CZ20021830A3 - Močovinové sloučeniny, které mají antagonistickou aktivitu vůči muskarinnímu receptoru - Google Patents

Močovinové sloučeniny, které mají antagonistickou aktivitu vůči muskarinnímu receptoru Download PDF

Info

Publication number
CZ20021830A3
CZ20021830A3 CZ20021830A CZ20021830A CZ20021830A3 CZ 20021830 A3 CZ20021830 A3 CZ 20021830A3 CZ 20021830 A CZ20021830 A CZ 20021830A CZ 20021830 A CZ20021830 A CZ 20021830A CZ 20021830 A3 CZ20021830 A3 CZ 20021830A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
substituted
alkyl
group
formula
compound
Prior art date
Application number
CZ20021830A
Other languages
English (en)
Inventor
Mathai Mammen
David Oare
Original Assignee
Theravance, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Theravance, Inc. filed Critical Theravance, Inc.
Publication of CZ20021830A3 publication Critical patent/CZ20021830A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/48—Oxygen atoms attached in position 4 having an acyclic carbon atom attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/52—Oxygen atoms attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/08—Bridged systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Močovinové sloučeniny, které mají antagonistickou aktivitu vůči muskarinnímu receptoru
Oblast techniky
Předkládaný vynález je pokračováním U.S. patentové přihlášky sériového čísla 09/456 170, podané 7. prosince 1999.
Dosavadní stav techniky
Receptor je biologická struktura s jednou nebo více vazebnými doménami, které vratně komplexují jeden nebo více ligandů, přičemž tato komplexace má biologické následky. Receptory bud' existují zcela vně buňky (extracelulární receptory), v buněčné membráně (kdy části receptoru přísluší extracelulárnímu prostoru a cytosolu) nebo zcela uvnitř buňky (intracelulární receptory). Také případně fungují nezávisle na buňce (např. tvorba sraženin). Receptory v buněčné membráně umožňují, aby buňka komunikovala s prostorem mimo její hranice (např. signalizace), stejně jako umožňují transport molekul a iontů do buňky a ven z buňky.
Ligand je vazebný partner pro konkrétní receptor nebo skupinu receptorů. Ligand je endogenní ligand pro receptor nebo se alternativně jedná o syntetický ligand pro receptor, jako je lék nebo farmakologický nástroj.
Velká skupina sedmi transmembránových proteinů (7-TM), také nazývaná G-proteinem spojené receptory (GPCR), představuje jednu z nejvýznamnějších skupin receptorů vázaných k membráně, které přenášejí změny, ke kterým dojde mimo hranice buňky, dovnitř buňky, čímž, pokud je to nutné, spustí buněčnou reakci. G-proteiny, pokud jsou aktivovány, ovlivňují širokou škálu efektorových systémů jak pozitivně, tak negativně (např. iontové kanály, kaskády proteinové kinasy, transkripci, transmigraci adhezních proteinů a podobně).
Muskarinní receptory jsou členy G-proteinem spojených receptorů, které sestávají ze skupiny pěti receptorových podtypů (Mlř M2, M3, M4 a M5) a aktivují se acetylcholinem, což je neuronový přenašeč. Tyto receptory jsou ve velkém množství umístěny na mnoha orgánech a tkáních a jsou nezbytné pro udržování centrální a periferní cholinergní neurotransmise. Popsána byla regionální distribuce podtypů těchto receptorů v mozku a dalších orgánech (T.I
Bonner kol
Science (Washington D. 1022 (1989);
237, 527 (1987); R.K. Goyal, J. Med., 321,
Rev.
Pharmacol.
E . C. Hulme a kol. , Annu.
Toxicol., 30, 633 (1990) a R.M. Eglen a S.S. Hedge, Drug News
Prospect., 10 (8), 462 (1997)). Například hladké svalstvo obsahuje zejména receptory M2 a M3, srdeční sval obsahuje zejména receptory M2 a slinné žlázy obsahují zejména receptory M3.
Bylo zjištěno, že muskarinní receptory jsou odpovědné za nemoci, jako je chronická obstruktivní plicní nemoc, astma, syndrom podrážděných vnitřností, močová rinitida, spasmodická kolitida, chronická inkontinence, cystitida a
Alzheimerova nemoc, senilní demence, glaukom, schizofrenie,
srdeční arytmie a syndrom nadměrného slinění (A. Fisher,
Invest. Drugs, 6 (10 ), 1395 (1997); A.M. Martel a kol. , Drugs
Future, 22 (2), 135 (1997) ; A. Graul a J. Castaner , Drugs
Future, 21 (11), 1105 (1996) a A. Graul a kol., Drugs Future,
22 (7), 733 (1997)).
Pro léčení těchto nemocí bylo požito množství sloučenin, které mají antagonistickou aktivitu vůči muskarinnímu receptoru. Například oxybutynin byl použit pro léčení močové inkontinence a dicyklomin byl použit pro léčení syndromu podrážděných vnitřností. Nicméně tyto léky mají omezené použití, protože vyvolávají vedlejší účinky, jako vysychání v ústech, rozmazané vidění a midriáza.
V současnosti proto existuje potřeba nových antagonistů muskarinního receptoru.
Podstata vynálezu
Shrnutí vynálezu
Předkládaný vynález je směrován na deriváty močoviny, které jsou antagonisty a agonisty muskarinního receptoru, které jsou použitelné pro léčení a prevenci nemocí způsobených muskarinními receptory (např. chronická obstruktivní plicní nemoc, chronická bronchitida, syndrom podrážděných vnitřností, močová inkontinence a podobně).
Předkládaný vynález tedy poskytuje sloučeniny obecného vzorce I:
Lx-X-L2 (I) kde:
Li je skupina obecného vzorce a:
.1
2/ (a) kde:
A je aryl nebo heteroaryl;
B je -NRa-, kde Ra je vodík, alkyl, aryl, heteroaryl nebo substituovaný alkyl;
R1 je vodík nebo alkyl;
R2 je Het nebo je vybrán ze skupiny sestávající ze skupin obecného vzorce i, ii a iii:
(i) (ii) (iii) kde:
---- je případně dvojná vazba;
ni je celé číslo 1 až 4; n2 je celé číslo 1 až 3;
V je -CH-, -0-, -S(0)n3- (kde n3 je celé číslo O až 2) nebo -NR4- (kde R4 je vodík, alkyl, substituovaný alkyl, aryl nebo heteroaryl);
„Het je heteroaryl, který případně připojuje skupinu obecného vzorce a ke spojce;
R3 je vodík, alkyl, amin, substituovaný amin, -0Ra (kde Ra je vodík, alkyl nebo acyl) nebo kovalentní vazba připojující skupinu obecného vzorce a ke spojce;
R5 je vodík, alkyl, aminoskupina, substituovaná aminoskupina, -0Rb (kde Rb je vodík nebo alkyl), aryl, aralkyl, heteroaralkyl nebo kovalentní vazba připojující skupinu obecného vzorce a ke spojce;
jsou, nezávisle na sobě, vodík, halogen, z halogenu, alkylthiolu, aminoskupiny hydroxyl, alkoxyl, haloalkoxyl, alkoxykarbonyl, alkyl případně substituovaný jedním dvěma nebo třemi substituenty vybranými hydroxylu, karboxylu, alkoxykarbonylu, alkylsulfonylu, aminoskupiny, substituované nebo kovalentní vazby připojující skupinu obecného vzorce a ke spojce;
K je vazba nebo alkylen;
K je vazba, -C(0)-, -S(0)n4- (kde n4 je celé číslo O až 2) nebo alkylen případně substituovaný hydroxylem; a
B je heterocykloaminoskupina nebo heteroarylaminoskupina, která případně připojuje skupinu obecného vzorce a ke spojce;
za předpokladu, že alespoň jedno z R5, R6 „Het, heterocykloaminoskupiny nebo heteroarylaminoskupiny připojuje skupinu obecného vzorce a ke spojce;
X je spojka;
L2 je skupina vybraná ze skupiny sestávající z:
(i) skupiny obecného vzorce b:
• · · * « ·
kde:
D je alkylen;
D je -NR31R32, -N+(R33R34R35) nebo -OR32, kde R jsou, nezávisle na sobě, vodík, alkyl nebo aralkyl; a R32 a R35 představuje kovalentní vazbu připojující skupinu obecného vzorce b ke spojce;
R27 je vodík, halogen, nitroskupina, hydroxyl, alkoxyl, karboxyl, alkoxykarbonyl, »31
R33 a R34 alkylthiol, alkylsulfonyl, alkylsulfonamid, karbamoyl, dialkylkarbamoyl, dialkylaminoskupina, heteroaryloxyl, kyanoskupina, acyl, thiol, sulfonamid, mono nebo alkylsulfinyl, thiokarbamoyl, aminoskupina, mono- nebo aryl, aryloxyl, arylthiol, heteroaryl, heteroarylthiol, heterocyklyl, heterocyklyloxyl, aralkyl, heteroaralkyl nebo alkyl případně substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty vybranými ze skupiny sestávající z halogenu, hydroxylu, karboxylu, alkoxykarbonylu, alkylthiolu, alkylsulfonylu, aminoskupiny nebo substituované aminoskupiny;
R28 je vodík, halogen, nitroskupina, hydroxyl, alkoxyl, karboxyl, alkoxykarbonyl, alkylthiol, alkylsulfonyl, alkylsulfonamid, karbamoyl, alkylsulfinyl, thiokarbamoyl, kyanoskupina, acyl, thiol, sulfonamid, mono nebo dialkylkarbamoyl, aminoskupina, mono- nebo dialkylaminoskupina nebo alkyl případně substituovaný jedním dvěma nebo třemi substituenty vybranými ze skupiny sestávající z halogenu, hydroxylu, karboxylu, alkoxykarbonylu, alkylthiolu, alkylsulfonylu, aminoskupiny nebo substituované aminoskupiny;
R29 a R30 jsou, nezávisle na sobě, vodík, alkyl, halogenalkyl, halogen, nitroskupina, kyanoskupina, hydroxyl, « · · · alkoxyl, alkoxykarbonyl, acyl» thiol, alkylthiol, aminoskupina, mono- nebo dialkylaminoskupina; nebo jedno z R27, R28, R29 nebo R30 tvoří spolu s okolní skupinou methylendioxylovou nebo ethylendioxylovou skupinu (ii) skupiny obecného vzorce c:
kde:
nu je celé číslo 1 až 7; ni2 je 0 až 7;
F je -NR0-,
-0nebo -CHR41- (kde R ,4° a R41 jsou, nezávisle na sobě, vodík, alkyl nebo substituovaný alkyl);
F je kovalentní vazba, -OR43, -NR42R43 nebo -N+R43R44R45, kde je vodík nebo alkyl, R44 a R45 jsou alkyly a R43 je vodík, alkyl nebo kovalentní vazba připojující skupinu obecného vzorce c ke spojce;
je vodík, alkyl, halogen, nitroskupina, kyanoskupina, hydroxyl, alkoxyl, karboxyl, alkylthiol, alkylsulfonyl, alkylsuifonamid, karbamoyl, dialkylkarbamoyl, dialkylaminoskupina, heteroaryloxyl, alkoxykarbonyl, alkylsulfinyl, thiokarbamoyl, acyl, thiol, sulfonamid, mono nebo aminoskupina, mono- nebo aryl, aryloxyl, arylthiol, heteroaryl, heteroarylthiol, heterocyklyl, heterocyklyloxyl, aralkyl, heteroaralkyl nebo alkyl případně substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty vybranými ze skupiny sestávající z halogenu, hydroxylu, karboxylu, alkoxykarbonylu, alkylthiolu, alkylsulfonylu, aminoskupiny nebo substituované aminoskupiny;
je vodík, alkyl, halogen, nitroskupina, kyanoskupina, hydroxyl, alkoxyl, alkoxykarbonyl, acyl, thiol, alkylthiol, aminoskupina, mono- nebo dialkylaminoskupina, aryl, aryloxyl, ♦ · · · · · arylthiol, heteroaryl, heteroaryloxyl, heteroarylthiol, heterocyklyl, heterocyklyloxyl, aralkyl, heteroaralkyl nebo alkyl případně substituovaný jedním dvěma nebo třemi substituenty vybranými ze skupiny sestávající z halogenu, hydroxylu, karboxylu, alkoxykarbonylu, alkylthiolu, alkylsulfonylu, aminoskupiny nebo substituované aminoskupiny; a
R38 je vodík, alkyl, halogen, hydroxyl, alkoxyl nebo kovalentní vazba připojující ligand ke spojce, za předpokladu, že alespoň jedno z R38 a R43 připojuje skupinu obecného vzorce c ke spoj ce;
R39 je vodík, alkyl, halogen, hydroxyl, alkoxyl nebo substituovaný alkyl; a (iii) skupiny obecného vzorce d nebo e:
R46
I
N-R
R46
N-R48
I 47 R (d) (e) kde:
R46 je alkyl, substituovaný alkyl, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl nebo heterocyklus;
R47 je alkyl, substituovaný alkyl, aryl, acyl, heterocyklus nebo -COOR50, kde R50 je alkyl; nebo
R46 a R47 dohromady spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří heterocyklus, přičemž tento heterocyklus je navíc, kromě případných substituentů, které budou definovány dále pro heterocyklus, také případně substituován jedním nebo více (např. 1, 2, 3 nebo 4) alkyly, substituovanými alkyly, alkenyly, substituovanými alkenyly, alkynyly, nebo substituovanými alkynyly.
R48 je kovalentní vazba, která připojuje skupinu obecného vzorce d nebo skupinu obecného vzorce e ke spojce; a
R49 je alkyl;
• · · · nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli; nebo jejich prolék.
S výhodou X je:
-Xa-Z-(Ya-Z)m-Yb-Z-Xakde m je celé číslo 0 až 20;
Xa je v každém konkrétním případě vybráno ze skupiny sestávající z -0-, -S-, -NR-, -C(O)-, -C(0)0-, -C(0)NR,
-C(S)-, -C(S)O-, -C(S)NR- nebo kovalentní vazby, kde R odpovídá definici, která je uvedena dále;
Z je v každém konkrétním případě vybráno ze skupiny sestávající z alkylenu, cykloalkylenu, substituovaného cykloalkylenu, alkenylenu, substituovaného alkenylenu, alkynylenu, substituovaného alkynylenu, cykloalkenylenu, substituovaného cykloalkenylenu, arylenu, heteroarylenu, heterocyklenu nebo kovalentní vazby;
Ya a Yb jsou v každém konkrétním případě vybrány ze skupiny sestávající z -0-, -C(0)-, -0C(0)-, -C(0)0-, -NR-,
-NR'C(0)-, -NR'C(0)NR'-, -NR'C(S)NR'-,
-NR'-C(=NR')-, -0C(0)-NR'-,
-NR'-C(R)=N-, -P(0)(OR')-O-, •S(0)n-NR', -NR'-S(0)n-, -S-Svazby, kde n je 0, 1 nebo 2 a R, R' a R jsou v každém konkrétním případě vybrány ze skupiny sestávající z vodíku, alkylu, substituovaného alkylu, cykloalkylu, substituovaného cykloalkylu, alkenylu, substituovaného alkenylu, cykloalkenylu, substituovaného cykloalkenylu, alkynylu, substituovaného alkynylu, arylu, heteroarylu a heterocyklů (s výhodou alespoň jedno z Xa, Ya, Yb nebo Z je kovalentní vazba).
Předkládaný vynález také poskytuje sloučeninu podle předkládaného vynálezu, což je sloučenina obecného vzorce IV:
-S(0)n-, -C(=NR')-NR'-, -N=C(R)-NR'-, -S(0)nCR'R-,
C(0)NR' ,
-NR'-C(0)-0-, -0-P(0)(0R')-, a kovalentní • ·
(IV) kde R2, K, A, K, R1, Β, Β, X a L2 nabývají jakékoliv hodnoty, která byla uvedena výše nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo její prolék. Preferovaná sloučenina podle předkládaného vynálezu je sloučenina obecného vzorce IVa:
n-x-l2 (IVa) kde X a L2 nabývají jakékoliv hodnoty, která byla uvedena výše nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo její prolék.
Předkládaný vynález také poskytuje farmaceutický prostředek obsahující farmaceuticky přijatelný nosič a sloučeninu podle předkládaného vynálezu nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo její prolék.
Předkládaný vynález také poskytuje syntetické meziprodukty popsané v tomto dokumentu, stejně jako syntetické postupy použitelné pro přípravu takových meziproduktů, a syntetické postupy použitelné pro přípravu sloučenin podle předkládaného vynálezu nebo jejich solí.
Předkládaný vynález také poskytuje způsob léčení nemocí zprostředkovaných muskarinním receptorem u savců, který zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle předkládaného vynálezu nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo jejího proléku uvedenému savci.
Předkládaný vynález také poskytuje sloučeninu podle předkládaného vynálezu nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo její prolék určený pro použití při léčení, stejně jako použití sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo jejího proléku pro přípravu léku určeného pro léčení nemoci zprostředkované muskarinním receptorem u savců.
Přihlašovatel zjistil, že močovinové sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou metabolicky stabilnější než sloučeniny, které nemají močovinové seskupení. Proto mají sloučeniny podle předkládaného vynálezu delší poločasy a/nebo prodloužené působení in vivo, dávku nezbytnou pro podávání nebo metabolické což snižuje případně sni žuj e pravděpodobnost vzniku nežádoucích metabolitů.
Podrobný popis vynálezu
Pokud není uvedeno jinak, mají následující pojmy následující významy. Všechny nedefinované pojmy mají význam, který je v dané problematice běžný.
Pojem „alkyl označuje jednovazný rozvětvený nebo nerozvětvený nasycený uhlovodíkový řetězec s výhodou sestávající z 1 až 40 atomů uhlíku. Příkladem tohoto pojmu jsou skupiny jako methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, hexyl, decyl, tetradecyl a podobně.
Pojem „substituovaný alkyl označuje alkyl jehož definice byla uvedena výše, ve kterém je jeden nebo více atomů uhlíku v alkylovém řetězci případně nahrazeno heteroatomem, jako je -0-, -S(0)n- (kde n je 0 až 2) , -NR- (kde R je vodík nebo alkyl) a nese 1 až 5 substituentů vybraných ze skupiny sestávající z alkoxylu, substituovaného alkoxylu, cykloalkylu, substituovaného cykloalkylu, cykloalkenylu, substituovaného cykloalkenylu, acylu, acylaminu, acyloxylu, aminu, aminoacylu, aminoacyloxylu, oxyaminoacylu, azidu, kyanoskupiny, halogenu, hydroxylu, ketoskupiny, thioketoskupiny, karboxylu, karboxyalkylu, thioaryloxylu, thioheteroaryloxylu, thioheterocyklooxylu, thiolu, thioalkoxylu, substituovaného thioalkoxylu, arylu, aryloxylu, heteroarylu, heteroaryloxylu, heterocyklu, heterocyklooxylu, hydroxyaminu, alkoxyaminu, nitroskupiny, -SO-alkylu, -SO-arylu, -SO-heteroarylu, -SO2-alkylu, -SO2-arylu, -S02-heteroarylu a -NRaRb, kde Ra a Rb jsou stejné nebo různé a jsou vybrány z vodíku, případně substituovaného alkylu, cykloalkylu, alkenylu, cykloalkenylu, alkynylu, arylu, heteroarylu a heterocyklu. Příkladem tohoto pojmu jsou skupiny jako je hydroxymethyl, hydroxyethyl, hydroxypropyl, 2 -aminoethyl, 3 -aminopropyl,
2-methylaminoethyl, 3-dimethylaminopropyl, 2-sulfonamidoethyl, 2-karboxyethyl a podobně.
Pojem „alkylen označuje dvojvazný rozvětvený nebo nerozvětvený nasycený uhlovodíkový řetězec s výhodu sestávající z 1 až 40 atomů uhlíku, výhodněji z 1 až 10 atomů uhlíku a ještě výhodněji z 1 až 6 atomů uhlíku. Příkladem tohoto pojmu jsou skupiny jako je methylen (-CH2-) , ethylen (-CH2CH2-), izomery propylenu (např. -CH2CH2CH2- a -CH (CH3) CH2-) a podobně.
Pojem „substituovaný alkylen označuje alkylenovou skupinu tak jak byla definována výše nesoucí 1 až 5 substituentů, s výhodou 1 až 3 substituenty, vybrané ze skupiny sestávající z alkoxylu, substituovaného alkoxylu, cykloalkylu, substituovaného cykloalkylu, cykloalkenylu, substituovaného acylu, acylaminu, acyloxylu, aminu, aminu, aminoacylu, aminoacyloxylu, azidu, kyanoskupiny, halogenu, hydroxylu, thioketoskupiny, karboxylu, karboxyalkylu, thioheteroaryloxylu, thioheterocyklooxylu, thiolu, thioalkoxylu, substituovaného thioalkoxylu, arylu, aryloxylu, heteroarylu, heteroaryloxylu, heterocyklu, heterocyklooxylu, hydroxyaminu, alkoxyaminu,
-SO-alkylu, -SO-substituovaného alkylu,
-SO-heteroarylu, -SO2-alkylu, -S02-substituovaněho alkylu, -S02-arylu a -S02-heteroarylu. Navíc takové substituované cykloalkenylu, substituovaného oxyaminoacylu, ketoskupiny, thioaryloxylu, nitroskupiny,
-SO-arylu, • · alkylenové skupiny zahrnují ty, ve kterých jsou dva substituenty na alkylenové skupině kondenzovány do formy jednoho nebo více cykloalkylů, substituovaných cykloalkylů, cykloalkenylů, substituovaných cykloalkenylů, arylů, heterocyklů nebo heteroarylu přikondenzovaných k alkylenové skupině. S výhodou takové kondenzované skupiny zahrnuj í 1 až 3 kondenzované cyklické struktury.
Pojem „alkylaminoalkyl, „alkylaminoalkenyl a „alkylaminoalkynyl označuje skupiny RaNHRb-, kde Ra je alkyl jehož definice již byle uvedena výše a Rb je alkylen, alkenylen nebo alkynylen jehož definice byla uvedena výše. Příklady takových skupin jsou 3-methylaminobutyl, 4-ethylamin-l,1-dimethylbutyl-l-yl, 4-ethylaminobutyn-l-yl a podobně.
Pojem „alkaryl nebo „aralkyl označuje skupiny -alkylen-aryl a -substituovaný alkylen-aryl, kde alkylen, substituovaný alkylen a aryl odpovídají definici uvedené v předkládaném vynálezu. Příklady alkarylů jsou benzyl, fenethyl a podobně.
Pojem „alkoxyl označuje skupiny alkyl-0-, alkenyl-0-, cykloalkyl-0-, cykloalkenyl-O- a alkynyl-0-, kde alkyl, alkenyl, cykloalkyl, cykloalkenyl a alkynyl odpovídají definici uvedené v předkládaném vynálezu. . Preferované alkoxyskupiny jsou alkyl-0- a zahrnují například, methoxyl, ethoxyl, propoxyl, isopropoxyl, butoxyl, terc-butoxyl, sek-butoxyl, pentoxyl, hexoxyl, 1,2-dimethylbutoxyl a podobně.
Pojem „substituovaný substituovaný alkyl-0-, substituovaný cykloalkyl-O-, substituovaný alkynyl-0-, alkoxyl označuje skupiny substituovaný alkenyl-0-, substituovaný cykloalkenyl-0- a kde substituovaný alkyl, substituovaný alkenyl, substituovaný cykloalkyl, substituovaný cykloalkenyl a substituovaný alkynyl odpovídají definici uvedené v předkládaném vynálezu.
Pojem „haloalkoxyl označuje skupiny alkyl-0-, kde jeden nebo více atomů vodíku alkylové skupiny je nahrazeno halogenem
a zahrnují například skupiny jako je trifluormethoxy1 a podobně.
Pojem „alkylalkoxyl označuje skupiny -alkylen-O-alkyl, alkylen-O-substituovaný alkyl, substituovaný alkylen-O-alkyl a substituovaný alkylen-O-substituovaný alkyl, kde alkyl, substituovaný alkyl, alkylen a substituovaný alkylen odpovídají definici uvedené v předkládaném vynálezu. Preferované alkylalkoxylové skupiny jsou alkylen-O-alkyly a zahrnují například methylenmethoxyl (-CH2OCH3) , ethylenmethoxyl (-CH2CH2OCH3) , propylenisopropoxyl (-CH2CH2CH2OCH (CH3) 2) , methylen-terc-butoxyl (-CH2-O-C(CH3) 3) a podobně.
Pojem „alkylthioalkoxyl označuje skupinu -alkylen-S-alkyl, alkylen-S-substituovaný alkyl, substituovaný alkylen-S-alkyl a substituovaný alkylen-S-substituovaný alkyl, kde alkyl, substituovaný alkyl, alkylen a substituovaný alkylen odpovídají definici uvedené v předkládaném vynálezu. Preferované alkythioalkoxylové skupiny jsou alkylen-S-alkyly a zahrnují například methylenthiomethoxyl (-CH2SCH3) , ethylenthiomethoxyl (-CH2CH2SCH3) , propylenisothiopropoxyl (-CH2CH2CH2SCH(CH3)2) , methylen-terč-thiobutoxyl (-CH2-S-C (CH3) 3) a podobně.
Pojem „alkenyl označuje jednovaznou rozvětvenou nebo nerozvětvenou nenasycenou uhlovodíkovou skupinu s výhodou sestávající ze 2 až 40 atomů uhlíku, s výhodou ze 2 až 10 atomů uhlíku a ještě výhodněji ze 2 až 6 atomů uhlíku, a obsahující alespoň las výhodou 1 až 6 míst vinylového nenasycení. Preferované alkenylové skupiny zahrnují ethenyl (-CH=CH2), propenyl (-CH2CH=CH2) , isopropenyl (-C (CH3) =CH2) a podobně.
Pojem „substituovaný alkenyl označuje alkenyl, jehož definice již byla uvedena výše, nesoucí 1 až 5 substituentů, a s výhodou 1 až 3 substituenty, vybraných ze skupiny sestávající z alkoxylu, substituovaného alkoxylu, cykloalkylu, substituovaného cykloalkylu, cykloalkenylu, substituovaného • · acylu, acylaminu, acyloxylu, aminu, aminu, aminoacylu, aminoacyloxylu, azidu, kyanoskupiny, halogenu, hydroxylu, thioketoskupiny, karboxylu, karboxyalkylu, thioheteroaryloxylu, thioheterocyklooxylu, thiolu, thioalkoxylu, substituovaného thioalkoxylu, arylu, aryloxylu, heteroarylu, heteroaryloxylu, heterocyklů, heterocyklooxylu, hydroxyaminu, alkoxyaminu,
-SO-alkylu, -SO-substituovaného alkylu, cykloalkenylu, substituovaného oxyaminoacylu, ketoskupiny, thioaryloxylu, nitroskupiny, -S0-arylu,
-SO-heteroarylu, -SO2-alkylu, -S02-substituovaného alkylu, -SO2-arylu a -S02-heteroarylu.
Pojem „alkenylen označuje dvojvazný rozvětvený nebo nerozvětvený nenasycený uhlovodíkový řetězec s výhodu sestávající ze 2 až 40 atomů uhlíku, výhodněji ze 2 až 10 atomů uhlíku a ještě výhodněji ze 2 až 6 atomů uhlíku, a obsahující alespoň 1, as výhodou 1 až 6, míst vinylového nenasycení. Příkladem tohoto pojmu jsou skupiny jako je ethenylen (-CH=CH-), izomery propenylenu (např. -CH2CH=CH- nebo -CH (CH3) =CH-) a podobně.
Pojem „substituovaný alkenylen označuje alkenylenovou skupinu tak jak byla definována výše nesoucí 1 až 5 substituentů, s výhodou 1 až 3 substituenty, vybrané ze skupiny sestávající z alkoxylu, substituovaného alkoxylu, cykloalkylu, substituovaného cykloalkylu, cykloalkenylu, substituovaného cykloalkenylu, aminu, substituovaného aminu, oxyaminoacylu, ketoskupiny, thioaryloxylu, acylu, acylaminu, acyloxylu, aminoacylu, aminoacyloxylu, azidu, kyanoskupiny, halogenu, hydroxylu, thioketoskupiny, karboxylu, karboxyalkylu, thioheteroaryloxylu, thioheterocyklooxylu, thiolu, thioalkoxylu, substituovaného thioalkoxylu, arylu, aryloxylu, heteroarylu, heteroaryloxylu, heterocyklů, heterocyklooxylu, hydroxyaminu, alkoxyaminu,
-SO-alkylu, -SO-substituovaného alkylu, nitroskupiny,
-SO-arylu, •SO-heteroarylu, •S02-alkylu, -SO2-substituovaného alkylu, • * • · · · • · • · · ·
-SO2-arylu a -S02-heteroarylu. Navíc takové substituované alkenylenové skupiny zahrnují ty, ve kterých jsou dva substituenty na alkenylenové skupině kondenzovány do formy jednoho nebo více cykloalkylu, substituovaných cykloalkylů, cykloalkenylů, substituovaných cykloalkenylů, arylů, heterocyklů nebo heteroarylů přikondenzovaných k alkylenové skupině.
Pojem „alkynyl označuje jednovaznou rozvětvenou nebo nerozvětvenou nenasycenou uhlovodíkovou skupinu s výhodou sestávající ze 2 až 40 atomů uhlíku, s výhodou ze 2 až 20 atomů uhlíku a ještě výhodněji ze 2 až 6 atomů uhlíku, a obsahující alespoň las výhodou 1 až 6 míst acetylenového (trojná vazba) nenasycení. Preferované alkynylové skupiny zahrnují ethynyl (-CsCH2) , propargyl (-CH2C=CH2) a podobně.
Pojem „substituovaný alkynyl označuje alkynyl, jehož definice již byla uvedena výše, nesoucí 1 až 5 substituentů, a s výhodou 1 až 3 substituenty, vybraných ze skupiny sestávající z alkoxylu, substituovaného alkoxylu, cykloalkylu, substituovaného cykloalkylu, cykloalkenylů, substituovaného acylu, acylaminu, acyloxylu, aminu, aminu, aminoacylu, aminoacyloxylu, azidu, kyanoskupiny, halogenu, hydroxylu, thioketoskupiny, karboxylu, karboxyalkylu, thioheteroaryloxylu, thioheterocyklooxylu, thiolu, thioalkoxylu, substituovaného thioalkoxylu, arylu, aryloxylu, heteroarylu, heteroaryloxylu, heterocyklů, heterocyklooxylu, hydroxyaminu, alkoxyaminu,
-SO-alkylu, -SO-substituovaného alkylu, cykloalkenylů, substituovaného oxyaminoacylu, ketoskupiny, thioaryloxylu, nitroskupiny,
-SO-arylu,
-SO-heteroarylu, -SO2-alkylu, -SO2-substituovaného alkylu, -SO2-arylu a -S02-heteroarylu.
Pojem „alkynylen označuje dvojvazný rozvětvený nebo nerozvětvený nenasycený uhlovodíkový řetězec s výhodu sestávající ze 2 až 40 atomů uhlíku, výhodněji ze 2 až 10 atomů uhlíku a ještě výhodněji ze 2 až 6 atomů uhlíku, a • · · · · · obsahující alespoň 1, as výhodou 1 až 6, míst acetylenového (trojná vazba) nenasycení. Preferované alkynylenové skupiny zahrnují ethynylen (~C=C~), propargylen (-CH2CsC-) a podobně.
Pojem „substituovaný alkynylen označuje alkynylenovou skupinu tak jak byla definována výše nesoucí 1 až 5 substituentů, s výhodou 1 až 3 substituenty, vybrané ze skupiny sestávající z alkoxylu, substituovaného alkoxylu, cykloalkylu, substituovaného cykloalkylu, cykloalkenylu, substituovaného cykloalkenylu, acylu, acylaminu, acyloxylu, aminu, substituovaného aminu, aminoacylu, aminoacyloxylu, oxyaminoacylu, azidu, kyanoskupiny, halogenu, hydroxylu, thioketoskupiny, karboxylu, karboxyalkylu, thioheteroaryloxylu, thioheterocyklooxylu, thiolu, thioalkoxylu, substituovaného thioalkoxylu, arylu, aryloxylu, heteroarylu, heteroaryloxylu, heterocyklu, heterocyklooxylu, hydroxyaminu, alkoxyaminu,
-SO-alkylu, -S0-substituovaného alkylu, ketoskupiny, thioaryloxylu, nitroskupiny, -S0-arylu,
-SO-heteroarylu, -SO2-alkylu,
-SO2-arylu a -S02-heteroarylu.
Pojem „acyl označuje skupiny HC(O)-, substituovaný alkyl-C(O)-, cykloalkyl-C(0)-,
S02-substituovaného alkylu, cykloalkyl-C(0)-, cykloalkenyl-C(0)-, heterocyklus-C(0)-, cykloalkenyl-C(0) aryl-C(O)-, kde alkyl, alkyl-C(0)-, substituovaný substituovaný heteroaryl-C(0)- a substituovaný alkyl, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, cykloalkenyl, substituovaný cykloalkenyl, aryl, heteroaryl a heterocyklus odpovídají definici uvedené v předkládaném vynálezu.
Pojem „acylamin nebo „aminokarbonyl označují skupinu -C(0)NRR, kde každé R je nezávisle vodík, alkyl, substituovaný alkyl, aryl, heteroaryl, heterocyklus, nebo jsou obě skupiny R spojeny do formy heterocyklu (např. morfolin), kde alkyl, substituovaný alkyl, aryl, heteroaryl a heterocyklus odpovídají definici uvedené v předkládaném vynálezu.
• * « · · · · · • · ·♦ » · » • * · ·
Pojem „aminoacyl označuje skupinu -NRC(O)R, kde každé R je nezávisle vodík, alkyl, substituovaný alkyl, aryl, heteroaryl nebo heterocyklus, kde alkyl, substituovaný alkyl, aryl, heteroaryl a heterocyklus odpovídají definici uvedené v předkládaném vynálezu.
Pojem „aminoacyloxyl nebo „alkoxykarbonylamin označuje skupinu -NRC(O)OR, kde každé R je nezávisle vodík, alkyl, substituovaný alkyl, aryl, heteroaryl nebo heterocyklus, kde alkyl, substituovaný alkyl, aryl, heteroaryl a heterocyklus odpovídají definici uvedené v předkládaném vynálezu.
Pojem „acyloxyl označuje skupiny alkyl-C(0)O-, substituovaný alkyl-C(0)0-, cykloalkyl-C(0)0-, substituovaný cykloalkyl-C(0)0-, aryl-C(0)0-, heteroaryl-C(0)0- a heterocyklus-C(0)0-, kde alkyl, substituovaný alkyl, aryl, heteroaryl a heterocyklus odpovídají definici uvedené v předkládaném vynálezu.
Pojem „aryl označuje nenasycenou aromatickou karbocyklickou skupinu sestávající ze 6 až 20 atomů uhlíku mající jeden cyklus (např. fenyl) nebo více kondenzovaných cyklů (např. naftyl nebo anthryl. Preferované aryly zahrnují fenyl, naftyl a podobně. Pokud není jinak omezena definice substituentu na arylu, jsou takové aryly případně substituovány 1 až 5 substituenty, s výhodou 1 až 3 substituenty, vybranými ze skupiny sestávající z acyloxylu, hydroxylu, thiolu, acylu, alkylu, alkoxylu, alkenylu, alkynylu, cykloalkylu, cykloalkenylu, substituovaného alkylu, substituovaného alkoxylu, substituovaného alkenylu, substituovaného alkynylu, substituovaného cykloalkylu, substituovaného cykloalkenylu, aminu, substituovaného aminu, aminoacylu, acylaminu, alkarylu, arylu, aryloxylu, azidu, karboxylu, karboxyalkylu, kyanoskupiny, halogenu, nitroskupiny, heteroarylu, heteroaryloxylu, heterocyklooxylu, aminoacyloxylu, oxyacylaminu, substituovaného thioalkoxylu, heterocyklu, thioalkoxylu, thioaryloxylu, • · »·« · • » · · • 9 99 » · * » · · · thioheteroaryloxylu, -SO-alkylu, -S0-substituovaného alkylu, -SO-arylu, -SO-heteroarylu, -SO2-alkylu, -S02-substituovaného alkylu, -SO2-arylu, -S02-heteroarylu a trihalogenmethylu. Preferované substituenty pro aryl zahrnují alkyl, alkoxyl, halogen, kyanoskupinu, nitroskupinu, trihalogenmethyl a thioalkoxyl.
Pojem „aryloxyl označuje skupinu aryl-Ο-, kde aryl odpovídá definic, která již byla uvedena výše, včetně případně substituovaných arylů, jejichž definice již také byla uvedena výše.
Pojem „arylen označuje dvojvazný zbytek odvozený od arylu (včetně substituovaného arylu) jehož definice již byla uvedena výše a jeho příkladem je 1,2-fenylen, 1,3-fenylen,
1,4-fenylen, 1,2-naftylen a podobně.
Pojem „amin označuje skupinu -NH2.
Pojem „substituovaný amin označuje skupinu -NRR, kde každé R je nezávisle vybráno ze skupiny sestávající z vodíku, alkylu, substituovaného alkylu, cykloalkylu, substituovaného alkylu, cykloalkylu, substituovaného cykloalkylu, alkenylu, substituovaného alkenylu, cykloalkenylu, substituovaného cykloalkenylu, alkynylu, substituovaného alkynylu, arylu, heteroarylu a heterocyklu, za předpokladu, že obě R nejsou nebo „alkoxykarbonyl „-C(0)0-substituovaný označuje alkyl, cykloalkyl, alkenyl, kde alkyl, cykloalkyl, substituovaný vodíky.
Poj em „karboxyalkyl skupiny „-C(O)0-alkyl, „-C(0)O-cykloalkyl, „-C(0)0-substituovaný „-C(0)0-alkenyl, „-C(O)0-substituovaný „-C(O)0-alkynyl a „-C(O)O-substituovaný alkynyl substituovaný alkyl, cykloalkyl, substituovaný alkenyl, substituovaný alkenyl, alkynyl a alkynyl odpovídají definici uvedené v předkládaném vynálezu.
Pojem „cykloalkyl označuje cyklické alkylové skupiny sestávající ze 3 až 20 atomů uhlíku mající jeden cyklus nebo více kondenzovaných cyklů. Takové cykloalkyly zahrnují
0* 0 »· · • 1 » · · · l • » · « » · « « 0 0 9 » například struktury s jedním cyklem jako je cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklooktyl a podobně, nebo struktury s více cykly, jako je adamantanyl a podobně.
Pojem „substituovaný cykloalkyl označuje cykloalkyly nesoucí 1 až 5 substituentů, s výhodou 1 až 3 substituenty, vybrané ze skupiny sestávající z alkoxylu, alkoxylu, cykloalkylu, substituovaného cykloalkenylu, substituovaného cykloalkenylu, acylaminu, acyloxylu, aminu, substituovaného aminoacylu, aminoacyloxylu, kyanoskupiny, halogenu, substituovaného cykloalkylu, acylu, oxyaminoacylu, hydroxylu, aminu, azidu, ketoskupiny, thioketoskupiny, karboxylu, karboxyalkylu, thioaryloxylu, thioheteroaryloxylu, thioheterocyklooxylu, thiolu, thioalkoxylu, substituovaného thioalkoxylu, arylu, aryloxylu, heteroarylu, heteroaryloxylu, hydroxyaminu, alkoxyaminu, -S0-substituovaného alkylu, heterocyklu, heterocyklooxylu, nitroskupiny, -SO-alkylu,
-SO-arylu, -SO-heteroarylu,
-SO2-alkylu, -S02-substituovaného alkylu, -SO2-arylu a - S02 -het eroarylu.
Pojem „cykloalkenyl označuje cyklické alkenylové skupiny sestávající ze 4 až 20 atomů uhlíku mající jediný cyklus a alespoň jedno místo vnitřního nenasycení. Příklady vhodných cykloalkenylů zahrnují například cyklobut-2-enyl, cyklopent-3-enyl, cyklookt-3-enyl a podobně.
Pojem „substituovaný cykloalkenyl označuje cykloalkenylové skupiny nesoucí 1 až 5 substituentů, a s výhodou 1 až 3 substituenty, vybraných ze skupiny sestávající z alkoxylu, substituovaného alkoxylu, cykloalkylu, substituovaného cykloalkylu, cykloalkenylu, substituovaného acylu, acylaminu, acyloxylu, aminu, aminu, aminoacylu, aminoacyloxylu, azidu, kyanoskupiny, halogenu, hydroxylu, thioketoskupiny, karboxylu, karboxyalkylu, thioheteroaryloxylu, thioheterocyklooxylu, cykloalkenylu, substituovaného oxyaminoacylu, ketoskupiny, thioaryloxylu, ·» ·«<♦ • 4 44 • * » « » · • * «
- ί, 4 • 44« · · thiolu, thioalkoxylu, substituovaného thioalkoxylu, arylu, aryloxylu, heteroarylu, heteroaryloxylu, heterocyklu, heterocyklooxylu, hydroxyaminu, alkoxyaminu,
-SO-alkylu, -SO-substituovaného alkylu, nitroskupiny,
-SO-arylu,
-SO-heteroarylu, -SO2-alkylu, -S02-substituovaného alkylu, - SO2 -arylu a -SO2-heteroarylu.
Pojem „halogen označuje fluor, chlor, brom a jod.
Pojem „heteroaryl označuje aromatickou skupinu sestávající z 1 až 15 atomů uhlíku a 1 až 4 heteroatomů vybraných z kyslíku, dusíku a síry v alespoň jednom cyklu (pokud zahrnuje více než jeden cyklus). Pokud není jinak omezena definice substituentu na heteroarylu, jsou takové heteroaryly případně substituovány 1 až 5 substituenty, s výhodou 1 až 3 substituenty, sestávající z acyloxylu, hydroxylu, alkoxylu, alkenylu, alkynylu, substituovaného alkylu, subst i tuovaného substituovaného vybranými ze skupiny thiolu, acylu, alkylu, cykloalkylu, cykloalkenylu, substituovaného alkoxylu, substituovaného alkynylu, substituovaného cykloalkenylu, alkenylu, cykloalkylu, aminu, substituovaného aminu, aminoacylu, acylaminu, alkarylu, arylu, aryloxylu, azidu, karboxylu, karboxyalkylu, kyanoskupiny, halogenu, nitroskupiny, heteroarylu, heteroaryloxylu, heterocyklu, heterocyklooxylu, aminoacyloxylu, oxyacylaminu, thioalkoxylu, substituovaného thioalkoxylu, thioaryloxylu, thioheteroaryloxylu, -SO-alkylu, -SO-substituovaného alkylu, -SO-arylu, -SO-heteroarylu, -SO2-alkylu, -S02-substituovaněho alkylu, -SO2-arylu, -S02-heteroarylu a trihalogenmethylu. Preferované substituenty pro heteroaryl zahrnují alkyl, alkoxyl, halogen, kyanoskupinu, nitroskupinu, trihalogenmethyl a thioalkoxyl. Takové heteroarylové skupiny mají jediný cyklus (např. pyridyl nebo furyl) nebo více kondenzovaných cyklů (např. indolizinyl nebo benzothienyl). Preferované heteroaryly zahrnují pyridyl, pyrrolyl a furyl.
·· • ·9· +«·· ·· • · · w « ·
Pojem „heteroaralkyl označuje skupiny
-alkylen-heteroaryl, kde alkylen a heteroaryl odpovídají definici uvedené v předkládaném vynálezu. Příklady takových heteroaralkylů jsou pyridylmethyl, pyridylethyl, indolylmethyl a podobně.
Pojem „heteroaryloxyl označuje skupinu heteroaryl-O-.
Pojem „heteroarylen označuje dvojvaznou skupinu odvozenou od heteroarylu (včetně substituovaného heteroarylu), jehož definice byla 2,6-pyridylen,
1,8-chinolinylen, uvedena výše, a jejími příklady jsou
2.4- pyridylen, 1,2-chinolinylen,
1.4- benzofuranylen, 2,5-pyridylen,
2,5-indolenyl a podobně.
Pojem „heterocyklus nebo „heterocyklický označuje jednovaznou nasycenou nebo nenasycenou skupinu mající jediný cyklus nebo více kondenzovaných cyklu, sestávající z 1 až 40 atomů uhlíku a 1 až 10 heteroatomů, s výhodou z 1 až 4 heteroatomů, vybraných z dusíku, síry, fosforu a/nebo kyslíku v cyklu. Pokud není jinak omezena definice substituentu na heterocyklu, jsou takové heterocykly případně substituovány 1 až 5 substituenty, s výhodou 1 až 3 substituenty, vybranými ze skupiny sestávající z alkoxylu, substituovaného alkoxylu, cykloalkylu, substituovaného cykloalkylu, substituovaného cykloalkenylu, acylu, acylaminu, acyloxylu, aminu, substituovaného aminu, aminoacylu, aminoacyloxylu, oxyaminoacylu, azidu, kyanoskupiny, halogenu, hydroxylu, thioketoskupiny, karboxylu, karboxyalkylu, thioheteroaryloxylu, thioheterocyklooxylu, thiolu, thioalkoxylu, substituovaného thioalkoxylu, arylu, aryloxylu, heteroarylu, heteroaryloxylu, heterocyklu, heterocyklooxylu, hydroxyaminu, alkoxyaminu,
-SO-alkylu, -SO-substituovaného alkylu,
-SO-heteroarylu, -SO2-alkylu, -SO2-substituovaného alkylu, -SO2-arylu a -S02-heteroarylu. Takové heterocyklické skupiny ketoskupiny, thioaryloxylu, nitroskupiny, -SO-arylu, mají jediný cyklus nebo více kondenzovaných cyklů. Preferované heterocykly zahrnují morfolin, piperidinyl a podobně.
Příklady dusíkových heteroarylů a heterocyklů zahrnují, ale nejsou tímto výčtem nijak omezeny, pyrrol, thiofen, furan, imidazol, pyrazol, pyridin, pyrazin, pyrimidin, pyridazin, indolizin, isoindol, indol, indazol, purin, chinolizin, isochinolin, chinolin, ftalazin, naftylpyridin, cinnolin, pteridin, karbazol, akridin, fenantrolin, isothiazol, chinoxalin, karbolin, fenazin, chinazolin, fenantridin, isoxazol, fenoxazin, fenothiazin, imidazolidin, imidazolin, pyrrolidin, piperidin, piperazin, indolin, morfolin, tetrahydrofuranyl, tetrahydrothiofen a podobně, stejně jako N-alkoxylový dusík obsahující heterocykly.
Pojem „heterocyklooxyl označuje skupinu heterocyklus-O-.
skupinu označuje
Pojem „thioheterocyklooxyl heterocyklus-S-.
Pojem „heterocyklen označuje dvojvaznou vytvořenou z heterocyklů, který odpovídá definici v předkládaném vynálezu, a jeho příklady jsou
2,6-morfolinylen, 2,5-morfolinylen a podobně.
„Heteroarylamin znamená pětičlenný aromatický cyklus, ve kterém jeden nebo dva atomy cyklu jsou dusíky, přičemž zbylé atomy cyklu jsou uhlíky. Heteroarylaminový cyklus je případně přikondenzován k cykloalkylovému, arylovému nebo heteroarylovému cyklu, a případně je substituován jedním nebo více substituenty, s výhodou jedním nebo dvěma substituenty, vybranými z alkylu, substituovaného alkylu, cykloalkylu, arylu, aralkylu, heteroarylů, heteroaralkylu, halogenu, kyanoskupiny, acylu, aminu, substituovaného aminu, acylaminu, -OR (kde R je vodík, alkyl, alkenyl, cykloalkyl, acyl, aryl, heteroaryl, aralkyl nebo heteroaralkyl) nebo -S(O)nR [kde n je celé číslo 0 až 2 a R je vodík (za předpokladu, že n je 0) , alkyl, alkenyl, cykloalkyl, amin, heterocyklus, aryl, heteroaryl, aralkyl nebo heteroaralkyl]. Konkrétněji pojem skupinu uvedené skupiny • · » · · · · · heteroarylamin zahrnuje, ale není tímto výčtem nijak omezen, imidazol, pyrazol, benzimidazol a benzpyrazol.
„Heterocykloamin označuje nasycenou jednovaznou cyklickou skupinu sestávající ze 4 až 8 atomů v cyklu, přičemž alespoň jeden atom v cyklu je dusík a případně obsahuje v cyklu jeden nebo dva další heteroatomy vybrané ze skupiny sestávající z dusíku, kyslíku nebo S(O)n (kde n je celé číslo 0 až 2) a zbylé atomy v cyklu jsou uhlíky, kdy jeden nebo dva atomy uhlíku jsou případně nahrazeny karbonylovou skupinou. Heterocykloaminový cyklus je případně přikondenzován k cykloalkylovému, arylovému nebo heteroarylovému cyklu, a případně je substituován jedním nebo více substituenty, s výhodou jedním nebo dvěma substituenty, vybranými z alkylu, substituovaného alkylu, cykloalkylu, arylu, aralkylu, heteroařylu, heteroaralkylu, halogenu, kyanoskupiny, acylu, aminu, substituovaného aminu, acylaminu, -OR (kde R je vodík, alkyl, alkenyl, cykloalkyl, acyl, aryl, heteroaryl, aralkyl nebo heteroaralkyl) nebo -S(O)nR [kde n je celé číslo 0 až 2 a R je vodík (za předpokladu, že n je 0) , alkyl, alkenyl, cykloalkyl, amin, heterocyklus, aryl, heteroaryl, aralkyl nebo heteroaralkyl]. Konkrétněji pojem heterocykloamin zahrnuje, ale není tímto výčtem nijak omezen, pyrrolidin, piperidin, morfolin, piperazin, indolin nebo thiomorfolin. Pojem heterocykloamin také zahrnuje chinuklidin, 1-azabicyklo[2.2.1]heptyl, 1-azabicyklo[3.2.1]oktyl a jejich deriváty.
Pojem „oxyacylamin nebo „aminokarbonyloxyl označuje skupinu -OC(O)NRR, kde každé R je nezávisle vodík, alkyl, substituovaný alkyl, aryl, heteroaryl nebo heterocyklus, kde alkyl, substituovaný alkyl, aryl, heteroaryl a heterocyklus odpovídají definici uvedené v předkládaném vynálezu.
Pojem „spiro-připojená cykloalkylová skupina označuje cykloalkylovou skupinu připojenou k dalšímu cyklu přes jeden atom uhlíku společný oběma cyklům.
• · · · • · · · · ·’ ’ ·
Pojem „thiol označuje skupinu -SH.
Pojem „thioalkyloxyl nebo „alkylthiol označuje skupinu
-S-alkyl. Pojem „subs t i tuovaný thioalkoxyl označuje skupinu
-S-substituovaný alkyl.
Pojem „thioaryloxyl označuje skupinu aryl-S-, kde aryl odpovídá definici, která již byla uvedena výše, včetně substituovaných arylů, jejichž definice také již byla uvedena výše.
Pojem „thioheteroaryloxyl označuje skupinu heteroaryl-S-, kde heteroaryl odpovídá definici, která již byla uvedena výše, včetně substituovaných heteroarylů, jejichž definice také již byla uvedena výše.
Co se týká výše uvedených skupin, které nesou jeden nebo více substituentů, je zřejmé, že tyto skupiny nenesou žádné substituenty, které jsou stericky nevhodné a/nebo synteticky neproveditelné. Navíc sloučeniny podle předkládaného vynálezu zahrnují všechny stereochemické izomery vzniklé substituováním těchto sloučenin.
Pokud není uvedeno jinak, všechny rozsahy uvedené v předkládaném vynálezu zahrnují i uvedené koncové hodnoty.
Pojem „farmaceuticky přijatelná sůl označuje soli, které si udrží svou biologickou účinnost a nejsou biologicky nebo jinak nežádoucí. V mnoha případech mohou sloučeniny podle předkládaného vynálezu tvořit soli s kyselinou a/nebo bází díky tomu, že obsahují aminové a/nebo karboxylové skupiny a nebo skupiny podobné.
Farmaceuticky přijatelné soli vzniklé přídavkem báze lze připravit z anorganických a organických bází. Soli odvozené od anorganických bází zahrnují například sodné, draselné, lithné, amonné, vápenaté a hořečnaté soli. Soli odvozené od organických bází zahrnují, ale nejsou tímto výčtem nijak omezeny, soli primární, sekundární a terciární aminy, jako jsou alkylaminy, dialkylaminy, trialkylaminy, substituované • · • · « alkylaminy, di(substituovaný alkyl)aminy, tri(substituovaný alkyl)aminy, alkenylaminy, dialkenylaminy, trialkenylaminy, substituované alkenylaminy, di(substituovaný alkenyl)aminy, tri(substituovaný di(cykloalkyl)aminy, cykloalkylaminy, trisubstituované di(cykloalkenyl)aminy, cykloalkenylaminy, alkenyl)aminy, cykloalkylaminy, tri(cykloalkyl)aminy, substituované disubstituované cykloalkylaminy, cykloalkylaminy, cykloalkenylaminy, tri(cykloalkenyl)aminy, substituované disubstituované cykloalkenylaminy, arylaminy, diarylaminy, diheteroarylaminy, aminy, diheterocyklické trisubstituované cykloalkenylaminy, triarylaminy, heteroarylaminy, triheteroarylaminy, heterocyklické aminy, triheterocyklické aminy, směsné di- a tri-aminy, kde alespoň dva ze substituentů na aminu jsou různé a jsou vybrány ze skupiny sestávající z alkylu, substituovaného alkylu, alkenylu, substituovaného alkenylu, cykloalkylu, substituovaného cykloalkylu, cykloalkenylu, substituovaného cykloalkenylu, arylu, heteroarylu, heterocyklu a podobně. Také sem spadají aminy, ve kterých dva nebo tři substituenty, spolu s dusíkovým atomem aminu, tvoří heterocyklus nebo heteroaryl. Příklady vhodných aminů zahrnují například isopropylamin, diethylamin, ethanolamin, arginin, betain, trimethylamin, tri(propyl)amin, tromethamin, lysin, hydrabamin, cholin, tri(isopropyl)amin, 2-dimethylaminoethanol, histidin, kofein, prokain, ethylendiamin, glukosamin,
N-alkylglukaminy, theobromin, puriny, piperazin, piperidin, morfolin, N-ethylpiperidin a podobně. Také je třeba chápat, že pro praktické provedení předkládaného vynálezu jsou použitelné i jiné deriváty karboxylových kyselin, například amidy karboxylových kyselin včetně karboxamidů, nižší alkylkarboxamidy, dialkylkarboxamidy a podobně.
Farmaceuticky přijatelné soli vzniklé přídavkem kyseliny lze připravit z anorganických a organických kyselin. Soli odvozené od anorganických kyselin zahrnují kyselinu
chlorovodíkovou, kyselinu bromovodíkovou, kyselinu dusičnou, kyselinu fosforečnou kyselinu sírovou, a podobně. Soli odvozené od organických kyselin zahrnují kyselinu octovou, kyselinu propionovou, pyrohroznovou, kyselinu kyselinu jablečnou, kyselinu glykolovou, šťavelovou, kyselinu kyselinu malonovou, kyselinu jantarovou, kyselinu maleinovou, kyselinu fumarovou, kyselinu vinnou, kyselinu citrónovou, kyselinu benzoovou, kyselinu skořicovou, kyselinu mandlovou, kyselinu methansulfonovou, kyselinu ethansulfonovou, kyselinu p-toluensulfonovou, kyselinu salicylovou a podobně.
Pojem „farmaceuticky přijatelný kation označuje kation od farmaceuticky přijatelné soli.
Pojem „chránící skupina nebo „blokující skupina označuje jakoukoliv skupinu, která po navázání na jednu nebo více hydroxylových, thiolových, aminových nebo karboxylových skupin sloučeni podle předkládaného vynálezu (včetně jejich meziproduktů) brání reakcím docházejícím na těchto skupinách, a tuto chránící skupinu lze odstranit běžnými chemickými nebo enzymatickými postupy, čímž se obnoví hydroxylová, thiolová, aminová nebo karboxylová skupina. Jaká konkrétní odstranitelná chránící skupina se použije není důležité a preferované odstranitelné chránící skupiny pro hydroxyl zahrnují běžné substituenty, jako je allyl, benzyl, acetyl, chloracetyl, thiobenzyl, benzyliden, fenacyl, terc-butyldifenylsilyl a jakékoliv další skupiny, které lze chemicky zavést na hydroxyl a později selektivně odstranit chemickými nebo enzymatickými postupy za mírných podmínek, které jsou slučitelné s povahou produktu. Preferované odstranitelné chránící skupiny pro thiol zahrnují disulfidy, acyly, benzyly a podobně. Preferované odstranitelné chránící skupiny pro amin zahrnují běžné substituenty jako je terc-butoxykarbonyl (t-BOC), fluorenylmethoxykarbonyl (FMOC), podobně, které lze odstranit za benzyloxykarbonyl (CBZ), allyloxykarbonyl (ALOC) a běžných podmínek slučitelných s povahou produktu. Preferované odstranitelné chránící skupiny pro karboxyl zahrnují estery, jako je methyl, ethyl, propyl, terc-butyl atd., které lze odstranit za mírných podmínek slučitelných s povahou produktu.
Pojme „případný nebo „případně znamená, že následující popsaný jev, okolnost nebo substituent mohou nebo nemusí nastat a popis zahrnuje případy, kdy tento jev nebo okolnost nastanou a případy, kdy nenastanou.
Pojem „inertní organické rozpouštědlo označuje rozpouštědlo, které je inertní za popsaných podmínek reakce a zahrnuje například benzen, toluen, acetonitril, tetrahydrofuran, dimethylformamid, chloroform, methylenchlorid, diethylether, ethylacetát, aceton, ethylmethylketon, methanol, ethanol, propanol, isopropanol, terc-butanol, dioxan, pyridin a podobně. Pokud není uvedeno jinak, pak rozpouštědla použitá v reakcích popsaných v předkládaném vynálezu jsou inertní rozpouštědla.
Pojem „léčení zahrnuje jakékoliv léčení patologického stavu u savce, zvláště člověka, a zahrnuje:
(i) prevenci patologického stavu tak, aby nenastal, u subjektu, který má dispozici k tomuto stavu, ale stav u něho dosud nebyl diagnostikován a toto léčení zahrnuje profylaktické léčení nemoci;
(ii) inhibici patologického stavu, tj . zastavení jeho rozvoje;
(iii) zmírnění patologického stavu, tj . způsobení ústupu patologického stavu; nebo (iv) zmírnění stavů způsobených patologickým stavem.
Pojem „patologický stav, který je upravován působením ligandu pokrývá všechny nemoci (tj . patologické stavy), o kterých je v dané problematice obecně známo, že je lze léčit ligandem pro muskarinní receptory obecně a nemoci, o kterých bylo zjištěno, že je lze léčit sloučeninou podle předkládaného vynálezu. Taková nemoc zahrnuje například léčení savců • ·
Ο ρ ······· · · ’ 2ϋ * .· .
postižených chronickou obstruktivní plicní nemocí, chronickou bronchitidou, syndromem podrážděných vnitřností a podobně.
Pojem „terapeuticky účinné množství označuje, že množství sloučeniny postačuje pro vyvolání léčení, jehož definice již byla uvedena výše, při podávání savci, který takové léčení potřebuje. Terapeuticky účinné množství se mění v závislosti na subjektu a léčené nemoci, hmotnosti a věku subjektu, závažnosti nemoci, způsobu podávání a podobně, což snadno odborník v dané problematice zhodnotí.
Pojem „spojka, označovaná symbolem „X je skupina nebo skupiny, které kovalentně spojují Li a L2. Navíc je spojka buď chirální nebo achirální molekula. Pojem „spojka nicméně nezahrnuje pevné inertní nosiče jako jsou kuličky, skleněné částice, vlákna a podobně. Je ovšem zřejmé, že sloučeniny podle předkládaného vynálezu lze, pokud je to požadováno, připojit na pevný nosiče. Například lze takové připojení k pevným nosičům provést za účelem separace a čištění a podobných aplikací.
„Proléky znamenají jakékoliv sloučeniny, které uvolňují lék obecného vzorce I in vivo, když se takový lék podá savci. Proléky sloučeniny obecného vzorce I se připravují úpravou funkčních skupin přítomných na sloučenině obecného vzorce I tak, že úpravy lze in vivo rozštěpit tak, že se uvolní původní sloučenina. Proléky zahrnují sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých je hydroxylové, aminová nebo sulfhydrylová skupina ve sloučenině obecného vzorce I vázána na jakoukoliv skupinu, kterou lze odštěpit in vivo tak, že vznikne volný hydroxyl, aminoskupina nebo sulfhydrylová skupina. Příklady proléků zahrnují, ale nejsou tímto výčtem nijak omezeny, estery (např. deriváty acetátu, formiátu a benzoátu) , karbamáty (např. N, N- dimethylaminokarbonyl) hydroxylových funkčních skupin ve sloučeninách obecného vzorce I, a podobně.
I když je nej širší možná definice předkládaného vynálezu uvedena ve shrnutí předkládaného vynálezu, některé sloučeniny • · · · obecného vzorce I jsou preferovány. Konkrétní a preferované varianty zbytků, substituentů a rozsahů jsou uvedeny pouze pro ilustraci; nejsou tím nijak vyloučeny ostatní definované varianty nebo definované rozsahy pro zbytky a substituenty.
Preferovaná varianta A je fenyl nebo pyridin.
Preferovaná varianta R1 je vodík, methyl nebo ethyl.
Další preferovaná varianta R1 je vodík.
Preferovaná varianta R2 je pyrrolyl, pyridinyl nebo imidazolyl.
Další preferovaná varianta R2 je fenyl.
Preferovaná varianta V je -CH- nebo -NR4- (kde R4 je vodík, alkyl, substituovaný alkyl, aryl nebo heteroaryl).
Preferovaná varianta R3 je vodík nebo alkyl.
Preferovaná varianta R5 je vodík, alkyl, aryl, aralkyl, heteroaralkyl nebo kovalentní vazba připojující skupinu obecného vzorce a ke spojce.
Další preferovaná varianta R5 je vodík, methyl, fenyl případně substituovaný alkylem, alkoxylem, halogenem, hydroxylem, karboxylem nebo aminoskupinou, benzyl případně substituovaný alkylem, alkoxylem, halogenem, hydroxylem, karboxylem nebo aminoskupinou.
Preferovaná varianta R6, R7 a R8 jsou nezávisle jedno na druhém vodík, alkyl, nitroskupina, hydroxyl nebo aminoskupina.
Preferovaná varianta K je alkylen sestávající z 1 až 10 atomů uhlíku.
Preferovaná varianta K je alkylen sestávající z 1 až 5 atomů uhlíku.
Preferovaná varianta K je vazba nebo methylenová skupina.
Preferovaná varianta K je vazba.
Preferovaná varianta Ra je vodík.
Preferovaná varianta B je heterocykloamin, který připojuje skupinu obecného vzorce a ke spoj ce.
Další preferovaná varianta B je skupina obecného vzorce j obecného vzorce k a obecného vzorce 1:
(CH2)n13x
Wa (CH2)n1/ (j)
kde:
ni3 a n14 jsou, nezávisle na sobě, celá čísla 0 až 4, za předpokladu, že n13+ni4 jsou celé číslo 3 až 5;
n15 a nX7 jsou, nezávisle na sobě, celá čísla 0 až 4, za předpokladu, že nxs+nx? jsou celé číslo 3 až 5;
ni6 je celé číslo 0 až 3, za předpokladu, že n15+n16 jsou celé číslo 3 až 5;
n18, ni9 a n2o jsou, nezávisle na sobě, celá čísla 0 až 3, za předpokladu, že η38 + n19 + n2o jsou celé číslo 2 až 3;
n2X je celé číslo 1 až 3;
Wa a Wc jsou, nezávisle na sobě:
\ /°)n22 χ β”
N—R53 nebo N—R55 / / kde:
n22 je 0 nebo 1;
R53 a R54 jsou, nezávisle na sobě, vodík, alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkylalkyl, aralkyl nebo heterocykloalkyl nebo kovalentní vazba připojující skupinu obecného vzorce a ke spoj ce;
R55 je alkyl, alkenyl nebo alkynyl; a
Wb je -N(O)n23 nebo -N+-R56, kde n23 je 0 nebo 1 a R56 je alkyl, alkenyl, alkynyl nebo aralkyl nebo kovalentní vazba připojující skupinu obecného vzorce a ke spojce;
za předpokladu, že je k B vázán jiný uhlíkový atom než můstkový uhlíkový atom.
Další preferovaná varianta B je následující cyklus:
• ·
kde k B je vázán jiný uhlíkový atom než můstkový uhlíkový atom; a
Wc odpovídá definici, která již byla uvedena výše.
Preferovanější varianta B je pyrrolidin, piperidin nebo hexahydroazepin připojující skupinu obecného vzorce a ke spojce.
Další preferovanější variantou B je piperidin, ve kterém atom dusíku tohoto piperidinu připojuje skupinu obecného vzorce a ke spojce.
Další preferovanější varianta B je piperidin-4-yl, ve kterém dusíkový atom v pozici 1- případně připojuje skupinu obecného vzorce a ke spojce.
Další preferovanější variantou B je chinuklidin, 1-azabicyklo[2.2.1]heptyl nebo 1-azabicyklo[3.2.1]oktyl připojující skupinu obecného vzorce a ke spojce, přičemž k B je vázán jiný uhlíkový atom než můstkový uhlíkový atom.
Preferovaná varianta D je -(CH2)n43-, kde n43 je celé číslo 3 až 10.
Preferovaná hodnota D je -NR31R32 nebo -N+(R33R34R35) Μ', kde R31, R33 a R34 jsou nezávisle na sobě, vodík nebo methyl a R32 a R35 jsou kovalentní vazba připojující skupinu obecného vzorce b ke spojce. Výhodněji R31, R33 a R34 jsou methyl a R32 a R35 představují kovalentní vazbu připojující skupinu obecného vzorce b ke spojce.
Preferovaná varianta R27 je vodík.
Preferovaná varianta R28 je vodík.
Preferovaná varianta R29 a R30 jsou nezávisle vodík; nebo jedno z R27, R28, R29 nebo R30 spolu se sousední skupinou tvoří methylendioxyl nebo ethylendioxyl.
Preferovaná varianta n31 je 1.
• ·
Preferovaná varianta n32 je 6.
Preferovaná varianta F je -0-.
Preferovaná varianta F je kovalentní vazba, -OR43, -NR42R43, kde R42 je vodík nebo alkyl nebo -N+ (R33R34R35)Μ', kde R44 a R45 jsou alkyly a R43 je kovalentní vazba připojující skupinu obecného vzorce c ke spojce.
Preferovaná hodnota F je -0-, -NH-, N(CH3)- nebo
-N(CH3)2- .
Preferovanější hodnota F je -NH-, N(CH3)- nebo -N(CH3)2~, kde atom dusíku připojuje skupinu obecného vzorce c ke spojce.
Preferovaná varianta R36 je vodík.
S výhodou je R37 v poloze ortho ke skupině -(CHR38)- a j edná se o vodík nebo alkoxyl.
Nejvýhodněji R37 je v poloze ortho ke skupině -(CHR38)- a jedná se o methoxyl.
S výhodou R38 je vodík.
S výhodou R39 je vodík.
S výhodou L2 je skupina obecného vzorce d, kde R46 je alkyl nebo substituovaný alkyl; R47 je alkyl, substituovaný alkyl nebo heterocyklus; nebo R46 a R47 dohromady spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny tvoří heterocyklus.
S výhodou L2 je skupina obecného vzorce Al až A241, která je uvedena v následující tabulce. L2 je s výhodou připojeno k X přes nearomatický atom dusíku (např. sekundární aminový atom dusíku) L2.
č. l2 v c. l2
Al A2 OH CH, OH
A3 HCL A4 V-N CH3
• » · • * • · · »
I · · ♦ » · ·
A5 ^ZSN/XZSCH3 A6
A7 HO. „ΟΧΧ?>-Ν„, ÓH A8 HO. _ (R)[ CH3
A9 Ν'ΧΧχχΟχΟΗ, χθ h3c A10 ch3 h3c. ..-GjArtJ OH
All nh2 [QfNr>Ý0 A12
A13 OH OH HO. JjRU<s)x\ /CH„ (R)V (Κ)Ύ N ÓH ÓH A14 h3cx cK xCH3 N 3
A15 „Cl A16 7K° N NH2
A17 CH, ΟΌ A18 H3%XX'X/N'-X-0 OH
A19 Q^oh A20 r\ r^N o—. V
• · «« * * « * · · · · »· * » ·«»«·· * I a t 4 9 9 ► ’ >
A21 CH3 A22 ΓΝ
A23 Z«-XF / 0 A24 fj
A25 ( Π A26 3® ch3
A27 .0^^ /CH3 H3C N 3 A28 ^XjL-O
A29 H3Cx/ 0 Λ v A30 h3c ,®V CHj W»H, 0
A31 nCDnX3> A32 OH r=\
A33 N II A34 /—\ /° N N-^
V V · » · · * · · ·«·»·· *
A35 OH La A36 0 ch, xX A /T 0 Ach, <J CH=
A3 7 l/ \l~CH3 A38 OAA ' h
A3 9 o^/NH2 M A40 N'/~'A 0 CH, An^AnACh3
A41 AA ^0H Ν N—7 V_7 A42 /γΧΗ= ΑΊ AJ n-x^Av
A43 Cx^x \j0 A44 (S) H I s / x / X <s) yh OH >h3 .rx •(^Z ;h3
A45 ý—N Y_y A46 1/ \
• « · ·
A47 (R> 7 1 A4 8 “Ό ch3 PAN*CH3
A49 Ν—' H A50 Cl Ay-N z N F
A51 0 A52 0
A53 ř/ N—\ / OH A54 NyVPP V H
A55 n-a „crO A56 HC k'N ó
A57 N ΖΔ A58 ch3
A59 χθΗ3 NCZ/N^ A60 n rCHs N^AyN^,CH3 0
A61 p N N— \-/ q A62
• ·
A63 τχ N-^ NH2 A64 N > 0 3 0x0
A65 _/=\ vOO A66 <X“
A67 / \ 0 n_a /—\ N\_y\l A68 COOn
A69 l/ OH A70 XX (f?)\ n-ch3
A71 <30 A72 OH 00
A73 0^2 n-ch3 A74 r~\ /X N /X /> \—f V—N
A75 XX A76 <X“. ch3
A77 XX 1 ch3 A78 XQ
A79 H-C N-CH3 rí,s> N A80 X'X'N
• · • ·
A81 \OH A82 CX^N'CH3
A83 A84 /—\ N=\ VC vk
A85 jí—N °z W N XN 0 A86 HO 0
A87 N=\ h3c A88 9 k /OH
A89 NJ(R) A, OH A90 co
A91 O N A92 /^CH3 O^ch,
A93 /-Λ CH3 h3c-n>-n A94 Ci
A95 P..).....,/°ch3 Γm n <R) h3c-° A96 co
• · · · · • · · · ·
A97 ,,.....O^°-ch3 / (S) N h3c-° A98 o Υ-'ύ'-'ο, 0
A99 (Γ^Ί H3CX A100 (X-vx
A101 HO 'o-A^n A102 Π i
A103 H3C^N^^/N\X^X 1 ch3 A104 O
A105 H3C\^n^x/CH3 A106 0 /s (R)
A107 k /CH3 N 3 A108 íT^i (S) 1 xcA
A109 H3CX^^NX^O A110
Alll °>......Π h/ (S)XNJ A112 oP
• ·
A113 jO A114 H2N n x θ 0
A115 H3C^QZ>(S)^Z A116 (R)| ΐ-Η°Κ X z^ck (R) Λ 3 W) d V
A117 ΛΑ zP N N-X CH3 A118 ch3 /fi
A119 _ZN^CH3 A120 Q , NX H ch3
-\ \// ω —/\) )
A121 0-0 Jb r\ \ N A122 9
A123 Q N-CH3 0=( ch3 A124 /CH3 H=C><Y° 0
A125 / h(R) xtP l*HH (R) \/N (S) A126 c h3c— c -ΟγΝ99 Η- II 3 0
A127 /\ xCH3 N 3 A128 H3C\ 3 _χΝ 0
A12 9 Q ty A130 HO. /\ /\ /OH
A131 α/ο A132 mi
A133 N—Λ H3C\ /-/ '-\ N—' N-CH, / i 3 h3c h3c A134 F N—< 1 H V-N
A135 0 A136 (X/O (R)| ch3
A13 7 /=° <-N 0 A138 ch9 (Z H3C / /- CH3 OH
A139 ch3 A140 ρρΥγ“; < > 0 CH 3 N 3
.· :
• · · · · ·
A141 OH Ν A142 h3c 0 N ^N—Z0 v_/ ýHs 0 h3c
A143 l Π P^CHg 0 CH3 3 A144 ^n-ch3
A145 H <ny° M A146 O<yNH2 h3Ac<T
A147 O k /N. .OH A148 /=\N-ch3 Cl v/
A149 0 ηοΑ'γ+τ3 n^nZ A150 H (R) 1 xjC/N H
A151 h,c.n/O A152 .OH N CH3
A153 ΓΛ C 7 kx°x> A154 ) h3c<
• · ··· · · · «··· Λ _ ···· · · · ·· · 43 .· : : * z : ϊ * : :
···· ·· ·· · ·· · · ··
Α155 ^Ί Ο Α156 Η0 Γ
Α157 H0^^N-x-jO Α158 ch3 / \ l-LC—( Ν 3 \ / \ / h3c-( ch3
Α159 CUQ 1 ch3 Α160 h3c^/Cn-ch3
Α161 0 H3C^N'x-XX^X'OH Α162 CHL / (S) 1 0 3
Α163 / \ Ν Ν-CH- Ο Α164 OH N (S)L h3c
Α165 0 Α166 o' °
Α167 ch3 „«, άΧΓ'“' .0 h3c Α168 O-^ejO
···· ·· · · · · · · · · ·
A169 ch3 HA >\(S)x 3 N (S) γ ÓH A170 η,οΛ,,Α 3 fl (sTN x 0
A171 l/ /N~\ N A172 Γ3 ΓΠ N (S) γ OH
A173 Ά) A174 H3C-N\_ý-N /N
A175 CH, YY h3c n > 0 γ ÓH A176 <00
A177 ρρίί W An A178 YY OH Υυ°Υ>ί ΥΥ n^ch3 ch3
A179 HCL .CH, A180 Cy \_V
A181 Α,ΛΛ A182 H3C“NY
A183 A184 H3CK/N\^CH3 T(K) (S)T
A185 ( V- OH A186 Vn n OV W
• 9 · · « 9
999· ·· ·· ·
A187 0 I (S) ch3 A188 ch3 1 3 N. xCH3 N 3 1 ch3
A189 k\ N N-^, o A190 lh JkjR) n1 \ ýT''—\-ch3 CH3 CH3
A191 H,C^ /CH, 3 3 1 ch3 A192 ch3
A193 / \ Ν\_γΝ— s-^ A194 A H3C 0^ ch3
A195 A196 N^\ k (5^.οη CH3 Ν V HřÁ Λ 1 h3c 0^0
A197 0 JK Jk /CH3 H,C Ν 3 3 1 ch3 A198 HO. Η30>ΓΝ CH3 3 ch3
A199 (R) Ά l· kH (R) N 1 A200 /-\ H3Cx N\_ N—/N-CH3
• ·
A201 A202 α l· Lh ky (R) N 1 (R)
A203 jí A204 H3Cx 3 N > 1 ch3 /NJ
A205 HO. N \ O A206 g
A207 0H/= c CY A208 N LH (S) ko H (S)
A209 1 ζ°Γί A210 ^y0H nOCd
A211 H3C ,CH3 H3C O , 0A<s>k ,W H A212 ΓΛ o o CH3 h3c
A213 YA ck3 0 A A214
A215 1 AT° A216 Π
• · • * • · · ·
A217
Α219
HO
Α220 ch3
OH
<· ·« www* »» ·* • · · · · · · » » .· :♦·. .
S výhodou je L2 také skupina A301 až A439, které jsou uvedeny v následující tabulce. L2 je s výhodou připojeno k X prostřednictvím nearomatického atomu dusíku (např. dusíkový atom sekundárního aminu) L2.
• ·9· · * · t * · * · · «·· · · · · · * ···· ·· »* « ·· »«··
/ ρΝ ......ο
V.. NH j Υ
Α322 /
Α323 Α324
Α) ΗΟ Ν— ry V-0
Η</Αν ^(R(S)\—
Η Α325 Η Α326 \ / Ν— Η
Α327
\ Η (R)
ΝΗ < <Snb (R)
.....( )
ϊ (R)^
/ °\
Α329 Α330
Α328
/ —Ν \ \ ΟΗ AL„ Α
Ν
0 Ν— \- )—\
Η Α332 ηνΟ
Α331 Α333
ο^Ο ^ΝΗ Κ> η2ν χ/ W Η„Ν 2 Η Α336
Α334 Α335
Η /—Ν οΑ θν··Ο / (S) Ν Η / Χ Ν—( Ν— / \ /
^ΝΗ Η Α338 Α339
Α337
• · · · · ·
HO—' Ν—' Η Α340 /—\ νη ΗΟ—/ ' Α341 ΗΟ- Γ~\ ΝΗ Á342
OH ΗΟ \
/—\(R) \-\ ο- Λ Η Ν
ΗΟχ.....Ο
ι (Sfhí Η \
0 Η \ \
\- 0—
Α343 Α344 Α345
Ο- >°
\=^ΝΗ / —Ν Η
Α346 Α347 Οη
Α348
%.....ο / (S) Ν ^Νχ Η Κρ k^NH %,ο / (S) Ν ^ΝΗ Η / Α351
Α349 Α350
/-\ /^\ / \
χ—_/ΝΗ λΧ ) —Ν 0 _j— _/ΝΗ
/ \ Η /
Α352 Α353 Α354
/ \ / Ζ
Η0^^^Ν\ / ΗΝ
V/ΝΗ ΗΟ—ζ Γ ΧΝΗ
Α355 ρλ Iři OH
\=J Α357
Α356
• · • · • ·
?(S) \
N
NH
A359
Cl
V<S>'N
-O H
A361
A362
Cl
A360
A364
A365
A366
OO
N NH :N
N
NH
A367
A368
A369 /
HN (S) HO.....((S)
A370
A371 /
HN (K)Y
HO—((R)
A372 ·· ···· ·· ·· • · · · * · · • · · ·
• · · · • · « «
-N
H
IN
A398
O—< >— Cl
A401
A407
N°Έ>
A399
HN
NH
A402
O,
NH Us> cr OH
A405
(R) -NH
A408 m(R) λά
A400
J □ o^o
A403
A406
Kl
US)
-ŇH
A409
A410 /—\ N N
λ
NH y
A411
A412 —O
A413 0=K
O
(S)
A416
A419
A414
A415 XN'
O
A417
N-N,
W
N
A420
A418
A421
• · · • · · · · t · · · · · · · · ·
F F
A436
A439
S výhodou je L2 také skupina A501 až A590, které jsou uvedeny v následující tabulce. L2 je s výhodou připojeno k X prostřednictvím nearomatického atomu dusíku.
č. l2 č. L2
A501 (yv A502 r N 0
« · 0 • » » · »·· »
• »·· ♦ • * 9 9 · · · · · *··* · · · · » 4 • . 9 9 9 9 *> ' 9 » *
• ·
N
• ·
A547 W o λ' A54 8 OH /NW^° \\ JI
A549 /N\ A550 Cť r K / s.
A551 \ \ N A552 \/\χΝ
A553 ίΡΊ 0 1 OH A554 r OH | χ\/Ν
A555 7 HO N d A556 0 H2N \Z' ίΓ^Ί/ N
A557 N—( N N A558 (Zbd° 1 r—-N 0
• · • · · ·
A559 0 Α560 0 )—Ν C)
< 4^^
A561 Γ Λ_ 0 Ν Α562 κχ J 3ν
A563 Η2Ν4 □Ν Α564 { >
A565 Λ Α566 ΟΗ |
ο- Ν Ν Ν
Ο < }
A567 ΟΗ | Α568 ΟΗ |
,Ν Ν
-
A569 Α570 η
νη2 Λ Ί
11» λ Ν / J
• ·
A571 -r— NZ N N—' / A A572 o O
A573 /Cl \ A574
A575 L OH^^ o^A^n A576 3T° X»
A577 Ά·«„ vr OH A578 FsC-γΟ Ό
A579 OH | ξ A580 /„.. S J N \Z/
A581 A582 fy Yy
A583 ^OH ÓN A584 HCS X ÓH 1
• ·
Preferovanější varianta L2 je A234, A363, A364, A153, A28, A324, A329, A562, A87 nebo A239.
Preferovaná varianta X je alkylen případně substituovaný jednou, dvěma nebo třemi hydroxylovými skupinami, alkylen, ve kterém jeden, dva nebo tři atomy uhlíku byly nahrazeny atomem kyslíku, -alkylen-fenylen-alkylen-, ve kterém je fenylový cyklus případně substituován jedním nebo dvěma chlory nebo fluory.
Další preferovaná varianta X je alkylénová skupina sestávající ze 3 až 20 atomů uhlíku; přičemž jeden nebo více atomů uhlíku (např. 1, 2, 3 nebo 4) v alkylenové skupině je případně nahrazeno -O-; a řetězec je případně substituován na atomech uhlíku jedním nebo více hydroxyly (např. 1, 2, 3 nebo 4).
Další preferovaná varianta X je alkylénová skupina sestávající ze 6 až 15 atomů uhlíku; přičemž jeden nebo více • · · · atomů uhlíku (např. 1, 2, 3 nebo 4) v alkylenové skupině je případně nahrazeno -0-; a řetězec je případně substituován na atomech uhlíku jedním nebo více hydroxyly (např. 1, 2, 3 nebo 4).
Další preferovaná varianta X je nonan-1,9-diyl, oktan-1,8-diyl, propan-1,3-diyl, 2-hydroxypropan-l,3-diyl nebo 5-oxanonan-l,9-diyl.
Další preferovaná varianta X je skupina:
kde fenyl je případně substituovaný 1, 2 nebo 3 fluory. Další preferovaná varianta X je následující skupina:
Br Br
Preferovaná skupina sloučenin obecného vzorce I jsou sloučeniny, ve kterých R2 je vybráno ze skupin obecného vzorce i a iii; a kde K je vazba nebo methylen.
Preferovaná skupina sloučenin obecného vzorce I jsou sloučeniny, ve kterých R2 je skupina obecného vzorce i; R3 je vodík, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, fluor nebo trifluormethyl; a K je vazba nebo methylen.
• · · · • « · · • · · • · · • * · * · · · • · · • · 1 • · · · · ·
Preferovaná skupina sloučenin obecného vzorce I jsou sloučeniny, ve kterých R2 je skupina obecného vzorce iii; R6, R7 a R8 jsou vodík, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, fluor nebo trifluormethyl; a K je vazba nebo methylen.
Preferovaná skupina sloučenin jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých R46 je alkyl, substituovaný alkyl, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl nebo heterocyklus; R47 je alkyl, substituovaný alkyl, aryl, acyl, heterocyklus nebo -COOR50, kde R50 je alkyl; nebo R46 a R47 dohromady s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří heterocyklus.
Preferovaná skupina sloučenin jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém L2 je skupina obecného vzorce d, ve které R46 a R47 dohromady s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří heterocyklus, který je substituovaný 1 až 5 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z alkoxylu, substituovaného alkoxylu, cykloalkylů, substituovaného cykloalkylů, cykloalkenylů, substituovaného cykloalkenylů, acylu, acylaminu, acyloxylu, aminoskupiny, aminoskupiny, aminoacylu, aminoacyloxylu, azidu, kyanoskupiny, halogenu, hydroxylu, thioketoskupiny, karboxylu, karboxyalkylu, thioheteroaryloxylu, thioheterocyklooxylu, substituované oxyaminoacylu, ketoskupiny, thioaryloxylu, thiolu, thioalkoxylu, substituovaného thioalkoxylu, arylu, aryloxylu, heteroarylu, heteroaryloxylu, heterocyklů, heterocyklooxylu, hydroxyaminu, alkoxyaminu, -SO-substituovaného alkylu, nitroskupiny, -SO-alkylu,
-SO-arylu, -SO-heteroarylu,
-SO2-alkylu, -S02-substituovaného alkylu, -SO2-arylu, -S02-heteroarylu, alkylu, substituovaného alkylu, alkenylu, substituovaného alkenylu, alkynylu a substituovaného alkynylu.
Preferovanější skupina sloučenin jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém L2 je skupina obecného vzorce d, ve které R46 a R47 dohromady s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří heterocyklus, který je substituovaný 1 až 3 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z alkoxylu, alkoxylu, acylu, acylaminu, substituované aminoskupiny, oxyaminoacylu, kyanoskupiny, ketoskupiny, thioketoskupiny, alkoxyaminu, acyloxylu, aminoacylu, halogenu, karboxylu, alkylu, substituovaného aminoskupiny, aminoacyloxylu, hydroxylu, karboxyalkylu, hydroxyaminu, substituovaného alkylu, alkenylu, alkynylu a substituovaného alkynylu.
Preferovaná skupina sloučenin jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém L2 je skupina obecného vzorce d, ve které R46 a R47 dohromady s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří heterocyklus, který je substituovaný 1 až 5 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající ze substituovaného alkylu, alkenylu, substituovaného alkenylu, alkynylu a substituovaného alkynylu.
Preferovaná skupina sloučenin jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém L2 je skupina obecného vzorce d, ve které substituovaného alkenylu, alespoň jedno z R4b a R4' jednotlivě, nebo R46 a R4' dohromady, je skupina, která obsahuje bazický atom dusíku (např. atom dusíku s hodnotou pak s výhodou alespoň 5, výhodněji alespoň 6 nebo nejvýhodněji alespoň 7).
Preferovaná skupina sloučenin jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém L2 je skupina obecného vzorce d, ve které R46 je heterocyklus, případně substituovaný 1 až 5 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z alkylu, substituovaného alkylu, alkenylu, substituovaného alkenylu, je alkyl, alkynylu a substituovaného alkynylu; s substituovaný alkyl, acyl nebo -COOR50.
Preferovaná skupina sloučenin jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém L2 je skupina obecného vzorce d, ve které R46 je alkyl, který je substituovaný skupinou, která obsahuje bazický atom dusíku (např. atom dusíku s hodnotou pak s výhodou alespoň 5, výhodněji alespoň 6 nebo nejvýhodněji alespoň 7).
fr · · * < · «·«· »·
Preferovaná skupina sloučenin jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém L2 je skupina obecného vzorce d, ve které R46 je alkyl, který je případně substituovaný 1 až 5 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z alkoxylu, substituovaného alkoxylu, cykloalkylu, substituovaného cykloalkylu, cykloalkenylů, substituovaného cykloalkenylů, acylu, acylaminu, acyloxylu, aminoskupiny, aminoacylu, aminoacyloxylu, oxyaminoacylu, kyanoskupiny, halogenu, hydroxylu, ketoskupiny, thioketoskupiny, karboxyalkylu, thioaryloxylu, thioheteroaryloxylu, thioheterocyklooxylu, thiolu, thioalkoxylu, substituovaného thioalkoxylu, heterocyklů, heterocyklooxylu, hydroxyaminu, alkoxyaminu, NRaRb, kde Ra a Rb jsou stejná nebo různá a jsou vybrána z vodíku, alkylu, substituovaného alkylu, cykloalkylu, alkenylu, cykloalkenylů, alkynylu a heterocyklů.
Preferovaná skupina sloučenin jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém L2 je skupina obecného vzorce d, ve které R46 je heterocyklus, který je případně substituovaný 1 až 5 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z alkoxylu, substituovaného alkoxylu, cykloalkylu, substituovaného cykloalkylu, cykloalkenylů, substituovaného cykloalkenylů, acylu, acylaminu, acyloxylu, aminoskupiny, aminoskupiny, aminoacylu, aminoacyloxylu, azidu, kyanoskupiny, halogenu, hydroxylu, thioketoskupiny, karboxylu, karboxyalkylu, thioheteroaryloxylu, thioheterocyklooxylu, thiolu, thioalkoxylu, substituovaného thioalkoxylu, arylu, aryloxylu, heteroarylu, heteroaryloxylu, heterocyklů, heterocyklooxylu, hydroxyaminu, alkoxyaminu,
-SO-alkylu, -SO-substituovaného alkylu,
-SO-heteroarylu, -SO2-alkylu, -SO2-substituovaného alkylu, -S02-arylu, -S02-heteroarylu, alkylu, substituovaného alkylu, alkenylu, substituovaného alkenylu, alkynylu a substituovaného alkynylu.
substituované oxyaminoacylu, ketoskupiny, thioaryloxylu, nitroskupiny,
-SO-arylu, ·»*· • V •·4· ··
Preferovaná skupina sloučenin jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém L2 je skupina obecného vzorce d, ve které R46 je 3-piperidinyl, 4-piperidinyl nebo 3-pyrrolidinyl, přičemž R46 je případně substituováno 1 až 3 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z alkoxylu, substituovaného alkoxylu, cykloalkylu, substituovaného cykloalkylu, cykloalkenylu, substituovaného cykloalkenylu, acylu, acylaminu, acyloxylu, aminoskupiny, aminoskupiny, aminoacylu, aminoacyloxylu, kyanoskupiny, halogenu, hydroxylu, thioketoskupiny, karboxyalkylu, thioheteroaryloxylu, thioheterocyklooxylu, subst i tuované oxyaminoacylu, ketoskupiny, thioaryloxylu, thiolu, thioalkoxylu, substituovaného thioalkoxylu, heterocyklu, heterocyklooxylu, hydroxyaminu, alkoxyaminu, alkylu, substituovaného alkylu, alkenylu, substituovaného alkenylu, alkynylu a substituovaného alkynylu.
Preferovaná skupina sloučenin jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R46 a R47 dohromady s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří piperidinový nebo pyrrolidinový cyklus, který je případně substituovaný 1 až 3 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z alkoxylu, substituovaného alkoxylu, cykloalkylu substituovaného cykloalkylu, cykloalkenylu, substituovaného cykloalkenylu, acylu, acylaminu, acyloxylu, aminoskupiny, aminoskupiny, aminoacylu, aminoacyloxylu, kyanoskupiny, halogenu, hydroxylu, thioketoskupiny, karboxyalkylu, thioheteroaryloxylu, thioheterocyklooxylu, substituované oxyaminoacylu, ketoskupiny, thioaryloxylu, thiolu, thioalkoxylu, substituovaného thioalkoxylu, heterocyklu, heterocyklooxylu, hydroxyaminu, alkoxyaminu, alkylu, substituovaného alkylu, alkenylu, substituovaného alkenylu, alkynylu a substituovaného alkynylu.
Preferovaná skupina sloučenin jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R46 a R47 dohromady s atomem dusíku, ke • · · · • · • · • · · · ► · · · • · · · · • · · · · • · · ·
9·· · · 1 kterému jsou vázány, tvoří heterocyklus, který je aza-crown etherem (např. l-aza-12-crown-4, l-aza-15-crown-5 nebo l-aza-18-crown-6).
Preferovaná skupina sloučenin obecného vzorce I jsou sloučeniny, ve kterých: A je aryl nebo heteroaryl; B je -NRa-, kde Ra je vodík, alkyl nebo substituovaný alkyl; R1 je vodík nebo alkyl; R2 je vybráno ze skupiny sestávající ze skupin obecného vzorce i, ii, iii nebo „Het:
kde: ----je případně dvojná vazba; ni je celé číslo 1 až
4; n2 je celé číslo 1 až 3; V je -CH-, -0-, -S(0)n3- (kde n3 je celé číslo 0 až 2) nebo -NR4- (kde R4 je vodík, alkyl, aryl nebo heteroaryl); „Het je který případně připojuje ligand ke spojce; R3 je vodík, alkyl, aminoskupina, substituovaná aminoskupina, -0Ra (kde Ra je vodík, alkyl nebo acyl) nebo kovalentní vazba připojující ligand ke spojce; R5 je vodík, alkyl, aminoskupina, substituovaná aminoskupina, -0Rb (kde Rb je vodík nebo alkyl), aryl, aralkyl, heteroaralkyl nebo kovalentní vazba připojující ligand ke spojce; R6, R7 a R8 jsou nezávisle na sobě vodík, halogen, hydroxyl, alkoxyl, halogenalkoxyl, karboxyl, alkoxykarbonyl, alkyl případně substituovaný jedním dvěma nebo třemi substituenty vybranými karboxylu, alkoxykarbonylu, substituovaný alkyl, heteroarylový cyklus, z halogenu, alkylthiolu, hydroxylu, alkylsulfonylu, aminoskupiny, substituované aminoskupiny nebo kovalentní vazby připojující ligand ke spojce; K je vazba nebo alkylen; K je vazba, -C(0)-, -S(0)n4(kde n4 je celé číslo 0 až 2) nebo alkylen případně substituovaný hydroxylem; a B je heterocykloamin, který případně připojuje ligand ke spojce; za předpokladu, že alespoň jedno z R5, R6, R7 ,Het nebo heterocykloaminu připojuje ligand ke spojce.
Preferovaná sloučenina obecného vzorce I je sloučenina obecného vzorce Ia:
• · · · • · • » · • · · · · ·
2/
v předkládaném vynálezu.
Ze sloučenin obecného vzorce la je preferovaná skupina sloučenin, ve kterých A je fenyl nebo pyridin; a K a K jsou vazba.
Ze sloučenin obecného vzorce la je dále preferovaná skupina sloučenin, ve kterých A je fenyl nebo pyridin; R2 je fenyl; a K a K jsou vazba.
Ze sloučenin obecného vzorce la je dále preferovaná skupina sloučenin, ve kterých B je jakákoliv preferovaná varianta uvedená v předkládaném vynálezu.
Předkládaný vynález také zahrnuje sloučeninu obecného vzorce IV:
(IV) kde L2 je organická skupina obsahující alespoň jeden (např. 1, 2, 3 nebo 4) primární, sekundární nebo terciární amin. Typicky by měl být amin L2 bazický s pH alespoň 5 a s výhodou alespoň 6, výhodněji alespoň 7. Povaha skupiny L2 není kritická za předpokladu, že sloučenina má vhodné vlastnosti (např. rozpustnost, stabilitu a toxicitu) pro zamýšlené použití (např. jako lék nebo jako farmakologický nástroj). Typicky má skupina L2 molekulovou hmotnost nižší než 500 a s výhodou nižší než 300. Navíc skupina L2 s výhodou obsahuje 5 nebo méně donorů vodíkové vazby (např. OH, -NHR- a -C(=O)NHR-) a deset nebo méně akceptorů vodíkové vazby (např.
• · · ·
-0-, -NRR- a -S-) . S výhodou je dusík z B uvedený ve sloučenině obecného vzorce IV vzdálen od aminu skupiny L2 15 angstromů až 75 angstromů (vztaženo na běžné přijatelné délky vazeb a úhly vazeb) . Výhodněji je dusík z B uvedený ve sloučenině obecného vzorce IV vzdálen od aminu skupiny L2 25 angstromů až 50 angstromů. Preferované sloučeniny obecného vzorce IV také mají log D -3 až 5. S použitím uvedených parametrů dokáže odborník v dané problematice snadno určit sloučeniny obecného vzorce IV, které mají požadované vlastnosti pro zamýšlené použití.
Obecné syntetické postupy
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu lze vyrobit postupy vyobrazenými v následujících reakčních schématech.
Výchozí látky a činidla použitá pro přípravu těchto sloučenin jsou buď dostupná od komerčních dodavatelů, jako je Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wisconsin, USA), Bachem (Torrance, Kalifornia, USA), Emka-Chemie nebo Sigma (St. Louis, Missouri, USA) nebo je lze připravit způsoby známými odborníkům v dané problematice podle následujících postupů uvedených v referencích jako je Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, svazky 1 až 15 (John Wiley and Sons, 1991); Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, svazky 1 až 5 a doplňky (Elsevier Science Publishers, 1989), Organic Reactions, svazky 1 až 40 (John Wiley and Sons, 1991), March's Advanced Organic Chemistry, (John Wiley and Sons, 4. vydání) a Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers lne., 1989) .
Pokud je to požadováno, pak lze výchozí látky a meziprodukty reakce izolovat a čistit běžnými technikami, včetně, ale tímto výčtem nejsou nijak omezeny, filtrace, destilace, krystalizace, chromatografie a podobně. Takové látky lze charakterizovat za použití běžných prostředků, ·· ·· včetně stanovení jejich fyzikálních konstant a spektrálních dat.
Dále je cenné, že v případě, kde jsou popsány typické nebo preferované podmínky (tj . reakční teplota, doba reakce, molární poměry reaktantů, rozpouštědla, tlaky, atd.), pak pokud není uvedeno jinak lze použít i jiné podmínky. Optimální podmínky reakce se mění podle konkrétních použitých činidel nebo rozpouštědla, ale tyto podmínky dokáže odborník v dané problematice stanovit běžnými optimalizačními postupy.
Dále, jak je odborníkovi v dané problematice zřejmé, pro ochranu některých funkčních skupin před nežádoucími reakcemi je nutné použít běžné chránící skupiny. Volba vhodné chránící skupiny pro konkrétní funkční skupinu, stejně jako vhodné podmínky pro zavedení a následné odštěpení chránící skupiny jsou v dané problematice dobře známé. Například je mnoho chránících skupin a způsobů jejich zavedení a odštěpení popsáno v T.W. Greene a G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, druhé vydání, Wiley, New York, 1991, a referencích citovaných v této knize.
Tato schémata jsou čistě ilustrací některých způsobů, kterými lze sloučeniny podle předkládaného vynálezu syntetizovat, a odborník v dané problematice jistě dokáže navrhnout mnoho úprav těchto schémat, která spadají do předkládaného vynálezu.
Příprava sloučeniny obecného vzorce I
Obecně lze sloučeniny obecného vzorce I připravit tak jak je ilustrováno a popsáno ve schématu A.
• · · · • · • · • · • · ·
Schéma A ,/FG + FG—X-FG2PG 1 2 odehraně» 2
-~ L— X-FG +
-*- L—X-FG2PG (meziprodukt) (II) xFď
L—X-k 4 (I)
Sloučenina obecného vzorce I se připravuje tak, že se kovalentně spojí jeden ekvivalent sloučeniny obecného vzorce 1 se sloučeninou obecného vzorce 2, kde X je spojka jejíž definice je uvedena v předkládaném vynálezu, FG1 je funkční skupina, FG2 je funkční skupina, která je slučitelná s FG1, PG je chránící skupina a FG2PG je chránící funkční skupina, čímž se získá meziprodukt obecného vzorce II. Odštěpením chránící skupiny z funkční skupiny na spojce a následnou reakcí výsledné sloučeniny obecného vzorce 3 s jedním ekvivalentem sloučeniny obecného vzorce 4 se pak získá sloučenina obecného vzorce I. Reakční podmínky použité pro spojení sloučenin obecného vzorce 1 a obecného vzorce 4 ke sloučenině obecného vzorce 2 a sloučenině obecného vzorce 3 závisí na povaze funkčních skupin na sloučeninách obecných vzorců 1, 2, 3 a 4, které naopak závisí na typu požadované spojky. Příklady funkčních skupin a podmínek reakce, které lze použít pro tvorbu konkrétní spojky jsou uvedeny dále.
Tabulka 1
Reprezentativní slučitelné vazebné skupiny
vní reaktivní Druhá reaktivní Spojka
skupina skupina
karboxyl amin amid
sulfonyl halogenid aminu sulfonamid
hydroxyl alkyl/arylhalogenid ether
hydroxyl isokyanát urethan
• « · · · · β-hydroxyamin alkylamin ester epoxid alkyl/arylhalogenid karboxyl amin amin hydroxyl
Reakce mezi karboxylovou kyselinou spojky a nebo ligandu a primárním nebo sekundárním aminem ligandu nebo spojky v přítomnosti vhodných dobře známých aktivačních činidel, jako je dicyklohexylkarbodiimid, vede ke vzniku amidové vazby kovalentně spojující ligand ke spojce, reakce mezi aminem spojky a nebo ligandu a sulfonylhalogenidu ligandu a nebo spojky v přítomnosti báze, jako je triethylamin, pyridin a podobně, vede ke vzniku sulfonamidové vazby kovalentně spojující ligand ke spojce; a reakce mezi alkoholovou nebo fenolovou skupinou spojky nebo ligandu a alkyl nebo arylhalogenidu ligandu nebo spojky v přítomnosti báze, jako je triethylamin, pyridin a podobně, vede ke vzniku etherové vazby kovalentně spojující ligand ke spojce.
Vhodné dihydroxylové a dihalogenové výchozí látky použitelné pro zavedení skupiny X do sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou uvedeny v následující tabulce. S výhodou se nechá alkohol reagovat s ligandem nesoucím odstupující skupinu tak, že vznikne etherová vazba, zatímco dihalogenová sloučenina se s výhodou nechá reagovat s aminem ligandu tak, že vznikne substituovaný amin.
«· ·· ·· ···· • · · · · · • · · · · · · • » · · · · ·
......
v c. X v c. X
X5 Br^ OH ^Br X6 BY OH xBr
X5 X8 /0^ /0^
Cl^^ x Y '^^Cl
0
X9 X10 lx^ ^xl
A
Cl
Xll Br\ Br X12 c ΊΤ Cl
ch2
X13 X14 Cl A
N. x^x
OH YY
χχ^Υχχ^
0 X/
X15 Br . *-\ Br X16 Br Br
k A
0
X17 BrK X18
Br'' •*x
X19 X2 0 °> /
r° ΥΎ X
h3c ch3
• ·· ·
Č . X č. X22 X
X21 20 θΓ CIH Ck /\ /χ /Cl XX N ^x^ 1 ch3
X23 ΗΟ'^Χ^ΟΗ Br Br X24 F F— Br^ —F 0 Br
X25 XX XX XX Br X26
X27 XX H3C CH3o X28 X 0 Br
X2 9 Br^^^Y^Br Br X30 0 Cl
X31 Β Γχ/χ/χχ^ζ B r X32 Βχ X\ /X /Br XX XX
X33 H3C0X'Br CH3 Br X34 0 Η2Ν^γ^ΒΓ Br
X35 «uCu X36 XVX
X37 Br\/XX\zXzX\zBr X3 8 BrXxXyX\^Br ch3
Č . X e. X
X3 9 o/A/° X40 Cl 0 / 0
X41 H,C. .CH, Br Br X42 HO^ 0—ξ o— OH
X43 0 /N\ Jk /Y/OH HO N O X44 /\ .OH — M s OH
X45 OH II A y— n íi ^01-1 \A X46 ηο'^^^^^οη
X47 HOXA’^''x'zZ,X's'zXS''xXX'SzZZ,'Ss zX''''’Z,XX''-'H3 OH X48 0 0 ηχΛτΥόΛν, ^OH OH 0H
• · • · · · • ·
Č . X pAoh3 kx ch3 č. X
X49 κο^ο^ X50 OH ^>X~Xh h3c i 3 ch3
X51 ΧγΟχΧθΗ OH X52 f^OH
X53 X54 ho/ x-z^sxXXxX^oh
X55 HOCH2(CF2)8CH2OH X56 h3c. H0\X <fH3 ^VXh γ ch3 ch3
X57 OH 0 OH v°v H,C 1 1 CH, 3 ch3 ch3 3 X58 XX u OH Jx^OH
X59 X60 /X .OH HO S
X61 HO-^/ \Χοη X62 %<° HO^X^ 'X^OH
X63 °<s<° ΗΟ'^Χ ^^OH X64 HO^^X^OH
X65 AA .0. .OH X66 ΖΧΟχΧοΗ Η°χ^0>Μ
X67 H0'^A^zzV^Z^0H X68 HO^^j^^^^OH
v c. X \z c. X
X69 HOCH2(CH2)4CH2OH X70 HO^^ /X < OH \xZ
X71 X72 /\ /\ /OH HO
X73 X74 OH
X75 J l OH ¥ V~~'OH X76 H0\X
X77 X78 Hq/X^xXXXxXCH2 OH
X79 0. <0 ho. /\ n >| η HO. J ^Xh3 X80 HO
X81 H0\X <^V^OH X82 OH OH h3c^^O^^ch3
X83 ΗΟχ'Χχ°'χΧΧχ'Χ^°χΧΧΟΗ X84 z.....Jj HO \_! HO—'
X85 X86 OH OH A-^A h3c ch3
• · · · » · « • · · · · *
v c. X v c. X
X87 k/OH X88 η όη OH
X89 Ηθ'/ OH X90 ηο'Ύ^ ch3 -^χ./0Η ch3
X91 HO X92 h3c^ Hodf ch3 ch3 Γζ30Η ^VXH3
X93 HO—\ ^OH X94 HO^^ /N. x OH
X95 .0. /0^/^ HO xx OH X96 HO^ /^ .OH s
X97 H0'XX^0x^^0xXXs/'0H X98 HO^^
X99 H0X ^OH X100 HOCH2(CF2)3CH2OH
Typicky má sloučenina vybraná pro použití jako ligand alespoň jednu funkční skupinu, jako je amin, hydroxyl, thiol nebo karboxyl a podobně, která umožňuje, aby sloučenina byla snadno připojena ke spojce. Sloučeniny, které mají takové funkční skupiny, jsou buď známé v dané problematice nebo je lze připravit rutinní úpravou známých sloučenin za použití běžných činidel a postupů.
• « · • · « • « · · • · * · · · • · • « ι»ι · ·
Sloučeninu obecného vzorce a, kde A je fenyl, pyridyl a podobně lze připravit postupem popsaným v EP 747 355 a v R. Naito a kol., Chem. Pharm. Bull., 46(8), 1286 (1998).
Schéma B
Lx-H + Ra-X-L2 -> (I)
Sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém Li obsahuje dusík, který je vázaný k X, lze připravit alkylaci odpovídající sloučeniny Lx-H, ve které -H je vázáno k dusíku, s odpovídající sloučeninou Ra-X-L2, kde X a L2 jsou jakékoliv skupiny, odpovídající definici uvedené v předkládaném vynálezu, a Ra je vhodná odstupující skupina. Vhodné odstupující skupiny a podmínky pro alkylaci aminu jsou v dané problematice známy (například viz Advanced Organic Chemistry, Reaction Mechanism and Structure, 4. vydání, 1992, Jerry March, John Wiley & Sons, New York) . Ra je například halogen (např. chlor, brom, nebo jod), methylsulfonyl, 4-tolylsulfonyl, mesyl nebo trifluormethylsulfonyl.
Předkládaný vynález tak poskytuje způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Lx obsahuje atom dusíku, který je vázaný k X, zahrnující alkylaci odpovídající sloučeniny Lx-H sloučeninou Ra-X-L2, kde X a L2 jsou jakékoliv skupiny, odpovídající definici uvedené v předkládaném vynálezu, a Ra je vhodná odstupující skupina.
Předkládaný vynález také poskytuje sloučeninu Lx-H, Lx je jakákoliv skupina, odpovídající definici uvedené v předkládaném vynálezu. Preferované sloučeniny Lx-H jsou následující sloučeniny:
«*« 0
Předkládaný vynález také poskytuje Ra-X-L2, kde X a L2 jsou jakékoliv skupiny, odpovídající definici uvedené v předkládaném vynálezu, a Ra je vhodná odstupující skupina. Sloučeninu Li-H lze také alkylovat působením aldehydu L2-V-CHO (kde —V-CH2- je ekvivalent X) za podmínek reduktivní alkylace. Činidla a podmínky vhodné pro provedení reduktivní alkylace aminu jsou v dané problematice známy (například viz Advanced Organic Chemistry, Reaction Mechanism and Structure, 4. vydání, 1992, Jerry March, John Wiley & Sons, New York).
Vynález tak poskytuje způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Li obsahuje atom dusíku, který je vázaný k X, zahrnující alkylaci odpovídající sloučeniny Li-H sloučeninou L2-V-CHO (kde -V-CH2- je jakákoliv skupina popsaná v předkládaném vynálezu pro -X-).
Schéma C
In-X-Ra + H-L2 -> (I)
Sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém L2 obsahuje atom dusíku, který je vázaný k X, lze připravit alkylaci odpovídající sloučeniny L2-H, ve které -H je vázán k atomu dusíku, odpovídající sloučeninou Li-X-Ra, ve které X a Li jsou jakékoliv skupiny, odpovídající definici uvedené v předkládaném vynálezu, a Ra je vhodná odstupující skupina. Vhodné odstupující skupiny a podmínky alkylace aminu jsou v dané problematice známy (například viz Advanced Organic Chemistry, Reaction Mechanism and Structure, 4. vydání, 1992, • ř φ · » ·
9999 »«
Jerry March, John Wiley & Sons, New York). Ra je halogen (např. chlor, brom, nebo jod), methylsulfonyl, 4-tolylsulfonyl, mesyl nebo trifluormethylsulfonyl.
Vynález tak poskytuje způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém L2 obsahuje atom dusíku, který je vázaný k X, zahrnující alkylaci odpovídající sloučeniny L2-H sloučeninou Li-X-Ra, kde X a Li jsou jakékoliv skupiny, odpovídající definici uvedené v předkládaném vynálezu, a Ra je vhodná odstupující skupina.
Sloučeninu L2-H lze také alkylovat působením aldehydu Li-V-CHO (kde -V-CH2 je ekvivalent X) za podmínek reduktivní alkylace. Činidla a podmínky vhodné pro provedení reduktivní alkylace aminu jsou v dané problematice známy (například viz Advanced Organic Chemistry, Reaction Mechanism and Structure, 4. vydání, 1992, Jerry March, John Wiley & Sons, New York).
Vynález tak poskytuje způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém L2 obsahuje atom dusíku, který je vázaný k X, zahrnující alkylaci odpovídající sloučeniny L2-H sloučeninou Li-V-CHO (kde -V-CH2- je jakákoliv skupina popsaná v předkládaném vynálezu pro -X-).
Je třeba chápat, že alkylační reakce uvedené ve schématech B a C lze případně provést za použití vhodně chráněných derivátů Li-H, L2-H, Li-X-Ra, Ra-X-L2, Li-V-CHO a L2-V-CHO. Vhodné chránící skupiny stejně jako podmínky pro jejich zavedení a odštěpení jsou v dané problematice známy (například viz T.W. Greene, P.G.M. Wuts, „Protective Groups in Organic Synthesis, druhé vydání, 1991, New York, John Wiley & Sons, Inc.) . Tak lze sloučeninu obecného vzorce I také připravit odštěpením chránících skupin z odpovídající sloučeniny obecného vzorce I nesoucí jednu nebo více chránících skupin.
Vynález tak poskytuje způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I zahrnující odštěpení chránících skupin z odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, která nese jednu nebo více chránících skupin. Předkládaný vynález také poskytuje • · · · ·· ··
meziprodukt sloučeniny obecného vzorce I, který nese jednu nebo více chránících skupin.
Kombinatoriální syntéza
Sloučeniny obecného vzorce I lze vhodně připravit za použití kombinatoriálních způsobů syntézy (např. způsoby kombinatoriální syntézy na pevném nosiči a v roztoku), které jsou v dané problematice známy. Například sloučeniny obecného vzorce I lze připravit za použití kombinatoriálních způsobů, které jsou popsány v mezinárodní patentové přihlášce publikační číslo WO 99/64043.
Použití, testování a podávání
Použití
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou antagonisté nebo agonisté muskarinního receptoru. Preferovaná podskupina sloučenin podle předkládaného vynálezu jsou antagonisté muskarinního receptoru M2. Sloučeniny a farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu jsou tak použitelné pro léčení a prevenci nemocí způsobených těmito receptory, jako je chronická obstruktivní plicní nemoc, astma, syndrom podrážděných vnitřností, močová inkontinence, rinitida, spasmodická kolitida, chronická cystitida a Alzheimerova nemoc, senilní demence, glaukom, schizofrenie, srdeční arytmie, syndrom nadměrného slinění a podobně.
Testování
Schopnost sloučenin obecného vzorce I inhibovat muskarinní receptor (např. podtyp M2 nebo Mi) lze demonstrovat za použití různých testů in vitro a testů in vivo, které jsou v dané problematice známy, nebo je lze prokázat za použití testu popsaného v biologických příkladech 1 až 6 uvedených dále.
intramuskulámí, sloučeniny jsou prostředku, tak
Farmaceutické přípravky
Pokud jsou použity jako léčivo, pak jsou sloučeniny podle předkládaného vynálezu podávány ve formě farmaceutických prostředků. Tyto sloučeniny lze podávat různými cestami včetně orální, rektální, transdermální, subkutánní, intravenózní, intravesikulární a intranasální. Tyto účinné jak ve formě injikovatelného ve formě orálního prostředku. Takové prostředky se připravují způsobem, který je ve farmaceutické problematice dobře známý, a obsahují alespoň jednu aktivní sloučeninu.
Předkládaný vynález také zahrnuje farmaceutické prostředky, které obsahují jako aktivní složku, jednu nebo více sloučenin popsaných v předkládaném vynálezu spolu s farmaceuticky přijatelnými nosiči. Při výrobě prostředků podle předkládaného vynálezu se obvykle aktivní složka smíchá s excipientem, zředí se excipientem nebo se uzavře takovým nosičem, který je ve formě kapsle, sáčku, papíru nebo jiné nádobky. Když excipient slouží jako ředidlo, pak se jedná o pevný, polotuhý nebo tekutý materiál, který působí jako nosič nebo médium pro aktivní složku. Tak je případně prostředek ve formě tablet, pilulek, prášků, bonbonů, nápojů, suspenzí, emulzí, roztoků, sirupů, aerosolů (jako pevný nebo v tekutém médiu), masti obsahující například až 10 % hmotnostních aktivní složky, měkkých a tvrdých želatinových kapslí, čípků, sterilních injikovatelných roztoků a sterilních balených prášků.
Při přípravě přípravku je případně nutné rozemlít aktivní složku tak, aby se dosáhlo odpovídající velikosti částic ještě před kombinací s dalšími složkami. Pokud je aktivní sloučenina v podstatě nerozpustná, běžně se mele na velikost částice nižší než 200 mesh. Pokud je aktivní sloučenina v podstatě rozpustná ve vodě, velikost částice se normálně upravuje mletím tak, aby se dosáhlo v podstatě jednotné distribuce v přípravku, např. 40 mesh.
Některé příklady vhodných excipientů zahrnují laktosu, dextrosu, sacharosu, sorbitol, mannitol, škroby, akáciovou pryskyřici, fosforečnan vápenatý, algináty, tragakant, želatinu, křemičitan vápenatý, mikrokrystalickou celulosu, polyvinylpyrrolidon, celulosu, sterilní vodu, sirup a methylcelulosu. Přípravky případně dále zahrnují: lubrikační činidla, jako je talek, stearát hořečnatý a minerální olej; zvlhčovadla; emulgační a suspendační činidla; ochranná činidla, jako jsou methyl- a propylhydroxybenzoáty; sladidla a látky na zlepšení chuti. Prostředky podle předkládaného vynálezu lze připravit tak, že poskytují rychlé, trvalé nebo prodloužené uvolňování aktivní složky po podání pacientovi použitím postupů známých v dané problematice.
Prostředky jsou s výhodou připravovány v jednotkové dávkovači formě, kdy každá dávka obsahuje 0,001 g až 1 g, obvykle 0,1 mg až 500 mg, obvykleji 1 mg až 50 mg aktivní složky. Pojem „jednotkové dávkovači formy označuje fyzicky oddělené jednotky vhodné jako jednotková dávka pro lidi a další savce, přičemž každá jednotka obsahuje stanovené množství aktivní složky vypočtené tak, aby vyvolalo požadovaný terapeutický účinek, spolu s vhodným farmaceutickým excipientem. S výhodou je sloučenina obecného vzorce I používána tak, že netvoří více než 20 % hmotnostních farmaceutického prostředku, výhodněji ne více než 15 % hmotnostních s tím, že zbytek tvoří farmaceuticky inertní nosič(e).
Aktivní sloučenina je účinná v širokém rozsahu dávkování a obecně se podává ve farmaceuticky účinném množství. To znamená, že množství sloučeniny podávané v konkrétním případě stanoví lékař na základě konkrétních informací, jako je léčená nemoc, zvolený způsob podávání, podávaná sloučenina a její • · • · · · « · vynálezu. homogenní,
Když označujeme znamená to, relativní aktivita, věk, hmotnost a reakce konkrétního pacienta, vážnost pacientových příznaků a podobně.
Pro přípravu pevných prostředků, jako jsou tablety, se principiálně aktivní složka smíchá s farmaceutickým excipientem tak, že vytvoří pevný předběžný prostředek obsahující homogenní směs sloučeniny podle předkládaného tyto předběžné prostředky jako že aktivní složka je dispergována stejnoměrně v prostředku tak, že lze prostředek snadno rozdělit na stejně účinné jednotkové dávkovači formy jako jsou tablety, pilulky a kapsle. Tento pevný předběžný prostředek se pak rozdělí na jednotkové dávkovači formy typu, který byl popsán výše, obsahující například 0,1 mg až 500 mg aktivní složky podle předkládaného vynálezu.
Tablety nebo pilulky podle předkládaného vynálezu lze potáhnout nebo jinak upravit tak, aby se získala dávkovači forma poskytující výhody prodlouženého působení. Například tableta nebo pilulka případně obsahuje vnitřní dávkovači a vnější dávkovači složku, přičemž vnější je ve formě obalu kolem vnitřní. Obě složky lze oddělit vrstvou rozpouštějící se ve střevech, která slouží k zabránění rozpadu v žaludku a umožňuje vnitřní složce projít v nedotčené formě do dvanácterníku nebo jí umožňuje postupné uvolňování. Na takové vrstvy nebo potahy rozpouštějící se ve střevech lze použít širokou škálu materiálů, přičemž tyto materiály zahrnují různé polymerní kyseliny a směsí polymerních kyselin s takovými materiály, jako je šelak, cetylalkohol a acetát celulosy.
Tekuté formy nových prostředků podle předkládaného vynálezu určené pro orální nebo injekční podávání zahrnují vodné roztoky, vhodně ochucené sirupy, vodné nebo olejové suspenze a ochucené emulze s jedlými oleji, jako je kukuřičný olej, olej z bavlníkových semínek, olej nebo arašídový olej, stejně farmaceutické prostředky.
sezamový olej, kokosový jako nápoje a podobné
Prostředky pro inhalaci nebo insuflaci zahrnují roztoky a suspenze ve farmaceuticky přijatelných, vodných nebo organických rozpouštědlech nebo jejích směsích a prášky. Tekuté nebo pevné prostředky případně obsahuj í vhodné farmaceuticky přijatelné excipienty, které již byly popsány výše. S výhodou se prostředky podávají vdechováním ústy nebo nosem za účelem vyvolání místního nebo celkového účinku. Prostředky v preferovaných farmaceuticky přijatelných rozpouštědlech jsou rozptýleny pomocí inertních plynů. Rozptýlené roztoky lze inhalovat přímo z rozprašovacího zařízení nebo lze rozprašovací zařízení připojit k obličejové masce nebo dýchacímu přístroji. Prostředky ve formě roztoku, suspenze nebo prášku lze podávat, s výhodou orálně nebo nasálně, ze zařízení, která odpovídajícím způsobem dávkují přípravek.
Příklady provedení vynálezu
Následující přípravy a příklady jsou uvedeny, aby umožnily odborníkům jasněji pochopit a provést předkládaný vynález. Nelze je pokládat za omezení rámce předkládaného vynálezu, ale pouze jako jeho ilustraci a reprezentaci.
V níže uvedených příkladech mají následující zkratky tento význam. Pokud není uvedeno jinak jsou všechny teploty uvedeny ve stupních Celsia. Pokud zde nějaká zkratka není definována, pak má význam, který je v dané problematice běžný.
g = gram mg = miligram min = minuta ml = mililitr mmol = milimol • ·
1B byl připraven následujícím
Syntetické příklady Příklad 1
Meziprodukt sloučeniny způsobem.
Bifenyl-2-isokyanát (50 g, 256 mmolů) byl rozpuštěn ve 400 ml bezvodého acetonitrilu v kulaté baňce o objemu 2 1 za laboratorní teploty. Po ochlazení na teplotu 0 °C, pomocí ledové lázně, byl během 5 minut přidán roztok 4-amino-N-benzylpiperidinu (48,8 g, 256 mmolů) rozpuštěný ve 400 ml bezvodého acetonitrilu. Ihned byl pozorován vznik sraženiny. Po 15 minutách bylo přidáno dalších 600 ml bezvodého acetonitrilu tak, aby bylo možno míchat viskózní roztok po dobu dalších 12 hodin při teplotě 35 °C. Pevná látka z reakční směsi byla odfiltrována, promyta studeným acetonitrilem a pak vysušena za sníženého tlaku, čímž byla získána bezbarvá pevná látka (lOOg, 98 % molárních). Tato látka byla charakterizována pomocí ^-NMR, 13C-NMR a MS.
Sloučenina IA (20 g, 52 mmolů) byla rozpuštěna v 800 ml směsi bezvodého methanolu a bezvodého dimethylformamidu (3 : 1, objemově). Pak byla přidána kyselina chlorovodíková (0,75 ml 37% roztoku chlorovodíku ve vodě, vyjádřeno v procentech hmotnostních, 7,6 mmolů) a skrz vzniklý roztok byl po dobu 20 minut intenzivně probubláván dusík. Pak byl pod proudem dusíku přidán hydroxid palladnatý (Pearlmanův katalyzátor, 5 g). K reakční aparatuře byl připojen velký balónek s vodíkem a roztok byl ponechán míchat po dobu 4 dnů. Pak byla reakční směs dvakrát přefiltrována přes sloupeček křemeliny, aby se odstranil katalyzátor a filtrát byl odpařen do sucha za sníženého tlaku, čímž byla získána bezbarvá pevná látka (13 g, 85 % molárních) . Tato látka byla charakterizována pomocí ^-NMR, 13C-NMR a MS.
Výše popsaným postupem s tím, že výchozí látky byly vhodným způsobem obměňovány, byly připraveny sloučeniny podle předkládaného vynálezu (sloučeniny obecného vzorce VI) uvedené v následující tabulce A. Pokud není uvedeno jinak, pak pro sloučeniny v tabulkách A až F platí, že L2 je připojeno k X přes sekundární nearomatický amin L2.
Tabulka A
Sloučenina obecného vzorce VI:
(VI)
Sloučenina L2 Hmotnost zjištěná z hmotového spektra
1 A224 411,6
2 A87 488,6
3 A172 517,7
4 A90 514,7
5 A141 607,8
6 A169 517,7
• ·
Sloučenina L2 Hmotnost zjištěná z hmotového spektra
7 A164 517,78
8 A208 451,6
9 A199 467,6
10 A23 534,6
11 A70 542,7
12 A73 542,7
13 A156 605,8
14 A95 511,7
15 A115 467,6
16 A156 605,8
17 A95 487,7
18 A364 511,7
19 A96 485,6
20 A508 537,7
21 A509 537,7
22 A190 505,7
23 (135) 616,8
24 A51 532,7
25 A524 496,7
26 A410 542,7
27 A368 516,7
28 A84 515,7
29 A65 516,7
30 A193 548,8
31 A142 604,8
32 A177 556,8
33 A68 515,7
34 A501 529,7
35 A525 574,7
36 A168 554,7
37 A437 604,8
Sloučenina L2 Hmotnost zjištěná z hmotového spektra
38 A61 536,7
39 A117 480,6
40 A166 542,7
41 78 520,7
42 A49 583,7
43 A367 514,7
44 A526 572,7
45 A229 547,7
46 A23 9 427,6
47 A179 483,7
48 A182 437,6
49 A55 467,6
50 A510 514,7
51 A502 502,7
52 A43 551,7
53 A218 518,7
54 A123 494,6
55 A126 538,7
56 A134 534,6
57 A120 480,6
58 A157 517,7
59 A396 533,7
60 A25 569,7
61 A83 559,7
62 A161 469,6
63 All* 571,1
64 A420 554,7
65 A135 541,7
66 A411 543,7
67 A88 531,7
68 A386 527,7
Sloučenina L2 Hmotnost zjištěná z hmotového spektra
69 A404 538,7
70 A72 529,7
71 A26 569,8
72 A75 513,7
73 A419 553,7
74 A375 517,7
75 A20 527,7
76 A427 571,7
77 A527 619,8
78 A9 485,6
79 A520 467,6
80 A19 453,6
81 A513 551,7
82 A10 517,7
83 A110 466,6
84 A4 494,6
85 A19 453,6
86 A103 530,7
87 A60 536,7
88 A131 600,7
89 A114 440,6
90 A197 468,6
91 A151 451,6
92 A195 463,6
93 A52 8 495,7
94 A347 487,7
95 A328 467,6
96 A22 526,7
97 A336 480,6
98 A77 585,8
99 A145 452,6
Sloučenina L2 Hmotnost zjištěná z hmotového spektra
100 A211 550,7
Výše popsaným postupem s tím, že výchozí látky byly vhodným způsobem obměňovány, byly připraveny sloučeniny podle předkládaného vynálezu (sloučeniny obecného vzorce VII) uvedené v následující tabulce B.
Tabulka B
Sloučenina obecného vzorce VII:
(VII)
Sloučenina L2 Hmotnost zjištěná z hmotového spektra
101 A224 395,6
102 A87 472,6
103 A529 381,5
104 A53 0 533,1
105 A172 501,7
106 A141 591,8
107 A164 501,7
108 A199 451,6
109 A70 526,7
110 A73 526,7
111 A156 589,8
112 A230 521,7
113 A3 91 515,7
• · • · · · • · ·
Sloučenina L2 Hmotnost zjištěná z hmotového spektra
114 A95 495,7
115 A156 589,8
116 A516 471,7
117 A97 495,7
118 A96 469,6
119 A508 521,7
120 A509 521,7
121 A190 489,7
122 A435 600,8
123 A410 526,7
124 A84 499,7
125 A193 532,8
126 A142 588,8
127 A177 540,8
128 A68 499,7
129 A433 588,8
130 A166 526,7
131 A31 498,7
132 A526 556,7
133 A436 616,1
134 A50 602,1
135 A132 505,7
136 A231 526,5
137 A229 531,7
138 A401 522,1
139 A373 501,7
140 A90 498,7
141 A502 486,7
142 A43 535,7
143 A43® 536,7
144 A576 522,7
• · • · · ·
Sloučenina L2 Hmotnost zjištěná z hmotového spektra
145 A374 501,7
146 A17 511,7
147 A21 517,7
148 A83 543,7
149 A531 538,7
150 A125 525,7
151 A210 527,7
152 A88 515,7
153 A78 511,7
154 A404 522,7
155 A72 513,7
156 A26 553,8
157 A75 5497,7
158 A419 537,7
159 A527 603,8
160 A520 451,6
161 A513 535,7
162 A164 501,7
163 A4 478,7
164 A521 515,7
165 A60 520,7
166 A522 584,7
167 A192 551,7
168 A122 533,7
169 A109 499,7
170 A383 507,7
171 A3 95 516,7
172 A503 594,8
173 A528 479,7
174 A99 471,7
175 A22 510,7
► ·♦ • · • · · ·
100 • * · · · • ·· ·
Sloučenina L2 Hmotnost zjištěná z hmotového spektra
176 A532 569,8
Výše popsaným postupem s tím, že výchozí látky byly vhodným způsobem obměňovány, byly připraveny sloučeniny podle předkládaného vynálezu (sloučeniny obecného vzorce VIII) uvedené v následující tabulce C.
Tabulka C
Sloučenina obecného vzorce VIII:
(VIII)
Sloučenina L2 Hmotnost zjištěná z hmotového spektra
177 A508 607,8
178 A509 607,8
179 A501 599,8
180 A90 584,8
181 A502 572,8
182 A43 621,8
183 A513 621,8
184 A503 681,0
185 A87 558,8
186 A164 587,8
187 A90 584,8
188 A90® 585,8
189 A10 587,8
·· ·€ • · • ftftft • ·
101 • Ml
Sloučenina L2 Hmotnost zjištěná z hmotového spektra
190 A172 58,8
191 A208 521,7
192 A330 537,8
193 A70 612,9
194 A73 612,9
195 A8 601,8
196 A95 581,8
197 A115 537,8
198 A516 557,8
199 A97 581,8
200 A96 555,8
201 A358 575,9
202 A517 687,0
203 A62 612,9
204 A74 586,8
205 A84 585,8
206 A65 586,8
207 A193 618,9
208 A142 674,9
209 A177 626,9
210 A501 585,8
211 A217 644,8
212 A168 624,9
213 A166 612,9
214 A31 584,8
215 A2 8 642,9
216 A104 702,3
217 A144 608,2
218 A373 587,8
219 A90® 585,8
220 A43® 622,8
► ·· • · • · · · • · • · · • » »
102 ··· 4 • ♦ • e · « ♦ 4
Sloučenina L2 Hmotnost zjištěná z hmotového spektra
221 A576 608,8
222 A374 587,8
223 A17 597,9
224 A396 603,8
225 A214 625,9
226 A83 629,8
227 A418 622,9
228 A13 5 611,6
229 A210 613,9
230 A88 601,8
231 A404 608,8
232 A121 624,8
233 A520 537,8
234 A164 587,8
235 A4 564,8
236 A521 601,8
237 A60 606,9
238 A522 670,9
239 A109 585,8
240 A22 596,8
241 A532 655,9
242 A397 604,7
243 A120 550,8
244 A533 509,7
245 A505* 626,9
246 A506 598,8
247 A431 659,9
248 A388 579,9
249 A366 583,8
250 A534 578,8
251 A417 622,9
103 • · ·· w · • ♦ * « · • · · * · ί • fc · · · · • · · »4 *·»· < a >« ··» ·
Sloučenina L2 Hmotnost zjištěná z hmotového spektra
252 A577 575,8
253 A319 536,7
254 A381 593,8
255 A338 550,8
256 A329 537,8
257 A403 608,8
258 A333 549,8
Výše popsaným postupem s tím, že výchozí látky byly vhodným způsobem obměňovány, byly připraveny sloučeniny podle předkládaného vynálezu (sloučeniny obecného vzorce IX) uvedené v následující tabulce D.
Tabulka D
Sloučenina obecného vzorce IX:
(IX)
Sloučenina L2 Hmotnost zjištěná z hmotového spektra
259 A508 591,8
260 A509 591,8
261 A501 583,8
262 A510 568,8
263 A502 556,8
264 A43 605,8
265 A512 581,8
·' ·· • « * • · • »
104 • wH • ι * ♦ 4 »
449 9 99
Sloučenina L2 Hmotnost zjištěná z hmotového spektra
266 Α513 605,8
267 Α503 665,0
268 Α223 542,8
269 Α224 465,7
272 Α535 661,9
273 Α536 571,8
274 Α537 571,8
275 Α306 505,7
276 Α580 521,8
277 Α578 588,7
278 Α538 596,9
279 Α53 9 596,9
280 Α321 520,8
281 Α156 659,9
282 Α400 591,9
283 Α8 585,8
284 Α363 565,8
285 Α359 560,8
286 Α324 521,8
287 Α156 659,9
288 Α516 541,8
289 Α364 565,8
290 Α346 539,8
291 Α581 559,9
292 Α517 671,0
293 Α394 586,8
294 Α410 569,9
295 Α368 570,8
296 Α84 569,8
297 Α369 570,8
298 Α193 602,9
105 ···< >· ** »·»·
Sloučenina L2 Hmotnost zjištěná z hmotového spektra
299 A432 658,9
300 A423 610,9
301 A68 569,8
302 A525 628,8
303 A168 608,9
304 A45 658,9
305 A398 590,8
306 A117 534,8
307 A166 596,9
308 A378 574,9
309 A198 523,8
310 A137 534,8
311 A316 520,7
312 A339 534,8
313 A322 520,8
314 A352 548,8
315 A430 637,9
316 A3 84 568,8
317 A28 626,9
318 A436 686,3
319 A50 672,2
320 A132 575,8
321 A2 05 550,8
322 A154 566,8
323 A413 601,8
324 A144 592,2
325 A301 481,7
326 A344 537,8
327 A182 491,7
328 A373 571,18
329 A340 535,8
• ·
106 ·· · · · · ·· ·· • · ·· · ·*· • · · · · · · ·· ··· ··· ··· ···· ·· ·· · · « ··
Sloučenina L2 Hmotnost zjištěná z hmotového spektra
330 A325 521,8
331 A94 567,8
332 A218 572,8
333 A348 548,8
334 A519 588,9
335 A126 592,8
336 A3 97 588,7
337 A155 571,18
338 A308 507,7
339 A387 581,9
340 A311 521,8
341 A21 587,8
342 A426 623,9
343 A422 609,9
344 A424 613,8
345 A418 606,9
346 A161 523,7
347 All 625,9
348 A420 608,8
349 A406 595,8
350 A210 597,9
351 A374 585,8
352 A386 581,9
353 A540 592,8
354 A72 583,8
355 A26 623,9
356 A365 567,8
357 A419 607,9
358 A341 535,8
359 A412 599,8
360 A121 608,8
107 • · · · · · ·
Sloučenina L2 Hmotnost zjištěná z hmotového spektra
361 A3 75 571,8
362 A385 581,8
363 A427 625,9
364 A527 674,0
365 A345 539,8
366 A327 521,8
367 A583 507,7
368 A227 673,0
369 A312 511,7
370 A4115 603,8
371 A376 571,8
372 A98 592,8
373 A317 520,7
374 A4 548,8
375 A165 535,7
376 A380 577,8
377 A541 585,8
378 A584 589,8
379 A311 507,7
380 A521 585,8
381 A390 584,9
382 A399 590,9
383 A131 654,9
384 A27 495,7
385 A204 548,8
386 A122 603,9
387 A350 548,8
388 A425 617,9
389 A109 569,8
390 A542 664,0
391 A114 494,7
• · ·
108 • ·
Sloučenina L2 Hmotnost zjištěná z hmotového spektra
392 A331 522,7
393 A235 577,8
394 A543 586,8
395 A151 505,8
396 A313 517,7
397 A528 549,9
398 A99 541,8
399 A328 521,8
400 A3 84 580,8
401 A314 519,8
402 A335 534,8
403 A360 562,2
404 A77 639,9
405 A145 506,7
406 A71 563,8
407 A124 523,7
408 A377 573,8
409 A416 604,8
410 A329 521,8
411 A43 606,8
412 A307 505,8
413 A397 588,7
414 A337# 534,8
415 A303 493,7
416 A544 610,9
417 A506 582,8
418 A431 643,9
419 A388 581,9
420 A366 567,8
421 A523 562,8
422 A545 606,9
β ·
109
Sloučenina L2 Hmotnost zjištěná z hmotového spektra
423 A577 559,8
424 A319 520,7
425 A381 577,8
426 A351 548,8
427 A338 534,8
428 A3 62 563,8
429 A507 477,7
430 A402 592,8
431 A4 03 592,8
432 A315 519,8
433 A333 533,8
Výše popsaným postupem s tím, že výchozí látky byly vhodným způsobem obměňovány, byly připraveny sloučeniny podle předkládaného vynálezu (sloučeniny obecného vzorce X) uvedené v následující tabulce E.
Tabulka E
Sloučenina obecného vzorce X:
rH (X)
Sloučenina L2 Hmotnost zjištěná z hmotového spektra
434 A130 525,7
435 A105 521,8
436 A356 571,8
110
Sloučenina L2 Hmotnost zjištěná z hmotového spektra
437 A415 617,8
438 A579 585,8
439 A98 606,8
440 A317 534,8
441 A34 9 562,8
442 A465 549,8
443 A380 591,8
444 A546 599,8
445 A547 548,8
446 A548 587,8
447 A386 676,69
448 A311 521,8
449 A521 599,9
450 A127 490,7
451 A390 598,9
452 A399 604,9
453 A342 550,8
454 A27 509,7
455 A54 9 562,9
456 A550 635,9
457 A238 617,9
458 A350 562,8
459 A425 631,9
460 A109 583,9
461 A114 508,7
462 A331 536,8
463 A551 585,8
464 A235 591,9
465 A395 600,8
466 A13 615,8
467 A552 507,8
·· · · ···· • ♦ · · · • · · · · · ·
111
Sloučenina L2 Hmotnost zjištěná z hmotového spektra
468 A151 519,8
469 A313 531,8
470 A35 507,8
471 A99 555,8
472 A328 535,8
473 A22 594,9
474 A314 533,8
475 A336 548,8
476 A228 684,0
477 A360 576,2
478 A145 520,7
479 A3 02 505,8
480 A71 577,8
481 A553 656,9
482 A124 537,8
483 A554 587,8
484 A416 618,9
485 A555 625,9
486 A556 701,0
487 A557 716,0
488 A558 638,9
489 A559 624,8
490 A560 654,0
491 A561 654,0
492 A508 605,8
493 A509 605,8
494 A501 597,9
495 A510 582,8
496 A502 570,8
497 A43 619,9
498 A512 595,8
* « *
112 • ·
Sloučenina L2 Hmotnost zjištěná z hmotového spektra
499 A513 619,9
500 A503 679,0
501 A504 556,8
502 A514 613,9
503 A4 02 606,9
504 A403 606,9
505 A3 97 602,8
506 A337 548,8
507 A303 507,7
508 A505 624,9
509 A506 596,9
510 A431 658,0
511 A388 595,9
512 A366 581,9
513 A523 576,8
514 A417 620,9
515 A577 573,8
516 A319 534,8
517 A381 591,8
518 A351 562,8
519 A3 3 8 548,8
520 A362 577,8
521 A507 491,7
522 A324 535,8
523 A315 533,8
524 A333 547,8
525 A427 718,8
526 A4 02 685,8
527 A562 506,7
528 A563 506,7
529 A564 520,8
113 • · · · · ·
Sloučenina L2 Hmotnost zjištěná z hmotového spektra
530 A565 731,0
531 A370 585,8
532 A371 585,8
533 A372 585,8
534 A587 519,7
535 A330 535,8
536 A320 534,8
537 A578 602,8
538 A588 548,8
539 A53 8 610,9
540 A539 610,9
541 A321 534,8
542 A156 674,0
543 A141 675,9
544 A569 687,0
545 A400 605,9
546 A3 91 599,9
547 A363 579,8
548 A359 574,9
549 A311 535,8
550 A570 602,9
551 A515 674,0
552 A178 680,0
553 A364 579,8
554 A346 553,8
555 A358 573,9
556 A517 685,0
557 A571 634,0
558 A51 600,8
559 A64 564,8
560 A67 619,9
114 • ·
Sloučenina L2 Hmotnost zjištěná z hmotového spektra
561 A62 610,9
562 A180 617,9
563 A74 584,8
564 A84 583,8
565 A65 584,8
566 A193 616,9
567 A432 672,9
568 A200 591,9
569 A177 624,9
570 A572 632,0
571 A174 603,9
572 A68 583,8
573 A525 642,9
574 A168 622,9
575 A45 673,0
576 A61 604,8
577 A117 548,8
578 A166 610,9
579 A378 588,9
580 A137 548,8
581 A34 534,8
582 A93 548,8
583 A59 562,9
584 A585 651,9
585 A31 582,8
586 A28 640,9
587 A436 700,3
588 A50 686,3
589 A3 675,0
590 A379 589,8
591 A573 610,7
• · • ·
115 •··· ·· ft·
Sloučenina L2 Hmotnost zjištěná z hmotového spektra
592 A3 55 564,8
593 A413 615,9
594 A401 606,3
595 A301 495,7
596 A179 551,8
597 A82 551,8
598 A12 585,8
599 A55 535,8
600 A133 607,9
601 A94 581,8
602 A100 570,8
603 A123 562,8
604 A589 606,9
605 A134 602,8
606 A203 548,8
607 A17 595,9
608 A66 535,8
609 A214 623,9
610 A574 627,9
611 A154 585,8
612 A6 636,9
613 A185 521,8
614 A2 525,7
615 A119 569,8
616 A21 601,8
617 A25 637,9
618 A33 620,9
619 A161 537,8
620 All* 639,9
621 A420 622,9
622 A135 609,9
116 • 9 · ·
Sloučenina L2 Hmotnost zjištěná z hmotového spektra
623 A210 611,9
624 A88 599,9
625 A72 597,9
626 A69 521,8
627 A26 637,9
628 A365 581,9
629 A171 621,9
630 A81 549,8
631 A412 613,9
632 A121 622,9
633 A18 663,9
634 A232 585,8
635 A575 670,0
636 A20 595,8
637 A153 639,9
638 A590 688,0
639 A91 477,7
640 A9 553,8
641 A194 535,8
642 A310 521,8
643 A227 687,0
Výše popsaným postupem s tím, že výchozí látky byly vhodným způsobem obměňovány, byly připraveny sloučeniny podle předkládaného vynálezu (sloučeniny obecného vzorce XI) uvedené v následující tabulce F.
Tabulka F
Sloučenina obecného vzorce XI:
• · • fr ·· • · · · 1 • · · 1
117
(XI)
Sloučenina L2 Hmotnost zjištěná z hmotového spektra
270 A224 609,6
271 A87 686,7
V uvedených tabulkách * znamená, že L2 je připojeno k X přes dusíkový atom piperidinu v L2; ® znamená, že L2 je připojeno k X přes dusíkový atom pyridinu v L2; a # znamená, že L2 je připojeno k X přes dusíkový atom pyrrolidinu v L2.
Příklady přípravků
Příklad 1
Byly připraveny následující složky:
Složka
Aktivní složka
Škrob
Stearát hořečnatý tvrdé želatinové kapsle obsahující
Množství (mg/kapsle)
30,0
305,0
5,0
Uvedené složky byly smíchány a plněny do tvrdých želatinových kapslí v množstvích 340 mg.
• · » · • ·
118
Příklad 2
Přípravek ve formě tablety byl připraven za použití následujících složek:
Složka
Množství (mg/kapsle)
Aktivní složka
Mikrokrystalická celulosa Koloidní oxid křemičitý Kyselina stearová
25,0
200,0
10,0
5,0
Uvedené složky byly smíchány a stlačeny do formy tablet, každé o hmotnosti 240 mg.
Příklad 3
Byl připraven přípravek ve formě suchého prášku pro inhalování obsahující následující složky:
Složka % hmotnostní
Aktivní složka 5
Laktosa 95
Aktivní složka byla smíchána s laktosou a výsledná směs byla vložena do inhalátoru na suchý prášek.
Příklad 4
Tablety, z nichž každá obsahovala 30 mg aktivní složky, byly připraveny následujícím způsobem:
Složka Množství (mg/kapsle)
Aktivní složka
Škrob
Mikrokrystalická celulosa
30,0 mg 45,0 mg 35,0 mg
119
Polyvinylpyrrolidon 4,0 mg (ve formě 10% roztoku ve sterilní vodě, vyjádřeno v procentech hmotnostních)
Sodná sůl karboxymethyl škrobu 4,5 mg
Stearát hořečnatý 0,5 mg
Talek 1,0 mg
Celkem 120 mg
Aktivní složka, škrob a celulosa byly prosety skrz standardní U.S. síto č. 20 mesh a promíchány. Výsledný prášek byl smíchán s roztokem polyvinylpyrrolidonu a pak proset skrz standardní U.S. síto č. 16 mesh. Takto vzniklé granule byly vysušeny při teplotě 50 °C až 60 °C a prosety skrz standardní U.S. síto č. 16 mesh. Sodná sůl karboxymethyl škrobu, stearátu hořečnatého a talku byly prosety skrz standardní U.S. síto č. 30 mesh, byly přidány ke granulím a, po smíchání, byly na tabletovačce vylisovány tablety o hmotnosti 120 mg.
Příklad 5
Tablety, z nichž každá obsahovala 30 mg aktivní složky, byly připraveny následujícím způsobem:
Složka
Aktivní složka Škrob
Stearát hořečnatý Celkem
Množství (mg/kapsle) 40,0 mg 109,0 mg 1,0 mg 150,0 mg
Aktivní složka, škrob a stearát hořečnatý byly smíchány, prosety skrz standardní U.S. síto č. 20 mesh a v množství 150 mg plněny do tvrdých želatinových kapslí.
*» ···· • t ·«
120
Příklad 6
Čípky, z nichž každý obsahoval 25 mg aktivní složky, byly připraveny následujícím způsobem:
Složka Množství
Aktivní složka 25 mg
Glyceridy nasycené mastné 2000 mg kyseliny v množství do
Aktivní složka byla proseta skrz standardní U.S. síto č. 60 mesh, suspendována v glyceridech nasycené mastné kyseliny, které byly roztaveny za použití minimálního nutného tepla. Výsledná směs pak byla nalita do formy na čípky o nominální kapacitě 2,0 g a ponechána vychladnout.
Příklad 7
Suspenze, každá obsahující 50 mg léku v 5,0 ml dávce, byly připraveny následujícím způsobem:
Složka Množství
Aktivní složka 50,0 mg
Xanthanová pryskyřice 4,0 mg
Sodná sůl karboxymethylcelulosy 50,0 mg
(11 % hmotnostních),
mikrokrystalická celulosa (89 %
hmotnostních)
Sacharosa 1,75 g
Benzoát sodný 10,0 mg
Příchuť a barvivo zbytek
Čištěná voda do objemu 5,0 ml
Aktivní složka, sacharosa a xanthanová pryskyřice byly smíchány, prosety skrz standardní U.S. síto č. 10 mesh a pak smíchány s předem připraveným roztokem mikrokrystalické »·· « • ·
121 φ φ ·»* I celulosy a sodné soli karboxymethylcelulosy ve vodě. Benzoát sodný, příchuť a barvivo byly zředěny malým množstvím vody a za míchání přidány ke směsi. Pak bylo množství vody doplněno na požadovaný objem.
Příklad 8
Přípravek byl připraven následujícím způsobem:
Složka Množství
Aktivní složka Škrob
Stearát hořečnatý Celkem (mg/kapsle) 15,0 mg 407,0 mg 3,0 mg 425,0 mg
Aktivní složka, škrob a stearát hořečnatý byly smíchány, prosety skrz standardní U.S. síto č. 20 mesh a v množství 425,0 mg plněny do tvrdých želatinových kapslí.
Příklad 9
Přípravek byl připraven následujícím způsobem:
Složka Množství
Aktivní složka 5,0 mg
Kukuřičný olej 1,0 ml
Další preferované přípravky použité ve způsobech podle předkládaného vynálezu zahrnují zařízení pro podávání přes pokožku („náplasti). Takové náplasti lze použít pro dosažení kontinuální nebo diskontinuální infuze sloučenin podle předkládaného vynálezu v kontrolovaných množstvích. Konstrukce a použití náplastí pro podávání farmaceutických činidel je v dané problematice dobře známé. Viz např. U.S. patent 5 023 252, vydaný 11. června 1991, který je zde celý uveden
122 ···· «000 • Μ» 00 jako reference. Takové náplasti lze vyrobit pro kontinuální podávání farmaceutických činidel, nárazové podávání farmaceutických činidel nebo podávání farmaceutických činidel na vyžádání.
Další přípravky vhodné pro použití podle předkládaného vynálezu lze nalézt v Remington's Pharmaceutical Sciences, editor E.W. Martin (Mack Publishing Company, 18. vydání, 1990).
sloučeniny;
(čtyřnásobek nejvyssi konečné
Biologické příklady Příklad 1
Test vazby k M2 muskarinnímu receptorů in vitro Vazebná aktivita sloučenin podle předkládaného vynálezu k M2 muskarinnímu receptorů byla testována následujícím způsobem.
SF9 buněčné membrány obsahující lidský muskarinní receptor M2 byly získány od NEN (Boston, MA). Na mikrotitračních destičkách s 96 jamkami bylo připraveno osm sérií pětinásobného ředění testované koncentrace byla typicky 4 μΜ koncentrace) . Ke 100 μί roztoku sloučeniny bylo přidáno 150 μί membrány obsahující receptor M3 připravené v PBS/1,0 mM MgCL2/pH 7,4. Pak bylo přidáno 50 μί 3,2 nM 3H-N-methylskopolaminového radioligandu. Celkový objem v každé jamce pak byl 300 μί. Filtrační destička byla předblokována za použití 0,3 % hmotnostních PEI po dobu alespoň 15 minut a pak dvakrát promyta 200 μί PBS. Testovací destička byla inkubována při mírném protřepávání po dobu 1 hodiny za laboratorní teploty. Obsah testovací destičky pak byl nalit do filtrační destičky a třikrát promyt 200 μί PBS. Do každé jamky bylo přidáno 40 μί scintilátoru, pak byla destička ponechána stát po dobu 2 hodin za laboratorní teploty a nakonec proveden odečet za pomoci Packard Topcount NXT. Odečet se typicky prováděl po dobu 1 minuty u každé jamky za použití standardního postupu pro Packard Topcount. Získané údaje byly • · upraveny pomocí standardní rovnice obsahující čtyři parametry, čímž byla získána hodnota IC50.
Y = (a-d) / (l+(x/c)b + d kde
Y = cpm a = celková vazba b = sklon
C = IC50 x = [sloučenina] d = nespecifická vazba
U reprezentativních sloučenin podle předkládaného vynálezu byly zjištěny hodnoty pKb vyšší než 6 a hodnoty IC50 nižší než 50 pm.
Podobný postup byl použit pro měření aktivity vůči lidskému muskarinnímu receptorů Ml, M3, M4 a M5.
Příklad 2
Test vazby k muskarinnímu receptorů krysího srdce in vitro
Vazebná aktivita sloučenin podle předkládaného vynálezu k tkáňovému (krysí srdce) muskarinnímu receptorů byla testována následujícím způsobem.
Membrány obohacené muskarinním receptorem byly izolovány z celých srdcí (Plefreeze Laboratories). Tkáň z krysího srdce byla typicky připravena následujícím způsobem. Do zkumavky bylo vloženo 25 μΐ ledově studeného pufru (20 mM HEPES, 100 mM NaCL/10 mM MgCL2 při pH 7,5 se směsí inhibitorů proteasy „Complete koupenou od firmy Boehringer Mannheim. Pak bylo do zkumavky přidáno krysí srdce (2 g) koupené od firmy Harlan. Obsah zkumavky pak byl převeden do skleněného válce a homogenizován pomocí homogenizátoru Polytron (nastavení na 22, 15 sekund x 2) a pak vrácen do zkumavky a odstřeďován po dobu 10 minut při 1500 g. Roztok byl odebrán a opět odstřeďován po dobu 20 minut při 45 000 g. Roztok byl odebrán, usazenina byla
124 • · · · • * 4 ► · « » · · · · resuspendována v 5 ml pufru a převedena do skleněného válce. Tento materiál byl pak homogenizován za použití skleněného a teflonového homogenizátoru Potterova typu sedmi až osmi průchody. Získaný materiál pak byl převeden do zkumavky a celkový objem byl doplněn na hodnotu 25 ml. Tento materiál pak byl odstředdván po dobu 2 0 minut při 45 000 g, usazenina byla resuspendována ve 2 ml pufru pomocí dvou průchodů teflonovým homogenizátorem a skladována při teplotě -80 °C až do použití.
Použit byl stejný postup jako pro vazbu klonovaného receptorů. Bylo připraveno osm sérií pětinásobného ředění testované sloučeniny; nejvyšší koncentrace byla typicky 4 μΜ (čtyřnásobek konečné koncentrace). K 50 μΐ roztoku sloučeniny na testovací destičce s 96 jamkami bylo přidáno příslušné množství membrány z krysího srdce (obvykle 12,5 μΐ membránového preparátu v 87,5 μΐ 20 mM HEPES, 100 mM NaCl/10 mM MgCl2 o pH 7,5). Množství přidané membrány závisí obecně na výsledcích optimalizace signálu a je v rozsahu 6,25 μΐ až 12,5 μΐ. Nakonec bylo přidáno 50 μΐ 2,12 nM 3íí-27-methylskopolaminového radioligandu. Celkový objem v každé jamce pak byl 200 μΐ. Filtrační destička byla předblokována za použití 0,3 % hmotnostních PEI po dobu alespoň 15 minut a pak dvakrát promyta 200 μΐ PBS. Testovací destička byla inkubována při mírném protřepávání po dobu 1 hodiny za laboratorní teploty. Obsah testovací destičky pak byl nalit do filtrační destičky a třikrát promyt 200 μΐ PBS. Do každé jamky bylo přidáno 40 μΐ scintilátoru, pak byla destička ponechána stát po dobu 18 hodin za laboratorní teploty a nakonec proveden odečet za pomoci Packard Topcount NXT. Odečet se typicky prováděl po dobu 1 minuty u každé standardního postupu pro Packard Topcount upraveny do podoby normální isotermy a byly odečteny hodnoty inhibičních konstant. U reprezentativních sloučenin podle předkládaného vynálezu byly zjištěny hodnoty pKb vyšší než 6 a hodnoty IC50 nižší než 50 pm.
jamky za použití Získané údaje byly
125 • · • · · ·
Podobný postup byl použit pro měření vazby k muskarinnímu receptoru krysí submaxilární žlázy, krysího močového měchýře, krysí submandibulární žlázy, srdce morčete, submaxilární žlázy morčete, močového měchýře morčete a submandibulární žlázy morčete, stejně jako u podobných lidských tkání.
Příklad 3
Test vazby k M3 krysího močového měchýře in vitro
Močový měchýř obsahuje muskarinní receptory M2 i M3. Poměr je typicky 4 : 1 (M2 : M3) . Aby bylo možno měřit vazbu testované sloučeniny k jednomu z M2 nebo M3, druhý z nich se blokuje reverzibilním ligandem, který se váže selektivně k tomuto receptoru. Následující příklad ilustruje postup zjištění vazby k M3 močového měchýře.
Membrány z krysího močového měchýře byly připraveny stejným postupem jako v případě izolování membrány ze srdce popsaném výše. Bylo připraveno osm sérií pětinásobného ředění testované sloučeniny v ředícím pufru (20 mM HEPES/100 mM NaCl/10 mM MgCl2/4 μΜ Methoctraminu); nejvyšší koncentrace byla typicky 4 μΜ (čtyřnásobek konečné koncentrace). Koncentrace methoctraminu postačovala k blokování >99 % receptoru M2 v močovém měchýři, ale méně než 40 % receptoru M3 v močovém měchýři. K 50 μΐ roztoku sloučeniny na testovací destičce s 96 jamkami bylo přidáno příslušné množství membrány z krysího močového měchýře (obvykle 25 μΐ membránového preparátu v 75 μΐ 20 mM HEPES, 100 mM NaCl/10 mM MgCl2 o pH 7,5) . Množství přidané membrány závisí obecně na výsledcích optimalizace signálu a je v rozsahu 12,5 μΐ až 25 μΐ. Nakonec bylo přidáno 50 μΐ 2,12 nM 3H-N-methylskopolaminového radioligandu. Celkový objem v každé jamce pak byl 200 μΐ. Konečná koncentrace methoctraminu byla 2 μΜ. Filtrační destička byla předblokována za použití 0,3 % hmotnostních PEI po dobu alespoň 15 minut a pak dvakrát promyta 200 μΐ PBS. Testovací destička byla inkubována při mírném protřepávání po dobu 1 hodiny za
126 • · · · * · <
• I ' · · · laboratorní teploty. Obsah testovací destičky pak byl nalit do filtrační destičky a třikrát promyt 200 μΐ PBS. Do každé jamky bylo přidáno 40 μΐ scintilátoru, pak byla destička ponechána stát po dobu 18 hodin za laboratorní teploty a nakonec proveden odečet za pomoci Packard Topcount NXT. Odečet se typicky prováděl po dobu 1 minuty u každé jamky za použití standardního postupu pro Packard Topcount. Získané údaje byly upraveny do podoby normální isotermy a byly odečteny hodnoty inhibičních konstant. U reprezentativních sloučenin podle předkládaného vynálezu byly zjištěny hodnoty IC50 nižší než 500 pm.
Podobný postup byl použit pro měření vazby k M2 močového měchýře, ale v tomto případě byl pro blokování >99 % receptoru M2, ale minimálního množství receptoru M3 použit 2 μΜ Darifenacin.
Příklad 4
Test kontrakce krysího močového měchýře ex vivo.
Schopnost testovaných sloučenin inhibovat cholinergně stimulovanou kontrakci močového měchýře byla testována následujícím způsobem.
Samci krys Sprague-Dawley o hmotnosti 250 g až 300 g byli usmrceni předávkováním CO2. Močové měchýře byly vyjmuty a za laboratorní teploty byly umístěny na Petriho misku obsahující Krebsův-Henseleitův roztok. Vršek a spodní část močového měchýře byly odříznuty a zbylá tkáň byla longitudinálně nakrájena na proužky (čtyři z každé krysy). Proužky byly při teplotě 37 °C umístěny do orgánové lázně obsahující Krebsův-Henseleitův roztok pod zbytkovým napětím 0,5 g. Tkáň byla po dobu 60 minut ponechána ekvilibrovat (s promytím v čase 0, 30 minut a 60 minut). Napětí bylo podle potřeby upraveno na 1 g. Pro každou tkáň byla vyrobena křivka reakce na přibývající koncentraci karbacholu (10'8 M až 10*5 M (například) při trojnásobných přírůstcích). Tkáně pak byly po • β ·
127 dobu 30 minut každých pět minut promyty a napětí bylo upraveno na 1 g. Po dalších 30 minutách byl přidán muskarinní antagonista nebo vehikulum (typicky 1 x 10'7 M) . Třicet minut po přidání antagonisty nebo vehikula byla vyrobena křivka reakce na přibývající koncentraci karbacholu (10-8 M až 10'5 M (například)). Data z každé křivky reakce na přibývající koncentraci byla vyjádřena jako procenta maximální kontrakce ke karbacholu. Byly vypočteny hodnoty EC50. Při vypočítávání koncentračních poměrů byly do úvahy brány všechny spontánní posuny kontrolní tkáně. Pro kompetitivní antagonisty byla hodnota pKb vypočtena z následující rovnice:
pKb = -log [koncentrace antagonisty]
CR-1
Reprezentativní sloučeniny podle předkládaného vynálezu mají hodnoty pKb vyšší než 5.
Příklad 5
Test slinění krys in vivo
Samci krys Sprague-Dawley o hmotnosti 250 g až 300 g byli uspáni použitím pentobarbitalu (60 mg/kg intraperitoneálně). Krysy byly umístěny na vyhřívanou podložku po sklonem 20 stupňů. Krysám byla do tlamy vložena savá tkanina. Ocasní tepnou byl intravenózně podán muskarinní antagonista nebo vehikulum. Po pěti minutách byl subkutánně podán oxotremorin (0,3 mg/kg). Tkanina byla vyjmuta a nahrazena jinou předem zváženou tkaninou. Po dobu 15 minut pak byly jímány sliny. Po 15 minutách byla tkanina zvážena a rozdíl jejích hmotností byl použit pro výpočet antisekreční účinnosti antagonistů. Získané údaje byly upraveny do podoby normální isotermy a byly odečteny hodnoty ID50.
• · • · · ·
128
Příklad 6
Test močového měchýře in vivo
Samci krys Sprague-Dawley o hmotnosti 250 g až 300 g byli uspáni použitím urethanu (1,3 g/kg, intraperitoneálně), inaktinu (25 mg/kg, intraperitoneálně) a xylazinu (4 mg, intraperitoneálně). Jugulární (nebo femorální) céva byla vyjmuta, podvázána a na cévě směrem od podvázání byl proveden řez. Do cévy byl zaveden katetr (mikro-Renathane (0,014 mm vnitřní průměr a 0,033 mm vnější průměr)) naplněný fyziologickým roztokem a přišit tak, aby držel na svém místě. Průdušnice byla izolována a umístěna do malého otvoru mezi dvěma kruhy. Do průdušnice byla vložena trubička (1,57 mm vnitřní průměr a 2,08 mm vnější průměr) a přišita tak, aby držela na svém místě. Řez byl uzavřen tak, aby trubička zůstala venku. Tracheotomie byla upravena tak, aby se zvíře nemohlo zadusit vlastními slinami po podání oxotremorinu. Břicho bylo oholeno a omyto ethanolem. Ve spodní části břicha byl proveden sagitální řez kůží a svalstvem. Močový měchýř byl vyjmut a kanyla naplněná fyziologickým roztokem (jehla velikosti 22 připojená k převaděči tlaku s trubičkou PE 90) byla vložena do horní části močového měchýře tak, aby prošla do nej vzdálenější části měchýře. Měchýř byl umístěn zpět do peritoneální dutiny. Pak byl měchýř ručně vyprázdněn odpojením kanyly a ponecháním obsahu vytéci tak, dokud měchýř neměl v průměru 1 cm. Řez byl uzavřen sešitím, nejprve svalstvo a pak kůže tak, aby měchýř zůstal teplý a vlhký. Část kanyly vyčnívající na povrch byla na svém místě uchycena přišitím. Po 15 minutách byl injikován oxotremorin (0,3 mg/kg, subkutánně). Po 10 minutách (nebo dokud se nestabilizovala základní linie) byla inj ikována testovaná sloučenina nebo referenční standard v dávce 0,005 mg/kg až 0,01 mg/kg, intravenózně, vztaženo na atropin, který vyvolá 30% až 70% snížení intraluminálního tlaku. Po 5 minutách byla injikována vysoká dávka atropinu
129 v množství 0,1 mg/kg, intravenózně, čímž se dosáhne skutečně
100% inhibice.
Při analýze dat byla reakce na oxotremorin (nulová inhibice) stanovena měřením průměrného tlaku 1 minutu před injikováním antagonisty. Pak pro stanovení inhibice antagonistou byl průměrný tlak měřen od počátku 1 minuty a do konce 2 minut po podání antagonisty. Pokud se během 1 minuty tlak neustálil, pak se čekalo na jeho ustálení a pak byl v úvahu brán průměr následující 1 minuty. Nakonec pro stanovení 100% bodu inhibice byl průměrný tlak měřen od počátku 1 minuty a do konce 2 minut po podání vysoké dávky atropinu. Procenta inhibice antagonistou lze stanovit z poměru snížení hodnot od nuly do 100 %.
Vzorec je:
průměr oxotremorinu - průměr působení * 100 průměr oxotremorinu - průměr atropinu
Dále lze aktivitu sloučeniny podle předkládaného vynálezu na další tkáně stanovit za použití testovacích postupů, které jsou v dané problematice známy. Například zhodnocení zvýšené lokomotorické aktivity (test průchodu do CNS) lze provést postupem popsaným ML Sipos a kol. (1999) Psychopharmacology 147(3): 250 až 256; zhodnocení vlivů sloučeniny na gastrointestinální motilitu lze provést postupem popsaným DI Macht a J Barba-Gose (1931) J. Am. Pharm. Assoc. 20: 558 a 564; zhodnocení vlivů sloučeniny na průměr zřítelnice (midriáza) lze provést postupem popsaným M Parry, BV Heathcote (1982) Life Sci 31: 1465 až 1471; a zhodnocení vlivů sloučeniny na močový měchýř psů lze provést postupem popsaným DT Newgreen a kol. (1996) J. Urol. 155: 600A.
Preferované sloučeniny podle předkládaného vynálezu vykazují selektivitu pro jednu nebo více tkání z několika tkání. Například sloučeniny podle předkládaného vynálezu, které jsou použitelné pro léčení močové inkontinence případně • · · ·
I · « • · » ·
130 • · · · · · vykazují vyšší aktivitu v testu podle příkladu 6 než v testu podle příkladu 5.
Preferované sloučeniny použitelné pro léčení močové inkontinence a syndromu podrážděných vnitřností mají vyšší antagonistickou aktivitu k receptoru M2 než k receptoru M3 nebo jiným muskarinním receptorům.
Preferované sloučeniny použitelné pro léčení nechtěného slinění mají vyšší antagonistickou aktivitu k receptoru M3 než k receptoru M2 nebo jiným muskarinním receptorům.
Předkládaný vynález byl podrobněji popsán pomocí ilustrací a příkladů uvedených pro objasnění a pochopení. Odborníkovi v dané problematice bude zřejmé, že v rámci připojených patentových nároků lze provést různé změny a úpravy. Proto je třeba chápat, že uvedený popis je pouze ilustrativní a nikoliv omezující. Rámec vynálezu by proto neměl být stanoven na základě popisu, ale měl by být stanoven na základě následujících patentových nároků.
Všechny patenty, patentové přihlášky a publikace citované v této přihlášce jsou zde uvedeny jako reference v celém rozsahu pro všechny účely v tomtéž rozsahu v jakém byl každý jednotlivý patent, patentová přihláška nebo publikace jednotlivě označen.
Průmyslová využitelnost
Prostředky podle předkládaného vynálezu využitelné pro výrobu léků.
jsou průmyslově

Claims (50)

1. Sloučenina obecného vzorce I:
Li-X-La (I) kde:
Li je skupina obecného vzorce a:
(a) kde:
A je aryl nebo heteroaryl;
B je -NRa-, kde Ra je vodík, alkyl, aryl, heteroaryl nebo substituovaný alkyl;
R1 je vodík nebo alkyl;
R2 je Het nebo je vybrán ze skupiny sestávající ze skupin obecného vzorce i, ii a iii:
(i) (ii) (iii) kde:
---- je případně dvojná vazba;
ni je celé číslo 1 až 4; n2 je celé číslo 1 až 3;
V je -CH-, -0-, -S(0)n3-, kde n3 je celé číslo 0 až 2, nebo -NR4-, kde R4 je vodík, alkyl, substituovaný alkyl, aryl nebo heteroaryl;
„Het je heteroaryl, který případně připojuje skupinu obecného vzorce a ke spojce;
0 * 0
132 » · · * * ♦ · • 0 ♦ 0 0 0« • 0 < •000 »t • 0 «0
R2 3 * je vodík, alkyl, halogen, amin, substituovaný amin, -0Ra, kde Ra je vodík, alkyl nebo acyl, nebo kovalentní vazba připojující skupinu obecného vzorce a ke spojce;
R5 je vodík, alkyl, aminoskupina, substituovaná aminoskupina, -0Rb, kde Rb je vodík nebo alkyl, aryl, aralkyl, heteroaralkyl nebo kovalentní vazba připojující skupinu obecného vzorce a ke spojce;
R6, R7 a R8 jsou, nezávisle na sobě, vodík, halogen, hydroxyl, alkoxyl, haloalkoxyl, alkoxykarbonyl, alkyl případně substituovaný jedním dvěma nebo třemi substituenty vybranými hydroxylu, karboxylu, alkoxykarbonylu, alkylsulfonylu, aminoskupiny, substituované nebo kovalentní vazby připojující skupinu obecného vzorce a ke spojce;
K je vazba nebo alkylen;
K je vazba, -C(0)-, -S(0)n4-, kde n4 je celé číslo 0 až 2, nebo alkylen případně substituovaný hydroxylem; a
B je heterocykloaminoskupina nebo heteroarylaminoskupina, která případně připojuje skupinu obecného vzorce a ke spojce;
za předpokladu, že alespoň jedno z R5, R6, R7, R8, „Het, heterocykloaminoskupiny nebo heteroarylaminoskupiny připojuje skupinu obecného vzorce a ke spojce;
X je spojka; a
L2 je organická skupina obsahující alespoň jeden primární, sekundární nebo terciární amin;
nebo farmaceuticky přijatelná sůl; nebo její prolék.
z halogenu, alkylthiolu, ami no s kup i ny
2. Sloučeniny podle nároku 1, ve které L2 je skupina vybraná ze skupiny sestávající z:
(i) skupiny obecného vzorce b:
133 kde:
D je alkylen; D je -NR31R32,
R33 a R34
-N+(R33R34R35) nebo -OR32 jsou, nezávisle na sobe, vodík, alkyl nebo aralkyl; a R32 a R35 představuje kovalentní vazbu připojující skupinu obecného kde R vzorce b ke spojce;
R27 je vodík, halogen, hydroxyl, alkoxyl, karboxyl, alkylthiol, alkylsulfonyl, alkylsulfonamid, karbamoyl, dialkylkarbamoyl, dialkylaminoskupina, heteroaryloxyl, kyano s kup i na, acyl, thiol, sulfonamid, mono nebo nitroskupina, alkoxykarbonyl, alkylsulfinyl, thiokarbamoyl, aminoskupina, mono- nebo aryl, aryloxyl, arylthiol, heteroaryl, heteroarylthiol, heterocyklyl, heterocyklyloxyl, aralkyl, heteroaralkyl nebo alkyl případně substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty vybranými ze skupiny sestávající z halogenu, hydroxylu, karboxylu, alkoxykarbonylu, alkylthiolu, alkylsulfonylu, aminoskupiny nebo substituované aminoskupiny;
R28 je vodík, halogen, nitroskupina, hydroxyl, alkoxyl, karboxyl, alkoxykarbonyl, alkylthiol, alkylsulfonyl, alkylsulfonamid, karbamoyl, alkylsulfinyl, thiokarbamoyl, kyanoskupina, acyl, thiol, sulfonamid, mono nebo dialkylkarbamoyl, aminoskupina, mono- nebo dialkylaminoskupina nebo alkyl případně substituovaný jedním dvěma nebo třemi substituenty vybranými ze skupiny sestávající z halogenu, hydroxylu, karboxylu, alkoxykarbonylu, alkylthiolu, alkylsulfonylu, aminoskupiny nebo substituované aminoskupiny;
R29 a R30 jsou, nezávisle na sobě, vodík, alkyl, halogenalkyl, halogen, nitroskupina, kyanoskupina, hydroxyl,
134 ·· · alkoxyl, alkoxykarbonyl, acyl, thiol, alkylthiol, aminoskupina, mono- nebo dialkylaminoskupina; nebo jedno z R ,28
R29 nebo R30 tvoří spolu se sousední skupinou methylendioxylovou nebo ethylendioxylovou skupinu (ii) skupiny obecného vzorce c:
kde:
nu je celé číslo 1 až 7; ni2 je 0 až 7;
F je -NR40-, -0-, -S- nebo -CHR41-, kde R40 a R4 jsou, nezávisle na sobě, vodík, alkyl nebo substituovaný alkyl;
F je kovalentní vazba, -OR43, -NR42R43 nebo -N+R43R44R45, kde R42 je vodík nebo alkyl, R44 a R45 jsou alkyly a R43 je vodík, alkyl nebo kovalentní vazba připojující skupinu obecného vzorce c ke spojce;
R36 je vodík, alkyl, halogen, nitroskupina, kyanoskupina, ,41 hydroxyl, alkoxyl, karboxyl, alkylthiol, alkylsulfonyl, alkylsulfonamid, karbamoyl, dialkylkarbamoyl, dialkylaminoskupina, heteroaryloxyl, alkoxykarbonyl, alkylsulfinyl, thiokarbamoyl, acyl, thiol, sulfonamid, mono nebo aminoskupina, mono- nebo aryl, aryloxyl, arylthiol, heteroaryl, heteroarylthiol, heterocyklyl, heterocyklyloxyl, aralkyl, heteroaralkyl nebo alkyl případně substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty vybranými ze skupiny sestávající z halogenu, hydroxylu, karboxylu, alkoxykarbonylu, alkylthiolu, alkylsulfonylu, aminoskupiny nebo substituované aminoskupiny;
je vodík, alkyl, halogen, nitroskupina, kyanoskupina, hydroxyl, alkoxyl, alkoxykarbonyl, acyl, thiol, alkylthiol, aminoskupina, mono- nebo dialkylaminoskupina, aryl, aryloxyl, • · · · • · • ·
135 arylthiol, heteroaryl, heteroaryloxyl, heteroarylthiol, heterocyklyl, heterocyklyloxyl, aralkyl, heteroaralkyl nebo alkyl případně substituovaný jedním dvěma nebo třemi substituenty vybranými ze skupiny sestávající z halogenu, hydroxylu, karboxylu, alkoxykarbonylu, alkylthiolu, alkylsulfonylu, aminoskupiny nebo substituované aminoskupiny;
a
R38 je vodík, alkyl, halogen, hydroxyl, alkoxyl nebo kovalentní vazba připojující ligand ke spojce, za předpokladu, že alespoň jedno z R38 a R43 připojuje skupinu obecného vzorce c ke spojce;
R39 je vodík, alkyl, halogen, hydroxyl, alkoxyl nebo substituovaný alkyl; a (iii) skupiny obecného vzorce d nebo e:
N-R
R'
R49
-N-R48 '47
R47 (d) (e) kde:
R46 je alkyl, substituovaný alkyl, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl nebo heterocyklus;
R47 je alkyl, substituovaný alkyl, aryl, acyl, heterocyklus nebo -COOR50, kde R50 je alkyl; nebo
R46 a R47 dohromady spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří heterocyklus, přičemž tento heterocyklus je navíc, kromě případných substituentů, které budou definovány dále pro heterocyklus, také případně substituován jedním nebo více alkyly, substituovanými alkyly, alkenyly, substituovanými alkenyly, alkynyly, nebo substituovanými alkynyly;
R48 je kovalentní vazba, která připojuje skupinu obecného vzorce d nebo skupinu obecného vzorce e ke spojce; a
R49 je alkyl.
3. Sloučenina podle nároku 1 nebo 2, ve které A je fenyl nebo pyridyl.
4. Sloučenina podle nároku 1 nebo 2, ve které B je -NH-.
5. Sloučenina podle nároku 1 nebo 2, ve které R1 je vodík, methyl nebo ethyl.
6. Sloučenina podle nároku 1 nebo 2, ve které R2 je pyrrolyl, pyridinyl nebo imidazolyl.
7. Sloučenina podle nároku 1 nebo 2, ve které R2 je fenyl.
8. Sloučenina podle nároku 1 nebo 2, ve které K je vazba nebo methylen.
9. Sloučenina podle nároku 1 nebo 2, ve které K je vazba.
10. Sloučenina podle nároku 1 nebo 2, ve které B je heterocykloamin, který připojuje skupinu obecného vzorce a ke spoj ce.
11. Sloučenina podle nároku 1 nebo 2, ve které B je pyrrolidin, piperidin nebo hexahydroazepin, který připojuje skupinu obecného vzorce a ke spoj ce.
12. Sloučenina podle nároku 1 nebo 2, ve které B je piperidin, ve kterém dusíkový atom tohoto piperidinu připojuje skupinu obecného vzorce a ke spojce. 13
13. Sloučenina podle nároku 1 nebo 2, ve které B je piperidin-4-yl, piperidin-3-yl nebo 4-methylpiperidin-4yl, ve kterém dusíkový atom v pozici 1 případně připojuje skupinu obecného vzorce a ke spojce.
137
14. Sloučenina podle nároku 2, ve které R46 je alkyl nebo substituovaný alkyl; R47 je alkyl, substituovaný alkyl nebo heterocyklus; nebo R46 a R47 spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny tvoří heterocyklus.
15. Sloučenina podle nároku 1 nebo 2, ve které L2 je některá ze skupin Al až A590 uvedených výše.
16. Sloučenina podle nároku 1 nebo 2, ve které L2 je A234, A363, A364, A153, A28, A324, A329, A562, A87 nebo A239.
18. Sloučenina podle nároku 18, ve které dusíkový atom piperidinu z Lx je vázaný k X.
19. Sloučenina podle nároku 1 nebo 2, ve které X je alkylen případně substituovaný jednou, dvěma nebo třemi hydroxylovými skupinami, alkylen, ve kterém jeden, dva nebo tři atomy uhlíku byly nahrazeny atomem kyslíku, -alkylen-fenylen-alkylen-, ve kterém je fenylový cyklus případně substituován jedním nebo dvěma chlory nebo fluory.
20. Sloučenina podle nároku 1 nebo 2, ve které X je:
-Xa-Z- (Ya-Z)m-Yb-Z-Xakde m je celé číslo 0 až 20;
• · · · • ·
138
Xa je v každém konkrétním případě vybráno ze skupiny sestávající z -0-, -S-, -NR-, -C(0)-, -C(0)0-, -C(0)NR,
-C(S)-, -C(S)O-, -C(S)NR- nebo kovalentní vazby, kde R odpovídá definici, která je uvedena dále;
Z je v každém konkrétním případě -vybráno ze skupiny sestávající z alkylenu, cykloalkylenu, substituovaného cykloalkylenu, alkenylenu, substituovaného alkenylenu, alkynylenu, substituovaného alkynylenu, cykloalkenylenu, substituovaného cykloalkenylenu, arylenu, heteroarylenu, heterocyklenu nebo kovalentní vazby;
Ya a Yb jsou v každém konkrétním případě vybrány ze skupiny sestávající z -0-, -C(0)-, -0C(0)-, -C(0)0-, -NR-,
-NR'C (0) NR'- , -NR'C(S)NR'-,
-S(0)n-, -C(0)NR', -NR'C(0)-,
-C(=NR')-NR'-, -NR'-C(=NR')-, -NR'-C(R)=N-,
-0C(0)-NR'-, -P(0)(OR')-0-,
-NR'-C(0)-0-, -0-P(0)(OR')-, a kovalentní
-N=C(R)-NR'-,
-S (0)nCR'R-, -S(O)n-NR', -NR'-S(0)n-, -S-S vazby; kde n je 0, 1 nebo 2; a R, R' a R jsou v každém konkrétním případě vybrány ze skupiny sestávající z vodíku, alkylu, substituovaného alkylu, cykloalkylu, substituovaného cykloalkylu, alkenylu, substituovaného alkenylu, cykloalkenylu, substituovaného cykloalkenylu, alkynylu, substituovaného alkynylu, arylu, heteroarylu a heterocyklů; za předpokladu, že alespoň jedno z Xa, kovalentní vazba.
Ya, nebo Z není
21. Sloučenina podle nároku 1 nebo 2, ve které X je alkylenová skupina sestávající ze 3 až 20 atomů uhlíku; přičemž jeden nebo více atomů uhlíku v alkylenové skupině je případně nahrazeno -0-; a řetězec je případně substituován na atomech uhlíku jedním nebo více hydroxyly.
22. Sloučenina podle nároku 1 nebo 2, ve které X je nonan-1,9-diyl, oktan-1,8-diyl, propan-1,3-diyl, 2-hydroxypropan-l,3-diyl nebo 5-oxanonan-1,9-diyl.
• · · · • · • ·
139
23. Sloučenina podle nároku 1 nebo 2, ve které X je:
kde fenyl je případně substituovaný 1, 2 nebo 3 fluory.
25. Sloučenina podle nároku 2, kterou je sloučenina obecného vzorce Ia:
2/ nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo její prolék.
26. Sloučenina podle nároku 25, ve které X je alkylen případně substituovaný jednou, dvěma nebo třemi hydroxylovými skupinami, alkylen, ve kterém jeden, dva nebo tři atomy uhlíku • · • * « ·
140 byly nahrazeny atomem kyslíku, -alkylen-fenylen-alkylen-, ve kterém je fenylový cyklus případně substituován jedním nebo dvěma chlory nebo fluory.
27. Sloučenina podle nároku 25, ve které X je:
-xa-z- (ya-z)m-Yb-z-xa kde m je celé číslo 0 až 20;
Xa je v každém konkrétním případě vybráno ze skupiny sestávající z -0-, -S-, -NR-, -C(0)-, -C(O)O-, -C(0)NR,
-C(S)-, -C(S)O-, -C(S)NR- nebo kovalentní vazby, odpovídá definici, která je uvedena dále;
Z je v každém konkrétním případě vybráno ze sestávající z alkylenu, substituovaného alkenylenu, alkynylenu, cykloalkenylenu, substituovaného cykloalkenylenu, arylenu, heteroarylenu, heterocyklenu nebo kovalentní vazby;
Ya a Yb jsou v každém konkrétním případě vybrány ze cykloalkylenu, substituovaného substituovaného cykloalkylenu, kde R skupiny alkylenu, alkenylenu, alkynylenu, substituovaného
-C(0)0-, -NR-, -NR'C(S)NR'-, -NR'-C(O)-0-, -0-P(0)(OR')-, a kovalentní skupiny sestávající z -0-, -C(0)-, -0C(0)-,
-S(0)n-, -C(0)NR', -NR'C(0)-, -NR'C(0)NR'-,
-C(=NR')-NR'-, -NR'-C(=NR')-, -0C(0)-NR'-,
-N=C(R)-NR'-, -NR'-C(R)=N-, -P(0)(0R')-0-,
-S(0)nCR'R-, -S(0)n-NR', -NR'-S(O)n-, -S-Svazby; kde n je 0, 1 nebo 2; a R, R' a R jsou v každém konkrétním případě vybrány ze skupiny sestávající z vodíku, alkylu, substituovaného alkylu, cykloalkylu, substituovaného cykloalkylu, alkenylu, substituovaného alkenylu, cykloalkenylu, substituovaného cykloalkenylu, alkynylu, substituovaného alkynylu, arylu, heteroarylu a heterocyklu; za předpokladu, že alespoň jedno z Xa, Ya, Yb nebo Z není kovalentní vazba.
141 i .· .: :
··· · · · · · · ······ ·· · ····
28. Sloučenina podle nároku 25, ve které X je alkylenová skupina sestávající ze 3 až 20 atomů uhlíku; přičemž jeden nebo více atomů uhlíku v alkylenové skupině je případně nahrazeno -O-; a řetězec je případně substituován na atomech uhlíku jedním nebo více hydroxyly.
29. Sloučenina podle nároku 25, ve které X je nonan-1,9-diyl, oktan-1,8-diyl, propan-1,3-diyl, 2-hydroxypropan-l,3-diyl nebo 5-oxanonan-1,9-diyl.
30. Sloučenina podle nároku 25, ve které X je:
kde fenyl je případně substituovaný 1, 2 nebo 3 fluory.
32.
obecného
Sloučenina vzorce IVa:
podle nároku 1, kterou je sloučenina
142
Η Η n-x-l2
La (IVa) kde X a L2 odpovídají definici uvedené v nároku 1; nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo její prolék.
33. Sloučenina podle nároku 32, ve které X je alkylen případně substituovaný jednou, dvěma nebo třemi hydroxylovými skupinami, alkylen, ve kterém jeden, dva nebo tři atomy uhlíku byly nahrazeny atomem kyslíku, -alkylen-fenylen-alkylen-, ve kterém je fenylový cyklus případně substituován jedním nebo dvěma chlory nebo fluory.
34. Sloučenina podle nároku 32, ve které X je:
-Xa-Z- (Ya-Z)m-Yb-Z-Xa kde m je celé číslo 0 až 20;
Xa je v každém konkrétním případě vybráno ze skupiny sestávající z -0-, -S-, -NR-, -C(0)-, -C(0)0-, -C(0)NR,
-C(S)-, -C(S)O-, -C(S)NR- nebo kovalentní vazby, odpovídá definici, která je uvedena dále;
Z je v každém konkrétním případě vybráno ze sestávající z alkylenu, cykloalkylenu, substituovaného substituovaného alkenylenu, alkynylenu, cykloalkenylenu, substituovaného cykloalkenylenu, arylenu, heteroarylenu, heterocyklenu nebo kovalentní vazby;
Ya a Yb j sou v každém konkrétním případě vybrány ze substituovaného cykloalkylenu, alkynylenu, kde R skupiny alkylenu, alkenylenu, substituovaného skupiny sestávající z -0-, -C(0)-, -0C(0)
-C(0)0-, -NR-,
-S(0)n-,
-C(0)NR', -NR'C(0)
-NR' C (0) NR' - , -NR'C(S)NR’-, • · · · • ·
143
-NR'-C(O)-0-,
-O-P(O)(OR')-, a kovalentní
-NR'-C(=NR')-, -OC(O)-NR'-,
-NR'-C(R)=N-, -P(0)(OR')-O-,
-S(O)n-NR', -NR'-S(O)n-, -S-S-C(=NR')-NR'-, -N=C(R)-NR'-, -S (O)nCR'R-, vazby; kde n je O, 1 nebo 2; a R, R' a R jsou v každém konkrétním případě vybrány ze skupiny sestávající z vodíku, alkylu, substituovaného alkylu, cykloalkylu, substituovaného cykloalkylu, cykloalkenylu, alkenylu, substituovaného alkenylu, substituovaného cykloalkenylu, alkynylu, substituovaného alkynylu, arylu, heteroarylu a heterocyklu; za předpokladu, že alespoň jedno z Xa, Ya, Yh kovalentní vazba.
nebo Z není
35. Sloučenina podle nároku 32, ve které X je alkylenová skupina sestávající ze 3 až 20 atomů uhlíku; přičemž jeden nebo více atomů uhlíku v alkylenové skupině je případně nahrazeno -0-; a řetězec je případně substituován na atomech uhlíku jedním nebo více hydroxyly.
36. Sloučenina podle nároku 32, ve které X je nonan-1,9-diyl, oktan-1,8-diyl, propan-1,3-diyl, 2-hydroxypropan-l,3-diyl nebo 5-oxanonan-l,9-diyl.
37. Sloučenina podle nároku 32, ve které X je:
kde fenyl je případně substituovaný 1, 2 nebo 3 fluory.
38. Sloučenina podle nároku 32, ve které X je:
A A
39. Sloučenina obecného vzorce I, ve kterém L2 je skupina obecného vzorce d, ve které R41 * * * * 46 a R47 dohromady s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří heterocyklus, který je substituovaný 1 až 5 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající ze substituovaného alkylu, alkenylu, substituovaného alkenylu, alkynylu a substituovaného alkynylu.
40. Sloučenina obecného vzorce I, ve kterém L2 je skupina obecného vzorce d, ve které R46 je heterocyklus, případně substituenty nezávisle vybranými ze z alkylu, substituovaného alkylu, substituovaný 1 až 5 skupiny sestávající alkenylu, substituovaného alkenylu, alkynylu a substituovaného alkynylu; a R47 je alkyl, substituovaný alkyl, acyl nebo
-COOR
41. Sloučenina obecného vzorce I, ve kterém L2 je skupina obecného vzorce d, ve které R46 je alkyl, který je případně substituovaný 1 až 5 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z alkoxylu, substituovaného alkoxylu, cykloalkylů, substituovaného cykloalkylů, cykloalkenylů, substituovaného cykloalkenylů, acylu, acylaminu, acyloxylu, aminoskupiny, aminoacylu, aminoacyloxylu, oxyaminoacylu, • * · · · · kyanoskupiny, halogenu, hydroxylu, ketoskupiny, thioketoskupiny, karboxyalkylu, thioaryloxylu, thioheteroaryloxylu, thioheterocyklooxylu, thiolu, thioalkoxylu, substituovaného thioalkoxylu, heterocyklu, heterocyklooxylu, hydroxyaminu, alkoxyaminu, NRaRb, kde Ra a Rb jsou stejná nebo různá a jsou vybrána z vodíku, alkylu, substituovaného alkylu, cykloalkylu, alkenylu, cykloalkenylu, alkynylu a heterocyklu.
42. Sloučenina obecného vzorce I, ve kterém L2 je skupina obecného vzorce d, ve které R43 * * 46 je heterocyklus, který je případně substituovaný 1 až 5 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z alkoxylu, substituovaného alkoxylu, cykloalkylu, substituovaného substituovaného cykloalkenylu, aminoskupiny, substituované cykloalkylu, cykloalkenylu, acylu, acylaminu, acyloxylu, aminoskupiny, aminoacylu, heterocyklu, nitroskupiny, aminoacyloxylu, oxyaminoacylu, azidu, kyanoskupiny, halogenu, hydroxylu, ketoskupiny, thioketoskupiny, karboxylu, karboxyalkylu, thioaryloxylu, thioheteroaryloxylu, thioheterocyklooxylu, thiolu, thioalkoxylu, substituovaného thioalkoxylu, arylu, aryloxylu, heteroarylu, heteroaryloxylu, heterocyklooxylu, hydroxyaminu, alkoxyaminu, -SO-alkylu, -SO-substituovaného alkylu,
-SO-arylu, -SO-heteroarylu, -SO2-alkylu, -S02-substituovaného alkylu, -SO2-arylu, -S02-heteroarylu, alkylu, substituovaného alkylu, alkenylu, substituovaného alkenylu, alkynylu a substituovaného alkynylu.
43. Sloučenina obecného vzorce I, ve kterém L2 je skupina obecného vzorce d, ve které R46 je 3-piperidinyl, 4-piperidinyl nebo 3-pyrrolidinyl, přičemž R46 je případně substituováno 1 až
3 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z alkoxylu, substituovaného alkoxylu, cykloalkylu, substituovaného cykloalkylu, cykloalkenylu, substituovaného
146 cykloalkenylu, acylu, acylaminu, acyloxylu, aminoskupiny, substituované aminoskupiny, aminoacylu, aminoacyloxylu, oxyaminoacylu, kyanoskupiny, halogenu, hydroxylu, ketoskupiny, thioketoskupiny, karboxyalkylu, thioaryloxylu, thioheteroaryloxylu, thioheterocyklooxylu, thiolu, thioalkoxylu, substituovaného thioalkoxylu, heterocyklu, heterocyklooxylu, hydroxyaminu, alkoxyaminu, alkylu, substituovaného alkylu, alkenylu, substituovaného alkenylu, alkynylu a substituovaného alkynylu.
44. Sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R46 a R47 dohromady s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří piperidinový nebo pyrrolidinový cyklus, který je případně substituovaný 1 až 3 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z alkoxylu, substituovaného alkoxylu, cykloalkylu substituovaného cykloalkylu, cykloalkenylu, substituovaného cykloalkenylu, acylu, acylaminu, acyloxylu, aminoskupiny, substituované aminoskupiny, aminoacylu, aminoacyloxylu, oxyaminoacylu, kyanoskupiny, halogenu, hydroxylu, ketoskupiny, thioketoskupiny, karboxyalkylu, thioaryloxylu, thioheteroaryloxylu, thioheterocyklooxylu, thiolu, thioalkoxylu, substituovaného thioalkoxylu, heterocyklu, heterocyklooxylu, hydroxyaminu, alkoxyaminu, alkylu, substituovaného alkylu, alkenylu, substituovaného alkenylu, alkynylu a substituovaného alkynylu.
45. Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R46 a R47 dohromady s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří heterocyklus, který je aza-crown etherem; např. l-aza-12-crown-4, l-aza-15-crown-5 nebo l-aza-18-crown-6.
46. Sloučenina číslo 1-643 popsaná v tabulce A, tabulce B, tabulce C, tabulce D, tabulce E nebo tabulce F; nebo farmaceuticky přijatelná sůl nebo její prolék.
to v ♦»*·
147 »4 ♦ » • · · · • * * • · » · • · * • · · · » ·
47. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič a sloučeninu podle nároku 1 nebo 2.
48. Způsob léčení nemoci zprostředkované muskarinním receptorem u savce, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 1 nebo 2 tomuto savci.
49. Způsob podle nároku 48, vyznačující se tím, že nemoc je močová inkontinence, chronická obstruktivní plicní nemoc, astma, nadměrné slinění, porucha rozpoznávání, rozmazané vidění, nebo syndrom podrážděných vnitřností.
50. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 46 použitá jako lék.
51. Použití sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 46 pro přípravu léku pro léčení nemoci zprostředkované muskarinním receptorem u savce.
52. Použití podle nároku 51, ve kterém nemoc je močová inkontinence, chronická obstruktivní plicní nemoc, astma, nadměrné slinění, porucha rozpoznávání, rozmazané vidění, nebo syndrom podrážděných vnitřností.
53. Sloučenina Lx-H, ve které Li odpovídá definici uvedené v nároku 1 nebo její sůl.
54. Sloučenina podle nároku 53, kterou je:
IZ nebo její sůl.
CZ20021830A 1999-12-07 2000-12-07 Močovinové sloučeniny, které mají antagonistickou aktivitu vůči muskarinnímu receptoru CZ20021830A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US45617099A 1999-12-07 1999-12-07

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20021830A3 true CZ20021830A3 (cs) 2002-10-16

Family

ID=23811737

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20021830A CZ20021830A3 (cs) 1999-12-07 2000-12-07 Močovinové sloučeniny, které mají antagonistickou aktivitu vůči muskarinnímu receptoru

Country Status (27)

Country Link
US (3) US6635764B2 (cs)
EP (2) EP1457488B1 (cs)
JP (1) JP2003516391A (cs)
KR (1) KR100748150B1 (cs)
CN (1) CN1271054C (cs)
AT (2) ATE439345T1 (cs)
AU (1) AU782232B2 (cs)
BR (1) BR0015963A (cs)
CA (1) CA2392030C (cs)
CZ (1) CZ20021830A3 (cs)
DE (2) DE60042762D1 (cs)
EA (1) EA006437B1 (cs)
ES (3) ES2329785T3 (cs)
HK (1) HK1049483B (cs)
HR (1) HRP20020574B1 (cs)
HU (1) HUP0203677A2 (cs)
IL (2) IL149289A0 (cs)
IS (1) IS2191B (cs)
MX (1) MXPA02005602A (cs)
NO (1) NO323544B1 (cs)
NZ (1) NZ518722A (cs)
PL (1) PL364922A1 (cs)
SK (1) SK7982002A3 (cs)
UA (1) UA73543C2 (cs)
WO (1) WO2001042213A1 (cs)
YU (1) YU42402A (cs)
ZA (2) ZA200204553B (cs)

Families Citing this family (60)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA73543C2 (uk) * 1999-12-07 2005-08-15 Тераванс, Інк. Похідні сечовини, фармацевтична композиція та застосування похідного при приготуванні лікарського засобу для лікування захворювання, яке опосередковується мускариновим рецептором
GB0108099D0 (en) * 2001-03-30 2001-05-23 Hoffmann La Roche Aminopiperidine derivatives
US20030236287A1 (en) * 2002-05-03 2003-12-25 Piotrowski David W. Positive allosteric modulators of the nicotinic acetylcholine receptor
AU2002345266B2 (en) 2002-07-08 2009-07-02 Ranbaxy Laboratories Limited 3,6-disubstituted azabicyclo [3.1.0]hexane derivatives useful as muscarinic receptor antagonists
TWI295669B (en) * 2002-10-30 2008-04-11 Theravance Inc Substituted 4-amino-1-(pyridylmethyl) piperidine and related compounds
CN100364990C (zh) * 2002-10-30 2008-01-30 施万制药 取代的4-氨基-1-(吡啶甲基)哌啶和相关化合物
CN101239971B (zh) * 2003-02-14 2011-07-20 施万制药 联苯衍生物
PE20040950A1 (es) * 2003-02-14 2005-01-01 Theravance Inc DERIVADOS DE BIFENILO COMO AGONISTAS DE LOS RECEPTORES ADRENERGICOS ß2 Y COMO ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES MUSCARINICOS
WO2005089380A2 (en) 2004-03-16 2005-09-29 The Regents Of The University Of California Reducing nephropathy with inhibitors of soluble epoxide hydrolase and epoxyeicosanoids
US20050026844A1 (en) * 2003-04-03 2005-02-03 Regents Of The University Of California Inhibitors for the soluble epoxide hydrolase
EP1618091A1 (en) 2003-04-09 2006-01-25 Ranbaxy Laboratories, Ltd. Substituted azabicyclo hexane derivatives as muscarinic receptor antagonists
JP2006522787A (ja) 2003-04-11 2006-10-05 ランバクシー ラボラトリーズ リミテッド ムスカリン様受容体アンタゴニストとしてのアザビシクロ誘導体
WO2005000826A1 (en) * 2003-06-23 2005-01-06 Cv Therapeutics, Inc. Urea derivatives of piperazines and piperidines as fatty acid oxidation inhibitors
WO2005007645A1 (en) * 2003-07-11 2005-01-27 Theravance, Inc. Substituted 4-amino-1-benzylpiperidine compounds
AR047759A1 (es) * 2003-09-26 2006-02-22 Vertex Pharma Derivados de fenil - piperazina como moduladores de receptores muscarnicos
PE20050973A1 (es) * 2003-10-29 2005-11-19 Theravance Inc Sales de acido naftalen-1,5-disulfonico de un compuesto de 4-amino-1-(piridilmetil)piperidina como antagonistas de receptores muscarinicos
ES2329586T3 (es) 2003-11-21 2009-11-27 Theravance, Inc. Compuestos que tienen actividad agonista del receptor beta2 adrenergico y antagonista del receptor muscarino.
WO2005080375A1 (en) * 2004-02-13 2005-09-01 Theravance, Inc. Crystalline form of a biphenyl compound
TW200538095A (en) * 2004-03-11 2005-12-01 Theravance Inc Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
WO2005087737A1 (en) * 2004-03-11 2005-09-22 Theravance, Inc. Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
JP2007528413A (ja) * 2004-03-11 2007-10-11 セラヴァンス， インコーポレーテッド ムスカリンレセプターアンタゴニストとしての有用なビフェニル化合物
US7265133B2 (en) * 2004-03-11 2007-09-04 Theravance, Inc. Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
US7501442B2 (en) * 2004-03-11 2009-03-10 Theravance, Inc. Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
TWI341836B (en) * 2004-03-11 2011-05-11 Theravance Inc Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
EP1723112A1 (en) * 2004-03-11 2006-11-22 Theravance, Inc. Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
EP1723110A1 (en) * 2004-03-11 2006-11-22 Theravance, Inc. Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
US7618936B2 (en) * 2004-05-21 2009-11-17 The Regents Of The University Of California Methods for treating and diagnosing cancer with WNT inhibitory Factor-1 (WIF-1)
WO2006023457A1 (en) * 2004-08-16 2006-03-02 Theravance, Inc. COMPOUNDS HAVING β2 ADRENERGIC RECEPTOR AGONIST AND MUSCARINIC RECEPTOR ANTAGONIST ACTIVITY
WO2006023460A2 (en) 2004-08-16 2006-03-02 Theravance, Inc. COMPOUNDS HAVING β2 ADRENERGIC RECEPTOR AGONIST AND MUSCARINIC RECEPTOR ANTAGONIST ACTIVITY
TWI374883B (en) 2004-08-16 2012-10-21 Theravance Inc Crystalline form of a biphenyl compound
JP2008517072A (ja) * 2004-10-20 2008-05-22 ザ レジェンツ オブ ザ ユニバーシティー オブ カリフォルニア 可溶性エポキシド加水分解酵素の改良された阻害剤
JP2008521821A (ja) 2004-11-29 2008-06-26 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ムスカリン受容体のモジュレーター
GB0503054D0 (en) * 2005-02-14 2005-03-23 Smithkline Beecham Corp Chemical compounds
TWI372749B (en) * 2005-03-10 2012-09-21 Theravance Inc Crystalline forms of a biphenyl compound
TW200714587A (en) * 2005-03-10 2007-04-16 Theravance Inc Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
JP2008538104A (ja) * 2005-03-10 2008-10-09 セラヴァンス， インコーポレーテッド ムスカリン受容体アンタゴニストとして有用なビフェニル化合物
JP2008537931A (ja) * 2005-03-10 2008-10-02 セラヴァンス， インコーポレーテッド ムスカリン性レセプターアンタゴニストとして有用なビフェニル化合物
US7659403B2 (en) * 2005-03-10 2010-02-09 Theravance, Inc. Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
WO2006099032A1 (en) * 2005-03-10 2006-09-21 Theravance, Inc. Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
EP1863490A2 (en) * 2005-03-28 2007-12-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Muscarinic modulators
JP2008546695A (ja) * 2005-06-13 2008-12-25 セラヴァンス， インコーポレーテッド ムスカリン受容体アンタゴニストとして有用なビフェニル化合物
US8429052B2 (en) * 2005-07-19 2013-04-23 Lincoln National Life Insurance Company Method and system for providing employer-sponsored retirement plan
AU2006305619A1 (en) 2005-10-19 2007-04-26 Ranbaxy Laboratories Limited Pharmaceutical compositions of muscarinic receptor antagonists
GB0602778D0 (en) 2006-02-10 2006-03-22 Glaxo Group Ltd Novel compound
US7973055B2 (en) * 2006-03-09 2011-07-05 Theravance, Inc. Crystalline forms of a biphenyl compound
AR059826A1 (es) * 2006-03-13 2008-04-30 Univ California Inhibidores de urea conformacionalmente restringidos de epoxido hidrolasa soluble
EP2119716A4 (en) * 2007-02-09 2011-06-01 Astellas Pharma Inc AZA BRIDGE CYCLE COMPOUND
US8017617B2 (en) * 2007-12-14 2011-09-13 Theravance, Inc. Amidine-containing compounds useful as muscarinic receptor antagonists
EP2096105A1 (en) * 2008-02-28 2009-09-02 Laboratorios Almirall, S.A. Derivatives of 4-(2-amino-1-hydroxyethyl)phenol as agonists of the b2 adrenergic receptor
MX2011011156A (es) 2009-04-23 2011-11-04 Theravance Inc COMPUESTOS DIAMIDA QUE TIENE ACTIVIDAD COMO ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES MUSCARINICOS Y COMO AGONISTAS DE LOS RECEPTORES ANDRENERGICOS ß2.
WO2012054093A2 (en) 2010-01-29 2012-04-26 The Regents Of The University Of California Acyl piperidine inhibitors of soluble epoxide hydrolase
BR112013009138A2 (pt) * 2010-10-20 2016-07-26 Chiesi Farma Spa composto, usos de um composto, composição farmacêutica, kit de componentes e dispositivos para inalação
JP6021616B2 (ja) * 2012-12-04 2016-11-09 株式会社アエタスファルマ ３−ピペラジニル−１−ピペリジニル−プロパン誘導体及びそれを含有してなる医薬組成物
KR101514320B1 (ko) * 2013-06-14 2015-04-22 재단법인 의약바이오컨버젼스연구단 신규한 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물
US9951060B2 (en) 2014-06-06 2018-04-24 Astellas Pharma Inc. 2-acylaminothiazole derivative or salt thereof
PT3792260T (pt) 2018-05-08 2024-10-02 Nippon Shinyaku Co Ltd Compostos de azabenzimidazol e produtos farmacêuticos
US12065433B2 (en) * 2018-10-24 2024-08-20 Vanderbilt University Positive allosteric modulators of the muscarinic acetylcholine receptor M1
CN113874361B (zh) * 2019-03-29 2024-07-12 医药生命融合研究团 具有抗癌活性的化合物及其制备方法
TW202132316A (zh) * 2019-11-04 2021-09-01 美商銳新醫藥公司 Ｒａｓ抑制劑
CA3161582A1 (en) 2019-11-13 2021-05-20 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Azabenzimidazole compound and medicine

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4587046A (en) 1982-05-18 1986-05-06 The Regents Of The University Of California Drug-carrier conjugates
DE3402060A1 (de) 1984-01-21 1985-08-01 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Substituierte 5,11-dihydro-6h-dibenz(b,e)azepin-6-one, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US4675326A (en) 1985-05-08 1987-06-23 Gabriel Amitai Bisquaternary antidotes
DK443489D0 (da) 1989-09-08 1989-09-08 Ferrosan As Substituerede urinstofforbindelser, deres fremstilling og anvendelse
CA2133083A1 (en) * 1992-03-31 1993-10-14 Alexander W. Oxford Substituted phenylcarbamates and phenylureas, their preparation and their use as 5-ht antagonists
CA2123728A1 (en) * 1993-05-21 1994-11-22 Noriyoshi Sueda Urea derivatives and their use as acat inhibitors
WO1995006635A1 (en) * 1993-09-02 1995-03-09 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Carbamate derivative and medicine containing the same
AU685225B2 (en) * 1994-02-10 1998-01-15 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Novel carbamate derivative and medicinal composition containing the same
US5691323A (en) 1995-05-12 1997-11-25 Merck & Co., Inc. Muscarine antagonists
ATE205490T1 (de) * 1995-10-13 2001-09-15 Banyu Pharma Co Ltd Substituierte heteroaromatische derivate
EP0923374A1 (en) * 1996-07-01 1999-06-23 Sepracor, Inc. Methods and compositions for treating urinary incontinence using enantiomerically enriched (s)-trihexyphenidyl
US6500934B1 (en) 1996-07-24 2002-12-31 Michael Rush Lerner Bivalent agonists for G-protein coupled receptors
PE92198A1 (es) 1996-08-01 1999-01-09 Banyu Pharma Co Ltd Derivados de 1,4-piperidina disustituida que contienen fluor
US6062766A (en) * 1997-08-04 2000-05-16 Quixote Corporation Raised pavement marker
CA2313125A1 (en) * 1997-12-12 1999-06-24 Laramie Mary Gaster Quinolinepiperazine and quinolinepiperidine derivatives, their preparation and their use as combined 5-ht1a, 5-ht1b and 5-ht1d receptor antagonists
US6086881A (en) * 1998-05-15 2000-07-11 Children's Medical Center Corp. Spatially aligned conjugated composition having a thioether bond linkage
US6066636A (en) * 1998-06-30 2000-05-23 Schering Corporation Muscarinic antagonists
UA73543C2 (uk) * 1999-12-07 2005-08-15 Тераванс, Інк. Похідні сечовини, фармацевтична композиція та застосування похідного при приготуванні лікарського засобу для лікування захворювання, яке опосередковується мускариновим рецептором
DE60021282T2 (de) * 1999-12-07 2006-05-18 Theravance, Inc., South San Francisco Carbamat-derivate als muscarin-rezeptor antonisten
WO2001098458A2 (en) * 2000-06-19 2001-12-27 Zyomyx, Inc. Methods for immobilizing polypeptides

Also Published As

Publication number Publication date
DE60042762D1 (de) 2009-09-24
US20020049195A1 (en) 2002-04-25
NZ518722A (en) 2004-03-26
SK7982002A3 (en) 2002-12-03
NO20022683L (no) 2002-07-02
IS2191B (is) 2007-01-15
PL364922A1 (en) 2004-12-27
BR0015963A (pt) 2002-08-06
EP1457488B1 (en) 2009-08-12
ES2225275T3 (es) 2005-03-16
ZA200204557B (en) 2003-09-08
ES2243333T3 (es) 2005-12-01
DE60012223T2 (de) 2005-08-25
CN1271054C (zh) 2006-08-23
US6635764B2 (en) 2003-10-21
UA73543C2 (uk) 2005-08-15
ES2329785T3 (es) 2009-12-01
EP1235803B1 (en) 2004-07-14
HRP20020574A2 (en) 2005-08-31
HUP0203677A2 (hu) 2003-03-28
KR100748150B1 (ko) 2007-08-09
CN1407970A (zh) 2003-04-02
WO2001042213A1 (en) 2001-06-14
ATE439345T1 (de) 2009-08-15
US20040116706A1 (en) 2004-06-17
NO323544B1 (no) 2007-06-11
HK1049483A1 (en) 2003-05-16
EA200200646A1 (ru) 2002-12-26
NO20022683D0 (no) 2002-06-06
DE60012223D1 (de) 2004-08-19
YU42402A (sh) 2006-01-16
US20040054187A1 (en) 2004-03-18
JP2003516391A (ja) 2003-05-13
EP1235803A1 (en) 2002-09-04
CA2392030C (en) 2009-08-18
IL149289A (en) 2007-05-15
HK1049483B (en) 2005-02-18
EA006437B1 (ru) 2005-12-29
CA2392030A1 (en) 2001-06-14
IL149289A0 (en) 2002-11-10
KR20020058083A (ko) 2002-07-12
ATE271039T1 (de) 2004-07-15
AU782232B2 (en) 2005-07-14
MXPA02005602A (es) 2004-09-10
EP1457488A1 (en) 2004-09-15
HRP20020574B1 (hr) 2007-12-31
AU1951801A (en) 2001-06-18
IS6362A (is) 2002-04-26
ZA200204553B (en) 2003-09-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20021830A3 (cs) Močovinové sloučeniny, které mají antagonistickou aktivitu vůči muskarinnímu receptoru
US7238709B2 (en) Therapeutic carbamates
US6693202B1 (en) Muscarinic receptor antagonists
AU763638B2 (en) Muscarinic receptor antagonists