ES2329785T3 - Intermedios para uso en la preparacion de compuestos de urea que tienen actividad antagonista del receptor muscarinico. - Google Patents

Intermedios para uso en la preparacion de compuestos de urea que tienen actividad antagonista del receptor muscarinico. Download PDF

Info

Publication number
ES2329785T3
ES2329785T3 ES04012859T ES04012859T ES2329785T3 ES 2329785 T3 ES2329785 T3 ES 2329785T3 ES 04012859 T ES04012859 T ES 04012859T ES 04012859 T ES04012859 T ES 04012859T ES 2329785 T3 ES2329785 T3 ES 2329785T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
substituted
alkyl
group
aryl
heteroaryl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES04012859T
Other languages
English (en)
Inventor
Mathai Mammen
David Oare
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Innoviva Inc
Original Assignee
Theravance Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Theravance Inc filed Critical Theravance Inc
Application granted granted Critical
Publication of ES2329785T3 publication Critical patent/ES2329785T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/48—Oxygen atoms attached in position 4 having an acyclic carbon atom attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/52—Oxygen atoms attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/08—Bridged systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Compuesto de fórmula ** ver fórmula** o una sal del mismo.

Description

Intermedios para uso en la preparación de compuestos de urea que tienen actividad antagonista del receptor muscarínico.
\global\parskip0.900000\baselineskip
Un receptor es una estructura biológica con uno o más dominios de unión que se compleja reversiblemente con uno o más ligandos, en la que la complejación tiene consecuencias biológicas. Los receptores pueden existir completamente fuera de la célula (receptores extracelulares), dentro de la membrana celular (pero presentando secciones del receptor al medio extracelular y el citosol), o totalmente dentro de la célula (receptores intracelulares). También pueden funcionar independientemente de una célula (por ejemplo, formación de coágulos). Los receptores dentro de la membrana celular permiten que una célula se comunique con el espacio fuera de sus fronteras (por ejemplo, señalización) como también que actúe en el transporte de moléculas e iones hacia adentro y hacia afuera de la célula.
Un ligando es una pareja de unión para un receptor específico o familia de receptores. Un ligando puede ser el ligando endógeno para el receptor, o, alternativamente, puede ser un ligando sintético para un receptor, tal como un fármaco, un candidato a fármaco o una herramienta farmacológica.
La superfamilia de siete proteínas transmembránicas (7-TM), denominadas también receptores acoplados a proteínas G (GPCR), representa una de las clases más significativas de receptores unidos a membrana que comunican cambios que se producen fuera de los límites de la célula a su interior, desencadenando una respuesta celular cuando sea apropiado. Las proteínas G, cuando se activan, afectan a una amplia gama de sistemas efectores aguas abajo, tanto positiva como negativamente (por ejemplo, canales de iones, cascadas de proteína cinasas, transcripción, transmigración de proteínas de adhesión, y similares).
Los receptores muscarínicos son miembros de los receptores acoplados a proteínas G que están compuestos por una familia de cinco subtipos de receptor (M_{1}, M_{2}, M_{3}, M_{4} y M_{5}), y son activados por el neurotransmisor acetilcolina. Estos receptores están ampliamente distribuidos en múltiples órganos y tejidos, y son críticos para el mantenimiento de la neurotransmisión colinérgica central y periférica. Se ha documentado la distribución regional de estos subtipos de receptor en el cerebro y otros órganos (Bonner, T.I. y otros, Science (Washington D.C.), 1987, 237, 527-532; Goyal, R.K., J. Med. 1989, 321, 1022; Hulme, E.C. y otros, Annu. Rev. harmacol. Toxicol. 1990, 30, 633; y Eglen, R.M. y Hedge, S.S. Drug News Perspect. 1997, 10(8), 462-469). Por ejemplo, el músculo liso está compuesto en gran medida por receptores M_{2} y M_{3}; el músculo cardíaco está compuesto en gran medida por receptores M_{2}, y las glándulas salivares están compuestas en gran medida por receptores M_{3}.
Se ha establecido que los receptores muscarínicos están implicados en enfermedades tales como enfermedad pulmonar obstructiva crónica, asma, síndrome de intestino irritable, incontinencia urinaria, rinitis, colitis espasmódica, cistitis crónica, enfermedad de Alzheimer, demencia senil, glaucoma, esquizofrenia, enfermedad de reflujo gastroesofágico, arritmia cardíaca y síndromes de hipersalivación (Fisher, A., Invest. Drugs, 1997, 6(10), 1395-1411; Martel, A.M. y otros, Drugs Future, 1997, 22(2), 135-137; Graul, A. y Castaner, J., Drugs Future, 1996, 21(11), 1105-1108; y Graul, A. y otros, Drugs Future, 1997, 22(7), 733-737).
Para el tratamiento de estas enfermedades, se están usando varios compuestos que tienen actividades antagonistas del receptor muscarínico. Por ejemplo, se está usando la oxibutinina para el tratamiento de la incontinencia urinaria urgente, y se está usando la diciclomina para el tratamiento del síndrome de intestino irritable. Sin embargo, estos fármacos tienen una utilidad limitada, ya que producen efectos secundarios tales como sequedad de boca, visión borrosa y midriasis.
Actualmente existe la necesidad de nuevos antagonistas del receptor muscarínico.
Sumario de la invención
La invención se refiere a intermedios útiles en la preparación de derivados de urea que son antagonistas y agonistas del receptor muscarínico, y que son útiles en el tratamiento y prevención de enfermedades mediadas por receptores muscarínicos (por ejemplo, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, bronquitis crónica, síndrome de intestino irritable, incontinencia urinaria, etc.).
La presente invención proporciona un compuesto de fórmula
1
o una sal del mismo.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la invención son útiles en la preparación de un compuesto de Fórmula (IVa):
2
en la que:
L_{2} es un grupo de la fórmula (d):
3
en la que:
\quad
R^{46} es alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido o heterociclo;
\quad
R^{47} es alquilo, alquilo sustituido, arilo, acilo, heterociclo o -COOR^{50}, en el que R^{50} es alquilo; o
\quad
R^{46} y R^{47}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo, heterociclo el cual, además de tener opcionalmente los sustituyentes opcionales definidos aquí más adelante para un heterociclo, opcionalmente también puede estar sustituido con uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3 ó 4) grupos alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, o alquinilo sustituido; y
\quad
R^{48} es un enlace covalente que une el grupo (d) a X;
\quad
X es un grupo de fórmula:
-X^{a}-Z-(Y^{a}-Z)_{m}-Y^{b}-Z-X^{a}-
en la que:
\quad
m es un número entero de 0 a 20;
\quad
X^{a}, en cada caso separado, se selecciona del grupo que consiste en -O-, -S-, -NR-, -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)NR-, -C(S)-, -C(S)O-, -C(S)NR-, o un enlace covalente, en el que R es como se define más adelante;
\quad
Z, en cada caso separado, se selecciona del grupo que consiste en alquileno, alquileno sustituido, cicloalquileno, cicloalquileno sustituido, alquenileno, alquenileno sustituido, alquinileno, alquinileno sustituido, cicloalquenileno, cicloalquenileno sustituido, arileno, heteroarileno, heterocicleno, o un enlace covalente;
\quad
Y^{a} e Y^{b}, en cada caso separado, se seleccionan del grupo que consiste en -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NR-, -S(O)_{n}, -C(O)NR'-, -NR'C(O)-, -NR'C(O)NR'-, -NR'C(S)NR'-, -C(=NR')-NR'-, -NR'-C(=NR')-, -OC(O)-NR'-, -NR'-C(O)-O-, -N=C(R'')-NR'-, -NR'-C(R'')=N-, -P(O)(OR')-O-, -O-(P(O)(OR')-, -S(O)_{n}CR'R''-, -S(O)_{n}NR'-, -NR'-S(O)_{n}-, -S-S-, y un enlace covalente; en los que n es 0, 1 ó 2, y R, R' y R'', en cada caso separado, se seleccionan del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, heteroarilo, y heterocíclico (preferentemente, al menos uno de X^{a}, Y^{a}, Y^{b} o Z no es un enlace covalente);
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Los compuestos de fórmula (IVa) se pueden formular en una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto de fórmula (IVa) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La invención proporciona intermedios sintéticos descritos en la presente memoria.
Los compuestos de fórmula (IVa) son útiles en un método para tratar enfermedades mediadas por un receptor muscarínico en un mamífero, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (IVa) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Se ha descubierto que los compuestos de fórmula (IVa) son metabólicamente más estables que los compuestos que carecen de tal funcionalidad de urea. En consecuencia, los compuestos de fórmula (IVa) tienen semividas metabólicas más prolongadas y/o una duración más prolongada de acción in vivo, lo que puede reducir la dosis requerida para administración, o puede reducir la probabilidad de que se generen metabolitos indeseados.
\vskip1.000000\baselineskip
Descripción detallada de la invención
Los siguientes términos tienen los siguientes significados, salvo que se indique lo contrario. Cualquiera de los términos que no se definen tiene su significado reconocido en la técnica.
El término "alquilo" se refiere a una cadena hidrocarbonada saturada, ramificada o no ramificada, monorradicálica, que tiene preferentemente de 1 a 40 átomos de carbono, más preferentemente 1 a 10 átomos de carbono, y aún más preferentemente 1 a 6 átomos de carbono. Son ejemplos de este término grupos tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, iso-butilo, n-hexilo, n-decilo, tetradecilo, y similares.
El término "alquilo sustituido" se refiere a un grupo alquilo como se define anteriormente, en el que uno o más átomos de carbono en la cadena de alquilo se han sustituido opcionalmente por un heteroátomo, tal como -O-, -S(O)_{n} (en el que n es de 0 a 2), -NR- (en el que R es hidrógeno o alquilo), y que tiene de 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alcoxi, alcoxi sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, acilo, acilamino, aciloxi, amino, aminoacilo, aminoaciloxi, oxiaminoacilo, azido, ciano, halógeno, hidroxilo, ceto, tioceto, carboxilo, carboxialquilo, tioariloxi, tioheteroariloxi, tioheterociclooxi, tiol, tioalcoxi, tioalcoxi sustituido, arilo, ariloxi, heteroarilo, heteroariloxi, heterocíclico, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -SO_{2}-alquilo, -SO_{2}-arilo, -SO_{2}-heteroarilo y -NR^{a}R^{b}, en el que R^{a} y R^{b} pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan de hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo y heterocíclico. Son ejemplos de este término grupos tales como hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, 2-aminoetilo, 3-aminopropilo, 2-metilaminoetilo, 3-dimetilaminopropilo, 2-sulfonilamidoetilo, 2-carboxietilo, y similares.
El término "alquileno" se refiera a un dirradical de una cadena hidrocarbonada saturada, ramificada o no ramificada, que tiene preferentemente de 1 a 40 átomos de carbono, más preferentemente 1 a 10 átomos de carbono, y aún más preferentemente 1 a 6 átomos de carbono. Este término se ejemplifica mediante grupos tales como metileno (-CH_{2}-), etileno (-CH_{2}-CH_{2}-), los isómeros de propileno (por ejemplo, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}- y -CH(CH_{3})CH_{2}-), y similares.
El término "alquileno sustituido" se refiere a un grupo alquileno como se define anteriormente, que tiene de 1 a 5 sustituyentes, y preferentemente 1 a 3 sustituyentes, seleccionados del grupo que consiste en alcoxi, alcoxi sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, acilo, acilamino, aciloxi, amino, amino sustituido, aminoacilo, aminoaciloxi, oxiaminoacilo, azido, ciano, halógeno, hidroxilo, ceto, tioceto, carboxilo, carboxialquilo, tioariloxi, tioheteroariloxi, tioheterociclooxi, tiol, tioalcoxi, tioalcoxi sustituido, arilo, ariloxi, heteroarilo, heteroariloxi, heterocíclico, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-alquilo sustituido,
-SO-arilo, -SO-heteroarilo, -SO_{2}-alquilo, -SO_{2}-alquilo sustituido, -SO_{2}-arilo y -SO_{2}-heteroarilo. Además, tales grupos alquileno sustituido incluyen aquellos en los que dos sustityentes en el grupo alquileno están condensados para formar uno o más grupos cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo, heterocíclico o heteroarilo condensados al grupo alquileno. Preferentemente, tales grupos condensados contienen de 1 a 3 estructuras anulare condensadas.
El término "alquilaminoalquilo", "alquilamino-alquenilo" y "alquilaminoalquinilo" se refiere a grupos R^{a}NHR^{b}- en los que R^{a} es un grupo alquilo como se define anteriormente y R^{b} es un grupo alquileno, alquenileno o alquinileno como se define anteriormente. Son ejemplos de tales grupos, 3-metilaminobutilo, 4-etilamino-1,2-dimetilbutin-1-ilo, 4-etil-aminobutin-1-ilo, y similares.
El término "alcarilo" o "aralquilo" se refiere a los grupos -alquileno-arilo y -alquileno sustituido-arilo, en los que alquileno, alquileno sustituido y arilo son como se definen anteriormente. Son ejemplos de tales grupos alcarilo, bencilo, fenetilo, y similares.
El término "alcoxi" se refiere a grupos alquilo-O-, alquenilo-O-, cicloalquilo-O-, cicloalquenilo-O- y alquinilo-O-, en los que alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo y alquinilo son como se definen anteriormente. Son grupos alcoxi preferidos alquilo-O- e incluyen, a título de ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi, n-butoxi, terc-butoxi, sec-butoxi, n-pentoxi, n-hexoxi, 1,2-dimetilbutoxi, y similares.
El término "alcoxi sustituido" se refiere a los grupos alquilo sustituido-O-, alquenilo sustituido-O-, cicloalquilo sustituido-O-, cicloalquenilo sustituido-O- y alquinilo sustituido-O-, en los que alquilo sustituido, alquenilo sustituido, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo sustituido y alquinilo sustituido son como se definen anteriormente.
El término "haloalcoxi" se refiere a los grupos alquilo-O- en los que uno o más átomos de hidrógeno del grupo alquilo se han sustituido por un grupo halo, e incluyen, a título de ejemplos, grupos tales como trifluorometoxi y similares.
El término "alquilalcoxi" se refiere a los grupos -alquileno-O-alquilo, alquileno-O-alquilo sustituido, alquileno sustituido-O-alquilo y alquileno sustituido-O-alquilo sustituido, en los que alquilo, alquilo sustituido, alquileno y alquileno sustituido son como se definen anteriormente. Son grupos alquilacoxi preferidos, alquileno-O-alquilo e incluyen, a título de ejemplo, metilenmetoxi (-CH_{2}OCH_{3}), etilenmetoxi (-CH_{2}CH_{2}OCH_{3}), n-propilen-isopropoxi
(-CH_{2}CH_{2}CH_{2}OCH(CH_{3})_{2}), metilen-t-butoxi (-CH_{2}-O-C(CH_{3})_{3}), y similares.
El término "alquiltioalcoxi" se refiere al grupo -alquileno-S-alquilo, alquileno-S-alquilo sustituido, alquileno sustituido-S-alquilo y alquileno sustituido-S-alquilo sustituido, en los que alquilo, alquilo sustituido, alquileno y alquileno sustituido son como se definen anteriormente. Son grupos alquiltioalcoxi preferidos, alquileno-S-alquilo e incluyen, a título de ejemplo, metilentiometoxi (-CH_{2}SCH_{3}), etilentiometoxi (-CH_{2}CH_{2}SCH_{3}), n-propilen-iso-tiopropoxi (-CH_{2}CH_{2}CH_{2}SCH(CH_{3})_{2}), metilen-t-tiobutoxi (-CH_{2}SC(CH_{3})_{3}), y similares.
El término "alquenilo" se refiere a un monorradical de un grupo hidrocarbonado insaturado, ramificado o no ramificado, que tiene preferentemente de 2 a 40 átomos de carbono, más preferentemente 2 a 10 átomos de carbono, e incluso más preferentemente 2 a 6 átomos de carbono, y que tiene al menos un sitio, y preferentemente de 1 a 6 sitios, de insaturación vinílica. Los grupos alquenilo preferidos incluyen etenilo (-CH=CH_{2}), n-propenilo (-CH_{2}CH=CH_{2}), isopropenilo (-C(CH_{3})=CH_{2}), y similares.
El término "alquenilo sustituido" se refiere a un grupo alquenilo como se define anteriormente, que tiene de 1 a 5 sustituyentes, y preferentemente 1 a 3 sustituyentes, seleccionados del grupo que consiste en alcoxi, alcoxi sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, acilo, acilamino, aciloxi, amino, amino sustituido, aminoacilo, aminoaciloxi, oxiaminoacilo, azido, ciano, halógeno, hidroxilo, ceto, tioceto, carboxilo, carboxialquilo, tioariloxi, tioheteroariloxi, tioheterociclooxi, tiol, tioalcoxi, tioalcoxi sustituido, arilo, ariloxi, heteroarilo, heteroariloxi, heterocíclico, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-alquilo sustituido,
-SO-arilo, -SO-heteroarilo, -SO_{2}-alquilo, -SO_{2}-alquilo sustituido, -SO_{2}-arilo y -SO_{2}-heteroarilo.
El término "alquenileno" se refiere a un dirradical de un grupo hidrocarbonado insaturado, ramificado o no ramificado, que tiene preferentemente de 2 a 40 átomos de carbono, más preferentemente 2 a 10 átomos de carbono, e incluso más preferentemente 2 a 6 átomos de carbono, y que tiene al menos 1 sitio, y preferentemente1 a 6 sitios de insaturación vinílica. Son ejemplos de este término grupos tales como etenileno (-CH=CH-), los isómeros de propenileno (por ejemplo, -CH=CH=CH- o -C(CH_{3})=CH-), y similares.
El término "alquenileno sustituido" se refiere a un grupo alquenileno como se define anteriormente, que tiene de 1 a 5 sustituyentes, y preferentemente de 1 a 3 sustituyentes, seleccionados del grupo que consiste en alcoxi, alcoxi sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, acilo, acilamino, aciloxi, amino, amino sustituido, aminoacilo, aminoaciloxi, oxiaminoacilo, azido, ciano, halógeno, hidroxilo, ceto, tioceto, carboxilo, carboxialquilo, tioariloxi, tioheteroariloxi, tioheterociclooxi, tiol, tioalcoxi, tioalcoxi sustituido, arilo, ariloxi, heteroarilo, heteroariloxi, heterocíclico, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-alquilo sustituido, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -SO_{2}-alquilo, -SO_{2}-alquilo sustituido, -SO_{2}-arilo, y -SO_{2}-heteroarilo. Adicionalmente, tales grupos alquenileno sustituido incluyen aquellos en los que 2 sustituyentes en el grupo alquenileno se condensan para formar uno o más grupos cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo, heterocíclico o heteroarilo condensados al grupo alquenileno.
El término "alquinilo" se refiere a un monorradical de un hidrocarburo insaturado que tiene preferentemente de 2 a 40 átomos de carbono, más preferentemente 2 a 20 átomos de carbono, e incluso más preferentemente 2 a 6 átomos de carbono, y que tiene al menos 1 sitio y, preferentemente, de 1 a 6 sitios de insaturación acetilénica (triple enlace). Los grupos alquinilo preferidos incluyen etinilo (-C\equivCH), propargilo (-CH_{2}C\equivCH), y similares.
El término "alquinilo sustituido" se refiere a un grupo alquinilo como se define anteriormente, que tiene de 1 a 5 sustituyentes, y preferentemente 1 a 3 sustituyentes, seleccionados del grupo que consiste en alcoxi, alcoxi sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, acilo, acilamino, aciloxi, amino, amino sustituido, aminoacilo, aminoaciloxi, oxiaminoacilo, azido, ciano, halógeno, hidroxilo, ceto, tioceto, carboxilo, carboxialquilo, tioariloxi, tioheteroariloxi, tioheterociclooxi, tiol, tioalcoxi, tioalcoxi sustituido, arilo, ariloxi, heteroarilo, heteroariloxi, heterocíclico, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-alquilo sustituido,
-SO-arilo, -SO-heteroarilo, -SO_{2}-alquilo, -SO_{2}-alquilo sustituido, -SO_{2}-arilo y -SO_{2}-heteroarilo.
El término "alquinileno" se refiere a un dirradical de un hidrocarburo insaturado que tiene preferentemente de 2 a 40 átomos de carbono, más preferentemente 2 a 10 átomos de carbono, e incluso más preferentemente 2 a 6 átomos de carbono, y que tiene al menos 1 sitio, y preferentemente de 1 a 6 sitios de insaturación acetilénica (triple enlace). Los grupos alquinileno preferidos están incluidos etinileno (-C\equivC-), propargileno (-CH_{2}C\equivC-), y similares.
El término "alquinileno sustituido" se refiere a un grupo alquinileno como se define anteriormente, que tiene de 1 a 5 sustituyentes, y preferentemente 1 a 3 sustituyentes, seleccionados del grupo que consiste en alcoxi, alcoxi sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, acilo, acilamino, aciloxi, amino, amino sustituido, aminoacilo, aminoaciloxi, oxiaminoacilo, azido, ciano, halógeno, hidroxilo, ceto, tioceto, carboxilo, carboxialquilo, tioariloxi, tioheteroariloxi, tioheterociclooxi, tiol, tioalcoxi, tioalcoxi sustituido, arilo, ariloxi, heteroarilo, heteroariloxi, heterocíclico, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-alquilo sustituido, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -SO_{2}-alquilo, -SO_{2}-alquilo sustituido, -SO_{2}-arilo y -SO_{2}-heteroarilo.
El término "acilo" se refiere a los grupos HC(O)-, alquilo-C(O)-, alquilo sustituido-C(O)-, cicloalquilo-C(O)-, cicloalquilo sustituido-C(O)-, cicloalquenilo-C(O)-, cicloalquenilo sustituido-C(O)-, arilo-C(O)-, heteroarilo-C(O)- y heterocíclico-C(O)-, en los que alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo, heteroarilo y heterocíclico son como se definen anteriormente.
El término "acilamino" o "aminocarbonilo" se refiere al grupo -C(O)NRR, en el que cada R es independientemente hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, heteroarilo, heterocíclico, o en el que ambos grupos R están unidos para formar un grupo heterocíclico, (por ejemplo, morfolino), en el que alquilo, alquilo sustituido, arilo, heteroarilo y heterocíclico son como se definen anteriormente.
El término "aminoacilo" se refiere al grupo -NRC(O)R, en el que cada R es independientemente hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, heteroarilo, heterocíclico, en el que alquilo, alquilo sustituido, arilo, heteroarilo y heterocíclico son como se definen anteriormente.
El término "aminoaciloxi" o "alcoxicarbonilamino" se refiere al grupo -NRC(O)OR, en el que cada R es independientemente hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, heteroarilo, o heterocíclico, en el que alquilo, alquilo sustituido, arilo, heteroarilo y heterocíclico son como se definen anteriormente.
El término "aciloxi" se refiere a los grupos alquilo-C(O)O-, alquilo sustituido-C(O)O-, cicloalquilo-C(O)O-, cicloalquilo sustituido-C(O)O-, arilo-C(O)O-, heteroarilo-C(O)O-, y heterocíclico-C(O)-, en los que alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, heteroarilo y heterocíclico son como se definen anterior-
mente.
El término "arilo" se refiere a un grupo carbocíclico aromático insaturado, que tiene de 6 a 20 átomos de carbono, que tiene un solo anillo (por ejemplo, fenilo) o múltiples anillos condensados (por ejemplo, naftilo o antrilo). Los arilos preferidos incluyen fenilo, naftilo, y similares. A no ser que lo impida la definición del sustituyente arilo, tales grupos arilo pueden estar opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes, preferentemente 1 a 3 sustituyentes, seleccionados del grupo que consiste en aciloxi, hidroxi, tiol, acilo, alquilo, alcoxi, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alquilo sustituido, alcoxi sustituido, alquenilo sustituido, alquinilo sustituido, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo sustituido, amino, amino sustituido, aminoacilo, acilamino, alcarilo, arilo, ariloxi, azido, carboxilo, carboxialquilo, ciano, halo, nitro, heteroarilo, heteroariloxi, haterocíclico, heterociclooxi, aminoaciloxi, oxiacilamino, tioalcoxi, tialcoxi sustituido, tioariloxi, tioheteroariloxi, -SO-alquilo, -SO-alquilo sustituido, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -SO_{2}-alquilo, -SO_{2}-alquilo sustituido, -SO_{2}-arilo, -SO_{2}-heteroarilo y trihalometilo. Los sustituyentes de arilo preferidos incluyen alquilo, alcoxi, halo, ciano, nitro, trihalometilo y tioalcoxi.
El término "ariloxi" se refiere al grupo arilo-O-, en el que el grupo arilo es como se define anteriormente, que incluye grupos arilo opcionalmente sustituidos como se definen también anteriormente.
El término "arileno" se refiere al dirradical derivados de arilo (incluyendo arilo sustituido) como se define anteriormente, y se ejemplifica mediante 1,2-fenileno, 1,3-fenileno, 1,4-fenileno, 1,2-naftileno, y similares.
El término "amino" se refiere al grupo -NH_{2}.
El término "amino sustituido" se refiere al grupo -NRR, en el que cada R se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, heteroarilo y heterocíclico, con tal de que ambos R no sean hidrógeno.
El término "carboxialquilo" o "alcoxicarbonilo" se refiere a los grupos "-C(O)O-alquilo", "-C(O)O-alquilo sustituido", "- C(O)O-cicloalquilo", "-C(O)O-cicloalquilo sustituido", "-C(O)O-alquenilo", "-C(O)O-alquenilo sustituido", "-C(O)O-alquinilo" y "-C(O)O-alquinilo sustituido", en los que alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo y alquinilo sustituido son como se definen anterior-
mente.
El término "cicloalquilo" se refiere a grupos alquilo cíclicos de 3 a 20 átomos de carbono, que tienen un solo anillo cíclico o múltiples anillos cíclicos condensados. Tales grupos cicloalquilo incluyen, a título de ejemplo, estructuras anulares individuales, tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclooctil, y similares, o estructuras de múltiples anillos, tales como adamantilo, y similares.
El término "cicloalquilo sustituido" se refiere a grupos cicloalquilo que tienen de 1 a 5 sustituyentes, y preferentemente 1 a 3 sustituyentes, seleccionados del grupo que consiste en alcoxi, alcoxi sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, acilo, acilamino, aciloxi, amino, amino sustituido, aminoacilo, aminoaciloxi, oxiaminoacilo, azido, ciano, halógeno, hidroxilo, ceto, tioceto, carboxilo, carboxialquilo, tioariloxi, tioheteroariloxi, tioheterociclooxi, tiol, tioalcoxi, tioalcoxi sustituido, arilo, ariloxi, heteroarilo, heteroariloxi, heterocíclico, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-alquilo sustituido, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -SO_{2}-alquilo, -SO_{2}-alquilo sustituido, -SO_{2}-arilo y -SO_{2}-heteroarilo.
El término "cicloalquenilo" se refiere a grupos alquenilo cíclicos de 4 a 20 átomos de carbono, que tienen un solo anillo cíclico y al menos un punto de insaturación interna. Los ejemplos de grupos cicloalquenilo adecuados incluyen, por ejemplo, ciclobut-2-enilo, ciclopent-3-enilo, ciclooct-3-enilo, y similares.
El término "cicloalquenilo sustituido" se refiere a grupos cicloalquenilo que tienen de 1 a 5 sustituyentes, y preferentemente 1 a 3 sustituyentes, seleccionados del grupo que consiste en alcoxi, alcoxi sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, acilo, acilamino, aciloxi, amino, amino sustituido, aminoacilo, aminoaciloxi, oxiaminoacilo, azido, ciano, halógeno, hidroxilo, ceto, tioceto, carboxilo, carboxialquilo, tioariloxi, tioheteroariloxi, tioheterociclooxi, tiol, tioalcoxi, tioalcoxi sustituido, arilo, ariloxi, heteroarilo, heteroariloxi, heterocíclico, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-alquilo sustituido, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -SO_{2}-alquilo, -SO_{2}-alquilo sustituido, -SO_{2}-arilo y -SO_{2}-heteroarilo.
El término "halo" o "halógeno" se refiere a fluoro, cloro, bromo y yodo.
El término "heteroarilo" se refiere a un grupo aromático de 1 a 15 átomos de carbono y 1 a 4 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre dentro de al menos un anillo (si hay más de un anillo). A no ser que lo impida la definición del sustituyente de heteroarilo, tales grupos heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes, preferentemente 1 a 3 sustituyentes, seleccionados del grupo que consiste en aciloxi, hidroxi, tiol, acilo, alquilo, alcoxi, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alquilo sustituido, alcoxi sustituido, alquenilo sustituido, alquinilo sustituido, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo sustituido, amino, amino sustituido, aminoacilo, acilamino, alquilarilo, arilo, ariloxi, azido, carboxilo, carboxialquilo, ciano, halo, nitro, heteroarilo, heteroariloxi, heterocíclico, heterociclooxi, aminoaciloxi, oxiacilamino, tioalcoxi, tialcoxi sustituido, tioariloxi, tioheteroariloxi, -SO-alquilo, -SO-alquilo sustituido, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -SO_{2}-alquilo, -SO_{2}-alquilo sustituido, -SO_{2}-arilo, -SO_{2}-heteroarilo y trihalometilo. Los sustituyentes de arilo preferidos incluyen alquilo, alcoxi, halo, ciano, nitro, trihalometilo y tioalcoxi. Tales grupos heteroarilo pueden tener un solo anillo (por ejemplo, piridilo o furilo) o múltiples anillos condensados (por ejemplo, indolizinilo o benzotienilo). Los heteroarilos preferidos incluyen piridilo, pirrolilo y
furilo.
El término "heteroaralquilo" se refiere a los grupos -alquileno-heteroarilo en los que alquileno y heteroarilo son como se definen anteriormente. Son ejemplos de tales grupos heteroaralquilo, piridilmetilo, piridiletilo, indolilmetilo, y similares.
El término "heteroariloxi" se refiere al grupo heteroarilo-O-.
El término "heteroarileno" se refiere al grupo dirradicálico derivado de heteroarilo (incluyendo heteroarilo sustituido), como se define anteriormente, y está ejemplificado por los grupos 2,6-piridileno, 2,4-piridileno, 1,2-quinolinileno, 1,8-quinolinileno, 1,4-benzofuranileno, 2,5-piridinileno, 2,5-indolenilo, y similares.
El término "heterociclo" o "heterocíclico" se refiere a un grupo monorradicálico saturado o insaturado, que tiene un solo anillo o múltiples anillos condensados, de 1 a 40 átomos de carbono y de 1 a 10 heteroátomos dentro del anillo, preferentemente 1 a 4 heteroátomos, seleccionados de nitrógeno, azufre, fósforo y/u oxígeno. A no ser que lo impida la definición del sustituyente de heterocíclico, tales grupos heterocíclico pueden estar opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes, y preferentemente 1 a 3 sustituyentes, seleccionados del grupo que consiste en alcoxi, alcoxi sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, acilo, acilamino, aciloxi, amino, amino sustituido, aminoacilo, aminoaciloxi, oxiaminoacilo, azido, ciano, halógeno, hidroxilo, ceto, tioceto, carboxilo, carboxialquilo, tioariloxi, tioheteroariloxi, tioheterociclooxi, tiol, tioalcoxi, tioalcoxi sustituido, arilo, ariloxi, heteroarilo, heteroariloxi, heterocíclico, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-alquilo sustituido, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -SO_{2}-alquilo, -SO_{2}-alquilo sustituido, -SO_{2}-arilo y -SO_{2}-heteroarilo. Tales grupos heterocíclicos pueden tener un solo anillo o múltiples anillos condensados. Los heterocíclicos preferidos incluyen morfolino, piperidinilo, y similares.
Los ejemplos de heteroarilos y heterociclos de nitrógeno incluyen, aunque no limitativamente, pirrol, tiofeno, furano, imidazol, pirazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, indolizina, isoindol, indol, indazol, purina, quinolizina, isoquinolina, quinolina, ftalazina, naftilpiridina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, pteridina, carbazol, carbolina, fenantridina, acridina, fenantrolina, isotiazol, fenazina, isoxazol, fenoxazina, fenotiazina, imidazolidina, imidazolina, pirrolidina, piperidina, piperazina, indolina, morfolina, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofeno, y similares, así como heterociclos que contienen nitrógeno N-alcoxi.
El término "heterociclooxi" se refiere al grupo heterocíclico-O-.
El término "tioheterociclooxi" se refiere al grupo heterocíclico-S-.
El término "heterocicleno" se refiere al grupo dirradicálico formado a partir de un heterociclo, como se define aquí, y son ejemplos los grupos 2,6-morfolino, 2,5-morfolino, y similares.
"Heteroarilamino" significa un anillo aromático de 5 miembros en el que uno o dos átomos anulares son N y los restantes átomos anulares son C. El anillo de heterocicloamino puede estar condensado con un anillo cicloalquilo, arilo o heteroarilo, y puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, preferentemente uno o dos sustituyentes, seleccionados de alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, halo, ciano, acilo, amino, amino sustituido, acilamino, -OR (en el que R es hidrógeno, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, acilo, arilo, heteroarilo, aralquilo o heteroaralquilo), o -S(O)_{n}R [en el que n es un número entero de 0 a 2, y R es hidrógeno (con la condición de que n sea 0), alquilo, alquenilo, cicloalquilo, amino, heterociclo, arilo, heteroarilo, aralquilo o heteroaralquilo]. Más específicamente, el término heterocicloamino incluye, pero no limitativamente, imidazol, pirazol, bencimidazol y benzopirazol.
"Heterocicloamino" significa un grupo cíclico saturado monovalente de 4 a 8 átomos anulares, en el que al menos un átomo anular es N, y opcionalmente contiene uno o dos heteroátomos anulares adicionales seleccionados del grupo que consiste en N, O o S(O)_{n} (en el que n es un número entero de 0 a 2), siendo C los restantes átomos anulares, en el que uno o dos átomos de C pueden estar opcionalmente sustituidos por un grupo carbonilo. El anillo heterocicloamino puede estar condensado a un anillo cicloalquilo, arilo o heteroarilo, y opcionalmente puede estar sustituido con uno o más sustituyentes, preferentemente uno o dos sustituyentes, seleccionados de alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, halo, ciano, acilo, amino, amino sustituido, acilamino, -OR (en el que R es hidrógeno, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, acilo, arilo, heteroarilo, aralquilo o heteroaralquilo), o -S(O)_{n}R [en el que n es un número entero de 0 a 2, y R es hidrógeno (con la condición de que n sea 0), alquilo, alquenilo, cicloalquilo, amino, haterociclo, arilo, heteroarilo, aralquilo o heteroaralquilo]. Más específicamente, el término heterocicloamino incluye, pero no limitativamente, pirrolidino, piperidino, morfolino, piperazino, indolino o tiomorfolino. El término heterocicloamino incluye también quinuclidina, 1-azabiciclo[2.2.1]heptilo, 1-azabiciclo[3.2.1]octilo y sus
derivados.
El término "oxiacilamino" o "aminocarboniloxi" se refiere al grupo -OC(O)NRR, en el que cada R es independientemente hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, heteroarilo o heterocíclico, en el que alquilo, alquilo sustituido, arilo, heteroarilo y heterocíclico sono como se definen aquí.
La expresión "grupo cicloalquilo unido en espiro" se refiere a un grupo cicloalquilo unido a otro anillo mediante un átomo de carbono común a ambos anillos.
El término "tiol" se refiere al grupo -SH.
El término "tioalcoxi" o "alquiltio" se refiere al grupo -S-alquilo.
El término "tioalcoxi sustituido" se refiere al grupo S-alquilo sustituido.
El término "tioariloxi" se refiere al grupo arilo-S, en el que el grupo arilo es como se define anteriormente, incluyendo grupos arilo opcionalmente sustituidos, también definidos anteriormente.
El término "tioheteroariloxi" se refiere al grupo heteroarilo-S- en el que el grupo heteroarilo es como se define anteriormente, incluyendo grupos arilo opcionalmente sustituidos, como también se definen anteriormente.
Obviamente, en cuanto a cualquiera de los grupos anteriores que contienen uno o más sustituyentes, ha de entenderse que tales grupos no contienen sustituciones o esquemas de sustitución que sean estéricamente irrealizables y/o no puedan sintetizarse. Además, los compuestos de fórmula (IVa) incluyen todos los isómeros estereoquímicos resultantes de la sustitución de estos compuestos.
A no ser que se especifique lo contrario, todos los intervalos a los que se hace referencia aquí incluyen los valores de los puntos finales señalados.
El término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a sales que retienen la eficacia biológica y no son indeseables biológicamente o de otra forma. En muchos casos, los compuestos de fórmula (IVa) son capaces de formar sales de ácidos y/o de bases en virtud de la presencia de los grupos amino y/o carboxilo o de grupos similares a ellos.
Las sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables se pueden preparar a partir de bases inorgánicas u orgánicas. Las sales derivadas de bases inorgánicas incluyen, a título de ejemplo, las de sodio, potasio, litio, amonio, calcio y magnesio. Las sales derivadas de bases orgánicas incluyen, pero no limitativamente, las sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, tales como alquilaminas, dialquilaminas, trialquilaminas, alquilaminas sustituidas, aminas di(alquil sustituidas), aminas tri(alquil sustituidas), alquenilaminas, dialquenilaminas, trialquenilaminas, alquenilaminas sustituidas, aminas di(alquenil sustituidas), aminas tri(alquenil sustituidas), cicloalquilaminas, di(ciclo-alquil)aminas, tri(cicloalquil)aminas, cicloalquilaminas sustituidas, cicloalquilaminas disustituidas, cicloalquiaminas trisustituidas, cicloalquenilaminas, di(cicloalquenil)aminas, tri(cicloalquenil)aminas, cicloalquenilaminas sustituidas, cicloalquenilaminas disustituidas, cicloalquenilaminas trisustituidas, arilaminas, diarilaminas, triarilaminas, heteroarilaminas, diheteroarilaminas, triheteroarilaminas, aminas heterocíclicas, aminas diheterocíclicas, aminas triheterocíclicas, di- y triaminas mixtas en las que al menos dos de los sustituyentes en la amina son diferentes y se seleccionan del grupo que consiste en alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo, heteroarilo, heterocíclico y similares. También están incluidas aminas en las que dos o tres sustituyentes, junto con el nitrógeno amínico, forman un grupo heterocíclico o heteroarilo. Los ejemplos de aminas adecuadas incluyen, a título de ejemplo, isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, tri(isopropil)amina, tri(n-propilamina), etanolamina, 2-dimetilaminoetanol, trometamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, procaína, hidrabamina, colina, betaína, etilendiamina, glucosamina, N-alquilglucaminas, teobromina, purinas, piperazina, piperidina, morfolina, N-etilpiperidina, y similares. Ha de entenderse también que, en la práctica de esta invención, serían útiles otros derivados de ácidos carboxílicos, por ejemplo amidas de ácidos carboxílicos, incluyendo carboxamidas, alquilo inferior-carboxamidas, dialquil-carboxamidas, y similares.
Las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables se pueden preparar a partir de ácidos inorgánicos u orgánicos. Las sales derivadas a partir de ácidos inorgánicos incluyen las de ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, y similares. Las sales derivadas de ácidos orgánicos incluyen las de los ácidos acético, propiónico, glicólico, pirúvico, oxálico, málico, malónico, succínico, maleico, fumárico, tartárico, cítrico, benzoico, cinámico, mandélico, metanosulfónico, etanosulfónico, p-toluenosulfónico, salicílico y
similares.
La expresión "catión farmacéuticamente aceptable" se refiere a un catión de una sal farmacéuticamente aceptable.
La expresión "grupo protector" o "grupo bloqueante" se refiere a cualquier grupo que, cuando está unido a uno o más grupos hidroxilo, tiol, amino o carboxilo de los compuestos (incluyendo sus intermedios), impide que se produzcan reacciones en estos grupos, pudiendo eliminarse el grupo protector por etapas convencionales químicas o enzimáticas para restablecer el grupo hidroxilo, tiol, amino o carboxilo. El grupo bloqueante eliminable particular empleado no es crítico, y los grupos bloqueantes de hidroxilo eliminables preferidos incluyen sustituyentes convencionales tales como alilo, bencilo, acetilo, cloroacetilo, tiobencilo, bencilidina, fenazilo, t-butildifenilsililo y cualquier otro grupo que se pueda introducir químicamente en una funcionalidad hidroxilo y se pueda eliminar luego por métodos químicos o enzimáticos en condiciones suaves, compatibles con la naturaleza del producto. Los grupos bloqueantes de tiol eliminables preferidos incluyen grupos disulfuro, grupos acilo, grupos bencilo, y similares. Los grupos bloqueantes de amino eliminables preferidos incluyen sustituyentes convencionales tales como t-butoxicarbonilo (t-BOC), benciloxicarbonilo (CBZ), fluorenilmetoxicarbonilo (FMOC), aliloxicarbonilo (ALOC) y otros similares, que se pueden eliminar mediante condiciones convencionales compatibles con la naturaleza del producto. Los grupos protectores de carboxilo preferidos incluyen ésteres tales como los de metilo, etilo, propilo, t-butilo, etc., que se pueden eliminar mediante condiciones suaves compatibles con la naturaleza del producto.
El término "opcional" u "opcionalmente" significa que el hecho, la circunstancia o el sustituyente descrito posteriormente se puede producir o no, y que la descripción incluye casos en los que se produce dicho hecho o circunstancia, y casos en los que no.
La expresión "disolvente orgánico inerte" significa un disolvente que es inerte en las condiciones de reacción descritas en relación con él, e incluye, a título de ejemplo, benceno, tolueno, acetonitrilo, tetrahidrofurano, dimetilformamida, cloroformo, cloruro de metileno, éter dietílico, acetato de etilo, acetona, metiletilcetona, metanol, etanol, propanol, isoropanol, n-butanol, dioxano, piridina, y similares. A no ser que se especifique lo contrario, los disolventes usados en las reacciones que se describen aquí son disolventes inertes.
El término "tratamiento" se refiere a cualquier tratamiento de una afección patológica en un mamífero, particularmente un ser humano, e incluye:
(i)
prevenir que se produzca la afección patológica en un sujeto que puede tener predisposición para la afección, pero sin que todavía se le haya diagnosticado tal afección y, en consecuencia, el tratamiento constituye un tratamiento profiláctico para la afección;
(ii)
inhibir la afección patológica, esto es, detener su desarrollo;
(iii)
aliviar la afección patológica, esto es, provocar la regresión de la afección patológica; o
(iv)
aliviar las afecciones mediadas por la afección patología.
\vskip1.000000\baselineskip
La expresión "afección patológica que se modula por tratamiento con un ligando" cubre todos los estados mórbidos (es decir, afecciones patológicas) que generalmente se conoce en la práctica médica que se tratan útilmente con un ligando para los receptores muscarínicos en general, y los estados mórbidos que se ha encontrado que se tratan útilmente mediante un compuesto de la invención. Tales estados mórbidos incluyen, a título de ejemplo sólo, el tratamiento de un mamífero afectado por la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, bronquitis crónica, el síndrome de intestino irritable, la incontinencia urinaria, y similares.
La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a la cantidad de un compuesto que es suficiente para efectuar el tratamiento, como se define anteriormente, cuando se administra a un mamífero que necesita de tal tratamiento. La cantidad terapéuticamente eficaz variará dependiendo del sujeto y la afección que se está tratando, el peso y la edad del sujeto, la gravedad de la afección, el modo de administración y similares, y la puede determinar fácilmente un experto ordinario en la materia.
Si bien la definición más amplia de esta invención se presenta en el Sumario de la invención, se pueden preferir ciertos compuestos de Fórmula (I). Los valores específicos y preferidos dados aquí para los radicales, sustituyentes e intervalos son sólo para fines ilustrativos; no excluyen otros valores definidos u otros valores dentro de los intervalos definidos para los radicales y sustituyentes.
Preferentemente, L_{2} es un grupo de la fórmula (d) en la que: R^{46} es alquilo o alquilo sustituido; R^{47} es alquilo, alquilo sustituido o heterociclo; o R^{46} y R^{47} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo.
Preferentemente, L_{2} es un grupo de fórmula A1-A241 como se muestra en la siguiente tabla. Preferentemente, L_{2} está unido a X a través de un átomo de nitrógeno no aromático (por ejemplo, un nitrógeno amínico secundario) de
L_{2}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19 
\newpage
Preferentemente, L_{2} también puede ser un grupo de fórmula A301-A439 como se muestra en la siguiente tabla. Preferentemente, L_{2} está unido a X a través de un átomo de nitrógeno no aromático (por ejemplo, un nitrógeno amínico secundario) de L_{2}.
\vskip1.000000\baselineskip
20
21
22
23
24
25
26
27
28
29
30
31
32
33
34
35 
\newpage
Preferentemente, L_{2} también puede ser un grupo de fórmula A501-A523 como se muestra en la siguiente tabla. Preferentemente, L_{2} está unido a X a través de un átomo de nitrógeno no aromático de L_{2}.
36
37
38
39
40
41
42 
\vskip1.000000\baselineskip
Un valor más preferido para L_{2} es A234, A363, A364, A153, A28, A324, A329, A562, A87 o A239.
Un valor preferido para X es alquileno opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos hidroxi, alquileno en el que uno, dos o tres átomos de carbono han sido sustituidos por un átomo de oxígeno, -alquileno-fenileno-alquileno en el que el anillo de fenileno está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos cloro o fluoro.
Otro valor preferido para X es un grupo alquileno que tiene de 3 a 20 átomos de carbono; en el que uno o más átomos de carbono (por ejemplo, 1, 2, 3 ó 4) en el grupo alquileno están sustituidos opcionalmente por -O-; y en el que la cadena está opcionalmente sustituida en carbono con uno o más hidroxilos (por ejemplo, 1, 2, 3 ó 4).
Otro valor preferido para X es un grupo alquileno que tiene de 6 a 15 átomos de carbono; en el que uno o más átomos de carbono (por ejemplo, 1, 2, 3 ó 4) en el grupo alquileno están opcionalmente sustituidos por -O-; y en el que la cadena está opcionalmente sustituida en carbono con uno o más hidroxilos (por ejemplo, 1, 2, 3 ó 4).
Otro valor preferido para X es nonano-1,9-diilo, octano-1,8-diilo, propano-1,3-diilo, 2-hidroxipropan-1,3-diilo o 5-oxa-nonan-1,9-diilo.
Otro valor preferido para X es un grupo que tiene la siguiente fórmula:
43
en la que el anillo fenílico está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 grupos fluoro.
Otro valor preferido para X es un grupo que tiene una de las fórmulas siguientes:
44
Un grupo preferido de compuestos es el de los compuestos de la fórmula (IVa) en la que R^{46} es alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, o heterociclo; R^{47} es alquilo, alquilo sustituido, arilo, acilo, heterociclo o -COOR^{50}, en el que R^{50} es alquilo; o R^{46} y R^{47}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo.
Un grupo preferido de compuestos es el de los compuestos de la fórmula (IVa) en la que L_{2} es un grupo de la fórmula (d) en la que R^{46} y R^{47}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo que está sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alcoxi, alcoxi sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, acilo, acilamino, aciloxi, amino, amino sustituido, aminoacilo, aminoaciloxi, oxiaminoacilo, azido, ciano, halógeno, hidroxilo, ceto, tioceto, carboxilo, carboxialquilo, tioariloxi, tioheteroariloxi, tioheterociclooxi, tiol, tioalcoxi, tioalcoxi sustituido, arilo, ariloxi, heteroarilo, heteroariloxi, heterocíclico, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-alquilo sustituido, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -SO_{2}-alquilo, -SO_{2}-alquilo sustituido, -SO_{2}-arilo, -SO_{2}-heteroarilo, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo y alquinilo sustituido.
Un grupo más preferido de compuestos es el de los compuestos de fórmula (IVa) en la que L_{2} es un grupo de fórmula (d) en la que R^{46} y R^{47}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo que está sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alcoxi, alcoxi sustituido, acilo, acilamino, aciloxi, amino, amino sustituido, aminoacilo, aminoaciloxi, oxiaminoacilo, ciano, halógeno, hidroxilo, ceto, tioceto, carboxilo, carboxialquilo, hidroxiamino, alcoxiamino, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo y alquinilo sustituido.
Un grupo preferido de compuestos es el de los compuestos de la fórmula (IVa) en la que L_{2} es un grupo de la fórmula (d) en la que R^{46} y R^{47}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo que está sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo y alquinilo sustituido.
Un grupo preferido de compuestos es el de los compuestos de la fórmula (IVa) en la que L_{2} es un grupo de la fórmula (d) en la que al menos uno de R^{46} y R^{47} individualmente, o R^{46} y R^{47} juntos, es un grupo que comprende un átomo de nitrógeno básico (por ejemplo, un átomo de nitrógeno con un pKa de preferentemente al menos alrededor de 5, más preferentemente al menos alrededor de 6, o lo más preferible al menos alrededor de 7).
Un grupo preferido de compuestos es el de los compuestos de la fórmula (IVa) en la que L_{2} es un grupo de fórmula (d) en el que R^{46} es un heterociclo, opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo y alquinilo sustituido; y R^{47} es alquilo, alquilo sustituido, acilo o -COOR^{50}.
Un grupo preferido de compuestos es el de los compuestos de la fórmula (IVa) en la que L_{2} es un grupo de la fórmula (d) en la que R^{46} es alquilo que está sustituido con un grupo que comprende un átomo de nitrógeno básico (por ejemplo, un átomo de nitrógeno con un pKa de al menos alrededor de 5, más preferentemente al menos alrededor de 6, o lo más preferible al menos alrededor de 7).
Un grupo preferido de compuestos es el de los compuestos de la fórmula (IVa) en la que L_{2} es un grupo de la fórmula (d) en la que R^{46} es alquilo que está opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alcoxi, alcoxi sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, acilo, acilamino, aciloxi, amino, aminoacilo, aminoaciloxi, oxiaminoacilo, ciano, halógeno, hidroxilo, ceto, tioceto, carboxialquilo, tioariloxi, tioheteroariloxi, tioheterociclooxi, tiol, tioalcoxi, tioalcoxi sustituido, heterocíclico, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, NR^{a}R^{b}, en el que R^{a} y R^{b} pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo y heterocíclico.
Un grupo preferido de compuestos es el de los compuestos de la fórmula (IVa) en la que L_{2} es un grupo de la fórmula (d) en la que R^{46} es un heterociclo que está opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alcoxi, alcoxi sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, acilo, acilamino, aciloxi, amino, amino sustituido, aminoacilo, aminoaciloxi, oxiaminoacilo, azido, ciano, halógeno, hidroxilo, ceto, tioceto, carboxilo, carboxialquilo, tioariloxi, tioheteroariloxi, tioheterociclooxi, tiol, tioalcoxi, tioalcoxi sustituido, arilo, ariloxilo, heteroarilo, heteroariloxi, heterocíclico, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-alquilo sustituido, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -SO_{2}-alquilo, -SO_{2}-alquilo sustituido, -SO_{2}-arilo, -SO_{2}-heteroarilo, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo y alquinilo sustituido.
Un grupo preferido de compuestos es el de los compuestos de la fórmula (IVa) en la que L_{2} es un grupo de la fórmula (d) en la que R^{46} es 3-piperidinilo, 4-piperidinilo o 3-pirrolidinilo, R^{46} el cual está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alcoxi, alcoxi sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, acilo, acilamino, aciloxi, amino, amino sustituido, aminoacilo, aminoaciloxi, oxiaminoacilo, ciano, halógeno, hidroxilo, ceto, tioceto, carboxialquilo, tioariloxi, tioheteroariloxi, tioheterociclooxi, tiol, tioalcoxi, tioalcoxi sustituido, heterocíclico, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo y alquinilo sustituido.
Un grupo preferido de compuestos es el de los compuestos de la fórmula (IVa) en la que R^{46} y R^{47}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de piperidina o pirrolidina, anillo el cual está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alcoxi, alcoxi sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, acilo, acilamino, aciloxi, amino, amino sustituido, aminoacilo, aminoaciloxi, oxiaminoacilo, ciano, halógeno, hidroxilo, ceto, tioceto, carboxialquilo, tioariloxi, tioheteroariloxi, tioheterociclooxi, tiol, tioalcoxi, tioalcoxi sustituido, heterocíclico, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo y alquinilo sustituido.
Un grupo preferido de compuestos es el de los compuestos de la fórmula (IVa) en la que R^{46} y R^{47}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo que es un éter aza-corona (por ejemplo, 1-aza-12-corona-4, 1-aza-15-corona-5, o 1-aza-18-corona-6).
\vskip1.000000\baselineskip
Esquemas generales de síntesis
Los compuestos de fórmula (IVa) se pueden obtener por los métodos representados en los esquemas de reacción mostrados más abajo.
Los materiales de partida y reactivos usados para preparar estos compuestos son adquiribles de proveedores comerciales tales como Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wisconsin, USA), Bachem (Torrance, California, USA), Emka-Chemie, o Sigma (St. Louis, Missouri, USA), o se preparan por métodos conocidos por los expertos en la materia siguiendo procedimientos expuestos en referencias tales como Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, volúmenes 1-15 (John Wiley and Sons, 1991), Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, volúmenes 1-5 y Suplementos (Elsevier Science Publishers, 1989), Organic Reactions, volúmenes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991), March's Advanced Organic Chemistry (John Wiley and Sons, 4ª edición) y Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989).
Los materiales de partida y los intermedios de la reacción se pueden aislar y purificar, si se desea, usando técnicas convencionales, incluyendo, aunque no únicamente, filtración, destilación, cristalización, cromatografía, y similares. Tales materiales se pueden caracterizar usando medios convencionales, incluyendo constantes físicas y datos espectrales.
Además, se apreciará que, cuando se dan condiciones de proceso típicas o preferidas (esto es, temperaturas de reacción, tiempos, relaciones molares de agentes reaccionantes, disolventes, presiones, etc.), también se pueden usar otras condiciones, a no ser que se indique lo contrario. Las condiciones óptimas de reacción pueden variar con los agentes reaccionantes o el disolvente particular usados, pero tales condiciones pueden ser determinadas por un experto en la materia mediante procedimientos habituales de optimización.
Además, como lo apreciarán los expertos en la materia, pueden ser necesarios grupos protectores convencionales para impedir que ciertos grupos funcionales experimenten reacciones no deseadas. La elección de un grupo protector adecuado para un determinado grupo funcional, así como las condiciones adecuadas para la protección y desprotección, son bien conocidas en la técnica. Por ejemplo, en Protecting Groups in Organic Synthesis, de T.W. Greene y G. M. Wuts, 2ª Edición (Wiley, New York, 1991) y en las referencias que se citan en esa obra, se describen numerosos grupos protectores y su introducción y eliminación.
Estos esquemas son meramente ilustrativos de algunos métodos con los que se pueden sintetizar los compuestos de la presente invención, y se pueden hacer diversas modificaciones a estos esquemas, que identificará un experto en la materia a la vista de esta descripción.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación de un compuesto de fórmula (IVa)
En general, los compuestos de Fórmula (IVa) se pueden preparar como se ilustra y describe en el Esquema A, en el que L_{1} en la fórmula (I) corresponde al resto unido a -X-L_{2} en la fórmula (IVa).
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema A
45
Un compuesto de Fórmula (I) se prepara uniendo covalentemente un equivalente de un compuesto de la fórmula 1 con un compuesto de fórmula 2, en el que X es un enlazador según lo definido aquí, FG^{1} es un grupo funcional, FG^{2} es un grupo funcional que es complementario de FG^{1}, PG es un grupo protector y FG^{2}PG es un grupo funcional protegido, para dar un intermedio de fórmula (II). La desprotección del grupo funcional en el enlazador, seguida de la reacción del compuesto 3 resultante con un equivalente del compuesto 4, proporciona entonces un compuesto de Fórmula (I). Las condiciones de reacción usadas para enlazar los compuestos 1 y 4 al compuesto 2 y 3 dependen de la naturaleza de los grupos funcionales de las compuestos 1, 2, 3 y 4, que a su vez dependen del tipo de enlace deseado. Seguidamente se describen ejemplos de los grupos funcionales y las condiciones de reacción que se pueden usar para generar un enlace específico.
TABLA I Químicas de unión complementaria representativas
46
La reacción entre un ácido carboxílico del enlazador o el ligando y una amina primaria o secundaria del ligando o el enlazador, en presencia de agentes activantes adecuados, bien conocidos, tales como diciclohexilcarbodiimida, da como resultado la formación de un enlace de amida que une covalentemente el ligando al enlazador; la reacción entre un grupo amina del enlazador o el ligando y un haluro de sulfonilo del ligando o el enlazador, en presencia de una base tal como trietilamina, piridina, y similar, da como resultado la formación de un enlace de sulfonamida que une covalentemente el ligando al enlazador; y la reacción entre un grupo alcohol o fenol del enlazador o el ligando y un haluro de alquilo o arilo del ligando o el enlazador, en presencia de una base tal como trietilamina, piridina, y similar, da como resultado la formación de un enlace de éter que une covalentemente el ligando al enlazador.
En la tabla siguiente se muestran materiales de partida de dihidroxilo y dihalo adecuados, útiles para incorporar un grupo X en un compuesto de la invención. Preferentemente, se hace reaccionar un alcohol con un ligando que tiene un grupo saliente, para que resulte un enlace de éter, mientras que se hace reaccionar preferentemente un compuesto dihalo con una amina del ligando para formar una amina sustituida.
\vskip1.000000\baselineskip
47
48
49
50
51
52
53 
\vskip1.000000\baselineskip
Típicamente, un compuesto seleccionado para uso como ligando tendrá al menos un grupo funcional, tal como un grupo amino, hidroxilo, tiol o carboxilo y similar, que permita que el compuesto se acople fácilmente al enlazador. Los compuestos que tienen tal funcionalidad son conocidos en la técnica o se pueden preparar mediante modificación normal de compuestos conocidos usando reactivos y procedimientos convencionales.
Un compuesto de partida se puede preparar como se describe en la patente EP 747 355 y como lo describen Naito, R. y otros, Chem. Pharm. Bull., 1998, 46(8), 1286.
\newpage
Esquema B
\vskip1.000000\baselineskip
(I)L_{1}-H + R_{a}-X-L_{2}-
Un compuesto de la fórmula (I), en la que L_{1} comprende un nitrógeno que está unido a X, se puede preparar alquilando un compuesto correspondiente de fórmula L_{1}-H, en la que -H está unido al nitrógeno, con un compuesto correspondiente de Ra-X-L_{2}, en la que X y L_{2} tienen cualquiera de los valores definidos en esta memoria y Ra es un grupo saliente adecuado. En la técnica se conocen grupos salientes y condiciones adecuados para la alquilación de una amina (véase, por ejemplo, Advanced Organic Chemistry, Reaction Mechanisms and Structure, 4ª edición, 1992, Jerry March, John Wiley & Sons, New York). Por ejemplo, R_{a} puede ser halo (por ejemplo, cloro, bromo o yodo), metilsulfonilo, 4-tolilsulfonilo, mesilo o trifluorometilsulfonilo.
En consecuencia, un compuesto de la invención es útil en un método para preparar un compuesto de fórmula (IVa) en la que L_{1} comprende un nitrógeno que está enlazado a X, que comprende alquilar un compuesto correspondiente de fórmula L_{1}-H con un compuesto correspondiente de R_{a}-X-L_{2}, en la que X y L_{2} tienen cualquiera de los valores definidos en esta memoria y R_{a} es un grupo saliente adecuado.
La invención proporciona el siguiente compuesto de fórmula L_{1}-H:
\vskip1.000000\baselineskip
54 
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto de fórmula L_{2}-H también se puede alquilar mediante tratamiento con un aldehído de fórmula L_{2}-V-CHO (en el que -V-CH_{2}- es equivalente a -X-), en condiciones de alquilación reductora. Los reactivos y las condiciones adecuados para efectuar la alquilación reductora de una amina son conocidos en la técnica (véase, por ejemplo, Advanced Organic Chemistry, Reaction Mechanisms and Structure, 4ª edición, 1992, Jerry March, John Wiley & Sons, New York).
En consecuencia, un compuesto de la invención es útil en un método para preparar un compuesto de fórmula (I) en la que L_{1} comprende un nitrógeno que está enlazado a X, que comprende alquilar un compuesto correspondiente de fórmula L_{1}-H con un compuesto de fórmula
L_{2}-V-CHO
(en la que -V-CH_{2}- tiene cualquiera de los valores para -X- descritos aquí).
\vskip1.000000\baselineskip
Síntesis combinatoria
Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar convenientemente usando métodos de síntesis combinatoria (por ejemplo, métodos de síntesis combinatoria en fase sólida y en fase de disolución) que son conocidos en la técnica. Por ejemplo, los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar usando métodos combinatorios similares a los descritos en la Publicación de la Solicitud de patente internacional número WO 99/64043.
\vskip1.000000\baselineskip
Utilidad, ensayo y administración Utilidad
Los compuestos de fórmula (IVa) son antagonistas o agonistas del receptor muscarínico. Un subgrupo preferido de compuestos de la invención es el de los antagonistas del receptor muscarínico M_{2}. En consecuencia, los compuestos y composiciones farmacéuticas de la presente invención son útiles en el tratamiento y prevención de enfermedades mediadas por estos receptores, tales como enfermedad pulmonar obstructiva crónica, asma, síndrome de intestino irritable, incontinencia urinaria, rinitis, colitis espasmódica, cistitis crónica, enfermedad de Alzheimer, demencia senil, glaucoma, esquizofrenia, enfermedad de reflujo gastroesofágico, arritmia cardíaca, síndromes de hipersalivación, y similares.
Ensayo
La capacidad de los compuestos de fórmula (IVa) para inhibir un receptor muscarínico (por ejemplo, el subtipo M_{2} o M_{3}) se puede demostrar usando una variedad de ensayos in vitro y ensayos in vivo conocidos en el campo, o se puede demostrar usando un ensayo descrito en los ejemplos biológicos 1 a 6 más adelante.
\vskip1.000000\baselineskip
Formulaciones farmacéuticas
Cuando los compuestos de la presente invención se usan como fármacos, habitualmente se administran en forma de composiciones farmacéuticas. Estos compuestos se pueden administrar por varias vías, incluyendo las vías oral, rectal, transdérmica, subcutánea, intravenosa, intramuscular, intravesicular e intranasal. Estos compuestos son eficaces tanto como composiciones inyectables como orales. Tales composiciones se preparan de manera bien conocida en farmacia galénica, y comprenden al menos un compuesto activo.
Los compuestos de fórmula (IVa) se pueden formular en composiciones farmacéuticas que contienen, como ingrediente activo, uno o más de los compuestos descritos en la memoria asociados con vehículos farmacéuticamente aceptables. Al preparar las composiciones de la presente invención, el ingrediente activo se mezcla habitualmente con un excipiente, se diluye con un excipiente o se encierra dentro de un vehículo, que puede estar en forma de una cápsula, saquito, papel u otro recipiente. Cuando el excipiente actúa como diluyente, puede ser un material sólido, semisólido o líquido, que actúa como vehículo, excipiente o medio para el ingrediente activo. Así, las composiciones pueden estar en forma de comprimidos, píldoras, polvos, tabletas, saquitos, sellos, elixires, suspensiones, emulsiones, disoluciones, jarabes, aerosoles (como un sólido o en un medio líquido), ungüentos que contienen, por ejemplo, hasta 10% en peso del compuesto activo, cápsulas de gelatina blandas y duras, supositorios, disoluciones inyectables estériles, y polvos empaquetados estériles.
Al preparar una formulación, puede ser necesario moler el compuesto activo para que tenga el tamaño de partículas apropiado antes de combinarlo con los otros ingredientes. Si el compuesto activo es sustancialmente insoluble, normalmente se muele hasta un tamaño de partículas de malla menor que 200. Si el compuesto activo es sustancialmente soluble en agua, el tamaño de partículas se ajusta normalmente por molienda para proporcionar una distribución sustancialmente uniforme en la formulación, por ejemplo, malla de alrededor de 40.
Algunos ejemplos de excipientes adecuados incluyen lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones, goma arábiga, fosfato cálcico, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato cálcico, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, celulosa, agua esterilizada, jarabe y metilcelulosa. Las formulaciones pueden incluir adicionalmente: agentes lubricantes tales como talco, estearato magnésico y aceite mineral; agentes humectantes; agentes emulsionantes y de suspensión; agentes conservantes tales como hidroxibenzoatos de metilo y propilo; agentes edulcorantes; y agentes saborizantes. Mediante procedimientos conocidos en la técnica, las composiciones de la invención se pueden formular para que proporcionen una liberación rápida, sostenida o demorada del ingrediente activo después de su administración al paciente.
Preferentemente, las composiciones se formulan en una forma farmacéutica unitaria, conteniendo cada dosis desde alrededor de 0,001 hasta alrededor de 1 g, habitualmente alrededor de 0,1 a alrededor de 500 mg, más habitualmente alrededor de 1 a alrededor de 50 mg, del ingrediente activo. La expresión "formas farmacéuticas unitarias" se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como monodosis para sujetos humanos y otros mamíferos, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de material activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con un excipiente farmacéuticamente adecuado. Preferentemente, el compuesto de Fórmula (IVa) anterior se emplea en una proporción de no más de alrededor de 20 por ciento en peso de la composición farmacéutica, más preferentemente de no más de alrededor de 15 por ciento en peso, siendo el resto vehículo(s) farmacéuticamente
inerte(s).
El compuesto activo es eficaz en un amplio intervalo de dosificación, y generalmente se administra en una cantidad farmacéuticamente eficaz. Ha de tenerse en cuenta, sin embargo, que la cantidad del compuesto a administrar realmente será determinada por el médico que atiende al paciente, a la vista de las circunstancias relevantes, entre las que está incluida la afección a tratar, la vía de administración escogida, el compuesto concreto a administrar y su actividad relativa, la edad, peso y respuesta del paciente individual, la gravedad de los síntomas del paciente, y
similares.
Para preparar composiciones sólidas, tales como comprimidos, el ingrediente activo principal se mezcla con un excipiente farmacéutico para formar una composición de preformulación sólida que contiene una mezcla homogénea de un compuesto de la presente invención. Cuando se hace referencia a que estas composiciones de preformulación son homogéneas, ha de entenderse que el ingrediente activo está dispersado uniformemente en la masa de la composición, de manera que la composición puede subdividirse fácilmente en formas farmacéuticas unitarias igualmente eficaces, tales como comprimidos, píldoras y cápsulas. Esta preformulación sólida se subdivide luego en formas farmacéuticas unitarias del tipo descrito anteriormente que contiene, por ejemplo, 0,1 a alrededor de 500 mg del ingrediente activo de la presente invención.
\newpage
Los comprimidos o píldoras de la presente invención se pueden revestir o componer de otra forma para proporcionar una forma de dosificación que presente la ventaja de una acción prolongada. Por ejemplo, el comprimido o píldora puede comprender un componente de dosificación interno y un componente de dosificación externo, estando este último en forma de un envoltorio sobre el primero. Los dos componentes se pueden separar mediante una capa entérica que sirva para resistir la desintegración en el estómago, y que permita que el componente interno pase intacto al duodeno o que se libere de manera demorada. Para tales capas o revestimientos entéricos se pueden usar varios materiales, incluyendo dichos materiales un número de ácidos poliméricos y mezclas de ácidos poliméricos con materiales tales como goma laca, alcohol cetílico y acetato de celulosa.
Las formas líquidas en las que se pueden incorporar las nuevas composiciones de la presente invención para administración oral o por inyección incluyen disoluciones acuosas, jarabes adecuadamente saboreados, suspensiones acuosas u oleosas, y emulsiones saboreadas con aceites comestibles tales como aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de sésamo, aceite de coco o aceite de cacahuete, así como elixires y vehículos farmacéuticos
similares.
Las composiciones para inhalación o insuflación incluyen disoluciones y suspensiones en disolventes acuosos u orgánicos farmacéuticamene aceptables, o sus mezclas, y polvos. Las composiciones líquidas o sólidas pueden contener excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados como se describen más arriba. Preferentemente, las composiciones se administran por vía respiratoria oral o nasal para un efecto local o sistémico. Las composiciones en disolventes preferentemente farmacéuticamente aceptables se pueden nebulizar usando gases inertes. Las disoluciones nebulizadas se pueden inhalar directamente del dispositivo nebulizador, o el dispositivo nebulizador se puede acoplar a una mascarilla o a una máquina de respiración intermitente de presión positiva. Las composiciones en forma de disolución, suspensión o polvo se pueden administrar preferentemente de forma oral o nasal con dispositivos que suministran la formulación de forma apropiada.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos
Las preparaciones y ejemplos siguientes se dan para que los expertos en la materia entiendan más claramente la invención y la lleven a práctica. No deben considerar que limitan el alcance de la invención, sino que son meramente ilustrativos y representativos de la invención.
En los ejemplos más abajo, las siguientes abreviaturas tienen los siguientes significados. A no ser que se indique lo contrario, todas las temperaturas están en grados Celsius. Si no se define una abreviatura, tiene el significado generalmente aceptado.
g
gramo
mg
miligramo
min
minuto
ml
mililitro
mmol
milimol
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página siguiente)
\newpage
Ejemplos de síntesis Ejemplo 1
El compuesto intermedio de fórmula 1B se preparó según lo siguiente.
\vskip1.000000\baselineskip
55 
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió 2-isocianato de bifenilo (50 g, 256 mmoles) en 400 ml de acetonitrilo anhidro en matraz de fondo redondo de 2 l a temperatura ambiente. Después de enfriar hasta 0ºC usando un baño de hielo, se añadió a lo largo de 5 min una disolución de 4-amino-N-bencilpiperidina (48,8 g, 256 mmoles) disuelta en 400 ml de acetonitrilo anhidro. Se observó inmediatamente un precipitado. Después de 15 min, se añadieron 600 ml más de acetonitrilo anhidro, para poder agitar la disolución viscosa durante 12 h a 35ºC. Los sólidos se separaron por filtración, se lavaron con acetonitrilo frío y luego se secaron a vacío, obteniéndose un sólido incoloro (100 g, 98%). Este material se caracterizó mediante RMN ^{1}H, RMN ^{13}C y MS.
El compuesto 1A (20 g, 52 mmoles) se disolvió en 800 ml de una mezcla 3:1 de metanol anhidro a DMF anhidro. Se añadió HCl acuoso (0,75 ml de disolución conc. al 37%, 7,6 mmoles), y se hizo burbujear vigorosamente gas nitrógeno a través de la disolución durante 20 min. Se añadió Pd(OH)2 (catalizador de Pearlman, 5 g) en una corriente de nitrógeno. Se colocó un balón grande que contenía gas hidrógeno, y la disolución se agitó durante 4 d. La disolución se hizo pasar dos veces a través de almohadillas de celita, para eliminar el catalizador, y la disolución se evaporó hasta sequedad a vacío, obteniéndose un sólido incoloro (13 g, 85%). Este material se caracterizó por RMN ^{1}H, RMN ^{13}C y MS.
Siguiendo los procedimientos descritos anteriormente, pero sustituyendo los materiales de partida apropiados, se prepararon los compuestos de la invención (fórmula (VI)) presentados en la Tabla A a continuación. A no ser que se indique lo contrario, para los compuestos de las Tablas A-F, L_{2} está unido a X a través de la amina secundaria no aromática de L_{2}.
TABLA A
56
57
58 
\newpage
Siguiendo los procedimientos descritos anteriormente, pero sustituyendo los materiales de partida apropiados, se prepararon los compuestos de la invención (fórmula (VII)) enumerados en la Tabla B a continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA B
59
60 
\newpage
Siguiendo los procedimientos descritos anteriormente, pero sustituyendo los materiales de partida apropiados, se prepararon los compuestos de la invención (fórmula (VIII)) enumerados en la Tabla C a continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA C
61
62 
\newpage
Siguiendo los procedimientos descritos anteriormente, pero sustituyendo los materiales de partida apropiados, se prepararon los compuestos de la invención (fórmula (IX)) enumerados en la Tabla D a continuación.
TABLA D 
\vskip1.000000\baselineskip
63
64
65
66
67 
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo los procedimientos descritos anteriormente, pero sustituyendo los materiales de partida apropiados, se prepararon los compuestos de la invención (fórmula (X)) enumerados en la Tabla E a continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA E
68
69
70
71
72
73
Siguiendo los procedimientos descritos anteriormente, pero sustituyendo los materiales de partida apropiados, se prepararon los compuestos de la invención (fórmula (XI)) enumerados en la Tabla F a continuación.
TABLA F
74
En las tablas anteriores, * significa que L_{2} está unido a X a través del nitrógeno piperidínico de L_{2}; y * significa que L_{2} está unido a X a través del nitrógeno piridínico de L2; y # significa que L_{2} está unido a X a través del nitrógeno pirrolidínico de L_{2}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos de formulación Ejemplo 1
Se preparan cápsulas de gelatina duras que contienen los siguientes ingredientes:
100
Los ingredientes anteriores se mezclan y se llenan cápsulas de gelatina duras en cantidad de 340 mg.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 2
Se prepara una fórmula en comprimidos usando los ingredientes a continuación:
101
Los componentes se mezclan y se comprimen para formar comprimidos, cada uno con un peso de 240 mg.
Ejemplo 3
Se prepara una formulación de polvo seco para inhalador, que contiene los siguientes ingredientes:
102
El ingrediente activo se mezcla con la lactosa, y la mezcla se añade a un dispositivo inhalador de polvo seco.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 4
Se preparan como sigue comprimidos que contienen cada uno 30 mg de ingrediente activo:
103
El ingrediente activo, el almidón y la celulosa se hacen pasar a través de un tamiz de malla US nº. 20 y se mezclan a conciencia. La disolución de polivinilpirrolidona se mezcla con los polvos resultantes, que luego se hacen pasar a través de un tamiz de malla US nº. 16. Los gránulos así producidos se secan a 50-60ºC y se hacen pasar a través de un tamiz de malla US nº. 16. Se añaden luego el carboximetilalmidón sódico, el estearato magnésico y el talco, que previamente se han hecho pasar a través de un tamiz de malla US nº. 30, a los gránulos que, después del mezclamiento, se comprimen en una máquina compresora para obtener comprimidos de un peso de 120 mg cada uno.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 5
Se preparan como sigue cápsulas, conteniendo cada una 40 mg de medicamento:
104
El ingrediente activo, el almidón y el estearato de magnesio se mezclan, se hacen pasar a través de un tamiz de malla US nº. 20, y se introducen en cápsulas de gelatina duras, en cantidades de 150 mg.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 6
Se preparan supositorios como sigue, conteniendo cada uno 25 mg de ingrediente activo:
105
El ingrediente activo se hace pasar a través de un tamiz de malla US nº. 60, y se suspende en los glicéridos de ácidos grasos saturados previamente fundidos usando el calor mínimo necesario. La mezcla se vierte luego en un molde para supositorios con una capacidad nominal de 2,0 g, y se deja enfriar.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 7
Se preparan como sigue suspensiones, conteniendo cada una 50 mg de medicamento por dosis de 5,0 ml:
106
El ingrediente activo, la sacarosa y la goma de xantano se mezclan, se hacen pasar a través de un tamiz de malla US nº. 10, y luego se mezclan con una disolución, previamente preparada, de celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa sódica en agua. El benzoato sódico, el sabor y el color se diluyen con algo de agua y se añaden mientras que se agita. Entonces se añade suficiente agua para producir el volumen requerido.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 8
Se puede preparar una formulación como sigue:
107
El ingrediente activo, el almidón y el estearato magnésico se mezclan y se hacen pasar a través de un tamiz de malla US nº. 20, y se introducen en cápsulas de gelatina duras en cantidades de 425,0 mg.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 9
Una formulación se puede preparar según lo siguiente:
108
Otra formulación preferida empleada en los métodos de la presente invención emplea dispositivos de suministro transdérmico ("parches"). Tales dispositivos transdérmicos se pueden usar para proporcionar una infusión continua o discontinua de los compuestos de la presente invención en cantidades controladas. La construcción y uso de parches transdérmicos para el suministro de agentes farmacéuticos son bien conocidos por los expertos en la materia. Véase, por ejemplo, la patente US nº 5.023.252, presentada el 11 de junio de 1991, incoroprada aquí en su totalidad como referencia. Tales parches se pueden construir para el suministro continuo, pulsátil o según demanda de agentes farmacéuticos.
Se pueden encontrar otras formulaciones adecuadas para uso en la presente invención en Remington's Pharmaceutical Sciences, editado por E.W. Martin (Mack Publishing Company, 18ª edición, 1990).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos biológicos Ejemplo 1 Ensayo de unión in vitro al receptor muscarínico M_{2}
La actividad de unión al receptor muscarínico M_{2} de compuestos de la invención se ensayó según lo siguiente.
Se obtuvieron de NEN (Boston, MA) membranas de células SF9 que contenían el receptor muscarínico M_{2} humano. Se prepararon con el compuesto a ensayar ocho diluciones de 5 veces en serie en placas de microtitulación de 96 pocillos; la concentración más alta fue típicamente 4 pM (4x la concentración final). A 100 \mul de la dilución de compuesto se añadieron 150 \mul de preparación de membrana que contiene el receptor M_{3} en PBS/1,0 mM de MgCl_{2}/pH 7,4. Se añadieron 50 \mul de radioligando 3H-N-metilescopolamina 3,2 nM. El volumen total en cada pocillo fue de 300 \mul. La placa de filtración se prebloqueó usando PEI al 0,3% durante al menos 15 minutos, y después se lavó dos veces con 200 \mul de PBS. La placa de ensayo se incubó durante 1 hora a temperatura ambiente mientras se agitaba suavemente. Los contenidos de la placa de ensayo se transfirieron después a la placa de filtración, y se lavaron tres veces con 200 \mul de PBS. A cada pocillo se añadieron alrededor de 40 \mul de agente de centelleo, y luego la placa se dejó en reposo a temperatura ambiente durante 2 h y después se hizo el recuento usando un aparato Packard Topcount NXT. Típicamente, el recuento se llevó a cabo durante 1 minuto por pocillo usando un protocolo estándar en un contador Packard Topcounter. Los datos en bruto se ajustaron a una ecuación estándar de 4 parámetros, que se da seguidamente, y se obtuvo un valor de IC_{50}.
Y = (a-d)/(1+(x/c)^{b}) + d,
en la que
109
Se encontró que los compuestos representativos de la invención tenían valores de pK_{b} mayores que 6, y valores de IC_{50} menores que alrededor de 50 \mum.
Se usó un protocolo similar para medir la actividad de los receptores muscarínicos humanos M1, M3, M4 y M5.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 2 Ensayo de unión in vitro al receptor muscarínico de corazón de rata
La actividad de unión al receptor muscarínico de tejido (corazón de rata) de los compuestos de la invención se ensayó según lo siguiente.
Se aislaron de corazones enteros (Pelfreeze Laboratories) membranas enriquecidas en receptor muscarínico. El tejido de corazón de rata se preparó típicamente según lo siguiente. Se añadieron a un tubo Oak Ridge 25 \mul de tampón enfriado en hielo (HEPES 20 mM, NaCl 100 mM/MgCl_{2} 10 mM a pH 7,5 con un cóctel de inhibidor de proteasa "completo" adquirido de Boehringer Mannheim). Después se añadieron al tubo 2 g de corazón de rata (adquirida de Harlam). Los contenidos del tubo se transfirieron entonces a una probeta de vidrio Wheaton y se homogeneizaron usando un homogeneizador Polytron (ajuste 22, 15 segundos x2), y después se transfirieron nuevamente al tubo Oak Ridge y se centrifugaron durante 10 minutos a 1500 g. El sobrenadante se eliminó y después se centrifugó a 45000 g durante 20 minutos. El sobrenadante se eliminó y el pelete se resuspendió en 5 ml de tampón y se transfirió a una probeta de vidrio Wheaton. Este material se homogeneizó entonces usando un homogeneizador de vidrio-teflón de tipo Potter con 7-8 pasadas. El material se transfirió entonces a un tubo Oak Ridge, y el volumen total se llevó a 25 ml. Este material se centrifugó entonces durante 20 minutos a 45000 g, y el pelete se resuspendió en 2 ml de tampón usando 2 pasadas de un homogeneizador de teflón, y se almacenó a -80ºC hasta que se usó.
Se usó un protocolo similar al usado para unión a receptores clonados. Se prepararon ocho diluciones de cinco veces en serie con el compuesto a ensayar; la concentración más elevada fue típicamente 4 \muM (4x la concentración final). A 50 \mul de la dilución de compuesto en una placa de ensayo de 96 pocillos se añadió una cantidad apropiada de membrana de corazón de rata (habitualmente 12,5 \mul de preparación de membrana en 87,5 \mul de HEPES 20 mM, NaCl 100 mM/MgCl_{2} 10 mM a pH 7,5). La cantidad de membrana añadida depende en general de los resultados de optimización de la señal, y oscila desde 6,25 hasta 12,5 \mul. Finalmente, se añadieron 50 \mul de radioligando 3H-N-metilescopolamina 2,12 nM. El volumen total en cada pocillo fue 200 \mul. La placa de filtración se prebloqueó usando PEI al 3% durante al menos 15 min, y luego se lavó dos veces con 200 \mul de PBS. La placa de ensayo se incubó durante 1 h a temperatura ambiente con agitación suave. Los contenidos de la placa de ensayo se transfirieron entonces a la placa de filtración, y se lavaron tres veces usando 200 \mul de PBS. A cada pocillo se añadieron alrededor de 40 \mul de agente de centelleo, y entonces la placa se dejó en reposo durante 18 h a temperatura ambiente y luego se hizo el recuento usando un contador Packard Topcount NXT. El recuento se llevó a cabo típicamente durante 1 min por pocillo usando un protocolo estándar en el contador Packard. Los datos se ajustaron a isotermas normales, y se extrajeron los valores para las constantes la inhibición. Se encontró que los compuestos representativos de la invención tenían valores de pK_{b} de más de 6, y valores de IC_{50} de menos de alrededor de 50 \mum.
Se usó un procedimiento similar para medir la unión a receptores muscarínicos en glándula submaxiliar de rata, vejiga de rata, glándula submandibular de rata, corazón de cobaya, glándula submaxilar de cobaya, vejiga de cobaya y glándula submandibular de rata, así como en tejidos humanos similares.
Ejemplo 3 Ensayo de unión in vitro a M_{3} de vejiga de rata
La vejiga contenía tanto receptores muscarínicos M_{2} como M_{3}. La relación fue típicamente 4:1 de M_{2}:M_{3}. Con el fin de medir la unión de los compuesto de ensayo a uno de M_{2} o M_{3}, la otra se bloqueó con un ligando reversible que se une selectivamente a ese receptor. El siguiente ejemplo ilustra el procedimiento para la unión a M_{3} de vejiga.
Las membranas de vejiga de rata se prepararon de manera similar a la usada para aislar la membrana de corazón anterior. Se prepararon ocho diluciones de cinco veces en serie con el compuesto a ensayar en un tampón de dilución de compuesto (HEPES 20 mM/NaCl 100 mM/MgCl_{2} 10 mM/metoctramina 4 \muM); la concentración más alta fue típicamente 4 \muM (4x la concentración final). La concentración de metoctramina fue suficiente para bloquear más de 99% del receptor M2 de la vejiga, pero menos de 40% del receptor M_{3} de la vejiga. A 50 \mul de dilución del compuesto en una placa de ensayo de 96 pocillos se añadió una cantidad apropiada de membrana de corazón de rata (habitualmente 25 \mul de preparación de membrana en 75 \mul de HEPES 20 mM/NaCl 100 mM/MgCl_{2} 10 mM a pH 7,5). La cantidad de membrana añadida dependía en general de los resultados de optimización de la señal, y oscilaban de 12,5 a 25 \mul. Finalmente, se añadieron 50 \mul de radioligando 3H-N-metilescopolamina 2,12 nM en tampón de dilución de compuesto. El volumen total en cada pocillo fue 200 \mul. La concentración final de metoctramina fue 2 \muM. La placa de filtración se prebloqueó usando PEI al 0,3% durante al menos 15 min, y luego se lavó dos veces con 200 \mul de PBS. La placa de ensayo se incubó durante 1 hora a temperatura ambiente con agitación suave. Los contenidos de la placa de ensayo se transfirieron entonces a la placa de filtración y se lavaron tres veces con 200 \mul de PBS. A cada pocillo se añadieron alrededor de 40 \mul de agente de centelleo, la placa se dejó reposar durante 18 h a temperatura ambiente y luego se hizo el recuento usando un contador Packard Topcount NXT. El recuento se llevó a cabo típicamente durante 1 min por pocillo usando un protocolo estándar en el contador Packard. Los datos se ajustaron a isotermas normales, y se extrajeron los valores para las constantes de inhibición. Se encontró que los compuestos representativos de la invención tenían valores de IC_{50} de menos de alrededor de 500 \mum.
Se usó un procedimiento similar para medir la unión a M_{2} de vejiga, pero en este caso se usó Darifenacina 2 \muM para bloquear más de 99% del receptor M_{2}, pero mínimamente el receptor M_{3}.
Ejemplo 4 Ensayo de contracción de vejiga de rata ex vivo
La capacidad del compuesto de ensayo para inhibir la contracción de vejiga estimulada colinérgicamente se ensayó según lo siguiente.
Se sacrificaron por sobredosis de CO_{2} ratas macho Sprague-Dawley que pesan 250-300 g. Se extrajo la vejiga y se colocó en una cápsula de Petri que contenía disolución de Krebs-Hanseleit a temperatura ambiente. Se desecharon el ápice y las zonas de la bóveda de la vejiga, y el tejido restante se cortó en tiras longitudinales (4 de cada rata). Las tiras se montaron en un baño para órganos que contenía disolución de Krebs-Hanseleit a 37ºC, sometidas a una tensión de reposo de 0,5 g. Se dejó que los tejidos se equilibraran durante 60 min (lavados a 0, 30 y 60 min). Si era necesario, la tensión se reajustó a 1 g. Para cada tejido se construyó una curva de respuesta frente a la concentración acumulativa de carbacol (10-8 M a 10-5 M (por ejemplo) en incrementos de 3 veces). Los tejidos se lavaron entonces cada 5 min, durante 30 min, y la tensión se reajustó a 1 g. Después de 30 min adicionales, se añadió antagonista muscarínico (típicamente 1 x 10-7 M) o vehículo. Treinta minutos después de haber añadido antagonista o vehículo, se construyó una curva de respuesta frente a la concentración acumulativa de carbacol (por ejemplo, 10-8 M a 10-3 M). Los datos de cada curva de respuesta frente a la concentración se expresaron como un porcentaje de la contracción máxima al carbacol. Se calcularon los valores de EC_{50}. Las relaciones de concentración se calcularon teniendo en cuenta cualquier desplazamiento espontáneo en el tejido de control. Para antagonistas competitivos, el valor de pKb se calculó usando la siguiente ecuación:
110
Se encontró que los compuestos representativos de la invención tenían valores de pKb de más de 5.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 5 Ensayo de salivación de rata in vivo
Se anestesiaron con pentobarbital (60 mg/kg i.p.) ratas macho Sprague-Dawley de 250-300 g de peso. Las ratas se colocaron sobre una manta calefactada, con una inclinación de 20 grados. Se puso un algodón en la boca de la rata. Se administró i.v., en la vena de la cola, el antagonista muscarínico o el vehículo. Después de 5 min, se administró subcutáneamente oxotremorina (0,3 mg/kg). Se desechó el algodón y se sustituyó por un algodón de pesado previamente. Entonces se recogió la saliva durante 15 min. Después 15 min, el algodón se pesó y la diferencia de peso se usó para calcular la potencia antisecretora de los antagonistas. Los datos se ajustaron a isotermas normales, y se extrajeron los valores de ID_{50}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 6 Ensayo de vejiga in vivo
Se anestesiaron con uretano (1,3 g/kg, i.p.), inactina (25 mg/kg, i.p.) y xilazina (4 mg, i.p) ratas macho Sprague-Dawely de 250-300 g de peso. La vena yugular (o femoral) se aisló y se ligó, y se hizo una pequeña incisión en la vena, distal a la ligadura. Se insertó en la vena un catéter (tubo micro-Renathane (diám. inter. de 0,014 mm x 0,033 mm de diám. ext.) lleno con disolución salina, y se mantuvo en esa posición con hilo de sutura. La tráquea se aisló y se colocó en un pequeño orificio entre dos de los anillos. Se insertó un tubo (d.i. de 1,57 mm, d.e. de 2,08 mm) en la tráquea, y se mantuvo en esa posición con hilo de sutura. La incisión se cerró, dejando expuesto el tubo. La traqueotomía era para impedir que el animal se asfixiara por su propia saliva después de administrar la oxotremorina. Se afeitó el estómago y después se limpió con etanol. Se realizó una incisión sagital central en la piel y las capas de músculo del estómago inferior. La vejiga se expuso y se insertó una cánula llena con disolución salina (aguja de calibre 22 unida a un transductor de presión con tubo de PE 90) en el ápice de la vejiga hacia la parte más distal de la vejiga. La vejiga se colocó nuevamente en la cavidad peritoneal. La vejiga se vació a mano desconectando la cánula y dejando que los contenidos salieran hasta que la vejiga tuviera un diámetro de aproximadamente 1 cm. La incisión se cerró con hilo de sutura, primeramente la capa de músculo, luego la piel, con el fin de mantener la vejiga húmeda y caliente. La porción de la cánula expuesta a la superficie de la piel se suturó con el fin de mantenerla en su posición. Después de 15 min, se inyectó oxotremorina (0,3 mg/kg, s.c., peso base). Después de 10 min (o de que se estabilizara la referencia), se inyectó un compuesto de ensayo o un patrón de referencia con una dosis equivalente a 0,005-0,01 mg/kg, i.v., de peso base de atropina, que producía una disminución de 30-70% de la presión intraluminal. Después de 5 min, se inyectó i.v. una dosis elevada de atropina, 0,1 mg/kg, para establecer el punto real de 100% de inhibición.
Para el análisis de datos, la respuesta a la oxotremorina (inhibición cero) se determinó midiendo la presión media 1 minuto antes de la inyección del antagonista. Después, para evaluar la inhibición del antagonista, se midió la presión media empezando en el minuto 1 y terminando 2 minutos después de la administración del antagonista. Si la presión no se había igualado después de 1 minuto, se inició una espera hasta que se estabilizó y después se tomó una muestra a 1 minuto de la media. Finalmente, para determinar el punto real de 100% de inhibición, se midió la presión media empezando 1 minuto y terminando 2 minutos después de la provocación con la dosis elevada de atropina. La porcentaje de inhibición por el antagonista se puede determinar mediante la relación de la disminución desde los valores de cero a 100%.
La fórmula es:
111
Además, la actividad de un compuesto de la invención en otros tejidos se puede determinar usando protocolos de exploración que son conocidos en la técnica. Por ejemplo, se puede realizar una evaluación de la actividad locomotora incrementada (ensayo para determinar la penetración del SNC) como lo describen Sipos ML y otros, (1999) Psychopharmacology 147 (3):250-256; se puede realizar una evaluación de los efectos de un compuesto sobre la movilidad gastrointestinal como lo describe Macht DI y Barba-Gose J (1931) J Am Pharm Assoc 20:558-564; se puede realizar una evaluación de los efectos de un compuesto sobre el diámetro de la pupila (midriasis), como lo decribe Parry M, Heathcote BV (1982) Life Sci 31:1465-1471, y se puede realizar una evaluación de los efectos de compuestos sobre la vejiga urinaria en perros, como lo describen Newgreen DT y otros (1996) J. Urol 155:600A.
Los compuestos preferidos de la invención pueden presentar selectividad a favor de uno más tejidos respecto a otros tejidos. Por ejemplo, los compuestos de la invención que son útiles para tratar la incontinencia urinaria pueden presentar una actividad más alta en el ensayo del Ejemplo 6 que en el ensayo del Ejemplo 5.
Los compuestos preferidos útiles para el tratamiento de la incontinencia urinaria y el síndrome de intestino irritable tienen una actividad antagonista mayor en el receptor M_{2} que en el receptor M_{3} u otros receptores muscarínicos.
Los compuestos preferidos útiles para el tratamiento de una salivación no deseada tienen una actividad antagonista mayor en el receptor M_{3} que en el receptor M_{2} u otros receptores muscarínicos.
La presente invención se ha descrito con cierto detalle a modo de ilustración y ejemplo, con fines de claridad y facilidad de comprensión. Para un experto en la materia será obvio que se pueden realizar cambios y modificaciones dentro del alcance de las reivindicaciones anejas. Por lo tanto, se ha de entender que la descripción anterior tiene carácter ilustrativo, y no restrictivo. El alcance de la invención debería estar determinado, por lo tanto, no con referencia a la descripción anterior, sino que en su lugar debería estar determinado con referencia a las siguientes reivindicaciones anejas, junto con todo el alcance de equivalentes al que dan derecho tales reivindicaciones.
Todas las patentes, solicitudes de patentes y publicaciones citadas en la presente solicitud se incorporan en su totalidad como referencia, a todos los fines, en el mismo grado como si cada patente, solicitud de patente o publicación individual fuera señalada individualmente.

Claims (3)

1. Compuesto de fórmula
75
o una sal del mismo.
2. Compuesto según la reivindicación 1, que es
76 
\vskip1.000000\baselineskip
3. Compuesto según la reivindicación 1, que es
77
ES04012859T 1999-12-07 2000-12-07 Intermedios para uso en la preparacion de compuestos de urea que tienen actividad antagonista del receptor muscarinico. Expired - Lifetime ES2329785T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US45617099A 1999-12-07 1999-12-07
US456170 1999-12-07

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2329785T3 true ES2329785T3 (es) 2009-12-01

Family

ID=23811737

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES04012859T Expired - Lifetime ES2329785T3 (es) 1999-12-07 2000-12-07 Intermedios para uso en la preparacion de compuestos de urea que tienen actividad antagonista del receptor muscarinico.
ES00983991T Expired - Lifetime ES2243333T3 (es) 1999-12-07 2000-12-07 Derivados de carbamato con actividad antagonista de receptor muscarinico.
ES00982493T Expired - Lifetime ES2225275T3 (es) 1999-12-07 2000-12-07 Compuestos de urea que tienen actividad antagonista de receptores muscarnicos.

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES00983991T Expired - Lifetime ES2243333T3 (es) 1999-12-07 2000-12-07 Derivados de carbamato con actividad antagonista de receptor muscarinico.
ES00982493T Expired - Lifetime ES2225275T3 (es) 1999-12-07 2000-12-07 Compuestos de urea que tienen actividad antagonista de receptores muscarnicos.

Country Status (27)

Country Link
US (3) US6635764B2 (es)
EP (2) EP1457488B1 (es)
JP (1) JP2003516391A (es)
KR (1) KR100748150B1 (es)
CN (1) CN1271054C (es)
AT (2) ATE439345T1 (es)
AU (1) AU782232B2 (es)
BR (1) BR0015963A (es)
CA (1) CA2392030C (es)
CZ (1) CZ20021830A3 (es)
DE (2) DE60042762D1 (es)
EA (1) EA006437B1 (es)
ES (3) ES2329785T3 (es)
HK (1) HK1049483B (es)
HR (1) HRP20020574B1 (es)
HU (1) HUP0203677A2 (es)
IL (2) IL149289A0 (es)
IS (1) IS2191B (es)
MX (1) MXPA02005602A (es)
NO (1) NO323544B1 (es)
NZ (1) NZ518722A (es)
PL (1) PL364922A1 (es)
SK (1) SK7982002A3 (es)
UA (1) UA73543C2 (es)
WO (1) WO2001042213A1 (es)
YU (1) YU42402A (es)
ZA (2) ZA200204553B (es)

Families Citing this family (60)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA73543C2 (uk) * 1999-12-07 2005-08-15 Тераванс, Інк. Похідні сечовини, фармацевтична композиція та застосування похідного при приготуванні лікарського засобу для лікування захворювання, яке опосередковується мускариновим рецептором
GB0108099D0 (en) * 2001-03-30 2001-05-23 Hoffmann La Roche Aminopiperidine derivatives
US20030236287A1 (en) * 2002-05-03 2003-12-25 Piotrowski David W. Positive allosteric modulators of the nicotinic acetylcholine receptor
AU2002345266B2 (en) 2002-07-08 2009-07-02 Ranbaxy Laboratories Limited 3,6-disubstituted azabicyclo [3.1.0]hexane derivatives useful as muscarinic receptor antagonists
TWI295669B (en) * 2002-10-30 2008-04-11 Theravance Inc Substituted 4-amino-1-(pyridylmethyl) piperidine and related compounds
CN100364990C (zh) * 2002-10-30 2008-01-30 施万制药 取代的4-氨基-1-(吡啶甲基)哌啶和相关化合物
CN101239971B (zh) * 2003-02-14 2011-07-20 施万制药 联苯衍生物
PE20040950A1 (es) * 2003-02-14 2005-01-01 Theravance Inc DERIVADOS DE BIFENILO COMO AGONISTAS DE LOS RECEPTORES ADRENERGICOS ß2 Y COMO ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES MUSCARINICOS
WO2005089380A2 (en) 2004-03-16 2005-09-29 The Regents Of The University Of California Reducing nephropathy with inhibitors of soluble epoxide hydrolase and epoxyeicosanoids
US20050026844A1 (en) * 2003-04-03 2005-02-03 Regents Of The University Of California Inhibitors for the soluble epoxide hydrolase
EP1618091A1 (en) 2003-04-09 2006-01-25 Ranbaxy Laboratories, Ltd. Substituted azabicyclo hexane derivatives as muscarinic receptor antagonists
JP2006522787A (ja) 2003-04-11 2006-10-05 ランバクシー ラボラトリーズ リミテッド ムスカリン様受容体アンタゴニストとしてのアザビシクロ誘導体
WO2005000826A1 (en) * 2003-06-23 2005-01-06 Cv Therapeutics, Inc. Urea derivatives of piperazines and piperidines as fatty acid oxidation inhibitors
WO2005007645A1 (en) * 2003-07-11 2005-01-27 Theravance, Inc. Substituted 4-amino-1-benzylpiperidine compounds
AR047759A1 (es) * 2003-09-26 2006-02-22 Vertex Pharma Derivados de fenil - piperazina como moduladores de receptores muscarnicos
PE20050973A1 (es) * 2003-10-29 2005-11-19 Theravance Inc Sales de acido naftalen-1,5-disulfonico de un compuesto de 4-amino-1-(piridilmetil)piperidina como antagonistas de receptores muscarinicos
ES2329586T3 (es) 2003-11-21 2009-11-27 Theravance, Inc. Compuestos que tienen actividad agonista del receptor beta2 adrenergico y antagonista del receptor muscarino.
WO2005080375A1 (en) * 2004-02-13 2005-09-01 Theravance, Inc. Crystalline form of a biphenyl compound
TW200538095A (en) * 2004-03-11 2005-12-01 Theravance Inc Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
WO2005087737A1 (en) * 2004-03-11 2005-09-22 Theravance, Inc. Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
JP2007528413A (ja) * 2004-03-11 2007-10-11 セラヴァンス， インコーポレーテッド ムスカリンレセプターアンタゴニストとしての有用なビフェニル化合物
US7265133B2 (en) * 2004-03-11 2007-09-04 Theravance, Inc. Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
US7501442B2 (en) * 2004-03-11 2009-03-10 Theravance, Inc. Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
TWI341836B (en) * 2004-03-11 2011-05-11 Theravance Inc Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
EP1723112A1 (en) * 2004-03-11 2006-11-22 Theravance, Inc. Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
EP1723110A1 (en) * 2004-03-11 2006-11-22 Theravance, Inc. Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
US7618936B2 (en) * 2004-05-21 2009-11-17 The Regents Of The University Of California Methods for treating and diagnosing cancer with WNT inhibitory Factor-1 (WIF-1)
WO2006023457A1 (en) * 2004-08-16 2006-03-02 Theravance, Inc. COMPOUNDS HAVING β2 ADRENERGIC RECEPTOR AGONIST AND MUSCARINIC RECEPTOR ANTAGONIST ACTIVITY
WO2006023460A2 (en) 2004-08-16 2006-03-02 Theravance, Inc. COMPOUNDS HAVING β2 ADRENERGIC RECEPTOR AGONIST AND MUSCARINIC RECEPTOR ANTAGONIST ACTIVITY
TWI374883B (en) 2004-08-16 2012-10-21 Theravance Inc Crystalline form of a biphenyl compound
JP2008517072A (ja) * 2004-10-20 2008-05-22 ザ レジェンツ オブ ザ ユニバーシティー オブ カリフォルニア 可溶性エポキシド加水分解酵素の改良された阻害剤
JP2008521821A (ja) 2004-11-29 2008-06-26 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ムスカリン受容体のモジュレーター
GB0503054D0 (en) * 2005-02-14 2005-03-23 Smithkline Beecham Corp Chemical compounds
TWI372749B (en) * 2005-03-10 2012-09-21 Theravance Inc Crystalline forms of a biphenyl compound
TW200714587A (en) * 2005-03-10 2007-04-16 Theravance Inc Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
JP2008538104A (ja) * 2005-03-10 2008-10-09 セラヴァンス， インコーポレーテッド ムスカリン受容体アンタゴニストとして有用なビフェニル化合物
JP2008537931A (ja) * 2005-03-10 2008-10-02 セラヴァンス， インコーポレーテッド ムスカリン性レセプターアンタゴニストとして有用なビフェニル化合物
US7659403B2 (en) * 2005-03-10 2010-02-09 Theravance, Inc. Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
WO2006099032A1 (en) * 2005-03-10 2006-09-21 Theravance, Inc. Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
EP1863490A2 (en) * 2005-03-28 2007-12-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Muscarinic modulators
JP2008546695A (ja) * 2005-06-13 2008-12-25 セラヴァンス， インコーポレーテッド ムスカリン受容体アンタゴニストとして有用なビフェニル化合物
US8429052B2 (en) * 2005-07-19 2013-04-23 Lincoln National Life Insurance Company Method and system for providing employer-sponsored retirement plan
AU2006305619A1 (en) 2005-10-19 2007-04-26 Ranbaxy Laboratories Limited Pharmaceutical compositions of muscarinic receptor antagonists
GB0602778D0 (en) 2006-02-10 2006-03-22 Glaxo Group Ltd Novel compound
US7973055B2 (en) * 2006-03-09 2011-07-05 Theravance, Inc. Crystalline forms of a biphenyl compound
AR059826A1 (es) * 2006-03-13 2008-04-30 Univ California Inhibidores de urea conformacionalmente restringidos de epoxido hidrolasa soluble
EP2119716A4 (en) * 2007-02-09 2011-06-01 Astellas Pharma Inc AZA BRIDGE CYCLE COMPOUND
US8017617B2 (en) * 2007-12-14 2011-09-13 Theravance, Inc. Amidine-containing compounds useful as muscarinic receptor antagonists
EP2096105A1 (en) * 2008-02-28 2009-09-02 Laboratorios Almirall, S.A. Derivatives of 4-(2-amino-1-hydroxyethyl)phenol as agonists of the b2 adrenergic receptor
MX2011011156A (es) 2009-04-23 2011-11-04 Theravance Inc COMPUESTOS DIAMIDA QUE TIENE ACTIVIDAD COMO ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES MUSCARINICOS Y COMO AGONISTAS DE LOS RECEPTORES ANDRENERGICOS ß2.
WO2012054093A2 (en) 2010-01-29 2012-04-26 The Regents Of The University Of California Acyl piperidine inhibitors of soluble epoxide hydrolase
BR112013009138A2 (pt) * 2010-10-20 2016-07-26 Chiesi Farma Spa composto, usos de um composto, composição farmacêutica, kit de componentes e dispositivos para inalação
JP6021616B2 (ja) * 2012-12-04 2016-11-09 株式会社アエタスファルマ ３−ピペラジニル−１−ピペリジニル−プロパン誘導体及びそれを含有してなる医薬組成物
KR101514320B1 (ko) * 2013-06-14 2015-04-22 재단법인 의약바이오컨버젼스연구단 신규한 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물
US9951060B2 (en) 2014-06-06 2018-04-24 Astellas Pharma Inc. 2-acylaminothiazole derivative or salt thereof
PT3792260T (pt) 2018-05-08 2024-10-02 Nippon Shinyaku Co Ltd Compostos de azabenzimidazol e produtos farmacêuticos
US12065433B2 (en) * 2018-10-24 2024-08-20 Vanderbilt University Positive allosteric modulators of the muscarinic acetylcholine receptor M1
CN113874361B (zh) * 2019-03-29 2024-07-12 医药生命融合研究团 具有抗癌活性的化合物及其制备方法
TW202132316A (zh) * 2019-11-04 2021-09-01 美商銳新醫藥公司 Ｒａｓ抑制劑
CA3161582A1 (en) 2019-11-13 2021-05-20 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Azabenzimidazole compound and medicine

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4587046A (en) 1982-05-18 1986-05-06 The Regents Of The University Of California Drug-carrier conjugates
DE3402060A1 (de) 1984-01-21 1985-08-01 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Substituierte 5,11-dihydro-6h-dibenz(b,e)azepin-6-one, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US4675326A (en) 1985-05-08 1987-06-23 Gabriel Amitai Bisquaternary antidotes
DK443489D0 (da) 1989-09-08 1989-09-08 Ferrosan As Substituerede urinstofforbindelser, deres fremstilling og anvendelse
CA2133083A1 (en) * 1992-03-31 1993-10-14 Alexander W. Oxford Substituted phenylcarbamates and phenylureas, their preparation and their use as 5-ht antagonists
CA2123728A1 (en) * 1993-05-21 1994-11-22 Noriyoshi Sueda Urea derivatives and their use as acat inhibitors
WO1995006635A1 (en) * 1993-09-02 1995-03-09 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Carbamate derivative and medicine containing the same
AU685225B2 (en) * 1994-02-10 1998-01-15 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Novel carbamate derivative and medicinal composition containing the same
US5691323A (en) 1995-05-12 1997-11-25 Merck & Co., Inc. Muscarine antagonists
ATE205490T1 (de) * 1995-10-13 2001-09-15 Banyu Pharma Co Ltd Substituierte heteroaromatische derivate
EP0923374A1 (en) * 1996-07-01 1999-06-23 Sepracor, Inc. Methods and compositions for treating urinary incontinence using enantiomerically enriched (s)-trihexyphenidyl
US6500934B1 (en) 1996-07-24 2002-12-31 Michael Rush Lerner Bivalent agonists for G-protein coupled receptors
PE92198A1 (es) 1996-08-01 1999-01-09 Banyu Pharma Co Ltd Derivados de 1,4-piperidina disustituida que contienen fluor
US6062766A (en) * 1997-08-04 2000-05-16 Quixote Corporation Raised pavement marker
CA2313125A1 (en) * 1997-12-12 1999-06-24 Laramie Mary Gaster Quinolinepiperazine and quinolinepiperidine derivatives, their preparation and their use as combined 5-ht1a, 5-ht1b and 5-ht1d receptor antagonists
US6086881A (en) * 1998-05-15 2000-07-11 Children's Medical Center Corp. Spatially aligned conjugated composition having a thioether bond linkage
US6066636A (en) * 1998-06-30 2000-05-23 Schering Corporation Muscarinic antagonists
UA73543C2 (uk) * 1999-12-07 2005-08-15 Тераванс, Інк. Похідні сечовини, фармацевтична композиція та застосування похідного при приготуванні лікарського засобу для лікування захворювання, яке опосередковується мускариновим рецептором
DE60021282T2 (de) * 1999-12-07 2006-05-18 Theravance, Inc., South San Francisco Carbamat-derivate als muscarin-rezeptor antonisten
WO2001098458A2 (en) * 2000-06-19 2001-12-27 Zyomyx, Inc. Methods for immobilizing polypeptides

Also Published As

Publication number Publication date
DE60042762D1 (de) 2009-09-24
US20020049195A1 (en) 2002-04-25
NZ518722A (en) 2004-03-26
SK7982002A3 (en) 2002-12-03
NO20022683L (no) 2002-07-02
IS2191B (is) 2007-01-15
PL364922A1 (en) 2004-12-27
BR0015963A (pt) 2002-08-06
EP1457488B1 (en) 2009-08-12
ES2225275T3 (es) 2005-03-16
ZA200204557B (en) 2003-09-08
ES2243333T3 (es) 2005-12-01
DE60012223T2 (de) 2005-08-25
CN1271054C (zh) 2006-08-23
US6635764B2 (en) 2003-10-21
UA73543C2 (uk) 2005-08-15
EP1235803B1 (en) 2004-07-14
HRP20020574A2 (en) 2005-08-31
HUP0203677A2 (hu) 2003-03-28
KR100748150B1 (ko) 2007-08-09
CN1407970A (zh) 2003-04-02
WO2001042213A1 (en) 2001-06-14
ATE439345T1 (de) 2009-08-15
US20040116706A1 (en) 2004-06-17
NO323544B1 (no) 2007-06-11
HK1049483A1 (en) 2003-05-16
EA200200646A1 (ru) 2002-12-26
NO20022683D0 (no) 2002-06-06
DE60012223D1 (de) 2004-08-19
YU42402A (sh) 2006-01-16
US20040054187A1 (en) 2004-03-18
JP2003516391A (ja) 2003-05-13
EP1235803A1 (en) 2002-09-04
CA2392030C (en) 2009-08-18
IL149289A (en) 2007-05-15
HK1049483B (en) 2005-02-18
EA006437B1 (ru) 2005-12-29
CA2392030A1 (en) 2001-06-14
IL149289A0 (en) 2002-11-10
KR20020058083A (ko) 2002-07-12
ATE271039T1 (de) 2004-07-15
AU782232B2 (en) 2005-07-14
MXPA02005602A (es) 2004-09-10
EP1457488A1 (en) 2004-09-15
HRP20020574B1 (hr) 2007-12-31
CZ20021830A3 (cs) 2002-10-16
AU1951801A (en) 2001-06-18
IS6362A (is) 2002-04-26
ZA200204553B (en) 2003-09-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2329785T3 (es) Intermedios para uso en la preparacion de compuestos de urea que tienen actividad antagonista del receptor muscarinico.
EP1235802B1 (en) Carbamate derivatives having muscarinic receptor antagonist activity
US6693202B1 (en) Muscarinic receptor antagonists
ES2269977T3 (es) Esteres de acido xanteno-carboxilicos de tropenol y escopina como antagonistas m3, metodo para su obtencion y utilizacion de los mismos como medicamentos.
AU763638B2 (en) Muscarinic receptor antagonists
CN103140485B (zh) 二酰胺化合物的结晶草酸盐
ES2932441T3 (es) Formas cristalinas y procesos para la preparación de azaciclos condensados (moduladores de los receptores cannabinoides)
MXPA06004697A (es) Procedimiento para la preparacion de sales de tiotropio, sles de tiotropio, asi como formulaciones medicamentosas que las contienen.
TW201317240A (zh) 用於治療疾病之組胺受體的雜環抑制劑
WO2025221647A1 (en) Tricyclic compounds and methods of use thereof