CZ20024090A3 - Thienodibenzoazulenové sloučeniny jako inhibitory rakovinných nekróz - Google Patents
Thienodibenzoazulenové sloučeniny jako inhibitory rakovinných nekróz Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20024090A3 CZ20024090A3 CZ20024090A CZ20024090A CZ20024090A3 CZ 20024090 A3 CZ20024090 A3 CZ 20024090A3 CZ 20024090 A CZ20024090 A CZ 20024090A CZ 20024090 A CZ20024090 A CZ 20024090A CZ 20024090 A3 CZ20024090 A3 CZ 20024090A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- azulen
- dibenzo
- ylmethoxy
- dithia
- ethyl
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 91
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 5
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 title description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 title description 2
- -1 cyano, amino Chemical group 0.000 claims description 183
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 80
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 69
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 56
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 49
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 26
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 125000003112 azulen-2-yl group Chemical group [H]C1=C2C([H])=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C2C([H])=C1* 0.000 claims description 22
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 17
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 claims description 14
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 9
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 8
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 6
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- JXYZHMPRERWTPM-UHFFFAOYSA-N hydron;morpholine;chloride Chemical compound Cl.C1COCCN1 JXYZHMPRERWTPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- CUFNKYGDVFVPHO-UHFFFAOYSA-N azulene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC2=C1 CUFNKYGDVFVPHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 4
- ROLMZTIHUMKEAI-UHFFFAOYSA-N 4,5-difluoro-2-hydroxybenzonitrile Chemical compound OC1=CC(F)=C(F)C=C1C#N ROLMZTIHUMKEAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N dimethylamine hydrochloride Natural products CNC(C)C XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N dimethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CNC IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 3
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 claims description 2
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Substances CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 claims description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical class [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 2
- 125000004970 halomethyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims 8
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims 3
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- ILZVKNYDMRLMLU-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[(15-chloro-13-oxa-3-thiatetracyclo[12.4.0.02,6.07,12]octadeca-1(14),2(6),4,7,9,11,15,17-octaen-4-yl)methoxy]ethyl]piperidine Chemical compound C=1C=2C3=CC=CC=C3OC=3C(Cl)=CC=CC=3C=2SC=1COCCN1CCCCC1 ILZVKNYDMRLMLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 1
- NMBGCBJQNLIVPD-UHFFFAOYSA-N 3-[(15-chloro-13-oxa-3-thiatetracyclo[12.4.0.02,6.07,12]octadeca-1(14),2(6),4,7,9,11,15,17-octaen-4-yl)methoxy]-N,N-dimethylpropan-1-amine Chemical compound C12=CC=CC(Cl)=C2OC2=CC=CC=C2C2=C1SC(COCCCN(C)C)=C2 NMBGCBJQNLIVPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical compound [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PPEUYTWWJGCMBG-UHFFFAOYSA-N C12=CC(Cl)=CC=C2OC2=CC=CC=C2C2=C1SC(COCCCN)=C2 Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2OC2=CC=CC=C2C2=C1SC(COCCCN)=C2 PPEUYTWWJGCMBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MSBWBWTXSZPKRC-UHFFFAOYSA-N C12=CC=CC=C2OC2=CC=CC=C2C2=C1SC(CCCOCCN(C)C)=C2 Chemical compound C12=CC=CC=C2OC2=CC=CC=C2C2=C1SC(CCCOCCN(C)C)=C2 MSBWBWTXSZPKRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NZYVFUTZHOPEKN-UHFFFAOYSA-N C12=CC=CC=C2SC2=CC=CC=C2C2=C1SC(CCCOCCCN(C)C)=C2 Chemical compound C12=CC=CC=C2SC2=CC=CC=C2C2=C1SC(CCCOCCCN(C)C)=C2 NZYVFUTZHOPEKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OCQLWQJAIMGNEM-UHFFFAOYSA-N C12=CC=CC=C2SC2=CC=CC=C2C2=C1SC(CCN)=C2 Chemical compound C12=CC=CC=C2SC2=CC=CC=C2C2=C1SC(CCN)=C2 OCQLWQJAIMGNEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LFLBHIOCXWZCLH-UHFFFAOYSA-N C1=CC=C2C(=C1)C3=C(C4=CC=CC=C4S2)SC(=C3)COCCCN Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C3=C(C4=CC=CC=C4S2)SC(=C3)COCCCN LFLBHIOCXWZCLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 claims 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000007860 aryl ester derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- FUSUHKVFWTUUBE-UHFFFAOYSA-N buten-2-one Chemical compound CC(=O)C=C FUSUHKVFWTUUBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 claims 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 claims 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 claims 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims 1
- VMOWKUTXPNPTEN-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpropan-2-amine Chemical compound CC(C)N(C)C VMOWKUTXPNPTEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 claims 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 claims 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 claims 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims 1
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 abstract description 37
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 16
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 12
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 abstract description 11
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 abstract description 6
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 abstract description 2
- GOZMBJCYMQQACI-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethyl-3-[[methyl-[2-[methyl-[[1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]indol-3-yl]methyl]amino]ethyl]amino]methyl]chromen-4-one;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C=1OC2=CC(C)=C(C)C=C2C(=O)C=1CN(C)CCN(C)CC(C1=CC=CC=C11)=CN1C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 GOZMBJCYMQQACI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 abstract 1
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 148
- 239000000047 product Substances 0.000 description 125
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 98
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N toluene Substances CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 94
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 78
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 77
- HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M benzyl(triethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 54
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 52
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 37
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 37
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 36
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 36
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 35
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 34
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 34
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- LJQNMDZRCXJETK-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n,n-dimethylpropan-1-amine;hydron;chloride Chemical compound Cl.CN(C)CCCCl LJQNMDZRCXJETK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 27
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 26
- LQLJZSJKRYTKTP-UHFFFAOYSA-N 2-dimethylaminoethyl chloride hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)CCCl LQLJZSJKRYTKTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 24
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 24
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 17
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 16
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 16
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 14
- VFLQQZCRHPIGJU-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethyl)piperidine;hydron;chloride Chemical compound Cl.ClCCN1CCCCC1 VFLQQZCRHPIGJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- FSNGFFWICFYWQC-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethyl)pyrrolidine;hydron;chloride Chemical compound Cl.ClCCN1CCCC1 FSNGFFWICFYWQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 11
- NBJHDLKSWUDGJG-UHFFFAOYSA-N 4-(2-chloroethyl)morpholin-4-ium;chloride Chemical compound Cl.ClCCN1CCOCC1 NBJHDLKSWUDGJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 10
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 8
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 7
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 7
- 230000006433 tumor necrosis factor production Effects 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 6
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 6
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 6
- IHPRVZKJZGXTBQ-UHFFFAOYSA-N 3-chloropropan-1-amine;hydron;chloride Chemical compound Cl.NCCCCl IHPRVZKJZGXTBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GXMSLNZIHPZWAI-UHFFFAOYSA-N 5-thiatetracyclo[12.4.0.02,6.08,13]octadeca-1(18),2,6,8,10,12,14,16-octaene Chemical class S1CC=C2C3=C(C4=C(C=C12)C=CC=C4)C=CC=C3 GXMSLNZIHPZWAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BDKLKNJTMLIAFE-UHFFFAOYSA-N 2-(3-fluorophenyl)-1,3-oxazole-4-carbaldehyde Chemical compound FC1=CC=CC(C=2OC=C(C=O)N=2)=C1 BDKLKNJTMLIAFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 230000018276 interleukin-1 production Effects 0.000 description 4
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 4
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 4
- 229940087562 sodium acetate trihydrate Drugs 0.000 description 4
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 4
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 3
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 3
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 3
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 3
- 108010008165 Etanercept Proteins 0.000 description 3
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 3
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-(octadecanoyloxy)propyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 2
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 101710144554 Interleukin-1 receptor antagonist protein Proteins 0.000 description 2
- 102100026018 Interleukin-1 receptor antagonist protein Human genes 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 206010054094 Tumour necrosis Diseases 0.000 description 2
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 2
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 229960000403 etanercept Drugs 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 229960000598 infliximab Drugs 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000001991 pathophysiological effect Effects 0.000 description 2
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 2
- 210000003200 peritoneal cavity Anatomy 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Chemical group 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940046728 tumor necrosis factor alpha inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000002452 tumor necrosis factor alpha inhibitor Substances 0.000 description 2
- VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N (1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)-[6-[[3-(4-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]pyridin-3-yl]methanone Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=1COC(N=C1)=CC=C1C(=O)N1CCS(=O)(=O)CC1 VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004739 (C1-C6) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-triazine Chemical compound C1=CN=NN=C1 JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZUZLQPQNAURSX-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[(17-chloro-13-oxa-3-thiatetracyclo[12.4.0.02,6.07,12]octadeca-1(14),2(6),4,7,9,11,15,17-octaen-4-yl)methoxy]ethyl]piperidine Chemical compound S1C=2C3=CC(Cl)=CC=C3OC3=CC=CC=C3C=2C=C1COCCN1CCCCC1 SZUZLQPQNAURSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- ZKDNBOAOTQCXLM-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxybutanedioic acid;potassium;sodium Chemical compound [Na].[K].OC(=O)C(O)C(O)C(O)=O ZKDNBOAOTQCXLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCWGRWAYARCRTQ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n,n-dimethylpropan-1-amine;hydron;chloride Chemical compound Cl.CC(Cl)CN(C)C OCWGRWAYARCRTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- RAGSWDIQBBZLLL-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethyl(diethyl)azanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CCCl RAGSWDIQBBZLLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNNWBCPZJMSRRI-UHFFFAOYSA-N 2-oxopropyl(triphenyl)phosphanium Chemical compound C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 JNNWBCPZJMSRRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 8-(3-methyl-1-benzothiophen-5-yl)-N-(4-methylsulfonylpyridin-3-yl)quinoxalin-6-amine Chemical compound CS(=O)(=O)C1=C(C=NC=C1)NC=1C=C2N=CC=NC2=C(C=1)C=1C=CC2=C(C(=CS2)C)C=1 CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 description 1
- 101100129007 Arabidopsis thaliana LTD gene Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000027932 Collagen disease Diseases 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 1
- 208000009386 Experimental Arthritis Diseases 0.000 description 1
- JFRAGTBNOMIWRV-UHFFFAOYSA-N FC1=CC2=C(OC3=CC=CC=4C(=C23)SC(=CC4)C=CC(C)=O)C=C1 Chemical compound FC1=CC2=C(OC3=CC=CC=4C(=C23)SC(=CC4)C=CC(C)=O)C=C1 JFRAGTBNOMIWRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 244000020551 Helianthus annuus Species 0.000 description 1
- 101001076407 Homo sapiens Interleukin-1 receptor antagonist protein Proteins 0.000 description 1
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 1
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 1
- 101100505385 Mus musculus Gpd1 gene Proteins 0.000 description 1
- 240000007817 Olea europaea Species 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037273 Pathologic Processes Diseases 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010036030 Polyarthritis Diseases 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000219061 Rheum Species 0.000 description 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- 201000002661 Spondylitis Diseases 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 description 1
- 241000906446 Theraps Species 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010044248 Toxic shock syndrome Diseases 0.000 description 1
- 231100000650 Toxic shock syndrome Toxicity 0.000 description 1
- 108060008683 Tumor Necrosis Factor Receptor Proteins 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N acetonitrile Substances CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 150000001545 azulenes Chemical class 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHQVQXZFZHACQQ-UHFFFAOYSA-M benzyl(triethyl)azanium;bromide Chemical compound [Br-].CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 CHQVQXZFZHACQQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000009134 cell regulation Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWLCEYWYILDCDA-UHFFFAOYSA-N chromium(6+) oxygen(2-) pyridine Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Cr+6].C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1 TWLCEYWYILDCDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000037893 chronic inflammatory disorder Diseases 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 229940073621 enbrel Drugs 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940074045 glyceryl distearate Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical group 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003832 immune regulation Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 1
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N leflunomide Chemical compound O1N=CC(C(=O)NC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1C VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000681 leflunomide Drugs 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N medroxyprogesterone acetate Chemical compound C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@](OC(C)=O)(C(C)=O)CC[C@H]21 PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- ZAHQPTJLOCWVPG-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO ZAHQPTJLOCWVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000011242 neutrophil chemotaxis Effects 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007344 nucleophilic reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005489 p-toluenesulfonic acid group Chemical class 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000009054 pathological process Effects 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003024 peritoneal macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 238000003408 phase transfer catalysis Methods 0.000 description 1
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 229940116176 remicade Drugs 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 1
- XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N simurosertib Chemical compound N1N=CC(C=2SC=3C(=O)NC(=NC=3C=2)[C@H]2N3CCC(CC3)C2)=C1C XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid group Chemical class S(O)(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001967 tacrolimus Drugs 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- LXIKEPCNDFVJKC-QXMHVHEDSA-N tenidap Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N(C(=O)N)C(=O)\C1=C(/O)C1=CC=CS1 LXIKEPCNDFVJKC-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229960003676 tenidap Drugs 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 150000003577 thiophenes Chemical class 0.000 description 1
- 102000003298 tumor necrosis factor receptor Human genes 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
Thienodibenzoazulenové sloučeniny jako inhibitory rakovinných nekróz
Oblast techniky , Vynález se týká nových derivátů 1 -thiadibenzoazulenů, jejich farmakologicky přijatelných í solí, solvátů a forem proléčiv, způsobů přípravy a jejich protizánětlivých účinků a zvláště se ř
týká způsobu inhibice tvorby faktoru a tumorové nekrózy (TNF-α) a interleukinu-1 (IL-1) a dále se týká jejich analgetických účinků.
Dosavadní stav techniky
Dosud byly v literatuře popsány 1-thiadibenzoazuleny substituované v pozici 2 methylem, mehylketonem, nitroskupinou nebo se jednalo o derivát karboxylové kyseliny (Cagniant P. a Kirsch G., C.R.Hebd.Sceances AcadSci., 1976, 283:638-686). Podle našich znalostí a podle dostupné literatury však nebyly popsány ani 1-tghiadibenzoazulenové deriváty obecného vzorce I, ani žádné způsobu jejich přípravy. Není také nic známo o protizánětlivých účincích 1-thiadibenzoazulenů.
V roce 1975 byl TNF-α definován jako sérový faktor indukovaný endotoxiny a způsobující tumorovou nekrózu in vivo a in vitro (Carswell E.A. et al., Proc.Natl.Acad.Sci. U.S.A., 1975, 72:36666-3670). Vedle antitumorové aktivity má TNF-α několi dalších biologických účinků, které jsou důležité při homeostáze organismu stejně jako při patofyziogických potížích.
t » p· Hlavní zdroje TNF-α jsou monocytové mikrofágy, T-lymfocyty a MAST buňky.
1
Zjištění, že anti-TNF-a protilátky (cA2) jsou účinné při léčbě pacientů trpících revmatoidní artritidou (RA) (Elliott M. et al., Lancet, 1994,344:1105-1110) zintenzivnilo zájem o nalezení nových inhibitorů TNF-α jako možných potenciálních léčiv pro RA. Revmatoidní artritida je autoimunní chronické zánětlivé onemocnění charakterizované ireverzibilními patologickými změnami kloubů. Vedle RA se antagonisté TNF-α také používají při několika patologických potížích a nemocích, jako jsou spondylitida, osteoartritida, dna a další artritické potíže, sepse, septický šok, syndrom toxického šoku, atopická dermatitida, kontaktní dermatitida, psoriáza, gíomerulonefritida, lupus erhythematosus, sklerodérmie, astma, kachexie, chronické obstrukční onemocnění plic, kongestivní selhání srdce, inzulínová resistence, plicní fibrózy, mnohačetné nekrózy, Chronova nemoc, ulcerózní kolitida, virové infekce a AIDS.
• · · ·
Důkaz biologické důležitosti TNF-α byl získán při in vivo experimentech na myších, které měly inaktivované geny TNF-α nebo jejich receptoru. Taková zvířata byla rezistentní k artritidě indukované kolagenem (moři L. et al., J.Immunol., 1996, 157:3178-3182) a endotoxinověrnu šoku (Pfeffer K. et al., Cell, 1993, 73:457-467). Při pokusech se zvířaty, které měly zvýšenou hladinu TNF-α, se objevila chronická zánětlivá polyartritida (Georgopoulos S. et al., J.Inflamm., 1996,46:86-97; Keffer J. et al., EMBOJ., 1991, a
10:4025-4031), která byla zmírněna inhibitory tvorby TNF-α. Léčba takových zánětlivých a patologických potíží obvykle zahrnuje podání nesteroidních protizánětlivých léků, avšak u vážných případů byly podáný soli zlata, D-penicilinamin nebo methotrexát. Zmíněné léky účinkují symptomaticky a nezastavují patologický proces. Nové přístupy k terapii reumatodiní artritidy byly zavedeny použitím léčiv jako jsou tenidap, leflunomid, cyklosporin, FK-506 a biomolekul neutralizujících aktivitu TNF-α. V dnešní době jsou na trhu dostupné směsi proteinu z rozpustného receptoru TNF pojmenovaného etanercept (Enbrel, Immunex/Wyeth) a myší a lidské CIMERIC monoklonální protilátky pojmenované infliximab (Remicade, Centocor). Vedle léčby RA jsou etanercept a infliximab používány také k léčbě Chronovy nemoci (Exp. Opin. Incest Druha, 2000, 9, 13).
Při léčbě RA je vedle inhibice vylučování TNF-α důležitá také inhibice vylučování IL-1, protože IL-1 představuje důležitý vytokán při buněčné regulaci, regulaci imunity a při patofyziologických potížích jakou je zánět (Dinarello C.A. et al., Rev.Infect. Disease, 1984, 6:51). Známé biologické účinky IL-1 jsou: aktivace buněk T, indukce zvýšené teploty, stimulace vylučování prostaglandinu nebo kolagenózy, chemotaxe neutrofilů a snížení hladiny železa v plazmě (Dinarello C.A., J.Clinical Imunology, 1985, 5:287). Jsou známy dva č receptory, na kterých lze IL-1 nalézt: IL-1RI a IL-1RII. IL-1RI přenáší signály intracelulárně, , zatímco IL-1RII se nachází na povrchu buňky a nepřenáší signál dovnitř buňky. Jelikož ' IL1-RII váže jak IL-1, tak i IL1-RI, působí jako negativní regulátor účinku IL-1. Vedle zmíněného mechanismu regulace přenosu signálu se v buňce nachází další přírodní antagonista receptoru IL-1 (IL-lra). Tento protein se váže k IL-1RI, ale nepřenáší jakýkoli signál. Jeho potenciál při inhibici přenosu signálu není nijak velký a proto musí být přítomen v 500krát větší koncentraci než IL-1, aby mohl zastavit přenos signálu. Rekombinantní lidský IL-lra (Amen) byl klinicky testován (Bresnihan B. et al., Arthrit. Rheum., 1996,39:73) a získané výsledky ukázaly zlepšení symptomů u 472 pacientů trpící RA ve srovnání s placebem. Tyto výsledky ukazují důležitost inhibice aktivity IL-1 při léčbě nemocí jako je RA, kde je inhibována produkce IL-1. Vzhledem k synergickým účinkům TNF-α a IL-1 lze • ·
použít dibenzoazuleny při léčbě potíží a nemocí spojených se vzrůstem vylučování TNF-α a IL-1.
Podle známých a zavedených poznatků v oboru nebyly 1-thiadibenzoazulenové sloučeniny představující předmět vynálezu, ani jejich farmakologický přijatelné soli, hydráty, proléčivové formy a farmaceutické přípravky, které je obsahují, dosud popsány. Navíc žádná sloučenina, která představuje předmět vynálezu, nebyla pospána ani jako protizánětlivá látka, ani jako inhibitor vylučování TNF-α a IL-1 nebo jako analgetikum.
Popis vynálezu
Vynález se týká sloučenin obecného vzorce I, 1-thiadibenzoazulenových derivátů, jejich farmakologický přijatelných solí a solvátů podle vzorce I
kde X je CH2 nebo heteroatom jako je O, S, S(=O), S(=O)2 nebo NRi3, kde R13 je vodík, Cm i alkyl, alkylkarbonyl, arylkarbonyl, Ci_6 alkylsulfonyl nebo arylsulfonyl a Rb R2, R3, R4,
R5, R$, R7, R«, R9 jsou nezávisle substituenty jako vodík, halogen (fluor, chlor nebo brom); nebojsou to C1-C7 alkyly, alkenyly, aryly nebo heteroaryly; nebo se jedná o různé skupiny : halogenmethyl, hydroxyskupina, C1-C7 alkoxyskupina nebo aryloxyskupina, C1-C7 alkylthioskupina nebo aryltbioskupina, C1-C7 alkylsulfonylskupina, kyanoskupina, aminoskupina, mono a di-Ci-C7 substituované aminy, deriváty karboxylové skupiny (C1-C7 karboxylové kyseliny a jejich anhydrity, C1-C7 nesubstituované, mono či disubstituované amidy, C\-Ci alkylestery nebo arylestety), C1-C7 deriváty karbonylové skupiny (C1-C7 alkylkarbonyly nebo arylkarbonyly) a R10 jsou substituenty jako jsou C2-Ci5 alkyly, C2-Cts alkenyly, C2-Ci5 alkinyly, aryly nebo heteroaryly, C1-C15 halogenalkyly, C1-C45 <;*t • · ·· · ·· ···· ·· ·· hydroxyalkyly, CrCi5 alkyloxyskupiny, C1-C15 alkylthioskupiny, C3-C15 alkylkarbonyly, C2-C15 alkylkarboxylové kyseliny, C2-C15 alkyesteiy, C1-C15 alkysulfonyly, C1-C15 alkylarylsulfonyly, arylsulfonyly a C1-C15 alkylaminy podle obecného vzorce
-(CHJh-A, kde n je 1 až 15 a jedna nebo více methylenových skupin mohou být substituovány atomem kyslíku nebo síry a A je pětičlenný nebo šestičlenný, nasycený nebo nenasycený kruh s jedním, dvěma nebo třemi heteroatomy, nebo —Νχ
R|2 kde Rn a R]2 jsou nezávisle od sebe vodík, C1-C7 alkyl, alkenyl. Alkinyl, aryl nebo heteroaryl, nebo heterocyklus 1 až 3 heteroatomy.
Výrazy použité ve vynálezu jsou definovány tak, jak je stanoveno níže, pokud však není výraz upřesněn jinak.
Výraz „alkyl“ označuje monovalentní alkan (uhlovodík), z něhož je derivován radikál, který má přímý řetězec, rozvětvený řetězec nebo cyklický uhlovodík nebo kombinaci přímého řetězce a cyklického uhlovodíků a kombinaci rozvětvených řetězců a cyklických uhlovodíků. Výhodné alkyly s přímým řetězcem nebo rozvětveným řetězcem zahrnují methyl, ethyl, propyl, wo-propyl, butyl, sec-butyl a /-butyl. Výhodné cykloalkyly zahrnují cyklopentyl a cyklohexyl. Alkyl je také alkylová skupina rozvětvená či přímá obsahující cykloalkylovou část neboje tímto cykloalkylem přerušena.
Výraz alkenyl“ znamená uhlovodíkový radikál s přímým, rozvětveným nebo cyklickým řetězcem, nebo se jedná o kombinaci přímého a cyklického řetězce a kombinaci rozvětveného a cyklického řetězce. Výhodné alkyly s přímým nebo rozvětveným řetězcem, který má nejméně jednu dvojnou vazbu mezi atomy uhlíku. Zvláště významné jsou ethenyl, propenyl, bifenyl a cyklohexenyl. Jak bylo zmíněno výše u upřesnění výrazu „alkyl“, také alkenly může mít přímý, rozvětvený nebo cyklický řetězec a část alkenylové skupiny obsahuje dvojné vazby a tato část může být také vhodně substituována. Alkenyl může také být přímý nebo rozvětvený s cykloalkylovou částí nebojí může být přerušen.
• ·
Výraz alkinyl“ označuje uhlovodíkový radikál, který má přímý nebo rozvětvený řetězec a obsahuje jednu, nanejvýš tři dvojné vazby mezi atomy uhlíku. Zvláště výhodné jsou ethinyl, propinyl a butinyl.
Výraz „aryl“ označuje aromatický kruh jako je fenyl, substituovaný fenyl nebo podobné skupiny stejně jako kondenzované kruhy jako je naftyl atd. Aryl obsahuje nejméně jeden kruh s nejméně 6 atomy uhlíku nebo dva kruhy s celkově 10 atomy uhlíku a střídavými (resonančními) dvojnými vazbami mezi atomy uhlíku (zvláště se jedná o fenyl a naftyl).
Výraz „heteroaryl“ označuje monocyklický nebo bicyklický aromatický uhlodovík, který obsahuje nejméně jeden heteroatom jako je O, S nebo N, a kde uhlík nebo dusík jsou vazebnými místy v základním vzorci. Heteroaryl může být dále substituován halogenem nebo CF3 skupinou a nižším alkylem jako je methyl, ethyl nebo propyl. Heteroaryl je aromatická nebo částečně aromatická skupina s jedním nebo více heteroatomy. Příklady tohoto typu jsou thiofen, pyrrol, imidazol, pyridin, oxazol, thiazol, pyrazol, tetrazol, pyrimidin, pyrazin a triazin.
Další předmět vynálezu se týká způsobu přípravy dibenzoazulenových drivátů podle vzorce I. Tyto sloučeniny lze připravit z thiofenových esterů obecného vzorce I, kde všechny radikály a symboly mají výše zmíněné významy, tj. kde radikály Ri, R2, R3, R4, R5, R^, R7, Rg a R9 mají výše zmíněné významy a R10 znamená ethoxykarbonyl (Cagniant P. a Kirsch G., C.R.Hebd.Sceances Acad.Sci., 1976, 283:683-686). Účinkem dalších reakcí se tyto estery převedou na jiné substituenty definované jako R) o tyto reakce zahrnují redukci esteru na odpovídající alkohol nebo aldehyd, alkylaci a další nukleofílní reakce na ethoxykarbonylové skupině (schéma 1).
• · • ·· · • · · ·
Redukce ethoxykarbonylové skupiny je provedena použitím kovových hybridů a získá se tak alkohol (Rjo - hydroxymethyl). Reakce se provádí ve vhodném nepolárním rozpouštědle (výhodně v alifatických etherech) při teplotě od 0 do 36°C po dobu 1 až 5 hodin. Izolace a čištění sloučenin se provádí rekrystalizací nebo kolonovou chromatografií. Reakcí alkoholu obecného vzorce I, kde Rio je hydroxymethyl, a chloridu obecného vzorce II ···· y ·· · ·· ···· ·· ··
CI-(CH2)n-A II, kde symboly n a A mají výše zmíněný význam, se získají ω-amino-estery obecného vzorce I.
Uvedené reakce se provádí při teplotě 20 až 100°C po dobu 1 až 24 hodin za podmínek katalýzy fázovým přenosem ve dvoufázovém systému (výhodně 50% NaOH-toluen) a za přítomnosti katalyzátoru fázového přenosu (výhodně benzyl-triethylamonium-chlorid, benzyltriethylamonium-bromid, cetyl-trimethyl-bromid). Po následném zpracování reakční směsi byly získáné produkty izolovány rekrystalizací nebo chromatografií na koloně se silikagelem.
<s ·
Oxidací alkoholu obecného vzorce I, kde Rio je hydroxymethyl, pyridinyldichromátem nebo pyridinylchlorchromátem byl získán aldehyd obecného vzorce I, kde Rio je CHO. Reakce se provádí v dichlormethanu za teploty místnosti po dobu 2 až 5 hodin. Získaný aldehyd je čištěn průchodem skrz kolonu naplněnou fluorsilem nebo silikagelem.
Reakce aldehydu obecného vzorce I, kde Rio je CHO, s různými odpovídajícími FOSFORYLIDY vede k tvorbě sloučenin obecného vzorce I, kde Rio má výše zmíněný . í, význam a kde má alkén funkční skupinu v pozici 2 řětězce podle definice Rjo. Tyto rekce se provádí v bezvodých rozpouštědlech, jako je toluen, benzen nebo hexan, za refluxu rozpouštědla po dobu 3 až 5 hodin. Získané produkty jsou čištěny kolonovou chromatografií.
Hydrogenací sloučenin obecného vzorce I, kde Rio obsahuje jednu nebo více dvojných vazeb mezi atomy uhlíku, se získají sloučeniny obecného vzorce I, kde Rjo má nasycený řetězec. Tyto rekce se obvykle provádí s 5% Pd na aktivním uhlí pod tlakem vodíku 6,7xl04 až 4,0x105 Pa v ethanolu, ethylacetátu nebo nebo jiných vhodných rozpouštědlech. Filtrací a odpařením rozpouštědel se získají nasycené produkty, které lze čistit na požadovanou čistotu rekrystalizací nebo kolonovou chromatografií na silikagelu.
Farmaceuticky přijatelné soli sloučenin odpovídajících předmětu vynálezu zahrnují soli ζ. anorganických kyselin (chlorovodíkové, bromovodíkové, fosforečné, metafosforečné, dusičné a sírové kyseliny) nebo organických kyselin (vinné, octové, trifluorctové, citrónové, maleinové, mléčné, filmařové, benzoové, jantarové, methansulfonové a p-toluensulfonové kyseliny).
Dalším předmětem vynálezu je použití vynalezených sloučenin při léčbě zánětlivých onemocnění a potíží, zvláště všech nemocí a potíží způsobených nadbytečnou sekrecí TNF-a aIL-1.
Účinná dávka cytokinu nebo vynalezených inhibitorů produkce zánětlivých mediátorů nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí je užitečná při produkci léků pro léčbu a prevenci • · ···· g ·· · ·· ···· ·· ·· jakéhokoli patologického stavu nebo nemoci způsobené nadbytečnou neregulovanou tvorbou cytokinů nebo zánětlivých mediátorů.
Vynález se specifičtěji týká účinné dávky inhibitorů TNF-α, kterou lze určit obecnými metodami.
Dále se vynález týká farmaceutických přípravků, které obsahují účinnou netoxickou dávku vynalezených sloučenin stejně jako farmaceuticky přijatelných nosičů a rozpouštědel.
Příprava farmaceutických přípravků zahrnuje míchání, granulaci, tabletování a rozpouštění přísad. Chemické nosiče mohou být pevné nebo kapalné. Pevné nosiče jsou laktosa, sacharosa, mastek, želatina, agar, pektin, stearát hořečnatý, mastné kyseliny atd. Kapalné nosiče jsou sirupy, oleje, jako je olivový, slunečnicový nebo sojový olej, voda atd. Nosiče podobně obsahuji také složku, která zajišťuje trvalé uvolňování aktivní složky. Je to např. glycerol-monostearát nebo glyceryl-distearát. Bylo připraveno několi forem farmaceutických přípravků. Při použití pevného nosiče tyto formy zahrnují tablety, pevné želatinové kapsle, prášky nebo granule, které se podávají ústně v kapslích. Množství pevného nosiče se liší, avšak většinou se pohybuje v rozmezí 25 mg až 1 g. Při použití kapalného nosiče tyto formy zahrnují sirup, emulzi, měkké želatinové kapsle, sterilní kapaliny pro injekce, jako jsou ampule, nebo bezvodé kapalné suspenze.
Vynalezené sloučeniny se podávají ústně, parenterálně, místně, intranasálně, intrarektálně a intravaginálně. Výraz „parenterálně“ znamená intravenózní, Íntramuskulární a podkožní podání. Odpovídající přípravky vynalezených sloučenin se dají použít jak při prevenci, tak při léčbě několika nemocí a patologických zánětlivých potíží způsobených nadměrnou neregulovanou tvorbou cytokinů nebo zánětlivých mediátorů, především TNF-α. Tyto nemoci zahrnují revmatoidní artritidu, revmatoidní spondylitidu, osteoartritidu a další artritické patologické potíže a nemoci, ekzémy, psoriázu stejně jako další zánětlivé potíže kůže, jako je zápal způsobený UV zářením (sluneční paprsky a podobné zdroje UV), zánětlivá onemocnění očí, Chronova choroba, ulcerózní kolitida a astma. Inhibiční účinek vynalezených sloučenin na vylučování TNF-α a IL-1 byl určen následujícími in vitro a in vivo experimenty:
Určení vylučování TNF-α a IL-1 v jednojaderných buňkách lidské periferní krve in vitro
Jednojademé buňky periferní krve (PMBC) byly připraveny z heparinované krve po separaci PFMBC na Ficoll-Hypaque (Amersham-Phaimacia). Pro určení hladiny TNF-α bylo kultivováno 3,5xl04 až 5xl04 buněk v celkovém objemu 200 μΐ během doby 18 až 24 hodin na mikrotitračních plochých deskách (96 jamek, Falkon) v RPMI 1640 mediu vybaveném • · »* · · 9 9 9 9 9 9 4 9 y ·· · ·· «··· 49 44
10% tepelně inaktivo váným lidským sérem AB (Hrvatski závod za tranzfuzijsku medicínu, Zagreb), 100 jednotek na ml penicilinu, 1000 mg/ml streptomycinu a 20 mM HEPES (GIBCO). Buňky byly inkubovány při 37°C v atmosféře 5% obsahu CO2 a 90% vlhkosti. Buňky v negativní kontrole byly kultivovány pouze v mediu (NC), zatímco vylučování TNF-α při pozitivní kontrole bylo stimulováno přídavkem lpg/ml lipopolysacharidu (LPS, E. coli, typ séra 0111 :B4, SIGMA) (PC) a účinek testovaných sloučenin na vylučování TNF-a byl testován po jejich přídavku do buněčných kultur stimulovaných LPS (TS). Hladina TNF-a • v buněčném supematantu byla určena metodou ELISA podle návrhů výrobce (R&D
Systems). Citlivost testu byla menší než 3 pg/ml TNF-α. Určení hladiny IL-1 bylo provedeno tak, jako při určení TNF-α, jen s tím rozdílem, že na jednu jamku připadlo lxl 0s buněk a byla použita koncentrace 0,1 ng/ml LPS. Hladina IL-1 byla určena metodou ELISA (R&D Systems). Procentuálně byla inhibice tvorby TNF-α nebo IL-1 vypočtena podle následující rovnice:
% inhibice = [I-(TS-NC)/(PC-NC)j* 100.
Hodnota IC-50 byla definována jako koncentrace sloučeniny, při které bylo inhibováno 50 % tvorby TNF-α. Sloučeniny, které způsobily IC-50 v koncentracích 20 μΜ nebo menších, byly považovány za aktivní.
Určení vylučování TNF-α a IL-1 peritoneálními mikrofágy z myší in vitro
K získání peritoneálních mikrofágů bylo samcům myší BALB/c ve věku 8 až 12 týdnů injekcí podáno 300 pg zimozanu (SIGMA) rozpuštěného ve fosfátovém pufru (PBS) v celkovém objemu 0,1 ml na myš. Po 24 hodinách byla na myši provedena euthanasie podle předpisu Laboratory Animals Welfare Act. Peritoneální dutina byla promyta 5 ml sterilního
Λ solného roztoku. Získané peritoneální makrofágy byly dvakrát promyty sterilním solným roztokem a poté konečnou centrifugací (800 g) byly resuspendovány v RPMI 1640. Pro určení vylučování TNF-α bylo kultivováno 5xl04 buněk na jamku v celkovém objemu 200 μΐ během doby 18 až 24 hodin na mikrotitračních plochých deskách (96 jamek, Falkon) v RPMI 1640 mediu vybaveném 10% tepelně inaktivo váném telecím plodovém séru (FCS), 100 jednotek na ml penicilinu, 1000 mg/ml streptomycinu a 20 mM HEPES a 50 μΜ 2-βmerkaptoethanolu (vše GIBCO). Buňky byly inkubovány při 37°C v atmosféře 5% obsahu CO2 a 90% vlhkosti. Buňky v negativní kontrole byly kultivovány pouze v mediu (NC), zatímco vylučování TNF-α při pozitivní kontrole bylo stimulováno přídavkem lpg/ml lipopolysacharidu (LPS, E. coli, typ séra 0111:B4, SIGMA) (PC) a účinek testovaných ·· ···· «· ·· ·· · • · · 9 9 9 9 9 9 sloučenin na vylučování TNF-α byl testován po jejich přídavku do buněčných kultur stimulovaných LPS (TS). Hladina TNF-α v buněčném supernatantu byla určena metodou ELISA podle návrhů výrobce (R&D Systems). Určení hladiny IL-1 bylo provedeno tak, jako u určení TNF-α, jen s tím rozdílem, že na jednu jamku připadlo 1 xl O5 buněk a byla použita koncentrace 0,1 ng/ml LPS. Hladina IL-1 byla určena metodou ELISA (R&D Systems). Procentuálně byla inhibice tvorby TNF-α nebo IL-1 vypočtena podle následující rovnice:
% inhibice = [l-(TS-NC)/(PC-NC)]*100.
Hodnota IC-50 byla definována jako koncentrace sloučeniny, při které bylo inhibováno 50 % tvorby TNF-α. Sloučeniny, které způsobili IC-50 v koncentracích 10 μΜ nebo menších, byly považovány za aktivní.
In vivo model nadměrného vylučování TNF-α nebo IL-1 u myší způsobené LPS
Vylučování TNF-α u myší bylo indukováno podle dříve popsané metody (Barter A.M. et al., J. ofPharmac. AndEnv. Therap., 1996, 279:1453-1461). V testu byly použita samci myší BALB/c ve věku 8 až 12 týdnů po skupinách 6 až 10 zvířat. Zvířatům bylo podáno p.o buď jen rozpouštědlo (při negativní a pozitivní kontrole) nebo roztok sloučeniny 30 minut před i.p. podáním injekce LPS (E.coli, typ séra 0111:B4, Sigma) v dávce 25 pg na zvíře. O dvě hodiny později byla zvířata usmrcena i.p. podáním injekce. Roumpunu (Bayer) a Ketanestu (Park-Davis). Vzorek krve z každého zvířete byl odebrán vakuovou trubicí (Beton Dickinson) a plazma byla separována podle návrhů výrobce. Hladina TNF-α v plazmě byla určena metodou ELISA (Biosource, R&D Systems) způsobem popsaným výrobcem. Citlivost testu byla menší než 3 pg/ml TNF-α. Hladina IL-1 byla určena metodou ELISA (R&D Systems). Procentuálně byla inhibice tvorby TNF-α nebo IL-1 vypočtena podle následující rovnice:
% inhibice = [ 1 -(TS-NC)/(PC-NC)] * 100.
Sloučeniny, které způsobily 30% nebo vyšší inhibici tvorby TNF-α při dávce 10 mg/kg, byly považovány za aktivní.
Test křečí k určení analgetické aktivity
Pří tomto testuje bolest způsobena injekcí dráždidla, obvykle octové kyseliny, do peritoneální dutiny myší. Zvířata na podání látky reagují charakteristickými křečemi, což dalo tomuto testu název. (Collier H.O.J. et al., Pharmac. Chemother., 32:295-310; Fukala K. et al., J.Pharmacol.Meth., 1980,4:251-259; Schweizer A. et al, Agents Actions, 1988,23:29-31).
·· ····
Tento test je vhodný k určení analgetické aktivity sloučenin. K určení aktivity byly použity samci myší BALB/c (Charles River, Italy) ve věku 8 až 12 týdnů. Kontrolní skupině myší byla podána perorálně methylcelulosa 30 minut před intraperitoneálním podáním kyseliny octové v koncentraci 0,6 %, zatímco testované skupině byly perorálně podány standardní (acetylsalicylová kyselina) nebo testované sloučeniny v methyleelulose 30 minut před intraperitoneálním podáním 0,6% octové kyseliny (objem 0,6 ml/kg). Myši byly individuálně umístěny do skleněných trubic a množství křečí každého zvířete bylo zaznamenáváno každých 20 minut. Procento inhibice křečí bylo vypočteno podle rovnice:
% inhibice = (průměrné množství křečí v kontrolní skupině - množství křečí v testované skupině)/množství křečí v kontrolní skupině * 100.
Sloučeniny, které vykazovaly tutéž nebo lepší analgetickou aktivitu jako acetylsalicylová kyselina, byly považovány za aktivní,
In vivo model šoku indukovaného LPS u myší
Byly použity samci myší BALB/c ve věku 8 až 12 týdnů (Charles River, Italy). LPS izolované z Serratie marcessans (Sigma, L-6136) bylo rozpuštěno v sterilním solném roztoku. První injekce LPS byla podána intradermálně v dávce 4 pg na myš. O 18 až 24 hodin později bylo LPS podáno i.v. v dávce 200 pg na myš. Kontrolní skupině byly podány dvě injekce LPS výše zmíněným způsobem. Tetsováným skupinám byly podány p.o. sloučeniny jeden a půl hodiny před každým podáním LPS. Po 24 hodinách bylo sledováno přežití.
Sloučeniny, které vedly k 40 % nebo více přežitím při dávce 30 mg/kg, byly považovány za aktivní.
Sloučeniny v příkladech 1, 5,19 a 21 vykazují aktivitu v nejméně dvou provedených testech. Tyto výsledky však jen ilustrují biologickou aktivitu sloučenin a nijak vynález neomezují.
Příklady provedení vynálezu
Vynález je doložen následujícími příklady, nem jimi však nijak omezen.
íf ·· ···· • · ··· ·
Příprava alkoholu
Způsob 1
K suspenzi L1AIH4 v suchém etheru (10 mmol/15 ml v suchém etheru) byl přikapán roztok esteru (2 mmol/15 ml v suchém etheru) v suchém etheru. Reakční směs byla míchána za pokojové teploty po dobu 4 hodin. Poté, co všechen ester doreagoval (průběh reakce byl sledován tenkovrstvou chromatografií), byl přebytek L1AIH4 rozložen přídavkem diethyletheru a vody. Získaná bílá sraženina byla přefiltrována a po sušení nad Na2SO4 byl filtrát odpařen za sníženého tlaku. Surový produkt byl čištěn kolonovou chromatografií.
Způsob 2 (R10 = -CH=CH2OH)
K roztoku a,β-nenasyceného esteru v dichlormethanu (5 mmol/10 ml v suchém dichlormethanu) ochlazenému na -10°C byl přidán diisobutylaluminiumhydrid (5 mmol). Reakční směs byla míchána 30 minut při 0°C a poté 2 hodiny při teplotě místnosti. Poté byl do reakční směsi přidán methanol a draselno-sodná sůl kyseliny vinné a získané produkty v
byly extrahovány diethyletherem. Čisté produkty byly izolovány kolonovou chromatografií.
Podle způsobu přípravy alkoholu a odpovídajících výchozích esterů byly připraveny dibenzoazulenové alkoholy podle vzorce I, kde Rb R5, R7, Rg a R9 = H, a R2, R3, R4, Rs, R7, R13 a X mají významy uvedené v tabulce 1.
Sloučeniny popsané v příkladech 1 až 5 byly připraveny z alkoholu 1 a odpovídající hydrochlorid chloralkyldialkylaminu podle způsobu popsaného v příkladu 1.
• · · »t ·
*· ·· • · · · • · · • · 9 · · · · ·
4 · · ·· 94
Tabulka 1
| Slouč. | X | R2 | r3 | R4 | ΚΤ(°Ο | JHNMR (ppm, CDC13) |
| I | 0 | H | H | H | 120-122 | 2.13 (s, IH); 4.85 (s, 2H); 7.12-7.43(m. 9H) |
| 2 | 0 | H | H | Cl | 131-133 | 1.88 (s, IH); 4.94 (s. 2H); 7.1-7.6 (m,8H) |
| 3 | o | Cl | H | H | 157-158 | 1.72 (s, IH); 4.91 (s, 2H); 7.2-7.5 (m.SH) |
| 4 | 0 | F | H | H | 117-123 | 1.74 (s, IH); 4.91 (s,2H); 7.0-7.46 <m, 8H) |
| 5 | s | H | H | H | - | 2.14 (s, 1H);4.88 (s. 2H); 7.2-7.6 (m.9H) |
| 6 | s | F | H | H | 124-128 | 1.79 fs, IH); 4.93 (s, 2H); 6.9-7 6 ím.SH) |
| 7 | s | Cl | H | H | 122 | 1.96 (s, IH); 4.92 (s, 2H); 7.2-7.6 (m,8H) 1 |
| 8 | s | Br | H | H | - | 1.77 (s. IH); 5.01 (s. 2H); 7.3-7.7 (m. 8H) |
| 9 | s | H | cf3 | H | - | 3.3 (s, IH); 4.95 (s. 2H); 7.32-7.57 (m, 4H); 7.59 (s, IH); 7.62-7.66 (m, 2H); 7.9 (s. IH) |
| 10 | s | H | Cl | H | - | 1.75 (s. IH); 4.92 (s, 2H); 7.23-7.66 (m. 8H) i |
| 11 | s | H | Br | H | - | 1.67 (s. IH); 4.93 (s, 2H); 7.23-7.81 (ni, 8H) ; |
| Slouč. X | R, | I Rj | 1 R4 | i Rg | ! R.j | Rio | i ‘H NMR (ppm, CDClj); MS (/«/;) | |
| 12 | ί s 1 i | CH; | i H | CH, | 1 H I 1 | í ! | i CH;OH i | 1.8 (s. IH); 2.29 (s, 3H); 2.61 (s, 3H); 4.91 (s, 2H);7.1 (s. IH); 7.18 (s. IH); 7.22 (s, IH); 7.27-7.71 (m. 4H) |
| 1 | s | Ci | Cl | H | ί H i i | I CH.OH 1 | 1 1.72 (s. IH); 4.94 (s. 2H); 7.24 (s. IH); ! 7.29-7.54 (m, 3H); 7.58 (s, IH); 7.60-7.65 (m,.JH); 7.74 (s. IH) | |
| i u 1 | s | F | H | Cl | i H 1 | • | CH.OH | 2.07 (s. IH); 4.96 (s. 2H); 6.96-7.96 (m, 7H) |
| i 15 | o | H | H | H | H | • | (CHJjOH | 1.54 (s. IH): 2.03 (m. 2H); 3.01 (t. 2H); 3 79 (l. 2H); 7.08 <s. IH); 7.13-7.46 (m.SH) |
| ; 16 | H | H | H | H | iCH.bOH | 1.69 (s. 1H); 2,04 (m. 2H); 2.99 (t, 2H); 3.78 (t. 2H); 7.04 (s. IH): 7.21-7.66 (m.SH) | ||
| 17 | CH; | H | H | H | H | CH.OH | 1.95 (s. IH); 3.75 (m. 2H); 4.92 (s. 2H); 7.20-7.60 (m.9H) | |
| 18 | S | H | H | H | H | - | CH=CHCH;OH | 2,03 (s. IH); 4.33 (dd. IH); 6.3(dt. IH); 6.78 (d, IH); 7.15-7.75(m.9H) |
| 19 | N | H | H | H | H | CHjCeHj | CH,OH | 1.5-2.0 (bs. IH); 4.97 (s. 2H); 4.99 (d. 2H1; 7.05-7.42 (m.l4H) |
| 20 | S | sch3 | H | H | H | * | CH,OH | 1.8 (s. IH); 2.47 (s.3H); 4 92(s. 2H); 7.15-7.65 <m. 8H) |
| r 21 | S | H | CH, | H | H | - | CH.OH | 1.8 (s. IH); 2.34 (s. 3H); 4.92(s, 2H); 7.15-7.65 (m. 8H) |
| 22 | S | CH, | H | H | H | - | CH.OH | 2.33 (s. 3H); 4.90(s. 2H); 7.11-7.63 (m. 8H) |
| 23 | 0 | H | OCH, | H | H | • | CH.OH | MS: m/z 333.2 (M’+Na); 293 (M-OH) |
| 24 | S | H | H | H | Cl | • | CH.OH | 1.67 (s. 1H); 4.93 (s. 2H); 7,19-7.65 1 (m. 8H) |
| 25 | N | H | H | H | H | COC6H5 | CH.OH | 2.82 (bs. IH); 4.81 (s. 2H); 7.00-7.60 (m. 14H) |
| 26 | N | H | H | H | H | H | CH.OH | DMSO; 4.65 (s, 2H); 5.59 (bs, IH); 6.90-7.31 (m. 9H) |
| 27 | S | H | F | H | Η 1 | - | CH.OH | » 1.76 (s, IH); 4.92 (s. 2H); 7.0-7.65 (m. 8H) i |
»· «»·»
0« ·· • · .0 ····<«·
0« · * 0 · ·· · • 14 '·· · ·· ·♦·♦ ·· ··
Příklad 1
Hydrochlorid dimethyl-[3-(8-oxa-l-thia-dibenzo[e,/ř] azulen-2-ylmethoxy)-propyl]-aminu
K roztok hydrochloridu 3-dimethylaminopropylchloridu (2,2 g; 0,014 mol) v 50% hydroxidu sodném ( 5ml) byly přidány benzyltriethylammoniumchlorid (0,1 g; 0,44 mmol) a roztok toluenu v alkoholu 1 (0,28 g; 0,001 mol). Reakční směs byla zahřívána za intenzivního míchám a pod refluxem po dobu 4 hodin. Poté byla směs ochlazena na teplotu místnosti, zředěna vodou a extrahována dichlormethanem. Po čištění kolonovou chromatografií byl izolován olejový produkt (0,25 g). Přídavkem koncentrované chlorovodíkové kyseliny do studeného roztoku aminu v ethanolu byl získán krystalický produkt, teplota tání byla 162 až 165°C.
C, Η, N, S analýza: C 65,45 (vyp.65,74); H 6,12 (vyp.6,02); N 3,89 (vyp.3,48); S 8,52 (vyp.7,98) 'H NMR (ppm, CDCl3); 2,18 (m, 2H); 2,79 (d, 611); 3,15 (m, 2H); 3,68 (t, 2H); 4,71 (s, 2H); 7,15-7,58 (m, 9H), 12,29 (s, IH)
Příklad 2
Hydrochlorid dimethyl-[2-(8-oxa-l-thia-dibenzo[e,/z] azulen-2-ylmethoxy)-ethyl]-aininu
Reakcí alkoholu 1 (0,45 g; 0,0015 mol) a hydrochloridu 2-dimethylaminoethylchloridu (3,05 g; 0,021 mol) byl získán olejový produkt (0,3 g), který byl převeden na hydrochlorid, teplota tání byla 203°C.
C, Η, N analýza: C 64,85 (vyp. 65,02); H 5,80 (vyp. 5,72); N 3,48 (vyp. 3,61).
‘H NMR (ppm, CDC13); 2,89 (s, 6H); 3,27 (m, 2H); 4,07 (m, 2H); 4,78 (s, 2H); 7,16-7,47 (m, 9H); 12,5 (s, IH).
Příklad 3
Hydrochlorid 4-[2-(8-oxa-l-thia-dibenzo[e,A] azulen-2-ylmethoxy)-ethyI]-morfoIinu
Reakcí alkoholu 1 (0,45 g; 0,0015 mol) a hydrochloridu 4-(2-chlorethyl)-morfolinu (3,9 g; 0,021 mol) byl získán olejový produkt (0,34 g), který byl převeden na hydrochlorid, teplota tání byla 164°C.
C, Η, N analýza: C 63,57 (vyp. 64,25); H 5,76 (vyp. 5,6); N 3,79 (vyp. 3,26).
'H NMR (ppm, CDC13): 2,99 (bs, 2H); 3,23 (m, 2H); 3,55 (d, 2H); 4,14 (m, 2H); 4,27 (m, 2H); 4,75 (s, 2H); 7,14-7,44 (m, 9H); 13,16 (s, IH).
Příklad 4
Hydrochlorid l-[2-(8-oxa-l-thia-dibenzo[e,A] azulen-2-ylmethoxy)-ethyl]-piperidin u
Reakcí alkoholu 1 (0,45 g, 0,0015 mol) a monohydrochloridu l-(2-chlorethyl)-piperidinu (3,86 g; 0,021 mol) byl získán olejový produkt (0,48 g), který byl převeden na hydrochlorid, teplota tání byla 179°C.
C, Η, N analýza; C 67,53 (vyp. 67,35); H 6,30 (vyp. 6,12); N,3,61 (vyp. 3,27).
’H NMR (ppm, CDC13): 1,83 (m, 4H); 2,25 (m, 2H); 2,74 (m,2H); 3,18 (m, 2H); 3,6 (m, 2H); 4,10 (m, 2H); 4,73 (s, 2H); 7,13-7,5 (m, 9H); 12,15(s, IH).
Příklad 5
Hydrochlorid l-[2-(8-oxa-l-thia-dibenzo[e,A] azulen-2-ylmethoxy)-ethyl]-pyrrolidiiiu
Reakcí alkoholu 1 (0,45 g; 0,0015 mol) a hydrochloridu l-(2-chlorethyl)-pyrrolidinu (3,6 g; 0,021 mol) byl získán olejový produkt (0,41 g), který byl převeden na hydrochlorid, teplota tání byla 203 až 2O5°C.
• · 4 · ·
4
C, Η, N analýza: C 67,12 (vyp. 67,35); H 6,03 (vyp. 5,84); N 3,91 (vyp. 3,38).
*H NMR (ppm, CDC13): 2,02 (m, 2H); 2,18 (m, 2H); 2,91 (m, 2H); 3,27 (m, 2H); 3,81 (m, 2H); 4,08 (m, 2H); 4,75 (s, 2H); 7,12-7,5 (m, 9H); 12,7 (s, 1H).
Sloučeniny popsané v příkladech 6 až 10 byly připraveny z alkoholu 2 a odpovídajícího hydrochloridu chloralkyldialkylaminu podle způsobu popsaném v příkladu 6.
Příklad 6 [3-(9-chlor-8-oxa-l-thia-dibenzo[e,/f] azulen-2-ylmethoxy)-propyl]-dimethyI-amin
K roztoku hydrochloridu 3-dimethylaminopropylchloridu (2,37 g; 0,015 mol) v 50% hydroxidu sodném (5 ml) byl přidán benzyltriethylammoniumchlorid (0,25 g) a roztok alkoholu 2 (0,2 g; 0,64 mmol) v toluenu. Reakční směs byla zahřívána při intenzivním míchání a pod refluxem po dobu 3 hodin. Poté byla směs ochlazena na teplotu místnosti, zředěna vodou a extrahována dichlormethanem a byl izolován olejový produkt (0, lig).
rH NMR (ppm, CDC13): 1,93 (m, 2H); 2,39 (s, 6H); 2,59 (m, 2H); 3,64 (m, 2H); 4,72 (s, 2H); 7,05-7,56 (m,8H).
Příklad 7 [2-(9-chlor-8-oxa-l-thia-dibenzo[e,A] azulen-2-ylmethoxy)-ethyl]-dimethyl-amin
Reakcí alkoholu 2 (0,2 g; 0,64 mmol) a hydrochloridu 2-dimethylaminoethylchloridu (2,6 g; 0,015 mol) byl získán olejový produkt (0,15 g).
*H NMR (ppm, CDC13): 2,42 (s, 6H); 2,72 (m, 2H); 3,74 (m, 2H); 4,76 (s, 2H); 7,08-7,55 (m, 8H).
• · · ·
Příklad 8
4-[2-(9-chlor-8-oxa-l-thia-dibenzo[ť,A] azulen-2-ylmethoxy)-ethyl]-morfolin
Reakcí alkoholu 2 (0,2 g; 0,64 mmol) a hydrochloridu 4-(2-chlorethyl)-morfolinu (2,8 g; 0,015 mol) byl získán olejový produkt (0,19 g).
Ή NMR {ppm, CDC13): 2,51 (m, 4H); 3,71(m, 8H); 4,75 (s, 2H); 7,08-7,56 (m, 8H).
Příklad 9 l-[2-(9-chlor-8-oxa-l-thia-dibenzo[e,/z] azulen-2-ylmethoxy)-ethyI]-piperidin
Reakcí alkoholu 2 (0,2 g; 0,64 mmol) a monohydrochloridu l-(2-chlorethyl)-piperidinu (2,76 g; 0,015 mol) byl získán olejový produkt (0,13 g):
Příklad 10 l-[2-(9-chlor-8-oxa-l-thia-dibenzo[e,A] azulen-2-yImethoxy)-ethyl]-pyrroli<Jin
Reakcí alkoholu 2 (0,2 g; 0,64 mmol) a hydrochloridu l-(2-chlorethyl)-pyrrolidinu (2,55 g; 0,015 mol) byl získán olejový produkt (0,15 g).
’lí NMR (ppm, CDC13): 2,02 (m, 2H); 2,2 (m, 2H); 2,94 (m, 2H); 3,32 (m, 2H); 3,87 (m, 2H);
4,11 (m, 2H); 4,79 (s, 2H); 7,07-7,56 (m, 8H).
Sloučeniny popsané v příkladech 11 až 15 byly připraveny z alkoholu 3 a odpovídajícího hydrochlorid chloralkyldialkylaminu podle způsobu popsaném v příkladu 11.
Příklad 11 (3-(1 l-chIor-8-oxa-l-thia-dibenzo(č, Aj azulen-2-ylmethoxy)-propyl]-dimethylamin
K roztoku hydrochloridu 3-dimethylaminopropylchloridu (2,2 g; 0,014 mol) v 50% hydroxidu sodném (5 ml) byl přidán benzyltriethylamoniumchlorid (0,25 g) a roztok alkoholu 3 (0,19 g; 0,6 mmol) v toluenu. Reakční směs byla zahřívána za intenzivního míchání a pod refluxem po dobu 5 hodin. Poté byla směs ochlazena na teplotu místnosti, zředěna vodou a extrahována diehlormethanem. Po čištění kolonovou chromatografií byla izolován olejový produkt (0,18 g)· !H NMR (ppm, GDC13): 2,05-2,14 (m, 2H); 2,63 (s, 6H); 2,91 (t, 2H); 3,71 (t, 2H); 4,74 (s, H); 7,2-7,5 (m, 8H).
Příklad 12 [2-(ll-chlor-8-oxa-l-thia-dibenzo[e,AJ azulen-2-ylmethoxy)-ethyl]-dimethylamin
Reakcí alkoholu 3 (0,19 g; 0,6 mmol) a hydrochloridu 2-diethylaminoethylchloridu (2,01g; 0,014 mol) byl získán olejový produkt (0,2 g).
*H NMR (ppm, CDC13): 2,46 (s, 6H); 2,80 (t, 2H); 3,78 (t, 2H); 4,76 (s, 2H); 7,19-7,5 (m, 8H).
Příklad 13
4-[2-(ll-chlor-8-oxa-l-thia-díbenzo(e,A] azulen-2-ylmethoxy)-ethyl]-morfoIin
Reakcí alkoholu 3 (0,19 g; 0,6 mmol) a hydrochloridu 4-(2-chlorethyl)-morfolinu (2,8 g; 0,015 mol) byl získán olejový produkt (0,3 g).
• *· ·
Ή NMR (ppm, CDCI3): 2,61-2,84 (m, 6H); 3,82 (m, 6H); 4,77 (s, 2H); 7,2-7,48 (m, 8H).
Příklad 14
1-(2-(11 -chlor-8-oxa-l -thia-dibenzo [e,h ] azuIen-2-y lmethoxy)-ethy 1]-piperidin
Reakcí alkoholu 3 (0,19 g; 0,6 mmol) a monohydrochloridu l-(2-chlorethyl)-piperidinu (2,76 g; 0,015 mol) byl získán olejový produkt (0,21 g).
*H NMR (ppm, CDC13): 1,43 (m, 2H); 1,85 (m, 2H); 2,25 (m, 2H); 2,75 (m, 2H); 3,14 (m, 2H); 3,65 (m, 2H); 4,01-4,15 (m, 2H); 4,84 (s, 2H); 7,15-7,65 (m, 8H).
Příklad 15 l-[2-(ll-chIor-8-oxa-l-thia-dibenzo[<?,//] azuIen-2-yImethoxy)-ethyl]-pyrroIidin
Reakcí alkoholu 3 (0,19 g; 0,6 mmol) a hydrochloridu l-(2-ehlorethyl)-pyrrolidinu (2,55 g; 0,015 mol) byl získán olejový produkt (0,25 g).
*H NMR (ppm, CDC13): 1,8-2,2 (m, 8H); 2,9-3,25 (m, 2H); 3,98 (m, 2H); 4,8 (s, 2H); 7,197,45 (m, 8H).
Sloučeniny popsané v příkladech 16 až 20 byly připraveny z alkoholu 4 a odpovídajícího hydrochloridu chloralkyldialkylaminu podle způsobu popsaném v příkladu 16.
Příklad 16
Hydrochlorid [3-(ll-fluor-8-oxa-l-thia-dibenzo [e,h\ azulen-2-ylmethoxy)-propyIJ-dimethylaminu » · · · · · • ·
K roztok hydrochloridu 3-dimethylaminopropylchloridu (2,2 g; 0,014 mol) v 50% hydroxidu sodném (5 ml) byl přidán benzyltriethylammonium chlorid (0,15 g) a roztok alkoholu 4 (0,2 g; 0,63 mmol) v toluenu. Reakční směs byla zahřívána za intenzivního míchání a pod refluxem po dobu 4 hodin. Poté byla směs ochlazena na teplotu místnosti, zředěna vodou a extrahována dichlormethanem. Po čištění kolonovou chromatografií byl získán olejový produkt (0,14 g).
Příklad 17 [2-(ll-fluor-8-oxa-l-thia-dibenzo[e,A] azuIen-2-ylmethoxy)-ethyI]-dimethyIaminu
Reakcí alkoholu 4 (0,2 g; 0,63 mmol) a hydrochloridu 2-dimethylaminoethylchloridu (2,01 g; 0,014 mol) byl získán olejový produkt (0,24 g), který byl převeden na hydrochlorid, teplota tání byla 178-179°C.
C, Η, N, S analýza: C 61,53 (vyp. 62,14); H 5,19 (vyp. 5,21); N 3,72 (vyp. 3,45); S 8,15 (vyp. 7,90).
Příklad 18
Hydrochlorid 4-(2-(11 -fluor-8-oxa-l-thia-dibenzo(c,A] azulen-2-ylmethoxy)-ethyl(morfolinu
Reakcí alkoholu 4 (0,2 g; 0,63 mmol) a hydrochloridu 4-(2-chlorethyl)-morfolinu (2,6 g;
0,014 mol) byl získán olejový produkt (0,25 g), který byl převeden na hydrochlorid 207 až 208°C.
C, Η, N, S analýza: C 61,28 (vyp. 61,67); H 5,33 (vyp. 5,18); N 3,36 (vyp. 3,13); S 7,44 (vyp. t 7,16) ‘H NMR (ppm, CDC13): 3,05 (m, 2H); 3,25 (m, 2H); 3,57 (d, 2H); 3,97 (d, 2H); 4,19 (m, 2H); 4,35 (m, 2H); 4,79 (s, 2H); 7,0-7,47 (m, 8H).
Příklad 19
Hydrochlorid l-{2-(ll-fluor-8-oxa-l-thia-dibenzo[e,Zř] azulen-2-ylmcthoxy)-eíhyI]-piperidinu
Reakcí alkoholu 4 (0,2 g; 0,63 mmol) a hydrochloridu l-(2-chlorethyl)-piperidinu (2,6 g; 0,014 mmol) byl získán olejový produkt (0,2 g), který byl převeden na hydrochlorid, teplota tání byla 122-124°C.
*H NMR (ppm, CDC13): 1,95 (m, 2H); 2,17 (m, 2H); 2,27 (m, 2H); 2,75 (m, 2H); 3,12 (m, 2H); 3,65 (d, 2H); 4,78 (s, 2H); 6,98-7,68 (m, 8H); 12,2 (s, IH).
Příklad 20
Hydrochlorid l-[2-(ll-fIuor-8-oxa-l-thia-dibenzo[e,ZrJ azuIen-2-ylmethoxy)-ethyIJ-pyrrolidinu
Reakcí alkoholu 4 (0,2 g; 0,63 mol) a hydrochloridu l-(2-chlorethyl)-pyrrolidinu (2,4 g; 0,014 mmol) byl získán olejový produkt (0,27 g), který byl převeden na hydrochlorid, teplota tání byla210°C.
C, Η, N, S analýza: C 63,02 (vyp. 63,95); H 5,42 (vyp. 5,37); N 3,48 (vyp. 3,24); S 7,62 (vyp 7,42).
‘H NMR (ppm, CDCI3): 2,09 (m, 2H); 2,17 (m, 2H); 2,94 (m, 2H); 3,31 (m, 2H); 3,85 (m, H); 4,10 (m, 2H); 4,79 (s, 2H); 6,97-7,48 (m, 8H); 12,3 (s, IH).
• · · ·
Sloučeniny popsané v příkladech 21 až 25 byly připraveny z alkoholu 5 a odpovídajícího hydrochloridu chloralkyldialkylaminu podle způsobu popsaném v příkladu 21.
Příklad 21
Hydrochlorid [3-(l,8-dithia-dibenzo[e,A] azuIen-2-ylmethoxy)-propyl]-dimethylaminu
K roztoku hydrochloridu 3-dimethylaminopropylchloridu (2,2 g; 0,012 mol) v 50% hydroxidu sodném (5 ml) byl přidán benzyltriethylammonium chlorid (0,15 g; 0,65 mmol) a roztok alkoholu 5 (0,33 g; 0,0011 mol) v toluenu. Reakční směs byla zahřívána za intenzivního míchání a pod refluxem po dobu 5 hodin. Poté byla směs ochlazena na teplotu místnosti, zředěna vodou a extrahována dichlormethanem. Po čištění kolonovou chromatografií byl izolován olejový produkt (0,32 g). Přídavkem koncentrované chlorovodíkové kyseliny do ochlazeného roztoku aminu v ethanolu byl získán krystalický produkt.
C, Η, N, S analýza: C 62,74 (vyp. 63,21); H 5,83 (vyp. 5,79); N 3,63 (vyp. 3,35); S 15,51 (vyp. 15,34).
lH NMR (ppm, CDC13): 2,20 (m, 2H); 2,80 (d, 6H); 3,17 (m, 2H); 4,73 (s, 2H); 7,11-7,63 (m, 9H); 12,27 (s, IH).
Příklad 22
Hydrochlorid f2-(l,8-dithia-dibenzofď,A] azulen-2-ylmethoxy)-ethyl]-dimethylaminu
Reakcí alkoholu 5 (0,25 g; 0,84 mmol) a hydrochloridu 2-dimethylaminoethylchloridu (2,7 g; 0,019 mol) byl získán olejový produkt (0,22 g), který byl převeden na hydrochlorid, teplota tání byla 151°C.
NMR (ppm, CDCfi): 2,90 (m, 6H); 3,28 (m, 2H); 4,12 (m, 2H); 4,80 (s, 2H); 7,23-7,66 (m, 9H); 12,7 (s, IH).
• ·· ·
Příklad 23
Hydrochlorid 4-(2-(1,8-dithia-dibcnzo [e,h\ azulen-2-ylmethoxy)-ethyI]-morfoIinu
Reakcí alkoholu 5 (0,25 g; 0,84 mmol) a hydrochloridu 4-(2-chlorethyl)-morfolinu (3,47 g;0,019 mol) byl získán olejový produkt (0,3 g), který byl převeden na hydrochlorid, teplota tání byla 178-183°C.
C, Η, N, S analýza: C 59,76 (vyp. 61,93); H 5,30 (vyp. 5,42); N 3,35 (vyp. 3,14); S 13,89 (vyp. 14,38).
*H NMR (ppm, CPCI3): 3,05 (m, 2H); 3,25 (m, 2H); 3,55 (m, 2H); 4,15-4,38 (, 4H); 4,7 (s, 2H); 7,22-7,65 (m, 9H); 13,25 (s, 1H).
Příklad 24
Hydrochlorid 1-(2-(1,8-dithia-dibenzofe,h] azulen-2-ylmethoxy)-ethyI]-piperidinu
Reakcí alkoholu 5 (0,25 g; 0,84 mmol) a monohydrochloridu l-(2-chlorethyl)-piperidinu (3,3 g; 0,018 mol) byl získán olejový produkt (0,17 g), který byl převeden na hydrochlorid, teplota tání byla 173 °C.
JH NMR (ppm, CDC13): 1,46 (m, 2H); 1,95 (m, 4H); 2,27 (m, 2H); 2,85 (m, 2H); 3,32 (m, 2H); 3,68 (m, 2H); 4,12 (m, 2H); 7,22 - 7,35 (m, 9H); 10,97 (s, 1H).
Příklad 25
Hydrochlorid 1-(2-(1,8-dithia-dibenzo[e,A] azulen-2-ylmethoxy)-ethyl]-pyrrolidinu
Reakcí alkoholu 5 (0,25 g; 0,84 mmol) a hydrochloridu l-(2-chlorethyl)-pyrrolidinu (3,1 g; 0,019 mol) byl získán olejový produkt (0,2 g), který byl převeden na hydrochlorid.
·· · ·* · ♦ · ·· • · ··· ·
Sloučeniny popsané v příkladech 26 až 30 byly připraveny z alkoholu 6 a odpovídajícího hydrochloridu chloralkyldialkyldiaminu podle způsobu popsaném v příkladu 26.
Příklad 26
Hydrochlorid [3-(ll-fluor-l,8-dithia-dibenzo[e,A]azulen-2-ylmethoxy)-propyl]-dimethyl-arninu
K roztoku hydrochloridu 3-dimethylaminopropylchloridu (1,8 g; 0,011 mol) v 50% hydroxidu sodném (5 ml) byl přidán benzyltriethylamoniumchlorid (0,15 g) a roztok alkoholu 6 (0,25 g; 0,8 mmol) v toluenu. Reakční směs byla zahřívána za intenzivního míchání a pod refluxem po dobu 5 hodin. Poté byla směs ochlazena na teplotu místnosti, zředěna vodou a extrahována dichlormethanem. Po čištění kolonovou chromatografií byl izolován olejový produkt (0,18 g). Přídavkem koncentrované chlorovodíkové kyseliny k ochlazenému roztoku aminu v ethanolu byla získán krystalický produkt, teplota tání byla 209 až 214°C.
*H NMR (ppm, CDC13): 2,30 (m, 2H); 2,88 (d, 6H); 3,24 (m, 2H); 3,80 (m, 2H); 4,82 (s, 2H); 7,08 (m, IH); 7,28 - 7,71 (m, 7H); 12,5 (s, IH).
Příklad 27
Hydrochlorid [2-(ll-fluor-l,8-dithia-dibenzo[e,Á]azulen-2-yImethoxy)-ethyl]-diethyl-aminu
Reakcí alkoholu 6 (0,21 g; 0,67 mmol) a hydrochloridu 2-dimethylaminoethylchloridu (1,5 g; 0,01 mol) byl získán olejový produkt (0,22 g), který byl převeden na hydrochlorid, teplota tání byla 151 až 155°C.
‘H NMR (ppm, CDC13): 2,23 (s, 6H); 3,03 (m, 2H); 4,22 (m, 2H); 4,87 (s, 2H); 7,06 - 7,12 (m, IH); 7,23 - 7,73 (m, 7H); 12,5 (s, IH).
Příklad 28 ·· ·«·· ·· ···· ·· ·· ·· · · · · · ·· ·
Hydrochlorid 4-[2-(ll-fluor-l,8-dithia-dibenzo[e,A]azuIen-2-ylinethoxy)-ethyI]-morfolinu
Reakcí alkoholu 6 (0,21 g; 0,67 mmol) a hydrochloridu 4-(2-chlorethyl)-morfolinu (1,9 g; 0,01 mol) byl získán olejový produkt (0,15 g), který byl převeden na hydrochlorid, teplota tání byla 168 až 170°C.
lH NMR (ppm, CDC13): 3,05 (m, 4H); 3,65 (m, 2H); 4,05 (m, 2H); 4,28 (m, 4H); 4,87 (s, 2H); 7,09 (m, 1H); 7,23 - 7,74 (m, 7H); 13,25 (s, 1H).
Příklad 29
Hydrochlorid l-|2-(ll-fluor-l,8-dithia-dibenzo[e,/ř]azuIen-2-ylmethoxy)-ethyI]-piperidinu
Reakcí alkoholu 6 (0,21 g; 0,67 mmol) a hydrochloridu l-(2-chlorethyl)-piperidinu (1,9 g; 0,01 mol) byl získán olejový produkt (0,2 g), který byl převeden na hydrochlorid, teplota tání byla 214 až 216°C.
Příklad 30
Hydrochlorid l-[2-(ll-fluor-l,8-dithia-dibenzo[e,A]azulen-2-ylmethoxy)-ethyl]-pyrrolidinu
Reakcí alkoholu 6 (0,21 g; 0,67 mmol) a hydrochloridu l-(2-chlorethyl)-pyrrolidinu (1,8 g; 0,01 mol) byl získán olejový produkt (0,17 g), který byl převeden na hydrochlorid, teplota tání byla 202 - 205°C.
‘H NMR (ppm, CDC13) : 2,14 (m, 2H); 2,24 (m, 2H); 3,01 (m, 2H); 3,85 (m, 2H); 3,93 (m, 2H); 4,21 (m, 2H); 4,88 (s, 2H); 7,09 (m, 1H); 7,24 - 7,69 (m, 7H); 12,7 (s, 1H).
·· ·*·<· ·· ·(*·· ·· • · · · · · · · · · ··· ·9· «« ·· · ··· · · · · · · · ·· ’ ·· ···· ·· ”
Sloučeniny popsané v příkladech 31 až 35 byly připraveny z alkoholu 7 a odpovídajícího hydrochloridu chloralkyldialkylaminu podle způsobu popsaném v příkladu 31.
Příklad 31
Hydrochlorid [3-(11-chlor-l,8-dithia-dibenzo[e,/z]azulen-2-ylmethoxy)-propyl]-dimethyl-aminu
K roztoku hydrochloridu 3-dimethylaminopropylchloridu (1,7 g; 0,011 mol) v 50% hydroxidu sodném (5 ml) byl přidán benzyltriethylamoniumchlorid (0,15 g) a roztok alkoholu 7 (0,25 g; 0,75 mmol) v toluenu. Reakční směs byla zahřívána za intenzivního míchání a pod refluxem po dobu 3 hodin. Poté byla směs ochlazena na teplotu místnosti, zředěna vodou a extrahována dichlormethanem. Po čištění kolonovou chromatografií byl izolován olejový produkt (0,17 g). Přídavkem koncentrované chlorovodíkové kyseliny k ochlazenému roztoku aminu v ethanolu byla získán krystalický produkt, teplota tání byla 199 až 200°C.
ti tppm,
7,26 - 7,69 (m, 8H); 12,5 (s, 1H).
Příklad 32
Hydrochlorid |2-(ll-chIor-l,8-dithia-dibenzo[e,/z]azulen-2-ylmethoxy)-ethyI]-diinethyl-aminu
Reakcí alkoholu 7 (0,25 g; 0,75 mmol) a hydrochloridu 2-dimethylaminoethylchloridu (1,5 g; 0,01 mol) byl získán olejový produkt (0,2 g), který byl převeden na hydrochlorid, teplota tání byla 165 až 167°C.
*H NMR (ppm, CDC13) : 2,98 (s, 6H); 3,35 (m, 2H); 4,2 (m, 2H); 4,87 (s, 2H); 7,29 - 7,68 (m, 8H); 12,55 )s, 1H).
999« 99 ·9 ·· 9*99 • 9 · *999 9 9 · • •9 9 9 9 9 9 9 9 « • 99 9 9 9 9 9 9 9
9 99 9999 99 99
Příklad 33
Hydrochlorid 4-(2-(1 l-chlor-l,8-dithia-dibenzo[e,/e]azulen-2-ylmethoxy)-ethyl]-morfolinu
Reakcí alkoholu 7 (0,2 g; 0,61 mmol) a hydrochloridú 4-(2-chlorethyl)-morfolinu (1,9 g; 0,01 mol) byl získán olejový produkt (0,21 g), který byl převeden na hydrochlorid, teplota tání byla 190°C.
‘H NMR (ppm, CDC13) : 3,08 (m, 2H); 3,32 (m, 2H); 3,63 (m, 2H); 4,05 (m, 2H); 4,25 (m, 4H); 4,87 (s, 2H); 7,29 - 7,69 (m, 8H); 13,25 (s, 1H).
Příklad 34
Hydrochlorid l-[2-(ll-chlor-l,8-dithia-dibenzo[e,Á]azulen-2-yImethoxy)-ethyl]-piperidinu
Reakcí alkoholu 7 (0,2 g; 0,61 mmol) a hydrochloridú l-(2-chlorethyl)-piperidinu (1,9 g; 0,01 mol) byl získán olejový produkt (0,43 g), který byl převeden na hydrochlorid, teplota tání byla 184- 185°C.
’H NMR (ppm, CDC13): 1,51 (m, 3H); 2.23 (m, 7H); 3,07 (m, 2H); 3,18 (m, 2H); 4,23 (m, 2H); 7,32 - 7,74 (m, 8H); 12,3 (s, 1H).
Příklad 35
Hydrochlorid l-[2-(ll-chlor-l,8-dithia-díbenzo[e,A]azuIen-2-ylmethoxy)-ethyl]-pyrrolidinu
Reakcí alkoholu 7 (0,2 g; 0,61 mmol) a hydrochloridú l-(2-chlorethyl)-pyrrolidinu (1,8 g; 0,01 mol) byl získán olejový produkt (0,27 g), který byl převeden na hydrochlorid, teplota tání byla 238°C.
• · ‘H NMR (ppm, CDC13) : 2,14 (m, 2H); 2,29 (m, 2H); 3,01 (m, 2H); 3,38 (m, 2H); 3,93 (m,
2H); 3,93 (m, 2H); 4,88 (s, 2H); 7,28 - 7,69 (m, 8H); 12,7 (s, 1H).
Sloučeniny popsané v příkladech 36 až 40 byly připraveny z alkoholu 8 a odpovídajícího hydrochloridu chloralkyldialky laminu podle způsobu popsaném v příkladu 36.
Příklad 36
Hydrochlorid [3-(ll-brom-l,8-dithia-dibenzo[e,A]azulen-2-ylmethoxy)-propyI]-dimethyl-aminu
K roztoku hydrochloridu 3-dimethylaminopropylchloridu (1,7 g; 0,011 mol) v 50% hydroxidu sodném (5 ml) byl přidán benzyltriethylamoniumchlorid (0,15 g) a roztok alkoholu 8 (0,26 g; 0,61 mmol) v toluenu. Reakční směs byla zahřívána za intenzivního míchání a pod refluxem po dobu 3 hodin. Poté byla směs ochlazena na teplotu místnosti, zředěna vodou a extrahována dichlormethanem. Po čištění kolonovou chromatografií byl izolován olejový produkt (0,25 g). Přídavkem koncentrované chlorovodíkové kyseliny k ochlazenému roztoku aminu v ethanolu byla získán krystalický produkt, teplota tání byla 170 až 176°C.
’H NMR (ppm, CDC13): 2,28 (m, 2H); 2,88 (d, 6H); 3,25 (m, 2H); 3,79 (m, 2H); 4,81 (s, 2H); 7,28 - 7,71 (m, 8H); 12,5 (s, 1H).
Příklad 37
Hydrochlorid [2-(l l-brom-l,8-dithia-dibenzo[e,A]azulen-2-yhnethoxy)-ethyI]-dimethyl-aminu
Reakcí alkoholu 8 (0,23 g; 0,61 mmol) a hydrochloridu 2-dimethylaminoethylchloridu (1,5 g; 0,01 mol) byl získán olejový produkt (0,31 g), který byl převeden na hydrochlorid, teplota tání byla 147 až 150°C.
lH NMR (ppm, CDC13) : 2,22 (s, 6H); 2,97 (m, 2H); 4,22 (m, 2H); 4,86 (s, 2H); 7,28 - 7,72 (m, 8H); 12,25 (s, 1H).
• · · ·
Příklad 38
Hydrochlorid 4-[2-(ll-brom-l,8-dithia-dibenzo[e,A]azulen-2-ylmethoxy)-ethyl]-morfolinu
Reakcí alkoholu 8 (0,23 g; 0,61 mmol) a hydrochloridu 4-(2-chlorethyl)-morfolinu (2,2 g; 0,012 mol) byl získán olejový produkt (0,11 g).
Příklad 39
Hydrochlorid l-[2-(ll-brom-l,8-dithia-dibenzo[c,A]azulen-2-ylmethoxy)-ethyl]-piperidinu
Reakcí alkoholu 8 (0,23 g; 0,61 mmol) a hydrochloridu l-(2-chlorethyl)-piperidinu (2,2 g; 0,012 mol) byl získán olejový produkt (0,09 g).
Příklad 40
Hydrochlorid l-[2-(ll-brom-l,8-dithia-dibenzo[e,A]azuIen-2-ylmethoxy)-ethyI]-pyrrolidinu
Reakcí alkoholu 8 (0,23 g; 0,61 mmol) a hydrochloridu l-(2-chlorethyl)-pyrrolidinu (2,2 g; 0,012 mol) byl získán olejový produkt (0,17 g).
*H NMR (ppm, CDCl·,) : 2,02 (m, 4H); 3,05 (m, 6H); 3,96 (m, 2H); 4,81 (s, 2H); 7,23 - 7,76 (m, 8H).
Sloučeniny popsané v příkladech 41 až 45 byly připraveny z alkoholu 9 a odpovídajícího hydrochloridu chloralkyldialkyldiaminu podle způsobu popsaném v příkladu 41.
• ··· • ·
Příklad 41 [3-(10-trifluormethyl-l,8-dithia-dibenzo[e,A]azulen-2-ylmethoxy)-propyl]-dimethyl-amin
K roztoku hydrochloridu 3-dimethylaminopropylchloridu (1,1 g; 0,007 mol) v 50% hydroxidu sodném (5 ml) byl přidán benzyltriethylamoniumchlorid (0,15 g) a roztok alkoholu 9 (0,18 g; 0,5 mmol) v toluenu. Reakční směs byla zahřívána za intenzivního míchání a pod refluxem po dobu 5 hodin. Poté byla směs ochlazena na teplotu místnosti, zředěna vodou a extrahována dichlormethanem. Po čištění kolonovou chromatografií byl izolován olejový produkt (0,11 g).
Ή NMR (ppm, CDCI3): 2,21 (m, 2H); 2,48 (s, 6H); 2,71 (m, 2H); 3,69 (t, 2H); 4,76 (s, 2H); 7,23 - 7,89 (m, 8H).
Příklad 42
Hydrochlorid diniethyl-[2-(10-trifluormethyl-l,8-dithia-dibenzo[é',/z]azulen-2-ylmethoxy)-ethyl]-aminu
Reakcí alkoholu 9 (0,218 g; 0,5 mmol) a hydrochloridu 2-dimethylaminoethyIchloridu (1,0 g; 0,007 mol) byl získán olejový produkt, který byl převeden na hydrochlorid (0,1 g).
‘H NMR (ppm, CDCI3) : 2,94 (s, 6H); 3,32 (m, 2H); 4,18 (m, 2H); 4,85 (s, 2H); 7,29 - 7,70 (m, 7H); 7,70 (s, 1H); 12,85 (s, 1H).
Příklad 43
Hydrochlorid 4-|2-(10-trifluormethyI-l,8-dithia-dibenzo[z?,A]azulen-2-ylmethoxy)-ethyl]-morfolinu
Reakcí alkoholu 9 (0,18 g; 0,5 mmol) a hydrochloridu 4-(2-chlorethyl)-morfolinu (1,3 g;
0,007 mol) byl získán olejový produkt (0,20 g).
• ·· · ··· ·· ···· *H NMR (ppm, CDC13) : 2,55 (m, 7H); 3,58 (m, 2H); 3,74 (m, 3H); 4,79 (s, 2H); 7,24 - 7,90 (m, 8H).
Příklad 44
Hydrochlorid l-[2-(10-trifluormethyI-l,8-dithia-dibenzo[í?,/z]azulen-2-ylmethoxy)-ethyI] -piperidinu
Reakcí alkoholu 9 (0,18 g; 0,5 mmol) a hydrochloridu l-(2-chlorethyl)-piperidinu (1,3 g; 0,007 mol) byl získán olejový produkt (0,18 g).
*H NMR (ppm, CDC13) : 1,85 (m, 7H); 2,75 - 3,17 (m, 6H); 3,23 (m, 2H); 3,88 (m, 4H); 4,81 (s, 2H); 7,25 - 7,90 (m, 8H); 12,3 (s, 1H).
Příklad 45
Hydrochlorid l-[2-(10-trifluormethyl-l,8-dithia-dibenzo[e,A]azulen-2-yImethoxy)-ethyI] -pyrrolidinu
Reakcí alkoholu 9 (0,18 g; 0,5 mmol) a hydrochloridu l-(2-chlorethyl)-pyrrolidinu (1,2 g; 0,007 mol) byl získán olejový produkt (0,1 g), který byl převeden na hydrochlorid.
!H NMR (ppm, CDC13) : 2,01 (m, 2H); 2,75 (m, 2H); 3,10 (m, 4H); 3,99 (m, 2H); 4,17 (m, 2H); 4,83 (s, 2H); 7,26 - 7,91 (m, 8H); 12,3 (s, 1H).
Sloučeniny popsané v příkladech 46 až 49 byly připraveny z alkoholu 10 a odpovídajícího hydrochloridu chloralkyldialkylaminu podle způsobu popsaném v příkladu 46.
Příklad 46 ····
0« 0000 *· * ........
Hydrochlorid [3-(10-chlor-l,8-dithia-dibenzo[e,/z]azulen-2-ylmethoxy)-propyl]-dimethyl-aminu
K roztoku hydrochloridu 3-dimethylaminopropylchloridu (1,1 g; 0,007 mol) v 50% hydroxidu sodném (5 ml) byl přidán benzyltriethylamoniumchlorid (0,15 g) a roztok alkoholu 10 (0,16 g; 0,48 mmol) v toluenu. Reakční směs byla zahřívána za intenzivního míchání a pod refluxem po dobu 3 hodin. Poté byla směs ochlazena na teplotu místnosti, zředěna vodou a extrahována dichlormethanem. Po čištění kolonovou chromatografií byl izolován olejový produkt (0,17 g).
*H NMR (ppm, CDC13): 1,91 (m, 2H); 2,36 (s, 6H); 2,56 (m, 2H); 3,69 (t, 2H); 4,74 (s, 2H); 7,2 - 7,7 (m, 8H).
Příklad 47
Hydrochlorid [2-(10-chlor-l,8-dithia-dibenzo[č’,/z]azulen-2-ylmethoxy)-ethylJ-dimcthyl-aminu
Reakcí alkoholu 10 (0,16 g; 0,48 mmol) a hydrochloridu 2-dimethylaminoethylchloridu (0,98 g; 0,0068 mol) byl získán olejový produkt (0,12 g).
’H NMR (ppm, CDC13): 2,36 (s, 6H); 2,65 (m, 2H); 3,73 (m, 2H); 4,78 (s, 2H); 7,2 - 7,7 (m, 8H); 7,93 (s, IH).
Příklad 48
Hydrochlorid l-[2-(10-chlor-l,8-dithia-dibenzo[č,/z]azulen-2-ylmethoxy)-ethyI]-piperidinu
Reakcí alkoholu 10 (0,16 g; 0,48 mmol) a hydrochloridu l-(2-chlorethyl)-piperidinu (1,25 g; 0,0067 mol) byl získán olejový produkt (0,11 g), kteiý byl převeden na hydrochlorid.
·· ··*· ·· ·· • · ··· · ’Η NMR (ppm, CDC13) : 1,57 (m, 2H); 2,95 - 3,87 (m, 10H); 4,78 (s, 2H); 7,2 - 7, (m, 8H).
Příklad 49
Hydrochlorid l-[2-(10-chlor-l,8-dithia-dibenzo(e,A]azuleii-2-ylmethoxy)-ethyl]-pyrrolidinu
Reakcí alkoholu 10 (0,16 g; 0,48 mmol) a hydrochloridu l-(2-chlorethyl)-pyrrolidinu (1,15 g; 0,0067 mol) byl získán olejový produkt (0,14 g).
‘H NMR (ppm, CDC13): 1,87 (m, 4H); 2,76 (m, 4H); 2,88 (m, 2H); 3,86 (m, 2H); 4,78 (s, 2H); 7,2 - 7,65 (m, 8H).
Sloučeniny popsané v příkladech 50 až 54 byly připraveny z alkoholu 11a odpovídajícího hydrochloridu chloralkyldialkylaminu podle způsobu popsaném v příkladu 50.
Příklad 50
Hydrochlorid [3-(10-brom-l,8-dithia-dibenzoIe,A]azuIen-2-yImethoxy)-propyl]-dimethyl-aminu
K roztoku hydrochloridu 3-dimethylaminopropylchloridu (1,18 g; 0,0074 mol) v 50% hydroxidu sodném (5 ml) byl přidán benzyltriethylamoniumchlorid (0,15 g) a roztok alkoholu 11 (0,2 g; 0,53 mmol) v toluenu. Reakční směs byla zahřívána za intenzivního míchání a pod refluxem po dobu 3 hodin. Poté byla směs ochlazena na teplotu místnosti, zředěna vodou a extrahována diehlormethanem. Po čištění kolonovou chromatografií byl izolován olejový produkt (0,17 g), který byl převeden na hydrochlorid.
*H NMR (ppm, CDC13): 2S23 (m, 2H); 2,81 (d, 6H); 3,17 (m, 2H); 3,74 (m, 2H); 4,75 (s, 2H); 7,21 - 7,81 (m, 8H); 12,3 (s, 1H).
·· 9999 • · «9 Μ • 9 9 9 9 9 9 • 9 9 9*99 • 9 9 9 9 9 99 99 ·· 9999
Příklad 51
Hydrochlorid [2-(10-brom-l,8-dithia-dibenzo[e,A]azuIen-2-ylmethoxy)-ethyl]-dimethyl-aminu
Reakcí alkoholu 11 (0,2 g; 0,53 mmol) a hydrochloridu 2-dimethylaminoethylchloridu (1,18' g; 0,0074 mol) byl získán olejový produkt, který byl převeden na hydrochlorid (0,12 g).
’H NMR (ppm, CDC13) : 2,91 (m, 6H); 3,27 (m, 2H); 4,15 (m, 2H); 4,80 (s, 2H); 7,23 - 7,84 (m, 8H); 12,4 (s, IH).
Příklad 52
Hydrochlorid l-|2-(10-brom-l,8-dithia-dibenzo[ř,A]azulen-2-yImethoxy)-ethylJ-piperidinu
Reakcí alkoholu 11 (0,2 g; 0,53 mmol) a hydrochloridu l-(2-chlorethyl)-piperidinu (1,27 g; 0,0074 mol) byl získán olejový produkt (0,15 g), který byl převeden na hydrochlorid.
'11 NMR (ppm, CDC13) : 1,38 (m, 2H); 1,85 (m, 2H); 2,17 - 2,36 (m, 2H); 2,76 (m, 2H); 3,12 (m, 2H); 3,17 (m, 2H); 4,18 (m, 2H); 4,78 (s, 2H); 7,25 - 7,90 (m, 8H); 12,3 (s, IH).
Příklad 53
Hydrochlorid l-[2-(10-brom-l,8-dithia-dibenzo(c,AJazulen-2-ylmethoxy)-ethyl]-pyrrolidinu
Reakcí alkoholu 11 (0,2 g; 0,53 mmol) a hydrochloridu l-(2-chlorethyl)-pyrrolidinu (1,37 g; 0,0074 mol) byl získán olejový produkt (0,09 g).
*H NMR (ppm, CDC13) : 1,69 (m, 4H); 2,62 (m, 4H); 2.69 (m, 2H); 3,81 (m, 2H); 4,78 (s, 2H); 7,22-7,85 (m, 8H).
♦· ···· ·· ···· ·· ·· • · · · · ♦ · 4 · 4 ··· ··· ···· · ··· · · · «··· ·· » ·4 ···· ·♦ ··
Příklad 54
Hydrochlorid [2-(10-brom-l,8-dithia-dibenzo[e,A]azuIen-2-yImethoxy)-propylJ-dimethyl-aminu
Reakcí alkoholu 11 (0,2 g; 0,53 mmol) a hydrochloridu l-dimethylamino.2-propylchloridu (1,18 g; 0,0074 mol) byl získán olejový produkt (0,12 g), který byl převeden na hydrochlorid.
’H NMR (ppm, CDC13): 1,17 (d, 3H); 2,47 (s, 6H); 3,02 (m, 1H); 3,68 (m, 2H); 4,77 (s, 2H); 7,1 - 7,85 (m, 8H).
Sloučeniny popsané v příkladech 55 až 57 byly připraveny z alkoholu 12 a odpovídajícího hydrochloridu chloralkyldialkyldiaminu podle způsobu popsaném v příkladu 55.
Příklad 55
Hydrochlorid [3-(9,1 l-dimethyl-l,8-dithia-dibcnzo[ď,/z]azulen-2-ylniethoxy)-propyIj-dimethyl-aminu
K roztoku hydrochloridu 3-dimethylaminopropylchloridu (1,23 g; 0,0077 mol) v 50% hydroxidu sodném (5 ml) byl přidán benzyltriethylamoniumchlorid (0,15 g) a roztok alkoholu 12 (0,18 g; 0,55 mmol) v toluenu. Reakční směs byla zahřívána za intenzivního míchám a pod refluxem po dobu 3 hodin. Poté byla směs ochlazena na teplotu místnosti, zředěna vodou a extrahována dichlormethanem. Po čištění kolonovou chromatografií byl izolován olejový produkt (0,13 g), který byl převeden na hydrochlorid.
*H NMR (ppm, CDC13): 2,22 (m, 2H); 2,29 (s, 3H); 2,61 (m, 6H); 3,28 (m, 2H); 4,13 (m,
2H); 4,80 (s, 2H); 7,12 - 7,67 (m, 7H); 12,3 (s, 1H).
Příklad 56
·..· t
Hydrochlorid [2-(9,ll-dimethyI-l,8-dithia-dibenzo[e,A]azulen-2-yImethoxy)-propyl]-dimethyl-aminu
Reakcí alkoholu 12 (0,18 g; 0,55 mmol) a hydrochloridu 2-dimethylaminoethylchloridu (1,12 g; 0,0077 mol) byl získán olejový produkt, který byl převeden na hydrochlorid (0,09 g).
Ή NMR (ppm, CDCfi) : 2,29 (s, 3H); 2,61 (s, 3H); 2,91 (m, 6H); 3,28 (m, 2H); 4,13 (m, 2H); 4,80 (s, 2H); 7,12 - 7,67 (m, 7H); 12,3 (s, IH).
Příklad 57
Hydrochlorid l-[2-(9,ll-dimethyl-l,8-dithia-dibenzo[ď,h]azulen-2-ylmethoxy)-ethyl]-pyrrolidinu
Reakcí alkoholu 12 (0,18 g; 0,55 mmol) a hydrochloridu l -(2-chIorethyl)-pyrrolidinu (1,32 g; 0,0077 mol) byl získán olejový produkt (0,11 g).
*H NMR (ppm, CDC13): 2,07 (m, 2H); 2,24 (m, 2H); 2,69 (m, 2H); 2,29 (s, 3H); 2,61 (s, 3H); 2,95 (m, 2H); 3,31 (m, 2H); 3,85 (m, 2H); 4,12 (m, 2H); 4,80 (s, 2H); 7,22 - 7,85 (m, 2H); 12,5 (s,2H).
Sloučeniny popsané v příkladech 58 až 62 byly připraveny z alkoholu 13 a odpovídajícího hydrochloridu chloralkyldialkylaminu podle způsobu popsaném v příkladu 58.
Příklad 58
Hydrochlorid [3-(10, ll-dichlor-l,8-dithia-dibenzo[e,A]azulen-2-ylmethoxy)-propyl]-dimethyl-aminu
K roztoku hydrochloridu 3-dimethylaminopropylchloridu (1,5 g; 0,0095 mol) v 50% hydroxidu sodném (5 ml) byl přidán benzyltriethylamoniumchlorid (0,15 g) a roztok alkoholu 13 (0,2 g; 0,68 mmol) v toluenu. Reakční směs byla zahřívána za intenzivního míchání a pod refluxem po dobu 3 hodin. Poté byla směs , ochlazena na teplotu místnosti, zředěna vodou a extrahována dichlormethanem. Po čištění kolonovou chromatografií byl izolován olejový produkt, který byl převeden na hydrochlorid (0,075 g).
‘H NMR (ppm, CDCI3): 2,25 (m, 2H); 2,83 (s, 6H); 3,19 (m, 2H); 3,75 (m, 2H); 4,76 (s, 2H); 7,22 - 7,74 (m, 7H); 12,35 (s, IH).
Příklad 59
Hydrochlorid [2-(10,11-dichlor-l,8-dithia-dibenzo[e,A]azulen-2-yImethoxy)-ethyl]-diniethyl-aminu
Reakcí alkoholu 13 (0,2 g; 0,68 mmol) a hydrochloridu 2-dimethylaminoethylchloridu (1,4 g; 0,0095 mol) byl získán olejový produkt, který byl převeden na hydrochlorid (0,08 g), *H NMR (ppm, CDC13): 2,97 (s, 6H); 3,47 (m, 2H); 4,15 (m, 2H); 4,81 (s, 2H); 7,23 - 7,74 (m, 7H); 12,3 (s, IH).
Příklad 60
Hydrochlorid 4-[2-(10,ll-dichlor-l,8-dithia-dibenzo[é,A]azulen-2-yImethoxy)-ethyI]-morfolinu
Reakcí alkoholu 13 (0,2 g; 0,68 mmol) a hydrochloridu 4-(2-chlorethyl)-morfolinu (1,7 g; 0,0095 mol) byl získán olejový produkt, který byl převeden na hydrochlorid (0,11 g).
’H NMR (ppm, CDC13): 3,02 (m, 2H); 3,27 (m, 2H); 3,60 (m, 2H); 3,99 (m, 2H); 4,16 - 4,36 (m, 4H); 4,80 (s, 2H); 7,22 - 7,74 (m, 7H); 12,55 (s, IH).
Příklad 61
Hydrochlorid l-[2-(10,ll-dichlor-l,8-dithia-dibenzo[e,A]azulen-2-ylmethoxy)-ethyl]-piperidinu • · · · • « • · ř ·· *
Reakcí alkoholu 13 (0,2 g; 0,68 mmol) a hydrochloridu l-(2-chlorethyl)-piperidinu (1,7 g; 0,0095 mol) byl získán olejový produkt, který byl převeden na hydrochlorid (0,045 g).
‘H NMR (ppm, CDC13): 1,42 (m, 2H); 1,87 (m, 2H); 2,23 - 2,37 (m, 2H); 2,78 (m, 2H); 3,22 (m, 2H); 3,65 (m, 2H); 4,19 (m, 2H); 4,76 (s, 2H); 7,22 - 7,74 (m, 7H); 12,1 (s, IH).
Příklad 62
Hydrochlorid 1-(2-(10,11-dichlor-l, 8-dithia-dibenzo[e,A]azulen-2-ylmethoxy)-ethyl]-pyrrolidinu
Reakcí alkoholu 13 (0,2 g; 0,68 mmol) a hydrochloridu l-(2-chlorethyl)-pyrrolidinu (1,62 g; 0,0095 mol) byl získán olejový produkt, který byl převeden na hydrochlorid (0,09 g).
’H NMR (ppm, CDC13): 2,02 - 2,25 (m, 4H); 2,94 (m, 2H); 3,32 (m, 2H); 3,88 (m, 2H); 4,15 (m, 2H); 4,81 (s, 2H); 7,22 - 7,73 (m, 7H); 12,4 (s, IH).
Sloučeniny popsané v příkladech 63 až 64 byly připraveny z alkoholu 14 a odpovídajícího hydrochloridu chloralkyldialkylaminu podle způsobu popsaném v příkladu 63.
Příklad 63
Hydrochlorid [3-(9-chlor-ll-fluor-l,8-dithia-dibenzo[e,A]azuIen-2-ylmethoxy)-propyI]-dimethyl-aminu
K roztoku hydrochloridu 3-dimethylaminopropylchloridu (1,22 g; 0,0077 mol) v 50% hydroxidu sodném (5 ml) byl přidán benzyltriethylamoniumchlorid (0,15 g) a roztok alkoholu 14 (0,19 g; 0,55 mmol) v toluenu. Reakční směs byla zahřívána za intenzivního míchání a pod refluxem po dobu 3 hodin. Poté byla směs ochlazena na teplotu místnosti, zředěna vodou a extrahována dichlormethanem. Po čištění kolonovou chromatografií byl izolován olejový produkt, který byl převeden na hydrochlorid (0,095 g).
·« · ·· ···· ue ·· *Η NMR (ppm, CDC13): 2,24 (m, 2H); 2,82 (s, 6H); 3,18 (m, 2H); 3,74 (m, 2H); 4,77 (s, 2H); 7,11 - 7,73 (m, 7H); 12,35 (s, IH).
Příklad 64
Hydrochlorid [2-(9-chIor-ll-fluor-l,8-dithia-dibenzo[e,Zr]azuIen-2-ylmethoxy)-ethyl]-dimethyl-aininu
Reakcí alkoholu 14 (0,19 g; 0,55 mmol) a hydrochloridu 2-dimethylaminoethylchloridu (1,12 g; 0,0077 mol) byl získán olejový produkt, který byl převeden na hydrochlorid (0,07 g).
’H NMR (ppm, CDC13) : 2,97 (m, 6H); 3,37 (m, 2H); 4,2 (m, 2H); 4,87 (s, 2H); 7,08 - 7,79 (m, 7H); 12,5 (s, IH).
Příklad 65
3-(ll-chlor-8-oxa-l-thia-dibenzo[c,A]azuIen-2-ylmethoxy)-propylamin
K roztoku hydrochloridu 3-chlorpropylaminu (1,03 g; 7,96 mmol) v 50% hydroxidu sodném (10 ml) byl přidán bénzyltriethylamoniumchlorid (0,3 g) a roztok alkoholu 3 (0,25 g; 0,79 mmol) v toluenu. Reakční směs byla zahřívána za intenzivního míchání a pod refluxem po dobu 3 hodin. Poté byla směs ochlazena na teplotu místnosti, zředěna vodou a extrahována dichlormethanem. Po čištění kolonovou chromatografií byl izolován olejový produkt.
*H NMR (ppm, CDC13): 1,91 (m, 2H); 2,99 (t, 2H); 3,67 (t, 2H); 4,73 (s, 2H); 7,15 - 7,45 (m, 8H).
MS (zw/z): 372,1 (MH+).
Příklad 66
3-(8-oxa-l-thia-dÍbenzo[e,&]azulen-2-ylmethoxy)-propyIamin • · · · • · · ·· · · ;
• · · ··· * · ·· i ······ ··
Sloučenina byla připravena způsobem popsaným v příkladu 65 reakcí alkoholu 1 (0,3 g; 1,1 mmol) a hydrochloridu 3-chlorpropylaminu (1,4 g; 0,11 mol) a byl tak získán olejový produkt.
lH NMR (ppm, CDC13): 2,02 (m, 2H); 3,14 (t, 2H); 3,66 (t, 2H); 4,72 (s, 2H); 7,15 - 7,45 (m, 9H).
MS (m/ž): 338,2 (Mfť).
Příklad 67 /V,/V-dimethyl-[3-(ll-methyIsulfanyI-l,8-dithia-dibenzo[e,A]azulen-2-yImethoxy)-propylj-amin
K roztoku hydrochloridu 3-dimethylaminopropylchloridu (1,3 g; 0,082 mol) v 50% hydroxidu sodném (6 ml) byl přidán benzyltriethylamoniumchlorid (0,18 g; 0,79 mmol) a roztok alkoholu 20 (0,2 g; 0,58 mmol) v toluenu. Reakční směs byla zahřívána za intenzivního míchání a pod refluxem po dobu 3 hodin. Poté byla směs ochlazena na teplotu místnosti, zředěna vodou a extrahována dicblormethanem. Po čištění kolonovou chromatografií byl izolován olejový produkt (0,11 g).
*H NMR (ppm, CDC13): 2,03 )m, 2H); 2,48 (s, 3H); 2,53 (s, 6H); 2,79 (t, 2H); 3,69 (t, 2H); 4,74 (s, 2H); 7,15 - 7,65 (m, 8H).
Příklad 68
Ar,7V-dimethyl-[2-(ll-methylsulfanyI-l,8-dithia-dibenzo[^,^]azulen-2-ylmethoxy)-ethyl]-amin • ·
Sloučenina byla připravena způsobem popsaným v příkladu 67 reakcí alkoholu 20 (0,2 g; 0,58 mmol) a hydrochloridu 2-dimethylaminoethyIchloridu (1,2 g; 8,2 mmol) a byl tak získán olejový produkt (0,13 g).
’H NMR (ppm, CDC13): 2,45 (s, 3H); 2,47 (s, 6H); 2,77 (t, 2H); 4,77 (s, 2H); 7,2 - 7,6 (m, 8H).
Příklad 69 yV,TV-dim ethyl-[3-(l 0-methyl-l,8-dithia-dibenzo [e, A] azulen-2-y!methoxy)-p ropy I]-amin
K roztoku hydrochloridu 3-dimethylaminopropylchloridu (1,4 g; 8,8 mmol) v 50% hydroxidu sodném (7 ml) byl přidán benzyltriethylamoniumchlorid (0,2 g; 0,88 mmol) a roztok alkoholu 21 (0,25 g; 0,63 mmol) v toluenu. Reakční směs byla zahřívána za intenzivního míchám a pod refluxem po dobu 4 hodin. Poté byla směs ochlazena na teplotu místnosti, zředěna vodou a extrahována dichlormethanem. Po čištění kolonovou chromatografií byl izolován olejový produkt.
H NMR (ppm, CDC13): 2,01 (m, 2H); 2,34 (s, 3H); 2,53 (s, 6H); 2,82 (s, 6H); 3,68 (t, 2H);
4,73 (s, 2H); 7,15-7,65 (m, 8H).
MS (m/z): 396 (Mřťj.
Příklad 70
7V,2V-dimethyl-[2-(10-methyl-l,8-dithia-dibenzofe,A]azulen-2-ylmethoxy)-ethyl]-amin
Sloučenina byla připravena způsobem popsaným v příkladu 69 reakcí alkoholu 21 (0,25 g; 0,63 mmol) a hydrochloridu 2-dimethylaminoethylchloridu (1,28 g; 8,8 mmol) a byl tak získán olejový produkt (0,2 g).
• · • · ··· * · · * · · 9 · 42 ·„· : ·..··..· ’Η NMR (ppm, CDC13): 2,34 (s, 3H); 2,43 (s, 6H); 2,73 (t, 2H); 3,77 (t, 2H); 4,78 (s, 2H); 7,1 - 7,6 (m, 8H).
Příklad 71
7V^/V-dimethyl-[3-(ll-methyl-l,8-dithia-dibenzo[ď,A]azulen-2-ylmethoxy)-propyl]-amin
K roztoku hydrochloridu 3-dimethylaminopropylchloridu (1,4 g; 8,8 mmol) v 50% hydroxidu sodném (10 ml) byl přidán benzyltriethylamoniumchlorid (0,2 g; 0,88 mmol) a roztok alkoholu 22 (0,25 g; 0,63 mmol) v toluenu. Reakční směs byla zahřívána za intenzivního míchání a pod refluxem po dobu 4 hodin. Poté byla směs ochlazena na teplotu místnosti, zředěna vodou a extrahována dichlormethanem. Po čištění kolonovou chromatografií byl izolován olejový produkt (0,21 g).
*H NMR (ppm, CDCI3): 1,91 (m, 2H); 2,34 (s, 6H); 2,38 (s, 3H); 2,53 (t, 2H); 3,69 (t, 2H); 4,77 (s, 2H); 7,15 - 7,67 (m, 8H).
Příklad 72
7V,/V-dimethyl-I2-(ll-methyl-l,8-dithia-dibenzo[e,Z(]azulen-2-ylmethoxy)-ethyl]-amin
Sloučenina byla připravena způsobem popsaným v příkladu 71 reakcí alkoholu 22 (0,25 g; 0,63 mmol) a hydrochloridu 2-dimethylaminoethylchloridu (1,3 g; 8,8 mmol) a byl tak získán olejový produkt (0,2 g).
JH NMR (ppm, CDC13): 2,34 (s, 3H); 2,56 (s, 6H); 2,87 (m, 2H); 3,87 (m, 2H); 4,78 (s, 2H);
7,1-7,6 (m, 8H).
· ·· ···
Příklad 73
TVj/V-dimethyl-lS-ílO-methoxy-ljS-dithia-dibenzole^Jazulen-l-ylmethoxyl-propylJ-ainin
Κ roztoku hydrochloridu 3-dimethylaminopropylchloridu (0,75 g; 4,17 mmol) v 50% hydroxidu sodném (10 ml) byl přidán benzyltriethylamoniumchlorid (0,1 g; 0,44 mmol) a roztok alkoholu 23 (0,2 g; 0,64 mmol) v toluenu. Reakční směs byla zahřívána za intenzivního míchání a pod refluxem po dobu 4 hodin. Poté byla směs ochlazena na teplotu místnosti, zředěna vodou a extrahována dichlormethanem. Po čištění kolonovou chromatografií byl izolován olejový produkt (0,075 g).
’H NMR (ppm, CDCI3): 1,94 (m, 2H); 2,39 (s, 6H); 2,82 (m, 3H); 3,63 (t, 2H); 3,83 (s, 3H); 4,7 (s, 2H); 6,7 - 7,46 (m, 8H).
MS (zn/z): 396 (MH4).
Příklad 74
7V,/V-dimethyI-[2-(10-inethoxy-l,8-dithia-dibenzo[g,A]azulen-2-yIinethoxy)-ethyI]-amin
Sloučenina byla připravena způsobem popsaným v příkladu 73 reakcí alkoholu 23 (0,2 g; 0,64 mmol) a hydrochloridu 2-dimethylaminoethylchloridu (0,75 g; 5,15 mmol) a byl tak získán olejový produkt (0,063 g).
MS (m/z): 382 (MH4).
’H NMR (ppm, CDCI3): 2,65 (s, 3H); 2,99 (m, 2H); 3,84 (s, 3H); 3,91 (m, 2H); 4,76 (s, 2H);
6,73 - 7,4 (m, 8H).
« *
Příklad 75 • · · ¢- · * · · · » • · « ·· · 9 · 9 ·· £ ·»···· ·· «· l-[2-(10-methoxy-l,8-dithia-dibenzo[e,A]azuIen-2-yImethoxy)-ethyI]-piperidin
Sloučenina byla připravena způsobem popsaným v příkladu 73 reakcí alkoholu 23 (0,2 g;
0,64 mmol) a hydrochloridu l-(2-chlorethyl)piperidmu (0,75 g; 4,1 mmol) a byl tak získán olejový produkt (0,04 g).
MS (m/z): 421 (MH+).
Příklad 76 l-[2-(10-methoxy-l,8-dithia-dibenzo[e,/z]azulen-2-yImethoxy)-ethyI]-pyrroIidinu
Sloučenina byla připravena způsobem popsaným v příkladu 73 reakcí alkoholu 23 (0,2 g; 0,64 mmol) a hydrochloridu l-(2-chlorethyl)pynolidinu (0,75 g; 4,4 mmol) a byl tak získán olejový produkt (0,050 g).
MS (m/z): 408 (MH+).
Příklad 77
3-(10-methoxý-l,8-dithia-dibenzo[e,A]azulen-2-ylmethoxy)-propylainin
Sloučenina byla připravena způsobem popsaným v příkladu 73 reakcí alkoholu 23 (0,2 g; 0,64 mmol) a hydrochloridu 3-chlorpropylaminu (0,75 g; 5,7 mmol) a byl tak získán olejový produkt (0,04 g).
MS (m/z): 368,2 (MH+).
Příklad 78
AyV-dimethyI-[3-(6-chIor-l,8-dithia-dibenzo[e,Zř]azuIen-2-ylmethoxy)-propyI]-amin
K roztoku hydrochloridú 3-dimethylaminopropylchloridu (0,48 g; 3,0 mmol) v 50% hydroxidu sodném (5 ml) byl přidán benzyltriethylamoniumchlorid (0,2 g; 0,88 mmol) a roztok alkoholu 24 (0,1 g; 0,3 mmol) v toluenu. Reakční směs byla zahřívána za intenzivního míchání a pod refluxem po dobu 4 hodin. Poté byla směs ochlazena na teplotu místnosti, zředěna vodou a extrahována dichlormethanem. Po čištění kolonovou chromatografií byl izolován olejový produkt (0,09 g).
lHNMR (ppm, CDC13): 1,91 (m, 2H); 2,35 (s, 6H); 2,55 (t, 2H); 3,66 (t, 2H); 4,73 (s, 2H); 7,16-7,64 (m, 8H).
MS (m/z): 416 (MH+).
Příklad 79
7V,/V-dimethyl-[2-(6-chlor-l ,8-dithia-dibenzo [e,A]azulen-2-ylmethoxy)-ethyI]-amin
Sloučenina byla připravena způsobem popsaným v příkladu 78 reakcí alkoholu 24 (0,15 g; 0,63 mmol) a hydrochloridú 2-dimethylaminoethylchloridu (0,65 g; 4,5 mmol) a byl tak získán olejový produkt (0,08 g).
MS (m/z): 402 (MH+).
’H NMR (ppm, CDC13): 2,56 (s, 6H); 2,89 (t, 2H); 3,88 (t, 3H); 4,78 (s, 2H); 7,2 - 7,6 (m,
8H).
• · · ·
A'·
Příklad 80
3-(6-chlor-l,8-dithia-dibenzo[e,A]azuIen-2-ylmethoxy)-propylamin
Sloučenina byla připravena způsobem popsaným v příkladu 78 reakcí alkoholu 24 (0,15 g; 0,45 mmol) a hydrochloridu 3-chlorpropylaminu (0,59 g; 4,5 mmol) a byl tak získán olejový produkt (0,1 g).
MS (m/z): 388,1 (Mít).
Příklad 81
7V,7V-dimethyl-[3-(10-fluro-l,8-dithia-dibenzo[e,A]azulen-2-ylmethoxy)-propyI]-amin
K roztoku hydrochloridu 3-dimethylaminopropylchloridu (1,41 g; 8,9 mmol) v 50% hydroxidu sodném (7 ml) byl přidán benzyltriethylamoniumchlorid (0,2 g; 0,88 mmol) a roztok alkoholu 27 (0,2 g; 0,64 mmol) v toluenu. Reakční směs byla zahřívána za intenzivního míchání a pod refluxem po dobu 4 hodin. Poté byla směs ochlazena na teplotu místnosti, zředěna vodou a extrahována dichlormethanem. Po čištění kolonovou chromatografií byl izolován olejový produkt (0,097 g).
*H NMR (ppm, CDC13): 1,9 (m, 2H); 2,37 (s, 6H); 2,58 (m, 2H); 3,67 (t, 2H); 4,73 (s, 2H); 7,0-7,65 (m,8H).
Příklad 82 ./V,/V-dimethyI-[2-(10-fluor-l,8-ditliia-dibenzo[<?,/z]azulen-2-ylmethoxy)-ethyl]-amin
Sloučenina byla připravena způsobem popsaným v příkladu 81 reakcí alkoholu 27 (0,2 g; 0,64 mmol) a hydrochloridu 2-dimethylaminoethylchloridu (1,28 g; 8,9 mmol) a byl tak získán olejový produkt (0,085 g).
'H NMR (ppm, CDC13): 2,46 (s, 6H); 2,79 (t, 2H); 3,79 (t, 2H); 4,76 (s, 2H); 7,0 - 7,63 (m, 8H).
Příklad 83 [2-(3-dimethylamino-propoxymethyl)-l-thia-8-aza-dibenzo[e,/i]azulen-2-yl)-fenyl-methanon
Sloučenina byla připravena způsobem popsaným v příkladu 81 reakcí alkoholu 25 (0,15 g; 0,39 mmol) a hydrochloridu 3-dimethylaminopropylchloridu (0,62 g; 3,9 mmol) a byl tak získán olejový produkt (0,03 g).
‘H NMR (ppm, CDC13): 1,96 (p, 2H); 2,38 (s, 6H); 2,60 (t, 2H); 3,70 (t, 2H); 4,79 (s, 2H); 7,10-7,60 (m,14H).
Příklad 84
I2-(2-dimethylamino-ethoxymethyI)-l-thia-8-aza-dibenzo[e,A]azulen-2-yl)-fenyl-m ethanon
Sloučenina byla připravena způsobem popsaným v příkladu 81 reakeí alkoholu 25 (0,15 g; 0,39 mmol) a hydrochloridu 3-dimethylaminoethylchloridu (0,56 g; 3,9 mmol) a byl tak získán olejový produkt (0,04 g).
'H NMR (ppm, DMSO): 2,17 (s, 6H); 2,45 (t, 2H); 3,58 (t, 2H); 4,65 (s, 2H); 6,90 - 7,63 (m, 14H).
Příklad 85
7V,/V-dimethyl-[3-(8H-l-thia-8-aza-dibenzo|e,//]azulen-2-ylmethoxy)-propyl]-amin • · · ·· ·
9-9
Sloučenina byla připravena způsobem popsaným v příkladu 81 reakcí alkoholu 26 (0,03 g; 0,107 mmol) a hydrochloridu 3-dimethylaminopropylchloridu (0,17 g; 1,07 mmol) a byl tak získán olejový produkt (0,03 g).
*H NMR (ppm, CDCl·,): 1,98 (p, 2H); 2,49 (s, 6H); 2,70 (t, 2H); 3,63 (t, 2H); 4,68 (s, 2H); 6,75 - 7,35 (m, 9H).
Příklad 85
7V,/V-dimethyl-[2-(8H-l-thia-8-aza-dibenzo[e,A]azulen-2-ylmethoxy)-ethyí]-amin
Sloučenina byla připravena způsobem popsaným v příkladu 81 reakcí alkoholu 26 (0,04 g; 0,143 mmol) a hydrochloridu 2-dimethylaminoethylchloridu (0,29 g; 2,0 mmol) a byl tak získán olejový produkt (0,04 g).
*H NMR (ppm, CDC13): 2,47 (s, 6H); 2,77 (t, 2H); 3,76 (t, 2H); 4,71 (s, 2H); 5,27 (s, 1H); 6,80-7,35 (m, 9H).
Příklad 87
Hydrochlorid I3-(ll-fluor-8-oxa-l-thia-dibenzofe,A]azulen-2-ylmethoxy)-propyl-aminu
Sloučenina byla připravena způsobem popsaným v příkladu 81 reakcí alkoholu 4 (0,25 g; 0,84 mmol) a hydrochloridu 3-chloipropylaminu (1,53 g; 0,012 mol) a byl tak získán olejový produkt, který byl převeden na hydrochlorid (0,05 g).
*H NMR (ppm, CDC13): 1,9 (m, 2H); 3,04 (m, 2H); 3,20 (m, 2H); 3,71 (m, 2H); 4,74 (s, 2H); 6,91 - 7,55 (m, 8H).
MS (m/z): 356,2 (MH+).
4
4444
4 4 4
44*4 ♦ ‘4 4
Příklad 88 [3-(1,8-dithia-dibenzo[e,A]azuIen-2-yhnethoxy)-propylamin
Sloučenina byla připravena způsobem popsaným v příkladu 81 reakcí alkoholu 5 (0,25 g; 0,84 mmol) a hydrochloridu 3-chlorpropylaminu (1,54 g; 0,012 mol) a byl tak získán olejový produkt (0,14 g).
*H NMR (ppm, CDC13): 1,89 (m, 2H); 2,98 (m, 2H); 3,29 (bs, 2H); 3,67 (t, 2H); 4,74 (s, 2H); 7,16 - 7,63 (m, 9H).
MS (m/z): 354 (MH*).
Příklad 89
2V,7V-dimethyl-{3-[3-(8-oxa-l-thia-dibenzo[e,A]azulen-2-yl)-propyIoxy]-propyl}-amin
K roztoku hydrochloridu 3-dimethylaminopropylchloridu (0,65 g; 0,0041 mol) v 50% hydroxidu sodném (5 ml) byl přidán benzyltriethylamoniumchlorid (0,15 g) a roztok alkoholu 15 (0,09 g; 0,29 mmol) v toluenu. Reakční směs byla zahřívána za intenzivního míchání a pod refluxem po dobu 3 hodin. Poté byla směs ochlazena na teplotu místnosti, zředěna vodou a extrahována diehlormethanem. Po čištění kolonovou chromatografií byl izolován olejový produkt (0,05 g).
’H NMR (ppm, CDC13): 2,02 (m, 2H); 2,13 (m, 2H); 2,73 (s, 6H); 2,96 (t, 2H); 3,09 (t, 2H); 3,54 (m, 4H); 7,07 (s, 1H); 7,14 - 7,46 (m, 8H).
Příklad 90
7V,2V-dimethyl-{2-[3-(8-oxa-l-thia-dibeiizo[e,A]azuleii-2-yl)-propyloxy]-ethyl}-aniin
Sloučenina byla připravena způsobem popsaným v příkladu 89 reakcí alkoholu 15 (0,09 g; 0,29 mmol) a hydrochloridu 2-dimethylaminoethylchloridu (0,58 g; 0,004 mol) a byl tak získán olejový produkt (0,025 g).
·♦.
0 0 0 0
0 0 <0 0 « • '0 0 0 0 *
0 0 0 0 0
0000 00 0«
0 000 0 ·<
’Η NMR (ppm, CDC13): 2,04 (m, 2H); 2,38 (s, 6H); 2,66 (t, 2H); 2,97 (t, 2H); 3,56 (t, 2H); 3,62 (t, 2H); 7,06 (s, IH); 7,13 - 7,46 (m, 8H).
Příklad 91
7V,7V-dimethyl-{3-I3-(l,8-dithia-dibenzo[e,Zz]azulen-2-yl)-propyloxy]-propyl}-amin
K roztoku hydrochloridu 3-dimethylaminopropylchloridu (0,90 g; 0,0052 mol) v 50% hydroxidu sodném (5 ml) byl přidán benzyltriethylamoniumchlorid (0,15 g) a roztok alkoholu 16 (0,12 g; 0,37 mmol) v toluenu. Reakční směs byla zahřívána za intenzivního míchání a pod refluxem po dobu 3 hodin. Poté byla směs ochlazena na teplotu místnosti, zředěna vodou a extrahována dichlormethanem. Po čištění kolonovou chromatografií byl izolován olejový produkt (0,035 g).
’H NMR (ppm, CDCb): 1,84 (m, 2H); 2,06 (m, 2H); 2,32 (s, 6H); 2,48 (t, 2H); 3,00 (t, 2H); 3,55 (m, 4H); 7,05 (s, IH); 7,25 - 7,70 (m, 8H),
Příklad 92 /V,7V-dimethyl-{2-[3-(l,8-dithia-dibenzo[e,/z]azulen-2-yI)-propyloxy]-ethyl}-amin
Sloučenina byla připravena způsobem popsaným v příkladu 91 reakcí alkoholu 16 (0,21 g; 0,63 mmol) a hydrochloridu 2-dimethylaminoethylchloridu (1,27 g; 0,009 mol) a byl tak získán olejový produkt (0,13 g).
‘H NMR (ppm, CDC13): 2,03 (m, 2H); 2,35 (s, 6H); 2,64 (t, 2H); 2,96 (t, 2H); 3,54 (t, 2H); 3,59 (t, 2H); 7,02 (s, IH); 7,21 - 7,65 (m, 8H).
·· ·«·· ·< ·* • · · ♦ · · • · · · Ι· •9 ····
Příklad 93
7V,/V-dimethyl-[3-(8H-l-thia-dibenzo[e,/z]azulen-2-yIniethoxy)-propyl]-amin
K roztoku hydrochloridu 3-dimethylaminopropylchloridu (1,14 g; 0,0072 mol) v 50% hydroxidu sodném (5 ml) byl přidán benzyltriethylamoniumchlorid (0,15 g) a roztok alkoholu 17 (0,2 g; 0,72 mmol) v toluenu. Reakční směs byla zahřívána za intenzivního míchání a pod refluxem po dobu 3 hodin. Poté byla směs ochlazena na teplotu místnosti, zředěna vodou a extrahována dichlormethanem. Po čištění kolonovou chromatografií byl izolován olejový produkt (0,20 g).
’Η NMR (ppm, CDC13): 1,93 (m, 2H); 2,37 (s, 6H); 2,57 (t, 2H); 3,67 (t, 2H); 3,75 (m, 2H); 4,75 (s, 2H); 7,20 - 7,55 (m, 9H).
Příklad 94
Ar,7V-dimethyl-{2-(8H-l-thia-dibenzo[e,ft]azulen-2-yl)-methoxy]-ethyl}-amin
Sloučenina byla připravena způsobem popsaným v příkladu 93 reakcí alkoholu 17 (0,20 g; 0,72 mmol) a hydrochloridu 2-dimethylaminoethylchloridu (1,03 g; 0,007 mol) a byl tak získán olejový produkt (0,19 g).
*H NMR (ppm, CDC13): 2,54 (s, 6H); 2,88 (t, 2H); 3,75 (m, 2H); 3,85 (t, 2H); 4,79 (s, 2H); 7,20-7,52 (m,9H).
Příklad 95
A(/V-dimethyI-{3-[3-(l,8-dithia-dibenzo[e,A]azulen-2-yl)-alIyloxy]-propyl}-amin
K roztoku hydrochloridu 3-dimethylaminopropylchloridu (0,34 g; 0,0022 mol) v 50% hydroxidu sodném (5 ml) byl přidán benzyltriethylamoniumchlorid (0,15 g) a roztok alkoholu
4« 4 9
4 4 · · ·
4 • '4 '4 4'
9» 4444
(0,05 g; 0,15 mmol) v toluenu. Reakční směs byla zahřívána za intenzivního míchání a pod refluxem po dobu 3 hodin. Poté byla směs ochlazena na teplotu místnosti, zředěna vodou a extrahována dichlormethanem. Po čištění kolonovou chromatografií byl izolován olejový produkt (0,012 g).
MS (m/z): 408,2 (MH+).
Příklad 96
7V,7V-dimethyl-{2-{3-(l,8-dithia-dibenzo[e,ZřJazuIen-2-yI)-aIlyloxy]-ethyl}-amin
Sloučenina byla připravena způsobem popsaným v příkladu 95 reakcí alkoholu 18 (0,11 g; 0,34 mmol) a hydrochloridu 2-dimethylaminoethylchloridu (0,64 g; 0,004 mol) a byl tak získán olejový produkt (0,018 g).
MS (m/z): 394,2 (MH+).
Příklad 97
7V,7V-dimethyl-[3-(8-benzyl-8H-l-thia-8-aza-dibenzo[e,^]ažulen-2-ylmethoxy)-propyl]-amin
K roztoku hydrochloridu 3-dimethylaminopropylchloridu (1,2 g; 0,0054 mol) v 50% hydroxidu sodném (5 ml) byl přidán benzyltriethylamoniumchlorid (0,15 g) a roztok alkoholu 19 (0,20 g; 0,54 mmol) v toluenu. Reakční směs byla zahřívána za intenzivního míchání a pod refluxem po dobu 3 hodin. Poté byla směs ochlazena na teplotu místnosti, zředěna vodou a extrahována dichlormethanem. Po čištění kolonovou chromatografií byl izolován olejový produkt (0,15 g).
’H NMR (ppm, CDC13): 1,97 (m, 2H); 2,42 (s, 6H); 2,66 (t, 2H); 3,68 (t, 2H); 4,76 (s, 2H); 4,99 (d, 2h); 6,95 - 7,40 (m 14H).
«4 444· • 4
99·· • · • 4 · ·
4444
Příklad 98 • 4 • 9 ,4 4
2V,7V-dimethyl-[2-(8-benzyI-8H-l-thia-8-aza-dibenzo[e,A]azulen-2-ylinethoxy)-ethyI]-amin
Sloučenina byla připravena způsobem popsaným v příkladu 97 reakcí alkoholu 19 (0,20 g; 0,54 mmol) a hydrochloridu 2-dimethylaminoethylchloridu (1,10 g; 0,008 mol) a byl tak získán olejový produkt (0,15 g).
’H NMR (ppm, CDC13): 2,70 (s, 6H); 3,06 (t, 2H); 3,98 (t, 2H); 4,82 (s, 2H); 5,00 (d, 2H); 6,97 - 7,40 (m, 14H).
Příklad 99
7V-methyI-[3-(l l-chlor-8-oxa-l-thia-dibenzo[e,/i]azulen-2-ylmethoxy)-propyl]-amin
K roztoku sloučeniny struktury I (X = O, Ri=R3=R4=R5=Rg=R7=R8=R9= H, R2 = Cl, Rio = CH2OCH2CH2CH2N(CH3)2)) (1,79 g; 4,48 mmol, v 50 ml methanolu) v methanolu byl přidán trihydrát octanu sodného (3,05 g; 0,022 mol) a jód (1,2 g; 4,7 mmol). Reakční směs byla vystavena působení světla generovaného lampou o výkonu 500 W a byla míchána při teplotě místnosti po dobu 5 hodin. Po doreagování veškerého reaktantu (průběh reakce byl sledován tenkovrstvou chromatografií) byl k reakční směsi přidán thiosulfát sodný a bylo odpařeno rozpouštědlo. Zbytek byl extrahován ethylacetátem. Po čištění na koloně byl izolován olejový produkt o hmotnosti 1,2 g.
*H NMR (ppm, CDC13): 1,93 (m, 2H); 2,35 - 2,45 (bs, IH); 2,5 (s, 3H); 2,80 (t, 2H); 3,66 (t, 2H); 4,73 (s, 2H); 7,18 - 7,47 (m, 8H).
·· ·«·· ·« ·· • · · · • · · • 9 · • · ·
9999 ····
Příklad 100
7V-methyl-[2-(ll-chIor-8-oxa-l-thia-dibenzo[e,ZřJazulen-2-ylmethoxy)-ethyl]-amin
K roztoku sloučeniny struktuiy I (X = O, Ri=R3=R4=R5=R^=R7=R8=R9= H, R2 = Cl, Rio = CH2OCH2CH2CH2N(CH3)2)) (0,47 g; 1,22 mmol, v 30 ml methanolu) v methanolu byl přidán trihydrát octanu sodného (0,83 g; 6,1 mmol) a jód (0,32 g; 1,28 mmol). Reakční směs byla vystavena působení světla generovaného lampou o výkonu 500 W a byla míchána při teplotě místnosti po dobu 5 hodin. Po doreagování veškerého reaktantu (průběh reakce byl sledován tenkovrstvou chromatografií) byl k reakční směsi přidán thiosulfát sodný a bylo odpařeno rozpouštědlo. Zbytek byl extrahován ethylacetátem. Po čištění na koloně byl izolován olejový produkt o hmotnosti 0,29 g.
Ή NMR (ppm, CDC13): 2,26 (bs, 1H); 2,5 (s, 3H); 2,85 (t, 2H); 3,71 (t, 2H); 4,75 (s, 2H); 7,18-7,47(m,8H).
Příklad 101
7V-methyl-[3-(8-oxa-l-thia-dibenzo[ř,A]azulen-2-ylmethoxy)-propyl]-amin
K roztoku sloučeniny struktury I (X = O, Ri Ri=R2=R3=R4=R5=R6=R7=R8=R9= H, R]0 = CH2OCH2CH2CH2N(CH3)2)) (1,18 g; 0,49 mmol, v 10 ml methanolu) v methanolu byl přidán trihydrát octanu sodného (0,33 g; 2,46 mmol) a jód (0,13 g; 0,52 mmol). Reakční směs byla vystavena působení světla generovaného lampou o výkonu 500 W a byla míchána při teplotě místnosti po dobu 5 hodin. Po doreagování veškerého reaktantu (průběh reakce byl sledován tenkovrstvou chromatografií) byl k reakční směsi přidán thiosulfát sodný a bylo odpařeno rozpouštědlo. Zbytek byl extrahován ethylacetátem. Po čištění na koloně byl izolován olejový produkt o hmotnosti 0,1 g.
*H NMR (ppm, CDC13): 2,2 (m, 2H); 2,72 (s, 3H); 3,15 (m, 2H); 3,72 (t, 2H); 4,75 (s, 2H);; 7,15 - 7,47 (m, 9H); 9,44 (bs, 1H).
Příklad 102 ·· ·♦·· ·* 4 4 4 · ·
A-methyl-[3-(l,8-dithia-dibenzo[e,A]azulen-2-ylmethoxy)-propylJ-amin
K roztoku sloučeniny struktury I (X = S, Ri=R2=R3=R4=R5=Rg=R7=R8=R9= H, R10 = CH2OCH2CH2CH2N(CH3)2)) (0,14 g; 0,37 mmol, v 10 ml methanolu) v methanolu byl přidán trihydrát octanu sodného (0,25 g; 1,83 mmol) a jód (0,1 g; 0,39 mmol). Reakční směs byla vystavena působení světla generovaného lampou o výkonu 500 W a byla míchána při teplotě místnosti po dobu 5 hodin. Po doreagování veškerého reaktantu (průběh reakce byl sledován tenkovrstvou chromatografií) byl k reakční směsi přidán thiosulfát sodný a bylo odpařeno rozpouštědlo. Zbytek byl extrahován ethylacetátem. Po čištění na koloně byl izolován olejový produkt o hmotnosti 0,09 g.
*H NMR (ppm, CDC13): 2,17 (m, 2H); 2,69 (s, 3H); 3,15 (t, 2H); 3,76 (t, 2H); 4,5 - 4,7 (bs, 1H); 4,79 (s, 2H); 7,20 - 7,63 (m, 9H).
Příklad 103
2-Brommethyl-l,8-dithia-dibenzo[e,/z]azulen
Roztok alkoholu 5 (0,5 g; 1,69 mmol) v 47% bromovodíkové kyselině (1,4 ml) byl zahříván za refluxu po dobu 3 hodin. Po doreagování veškerého reaktantu (průběh byl sledován tenkovrstvou chromatografií) byla k reakční směsi přidána voda (10 ml) a produkt byl extrahován ethylacetátem. Surový produkt byl čištěn chromatografií na koloně. Takto byl izolován olejový produkt o hmotnosti 0,5 g.
*H NMR (ppm, CDC13): 4,80 (s, 2H); 7,27 - 7,65 (m, 9H).
Příklad 104 (l,8-dithia-dibenzo[č,A)azulen-2-yl)-acetonitril
K roztoku 2-brommethyl-l,8-dithia-dibenzo[e,/?]azulenu (0,5 g; 1,4 mmol v 8 ml ethanolu) v ethanolu byl přidán kyanid sodný (0,105 g; 2,1 mmol) a reakční směs byla zahřívána za ·· ····
refluxu po dobu 8 hodin. Po doreagování veškerého reaktantu (průběh byl sledován tenkovrstvou chromatografií) bylo rozpouštědlo odpařeno a suchý zbytek byl extrahován systémem ethylacetát/voda. Bylo izolováno 0,4 g olejového produktu.
IR (film): 3055 cm'1, 2972 cm'1,2922 cm'1,2851 cm'1, 2252 cm'1 (CN), 1713 cm'1, 1476
Příklad 105
2-(l,8-dithia-dibenzo[e,/z]azulen-2-yI)-ethylamin
K roztoku LÍAIH4 v suchém etheru (0,1 g, 2,62 mmol v 20 ml etheru) byl přikapán roztok sloučeniny struktury I (X = S, R] :=R2=R3=R4=R5=R<,=R7=R8=R9=:: H, R10 = CH2CN) (0,4 g; 1,31 mmol) v etheru. Reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 4 hodin. Po doreagování veškerého reaktantu (průběh reakce byl sledován tenkovrstvou chromatografií) byl přebytek L1AIH4 rozložen přídavkem diethyletheru a vody. Získaná sraženina byla filtrována a po sušení nad Na2SC>4 byl filtrát odpařen za sníženého tlaku. Surový produkt byl čištěn chromatografií na koloně. Byl izolován olejový produkt o hmotnosti 0,025 g.
MS (m/z): 293,2 (M-NH2); 310,2 (MH*).
Příprava aldehydů
K roztoku alkoholu (0,002 mol/l 5 ml) (tabulka 1) v dichlormethanu byla přidán komplex dipyridinu a oxidu chromového (pyridyl-dichromát, PDC, 0,003 mol). Reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 3 až 18 hodin. K reakční směsi byl přidán diethylether (20 ml) a zředěná reakční směs byla čištěna na fluorsilové koloně. Získaný produkt byl dále čištěn na silikagelové koloně.
Podle způsobu přípravy aldehydů vycházející z odpovídajího alkoholu (tabulka 1, sloučeniny 1,3, 4 a 5) byly získány deriváty dibenzoazulenu, kde Rb R2, R3, R4, R5, R$, R7, Rg a R9 = H, Rio = CHO a R2, R3, R4 a X mají význam uvedený v tabulce 2.
•s «··»
• » · ·© ···· ·* ····
Tabulka 2
| sloučenina | X | r2 | r3 | R4 | Ή NMR (ppm, CDC13) |
| 28 | O | F | H | H | 7,07-7,52 (m, 7H); 7,98 (s, 1H); 9,98(s, 2H) |
| 29 | O | Cl | H | H | 7,16-7,60 (m, 7H); 8,01 (s, 1H); 9,99(s, 2H) |
| 30 | o | H | H | H | 7,2-7,68 (m, 7H); 7,95 (s, 1H); 9,99(s, 2H) |
| 31 | s | H | H | H | 7,33-7,68(m, 7H); 7,95 (s, lH);9,99(s, 2H) |
Následující sloučeniny popsané v příkladech 106 až 113 byly připraveny z aldehydů popsaných v tabulce 2 a odpovídajících fosforových ylidů podle způsobu popsaném v příkladu 106.
Příklady 106
Methylester 4-(ll-fIuor-8-oxa-l-thia-dibenzo[e,Á]azulen-2-yl)-akrylové kyseliny
K roztoku aldehydu 28 (0,07 g; 0,0024 mol) v toluenu (10 ml) byl přidán ylid III (methyl(trifenyl)fosforanylid-acetát) (0,08 g; 0,0024 mol). Reakční směs byla míchána za refluxu po dobu 4 hodin a poté byla ochlazena na teplotu místnosti, odpařena do sucha a extrahována ethylacetátem. Po čištění kolonovou chromatografií byl izolován krystalický produkt (0,03 g).
*H NMR (ppm, CDC13): 3,82 (s, 3H); 6,31 (d, 1H, J = 15,67 Hz); 7,01 - 7,07 (m, 2H); 7,12 7,17 (m, 1H); 7,21 - 7,46 (m, 4H); 7,48 (s, 1H); 7,80 (d, 1H, J = 15,69 Hz).
··» ·· ·» ·» • · < · • · « * · · * • · « + · «β·· ·· I»*· • · • · · « · * · • · · · ·* ··
Příklad 107
Methylester 4-(1 l-chlor-8-oxa-l-thia-dibenzo[ď,A]azulen-2-yI)-akryIové kyseliny
K roztoku aldehydu 29 (0,15 g; 0,48 mmol) v tetrahydrofuranu (20 ml) byl přidán ylid III (0,24 g; 0,72 mmol). Reakční směs byla míchána za refluxu po dobu 4 hodin a poté byla ochlazena na teplotu místnosti, odpařena do sucha a extrahována ethylacetátem. Po čištění kolonovou chromatografií byl izolován krystalický produkt (0,08 g).
NMR (ppm, CDC13): 3,82 (s, 3H); 6,3 (d, IH, J = 15,68 Hz); 7,01 - 7,07 (m, 2H); 7,08 7,57 (m, 8H); 7,80 (d, IH, J = 15,69 Hz).
Příklad 108
4-(ll-fluor-8-oxa-l-thia-dibenzo[e,b]azulen-2-yl)-but-3-en-2-on
K roztoku aldehydu 15 (0,14 g; 0,47 mmol) v toluenu (10 ml) byl přidán ylid IV (acetylmethyltrifenylfosforan) (0,15 g; 0,47 mmol). Reakční směs byla míchána za refluxu po dobu 4 hodin a poté byla ochlazena na teplotu místnosti, odpařena do sucha a extrahována ethylacetátem. Po čištění kolonovou chromatografií byl izolován krystalický produkt (0,08 g).
‘H NMR (ppm, CDC13): 2,35 (s, 3H); 6,60 (d, IH, J = 15,85 Hz); 7,02 - 7,08 (m, 2H); 7,14 7,17 (m, IH); 7,22 - 7,48 (m, 4H); 7,52 (s, IH); 7,65 (d, IH, J = 15,86 Hz).
Příklad 109
4-(11 -chlor-8-oxa-l -thia-dibenzo(í?,/z] azulen-2-yl)-but-3-en-2-on
K roztoku aldehydu 29 (0,15 g; 0,48 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml) byl přidán ylid IV (0,15 g; 0,47 mmol). Reakční směs byla míchána za refluxu po dobu 4 hodin a poté byla ochlazena na teplotu místnosti, odpařena do sucha a extrahována ethylacetátem. Po čištění kolonovou chromatografií byl izolován krystalický produkt (0,08 g).
·· ···· ·· ···· ‘H NMR (ppm, CDC13): 2,39 (s, 3H); 6,61 (d, IH, J = 15,87 Hz); 7,01 - 7,60 (m, 8H); 7,65 (d, IH, J= 15,86 Hz).
Příklad 110
3-(ll-fluor-8-oxa-l-thia-dibenzo[e,ft]azulen-2-yl)-akrylová kyselina
Hydrolýza esteru připraveného podle způsobu popsaném v příkladu 106 (0,03; 0,085 mmol) byla provedena 2 M roztokem KOH (reflux, 2 až 5 hodin) a okyselením reakční směsi koncentrovanou HC1. Získaný krystalický produkt byl filtrován a promyt vodou (0,02 g).
!H NMR (ppm, CDCI3): 6,3 (d, IH); 7,02 - 7,09 (m, 2H); 7,12 - 7,17 (m, IH); 7,22 - 7,48 (m, 4H); 7,53 (s, IH); 7,9 (d, IH).
Příklad 111
3-(l l-fIuor-8-oxa-l-thia-dibenzo|e,Zř]azuIen-2-yl)-propionová kyselina
K roztoku kyseliny, která byla připravena podle způsobu popsaném v příkladu 107, v ethanolu bylo přidáno 5% Pd/C (5 mg) zvlhčené vodou (50 %). Reakční směs byla míchána při teplotě místnosti za tlaku 300 kPa ve vodíkové atmosféře. Po filtraci katalyzátoru a odpaření rozpouštědla byl získán produkt, který byl čištěn kolonovou chromatografií na silikagelu.
*H NMR (ppm, CDC13): 2,83 (t, 2H); 3,23 (t, 2H); 6,93 - 7,45 (m, 7H).
Příklad 112
Methyl-3-(8-oxa-l -thia-dibenzo [e,A] azulen-2-yl)-propenoát
K roztoku aldehydu 30 (0,6 g; 2,16 mmol) v toluenu (20 ml) byl přidán methyl(trifenylfosforaniliden)acetát (0,72 g; 2,16 mmol). Reakční směs byla míchána za • · refluxu po dobu 4 hodin a poté byla ochlazena na teplotu místnosti, odpařena do sucha a extrahována ethylacetátem. Po čistém kolonovou chromatografií byl izolován krystalický produkt (0,90 g).
’H NMR (ppm, CDCI3): 3,82 (s, 3H); 6,30 (d, IH, J = 15,68 Hz); 7,20 - 7,74 (m, 9H); 7,84 (d, IH, J = 15,68 Hz).
Příklad 113
MethyI-3-(l,8-dithia-dibenzo[e,A]azulen-2-yl)-propenoát
K roztoku aldehydu 31 (0,25 g; 0,89 mmol) v toluenu (20 ml) byl přidán methyl(trifenylfosforaniliden)acetát (0,28 g; 0,85 mmol). Reakční směs byla míchána za refluxu po dobu 4 hodin a poté byla ochlazena na teplotu místnosti, odpařena do sucha a extrahována ethylacetátem. Po čištění kolonovou chromatografií byl izolován krystalický produkt (0,25 g).
!H NMR (ppm, CDCI3): 3,82 (s, 3H); 6,30 (d, IH, J = 15,68 Hz); 7,20 - 7,74 (m, 9H); 7,84 (d, IH, J = 15,68 Hz).
Průmyslová využitelnost
Vynalezené sloučeniny lze použít na přípravu léků k léčbě nemocí způsobených zvýšeným vylučováním faktoru a tumorové nekrózy (TNF-α) a interleukinu-1 (IL-1). Dále se dají použít k přípravě analgetik..
Claims (13)
1. Dibenzoazulenové deriváty vzorce I (l).
kde X je CH2 nebo heteroatom, jako je O, S, S(=O), S(=O)2 nebo NRi3, kde Rn je vodík, alkyl, alkylkarbonyl, arylkarbonyl, alkylsulfonyl nebo arylsulfonyl a Ri, R2, R3, R4, R5, R^, R7, Rs, R9 jsou nezávisle substituenty jako vodík, halogen (fluor, chlor nebo brom); nebojsou to C1-C7 alkyly, alkenyly, aryly nebo heteroaryly; nebo se jedná o různé skupiny : halogenmethyl, hydroxyskupina, C1-C7 alkoxyskupina nebo aryloxyskupina, C1-C7 alkylthioskupina nebo arylthioskupina, C1-C7 alkylsulfonylskupina, kyanoskupina, aminoskupina, mono a di-Ci-C7 substituované aminy, deriváty karboxylové skupiny (C1-C7 karboxylové kyseliny a jejich anhydrity, C1-C7 nesubstituované, mono či disubstituované amidy, C1-C7 aalkylestery nebo arylestery), C1-C7 deriváty karbonylové skupiny (C1-C7 alkylkarbonyly nebo arylkarbonyly) a R10 jsou substituenty jako jsou C2-Ci5 alkyly, C2-Cl5 alkenyly, C2-C15 alkinyly, aryly nebo heteroaryly, C1-C15 halogenalkyly, C4-C15 hydroxyalkyly, C1-C15 alkyloxyskupiny, C1-C15 alkylthioskupiny, C3-Ci5 alkylkarbonyly, C2C15 alkylkarboxylové kyseliny, C2-Cis alkyestery, C1-C15 alkysulfonyly, C1-C15 alkylarylsulfonyly, arylsulfonyly a C1-C15 alky laminy podle obecného vzorce
-(CH2)n-A kde n je 1 až 15 a jedna nebo více methylenových skupin mohou být substituovány atomem kyslíku nebo síry a A je pětičlenný nebo šestičlenný, nasycený nebo nenasycený kruh s jedním, dvěma nebo třemi heteroatomy, nebo • · ··· · · · · · · ·· · ·· ···· ·· ·· kde Ru a R!2 jsou nezávisle od sebe vodík, Ci-C7 alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl nebo heteroaryl, nebo heterocyklus 1 až 3 heteroatomy, a jejich farmakologicky přijatelné soli a solváty.
2. Dibenzoazulenová sloučenina a sůl podle nároku lvyznačující se tím, že Rio je -CH=CH(CH2)nCOORi4, kde R14 je alkyl, alkyloxyskupina nebo aryl.
3. Sloučenina a sůl podle nároku lvyznačující se t í m, že R10 je CH2OH, CH-CHCH2OH nebo CH2CH2CH2OH.
4. Dibenzoazulenová sloučenina a sůl podle nároku 1 vyznač uj ící se tím, že R10 je (CH2)A, CH2O(CH2)„-A nebo CH2CH2CH2O(CH2)n-A.
5. Dibenzoazulenová sloučenina a sůl vyznačující se tím, že A je morfolin-4-yl, piperidin-l-yl nebo pyrrolidin-l-yl.
6. Dibenzoazulenová sloučenina a sůl podle nároku 4 v y z n a č u j í c í se t í m , že A je
ZR<, —Nx
Rl2
7. Dibenzoazulenová sloučenina a sůl podle nároku 6 v y z n a č u j í c í s e t í m , že Ri 1 a Ri2 je H, -CH3 nebo —CH2CH3.
8. Dibenzoazulenová sloučenina a sůl podle nářku 1 v y z n a č u j í c í s e t í m, že R2 je H, SCH3, F, Cl, Br nebo CH3.
9. Dibenzoazulenová sloučenina a sůl podle nároku lvyznačující se t í m, že R3 je H, OCH3, F, Cl, Br, CF3 nebo CH3.
·« ···· ·· ·· ·· ····
10. Dibenzoazulenová sloučenina a sůl podle nároku 1 vyznačující se tím,žeR4je H, F, Cl nebo CH3.
11. Dibenzoazulenová sloučenina a sůl podle nároku 1 v y z n a č u j i c i se t í m, že R6 je H, F nebo Cl.
12. Způsob přípravy dibenzoazulenových sloučenin vzorce I podle nároku lvyznačující se tím, že estery vzorce i kde všechny radikály a symboly mají významy definované nárokem 1, se redukcí hydridy na alkoholy vzorce ii kde všechny radikály a symboly mají významy definované nárokem 1 a které se následně oxidují pyridinyldichromátem nebo pyridinylchlorchromátem na aldehydy vzorce iii • · · · · · • · · · • · · 64 ·’ * kde všechny radikály a symboly mají významy definované nárokem 1 a které se reakcí s trifenylfosforovým reagentem vzorce II
Ph3P+CH-CH2COR14 (II).
převedou na sloučeniny vzorce I podle nároku 2 s prodlouženým řetězcem, které se hydrogenují hydrogenačními činidly (diisobutylaluminiumhydrid, L1AIH4, vodík nad katalyzátorem) na alkoholy vzorce I, kde R10 je CH=CHCH2OH nebo CH2CH2CH2OH a všechny další radikály a symboly mají významy podle nároku 1, a alkoholy vzorce I podle nároku 3 poskytují reakcí se
a) sloučeninami vzorce III
CI-(CH2)n-A (lil).
aminosloučeniny vzorce I, kde A je heterocyklus s dusíkem v kruhu podle nároku 5 nebo A je terciární aminoalkyl podle nároku 6, zatímco účinkem I2 a ozařováním se terciární aminy převedou na sekundární aminy vzorce I, kde Rn je H a všechny další radikály a symboly mají významy podle nároku 7, nebo
b) halogenačními činidly halogenderiváty vzorce I, kde Ri0 je {CH2)„HaI, kde Hal znamená F, Cl, Br nebo I) a všechny další radikály a symboly mají významy podle nároku 3, které se účinkem kyanidu převedou na nitrily vzorce I, kde R10 je (CH2)nCN, které se hydrogenují na primární aminy vzorce I, kde Rn a R12 jsou H a všechny další radikály a symboly mají významy podle nároku 7, které se poté N-alkylují alkyhalogenidy na sekundární a terciární • · • · · « • ·· · aminy vzorce I, kde všechny radikály a symboly mají významy podle nároku 7, nebo se převedou na kvartémí amonné soli.
13. Sloučeniny vzorce I podle nároku 1, kterými jsou hydrochlorid dimethyl-[3-(8-oxa-l-thia-dibenzo[e,/z]azulen-2-ylmethoxy)-propyl]-aminu hydrochlorid dimethyl-[2-(8-oxa-1 -thia-dibenzo [e, A]azulen-2-ylmethoxy)-ethyl]-aminu, hydrochlorid 4-[2-(8-oxa-l-thia-dibenzo[e,A]azulen-2-ylmethoxy)-ethyl]-morfolinu, hydrochlorid l-[2-(8-oxa-l-thia-dibenzo[e,A]azuIen-2-ylmethoxy)-ethyl]-piperidinu, hydrochlorid 1 -[2-(8-oxa-1 -thia-dibenzo [e, h] azulen-2-ylmethoxy)-ethyl] -pyrrolidinu, [3-(9-chlor-8-oxa-l-thia-dibenzo[e,h]azulen-2-ylmethoxy)-propyl]-dimethyl-amin, [2-(9-chlor-8-oxa-1 -thia-dibenzo [e, A]azulen-2-ylmethoxy)-ethyl]-dimethyl-amin,
4-[2-(9-chlor-8-oxa-1 -thia-dibenzo [e, A]azulen-2-ylmethoxy)-ethyl]-morfolin,
1 - [2-(9-chlor-8 -oxa-1 -thia-dibenzo [e, h] azulen-2-ylmethoxy)-ethyl] -piperidin,
1 -[2-(9-chlor-8-oxa-1 -thia-dibenzo[e, A]azulen-2-ylmethoxy)-ethyl] -pyrrolidin, [3 -(11 -chlor-8-oxa-1 -thia-dibenzo [e, A]azulen-2-ylmethoxy)-propyl]-dimethyl-amin, [2-( 11 -chlor-8-oxa-l -thia-dibenzo[e, A]azulen-2-ylmethoxy)-ethyl]-dimethyl-amin,
4-[2-( 11 -chlor-8-oxa-l -thia-dibenzo[e, A]azulen-2-ylmethoxy)-ethyl]-morfolin,
1 -(2-( 11 -chlor-8-oxa-l-thia-dibenzo [e, A] azulen-2-ylmethoxy)-ethyl]-piperidin,
1-(2-(1 l-chlor-8-oxa-l-thia-dibenzo[e,A]azulen-2-ylmethoxy)-ethyl]-pyrrolidin, • · · · • · • ·· · hydrochlorid [3-(ll-fluor-8-oxa-l-thia-dibenzo[e,/i]azulen-2-ylmethoxy)-propyl]-dimethylaminu, hydrochlorid [2-(11 -fluor- 8-oxa-1 -thia-dibenzo [e, hj azulen-2-ylmethoxy)-ethyl] -dimethylaminu, hydrochlorid 4-[2-( 11 -fluor-8-oxa-1 -thia-dibenzo fe, A]azulen-2-ylmethoxy)-ethyl]-morfolinu, hydrochlorid 1-(2-(1 l-fluor-8-oxa-l-thia-dibenzo[e,A]azulen-2-ylmethoxy)-ethyl]-piperidinu, hydrochlorid 1 -[2-( 11 -fluor-8-oxa-1 -thia-dibenzo [e, A] azulen-2-ylmethoxy)-ethyl]-pyrrolidinu, hydrochlorid [3-(l,8-dithia-dibenzo[e,A]azulen-2-ylmethoxy)-propyl]-dimethyl-aminu, hydrochlorid [2-( 1,8-dithia-dibenzo [e, A]azulen-2-ylmethoxy)-ethyl]-dimethyl-aminu, hydrochlorid 4-(2-(1,8 -dithia-dibenzo fe, A]azulen-2-ylmethoxy)-ethyl]-morfolinu, hydrochlorid 1-(2-( 1,8-dithia-dibenzo[e, A]azulen-2-ylmethoxy)-ethyl]-piperidinu, hydrochlorid 1 -(2-(1,8-dithia-dibenzo [e, A]azulen-2-ylmethoxy)-ethyl]-pyrrolidinu, hydrochlorid [3-(l 1-fluor-1,8-dithia-dibenzo[e,A]azulen-2-ylmethoxy)-propyl]-dimethylaminu, hydrochlorid [2-(ll-fluor-l,8-dithia-dibenzo[e,A]azulen-2-ylmethoxy)-ethyl]-dimethyl-aminu, hydrochlorid 4-(2-(11 -fluor-1,8-dithia-dibenzo[e, A]azulen-2-ylmethoxy)-ethyl]-morfolinu, hydrochlorid 1 -(2-(11 -fluor-1,8-dithia-dibenzo[e, A]azulen-2-ylmethoxy)-ethyl]-piperidinu, hydrochlorid 1-(2-(11-fluor-1,8-dithia-dibenzo[e,A]azulen-2-ylmethoxy)-ethyl]-pyrrolidinu, ·· ···· ·· ·· ·· ···· ·· · · · · · · · · ··· ··· ···· ·· · ..........
hydrochlorid [3-(11 -chlor-1,8-dithia-dibenzo[e,/j]azulen-2-ylmethoxy)-propyl]-dimethylaminu, hydrochlorid [2-( 11 -chlor-1,8-dithia-dibenzo [e, A]azulen-2-ylmethoxy)-ethyl]-dimethylaminu, hydrochlorid 4-[2-(ll-chlor-l,8-dithia-dibenzo[e,A]azulen-2-ylmethoxy)-ethyl]-morfolinu, hydrochlorid 1 -[2-( 11 -chlor-1,8-dithia-dibenzo[e, /i]azulen-2-ylmethoxy)-ethyl]-piperidinu, hydrochlorid 1 - [2-(l 1 -chlor-1,8-dithia-dibenzo[e, A]azulen-2-ylmethoxy)-ethyl]-pyrrolidinu, hydrochlorid [3-( 11 -brom-1,8-dithia-dibenzo[e,/2]azulen-2-ylmethoxy)-propyl]-dimethylaminu, hydrochlorid [2-(11 -brom-1,8-dithia-dibenzo [e, h\azulen-2-ylmethoxy)-ethyl] -dimethylaminu,
4-[2-( 11 -brom-1,8-dithia-dibenzo [e, h] azulen-2-ylmethoxy)-ethyl]-morfolin, l-[2-(l l-brom-l,8-dithia-dibenzo[e,/z]azulen-2-ylmethoxy)-ethyl]-piperidin, l-[2-(ll-brom-l,8-dithia-dibenzo[e,A]azulen-2-ylmethoxy)-ethyl]-pyrrolidin, [3 -(10-trifluormethyl-1,8-dithia-dibenzo [e, /z]azulen-2-ylmethoxy)-propyl]-dimethyl-amin, hydrochlorid l-[2-(10-trifluormethyl-l,8-dithia-dibenzo[e,A]azulen-2-ylmethoxy)-ethyl]dimethyl-aminu,
4-[2-( 10-trifluormethyl-1,8-dithia-dibenzo [e, A]azuIen-2-ylmethoxy)-ethyl] -morfolin, hydrochlorid 1 -[2-( 10-trifluormethyl-1,8 -dithia-dibenzo [e, A]azulen-2-ylmethoxy)-ethyl] piperidinu, • · hydrochlorid l-[2-(10-trifluormethyl-l,8-dithia-dibenzo[e,A]azuIen-2-ylmethoxy)-ethyl]pyrrolidinu, [3-(10-chlor-l,8-dithia-dibenzo[e,A]azulen-2-ylmethoxy)-propyl]-dimethyl-amin, hydrochlorid [2-(10-chlor-l,8-dithia-dibenzo[e,A]azulen-2-ylmethoxy)-ethyl]-dimethylaminu, hydrochlorid 1 -[2-( 10-chlor-1,8-dithia-dibenzo[e, A] azulen-2-ylmethoxy)-ethyl]-piperidinu,
1 - [2-( 10-chlor-1,8 -dithia-dibenzo [e, A] azulen-2-ylmethoxy)-ethyl] -pyrrolidin, hydrochlorid [3-( 10-brom-1,8-dithia-dibenzo[e, A] azulen-2-ylmethoxy)-propyl]-dimethylaminu, hydrochlorid [2-( 10-brom-1,8-dithia-dibenzo[e, A]azulen-2-ylmethoxy)-ethyl]-dimethylaminu, hydrochlorid 1 - [2-( 10-brom-1,8 -dithia-dibenzo [e, A] azulen-2-ylmethoxy)-ethyl] -piperidinu, l-[2-(l 0-brom-l,8-dithia-dibenzo[e,A]azulen-2-ylmethoxy)-ethyl]-pyrrolidin, hydrochlorid [2-( 10-brom-1,8-dithia-dibenzo[e, A] azulen-2-ylmethoxy)-propyl] -dimethylaminu, hydrochlorid [3-(9,11-dimethyl-l,8-dithia-dibenzo[e,A]azulen-2-ylmethoxy)-propyl]dimethyl-aminu, hydrochlorid [2-(9,11 -dimethyl-1,8-dithia-dibenzo[c, A]azulen-2-ylmethoxy)-ethyl]-dimethyl aminu, hydrochlorid 1 -[2-(9,11 -dimethyl-1,8-dithia-dibenzofc, A]azulen-2-ylmethoxy)-ethyl]pyrrolidinu, • · ···· hydrochlorid [3-(10,11 -dichlor-1,8-dithia-dibenzo[e,A]azulen-2-ylmethoxy)-propyl]-dimethyl aminu, hydrochlorid [2-( 10,11 -dichlor-1,8-dithia-dibenzo[e,A]azulen-2-ylmethoxy)-ethyl]-dimethylaminu, hydrochlorid 4-[2-(10,11 -dichlor-1,8-dithia-dibenzo[e, A]azulen-2-ylmethoxy)-ethyl]morfolinu, hydrochlorid 1 -(2-( 10,11 -dichlor-1,8-dithia-dibenzo[e, A]azulen-2-ylmethoxy)-ethyl]piperidinu, hydrochlorid 1 -(2-( 10,11 -dichlor-1,8-dithia-dibenzo[e, A]azulen-2-ylmethoxy)-ethyl]pyrrolidinu, hydrochlorid [3-(9-chlor-ll-fluor-l,8-dithia-dibenzo[e,A]azulen-2-ylmethoxy)-propyl]dimethyl-aminu, hydrochlorid [2-(9-chlor-11 -fluor-1,8-dithia-dibenzo[e, A]azulen-2-ylmethoxy)-ethyl]dimethyl-aminu, methylester 4-(l l-fluor-8-oxa-l-thia-dibenzo [e,A]azulen-2-yl)-akrylové kyseliny, <f methylester 4-(l l-chlor-8-oxa-l-thia-dibenzo[e,A]azulen-2-yl)-akrylové kyseliny,
4-( 11 -fluor-8-oxa-1 -thia-dibenzo [e, A]azulen-2-yl)-but-3 -en-2-on,
4-( 11 -chlor-8-oxa-1 -thia-dibenzo [e, A]azulen-2-yl)-but-3en-2-on,
3-(l l-fluor-8-oxa-l-thia-dibenzo[e,A]azulen-2-yl)-akrylová kyselina,
3-(11 -fluor-8-oxa-1 -thia-dibenzo [e, A]azulen-2-yl)-propionová kyselina,
3 -(11 -chlor-8-oxa-1 -thia-dibenzo [e, h] azulen-2-y lmethoxy)-propy lamin, ·· ····
3 -(8-oxa-1 -thia-dibenzo [e, Zz]azulen-2-ylmethoxy)-propylamin,
7ý7V-dimethyl-[3-(ll-methylsulfanyl-l,8-dithia-dibenzo[e,A]azulen-2-ylmethoxy)-propyl]amin,
7V,/V-dimethyl-[2-(ll-methylsulfanyl-l,8-dithia-dibenzo[e,/z]azulen-2-ylmethoxy>ethyl]amin,
N,7V-dimethyl-[3-(10-methyl-l,8-dithia-dibenzo[e,/j]azulen-2-ylmethoxy)-propyl]-amin,
V,V-dimethyl-[2-(10-methyl-l,8-dithia-dibenzo[e,A]azulen--2-ylmethoxy)-ethyl]-amin, ?/,?V-dimethyl-[3-(ll-methyl-l,8-dithia-dibenzo[e,/j]azulen-2-ylmethoxy)-piOpyl]-amin,
Λζ ΛΜίιηβύιγ1'[2-( 11 -methyl-1,8-dithia-dibenzo[e, A]azulen-2-ylmethoxy)-ethyl]-amin,
Λζ V-dimethy 1-(3-( 10-methoxy-8-oxa-1 -thia-dibenzo [e, A]azulen-2-ylmethoxy)-propyl]-amin,
N, V-dimethy 1-(2-(11 -methoxy-8-oxa-l -thia-dibenzo[e,A]azulen-2-ylmethoxy)-ethyl]-amin,
1-(2-(10-methoxy-8 -oxa-1 -thia-dibenzo [e, h] azulen-2-y lmethoxy)-ethyl] -piperidin,
1 -[2-(l 0-methoxy-8-oxa-1 -thia-dibenzo (¢, A]azulen-2-ylmethoxy)-ethyl]-pyrrolidin,
3-(l 0-methoxy-8-oxa-1 -thia-dibenzo [e, A]azulen-2-ylmethoxy)-propylamin,
A(7V-dimethyl-[3-(6-chlor-l,8-dithia-dibenzo[e,/j]azulen-2-ylmethoxy)-propyl]-amin,
Λζ jV-dimethyl-[2-(6-chlor-1,8-dithia-dibenzo[e, A]azulen-2-ylmethoxy)-ethyl]-amin, [3-(6-chlor-l ,8-dithia-dibenzo[e,/z]azulen-2-ylmethoxy)-propyl]-amin,
A(/V-dimethyl-[3-(10-fluor-l,8-dithia-dibenzo[e,/z]azulen-2-ylmethoxy)-propyl]-amin,
·· ··©·
99 9999
99 9 99 9999 99 99
7/77-dimethyl-[2-( 1 Ο-fluor-1,8-dithia-dibenzo[e, A]azulen-2-yImethoxy)-ethyl]-amin, [2-(3-dimethylamino-ethoxymethyl)-l-thia-8-aza-dibenzo[e,A]azulen-8-yl)-fenyl]-methanon, [2-(2-dimethylamino-ethoxymethyl)-1 -thia-8 -aza-dibenzo [e, h\ azulen-8-yl)-feny 1] -methanon,
7V,7V-dimethyl-[3 -(8H-1 -thia-8-aza-dibenzo [e, A]azulen-2-ylmethoxy)-propyl]-amin, #,7V-dimethyl-[2-(8H-l-thia-8-aza-dibenzo[e,/2]azulen-2-ylmethoxy)-ethyl]-amin, hydrochlorid [3-(l 1 -fluor-8-oxa-1 -thia-dibenzo [e,A]azulen-2-ylmethoxy)]-propylaminu, [3 -(1,8-dithia-dibenzo [e, h] azulen-2-ylmethoxy)] -propylamin,
XiV-dimethyl-{3-[3-(8-oxa-l-thia-dibenzo[e,A]azulen-2-yl)-propyloxy]-propyl}-amin,
N, JV-dimethyl- {2- [3 -(8-oxa-1 -thia-dibenzo [e, h] azulen-2-yl)-propyloxy] -ethyl} -amin,
N, N-dimethyl- { 3 -[3 -(1, 8-dithia-dibenzo [e, h] azulen-2-y l)-propyloxy] -propyl} -amin,
7V,#-dimethyl-{2-[3-(l,8-dithia-dibenzo[e,A]azulen-2-yI)-propyloxy]-ethyl}-amin,
N, JV-dimethyl- { 3 -(8H-1 -thia-dibenzo [e, h\ azulen-2-yl)methoxy] -propyl} -amin,
N, 7V-dim ethyl- {2-(8H-1 -thia-dibenzo [e, A]azulen-2-yl)methoxy]-ethyl} -amin,
TV.TV-dimethyl- {3-[3 -(1,8-dithia-dibenzo[e, A]azulen-2-yl)-allyIoxy]-propyl} -amin,
XJV-dimethyl-{2-[3-(l,8-dithia-dibenzo[e,A]azulen-2-yl)-allyloxy]-ethyl}-amin,
7V,?/-dimethyl-[3-(8-benzyl-8H-l-thia-8-aza-dibenzo[e,A]azulen-2-ylmethoxy)-propyl]-amin,
7/,7V-dimethyl-[2-(8-benzyl-8H-l-thia-8-aza-dibenzo(e,/z]azulen-2-ylmethoxy)-ethyl]-amin, «# ·· ·· · 9·99 99
999 9
Λ :*’á *SJ72
7V-methyl-[3 -(11 -chlor-8-oxa-1 -thia-dibenzo[e, /z]azulen-2-ylmethoxy)-propyl]-amin,
V-methyl-[2-(ll-chlor-8-oxa-l-thia-dibenzo[e,A]azulen-2-ylmethoxy)-ethyl]-amin,
7V-methyl-[3-(8-oxa-1 -thia-dibenzo[e, A]azulen-2-ylmethoxy)-propyl]-amin,
N-methyl-[3-(l,8-dithia-dibenzo[e,/z]azulen-2-ylrnethoxy)-propyl]-amin, methyl-3 -(8-oxa-1 -thia-dibenzo[e, A]azulen-2-yl)-propenoát, methyl-3 -(1,8 -dithia-dibenzo [e, h] azulen-2-yl)-propenoát,
2-( 1,8-dithia-dibenzo [e, h] azulen-2-yl)-ethylamin.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HR20000310A HRP20000310A2 (en) | 2000-05-17 | 2000-05-17 | New dibenzoazulene compounds as tumor necrosis factor inhibitors |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20024090A3 true CZ20024090A3 (cs) | 2003-05-14 |
| CZ301770B6 CZ301770B6 (cs) | 2010-06-16 |
Family
ID=10947110
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20024090A CZ301770B6 (cs) | 2000-05-17 | 2001-05-16 | Dibenzoazulenové deriváty jako inhibitory rakovinných nekróz a farmaceutický prostredek je obsahující |
Country Status (36)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6897211B2 (cs) |
| EP (1) | EP1284977B1 (cs) |
| JP (1) | JP2003533528A (cs) |
| KR (1) | KR100823064B1 (cs) |
| CN (1) | CN1194976C (cs) |
| AR (1) | AR030562A1 (cs) |
| AT (1) | ATE434619T1 (cs) |
| AU (2) | AU2001256560B2 (cs) |
| BG (1) | BG65967B1 (cs) |
| BR (1) | BR0111202A (cs) |
| CA (1) | CA2409090C (cs) |
| CR (1) | CR6860A (cs) |
| CY (1) | CY1109328T1 (cs) |
| CZ (1) | CZ301770B6 (cs) |
| DE (1) | DE60139070D1 (cs) |
| DK (1) | DK1284977T3 (cs) |
| DZ (1) | DZ3357A1 (cs) |
| EA (1) | EA006069B1 (cs) |
| EE (1) | EE200200636A (cs) |
| ES (1) | ES2328335T3 (cs) |
| GE (1) | GEP20043304B (cs) |
| HR (1) | HRP20000310A2 (cs) |
| HU (1) | HUP0302295A3 (cs) |
| IL (1) | IL152809A0 (cs) |
| IS (1) | IS6621A (cs) |
| MA (1) | MA27125A1 (cs) |
| MX (1) | MXPA02011269A (cs) |
| NO (1) | NO20025510L (cs) |
| NZ (1) | NZ522553A (cs) |
| PL (1) | PL204849B1 (cs) |
| PT (1) | PT1284977E (cs) |
| RS (1) | RS50893B (cs) |
| SI (1) | SI1284977T1 (cs) |
| SK (1) | SK17702002A3 (cs) |
| WO (1) | WO2001087890A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA200209180B (cs) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HRP20020304B1 (en) * | 2002-04-10 | 2008-04-30 | GlaxoSmithKline istra�iva�ki centar Zagreb d.o.o. | 1-oxa-3-aza-dibenzoazulenes as inhibitors of tumor necrosis factor production and intermediates for the production thereof |
| HRP20020305A8 (en) * | 2002-04-10 | 2009-03-31 | GlaxoSmithKline istra�iva�ki centar Zagreb d.o.o. | 2-thia-dibenzoazulenes as inhibitors of tumour necrosis factor production and intermediates for the preparation thereof |
| HRP20020303B8 (en) | 2002-04-10 | 2009-03-31 | GlaxoSmithKline istra�iva�ki centar Zagreb d.o.o. | Benzonaphthoazulenes as inhibitors of tumour necrosis factor production and intermediates for the preparation thereof |
| HRP20020441A2 (en) * | 2002-05-21 | 2003-12-31 | Pliva D D | 1-oxa-dibenzoazulen as inhibitor of production of tumor necrosis factors and intermediate for preparation thereof |
| HRP20020440B1 (en) | 2002-05-21 | 2008-02-29 | GlaxoSmithKline istra�iva�ki centar Zagreb d.o.o. | 1-aza-dibenzoazulenes as inhibitors of tumor necrosis factor production and intermediates for the preparation thereof |
| HRP20020451A2 (en) * | 2002-05-23 | 2003-12-31 | Pliva D D | 1-tia-3-aza-dibenzoazulen as inhibitor of production of tumor necrosis factors and intermediates for preparation thereof |
| HRP20020452A2 (en) | 2002-05-23 | 2004-02-29 | Pliva D D | 1,2-diaza-dibenzoazulen as inhibitor of production of tumor necrosis factors and intermediates for preparation thereof |
| HRP20020453A2 (en) | 2002-05-23 | 2003-12-31 | Pliva D D | 1,3-diaza-dibenzoazulen as inhibitor of production of tumor necrosis factors and intermediate for preparation thereof |
| HRP20030160A2 (en) * | 2003-03-06 | 2005-04-30 | Pliva-Istra�iva�ki institut d.o.o. | 1-thiadibenzoazulene derivatives and biological action thereof |
| HRP20030324A2 (en) | 2003-04-24 | 2005-02-28 | Pliva-Istra�iva�ki institut d.o.o. | Compounds of antiinflammatory effect |
| EP1706394B1 (en) * | 2003-11-12 | 2014-12-17 | Dr. Reddy's Laboratories, Inc. | Preparation of escitalopram |
| HRP20030955A2 (en) * | 2003-11-21 | 2005-08-31 | Pliva-Istra�iva�ki institut d.o.o. | USE OF 1-OXADIBENZO[e,h]AZULENES FOR THE MANUFACTURE OF PHARMACEUTICAL FORMULATIONS FOR THE TREATMENT AND PREVENTION OF CENTRAL NERVOUS SYSTEM DISEASES AND DISORDERS |
| HRP20030954A2 (en) * | 2003-11-21 | 2005-08-31 | Pliva D.D. | USE OF 1-AZA-DIBENZO[e,h]AZULENES FOR THE MANUFACTURENT AND PREVENTION OF CENTRAL NERVOUS SYSTEM DISEASES AND DISORDERS |
| HRP20040104A2 (en) * | 2004-01-30 | 2005-10-31 | Pliva-Istra�iva�ki institut d.o.o. | Use of benzonaphthoazulenes for the manufacture of pharmaceutical formulations for the treatment and prevention of central nervous system diseases and disorders |
| ES2337915T3 (es) | 2004-10-27 | 2010-04-30 | Glaxosmithkline Istrazivacki Centar Zagreb D.O.O. | Conjugados con adtividad antiinflamatoria. |
| EP1824820A2 (en) * | 2004-12-07 | 2007-08-29 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Substituted tetracyclic tetrahydrofuran,pyrrolidine and tetrahydrothiophene derivatives |
| US20080096830A1 (en) * | 2005-01-13 | 2008-04-24 | Mladen Mercep | Anti-Inflammatory Macrolide Conjugates |
| PT2026651E (pt) | 2006-03-08 | 2013-06-04 | Cortria Corp | Terapia combinada com inibidores cox não selectivos para prevenir lesões gástricas relacionadas com a cox |
| EP2114427B1 (en) | 2007-01-30 | 2014-06-25 | New York University | Peptides for treatment of conditions associated with nitric oxide |
| WO2008096755A1 (ja) * | 2007-02-07 | 2008-08-14 | Nippon Suisan Kaisha, Ltd. | バニロイド受容体（ｖｒ１）阻害剤及びその用途 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3711489A (en) * | 1971-03-31 | 1973-01-16 | Pfizer | Certain 8,9-dihydro(3,4,7,8)cycloocta(1,2-d)imidazoles |
| JPS53116385A (en) * | 1977-03-19 | 1978-10-11 | Hokuriku Pharmaceutical | Pyrazin derivative and method for its production |
| US4198421A (en) * | 1978-11-30 | 1980-04-15 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Antiinflammatory 2-substituted-dibenzo[2,3:6,7]oxepino[4,5-d]imidazoles |
| TR199801164T2 (xx) * | 1996-04-12 | 1998-10-21 | Janssen Pharmaceutica N.V. | S�bstit�e edilmi� tetrasiklik tetrahidrofuran t�revleri. |
| GB9713368D0 (en) * | 1997-06-25 | 1997-08-27 | Weston Medical Ltd | Flame control |
| EP0887339A1 (de) * | 1997-06-27 | 1998-12-30 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue Azulenderivate und diese enthaltende Arzneimittel |
-
2000
- 2000-05-17 HR HR20000310A patent/HRP20000310A2/hr not_active Application Discontinuation
-
2001
- 2001-05-16 GE GE5019A patent/GEP20043304B/en unknown
- 2001-05-16 PL PL365054A patent/PL204849B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2001-05-16 SK SK1770-2002A patent/SK17702002A3/sk unknown
- 2001-05-16 PT PT01929882T patent/PT1284977E/pt unknown
- 2001-05-16 NZ NZ522553A patent/NZ522553A/en unknown
- 2001-05-16 EA EA200201223A patent/EA006069B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-05-16 MX MXPA02011269A patent/MXPA02011269A/es active IP Right Grant
- 2001-05-16 SI SI200130930T patent/SI1284977T1/sl unknown
- 2001-05-16 AU AU2001256560A patent/AU2001256560B2/en not_active Ceased
- 2001-05-16 AU AU5656001A patent/AU5656001A/xx active Pending
- 2001-05-16 AT AT01929882T patent/ATE434619T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-05-16 DE DE60139070T patent/DE60139070D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-16 CN CNB018115896A patent/CN1194976C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-05-16 DK DK01929882T patent/DK1284977T3/da active
- 2001-05-16 CA CA2409090A patent/CA2409090C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-05-16 WO PCT/HR2001/000027 patent/WO2001087890A1/en not_active Ceased
- 2001-05-16 EP EP01929882A patent/EP1284977B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-16 CZ CZ20024090A patent/CZ301770B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-05-16 ES ES01929882T patent/ES2328335T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-16 JP JP2001584284A patent/JP2003533528A/ja active Pending
- 2001-05-16 RS YUP-841/02A patent/RS50893B/sr unknown
- 2001-05-16 HU HU0302295A patent/HUP0302295A3/hu unknown
- 2001-05-16 DZ DZ013357A patent/DZ3357A1/fr active
- 2001-05-16 IL IL15280901A patent/IL152809A0/xx unknown
- 2001-05-16 EE EEP200200636A patent/EE200200636A/xx unknown
- 2001-05-16 BR BR0111202-3A patent/BR0111202A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-05-16 KR KR1020027015567A patent/KR100823064B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2001-05-17 AR ARP010102339A patent/AR030562A1/es active IP Right Grant
-
2002
- 2002-11-11 MA MA26901A patent/MA27125A1/fr unknown
- 2002-11-12 ZA ZA200209180A patent/ZA200209180B/en unknown
- 2002-11-14 IS IS6621A patent/IS6621A/is unknown
- 2002-11-15 NO NO20025510A patent/NO20025510L/no not_active Application Discontinuation
- 2002-11-18 US US10/298,217 patent/US6897211B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-12-17 CR CR6860A patent/CR6860A/es not_active Application Discontinuation
- 2002-12-17 BG BG107399A patent/BG65967B1/bg unknown
-
2005
- 2005-03-25 US US11/090,743 patent/US20050171091A1/en not_active Abandoned
-
2009
- 2009-08-20 CY CY20091100888T patent/CY1109328T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ20024090A3 (cs) | Thienodibenzoazulenové sloučeniny jako inhibitory rakovinných nekróz | |
| AU2001256560A1 (en) | Thienodibenzoazulene compounds as tumor necrosis factor inhibitors | |
| EP1506202B1 (en) | 1-aza-dibenzoazulenes as inhibitors of tumour necrosis factor production and intermediates for the preparation thereof | |
| CN100354277C (zh) | 作为肿瘤坏死因子产生抑制剂的1,3－二氮杂－二苯并薁类和制备该抑制剂的中间体 | |
| RU2318827C2 (ru) | ПРОИЗВОДНЫЕ БЕНЗОНАФТОАЗУЛЕНА, ПРИМЕНЕНИЕ ИХ В КАЧЕСТВЕ ПРОМЕЖУТОЧНЫХ ПРОДУКТОВ И ДЛЯ ПОЛУЧЕНИЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ КОМПОЗИЦИЙ, ПРЕДНАЗНАЧЕННЫХ ДЛЯ ИНГИБИРОВАНИЯ ПРОДУЦИРОВАНИЯ ФНО-α | |
| RU2334749C2 (ru) | 2-тиадибензоазулены в качестве ингибиторов продуцирования фактора некроза опухоли и промежуточные продукты для их получения | |
| RU2323222C2 (ru) | 1-окса-3-азадибензоазулены в качестве ингибиторов продуцирования фактора некроза опухоли и промежуточные продукты для их получения | |
| JP2006500322A (ja) | 腫瘍壊死因子産生の阻害剤としての１，２−ジアザ−ジベンゾアズレン類及びその製造用中間体 | |
| JP2006519829A (ja) | １−チアジベンゾアズレン誘導体及びその生物作用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20010516 |