CZ2000199A3

CZ2000199A3 - Farmaceutické kompozice obsahující vitamin D a vápník, jejich příprava a terapeutické použití

Info

Publication number: CZ2000199A3
Application number: CZ2000199A
Authority: CZ
Inventors: Maurizio Valleri; Alessandro Tosetti
Original assignee: Menarini International Operations Luxembourg S. A.
Priority date: 1997-07-30
Filing date: 1998-07-21
Publication date: 2000-05-17
Also published as: PL338237A1; EP0999843A1; PL189295B1; NO20000310D0; US7067154B1; HUP0100539A2; ID23504A; ES2223135T3; BR9810832A; JP4497496B2; EE04046B1; IL134268A0; TR200000261T2; EE200000054A; HK1027751A1; EP0999843B1; CA2299420A1; CA2299420C; IS5359A; BG65044B1

Description

Oblast techniky

Vynález se týká farmaceutických kompozic obsahujících vitamin D a vápenatou sůl, způsobu jejich přípravy a jejich použití při léčbě patologických stavů zahrnujících úbytek kostní hmoty u starších osob jako je osteoporóza, a rovněž jejich použiti při prevenci chorob spojených s metabolismem vápníku starších osob, vedoucích k frakturám proximálního femuru a k dalším nevertebrálnim frakturám.

Dosavadní stav techniky

Použití vitaminu D a vápenatých solí, bud' samostatně nebo společně, pro různá onemocnění, mezi která patří onemocnění spojená s metabolismem vápníku u starších osob je v oboru dobře dokumentováno. Například v FR 2724844 je v patentových nárocích uvedena terapeutická kombinace vitaminu D a vápenatých solí v terapii osteoporózy.

Nicméně farmaceutické přípravky obsahující vitamin D a vápník jsou v současné době stále ještě z více důvodů problematické a proto nepřijatelné.

Uvedené problémy, které bylo nutné řešit u farmaceutických kompozic podle vynálezu zahrnovaly zejména:

a) homogenitu distribuce vitaminu D₃ v konečné směsi;

b) vlastnosti toku použité vápenaté soli ve formě prášku; a pokud je zahrnuta rekonstituce,

c) rychlost rekonstituce suspenze v případě určení přípravku pro toto použití;

Obvykle se pro přípravu těchto přípravků používá vitamin D v tak zvané potažené formě, protože v této formě vykazuje větší stabilitu než v čistě krystalické formě.

Při použití takzvané potažené formy se však projevují nevýhody spočívající v tom, že malé granule mají hladký povrch a vysokou hustotu což činí jejich distribuci v konečné směsi ještě obtížnější, protože uvedená distribuce je sama o sobě složitá, a to s ohledem na malá množství obsaženého vitaminu vzhledem k ostatním složkám farmaceutických kompozic, které jsou předmětem vynálezu.

Kromě toho se vápenatá sůl používaná pro tento typ přípravků obvykle granuluje (buď za mokra nebo za sucha), aby se překonaly problémy spojené s nevhodnými parametry toku které tyto soli ve své nejpoužívanější formě, t.j. ve formě jemného prášku, mají, a což neumožňuje jejich použiti v obvyklých vysokovýkonných zařízeních. Bohužel tyto granule (které zahrnují granule připravené se specifickými prostředky podporujícícími rozpadavost) se pomalu rozpadají, přičemž vhodná rozpadavost je u farmaceutických přípravků v sáčcích vysoce žádoucí, a to jak pro zajištění dobré biologické dostupnosti tak pro přípravu suspenze, při které, pokud se suspenze připravuje, se sůl jemně dělí, aby se snížila rychlost sedimentace suspenze a rovněž aby se eliminoval pískový • ·· ·« « ·* *· • · · · · · · · · · · 9 ··· · · · · · · · ··· · · · · · · · ··· ·· ·· ··· ·· ·· efekt, který se v suspenzích při použití granulátu tohoto typu vyskytuj e.

Z výše uvedených důvodů vyplývá zřejmá potřeba nových farmaceutických přípravků obsahujících kombinaci vitamin Dvápník, které by umožňovaly podávat vysokou dávku vápníku homogenním způsobem smíšeného s velmi nízkými dávkami vitaminu D (například 1-2 g vápníku na 500-1000 m.j.), majících dobrou stabilitu, vysokou biologickou dostupnost, jejichž příprava by byla možná s použitím rychloběžných výrobních zařízení, a jejichž podávání by pro pacienta nebylo nepříjemné.

Podstata vynálezu

Farmaceutická kompozice podle vynálezu umožňuje překonat výše uvedené problémy díky granulací vápenaté soli v dávce 12 g vápníku na 500-1000 m.j. vitaminu D v přítomnosti propylenglykolu nebo polyethylenglykolu o molekulové hmotnosti v rozmezí 300 až 1500 (u přípravků které jsou určené k následnému rozpadu ve vodě) nebo (v případě farmaceutických přípravků, u kterých se nepředpokládá následný rozpad) v přítomnosti tekutého parafinu nebo silikonového oleje.

Autoři soli k výše vynálezu překvapivě zjistili, že přídavek vápenaté uvedeným glykolům poskytuje tři výhodné účinky:

rovnoměrná a difuzní distribuce glykolu do vápníkovéÁú granulátu a rovněž dalších složek přípravku má vazebný účinek na malé potahované granule obsahující vitamin D₃. Tímto způsobem dojde k připojení částic obsahujících vitamin na daný systém a jejich rovnoměrné distribuci;

1UUW1A.I ·· » <

·« • 99 99

9 9 9 9 9

9 9 9 9

9 9 9 9 » • 9 · · · ··· ·· ·*

b) při uvedené atypická granulaci vápenaté soli probíhající s uvedeným prostředkem dochází k modifikaci charakteristik toku, které jsou dostatečná k získání směsi s takovými parametry hladkosti, že směs je možné zpracovat zařízeními o vysokém výkonu;

c) výše uvedená modifikace vlastností toku vápenaté soli však není překážkou pro úplnou redispergaci v případě, kdy je to žádoucí při rekonstituci přípravku a tvorbě vodné suspenze.

Navíc je také nutné vzít v úvahu zvlhčovači účinek vyvolaný působením propylenglykolu na fosforečnan vápenatý.

Tento účinek umožňuje rekonstituci a tvorbu disperze rychlejším způsobem než rekonstituci bez použití propylenglykolu.

Zvláště výhodným prostředkem pro použití podle vynálezu je propylenglykol. V této souvislosti je důležité uvést, že dobře známou nakyslou chut propylenglykolu nebo trochu více hořkých nízkomolárních polyethylenglykolů lze snadno překrýt obvyklými přísadami a sladidly, bez ovlivnění vhodných vlastnosti výsledné farmaceutické kompozice.

U farmaceutických forem, které nemusí být dispergovány ve vodě se jako pojivá používají prostředky, které se ukázaly jako zvláště vhodné a tvoří rovněž předmět vynálezu, a kterými jsou tekutý parafin a silikonový olej. Tyto složky ve skutečnosti umožňují stejný agregační účinek jako přísady uvedené v předcházejícím případě a ekvivalentní distribuci aktivních složek.

• ·« *· 94 4 9 9 4

49 9 4

4 4 4 4 4

4 4 4 4

499 49 94

94

4 4 4

4 4 · * 4 4 9 4 • * · « *· 44

Z různých forem vitaminu D, které lze použít pro přípravky podle vynálezu, je výhodné e použití vitaminu D₃ vitaminu D₂ a jejich směsí.

Vápenatá sůl, která se použije ve způsobu podle vynálezu, se zvolí například ze skupiny zahrnující fosforečnan, glycerofosfat, uhličitan, hydrogenuhličitan, laktat, citrát, tartrat, glukonát a chlorid.

Zvláště vhodný je fosforečnan vápenatý, a zvláště terciární fosforečnan vápenatý.

Obvyklé množství fosforečnanu vápenatého je v rozmezí 3080 % hmotnostních vztažených na hmotnost celé směsi.

Farmaceutické kompozice, které tvoři předmět vynálezu navíc obsahují obvyklé zvlhčovači prostředky (například palmitat sacharosy); prostředky pro zlepšeni fluidity (jako koloidní oxid křemičitý); suspendační prostředky (jako celulosu, karboxymethylcelulosu, sodnou sůl karboxymethylcelulosy); prostředky korigující organoleptické vlastnosti (jako jsou aromatizující přísady, kyselina citrónová); sladidla (jako mannitol, sorbitol, soli sacharinu, aspartam atd.); a barviva (jako E110). Je nutné uvést, že farmaceutické kompozice podle vynálezu nejsou vhodné pro dermatologické aplikace (například ve formě krémů).

Ve výhodném provedení přípravku (sáčky) uvedená farmaceutická kompozice obsahuje propylenglykol nebo polyethylenglykol v množství mezi 5-15 % hmotnostními vztaženými na celkovou hmotnost přípravku.

• «· · · · ·· ·· • · * · · ··· · ·· · • ·· · · · ···*

Následující příklady provedení vynálezu vynález nijak neomezují:

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Šarže pro 6000 sáčků

Palmitat sacharosy, kyselina citrónová a sacharinat sodný se prosejí přes síto 0,5 mm mesh.

Ve vysokorychlostním granulátoru se na fosforečnan vápenatý nanese propylenglykol za dodržení následujících parametrů:

minut oběžného míchání při 80 ot/min a vypnutém řezném . systému a potom 2 minut oběžného míchání při 160 ot/min a zapnutém řezném systému na 1500 ot/min.

Ke směsi se pak přidá koloidní oxid křemičitý, 25 % potřebného mannitu, kyselina citrónová a sacharinat sodný.

Výše uvedená směs se míchá oběžným způsobem 6 minut pří 80 ot/min s řezným systémem 1500 ot/min dokud se nezíská homogenní směs .

V míchačce objemu 1 m³ se odděleně předem promíchává při 25 ot/min po 15 minut směs obsahující palmitat sacharosy, mikrokrystalickou celulosu a karboxymethylcelulosu, aromatizující citrónovou přísadu, E110, zbývající podíl mannitu a vitamin D₃.

..... ,....... ...... ............ ..-.

• ·· ·· · ·· ·· ·· · · ···· ·.·· , .« «·· «··· • · * · · « · ·· »· · ·······*·· ··· ·· »········

Takto získaná směs se pak převede do granulátoru a smísí se se zbytkem přípravku při dodržení následujících parametrů:

minutu se mísí oběžným způsobem při 140 ot/min s řezným systémem 1500 ot/min, a potom 30 vteřin oběžným způsobem při 140 ot/min a vypnutém řezném systému.

Takto získaný granulát se pak rozplňuje do sáčků, přičemž

uvedený přípravek má následující	složení:
terciární fosforečnan vápenatý		3,100	g
(odpovídá 1200 mg Ca⁺⁺)
cholekalciferol (vit.D₃) 100 000	m.j./g	0,008	g
(odpovídá 800 m.j.)
propylenglykol		0,800	g
E110		0,002	g
koloidní oxid křemičitý		0,120	g
citrónový aromatizující prostředek	0,100	g
mikrokrystalická celulosa-MCC		0,200	g
sacharinat sodný		0,015	g
kyselina citrónová, bezvodá		0,165	g
monopalmitat sacharosy		0,120	g
mannitol	q.s.	7,000	g

Podobným způsobem, ale s použitím polyethylenglykolu místo propylenglykolu lze připravit sáčky obsahující přípravek s následujícím složením:

terciární fosforečnan vápenatý 3,100 g (odpovídá 1200 mg Ca⁺⁺) cholekalciferol (vit.D₃) 100 000 m.j./g (odpovídá 800 m.j.)

0,008 g

polyethylenglykol 400

E110 koloidní oxid křemičitý citrónový aromatizující prostředek mikrokrystalická celulosa-MCC sacharinat sodný kyselina citrónová, bezvodá monopalmitat sacharosy mannitol q.s

0,800 g 0,002 g 0,120 g 0,100 g 0,200 g 0,015 g 0,165 g 0,120 g 7,000 g

Příklad 2 (tablety) Příprava 20 000 tablet

Ve vysokorychlostním granulátoru se na fosforečnan vápenatý nanese tekutý parafin za dodržení následujících parametrů:

minut oběžného míchání při 80 ot/min a vypnutém řezném systému a potom 2 minut oběžného míchání při 160 ot/min a řezném systému 1500 ot/min.

Koloidní oxid křemičitý, karboxymethylcelulosa, sacharinat sodný pomerančový aromatizující prostředek se proseji sítem 0,5-mm mesh.

Pak se k výše uvedeným složkám přidá vitamin D₃ a směs se mísí 5 minut v míchačce objemu 1 m³ při 25 ot/min.

Pak se přidá sorbitol a směs se mísí 10 minut v míchačce objemu 1 m³ při 25 ot/min.

Výše uvedený premix se převede do granulátoru a promísí se se zbytkem přípravku při dodržení následujících parametrů:

minutu se mísí oběžným způsobem při 140 ot/min a s řezným systémem 1500 ot/min, a potom 30 vteřin oběžným způsobem při 140 ot/min a vypnutém řezném systému.

Granulát se pak lisuje na tablety požadované hmotnosti

které pak mají následující složení:
terciární fosforečnan vápenatý	3,100
(odpovídá 1200 mg Ca⁺⁺)
cholekalciferol (vit.D₃) 100 000 m.j./g	0, 008
(odpovídá 800 m.j.)
tekutý parafin	0,500
sodná sůl karboxymethylcelulosy	0, 050
sacharinat sodný	0, 015
pomerančový aromatizující prostředek	0,100
sorbitol q.s.	4,400

Stejným způsobem ale s použitím silikonového oleje místo tekutého parafinu lze připravit tablety s následujícím složením:

terciární fosforečnan vápenatý 3,100 g (odpovídá 1200 mg Ca⁺⁺) cholekalciferol (vit.D₃) 100 000 m.j./g 0,008 g (odpovídá 800 m.j.) silikonový olej 0,500 g sodná sůl karboxymethylcelulosy 0,050 g sacharinat sodný 0,015 g pomerančový aromatizující prostředek

0,100 g • · · • » · ·

• · · sorbitol q.s. 4,400 g

Farmaceutické kompozice které jsou předmětem vynálezu byly připraveny pro použití při léčbě nutričního deficitu vápníku a vitaminu D u starších osob, ke snížení úbytku kostní hmoty souvisejícím s věkem a k prevenci fraktur promixálního femuru a dalších nevertebrálních fraktur. Tyto farmaceutické kompozice lze také použít k prevenci osteoporózy indukované chronickou léčbou kortikosteroidy.

Použité m.j. v předložené přihlášce znamenají mezinárodní jednotky kde jednotka odpovídá aktivitě 0,0025 pg vitaminu D₃.

Claims

PATENTOVÉ

NÁROKY ·· * ·

1. Farmaceutická kompozice obsahující jako aktivní složky vitamin D ve spojení s vápenatou solí, v yznačuj ící se t í m , že obsahuje pojivový prostředek vybraný ze skupiny zahrnující: propylenglykol, polyethylenglykol o molekulové hmotnosti v rozmezí 300 až 1500, tekutý parafin nebo silikonový olej, a tím, že vitamin D je obsažen v dávce 500-1000 m.j. vitaminu D na 1-2 g vápníku.
2. Farmaceutická kompozice podle nároku 1, vyznačuj ící se t í m , že použitý vápník je ve formě soli vybrané ze skupiny zahrnující: fosforečnan, glycerofosfat, uhličitan, hydrogenuhliěitan, laktat, citrát, tartrat, glukonat a chlorid.
3. Farmaceutická kompozice podle nároku 1 a 2, vyznačující se tím, že použitá vápenatá sůl je fosforečnan vápenatý.
4. Farmaceutická kompozice podle nároku 3, vyznačuj ící se t í m , že použitý fosforečnan vápenatý tvoří 30-80 % hmotnostních vztažených na celkovou hmotnost kompozice.
5. Farmaceutická kompozice podle nároku 1 vyznačuj ící se t í m , že použitý vitamin D je vitamin D₂ (neboli ergokalciferol), vitamin D₃ (neboli cholekalciferol) nebo některá z jejich směsí.
6. Farmaceutická kompozice podle nároku 5^vyznačuj ící se t í m , že použitý vitamin je vitamin D₃.

·· · * 4 44 44

4 4 · · · · 444 4

44 44 4 4444

44 44 4 «444

444 44 444 44 44
7. Farmaceutická kompozice (sáček) podle nároku 1 vyznačující se tím, že obsahuje propylenglykol nebo polyethylenglykol v množství, které je v rozmezí 5-15 % hmotnostních vztažených na celkovou hmotnost kompozice.
8. Farmaceutická kompozice (tableta) podle nároku 1 vyznačující se tím, že obsahuje tekutý parafin nebo silikonový olej.
9. Farmaceutická kompozice podle nároku 7, vyznačuj ící se t £ m , že má následující složení:

terciární fosforečnan vápenatý (odpovídá 12 0 0 mg Ca⁺⁺) cholekalciferol (vit.D₃) 100 000 m.j./g (odpovídá 800 m.j.) propylenglykol

E110 koloidní oxid křemičitý citrónový aromatizující prostředek mikrokrystalická celulosa-MCC sacharinat sodný kyselina citrónová, bezvodá monopalmitat sacharosy mannitol q.s.

3,100 g

0,008 g

0,800 g 0,002 g 0,120 g 0,100 g 0,200 g 0,015 g 0,165 g 0,120 g 7,000 g
10. Farmaceutická kompozice podle nároku 7 vyznačující se tím, že má následující složení:

terciární fosforečnan vápenatý (odpovídá 12 00 mg Ca⁺⁺) cholekalciferol (vit.D₃) 100 000 m.j./g (odpovídá 800 m.j.) polyethylenglykol 400

E110 koloidní oxid křemičitý citrónový aromatizující prostředek mikrokrystalická celulosa-MCC sacharinat sodný kyselina citrónová, bezvodá monopalmitat sacharosy mannitol q.s.

0,008 g

0,800 g 0,002 g 0,120 g 0,100 g 0,200 g 0,015 g 0,165 g 0,120 g 7,000 g
11. Farmaceutická kompozice podle nároku 8, vyznačující se tím, že má následující složení:

terciární fosforečnan vápenatý (odpovídá 12 00 mg Ca⁺⁺) cholekalciferol (vit.D₃) 100 000 m.j./g (odpovídá 800 m.j.) tekutý parafin sodná sůl karboxymethylcelulosy sacharinat sodný pomerančový aromatizující prostředek sorbitol q.s.

3,100 g

0,008 g

0,500 g 0,050 g 0,015 g 0,100 g 4,400 g
12. Farmaceutická kompozice podle nároku 8 vyznačující se tím, že má následující složení:

terciární fosforečnan vápenatý 3,100 g (odpovídá 12 00 mg Ca⁺⁺) cholekalciferol (vit.D₃) 100 000 m.j./g 0,008 g (odpovídá 800 m.j.)

• ·· ·« · ·· ·· • · « · · · · · · ·· · ·«« · · · · · · · 14 ··· · · · · · · · 99 9 9 9 99 9 99 99 99 silikonový olej 0,500 <3 sodná sůl karboxymethylcelulosy 0,050 g sacharinat sodný 0,015 g pomerančový aromatizující prostředek 0,100 g sorbitol q.s. 4,400 g
13. Způsob přípravy farmaceutické kompozice podle nároku 1 a 7 vyznačující se tím, že zahrnuje následující stupně:

a) v granulátoru pracujícím při vysokých otáčkách se provede distribuce pojivového prostředku, kterým je propylenglykol nebo polyethylenglykoly o nízké molekulové hmotnosti na vápenatou sůl;

b) přidá se koloidní oxid křemičitý, asi 25 % mannitu, kyselina citrónová a sacharinat sodný, a směs se mísí potřebnou dobu a vhodnou rychlostí;

c) přidá se směs, která se připraví odděleně, a která obsahuje palmitat sacharosy, suspendační prostředek, aromatizující prostředek, barvivo, zbývající podíl mannitu a vitamin D₃, a promísí se se zbytkem přípravku.

d) takto získaný granulát se rozplní do sáčků.
14. Způsob přípravy farmaceutické kompozice podle nároku 1 a 8 vyznačující se tím, že zahrnuje následující stupně:

• * ·« φ φφ ··

9 ΦΦΦ · φ Φ · • Φ Φ ΦΦΦΦ

ΦΦ ΦΦΦ ·Φ Φ·

a) v granulátoru pracujícím při vysokých otáčkách se provede distribuce pojivového prostředku, kterým je tekutý parafin nebo silikonový olej na vápenatou sůl;

b) ke směsi složek zahrnujících koioidní oxid křemičitý, karboxymethylcelulosu a sacharinat sodný, které byly předem prosítované se v uvedeném pořadí přidá vitamin D₃ a sorbitol, a vždy před přídavkem nové složky se směs důkladně promísí^ ?pak se tato směs vnese do rotačního granulátoru a míchá se potřebnou dobu při vhodné rychlosti.

c) granulát se slisuje na tablety požadované hmotnosti.
15. Použití kompozice podle nároku 1 při léčbě nutričního deficitu vápníku a vitaminu D u starších osob, při snižování úbytku ztráty kostní hmoty související s věkem a k prevenci femorálních fraktur a dalších nevertebrálních fraktur.
16. Použití kompozice podle nároku 1 při prevenci osteoporózy indukované léčbou kortikosteroidy.
17. Způsob léčení nutričního deficitu vápníku a vitaminu D u starších osob, úbytku kostní hmoty souvisejícího s věkem a prevence femorálních fraktur a dalších nevertebrálních fraktur, vyznačující se tím, že pacientovi se podávají terapeuticky účinné dávky kompozice podle nároku 1.
18. Způsob podle nároku 16 pro prevenci osteoporózy, vyznačující se tím, že osteoporóza je indukovaná léčbou kortikosteroidy.