ES2199579T3 - Inhibidores de la proteina farnesil-transferasa con propiedades de sensibilizacion in vivo. - Google Patents

Inhibidores de la proteina farnesil-transferasa con propiedades de sensibilizacion in vivo.

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ES2199579T3
ES2199579T3 ES99931229T ES99931229T ES2199579T3 ES 2199579 T3 ES2199579 T3 ES 2199579T3 ES 99931229 T ES99931229 T ES 99931229T ES 99931229 T ES99931229 T ES 99931229T ES 2199579 T3 ES2199579 T3 ES 2199579T3
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Robert Franciscus Van Ginckel
Wim Joanna Janssen Pharmaceutica N.V. FLOREN
David William Janssen Research Foundation End
Walter Boudewijn Leopold Wouters
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Abstract

Utilización de por lo menos un inhibidor de la proteína farnesil-transferasa para la preparación de una composición farmacéutica que presenta propiedades de radiosensibilización para su administración antes, durante o después de la irradiación de un tumor para el tratamiento de un cáncer in vivo, en la que dicho inhibidor de la proteína farnesil-transferasa es un compuesto de **fórmula** que es metabolizado in vivo para formar un compuesto que estando representados dichos compuestos por o una forma estereoisomérica, una sal de adición de ácido o de base farmacéuticamente aceptable de los mismos, en las que la línea de puntos representa un enlace opcional.

Description

Inhibidores de la proteína farnesil-transferasa con propiedades de sensibilización in vivo
La presente invención se refiere al descubrimiento de que ciertos inhibidores de la proteína farnesil-transferasa presentan propiedades de radiosensibilización que los hacen útiles para la preparación de una composición farmacéutica para su administración antes, durante o después de la irradiación de un tumor para el tratamiento de un cáncer in vivo.
El documento WO-97/21.701 describe la preparación, la formulación, y las propiedades farmacéuticas de derivados de (imidazol-5-il)metil-2-quinolinona que inhiben la proteína farnesil-transferasa de fórmulas (I), (II) y (III), así como de compuestos intermedios de fórmulas (II) y (III) que son metabolizados in vivo para formar los compuestos de fórmula (I). Los compuestos de fórmulas (I), (II) y (III) están representados por
1
2
las sales de adición de ácido o de base farmacéuticamente aceptables y las formas estereoquímicamente isoméricas de los mismos, en las que
la línea de puntos representa un enlace opcional;
X es oxígeno o azufre;
R^{1} es hidrógeno, alquilo C_{1-12}, Ar^{1}, Ar^{2}-alquilo C_{1-6}, quinolinil-alquilo C_{1-6}, piridil-alquilo C_{1-6}, hidroxi-alquilo C_{1-6}, alquiloxi (C_{1-6})-alquilo C_{1-6}, mono- o di(alquil C_{1-6})amino-alquilo C_{1-6}, amino-alquilo C_{1-6},
o un radical de fórmula -Alk^{1}-C(=O)-R^{9}, -Alk^{1}-S(O)-R^{9} o -Alk^{1}-S(O)_{2}-R^{9}, en las que Alk^{1} es alcanodiílo C_{1-6},
R^{9} es hidroxi, alquilo C_{1-6,} alquiloxi C_{1-6}, amino, alquilamino C_{1-8} o alquilamino C_{1-8} sustituido con alquiloxicarbonilo C_{1-6};
R^{2}, R^{3} y R^{16} son cada uno independientemente hidrógeno, hidroxi, halo, ciano, alquilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6}, hidroxi-alquiloxi C_{1-6}, alquiloxi (C_{1-6})-alquiloxi C_{1-6}, amino-alquiloxi C_{1-6}, mono- o di(alquil C_{1-6})amino-alquiloxi C_{1-6,} Ar^{1}, Ar^{2}-alquilo C_{1-6}, Ar^{2}-oxi, Ar^{2}-alquiloxi C_{1-6}, hidroxicarbonilo, alquiloxicarbonilo C_{1-6}, trihalometilo, trihalometoxi, alquenilo C_{2-6}, 4,4-dimetiloxazolilo; ó
\newpage
cuando están en posiciones contiguas R^{2} y R^{3} tomados conjuntamente pueden formar un radical bivalente de fórmula
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 -O-CH _{2} -O- \+
(a-1),\cr 
-O-CH _{2} -CH _{2} -O-
\+ (a-2),\cr  -O-CH=CH- \+
(a-3),\cr 
-O-CH _{2} -CH _{2} - \+
(a-4),\cr 
-O-CH _{2} -CH _{2} -CH _{2} -
\+ (a-5), ó\cr  -CH=CH-CH=CH- \+
(a-6);\cr}
R^{4} y R^{5} son cada uno independientemente hidrógeno, halo, Ar^{1}, alquilo C_{1-6}, hidroxi-alquilo C_{1-6}, alquiloxi (C_{1-6})-alquilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6}, alquiltio C_{1-6}, amino, hidroxicarbonilo, alquiloxicarbonilo C_{1-6}, alquil (C_{1-6})-S(O)-alquilo C_{1-6} o alquil (C_{1-6})-S(O)_{2}-alquilo C_{1-6};
R^{6} y R^{7} son cada uno independientemente hidrógeno, halo, ciano, alquilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6}, Ar^{2}-oxi, trihalometilo, alquiltio C_{1-6}, di(alquil C_{1-6})amino, o
cuando están en posiciones contiguas R^{6} y R^{7} tomados conjuntamente pueden formar un radical bivalente de fórmula
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 -O-CH _{2} -O- \+
(c-1), ó\cr  -CH=CH-CH=CH- \+
(c-2);\cr}
R^{8} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, ciano, hidroxicarbonilo, alquiloxicarbonilo C_{1-6}, alquilcarbonil (C_{1-6})-alquilo C_{1-6}, ciano-alquilo C_{1-6}, alquiloxicarbonil (C_{1-6})-alquilo C_{1-6}, carboxi-alquilo C_{1-6}, hidroxi-alquilo C_{1-6}, amino-alquilo C_{1-6}, mono- o di(alquil C_{1-6})amino-alquilo C_{1-6}, imidazolilo, halo-alquilo C_{1-6}, alquiloxi (C_{1-6})-alquilo C_{1-6}, aminocarbonil-alquilo C_{1-6}, o un radical de fórmula
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 -O-R ^{10}  \+ (b-1),\cr 
-S-R ^{10}  \+ (b-2),\cr 
-N-R ^{11} R ^{12}  \+
(b-3),\cr}
en la que R^{10} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquilcarbonilo C_{1-6}, Ar^{1}, Ar^{2}-alquilo C_{1-6}, alquiloxicarbonil (C_{1-6})-alquilo C_{1-6}, o un radical de fórmula -Alk^{2}-OR^{13} o -Alk^{2}-NR^{14}R^{15};
R^{11} es hidrógeno, alquilo C_{1-12}, Ar^{1} o Ar^{2}-alquilo C_{1- 6};
R^{12} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquilcarbonilo C_{1-16}, alquiloxicarbonilo C_{1-6}, alquilaminocarbonilo C_{1-6}, Ar^{1}, Ar^{2}-alquilo C_{1-6}, alquilcarbonil (C_{1-6})-alquilo C_{1-6}, un aminoácido natural, Ar^{1}-carbonilo, Ar^{2}-alquilcarbonilo C_{1-6,} aminocarbonilcarbonilo, alquiloxi (C_{1-6})-alquilcarbonilo C_{1-6}, hidroxi, alquiloxi C_{1-6}, aminocarbonilo, di(alquil C_{1-6})amino-alquilcarbonilo C_{1-6}, amino, alquilamino C_{1-6}, alquilcarbonilamino C_{1-6}, o un radical de fórmula -Alk^{2}-OR^{13} o -Alk^{2}-NR^{14}R^{15};
en la que Alk^{2} es alcanodiílo C_{1-6};
R^{13} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquilcarbonilo C_{1-6}, hidroxi-alquilo C_{1-6}, Ar^{1} o Ar^{2}-alquilo C_{1-6};
R^{14} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, Ar^{1} o Ar^{2}-alquilo C_{1-6};
R^{15} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquilcarbonilo C_{1-6}, Ar^{1} o Ar^{2}-alquilo C_{1-6};
R^{17}es hidrógeno, halo, ciano, alquilo C_{1-6}, alquiloxicarbonilo C_{1-6}, Ar^{1};
R^{18} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6} o halo;
R^{19} es hidrógeno o alquilo C_{1-6};
Ar^{1} es fenilo o fenilo sustituido con alquilo C_{1-6}, hidroxi, amino, alquiloxi C_{1-6} o halo; y
Ar^{2} es fenilo o fenilo sustituido con alquilo C_{1-6}, hidroxi, amino, alquiloxi C_{1-6} o halo.
Dichos inhibidores de la proteína farnesil-transferasa reducen el crecimiento de tumores in vivo mediante un efecto directo sobre el crecimiento de células tumorales, pero asimismo indirectamente, es decir inhibiendo la angiogénesis (Rak. J. et al., Cancer Research, 55, 4575-4580, 1995). Por consiguiente, un tratamiento con dichos inhibidores suprime el crecimiento de tumores sólidos in vivo por lo menos en parte al inhibir la angiogénesis. Siendo este el caso, se podría esperar que el tratamiento con dichos compuestos podría dar como resultado tumores hipóxicos, con lo cual se induciría o se causaría un aumento de la radiorresistencia.
Inesperadamente, se ha encontrado que esto no sucede. Por el contrario, resulta que la administración de ciertos inhibidores de la proteína farnesil-transferasa tal como se ha descrito anteriormente sensibiliza las células tumorales in vivo a una irradiación o una radiación ionizante y además, vuelve a sensibilizar las células radiorresistentes. Por lo tanto, los inhibidores de la proteína farnesil-transferasa son útiles como agentes de radiosensibilización (sensibilización a la radiación o potenciación de la radiación) in vivo.
En particular, la presente invención se refiere a la utilización de por lo menos un inhibidor de la proteína farnesil-transferasa para la preparación de una composición farmacéutica que presenta propiedades de radiosensibilización para su administración antes, durante o después de la irradiación de un tumor para el tratamiento de un cáncer in vivo, en la que dicho inhibidor de la proteína farnesil-transferasa es un derivado de (imidazol-5-il)metil-2-quinolinona de fórmula (I), o un compuesto de fórmula (II) o (III) que es metabolizado in vivo para formar el compuesto de fórmula (I), estando dichos compuestos representados por
3
4
R^{8} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, ciano, hidroxicarbonilo, alquiloxicarbonilo C_{1-6}, alquilcarbonil (C_{1-6})-alquilo C_{1-6}, ciano-alquilo C_{1-6}, alquiloxicarbonil (C_{1-6})-alquilo C_{1-6}, hidroxicarbonil-alquilo C_{1-6}, hidroxi-alquilo C_{1-6}, amino-alquilo C_{1-6}, mono- o di(alquil C_{1-6})-amino-alquilo C_{1-6}, halo-alquilo C_{1-6}, alquiloxi (C_{1-6})-alquilo C_{1-6}, aminocarbonil-alquilo C_{1-6}, Ar^{1}, Ar^{2}-alquiloxi ( C_{1-6})-alquilo C_{1-6}, alquiltio (C_{1-6})-alquilo C_{1-6};
R^{10} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6} o halo;
R^{11} es hidrógeno o alquilo C_{1-6};
Ar^{1} es fenilo o fenilo sustituido con alquilo C_{1-6}, hidroxi, amino, alquiloxi C_{1-6} o halo;
Ar^{2} es fenilo o fenilo sustituido con alquilo C_{1-6}, hidroxi, amino, alquiloxi C_{1-6} o halo.
El documento PCT/EP98/01.296, presentado el 3 de marzo de 1998, se refiere a la preparación, la formulación y las propiedades farmacéuticas de compuestos inhibidores de la proteína farnesil-transferasa de fórmula (VII)
5
las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables y las formas estereoquímicamente isoméricas de los mismos, en la que
la línea de puntos representa un enlace opcional;
X es oxígeno o azufre;
-A- es un radical bivalente de fórmula
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\+#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 -CH=CH- \+ (a-1), \+ -CH _{2} -S-
\+ (a-6),\cr  -CH _{2} -CH _{2} - \+
(a-2), \+
-CH _{2} -CH _{2} -S- \+
(a-7),\cr 
-CH _{2} -CH _{2} -CH _{2} - \+
(a-3), \+ -CH=N- \+ (a-8),\cr 
-CH _{2} -O- \+ (a-4), \+ -N=N- \+
(a-9), o\cr 
-CH _{2} -CH _{2} -O- \+
(a-5), \+ -CO-NH- \+
(a-10);\cr}
en la que opcionalmente un átomo de hidrógeno puede estar reemplazado por alquilo C_{1-4} o Ar^{1};
R^{1} y R^{2} son cada uno independientemente hidrógeno, hidroxi, halo, ciano, alquilo C_{1-6}, trihalometilo, trihalometoxi, alquenilo C_{2-6}, alquiloxi C_{1-6}, hidroxi-alquiloxi C_{1-6}, alquiloxi (C_{1-6})-alquiloxi C_{1-6}, alquiloxicarbonilo C_{1-6}, amino-alquiloxi C_{1-6}, mono- o di(alquil C_{1-6})amino-alquiloxi C_{1-6}, Ar^{2}, Ar^{2}-alquilo C_{1-6}, Ar^{2}-oxi, Ar^{2}-alquiloxi C_{1-6};
o cuando están en posiciones contiguas R^{1} y R^{2} tomados conjuntamente pueden formar un radical bivalente de fórmula
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 -O-CH _{2} -O- \+
(b-1),\cr 
-O-CH _{2} -CH _{2} -O-
\+ (b-2),\cr  -O-CH=CH- \+
(b-3),\cr 
-O-CH _{2} -CH _{2} - \+
(b-4),\cr 
-O-CH _{2} -CH _{2} -CH _{2} -
\+ (b-5), ó\cr  -CH=CH-CH=CH- \+
(b-6);\cr}
R^{3} y R^{4} son cada uno independientemente hidrógeno, halo, ciano, alquilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6}, Ar^{3}-oxi, alquiltio C_{1-6}, di(alquil C_{1-6})amino, trihalometilo, trihalometoxi, o cuando están en posiciones contiguas R^{3} y R^{4} tomados conjuntamente pueden formar un radical bivalente de fórmula
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 -O-CH _{2} -O- \+
(c-1),\cr 
-O-CH _{2} -CH _{2} -O-
\+ (c-2), o\cr  -CH=CH-CH=CH- \+
(c-3);\cr}
R^{5} es un radical de fórmula
6
en la que R^{13} es hidrógeno, halo, Ar^{4}, alquilo C_{1-6}, hidroxi-alquilo C_{1-6}, alquiloxi (C_{1-6})-alquilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6}, alquiltio C_{1-6}, amino, alquiloxicarbonilo C_{1-6}, alquil (C_{1-6})-S(O)-alquilo C_{1-6} o alquil (C_{1-6})-S(O)_{2}-alquilo C_{1-6};
R^{14} es hidrógeno, alquilo C_{1-6} o di(alquil C_{1-4})aminosulfonilo;
R^{6} es hidrógeno, hidroxi, halo, alquilo C_{1-6}, ciano, halo-alquilo C_{1-6}, hidroxi-alquilo C_{1-6}, ciano-alquilo C_{1-6}, amino-alquilo C_{1-6}, alquiloxi (C_{1-6})-alquilo C_{1-6}, alquiltio (C_{1-6})-alquilo C_{1-6}, aminocarbonil-alquilo C_{1-6}, alquiloxicarbonil (C_{1-6})-alquilo C_{1-6}, alquilcarbonil (C_{1-6})-alquilo C_{1-6}, alquiloxicarbonilo C_{1-6}, mono- o di(alquil C_{1-6})-alquilo C_{1-6}, Ar^{5}, Ar^{5}-alquiloxi (C_{1-6})-alquilo C_{1-6}; o un radical de fórmula
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 -O-R ^{7}  \+ (e-1),\cr 
-S-R ^{7}  \+ (e-2),\cr 
-N-R ^{8} R ^{9}  \+
(e-3),\cr}
en las que R^{7} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquilcarbonilo C_{1-6}, Ar^{6}, Ar^{6}-alquilo C_{1-6}, alquiloxicarbonil (C_{1-6})-alquilo C_{1-6},
o un radical de fórmula -Alk-OR^{10} o -Alk-NR^{11}R^{12};
R^{8} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, Ar^{7} o Ar^{7}-alquilo C_{1-6};
R^{9} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquilcarbonilo C_{1-6}, alquiloxicarbonilo C_{1-6}, alquilaminocarbonilo C_{1-6}, Ar^{8}, Ar^{8}-alquilo C_{1-6}, alquilcarbonil (C_{1-6})-alquilo C_{1-6}, Ar^{8}-carbonilo, Ar^{8}-alquilcarbonilo C_{1-6}, aminocarbonilcarbonilo, alquiloxi (C_{1-6})-alquilcarbonilo C_{1-6}, hidroxi, alquiloxi C_{1-6}, aminocarbonilo, di(alquil C_{1-6})amino-alquilcarbonilo C_{1-6}, amino, alquilamino C_{1-6}, alquilcarbonilamino C_{1-6},
o un radical de fórmula -Alk-OR^{10} o -Alk-NR^{11}R^{12};
en la que Alk es alcanodiílo C_{1-6};
R^{10} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquilcarbonilo C_{1-6}, hidroxi-alquilo C_{1-6}, Ar^{9} o Ar^{9}-alquilo C_{1-6};
R^{11} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquilcarbonilo C_{1-6}, Ar^{10} o Ar^{10}-alquilo C_{1-6};
R^{12} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, Ar^{11} o Ar^{11}-alquilo C_{1-6}; y
Ar^{1} a Ar^{11} se seleccionan cada uno independientemente entre fenilo; o fenilo sustituido con halo, alquilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6} o trifluorometilo.
El documento PCT/EP98/02.357, presentado el 17 de abril de 1998, se refiere a la preparación, la formulación y las propiedades farmacéuticas de compuestos inhibidores de la proteína farnesil-transferasa de fórmula (VIII)
7
las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables y las formas estereoquímicamente isoméricas de los mismos, en la que
la línea de puntos representa un enlace opcional;
X es oxígeno o azufre;
R^{1} y R^{2} son cada uno independientemente hidrógeno, hidroxi, halo, ciano, alquilo C_{1-6}, trihalometilo, trihalometoxi, alquenilo C_{2-6}, alquiloxi C_{1-6}, hidroxi-alquiloxi C_{1-6}, alquiloxi (C_{1-6})-alquiloxi C_{1-6}, alquiloxicarbonilo C_{1-6}, amino-alquiloxi C_{1-6}, mono- o di(alquil C_{1-6})amino-alquiloxi C_{1-6}, Ar^{1}, Ar^{1}-alquilo C_{1-6}, Ar^{1}-oxi o Ar^{1}-alquiloxi C_{1-6};
R^{3} y R^{4} son cada uno independientemente hidrógeno, halo, ciano, alquilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6}, Ar^{1}-oxi, alquiltio C_{1-6}, di(alquil C_{1-6})amino, trihalometilo, trihalometoxi;
R^{5} es hidrógeno, halo, alquilo C_{1-6}, ciano, halo-alquilo C_{1-6}, hidroxi-alquilo C_{1-6}, ciano-alquilo C_{1-6}, amino-alquilo C_{1-6}, alquiloxi (C_{1-6})-alquilo C_{1-6}, alquiltio (C_{1-6})-alquilo C_{1-6}, aminocarbonil-alquilo C_{1-6}, alquiloxicarbonil (C_{1-6})-alquilo C_{1-6}, alquilcarbonil (C_{1-6})-alquilo C_{1-6}, alquiloxicarbonilo C_{1-6}, mono- o di(alquil C_{1-6})amino-alquilo C_{1-6}, Ar^{1}, Ar^{1}-alquiloxi (C_{1-6})-alquilo C_{1-6}; o un radical de fórmula
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 -O-R ^{10}  \+ (a-1),\cr 
-S-R ^{10}  \+ (a-2),\cr 
-N-R ^{11} R ^{12}  \+
(a-3),\cr}
en la que R^{10} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquilcarbonilo C_{1-6}, Ar^{1}, Ar^{1}-alquilo C_{1-6}, alquiloxicarbonil (C_{1-6})-alquilo C_{1-6}, o un radical de fórmula -Alk-OR^{13} o -Alk-NR^{14}R^{15};
R^{11} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, Ar^{1} o Ar^{1}-alquilo C_{1-6};
R^{12} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquilcarbonilo C_{1-6}, alquiloxicarbonilo C_{1-6}, alquilaminocarbonilo C_{1-6}, Ar^{1}, Ar^{1}-alquilo C_{1-6}, alquilcarbonil (C_{1-6})-alquilo C_{1-6}, Ar^{1}-carbonilo, Ar^{1}-alquilcarbonilo C_{1-6}, aminocarbonilcarbonilo, alquiloxi (C_{1-6})-alquilcarbonilo C_{1-6}, hidroxi, alquiloxi C_{1-6}, aminocarbonilo, di(alquil C_{1-6})amino-alquilcarbonilo C_{1-6}, amino, alquilamino C_{1-6}, alquilcarbonilamino C_{1-6},
o un radical de fórmula -Alk-OR^{13} o -Alk-NR^{14}R^{15};
en la que Alk es alcanodiílo C_{1-6};
R^{13} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquilcarbonilo C_{1-6}, hidroxi-alquilo C_{1-6}, Ar^{1} o Ar^{1}-alquilo C_{1-6};
R^{14} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, Ar^{1} o Ar^{1}-alquilo C_{1-6};
R^{15} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquilcarbonilo C_{1-6}, Ar^{1} o Ar^{1}-alquilo C_{1-6};
R^{6} es un radical de fórmula
8
en la que R^{16} es hidrógeno, halo, Ar^{1}, alquilo C_{1-6}, hidroxi-alquilo C_{1-6}, alquiloxi (C_{1-6})-alquilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6}, alquiltio C_{1-6}, amino, alquiloxicarbonilo C_{1-6}, alquiltio (C_{1-6})-alquilo C_{1-6}, alquil (C_{1-6})-S(O)-alquilo C_{1-6} o alquil (C_{1-6})-S(O)_{2}-alquilo C_{1-6};
R^{17} es hidrógeno, alquilo C_{1-6} o di(alquil C_{1-4})aminosulfonilo;
R^{7} es hidrógeno o alquilo C_{1-6}, con la condición de que la línea de puntos no represente un enlace;
R^{8} es hidrógeno, alquilo C_{1-6} o Ar^{2}CH_{2} y Het^{1}CH_{2};
R^{9} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6} o halo; o
R^{8} y R^{9} tomados conjuntamente forman un radical bivalente de fórmula
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 -CH=CH- \+ (c-1),\cr 
-CH _{2} -CH _{2} - \+ (c-2),\cr 
-CH _{2} -CH _{2} -CH _{2} - \+
(c-3),\cr  -CH _{2} -O- \+
(c-4), o\cr 
-CH _{2} -CH _{2} -O- \+
(c-5);\cr}
Ar^{1} es fenilo; o fenilo sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre halo, alquilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6} o trifluorometilo;
Ar^{2} es fenilo; o fenilo sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre halo, alquilo C_{1-6},_{ }alquiloxi C_{1-6} o trifluorometilo; y
Het^{1} es piridinilo; piridinilo sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre halo, alquilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6} o trifluorometilo.
Otros inhibidores de la proteína farnesil-transferasa útiles presentan la estructura:
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10
Dichos inhibidores de la proteína farnesil-transferasa reducen el crecimiento de tumores in vivo mediante un efecto directo sobre el crecimiento de células tumorales pero asimismo indirectamente, es decir, inhibiendo la angiogénesis (Rak. J. et al., Cancer Research, 55, 4575-4580, 1995). Por consiguiente, un tratamiento con dichos inhibidores suprime el crecimiento de tumores sólidos in vivo por lo menos en parte al inhibir la angiogénesis. Siendo este el caso, se podría esperar que el tratamiento con dichos compuestos podría dar como resultado tumores hipóxicos, con lo cual se induciría o se causaría un aumento de la radiorresistencia.
Inesperadamente, se ha encontrado que esto no sucede. Por el contrario, resulta que la administración de un inhibidor de la proteína farnesil-transferasa tal como se ha descrito anteriormente sensibiliza las células tumorales in vivo a una irradiación o una radiación ionizante y además, vuelve a sensibilizar las células radiorresistentes. Por lo tanto, los inhibidores de la proteína farnesil-transferasa son útiles como agentes de radio-sensibilización (sensibilización a la radiación o potenciación de la radiación) in vivo.
La presente invención se refiere a la utilización de por lo menos un inhibidor de la proteína farnesil-transferasa para la preparación de una composición farmacéutica que presenta propiedades de radiosensibilización para su administración antes, durante o después de la irradiación de un tumor para el tratamiento de un cáncer in vivo.
En particular, la presente invención se refiere a la utilización de por lo menos un inhibidor de la proteína farnesil-transferasa para la preparación de una composición farmacéutica que presenta propiedades de radiosensibilización para su administración antes, durante o después de la irradiación de un tumor para el tratamiento de un cáncer in vivo, en la que dicho inhibidor de la proteína farnesil-transferasa es un derivado de (imidazol-5-il)metil-2-quinolinona de fórmula (I), o un compuesto de fórmula (II) o (III) que es metabolizado in vivo para formar el compuesto de fórmula (I), estando dichos compuestos representados por
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las sales de adición de ácido o de base farmacéuticamente aceptables y las formas estereoquímicamente isoméricas de los mismos, en las que
la línea de puntos representa un enlace opcional;
X es oxígeno o azufre;
R^{1} es hidrógeno, alquilo C_{1-12}, Ar^{1}, Ar^{2}-alquilo C_{1-6}, quinolinil-alquilo C_{1-6}, piridil-alquilo C_{1-6}, hidroxi-alquilo C_{1-6}, alquiloxi (C_{1-6})-alquilo C_{1-6}, mono- o di(alquil C_{1-6})amino-alquilo C_{1-6}, amino-alquilo C_{1-6},
o un radical de fórmula -Alk^{1}-C(=O)-R^{9}, -Alk^{1}-S(O)-R^{9} o -Alk^{1}-S(O)_{2}-R^{9}, en la que Alk^{1} es alcanodiílo C_{1-6},
R^{9}
es hidroxi, alquilo C_{1-6,}alquiloxi C_{1-6}, amino, alquilamino C_{1-8} o alquilamino C_{1-8} sustituido con alquiloxicarbonilo C_{1-6};
R^{2}, R^{3} y R^{16} son cada uno independientemente hidrógeno, hidroxi, halo, ciano, alquilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6}, hidroxi-alquiloxi C_{1-6}, alquiloxi (C_{1-6})-alquiloxi C_{1-6}, amino-alquiloxi C_{1-6}, mono- o di(alquil C_{1-6})amino-alquiloxi C_{1-6,} Ar^{1}, Ar^{2}-alquilo C_{1-6}, Ar^{2}-oxi, Ar^{2}-alquiloxi C_{1-}, hidroxicarbonilo, alquiloxicarbonilo C_{1-6}, trihalometilo, trihalometoxi, alquenilo C_{2-6}, 4,4-dimetiloxazolilo; ó
cuando están en posiciones contiguas R^{2} y R^{3} tomados conjuntamente pueden formar un radical bivalente de fórmula
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 -O-CH _{2} -O- \+
(a-1),\cr 
-O-CH _{2} -CH _{2} -O-
\+ (a-2),\cr  -O-CH=CH- \+
(a-3),\cr 
-O-CH _{2} -CH _{2} - \+
(a-4),\cr 
-O-CH _{2} -CH _{2} -CH _{2} -
\+ (a-5), o\cr  -CH=CH-CH=CH- \+
(a-6);\cr}
R^{4} y R^{5} son cada uno independientemente hidrógeno, halo, Ar^{1}, alquilo C_{1-6}, hidroxi-alquilo C_{1-6}, alquiloxi (C_{1-6})-alquilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6}, alquiltio C_{1-6}, amino, hidroxicarbonilo, alquiloxicarbonilo C_{1-6}, alquil (C_{1-6})-S(O)-alquilo C_{1-6} o alquil (C_{1-6})-S(O)_{2}-alquilo C_{1-6};
R^{6} y R^{7} son cada uno independientemente hidrógeno, halo, ciano, alquilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6}, Ar^{2}-oxi, trihalometilo, alquiltio C_{1-6}, di(alquil C_{1-6})amino, o cuando están en posiciones contiguas R^{6} y R^{7} tomados conjuntamente pueden formar un radical bivalente de fórmula
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 -O-CH _{2} -O- \+
(c-1), o\cr  -CH=CH-CH=CH- \+
(c-2);\cr}
R^{8} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, ciano, hidroxicarbonilo, alquiloxicarbonilo C_{1-6}, alquilcarbonil (C_{1-6})-alquilo C_{1-6}, ciano-alquilo C_{1-6}, alquiloxicarbonil (C_{1-6})-alquilo C_{1-6}, carboxi-alquilo C_{1-6}, hidroxi-alquilo C_{1-6}, amino-alquilo C_{1-6}, mono- o di(alquil C_{1-6})amino-alquilo C_{1-6}, imidazolilo, halo-alquilo C_{1-6}, alquiloxi (C_{1-6})-alquilo C_{1-6}, aminocarbonil-alquilo C_{1-6}, o un radical de fórmula
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 -O-R ^{10}  \+ (b-1),\cr 
-S-R ^{10}  \+ (b-2),\cr 
-N-R ^{11} R ^{12}  \+
(b-3),\cr}
en la que R^{10} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquilcarbonilo C_{1-6}, Ar^{1}, Ar^{2}-alquilo C_{1-6}, alquiloxicarbonil (C_{1-6})-alquilo C_{1-6}, o un radical de fórmula -Alk^{2}-OR^{13} o -Alk^{2}-NR^{14}R^{15};
R^{11} es hidrógeno, alquilo C_{1-12}, Ar^{1} o Ar^{2}-alquilo C_{1-6};
R^{12} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquilcarbonilo C_{1-16}, alquiloxicarbonilo C_{1-6}, alquilaminocarbonilo C_{1-6}, Ar^{1},
Ar^{2}-alquilo C_{1-6}, alquilcarbonil (C_{1-6})-alquilo C_{1-6}, un aminoácido natural, Ar^{1}-carbonilo, Ar^{2}-alquilcarbonilo C_{1-6,}
aminocarbonilcarbonilo, alquiloxi (C_{1-6})-alquilcarbonilo C_{1-6}, hidroxi, alquiloxi C_{1-6}, aminocarbonilo, di(alquil C_{1-6})amino-alquilcarbonilo C_{1-6}, amino, alquilamino C_{1-6}, alquilcarbonilamino C_{1-6}, o un radical de fórmula -Alk^{2}-OR^{13} o -Alk^{2}-NR^{14}R^{15}; en la que Alk^{2} es alcanodiílo C_{1-6};
R^{13} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquilcarbonilo C_{1-6}, hidroxi- alquilo C_{1-6}, Ar^{1} o Ar^{2}-alquilo C_{1-6};
R^{14} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, Ar^{1} o Ar^{2}-alquilo C_{1-6};
R^{15} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquilcarbonilo C_{1-6}, Ar^{1} o Ar^{2}-alquilo C_{1-6};
R^{17} es hidrógeno, halo, ciano, alquilo C_{1-6}, alquiloxicarbonilo C_{1-6} o Ar^{1};
R^{18} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6} o halo;
R^{19} es hidrógeno o alquilo C_{1-6};
Ar^{1} es fenilo o fenilo sustituido con alquilo C_{1-6}, hidroxi, amino, alquiloxi C_{1-6} o halo; y
Ar^{2} es fenilo o fenilo sustituido con alquilo C_{1-6}, hidroxi, amino, alquiloxi C_{1-6} o halo.
En las fórmulas (I), (II) y (III), R^{4} y R^{5} pueden estar unidos asimismo a uno de los átomos de nitrógeno en el anillo de imidazol. En tal caso el hidrógeno sobre el átomo de nitrógeno está reemplazado por R^{4} o R^{5} y el significado de R^{4} y R^{5} cuando están unidos al átomo de nitrógeno está limitado a hidrógeno, Ar^{1}, alquilo C_{1-6}, hidroxi-alquilo C_{1-6}, alquiloxi (C_{1-6})-alquilo C_{1-6}, alquiloxicarbonilo C_{1-6}, alquil (C_{1-6})-S(O)-alquilo C_{1-6} y alquil (C_{1-6})-S(O)_{2}-alquilo C_{1-6}.
Tal como se utilizan en las definiciones anteriores y en lo sucesivo, halo define flúor, cloro, bromo y yodo; alquilo C_{1-6} define radicales hidrocarbonados saturados de cadena lineal y ramificada que presentan de 1 a 6 átomos de carbono tales como, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo y otros similares; alquilo C_{1-8} comprende los radicales hidrocarbonados saturados de cadena lineal y ramificada que se han definido en alquilo C_{1-6}, así como los homólogos superiores de los mismos que contienen 7 u 8 átomos de carbono tales como, por ejemplo, heptilo u octilo; alquilo C_{1-12} comprende de nuevo alquilo C_{1-8} y los homólogos superiores del mismo que contienen de 9 a 12 átomos de carbono, tales como, por ejemplo, nonilo, decilo, undecilo y dodecilo; alquilo C_{1-16} comprende de nuevo alquilo C_{1-12} y los homólogos superiores del mismo que contienen de 13 a 16 átomos de carbono, tales como, por ejemplo, tridecilo, tetradecilo, pentadecilo y hexadecilo; alquenilo C_{2-6} define radicales hidrocarbonados de cadena lineal y ramificada que contienen un doble enlace y que presentan de 2 a 6 átomos de carbono tales como, por ejemplo, etenilo, 2-propenilo, 3-buteni-lo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 3-metil-2-butenilo, y otros similares; alcanodiílo C_{1-6} define radicales hidrocarbonados saturados bivalentes de cadena lineal y ramificada que presentan de 1 a 6 átomos de carbono, tales como, por ejemplo, metileno, 1,2-etanodiílo, 1,3-propanodiílo, 1,4-butanodiílo, 1,5-pentanodiílo, 1,6-hexanodiílo y los isómeros ramificados de los mismos. El término ``C(=O)'' se refiere a un grupo carbonilo, ``S(O)'' se refiere a un sulfóxido y ``S(O)_{2}'' a una sulfona. La expresión ``aminoácido natural'' se refiere a un aminoácido natural que está unido por medio de un enlace amídico covalente formado por la pérdida de una molécula de agua entre el grupo carboxilo del aminoácido y el grupo amino del resto de la molécula. Ejemplos de aminoácidos naturales son glicina, alanina, valina, leucina, isoleucina, metionina, prolina, fenilalanina, triptófano, serina, treonina, cisteína, tirosina, asparagina, glutamina, ácido aspártico, ácido glutámico, lisina, arginina e histidina.
Las sales de adición de ácido o de base farmacéuticamente aceptables que se han mencionado anteriormente se entiende que comprenden las formas de sales de adición de ácido no tóxicas y de base no tóxicas terapéuticamente activas que los compuestos de fórmulas (I), (II) y (III) son capaces de formar. Los compuestos de fórmulas (I), (II) y (III) que presentan propiedades básicas se pueden convertir en sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables tratando dicha forma básica con un ácido apropiado. Los ácidos apropiados comprenden, por ejemplo, ácidos inorgánicos tales como ácidos hidrohálicos, p.ej. ácido clorhídrico o bromhídrico; ácidos sulfúrico; nítrico; fosfórico y otros ácidos similares; o ácidos orgánicos tales como, por ejemplo, ácidos acético, propanoico, hidroxiacético, láctico, pirúvico, oxálico, malónico, succínico (es decir, ácido butanodioico), maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico, p-toluenosulfónico, ciclámico, salicílico, p-aminosalicílico, pamoico y otros ácidos similares.
Los compuestos de fórmulas (I), (II) y (III) que presentan propiedades ácidas se pueden convertir en sus sales de adición de base farmacéuticamente aceptables tratando dicha forma ácida con una base orgánica o inorgánica adecuada. Las formas de sales básicas apropiadas comprenden, por ejemplo, las sales de amonio, las sales de metales alcalinos y alcalinotérreos, p.ej. las sales de litio, sodio, potasio, magnesio, calcio y otras similares, sales con bases orgánicas, p.ej. las sales de benzatina, N-metil-D-glucamina e hidrabamina, y sales con aminoácidos tales como, por ejemplo, arginina, lisina y otros similares.
La expresión sal de adición de ácido o de base comprende asimismo los hidratos y las formas de adición de disolvente que los compuestos de fórmulas (I), (II) y (III) son capaces de formar. Ejemplos de dichas formas son, p.ej. hidratos, alcoholatos y otras similares.
La expresión formas estereoquímicamente isoméricas de compuestos de fórmulas (I), (II) y (III), tal como se ha utilizado anteriormente, define todos los posibles compuestos constituidos por los mismos átomos unidos por la misma secuencia de enlaces pero que presentan estructuras tridimensionales diferentes que no son intercambiables, que los compuestos de fórmulas (I), (II) y (III) pueden poseer. A menos que se mencione o indique otra cosa, la designación química de un compuesto comprende la mezcla de todas las formas estereoquímicamente isoméricas posibles que dicho compuesto puede poseer. Dicha mezcla puede contener todos los diastereoisómeros y/o enantiómeros de la estructura molecular básica de dicho compuesto. Todas las formas estereoquímicamente isoméricas de los compuestos de fórmulas (I), (II) y (III) tanto en forma pura como mezclados entre sí, se entiende que quedan comprendidos dentro del alcance de la presente invención.
Algunos de los compuestos de fórmulas (I), (II) y (III) pueden existir asimismo en sus formas tautoméricas. Dichas formas, aunque no se indican explícitamente en la fórmula anterior se entiende que quedan incluidas dentro del alcance de la presente invención.
Dondequiera que se utilice en lo sucesivo, la expresión ``compuestos de fórmulas (I), (II) y (III)'' se entiende que incluye también las sales de adición de ácido o de base farmacéuticamente aceptables y todas las formas estereoisoméricas.
Con preferencia, el sustituyente R^{18} está situado en la posición 5 ó 7 del resto quinolinona y el sustituyente R^{19} está situado en la posición 8 cuando R^{18} está en la posición 7.
Son compuestos interesantes estos compuestos de fórmula (I) en la que X es oxígeno.
Son asimismo compuestos interesantes estos compuestos de fórmula (I) en la que la línea de puntos representa un enlace, de modo que se forma un doble enlace.
Otro grupo de compuestos interesantes son los compuestos de fórmula (I) en la que R^{1} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquiloxi (C_{1-6})-alquilo C_{1-6}, di(alquil C_{1-6})amino-alquilo C_{1-6}, o un radical de fórmula -Alk^{1}-C(=O)-R^{9}, en la que Alk^{1} es metileno y R^{9} es alquilamino C_{1-8} sustituido con alquiloxicarbonilo C_{1-6}.
Todavía otro grupo de compuestos interesantes son los compuestos de fórmula (I) en la que R^{3} es hidrógeno o halo; y R^{2} es halo, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquiloxi C_{1-6}, trihalometoxi o hidroxi-alquiloxi C_{1-6}.
Un grupo adicional de compuestos interesantes son los compuestos de fórmula (I) en la que R^{2} y R^{3} están en posiciones adyacentes y se toman conjuntamente para formar un radical bivalente de fórmula (a-1), (a-2) o (a-3).
Todavía un grupo adicional de compuestos interesantes son los compuestos de fórmula (I) en la que R^{5} es hidrógeno y R^{4} es hidrógeno o alquilo C_{1-6}.
Todavía otro grupo de compuestos interesantes son los compuestos de fórmula (I) en la que R^{7} es hidrógeno; y R^{6} es alquilo C_{1-6} o halo, con preferencia cloro, especialmente 4-cloro.
Un grupo particular de compuestos son los compuestos de fórmula (I) en la que R^{8} es hidrógeno, hidroxi, halo-alquilo C_{1-6}, hidroxi-alquilo C_{1-6}, ciano-alquilo C_{1-6}, alquiloxicarbonil (C_{1-6})-alquilo C_{1-6}, imidazol, o un radical de fórmula -NR^{11}R^{12} en la que R^{11} es hidrógeno o alquilo C_{1-12} y R^{12} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6}, hidroxi, alquiloxi (C_{1-6})-alquilcarbonilo C_{1-6}, o un radical de fórmula -Alk^{2}-OR^{13} en la que R^{13} es hidrógeno o alquilo C_{1-6}.
Son compuestos preferidos los compuestos en los que R^{1} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquiloxi (C_{1-6})-alquilo C_{1-6}, di(alquil C_{1-6})amino-alquilo C_{1-6}, o un radical de fórmula -Alk^{1}-C(=O)-R^{9}, en la que Alk^{1} es metileno y R^{9} es alquilamino C_{1-8} sustituido con alquiloxicarbonilo C_{1-6}; R^{2} es halo, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquiloxi C_{1-6}, trihalometoxi, hidroxi-alquiloxi C_{1-6} o Ar^{1}; R^{3} es hidrógeno; R^{4} es metilo unido al átomo de nitrógeno en la posición 3 del imidazol; R^{5} es hidrógeno; R^{6} es cloro; R^{7} es hidrógeno; R^{8} es hidrógeno, hidroxi, halo-alquilo C_{1-6}, hidroxi-alquilo C_{1-6}, ciano-alquilo C_{1-6}, alquiloxicarbonil (C_{1-6})-alquilo C_{1-6}, imidazolilo, o un radical de fórmula -NR^{11}R^{12} en la que R^{11} es hidrógeno o alquilo C_{1-12} y R^{12} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6}, alquiloxi (C_{1-6})-alquilcarbonilo C_{1-6}, o un radical de fórmula -Alk^{2}-OR^{13} en la que R^{13} es alquilo C_{1-6}; R^{17} es hidrógeno y R^{18} es hidrógeno.
Los compuestos más preferidos son
4-(3-clorofenil)-6-[(4-clorofenil)hidroxi(1-metil-1H-imidazol-5-il) metil]-1-metil-2(1H)-quinolinona;
6-[amino(4-clorofenil)-1-metil-1 H-imidazol-5-ilmetil]-4-(3-clorofenil)-1-metil-2(1H)-quinolinona;
6-[(4-clorofenil)hidroxi(1-metil-1 H-imidazol-5-il)metil]-4-(3-etoxifenil)-1-metil-2(1H)-quinolinona;
monohidrocloruro\cdotmonohidrato de 6-[(4-clorofenil) (1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-4-(3-etoxifenil)-1-metil
-2(1H)-quinolinona;
6-[amino(4-clorofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il) metil]-4-(3-etoxifenil)-1-metil-2(1H)-quinolinona,
6-amino(4-clorofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il) metil]-1-metil-4-(3-propilfenil)-2(1H)-quinolinona; una forma
estereoisomérica de los mismos o una sal de adición de ácido o de base farmacéuticamente aceptable; y en particular
(+)-(R)-6-[amino(4-clorofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il) metil]-4-(3-clorofenil)-1-metil-2(1H)-quinolinona
(Compuesto 75 en la Tabla 1 de la Parte Experimental); o una sal de adición de ácido del mismo farmacéuticamente aceptable.
Los inhibidores de la proteína farnesil-transferasa se pueden formular en composiciones farmacéuticas tal como es conocido en la técnica; para los compuestos de fórmulas (I), (II) y (III), se pueden encontrar ejemplos adecuados en el documento WO-97/21.701. Para preparar las composiciones farmacéuticas anteriormente mencionadas, una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto particular, opcionalmente en forma de una sal de adición, como ingrediente activo se combina en una mezcla íntima con excipientes farmacéuticamente aceptables, que pueden tomar una amplia diversidad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para su administración. Dichas composiciones farmacéuticas se encuentran, deseablemente en formas de dosificación unitarias, que se administran por vía oral, parenteral, percutánea, rectal o tópica para una acción sistémica, que se prefiere, o para una acción tópica. En el caso de preparaciones farmacéuticas líquidas orales, que comprenden soluciones, suspensiones, jarabes, elixires y emulsiones, se puede emplear cualquiera de los medios farmacéuticos usuales tales como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes y otros similares, mientras que en el caso de preparaciones farmacéuticas sólidas orales, que comprenden polvos, píldoras, cápsulas y tabletas, se pueden emplear excipientes tales como almidones, azúcares, caolín, lubricantes, ligantes, agentes desintegradores y otros similares. Debido a su facilidad de administración, las tabletas y las cápsulas representan las formas de dosificación unitaria más ventajosas, en cuyo caso se emplean, evidentemente, excipientes farmacéuticos sólidos. En el caso de composiciones farmacéuticas inyectables, el excipiente comprenderá usualmente agua estéril, por lo menos en gran parte, aunque se pueden incluir otros ingredientes, tales como disolventes semipolares, por ejemplo, para ayudar a la solubilidad. Ejemplos de excipientes para soluciones inyectables comprenden una solución salina, una solución de glucosa o una mezcla de una solución salina y una solución de glucosa. Se pueden formular asimismo soluciones inyectables que contienen compuestos de las fórmulas anteriormente mencionadas en un aceite para una acción prolongada. Los aceites apropiados para este propósito son, por ejemplo, aceite de cacahuete, aceite de sésamo, aceite de semilla de algodón, aceite de maíz, aceite de soja, ésteres de glicerol sintéticos de ácidos grasos de cadena larga y mezclas de éstos y otros aceites. Para la preparación de suspensiones inyectables, se pueden emplear excipientes líquidos apropiados, agentes de suspensión y otros similares. En las composiciones adecuadas para una administración percutánea, el excipiente comprende opcionalmente un agente activador de penetración y/o un agente humectable adecuado, combinados opcionalmente con aditivos adecuados de cualquier naturaleza en proporciones secundarias, los cuales aditivos no causan ningún efecto perjudicial importante sobre la piel. Dichos aditivos pueden facilitar la administración a la piel y/o pueden ser útiles para la preparación de las composiciones deseadas. Estas composiciones se pueden administrar de diversas maneras, p.ej., en forma de un parche transdérmico, en forma de un toque, en forma de una pomada o en forma de un gel. En el caso de composiciones farmacéuticas para una administración rectal, se puede emplear cualquiera de los excipientes usuales, que comprenden excipientes basados en grasas y solubles en agua, combinados opcionalmente con aditivos adecuados, tales como agentes de suspensión o agentes humectantes. Como composiciones apropiadas para una aplicación tópica se pueden citar todas las composiciones que se emplean usualmente para administrar fármacos por vía tópica, p.ej. cremas, geles, apósitos, lociones, champús, tinturas, pastas, pomadas, ungüentos, óvulos, polvos, inhalaciones, aerosoles nasales, gotas oculares y otras similares. Se utilizarán convenientemente composiciones semisólidas tales como ungüentos, cremas, geles, pomadas y otras similares, pero la aplicación de dichas composiciones puede ser, por ejemplo, asimismo por medio de un aerosol, p.ej. con un propulsor tal como nitrógeno, dióxido de carbono, un freón, o sin un propulsor tal como un aerosol con bomba, o gotas.
Resulta especialmente ventajoso formular las composiciones farmacéuticas anteriormente mencionadas en una forma de dosificación unitaria para facilidad de administración y uniformidad de dosificación. La expresión forma de dosificación unitaria tal como se utiliza en la memoria descriptiva y en las reivindicaciones se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosificaciones unitarias, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de ingrediente activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con el excipiente farmacéutico requerido. Ejemplos de dichas formas unitarias de dosificación son tabletas (incluyendo tabletas fraccionables o revestidas), cápsulas, píldoras, bolsitas de polvo, supositorios, óvulos, sellos, soluciones o suspensiones inyectables, cucharaditas, cucharadas y otras similares, y múltiplos agrupados de las mismas.
Con preferencia, una cantidad terapéuticamente eficaz de la composición farmacéutica que comprende un inhibidor de la proteína farnesil-transferasa se administra por vía oral o parenteral. Dicha cantidad terapéuticamente eficaz es la cantidad que sensibiliza eficazmente un tumor en un huésped a una irradiación. Sobre la base de los datos actuales, resulta que la composición farmacéutica que comprende (+)-(R)-6-[amino (4-clorofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il) metil]-4-(3-clorofenil)-1-metil-2(1H)-quinolinona (compuesto 75) como el ingrediente activo se puede administrar por vía oral en una cantidad de 10 hasta 1.500 mg/m^{2} diariamente, ya sea en una dosis única o subdividida en más de una dosis, o más particularmente en una cantidad de 100 a 1.000 mg/m^{2} diariamente.
El término irradiación significa una radiación ionizante y en particular una radicación gamma, especialmente la emitida por aceleradores lineales o por radionucleidos que son de uso común en la actualidad. La irradiación del tumor mediante radionucleidos puede ser externa o interna.
Con preferencia, la administración de la composición farmacéutica comienza hasta un mes, en particular hasta 10 días o una semana, antes de la irradiación del tumor. Adicionalmente, resulta ventajoso fraccionar la irradiación del tumor y mantener la administración de la composición farmacéutica en el intervalo comprendido entre la primera y la última sesión de irradiación.
La cantidad de inhibidor de la proteína farnesil-transferasa, la dosis de irradiación y la intermitencia de las dosis de irradiación dependerán de una serie de parámetros tales como el tipo de tumor, su localización, la reacción del paciente a la quimio- o radioterapia y en definitiva es decisión del médico y de los radiólogos determinarlas en cada caso individual.
La presente invención se refiere asimismo a un procedimiento de terapia del cáncer para un huésped que alberga un tumor, que comprende las etapas de
-
administración de una cantidad eficaz para sensibilización a la radiación de un inhibidor de la proteína farnesil-transferasa antes, durante o después de la
-
administración de una radiación a dicho huésped en la proximidad del tumor.
Entre los ejemplos de tumores que se pueden inhibir, pero sin limitarse a ellos, se incluyen cáncer de pulmón (p.ej. adenocarcinoma), cánceres de páncreas (p.ej. carcinoma de páncreas tal como, por ejemplo, carcinoma de páncreas exocrino), cánceres de colon (p.ej. carcinomas colorrectales, tales como, por ejemplo, adenocarcinoma de colon y adenoma de colon), tumores hematopoyéticos de linaje linfoide (p.ej. leucemia linfocítica aguda, linfoma de células B y linfoma de Burkitt), leucemias mieloides (por ejemplo, leucemia mielógena aguda (AML)), cáncer folicular tiroideo, síndrome mielodisplásico (MDS), tumores de origen mesenquimatoso (p.ej. fibrosarcomas y rabdomiosarcomas), melanomas, teratocarcinomas, neuroblastomas, gliomas, tumor benigno de la piel (p.ej. queratoacantomas), carcinoma de mama, carcinoma de riñón, carcinoma de ovario, carcinoma de vejiga y carcinoma epidérmico.
Parte experimental
Las siguientes tablas muestran las fórmulas de los compuestos de fórmula (I), sus datos físicos, y referencias a los ejemplos en el documento WO-97/21.701 de acuerdo con los cuales se pueden preparar los compuestos en cuestión. En el ejemplo farmacológico, se ilustra el efecto de sensibilización a radiaciones de los compuestos de fórmula (I).
TABLA 1
13
Comp. Nº Ej. Nº R^{1} R^{4a} R^{8} Datos físicos
3 B.1 CH_{3} CH_{3} OH pf. 233,6ºC
4 B.3 CH_{3} CH_{3} OCH_{3} pf. 140-160ºC;
\cdotC_{2}H_{2}O_{4}\cdotH_{2}O
5 B.6 CH_{3} CH_{3} H pf. 165ºC;
\cdotC_{2}H_{2}O_{4}\cdotH_{2}O
6 B.5 CH_{3} CH_{2}CH_{3} H pf. 180ºC;
\cdotC_{2}H_{2}O_{4}\cdot1/2H_{2}O
7 B.2 H CH_{3} H pf. 260ºC
8 B.2 H (CH_{2})_{3}CH_{3} OH -
TABLA 1 (continuación)
Comp. Nº Ej. Nº R^{1} R^{4a} R^{8} Datos físicos
9 B.4 CH_{3} (CH_{2})_{3}CH_{3} OH pf. 174ºC
10 B.3 H CH_{3} OCH_{2}COOC_{2}H_{5} pf. 185ºC;
\cdot3/2C_{2}H_{2}O_{4}
11 B.3 CH_{3} CH_{3} O(CH_{2})_{2}N(CH_{3})_{2} pf. 120ºC
12 B.7 CH_{3} CH_{3} CH_{3} pf. 210ºC;
\cdotC_{2}H_{2}O_{4}
13 B.7 CH_{3} CH_{3} CH_{2}CH_{3} pf. 196ºC;
\cdotC_{2}H_{2}O_{4}
14 B.13 CH_{3} CH_{3} NH_{2} pf. 220ºC
72 B.13 CH_{3} CH_{3} NH_{2} \cdot3/2-(E)-C_{4} H_{4}O_{4}
73 B.13 CH_{3} CH_{3} NH_{2} \cdot2HCl
74 B.8b CH_{3} CH_{3} NH_{2} (A)
75 B.8b CH_{3} CH_{3} NH_{2} (+)
15 B.3 CH_{3} CH_{3} O(CH_{2})_{3}OH pf. 135ºC
16 B.3 CH_{3} CH_{3} O(CH_{2})_{2}CH_{3} pf. 180ºC;
\cdotC_{2}H_{2}O_{4}\cdot3/2(H_{2}O)
17 B.3 CH_{3} CH_{3} O(CH_{2})_{2}O-C_{6}H_{5} pf. 144ºC;
\cdot3/2(C_{2}H_{2}O_{4})
18 B.2 H CH(CH_{3})_{2} OH -
19 B.4 CH_{3} CH(CH_{3})_{2} OH pf. 254ºC
20 B.2 H (CH_{2})_{2}OCH_{3} OH pf. 112ºC
21 B.4 CH_{3} (CH_{2})_{2}OCH_{3} OH pf. 192ºC
22 B.3 CH_{3} CH_{3} O(CH_{2})_{2}OH pf. 198ºC
23 B.8a CH_{3} CH_{3} OH pf. 150-200ºC;
(A); \cdotC_{2}H_{2}O_{4}
24 B.8a CH_{3} CH_{3} OH pf. 150-200ºC;
(B); \cdotC_{2}H_{2}O_{4}
25 B.11 CH_{3} CH_{3} CH_{2}-CN pf. 154ºC
27 B.2 H (CH_{2})_{3}OCH_{3} OH -
28 B.4 CH_{3} (CH_{2})_{3}OCH_{3} OH pf. 196ºC; \cdotH_{2}O
29 B.3 CH_{3} CH_{3} O(CH_{2})_{3}OCH_{2}CH_{3} pf. 105ºC;
\cdot3/2(H_{2}O)
31 B.2 H CH_{3} OH > 260ºC
32 B.6 CH_{3} (CH_{2})_{2}OCH_{3} H pf. 140ºC;
\cdot3/2(C_{2}H_{2}O_{4})
33 B.6 CH_{3} (CH_{2})_{3}OCH_{3} H pf. 180ºC; \cdotHCl
56 B.12 CH_{3} CH_{3} -NHCOCH_{3} \cdotC_{2} H_{2}O_{4}
58 B.11 CH_{3} CH_{3} -CH_{2}COOCH_{2}CH_{3} \cdotC_{2}H_{2}O_{4}\cdot3/2(H_{2}O)
60 B.11 CH_{3} CH_{3} 1-imidazolilo -
61 B.21 CH_{3} CH_{3} -NH-CH_{3} pf. 164ºC
65 B.2 H (CH_{2})_{3}SOCH_{3} OH \cdotH_{2}O
66 B.13 CH_{3} CH_{3} -N(CH_{3})_{2} \cdot2C_{2}H_{2}O_{4}\cdotH_{2}O
pf. 160ºC
67 B.13 CH_{3} CH_{3} -NH-(CH_{2})_{2}OCH_{3} pf. 216ºC
68 B.13 CH_{3} CH_{3} -NH-(CH_{2})_{2}-OH -
69 B.7 CH_{3} CH_{3} -CH_{2}Cl \cdot2C_{2}H_{2}O_{4}
pf. 220ºC
70 B.7 CH_{3} CH_{3} -CH_{2}Br -
71 * CH_{3} CH_{3} -CH_{2}OH \cdot2C_{2}H_{2}O_{4}
76 B.4 -(CH_{2})_{2}OCH_{3} CH_{3} OH pf. 150ºC
77 * CH_{3} CH_{3} -CH_{2}OCH_{3} \cdot2C_{2}H_{2}O_{4}
pf. 166ºC
TABLA 1 (continuación)
Comp. Nº Ej. Nº R^{1} R^{4a} R^{8} Datos físicos
78 B.13 CH_{3} CH_{3} -NH-OCH_{3} pf. 170ºC
79 B.20 CH_{3} CH_{3} -NH-CONH_{2} \cdot2H_{2}O
80 ** CH_{3} CH_{3} -CH_{2}CONH_{2} -
81 B.13 CH_{3} CH_{3} -NH-OH -
82 B.13 CH_{3} CH_{3} -NH(CH_{2})_{2}N(CH_{3})_{2} -
3/2C_{2}H_{2}O_{4}
83 B.4 (CH_{2})_{2}N(CH_{3})_{2} CH_{3} OH \cdot3/2H_{2}O
pf. 200ºC
84 * CH_{3} CH_{3} -CH_{2}N(CH_{3})_{2} \cdotC_{2}H_{2}O_{4}
pf. 210ºC
85 B.4 CH_{3} CH_{3} -N(CH_{3})_{2} -
86 B.4 CH_{3} CH_{3} NHCOCH_{2}N(CH_{3})_{2} -
87 B.4 CH_{3} CH_{3} -NH(CH_{2})_{9}CH_{3} -
88 B.4 CH_{3} CH_{3} -NH(CH_{2})_{2}NH_{2} -
89 B.20 CH_{3} CH_{3} -NHCOCH_{2}OCH_{3} \cdotHCl
pf. 220ºC
90 B.6 CH_{3} CH_{3} H -
91 B.20 CH_{3} CH_{3} -NHCOCH_{2}C_{6}H_{5} \cdotC_{2}H_{2}O_{4}\cdotH_{2}O
pf. 170ºC
92 B.20 CH_{3} CH_{3} -NHCOC_{6}H_{5} pf. 242ºC
93 B.20 CH_{3} CH_{3} -NHCOCONH_{2} \cdotC_{2}H_{2}O_{4}\cdotH_{2}O
pf. 186ºC
94 B.13 CH_{3} CH_{3} -NHC_{6}H_{5} pf. 165ºC
*: preparado mediante transformación de un grupo
funcional del compuesto 70
**: preparado mediante transformación de un grupo
funcional del compuesto 25
TABLA 2
14
Comp. Nº Ej. Nº R^{1} R^{2} R^{4a} R^{5} R^{8} Datos físicos
1 B.1 CH_{3} H CH_{3} H OH pf. > 250ºC
2 B.5 CH_{3} H CH_{3} H H pf. 100-110ºC
26 B.1 CH_{3} 3-Cl CH_{3} 2-CH_{3} OH pf. 200ºC
30 B.6 CH_{3} 3-Cl CH_{3} 2-CH_{3} H pf. 120-140ºC;
\cdot3/2(C_{2}H_{2}O_{4})\cdotH_{2}O
34 B.1 CH_{3} 3-O-CH_{2}-CH_{3} CH_{3} H OH pf. 190ºC
35 B.6 CH_{3} 3-O-CH_{2}-CH_{3} CH_{3} H H pf. 160-180ºC;
\cdotHCl\cdotH_{2}O
TABLA 2 (continuación)
Comp. Nº Ej. Nº R^{1} R^{2} R^{4a} R^{5} R^{8} Datos físicos
36 B.1 CH_{3} 3-O-CH_{3} CH_{3} H OH pf. 210ºC
37 B.1 CH_{3} 3-O-(CH_{2})_{2}-CH_{3} CH_{3} H OH pf. 150-160ºC
38 B.1 CH_{3} 3-O-(CH_{2})_{3}-CH_{3} CH_{3} H OH pf. 150-160ºC
49 B.1 CH_{3} 4-O-CH_{2}-CH_{3} CH_{3} H OH pf. 184,2ºC
50 B.1 CH_{3} 3-O-CH-(CH_{3})_{2} CH_{3} H OH pf. 147,1ºC
51 B.6 CH_{3} 3-O-(CH_{2})_{3}-CH_{3} CH_{3} H H pf. 164,2ºC
\cdot3/2(C_{2}H_{2}O_{4})
52 B.6 CH_{3} 3-O-(CH_{2})_{2}-CH_{3} CH_{3} H H \cdot3/2(C_{2}H_{2}O_{4})
53 B.6 CH_{3} 3-O-CH-(CH_{3})_{2} CH_{3} H H pf. 133,9ºC;
\cdotC_{2}H_{2}O_{4}\cdotH_{2}O
54 B.14 CH_{3} 3-OH CH_{3} H OH -
64 B.10 CH_{3} 3-OH CH_{3} H OH \cdotHCl\cdotH_{2}O
55 B.6 CH_{3} 3-OH CH_{3} H H pf. > 250ºC
57 B.1 CH_{3} 2-OCH_{2}CH_{3} CH_{3} H OH -
59 B.13 CH_{3} 3-OCH_{2}CH_{3} CH_{3} H NH_{2} -
95 B.8a CH_{3} 3-OCH_{2}CH_{3} CH_{3} H NH_{2} (A)
96 B.8a CH_{3} 3-OCH_{2}CH_{3} CH_{3} H NH_{2} (B)
62 B.15 CH_{3} 3-O(CH_{2})_{2}N(CH_{3})_{2} CH_{3} H OH -
63 B.11 CH_{3} 3-O(CH_{2})_{2}-OH CH_{3} H OH -
97 B.1 CH_{3} 3-CH_{2}CH_{3} CH_{3} H OH -
98 B.13 CH_{3} 3-CH_{2}CH_{3} CH_{3} H NH_{2} pf. 240ºC
99 B.1 CH_{3} 3-(CH_{2})_{2}CH_{3} CH_{3} H OH -
100 B.13 CH_{3} 3-(CH_{2})_{2}CH_{3} CH_{3} H NH_{2} -
101 * CH_{3} 3-O-(CH_{2})_{2}OCH_{3} CH_{3} H OH \cdot3/2(C_{2}H_{2}O_{4})
pf. 193ºC
102 B.1 CH_{3} 3-CH_{3} CH_{3} H OH Pf. > 250ºC
103 B.13 CH_{3} 3-CH_{3} CH_{3} H NH_{2} -
104 B.1 CH_{3} 3-Br CH_{3} H OH -
105 B.13 CH_{3} 3-Br CH_{3} H NH_{2} -
106 B.1 CH_{3} 3-O-CF_{3} CH_{3} H OH -
107 B.13 CH_{3} 3-O-CF_{3} CH_{3} H NH_{2} pf. 168ºC
108 B.1 CH_{3} 3-C_{6}H_{5} CH_{3} H OH -
109 B.13 CH_{3} 3-C_{6}H_{5} CH_{3} H NH_{2} -
110 B.1 CH_{3} 3-F CH_{3} H OH -
111 B.13 CH_{3} 3-F CH_{3} H NH_{2} pf. > 250ºC
112 B.1 CH_{3} 3-(E)-CH=CH-CH_{3} CH_{3} H OH pf. > 250ºC
113 B.2 H 3-Cl CH_{3} 3-Cl OH -
114 B.4 CH_{3} 3-Cl CH_{3} 3-Cl OH -
115 B.1 CH_{3} 3-Cl H 3-CH_{3} OH -
116 B.4 CH_{3} 3-Cl CH_{3} 3-CH_{3} OH -
117 ** CH_{3} 3-CN CH_{3} H OH -
160 B.1 CH_{3} 3-CF_{3} CH_{3} H OH -
*: preparado mediante transformación de un grupo
funcional del compuesto 54
**: preparado mediante transformación de un grupo
funcional del compuesto 104
TABLA 3
15
Comp. Nº Ej. Nº R^{1} R^{8} Datos físicos
39 B.4 CH_{2}CONHCH(COOCH_{3})(CH_{2}CH(CH_{3})_{2}) H pf. 240ºC (S)
40 B.4 CH_{2}-2-quinolinilo H pf. 240ºC;\cdot2 HCl
41 B.4 CH_{2}CONHCH(COOCH_{3})(CH_{2}CH(CH_{3})_{2}) OH pf. > 260ºC (S)
TABLA 4
16
Comp. Nº Ej. Nº R^{2} R^{4} R^{5a} R^{6} R^{8} Datos físicos
42 B.6 H H H 4-Cl H pf. 170ºC;
\cdotC_{2}H_{2}O_{4}\cdot1/2 H_{2}O
43 B.10 H H H 4-Cl OH pf. 180ºC; \cdotH_{2}O
44 B.5 H H CH_{3} 4-Cl H pf. 152ºC
45 B.6 3-Cl H H 4-Cl H pf. 175ºC;\cdotC_{2}H_{2}O_{4}
46 B.5 3-Cl H CH_{2}CH_{3} 4-Cl H pf. 132ºC;\cdotC_{2}H_{2}O_{4}
47 B.5 3-Cl H CH_{3} 4-Cl H pf. 115ºC;\cdot3/2C_{2}H_{2}O_{4}
48 B.9 3-Cl H CH_{3} 4-Cl OH pf. 230ºC
118 B.4 3-Cl 3-CH_{3} CH_{3} 4-Cl OH pf. 222ºC
TABLA 5
17
Comp. Nº Ej. Nº -R^{2}-R^{3}- R^{6} R^{8}
119 B.1 -O-CH_{2}-O- 4-Cl OH
120 B.13 -O-CH_{2}-O- 4-Cl NH_{2}
121 B.1 -O-CH_{2}-CH_{2}-O- 4-Cl OH
122 B.13 -O-CH_{2}-CH_{2}-O- 4-Cl NH_{2}
123 B.1 -O-CH=CH- 4-Cl OH
TABLA 6
18
Comp. Nº Ej. Nº X ------ R^{2} R^{3} R^{16} R^{8} Datos físicos
124 B.1 O doble 3-OCH_{3} 4-OCH_{3} 5-OCH_{3} OH pf. 230ºC
125 B.13 O doble 3-OCH_{3} 4-OCH_{3} 5-OCH_{3} NH_{2} pf. 218ºC
126 B.1 O simple 3-Cl H H OH \cdotC_{2}H_{2}O_{4}
pf. 160ºC
127 B.1 O simple 3-Cl H H OH -
128 B.16 S doble 3-Cl H H H -
TABLA 7
19
Comp. Nº Ej. Nº R^{1} R^{17} R^{18} R^{19} R^{8} Datos físicos
129 B.17 H CN H H H -
130 B.4 CH_{3} CN H H H pf. 202ºC
131 B.17 H CN H H OH -
132 B.4 CH_{3} CN H H OH -
133 B.17 H CN H H -CH_{2}CN -
134 B.4 CH_{3} CN H H -CH_{2}CN pf.138ºC
135 B.18 H CH_{3} H H OH -
136 B.4 CH_{3} CH_{3} H H OH -
137 B.13 CH_{3} CH_{3} H H NH_{2} pf. > 250ºC
138 B.18 H C_{6}H_{5} H H H -
139 B.4 CH_{3} C_{6}H_{5} H H H \cdot3/2(C_{2}H_{2}O_{4})
pf. 180ºC
140 B.18 H C_{6}H_{5} H H OH -
141 B.4 CH_{3} C_{6}H_{5} H H OH -
142 B.13 CH_{3} C_{6}H_{5} H H NH_{2} -
143 B.13 CH_{3} Cl H H NH_{2} -
144 B.17 H -COOCH_{2}CH_{3} H H OH -
145 B.4 CH_{3} -COOCH_{2}CH_{3} H H OH -
146 B.1 CH_{3} H 8-CH_{3} H OH -
147 B.13 CH_{3} H 8-CH_{3} H NH_{2} \cdotH_{2}O
148 B.1 CH_{3} H 7-Cl H OH -
149 B.1 CH_{3} H 7-CH_{3} H OH -
150 B.1 CH_{3} H 5-CH_{3} H OH -
151 B.1 CH_{3} H 8-OCH_{3} H OH -
161 B.1 CH_{3} H 7-CH_{3} 8-CH_{3} OH pf.255ºC
TABLA 8
20 
\newpage
TABLA 8 (continuación)
Comp. Nº Ej. Nº R^{2} R^{3} R^{6} R^{7} R^{8} Datos físicos
152 B.1 3-OCH_{2}CH_{3} H 4-OCH_{2}CH_{3} H OH \cdot3/2(C_{2}H_{2}O_{4})
153 B.1 3-Cl H H H OH -
154 B.1 3-Cl H 4-CH_{3} H OH -
155 B.1 3-Cl H 4-OCH_{3} H OH -
156 B.1 3-Cl H 4-CF_{3} H OH -
157 B.1 3-Cl H 2-Cl 4-Cl OH -
158 B.1 3-Cl 5-Cl 4-Cl H OH -
159 B.1
21
H 4-Cl H OH - 162 B.1 3-Cl H 4-S-CH_{3} H OH pf. 169ºC 163 B.1 3-Cl H 4-N(CH_{3})_{2} H OH \cdotC_{2}H_{2}O_{4}\cdotH_{2}O; pf. se descompone > 172ºC 164 B.1 3-Cl H -CH=CH-CH=CH- * OH \cdotC_{2}H_{2}O_{4} *: R^{6} y R^{7} tomados conjuntamente para formar un radical bivalente entre las posiciones 3 y 4 en un resto fenilo
Ejemplo farmacológico 1
A ratones macho atímicos sin sistema inmune que pesaban aproximadamente de 22 a 25 g se inocularon por vía subcutánea en la región inguinal 1 x 10^{6} células de tumor de colon humano Lo Vo (células Lo Vo) en el día 0. Después de tres semanas para permitir que los tumores se estabilizaran (diámetro de aproximadamente 0,5 a 1 cm), se comenzó el tratamiento con disolvente o con el compuesto 75 por vía oral, y ya sea con o sin una irradiación de choque única en el día 32. Los parámetros para determinar la actividad fueron el régimen de crecimiento del tumor y el peso de los tumores en el día 42.
El compuesto 75 se disolvió en agua y se acidificó con una solución de HCl 1 N a pH 2,5 y se administró por vía oral (po) en forma de 0,1 ml de solución del compuesto por cada 10 g de peso corporal del ratón dos veces al día (bid). La dosis administrada fue o bien 50 o 100 mg de compuesto por kg de peso corporal; el tratamiento, o bien precedió a la irradiación (días 22-32), seguido de la irradiación (días 32-42) o continuó a lo largo de la duración del experimento (días 22-42).
El tratamiento de irradiación consistió en una dosis única de radiación en el día 32 con una dosis de 7 Gy que estabilizó el crecimiento del tumor en animales no tratados, es decir, una dosis que detuvo el aumento del volumen del tumor, pero que no causó por otra parte ninguna reducción de su tamaño.
La siguiente tabla (Tabla 9) muestra cada una de las series que se evaluaron en el experimento. En cada serie del experimento se incluyeron 16 animales. La columna `tumor (g)' contiene la mediana del peso de tumores de los animales sacrificados en el día 42 del experimento. Las Figuras 1 y 2 representan los datos observados en forma gráfica.
La Figura 1 muestra la distribución de los pesos (g) de los tumores de los animales de ensayo que recibieron 50 mpk del compuesto de ensayo (po, bid).
La Figura 2 muestra la distribución de los pesos (g) de los tumores de los animales de ensayo que recibieron 100 mpk del compuesto de ensayo (po, bid).
El rectángulo gris en las figuras representa los percentiles 25-75, la línea negra continua en el mismo representa la mediana, las líneas que se extienden desde el rectángulo gris representan los percentiles 10-90 y los puntos negros representan los resultados aberrantes. Los números romanos corresponden a los grupos de los animales de ensayo identificados en la Tabla 9.
A partir de un análisis estadístico de los datos se deduce que el tratamiento con el compuesto 75 (tanto de 50 como de 100 mpk) potencia el efecto de la irradiación, más en particular que el pretratamiento con el compuesto 75 (tanto de 50 como de 100 mpk) y la irradiación reduce el peso del tumor de una manera estadística significativa (en comparación con la irradiación sola).
TABLA 9
Grupo Compuesto 75 programa de Irradiación tumor (g)
tratamiento
I disolvente días 22-42 ninguna 0,475
II 50 mpk días 22-42 ninguna 0,255
III 50 mpk días 22-32 ninguna 0,273
IV 50 mpk días 32-42 ninguna 0,295
V 100 mpk días 22-42 ninguna 0,205
VI 100 mpk días 22-32 ninguna 0,234
VII 100 mpk días 32-42 ninguna 0,277
VIII 50 mpk días 22-42 7 Gy 0,207
IX 50 mpk días 22-32 7 Gy 0,156
(p = 0,03)*
X 50 mpk días 32-42 7 Gy 0,259
XI 100 mpk días 22-42 7 Gy 0,164
(p = 0,0317)*
XII 100 mpk días 22-32 7 Gy 0,141
(p = 0,0022)*
XIII 100 mpk días 32-42 7 Gy 0,214
XIV Disolvente días 22-42 7 Gy 0,256
* Ensayo Mann-Whitney U frente al Grupo XIV
(radioterapia únicamente)
Ejemplo 2
Se trataron líneas celulares de glioma humano radiorresistentes (SF763, U87, U251) con el compuesto 75, 48 h antes de la irradiación (2 Gy). La dosis administrada fue de 0,4 nM para U251 y 2 nM para SF763 y U87.
La aplicación del compuesto 75 a las células redujo espectacularmente la supervivencia de las células después de la irradiación: para SF763 y U87, se mostró una reducción de la fracción de supervivencia de aproximadamente el 55%, mientras que para U251, la reducción fue del 25%.
Los resultados demuestran que el tratamiento con el compuesto 75 vuelve a sensibilizar las células radiorresistentes a una irradiación.

Claims (14)

1. Utilización de por lo menos un inhibidor de la proteína farnesil-transferasa para la preparación de una composición farmacéutica que presenta propiedades de radiosensibilización para su administración antes, durante o después de la irradiación de un tumor para el tratamiento de un cáncer in vivo, en la que dicho inhibidor de la proteína farnesil-transferasa es un compuesto de fórmula (I), o un compuesto de fórmula (II) o (III) que es metabolizado in vivo para formar un compuesto de fórmula (I), estando representados dichos compuestos por
22
23
o una forma estereoisomérica, una sal de adición de ácido o de base farmacéuticamente aceptable de los mismos, en las que
la línea de puntos representa un enlace opcional;
X es oxígeno o azufre;
R^{1} es hidrógeno, alquilo C_{1-12}, Ar^{1}, Ar^{2}-alquilo C_{1-6}, quinolinil-alquilo C_{1-6}, piridil-alquilo C_{1-6}, hidroxi-alquilo C_{1-6}, alquiloxi (C_{1-6})-alquilo C_{1-6}, mono- o di(alquil C_{1-6})amino-alquilo C_{1-6}, amino-alquilo C_{1-6},
o un radical de fórmula -Alk^{1}-C(=O)-R^{9}, -Alk^{1}-S(O)-R^{9} o -Alk^{1}-S(O)_{2}-R^{9},
en la que Alk^{1} es alcanodiílo C_{1-6},
R^{9} es hidroxi, alquilo C_{1-6,}alquiloxi C_{1-6}, amino, alquilamino C_{1-8} o alquilamino C_{1-8} sustituido con alquiloxicarbonilo C_{1-6};
R^{2}, R^{3} y R^{16} son cada uno independientemente hidrógeno, hidroxi, halo, ciano, alquilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6}, hidroxi-alquiloxi C_{1-6}, alquiloxi (C_{1-6})-alquiloxi C_{1-6}, amino-alquiloxi C_{1-6}, mono- o di(alquil C_{1-6})amino-alquiloxi C_{1-6,} Ar^{1}, Ar^{2}-alquilo C_{1-6}, Ar^{2}-oxi, Ar^{2}-alquiloxi C_{1-6}, hidroxicarbonilo, alquiloxicarbonilo C_{1-6}, trihalometilo, trihalometoxi, alquenilo C_{2-6}, 4,4-dimetiloxazolilo; ó
cuando están en posiciones contiguas R^{2} y R^{3} tomados conjuntamente pueden formar un radical bivalente de fórmula
\newpage
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 -O-CH _{2} -O- \+
(a-1),\cr 
-O-CH _{2} -CH _{2} -O-
\+ (a-2),\cr  -O-CH=CH- \+
(a-3),\cr 
-O-CH _{2} -CH _{2} - \+
(a-4),\cr 
-O-CH _{2} -CH _{2} -CH _{2} -
\+ (a-5), ó\cr  -CH=CH-CH=CH- \+
(a-6);\cr}
R^{4} y R^{5} son cada uno independientemente hidrógeno, halo, Ar^{1}, alquilo C_{1-6}, hidroxi-alquilo C_{1-6}, alquiloxi (C_{1-6})-alquilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6}, alquiltio C_{1-6}, amino, hidroxicarbonilo, alquiloxicarbonilo C_{1-6}, alquil (C_{1-6})-S(O)-alquilo C_{1-6} o alquil (C_{1-6})-S(O)_{2}-alquilo C_{1-6};
R^{6} y R^{7} son cada uno independientemente hidrógeno, halo, ciano, alquilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6}, Ar^{2}-oxi, trihalometilo, alquiltio C_{1-6}, di(alquil C_{1-6})amino, o
cuando están en posiciones contiguas R^{6} y R^{7} tomados conjuntamente pueden formar un radical bivalente de fórmula
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 -O-CH _{2} -O- \+
(c-1), o\cr  -CH=CH-CH=CH- \+
(c-2);\cr}
R^{8} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, ciano, hidroxicarbonilo, alquiloxicarbonilo C_{1-6}, alquilcarbonil (C_{1-6})-alquilo C_{1-6}, ciano-alquilo C_{1-6}, alquiloxicarbonil (C_{1-6})-alquilo C_{1-6}, carboxi-alquilo C_{1-6}, hidroxi-alquilo C_{1-6}, amino-alquilo C_{1-6}, mono- o di(alquil C_{1-6})amino-alquilo C_{1-6}, imidazolilo, halo-alquilo C_{1-6}, alquiloxi (C_{1-6})-alquilo C_{1-6}, aminocarbonil-alquilo C_{1-6}, o un radical de fórmula
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 -O-R ^{10}  \+ (b-1),\cr 
-S-R ^{10}  \+ (b-2),\cr 
-N-R ^{11} R ^{12}  \+
(b-3),\cr}
en la que R^{10} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquilcarbonilo C_{1-6}, Ar^{1}, Ar^{2}-alquilo C_{1-6}, alquiloxicarbonil (C_{1-6})-alquilo C_{1-6}, un radical de fórmula -Alk^{2}-OR^{13} o -Alk^{2}-NR^{14}R^{15};
R^{11} es hidrógeno, alquilo C_{1-12}, Ar^{1} o Ar^{2}-alquilo C_{1-6};
R^{12} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquilcarbonilo C_{1-16}, alquiloxicarbonilo C_{1-6}, alquilaminocarbonilo C_{1-6}, Ar^{1}, Ar^{2}-alquilo C_{1-6}, alquilcarbonil (C_{1---6})-alquilo C_{1-6}, un aminoácido natural, Ar^{1}-carbonilo, Ar^{2}-alquilcarbonilo C_{1-6,}
aminocarbonilcarbonilo, alquiloxi (C_{1-6})-alquilcarbonilo C_{1-6}, hidroxi, alquiloxi C_{1-6}, aminocarbonilo, di(alquil C_{1-6})amino-alquilcarbonilo C_{1-6},amino, alquilamino C_{1-6}, alquilcarbonilamino C_{1-6},
o un radical de fórmula -Alk^{2}-OR^{13} o -Alk^{2}-NR^{14}R^{15};
en la que Alk^{2} es alcanodiílo C_{1-6};
R^{13} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquilcarbonilo C_{1-6}, hidroxi-alquilo C_{1-6}, Ar^{1} o Ar^{2}-alquilo C_{1-6};
R^{14} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, Ar^{1} o Ar^{2}-alquilo C_{1-6};
R^{15} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquilcarbonilo C_{1-6}, Ar^{1} o Ar^{2}-alquilo C_{1-6};
R^{17} es hidrógeno, halo, ciano, alquilo C_{1-6}, alquiloxicarbonilo C_{1-6} o Ar^{1};
R^{18} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6} o halo;
R^{19} es hidrógeno o alquilo C_{1-6};
Ar^{1} es fenilo o fenilo sustituido con alquilo C_{1-6}, hidroxi, amino, alquiloxi C_{1-6} o halo; y
Ar^{2} es fenilo o fenilo sustituido con alquilo C_{1-6}, hidroxi, amino, alquiloxi C_{1-6} o halo.
2. La utilización según la reivindicación 1, en la que dicho inhibidor de la proteína farnesil-transferasa es un compuesto de fórmula (I) y en la que X es oxígeno.
\newpage
3. La utilización según la reivindicación 1, en la que dicho inhibidor de la proteína farnesil-transferasa es un compuesto de fórmula (I) y en la que las líneas de puntos representan un enlace.
4. La utilización según la reivindicación 1, en la que dicho inhibidor de la proteína farnesil-transferasa es un compuesto de fórmula (I) y en la que R^{1} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquiloxi (C_{1-6})-alquilo C_{1-6} o mono- o di(alquil C_{1-6})amino-alquilo C_{1-6}.
5. La utilización según la reivindicación 1, en la que dicho inhibidor de la proteína farnesil-transferasa es un compuesto de fórmula (I) y en la que R^{3} es hidrógeno y R^{2} es halo, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquiloxi C_{1-6}, trihalometoxi o hidroxi-alquiloxi C_{1-6}.
6. La utilización según la reivindicación 1, en la que dicho inhibidor de la proteína farnesil-transferasa es un compuesto de fórmula (I) y en la que R^{8} es hidrógeno, hidroxi, halo-alquilo C_{1-6}, hidroxi-alquilo C_{1-6}, ciano-alquilo C_{1-6}, alquiloxicarbonil (C_{1-6})-alquilo C_{1-6}, imidazolilo o un radical de fórmula -NR^{11}R^{12} en la que R^{11} es hidrógeno o alquilo C_{1-12} y R^{12} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6},alquiloxi (C_{1-6})-alquilcarbonilo C_{1-6}, hidroxi o un radical de fórmula -Alk^{2}-OR^{13} en la que R^{13} es hidrógeno o alquilo C_{1-6}.
7. La utilización según la reivindicación 1, en la que el compuesto es
4-(3-clorofenil)-6-[(4-clorofenil)hidroxi(1-metil-1H-imidazol-5-il) metil]-1-metil-2(1H)-quinolinona;
6-[amino(4-clorofenil)-1-metil-1 H-imidazol-5-ilmetil]-4-(3-clorofenil)-1-metil-2(1H)-quinolinona;
6-[(4-clorofenil)hidroxi(1-metil-1H-imidazol-5-il) metil]-4-(3-etoxifenil)-1-metil-2(1H)-quinolinona;
monohidrocloruro\cdotmonohidrato de 6-[(4-clorofenil) (1-metil-1H-imidazol-5-il) metil]-4-(3-etoxifenil)-1-metil-2(1H)-quinolinona;
6-[amino(4-clorofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il) metil]-4-(3-etoxifenil)-1-metil-2(1H)-quinolinona, y
6-amino(4-clorofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il) metil]-1-metil-4-(3-propilfenil)-2(1H)-quinolinona; una forma estereoisomérica de los mismos o una sal de adición de ácido o de base de los mismos farmacéuticamente aceptable.
8. La utilización según la reivindicación 1, en la que el compuesto es
(+)-(R)-6-[amino(4-clorofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il) metil]-4-(3-clorofenil)-1-metil-2(1H)-quinolinona; o una sal de adición de ácido del mismo farmacéuticamente aceptable.
9. La utilización según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que una cantidad terapéuticamente eficaz de la composición farmacéutica se administra por vía oral, parenteral, rectal o tópica.
10. La utilización según la reivindicación 9, en la que la composición farmacéutica se administra por vía oral en una cantidad de 10 a 1.500 mg/m^{2} diariamente, ya sea en forma de una dosis única o subdividida en más de una dosis.
11. La utilización según la reivindicación 1, en la que la irradiación es una irradiación ionizante.
12. La utilización según la reivindicación 1, en la que la irradiación del tumor es externa o interna.
13. La utilización según la reivindicación 1, en la que la administración de la composición farmacéutica comienza hasta un mes antes de la irradiación del tumor.
14. La utilización según la reivindicación 1, en la que la irradiación del tumor se fracciona y la administración de la composición farmacéutica se mantiene en el intervalo comprendido entre la primera y la última sesión de irradiación.
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