CZ300968B6 - Farmaceutická kompozice mající radiosenzibilizacní vlastnosti obsahující inhibitor farnesyl-protein transferasy - Google Patents
Farmaceutická kompozice mající radiosenzibilizacní vlastnosti obsahující inhibitor farnesyl-protein transferasy Download PDFInfo
- Publication number
- CZ300968B6 CZ300968B6 CZ20004777A CZ20004777A CZ300968B6 CZ 300968 B6 CZ300968 B6 CZ 300968B6 CZ 20004777 A CZ20004777 A CZ 20004777A CZ 20004777 A CZ20004777 A CZ 20004777A CZ 300968 B6 CZ300968 B6 CZ 300968B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- alkyl
- methyl
- hydrogen
- alkyloxy
- formula
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 20
- 239000003528 protein farnesyltransferase inhibitor Substances 0.000 title claims abstract description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 64
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 36
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 6
- 102000004357 Transferases Human genes 0.000 claims abstract description 5
- 108090000992 Transferases Proteins 0.000 claims abstract description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 5
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 189
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 68
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 68
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 48
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 46
- -1 4,4-dimethyloxazolyl Chemical group 0.000 claims description 37
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 23
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 23
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 18
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 16
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 15
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 13
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 12
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 12
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 12
- 239000003558 transferase inhibitor Substances 0.000 claims description 11
- 125000004916 (C1-C6) alkylcarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ol Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 10
- 229940123468 Transferase inhibitor Drugs 0.000 claims description 9
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 6
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 6
- 125000004951 trihalomethoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004953 trihalomethyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 4
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N hydroxidooxidocarbon(.) Chemical group O[C]=O ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000005865 ionizing radiation Effects 0.000 claims description 3
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 claims description 2
- PLHJCIYEEKOWNM-UHFFFAOYSA-N 6-[amino-(4-chlorophenyl)-(3-methylimidazol-4-yl)methyl]-4-(3-chlorophenyl)-1-methylquinolin-2-one Chemical compound CN1C=NC=C1C(N)(C=1C=C2C(C=3C=C(Cl)C=CC=3)=CC(=O)N(C)C2=CC=1)C1=CC=C(Cl)C=C1 PLHJCIYEEKOWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000005740 oxycarbonyl group Chemical group [*:1]OC([*:2])=O 0.000 claims description 2
- 125000004030 farnesyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 2
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003830 C1- C4 alkylcarbonylamino group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000068 chlorophenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 abstract description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 8
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 28
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 23
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002585 base Substances 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 7
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 7
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 7
- 230000000637 radiosensitizating effect Effects 0.000 description 7
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 3
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 3
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006619 (C1-C6) dialkylamino group Chemical group 0.000 description 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 2
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- 238000000585 Mann–Whitney U test Methods 0.000 description 2
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 description 2
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N oxo-[[1-[2-[2-[2-[4-(oxoazaniumylmethylidene)pyridin-1-yl]ethoxy]ethoxy]ethyl]pyridin-4-ylidene]methyl]azanium;dibromide Chemical compound [Br-].[Br-].C1=CC(=C[NH+]=O)C=CN1CCOCCOCCN1C=CC(=C[NH+]=O)C=C1 UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 description 2
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- DEVSOMFAQLZNKR-RJRFIUFISA-N (z)-3-[3-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,4-triazol-1-yl]-n'-pyrazin-2-ylprop-2-enehydrazide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C2=NN(\C=C/C(=O)NNC=3N=CC=NC=3)C=N2)=C1 DEVSOMFAQLZNKR-RJRFIUFISA-N 0.000 description 1
- CUJPFPXNDSIBPG-UHFFFAOYSA-N 1,3-propanediyl Chemical group [CH2]C[CH2] CUJPFPXNDSIBPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMIVCRYZSXDGAB-UHFFFAOYSA-N 1,4-butanediyl Chemical group [CH2]CC[CH2] OMIVCRYZSXDGAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFOIDLOIBZFWDO-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-6-[6-methoxy-4-[(3-phenylmethoxyphenyl)methoxy]-1-benzofuran-2-yl]imidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazole Chemical compound N1=C2SC(OC)=NN2C=C1C(OC1=CC(OC)=C2)=CC1=C2OCC(C=1)=CC=CC=1OCC1=CC=CC=C1 LFOIDLOIBZFWDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006024 2-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- QOFQBGVDXIFFKM-UHFFFAOYSA-N 6-[(4-chlorophenyl)-hydroxy-(3-methylimidazol-4-yl)methyl]-4-(3-ethoxyphenyl)-1-methylquinolin-2-one Chemical compound CCOC1=CC=CC(C=2C3=CC(=CC=C3N(C)C(=O)C=2)C(O)(C=2N(C=NC=2)C)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 QOFQBGVDXIFFKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000011691 Burkitt lymphomas Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010048832 Colon adenoma Diseases 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000008808 Fibrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004463 Follicular Adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010023347 Keratoacanthoma Diseases 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004909 Moisturizer Substances 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000282320 Panthera leo Species 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000004338 Syringa vulgaris Nutrition 0.000 description 1
- 244000297179 Syringa vulgaris Species 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005090 alkenylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000003705 anilinocarbonyl group Chemical group O=C([*])N([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 229940027991 antiseptic and disinfectant quinoline derivative Drugs 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000011717 athymic nude mouse Methods 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 206010004398 benign neoplasm of skin Diseases 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000010897 colon adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000004554 glutamine Nutrition 0.000 description 1
- 150000002314 glycerols Chemical class 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 210000004013 groin Anatomy 0.000 description 1
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N heavy water Substances [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014304 histidine Nutrition 0.000 description 1
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical class C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004668 long chain fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 208000037841 lung tumor Diseases 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001333 moisturizer Effects 0.000 description 1
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012057 packaged powder Substances 0.000 description 1
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- 125000002958 pentadecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005887 phenylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 125000001844 prenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002453 shampoo Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 208000001608 teratocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 235000008521 threonine Nutrition 0.000 description 1
- 208000030901 thyroid gland follicular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- PLHJCIYEEKOWNM-HHHXNRCGSA-N tipifarnib Chemical compound CN1C=NC=C1[C@](N)(C=1C=C2C(C=3C=C(Cl)C=CC=3)=CC(=O)N(C)C2=CC=1)C1=CC=C(Cl)C=C1 PLHJCIYEEKOWNM-HHHXNRCGSA-N 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 125000002889 tridecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004565 tumor cell growth Effects 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000002374 tyrosine Nutrition 0.000 description 1
- 125000002948 undecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K41/00—Medicinal preparations obtained by treating materials with wave energy or particle radiation ; Therapies using these preparations
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K41/00—Medicinal preparations obtained by treating materials with wave energy or particle radiation ; Therapies using these preparations
- A61K41/0038—Radiosensitizing, i.e. administration of pharmaceutical agents that enhance the effect of radiotherapy
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
Abstract
Použití inhibitoru farnesyl-protein transferasy pro prípravu farmaceutické kompozice mající radiosenzibilizacní vlastnosti pro lécbu nádoru in vivo podáním pred, behem nebo po ozárení nádoru, kde inhibitorem farnesyl-protein transferasy je sloucenina vzorce I, nebo sloucenina vzorce II nebo III, která je in vivo metabolizována na slouceninu vzorce I, kde teckovaná cára oznacuje volitelnou vazbu; X znamená kyslík nebo síru a ostatní symboly mají význam uvedený v nárocích.
Description
f armaceutická kompozice mající iauíosenzibiHzační vlastnosti obsahující inhibitor farnesyl-protein transferasy
Oblast techniky
Předkládaný vynález je založen na zjištění, že inhibitory farnesyl-protein transferasy mají radiosenzibilizační vlastnosti, které je činí vhodnými pro přípravu farmaceutických prostředků pro podání před, během nebo po ozařování nádoru při léčbě nádorů in vivo.
Dosavadní stav techniky
WO-97/2Í701 popisuje přípravu, formulování a farmaceutické vlastnosti derivátů (imidazoly-515 yl)methyl-2-chínolinu inhibujících farnesyl-protein transferasu vzorců L II a III, stejně jako meziproduktů II a III, které jsou metabolizovány in vivo na sloučeniny vzorce I
kde do rozsahu sloučenin obecného vzorce I, II a III také spadají jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami nebo bázemi a jejich stereochemicky izomerické formy, přičemž tečkovaná čára označuje volitelnou vazbu;
X znamená kyslík nebo síru;
R1 znamená vodík, C|_i2alkyl, Ar1, ArCi^alkyl, chinolylC^alkyl, pyridylCi^alkyl, hydroxyCi ^alky 1, Ci^alkyloxyCí^alkyI, mono- nebo di(Ci_6alky 1), aminoC i^alkyI, aminoC i^alkyI nebo radikál vzorce -Alk*-C(=O)-R9, -Alk1-S(O)-R9 nebo -Alk*-S(O)2-R9, kde Alk1 je Ci^alkandiyl,
R9 znamená hydroxy, Ci^alkyl, Ci^alkyloxy, amino, Ci^alkylamino nebo Ci-galkylamino substituovaný Ci_6alkyloxykarbonylem;
R2, R3 a R16 znamenají každý nezávisle vodík, hydroxy, halogen, kyan, C^alkyl, Ci^alkyloxy, hydroxyC i^alky loxy, C^alkyloxyC i_6alky loxy, aminoC i^alky loxy, mono nebo di(C|.6alkyl>aminoCi 6alkyloxy, Ar1, Ar2C,_6alkyl, Ar2oxy, Ar2C]6alkyloxy, hydroxy karbonyl, Ci f.alkyloxykarbonyl, trihalogenmethyl, trihalogenmethoxy, Ci ^alkenyl, 4,4-dimethy 1oxazolyl; nebo mohou R2 a R3 dohromady tvořit bivalentní radikál vzorce
-O-CH2-O- (a-1),
-O~CH2-CH2-O- (a-2),
-O-CH=CH- (a-3),
-O-CH2-CH2- (a-4),
-O-CH2-CH2-CH2- (a-5), nebo
-CH=CH-CH=CH (a-6);
R4 a R5 znamenají každý nezávisle vodík, halogen Ar1, C]_í,alkyl, hydroxyCi óalkyl, C|.6alkyloxyCUlalkyl, C]_6alkyloxy, Ci^alkylthio, amino, hydroxykarbonyl, C]_6alkyloxy karbonyl, C]-6alkylS(O)C]_6alkyl nebo Ci calkylS(O)2C1 6alkyl;
R6 a R7 znamenají každý nezávisle vodík, halogen, kyan, Cl f)alkyl, Ci Ďalkyloxy, Ar2oxy, trihalogenmethyl, C|_6alkylthio, di(Ci^alkyl)amino, nebo mohou R6 a R7 dohromady tvořit bivalentní radikál vzorce
2ϋ -O-CH2-O (c-l), nebo
-CH=CH~CH=CH (c-2);
R8 znamená vodík, C i^alky 1, kyan, hydroxykarbonyl, C, 6alkyloxykarbony 1, C i_6alkylkarbonylCi^alkyl, kyanCb_6alkyI, Ct_caíkyloxykarbonylC| 6alkyl, karboxyC, ftalkyl, hydroxyCi_ů25 alkyl, aminoCt.()alkyl, mono- nebo di(C, óalkyl)aminoC].6alkyl, imídazolyl, halogenCÉ.6alkyl, Ci-6alkyloxyCt^alkyl, am inokarbony 1C i^alky I, nebo radikál vzorce
-O-R10 (b-1),
-S-R10 (b-2),
-N-RMR12 (b-3), kde R10 je vodík, C^alkyl, Cj óalkylkarbonyl, Ar1, Ar2C16alkyl, Ci^alkyloxykarbonyICi^alkyl, nebo radikál vzorce Alk2-OR13 nebo -Alk2-NR14R15;
R11 je vodík, Ci_)2alkyl, Ar1 nebo A^Ci^alkyl;
R12 je vodík, C^alkyl, Ci_6alkylkarbonyl, Ci^alkyloxykarbony 1, Cj_6alkylaminokarbonyl, Ar1, Ar2C]^alkyl, C]_6alkylkarbonylCi_6alkyl, přirozená aminokyselina, A^karbonyl, Ar2C| ()alkylkarbonyl, aminokarbonylkarbonyl, Q óalkyIoxyC|_640 alkylkarbonyl, hydroxy, C|_6alkyloxy, aminokarbonyl, di(Ci_6alkyl)aminoCt_6alkyl karbonyl, amino, C] óalky lamino, Ct_6alkyl karbony lam i no, nebo radikál vzorce -Alk2-ORB nebo -Alk2-NR14R15;
kde Alk2 je Cj_6alkanediyl;
R13 znamená vodík, C^alkyl, C^alkyl karbonyl, hydroxyC i^alky 1, Ar1 nebo Ar2C| ňalkyl;
R14 znamená vodík, C^alkyl, Ar1 nebo Ar2C|_6alkyI;
R15 znamená vodík, C^alkyl, Cl óalkylkarbonyl, Ar1 nebo Ar2Cj^alkyl;
CZ JUU9MÍ Bb
R17 znamená vodík, halogen, kyan, C^alkyl, Ci_6alky loxy karbonyl, Ar1;
R18 znamená vodík, C^alkyl, Ci^alkyloxy nebo halogen;
R19 znamená vodík nebo Ci-óalkyl;
Ar1 znamená fenyl nebo fenyl substituovaný C16alkylem. hydroxylem, amino, Chatky loxy nebo halogenem; a ío Ar2 znamená fenyl nebo fenyl substituovaný Ci^alkylem, hydroxylem, amino, C,^alkyloxy nebo halogenem.
Tyto inhibitory famesyl-protein transferasy inhibují růst nádorů in vivo prostřednictvím přímého účinku na růst nádorových buněk, ale také nepřímo, tj. inhibici angiogenese (Rak, J. a kol.,
Cancer Research 55: 4575-7580, 1995). Proto léčba těmito inhibitory potlačuje růst solidních nádorů in vivo alespoň částečně inhibici angiogenese. V takovém případě lze předpokládat, že léčba těmito sloučeninami povede ke vzniku hypoxických nádorů, což bude indukovat nebo způsobí zvýšenou radioresistenci.
Neočekávaně jsme zj istili, že tomu tak není. Naopak se zdá, že podání inhibitoru famesyl-protein transferasy, jak je popsáno dále, senzibilizuje buňky in vivo k záření nebo ionizujícímu záření a navíc resenzibilizuje radioresistentní buňky. Proto jsou inhibitory famesyl-protein transferasy použitelné in vivo jako radiosenzibilizační (radiosenzibilizační nebo radiopotenciační) činidla.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je použití alespoň inhibitoru famesylprotein transferasy pro přípravu farmaceutického prostředku majícího radiosenzibilizační vlastnosti určeného pro podání před, během nebo po ozáření nádoru pro léčbu nádoru in vivo, kde uvedeným inhibitorem famesyl-protein transferasy je (imidazoIy-5-yl)methyl-2-chinolinový derivát vzorce 1 nebo sloučenina vzorce II nebo III, která je in vivo metabolizována na sloučeninu vzorce I
nebo jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami nebo bázemi a jejich stereochemicky izomerické formy, kde tečkovaná čára označuje volitelnou vazbu;
X znamená kyslík nebo síru;
R1 znamená vodík, C|_i2alkyl, Ar1, Ar2Ci <,alkyI, chinolylCi_6alkyl, pyridylCi^alkyl, hydroxyC| f,alkyl, C]._óalkyloxyC| 6alkyl, mono- nebo di(C|_ftalkyl), aminoCi_Ďalkyl, aminoCi_6alkyl nebo radikál vzorce -Alk’-C(=O)-R9, -Alk'-S(O)-R9 nebo —Alk'—S(O)2—kde Alk1 je Ci_flalkandiyl, io
R9 znamená hydroxy, C|.6alkyl, Cj^alkyIoxy, amino, C| 6alkylamino nebo C|_8alkylamino substituovaný C]óalkyloxy karbony lem;
R2, R3 a R16 znamenají každý nezávisle vodík, hydroxy, halogen, kyan, C^alkyl, C,_6alkyloxy, 15 hydroxyC|-6alkyloxy, C, óalkyloxyC,_6alkyloxy, aminoC^alkyloxy, mono nebo di(C|_6alkyl)aminoCi.6alkyloxy, Ar1, Ar2C] 6alkyl, Ar:-oxy, Ar?C|_6alkyloxy, hydroxykarbonyl, C| 6alkyloxykarbonyl, trihalogenmethyl, trihalogenmethoxy, C2_6alkenyl, 4,4-dimethyΙο xazo lvi; nebo mohou R2 a R3 dohromady tvořit bivalentní radikál vzorce —O—CH?—O— (a—l),
-O-CH2-CH2-O~ (a-2),
-OCH=CH- (a-3),
OCH2-CH2- (a-4),
O-CH2-CH2CH2- (a-5), nebo
-CH=CH-CH=CH (a-6);
R4 a R5 znamenají každý nezávisle vodík, halogen Ar1, C^alkyl, hydroxyC|_óalkyl, Cf 6alkyloxyCi-óalkyl, Ci_6alkyloxy, C, 6alkylthio, amino, hydroxykarbonyl, C, ^al ky loxy kar bony I, C,_6alkyIS(O)CMalkyl nebo C^alkylS(O)2CMalkyl;
R6 a R7 znamenají každý nezávisle vodík, halogen, kyan, Ci 6alky 1, C^alkyloxy, Ai^oxy, trihalogenmethyl, Ci^alkylthio, di(Ci 6alkyl)amino, nebo mohou R6 a R7 dohromady tvořit bivalentní radikál vzorce
-O-CH2~O (c-1), nebo
-CH=CH-CH=CH (c-2);
R8 znamená vodík, C^alkyl, kyan, hydroxykarbonyl, Ci^alkyloxykarbony 1, Ci^alkylkarbony 1C]_6alkyl, kyanC|_6alkyl, C] 6alkv loxy karbony IC] 6alkyl, karboxyC i^alky 1, hydroxy40 C|.6alkyl, aminoC|_Ďalkyl, mono- nebo di(Ci^alkyl)aminoC16alky 1, ímidazolyl, halogenCi^alky 1, C| 6alkyloxyC]_6alkyl, aminokarbonvlC,6alkyl, nebo radikál vzorce
-O-R10 (b-l),
-S-R10 (b-2),
-N-RR12 (b-3), kde R10 je vodík, C^alkyl, C^alkylkarbony 1, Ar1, Ai^Ci^alkyl, C i _6alky loxykarbony IC|.6alkyl, nebo radikál vzorce AllÓOR13 nebo -Alk2-NR,4R15;
R11 je vodík, Ci_]2alkyl, Ar1 nebo Ai^C^alkyl;
R12 je vodík, Ci^alkyl, Obálky Ikarbonyl, Ci^alkyloxykarbonyl, C^alkylaminokarbonyl, Ar1, Ar2Ci^alky 1, C] ^alkylkarbonylCM,alkyl, přirozená aminokyselina, Ar*karbony 1, Ar2Ci^alkyIkarbonyl, aminokarbonylkarbonyl, Ct ()alkyloxyCItalky Ikarbonyl, hydroxy, C^alkyloxy, aminokarbonyl, di(Ci^alkyl)aminoCi_6alkylkarbonyl, amino, Ci_6alkylamino, C,6alkylkarbony lamino, nebo radikál vzorce -Alk2-OR13 nebo -Alk2-NR14R15;
kde Alk2 je Ci_6alkanedíyl;
R13 znamená vodík, Ci^alkyl, Ci 6alkyIkarbonyl, hydroxyCi^atkyl, Ar1 nebo Ar2C i^alkyl;
R14 znamená vodík, C]_6alkvl, Ar1 nebo Ar2C|..6alkyl;
R15 znamená vodík, Cí^alky 1, C) 6alkyIkarbonyl, Ar1 nebo Ar^C^alkyl;
R17 znamená vodík, halogen, kyan, C^alkyl, C^alkyloxykarbony 1, Ar1;
Ri8 znamená vodík, Ci^alky 1, Ci _6alkyloxy nebo halogen;
R19 znamená vodík nebo C i^alkyl;
Ar1 znamená fenyl nebo fenyl substituovaný CMalkylem, hydroxylem, amino, C|_6alkyloxy nebo halogenem; a
Ar2 znamená fenyl nebo fenyl substituovaný C ^alkylem, hydroxylem, amino, C| 6alkyloxy nebo halogenem.
Ve vzorcích (I), (II) a (III) mohou být R4 nebo R5 také navázané na atomy dusíku imidazolového 30 kruhu. V tomto případě je vodík navázaný na dusík nahrazen R4 nebo R5 a význam R4 nebo R5 vázaných na dusík je omezen na vodík, Ar1, Ci^alkyl, hydroxyCi^alky 1, C i^alkyloxyCi^alky 1,
Ci_6alkyloxykarbonyl, C i^alky 1S(O)C i-6alkyl, C i^alky lS(O)2C16alkyl.
Termín „halogen“, jak je zde použit, označuje fluor, chlor, brom a jod; „C^alkyl“ označuje nasycený uhlovodíkový radikál s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, jako je například methyl, ethyl, propyí, butyl, pentyl, hexyl a podobně; „Ci_8alkyl“ označuje nasycený uhlovodíkový radikál s přímým nebo rozvětveným řetězcem jak je definován termínem Ci-«aÍkyl, stejně jako vyšší homology obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, jako je například heptyl nebo oktyl; „C^nalkyl“ opět zahrnuje Ci_8alkyl a vyšší homology obsahující 9 až 12 ato40 mů uhlíku, jako je například nonyl, decyl, undecyl, dodecyl; „Cj^alkyl“ zahrnuje Ci_t2alkyl a vyšší homology obsahující 13 až 16 atomů uhlíku, jako je například tridecyl, tetradecyl, pentadecyl a hexadecyl; „C^alkenyl“ označuje uhlovodíkový radikál s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující jednu dvojnou vazbu a 2 až 6 atomů uhlíku, jako je například ethenyl, 2propenyl, 3-butenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 3-methyl-2-butenyl a podobně; „C^alkandiyl“ označuje bivalentní nasycený uhlovodíkový radikál s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, jako je například methylen, 1,2-ethandiyl, 1,3-propandiyl, 1,4butandiyl, 1,5-pentandiyl, 1,6-hexandiyl ajejich rozvětvené izomeiy. Termín ,,C(=O)“ označuje karbonylovou skupinu, ,,S(O)“ označuje sulfoxid a „S(O)2“ označuje sulfon. Termín „přirozená aminokyselina“ označuje přirozenou aminokyselinu, která je vázána prostřednictvím kovalentní amidové vazby tvořené ztrátou molekuly vody mezi karboxylovou skupinou aminokyseliny a amino- skupinou zbytku molekuly. Příklady přirozených aminokyselin jsou glycin, alanin, valin, leucin, isoleucin, methionin, prolin, fenylalanin, tryptofan, šeřin, threonin, cystein, tyrosin, asparagin, glutamin, kyselina asparagová, kyselina glutamová, lysin, arginin, histidin.
. s.
Farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami nebo bázemi uvedené výše zahrnují terapeuticky aktivní netoxické adiční soli s kyselinami a bázemi, které vytvářejí ty sloučeniny vzorců (I), (II) a (III), které je mohou vytvářet Sloučeniny vzorce (I), (II) a (lil), které bazický charakter, mohou být přeměněny na jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami reakcí uvedené báze s vhodnou kyselinou. Mezi vhodné kyseliny patří, například, anorganické kyseliny, jako jsou halogenovodíkové kyseliny, například kyselina chlorovodíková nebo bromovodíková; sírová, dusičná, fosforečná a podobně; nebo organické kyseliny, jako je například kyselina octová, propanová, hydroxyoctová, mléčná, pyrohroznová, šťavelová, malonová, jantarová (tj. butandiová), maleinová, fumarová, jablečná, vinná, citrónová, methansulfonová, ethansulfonová, ío benzensulfonová, p-toluensulfonová, cyklámová, salicylová, p-aminosalicylová, pamová a podobně.
Sloučeniny vzorce (I), (II) a (III), které kyselý charakter, mohou být přeměněny na jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s bázemi reakcí uvedené kyseliny s vhodnou bází. Mezi vhodné soli s bázemi patří, například, amonné soli, soli alkalických kovů a kovů alkalických zemin, jako jsou například lithné, sodné, draselné, horečnaté a vápenaté soli a podobně, soli s organickými bázemi, například s benzathinem, N-methyl-D-glukaminem, hydrabaminové soli a soli s aminokyselinami, jako je arginin, lysin a podobně.
Termín adiční soli s bázemi nebo kyselinami také zahrnuje hydráty a formy vzniklé adicí rozpouštědla, které mohou tvořit sloučeniny vzorců (I), (II) a (III). Příklady takových forem jsou například hydráty, alkoholáty a podobně.
Termín „stereochemicky izomerické formy“ sloučenin vzorců (I), (II) a (III), jakje zde použit, označuje všechny možné sloučeniny, které mohou být vytvořeny stejnými atomy navázanými ve stejném poradí, ale lišící se v trojrozměrné struktuře, které nejsou zaměnitelné. Pokud není výslovně uvedeno jinak, označuje chemický název sloučeniny směs všech možných stereochemicky izomerických forem, které může uvedená sloučenina tvořit. Uvedená směs může obsahovat všechny diastereomery a/nebo enantiomery základní molekulové struktury uvedené sloučeni30 ny. Všechny stereochemicky izomerické formy sloučenin vzorců (I), (II) a (III), jak v čisté formě, tak ve směsi, spadají do rozsahu předkládaného vynálezu.
Některé ze sloučenin vzorců (I), (II) a (111) mohou také existovat ve svých tautomemích formách. Takové formy, ačkoliv to není výslovně uvedeno ve výše uvedených vzorcích, spadají do rozsahu předkládaného vynálezu.
Termín „sloučeniny vzorců (I), (II) a (III)“, jak je zde použit, zahrnuje také farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami nebo bázemi a všechny stereoizomerické formy.
Výhodně je substituent R18 umístěn v pozici 5 nebo 7 chinolinové skupiny a substituent R19 je umístěn na 8 pozici, je-li R18 v pozici 7.
Zajímavými sloučeninami jsou ty sloučeniny vzorce (I), kde X je kyslík.
Zajímavými jsou také ty sloučeniny vzorce (I), kde tečkovaná čára představuje vazbu, takže je vytvořena dvojná vazba.
Jinou skupinou zajímavých sloučenin jsou ty sloučeniny vzorce (I), kde R1 znamená vodík, Ci^alkyl, CUíalkyloxyCi_6alky1, di/C] 6alkyI)aminoCi^alky 1 nebo radikál vzorce -Alk'C(-O)50 R9, kde Alk1 je methylen a R9 je C, «alkyiamino skupina substituovaná Ci_6alkyloxykarbonylem.
Ještě jinou skupinou zajímavých sloučenin jsou ty sloučeniny vzorce (I), kde R3 znamená vodík nebo halogen; a R2 znamená halogen, (_T_6alkyl, C2_6alkenyl, C|^alkyloxy, trihalogenmethoxy nebo hydroxyCi^alkyloxy.
CZ JWW tíh
Ještě jinou skupinou zajímavých sloučenin jsou ty sloučeniny vzorce (I), kde R2 a R3 jsou na sousedních pozicích a dohromady tvoří bivalentní radikál vzorce (a-l), (a-2) nebo (a-3).
Ještě jinou skupinou zajímavých sloučenin jsou ty sloučeniny vzorce (I), kde R5 znamená vodík a R4 znamená vodík nebo C i^alkyl.
Ještě jinou skupinou zajímavých sloučenin jsou ty sloučeniny vzorce (í), kde R7 znamená vodík a R6 znamená Ci^alky 1 nebo halogen, výhodně chlor, zejména 4-chlor.
io Jednou skupinou sloučenin jsou sloučeniny vzorce (í), kde R8 znamená vodík, hydroxy, halogenCi-6alkyl, hydroxyCi^alkyl, kyanCi 6alkyl, C i ^alkyloxy karbony IC i^alky 1, imidazolyl nebo radikál vzorce -NR”R12, kde R1’ znamená vodík nebo Ci_i2alkyl a R12 znamená vodík, Ci^alkyI, C|_óalkvloxy, hydroxy, C(^alkyloxyCi^alkylkarbony 1 nebo radikál vzorce -Alk2-OR13, kde R13 znamená vodík nebo C^alkyl.
Výhodnými sloučeninami jsou ty sloučeniny, kde R1 znamená vodík, C^alkyl, Ci^alkyloxyCItalky 1, di(C| óalkyl)aminoC i^alky 1, nebo radikál vzorce -Alk’-C(=O)“R9, kde Alk* je methylen a R9 je Cii8alky lamino skupina substituovaná C^alky loxykarbony lem; R2 znamená halogen, C^alkyl, C-> 6alkenyl, C^alkyloxy, trihalogenmethoxy, hydroxyCi^alkyloxy nebo Ar1; R3 znamená vodík; R4 znamená methyl navázaný na dusík ve 3-pozici imidazolu; R5 znamená vodík; R6 znamená chlor; R7 znamená vodík; R8 znamená vodík, halogenC i^alky 1, hydroxyC,^alkyl, kyanCt-6alkyl, C i^alky 1 oxy karbony ICi^alkyl, imidazolyl nebo radikál vzorce -NRnR12, kde R11 znamená vodík nebo Ci_i2alkyl a R12 znamená vodík, C^alkyl, Ci^alkyloxy, Ci^alky 1oxyC|_6alkvlkarbonyI nebo radikál vzorce -Alk2-OR13, kde R13 znamená C^alkyl; R17 znamená vodík a R18 znamená vodík.
Nej výhodnějšími sloučeninami jsou:
4-(3-chlorfenyl)-6-[(4-chlorfenyl)hydroxy( 1 -methyl-1 H-imidazoI-5-yl)methyl]-l -methy 1-230 (lH)-chinolinon;
6-[amino(4-chlorfenyl)-l-methyl-1 H-imidazol-5-ylmethyl]-4-(3-chlorfenyl)-l-methyl-2(lH)-chinolÍnon;
6-[(4-chlorfenyl)hydroxy(l-methyl-l H-imidazol-5-y l)methyl]^J-(3-ethoxyfenyl)-l -methyl2(lH)-chinolinon;
6-[(4-chlorfenylXl-methyl-lH-imidazol-5-yl)methyl]-4-(3-ethoxyíěnyl)-l-methyl-2(l H)chinolinon, monohydrochloríd monohydrát;
6-[amino(4-chlorfenyI)(l -methy 1-1 H-imidazol-5-y lmethyl]-4-(3-ethoxyfenyl)-l -methyl-2(lH)-chinolinon;
6-[amino(4-chlorfenyl)(l-methyl-lH-irnidazol-5-ylmethyl]-l-methyM-(3-propylfenyl)-l45 methy 1-2(1 H)-chinolinon; ajejich stereoizomerické formy nebo farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami nebo bázemi; a konkrétně (+)-(R)-ó-[amino(4-chlorfenyl)(l-rnethyl-l H-imidazol-5-yl)methyl]-4-(3-chlorfenyl)-lmethyl-2(lH)-chinolinon (Sloučenina 75 v tabulce 1 příkladů provedení vynálezu), nebo její farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou.
Inhibitory famesyl-protein transferasy mohou být připraveny ve formě farmaceutických prostředků, za použití způsobů známých v oboru, jak jsou uvedeny například ve WO-97/21701. Při přípravě výše uvedených farmaceutických prostředkuje terapeuticky účinné množství určité sloučeniny, volitelně ve formě adiční soli, jako aktivní složka, smíseno s farmaceuticky přijatel-7 CZ 300968 B6 nými nosiči, které mohou mít různou formu podle formy prostředku určeného pro podání. Tyto farmaceutické prostředky jsou výhodně připraveny ve formě dávkových jednotek a jsou podávány orálně, parenterálně, perkutánně, rektálně nebo lokálně pro dosažení systémového působení, které je upřednostňováno, nebo pro dosažení lokálního účinku. V případě orálních farmaceutic5 kých prostředků, mezi které patří roztoky, suspenze, sirupy, elixíry a emulze, může být použito jakékoliv obvyklé farmaceutické médium, jako je například voda, glykoly, oleje, alkoholy a podobně, zatímco v případě orálních pevných farmaceutických prostředků, mezi které patří prášky, pilulky, kapsle a tablety, mohou být použity přísady jako jsou škroby, cukry, kaolin, lubrikační činidla, pojivá, činidla podporující rozpadavost a podobně. Z důvodů snadného podání io představují tablety a kapsle nej vhodnější orální formy dávkových jednotek, ve kterých jsou obvykle použity běžné pevné farmaceutické nosiče. V případě injekčních prostředkuje nosičem obvykle sterilní voda, alespoň zčásti, ačkoliv mohou být také použity jiné přísady, jako jsou semipolámí rozpouštědla, která napomáhají rozpouštění. Příklady nosičů pro injekční roztoky zahrnují salinický roztok, roztoky glukosy nebo směsi šalin ických roztoků a roztoků glukosy.
Injekční roztoky obsahující sloučeniny výše uvedených vzorců mohou být také připraveny v oleji pro prodloužení jejich účinku. Vhodnými oleji pro tento účel jsou, například, podzemnicový olej, sezamový olej, olej z bavlníkových semen, kukuřičný olej, sojový olej, syntetické glycerolové estery mastných kyselin s dlouhým řetězcem a směsi těchto a jiných olejů. Pro přípravu injekčních suspenzí mohou být použity vhodné kapalné nosiče, suspendační činidla a podobně. V pro20 středcích pro perkutánní podání obsahuje nosič volitelně činidlo zvyšující pronikání a/nebo vhodné smáčivé činidlo, volitelné ve směsi s dalšími vhodnými přísadami jakéhokoliv charakteru v malých množstvích, kde tyto přísady nesmí mít jakýkoliv škodlivý vliv na kůži. Uvedené přísady mohou usnadňovat podání do kůže a/nebo mohou napomáhat při přípravě uvedených prostředků. Tyto prostředky mohou být podány různými způsoby, například jako transdermální náplasti, navlhčením nebo jako masti nebo gely. V případě farmaceutických prostředků pro rektální podání mohou být použity jakékoliv vhodné přísady, včetně přísad na bázi tuků rozpustných ve vodě, volitelně společně s dalšími přísadami, jako jsou suspendační nebo zvlhčovači činidla. Jako vhodné prostředky pro lokální podání mohou být uvedeny prostředky obvykle používané pro lokální aplikaci léků, jako jsou například krémy, gely, obklady, pleťové vody, šampony, tinktury, pasty, masti, masti na rány, globule, prášky, inhalační prostředky, nosní spreje, oční kapky a podobně. Semisolidní prostředky, jako jsou masti na rány, krémy, gely, masti a podobně, mohou být použity, ale aplikace uvedených prostředků může být provedena také pomocí aerosolu, například za použití hnacích plynů jako je dusík, oxid uhličitý, freon, nebo bez použití hnacích plynů pomocí pumpy nebo ve formě kapek.
Je zejména výhodné připravit výše uvedené farmaceutické prostředky ve formě jednotkových dávek pro snadné podání a jednotnost dávky. Termín „dávková jednotka“, jak je použit v předkládaném vynálezu, označuje fyzikálně samostatné jednotky vhodné pro podání jako jednotkové dávky, kde každá jednotka obsahuje předem určené množství aktivní složky vypočítané pro dosa40 žení požadovaného terapeutického efektu spolu s nutným farmaceutickým nosičem. Příklady takových jednotkových dávek jsou tablety (včetně tablet se zářezy a nebo potahovaných tablet), kapsle pilulky, balené prášky, čípky, globule, medicinální oplatky, injekční roztoky nebo suspenze, obsah čajové lžičky, obsah polévkové lžíce a podobně, ajejich násobky.
Výhodně je terapeuticky účinné množství farmaceutického prostředku obsahujícího inhibitor farnesyI-protein transferasy podáno orálně nebo parenterálně. Uvedené terapeuticky účinné množství je množství, které účinně senzibilizuje tumor u pacienta k záření. Podle současných dat se zdá, že farmaceutický prostředek obsahující (+)-(R)-6-[amino(4-chlorfenyl)( 1 -methyl- 1Himidazol-5-yl)-methylJ-4 (3^hlorfenylH -rnethyl-2(l H)-chinolinon (sloučenina 75) jako aktivní složku může být podán orálně v dávce od 10 do 1500 mg/m2 a den, bud1 v jedné dávce nebo rozděleně v několika dávkách, nebo lépe v dávce od 100 do 1000 mg/m2 a den.
Termín „záření“ označuje ionizující záření a zejména záření gamma, a hlavně záření emitované lineárními urychlovači nebo radionuklidy, které jsou v současnosti běžně používány. Ozáření nádoru radionuklidy může být zevní nebo vnitřní.
o
Výhodně je podávání farmaceutického prostředku zahájeno až jeden měsíc, lépe až 10 dnů nebo týden, před ozářením nádoru. Kromě toho je výhodné frakcionovat ozáření nádoru a pokračovat v podávání farmaceutického prostředku v období mezi prvním a posledním ozařováním.
Množství inhibitoru famesyl-protein transferasy, dávka záření a frakcionace závisí na mnoha parametrech, jako je typ nádoru, jeho lokalizace, reakce pacienta na chemo- nebo radioterapií a tyto hodnoty určuje nakonec v každém případě radioterapeut a lékař.
ío Předkládaný vynález se týká způsobu protinádorové terapie u pacientů s nádory, který obsahuje kroky:
podání radiosenzibilizačního množství inhibitoru famesyl-protein transferasy před, během nebo po ozáření;
aplikaci záření do okolí nádoru u pacienta.
Příklady nádorů, která mohou být inhibovány, jsou například nádory plic (například adenokarcinom), nádory slinivky břišní (například karcinom slinivky břišní, například exokrinní karcinom
2o slinivky břišní), karcinomy tlustého střeva (například kolorektální karcinomy, jako je například adenokarcinom tlustého střeva nebo adenom tlustého střeva), nádory lymfoidní hematopoetické linie (například akutní lymfatické leukemie, B-buněčné lymfomy, Burkittův lymfom), myeloidní leukemie (například akutní myeloidní leukemie (AML)), folikulámí karcinom štítné žlázy, myelodysplastický syndrom (MDS), nádory mesenchymového původu (například fibrosarkomy a rhabdomyosarkomy), melanomy, teratokarcinomy, neuroblastomy, gliomy, benigní nádory kůže (například keratoakanthomy), karcinomy prsu, karcinom ledvin, karcinom vaječníku, karcinom močového měchýře a epidermální karcinom.
Popis obrázků na připojených výkresech
Obr. 1 ukazuje distribuci hmotností nádorů (g) u testovaných zvířat, kterým bylo podáno 50 mpk testované sloučeniny (bíd).
Obr. 2 ukazuje distribuci hmotnosti nádorů (g) u testovaných zvířat, kterým bylo podáno 100 mpk testované sloučeniny (bíd).
Příklady provedení vynálezu 40
Následující tabulky uvádějí vzorce sloučenin vzorce (I), jejich fyzikální data a odkazy na příklady ve WO-97/21701, podle kterých mohou být uvedené sloučeniny připraveny. Ve farmakologickém příkladu je ilustrován radiosenzibilizační účinek sloučenin vzorce (í).
-QCZ 300968 B6
Tabulka 1
| Sl. i. | Př. č. | R1 | R4a | R8 | Fyzikální data |
| 3 | B.l | ch3 | ch3 | OH | t.t. 233.6°C |
| 4 | B.3 | ch3 | ch3 | och3 | t.t. 140460eC; |
| •C2H2O4 .h2o | |||||
| 5 | B.6 | ch3 | ch3 | H | t.t.. 165®C; .C2H2O4.H2O |
| 6 | B.5 | ch3 | ch2ch3 | H | t.t. 18G«C; .C2H204d/2H20 |
| 7 | B.2 | H | ch3 | H | t.t.,.260”C |
| 8 | B.2 | H | (CH2)3CH3 | OH | |
| 9 | B.4 | ch3 | (CH2)3CH3 | OH | t.t..174°C |
| 10 | B.3 | H | ch3 | OCH2COOC2H5 | t.t-.185°C; .3/2C2H2O4 |
| 11 | B.3 | ch3 | ch3 | O(CH2)2N(CH3)2 | |
| 12 | B.7 | ch3 | ch3 | ch3 | t.t..210eC; .C2H2O4 |
| 13 | B.7 | ch3 | ch3 | CH2CH3 | t-t. 196°C; .C2H2O4 |
| 14 | B.13 | ch3 | ch3 | nh2 | t.t. 220°C |
| 72 | B.13 | ch3 | ch3 | nh2 | .3/2-(E)-C4H4O4 |
| 73 | B.13 | ch3 | ch3 | nh2 | .2HCI |
| 74 | B.8b | ch3 | ch3 | nh2 | (A) |
| 75 | B.8b | ch3 | ch3 | nh2 | (+) |
in _
| Si. č. | — Př. č. | Rl | R4a | Rfi | Fyzikální data· |
| 15 | B.3 | ch3 | ch3 | O(CH2)3OH 1 | t.t. 135°C |
| 16 | B.3 | ch3 | ch3 | O(CH2)2CH3 | t-t. 180°C; . .C2H2O43/2(H2O) |
| 17 | B.3 | ch3 | ch3 | O(CH2)20-C6H5 | t.t. 144°C; ♦3/2(C2H2O4) |
| 18 | B.2 | H | Cfí(CH3)2 | OH | p- |
| 19 | B.4 | ch3 | CH(CH3)2 | OH | t.t.254’C |
| 20 | B.2 | H | (CH2)2OCH3 | OH | t.t. H2’C |
| 21 | B.4 | ch3 | (CH2hOCH3 | OH | t.t.lWC |
| 22 | B.3 | ch3 | ch3 | O(CH2)2OH | t.t.198°C |
| 23 | B.8a | ch3 | ch3 | OH | t.t. 150-200°C; (Α)ί.θ2Η2θ4 |
| 24 | B.8a | ch3 | ch3 | OH | t.t. 150-200^0: (B); .C2H2O4 |
| 25 | B.ll | ch3 | ch3 | ch2-cn | t.t.i54°C |
| 27 | B.2 | H | (CH2)3OCH3 | OH | |
| 28 | B.4 | ch3 | (CH2)3OCH3 | OH | t.t-196°C; .H2O |
| 29 | B.3 | ch3 | ch3 | 0(CH2)3OCH2CH3 | t.t. 105°C; ,3/2(H2O) |
| 31 | B.2 | H | ch3 | OH | >260°C |
| 32 | B.6 | ch3 | (CH2)2OCH3 | H | t.t.l40°C; ,3/2(C2H2O4) |
| 33 | B.6 | ch3 | (CH2)3OCH3 | H | t.t. 180°C;-HCi |
| 56 | B.12 | ch3 | ch3 | -nhcoch3 | .C2H2O4 |
| 58 | B.ll | ch3 | ch3 | -ch2cooch2ch3 | .C2H204.3/2(H20) |
| 60 | Β.Π | ch3 | ch3 | 1-imidazolyl | - |
| 61 | B.21 | ch3 | ch3 | -nh-ch3 | t.t.l64°C |
| 65 | B.2 | H | (CH2)3SOCH3 | OH | .H2O |
| 66 | B.13 | ch3 | ch3 | -N(CH3)2 | .2C2H2O4.H2O t.t.l60°C |
| 67 | B.13 | ch3 | ch3 | -NH-(CH2)2OCH3 | t.t,216°C |
| 68 | B.13 | ch3 | ch3 | -NH-(CH2)2-OH | |
| 69 | B.7 | ch3 | ch3 | •CH2C1 | .2C2H2O4 t.t. 220’C |
| 70 | B.7 | ch3 | ch3 | -CH2Br | |
| 71 | * | ch3 | ch3 | -CH2OH | .2C2H2O4 |
| 76 | B.4 | -(CH2)2OCH3 | ch3 | OH | t.t.i50°C |
- 11 .
| Sl. ; č. | Př. č. | R1 | r4s | R8 | Fyzikální data |
| 77 | * | ch3 | ch3 | -CH2OCH3 | .2C2H2O4 t.t.,l66°C |
| 78 | B.13 | CH3 | ch3 | -NH-OCH3 | t.t. 170°C |
| 79 | B.20 | CH3 | ch3 | -nh-conh2 | .2H2O |
| 80 | ** | ch3 | ch3 | -CH2CONH2 | - |
| 81 | B.13 | ch3 | ch3 | -NH-OH | - |
| 82 | B.13 | ch3 | ch3 | -NH(CH2)2N(CH3)2 | - |
| 83 | B.4 | (CH2)2N(CH3)2 | ch3 | OH | .3/2C2H2O4 .3/2H2O t.t. 200 °C |
| 84 | * | ch3 | ch3 | -CH2N(CH3)2 | ,C2H2O4 t.t-210ůC |
| 85 | ΒΛ | ch3 | ch3 | -N(CH3)2 | - |
| 86 | B.4 | ch3 | ch3 | NHCOCH2N(CH3)2 | - |
| 87 | B.4 | ch3 | ch3 | -NH(CH2)9CH3 | - |
| 88 | B.4 | ch3 | ch3 | -NH(CH2)2NH2 | - |
| 89 | B.20 | ch3 | ch3 | -nhcoch2och3 | .HCl t.t. 220°C |
| 90 | B.6 | ch3 | ch3 | H | - |
| 91 | B.20 | ch3 | ch3 | -nhcoch2c6h5 | .C2H2O4.H2O t.t.170°C |
| 92 | B.20 | ch3 | ch3 | -NHCOC5H5 | t.t.242°C |
| 93 | B.20 | ch3 | ch3 | -NHCOCONH2 | .C2H2O4.H2O t.ul86°C |
| 94 | B.13 | ch3 | ch3 | -nhc6h5 | t.t. 165°C |
: připravená transformací funkčních skupin sloučeniny 70 *: připravená transformací funkčních skupin sloučeniny 25
Tabulka 2
-Ί
CZ 3QU968 Bb
| 51. ' č. | —' V Př. Č. | Rl | R2 | R4a | R5 1 | Rs | Fyzikální data |
| 1 | 3.1 | ch3 | H | ch3 | H | OH | t.t. >250ůC |
| 2 | 3.5 | ch3 | H | ch3 | H | H | t.t. 100-110°C |
| 26 | B.l | ch3 | 3-Cl | ch3 | 2-CH3 | OH | t.t..200oc |
| 30 | 3.6 | ch3 | 3-Cl | ch3 | 2-CH3 | H | t.t. 120-140°C; . .3/2(C2H2O4)JÍ2O |
| 34 | B.l | CH3 | 3-O-CH2-CH3 | ch3 | H | OH | t.t. 190°C |
| 35 | B.6 | ch3 | 3-O-CH2-CH3 | ch3 | H | H | t.t. 160-180°C; .HCI.H2O |
| 36 | B.l | ch3 | 3-O-CH3 | ch3 | H | OH | t.t.210°C |
| 37 | B.l | ch3 | 3-O-(CH2)2-CH3 | ch3 | H | OH | t.t.I50-160°C |
| 38 | B.l | ch3 | 3-O-(CH2)3-CH3 | ch3 | H | OH | t.t.!50-lóO°C |
| 49 | B.l | ch3 | 4-O-CH2-CH3 | ch3 | H | OH | t.t. 1S4.2°C |
| 50 | B.l | ch3 | 3-O-CH-(CH3)2 | ch3 | H | OH | t.t.147.ΓΟ |
| 51 | B.6 | ch3 | 3-O-(CH2)3-CH3 | ch3 | H | H | t.t.l64.2°C; .3/2(C2H2O4) |
| 52 | B.6 | ch3 | 3-O-(CH2)2’CH3 | ch3 | H | H | ,3/2(C2H2O4) |
| 53 | B.6 | ch3 | 3-O-CH-(CH3)2 | ch3 | H | H | t.t-133.90C; .c2h2o4.h2o |
| 54 | B.14 | ch3 | 3-OH | ch3 | H | OH | - |
| 64 | B.10 | ch3 | 3-OH | ch3 | H | OH | .HC1.H2O |
| 55 | B.6 | ch3 | 3-OH | ch3 | H | H | t.t.>250eC |
| 57 | B.l | ch3 | 2-OCH2CH3 | ch3 | H | OH | - |
| 59 | B.13 | ch3 | 3-OCH2CH3 | ch3 | H | nh2 | - |
| 95 | B.8a | ch3 | 3-OCH2CH3 | ch3 | H | nh2 | (A) |
| 96 | B.8a | ch3 | 3-OCH2CH3 | ch3 | H | nh2 | (B) |
| 62 | B.15 | ch3 | 3-O(CH2)2N(CH3)2 | ch3 | H | OH | - |
| 63 | B.ll | ch3 | 3-O(CH2)rOH | ch3 | H | OH | - |
| 97 | B.l | ch3 | 3-CH2CH3 | ch3 | H | OH | - |
| 98 | B.13 | ch3 | 3-CH2CH3 | ch3 | H | nh2 | t.t. 240°C |
| 99 | B.l | ch3 | 3-(CH2)2CH3 | ch3 | H | OH | - |
| 100 | B.13 | ch3 | 3-(CH2hCH3 | ch3 | H | nh2 | |
| 101 | ♦ | ch3 | 3-O-(CH2)2OCH3 | ch3 | H | OH | ,3/2(C2.H2O4) t.t.193 ®C |
| 102 | B.l | ch3 | 3-CH3 | ch3 | H | OH | t.t.>250°C |
| 103 | B.13 | ch3 | 3-CH3 | ch3 | H | nh2 | - |
| 104 | B.l | ch3 | 3-Br | ch3 | H | OH | - |
| 105 | B.13 | ch3 | 3-Br | ch3 | H | I NH2 | » |
-13CZ 300968 B6
| ~ 1 S1. č. | Př. č. | Rl | R2 | R4a | R5 | R8 | Fyzikální data |
| 106 | B.l | ch3 | 3-O-CF3 | ch3 | H | OH | - |
| 107 | B.13 | ch3 | 3-O-CF3 | ch3 | H | nh2 | t.t.l68°C |
| 108 | B.l | ch3 | 3-C6H5 | ch3 | H | OH | * |
| 109 | B.13 | ch3 | 3-C6H5 | ch3 | H | nh2 | - |
| 110 | B.l | ch3 | 3-F | ch3 | H | OH | - |
| 111 | B.13 | ch3 | 3-F | ch3 | H | nh2 | t.t.>250°C |
| 112 | B.l | ch3 | 3-(E)-CH=CH-CH3 | ch3 | H | OH | ttt. >250°C |
| 113 | B.2 | H | 3-CI | ch3 | 3-CI | OH | - |
| 114 | B.4 | ch3 | 3-CI | ch3 | 3-CI | OH | - |
| 115 | B.l | ch3 | 3-CI | H | 3-CH3 | OH | - |
| 116 | B.4 | ch3 | 3-CI | ch3 | 3-CH3 | OH | - |
| 117 | ** | ch3 | 3-CN | ch3 | H | OH | - |
| 160 | B.l | ch3 | 3-CF3 | ch3 | H | OH | - |
připravená transformací funkčních skupin sloučeniny 54 připravená transformací funkčních skupin sloučeniny i 04
| si. ' č. | Př. č. | R1 | R8 | Fyzikální data |
| 39 | B.4 | CH2CONHCH(COOCH3)(CH2CH(CH3)2) | H | t.t. 240°C(S) |
| 40 | B.4 | CH2-2- chinolinyn | H | t. t. 240°C; *2 HC! |
| 41 | B.4 | CH2CONHCH(COOCH3)(CH2CH(CH3)2) | OH | 1 t.t. >260°C(S) |
Λ
| Sl. 1 č. | i- Př. Č. | R2 | R4 | Ría | R6 | R8 | Fyzikální data |
| 42 | B.6 | fí | H | H | 4-Cl | H | t,t.l70°C; .C2H2O4.I/2H2O |
| 43 | B.10 | H | H | H | 4-Cl | OH | t.t.l80°C;.H2O |
| 44 | B.5 | H | H | ch3 | 4-Cl | H | t.t.l52°C |
| 45 | B.6 | 3-Cl | H | H | 4-Cl | H | t.t. 175ŮC; .C2H2O4 |
| 46 | B.5 | 3-Cl | H | CH2CH3 | 4-Cl | H | t-t.l32°C; .C2H2O4 |
| 47 | B.5 | 3-Cl | H | ch3 | 4-Ci | H | t.t.ll5eC; .3/2C2H2O4 |
| 48 | B.9 | 3-Cl | H | ch3 | 4-Cl | OH | t.t.230°C |
| 118 | B.4 | 3-Cl | 3-CH3 | ch3 | 4-Cl | OH | fc-t.222eC |
Tabulka 5
I ch3
| r Sl. - č. | “ Př. č. | -R2-R3- | R6 | R8 |
| 119 | B.l | -0-CH2-0- | 4-Cl | OH |
| 120 | B.13 | -0-CH2O- | 4-Cl | nh2 |
| 121 | B.l | -O-CH2-CH2-O- | 4-Cl | OH |
| 122 | B.13 | -O-CH2-CH2-O- | 4-Cl | nh2 |
| _123 | B.l | -O-CH=CH- | 4-Cl | OH |
- IS .
Tabulka 6
| si.' č. | Př. | X | R2 | R3 | Rlč | R8 | Fyzikální data | |
| č. | ||||||||
| 124 | B.l | 0 | dvojná: | 3-OCH3 | 4-OCH3 | 5-OCH3. | OH | t.t.230°C |
| 125 | B.13 | 0 | dvojná: | 3-OCH3 | 4-OCH3 | 5-OCH3 | nh2 | t-t.218°C |
| 126 | B.l | o 1 | jednoduchá | 3-Cl | H | H | OH | .C2H2O4 t.t.l60°C |
| 127 | B.l | 0 jednoduchá | 3-C1 | H | H | OH | - | |
| 128 | B.16 | S | | dvojná | 3-C1 | H | H | H | - |
Tabulka 7
| 1 Sl, č. | 1- Př. 1 č· | Rl | R17 | RI8 | Ris | -1 R8 | I 1 Fyzikální dat |
| 129 | B.17 | H | CN | H | H | H | |
| 130 | B.4 | ch3 | CN | H | H | H | t.t. 202°C |
| 131 | B.17 | H | CN | H | H | OH | |
| 132 | B.4 | ch3 | CN | H | H | OH | |
| 133 | B.17 | H | CN | H | H | -CH2CN | |
| 134 | B.4 | ch3 | CN | H | H | -ch2cn | |
| 135 | B.18 | H | CH3 | H | H | OH | |
| 136 | B.4 | ch3 | CH3 | H | H | OH | |
| 137 | B.13 | ch3 | ch3 | H | H | NH2 | t.t.- >250°C |
| 138 | B.18 | H | CeH5 | H | H | Η 1 | L - |
£.
CZ dUU90» bó
| — Sl. č. | Pt- č. | R1 | R17 | RI8 | —Π Riy | - , Ro Fyzikální data | |
| 139 | B.4 | ch3 | CeHj | H | H | H | .3/2(C2H2O4) t.t.l80°C |
| 140 | B.18 | H | CeHs | H | H | OH | |
| 141 | B.4 | ch3 | CeHs | H | H | OH | |
| 142 | B.13 | ch3 | CfiHs | H | H | nh2 | |
| 143 | B.13 | ch3 | Cl | H | H | N% | |
| 144 | B.17 | fí | -COOCH2CH3 | H | H | OH | |
| 145 | B.4 | Cfí3 | -COOCH2CH3 | H | H | OH | |
| 146 | B.l | ch3 | H | 8-CH3 | H | OH | |
| 147 | B.13 | ch3 | H | 8-CH3 | H | nh2 | .H-,0 |
| 148 | B.l | ch3 | H | 7*C1 | H | OH | - |
| 149 | B.l | ch3 | H | 7-CH3 | H | OH | - |
| 150 | B.l | ch3 | H | 5-CH3 | H | OH | - |
| 151 | B.l | ch3 | H | 8-OCH3 | H | OH | - |
| 161 | B.l | ch3 | H | 7-CH3 | 8-CH3 | OH | t.t,255°C |
Tabulka 8
| Sl. 1 č. | 1 i Př. č. | R2 | R3 | R« | R’ | ( j R8 Fyzikální data | |
| 152 | B.l | 3-OCH2CH3 | H | 4-OCH2CH3 | H | OH | .3/2(C2H2O4) |
| 153 | B.l | 3-Cl | H | H | H | OH | |
| 154 | B.l | 3-Cl | H | 4-CH3 | H | OH | |
| 155 | B.l | 3-Cl | H | 4-OCH3 | H | OH | |
| 156 | B.l | 3-Cl | H | 4-CF3 | H | OH | |
| 157 | B.l | 3-Cl | H | 2-C1 | 4-CI | OH | |
| 158 | B.l | 3-Cl | 5-0 | 4-C1 | H | OH |
-17CZ 300968 B6
| Jl'i Sl. č. | Př. č. | R2 | R3 | R6 | R7 | R» ' | Fyzikální data | 1 |
| 159 | B.l | H | 4-C1 | H | OH | - | ||
| 162 | B.l | 3-C1 | H | 4-S-CH3 | H | OH | t.t.i69°C .C2H2O4.H2O; | |
| 163 | B.l | 3-C1 | H | 4-N(CH3)2 | H | OH t.t. degrad. produktu | ||
| s>172°C | ||||||||
| 164 | B.l | 3-C1 | H | -CH=CH-CH=CH- * | OH | .C2H2O4 |
R6 a R7 dohromady tvoří bivalentní radikál mezi pozicemi 3 a 4 feny love skupiny.
Farmakologicky příklad 1
Samcům athymických holých myší o hmotnosti přibližně 22až25gbylo podkožně naočkováno v oblasti třísla 1 χ 106 LoVo lidských buněk nádoru tlustého střeva (LoVo buňky) v den 0. Po třech týdnech nutných pro uchycení tumoru (průměr přibližně 0,5 až 1 cm) byla zahájena orálio ní léčba rozpouštědlem nebo sloučeninou 75 a buď bez nebo s jednorázovým ozářením v den 32.
Parametry aktivity byly rychlost růstu nádoru a hmotnost nádoru v den 42.
Sloučenina 75 se rozpustila ve vodě a okyselila se IN HCI na pH 2,5 a podala se orálně (p.o.) v dávce OJ ml roztoku sloučeniny na 10 mg hmotnosti myši dvakrát denně (bid), Podaná dávka is byla buď 50 nebo 100 mg sloučeniny na kg tělesné hmotnosti; léčba buď předcházela ozáření (dny 22 až 32), následovala po ozáření (dny 32 až 42) nebo probíhala během pokusu (dny 22 až 42).
Ozáření se skládalo z jednorázového ozáření v den 32 dávkou 7 Gy, která stabilizuje růst nádoru 20 u neléčených zvířat, tj, dávkou, která zastaví zvyšování objemu nádoru, ale nezpůsobuje žádnou redukci jeho velikosti.
Následující tabulka (tabulka 9) ukazuje každé z ramen, které byly hodnoceny v pokusu. V každém ramenu pokusu bylo použito 16 zvířat. Sloupec 'nádor (g)' uvádí medián hmotnosti nádoru u zvířat utracených v den 42 pokusu. Obr. 1 a 2 uvádějí pozorovaná data v grafické formě.
Obr. 1 ukazuje distribuci hmotnosti nádorů (g) u testovaných zvířat, kterým bylo podáno 50 mpk testované sloučeniny (bid).
Obr, 2 ukazuje distribuci hmotnosti nádorů (g) u testovaných zvířat, kterým bylo podáno
100 mpk testované sloučeniny (bid).
Šrafovaný rámeček na obr. ukazuje 25-75 percentil, nepřerušovaná černá čára v rámečku představuje medián, čáry související s rámečkem znázorňují 10—90 percentil a četné tečky ukazují hodnoty mimo tento rozsah. Římské číslice odpovídají skupinám zvířat, jak jsou popsány v tabulce 9.
Ze statistické analýzy dat vyplývá, že léčba sloučeninou 75 (jak 50, tak 100 mpk) potencuje účinek záření, zejména předléčení sloučeninou 75 (50 nebo 100 mpk) a ozáření statisticky významně snižuje hmotnost nádoru (ve srovnání s ozářením samotným).
i n
Tabulka 9
| Skupina | Sloučenina 75 | Protokol aplikace | Ozáření | nádor (g) |
| I | rozpouštědlo | den 22-42 | ne | 0/475 |
| II | 50 mpk | den 22-42 | ne | 0,255 |
| III | 50 mpk | den 22-32 | ne | 0,273 |
| IV | 50 mpk | den 32-42 | ne | 0,295 |
| v | 100 mpk | den 22-42 | ne | 0,205 |
| VI | 100 mpk | den 22-32 | ne | 0,234 |
| VII | 100 mpk | den 32-42 | ne | 0,277 |
| VIII | 50 mpk | den 22-42 | 7 Gy | 0,207 |
| IX | 50 mpk | den 22-32 | 7 Gy | 0,156 ÍP=0,03)* |
| X | 50 mpk | den 32-42 | 7 Gy | 0,259 |
| XI | 100 mpk | den 22-42 | 7 Gy | 0,164 (p=0,0317)* |
| XII | 100 mpk | den 22-32 | 7 Gy | 0,141 (p-0,0022)* |
| ΧΙΙΪ | 100 mpk | den 32-42 | 7 Gy | 0,214 |
| XIV | rozpouštědlo | den 22-42 | 7 Gy | 0,256 |
* Mann-Whitney U test vs skupina XIV (pouze ozářeni)
Mann-Whitney U test vs skupina XIV (pouze ozáření)
Příklad 2
Radioresistentní lidské gliomové buněčné linie (SF763, U87, U251) byly ošetřeny slouěeniio nou 75,48 před ozářením (2 Gy). Podaná dávka byla 0,4 nM pro U251 a 2 nM pro SF763 a U87.
Podání sloučeniny 75 buňkám dramaticky snižovalo přežití buněk po ozáření; pro SF763 a U87 bylo prokázáno snížení přežívají frakce o přibližně 55%, zatímco pro U251 bylo snížení 25%.
. 10 .
1. Použití alespoň inhibitoru farnesyl-protein transferasy pro přípravu farmaceutické kompozice mající radiosenzibilizační vlastnosti pro léčbu rakoviny in vivo podáním před, během nebo po ozáření nádoru, kde inhibitorem farnesyl-protein transferasy je sloučenina vzorce 1, nebo sloučenina vzorce II nebo III, která je in vivo metabolizována na sloučeninu vzorce I,
Claims (14)
- PATENTOVÉ NÁROKY io kde tečkovaná Čára označuje volitelnou vazbu;X znamená kyslík nebo síru;R1 znamená vodík, CkI2alkyl, Ar1, Ar2Ci_6alkyl, chinolylC^alkyl, pyridylC|_6alkyk hydroxyC] 6alkyl, C^alkyloxvC] 6alkyl, mono- nebo di(Cj calkyl)aminoC|.6alkyl, aminoC, óalkyl nebo zbytek vzorce -Alk‘-C(=O)-R9, -Alk-S(O)-R9 nebo -Alk-S(O)2~R9, kde Alk1 je C|.óalkandiyl,R9 znamená hydroxy, C^alkyl, Ci^alkyloxy, amino, Ci^alkylamino nebo C|_8alkylamino substituovaný Ci^alkyloxykarbonylem;R2, R3 a R16 znamenají každý nezávisle vodík, hydroxy, halogen, kyan, Ci^alkyl, C(_Ďalkyloxy, 25 hydroxyCi_(,alkyloxy, C|_óalkyloxyCi_óalkyloxy, aminoCi^alkyloxy, mono nebo di(C|_$alkyl)aminoCi_$alkyloxy, Ar1, ApC^alkyl, Ar2oxy, Ar2Ci^alkyloxy, hydroxykarbonyl, C|_6alkyloxykarbonyl, trihalogenmethyl, trihalogenmethoxy, Ci^alkenyl, 4,4-dimethyloxazolyl; nebo mohou R2 a R3 dohromady tvořit dvojmocný zbytek vzorce30 -O-CH2-O- (a-1),-<PCH2-CH2-O- (a-2),-O-CH=CH- (a-3),-OCH2-CH2- (a-4), ''ΊΓιCZ 3UU96S B6-OCH2-CH2CH2- (a-5), nebo-CH=CH-CH=CH (a-6);R4 a R5 znamenají každý nezávisle vodík, halogen Ar1, Ci^alkyI, hydroxyCi^alkyl, Ci^alky 15 oxyC^alkyl, C Malky loxy, Cv^alkylthio, amino, hydroxykarbonyl, C1 lky 1 oxy karbony 1,C|_óalkylS(O)C, 6alkyl nebo C| 6alkylS(O)2Ci^alky 1;R6 a R7 znamenají každý nezávisle vodík, halogen, kyano, C^alkyl, Ci^alkyloxy, Ai^oxy, trihalogenmethyl, Ct^alkylthio, di(C1^alkyl)amino, nebo pokud jsou v sousedních polohách,10 mohou R6 a R7 dohromady tvořit dvojmocný zbytek vzorce-O-CH2-O (c-1), nebo-CH=CH-CH-CH (c-2);15 R8 znamená vodík, Q 6alkyl, kyano, hydroxykarbonyl, Ci^alkyloxykarbonyl, C,6alkyl· karbonylC|_6alkyl, kyanoC^alkyl, C i^alky loxy karbony lC,^a lky 1, karboxyCi_6alkyl, hydroxyC 1 ^alkyl, aminoCi^alkyl, mono- nebo di(C] 6alkyl)aminoCi 6alkyl, imidazolyl, halogenCι-ealkyl, Ci^alkyloxyCi_6alkyl, aminokarbonylCi_óalkyl, nebo zbytek vzorce20 -O-R10 (b-1),-S-R*° (b-2),-N-RllR12 (b-3), kde R10 je vodík, C^alkyl, C^alkylkarbonyl, Ar1, Ai^C^alkyl, Ci^alkyloxykarbonylCi^25 alkyl, nebo zbytek vzorce Alk2-OR13 nebo -Alk2-NRl4R* ,R1 ’ je vodík, Ci-^alkyl, Ar1 nebo Ar2Ct_6alkyl;R12 je vodík, Ci^alkyl, Ci^alkylkarbonyl, Ci^alkyloxykarbonyl, Ci^alkylaminokarbonyl,30 Ar1, A^Cj^alkyl, Ci^alkyIkarbonylC 16alkyl, přirozená aminokyselina, Ar*karbonyl,A1¾i^alkylkarbonyl, aminokarbonylkarbonyl, C i^alkyloxyC^alkylkarbonyl, hydroxy, Ci-éalkyloxy, aminokarbonyl, di(Ci^aIkyl)aminoC|_6alkylkarbonyl, amino, Ct.6alkylamino, Ci^alkylkarbonylamino, nebo zbytek vzorce -Alk2-OR13 nebo -Alk2-NR14R15;kde Alk2 je C^alkanediyl;R13 znamená vodík, Ci^alkyl, C16alkylkarbonyl, hydroxyCMalkyl, Ar1 nebo Ar2C|_6alkyl;R14 znamená vodík, Ci-ůalkyl, Ar1 nebo Ar2C| 6alkyl;R15 znamená vodík, Ci^alkyl, Ci^alkylkarbonyl, Ar1 nebo Ar2C|_6aÍkyl;45 R17 znamená vodík, halogen, kyano, Ci^alkyI, C1 _6alkyloxykarbony 1, Ar1;R18 znamená vodík, C[_6alkyI, C|_$alkyloxy nebo halogen;R19 znamená vodík nebo C^alkyl;Ar1 znamená fenyl nebo fenyl substituovaný Cj^alkylem, hydroxylem, aminoskupinou, C i^alkyloxyskupinou nebo halogenem; a-71 CZ 300968 B6Ar znamená fenyl nebo fenyl substituovaný C, 6alkylem, hydroxylem, aminoskupínou,C, ňalkyloxyskupinou nebo halogenem;nebo její stereochemicky izomerická forma a farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou nebo 5 bází.
- 2. Použití podle nároku 1, kde inhibitorem famesyl-protein transferasy je sloučenina vzorce I, kde X je kyslík.ío
- 3. Použití podle nároku 1, kde inhibitorem farnesyl-protein transferasy je sloučenina vzorce 1, kde tečkovaná čára představuje vazbu.
- 4. Použití podle nároku 1, kde inhibitorem famesyl-protein transferasy je sloučenina vzorce I, kde R1 znamená vodík, Cj /.alkyl, C]^alkoxy-C| 6alkyl nebo mono- nebo di(Ci^alkyl)amino15 Ci 6alkyl.
- 5. Použití podle nároku I, kde inhibitorem famesyl-protein transferasy je sloučenina vzorce I, kde R3 znamená vodík a R2 znamená halogen, C]„6alkyl, C2 balkenyk Ci f,alkoxy, trihalogenmethoxy nebo hydroxyC|-6alkoxy.
- 6. Použití podle nároku 1, kde inhibitorem famesyl-protein transferasy je sloučenina vzorce I, kde R8 znamená vodík, hydroxy, halogenCi 6aikyl, hydroxyCi _6alkyl, kyanoCt_6alkyl, Ci 6alkoxykarbonylCi_6alkyl, imidazolyl nebo zbytek vzorce -NR1] *R12, kde R11 znamená vodík nebo Ci nalkyl a R12 znamená vodík, Ci^alkyl, Ci 6alkoxy, C, 6alkoxyC| _6alky(karbonyI, hydro25 xy nebo zbytek vzorce -Alk2-OR13, kde R13 znamená vodík nebo Ci /.alkyl.
- 7. Použití podle nároku 1, kde inhibitorem famesyl-protein transferasy je4-(3-chlorfenyl)-ó-[(4-chlorfenyl)hydroxy(l-methyl-lH-imidazol-5-yl)methyl]-]-methyl-230 (lH)-chinolinon;6-[amino(4-chlorfenyl)-l-methyl-lH-imidazol-5-ylmethyl]-4-(3-chlorfenyl)-l-methyl-2(1H)-chinolinon;35 6-[(4-chlorfeny l)hydroxy( 1 -methyl-1 H-imidazol-5-y l)methy lp4-(3-ethoxyfeny 1)-1 -methy 12(lH}-chinolÍnon;6-[(4-chlorfenyl)( 1-methyl-1 H-im idazol-5-yl)methyl]^M3-ethoxy feny IH-methy l-2( 1H)chinolinon, monohydrochlorid monohydrát;6-famino(4-chlorfenyl)( 1-methy 1-1 H-imidazol-5-y lmethyl ]^4-(3-ethoxy feny i)-1-methy 1-2(1 H)-chÍnolinon;6-[am Íno(4-chlorfeny 1)( 1 -methyl-1 H-imidazol-5-y lmethy I]-1 -methy I—4—(3—propy Ifeny 1)-1 45 methyl-2( 1 H>-chinolinon;nebo jeho stereo izomerická forma nebo farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou nebo bází.
- 8. Použití podle nároku 1, kde inhibitorem famesyl-protein transferasy je (+)-(R}-6-[amino(4-chlorfenyl)(1-methyl-lH-imÍdazol-5-y!)methylpl-(3-chlorfenyl)-1methyl-2(lH)-chinolinon nebo jeho farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou.
- 9. Použití podle kteréhokoliv z předchozích nároků, při kterém je terapeuticky účinné množství55 farmaceutické kompozice podáno orálně, parenterálně, rektálně nebo lokálně.
- 10. Použití podle nároku 9, pri kterém je farmaceutická kompozice podána orálně v dávce od 10 do 1500 mg/m2 za den, buď v jedné dávce nebo rozděleně v několika dávkách.5
- 11. Použití podle nároku 1, kde zářením je ionizující záření.
- 12. Použití podle nároku 1, pri ozáření nádoru je zevní nebo vnitřní.
- 13. Použití podle nároku 1, kde podávání farmaceutického prostředku je zahájeno až jeden ío měsíc před ozařováním nádoru.
- 14. Použití podle nároku 1, kde ozařování nádoru je rozdělené a podávání farmaceutické kompozice probíhá po dobu mezi prvním a posledním ozařováním.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP98202257 | 1998-07-06 | ||
| EP98204330 | 1998-12-18 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20004777A3 CZ20004777A3 (en) | 2001-05-16 |
| CZ300968B6 true CZ300968B6 (cs) | 2009-09-30 |
Family
ID=26150503
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20004777A CZ300968B6 (cs) | 1998-07-06 | 1999-06-30 | Farmaceutická kompozice mající radiosenzibilizacní vlastnosti obsahující inhibitor farnesyl-protein transferasy |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6545020B1 (cs) |
| EP (1) | EP1094839B1 (cs) |
| JP (1) | JP4530537B2 (cs) |
| KR (1) | KR100591603B1 (cs) |
| CN (1) | CN1152716C (cs) |
| AP (1) | AP1599A (cs) |
| AT (1) | ATE238811T1 (cs) |
| AU (1) | AU762423B2 (cs) |
| BG (1) | BG64941B1 (cs) |
| BR (1) | BR9911861A (cs) |
| CA (1) | CA2336624C (cs) |
| CZ (1) | CZ300968B6 (cs) |
| DE (1) | DE69907461T2 (cs) |
| DK (1) | DK1094839T3 (cs) |
| EA (1) | EA003877B1 (cs) |
| EE (1) | EE04582B1 (cs) |
| ES (1) | ES2199579T3 (cs) |
| HR (1) | HRP20000903A2 (cs) |
| HU (1) | HU229076B1 (cs) |
| ID (1) | ID26987A (cs) |
| IL (2) | IL140721A0 (cs) |
| MY (1) | MY126519A (cs) |
| NO (1) | NO328178B1 (cs) |
| PL (1) | PL193464B1 (cs) |
| PT (1) | PT1094839E (cs) |
| SI (1) | SI1094839T1 (cs) |
| SK (1) | SK284723B6 (cs) |
| TR (1) | TR200003879T2 (cs) |
| TW (1) | TW586937B (cs) |
| WO (1) | WO2000001411A1 (cs) |
Families Citing this family (59)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HRP20000904A2 (en) | 1998-07-06 | 2001-12-31 | Janssen Pharmaceutica Nv | Farnesyl protein transferase inhibitors for treating arthropathies |
| US6545020B1 (en) | 1998-07-06 | 2003-04-08 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Farnesyl Protein transferase inhibitors with in vivo radiosensitizing properties |
| SI1255537T1 (sl) * | 2000-02-04 | 2006-10-31 | Janssen Pharmaceutica Nv | Inhibitorji farnezil protein transferaze za zdravljenje raka dojk |
| JO2361B1 (en) | 2000-06-22 | 2006-12-12 | جانسين فارماسيوتيكا ان. في | Enaniumer 1,2-anylated quinoline inhibitor for the transporter - farnesyl |
| JP4974439B2 (ja) | 2000-09-25 | 2012-07-11 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | ファルネシルトランスフェラーゼを阻害する６−ヘテロシクリルメチルキノリノン誘導体 |
| ATE321038T1 (de) | 2000-09-25 | 2006-04-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | Chinolin- und chinazolinderivate und deren verwendung als farnesyl transferase inhibitoren |
| US7173040B2 (en) | 2000-09-25 | 2007-02-06 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Farnesyl transferase inhibiting 6-[(substituted phenyl)methyl]-quinoline and quinazoline derinazoline derivatives |
| WO2002024686A2 (en) | 2000-09-25 | 2002-03-28 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Farnesyl transferase inhibiting 6-heterocyclylmethyl quinoline and quinazoline derivatives |
| DE60139080D1 (de) | 2000-11-21 | 2009-08-06 | Janssen Pharmaceutica Nv | Farnesyltransferase hemmende benzoheterocyclische derivate |
| WO2002051835A1 (en) | 2000-12-27 | 2002-07-04 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Farnesyl transferase inhibiting 4-substituted quinoline and quinazoline derivatives |
| US20040067968A1 (en) * | 2000-12-27 | 2004-04-08 | Angibaud Patrick Rene | Farnesyl transferase inhibiting 4-heterocyclyl quinoline and quinazoline |
| EP1408971A4 (en) | 2001-06-21 | 2006-01-25 | Ariad Pharma Inc | NEW QUINOLINES AND THEIR USES |
| EP1458720B1 (en) | 2001-12-19 | 2009-03-18 | Janssen Pharmaceutica N.V. | 1,8-annelated quinoline derivatives substituted with carbon-linked triazoles as farnesyl transferase inhibitors |
| ATE364384T1 (de) | 2002-03-22 | 2007-07-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | Benzylimidazolyl substituierte 2-chinolon und chinazolinon derivate zur verwendung als farnesyl transferase inhibitoren |
| ATE336496T1 (de) | 2002-04-15 | 2006-09-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | Farnesyl transferase hemmende tricyclische quinazolinederivate substitutiert mit kohlenstoff-gebundenen imidazolen oder triazolen |
| AU2004295058B9 (en) * | 2003-11-20 | 2011-06-30 | Janssen Pharmaceutica N.V. | 6-alkenyl and 6-phenylalkyl substituted 2-quinolinones and 2-quinoxalinones as poly(ADP-ribose) polymerase inhibitors |
| JP4691041B2 (ja) | 2003-11-20 | 2011-06-01 | チルドレンズ ホスピタル メディカル センター | Ｇｔｐアーゼ阻害剤および使用方法 |
| WO2005089515A2 (en) * | 2004-03-18 | 2005-09-29 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Methods for the treatment of synucleinopathies |
| US20070293539A1 (en) * | 2004-03-18 | 2007-12-20 | Lansbury Peter T | Methods for the treatment of synucleinopathies |
| JP2007529555A (ja) * | 2004-03-18 | 2007-10-25 | ザ ブライハム アンド ウイメンズ ホスピタル， インコーポレイテッド | シヌクレイノパチーを治療する方法 |
| EP1744751A4 (en) * | 2004-03-18 | 2010-03-10 | Brigham & Womens Hospital | METHOD FOR THE TREATMENT OF SYNUCLEINOPATHIES |
| US20060106060A1 (en) * | 2004-03-18 | 2006-05-18 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Methods for the treatment of synucleinopathies (Lansbury) |
| WO2005089518A2 (en) * | 2004-03-18 | 2005-09-29 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Uch-l1 expression and cancer therapy |
| US20060194821A1 (en) * | 2005-02-18 | 2006-08-31 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Compounds inhibiting the aggregation of superoxide dismutase-1 |
| AU2006275528B2 (en) | 2005-07-29 | 2012-03-08 | Children's Hospital Medical Center | GTPase inhibitors and methods of use and crystal structure of Rac-1 GTPase |
| EP1968591A4 (en) | 2005-12-23 | 2010-02-17 | Link Medicine Corp | TREATMENT OF SYNUCLEINOPATHIES |
| DK2160386T3 (da) * | 2007-05-23 | 2012-08-27 | Allergan Inc | Terapeutiske ((phenyl)imidazolyl)methylquinolinylforbindelser |
| US8232402B2 (en) * | 2008-03-12 | 2012-07-31 | Link Medicine Corporation | Quinolinone farnesyl transferase inhibitors for the treatment of synucleinopathies and other indications |
| ATE555384T1 (de) | 2008-06-26 | 2012-05-15 | Spherotec Gmbh | Verfahren zum testen der reaktion von zellen auf die einwirkung von therapeutika |
| MX2011005096A (es) * | 2008-11-13 | 2011-11-18 | Link Medicine Corp | Derivados de azaquinolinona y usos de los mismos. |
| US20100331363A1 (en) * | 2008-11-13 | 2010-12-30 | Link Medicine Corporation | Treatment of mitochondrial disorders using a farnesyl transferase inhibitor |
| US20110060005A1 (en) * | 2008-11-13 | 2011-03-10 | Link Medicine Corporation | Treatment of mitochondrial disorders using a farnesyl transferase inhibitor |
| US9980942B2 (en) | 2012-05-02 | 2018-05-29 | Children's Hospital Medical Center | Rejuvenation of precursor cells |
| US9309222B2 (en) | 2012-10-16 | 2016-04-12 | Janssen Pharmaceutica Nv | Phenyl linked quinolinyl modulators of RORγt |
| CN104884448A (zh) | 2012-10-16 | 2015-09-02 | 詹森药业有限公司 | Rorγt的杂芳基连接的喹啉基调节剂 |
| JP6466335B2 (ja) | 2012-10-16 | 2019-02-06 | ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． | ＲＯＲ−γ−Ｔのメチレン連結キノリニルモジュレーター |
| US9284308B2 (en) | 2013-10-15 | 2016-03-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | Methylene linked quinolinyl modulators of RORγt |
| US9403816B2 (en) | 2013-10-15 | 2016-08-02 | Janssen Pharmaceutica Nv | Phenyl linked quinolinyl modulators of RORγt |
| US9221804B2 (en) | 2013-10-15 | 2015-12-29 | Janssen Pharmaceutica Nv | Secondary alcohol quinolinyl modulators of RORγt |
| US10555941B2 (en) | 2013-10-15 | 2020-02-11 | Janssen Pharmaceutica Nv | Alkyl linked quinolinyl modulators of RORγt |
| CN105873439A (zh) | 2013-10-15 | 2016-08-17 | 詹森药业有限公司 | RORγt的烷基连接的喹啉基调节剂 |
| US9328095B2 (en) | 2013-10-15 | 2016-05-03 | Janssen Pharmaceutica Nv | Heteroaryl linked quinolinyl modulators of RORgammat |
| KR20160068956A (ko) | 2013-10-15 | 2016-06-15 | 얀센 파마슈티카 엔.브이. | RORyT의 퀴놀리닐 조절제 |
| US10028503B2 (en) | 2014-06-18 | 2018-07-24 | Children's Hospital Medical Center | Platelet storage methods and compositions for same |
| EA201890512A1 (ru) | 2015-08-17 | 2018-09-28 | Кура Онколоджи, Инк. | Способы лечения пациентов со злокачественными опухолями с использованием ингибиторов фарнезилтрансферазы |
| WO2017184968A1 (en) | 2016-04-22 | 2017-10-26 | Kura Oncology, Inc. | Methods of selecting cancer patients for treatment with farnesyltransferase inhibitors |
| RS61745B1 (sr) | 2016-11-03 | 2021-05-31 | Kura Oncology Inc | Inhibitori farneziltransferaze za upotrebu u tretiranju kancera |
| US10137121B2 (en) | 2017-02-21 | 2018-11-27 | Kura Oncology, Inc. | Methods of treating cancer with farnesyltransferase inhibitors |
| KR102003179B1 (ko) | 2017-02-21 | 2019-07-23 | 쿠라 온콜로지, 인크. | 파르네실트랜스퍼라제 억제제를 사용하는 암 환자의 치료 방법 |
| US10806730B2 (en) | 2017-08-07 | 2020-10-20 | Kura Oncology, Inc. | Methods of treating cancer with farnesyltransferase inhibitors |
| MX2020001207A (es) | 2017-08-07 | 2020-03-20 | Kura Oncology Inc | Metodos de tratamiento del cancer con inhibidores de farnesiltransferasa. |
| WO2019113269A1 (en) | 2017-12-08 | 2019-06-13 | Kura Oncology, Inc. | Methods of treating cancer patients with farnesyltransferase inhibitors |
| EP3873469A2 (en) | 2018-11-01 | 2021-09-08 | Kura Oncology, Inc. | Methods of treating cancer with farnesyltransferase inhibitors |
| WO2020180663A1 (en) | 2019-03-01 | 2020-09-10 | Kura Oncology, Inc. | Methods of treating cancer with farnesyltransferase inhibitors |
| US20220143006A1 (en) | 2019-03-15 | 2022-05-12 | Kura Oncology, Inc. | Methods of treating cancer with farnesyltransferase inhibitors |
| SG11202110472WA (en) | 2019-03-29 | 2021-10-28 | Kura Oncology Inc | Methods of treating squamous cell carcinomas with farnesyltransferase inhibitors |
| US20220168296A1 (en) | 2019-04-01 | 2022-06-02 | Kura Oncology, Inc. | Methods of treating cancer with farnesyltransferase inhibitors |
| US20220305001A1 (en) | 2019-05-02 | 2022-09-29 | Kura Oncology, Inc. | Methods of treating acute myeloid leukemia with farnesyltransferase inhibitors |
| EP4013402B1 (en) | 2019-08-16 | 2024-11-06 | Children's Hospital Medical Center | Cdc-42 inhibitors for use in the treatment of age-related depression, sarcopenia or frailty |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5602184A (en) * | 1993-03-03 | 1997-02-11 | The United States Of America As Represented By Department Of Health And Human Services | Monoterpenes, sesquiterpenes and diterpenes as cancer therapy |
| WO1997038697A1 (en) * | 1996-04-15 | 1997-10-23 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Sensitization of cells to radiation and chemotherapy |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5141851A (en) * | 1990-04-18 | 1992-08-25 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Isolated farnesyl protein transferase enzyme |
| US6083917A (en) * | 1990-04-18 | 2000-07-04 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Methods and compositions for the identification, characterization and inhibition of farnesyltransferase |
| TW349948B (en) | 1995-10-31 | 1999-01-11 | Janssen Pharmaceutica Nv | Farnesyl transferase inhibiting 2-quinolone derivatives |
| EE03484B1 (et) | 1995-12-08 | 2001-08-15 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Farnesüülproteiintransferaasi inhibeerivad (5-imidasolüül)metüül-2-kinolinooni derivaadid ja nende kasutamine |
| AU709409B2 (en) * | 1996-07-15 | 1999-08-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Thiadioxobenzodiazepine inhibitors of farnesyl protein transferase |
| TW591030B (en) | 1997-03-10 | 2004-06-11 | Janssen Pharmaceutica Nv | Farnesyl transferase inhibiting 1,8-annelated quinolinone derivatives substituted with N- or C-linked imidazoles |
| US6545020B1 (en) | 1998-07-06 | 2003-04-08 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Farnesyl Protein transferase inhibitors with in vivo radiosensitizing properties |
| KR20010102073A (ko) * | 1999-02-11 | 2001-11-15 | 실버스타인 아써 에이. | 항암제로 유용한 헤테로아릴-치환된 퀴놀린-2-온 유도체 |
-
1999
- 1999-06-30 US US09/743,130 patent/US6545020B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-30 AT AT99931229T patent/ATE238811T1/de active
- 1999-06-30 HU HU0103689A patent/HU229076B1/hu unknown
- 1999-06-30 IL IL14072199A patent/IL140721A0/xx active IP Right Grant
- 1999-06-30 PT PT99931229T patent/PT1094839E/pt unknown
- 1999-06-30 ES ES99931229T patent/ES2199579T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-30 SI SI9930332T patent/SI1094839T1/xx unknown
- 1999-06-30 TR TR2000/03879T patent/TR200003879T2/xx unknown
- 1999-06-30 EA EA200100111A patent/EA003877B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-06-30 SK SK1986-2000A patent/SK284723B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-06-30 BR BR9911861-0A patent/BR9911861A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-06-30 DE DE69907461T patent/DE69907461T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-30 AP APAP/P/2001/002057A patent/AP1599A/en active
- 1999-06-30 WO PCT/EP1999/004545 patent/WO2000001411A1/en not_active Ceased
- 1999-06-30 HR HR20000903A patent/HRP20000903A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1999-06-30 AU AU47805/99A patent/AU762423B2/en not_active Expired
- 1999-06-30 DK DK99931229T patent/DK1094839T3/da active
- 1999-06-30 KR KR1020007014066A patent/KR100591603B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-30 EE EEP200000794A patent/EE04582B1/xx unknown
- 1999-06-30 PL PL99347979A patent/PL193464B1/pl unknown
- 1999-06-30 JP JP2000557857A patent/JP4530537B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-30 CN CNB998082678A patent/CN1152716C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-30 ID IDW20010020A patent/ID26987A/id unknown
- 1999-06-30 EP EP99931229A patent/EP1094839B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-30 CZ CZ20004777A patent/CZ300968B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-06-30 CA CA002336624A patent/CA2336624C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-01 MY MYPI99002794A patent/MY126519A/en unknown
- 1999-07-05 TW TW088111346A patent/TW586937B/zh not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-01-03 BG BG105108A patent/BG64941B1/bg unknown
- 2001-01-04 IL IL140721A patent/IL140721A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-01-05 NO NO20010082A patent/NO328178B1/no not_active IP Right Cessation
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5602184A (en) * | 1993-03-03 | 1997-02-11 | The United States Of America As Represented By Department Of Health And Human Services | Monoterpenes, sesquiterpenes and diterpenes as cancer therapy |
| WO1997038697A1 (en) * | 1996-04-15 | 1997-10-23 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Sensitization of cells to radiation and chemotherapy |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Cancer research 1996, 56 (8) s. 1727-1730 * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU762423B2 (en) | Farnesyl protein transferase inhibitors with In Vivo radiosensitizing properties | |
| US6451812B1 (en) | Farnesyl protein transferase inhibitors for treating arthropathies | |
| US20110098318A1 (en) | Farnesyl protein transferase inhibitors for treating breast cancer | |
| CA2397558A1 (en) | Dosing regimen | |
| JP2003525234A (ja) | カンプトテシン化合物とのファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤の組み合わせ剤 | |
| US20040157773A1 (en) | Farnesyl protein transferase inhibitors for treating cachexia | |
| JP2003525235A (ja) | 抗腫瘍ヌクレオシド誘導体とのファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤の組み合わせ剤 | |
| JP2003525239A (ja) | タキサン化合物とのファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤の組み合わせ剤 | |
| JP4852605B2 (ja) | 放射線治療増強剤 | |
| US9738613B2 (en) | Substituted 1,2,3-triazoles as antitumor agents | |
| TW200602035A (en) | [4-(5-Aminomethyl-2-fluoro-phenyl)-piperidin-1-yl]-(4-bromo-3-methyl-5-propoxy-thiophen-2-yl)-methanone hydrochloride as an inhibitor of mast cell tryptase | |
| MXPA01000161A (en) | Farnesyl protein transferase inhibitors with in vivo | |
| ZA200100151B (en) | Farnesyl protein transfease inhibitors with in vivo radiosensitizing properties. | |
| HK1034451B (en) | Farnesyl protein transferase inhibitors with (in vivo) radiosensitizing properties | |
| HK1034450B (en) | Farnesyl protein transferase inhibitors for treating arthropathies |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20190630 |