CZ2000604A3 - Zařízení pro trvalé uvolňování léčiv - Google Patents

Description

Oblast techniky

Vynález se týká nového zařízení pro trvalé uvolňování léčiva, které se skládá z vnitřního jádra nebo rezervoáru obsahujícího látku účinnou pro dosažení požadovaného lokálního nebo sněmového fysiologického nebo farmakologického efektu; prvního povlaku, který je permeabilní pro průnik účinné látky; druhého povlaku obsahujícího nepropustný polymer a nejméně jeden disk v podstatě nepropustný pro průnik efektivní látky; a třetího povlaku permeabilního pro průnik účinné látky. První povlak pokrývá alespoň část vnitřního jádra. Druhý povlak pokrývá nejméně část první krycí vrstvy a vnitřního jádra; avšak alespoň malá část první krycí vrstvy nebo vnitřního jádra není druhou krycí vrstvou pokryta. Třetí krycí vrstva v podstatě zcela pokrývá první krycí vrstvu a druhou krycí vrstvu. Ta část první krycí vrstvy, která není druhou krycí vrstvou pokryta, umožňuje průnik látky do třetí krycí vrstvy a tak umožňuje řízené uvolňování.

Dosavadní stav techniky

Po léta byla vyvíjena rozličná léčiva, aby pomáhala při ošetřování široké palety zdravotních potíží a chorob. Avšak v mnoha případech nejsou taková léčiva způsobilá pro to, aby byla podávána buď orálně nebo intravenosně bez risika škodlivých vedlejších účinků.

Na příklad intravenosní ganciklovir GCV je účinný při léčení CMV retinitidy u pacientů s AIDS, ale toxicita kostní dřeně limituje jeho užitečnost. Výskyt neutropenie (absolutní počet neutrofilů < 1000) během intravenosní GCV terapie je v rozsahu od 30 % do 50 %. Kontinuální udržování GCV terapie je nutné pro prevenci progrese nebo opětovného výskytu choroby, ale navzdory udržování terapie 30 až 50 % pacientů prodělá během ošetřování recidivu nemoci. Další problémy spojené se systémovým podáváním GCV zahrnují risiko sepse související s trvalou přítomností katetru a s nezpůsobilostí přijímat konkurenční terapii zidovudinu (AZT), která se ukázala, že prodlužuje život a zlepšuje imunitní funkci u pacientů s AIDS.

GCV injekce 200 až 400 pg podávané jednou nebo dvakrát týdně do nitra sklivce, měly u pacientů s AIDS za následek dočasnou remisi CMV retinitidy.

• · • · •· ···· • · · • · · • · · • · · c> · · · ·· ··

Nitrosklivcové GCV injekce mohou poskytovat vyšší intraokulární koncentraci léčiva než systémová terapie a mohou snižovat výskyt neutropenie. Běžné ošetřování CMV retinitidy u pacientů s AIDS je zřetelně pod optimem. Ganciklovir je virostatický a inhibice choroby tedy vyžaduje udržovat podávání léčiva.

Díky risikům, která určitá léčiva způsobují, vyvinuli výzkumníci pro podávání takových léčiv systémy, aby se pomohlo v léčení těchto zdravotních potíží a chorob. Mnohé z těchto systémů poskytují uvolňování léčiva v míře, která snižuje výskyt škodlivých vedlejších efektů.

Jedním z takových zařízení pro aplikaci je orálně podávaná pilulka nebo kapsle, která obsahuje léčivo enkapsulované v různých vrstvách komposice, jež se po určitou dobu rozpouští v zažívacím traktu, čímž umožňuje postupné nebo pomalé uvolňování léčiva do systému.

Jiný typ zařízení pro kontrolu podávání takových léčiv pro dosažení požadovaného účnku je vyráběn potažením léčiva polymerním, pro průnik léčiva permeabilním materiálem. Taková zařízení jsou vhodná zejména pro léčbu pacienta ve specifické lokální oblasti, aniž by se léku vystavovalo celé pacientovo tělo. To má výhodu, protože mohou být minimalizovány možné vedlejší účinky léčiva.

Takové systémy jsou vhodné zvláště pro léčení onemocnění, která postihují oko. Výhody administrace léčiva na vnější povrch oka jsou popsána v U. S. patentu č. 4,014,335 uděleného Arnoldovi. Arnold popisuje různé oční vložky, které působí jako depositum nebo rezervoár léčiva pro pomalé uvolňování léčiva do povlaku ze slz po dlouho trvající dobu. Tyto vložky se zhotovují z flexibilního polymemího materiálu, který je biologicky inertní, nezpůsobuje alergií a je nerozpustný v tekutině slz. Pro počátek terapeutických programů těchto zařízení, se oční vložky pro podávání léčiva do oka umístí do slepého váčku mezi bělimou oční bulvy a oční víčko.

Zařízení zhotovená z polymemích materiálů, které jsou v tekutině slz nerozpustné, zachovávají svůj tvar a integritu v průběhu potřebné terapie a slouží jako rezervoár léku pro kontinuální podávání léku do oka a okolních tkání v míře, která není ovlivněna rozpouštěním nebo erosí polymemího materiálu. Po skončení požadovaného terapeutického programu se zařízení ze slepého váčku odstraní.

Jiný typ zařízení užívaného pro trvalé uvolňování léčiva na vnější povrch oka, popsané v U. S. patentu č. 3,316,530 je zhotoveno s množstvím kapilárních otvorů, které komunikují mezi vnějškem zařízení a vnitřní komůrkou obvykle ohraničenou • · · · .····.· o .... · ·· ·· ·· polymerní membránou. Vzhledem k tomu, že tyto kapilární otvory u této konstrukce mají vliv na uvolňování určitých léčiv do oka, je zhotovování zařízení spojeno se značnou složitostí, protože při ^žívání různých polymerů je obtížné při výrobě ve velkém měřítku kontrolovat velikost těchto otvorů.

Jiné zařízení popsané v U.S. patentu č. 3,618,604 nevyžaduje takové kapilární otvory, ale namísto toho zajišťuje uvolňování léčiva difusí polymerní membránou. Jak je v tomto patentu uvedeno, v preferovaném provedení obsahuje zařízení zatavený kontejner, který má léčivo ve vnitřní komůrce. Nicméně, jak popisuje U. S. patent č. 4,014,33¾ byly s takovými zařízeními zjištěny určité problémy jako je nesnadný úkol zatavování okrajů membrány pro vytvoření kontejneru. Kromě toho tlaky a napětí, které na stěny membrány působí při deformacích během výroby těchto zařízený mohou způsobit prasknutí a proděravění kontejneru.

Jiné takové zařízení popsané v U.S. patentu č. 4,014,335 se skládá z trojvrstvého laminátu, který má oddělené a nespojené první a třetí stěny vytvořené z materiálu nerozpustného v kapalině slz, s jednou ze stěn vytvořenou z léčivo uvolňujícího materiálu permeabilního pro průnik léčiva a druhou stěnou tvořenou materiálem pro průnik léčiva neprostupným.

Shora popsané systémy a zařízení jsou určeny pro poskytování trvalého uvolňování léčiv účinných při léčení pacientů pro dosažení jistých fysiologických nebo systémových účinků na požadované lokální nebo systémové úrovni. Mají však mnoho nevýhod spojených s jejich používáním, včetně skutečnosti, že je častokrát nesnadné dosáhnout požadované míry uvolňování léčiva. Potřeba lepších systémů pro uvolňování je výrazná zejména pro léčbu CMV retinitidy.

Před vývojem předkládaného vynálezu bylo vyvinuto nové zařízení pro trvalé uvolňování léčiv, které zlepšilo mnohé ze shora zmiňovaných problémů spojených s poskytováním léčiva. Zařízení, které je popsáno v U. S. patentu č. 5,378,475 zahrnuje první povlak v podstatě nepropustný pro průnik účinné látky a druhý povlak pro průnik účinné látky propustný. U zařízení pokrývá první povlak nejméně část vnitřního jádra; avšak alespoň malá část vnitřního jádra není první povlakovou vrstvou pokryta. Druhá povlaková vrstva v podstatě pokrývá úplně první povlakovou vrstvu a nepokrytou část vnitřního jádra. Ta část vnitřního jádra, která není pokryta druhou potahovou vrstvou, umožňuje průnik účinné látky do druhé povlakové vrstvy a tak umožňuje řízené uvolňování.

• · · · • · · : . . . · · · : ........

Ačkoli zařízení popsaná v U. S. patentu č. 5,378,475 řeší mnohé ze shora zmíněných problémů týkajících se podávání léčiva, zařízení a způsoby zhotovování zařízení nejsou bez problémů. Zejména polymery, vhodné pro povlak vnitřního jádra_{ jsou obvykle měkké a při produkci jednotných filmů mohou vznikat technické obtíže.

Je tomu tak speciálně tehdy, když se pokouší pokrývat nesférická tělesa s hranami (jako je válcovitý tvar). V takovém případe, aby se dosáhla nepřerušovaná pokrytí, musí být aplikovány relativné tenké filmy. Tak zařízení tíhnou být větší než je zapotřebí jako výsledek tloušték potřebných pro zatavení konců vnitřního jádra,.

Problém velikosti zařízení je vysoce důležitý při navrhování zařízení pro implantaci do omezených anatomických prostor jako je oko. Větší zařízení vyžadují složitější operativní zákroky jak při implantaci tak při odstraňování. Dále pak zvláštní polymer, požadovaný pro dosažení jednotného povlaku, snižuje potenciální objem implantování a z toho důvodu limituje množství léčiva, které může být poskytnuto.

Výsledkem všeho co je uvedeno shora, je v praxi nestávající potřeba zlepšovat design a způsob přípravy zařízení, která poskytují pacientovi trvalé uvolňování léčiva, aby se dosáhlo požadovaného lokálního nebo systemického fysiologického a farmakologického účinku, zejména pro oční použití.

Podstata vynálezu

Primárním úkolem předkládaného vynálezu je proto poskytnout zařízení vhodné pro řízené a trvalé uvolňování komposice účinné pro. dosažení požadovaného lokálního nebo systemického fysiologického a farmakologického účinku.

Při jednom provedení zahrnuje zařízení vnitřní jádro nebo rezervoár obsahující látku efektivní pro dosažení požadovaného účinku. Dále obsahuje zařízení první potahovou vrstvu. První potahová vrstva je permeabilní pro účinnou látku. Mimo to obsahuje zařízení druhou krycí vrstvu, kterou tvoří alespoň jeden nepropustný disk a nepropustný polymer. Druhá krycí vrstva je v podstatě nepropustná pro průnik účinné látky a pokrývá část první potahové vrstvy a vnitřního jádra. Druhá krycí vrstva blokuje průnik látky z vnitřního jádra na oněch místech, kde je v kontaktu s první potahovou vrstvou. Zbývající část vnitřního jádra, která blokována není, dovoluje kontrolovanému množství účinné látky postupovat z vnitřního jádra do první potahové vrstvy a průnikem ve druhé krycí vrstvě do třetí potahové vrstvy. Třetí • *

potahová vrstva je permeabilní pro průnik aktivní látky a v podstatě pokrývá celou druhou krycí vrstvu. Druhá krycí vrstva je umístěna mezi vnitřním jádrem a třetí potahovou vrstvou, aby určovala míru, se kterou látka prochází skrze třetí potahovou vrstvu.

Jiným úkolem předkládaného vynálezu je poskytnutí způsobu ošetřování organismů savců, např. lidí, aby se dosáhlo požadovaného lokálního nebo systemického fysiologického a farmakologického účinku. Způsob zahrnuje umístění systému pro poskytování trvalého uvolňování léčiva v oblasti, kde se uvolnění léku požaduje a dovoluje, aby léčivo prostoupilo třetí potahovou vrstvou do požadované oblasti ošetření.

Jiným předmětem předkládaného vynálezu je poskytnout oční zařízení, které je vhodné pro přímou implantaci do očního sklivce. Překvapivě se zjistilo, že taková zařízení podle předkládaného vynálezu poskytují trvalé řízené uvolňování různých komposic pro ošetřování oka bez risika škodlivých vedlejších efektů.

Dalším předmětem předkládaného vynálezu je maximalisace množství léčiva obsaženého v intraokulárním zařízení při minimalisaci velikosti tohoto zařízení, aby se prodloužilo trvání implantátu.

Jiným předmětem předkládaného vynálezu je poskytnout oční systém pro podávání léčiva, který může být aplikován na intraokulární čočku k zabraňování zánětu nebo pozdějšímu kapsulárnímu zneprůhledňování.

S předchozími, stejně jako s jinými objekty, výhodami, rysy a aspekty vynálezu, který bude objasňován v dalším, může být povaha vynálezu zřetelněji pochopena odkazováním na podrobný popis vynálezu a připojené patentové nároky.

Podrobný popis preferovaných provedení vynálezu

Přesněji řečeno, uvedení vynálezci objevili zařízení a způsob jeho přípravy, které je vhodné pro řízené a trvalé uvolňování látky, která má účinek pro získání požadovaného lokálního nebo systémového fysiologického nebo farmakologického efektu. Bylo zejména zjištěno, že zatavením alespoň jednoho povrchu s nepropustným diskem lze využít tenčích povlaků. To má výhodu v tom, že je možné připravovat tenčí a kratší zařízení než je jinak možné. Další výhoda je v tom, že materiál použitý k přípravě nepropustného disku nemusí být tvárný (aby usnadňoval pokrytí zakřiveného povrchu); namísto toho mohou být pro usnadnění vytvoření jednotných výstupů pro difusi použity poměrně tvrdé materiály.

••wrí<SiřvSsiaiMřs«i3sfteSňaa5čaíí3cea»±Sť3£SEt2—S?S2?j± • ΦΦΦ .:.. ; ·..·..

Zařízení obsahuje vnitřní jádro nebo rezervoár, který obsahuje látku účinnou pro dosažení potřebného efektu. Zařízení dále obsahuje první krycí vrstvu, druhou krycí vrstvu a třetí krycí vrstvu. První krycí povlak, který je permeabilní pro průnik účinné látky, může vnitřní jádro pokrývat úplně. Druhý krycí povlak pokrývá pouze část prvního krycího povlaku a vnitřního jádra a není permeabilní pro průnik účinné látky. Třetí povlak zcela pokrývá první i druhou povlakovou vrstvu a je pro průnik účinné látky permeabilní. Část první krycí vrstvy a vnitřního jádra, která druhou povlakovou vrstvou pokryta není, usnadňuje průnik účinné látky skrze třetí povlakovou vrstvu. Druhá povlaková vrstva je konkrétně umístěna mezi vnitřním jádrem a třetí povlakovou vrstvou tak, že blokuje průnik účinné látky přilehlými částmi třetí povlakové vrstvy a tak řídí míru průniku účinné látky.

Obrázek 1 ilustruje jedno provedení zařízení pro poskytování trvalého uvolňování léčiva podle předkládaného vynálezu. Přestože je zařízení uvedené na Obrázku 1 válcovité, může zařízení mít jakýkoliv tvar. Zařízení zahrnuje vnitřní jádro nebo reservoár 5, permeabilní potah 10, který je permeabilní pro průnik účinné látky z vnitřního jádra nebo reservoáru 5, nepropustný potah 15, který není permeabilní pro průnik účinné látky z vnitřního jádra nebo reservoáru 5, a permeabilní potah 20, který je permeabilní pro průnik účinné látky z vnitřního jádra nebo reservoáru 5. Druhý potah obsahuje nepropustný polymer 17 a na koncích válcovitého jádra nepropustné disky 18 a 19. Obrázek 1 ukazuje dále poutko 30 pro šití.

Obrázek 2A a 2B ukazuje pouze druhou potahovou vrstvu a ilustruje prospěšnost, kterou sebou přináší používání nepropustných disků jako součástí druhé vrstvy. Obrázek 2A ukazuje nepropustnou polymemí vrstvu 17 pokrývající tence hrany vnitřního jádra. Tence pokryté hrany 31 vytvářejí potenciální možnost uniku účinné látky.

Obrázek 2B ukazuje prospěšnost použití nepropustných disků. Druhá potahová vrstva obsahuje nepropustný polymer 17 a nepropustné disky 18 a 19 na koncích válcovitého jádra. V nepropustném disku 18 je výstup pro difusi. Nepropustné disky 18 a 19 brání úniku účinné látky tenkými hranami 31 nepropustného polymeru.

Vynález se dále vztahuje na způsob ošetřování organismů savců tak, aby bylo dosaženo požadovaného lokálního nebo systémového fysiologického a farmakologického účinku. Způsob představuje aplikaci zařízení pro poskytování trvalého uvolňování léčiva na organismus savců a dovoluje látce, účinné pro dosažení požadovaného lokálního nebo sytémového efektu, projít třetí potahovou vrstvou a přijít do styku s organismem savců. Výrazy aplikace, administrace a podávání tak, jak jsou zde používány, znamenají umístění, vložení, injektování, implantování nebo jakýkoliv jiný způsob pro vystavení zařízení vůči organismu savců. Cesta aplikace závisí na rozmanitých faktorech zahrnujících druh odezvy nebo ošetření, druh účinné látky a preferované místo administrace.

Zařízení v určitých provedeních jsou aplikovatelná pro poskytování řízeného a trvalého uvolňování látek účinných pro dosahování lokálních nebo systémových fysiologických a farmakologických efektů, vztahujících se nejméně na tyto oblasti: ošetřování primárních rakovinných tumorů, (např. glioblastomu); chronická bolest ; arthritida; reumatické stavy; hormonální nedostatečnost jako je diabetes a dwarfismus a modifikace imunitní odezvy, jako při prevenci odmítání transplantátu a při terapii rakoviny. Používáním zařízení pro poskytování léčiva podle předkládaného vynálezu může být také dosahováno prevence nebo ošetřováno veliké množství chorobných stavů. Takové chorobné stavy jsou běžně zkušeným odborníkům známé. Pro ty, kteří v oboru zkušenosti nemají, se může odkazovat na Goodman a Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8. vydání, Pergamon Press, N. Y., 1990 a na Remingtonů Pharmaceutical Sciences, 18. vydání, Mack Publishing Co., Easton, PA, 1990; což oboje je zde odkazem zahrnuto.

Zařízení se mimo to používají s výhodou při léčbě organismů savců infikovaných AIDS a s AIDS souvisejících případných infekcí jako je infekce cytomegalovirem, toxoplasmosa, pneumocystis carinii a mycobacterium avium intercelulární.

Zařízení jsou zvlášť vhodná pro ošetřování očních stavů jako je glaukom, proliferativní vitreoretinopathie, diabetická retinopathie, uveitida a keratitida. Zařízení jsou také zvlášť vhodná pro použití jako oční zařízení pro ošetření organismu savců trpících retinitidou cytomegalovirem, při čemž je zařízení operativně implantováno do očního sklivce.

Jak je ze shora popsáno, vnitřní jádro obsahuje látku účinnou pro dosažení lokálního nebo systémového fysiologického a farmakologického efektu. Do zařízení podle předkládaného vynálezu mohou být inkorporovány následující třídy účinných látek: anestetika a bolest tišící prostředky jako lidokain a příbuzné sloučeniny a benzodiazepam a příbuzné sloučeniny; antineoplastika jako 5-fluoruracil, adriamycin a příbuzné sloučeniny; antiflogistika jako 6-fosfát manosy; antifungální přípravky jako »9 ···· * • · · • · · • · · 9 flukonazol a příbuzné sloučeniny; antivirotika jako fosfomonoformiát trisodný, trifluorthymidin, acyklovir, ganciklovir, DDI a AZT; buněčný transport / mobilitu ohrožující činidla jako kolchicín, vinkristin, cytochalasin B a příbuzné sloučeniny; léky proti glaukomu jako beta-blokátory: timolol, betaxolol, atenalol atd; modifikátory imunologické odezvy jako muramyl dipeptid a příbuzné sloučeniny; peptidy a proteiny jako cyklosporin, insulin, růstové hormony, s insulinem příbuzný růstový faktor, proteiny tepelného šoku a příbuzné sloučeniny; steroidní sloučeniny jako dexamethazon, prednisolon a příbuzné sloučeniny; málo rozpustné steroidy jako acetonid fluocinolonu a příbuzné sloučeniny a inhibitory oxidu uhličitého.

Kromě shora zmíněných činidel jsou pro aplikaci do oka a je obklopujících tkání, pro vyvolání lokálního nebo systémového fysiologického a farmakologického blahodárného účinku vhodná i činidla jiná. Příklady takových činidel zahrnují neuroprotektanty jako nimodipin a příbuzné sloučeniny; antibiotika jako tetracyklin, chlortetracyklin, bacitracin, neomycin, polymyxin, gramicidin, oxytetracyklin, chloramfenikol, gentamycin a erythromycin; antibakteriální prostředky jako sulfonamidy, sulfacetamid, sulfamethizol a sulfisoxazol; antivirotika včetně idoxuridinu a další antibakteriální prostředky jako nitrofurazon a propionát sodný; antialergenika jako antazolin, methapyrilin, chlorfeniramin, pyrilamin a profenpyridamin; antiflogistika jako acetát hydrokortisonu, dexamethazon 21-fosfát, fluocinolon, medryson, methylprednisolon, prednisolon 21-fosfát, prednisolon acetát, fluoromethalon, betamethazon a triminolon; prostředky proti překrvování jako fenylefrin, nafazolin a tetrahydrazolin; miotika a prostředky proti cholinesteráze jako pilokarpin, eserin salicylát, karbachol, diisopropyl fluorfosfát, fosfolin jodid a demekarium bromid; mydriatika jako atropin sulfát, cyklopentanolát, homatropin, skopolamin, tropikamid, eukatropin a hydroxyamfetamin; sympatomimetika jako epinefrin a prekursory léčiv jako jsou ty, které jsou popsány v Design of Prodrugs, vydal Hans Bundgaard, Elsevier Scientific Publishing Co. Amsterdam, 1985. Pro identifikaci jiných činidel se znovu odkazuje na kteroukoliv standardní učebnici jako je Remingtonů Pharmaceutical Sciences.

V praktickém provádění předkládaného vynálezu může být používána jakákoliv farmaceuticky přijatelná forma takových sloučenin, tj. volná base nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo ester. Farmaceuticky přijatelné soli představují například sulfát, laktát, acetát, stearát, hydrochlorid, tartarát, maleinát a podobné.

Pro konstrukci zařízení podle předkládaného vynálezu může být využit veliký počet polymerů. Jedinými požadavky je, aby byly inertní, nebyly imunogenní a aby měly požadovanou permeabilitu.

Materiály, které mohou být vhodné ke zhotovování zařízení, zahrnují v přírodě se vyskytující nebo syntetické materiály, které jsou biologicky kompatibilní s tělními kapalinami a očními tkáněmi a jsou v podstatě nerozpustné v tělních kapalinách, se kterými materiál přijde do kontaktu. Používání rychle se rozpouštějících materiálů nebo materiálů, které jsou v oční kapalině vysoce rozpustné, je třeba se vyvarovat, protože rozpouštění stěny by ovlivňovalo stálost uvolňování léčiva, stejně jako způsobilost systému zůstávat na místě po prodlouženou dobu.

V přírodě se vyskytující nebo syntetické materiály, které jsou biologicky kompatibilní s tělními kapalinami a očními tkáněmi a jsou v podstatě nerozpustné v tělních kapalinách, se kterými materiál přijde do kontaktu, zahrnují polyvinylacetát, síťovaný polyvinylalkohol, síťovaný polyvinylbutyrát, kopolymer ethylen-ethylakrylát, polyethylhexylakrylát, polyvinylchlorid, polyvinylacetaly, měkčený kopolymer ethylenvinylacetát, polyvinylalkohol, polyvinylacetát, kopolymer ethylen-vinylchlorid, polyvinylestery, polyvinylbutyrát, polyvinylformal, polyamidy, polymethylmethakrylát, polybutylmethakrylát, měkčený polyvinylchlorid, měkčený nylon, měkčený měkký nylon, měkčený polyethylentereftalát, přírodní kaučuk, polyisopren, polyisobutylen, polybutadien, polyethylen, polytetrafluorethylen, polyvinylidenchlorid, polyakrylonitril, síťovaný polyvinylpyrrolidon, polytrifluorchlor-ethylen, chlorovaný polyethylen, poly(1,4'-isopropylidendifenylenkarbonát), kopolymer vinylidenchlorid-akrylonitril, kopolymer vinylchlorid-diethylfumarát, silikonové kaučuky, zejména polydimethylsiloxany pro lékařské účely, kaučuk ethylen-propylen, kopolymery silikon-karbonát, kopolymer vinylidenchlorid-vinylchlorid, kopolymer vinylchloridakrylonitril a kopolymer vinylidenchlorid-akrylonitril.

Druhá vrstva zařízení podle předkládaného vynálezu může být konkrétně vytvořena z jakéhokoliv z nahoře vyjmenovaných polymerů nebo jiného polymeru, který je biologicky kompatibilní s tělními kapalinami a očními tkáněmi, je v podstatě nerozpustný v tělních kapalinách, se kterými přijde materiál do kontaktu, a je v podstatě nepropustný pro průnik účinné látky. Výraz nepropustný, jak je zde používán, znamená, že vrstva nebude dovolovat průnik účinné látky v míře potřebné k dosažení lokálního nebo systémového fysiologického a farmakologického efektu.

...........

Jak se popisuje nahoře, musí být druhá vrstva zvolena tak, aby nebyla permeabilní pro průnik látky z vnitřního jádra ven do přilehlých částí druhé krycí vrstvy. Účelem je zablokování průniku účinné látky do těchto částí a takto řízení uvolňování účinné látky ven ze zařízení pro podávání léčiva.

Složení druhé vrstvy, např. polymeru, musí být voleno tak, aby dovolovalo ze shora popsané řízené uvolňování. Vhodné složení druhé vrstvy se bude různit v závislosti na faktorech jako je účinná látka, požadovaná míra kontroly a způsob podávání. Druh účinné látky je důležitý vzhledem k tomu, že na příklad velikost molekuly je kritická pro určení míry uvolňování činidla do druhé vrstvy.

Disk je v podstatě nepropustný pro průnik účinného činidla a může pokrývat část vnitřního jádra, která není pokryta nepropustným filmem druhé krycí vrstvy. Jak je ukázáno na obrázku 2B, disk může pokrývat hrany vnitřního jádra a dává možnost, aby nad vnitřním jádrem byl použit tenčí jednotný potah nepropustným filmem, než by jinak bylo možné. Při jednom provedení může nepropustný film zcela pokrývat vnitřní jádro a disky. Uvolňování léčiva se může dít otvorem v disku (viz obr. 2B) nebo otvorem v nepropustném filmu. Fysikální vlastnosti polymeru použitého na disk mohou být voleny na základě jeho způsobilosti odolávat následujícím zpracovatelským krokům (jako tepelnému ošetření), aniž by utrpěl deformaci otvoru. Polymer pro nepropustný film může být volen na základě toho,jak snadno pokryje vnitřní jádro. Možné materiály na disky zahrnují Teflon, polykarbonát, polymethylmethakrylát, polyethylenalkohol, ethylen-vinylacetát vysokého stupně (obsah 9 % vinyl skupin) a polyvinylalkohol.

Vzhledem k tomu, že druhá krycí vrstva v podstatě není propustná pro průnik účinné látky, může být druhou krycí vrstvou pokryta pouze část vnitřního jádra nebo rezervoáru a první krycí vrstvy. Podle požadované míry uvolňování může u zařízení druhá krycí vrstva pokrývat pouze malou část povrchu vnitřního jádra pro rychlejší uvolňování účinné látky nebo může pokrývat velké části povrchové plochy vnitřního jádra pro pomalejší uvolňování účinné látky.

Druhou krycí vrstvou může být pokryto nejméně 50 % povrchové plochy. Pro pomalejší uvolňování může být pokryto nejméně 75 % povrchové plochy. Pro ještě pomalejší uvolňování může být pokryto nejméně 95 % povrchové plochy.

Kterákoliv část povrchové plochy první krycí vrstvy a vnitřního jádra může být tedy až do, ale ne včetně 100 %, pokryta druhou krycí vrstvou pokud jen je dosaženo požadované míry uvolňování činidla.

»· ·♦·· ·· ·♦··

Druhý potah, včetně nepropustného filmu a nepropustného disku může být umístěn kdekoliv nad vnitřním jádrem a první krycí vrstvou, včetně, ale nejen, vrchu, spodku a kterékoliv strany první krycí vrstvy a vnitřního jádra. Kromě toho může být na vrchu a straně, nebo na spodku a straně, anebo vrchu a spodku či na protilehlých stranách nebo na jakékoliv kombinaci vrchu, spodku a stran.

První a třetí vrstva zařízení podle předkládaného vynálezu musí být biologicky kompatibilní s tělními tekutinami a očními tkáněmi, v podstatě nerozpustné v tělních tekutinách, se kterými přijde materiál do styku a propustné pro průnik látky nebo komposice účinné pro dosažení požadovaného účinku.

Účinná látka prostupuje ve směru nižšího chemického potenciálu, tj. k vnějšímu povrchu zařízení. Na vnějším povrchu zařízení se opět ustaví rovnováha. Když na obou stranách třetí krycí vrstvy jsou podmínky trvale konstantní, nastane v toku účinné látky ustálený stav v souhlase s Fick-ovým zákonem difuse. Rychlost průniku léčiva difusí skrze materiál je obecně závistá na rozpustnosti léčiva v něm a stejně tak na tloušťce stěny. To znamená, že výběr vhodných materiálů pro zhotovení stěn bude záviset na jednotlivém léku, který má být použit.

Rychlost difuse účinné látky skrze polymerní vrstvu podle předkládaného vynálezu může být stanovena pomocí studií buněčné difuse prováděné za podmínek klesání, koncentrace léčiva je v úseku receptorů v podstatě nulová, když je srovnávána s vysokou koncentrací v úseku donoru. Za těchto podmínek je rychlost uvolňování léčiva dána rovnicí:

Q/t = (D.K.A.DC)/h kde Q je množství uvolněného léčiva, t je čas, D je difusní koeficient, K je rozdělovači koeficient, A je plocha povrchu, DC je diference v koncentraci léčiva přes membránu v* u a h je tlouštka membrány.

V případě, když činidlo difunduje vrstvou via vodou naplněnými póry, partiční fenomen neexistuje. K může být tedy z rovnice eliminováno. Za klesajících podmínek, jestliže je uvolňování ze strany donoru velmi pomalé, je hodnota DC konstantní a rovná se koncentraci v úseku donoru. Rychlost uvolňování se proto stává závislá na ploše povrchu (A), tloušťce (h) a difusivitě (D) membrány. Při konstrukci zařízení podle předkládaného vynálezu je velikost (a tím plocha povrchu) závislá hlavně na velikosti účinného činidla.

• 4 * · 4

4 4 · 4 4 4 4

Hodnoty permeability mohou takto být získány z poklesů Q proti časovému záznamu. Permeabilita P může být vztažena na difusní koeficient D v rovnici:

P = (K.D)/h

Jakmile je stanovena permeabilita pro povlak permeabilní pro průnik činidla, může být pro činidlo určena plocha povrchu, která musí být pokryta povlakem nepropustným pro průnik činidla. To se udělá progresivním redukováním použitelné plochy povrchu dokud není dosaženo požadované rychlosti uvolňování.

Typické mikroporesní materiály vhodné k užití jako první a třetí krycí vrstva jsou popsány na příklad v U. S. patentu č. 4,014,335, a ve své úplnosti je zde uváděn odkazem. Tyto materiály zahrnují síťovaný polyvinylalkohol, polyofefiny nebo polyvinylchloridy nebo síťované želatiny; regenerovanou, nerozpustnou, neerodovatelnou celulosu, acylovanou celulosu, esterifikovanou celulosu, acetát propionát celulosy, acetát butyrát celulosy, acetát ftalát celulosy, acetát diethylaminoacetát celulosy; polyurethany, polykarbonáty a mikroporesní polymery tvořené koprecipitací polykationtově a polyaniontově modifikovaného nerozpustného kolagenu. Nejvhodnější je síťovaný polyvinylalkohol. Třetí krycí vrstva je volena tak, aby zpomalovala uvolňování účinné látky z vnitřního jádra do kontaktu s organismem savců, např. člověka. Třetí krycí vrstva nemusí poskytovat postupné uvolňování nebo řízení činidla do biologického okolí, avšak s výhodou může být třetí krycí vrstva také zvolena tak, aby tuto vlastnost nebo rys měla.

Zařízení podle předkládaného vynálezu mohou být zhotovena mnoha rozličnými způsoby jako opatřením účinným množstvím látky a stlačením látky do požadovaného tvaru. Jakmile je vytvarována, je možné aplikovat první krycí vrstvu. První krycí vrstvu je možné aplikovat ponořením zařízení jednou nebo vícekrát do roztoku obsahujícího žádaný polymer. První potah může být případně aplikován poléváním, sprejováním, natíráním nebo jinými způsoby pokrývání vnějšího povrchu zařízení roztokem polymeru. Když se pro získání druhé krycí vrstvy používá roztok polyvinylalkoholu, může být požadovaná tloušťka získána aplikací několika povlaků. Každý povlak může být před aplikací dalšího povlaku vysušen. Nakonec, aby se adjustovala permeabilita vnějšího povlaku, může být zařízení zahříváno.

Nepropustný disk může být aplikován přímo na první vrstvu před pokrytím vrstvou nepropustného polymeru. V případě válcovitého jádra může být po aplikaci *« ·»«· *4 44«· • · · • * · · .:.. :

disků na jeden nebo oba konce, jádro obaleno nepropustným filmem krycí vrstva zahrnuje jak nepropustný film tak nepropustné disky.

alespoň jednoho povrchu s nepropustným diskem, mohou být používány tenčí vrstvy.

Výhoda je, že to usnadňuje připravovat tenčí a kratší zařízení než je jinak možné.

Vrstva nepropustného polymeru má být dostatečně tlustá, aby mimo nepokrytý úsek (difusní vrstvu nebo výstup) bránila, aby se přes ní uvolňovalo léčivo. Díky / žádoucí potřebě minimalisace implantátů, může být tlouštka vrstvy nepropustného filmu proto 0,01 až 2 milimetry, nejlépe 0,01 až méně než 0,5 milimetru.

Nepropustný disk má být také dostatečně tlustý, aby bránil uvolňování léčiva přes něj kromě specificky připravené membrány nebo výstupu. Díky žádoucí potřebě minimalisace implantátů, může být tlouštka nepropustného disku 0,01 až 2 milimetry, nejlépe 0,01 až méně než 1 milimetr.

Jakmile je do zařízení aplikována druhá krycí vrstva včetně nepropustného disku(ů), může být použita třetí krycí vrstva. Třetí krycí vrstva může být aplikována ponořením zařízení jednou nebo vícekrát do roztoku obsahujícího požadovaný polymer. Třetí krycí vrstva může být případně aplikována poléváním, sprejováním, natíráním nebo jinými způsoby pokrývání vnějšího povrchu zařízení roztokem polymeru. Když se pro získání třetí vrstvy používá roztok polyvinylalkoholu, lze požadované tlouštky dosáhnout aplikací několika povlaků. Nakonec se zařízení pro adjustaci permeability vnějšího povlaku zahřeje.

Svrchu uvedený popis jak zhotovovat zařízení podle předkládaného vynálezu, je pouze ilustrativní a nemůže být považován žádným způsobem za limitující rozsah vynálezu, protože různé komposice jsou odborníkům běžně známé. Způsoby zhotovování zařízení závisí zejména na charakteru zvoleného účinného činidla a druhu polymerů. Odborník při dané účinné látce, složení prvního potahu, druhého potahu (filmu a disku) a třetího potahu, snadno zhotoví zařízení podle předkládaného vynálezu při použití obvyklých technik potahování.

Způsob léčení organismu savců pro dosažení požadovaného lokálního nebo systémového fysiologického a farmakologického účinku zahrnuje aplikování zařízení pro poskytování trvalého uvolňování léčiva podle předkládaného vynálezu na organismus savců a umožnění, aby činidlo postupovalo skrze zařízení a přišlo do přímého kontaktu s organismem savců.

Zařízení pro poskytování trvalého uvolňování léčiva podle předkládaného vynálezu může být na organismus savců aplikováno prostřednictvím různých cest, . Takto druhá Po zatavení které jsou v praxi podávání léků běžně používány. Tyto cesty představují aplikaci intraokulární, orální, subkutánní, intramuskulární, intraperitonální, intranasální, dermální a podobně. Kromě toho může být najednou aplikováno jedno nebo více zařízení nebo ve vnitřním jádře může být obsaženo více než jedno činidlo.

Zařízení pro poskytování trvalého uvolňování léčiva podle předkládaného vynálezu je zvláště vhodné pro přímou implantaci do očního sklivce a pro aplikaci na intraokulární čočku.

Tyto způsoby aplikace a techniky pro jejich preparaci jsou odborníkům znalým oboru dobře známé. Techniky pro jejich preparaci jsou dále sebrány v Remingtonů Pharmaceutical Sciences.

Zařízení pro uvolňování léčiva může být aplikováno po dostatečně dlouhou dobu a za podmínek, které dovolují léčení chorobného stavu, o který je zájem.

Pro lokalisované podávání léčiva mohou být zařízení operativně implantována v místě nebo poblíž místa působení. Toto je případ zařízení podle předkládaného vynálezu, která se používají při léčení očních stavů, primárních tumorů, reumatických a arthritickýoh stavů a chronické bolesti.

Pro systémovou úlevu mohou být zařízení implantována subkutánně, intramuskulárně nebo intraperitonálně. To je případ, když zařízení mají poskytovat trvalé systémové hladiny a zabránit předčasnému metabolismu. Vedle toho mohou být zařízení podávána orálně.

Při jednom provedení vynálezu může být připraveno oční zařízení obsahující ganciklovir jako účinnou látku v efektivním množství pro prevenci replikace viru. Když jsou taková zařízení operativně implantována do očního sklivce, mohou být užita, aby účinně potírala a inhibovala reprodukci cytomegalovirové retinitidy. Taková zařízení mohou zůstávat ve sklivci permanentně až do dokončení léčby. Vhodné množství gancikloviru používaného v těchto zařízeních je v rozmezí od asi 0,01 mg do asi 40 mg. Vhodněji obsahují taková zařízení od asi 15 mg do asi 30 mg gancikloviru. Tato preferovaná rozmezí poskytují trvalé uvolňování gancikloviru v časovém úseku od několika hodin až přes dva roky. Preferovaným prvním povlakem je polyvinylalkohol. Preferovaným nepropustným diskem je Teflon nebo ethyl-vinylalkohol. Preferovaným nepropustným polymerem je ethylen-vinylacetát. Preferovanou třetí krycí vrstvou je polyvinylalkohol. Pokud jsou taková zařízení připravována pro implantaci do očního sklivce, dává se přednost tomu, aby zařízení v každém směru nepřekročilo kolem 7 milimetrů. Tak válcovité zařízení uvedené na

obrázku 1 by nejlépe nemělo překročit 7 milimetrů na výšku nebo 3 milimetry v průměru. Výhodná tloušťka první krycí vrstvy je v rozmezí od kolem 0,05 do kolem 0,5 milimetrů. Výhodná tloušťka druhé krycí vrstvy je v rozmezí od kolem 0,1 do kolem 1,0 milimetrů. Výhodná tloušťka třetí krycí vrstvy je v rozmezí od kolem 0,1 do kolem 2,0 milimetrů.

V jiném provedení vynálezu může být připraveno oční zařízení obsahující jako účinnou látku nimodipin. Jak je ukázáno dále v příkladech, které následují, mohou být taková zařízení použita, aby poskytovala dlouhodobé uvolňování nimodipinu po několik let. Výhodné množství nimodipinu použité v těchto zařízeních je v rozmezí od 2 do 15 mg. Výhodněji obsahují taková zařízení přibližně 10 až 15 mg. Tato preferovaná množství mohou poskytovat trvalé uvolňování nimodipinu po dobu více než 10 let. Preferované materiály představuje polyvinylalkohol jako první vrstva, jeden konec válcovitého zařízení pokrytý diskem z ethylen-vinylacetátu (9 %) a druhý nezakrytý, ethylen-vinylacetát (19 %) jako nepropustnou polymerní vrstvu pokrývající stěny válce a konec zatavený s diskem a třetí vrstvou je silikon pokrývající celé seskupení. Výhodná tloušťka první krycí vrstvy je v rozmezí od 0,05 do 0,2 milimetrů. Výhodná tloušťka vrstvy z nepropustného polymeru je v rozmezí od 0,05 do 0,15 milimetrů. Výhodná tloušťka pro disk je v rozmezí od 0,05 do 2,0 milimetrů a výhodná tloušťka třetí krycí vrstvy je v rozmezí od 0,1 do 0,5 milimetrů.

V jiném provedení vynálezu může být připraveno oční zařízení obsahující jako účinnou látku acetonid fluocinolonu. Jak je ukázáno dále v příkladech, které následují, mohou být taková zařízení použita, aby poskytovala dlouhodobé uvolňování acetonidu fluocinolonu po několik let. Výhodné množství acetonidu fluocinolonu použité v těchto zařízeních je v rozmezí od 2 do 15 mg. Výhodněji obsahují taková zařízení přibližně 5 až 10 mg. Tato preferovaná množství mohou poskytovat trvalé uvolňování acetonidu fluocinolonu po dobu 3 let. Celkový průměr zařízení jsou 2 milimetry a délka je 5 milimetrů.

Preferované materiály představuje polyvinylalkohol jako první vrstva, jeden konec válcovitého zařízení pokrytý diskem z ethylen-vinylacetátu (9 %) a druhý nezakrytý, ethylen-vinylacetát (19 %) jako nepropustnou polymerní vrstvu pokrývající stěny válce a konec zatavený s diskem a třetí vrstvou pokrývající celé seskupení je polyvinylalkohol. Vhodná tloušťka první krycí vrstvy je v rozmezí od 0,05 do 0,2 milimetrů. Vhodná tloušťka vrstvy z nepropustného polymeru je v rozmezí od 0,05 do 0,15 milimetrů a preferováno je 0,75 milimetru. Výhodná tloušťka pro disk je v .:.. : ·..··· . / rozmezí od 0,05 do 2,0 milimetru a vhodná tlouštka třetí krycí vrstvy je v rozmezí od 0,1 do 0,5 milimetrů.

Ačkoli jsou shora popisovaná provedení vynálezu popisována v údajích preferovaných rozmezí množství účinné látky a preferovaných tlouštěk preferovaného prvního a druhého povlaku, nejsou tyto preference v žádném případě myšleny jako omezování vynálezu. Jak bude odborníky snadno chápáno, preferovaná množství, materiály a rozměry závisí na způsobu aplikace, užité účinné látce, použitých polymerech, požadované rychlosti uvolňování a podobně. Podobně skutečné rychlosti uvolňování a trvání uvolňování závisí vedle shora uvedených na rozmanitých faktorech jako je chorobný stav, který má být léčen, věk a stav pacienta, cesta aplikace stejně jako jiných faktorech, které snadno budou odborníkům z oboru zřejmé.

Z předchozího popisu může běžně zkušený praktik snadno zjistit podstatné charakteristiky tohoto vynálezu a bez odchýlení se od jeho ducha a rozsahu může uskutečňovat různé změny a/nebo modifikace vynálezu, aby jej adaptoval pro různá použití a podmínky. Jako takové, jsou tyto změny a/nebo modifikace normální a oprávněné a jsou považovány v celém rozsahu za rovnocenné s následujícími patentovými nároky.

Přehled obrázků na výkresech

Obrázek 1 je zvětšený pohled na jedno provecíní zařízení pro poskytování trvalého uvolňování léčiva ukazující vnitřní jádro, první krycí vrstvu, druhou krycí vrstvu a třetí krycí vrstvu.

Obrázek 2A je zvětšený pohled na nepropustný polymer. Obrázek 2B je zvětšený pohled na druhou krycí vrstvu včetně nepropustného filmu a nepropustného disku.

Claims (13)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Systém pro poskytování trvalého uvolňování léčiva vyznačený tím, že obsahuje:

   (A) vnitřní jádro nebo rezervoár obsahující účinné množství činidla efektivní pro získání požadovaného lokálního nebo systémového fysiologického nebo farmakologického účinku, (B) první krycí vrstvu propustnou pro průnik uvedeného činidla, která zajišťuje řízené a trvalé uvolňování činidla, přičemž uvedená první krycí vrstva pokrývá alespoň část uvedeného vnitřního jádra, (C) druhou krycí vrstvu, přičemž tato vrstva je nepropustná pro průnik uvedeného účinného činidla a pokrývá nejméně 50 % vnitřního jádra a/nebo první krycí vrstvy, přičemž alespoň malá část vnitřního jádra nebo první vrstvy není pokryta uvedenou druhou krycí vrstvou a uvedená druhá krycí vrstva obsahuje nepropustný film a nejméně jeden nepropustný disk, který je z rozdílného materiálu nebo má podstatně větší tvrdost, tloušťku, tvárnost nebo odezvu na tepelné ošetření než uvedený nepropustný film a (D) třetí krycí vrstvu, přičemž tato vrstva je propustná pro průnik uvedeného účinného činidla, přičemž uvedená třetí krycí vrstva v podstatě zcela pokrývá uvedenou druhou krycí vrstvu a nepokrytou část první krycí vrstvy nebo vnitřního jádra.
2. 2. Systém pro poskytování trvalého uvolňování léčiva podle nároku 1 vyznačený tím, že uvedená třetí krycí vrstva obsahuje polyvinylalkohol.
3. 3. Systém pro poskytování trvalého uvolňování léčiva podle nároku 2 vyznačený tím, že uvedená druhá krycí vrstva obsahuje ethylenvinylacetát.
4. 4. Systém pro poskytování trvalého uvolňování léčiva podle nároku 1 až 3 vyznačený tím, že uvedená první krycí vrstva obsahuje polyvinylalkohol.

   • ·· · φφ

   Í8 φφ φφ φ φ ··· · • φ • ΦΦΦ
5. 5. Systém pro poskytování trvalého uvolňování léčiva podle nároku 1 až 4 vyznačený tím, že uvedené účinné činidlo je ganciklovir nebo acetonid fluocinolonu.
6. 6. Systém pro poskytování trvalého uvolňování léčiva podle nároku 1 vyznačený tím, že uvedené účinné činidlo je nimodipin.
7. 7. Systém pro poskytování trvalého uvolňování léčiva podle nároku 1 až 4 vyznačený tím, že uvedené účinné činidlo je 5-fluoruracil.
8. 8. Systém pro poskytování trvalého uvolňování léčiva podle nároku 1 vyznačený tím, že uvedené účinné činidlo je steroid.
9. 9. Systém pro poskytování trvalého uvolňování léčiva podle nároku 1 vyznačený tím, že uvedené účinné činidlo je neuroprotektant.
10. 10. Systém pro poskytování trvalého uvolňování léčiva podle nároku 1 vyznačený tím, že třetí krycí vrstva obsahuje silikon.
11. 11. Systém pro poskytování trvalého uvolňování léčiva podle nároku 1 vyznačený tím, že uvedený nepropustný film je zhotoven z komposice odlišné od komposice uvedeného nepropustného disku.
12. 12. Systém pro poskytování trvalého uvolňování léčiva podle nároku 1 vyznačenýtím, že uvedená druhá krycí vrstva pokrývá celé vnitřní jádro a první krycí vrstvu mimo otvor difusního výstupu.
13. 13. Systém pro poskytování trvalého uvolňování léčiva podle nároku 1 vyznačený tím, že uvedený nepropustný disk je tvrdší než uvedený nepropustný film.