związek tytutowy (0,34 g, wydajność 75%); 1IH NMR (COCh) 1,85 (6H t, J=10Hz) 2,91 (6H t, J=10Hz).
Etap 2. 4-Aminometylochinuklidyna
4-Cyjanochinuklidynę (0,31 g, 0,0028 mola) poddawano w ciągu 18 godzin redukcji za pomocą glinowodorku litowego (0,45 g, 0,012 mola) w czterowodorofuranie (20 ml) w temperaturze otoczenia. Z kolei dodano eter dwuetylowy (20 ml), a następnie wodę (1,8 ml) i 10% wagowo/objętość wodny roztwór wodorotlenku sodowego (0,68 ml) i mieszano całość w ciągu 30 minut. Następnie mieszaninę reakcyjną przefiltrowano, a przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując związek tytułowy (0,3 g, wydajność 94%).
Etap 3. 14-(Chinuklidynylo-4-metylo)aminooctan mutiliny
4-Aminometylochinuklidynę (0,2 g, 0,0014 mola) w chloroformie (20 ml) potraktowano dwuizopropyloetyloaminą (0,54 g, 0,0042 mola) i 14-metanosulfonyloksyoctanem mutiliny (0,65 g, 0,0014 mola). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano pod chłodnicą zwrotną w ciągu 4 godzin, a następnie pozostawiono ją do ochłodzenia. Roztwór przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego (2 x 20 ml), a fazę organiczną oddzielono, wysuszono (Na2SO4) i zatężono. Chromatografia na wsadzie z żelu krzemionkowego Sep-Pak (10 g) z elucją za pomocą 0-10% mieszaniny metanol/35% roztwór amoniaku (9:1) w chloroformie dała związek tytułowy (0,0065 g, wydajność 1%); 1H NMR (CDCl3) między innymi 0,71 (3H, d, J=7Hz), 0,89 (3H, d, J=7Hz), 1,1 (3H, s), 1,41 (3H, s), 2,80 (6H, t, J=10Hz), 5,20 (1H, d, J=17Hz), 5,35 (1H, d, J=11Hz), 5,75 (1H, d, J=8Hz), 6,52 (1H, dd, J=17 i 11Hz); MS (+ve etoMroroz^ame jonowe) m/z 501 (MH+ 30%) .
P r z y k ł a d 26
14-[3-(Chinuklidynylo-4)akrylan]mutiliny
Etap 1. N',O-Dwumetylochinuklidynylo-4-amid
Chlorowodorek chlorku chinuklidynylo-4-karbonylu (Przykład 8, Etap 4) (16,5 g, 0,079 mola) w acetonitrylu (600 ml) w temperaturze 0°C potraktowano chlorowodorkiem N,O-dwumetylohydroksyloaminy (8,8 g, 0,09 mola) i pirydyną (20 ml, 0,24 mola) i mieszano całość w temperaturze otoczenia w ciągu 18 godzin. Następnie mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rozdzielono pomiędzy nasycony roztwór węglanu potasowego i eter dwuetylowy. Materiał organiczny wysuszono (Na2SO4), przefiltrowano i odparowano do sucha otrzymując związek tytułowy (8,8 g, wydajność 57%); 1H NMR (CDCla) 1,88 (6H, t, J=10Hz), 2,91 (6H, t, J=10Hz), 3,13 (3H, s), 3,65 (3H, s).
Etap 2. Chinuklidyno-4-karboksaldehyd
N,O-Dwumetylochinuklidynylo-4-amid (8,77 g, 0,0044 mola) w suchym toluenie w temperaturze -70°C potraktowano 1,5-molowym glinowodorkiem dwuizobutylowym (45 ml, 0,067 mola) i całość pozostawiono na dwie godziny do ogrzania się do temperatury otoczenia. Reakcję przerwano za pomocą nadmiaru 5M kwasu chlorowodorowego, mieszaninę zalkalizowano węglanem potasowym i ekstrahowano eterem dwuetylowym. Materiał organiczny wysuszono (Na2SO4), przefiltrowano i zatężono. Chromatografia na żelu krzemionkowym z elucją za pomocą 0-10% mieszaniny metanol/880 amoniak (9:1) w cMoroformto date związek jutowy (1,3 g, wydajność 21%); 1IH NMR (cdc|3) 1,59 (6H t, J=10Hz), 2,90 (6H, t, J=10Hz), 9,40 (1H, s).
Etap 3. [3-(Chinuklidynylo-4)akrylan]etylu
Trójetylofosfonooctan (1,6 ml, 0,0077 mola) w dwumetoksyetanie (50 ml) traktowano w ciągu 1 godziny wodorkiem sodowym (60% dyspersja w oleju, 0,35 g, 0,0088 mola) w temperaturze otocze26
PL 197 672 B1 nia. Następnie dodano chinuklidyno-4-karboksaldehyd (1,0 g, 0,0072 mola), ogrzewano całość pod chłodnicą zwrotną w ciągu 2 godzin, pozostawiono do ochłodzenia i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Chromatografia pozostałości na żelu krzemionkowym (eluent jak w Etapie 2, dała związek tytutewy (0,71 g, wydajność 47%); 1H NMR (CDC|3) 1,29 (3H t, J=10Hz), 1,55 (6H t, J=10Hz), 2,99 (6H, t, J=10Hz), 4,18 (2H, q, J=10Hz), 5,65 (1H, d, J=19Hz), 6,79 (1H, d, J=19Hz).
Etap 4. Chlorowodorek kwasu 3-(chinuklidynylo-4)akrylowego
3-(Chinuklidynylo-4)akrylan etylu (0,7 g, 0,0033 mola) ogrzewano w ciągu 18 godzin pod chłodnicą zwrotną w 5-molowym kwasie chlorowodorowym (30 ml), ochłodzono, a następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem do oleistej pozostałości. Ucieranie z acetonem dało związek tytułowy w postaci białawej substancji stałej (0,43 g, wydajność 60%). MS (+ve elektrorozpylanie jonowe) m/z 182 (MH+ 100%).
Etap 5. Chlorowodorek chlorku 3-(chinuklidynylo-4)akryloilu
Związek tytułowy otrzymano z kwasu 3-(chinuklidynylo-4)akrylowego w sposób podany w Przykładzie 8, Etap 4 (0,24 g, wydajność 100%). MS (+ve e|ektrorozpy|anie jonowe) m/z 196 (MH+ 100% - ester metylowy z reakcji z metanolem).
Etap 6. 14-[3'-(Chinuklidynylo-4)akrylan (3R)-3-dezokso-11-dezoksy-3-metoksy-11-okso-4-epimutiliny
Chlorek 3-(chinuklidynylo-4)akryloilu (0,24 g, 0,001 mola) i (3R)-3-dezokso-11-dezoksy-3-metoksy-11-okso-4-epimutilinę (0,34 g, 0,001 mola) ogrzewano razem w dwumetyloformamidzie (15 ml) w temperaturze 110°C w ciągu 18 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ochłodzenia i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozdzielono pomiędzy chloroform i nasycony roztwór wodorowęglanu sodowego. Warstwę organiczną wysuszono (Na3SO4), przefiltrowano i odparowano do sucha. Chromatografia na 10 g wkładzie żelu krzemionkowego Sep-Pak z elucją za pomocą 0-10%, mieszaniny metanol/35% roztwór amoniaku (9:1) w chloroformie dała związek tytułowy (0,035 g, wydajność 6,5%). MS (+ve eteMroroz^ante jonowe) m/z 498 (MH+ 100%).
Etap 7. 14-[3-(Chinuklidynylo-4)akrylan]mutiliny
Związek tytułowy otrzymano z 14-[3'-(chinuklidynylo-4)akrylanu] (3R)-3-dezokso-11-dezoksy-3-metoksy-11-okso-4-epimutiliny (0,035 g, 0,00007 mola) sposobem podanym w Przykładzie 24, Etap 7 (0,026 g, wydajność 76%); 1IH NMR (cDc|3) między innymi 0,61 (3H d, J=7Hz), 0,8 (3H d, J=7Hz), 1,1 (3H, s), 2,80 (6H, t, J=10Hz), 5,12 (1H, d, J=17Hz), 5,28 (1H, d, J=11Hz), 5,49 (1H, d, J=15Hz), 5,70 (1H, J=17 i 11Hz) , 6,64 (1H, d, J=15Hz); MS (+ve eteldrorozptytente jonowe) m/z 484 (MH+ 85%).
P r z y k ł a d 27
14-[3-(Chinuklidynylo-4)]propionian mutiliny
Etap 1. Chlorowodorek kwasu 3-(chinuklidynylo-4)propionowego
Kwas 3-(chinuklidynylo-4)akrylowy (Przykład 26, Etap 4) (0,2 g, 0,0009 mola) uwodorniano w ciągu 18 godzin pod ciśnieniem atmosferycznym na 10% palladzie na węglu drzewnym (0,05 g). Następnie katalizator odfiltrowano, a przesącz odparowano do sucha otrzymując związek tytułowy (0,18 g, wydajność 89%); MS (+ve eteMroroz^ante jonowe) m/z 184 (MH + 100%).
Etap 2. Chlorowodorek chlorku 3-(chinuklidynylo-4)propionylu
Związek tytułowy otrzymano z chlorowodorku kwasu 3-(chinuklidynylo-4)propionowego (0,18 g, 0,0008 mola) sposobem podanym w Przykładzie 8, Etap 4 (0,19 g, wydajność 100%). MS (+ve elektrorozpylanie jonowe) m/z 198 (MH+ 85%) - ester metylowy z reakcji z metanolem).
Etap 3. 14-[3'-Chinuklidynylo-4)propionian] (3R)-3-dezokso-11-dezoksy-3-metoksy-11-okso-4-epimutiliny
Związek tytułowy otrzymano z chlorowodorku chlorku 3-(chinuklidynylo-4)propionylu (0,19 g, 0,0008 mola) i (3R)-3-dezokso-11-dezoksy-3-metoksy-11-okso-4-epimutiliny (0,27 g, 0,0008 mola) sposobem z Przykładu 24, Etap 6 (0,19 g, wydajność 48%); MS (+ve elektrorozpylanie jonowe) m/z 500 (MH+ 100%).
Etap 4. 14-[3'-(Chinuklidynylo-4)propionian]mutiliny
Związek tytułowy otrzymano z 14-[3'-chinuklidynylo-4)propionianu] (3R)-3-dezokso-11-dezoksy-3-metoksy-11-okso-4-epimutiliny (0,18 g, 0,0004 mola) w sposób podany w przykładzie 24, Etap 7 (0,15 g, wydajność 83%); 1IH NMR (cDc|3) między innymi 0,69 (3H d, J=7Hz), 0,87 (3H d, J=7Hz), 1,15 (3H, s), 1,45 (3H, s), 2,85 (6H, t, J=10Hz), 5,17 (1H, d, J=17Hz), 5,33 (1H, d, J=11Hz), 5,69 (1H, d, J=8Hz) 6,51 (1H, dd J=17 i 11Hz); MS (+ve etektrorozpy|ante jonowe) m/z 486 (MH+, 100%).
P r z y k ł a d 28
14-(Chinuklidynylo-4-metyloksy)octan mutiliny
PL 197 672 B1
Etap 1. Chinuklidynylo-4-metanol
Chlorowodorek kwasu chinuklidynylo-4-karboksylowego (3,0 g, 0,016 mola) traktowano w ciągu 18 godzin glinowodorkiem litowym (2,5 g, 0,066 mola) w czterowodorofuranie (150 ml) w temperaturze otoczenia. Następnie mieszaninę reakcyjną poddawano obróbce w sposób podany w Przykładzie 25, Etap 1, otrzymując związek tytułowy (2,24 g, wydajność 100%); MS (+ve elektrorozpylanie) m/z 142 (MH+ 100%).
Etap 2. 14-(Chinuklidynylo-4-metyloksy)octan mutiliny
Chinuklidynylo-4-metanol (0,3 g, 0,002 mola) w suchym dwumetyloformamidzie (5 ml) traktowano w ciągu 1 godziny wodorkiem sodowym (60% dyspersja w oleju, 0,095 g, 0,0022 mola) w temperaturze otoczenia. Następnie mieszaninę reakcyjną ochłodzono do -10°C i dodano 14-metanosulfonyloksyoctan mutiliny (1,0 g, 0,002 mola). Mieszaninę mieszano w ciągu 4 godzin w temperaturze otoczenia, a następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozdzielono pomiędzy nasycony roztwór wodorowęglanu sodowego i chloroform. Warstwę organiczną wysuszono (Na2SO4), przefiltrowano i odparowano do sucha. Chromatografia na 10 g wsadzie żelu krzemionkowego Sep-Pak z elucją za pomocą 0-10% mieszaniny metanol/880 amoniak (9:1) w chloroformie dała związek tytułowy (0,12 g, wydajność 12%); 1h nmr (CDCh) między innymi 0,71 (3H d, J=7Hz), 0,88 (3H d, J=7Hz), 1,15 (3H, s), 1,40 (3H, s), 2,85 (6H, t, J=10Hz), 3,14 (2H, dd, J=10Hz i J=2,6Hz), 3,93 (2H, q, J=17Hz), 5,19 (1H, d, J=17Hz), 5,35 (1H, d, J=11Hz), 5,82 (1H, d, J=15Hz), 5,70 (1H, dd, J=17 i 11Hz), 6,64 (1H, d, J=8Hz), 6,52 (1H, dd, J=17 i 11Hz), 5,82 (1H, d, J=8Hz), 6,52 (1H, dd, J=17Hz i J=11Hz); MS (+ve elektrorozpylanie jonowe) m/z 502 (MH+ 100%).
P r z y k ł a d 29
14-[(3R)-Chinuklidynylo-3-amino]octan mutiliny
Związek tytułowy otrzymano z dwuchlorowodorku (R)-(+)-3-aminochinuklidyny i 14-metanosulfonyloksyoctanu mutiliny w sposób podany w Przykładzie 28, Etap 2 (0,05 g, wydajność 9%); 1H NMR (CDCla) między innymi 0,72 (3H, d, J=7Hz), 0,88 (3H, d, J=7Hz), 1,18 (3H, s), 1,45 (3H, s), 5,20 (1H, d, J=17Hz), 5,35 (1H, d, J=11Hz), 5,78 (1H, d, J=8Hz), 6,52 (1H, dd, J=17 i 11Hz); MS (+ve elektrorozpylanie jonowe) m/z 487 (MH+ 82%).
P r z y k ł a d 30
14-(Chinuklidynylo-4-amino)octan mutiliny
Etap 1. Dwuchlorowodorek 4-aminochinuklidyny
Chlorek chinuklidynylo-4-karbonylu (Przykład 8, Etap 4) (1,0 g, 0,0048 mola) traktowano w ciągu 18 godzin azydkiem sodowym (0,34 g, 0,005 mola) w dwumetyloformamidzie (10 ml) w temperaturze 50°C. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rozdzielono pomiędzy nasycony roztwór węglanu potasowego i toluen. Roztwór toluenowy oddzielono, wysuszono (Na2SO4), przefiltrowano, a przesącz ogrzewano w ciągu 1 godziny pod chłodnicą zwrotną otrzymując izocyjanian. Mieszaninę pozostawiono do ochłodzenia, a następnie ekstrahowano za pomocą 5M kwasu chlorowodorowego (3 x 20 ml). Następnie połączone wyciągi kwasowe ogrzewano w ciągu 1 godziny pod chłodnicą zwrotną, ochłodzono i odparowano do sucha. Ucieranie z acetonem dało związek tytułowy w postaci bezbarwnej substancji stałej (0,56 g, wydajność 60%); MS (+ve elektrorozpylanie jonowe) m/z 127 (MH+ 100%).
Etap 2. 14-(Chinuklidynylo-4-amino)octan mutiliny
Związek tytułowy otrzymano z dwuchlorowodorku 4-aminochinuklidyny i 14-metanosulfonyloksyoctanu mutiliny w sposób podany w Przykładzie 28, Etap 2 (0,023 g, wydajność 3%); 1h nmr (cdc|3) między innymi 0,7 (3H, d, J=7Hz), 0,88 (3H, d, J=7Hz), 1,17 (3H, s), 1,48 (3H, s), 2,95 (6H, t, J=10Hz), 5,20 (1H, d, J=17Hz), 5,35 (1H, d, J=11Hz), 5,75 (1H, d, J=8Hz), 6,49 (1H, dd, J=17 i 11Hz); MS (+ve e|ektrorozpy|anie jonowe) m/z 487 (MH+ 100%) .
P r z y k ł a d 31
14-[4-(Chinuklidynylo-4)]maślan mutiliny
Etap 1. Chinuklidynylo-4-acetonitryl
Chinuklidynylo-4-metanol (1,94 g, 0,014 mola) przekształcono w odpowiedni mezylan przez potraktowanie chlorkiem metanosulfonylu i trójetyloaminą w chloroformie. Mezylan rozpuszczono w dwumetyloformamidzie (50 ml) i traktowano w ciągu 18 godzin cyjankiem sodowym (1,4 g, 0,028 mola) w temperaturze 120°C. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rozdzielono pomiędzy nasycony roztwór węglanu potasowego i chloroform. Warstwę organiczną oddzielono i wysuszono (Na2SO4), przefiltrowano i odparowano do sucha. Chroma28
PL 197 672 B1 tografia na żelu krzemionkowym z elucją za pomocą 0-10% mieszaniny metanol/chloroform dała związek tytułowy (1,5 g, wydajność 72%). MS (+ve etotororoz^anto) m/z 151 (MH+, 100%).
Etap 2. Chinuklidyno-4-acetaldehyd
Chinuklidynylo-4-acetonitryl (3,0 g, 0,02 mola) w suchym toluenie (100 ml) traktowano w ciągu 5 godzin 1,5 molarnym glinowodorkiem dwuizobutylowym (19,7 ml, 0,03 mola) w temperaturze otoczenia. Następnie reakcję przerwano przez dodanie 2M kwasu chlorowodorowego (50 ml) i mieszano całość w ciągu 30 minut. Z kolei mieszaninę reakcyjną zalkalizowano za pomocą węglanu potasowego i ekstrahowano chloroformem. Materiał organiczny oddzielono, wysuszono (Na2SO4), przefiltrowano i odparowano do sucha otrzymując związek tytułowy w postaci oleju (2,2 g, wydajność 72%). MS (+ve elektrorozpylanie jonowe) m/z 154 (MH+, 100%).
Etap 3. 14-[4-(Chinuklidynylo-4)maślan mutiliny
Związek tytułowy otrzymano w 6 etapach z chinuklidynylo-4-acetaldehydu, analogicznie do Przykładu 26, Etapu 3-4 i PrzyMadu 27, Hapy 1-4 (0,08 g, ogó|na wydajność 6 etapów 3%); 1IH NMR (CDCI3) między innymi 0,65 (3H, d, J=7Hz), 0,81 (3H, d, J=7Hz), 1,10 (3H, s), 1,39 (3H, s), 2,95 (6H, t, J=10Hz), 5,12 (1H, d, J=17Hz), 5,27 (1H, d, J=11Hz), 5,65 (1H, d, J=8Hz), 6,43 (1H, dd, J=17 i 11Hz). MS (+ve elektrorozpylanie jonowe) m/z 500 (MH', 100%).
P r z y k ł a d 32
14-(1 -Azadwucyklo[3.3.0]oktylo-4-metylo-sulfanylo)octan (±)-mutiliny
Związek tytułowy otrzymano w sposób podany w Przykładzie 15 z (±)-azadwucyklo[3.3.0]oktylo-4-metanolu (1,85 g, 0,007 mola) (Pizzorno, M.T., Albornico S.M., J. Org. Chem. (1974), 731) (1,3 g, wydajność 71%); 1H NMR (CDCla) między innymi 0,75 (3H, d, J=7Hz), 0,88 (3H, d, J=7Hz), 1,17 (3H, s), 1,45 (3H, s), 5,20 (1H, d, J=17Hz), 5,35 ( 1H, d, J=11Hz), 5,75 (1H, d, J=8Hz), 6,50 (1H, dd, J=17 i 11Hz); MS (+ve elektrorozpylanie jonowe) m/z 518 (MH+ 100%).
P r z y k ł a d 33
14-(1 -Azadwucyklo[3.3.0]oktylo-3-sulfanylo)-octan (±)-mutiliny
Związek tytułowy otrzymano sposobem podanym w Przykładzie 15 z (±)-1-azadwucyklo[3.3.0]oktanolu-3 (0,6 g, 0,0047 mola) (Schnekenburger, J. Pharm. Inst. Univ. Kiel, Kiel, D-2300. Fed. Rep. Ger. Arcto Pharm. (1988) 321 (12), 925-9). Dato to 0,21 g produktu z wydajnością 9%); 1IH NMR (CDCI3) między innymi 0,72 (3H, d, J=7Hz), 0,88 (3H, d, J=7Hz), 1,18 (3H, s), 1,45 (3H, s), 5,20 (1H, d, J=17Hz), 5,34 (1H, d, J=11Hz), 5,74 (1H, d, J=8Hz), 6,46 (1H, dd, J=17 i 11Hz); MS (+ve elektrorozpylanie jonowe) m/z 504 (MH+, 35%)
P r z y k ł a d 34
14-(8-metylo-8-azadwucyklo[3.2.1]oktylo-3-sulfanylo)octan endomutiliny
Związek tytułowy otrzymano w sposób opisany w Przykładzie 15 z egzo-8-metylo-8-azadwucyklo[3.2.1]-oktanolu-3 (1,8 g, 0,0127 mola) (Nickon, A., Fieser, L.F., J. American Chem Soc. (1952) 74, 5566). Dato to 0,1 g produktu z wydajnością 1,5%). 1IH NMR (cdc|3) między innymi 0,73 (3H d, J=7Hz), 0,88 (3H, d, J=7Hz), 1,17 (3H, s), 1,47 (3H, s), 5,18 (1H, d, J=17Hz), 5,32 (1H, d, J=11Hz), 5,75 (1H, d, J=8Hz) 6,47 (1H, dd J=17 i 11Hz); MS (+ve etotororoz^tonto jonowe) m/z 518 (MH', 100%).
P r z y k ł a d 35
14-(1-Azadwucyklo[4.3.0]nonylo-4-sulfanylo)-octan (±)mutiliny
Etap 1. (±)-1-Azadwucyklo[4.3.0]nonanol-4
1-Azadwucyklo[4.3.0]nonanon-4 (1,0 g, 0,0072 mola) (King, F.D., J. Chem. Soc. Perkin. Trans. 1. (1986) 447) w czterowodorofuranie (50 ml) traktowano w ciągu 18 godzin glinowodorkiem litowym (0,7 g, 0,0185 mola) w temperaturze otoczenia. Obróbka mieszaniny reakcyjnej w zwykły sposób dała związek tytułowy (1,0 g, wydajność 100); MS (+ve elektrorozpylanie jonowe) m/z 142 (MH+, 95%).
Etap 2. 14-(1-Azadwucyklo[4.3.0]nonylo-4-sulfanylo)octan (±)-mutiliny
Związek tytułowy otrzymano w sposób opisany w Przykładzie 15 z (±)-1-azadwucyklo[4.3.0]nonano|u-4 (1,0 g, 0,072 mo|a). Dato to 1,12 g produktu z wydajnością 28%). 1IH NMR (cdc|3) między innymi 0,72 (3H, d, J=7Hz), 0,88 (3H, d, J=7Hz), 1,20 (3H, s), 1,47 (3H, s), 5,21 (1H, d, J=17Hz), 5,34 (1H, d, J=11Hz), 5,77 (1H, d, J=8Hz), 6,48 (1H, dd, J=17 i 11Hz); MS (+ve elektrorozpy|anto jonowe) m/z 518 (MH', 100%).
P r z y k ł a d 36
14-(1-Azadwucyklo [4.3.0]nonylo-4-sulfanylo)-octan (±)-19,20-dwuwodoromutiliny
Związek tytułowy otrzymano w sposób opisany w Przykładzie 15 z (±)-1-azadwucyklo[4.3.0]nonanolu-4 (0,66 g, 0,0047 mola) i 14-metanosulfonyloksyoctanu 19,20-dwuwodoromutiliny (2,43 g,
PL 197 672 B1
0,0047 mola) otrzymując 0,44 g produktu z wydajnością 18%. 1H NMR (CDCI3) między innymi 0,71 (3H, d, J=7Hz), 0,8 (3H, t, J=9Hz), 1,45 (3H, s), 3,15 (2H, s), 5,65 (1H, d, J=8Hz); MS (+ve elektrorozpylanie jonowe) m/z 520 (MH+ 100%).
P r z y k ł a d 37
14-(1-Karboksymetylopiperydynylo-4-sulfanylo)-octan mutiliny
Etap 1. (Piperydynon-4-ilo-1)octan tert-butylu
Chlorowodorek jednowodzianu piperydonu-4 (5 g, 0,033 mola) traktowano w ciągu 24 godzin bromooctanem fe/Y-butylu (6,98 g, 0,037 mola) i węglanem potasowym (13,65 g, 0,099 mola) w dwumetyloformamidzie (100 ml) w temperaturze 100°C. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rozdzielono pomiędzy nasycony roztwór węglanu potasowego i eter dwuetylowy (2 x 50 ml). Połączone warstwy organiczne wysuszono (Na2SO4), przefiltrowano i odparowano do sucha otrzymując związek tytułowy (7,36 g, wydajność 94%). 1H NMR (CDCl3) 1,45 (9H, s), 2,45 (4H, t, J=7Hz), 2,3-2,4 (4H, m), 3,29 (2H, s).
Etap 2. (Piperydynol-4-ilo-1)octan fe/Y-butylu (Piperydynon-4-ilo-1)octan tert-butylu (3 g, 0,014 mola) traktowano w ciągu 1 godziny borowodorkiem sodowym (1,13 g, 0,028 mola) w metanolu (150 ml) w temperaturze otoczenia. Następnie dodano lodowaty kwas octowy (1,68 g, 0,028 mola) i mieszano całość w ciągu 15 minut. Z kolei mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rozdzielono pomiędzy nasycony roztwór węglanu sodowego i octan etylu. Materiał organiczny oddzielono, wysuszono (Na2SO4), przefiltrowano i odparowano do sucha otrzymując związek tytułowy (2,9 g, wydajność 96%). MS (+ve elektrorozpylanie jonowe) m/z 216 (MH+ 100%).
Etap 3. (1-Karboksymetylopiperydynylo-4-sulfanylo)octan mutiliny
Związek tytułowy otrzymano w sposób opisany w Przykładzie 15 z (piperydynol-4-ilo-1)octanu fe/Y-butylu (1,5 g, 0,007 mola). W czasie obróbki mieszaniny reakcyjnej hydrolizuje się estrową grupę fe/Yróutytówą Dato to 0,3 g produktu z wydajnością 8%. 1IH NMR (cdc|3) między innymi 0,7 (3H, d, J=7Hz), 0,88 (3H, t, J=7Hz), 1,17 (3H, s), 1,47 (3H, s), 5,22 (1H, d, J=17Hz), 5,35 (1H, d, J=11Hz), 5,75 (1H, d, J=8Hz\ 6,45 (1H, d<t J=17 i 11Hz); MS (+ve e|ektrorozpy|anie jonowe) m/z 536 (MH+ 100%).
P r z y k ł a d 38
14-(PiperydynyIo-4-suIfanyIo)octan mutiliny
Etap 1. (fe/Y-ButoksykarbonyIo)piperydynoI-41-(fe/Y-ButoksykarbonyIo)-4-piperydon (5 g, 0,025 mola) potraktowano borowodorkiem sodowym sposobem z Przykładu 37, Etap 2, otrzymując związek tytułowy (5,07 g, wydajność 100%); 1H NMR (CDCI3) między innymi 1,45 (9H, s), 1,29-1,41 (2H, m), 2,42-3,05 (2H, m), 3,75-3,99 (3H, m).
Etap 2. 14-(1-fe/Y-ButoksykarbonyIopiperydynyIo-4-tio)octan mutiliny
Związek tytułowy otrzymano w sposób podany w Przykładzie 15 z 1-(tert-butoksykarbony|o)piperydyno|u-4 (2,5 g, 0,0012 mo|a). MS (+ve etotororoz^ame jonowe) m/z 576 (MH+ 100%).
Etap 3. 14-(PiperydynyIo-4-suIfanyIo)octan mutiliny
Produkt z Etapu 2 traktowano w ciągu 2 godzin kwasem trójfluorooctowym (10 ml) w dwuchlorometanie (100 ml). Mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rozdzielono pomiędzy nasycony roztwór węglanu sodowego i chloroform. Warstwę organiczną oddzielono, wysuszono (Na2SO4), przefiltrowano i odparowano do sucha. Chromatografia na żelu krzemionkowym z elucją za pomocą 0-10% mieszaniny metanoI/880 amoniak (9:1) w chloroformie dała związek tytułowy (1,01 g, wydajność 26%). 1IH NMR (cdc|3) między innymi 0,75 (3H d, J=7Hz) , 0,9 (3H d, J=7Hz), 1,18 (3H, s), 1,45 (3H, s), 5,20 (1H, d, J=17Hz), 5,35 (1H, d, J=11Hz) , 5,80 (1H, d, J=8Hz), 6,52 (1H, dd J=17 i 11Hz); MS (+ve e|ektrorozpy|anie jonowe) m/z 478 (MH+ 65%).
P r z y k ł a d 39
Chlorowodorek 14-(1 -metyIopiperydynyIo-4-metyIosuIfanyIo)octan mutiliny
Etap 1. 1-MetyIo-4-(hydroksymetyIo)piperydyna
Chlorowodorek kwasu 1-metyIopiperydyno-4-karboksyIowego (J. Med. Chem., 1988, 31, 812) (1 g, 0,007 mola) dodano porcjami do zawiesiny glinowodorku litowego (1,3 g, 0,035 mola) w suchym czterowodorofuranie (100 ml) w atmosferze argonu w temperaturze 0°C. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano pod chłodnicą zwrotną w ciągu nocy, a następnie ochłodzono ją do 0°C, dodano do niej po kropli wodę (1,3 ml), 10% roztwór wodorotlenku sodowego (1,95 ml) i wodę (3,25 ml) i mieszano ją w ciągu 1 godziny w temperaturze pokojowej. Otrzymaną zawiesinę przefiltrowano przez celit, a przesącz odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując związek tytułowy (0,90 g, wydajność 99,7%) w postaci jasnopomarańczowego o|eju; 1IH NMR (CDC13) 1,18-1,53 (3H m), 1,67-1,53 (2H
PL 197 672 B1
m), 1,83-2,12 (3H, s), 2,28 (3H, s), 2,79-2,94 (2H, m), 3,50 (2H, d, J=7Hz); MS (+ve elektrorozpylanie jonowe) m/z 130 (MH+).
Etap 2. (1-Metylopiperydynylo-4-metylosulfanylo)octan
Trójfenylofosfinę (3,67 g, 0,014 mola) rozpuszczono w suchym czterowodorofuranie (25 ml) i ochłodzono do temperatury 0°C w atmosferze argonu. Następnie dodano po kropli azodwukarboksylan dwuizopropylu (2,75 ml, 0,014 mola) i mieszano całość w temperaturze 0°C w ciągu 0,5 godziny. Następnie dodano po kropli produkt z Etapu 1 (0,90 g, 0,007 mola) i kwas tiolooctowy (1,0 ml, 0,014 mola) w suchym czterowodorofuranie (50 ml) i mieszano całość w temperaturze pokojowej w ciągu nocy. Następnie odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rozdzielono pomiędzy 1M kwas chlorowodorowy i eter dwuetylowy. Warstwę wodną przemywano eterem dwuetylowym aż do usunięcia całego tlenku trójfenylofosfiny, zalkalizowano stałym węglanem potasowym, ekstrahowano dwuchlorometanem, wysuszono (siarczan magnezowy) i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując związek tytułowy (0,60 g, wydajność 46%) w postaci jasnożółtego oleju; 1H NMR (CDCI3) 1,22-1,59 (3H, m), 1,72-1,85 (2H, m), 1,95 (2H, dt, J=13 i 3Hz), 2,28 (3H, s), 2,35 (3H s), 2,80-Z98 (4H m); MS (+ve elektrorozpylanie jonowe) m/z 188 (MH+).
Etap 3. 14-(1-Metylopiperydynylo-4-metylosulfanylo)octanu mutiliny
Produkt z Etapu 2 (0,19 g, 0,001 mola) rozpuszczono w suchym etanolu (10 ml) w atmosferze argonu i potraktowano metanolanem sodowym (0,054 g, 0,001 mola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w ciągu 1 godziny, a następnie dodano 14-metanosulfonyloksyoctan mutiliny (0,456 g, 0,001 mola) i mieszano całość w temperaturze pokojowej w ciągu nocy. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rozdzielono pomiędzy wodę i dwuchlorometan. Warstwę organiczną wysuszono (siarczan magnezowy) i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej, eluując dwuchlorometanem do 15% metanolu/dwuchlorometanu. Otrzymaną gumowatą substancję przekształcono w chlorowodorek otrzymując związek tytułowy (0,17 g, wydajność 34%) w piostad bezbarwnej pianki; 1IH NMR (cdc|3) między innymi 0,73 (3H d, J=7Hz), 0,90 (3H, d, J=7Hz), 5,23 (1H, dd, J=17 i 3Hz), 5,35 (1H, dd, J=13 i 3Hz), 5,73 (1H, d, J=7Hz), 6,48 (1H, q, J=17 i 10Hz), 12,26-12,69 (1H, szeroki s); MS (+ve elektrorozpylanie jonowe) m/z 506 (MH+, wolna zasada).
P r z y k ł a d 40
14-{(3S, 4R)-1-Azadwucyklo[2.2.1]heptylo-3-metylosulfanylo}octan mutiliny
Etap 1. (3S,4R)-1-Azadwucyklo[2.2.1]heptylo-3-metanol
Związek tytułowy (0,60 g, wydajność 84%) otrzymano z chlorowodorku kwasu (3S,4R)-1-azadwucyklo[2.2.1]heptano-3-karboksylowego (WO 98/05659, SmithKline Beecham) sposobem według Przykładu 1, Etap 1; 1H NMR (CDCI3) 1,38-1,65 (1H, m), 1,83-2,00 (1H, m), 2,12-2,66 (7H, m), 2J8-3,05 (2H m), 349-3,81 (2H m); MS (+ve e|ektrorozpy|anie jonowe) m/z 128 (MH+).
Etap 2. Octan [(3S, 4R)-1-azadwucykIo[2.2.1]heptyIo-3-metyIosuIfanyIu
Związek tytułowy (0,58 g, wydajność 66%) otrzymano z produktu z Etapu 1 stosując sposób z Przykładu 1, Etap 2; 1H NMR (CDCI3) 1,36-1,63 (2H, m), 1,90-2,01 (1H, m), 2,10-2,29 (1H, m), 2,34 (3H, s), 2,40-2,58 (4H, m), 2,78-2,96 (2H, m), 3,00-3,13 (2H, m); MS (+ve elektrorozpylanie jonowe) m/z 186 (MH+).
Etap 3. 14-{(3S,4R)-1-AzadwucykIo[2.2.1]heptyIo-3-metyIosuIfanyIo}octan mutiliny
Związek tytułowy (0,21 g, wydajność 42%) otrzymano z produktu z Etapu 2 stosując sposób z Przykładu 1, Etap 3. Oczyszczanie związku przeprowadzono drogą równowagowej chromatografii kolumnowej eluując za pomocą 10% mieszaniny metanol/dwuchlorometan; 1H NMR (CDCI3) między innymi 0,76 (3H, d, J=7Hz), 0,90 (3H, d, J=7Hz), 3,13 (2H, s), 5,20 (1H, d, J=18 i 2Hz), 5,34 (1H, dd, J=12 i 2^ 5,78 (1H, d, J=18 i 13Hz); MS (+ve e|ektrorozpy|anie jonowe) rn/z 504 (MH+).
P r z y k ł a d 41
14-(ChinukIidynyIo-2-metyIosuIfanyIo)octan mutiliny
Etap 1. Octan chinukIidynyIo-2-metyIosuIfanyIu
Związek tytułowy (0,78 g, wydajność 55%) otrzymano z chinukIidynyIo-2-metanoIu (J. Am. Chem. Soc.. 1988, 116, 1278) stosując sposób z Przykładu 1, Etap 2; 1IH NMR (cdc|3) 1,08-1,22 (1H, m), 1,40-1,58 (4H, m), 1,73-1,90 (2H, m), 2,35 (3H, s), 2,66-3,28 (7H, m); MS (+ve elektrorozpylanie jonowe) m/z 158 (MH', tio|)
Etap 2. 14-(ChinukIidynyIo-2-metyIosuIfanyI)octan mutiliny
Związek tytułowy (0,20 g, wydajność 39%) otrzymano z produktu z Etapu 1 stosując sposób z Przykładu 1, Etap 3; 1H NMR (CDCI3) między 1,75 (3H, d, J=7Hz , 0,90 (3H, d, J=7Hz), 3,18 (2H, d,
PL 197 672 B1
J=7Hz), 5,21 (1H, dd, J=18 i 2Hz), 5,37 (1H, dd, J=12 i 2Hz), 5,75 (1H, d, J=7Hz), 6,50 (1H, q, J=18 i 12Hz); MS (+ve elektrorOzpylaNe jonowe) m/z 518 (MH+).
P r z y k ł a d 42
14-(1-Azadwucyklo[2.2.1]heptylo-4-metylosulfanylo)octan mutiliny
Etap 1. Octan 1-azadwucyklo[2.2.1]heptylo-4-metylosulfanylu
Związek tytułowy (0,55 g, wydajność 42%) otrzymano z 1-azadwucyklo[2.2.1]heptylo-4-metanolu (WO 93/15080) stosując sposób z Przykładu 1, Etap 2; 1H NMR (CDCI3) 1,21-1,35 (2H, m), 1,50-1,68 (2H, m), 2,29 (2H, s), 2,38 (3H, s), 2,53-2,70 (2H, m), 2,99-3,05 (2H, m), 3,28 (2H, s); MS (+ve elektrorozpylanie jonowe) m/z 186 (MH+).
Etap 2. 14-(1-Azadwucyklo[2.2.1]heptylo-4-sulfanylo)octan mutiliny
Związek tytułowy (0,14 g, wydajność 28%) otrzymano z produktu z Etapu 1 stosując sposób z Przykładu 1, Etap 3; 1IH NMR (CDCh) między innymi 0,78 (3H d, 7Hz), 0,90 (3H d, J=7Hz), 3,16 (2H, s), 5,22 (1H, dd, J=18 i 2Hz), 5,37 (1H, dd, J=12 i 2Hz), 5,78 (1H, d, J=8Hz), 6,50 (1H, q, J=18 i 12Hz); MS (+ve elektrorozpylanie jonowe) m/z 504 (MH+).
P r z y k ł a d 43
14-{(3R,4S)-1-Azadwucyklo[2.2.1]heptylo-3-metylosulfanylo)octan mutiliny
Etap 1. (3R,4S)-1-Azadwucyklo[2.2.1]heptylo-3-metanol
Związek tytułowy (0,68 g, wydajność 95%) otrzymano z kwasu (3R,4S)-1-azadwucykIo[2.2.1]heptanokarboksylowego stosując sposób z Przykładu 1, Hap 1; 1IH NMR (cdc|3) 1,37-1,71 (2H m), 1,82-2,00 (1H, m), 2,10-2,72 (6H, m), 2,77-3,05 (2H, m), 3,47-3,76 (2H, m); MS (+ve elektrorozpylanie jonowe) m/z 128 (MH+).
Etap 2. Octan [(3R,4S)-1-azadwucyklo[2.2.1]heptylo-3-metylosulfanylu]
Związek tytułowy (0,22 g, wydajność 25%) otrzymano z produktu z Etapu 1 stosując sposób z Przykładu 1, Etap 2; 1H NMR (CDCI3) 1,40-1,70 (2H, m), 1,93-2,09 (1H, m), 2,12-2,31 (1H, m), 2,35 (3H, s), 2,51-2,70 (4H m), 2,78-2,98 (2H m), 3,0-3,15 (2H m); MS (+ve elektrorozpylanie jonowe) m/z 186 (MH+).
Etap 3. 14-{(3R,4S)-1-AzadwucykIo[2.2.1]heptyIo-3-metyIosuIfanyIo}octan mutiliny
Tytułowy związek 0,12 g (20%) był otrzymywany z produktu z etapu 2 używając metody z Przykładu 1 etap 2; 1H NMR (CDCI3) między innymi 0,72 (3H, d. J=12 i 2Hz)), 0,89 (3H, d, J=7Hz), 3,13 (2H, s), 5,21 (1H, dd, J=18 i 2Hz), 5,35 (1H, dd, J=12 i 2Hz) , 5,76 (1H, d, J=7Hz), 6,50 (1H, q, J =18 i 12Hz); MS (+ve e|ektrorozpy|anie jonowe) m/z 504 (MH+).
P r z y k ł a d 44
14-(1-AzadwucykIo[3.2.1]oktyIo-5-metyIo-suIfanyIo)octan mutiliny
Etap 1. 1-AzadwucykIo[3.2.1]oktyIo-5-metanoI
Związek tytułowy (2,05 g, wydajność 93%) otrzymano z chlorowodorku kwasu 1-azadwucykIo[3.2.1]oktano-5-karboksyIowego (J. Med. Chem., 1991, 34, 2726-2735) stosując sposób z Przykładu 1, Etap 1; 1H NMR (CDCI3) 1,39-1,90 (5H, m), 2,61 (2H, s), 2,70 (4H, m), 3,35-3,75 (4H, m); MS (+ve elektrorozpylanie jonowe) m/z 142 (MH+).
Etap 2. Octan [1-azadwucykIo[3.2.1]oktyIo-5-metyIosuIfanyIu]
Związek tytułowy (1,0 g, wydajność 35%) otrzymano z produktu z Etapu 1 stosując sposób z Przykładu 1, Etap 2; 1H NMR (CDCI3) 1,45-1,89 (6H, m), 2,47 (3H, s), 2,60 (2H, s), 2,70-2,94 (3H, m), 3,00-3J7 (3H m); MS (+ve e^kToroz^arne jonowe) m/z 200 (MH+).
Etap 3. 14-(1-AzadwucykIo[3.2.1]oktyIo-5-metyIosuIfanyIo)octan mutiliny
Związek tytułowy (0,19 g, wydajność 7%) otrzymano z produktu z Etapu 2 stosując sposób z Przykładu 1, Etap 3; 1IH NMR (cdc|3) między innymi 0,73 (3H d, J=7Hz), 0,90 (3H d, J=7Hz), 5,20 (1H, dd, J=18 i 2Hz), 5,37 (1H, dd, J=12 i 2Hz), 5,76 (1H, d, J=7Hz), 6,48 (1H, q, J=18 i 12Hz); MS (+ve elektrorozpylanie jonowe) m/z 518 (MH+).
P r z y k ł a d 45
14-{(R)-1-MetyIopiperydyIo-2-metyIo-suIfanyIo}octan mutiliny
Etap 1. Kwas (R)-1-etyIokarbamoiIopiperydyno-2-karboksyIowy
Kwas L-pipekolinowy (0,50 g, 0,004 mola) w suchym dwuchlorometanie (10 ml) ochłodzono do temperatury 0°C w atmosferze azotu i potraktowano trójetyloaminą (0,65 ml, 0,0046 mola), a następnie po kropli mrówczanem etylu (0,37 ml, 0,004 mola) w suchym dwuchlorometanie (2 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w ciągu nocy w temperaturze pokojowej, po czym rozcieńczono ją dwuchlorometanem, przemyto 5M kwasem chlorowodorowym, a warstwę organiczną wysuszono (siarczan magnezowy) i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując związek tytułowy (0,60 g, wydajność 77%)
PL 197 672 B1 w postaci pomarańczowego oleju; 1H NMR (CDCI3) 1,12-1,84 (8H, m), 2,15-2,40 (1H, m), 2,88-3,20 (1H, m), 3,90-4,28 (3H, m), 4,77-5,07 (1H, m), 5,68-6,82 (1H, szeroki s).
Etap 2. (R)-1-Metylopiperydynylo-2-metanol
Produkt z Etapu 1 (0,60 g, 0,003 mola) w suchym czterowodorofuranie (10 ml) dodano po kropli do zawiesiny glinowodorku litowego (0,57 g, 0,015 mola) w suchym czterowodorofuranie (20 ml). Mieszaninę ogrzewano pod chłodnicą zwrotną w ciągu 2 godzin, a następnie mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu nocy. Z kolei mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury 0°C i dodano po kropli wodę (0,5 ml), a następnie 10% roztwór wodorotlenku sodowego (0,9 ml) i wodę (1,4 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w ciągu 1 godziny, przefiltrowano przez celit, a przesącz odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując związek tytułowy (0,31 g, wydajność 80%) w postaci jasnożółtego oleju; 1H NMR (CDCI3) 1,17-2,00 (8H, m), 2,14 (1H, dt, J=13 i 2Hz), 2,30 (3H, s), 2,76-2,96 (1H, m), 3,40 (1H, dd, J=13 i 1Hz), 3,88 (1H, dd, J=12 i 5Hz); MS (+ve elektrorozpylanie jonowe) m/z 130 (MH+).
Etap 3. Octan [(R)-1-Metylopiperydylo-3-metylosulfanylu]
Związek tytułowy (0,30 g, wydajność 71%) otrzymano z produktu z Etapu 2 stosując sposób z Przykładu 1, Etap 2; 1H NMR (CDCI3) 1,16-1,76 (6H, m), 2,00-2,18 (2H, m), 2,29 (3H, s), 2,35 (3H, s), 2,80-2,92 (1H, m), 3,00-3,23 (2H, m).
Etap 4. 14-{(R)-1-Metylopiperydylo-2-metylosulfanylo}octan mutiliny
Związek tytułowy (0,19 g, wydajność 22%) otrzymano z produktu z Etapu 3 stosując sposób z Przykładu 1, Etap 3; 1H NMR (CDCI3) między innymi 0,75 (3H, d, J=7Hz), 0,89 (3H, d, J=7Hz), 3,11 (2H, s), 3,36 (1H, q, J=12 i 7Hz), 5,19 (1H, dd, J=18 i 2Hz), 5,35 (1H, dd, J=12 i 2Hz), 5,75 (1H, d, J=7Hz), 6,50 (1H, q, J=18 i 12Hz); MS (+ve etoiroroz^anto jonowe) m/z 506 (MH+).
P r z y k ł a d 46
14-{(S)-1-Metylopirolidylo-2-metylo-sulfanylo}octan mutiliny
Etap 1. Octan [(S)-1-metylopirolidylo-2-metylosulfanylu]
Związek tytułowy (0,64 g, wydajność 85%) otrzymano z S)-(-)-1-metylo-2-pirolidylo-2-metanolu stosując sposób z Przykładu 1, Hap 2; 1IH NMR (cdc|3) 1,44-1,61 (1H, m), 1,65-1,85 (2H, m), b87-2,04 (1H, m), 2,15-2,42 (2H, m), 2,35 (3H, s), 2,82-2,94 (1H, m), 3,05-3,14 (1H, m), 3,28 (1H, dd, J=13 i 3Hz); MS (-ve elektrorozpylanie jonowe) m/z 130 (M-H dla tiolu).
Etap 2. 14-{(S)-1-MetyIopiroIidyIo-2-metyIosuIfanyIo}octan mutiliny
Związek tytułowy (0,17 g, wydajność 23%) otrzymano z produktu z Etapu 1 stosując sposób z Przykładu 1, Etap 3; 1IH NMR (cdc|3) między innymi 0,76 (3^ d, J=7Hz), 0,90 (3H d, J=7Hz), 3,18 (2H, s), 3,35 (1H, q, J=10 i 7Hz), 5,20 (1H, dd, J=18 i 2Hz), 5,35 (1H, dd, J=12 i 2Hz), 5,75 (1H, d, J=7Hz), 6,50 (1H, q, J=18 i 12Hz); MS (+ve etoiroroz^anto jonowe) m/z 492 (MH+)
P r z y k ł a d 47
14-{(R)-1-MetyIopiperydyIo-3-metyIo-suIfanyIo}octan mutiliny
Etap 1. (R)-1-EtyIokarbamoiIopiperydyno-3-karboksyIan etylu (R)-Nipekotynian etylu (J. Org. Chem., 56, 1991, 1166-1170) (3,0 g, 0,019 mola) w suchym dwuchlorometanie (50 ml) ochłodzono w atmosferze argonu do temperatury 0°C, a następnie dodano trójetyloaminę (3,19 ml, 0,023 mola) i po kropli chloromrówczan etylu (1,83 ml, 0,019 mola) w suchym dwuchlorometanie (6 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w ciągu nocy w temperaturze pokojowej, a następnie rozcieńczono ją dwuchlorometanem, przemyto wodą, wysuszono (siarczan magnezowy) i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując związek tytułowy (3,45 g, wydajność 79% w postaci bezbarwnego oleju; 1H NMR (CDCI3) 1,28 (6H, t, J=7Hz), 1,38-1,82 (3H, m), 2,00-2,15 (1H, m), 2,38-2,55 (1H, m), 2,77-3,13 (2H, m), 3,91-4,04 (1H, m), 4,07-4,35 (5H, m).
Etap 2. (R)-1-metyIopiperydyIo-3-metanoI
Związek tytułowy (1,8 g, wydajność 92%) otrzymano z produktu z Etapu 1 stosując sposób z Przykładu 7, Etap 2; 1H NMR (CDCI3) 0,90-1,12 (1H, m), 1,50-1,90 (5H, m), 1,94-1,99 (1H, m), 2,25 (3H, s), 2,57-2,74 (1H, m), 2,79-2,92 (1H, m), 3,14-3,71 (3H, m); MS (+ve elektrorozpylanie jonowe) m/z 130 (MH+).
Etap 3. Octan [(R)-1-metyIopiperydyIo-3-metyIosuIfanyIu]
Związek tytułowy (0,59 g, wydajność 81%) otrzymano z produktu z Etapu 2 stosując sposób z Przykładu 1, Etap 2; 1H NMR (CDCI3) 0,87-1,06 (1H, m), 1,44-1,94 (6H, m), 2,27 (3H, s), 2,34 (3H, s), 2^2-2,92 (4H m); MS (+ve e|ektrorozpy|anie jonowe) m/z 188 (MH+).
Etap 4. 14-{(R)-1-MetyIopiperydyIo-3-metyIosuIfanyIo}octan mutiliny
PL 197 672 B1
Związek tytułowy (0,26 g, wydajność 34%) otrzymano z produktu z Etapu 3 stosując sposób z Przykładu 1, Etap 3; 1H NMR (CDCl3) między innymi 0,74 (3H, d, J=7Hz), 0,90 (3H, d, J=7Hz), 3,12 (2H, d, J=2Hz), 3,30-3,44 (1H, m), 5,22 (1H, dd, J=18 i 2Hz), 5,38 (1H, dd, J=12 i 2Hz), 5,76 (1H, d, J=7Hz), 6,50 (1H, q, J=18 i 12Hz); MS (+ve eleMroroz^lante jonowe) m/z 506 (MH+).
P r z y k ł a d 48
14-(Chinuklidynylo-4-metylosulfanylo)octan mutiliny
Roztwór trójfenylofosfiny (1,1 g, 0,0042 mola) w suchym czterowodorofuranie (50 ml) ochłodzono lodem w atmosferze argonu i potraktowano azodwukarboksylanem dwuizopropylu (0,85 g, 0,0042 mola). Po 30 minutach do mieszaniny reakcyjnej dodano po kropli roztwór kwasu tiolooctowego (0,315 ml, 0,0042 mola) i chinuklidynylo-4-metanolu (0,565 g, 0,0042 mola) w suchym czterowodorofuranie, a następnie pozostawiono ją w temperaturze 5°C na 72 godziny. Po zatężeniu mieszaniny pod zmniejszonym ciśnieniem pozostałość rozdzielono pomiędzy eter dwuetylowy i 1M kwas chlorowodorowy. Fazę wodną przemyto eterem dwuetylowym, a następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując substancję stałą (0,65 g), którą rozpuszczono w etanolu i potraktowano fe/Y-butanolanem potasowym. Po mieszaniu w ciągu 30 minut dodano 14-metanosulfonyloksyoctan mutiliny (1,38 g, 0,003 mola). Z kolei mieszaninę reakcyjną mieszano w ciągu 18 godzin w atmosferze argonu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozdzielono pomiędzy chloroform i wodę, a fazę organiczną przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem magnezowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Chromatografia na żelu krzemionkowym z elucją za pomocą mieszaniny chloroform/metanol/35% roztwór amoniaku (10:1:0,1) dała związek tytułowy (0,478 g, wydajność 31%); 1H NMR (CDCla) między innymi 0,74 (3H, d, J=6,5Hz), 0,88 (3H, d, J=6,7Hz), 1,17 (3H, s), 1,40 (6H, t, J=8Hz), 1,49 (3H, s), 2,47 (2H, s), 2,87 (6H, t, J=8Hz), 3,0 (2H, s), 3,36 (1H, m), 5,1-5,4 (2H, m), 5,75 (1H, d, J=8,3Hz), 6,48 (1H, m); MS (+ve eteMroroz^ante jonowe) m/z 518 (MH', 100%).
P r z y k ł a d 49
14-(8-Metylo-8-azadwucyklo[3.2.1]oktylo-3-metylosulfanylo)octan mutiliny
Etap 1. (8-Metylo-8-azadwucyklo[3.2.1]oktylo-3)metanol
Związek tytułowy otrzymano z chlorowodorku kwasu 8-metylo-8-azadwucyklo[3.2.1]oktanokarboksylowego (WO 98/05659, Przykład 25, Etap 3), stosując sposób opisany w Przykładzie 24, Etap 1 (0,78 g, wydajność 100%); 1IH NMR (cdc|3) między innymi T3-2,0 (9H m), 2,25 (3H s), 3,16 (2H m), 3,44 (2K d, J=6,3Hz); MS (+ve eteMroroz^ante jonowe) m/z 156 (MH', 100%).
Etap 2. 14-(8-Metylo-8-azadwucyklo[3.2.1]oktylo-3-metylosulfanylo)octan mutiliny
Związek tytułowy otrzymano z 8-metylo-8-azadwucyklo[3.2.1]oktylo-3-metanolu i 14-metanosulfonyloksyoctanu mutiliny stosując sposób opisany w Przykładzie 15 (0,101 g, wydajność 19%); 1H NMR (CDCI3) między innymi 0,74 (3H, d, J=6,5Hz), 0,88 (3H, d, J=7Hz), 1,25 (3H, s), 1,49 (3H, s), 2,34 (3H, s), 2,48 (2H, d), 3,1 (2H, s), 3,15 (2H, m), 3,36 (1H, m), 5,1-5,40 (2H, m), 5,74 (1H, d, J=8,5Hz), 6,48 (1H, m); MS (+ve e|ektrorozpy|anie jonowe) m/z 533 (MH', 85%).
P r z y k ł a d 50
14-[(3-Chinuklidynylo-4-sulfanylo)]propionian mutiliny
Etap 1. 14-Akrylano-11-trójfluorooctan mutiliny
11-Trójfluorooctan mutiliny (WO 97/25309, Przykład 85, Etap 2) (3,0 g, 0,0072 mola), trójetyloaminę (3,74 g, 0,037 mola) i katalityczną ilość 4-dwumetyloaminopirydyny w dwuchlorometanie (100 ml) traktowano w ciągu nocy chlorkiem akryloilu (3,33 g, 0,037 mola) w temperaturze pokojowej w atmosferze argonu. Następnie mieszaninę reakcyjną rozdzielono pomiędzy wodę i dwuchlorometan, warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezowym i usunięto rozpuszczalniki pod zmniejszonym ciśnieniem. Chromatografia pozostałości na żelu krzemionkowym z elucją za pomocą mieszaniny octan etylu/40-60° eter naftowy (1:10) dała związek tytułowy (1,25 g, wydajność 37%); 1H NMR (CDCI3) między innymi 0,69 (3H, d, J=6,6Hz), 0,84 (3H, d, J=7Hz), 1,06 (3H, s), 1,52 (3H, s), 2,1 do 2,40 (4H, m), 2,65 (1H, m), 5,0 (1H, d, J=6,9Hz), 5,20-5,37 (2H, m), 5,72-5,86 (2H, m), 6,0-6,1 (1H, m), 6,3-6,5 (2H, m).
Etap 2. 14-[(3-Chinuklidynylo-4-sulfanylo)]propionian mutiliny
14-Akrylano-11-trójfluorooctan mutiliny (0,376 g, 0,008 mola) traktowano w ciągu nocy za pomocą chinuklidyno-4-sulfanianu potasowego otrzymanego wcześniej z chlorowodorku chinuklidynotiolu-4 (0,145 g, 0,0008 mola) i fe/Y-butanolanu potasowego (0,094 g, 0,000838 mola) w etanolu (15 ml) w atmosferze argonu w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalniki usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym stosując mieszaninę chloroform/metanol/35% roztwór amoniaku (10:1:0,1). Ten poddany chromatografii produkt (0,262 g) roz34
PL 197 672 B1 puszczono w mieszaninie czterowodorofuran/woda (5:1) (6 ml) i traktowano w ciągu 3 godzin w temperaturze pokojowej za pomocą 0,5M roztworu wodorotlenku sodowego (1 ml). Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując mieszaninę chloroform/metanol/35% roztwór amoniaku (9:1:0,1), otrzymując związek tytutowy (0,152 g, ogólna wydajność 36%); 1H NMR (CDCl3) między innymi 0,72 (3H d, J=6,5Hz), 0,87 (3H, d, J=7,0Hz), 1,08 (3H, s), 1,63 (3H, s), 1,69 (6H, t, J=8Hz) , 2,00-2,47 (7H, m), 2,74 (2H, t, J=7,8Hz), 3,36 (1H, m), 5,17-5,38 (2H, m), 5,74 (1H, d, J=8,5Hz), 6,52 (1H, m); MS (+ve elektrorozpylame jonowe) m/z 518 (MH+ 100%).
P r z y k ł a d 51
14-[3-(Chinuklidynylo-4-metylosulfanylo)]propionian mutiliny
Do ochłodzonego lodem roztworu trójfenylofosfiny (1,1 g, 0,0042 mola) w suchym czterowodorofuranie (50 ml) dodano po kropli azodwukarboksylan dwuizopropylu (0,85 g, 0,0042 mola). Po 30 minutach dodano po kropli roztwór kwasu tiolooctowego (0,335 g, 0,0042 mola) i chinuklidynylo-4-metanolu (Przykład 28, Etap 1) (0,565 g, 0,004 mola) w suchym czterowodorofuranie (20 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w atmosferze argonu w ciągu 72 godzin, odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i rozpuszczono w eterze. Roztwór eterowy ekstrahowano za pomocą 1M kwasu chlorowodorowego, wyciąg wodny przemyto eterem i odparowano do sucha otrzymując substancję stałą (0,65 g). Związek tytułowy otrzymano z tej ostatniej substancji stałej i 14-akrylano-11-trójfluorooctanu mutiliny (Przykład 51, Etap 1) zgodnie z postępowaniem w Przykładzie 51, Etap 2 (0,41 g, wydajność 80%). 1H NMR (CDCla) między innymi 0,72 (3H, d, J=6,8Hz), 0,87 (3H, d, J=7Hz), 1,09 (3H, s), 1,45 (3H, s), 1,48 (6H, t, J=8Hz), 2,46 (2H, s), 2,52 (2H, m), 2,75 (2H, m), 2,95 (6H, t, J=7,8), 3,44 (1H, m), 5,28 (2H m), 5,75 (1H, d, J=8,5Hz) 6,52 (1H, m); MS (+ve elektrorozpylanie jonowe) m/z 532 (MH+ 100%).
P r z y k ł a d 52
14-[3-(1-Metylopiperydylo-4-sulfanylo)]propionian mutiliny
Roztwór trójfenylofosfiny (5,51 g, 0,0021 mola) w suchym czterowodorofuranie (100 ml) potraktowano azodwukarboksylanem dwuizopropylu (4,25 g, 0,021 mola). Po 30 minutach dodawano w ciągu 30 minut roztwór 1-metylopiperydynolu-4 (2,3 g, 0,02 mola) i kwasu tiolooctowego (1,54 g, 0,02 mola) w suchym czterowodorofuranie (50 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w ciągu nocy, a następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość zadano eterem. Roztwór eterowy ekstrahowano 1M kwasem chlorowodorowym, a wyciąg wodny przemyto eterem, odparowano do sucha i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując żółtą gumowatą substancję (2,4 g). Część tej gumy (0,252 g) potraktowano metanolanem sodowym (0,120 g) w etanolu, a następnie 14-akrylano-11-fluorooctanem mutiliny (Przykład 51, Etap 1) (0,376 g) zgodnie ze sposobem postępowania podanym w Przykładzie 51, Etap 2, otrzymując związek tytułowy (0,3 g, wydajność 74%); 1H NMR (CDCla) między innymi 0,73 (3H, d, J=6,8Hz), 0,87 (3H, d, J=7Hz), 1,17 (3H, s), 1,46 (3H, s), 2,18 (2H, m), 2,25 (3H, s), 2,40 (2H, m), 2,51 (1H, m), 2,80 (4H, m), 3,35 (1H, m), 5,27 (2H, m), 5,74 (1H, d, J=8,3Hz), 6,52 (1H, m); MS (+ve eteMroroz^ame jonowe) m/z 506 (MH+ 100%).
P r z y k ł a d 53
14-(1 -Metylopiperydylo-4-sulfanylo)octan 19,20-dwuwodoromutiliny
Etap 1. 14-Metanosulfanyloksyoctan 19,20-dwuwodoromutiliny
Związek tytułowy otrzymano z 19,20-dwuwodoropleuromutiliny (A. Birch et al., Tetrahedron (1966), Suppl. B, część II. 359-387), korzystając z podanego w literaturze sposobu otrzymywania pleuromutiNny (H. Egger i H. Reinshagen, J. Antibiotics 29(9) 915); 1IH NMR (cdc|3) między innymi 0,71 (3H d, J=7Hz), 0,77 (3H, d, J=7,5Hz), 0,95 (3H, d, J=8,5Hz), 0,97 (3H, s), 1,42 (3H, s), 3,21 (3H, s), 3,42 (1H, m), 4,66 (2H, m), 5,72 (1H, d, J=8,2Hz).
Etap 2. 14-(1-Metylopiperydynylo-4-sulfanylo)octan 19,20-dwuwodoromutiliny
Związek tytułowy otrzymano z 4-hydroksy-1-metylopiperydyny i 14-metanosulfonyloksyoctanu 19,20-dwuwodoromutiliny, stosując sposób opisany w Przykładzie 15 (0,42 g, wydajność 83%); 1H NMR (CDCI3) między innymi 0,71 (3H, d, J=6,8Hz), 0,78 (3H, t, J=7,6Hz), 0,94 (3H, d, J=7,6Hz), 0,97 (3H, s), 1,43 (3H, s), 2,25 (3H, s), 2,42 (1H, m), 2,81 (2H, m), 3,42 (1H, t, J=6Hz), 5,63 (1H, d, J=8Hz); MS (+ve e|ektrorozpy|anie jonowe) m/z 494 (MH+ 75%).
P r z y k ł a d 54
14-(8-Metylo-8-azadwucyklo[3.2.1]oktylo-3-metylosulfanylo)octan 19,20-dwuwodoromutiliny
Związek tytułowy otrzymano z 14-metanosulfonyloksyoctanu 19,20-dwuwodoromutiliny (Przykład 54, Etap 1) i 8-metylo-8-azadwucyklo[3.2.1]oktylo-3-metanolu stosując sposób opisany w PrzyPL 197 672 B1 kładzie 15 (0,335 g, wydajność 45%); 1H NMR (CDCI3) między innymi 0,71 (3H, d, J=6,5Hz), 0,79 (3H, t, J=7,3Hz), 0,93 (3H, d, J=7,0Hz), 0,97 (3H, s), 1,0 do 2,2 (27H, m), 2,28 (3H, s), 2,41 (1H, m), 3,11 (2H, s), 3,17 (2H, m), 3,42 (1H, m), 5,62 (1H, d, J=8,3Hz); MS (+ve elektrorozpylanie jonowe) m/z 520 (MH+ 60%).
P r z y k ł a d 55
14-[4-(Chinuklidynylo-4-sulfanylo)]maślan mutiliny
Etap 1. 14-(4-Bromomaślano)-11-trójfluorooctan mutiliny
11-Trójfluorooctan mutiliny (WO 97/25309, Przykład 85, Etap 2) (1,25 g, 0,003 mola) i pirydynę (0,237 g, 0,003 mola) w suchym dwuchlorometanie (20 ml) traktowano w ciągu 72 godzin chlorkiem 4-bromobutyroilu (0,56 g, 0,003 mola). Następnie mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, a otrzymaną pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z zastosowaniem dwuchlorometanu, otrzymując związek tytułowy (1,5 g, wydajność 93%). 1H NMR (CDCI3) między innymi 0,72 (3H, d, J=6,7Hz), 0,83 (3H, t, J=7Hz), 1,05 (3H, s), 1,43 (3H, s), 2,62 (1H, t, J=7Hz), 3,46 (2H, t, J=6Hz), 5,0 (1H, d, J=6,7), 5,3 (2H, m), 5,69 (1H, d, J=8Hz), 6,37 (1H, m); MS (+ve elektrorozpylanie jonowe) m/z 532 (MH+ 40%).
Etap 2. 14-[4-Chinuklidynylo-4-sulfanylo)]maślan mutiliny
Chlorowodorek chinuklidynotiolu-4 (0,359 g, 0,002 mola) w etanolu (10 ml) potraktowano metanolanem sodowym (0,216 g, 0,004 mola). Po 30 minutach dodano 14-(4-bromomaślan) mutiliny (0,565 g, 0,001 mola) i pozostawiono mieszaninę reakcyjną w ciągu nocy w atmosferze argonu. Następnie mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rozdzielono pomiędzy wodę i chloroform. Warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z elucją za pomocą mieszaniny chloroform/metanol/35% roztwór amoniaku (10:1:0,1) otrzymując związek tytułowy (0,190 g, wydajność 35%); 1IH NMR (cdc|3) między innymi 0,71 (3H d, J=6,8Hz) 0,78 (3H t, J=7,6Hz), 0,94 (3H, d, J=6,5Hz), 0,87 (3H, d, J=6,8Hz), 1,16 (3H, s), 1,59 (3H, s), 1,81 (14H, m), 2,06 (2H, t, J=8,5Hz), 2,49 (2H, t, J=7,3Hz), 2,94 (6H, t, J=7,3Hz), 3,35 (1H, m), 5,29 (2H, m), 5,75 (1H, d, J=8,5Hz), 6,52 (1H, m); MS (+ve e|ektrorozpy|anie jonowe) m/z 532 (MH+ 100%).
P r z y k ł a d 56
14-(1 -MetyIopiperydynyIo-4-metyIosuIfanyIo)octan 1,2-dwudehydromutiIiny
Etap 1. 11-DwuchIorooctan 1,2-dwudehydromutiIiny
Roztwór 1,2-dwudehydromutiIiny (1,41 g, 0,0044 mola) (otrzymanej analogicznie do sposobu opisanego dla 1,2-dwudehydropIeuromutiIiny, G. Schulz i H. Berner, Tetrahedron, 1984, 40, 905-17), pirydyny (0,56 ml, 0,0066 mola) i N,N-dwumetyIoaminopirydyny (0,02 g) w czterowodorofuranie (30 ml) potraktowano bezwodnikiem dwuchlorooctowym (1,16 g, 0,0048 mola) w czterowodorofuranie (5 ml). Po 18 godzinach mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rozdzielono pomiędzy octan etylu i rozcieńczony kwas chlorowodorowy. Fazę organiczną oddzielono, przemyto wodą i solanką, wysuszono nad siarczanem magnezowym i usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Chromatografia pozostałości na żelu krzemionkowym z elucją za pomocą 20% octanu etylu w heksanach dała związek tytułowy (1,3 g, wydajność 69%) w postaci bezbarwnej substancji stałej; 1H NMR (CDCI3) między innymi 4,33 (1H, d, J=7,7Hz), 4,57 (1H, d, J=7,0Hz), 5,34 (1H, d, J=11,2Hz), 5,48 (1H, d, J=17,8Hz), 5,99 (1H, s), 6,10 (1H, d, J=6,1Hz), 6,11 (1H, dd, J=17,8 i 11,2Hz), 7,67 (1H, d, J=6,1Hz).
Etap 2. 11-DwuchIorooctano-14-chIorooctan 1,2-dwudehydromutiIiny
Roztwór 11-dwuchIorooctanu 1,2-dwudehydromutiIiny (1,2 g, 0,0028 mola), pirydyny (0,7 ml) i N,N-dwumetyIoaminopirydyny (0,01 g) w chloroformie (10 ml) potraktowano w temperaturze 0°C chlorkiem chloroacetylu (0,33 ml, 0,0042 mola). Po mieszaniu w temperaturze pokojowej w ciągu 18 godzin mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rozdzielono pomiędzy octan etylu i rozcieńczony kwas chlorowodorowy. Fazę organiczną oddzielono, przemyto wodą i solanką, wysuszono nad siarczanem magnezowym i usunięto z niej rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Chromatografia pozostałości na żelu krzemionkowym z elucją za pomocą 20% octanu etylu w heksanach dała związek tytułowy (0,7 g, wydajność 50%) w postaci bezbarwnej substancji stałej; 1H NMR (CDCI3) między innymi 0,79 (3H, d, J=6,8Hz), 1,04 (3H, t, J=7,1Hz), 1,10 (3H, s), 1,58 (3H, s), 4,00 (2H, s), 4,60 (1H, d, J=7,0), 5,30 (1H, d, J=17,7Hz), 5,36 (1H, d, J=11,7Hz), 5,70 (1H, d, J=8,6Hz), 5,97 (1H, s), 6,10 (1H, d, J=6,2Hz), 6,34 (1H, dd, J=17,7 i 11,7Hz), 7,66 (1H, d, J=6,2Hz).
PL 197 672 B1
Etap 3. 11-Dwuchlorooctano-14-(1-metylopiperydynylo-4-metylosulfanylo)octan 1,2-dwudehydromutiliny
Związek tytułowy (0,36 g, wydajność 49%) otrzymano z 11-dwuchlorooctano-14-chlorooctanu 1,2-dwudehydromutiliny (0,7 g, 0,0012 mola) i octanu 1-metylopiperydynylo-4-metylosulfanylu (0,224 g, 0,0012 mota) stosując sposób opisany w Przyktadzie 39, Etap 3; 1H NMR (CDCh) między innymi 0,80 (3H, d, J=6,3Hz), 1,03 (3H, d, J=7,6Hz), 1,09 (3H, s), 1,56 (3H, s), 2,26 (3H, s), 3,13 (2H, s), 4,60 (1H, d, J=6,8Hz), 5,30 (1H, d, J=17,5Hz), 5,34 (1H, d, J=10,7Hz), 5,66 (1H, d, J=8,4Hz), 5,97 (1H, s), 6,09 (1H, d, J=6,1Hz), 6,34 (1H, dd, J=17,5 i 10,7Hz), 7,65 (1H, d, J=6,1Hz); MS (+ve elektrorozpylanie jonowe) m/z 616 i 614 (MH+).
Etap 4. 14-(1-Metylopiperydynylo-4-metylosulfanylo)octan 1,2-dwudehydromutiliny
Roztwór 11-dwuchlorooctano-14-(1-metylopiperydynylo-4-metylosulfanylo)octanu 1,2-dwudehydromutiliny (0,18 g, 0,0003 mola) w dioksanie (3 ml) potraktowano wodnym roztworem wodorotlenku potasowego (1M, 0,36 ml). Po mieszaniu w ciągu 1 godziny w temperaturze pokojowej mieszaninę reakcyjną zobojętniono rozcieńczonym kwasem chlorowodorowym, a rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozdzielono pomiędzy octan etylu i roztwór wodorowęglanu sodowego. Po oddzieleniu fazę organiczną przemyto wodą i solanką, wysuszono nad siarczanem magnezowym, a rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Chromatografia na żelu krzemionkowym z elucją za pomocą mieszaniny dwuchloro-metan/metanol/35% roztwór amoniaku (20:1:0,1) dała związek tytułowy (0,12 g, wydajność 80%) w postaci bezbarwnej substancji stałej; 1H NMR (CDCla) między innymi 0,81 (3H, d, J=6,5Hz), 1,08 (3H, d, J=7,1Hz), 1,15 (3H, s), 1,55 (3H, s), 2,26 (3H, s), 3,12 (2H, s), 5,20 (1H, dd, J=17,5 i 1,4Hz), 5,36 (1H, dd, J=10,9 i 1,4Hz), 6,04 (1H, d, J=6,1Hz), 6,47 (1H, dd, J=17,5 i 10,9Hz), 7,73 (1H, d, J=6,1Hz); MS (+ve elektrorozpylanie jonowe) m/z 504 (MH+).
P r z y k ł a d 57
14-(1 -Karboksyamidometylopiperydynylo-4-sulfanylo)octan mutiliny (1-Karboksymetylopiperydynylo-4-sulfanylo)octan mutiliny (Przykład 37) (0,08 g, 0,00015 mola) w dwuchlorometanie (3 ml) potraktowano chlorkiem oksalilu (0,032 ml, 0,00036 mola) i dwumetyloformamidem (1 kropla) i mieszano całość w temperaturze otoczenia w ciągu 2 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną odparowano do sucha, a pozostałość zawieszono w czterowodorofuranie (3 ml), potraktowano 35% wodnym roztworem amoniaku (25 ml) i mieszano w ciągu 2 godzin. Po odparowaniu mieszaniny do sucha pozostałość rozdzielono pomiędzy nasycony roztwór wodorowęglanu sodowego i chloroform. Warstwę organiczną oddzielono i wysuszono (Na2SO4), przefiltrowano i odparowano do sucha. Chromatografię prowadzono na żelu krzemionkowym z elucją za pomocą mieszaniny chloroform/metanol/35% roztwór amoniaku (90:9:1). Ucieranie pozostałości z metanolem/eterem dwuetylowym dało związek tytułowy (0,035 g); MS (+ve elektrorozpylanie jonowe) m/z 535 (MH+, 88%)
Aktywność przeciwbakteryjna
W następującej Tabeli przedstawiono aktywności przeciwbakteryjne reprezentatywnych 14-estrów mutiliny. Aktywności podano jako minimalne stężenia inhibicyjne w mikrogramach na mililitr (10s g/ml) i określono je stosując standardowy sposób rozcieńczania płynu fermentacyjnego przy mikromiareczkowaniu.
Organizm Pleuromutilina Tiamulina Związek z Przykładu 1 Związek z Przykładu 15
S. a 2 0,25 < 0,06 < 0,06
S. p 8 0,25 < 0,06 < 0,06
E. c > 64 > 64 16 64
H. i 2 2 0,25 0,5
M. c 0,5 0,125 < 0,06 < 0,06
S.a. = Staphylococcus aureus Oxford S.p. = Streptococcus pneumoniae 1629 E.c = Escherichia coli DC0 H.i = Haemophilus influenzae Q1 M.c. = Moraxella catarrhalis Ravasio
PL 197 672 B1
Kompozycje farmaceutyczne
P r z y k ł a d 1
Oleista kompozycja w postaci sprayu
Nośnik kompozycji donosowej w postaci sprayu przygotowano przez sporządzenie mieszaniny 67% wagowo frakcjonowanego oleju kokosowego (o średniej długości łańcuchów)* i 33% wagowo jednooleinianu glicerylu**. Do takiej mieszaniny dodano 0,2% wagowo sproszkowanego środka zapachowego na bazie soku cytrynowego, a następnie 0,5 albo 1,0% wagowo substancji leczniczej (albo w roztworze, albo, jeżeli jest ona nierozpuszczalna, w postaci zmikronizowanej)***.
Otrzymana kompozycja ma taką lepkość, że można ją rozpylać w temperaturze 20°C albo wyższej. Gdy kompozycja jest rozpylona do nosa pacjenta, to płyn powleka kanały nosowe i styka się z wilgocią wewnątrz nosa (z błon śluzowych i na ogół wilgotnego środowiska), powodując zagęszczanie się nośnika, co przedłuża czas przebywania rozpylonej kompozycji na powierzchniach nosa. Objętość sprayu około 100 μΙ zawiera w przybliżeniu 0,5 albo 1 mg substancji leczniczej.
* Produkt handlowy Miglyol firmy Condea ** Produkt handlowy Myverol 18-99 firmy Eastman *** na przykład związek z Przykładu 1 albo z Przykładu 8
P r z y k ł a d 2
Wodna kompozycja w postaci sprayu
Składnik % Cel
Środek leczniczy 0,001-1,00 aktywność
Chlorek sodowy 0,5-0,9 modyfikator toniczności
Chlorek benzalkoniowy 0,02 środek konserwujący
Edetanian dwusodowy 0, 1 część układu konserwującego/środka chelatującego
Polysorbat 80 0,2 środek powierzchniowo czynny/środek zwiększający rozpuszczalność
Dwuwodoroortofosforan sodowy 0,2 bufor
Woda ile trzeba nośnik
Kwas chlorowodorowy i wodorotlenek sodowy stosowano do nastawiania pH kompozycji na około 5,5. Przy tej wartości pH cząsteczka leku wykazuje optymalną trwałość.

Claims (16)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Związzk o wzzrzzooginym (IA) albb ( IB)
    PL 197 672 B1 w których:
    każde n i m oznacza niezależnie 0, 1 albo 2;
    X wybiera się z grupy obejmującej -O-, -S-, -S(O)-, SO2, -CO.O-, -NH-, -CONH-, -NHCONHi wiązanie;
    R3 oznacza H i OH; tob ugrupowanie R2-(CH2) mX (CH2) nCH2COO w pozycji 14 we wzorach (IA) lub (IB) jest zastąpione przez RaRbC=CHCOO, w których jeden z Ra i Rb oznacza atom wodoru i drugi oznacza R2 lub Ra i Rb razem tworzą r2;
    R1 oznacza winyl albo etyl;
    r2 oznacza niearomatyczną bicykliczną grupę zawierającą od 5 do 10 atomów w każdym pierścieniu, która zawiera jeden albo dwa zasadowe atomy azotu i przyłączony poprzez pierścień atom węgla, i jest ewentualnie podstawiona na atomie węgla przez do trzech podstawników wybranych z grupy obejmującej alkil, alkoksyl, alkenyl albo alkenyloksyl, które są ewentualnie dalej podstawione przez jedną albo więcej grup wybranych z grupy obejmującej aryl, heterocyklil, (C1-6)-alkoksyl, grupę (C1-6)-alkilotio, arylo-(C1-6)-alkoksyl, grupę arylo-(C1-6)-alkilotio, grupę aminową, grupę mono- albo di-(C1-6)-alkiloaminową, cykloalkil, cykloalkenyl, karboksyl albo jego estry, amidy grup karboksylowych, grupę ureidową, karbamimidoilą (amidynową), grupę guanidynową, alkilosulfonylową, aminosulfonylową, (C1-6)-acyloksy, grupę (C1-6)-acyloaminową, grupę azydową, hydroksyl i chlorowiec, i gdzie każdy atom azotu niearomatycznej, bicyklicznej grupy jest ewentualnie podstawiony przez tlen, monoalkil lub dialkil;
    albo jego farmaceutycznie akceptowalna sól.
  2. 2. Związzk weeług zzstrz. 1 , w którym R2wyyierasięz gruppooejmującejewentualnieppostaa wiony chinuklidynyl, azabicyklo[2.2.1]heptyl, azabicyklo[4.3.0]nonyl, azabicyklo[3.2.1]oktyl, azabicyklo[3.3.0]oktyl, azabicyklo[2.2.2]oktyl, azabicyklo[3.2.1]oktenyl, azabicyklo[3.3.1]nonyl i azabicyklo[4.4.0]decyl.
  3. 3. Związek według zastrz. 1, w którym n oznacza 0.
  4. 4. Związek według zastrz. 1, w którym m oznacza 0 lub 1.
  5. 5. Związek według zastrz. 2, w którym r2 jest chinuklidynylem.
  6. 6. Związek według zastrz. 1, którym jest
    14-(encto-8-metylo-8-azabicyklo[3.2.1]oktylo-3-sulfanylo)octan mutiliny oraz farmaceutycznie dopuszczalna jego sól.
  7. 7. Sppsóówetweazzsiazwiązku o wwzrzz ooginyni (IA) albb( IB), w ΜόΓ/π wezyntkieppOstawniki mają takie samo znaczenie jak w zastrz. 1, znamienny tym, że obejmuje:
    (a) sprzęganie mutiliny albo epi-mutiliny, która ma zabezpieczoną grupę hydroksylową w położeniu 11, z aktywną pochodną kwasu karboksylowego R -(CH2)m-X-(CH2)n-CH2CO2H, taką jak chlorek kwasowy, gdzie R oznacza R , jak określono w zastrz. 1, albo grupę dającą się przekształcić w r2, a n, m i X są określone jak w zastrz. 1, i jeżeli jest to konieczne, przekształcenie epi-mutiliny w mutilinę, i gdzie jest to konieczne albo pożądane, modyfikowanie mutiliny przed albo po sprzęganiu, rdzenia mutiliny przez wprowadzenie 2-OH; 19,20-dihydro albo 1,2-dehydro podstawników, albo (b) wytworzenie pochodnej mutiliny albo epi-mutiliny, która zawiera (CH2)nCH2CO jako grupę O-acylową w położeniu 14, gdzie grupa acylowa jest podstawiona przez RL, która jest grupą opuszczającą, OH albo NH, sprzęganie pochodnej 14-O-acylo-(epi)mutiliny ze związkiem R (CH2)mXH albo
    PL 197 672 B1 jego aktywną pochodną i, jeżeli jest to konieczne, przekształcenie konfiguracji epi-mutiliny w mutilinę, i gdzie jest to konieczne albo pożądane, przed albo po sprzęganiu, modyfikowanie rdzenia mutilinowego przez wprowadzenie 2-OH; 19,20-dihydro albo 1,2-dehydropodstawników.
  8. 8. Sposób według zastrz. 7, znamienny tym, że etap (b) polega na tym, że (a) gdy X oznacza O, S atoo NK rL jest grupą opuszczającą związek poddaje się rea^ z (i) alkoholem R2-(CH2)m-OH;
    (ii) Wem r2-(CH2) m-SH;
    (iii) aminą r2-(cH2) m-NH2;
    (b) gdy X oznacza CONH-, rL jest grupą aminową i związek poddaje się reakcji z kwasem R2A-(CH2)m-CO2H albo z pochodzącym od niego środkiem acylującym;
    (c) ggd X oonaaczCO.O,RL j estgrupąhyyrokkylowąi związzkppoddje sięreekcji zz śrookiem acylującym pochodzącym z kwasu R2A-(CH2)m-CO2H.
  9. 9. Komppozcjefajmaacstyycnazzwiesajezcaktywąa związzS ί fajmaacstyycnieakccetowąlna nośnik, znamienna tym, że jako związek aktywny zawiera związek o wzorze (IA) albo (IB), w którym wszystkie podstawniki mają znaczenie takie jak określono w zastrz. 1 lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
  10. 10. Komppozcjewąełup Rzasz. R, zznmieenntym. żż j jes w Rposaai Rs^raau Rrzzstokywąkaeg do podawania do jamy nosowej.
  11. 11. Kompozycja według zastrz. 9, znamienna tym, że spray jest sprayem wodnym.
  12. 12. Związek o wzorze (IA) albo (IB), w którym wszystkie podstawniki mają takie samo znaczenie jak podano w zastrz. 1 lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól do stosowania w leczeniu.
  13. 13. Zastosowanie związku o wzorze (IA) albo (IB), w którym wszystkie podstawniki mają takie samo znaczenie jak podano w zastrz. 1 lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli do wytwarzania środka leczniczego do leczenia infekcji drobnoustrojowych.
  14. 14. Zaktokywąkiewąełup Rzktrz. 13, zzamieenntym, Rż śroode I eecniccz Rrazutokywąkajest do podawania do jamy nosowej do redukcji lub eliminacji obciążenia nosa przez organizmy chorobotwórcze.
  15. 15. Zaktokywąkiewąełup Rzktrz. H, zznmieenntym. Rż śroode I eecniccz Rrazutokywąkaj jes do podawania do jamy nosowej do zapobiegania powrotnemu zapaleniu ucha środkowego albo powrotnemu, ostremu bakteryjnemu zapaleniu zatok.
  16. 16. Zaktokywąrjiejvąerupznktrz.1 1, z znmieenntym. żż śi^dek eecnicczj css ddl eeczsiasSCry i infekcji tkanki miękkiej oraz trądzika.
PL375435A 1997-10-29 1998-10-27 Nowe pochodne pleuromutiliny, sposoby ich otrzymywania, kompozycja farmaceutyczna zawierająca je oraz zastosowanie do wytwarzania środka przeciwmikrobiologicznego PL197672B1 (pl)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9722817.5A GB9722817D0 (en) 1997-10-29 1997-10-29 Novel compounds
GBGB9813689.8A GB9813689D0 (en) 1998-06-25 1998-06-25 Novel compounds
PCT/GB1998/003211 WO1999021855A1 (en) 1997-10-29 1998-10-27 Pleuromutilin derivatives as antimicrobials

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL197672B1 true PL197672B1 (pl) 2008-04-30

Family

ID=26312507

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL340254A PL191927B1 (pl) 1997-10-29 1998-10-27 14-(egzo-8-metylo-8-azabicyklo[3.2.1]oktylo-3-sulfanylo)-octan mutiliny, kompozycja farmaceutyczna zawierająca ten związek oraz jego zastosowanie
PL375435A PL197672B1 (pl) 1997-10-29 1998-10-27 Nowe pochodne pleuromutiliny, sposoby ich otrzymywania, kompozycja farmaceutyczna zawierająca je oraz zastosowanie do wytwarzania środka przeciwmikrobiologicznego

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL340254A PL191927B1 (pl) 1997-10-29 1998-10-27 14-(egzo-8-metylo-8-azabicyklo[3.2.1]oktylo-3-sulfanylo)-octan mutiliny, kompozycja farmaceutyczna zawierająca ten związek oraz jego zastosowanie

Country Status (35)

Country Link
US (3) USRE43390E1 (pl)
EP (3) EP1930330B1 (pl)
JP (2) JP4227729B2 (pl)
KR (1) KR100538721B1 (pl)
CN (1) CN1205211C (pl)
AR (1) AR015987A1 (pl)
AT (2) ATE277925T1 (pl)
AU (1) AU742167C (pl)
BR (1) BR9814747B1 (pl)
CA (1) CA2307551C (pl)
CO (1) CO5021129A1 (pl)
CY (2) CY2007028I1 (pl)
CZ (1) CZ298543B6 (pl)
DE (2) DE122007000076I2 (pl)
DK (2) DK1930330T3 (pl)
DZ (1) DZ2634A1 (pl)
EG (1) EG24177A (pl)
ES (2) ES2229538T7 (pl)
FR (1) FR07C0057I2 (pl)
HU (2) HU229792B1 (pl)
IL (2) IL135811A0 (pl)
LU (1) LU91372I2 (pl)
MY (1) MY130665A (pl)
NL (1) NL300304I2 (pl)
NO (3) NO327392B1 (pl)
NZ (1) NZ504203A (pl)
PE (1) PE123299A1 (pl)
PL (2) PL191927B1 (pl)
PT (2) PT1028961E (pl)
SI (2) SI1028961T1 (pl)
TR (1) TR200001203T2 (pl)
TW (1) TWI232861B (pl)
UY (1) UY25225A1 (pl)
WO (1) WO1999021855A1 (pl)
ZA (1) ZA989767B (pl)

Families Citing this family (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UY25225A1 (es) * 1997-10-29 2000-12-29 Smithkline Beecham Plc Derivados de pleuromutilina utiles como agentes antimicrobianos
WO2000027790A1 (en) * 1998-11-11 2000-05-18 Smithkline Beecham P.L.C. Mutilin compounds
GB9912657D0 (en) * 1999-06-01 1999-07-28 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
GB9918037D0 (en) 1999-07-30 1999-09-29 Biochemie Gmbh Organic compounds
GB9919839D0 (en) * 1999-08-20 1999-10-27 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
CA2405132A1 (en) 2000-04-04 2001-10-11 Smithkline Beecham Plc 2-hydroxy-mutilin carbamate derivatives for antibacterial use
GB0017031D0 (en) 2000-07-11 2000-08-30 Biochemie Gmbh Antimicrobials
GB0017073D0 (en) * 2000-07-11 2000-08-30 Univ London Microorganism
PE20020676A1 (es) * 2000-09-13 2002-08-27 Biochemie Gmbh Compuestos de mutilina como antibacterianos
GB0024811D0 (en) 2000-10-10 2000-11-22 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
GB0027705D0 (en) 2000-11-11 2000-12-27 S P A Novel compounds
FR2835186B1 (fr) * 2002-01-28 2006-10-20 Aventis Pharma Sa Nouveaux composes heterocycliques, actifs comme inhibiteurs de beta-lactamases
GB0207495D0 (en) * 2002-03-28 2002-05-08 Biochemie Gmbh Organic compounds
EP1534678B1 (en) * 2002-07-24 2007-10-31 Nabriva Therapeutics Forschungs GmbH Pleuromutilin derivatives as antimicrobbials
GB0218578D0 (en) 2002-08-09 2002-09-18 Glaxo Group Ltd Novel method
GB0308114D0 (en) * 2003-04-08 2003-05-14 Glaxo Group Ltd Novel compounds
ATE450535T1 (de) * 2003-09-03 2009-12-15 Glaxo Group Ltd Neues verfahren zur herstellung von pleuromutilinderivaten
US7598267B2 (en) * 2004-05-13 2009-10-06 Glaxo Group Limited Muscarinic acetylcholine receptor antagonists
GB0504314D0 (en) * 2005-03-02 2005-04-06 Glaxo Group Ltd Novel polymorph
US20080171766A1 (en) * 2005-03-10 2008-07-17 Smithkline Beecham Corporation Novel Method
WO2007000004A1 (en) * 2005-06-27 2007-01-04 Nabriva Therapeutics Forschungs Gmbh Pleuromutilin derivatives containing a hydroxyamino- or acyloxyaminocycloalkyl group
GB0513058D0 (en) * 2005-06-27 2005-08-03 Sandoz Ag Organic compounds
WO2007037518A1 (ja) * 2005-09-29 2007-04-05 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. ムチリン誘導体及びそれを含有する医薬組成物
WO2007079173A2 (en) * 2005-12-30 2007-07-12 Emergent Biosolutions Inc. Novel 2-heteroaryloxy-phenol derivatives as antibacterial agents
US8367696B2 (en) 2007-02-09 2013-02-05 Astellas Pharma Inc. Aza-bridged-ring compound
WO2008117796A1 (ja) * 2007-03-28 2008-10-02 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. 新規ムチリン誘導体
US8222407B2 (en) 2007-05-24 2012-07-17 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Mutilin derivative having heterocyclic aromatic ring carboxylic acid structure in substituent at 14-position
US20090076071A1 (en) * 2007-09-13 2009-03-19 Protia, Llc Deuterium-enriched retapamulin
TW200936582A (en) * 2007-11-26 2009-09-01 Teva Pharma Amorphous retapamulin and processes for preparation thereof
US20090149655A1 (en) * 2007-12-05 2009-06-11 Lilach Hedvati Process for the preparation of Retapamulin and its intermediates
US8278313B2 (en) 2008-03-11 2012-10-02 Abbott Laboratories Macrocyclic spiro pyrimidine derivatives
US8436005B2 (en) 2008-04-03 2013-05-07 Abbott Laboratories Macrocyclic pyrimidine derivatives
US20100184987A1 (en) * 2008-11-13 2010-07-22 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Preparation of Retapamulin via its Pleuromutilin-thiol precursor
JP5422821B2 (ja) * 2009-03-03 2014-02-19 独立行政法人放射線医学総合研究所 コリンエステラーゼ活性測定用試薬
AU2010273732A1 (en) 2009-07-14 2012-02-09 Albany Molecular Research, Inc. 5-HT3 receptor modulators, methods of making, and use thereof
CN102344397B (zh) * 2011-08-23 2013-09-04 浙江升华拜克生物股份有限公司 一种伐奈莫林盐酸盐的提纯方法
CN103626693B (zh) * 2012-08-28 2016-09-14 中国科学院上海药物研究所 一类截短侧耳素衍生物、其药物组合物及其合成方法与用途
CN103709093B (zh) * 2012-09-28 2016-06-08 山东亨利医药科技有限责任公司 含有并环的截短侧耳素类抗生素
WO2016014581A1 (en) 2014-07-21 2016-01-28 Endochoice, Inc. Multi-focal, multi-camera endoscope systems
US10874679B2 (en) 2016-03-02 2020-12-29 Bill & Melinda Gates Foundation Boron-containing small molecules
CN109152932B (zh) * 2016-03-02 2021-09-28 比尔及梅琳达盖茨基金会 含硼小分子
CN113563368A (zh) * 2016-03-02 2021-10-29 比尔及梅琳达盖茨基金会 含硼小分子
CN106496085B (zh) * 2016-09-21 2018-01-26 盐城市舜宝化工有限公司 合成盐酸沃尼妙林的中间体化合物以及盐酸沃尼妙林的制备方法
TWI762573B (zh) 2017-02-10 2022-05-01 奧地利商納畢瓦治療有限責任公司 截短側耳素之純化
CN111574395B (zh) * 2020-06-18 2021-07-02 华南农业大学 一种具有酰胺侧链的截短侧耳素衍生物及制备与应用
AT523646B1 (de) 2020-07-21 2021-10-15 Gerd Dr Ascher Pharmazeutische Verbindungen, ihre Anwendung alleine oder in Kombination, zur Prophylaxe und lokalen Initial-Therapie bei bakteriellen und viralen Infektionen, insbesondere Coronaviren
US11155514B1 (en) * 2020-12-19 2021-10-26 Shaanxi University Of Science And Technology Pleuromulin acitretin ester with antibacterial activity and a method of preparing the same
US11332430B1 (en) * 2021-01-25 2022-05-17 Xi'an Taikomed Pharmaceutical Technology Co., Ltd. Pleuromulin lauric acid ester with antibacterial activity and a method of preparing the same
CN112919463B (zh) * 2021-04-09 2021-10-26 南京理工大学 一种利用泰妙菌素废盐制备的活性炭及其制备方法
CN113121355B (zh) * 2021-04-13 2023-05-09 西安康诺化工有限公司 一种截短侧耳素大黄酸酯及其制备方法和应用
CN114736194A (zh) * 2022-03-29 2022-07-12 中牧实业股份有限公司 一种具有抗病原微生物活性的含吡啶季铵盐侧链的截短侧耳素衍生物及其制备方法与应用
CN119930551A (zh) * 2024-04-28 2025-05-06 徐士新 一种截短侧耳素衍生物及其制备方法与应用

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4060542A (en) 1969-07-25 1977-11-29 Biochemie Gesellschaft M.B.H. 14-Desoxy-14 thiocyanato-acetoxy-mutilin
US4032530A (en) 1971-10-05 1977-06-28 Sandoz Ltd. Certain pleuromutilins
US3919290A (en) 1972-10-03 1975-11-11 Sandoz Ltd Substituted 14-desoxy-mutilins
BE789629A (fr) * 1971-10-05 1973-04-03 Sandoz Sa Nouveaux derives de la pleuromutiline, leur preparation et leurapplication en therapeutique
US4208326A (en) 1971-10-05 1980-06-17 Sandoz Ltd. Pleuromutilin esters
CH575375A5 (pl) 1972-05-25 1976-05-14 Sandoz Ag
CH593912A5 (en) 1972-07-07 1977-12-30 Sandoz Ag Pleuromutilin derivs. - prepd. by acylating derivs. contg. a (4)-hydroxyalkyl-(1)-piperazinyl gp.
DE2404046C3 (de) 1974-01-29 1984-07-26 Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf Verwendung von Carboxyl- bzw. Carboxylat- und Hydroxylgruppen aufweisenden Polymeren als Hautfeuchthaltemittel
US3987194A (en) 1975-05-12 1976-10-19 E. R. Squibb & Sons, Inc. Use of pleuromutilin derivatives for the treatment of swine dysentery
CH619450A5 (pl) 1976-01-15 1980-09-30 Sandoz Ag
US4130709A (en) 1977-12-08 1978-12-19 Eli Lilly And Company Pleuromutilin glycoside derivatives
GB2025930B (en) 1978-06-01 1983-02-09 Sandoz Ltd Process for the production of pleuromutilin derivatives
DE2966635D1 (en) * 1979-01-12 1984-03-08 Sandoz Ag New pleuromutilin derivatives, their production and pharmaceutical compositions containing them
JPS5594359A (en) * 1979-01-12 1980-07-17 Sandoz Ag Novel pleuromutilin derivatives*their manufacture and use
FR2502951B1 (fr) 1981-04-06 1985-12-06 Sandoz Sa Compositions pharmaceutiques topiques sous forme d'une micro-emulsion
DE3560511D1 (en) * 1984-02-17 1987-10-01 Sandoz Ag Pleuromutilin derivatives, process for their preparation and their use
DE3405632A1 (de) * 1984-02-17 1985-08-22 Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach Neue pleuromutilinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
AT400674B (de) 1991-07-24 1996-02-26 Biochemie Gmbh Pharmazeutische pleuromutilin-zubereitung
GB9201751D0 (en) 1992-01-28 1992-03-11 Smithkline Beecham Plc Compounds
AT397654B (de) 1992-05-04 1994-06-27 Biochemie Gmbh Neue pleuromutilinderivate, ihre verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
PL321003A1 (en) 1994-12-23 1997-11-24 Thomae Gmbh Dr K Derivatives of piperasine, drugs containing them, their application and methods of obtaining them
CZ212498A3 (cs) * 1996-01-03 1998-12-16 Smithkline Beecham P. L. C. Karbamoyloxyderiváty mutilinu, způsob výroby a farmaceutický prosředek
HUP0001741A3 (en) * 1996-08-02 2000-11-28 Smithkline Beecham Plc Azabicyclic carbamoyloxy mutilin derivatives for antibacterial use, process for preparing them, pharmaceuticals contg. them and their use
PL332642A1 (en) 1996-10-01 1999-09-27 Smithkline Beecham Corp Application of mupyrrocin in production of a drug for treating bacterial infections associated with invasion of nasopharynx by pathogenic organisms
UY25225A1 (es) * 1997-10-29 2000-12-29 Smithkline Beecham Plc Derivados de pleuromutilina utiles como agentes antimicrobianos
ATE450535T1 (de) 2003-09-03 2009-12-15 Glaxo Group Ltd Neues verfahren zur herstellung von pleuromutilinderivaten
GB0504314D0 (en) 2005-03-02 2005-04-06 Glaxo Group Ltd Novel polymorph

Also Published As

Publication number Publication date
PL191927B1 (pl) 2006-07-31
HU229792B1 (en) 2014-07-28
DE69826704D1 (de) 2004-11-04
CY2007028I2 (el) 2009-11-04
FR07C0057I1 (pl) 2007-12-14
MY130665A (en) 2007-07-31
EP1930330A1 (en) 2008-06-11
USRE43390E1 (en) 2012-05-15
CN1283197A (zh) 2001-02-07
DE69826704T2 (de) 2005-10-06
KR20010031654A (ko) 2001-04-16
HUS1400060I1 (hu) 2016-09-28
IL135811A0 (en) 2001-05-20
FR07C0057I2 (fr) 2008-05-16
PL340254A1 (en) 2001-01-29
SI1930330T1 (sl) 2011-12-30
JP2001521033A (ja) 2001-11-06
ES2229538T7 (es) 2009-06-18
NO20091344L (no) 2000-06-05
KR100538721B1 (ko) 2005-12-26
JP2009040789A (ja) 2009-02-26
EP1452534A1 (en) 2004-09-01
ATE277925T1 (de) 2004-10-15
DK1028961T5 (da) 2009-03-09
CA2307551C (en) 2007-01-30
CZ298543B6 (cs) 2007-10-31
NL300304I2 (nl) 2008-03-03
DE122007000076I2 (de) 2010-03-25
CZ20001551A3 (cs) 2001-01-17
ES2371205T3 (es) 2011-12-28
DE69826704T3 (de) 2009-07-23
ES2229538T3 (es) 2005-04-16
TR200001203T2 (tr) 2000-08-21
JP4227729B2 (ja) 2009-02-18
WO1999021855A1 (en) 1999-05-06
EP1028961A1 (en) 2000-08-23
PE123299A1 (es) 2000-02-05
NO2009023I2 (no) 2012-12-03
NO2009023I1 (no) 2009-10-12
NO20002173D0 (no) 2000-04-27
BR9814747A (pt) 2001-11-20
HK1031376A1 (en) 2001-06-15
BR9814747B1 (pt) 2010-12-14
SI1028961T1 (en) 2005-02-28
TWI232861B (en) 2005-05-21
DZ2634A1 (fr) 2003-03-08
AU742167B2 (en) 2001-12-20
ZA989767B (en) 2000-04-28
AU9636198A (en) 1999-05-17
LU91372I9 (pl) 2019-01-02
HUP0004040A3 (en) 2001-08-28
EG24177A (en) 2008-09-28
US6281226B1 (en) 2001-08-28
PT1930330E (pt) 2011-10-31
IL135811A (en) 2006-12-31
CY2007028I1 (el) 2009-11-04
ATE525373T1 (de) 2011-10-15
NO327392B1 (no) 2009-06-22
NO20002173L (no) 2000-06-05
HUP0004040A1 (hu) 2001-05-28
CA2307551A1 (en) 1999-05-06
CN1205211C (zh) 2005-06-08
CY1112062T1 (el) 2015-11-04
DK1930330T3 (da) 2011-12-12
NZ504203A (en) 2002-11-26
DE122007000076I1 (de) 2008-02-14
USRE39128E1 (en) 2006-06-13
EP1028961B1 (en) 2004-09-29
EP1028961B3 (en) 2008-12-03
AR015987A1 (es) 2001-05-30
LU91372I2 (fr) 2007-12-24
DK1028961T3 (da) 2005-01-03
AU742167C (en) 2003-08-07
CO5021129A1 (es) 2001-03-27
NL300304I1 (nl) 2008-01-02
PT1028961E (pt) 2005-01-31
UY25225A1 (es) 2000-12-29
EP1930330B1 (en) 2011-09-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL197672B1 (pl) Nowe pochodne pleuromutiliny, sposoby ich otrzymywania, kompozycja farmaceutyczna zawierająca je oraz zastosowanie do wytwarzania środka przeciwmikrobiologicznego
DE69716455T2 (de) Azabicycliache carbamoyloxy mutilin derivate als antibakterielles mittel
DE60129174T2 (de) Neue pleuromutilinderivate
DE60129600T2 (de) Pleuromutilinderivate mit antimikrobieller wirkung
CH640236A5 (en) 3-(2-Aminoethylthio)-6-ethyl-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2 -carboxylic acid and process for its preparation
JP2002522409A (ja) ２−フルオロムチリン誘導体
MXPA00004202A (en) Pleuromutilin derivatives as antimicrobials
HK1116784A (en) Pleuromutilin derivatives as antimicrobials
HK1071128A (en) Pleuromutlin derivatives as antimicrobials
HK1031376B (en) Pleuromutilin derivatives as antimicrobials
WO2001014310A1 (en) PLEUROMUTILIN β-KETOESTERS