CZ20004777A3 - Inhibitors of farnesyl-protein transferase exhibiting in vivo radiosensitive properties - Google Patents
Inhibitors of farnesyl-protein transferase exhibiting in vivo radiosensitive properties Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20004777A3 CZ20004777A3 CZ20004777A CZ20004777A CZ20004777A3 CZ 20004777 A3 CZ20004777 A3 CZ 20004777A3 CZ 20004777 A CZ20004777 A CZ 20004777A CZ 20004777 A CZ20004777 A CZ 20004777A CZ 20004777 A3 CZ20004777 A3 CZ 20004777A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- alkyl
- methyl
- alkyloxy
- hydrogen
- formula
- Prior art date
Links
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 title claims abstract description 14
- 102000004357 Transferases Human genes 0.000 title description 2
- 108090000992 Transferases Proteins 0.000 title description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 2
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 title 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 38
- 239000003528 protein farnesyltransferase inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 23
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 19
- 230000000637 radiosensitizating effect Effects 0.000 claims abstract description 10
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 311
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 100
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 100
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 78
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 71
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 71
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 43
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 43
- -1 4,4-dimethyloxazolyl Chemical group 0.000 claims description 34
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 30
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 26
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 23
- 125000004916 (C1-C6) alkylcarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 20
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 19
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 18
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 17
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 claims description 14
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 14
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000004951 trihalomethoxy group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000004953 trihalomethyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 9
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 8
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 8
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 6
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 6
- PLHJCIYEEKOWNM-HHHXNRCGSA-N tipifarnib Chemical compound CN1C=NC=C1[C@](N)(C=1C=C2C(C=3C=C(Cl)C=CC=3)=CC(=O)N(C)C2=CC=1)C1=CC=C(Cl)C=C1 PLHJCIYEEKOWNM-HHHXNRCGSA-N 0.000 claims description 6
- 125000006619 (C1-C6) dialkylamino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 5
- 125000003806 alkyl carbonyl amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N hydroxidooxidocarbon(.) Chemical group O[C]=O ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000005865 ionizing radiation Effects 0.000 claims description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 3
- UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N oxo-[[1-[2-[2-[2-[4-(oxoazaniumylmethylidene)pyridin-1-yl]ethoxy]ethoxy]ethyl]pyridin-4-ylidene]methyl]azanium;dibromide Chemical compound [Br-].[Br-].C1=CC(=C[NH+]=O)C=CN1CCOCCOCCN1C=CC(=C[NH+]=O)C=C1 UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WOYOASASOHZEDR-UHFFFAOYSA-N 4-(3-chlorophenyl)-6-[(4-chlorophenyl)-hydroxy-(3-methylimidazol-4-yl)methyl]-1-methylquinolin-2-one Chemical compound CN1C=NC=C1C(O)(C=1C=C2C(C=3C=C(Cl)C=CC=3)=CC(=O)N(C)C2=CC=1)C1=CC=C(Cl)C=C1 WOYOASASOHZEDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QOFQBGVDXIFFKM-UHFFFAOYSA-N 6-[(4-chlorophenyl)-hydroxy-(3-methylimidazol-4-yl)methyl]-4-(3-ethoxyphenyl)-1-methylquinolin-2-one Chemical compound CCOC1=CC=CC(C=2C3=CC(=CC=C3N(C)C(=O)C=2)C(O)(C=2N(C=NC=2)C)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 QOFQBGVDXIFFKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WGMCQDUEXBLNFK-UHFFFAOYSA-N 6-[amino-(4-chlorophenyl)-(3-methylimidazol-4-yl)methyl]-1-methyl-4-(3-propylphenyl)quinolin-2-one Chemical compound CCCC1=CC=CC(C=2C3=CC(=CC=C3N(C)C(=O)C=2)C(N)(C=2N(C=NC=2)C)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 WGMCQDUEXBLNFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PLHJCIYEEKOWNM-UHFFFAOYSA-N 6-[amino-(4-chlorophenyl)-(3-methylimidazol-4-yl)methyl]-4-(3-chlorophenyl)-1-methylquinolin-2-one Chemical compound CN1C=NC=C1C(N)(C=1C=C2C(C=3C=C(Cl)C=CC=3)=CC(=O)N(C)C2=CC=1)C1=CC=C(Cl)C=C1 PLHJCIYEEKOWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ALKQAQOKGRWMSJ-UHFFFAOYSA-N 6-[amino-(4-chlorophenyl)-(3-methylimidazol-4-yl)methyl]-4-(3-ethoxyphenyl)-1-methylquinolin-2-one Chemical compound CCOC1=CC=CC(C=2C3=CC(=CC=C3N(C)C(=O)C=2)C(N)(C=2N(C=NC=2)C)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 ALKQAQOKGRWMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NEHYUJZIUWRQFN-UHFFFAOYSA-N O.O.ClC1=CC=C(C=C1)C(C=1C=C2C(=CC(N(C2=CC1)C)=O)C1=CC(=CC=C1)OCC)C1=CN=CN1C Chemical compound O.O.ClC1=CC=C(C=C1)C(C=1C=C2C(=CC(N(C2=CC1)C)=O)C1=CC(=CC=C1)OCC)C1=CN=CN1C NEHYUJZIUWRQFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 claims description 2
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 claims description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 37
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 13
- 239000002585 base Substances 0.000 description 12
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 7
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 7
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 4
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 3
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 2
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 201000010897 colon adenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 2
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- DEVSOMFAQLZNKR-RJRFIUFISA-N (z)-3-[3-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,4-triazol-1-yl]-n'-pyrazin-2-ylprop-2-enehydrazide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C2=NN(\C=C/C(=O)NNC=3N=CC=NC=3)C=N2)=C1 DEVSOMFAQLZNKR-RJRFIUFISA-N 0.000 description 1
- CUJPFPXNDSIBPG-UHFFFAOYSA-N 1,3-propanediyl Chemical group [CH2]C[CH2] CUJPFPXNDSIBPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMIVCRYZSXDGAB-UHFFFAOYSA-N 1,4-butanediyl Chemical group [CH2]CC[CH2] OMIVCRYZSXDGAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFOIDLOIBZFWDO-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-6-[6-methoxy-4-[(3-phenylmethoxyphenyl)methoxy]-1-benzofuran-2-yl]imidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazole Chemical compound N1=C2SC(OC)=NN2C=C1C(OC1=CC(OC)=C2)=CC1=C2OCC(C=1)=CC=CC=1OCC1=CC=CC=C1 LFOIDLOIBZFWDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006024 2-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000011691 Burkitt lymphomas Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000612152 Cyclamen hederifolium Species 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000008808 Fibrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004463 Follicular Adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010023347 Keratoacanthoma Diseases 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028018 Lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000585 Mann–Whitney U test Methods 0.000 description 1
- 239000004909 Moisturizer Substances 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 206010004398 benign neoplasm of skin Diseases 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 229930186364 cyclamen Natural products 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 125000004030 farnesyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002314 glycerols Chemical class 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 210000004013 groin Anatomy 0.000 description 1
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N heavy water Substances [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical class C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- DHMTURDWPRKSOA-RUZDIDTESA-N lonafarnib Chemical compound C1CN(C(=O)N)CCC1CC(=O)N1CCC([C@@H]2C3=C(Br)C=C(Cl)C=C3CCC3=CC(Br)=CN=C32)CC1 DHMTURDWPRKSOA-RUZDIDTESA-N 0.000 description 1
- 150000004668 long chain fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 208000037841 lung tumor Diseases 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000008806 mesenchymal cell neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001333 moisturizer Effects 0.000 description 1
- 208000025113 myeloid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 239000012057 packaged powder Substances 0.000 description 1
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- 125000002958 pentadecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 125000001844 prenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002453 shampoo Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 208000030901 thyroid gland follicular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 125000002889 tridecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004565 tumor cell growth Effects 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002948 undecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K41/00—Medicinal preparations obtained by treating materials with wave energy or particle radiation ; Therapies using these preparations
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K41/00—Medicinal preparations obtained by treating materials with wave energy or particle radiation ; Therapies using these preparations
- A61K41/0038—Radiosensitizing, i.e. administration of pharmaceutical agents that enhance the effect of radiotherapy
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
Description
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká objevu, že inhibitory farnesylprotein transferasy máji radiosenzibilizační vlastnosti, které je činí vhodnými pro přípravu farmaceutických prostředků pro podáni před, během nebo po ozařování nádoru při léčbě nádorů in vivo.
Dosavadní stav techniky
WO-97/21701 popisuje přípravu, formulování a farmaceutické vlastnosti derivátů (imidazoly-5-yl)methyl-2-chinolinu inhibujících farnesyl-protein transferasu vzorců (I). (II) a (III), stejně jako meziproduktů (II) a (III), které jsou metabolizovány in vivo na sloučeniny vzorce (I) . Sloučeniny vzorců (I), (II) a (III) jsou representovány
(Π)
(ΠΙ) jejich farmaceuticky přijatelnými adičnimi solemi s kyselinami nebo bázemi a jejich stereochemicky izomerickými formami, kde tečkovaná čára označuje volitelnou vazbu;
X znamená kyslík nebo síru;
R1 znamená vodík, Ci-i2alkyl, Ar1, Ar2Ci-6alkyl, chinolylCi-6alkyl, pyridylCi-6alkyl, hydroxyCi-6alkyl, Ci-6alkyloxyCi-6alkyl, mononebo di (Ci-6alkyl) , aminoCi-6alkyl, aminoCi-galkyl nebo radikál vzorce -Alk1_C (=0)-R9, -Alk1-S (0)-R9 nebo -Alk^S (0) 2~R9, kde Alk1 is Ci-6alkandiyl,
R9 znamená hydroxy, Ci-6alkyl, Ci-6alkyloxy, amino, Ci-6 alkylamino nebo Ci-salkylamino substituovaný Ci-6alkyloxy karbony lem;
R2, R3 a R16 znamenají každý nezávisle vodík, hydroxy, halogen, kyan, Ci-6alkyl, Ci-6alkyloxy, hydroxyCi-6alkyloxy, Ci-6alkyloxyCi6alkyloxy, aminoCi-6alkyloxy, mono nebo di (Ci-6alkyl) aminoCiealkyloxy, Ar1, Ar2Ci-6alkyl, Ar2oxy, Ar2Ci-6alkyloxy , hydroxykarbonyl, Ci-ealkyloxykarbonyl, trihalogenmethyl, trihalogenmethoxy, C2-6alkenyl, 4,4-dimethyloxazolyl; nebo
| mohou R2 a R3 dohromady tvořit bivalentní radikál vzorce | |
| -O-CH2-O- | (a-1), |
| -O-CH2-CH2-O- | (a-2), |
| -O-CH=CH- | (a-3), |
| -O-CH2-CH2- | (a-4), |
| -O-CH2-CH2-CH2 | (a-5), nebo |
| -CH=CH-CH=CH | (a-6) ; |
R4 a R5 znamenají každý nezávisle vodík, halogen, Ar1,
Ci-6alkyl, hydroxyCi-6alkyl, Ci-6alkyloxyCi-6alkyl, Ci-6alkyloxy,
Ci-6alkylthio, amino, hydroxykarbonyl, Ci-6alkyloxykarbonyl, Ci-6alkylS (0) Ci-6alkyl nebo Ci-6alkylS (0) 2Ci-6alkyl;
R6 a R7 znamenají každý nezávisle vodík, halogen, kyan,
Ci-6alkyl, Ci-6alkyloxy, Ar2oxy, trihalogenmethyl,
Ci-6alkylthio, di (Ci-6alkyl) amino, nebo mohou R6 a R7 dohromady tvořit bivalentní radikál vzorce
-O-CH2-O (c-1), nebo
-CH=CH-CH=CH (c—2};
R8 znamená vodík, Ci-ealkyl, kyan, hydroxykarbonyl, Ci-6alkyloxykarbonyl, Ci-6alkylkarbonylCi-6alkyl, kyanCi-6alkyl, Ci-6alkyloxykarbonylCi-6alkyl, karboxyCi-6alkyl, hydroxyCiealkyl, aminoCi-6alkyl, mono- nebo di (Ci-6alkyl) aminoCi-6alkyl, imidazolyl, halogenCi-ealkyl, Ci-6alkyloxyC i-6alkyl, aminokarbonylCi-6alkyl, nebo radikál vzorce
-O-R10 (b-1),
-S-R10 (b-2),
-N-R11R12 (b-3), kde R10 je vodík, Ci-6alkyl, Ci-6alkylkarbonyl, Ar1, Ar2Ci-6alkyl, Ci-6alkyloxykarbonylCi-6alkyl, nebo radikál vzorce Alk2-0R13 nebo -Alk2-NR14R15;
R11 je vodík, Ci-i2alkyl, Ar1 nebo Ar2Ci-6alkyl;
R12 je vodík, Ci-6alkyl, Ci-6alkylkarbonyl, Ci-6alkyloxykarbonyl, Ci-6alkylaminokarbonyl, Ar1, Ar2Ci-6alkyl, Ci-6alkylkarbonylCi-6alkyl, přirozená aminokyselina, Ar1karbonyl, Ar2Ci-6alkylkarbonyl, aminokarbonylkarbonyl, Ci-6alkyloxyCi-6alkylkarbonyl, hydroxy, Ci-6alkyloxy, aminokarbonyl, di (Ci-6alkyl) aminoCi-6alkylkarbonyl, amino, Ci-6alkylamino, Ci-6alkylkarbonylamino, nebo radikál vzorce -Alk2-0R12 nebo -Alk2-NR14R15;
kde Alk2 je Ci-6alkanediyl;
R13 znamená vodík, Ci-6alkyl, Ci-6alkylkarbonyl, hydroxyCi-6alkyl, Ar1 nebo Ar2Ci-6alkyl;
R14 znamená vodík, Ci-6alkyl, Ar1 nebo Ar2Ci-6alkyl;
R15 znamená vodík, Ci-6alkyl, Ci-6alkylkarbonyl,
Ar1 nebo Ar2Ci-6alkyl;
·· · ♦ · « ·· • 0 0 · · · · · 0 0 ♦ *000 00 * 000 0 0 0 · · · *0 ···» 0 00 00 0 00
R17 znamená vodík, halogen, kyan, Ci-6alkyl,
Ci-6alkyloxykarbonyl, Ar1;
R18 znamená vodík, Ci-6alkyl, Ci-6alkyloxy nebo halogen;
R19 znamená vodík nebo Ci-6alkyl;
Ar1 znamená fenyl nebo fenyl substituovaný Ci-ealkylem, hydroxylem, amino, Ci-6alkyloxy nebo halogenem; a
Ar2 znamená fenyl nebo fenyl substituovaný Ci-6alkylem, hydroxylem, amino, Ci-ealkyloxy nebo halogenem.
WO-97/16443 popisuje přípravu, formulováni a farmaceutické vlastnosti sloučenin vzorce (IV) inhibujících farnesyl-protein transferasu, stejně jako meziproduktů (V) a (VI), které jsou metabolizovány in vivo na sloučeniny vzorce (IV). Sloučeniny vzorců (IV), (V) a (VI) jsou representovány
• (V)
a jejich farmaceuticky přijatelnými adičními solemi s kyselinou nebo baží a jejich stereochemicky izomerickými formami, kde:
··* ·· · · · c * ···· * · · · · · · ·····«· • ·· · · «· ··· «· tečkovaná čára představuje volitelnou vazbu;
X znamená kyslík nebo siru;
R1 znamená vodík, Ci-i2alkyl, Ar1, Ar2Ci-6alkyl, chinolinylCi-6alkyl, pyridylCi-6alkyl, hydroxyCi-ealkyl, Ci-6alkyloxyCi-6alkyl, mono- nebo di (Ci-6alkyl) aminoCi-ealkyl, aminoCi-6alkyl, nebo radikál vzorce -Alk1-C (=0) -R9, -Alk1-S (0) -R9 nebo -Alk1S(O)2-R9, kde
Alk1 znamená Ci-6alkanediyl,
R9 znamená hydroxy, Ci-6alkyl, Ci-6alkyloxy, amino, Ci-salkylamino nebo Ci-salkylamino substituovaný Ci-galkyloxykarbonylem;
R2 a R3 znamenají každý nezávisle vodík, hydroxy, halogen, kyan, Ci-6alkyl, Ci-6alkyloxy, hydroxyCi-6alkyloxy, Ci-galkyloxyCi6alkyloxy, aminoCi-ealkyloxy, mono- nebo di (Ci-6alkyl) aminoCi6alkyloxy, Ar1, Ar2Ci-6alkyl, Ar2oxy, Ar2Ci-6alkyloxy, hydroxykarbonyl, Ci-6alkyloxykarbonyl, trihalogenmethyl, trihalogenmethoxy, C2-6 alkenyl; nebo mohou R2 a R3 dohromady tvořit bivalentni radikál vzorce:
| -0-CH2-0- | (a-1), |
| -0-CH2-CH2-0 | (a-2), |
| -O-CH=CH- | (a-3), |
| -O-CH2-CH2- | (a-4), |
| -O-CH2-CH2-CH2- | (a-5), |
| -CH=CH-CH=CH- | (a-6) ; |
R4 a R5 znamenají nezávisle vodík, Ar1, Ci-6alkyl, Ci-6alkyloxyCi-6alkyl, Ci-6alkyloxy, Ci-6alkylthio, amino, hydroxykarbonyl, Ci-6alkyloxykarbonyl, Ci-6alkylS (0) Ci-6alkyl nebo
Ci-salkylS (0) 2Ci-6alkyl;
R6 a R7 znamenají nezávisle vodík, halogen, kyan, Ci-ealkyl, Ci-6alkyloxy nebo Ar2oxy;
R8 znamená vodík, Ci-6alkyl, kyan, hydroxykarbonyl, Ci-6alkyloxykarbonyl, Ci-6alkylkarbonylCi-6alkyl, kyanCi-6alkyl, Ci-6alkyloxykarbonylCi-6alkyl, hydroxykarbonyl6
Ci-6alkyl, hydroxyCi-6alkyl, aminoCi-6alkyl, mono- nebo di (Ci-6alkyl) aminoCi-6alkyl, halogenCi-6alkyl, Ci-6alkyloxyCi-6alkyl, aminokarbonylCi-6alkyl, Ar1, Ar2Ci-6alkyloxyCi-6alkyl,
Ci-ealkylthioCi-6alkyl;
R10 znamená vodík, Ci-6alkyl, Ci-6alkyloxy nebo halogen;
R11 znamená vodík nebo Ci-ealkyl;
Ar1 znamená fenyl nebo fenyl substituovaný Ci-6alkylem, hydroxy- skupinou, amino- skupinou, Ci-6alkyloxy nebo halogenem;
Ar2 znamená fenyl nebo fenyl substituovaný Ci-ealkylem, hydroxy- skupinou, amino- skupinou, Ci-6alkyloxy nebo halogenem.
PCT/EP98/01296, podaná 3.8.1998, popisuje přípravu, formulování a farmaceutické vlastnosti inhibitorů farnesylprotein transferasy vzorce (VII):
R2 R4
(VD), a jejich farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami a jejich stereochemicky izomerických forem, kde:
tečkovaná čára znázorňuje volitelnou vazbu;
X je kyslík nebo síra;
-A bivalentní radikál vzorce:
-CH=CH (a-1),
-CH2-S (a-6),
| -CH2-CH2 | (a-2), | -CH2-CH2-S | (a—7), |
| -CH2-CH2-CH2- | (a-3), | -CH=N | (a-8), |
| -CH2-0 | (a-4), | -N=N | (a-9), nebo |
| -CH2-CH2-0 | (a-5), | -CO-NH | (a-10); |
kde může být volitelně jeden atom vodíku nahrazen Ci-4alkylem nebo Ar1;
R1 a R2 znamenají každý nezávisle vodík, hydroxy, halogen, kyan, Ci-6alkyl, trihalogenmethyl, trihalogenmethoxy, C2-6alkenyl, Ci-6alkyloxy, hydroxyCi-6alkyloxy, Ci-6alkyloxyCi-6alkyloxy, Ci-6alkyloxykarbonyl, aminoCi-6alkyloxy, mono nebo di (Ci-6alkyl) aminoCi-6alkyloxy, Ar2, Ar2-Ci-6alkyl, Ar2-oxy, Ar2Ci-6alkyloxy; nebo mohou R1 a R2 dohromady tvořit bivalentní radikál vzorce:
| -O-CH2-O- | (b—1), |
| -O-CH2-CH2-O- | (b-2), |
| -O-CH=CH- | (b-3), |
| -O-CH2-CH2- | (b-4), |
| -O-CH2-CH2-CH2- | (b-5), nebo |
| -CH=CH-CH=CH | (b-6); |
R3 a R4 znamenají každý nezávisle vodík, halogen, kyan,
Ci-6alkyl, Ci-ealkyloxy, Ar4-oxy, Ci-ealkylthio, di(Ci-6alkyl)amino, trihalogenmethyl, trihalogenmethoxy, nebo mohou R3 a R4 dohromady tvořit bivalentní radikál vzorce:
O-CH2-OO-CH2-CH2-O(c-1), (c-2), nebo
-CH=CH-CH=CH (c-3);
R5 je radikál vzorce:
kde
(d-2), ·· · ♦· ·04 • * · · · ·· · *· ♦ · · 40 · ·0 ♦··♦··· 4 9 999
9 9 9 9 99 • 999 9 99 999 999
R13 znamená vodík, halogen, Ar4, Ci-6alkyl, hydroxyCi-6alkyl, Ci-6alkyloxyCi-6alkyl, Ci-6alkyloxy, Ci-6alkylthio, amino, Ci-galkyloxykarbonyl, Ci-6alkylS (0) Ci-6alkyl nebo Ci-6alkylS (0) 2-Ci-6alkyl;
R14 znamená vodík, Ci-6alkyl nebo di (Ci-6alkyl) aminosulfonyl;
R6 znamená vodík, hydroxy, halogen, Ci-6alkyl, kyan, halogenCi-6alkyl, hydroxyCi-6alkyl, kyanCi-6alkyl, aminoCi-6alkyl, Ci-6alkyloxyCi-6alkyl, Ci-6alkylthioCi-6alkyl, aminokarbonylCi-6alkyl, Ci-6alkyloxykarbonylCi-6alkyl, Ci-6alkylkarbonylCi-6alkyl, Ci-ealkyloxykarbonyl, mono- nebo di (Ci-6alkyl) aminoCi-6alkyl, Ar5, Ar5-Ci-6alkyloxyCi-6alkyl; nebo radikál vzorce:
-0-R7 (e—1),
-S-R7 (e-2),
-N-R8R9 (e-3), kde R7 znamená vodík, Ci-6alkyl, Ci-6alkylkarbonyl, Ar6, Ar6-Ci-6alkyl, C i-6alkyloxykarbonylC ι-ealkyl, nebo radikál vzorce -Alk-OR10 nebo -Alk-NR1:LR12;
R8 znamená vodík, Ci-6alkyl, Ar7 nebo Ar7-Ci-6alkyl;
R9 znamená vodík, Ci-ealkyl, Ci-galkylkarbonyl, θ Ci-6alkyloxykarbonyl, Ci-6alkylaminokarbonyl, Ar , Ar8-Ci-6alkyl, Ci-6alkylkarbonylCi-6alkyl, Ar8karbonyl, Ar8-Ci-6alkylkarbonyl, aminokarbonylkarbonyl, Ci-6alkyloxyCi-6alkylkarbonyl, hydroxy,
Ci-6alkyloxy, aminokarbonyl, di (Ci-6alkyl) aminoCi-6alkylkarbonyl, amino, Ci-6alkylamino,
Ci-6alkylkarbonylamino, nebo radikál vzorce -Alk-OR10 nebo -Alk-NRnR12;
kde Alk znamená Ci-6alkandiyl;
R10 znamená vodík, Ci-6alkyl, Ci-6alkylkarbonyl, hydroxyCi-ealkyl, Ar9 nebo Ar9-Ci-6alkyl;
R11 znamená vodík, Ci-6alkyl, Ci-6alkylkarbonyl, Ar10 nebo Ar10-Ci-6alkyl;
| « 9 9 9 9 9 | 9 | 9 9 9 | • • · | • 9 9 9 9 |
| 9 9999 | 9 9 | 9 | • | 9 9 9 |
| 9 9 | 9 | 9 | • | 9 9 |
| 9 999 9 | 99 | ·♦· | 9 9 4 |
R12 znamená vodík, Ci-6alkyl, Ar11 nebo Ar11-Ci-6alkyl; a
Ar1 až Ar11 jsou každý nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující fenyl; nebo fenyl substituovaný halogenem, Ci-6alkylem, Ci-6alkyloxy nebo trifluormethylem.
PCT/EP98/02357, podaná 17.4.1998, popisuje přípravu, formulování a farmaceutické vlastnosti inhibitorů farnesylprotein transferasy vzorce (VIII):
a jejich farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami a jejich stereochemicky izomerických forem, kde:
tečkovaná čára znázorňuje volitelnou vazbu;
X je kyslík nebo síra;
R1 a R2 znamenají každý nezávisle vodík, hydroxy, halogen, kyan, Ci-6alkyl, trihalogenmethyl, trihalogenmethoxy, Cž-6alkenyl, Ci-6alkyloxy, hydroxyCi-6alkyloxy, Ci-6alkyloxyCi-6alkyloxy, Ci-6alkyloxykarbonyl, aminoCi-6alkyloxy, mononebo di (Ci-6alkyl) aminoCi-6alkyloxy, Ar1, Ar1Ci-6alkyl, Ar^oxy nebo Ar1Ci-6alkyloxy;
R3 a R4 znamenají každý nezávisle vodík, halogen, kyan,
Ci-6alkyl, Ci-6alkyloxy, Ar^xy, Ci-6alkylthio, di(Ci-6alkyl)amino, trihalogenmethyl nebo trihalogenmethoxy;
R5 znamená vodík, halogen, Ci-galkyl, kyan, halogenCi-ealkyl, hydroxyCi-6alkyl, kyanCi-6alkyl, aminoCi-6alkyl, Ci-6alkyloxyCi-6alkyl, Ci-6alkylthioCi-6alkyl, aminokarbonylCi-6alkyl, Ci-6alkyloxykarbonylCi-6alkyl, Ci-6alkylkarbonylCi-6alkyl, Ci-6alkyloxykarbonyl, mono- nebo di (Ci-6alkyl) aminoCi-6alkyl, Ar1, Ar1Ci-6alkyloxyCi-6alkyl; nebo radikál vzorce -O-R10 (a-1),
-S-R10 (a—2),
-N-RUR12 (a-3), kde R10 znamená vodík, Ci-6alkyl, Ci-6alkylkarbonyl, Ar1, Ar^i-galkyl, Ci-6alkyloxykarbonylCi-6alkyl, nebo radikál vzorce Alk-OR13 nebo -Alk-NR14R15;
R11 znamená vodík, Ci-6alkyl, Ar1 nebo Ar1Ci-6alkyl;
R12 znamená vodík, Ci-6alkyl, Ci-6alkylkarbonyl, Ci-6alkyloxykarbonyl, Ci-6alkylaminokarbonyl, Ar1, Ar1Ci-6alkyl, Ci-6alkylkarbonylCi-6alkyl, Ar1karbonyl, Ar1Ci-6alkylkarbonyl, aminokarbonylkarbonyl, Ci-6alkyloxyCi-6alkylkarbonyl, hydroxy, Ci-ealkyloxy, aminokarbonyl, di (Ci-6alkyl) aminoCi-6alkylkarbonyl, amino, Ci-ealkylamino, Ci-6alkylkarbonylamino, nebo radikál vzorce -Alk-OR13 nebo -Alk-NR14R15; kde Alk znamená Ci-6alkanediyl;
R13 znamená vodík, Ci-6alkyl, Ci-6alkylkarbonyl, hydroxyCi-6alkyl, Ar1 nebo Ar1Ci-6alkyl;
R14 znamená vodík, Ci-6alkyl, Ar1 nebo Ar1Ci-6alkyl;
R15 znamená vodík, Ci-6alkyl, Ci-6alkylkarbonyl, Ar1 nebo Ar1Ci-6alkyl;
£
R je radikál vzorce
ΛΝ
R16 kde R16 znamená vodík,
Čí 16
J-R16 (b-2),
N Ř17 halogen, Ar1, Ci-6alkyl, hydroxyCi-6alkyl,
Ci-6alkyloxyCi-6alkyl, Ci-ealkyloxy, Ci-6alkylthio, amino, Ci-6alkyloxykarbonyl, Ci-6alkylthioCi-6alkyl, Ci-galkylS (0) Ci-6alkyl nebo C ι-ealkylS (0) 2Ci-6alkyl;
R17 znamená vodík, Ci-6alkyl nebo di (Ci-4alkyl) aminosulfonyl;
R7 znamená vodík nebo Ci-6alkyl s podmínkou, že tečkovaná čára nepředstavuje vazbu;
| R8 znamená vodík, Ci-6alkyl nebo | Ar2CH2 nebo | |
| Het1CH2; | ||
| R9 znamená | vodík, Ci-6alkyl, Ci-6alkyloxy nebo | |
| tvoří R8 a | R9 dohromady radikál | vzorce |
| -CH=CH- | (c-1), | |
| -CH2-CH2- | (c-2), | |
| -CH2-CH2-CH2- (c-3), | ||
| -CH2-O- | (c-4), nebo | |
| -CH2-CH2-O- | (c-5); |
halogen; nebo
Ar1 je fenyl nebo fenyl substituovaný jedním až dvěma vybranými z následující skupiny: halogen, substituenty
Ci-6alkyl, Ci-6alkyloxy nebo trifluormethyl;
Ar2 je fenyl nebo fenyl substituovaný jedním až dvěma substituenty vybranými z následující skupiny: halogen, Ci-6alkyl, Ci-6alkyloxy nebo trifluormethyl;
Hetl je pyridinyl; pyridinyl substituovaný jedním nebo dvěmi substituenty vybranými z následující skupiny: halogen, Ci-6alkyl, Ci-ealkyloxy a trif luormethyl.
Jiné použitelné inhibitory farnesyl-protein transferasy mají vzorec:
NH2
SCH-66336 ·· · ·· • ♦ · · · » · · ·· • ···· · φ· • 9 99
9999 999
PD-169551
Tyto inhibitory farnesyl-protein transferasy inhibuji růst nádorů in vivo prostřednictvím přímého účinku na růst nádorových buněk, ale také nepřímo, t.j. inhibici angiogenese (Rak, J. et al., Cancer Research 55: 4575-7580, 1995). Proto léčba těmito inhibitory potlačuje růst solidních nádorů in vivo alespoň částečně inhibici angiogenese. V takovém případě lze předpokládat, že léčba těmito sloučeninami povede ke vzniku hypoxických nádorů, což bude indukovat nebo způsobí zvýšenou radioresistenci.
Neočekávaně jsme zjistili, že tomu tak není. Naopak, zdá se, že podání inhibitoru farnesyl-protein transferasy, jak je popsáno dále, senzibilizuje buňky in vivo k záření nebo ionizujícímu záření a navíc resenzibilizuje radioresistentní buňky. Proto jsou inhibitory farnesyl-protein transferasy použitelné in vivo jako radiosenzibilizační (radiosenzibilizační nebo radiopotenciační) činidla.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález se týká použití alespoň jednoho inhibitoru farnesyl-protein transferasy pro přípravu farmaceutického prostředku majícího radiosenzibilizační vlastnosti určeného pro podání před, během nebo po ozáření nádoru pro léčbu nádoru in vivo.
9· ·
Přesněji se předkládaný vynález se týká použití alespoň jednoho inhibitoru farnesyl-protein transferasy pro přípravu farmaceutického prostředku majícího radiosenzibilizační vlastnosti určeného pro podáni před, během nebo po ozáření nádoru pro léčbu nádoru in vivo, kde uvedeným inhibitorem farnesyl-protein transferasy je (imidazoly-5-yl)methyl-2chinolinový derivát vzorce (I) nebo sloučenina vzorce (II) nebo (III), která je in vivo metabolizována na sloučeninu vzorce (I), kde uvedené sloučeniny mohou být znázorněny vzorcem:
nebo jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami nebo bázemi a jejich stereochemicky izomerické formy, kde tečkovaná čára označuje volitelnou vazbu;
X znamená kyslík nebo síru;
R1 znamená vodík, Ci-i2alkyl, Ar1, Ar2Ci-6alkyl, chinolylCi-ealkyl, pyridylCi-6alkyl, hydroxyCi-6alkyl, Ci-6alkyloxyCi-6alkyl, mono- nebo di (Ci-6alkyl), aminoCi-6alkyl, aminoCi-6alkyl nebo radikál vzorce -Alk1-C (=0)-R9, -Alk1-S (0)-R9 nebo -Alk1-
| <·· · | ·· | * | |||
| • · · | « · | ·· | • « | ·· | |
| • · * | • · | • | • · | ||
| 1 A | • ···· | • · · | • | • · ♦ | |
| 14 | • · | 9 · | 9 | • · | |
| ···· · | ·· | ··· | ·· | ·· |
-S(O)2-R9, kde Alk1 is Ci-6alkandiyl,
R9 znamená hydroxy, Ci-6alkyl, Ci-6alkyloxy, amino, Ci-6 alkylamino nebo Ci-ealkylamino substituovaný Ci-6alkyloxykarbonylem;
R2, R3 a R16 znamenají každý nezávisle vodík, hydroxy, halogen, kyan, Ci-6alkyl, Ci-6alkyloxy, hydroxyCi-6alkyloxy, Ci-6alkyloxyCi-6alkyloxy, aminoCi-6alkyloxy, mono nebo di (Ci-6alkyl) aminoCi-6alkyloxy, Ar1, Ar2Ci-6alkyl, Ar2-oxy, Ar2Ci-6alkyloxy, hydroxykarbonyl, Ci-6alkyloxykarbonyl, trihalogenmethyl, trihalogenmethoxy, C2-6alkenyl,
4,4-dimethyloxazolyl; nebo mohou R2 a R3 dohromady tvořit bivalentní radikál vzorce
| -0-CH2-0- | (a-1), |
| -O-CH2-CH2-0- | (a-2), |
| -O-CH=CH- | (a-3), |
| -O-CH2-CH2- | (a-4), |
-O-CH2-CH2-CH2- (a-5), nebo
-CH=CH-CH=CH (a-6);
R4 a R5 znamenají každý nezávisle vodík, halogen, Ar1,
Ci-6alkyl, hydroxyCi-6alkyl, Ci-6alkyloxyCi-6alkyl,
Ci-6alkyloxy, Ci-6alkylthio, amino, hydroxykarbonyl,
Ci-6alkyloxykarbonyl, Ci-6alkylS (0) Ci-6alkyl nebo
Ci-6alkylS (0) 2Ci-6alkyl;
R6 a R7 znamenají každý nezávisle vodík, halogen, kyan, Ci-6alkyl, Ci-6alkyloxy, Ar2oxy, trihalogenmethyl, Ci-6alkylthio, di (Ci-6alkyl) amino, nebo mohou R6 a R7 dohromady tvořit bivalentní radikál vzorce
-O-CH2-0 (c—1), nebo
-CH=CH-CH=CH (c—2);
R8 je vodík, Ci-6alkyl, kyan, hydroxykarbonyl,
Ci-6alkyloxykarbonyl, Ci-6alkylkarbonylCi-6alkyl, kyanCi-6alkyl, Ci-6alkyloxykarbonylCi-6alkyl, karboxyCi-6alkyl, hydroxyCi-6alkyl, aminoCi-6alkyl, mono- nebo e · di (Ci-6alkyl) aminoCi-6alkyl, imidazolyl, halogenCi-6alkyl, Ci-6alkyloxyCi-6alkyl, aminokarbonylCi-6alkyl, nebo radikál vzorce
-O-R10 (b-1),
-S-R10 (b-2),
-N-RnR12 (b-3), kde R10 je vodík, Ci-6alkyl, Ci-6alkylkarbonyl, Ar1, Ar2Ci-6alkyl, Ci-6alkyloxykarbonylCi-6alkyl, nebo radikál vzorce Alk2-0R13 nebo -Alk2-NR14R15;
R11 je vodík, Ci-i2alkyl, Ar1 nebo Ar2Ci-6alkyl;
R je vodík, Ci-6alkyl, Ci-6alkylkarbonyl, Ci-ealkyloxykarbonyl, Ci-6alkylaminokarbonyl, Ar1, Ar2Ci-6alkyl, Ci-6alkylkarbonylCi-6alkyl, přirozená aminokyselina, Arxkarbonyl, Ar2Ci-6alkylkarbony 1, aminokarbonylkarbonyl, Ci-6alkyloxyCi-6alkylkarbonyl, hydroxy, Ci-6alkyloxy, aminokarbonyl, di (Ci-6alkyl) aminoCi-6alkylkarbonyl, amino, Ci-6alkylamino, Ci-6alkylkarbonylamino, nebo radikál vzorce -Alk2-0R12 nebo -Alk2-NR14R15;
kde Alk2 je Ci-6alkanediyl;
R13 znamená vodík, Ci-6alkyl, Ci-6alkylkarbonyl, hydroxyCi-6alkyl, Ar1 nebo Ar2Ci-6alkyl;
R14 znamená vodík, Ci-6alkyl, Ar1 nebo Ar2Ci-6alkyl;
R15 znamená vodík, Ci-6alkyl, Ci-6alkylkarbonyl, Ar1 nebo Ar2Ci-6alkyl;
R17 znamená vodík, halogen, kyan, Ci-6alkyl, Ci-6alkyloxykarbonyl, Ar1;
R znamená vodík, Ci-6alkyl, Ci-6alkyloxy nebo halogen;
R19 znamená vodík nebo Ci-6alkyl;
Ar1 znamená fenyl nebo fenyl substituovaný Ci-6alkylem, hydroxylem, amino, Ci-6alkyloxy nebo halogenem; a • · * • · ·· · • · · ···· ··· ··* · · ··· »· ··;· * í í í · í í • · · · · ·· · · · · · ·
Ar2 znamená fenyl nebo fenyl substituovaný Ci-6alkylem, hydroxylem, amino, Ci-6alkyloxy nebo halogenem.
Ve vzorcích (I), (II) a (III) mohou být R4 nebo R5 také navázané na atomy dusíku imidazolového kruhu. V tomto případě je vodík navázaný na dusík nahrazen R4 nebo R5 a význam R4 nebo R5 vázaných na dusík je omezen na vodík, Ar1, Ci-6alkyl, hydroxyCi-6alkyl, Ci-6alkyloxyCi-6alkyl, Ci-6alkyloxykarbonyl, Ci-6alkylS (0) Ci-6alkyl, Ci-6alkylS (0) 2Ci-6alkyl.
Termín halogen, jak je zde použit, označuje fluor, chlor, brom a jod; Ci-6alkyl označuje nasycený uhlovodíkový radikál s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, jako je například methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl a podobně; Ci-salkyl označuje nasycený uhlovodíkový radikál s přímým nebo rozvětveným řetězcem jak je definován termínem Ci-6alkyl, stejně jako vyšší homology obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, jako je například heptyl nebo oktyl; Ci-i2alkyl opět zahrnuje Ci-ealkyl a vyšší homology obsahující 9 až 12 atomů uhlíku, jako je například nonyl, decyl, undecyl, dodecyl; Ci-i6alkyl zahrnuje Ci-i2alkyl a vyšší homology obsahující 13 až 16 atomů uhlíku, jako je například tridecyl, tetradecyl, pentadecyl a hexadecyl; C2-6alkenyl označuje uhlovodíkový radikál s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující jednu dvojnou vazbu a 2 až 6 atomů uhlíku, jako je například ethenyl, 2-propenyl, 3-butenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 3-methyl-2-butenyl a podobně; Ci-6alkandiyl označuje bivalentní nasycený uhlovodíkový radikál s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, jako je například methylen, 1,2-ethandiyl, 1,3-propandiyl, 1,4butandiyl, 1,5-pentandiyl, 1,6-hexandiyl a jejich rozvětvené izomery. Termín C(=0) označuje karbonylovou skupinu, S(0) označuje sulfoxid a S (0)2 označuje sulfon. Termín přirozená aminokyselina označuje přirozenou aminokyselinu, která je vázána prostřednictvím kovalentní amidové vazby tvořené ztrátou molekuly vody mezi karboxylovou skupinou aminokyseliny a amino- skupinou zbytku molekuly. Příklady přirozených aminokyselin jsou glycin, alanin, valin, leucin, isoleucin, methionin, prolin, fenylalanin, tryptofan, serin, threonin, cystein, tyrosin, asparagin, glutamin, kyselina asparagová, kyselina glutamová, lysin, arginin, histidin.
Farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami nebo bázemi uvedené výše zahrnují terapeuticky aktivní netoxické adiční soli s kyselinami a bázemi, které vytvářejí ty sloučeniny vzorců (I), (II) a (III), které je mohou vytvářet. Sloučeniny vzorce (I), (II) a (III), které bazický charakter, mohou být přeměněny na jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami reakcí uvedené baze s vhodnou kyselinou. Mezi vhodné kyseliny patří, například, anorganické kyseliny, jako jsou halogenovodíkové kyseliny, například kyselina chlorovodíková nebo bromovodíková; sírová, dusičná, fosforečná a podobně; nebo organické kyseliny, jako je například kyselina octová, propanová, hydroxyoctová, mléčná, pyrohroznová, šťavelová, malonová, jantarová (t.j. butandioová), maleinová, fumarová, jablečná, vinná, citrónová, methansulfonová, ethansulfonová, benzensulfonová, p-toluensulfonová, cyklámová, salicylová, p-aminosalicylová, pamová a podobně.
Sloučeniny vzorce (I), (II) a (III), které kyselý charakter, mohou být přeměněny na jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s bázemi reakcí uvedené kyseliny s vhodnou baží. Mezi vhodné soli s bázemi patří, například, amonné soli, soli alkalických kovů a kovů alkalických zemin, jako jsou například lithné, sodné, draselné, hořečnaté a vápenaté soli a podobně, soli s organickými bázemi, například • · e· * • · · · · • · · · · IQ ♦ ···· * ·· 10 ♦ · * · ···· ί»·« s benzathinem, N-methyl-D-glukaminem, hydrabaminové soli a soli s aminokyselinami, jako je arginin, lysin a podobně.
Termín adiční soli s bázemi nebo kyselinami také zahrnuje hydráty a formy vzniklé adicí rozpouštědla, které mohou tvořit sloučeniny vzorců (I), (II) a (III). Příklady takových forem jsou například hydráty, alkoholáty a podobně.
Termín stereochemicky izomerické formy sloučenin vzorců (I), (II) a (III), jak je zde použit, označuje všechny možné sloučeniny, které mohou být vytvořeny stejnými atomy navázanými ve stejném pořadí, ale lišící se v trojrozměrné struktuře, které nejsou zaměnitelné. Pokud není výslovně uvedeno jinak, označuje chemický název sloučeniny směs všech možných stereochemicky izomerických forem, které může uvedená sloučenina tvořit. Uvedená směs může obsahovat všechny diastereomery a/nebo enantiomery základní molekulové struktury uvedené sloučeniny. Všechny stereochemicky izomerické formy sloučenin vzorců (I), (II) a (III), jak v čisté formě, tak ve směsi, spadají do rozsahu předkládaného vynálezu.
Některé ze sloučenin vzorců (I), (II) a (III) mohou také existovat ve svých tautomerních formách. Takové formy, ačkoliv to není výslovně uvedeno ve výše uvedených vzorcích, spadají do rozsahu předkládaného vynálezu.
Termín sloučeniny vzorců (I), (II) a (III), jak je zde použit, zahrnuje také farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami nebo bázemi a všechny stereoizomerické formy.
Výhodně je substituent R umístěn v pozici 5 nebo 7 chinolinové skupiny a substituent R je umístěn na 8 pozici, je-li R v pozici 7.
• · · · ·· · ··· * · ·· • ♦ · · · • · ·· •4· ··· · » • ·
Zajímavými sloučeninami jsou ty sloučeniny vzorce (I), kde X je kyslík.
Zajímavými jsou také ty sloučeniny vzorce (I), kde tečkovaná čára představuje vazbu, takže je vytvořena dvojná vazba.
Jinou skupinou zajímavých sloučenin jsou ty sloučeniny vzorce (I) , kde R1 znamená vodík, Ci-ealkyl, Ci-6alkyloxyCi-6alkyl, di (Ci-6alkyl) aminoCi-6alkyl nebo radikál vzorce -Alk1C(=O)-R9, kde Alk1 je methylen a R9 je Ci-ealkylamino skupina substituovaná Ci-6alkyloxy karbony lem.
Ještě jinou skupinou zajímavých sloučenin jsou ty sloučeniny vzorce (I), kde R3 znamená vodík nebo halogen; a R2 znamená halogen, Ci-6alkyl, C2-6alkenyl, Ci-6alkyloxy, trihalogenmethoxy nebo hydroxyCi-6alkyloxy.
Ještě jinou skupinou zajímavých sloučenin jsou ty sloučeniny vzorce (I), kde R a R jsou na sousedních pozicích a dohromady tvoří bivalentní radikál vzorce (a-1), (a-2) nebo (a-3).
Ještě jinou skupinou zajímavých sloučenin jsou ty sloučeniny vzorce (I), kde R5 znamená vodík a R4 znamená vodík nebo Ci-ealkyl.
Ještě jinou skupinou zajímavých sloučenin jsou ty sloučeniny vzorce (I), kde R7 znamená vodík a R6 znamená Ci6alkyl nebo halogen, výhodně chlor, zejména 4-chlor.
g
Jednou skupinou sloučenin jsou sloučeniny vzorce (I), kde R znamená vodík, hydroxy, halogenCi-6alkyl, hydroxyCi-6alkyl, kyanCi-6alkyl, Ci-6alkyloxykarbonylCi-6alkyl, imidazolyl nebo radikál vzorce -NRnR12, kde R11 znamená vodík nebo Ci-i2alkyl a R12 znamená vodík, Ci-6alkyl, Ci-6alkyloxy, hydroxy, Ci-6alkyloxyCi-6alkylkarbonyl nebo radikál vzorce -Alk2-OR13, kde R13 znamená vodík nebo Ci-6alkyl.
Výhodnými sloučeninami jsou ty sloučeniny, kde R1 znamená vodík, Ci-6alkyl, Ci-6alkyloxyCi-6alkyl, di (Ci-6alkyl) aminoCi-ealkyl, nebo radikál vzorce -Alkx-C (=0) -R9, kde Alk1 je methylen a R9 je Ci-isalkylamino skupina substituovaná Ci-6alkyloxykarbonylem; R2 znamená halogen, Ci-6alkyl, C26alkenyl, Ci-6alkyloxy, trihalogenmethoxy, hydroxyCi-6alkyloxy nebo Ar1; R3 znamená vodík; R4 znamená methyl navázaný na dusík ve 3-pozici imidazolu; R5 znamená vodík; R6 znamená chlor; R7 o
znamená vodík; R znamená vodík, halogenCi-6alkyl, hydroxyCi-6alkyl, kyanCi-6alkyl, Ci-6alkyloxykarbonylCi-6alkyl, imidazolyl nebo radikál vzorce -NR11R12, kde R11 znamená vodík nebo Ci-i2alkyl a R12 znamená vodík, Ci-6alkyl, Ci-6alkyloxy, Ci-6alkyloxyCi-6alkylkarbonyl nebo radikál vzorce -Alk2-OR13, kde R znamená Ci-6alkyl; R znamená vodík a R znamená vodík.
Nejvýhodnějšími sloučeninami jsou:
4- (3-chlorfenyl) -6-[ (4-chlorfenyl) hydroxy (1-methyl-lH-imidazol-5-yl) methyl]-l-methyl-2 (1H) -chinolinon;
6-[amino(4-chlorfenyl)-l-methyl-lH-imidazol-5-ylmethyl]-4-(3-chlorfenyl)-l-methyl-2(1H)-chinolinon;
6-[ (4-chlorfenyl)hydroxy(l-methyl-lH-imidazol-5-yl)methyl]-4-(3-ethoxyfenyl)-l-methyl-2(1H)-chinolinon;
6-[ (4-chlorfenyl) (l-methyl-lH-imidazol-5-yl)methyl]-4-(3-ethoxyfenyl)-l-methyl-2(1H)-chinolinon, monohydrochlorid monohydrat;
6-[amino(4-chlorfenyl)(l-methyl-lH-imidazol-5-yl)methyl]-4-(3-ethoxyfenyl)-l-methyl-2(1H)-chinolinon;
6-[amino(4-chlorfenyl)(l-methyl-lH-imidazol-5-yl)methyl]-1-methyl-4-(3-propylfenyl)-2(1H)-chinolinon; a jejich stereoizomerické formy nebo farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami nebo bázemi; a konkrétně (+)-(R)-6-[amino(4-chlorfenyl)(l-methyl-lH-imidazol-5-yl)methyl]-4-(3-chlorfenyl)-l-methyl-2(1H)-chinolinon (Sloučenina 75 v tabulce 1 příkladů provedeni vynálezu), nebo její farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou.
Inhibitory farnesyl-protein transferasy mohou být připraveny ve formě farmaceutických prostředků, za použití způsobů známých v oboru, jak jsou uvedeny například ve W097/21701. Při přípravě výše uvedených farmaceutických prostředků je terapeuticky účinné množství určité sloučeniny, volitelně ve formě adiční soli, jako aktivní složka, smíseno s farmaceuticky přijatelnými nosiči, které mohou mít různou formu podle formy prostředku určeného pro podání. Tyto farmaceutické prostředky jsou výhodně připraveny ve formě dávkových jednotek a jsou podávány orálně, parenterálně, perkutánně, rektálně nebo lokálně pro dosažení systémového působení, které je upřednostňováno, nebo pro dosažení lokálního účinku. V případě orálních farmaceutických prostředků, mezi které patří roztoky, suspenze, sirupy, elixíry a emulze, může být použito jakékoliv obvyklé farmaceutické medium, jako je například voda, glykoly, oleje, alkoholy a podobně, zatímco v případě orálních pevných farmaceutických prostředků, mezi které patří prášky, pilulky, kapsle a tablety, mohou být použity přísady jako jsou škroby, «· · · · • · · ······· ··· ·· · ·9
Ύ) ·····«···».» · · « · ·· · ···· · ♦· ··· ·· « cukry, kaolin, lubrikační činidla, pojivá, činidla podporující rozpadavost a podobně. Z důvodů snadného podání představují tablety a kapsle nejvhodnější orální formy dávkových jednotek, ve kterých jsou obvykle použity běžné pevné farmaceutické nosiče. V případě injekčních prostředků je nosičem obvykle sterilní voda, alespoň z části, ačkoliv mohou být také použity jiné přísady, jako jsou semipolární rozpouštědla, které napomáhají rozpouštění. Příklady nosičů pro injekční roztoky zahrnují salinický roztok, roztoky glukosy nebo směsi salinických roztoků a roztoků glukosy. Injekční roztoky obsahující sloučeniny výše uvedených vzorců mohou být také připraveny v oleji pro prodloužení jejich účinku. Vhodnými oleji pro tento účel jsou, například, podzemnicový olej, sezamový olej, olej z bavlníkových semen, kukuřičný olej, sojový olej, syntetické glycerolové estery mastných kyselin s dlouhým řetězcem a směsi těchto a jiných olejů. Pro přípravu injekčních suspenzí mohou být použity vhodné kapalné nosiče, suspendační činidla a podobně. V prostředcích pro perkutánní podání obsahuje nosič volitelně činidlo zvyšující pronikání a/nebo vhodné smáčivé činidlo, volitelně ve směsi s dalšími vhodnými přísadami jakéhokoliv charakteru v malých množstvích, kde tyto přísady nesmí mít jakýkoliv škodlivý vliv na kůži. Uvedené přísady mohou usnadňovat podání do kůže a/nebo mohou napomáhat při přípravě uvedených prostředků. Tyto prostředky mohou být podány různými způsoby, například jako transdermální náplasti, navlhčením nebo jako masti nebo gely. V případě farmaceutických prostředků pro rektální podání mohu být použity jakékoliv vhodné přísady, včetně přísad na bázi tuků rozpustných ve vodě, volitelně společně s dalšími přísadami, jako jsou suspendační nebo zvlhčovači činidla. Jako vhodné prostředky pro lokální podání mohou být uvedeny prostředky obvykle používané pro lokální aplikaci léků, jako jsou například krémy, gely, obklady, pleťové vody, šampony, tinktury, pasty, masti, masti na rány, globule, prášky, inhalačni prostředky, nosní spreje, oční kapky a podobně. Semisolidní prostředky, jako jsou masti na rány, krémy, gely, masti a podobně, mohou být použity, ale aplikace uvedených prostředků může být provedena také pomocí aerosolu, například za použití hnacích plynů jako je dusík, oxid uhličitý, freon, nebo bez použití hnacích plynů pomocí pumpy nebo ve formě kapek.
Je zejména výhodné připravit výše uvedené farmaceutické prostředky ve formě jednotkových dávek pro snadné podání a jednotnost dávky. Termín dávková jednotka, jak je použit v předkládaném vynálezu, označuje fyzikálně samostatné jednotky vhodné pro podání jako jednotkové dávky, kde každá jednotka obsahuje předem určené množství aktivní složky vypočítané pro dosažení požadovaného terapeutického efektu spolu s nutným farmaceutickým nosičem. Příklady takových jednotkových dávek jsou tablety (včetně tablet se zářezy a nebo potahovaných tablet), kapsle, pilulky, balené prášky, čípky, globule, medicinální oplatky, injekční roztoky nebo suspenze, obsah čajové lžičky, obsah polévkové lžíce a podobně, a jejich násobky.
Výhodně je terapeuticky účinné množství farmaceutického prostředku obsahujícího inhibitor farnesyl-protein transferasy podáno orálně nebo parenterálně. Uvedené terapeuticky účinné množství je množství, které účinně senzibilizuje tumor u pacienta k záření. Podle současných dat se zdá, že farmaceutický prostředek obsahující ( + ) - (R)-6-[amino (4-chlorfenyl) (l-methyl-lH-imidazol-5-yl) -methyl]-4- (3-chlorfenyl)-l-methyl-2(1H)-chinolinon (sloučeninu 75) jako aktivní složku může být podán orálně v dávce od 10 do 1500 • · · 4« ♦44
444 444444
4 * 4 4 4 4 *
444444444444 * 4 4 4 44
4444 · 44 44444 mg/m2 a den, buď v jedné dávce nebo rozděleně v několika dávkách, nebo lépe v dávce od 100 do 1000 mg/m2 a den.
Termín zářeni označuje ionizující záření a zejména záření gamma, a hlavně záření emitované lineárními urychlovači nebo radionuklidy, které jsou v současnosti běžně používány. Ozáření nádoru radionuklidy může být zevní nebo vnitřní.
Výhodně je podávání farmaceutického prostředku zahájeno až jeden měsíc, lépe až 10 dnů nebo týden, před ozářením nádoru. Kromě toho je výhodné frakcionovat ozáření nádoru a pokračovat v podávání farmaceutického prostředku v období mezi prvním a posledním ozařováním.
Množství inhibitoru farnesyl-protein transferasy, dávka záření a frakcionace závisí na mnoha parametrech, jako je typ nádoru, jeho lokalizace, reakce pacienta na chemo- nebo radioterapii a tyto hodnoty určuje nakonec v každém případě radioterapeut a lékař.
Předkládaný vynález se týká způsobu protinádorové terapie u pacientů s nádory, který obsahuje kroky:
- podání radiosenzibilizačního množství inhibitoru farnesylprotein transferasy před, během nebo po ozáření;
- aplikaci záření do okolí nádoru u pacienta.
Příklady nádorů, které mohou být inhibovány, jsou například nádory plic (například adenokarcinom), nádory slinivky břišní (například karcinom slinivky břišní, například exokrinní karcinom slinivky břišní), karcinomy tlustého střeva (například kolorektální karcinomy, jako je například adenokarcinom tlustého střeva nebo adenom tlustého střeva), nádory lymfoidní hematopoetické linie (například akutní ·· · «« • · · · 4 · · · »4 • · · · 4 · 99 · ···· · · 4 9 9 99 ···· · 99 999 999 lymfatické leukemie, B-buněčné lymfomy, Burkittův lymfom), myeloidní leukemie (například akutní myeloidní leukemie (AML)), folikulární karcinom štítné žlázy, myelodysplastický syndrom (MDS), nádory mesenchymového původu (například fibrosarkomy a rhabdomyosarkomy), melanomy, teratokarcinomy, neuroblastomy, gliomy, benigní nádory kůže (například keratoakanthomy), karcinomy prsu, karcinom ledvin, karcinom vaječníků, karcinom močového měchýře a epidermální karcinom.
Popis obrázků na připojených výkresech
Obr. 1 ukazuje distribuci hmotností nádorů (g) u testovaných zvířat, kterým bylo podáno 50 mpk testované sloučeniny (bid).
Obr. 2 ukazuje distribuci hmotností nádorů (g) u testovaných zvířat, kterým bylo podáno 100 mpk testované sloučeniny (bid).
Příklady provedení vynálezu
Následující tabulky uvádějí vzorce sloučenin vzorce (I), jejich fyzikální data a odkazy na příklady ve WO-97/21701, podle kterých mohou být uvedené sloučeniny připraveny. Ve farmakologickém příkladu je ilustrován radiosenzibilizační účinek sloučenin vzorce (I).
Tabulka 1
| N=y | ||
| • | <K,N—R4a | |
| j\r8 | ||
| 1 | lAc, | |
| R1 |
| SL. č. | Př. č. | R1 | R4a | R8 | Fyzikální data |
| 3 | B.l | ch3 | ch3 | OH | t.t. 233.6°C |
| 4 | B.3 | ch3 | ch3 | och3 | t.t. 140-160°C; .C2H2O4.H2O |
| 5 | B.6 | ch3 | ch3 | H | t.t.. 165°C; .c2h2o4.h2o |
| 6 | B.5 | ch3 | ch2ch3 | H | t.t.. 180°C; .C2H2O4.1/2H2O |
| 7 | B.2 | H | ch3 | H | t.t.·. 260°C |
| 8 | B.2 | H | (CH2)3CH3 | OH | |
| 9 | B.4 | ch3 | (CH2)3CH3 | OH | t.t.,174°C |
| 10 | B.3 | H | ch3 | OCH2COOC2H5 | t.t..l85°C; ,3/2C2H2O4 |
| 11 | B.3 | ch3 | ch3 | O(CH2)2N(CH3)2 | t.t..120°C |
| 12 | B.7 | ch3 | ch3 | ch3 | t.t..210°C; .C2H2O4 |
| 13 | B.7 | ch3 | ch3 | ch2ch3 | t.t. 196°C; .C2H2O4 |
| 14 | B.13 | ch3 | ch3 | nh2 | t.t..220°C |
| 72 | B.13 | ch3 | ch3 | nh2 | ,3/2-(E)-C4H4O4 |
| 73 | B.13 | ch3 | ch3 | nh2 | .2HC1 |
| 74 | B.8b | ch3 | ch3 | nh2 | (A) |
| 75 | B.8b | ch3 | ch3 | nh2 | í±) |
| 1 Sl. č. | 1 Př.| č. | R1 | R4a | R8 | Fyzikální data |
| 15 | 3.3 | ch3 | ch3 | O(CH2)3OH | • t.t. 135°C |
| 16 | B.3 | ch3 | ch3 | O(CH2)2CH3 | t.t. 180°C; . .C2H2O4.3/2(H2O) |
| 17 | B.3 | ch3 | ch3 | O(CH2)2O-C6H5 | t.t. 144°C; .3/2(C2H2O4) |
| 18 | B.2 | H | CH(CH3)2 | OH | - |
| 19 | B.4 | ch3 | CH(CH3)2 | OH | t.t. 254°C |
| 20 | B.2 | H | (CH2)2OCH3 | OH | t.t. H2°C |
| 21 | B.4 | ch3 . | (CH2)2OCH3 | OH | t.t.l92°C - |
| 22 | B.3 | ch3 | ch3 | O(CH2)2OH | t.t. 198°C |
| 23 | B.8a | ch3 | ch3 | OH | t.t. 150-200°C; (A);.C2H2O4 |
| 24 | B.8a | ch3 | ch3 | OH | t.t. 150-200°C; (B); .C2H2O4 |
| 25 | B.ll | ch3 | ch3 | CH2-CN | t.t.l54°C |
| 27 | B.2 | H | (CH2)3OCH3 | OH | - |
| 28 | B.4 | ch3 | (CH2)3OCH3 | OH | t.t.l96°C;.H2O |
| 29 | B.3 | ch3 | ch3 | 0(CH2)3OCH2CH3 | t.t. 105°C; .3/2(H2O) |
| 31 | B.2 | ' H | ch3 | OH | > 260°C |
| 32 | B.6 | ch3 | (CH2)2OCH3 | H | t.t.140°C; .3/2(C2H2O4) |
| 33 | B.6 | ch3 | (CH2)3OCH3 | H | t.t.l80°C;.HCl ’ |
| 56 | B.12 | ch3 | ch3 | -nhcoch3 | .C2H2O4 |
| 58 | B.ll | ch3 | ch3 | -ch2cooch2ch3 | .C2H2O4.3/2(H2O) |
| 60 | B.ll | ch3 | ch3 | 1-imidazolyl | - |
| 61 | B.21 | ch3 | ch3 | -nh-ch3 | t.t.l64°C |
| 65 | B.2 | H | (CH2)3SOCH3 | OH | •H2O |
| 66 | B.13 | ch3 | ch3 | -N(CH3)2 | .2C2H2O4.H2O t.t.l60°C |
| 67 | B.13 | ch3 | ch3 | -NH-(CH2)2OCH3 | t.t.216°C |
| 68 | B.13 | ch3 | ch3 | -NH-(CH2)2-OH | - |
| 69 | B.7 | ch3 | ch3 | -ch2ci | .2C2H2O4 t.t. 220°C |
| 70 | B.7 | ch3 | ch3 | -CH2Br | - |
| 71 | * | ch3 | ch3 | -CH2OH | .2C2H2O4 |
| 76 | B.4 | -(CH2)2OCH3 | ch3 | OH | t.t-i50°C |
| Sl. č. | Př. č. * 1 | R1 | R4a | R8 | Fyzikální data |
| 77 | * | ch3 | ch3 | -ch2och3 | .2C2H2O4 t.t.,166°c |
| 78 | B.13 | ch3 | ch3 | -nh-och3 | t.t. 170°C |
| 79 | B.20 | ch3 | ch3 | -NH-CONH2 | .2H2O |
| 80 | ** | ch3 | ch3 | -CH2CONH2 | - |
| 81 | B.13 | ch3 | ch3 | -NH-OH | - |
| 82 | B.13 | ch3 | ch3 | -NH(CH2)2N(CH3)2 | |
| 83 | B.4 | (CH2)2N(CH3)2 | ch3 | OH | .3/2C2H2O4 .3/2H2O t.t. 200 °C |
| 84 | * | ch3 | ch3 | -CH2N(CH3)2 | .C2H2O4 t.t.210°C |
| 85 | B.4 | ch3 | ch3 | -N(CH3)2 | - |
| 86 | B.4 | ch3 | ch3 | NHCOCH2N(CH3)2 | - |
| 87 | B.4 | ch3 | ch3 | -NH(CH2)9CH3 | - |
| 88 | B.4 | ch3 | ch3 | -NH(CH2)2NH2 | - |
| 89 | B.20 | ch3 | ch3 | -nhcoch2och3 | .HC1 t.t. 22Ó°C |
| 90 | B.6 | ch3 | ch3 | H | - |
| 91 | B.20 | čh3 | ch3 | -NHCOCH2C6H5 | .C2H2O4.H2O t.t. 170°C |
| 92 | B.20 | ch3 | ch3 | -NHCOC6H5 | t.t. 242°C |
| 93 | B.20 | ch3 | ch3 | -nhcoconh2 | .C2H2O4.H2O . t.t.186°C |
| 94 | B.13 | ch3 | ch3 | -NHCgHs | t.t.. 165°C |
*: připravená transformací funkčních skupin sloučeniny 70 **: připravená transformací funkčních skupin sloučeniny 25
Tabulka 2
R5 //A
N—R4a
R8 ’C1
| Sl. ' č. | -----r Př. . č. | R1 | R2 | R4a | R5 | R8 | 1 Fyzikální data |
| 1 | B.l | ch3 | H | ch3 | H | OH | t.t. >250°C |
| 2 | B.5 | ch3 | H | ch3 | H | H | t.t. 100-110°C |
| 26 | B.l | ch3 | , 3-C1 | ch3 | 2-CH3 | OH | t.t..200°C |
| 30 | B.6 | ch3 | 3-C1 | ch3 | 2-CH3 | H | t.t. 120-140°C; í .3/2(C2H2O4).H2O 1 |
| 34 | B.l | ch3 | 3-O-CH2-CH3 | ch3 | H | OH | t.t. 190°C |
| 35 | B.6 | ch3 | 3-O-CH2-CH3 | ch3 | H | H | t.t. 160-180°C; .HC1.H2O |
| 36 | B.l | ch3 | 3-O-CH3 | ch3 | H | OH | t.t.210°C |
| 37 | B.l | ch3 | 3-O-(CH2)2-CH3 | ch3 | H | OH | t.t.150-160°C |
| 38 | B.l | ch3 | 3-O-(CH2)3-CH3 | ch3 | H | OH | t.t.150-160°C |
| 49 | B.l | ch3 | 4-O-CH2-CH3 | ch3 | H | OH | .t.t. 184.2oC |
| .50 | B.l | ch3 | 3-O-CH-(CH3)2 | ch3 | H | OH | t.t.l47.1°C |
| 51 | B.6 | ch3 | 3-O-(CH2)3-CH3 | ch3 | H | H | t.t.l64.2°C; .3/2(C2H2O4) |
| 52 | B.6 | ch3 | 3-O-(CH2)2-CH3 | ch3 | H | H | .3/2(C2H2O4) |
| 53 | B.6 | ch3 | 3-O-CH-(CH3)2 | ch3 | H | H | t.t.i33.9°C; .C2H2O4.H2O |
| 54 | B.14 | ch3 | 3-OH | ch3 | H | OH | - |
| 64 | B.10 | ch3 | 3-OH | ch3 | H | OH | .HC1.H2O |
| 55 | B.6 | ch3 | 3-OH | ch3 | H | H | t.t. >250°C |
| :.57 | B.l | ch3 | 2-OCH2CH3 | ch3 | H | OH | - |
| 59 | B.13 | ch3 | 3-OCH2CH3 | ch3 | H | nh2 | - |
| 95 | B.8a | ch3 | 3-OCH2CH3 | ch3 | H | nh2 | (A) |
| 96 | B.8a | ch3 | 3-OCH2CH3 | ch3 | H | nh2 | (B) |
| 62 | B.15 | ch3 | 3-O(CH2)2N(CH3)2 | ch3 | H | OH | - |
| 63 | B.ll | ch3 | 3-O(CH2)2-OH | ch3 | H | OH | - |
| 97 | B.l | ch3 | 3-CH2CH3 | ch3 | H | OH | - |
| 98 | B.13 | ch3 | 3-CH2CH3 | ch3 | H | NH2 | t.t. 240°C |
| 99 | B.l | ch3 | 3-(CH2)2CH3 | ch3 | H | OH | - |
| 100 | B.13 | ch3 | 3-(CH2)2CH3 | ch3 | H | nh2 | - |
| 101 | * | ch3 | 3-O-(CH2)2OCH3 | ch3 | H | OH | .3/2(C2.H2O4) t.t.l93°C |
| 102 | B.l | ch3 | 3-CH3 | ch3 | H | OH | t.t.>250°C |
| 103 | B.13 | ch3 | 3-CH3 | ch3 | H | NH2 | - |
| 104 | B.l | ch3 | 3-Br | ch3 | H | OH | - |
| 105 | B.13 | ch3 | 3-Br | ch3 | H | nh2 | • |
| —-— Sl. č. | Př. č. | R1 | R2 | R4a | R5 | R8 | Fyzikální data |
| 106 | B.l | ch3 | 3-O-CF3 | ch3 | H | OH | ‘ - |
| 107 | B.13 | ch3 | 3-O-CF3 | ch3 | H | nh2 | t.t.l68°C |
| 108 | B.l | ch3 | 3-C6H5 | ch3 | H | OH | » |
| 109 | B.13 | ch3 | 3-C6H5 | ch3 | H | nh2 | - |
| 110 | B.l | ch3 | 3-F | ch3 | H | OH | |
| 111 | B.13 | ch3 | 3-F | ch3 | H | NH2 | t.t. >250°C |
| 112 | B.l | ch3 | 3-(E)-CH=CH-CH3 | ch3 | H | OH | t.t. >250°C |
| 113 | B.2 | H | 3-C1 | ch3 | 3-CI | OH | - |
| 114 | B.4 | ch3 | 3-C1 | ch3 | 3-C1 | OH | - |
| 115 | B.l | ch3 | 3-C1 · | H | 3-CH3' | OH | - |
| 116 | B.4 | ch3 | 3-C1 | ch3 | 3-CH3 | OH | - |
| 117 | ** | ch3 | 3-CN | ch3 | H | OH | - |
| 160 | B.l | ch3 | 3-CF3 | ch3 | H | OH | - |
*: připravená transformaci funkčních skupin sloučeniny 54 **: připravená transformací funkčních skupin sloučeniny 104
Tabulka 3
| ..... 1 Sl. č. | Př. č. | R1 | R8 | Fyzikální data |
| 39 | B.4 | CH2CONHCH(COOCH3)(CH2CH(CH3)2) | H | t.t. 240°C(S) |
| 40 | B.4 | CH2-2 chinolinyn | H | t.t.240°C; .2 HC1 |
| 41 | B.4 | CH2CONHCH(COOCH3)(CH2CH(CH3)2) | OH | t.t. >260°C(S) |
9
| Sl. č. | Př. č. | R2 | R4 | R5a | R6 | R8 | Fyzikální data |
| 42 | B.6 | H | H | H | 4-C1 | H | t.t.l70°C; .C2H2O4.1/2 H2O |
| 43 | B.10 | H | H | H | 4-C1 | OH | t.t. 180°C; .H2O |
| 44 | B.5 | H | H | ch3 | 4-C1 | H | t.t.l52°C |
| 45 | B.6 | 3-C1 | H | H | 4-C1 | H | t.t. 175°C; .C2H2O4 |
| 46 | B.5 | 3-C1 | H | CH2CH3 | 4-C1 | H | t.t.l32°C; .C2H2O4 |
| 47 | B.5 | 3-C1 | H | ch3 | 4-C1 | H | t.t.ll5°C; .3/2C2H2O4 |
| 48 | B.9 | 3-Ci | H | ch3 | 4-C1 | OH | t.t.230°C |
| 118 | B.4 | 3-C1 | 3-CH3 | ch3 | 4-C1 | OH | fc-t-222°C |
Tabulka 5
I ch3
| r Sl. ---- č. ř | Př. ' č. i · | -R2-R3- | R6 | R8 |
| 119 | B.l | -O-CH2-O- | 4-C1 | OH |
| 120 | B.13 | -O-CH2-O- | 4-C1 | nh2 |
| 121 | B.l | -O-CH2-CH2-O- | 4-C1 | OH |
| 122 | B.13 | -O-CH2-CH2-O- | 4-C1 | nh2 |
| 123 | B.l | -O-CH=CH- | 4-C1 | OH |
··
| si. č. A « W · | Př. č. | X | R2 | R3 | r16 | R8 | Fyzikální data | |
| 124 | B.l | 0 | dvojná i | 3-OCH3 | 4-OCH3 | 5-OCH3. | OH | t.t.230°C |
| 125 | B.13 | 0 | dvojná ·. | 3-OCH3 | 4-OCH3 | 5-OCH3 | nh2 | t.t.218°C |
| 126 | B.l | 0 | jednoduchá | 3-C1 | H | H | OH | .C2H2O4 t.t.!60°C |
| 127 | B.l | 0 jednoduchá | 3-C1 | H | H | OH | - | |
| 128 | B.16 | S | dvojná | 3-Ci | H | H | ' H |
Tabulka 7
• · • · • · · ···* · · · • · · ·· · ·· ······· · · · · · • · · · · · · **” * *· *·· ·* *
| — Šl. č. | Př. č* | R1 | R17 | r18 | R19 | r8 F | Γ 1 yzikálni data |
| 139 | B.4 | ch3 | CsHí | H | H | H | .3/2(C2H2O4) t.t.18O°C |
| 140 | B.18 | H | C6H5 | H | H | OH | t |
| 141 | B.4 | ch3 | c6h5 | H | H | OH | |
| 142 | B.13 | ch3 | c5h5 | . H | H | nh2 | |
| 143 | B.13 | ch3 | Cl | H | H | nh2 | |
| 144 | B.17 | H | -COOCH2CH3 | H | H | OH | |
| 145 | B.4 | ch3 | -COOCH2CH3 | H | H | OH | |
| 146 | B.l | ch3 | H | 8-CH3 | H | OH | |
| 147 | B.13 | ch3 | H . | 8-CH3 | H ' | nh2 | .h2o |
| 148 | B.l | ch3 | . H | 7-C1 | H | OH | |
| 149 | B.l | ch3 | H | 7-CH3 | H | OH | |
| ' 150 | B.l | ch3 | H | 5-CH3 | H | OH | |
| 151 | B.l | ch3 | H | 8-OCH3 | H | OH | |
| 161 | B.l | ch3 | H | 7-CH3 | 8-CH3 | OH | t-t-255°C |
Tabulka 8
| Sl. č. | — Př. č. | R2 | R3 | R6 | R7 | ----------------------------(-------------------------------------------------------, R8 Fyzikální data | |
| 152 | B.l | 3-OCH2CH3 | H | 4-OCH2CH3 | H | OH | .3/2(C2H2O4) |
| 153 | B.l | 3-C1 | H | H | H | OH | |
| 154 | B.l | 3-C1 | H | 4-CH3 | H | OH | |
| 155 | B.l | 3-C1 | H | 4-OCH3 | H | OH | |
| 156 | B.l | 3-C1 | H | 4-CF3 | H | OH | |
| 157 | B.l | 3-C1 | H | 2-C1 | 4-Cl | OH | |
| 158 | B.l | 3-C1 | 5-C1 | 4-C1 | H | OH |
| z-· Sl. Č. | Př. č. | R2 | R3 | R6 | R7 | — R8 | ryzikální data | |
| 159 | B.l | < | H | 4-C1 | • | |||
| 3-A/ | ch3 | H | OH | |||||
| 162 | B.l | 3-Ci | H | 4-S-CH3 | H | OH | t.t.i69°c .C2H2O4.H2O; | |
| 163 | B.l | 3-C1 | H | 4-N(CH3)2 | H | OH | b. t. degrad. produk s > 172°C | |
| 164 | B.l | 3-C1 | H | -CH=CH-CH=CH- * | OH | .C2H2O4 |
*: R6 a R7 dohromady tvoři bivalentní radikál mezi pozicemi 3 a fenylové skupiny.
Farmakologický příklad 1
Samcům athymických holích myší o hmotnosti přibližně 22-25 g bylo podkožně naočkováno v oblasti třísla 1 x 106 LoVo lidských buněk nádoru tlustého střeva (LoVo buňky) v den 0. Po třech týdnech nutných pro uchycení tumoru (průměr přibližně 0,5 až 1 cm) byla zahájena orální léčba rozpouštědlem nebo sloučeninou 75 a buď bez nebo s jednorázovým ozářením v den 32. Parametry aktivity byly rychlost růstu nádorů a hmotnost nádoru v den 42.
Sloučenina 75 se rozpustila ve vodě a okyselila se IN HC1 na pH 2,5 a podala se orálně (p.o.) v dávce 0,1 ml roztoku sloučeniny na 10 mg hmotnosti myši dvakrát denně (bid). Podaná dávka byla buď 50 nebo 100 mg sloučeniny na kg tělesné hmotnosti; léčba buď předcházela ozáření (dny 22-32), následovala po ozáření (dny 32-42) nebo probíhala během pokusu (dny 22-42).
Ozáření se skládalo z jednorázového ozáření v den 32 dávkou 7 Gy, která stabilizuje růst nádoru u neléčených zvířat, tj.
• 4 ··4
4 4 4 444
4 4 4 4<
• 4444·* ý« • · 4 ·4 ·<·· ♦ 44444 dávkou, která zastaví zvyšování objemu nádoru, ale nezpůsobuje žádnou redukci jeho velikosti.
Následující tabulka (tabulka 9) ukazuje každé z ramen, které byly hodnoceny v pokusu. V každém ramenu pokusu bylo použito 16 zvířat. Sloupec 'nádor (g)' uvádí medián hmotnosti nádoru u zvířat utracených v den 42 pokusu. Obr. 1 a 2 uvádějí pozorovaná data v grafické formě.
Obr. 1 ukazuje distribuci hmotností nádorů (g) u testovaných zvířat, kterým bylo podáno 50 mpk testované sloučeniny (bid).
Obr. 2 ukazuje distribuci hmotností nádorů (g) u testovaných zvířat, kterým bylo podáno 100 mpk testované sloučeniny (bid).
Šrafovaný rámeček na obr. ukazuje 25-75 percentil, nepřerušovaná černá čára v rámečku představuje medián, čáry související s rámečkem znázorňují 10-90 percentil a černé tečky ukazují hodnoty mimo tento rozsah. Římské číslice odpovídají skupinám zvířat, jak jsou popsány v tabulce 9.
Ze statistické analýzy dat vyplývá, že léčba sloučeninou 75 (jak 50, tak 100 mpk) potencuje účinek záření, zejména předléčeni sloučeninou 75 (50 nebo 100 mpk) a ozáření statisticky významně snižuje hmotnost nádoru (ve srovnání s ozářením samotným).
Tabulka 9
| Skupina | Sloučenina 75 | Protokol aplikace | Ozáření | nádor (g) |
| I | rozpouštědlo | den 22-42 | ne | 0,475 |
| II | 50 mpk | den 22-42 | ne | 0,255 |
| III | 50 mpk | den 22-32 | ne | 0,273 |
| IV | 50 mpk | den 32-42 | ne | 0,295 |
| V | 100 mpk | den 22-42 | ne | 0,205 |
| VI | 100 mpk | den 22-32 | ne | 0,234 |
| VII | 100 mpk | den 32-42 | ne | 0,277 |
| VIII | 50 mpk | den 22-42 | 7 Gy | 0,207 |
| IX | 50 mpk | den 22-32 | 7 Gy | 0,156 (p=0,03)* |
| X | 50 mpk | den 32-42 | 7 Gy | 0,259 |
| XI | 100 mpk | den 22-42 | 7 Gy | 0,164 (p=0,0317)* |
| XII | 100 mpk | den 22-32 | 7 Gy | 0,141 (p=0,0022)* |
| XIII | 100 mpk | den 32-42 | 7 Gy | 0,214 |
| XIV | rozpouštědlo | den 22-42 | 7 Gy | 0,256 |
* Mann-Whitney U test vs skupina XIV (pouze ozáření)
Příklad 2
Radioresistentní lidské gliomové buněčné linie (SF763, U87,
U251) byly ošetřeny sloučeninou 75, 48 před ozářením (2 Gy) . Podaná dávka byla 0,4 nM pro U251 a 2 nM pro SF763 a U87.
Podání sloučeniny 75 buňkám dramaticky snižovalo přežití buněk po ozáření; pro SF763 a U87 bylo prokázáno snížení přežívají frakce o přibližně 55%, zatímco pro U251 bylo snížení 25%.
Claims (16)
- Patentové nároky1. Použití alespoň jednoho inhibitoru farnesyl-protein transferasy pro přípravu farmaceutického prostředku majícího radiosenzibilizační vlastnosti určeného pro podání před, během nebo po ozáření nádoru pro léčbu nádoru in vivo.
- 2. Použití podle nároku 1, kde uvedeným inhibitorem farnesylprotein transferasy je sloučenina vzorce (I) nebo sloučenina vzorce (II) nebo (III), která je in vivo metabolizována na sloučeninu vzorce (I), kde uvedené sloučeniny mohou být znázorněny vzorcem: nebo jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami nebo bázemi a jejich stereochemicky izomerické formy, kde tečkovaná čára označuje volitelnou vazbu;X znamená kyslík nebo síru;R1 znamená vodík, Ci-ualkyl, Ar1, Ar2Ci-6alkyl, chinolylCi-6alkyl, pyridylCi-ealkyl, hydroxyCi-ealkyl, Ci-6alkyloxyCi-6alkyl, mono- nebo di (Ci-6alkyl), aminoCi-6alkyl, aminoCi-6alkyl nebo radikál vzorce -Alk1-C (=0) -R9, -Alk1-S (0)-R9 nebo -Alk1-S(O)2-R9, kde Alk1 is Ci-6alkandiyl,R9 znamená hydroxy, Ci-6alkyl, Ci-6alkyloxy, amino,Ci-6 alkylamino nebo Ci-salkylamino substituovaný Ci-ealkyloxykarbonylem;R2, R3 a R16 znamenají každý nezávisle vodík, hydroxy, halogen, kyan, Ci-6alkyl, Ci-6alkyloxy, hydroxyCi-6alkyloxy, Ci-6alkyloxyCi-6alkyloxy, aminoCi-6alkyloxy, mono nebo di (Ci-6alkyl) aminoCi-6alkyloxy, Ar1, Ar2Ci-6alkyl, Ar2-oxy, Ar2Ci-6alkyloxy, hydroxykarbonyl, Ci-6alkyloxykarbonyl, trihalogenmethyl, trihalogenmethoxy, C2-6alkenyl,4,4-dimethyloxazolyl; nebo mohou R2 a R3 dohromady tvořit bivalentní radikál vzorce
-0-CH2-0- (a-1), -O-CH2-CH2-O- (a-2),-O-CH=CH- (a-3), -O-CH2-CH2- (a-4), -O-CH2-CH2-CH2- (a-5) , nebo-CH=CH-CH=CH (a-6); R4 a R5 znamenají každý nezávisle vodík, halogen, Ar1, Ci-6alkyl, hydroxyCi-6alkyl, Ci-6alkyloxyCi-6alkyl, Ci-ealkyloxy, Ci-6alkylthio, amino, hydroxykarbonyl, Ci-6alkyloxykarbonyl, Ci-6alkylS (0) Cwalkyl neboCi-6alkylS (O) 2Ci-6alkyl;R6 a R7 znamenají každý nezávisle vodík, halogen, kyan, Ci-6alkyl, Ci-6alkyloxy, Ar2oxy, trihalogenmethyl, Ci-6alkylthio, di (Ci-6alkyl) amino, nebo mohou R6 a R7 dohromady tvořit bivalentní radikál vzorce-O-CH2-O- (c-1), nebo-CH=CH-CH=CH- (c-2);R8 je vodík, Ci-6alkyl, kyan, hydroxykarbonyl,Ci-6alkyloxykarbonyl, Ci-6alkylkarbonylCi-6alkyl,4 · » «4 • · · · · » · · · * kyanCi-6alkyl, Ci-6alkyloxykarbonylCi-6alkyl, karboxyCi-ealkyl, hydroxyCi-6alkyl, aminoCi-6alkyl, mono- nebo di (Ci-6alkyl) aminoCi-6alkyl, imidazolyl, halogenCi-6alkyl,Ci-6alkyloxyCi-6alkyl, aminokarbonylCi-6alkyl, nebo radikál vzorce-O-R10 (b-1),-S-R10 (b-2),-N-RnR12 (b—3), kde R10 je vodík, Ci-6alkyl, Ci-6alkylkarbonyl, Ar1,Ar2Ci-6alkyl, Ci-6alkyloxykarbonylCi-6alkyl, nebo radikál vzorce Alk2-0R13 nebo -Alk2-NR14R15;R11 je vodík, Ci-i2alkyl, Ar1 nebo Ar2Ci-6alkyl;R12 je vodík, Ci-6alkyl, Ci-ealkylkarbonyl, Ci-6alkyloxykarbonyl, Ci-6alkylaminokarbonyl, Ar1, Ar2Ci-6alkyl, Ci-salkylkarbonylCi-6alkyl, přirozená aminokyselina, Ar1karbonyl, Ar2Ci-6alkylkarbonyl, aminokarbonylkarbonyl, Ci-6alkyloxyCi-6alkylkarbonyl, hydroxy,Ci-6alkyloxy, aminokarbonyl, di (Ci-6alkyl) aminoCi-6alkylkarbonyl, amino, Ci-6alkylamino, Ci-6alkylkarbonylamino, nebo radikál vzorce -Alk2-0R12 nebo -Alk2-NR14R15;kde Alk2 je Ci-6alkanediyl;R13 znamená vodík, Ci-6alkyl, Ci-6alkylkarbonyl, hydroxyCi-6alkyl, Ar1 nebo Ar2Ci-6alkyl;R14 znamená vodík, Ci-ealkyl, Ar1 nebo Ar2Ci-6alkyl;R15 znamená vodík, Ci-6alkyl, Ci-6alkylkarbonyl, Ar1 nebo Ar2Ci-6alkyl;R17 znamená vodík, halogen, kyan, Ci-6alkyl, Ci-6alkyloxykarbonyl, Ar1;R18 znamená vodík, Ci-6alkyl, Ci-ealkyloxy nebo halogen;4444··« 4 · * · 9 « • 4 · · · · · • ··· ♦ 4» · « · 4® 44®R19 znamená vodík nebo Ci-6alkyl;Ar1 znamená fenyl nebo fenyl substituovaný Ci-6alkylem, hydroxylem, amino, Ci-6alkyloxy nebo halogenem; aAr2 znamená fenyl nebo fenyl substituovaný Ci-6alkylem, hydroxylem, amino, Ci-6alkyloxy nebo halogenem. - 3. Použití podle nároku 2, kde uvedeným inhibitorem farnesylprotein transferasy je sloučenina vzorce (I), kde X je kyslík.
- 4. Použití podle nároku 2, kde uvedeným inhibitorem farnesylprotein transferasy je sloučenina vzorce (I), kde tečkovaná čára představuje vazbu.
- 5. Použití podle nároku 2, kde uvedeným inhibitorem farnesylprotein transferasy je sloučenina vzorce (I), kde R1 znamená vodík, Ci-6alkyl, Ci-6alkyloxy-Ci-6alkylnebo mono- nebo di (Ci-ealkyl) aminoCi-6alkyl.
- 6. Použití podle nároku 2, kde uvedeným inhibitorem farnesylprotein transferasy je sloučenina vzorce (I), kde R3 znamená vodík a R2 znamená halogen, Ci-6alkyl, C2-6alkenyl, Ci-6alkyloxy, trihalogenmethoxy nebo hydroxyCi-6alkyloxy.
- 7. Použití podle nároku 2, kde uvedeným inhibitorem farnesylprotein transferasy je sloučenina vzorce (I), kde R znamená vodík, hydroxy, halogenCi-6alkyl, hydroxyCi-6alkyl, kyanCi-ealkyl, Ci-6alkyloxykarbonylCi-6alkyl, imidazolyl nebo radikál vzorce -NRnR12, kde R7 * * * 11 znamená vodík nebo Ci-i2alkyl a R12 znamená vodík, Ci-6alkyl, Ci-6alkyloxy, Ci-6alkyloxyCi-6alkylkarbonyl, hydroxy nebo radikál vzorce -Alk2-OR13, kdeR13 znamená vodík nebo Ci-6alkyl.• *4 9
- 8. Použiti podle nároku 2, kde sloučeninou je:4- (3-chlorfenyl) -6-[ (4-chlorfenyl) hydroxy(l-methyl-lH-imidazol-5-yl) methyl]-l-methyl-2 (1H) -chinolinon;6-[amino (4-chlorfenyl) -l-methyl-lH-imidazol-5-ylmethyl]-4-(3-chlorfenyl)-l-methyl-2(1H)-chinolinon;6-[ (4-chlorfenyl)hydroxy(l-methyl-lH-imidazol-5-yl)methyl]-4-(3-ethoxyfenyl)-l-methyl-2(1H)-chinolinon;6-[ (4-chlorfenyl) (1-methyl-lH-imidazol-5-yl)methyl]-4-(3-ethoxyfenyl)-l-methyl-2(1H)-chinolinon, monohydrochlorid monohydrat;6-[amino(4-chlorfenyl)(l-methyl-lH-imidazol-5-yl)methyl]-4-(3-ethoxyfenyl)-l-methyl-2(1H)-chinolinon; a6-[amino(4-chlorfenyl)(l-methyl-lH-imidazol-5-yl)methyl]-l-methyl-4-(3-propylfenyl)-2(1H)-chinolinon; a jejich stereoizomerické formy nebo farmaceuticky přijatelné adični soli s kyselinami nebo bázemi.
- 9. Použití podle nároku 2, kde sloučeninou je ( + ) - (R) -6-[amino (4-chlorfenyl) (l-methyl-lH-imidazol-5-yl) methyl]-4-(3-chlorfenyl)-l-methyl-2(1H)-chinolinon nebo její farmaceuticky přijatelná adični sůl s kyselinou.
- 10. Použití podle jakéhokoliv z předchozích nároků, při kterém je terapeuticky účinné množství farmaceutického prostředku podáno orálně, parenterálně, rektálně nebo lokálně.
- 11. Použití podle nároku 9, při kterém je farmaceutický prostředek podán orálně v dávce od 10 do 1500 mg/m2 a den, buď v jedné dávce nebo rozděleně v několika dávkách.
- 12. Použití podle nároku 1, kde zářením je ionizující záření.
- 13. Použiti podle nároku 1, kde ozáření nádoru je zevní nebo vnitřní.
- 14. Použití podle nároku 1, kde podáváni farmaceutického prostředku je zahájeno do jednoho měsíce před ozařováním nádoru.
- 15. Použití podle nároku 1, kde ozařování nádoru je frakcionované a podávání farmaceutického prostředku pokračuje po dobu mezi prvním a posledním ozařováním.
- 16. Způsob protinádorové terapie u pacientů s nádory vyznačující se tím, že obsahuje kroky:- podání radiosenzibilizačního množství inhibitoru farnesylprotein transferasy před, během nebo po ozáření;- aplikaci záření do okolí nádoru u pacienta.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP98202257 | 1998-07-06 | ||
| EP98204330 | 1998-12-18 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20004777A3 true CZ20004777A3 (en) | 2001-05-16 |
| CZ300968B6 CZ300968B6 (cs) | 2009-09-30 |
Family
ID=26150503
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20004777A CZ300968B6 (cs) | 1998-07-06 | 1999-06-30 | Farmaceutická kompozice mající radiosenzibilizacní vlastnosti obsahující inhibitor farnesyl-protein transferasy |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6545020B1 (cs) |
| EP (1) | EP1094839B1 (cs) |
| JP (1) | JP4530537B2 (cs) |
| KR (1) | KR100591603B1 (cs) |
| CN (1) | CN1152716C (cs) |
| AP (1) | AP1599A (cs) |
| AT (1) | ATE238811T1 (cs) |
| AU (1) | AU762423B2 (cs) |
| BG (1) | BG64941B1 (cs) |
| BR (1) | BR9911861A (cs) |
| CA (1) | CA2336624C (cs) |
| CZ (1) | CZ300968B6 (cs) |
| DE (1) | DE69907461T2 (cs) |
| DK (1) | DK1094839T3 (cs) |
| EA (1) | EA003877B1 (cs) |
| EE (1) | EE04582B1 (cs) |
| ES (1) | ES2199579T3 (cs) |
| HR (1) | HRP20000903A2 (cs) |
| HU (1) | HU229076B1 (cs) |
| ID (1) | ID26987A (cs) |
| IL (2) | IL140721A0 (cs) |
| MY (1) | MY126519A (cs) |
| NO (1) | NO328178B1 (cs) |
| PL (1) | PL193464B1 (cs) |
| PT (1) | PT1094839E (cs) |
| SI (1) | SI1094839T1 (cs) |
| SK (1) | SK284723B6 (cs) |
| TR (1) | TR200003879T2 (cs) |
| TW (1) | TW586937B (cs) |
| WO (1) | WO2000001411A1 (cs) |
Families Citing this family (59)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ID26987A (id) | 1998-07-06 | 2001-02-22 | Janssen Pharmaceutica Nv | Inhibitor-inhibitor transferase protein farnesil dengan sifat-sifat peka terhadap sinar radiasi in vivo |
| HRP20000904A2 (en) | 1998-07-06 | 2001-12-31 | Janssen Pharmaceutica Nv | Farnesyl protein transferase inhibitors for treating arthropathies |
| PT1255537E (pt) * | 2000-02-04 | 2006-09-29 | Janssen Pharmaceutica Nv | Inibidores da proteina farnesil transferase para tratar cancro da mama |
| JO2361B1 (en) * | 2000-06-22 | 2006-12-12 | جانسين فارماسيوتيكا ان. في | Enaniumer 1,2-anylated quinoline inhibitor for the transporter - farnesyl |
| WO2002024683A1 (en) | 2000-09-25 | 2002-03-28 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Farnesyl transferase inhibiting 6-[(substituted phenyl)methyl]-quinoline and quinazoline derivatives |
| US7053105B2 (en) | 2000-09-25 | 2006-05-30 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Farnesyl transferase inhibiting quinoline and quinazoline derivatives as farnesyl transferase inhibitors |
| ATE409189T1 (de) | 2000-09-25 | 2008-10-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | Farnesyl transferase-hemmende 6- heterocyclylmethyl-chinolin und chinazol-derivate |
| JP4974439B2 (ja) | 2000-09-25 | 2012-07-11 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | ファルネシルトランスフェラーゼを阻害する６−ヘテロシクリルメチルキノリノン誘導体 |
| ES2328225T3 (es) | 2000-11-21 | 2009-11-11 | Janssen Pharmaceutica Nv | Derivados benzoheterociclicos inhibidores de la farnesil-transferasa. |
| ATE319704T1 (de) | 2000-12-27 | 2006-03-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | Farnesyltransferase hemmende, in der 4-stellung substituierte chinolin- und chinazolinderivate |
| EP1351954B1 (en) * | 2000-12-27 | 2006-05-03 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Farnesyl transferase inhibiting 4-heterocyclyl-quinoline and quinazoline derivatives |
| WO2003000266A1 (en) | 2001-06-21 | 2003-01-03 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Novel quinolines and uses thereof |
| CA2469275C (en) | 2001-12-19 | 2011-09-06 | Janssen Pharmaceutica N.V. | 1,8-annelated quinoline derivatives substituted with carbon-linked triazoles as farnesyl transferase inhibitors |
| ES2287466T3 (es) | 2002-03-22 | 2007-12-16 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Derivados de 2-quinolinona y quinazolina de bencilimidazolil sustituidas como inhibidores de la farnesil transferasa. |
| CA2481480C (en) | 2002-04-15 | 2011-04-12 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Farnesyl transferase inhibiting tricyclic quinazoline derivatives substituted with carbon-linked imidazoles or triazoles |
| NZ546991A (en) * | 2003-11-20 | 2010-01-29 | Janssen Pharmaceutica Nv | 6-Alkenyl and 6-phenylalkyl substituted 2-quinolinones and 2-quinoxalinones as PARP inhibitors |
| JP4691041B2 (ja) | 2003-11-20 | 2011-06-01 | チルドレンズ ホスピタル メディカル センター | Ｇｔｐアーゼ阻害剤および使用方法 |
| US20070293539A1 (en) * | 2004-03-18 | 2007-12-20 | Lansbury Peter T | Methods for the treatment of synucleinopathies |
| WO2005089515A2 (en) * | 2004-03-18 | 2005-09-29 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Methods for the treatment of synucleinopathies |
| CA2559221A1 (en) * | 2004-03-18 | 2005-09-29 | Brigham And Women's Hospital, Inc. | Methods for the treatment of synucleinopathies |
| US20050288298A1 (en) * | 2004-03-18 | 2005-12-29 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Methods for the treatment of synucleinopathies |
| CA2559285A1 (en) * | 2004-03-18 | 2005-09-29 | Brigham And Women's Hospital, Inc. | Methods for the treatment of synucleinopathies |
| US20050272068A1 (en) * | 2004-03-18 | 2005-12-08 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | UCH-L1 expression and cancer therapy |
| US20060194821A1 (en) * | 2005-02-18 | 2006-08-31 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Compounds inhibiting the aggregation of superoxide dismutase-1 |
| WO2007016539A2 (en) | 2005-07-29 | 2007-02-08 | Children's Hospital Medical Center | Gtpase inhibitors and methods of use and crystal structure of rac-1 gtpase |
| AU2006331542A1 (en) | 2005-12-23 | 2007-07-05 | Link Medicine Corporation | Treatment of synucleinopathies |
| US8124774B2 (en) * | 2007-05-23 | 2012-02-28 | Allergan, Inc. | Therapeutic ((phenyl)imidazolyl)methylquinolinyl compounds |
| WO2009151683A2 (en) * | 2008-03-12 | 2009-12-17 | Link Medicine Corporation | Quinolinone farnesyl transferase inhibitors for the treatment of synucleinopathies and other indications |
| ATE555384T1 (de) | 2008-06-26 | 2012-05-15 | Spherotec Gmbh | Verfahren zum testen der reaktion von zellen auf die einwirkung von therapeutika |
| US20110060005A1 (en) * | 2008-11-13 | 2011-03-10 | Link Medicine Corporation | Treatment of mitochondrial disorders using a farnesyl transferase inhibitor |
| US20100331363A1 (en) * | 2008-11-13 | 2010-12-30 | Link Medicine Corporation | Treatment of mitochondrial disorders using a farnesyl transferase inhibitor |
| AU2009313927A1 (en) * | 2008-11-13 | 2010-05-20 | Astrazeneca Ab | Azaquinolinone derivatives and uses thereof |
| US9980942B2 (en) | 2012-05-02 | 2018-05-29 | Children's Hospital Medical Center | Rejuvenation of precursor cells |
| HK1213887A1 (zh) | 2012-10-16 | 2016-07-15 | Janssen Pharmaceutica N.V. | RORγt的苯基连接的喹啉基调节剂 |
| MY189505A (en) | 2012-10-16 | 2022-02-16 | Janssen Pharmaceutica Nv | Methylene linked quinolinyl modulators of roryt |
| WO2014062655A1 (en) | 2012-10-16 | 2014-04-24 | Janssen Pharmaceutica Nv | HETEROARYL LINKED QUINOLINYL MODULATORS OF RORyt |
| US9284308B2 (en) | 2013-10-15 | 2016-03-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | Methylene linked quinolinyl modulators of RORγt |
| US9403816B2 (en) | 2013-10-15 | 2016-08-02 | Janssen Pharmaceutica Nv | Phenyl linked quinolinyl modulators of RORγt |
| CA2927182A1 (en) | 2013-10-15 | 2015-04-23 | Janssen Pharmaceutica Nv | Quinolinyl modulators of ror.gamma.t |
| CA2926339A1 (en) | 2013-10-15 | 2015-04-23 | Janssen Pharmaceutica Nv | Alkyl linked quinolinyl modulators of roryt |
| US9221804B2 (en) | 2013-10-15 | 2015-12-29 | Janssen Pharmaceutica Nv | Secondary alcohol quinolinyl modulators of RORγt |
| US10555941B2 (en) | 2013-10-15 | 2020-02-11 | Janssen Pharmaceutica Nv | Alkyl linked quinolinyl modulators of RORγt |
| US9328095B2 (en) | 2013-10-15 | 2016-05-03 | Janssen Pharmaceutica Nv | Heteroaryl linked quinolinyl modulators of RORgammat |
| US10028503B2 (en) | 2014-06-18 | 2018-07-24 | Children's Hospital Medical Center | Platelet storage methods and compositions for same |
| US10471055B2 (en) | 2015-08-17 | 2019-11-12 | Kura Oncology, Inc. | Methods of treating cancer patients with farnesyltransferase inhibitors |
| US20190119758A1 (en) | 2016-04-22 | 2019-04-25 | Kura Oncology, Inc. | Methods of selecting cancer patients for treatment with farnesyltransferase inhibitors |
| HRP20210544T1 (hr) | 2016-11-03 | 2021-08-20 | Kura Oncology, Inc. | Inhibitori farneziltransferaze za uporabu u liječenju raka |
| WO2018156609A1 (en) | 2017-02-21 | 2018-08-30 | Kura Oncology, Inc. | Methods of treating cancer with farnesyltransferase inhibitors |
| US10137121B2 (en) | 2017-02-21 | 2018-11-27 | Kura Oncology, Inc. | Methods of treating cancer with farnesyltransferase inhibitors |
| US10806730B2 (en) | 2017-08-07 | 2020-10-20 | Kura Oncology, Inc. | Methods of treating cancer with farnesyltransferase inhibitors |
| CA3071854A1 (en) | 2017-08-07 | 2019-02-14 | Kura Oncology, Inc. | Methods of treating cancer with farnesyltransferase inhibitors |
| WO2019113269A1 (en) | 2017-12-08 | 2019-06-13 | Kura Oncology, Inc. | Methods of treating cancer patients with farnesyltransferase inhibitors |
| AU2019372141A1 (en) | 2018-11-01 | 2021-05-27 | Kura Oncology, Inc. | Methods of treating cancer with farnesyltransferase inhibitors |
| WO2020180663A1 (en) | 2019-03-01 | 2020-09-10 | Kura Oncology, Inc. | Methods of treating cancer with farnesyltransferase inhibitors |
| US20220143006A1 (en) | 2019-03-15 | 2022-05-12 | Kura Oncology, Inc. | Methods of treating cancer with farnesyltransferase inhibitors |
| WO2020205486A1 (en) | 2019-03-29 | 2020-10-08 | Kura Oncology, Inc. | Methods of treating squamous cell carcinomas with farnesyltransferase inhibitors |
| TW202102218A (zh) | 2019-04-01 | 2021-01-16 | 美商庫拉腫瘤技術股份有限公司 | 以法呢基(farnesyl)轉移酶抑制劑治療癌症的方法 |
| US20220305001A1 (en) | 2019-05-02 | 2022-09-29 | Kura Oncology, Inc. | Methods of treating acute myeloid leukemia with farnesyltransferase inhibitors |
| CN114450027A (zh) | 2019-08-16 | 2022-05-06 | 儿童医院医疗中心 | 用cdc42特异性抑制剂治疗受试者的方法 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5141851A (en) * | 1990-04-18 | 1992-08-25 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Isolated farnesyl protein transferase enzyme |
| US6083917A (en) * | 1990-04-18 | 2000-07-04 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Methods and compositions for the identification, characterization and inhibition of farnesyltransferase |
| US5602184A (en) * | 1993-03-03 | 1997-02-11 | The United States Of America As Represented By Department Of Health And Human Services | Monoterpenes, sesquiterpenes and diterpenes as cancer therapy |
| TW349948B (en) * | 1995-10-31 | 1999-01-11 | Janssen Pharmaceutica Nv | Farnesyl transferase inhibiting 2-quinolone derivatives |
| DE69635966T2 (de) | 1995-12-08 | 2006-11-30 | Janssen Pharmaceutica N.V. | (Imidazol-5-yl)Methyl-2-Chinolinonderivate als Farnesyl Protein transferase Inhibitoren |
| EP0910385A4 (en) * | 1996-04-15 | 1999-12-22 | Univ Pennsylvania | Sensitization of cells to radiation and chemotherapy |
| CA2260216A1 (en) * | 1996-07-15 | 1998-01-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Thiadioxobenzodiazepine inhibitors of farnesyl protein transferase |
| TW591030B (en) | 1997-03-10 | 2004-06-11 | Janssen Pharmaceutica Nv | Farnesyl transferase inhibiting 1,8-annelated quinolinone derivatives substituted with N- or C-linked imidazoles |
| ID26987A (id) | 1998-07-06 | 2001-02-22 | Janssen Pharmaceutica Nv | Inhibitor-inhibitor transferase protein farnesil dengan sifat-sifat peka terhadap sinar radiasi in vivo |
| TR200201296T2 (tr) * | 1999-02-11 | 2002-07-22 | Pfizer Products Inc. | Antikanser maddeleri olarak faydalı heteroaril-ikame edilmiş kinolin-2-on türevleri |
-
1999
- 1999-06-30 ID IDW20010020A patent/ID26987A/id unknown
- 1999-06-30 AT AT99931229T patent/ATE238811T1/de active
- 1999-06-30 PT PT99931229T patent/PT1094839E/pt unknown
- 1999-06-30 BR BR9911861-0A patent/BR9911861A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-06-30 TR TR2000/03879T patent/TR200003879T2/xx unknown
- 1999-06-30 EP EP99931229A patent/EP1094839B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-30 PL PL99347979A patent/PL193464B1/pl unknown
- 1999-06-30 SI SI9930332T patent/SI1094839T1/xx unknown
- 1999-06-30 SK SK1986-2000A patent/SK284723B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-06-30 EA EA200100111A patent/EA003877B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-06-30 CN CNB998082678A patent/CN1152716C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-30 WO PCT/EP1999/004545 patent/WO2000001411A1/en not_active Ceased
- 1999-06-30 DK DK99931229T patent/DK1094839T3/da active
- 1999-06-30 CA CA002336624A patent/CA2336624C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-30 EE EEP200000794A patent/EE04582B1/xx unknown
- 1999-06-30 CZ CZ20004777A patent/CZ300968B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-06-30 DE DE69907461T patent/DE69907461T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-30 HU HU0103689A patent/HU229076B1/hu unknown
- 1999-06-30 ES ES99931229T patent/ES2199579T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-30 JP JP2000557857A patent/JP4530537B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-30 AU AU47805/99A patent/AU762423B2/en not_active Expired
- 1999-06-30 US US09/743,130 patent/US6545020B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-30 HR HR20000903A patent/HRP20000903A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1999-06-30 AP APAP/P/2001/002057A patent/AP1599A/en active
- 1999-06-30 IL IL14072199A patent/IL140721A0/xx active IP Right Grant
- 1999-06-30 KR KR1020007014066A patent/KR100591603B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-01 MY MYPI99002794A patent/MY126519A/en unknown
- 1999-07-05 TW TW088111346A patent/TW586937B/zh not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-01-03 BG BG105108A patent/BG64941B1/bg unknown
- 2001-01-04 IL IL140721A patent/IL140721A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-01-05 NO NO20010082A patent/NO328178B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6545020B1 (en) | Farnesyl Protein transferase inhibitors with in vivo radiosensitizing properties | |
| KR100674122B1 (ko) | 관절증 치료용 파네실 단백질 트랜스퍼라제 억제제 | |
| US20110098318A1 (en) | Farnesyl protein transferase inhibitors for treating breast cancer | |
| US20030060450A1 (en) | Dosing regimen | |
| US20040157773A1 (en) | Farnesyl protein transferase inhibitors for treating cachexia | |
| JP2003525246A (ja) | 白金化合物とのファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤の組み合わせ剤 | |
| JP2003525244A (ja) | 抗腫瘍性アルキル化剤とのファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤組み合わせ剤 | |
| EP1267871A2 (en) | Farnesyl protein transferase inhibitor combinations with anti-tumor podophyllotoxin derivatives | |
| US20030186925A1 (en) | Farnesyl protein transferase inhibitor combinations with anti-tumor nucleoside derivatives | |
| JP2003525245A (ja) | ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤組み合わせ剤 | |
| JP2003525237A (ja) | 抗腫瘍性アントラサイクリン誘導体とのファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤組み合わせ剤 | |
| HK1034451B (en) | Farnesyl protein transferase inhibitors with (in vivo) radiosensitizing properties | |
| ZA200100151B (en) | Farnesyl protein transfease inhibitors with in vivo radiosensitizing properties. | |
| MXPA01000161A (en) | Farnesyl protein transferase inhibitors with in vivo | |
| HK1034450B (en) | Farnesyl protein transferase inhibitors for treating arthropathies |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20190630 |