CZ2002530A3

CZ2002530A3 - Způsob přípravy chinolin-5,8-dionů

Info

Publication number: CZ2002530A3
Application number: CZ2002530A
Authority: CZ
Inventors: Janine Cossy; Damien Belotti
Original assignee: Laboratoire L. Lafon
Priority date: 1999-08-13
Filing date: 2000-08-10
Publication date: 2002-05-15
Also published as: CN1139575C; AU7011200A; NO20020670D0; BR0013547A; MXPA02001494A; SK287416B6; US6515127B1; KR20020023418A; PL203362B1; AU779500B2; HUP0202890A3; NO20020670L; KR100719398B1; SK2052002A3; NZ517041A; WO2001012597A3; IL148042A; FR2797443B1; NO322649B1; CA2393951C

Description

Způsob přípravy chinolt^in-5,8-dionů

Oblast techniky

Vynález se týká způsobu přípravy ehinol^in-5,8-dionů, které jsou vhodnými meziprodukty obzvláště ve farmaceutickém průmys1u.

Dosavadní stav techniky

Bracher CHeterocycles 29, str. 2093,1989) popsal způsob přípravy chinolein-5,8-dionu z 5-amino-8-hydroxychinoleinu oxydací dvojchromanem. Tento způsob vyžaduje dvě funkční skupiny na chinoleinovém jádru a je proto se zřetelem na výchozí sloučeniny málo vhodný a nákladný. S. Ghosh (J. Fluorine Chem. 67, str. 53 až 56, 1994) popisuje deriváty chinolin-5,8-dionu získané cykloadicí p-benzochinonu na substituovaný dien. 4-Chlorchinolin-5,8-dion je popisován jako meziprodukt pro přípravu tricyklických nebo tetracyklických plus komplexů CM. Croisy-Delsey a kol., J- Heterocyclic Chem. 30, str. 55 až 60, 1993), přičemž se 2-methyoxycinolein-5,8-dion uvádí jako sekundární produkt N-alkylace 2,5,8(lH)chinolintrionu (C. Avendano a kol., Synthesis, str. 727 až 730, 1991). 4-Hydroxy-5,8-chinolinchinon lze připravovat, z 2,5-dimethoxyani 1 inu a z esteru kyseliny methylakrylové (P. Vithopf a kol., Tetrahedron 43C20), str. 3549 až 4554, 1987). Chinolin-5,8-dion a 2-chlor-4-methylchinolin-5,8-dion jsou výchozí sloučeniny pro přípravu derivátů azaanthrachinonu (K.T. Potts a kol., J. Org. Chem. str. 2011 až 2021, 1986). Prostředky proti malárii, odvozené od 6-amino-5,8-dimethoxychinolinů, se připravují ze 2-trifluor-4-methylchinolln-5,8-dionu nebo 2,4-dimethylchino1in-5,8-dionu CC. Temple a kol., J. Med. Chem. 17(6), str. 615 až 619, 1974). Evropský patentový spis číslo EP 0 433679 popisuje deriváty chinolin-5,8-dionů jako inhibitorů Mailardovy reakce v organismu, která ie zodpovědná (denaturací proteinů • · • · • · cukry) za mnohé důsledky diabetů (například neuropathie, retinopathie).

Jsou známy způsoby přípravy chinonů fotooxydací fenolů (například Chem. Comm., 2173, 1996) nebylo však nikdy počítáno s použitím těchto způsobů pro přípravu heterocyklických sloučenin a zejména pro přípravu derivátů chinoleinu.

Ve skutečnosti nebylo zřejmé, že takové způsoby nejsou ovlivněny přítomností pyridinového jádra, přitahujícího elektrony. Bylo by možné se obávat, že reakce mezi chinony a dusíkem pyridinového jádra povede k barevným polymerům. To bylo pozorováno v případě 5-hydroxyisochinoleinu.

Nyní se zjistilo, že zvláštní skupina 8-hydroxychinoleinů poskytuje fotooxydací v přítomnosti senzibi1izátoru za rozkladu hydroxyperoxidového meziproduktu chinolein-5,8-diony ve významných výtěžcích.

Podstata vynálezu

Způsob přípravy chinol^in-5,8-dionů obecného vzorce I

O (I) kde znamená

Ri,R^ a R³ atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu -CHO, -OH, -0R, -COOH, -CN, -C0₂R,

-CONHR, -CONRR , -NH₂, -NHCOR, • · · ·

-CH2N-C00R, . CH2-N-C00R i i

CH2-COOR- CH₂-Ar morfo 1 i novou nebo SO3H,

R a R alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a

Ar arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, spočívá podle vynálezu v tom, že se oxiduje kyslíkem za působení aktinického záření v organickém rozpouštědle a v přítomnosti katalytického množství jako sensibi1izátoru 8-hydroxychinolein obecného vzorce II

R²»

R³ kde R¹ , R² a R³ mají shora peroxid obecného vzorce III

(II) uvedený význam a vytvořený hydro-

se rozkládá za získání sloučeniny obecného vzorce I.

Oxidace kyslíkem se provádí v organickém rozpouštědle, ve ktrerém je 8-hydroxychinolein obecného vzorce II rozpustný. Rozpouštědlo se s výhodou volí tak, aby v něm byl senzibilizátor rovněž rozpustný.

Senzibi1 izátorem může být zejména tetrafenylporfin (TPP) a v tom případě může být rozpouštědlem zvláště dichlormethan.

Φ φ φ φ

Je možno použít i jiných vhodných senzibi1izátorfl a rozpouštědel, jako jsou zvláště

- bengálská červeň v CH3CN, MeOH, EtOH, CHCI3 nebo ve vodě;

- methylmodr v CH3CN, MeOH, EtOH, CHCI3 nebo vévodě;

- tetra(4-pyridyl)porfin v CH2CI2 nebo v CHCI3,

- dikyanonaftalen (DCN), dikyanoanthracenu (DCA), dikyanobenzen CDCB),

- bis tetrafluorborát N,N -dimethy1-2,7-diazapyrenia (DAP² + ).

Reakce se provádí s výhodou za teploty blízké teplotě okolí (15 až 25 C) za ozáření viditelným světlem za promývání kyselíkem po dobu 2 až 8 hodin.

Vytvářený hydroperoxid obecného vzorce III se rozkládá spontánně za míchání, zejména v prítomnodsti síranu sodného.

Vynález se týká také chinoltein-5,8-dionfl obecného vzorce

I,

kde znamená

R¹,R² a R³ atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu -CHO,

-OH, -0R, -COOH,

-CN, -CO2R,

-CONHR, -CONRR

-NH₂, -NHCOR,

-CH2N-COOR, , CH2-N-COOR '1 i

CH2-COOR’ CH₂-Ar morfolinovou nebo SO3H, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a • · • · • ·

Ar arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, s výjimkou sloučenin obecného vzorce I, kde znamená

R¹	=	H,	R² >	=H	a R³ H, CH₃, CN nebo CHO,
R¹	=	H nebo	CH₃ , R² = F a R³ = H,
R¹	=	Cl,	R²	=	H a R³ = H
R¹	=	OH,	R²	=	H a R³ = COOH, COOCHa nebo
R¹	=	OH,	R²	=	COOH nebo COOC2H5 a R³ = H
R¹	=	H,	R²	=	H a R³ = 0CH₃
R¹	=	OH,	R²	=	H a R³ - H

R¹ = 0CH3 , R² = H a R³ = H R¹ = CH3 , R² = H a R³ = Cl R¹ - CH3, R² = H a R³ - CH3

Vynález objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení.

Příklady provedení vynálezu

Obecný postup

V pyrexové lékovce s rovnými stěnami se ozařuje roztok sloučeniny obecného vzorce II <2 mmol) v dichlormethanu (nebo v jiném rozpouštědle, pokud je produkt v dichlormethanu nerozpustný) (20 ml) obsahujícím kytalytické množství tetrafenylporfinu (TPP, 6 mg, 0,5 mol %) při teplotě 20 C (chlazení vodou) za viditelného světla (xenonový oblouk 1500 W, filtr pro záření >495 nm), za promývání kyslíkem po dobu 2 až 8 hodin (reakce je sledována CCM). Ozářený roztok se vlije na suchý síran hořečnatý (3 g), míchá se 12 hodin při teplotě okolí a zfiltruje se. Rozpouštědlo se odpaří a získaný surový chinon se čistí chromatografií na sloupci oxidu křemičitého.

Charakteristiky různých sledovaných sloučenin jsou v následující tabulce.

Výtěžek se zře- telem na zreagovaný substrát 82% ý	80%	86 %
Výtěžek (čištění na S1O2)	0 3 W cm 0^ °° in 0 «	80 % (98 % surový « čistý)	73%
Sloučenina obecného vzorce I	K		2
Slouč.II výtěžek *	-	-	15%
Trvání reakce	2h30	2 h 30	8 h
Rozpouš- tědlo	CM O (SI X 0	CM 0 CM X 0	Cl 0 CM X 0
Sloučenina obecného vzorce II	0 CH	\| HO	z 0 0 O-°
Příklad i	T	04	co

φφ • · · · φ φ ·· · φ ► · · · φ · · •ΦΦΦ φ φ · • «φφφ φ φ φ φφ « φφ φφ φ φ φ · • · · • φ. · ·

Φ, Φ φ φ φ φφφφ

-,- Β m τ > 1 β » '<0 oj α> ο >Μ α ν' >	68%	81 %	89%
>0) Ν Φ <0 »—1 Φ ·«>, Φ Φ ί-< ί C> W Ν	(Λ JI 2 W
\(-Μ Ο AS C CM		θ'		>5 σ'
Výtěže (čište na SiO		in		T~ 00		σ> 00
• <0			o X υ		o 2 CM O p	A)^-
c ••H o 1—1				Λ—		\=°
Sloučer obecněl vzorce			/ °	J	í
						o=0=°
HH HH Λ4 . 0) >U >N		o^·
O 4-5 tn >		CM
		O
c o '«3		co		jC		JZ
w ÍM Φ e-. řH		in		OJ		OJ
1 -Sňi		CM O CM		CM O CM		CM O CM
Rozpo tědlo		_L O		I O		X o
		o X		03 2 CM		4/
<0 c *-1		o		O O		Z
loučeni becného zorce I	d			o		O HO
to o >	o		X o	G-	X o
XJ
RM				m		co
CL.

φ· φφφφ Φ· ·· ·· φφ • Φφ «φφφ φ · · ·

ΦΦ·· · φ φ φφ φ

Příkl

- ty

ΦΦ

9 9

9 φφ φφφφ • 9 • 999

9

99

Φ Φ Φ Φ

Φ Φ Φ

Φ Φ

ΦΦ ΦΦΦΦ

Získané produkty mají následující charakteristiky:

Produkt příkladu 1 o

- pevný, tmavožlutý, teplota tání 120 až 122 C

- IR (CHCI₃): 1670 cm¹

- RMN ¹H 300 MHz (CDCI₃): δ 7,08 (d, 1H, J = 11 Hz); 7,18 (d, 1H, J = 11 Hz); 7,73 (m, 1H); 8,44 (m, 1H); 9,07 (m, 1H) ppm

- RMN ¹³C 75 MHz (CDCI3) : δ 127,9 (d) ; 129,1 (s) ; 134,6 (d) ; 138,0 (d); 139,1 (d); 147,4 (s); 154,8 (d); 183,2 (s); 184,5 (s) ppm.

- SM C9H5NO2 (intenzita rel,.) : m/z 159 (M⁺, 100) ; 131 (25) ;

103(51).

Produkt příkladu 2

- pevný, tmavožlutý, teplota tání 135 až 140 C (ua rozkladu)

- IR (CHCI3): 1670 cm’¹.

- RMN ¹H 300 MHz (CDCI₃): δ 2,80 (s, 3H); 7,03 (d, 1H, J = 11 Hz) ;7,13(d, 1H, J = 11 Hz); 7,58 (d, 1H, J = 8 Hz); 8,30 (d, 1H, J = 8 Hz) ppm.

- RMN ¹³C 75 MHz (CDCI₃) : δ 25,3 (q) ; 127,0 (s) ; 127,3 (d) ;

134,6 (d); 137,9 (d); 138,8 (d); 146,9 (s); 165,2 (s); 183,5 (s): 184,6 (s) ppm.

Produkt příkladu 3 o

- pevný, tmavožlutozelený, teplota tání 170 až 172 C

- IR (CHCI3): 2250 ; 1680 cm'¹

- RMN ¹H 300 MHz (CDCI₃): δ 7,20 (d, 1H, J = 11 Hz); 7,30 (d, 1H, J = 11 Hz);8,12 (d, 1H, J = 8 Hz); 8,64(d, 1H, J = 8 Hz)ppm

- RMN ¹³C 75 MHz (CDCI₃) : δ 115,7 (s) ; 130,1 (s) ; 131,9 (d) ;

136,4 (d); 138,2 (s); 138,3 (d); 139,7 (d); 147,9 (s); 181,1 (s); 182,8 (s) ppm.

1?

·· «4*4 • · « 444

4 4 ·

4444 444

4 4

4

4*44 • 4 »·

4 4 4

4 <

4 4

4444

Produkt příkladu 4

- pevný, tmavožlutozelený, teplota tání 185 az 187 C

- IR (CHCI₃): 1720; 1680 cm*¹

- RMN ¹H 300 MHz (CDCI₃) : δ 7,20 (d, 1H, J = 11 MHz) ; 7,30 (d, 1H, J - 11 Hz) ; 8,34 (d, 1H, J = 8 Hz) ; 8,65 (d, 1H, J = 8 Hz) ; 10,32 (s, 1H) ppm.

- RMN ¹³C 75 MHz (CDCIs) : δ 124,9 (d) ; 131,2 (s) ; 136,4 (d) ;

138,3 (d); 139,6 (d); 147,6 (s); 155,5 (s); 182,4 (s); 183,6 (s); 191,8 (d) ppm.

- SM C10H5NO3 (intensit®. rehá ;): m/z 187 (M⁺, 17) ; 159 (100) ;

103 (32).

Produkt příkladu 5

- RMN¹H 300 MHz (CDCI₃): δ 4,07 (s,3H); 7,16 (d,1 H,J=10,5 Hz);

7,27 (d, 1H, J=10,5 Hz); 8,50 (d, 1H, J=8,1 Hz); 8,61 (d, 1H, J=8,1 Hz) ppm. Produkt příkladu 6

- RMN¹H 300 MHz (CDCI₃): δ 1,25 (d, 6H, J=7,2 Hz); 1,55 (d, 6H,

7,2 Hz) ; 3,62 (sept, 1H, J=7,2 Hz) ; 3,82 (sept, 1H, J=7,2 Hz) ; 7,07 (d, 1H, J=10,5 Hz); 7,17 (d, 1H, J=10,5 Hz); 7,88 (d, 1H, J=8,2 Hz); 8,49 (d, 1H, J=8,2 · Hz) ppm.

Produkt příkladu 7

- RMN¹H 300 MHz (CDCI₃): (2 rotaaery « 50:50) δ 1,40 et 1,50 (s, 9H) ; 4,50 ^4,55 (s, 2H) ; 4,70 et 4,77 (s, 2H) ; 7,03 (d, 1H, J=10,5 Hz); 7,14 (d,1H,J=10,5 Hz) ; 7,15-7,35 <m,5H); 7,48 & 7,61 (d,1H,J=8,2 Hz); 8,33 (d,1H, J=8,2 Hz) ppm.

Produkt příkladu 8

- RMN¹H 300 MHz (CDCI₃) : (2 rotanery « 50:50) δ 1,40 et 1,47 (s,9H) ; 3,70 et 3,72 (s,3H); 4,02 et 4,13 (s,2H); 4,80 a. 4,83 (s,2H) ; 7,04 et 7,06 (d,1H,J=10,5 Hz) ; 7,13 £ 7,15 (d,1 H,J=10,5 Hz); 7,89 £ 7,91 (d,1H,J=8,3 Hz); 8,42 et 8,45(d,1H,J)8,3 Hz) ppm.

Produkt příkladu 9

- RMN¹H 300 MHz (CDCl₃): δ 2,81 (s,3H); 7,00 (d,1H,J=10,4 Hz);

7,11 (d,1H,J=10,4 Hz); 7,48 (d,1H,J=4,9 Hz); 8,86 (d,1H,J=4,9 ppm).

4« »♦ • · · ·· * *

4

9» ··*»

- SM [C10H7NO2] (intenzita reí,· ): m/z 173 (M⁺,100) ; 145 535) ; 117(23):91 (28).

Produkt příkladu 10

- RMN¹H 300 MHz (CDCI₃): δ 2,55(s,3H); 7,04 (d,1H, J=1O,4 Hz); 7,14 (d,1H,J=10,4 Hz); 8,20 (s,1H); 8,88 (s,1H) ppm

- SM [C10H7NO2J ( intenzita rel·, ) : m/z 173 (M⁺,100) ; 145 (23) · 117(34):91 (28).

Je zřejmé, že je zflsob silně závislý na povaze výchozích sloučenin. Tak například sloučenina obecného vzorce II, kde znamená K³ skupinu -CH2OH, se neposkytuje sloučeninu obecného vzorce I, nýbrž k hnědě zabarvený polymerizovaný produkt.

Průmyslová využitelnost

Zjednodušený způsob přípravy chinolí$in-5,8-dionů jakožto meziproduktů zvláště pro farmaceutický průmysl.

Claims

Způsob přípravy chinolfein-5,8-dionů obecného vzorce I, (I) kde znamená

R¹ , R² a R³ atom vodíku, atom halogenu, alkylovou až 6 atomy uhlíku, skupinu -CHO, -OH, -CN, -CO2R, -CONHR, -CONRR', -NH2 , skupinu s 1 -OR, -COOH, -NHCOR,

-CH2N-COOR,

I

CH2-COOR'

CH2-N-COOR

I

I

CH₂-Ar morfolinovou nebo SO3H, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a

Ar arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, vyznačující se tím, že se oxiduje kyslíkem za působení aktinického záření v organickém rozpouštědle a v přítomnosti katalytického množství jako sensibi1izátoru 8-hydroxychinol^in obecného vzorce II

OH • ·

14 kde R¹, R² a R³ mají shora uvedený význam a vytvořený hydroperoxid obecného vzorce III • · • · ·· * · « se rozkládá za získání sloučeniny obecného vzorce I.
2- Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že sensibi1 izátorem je tetrafenylporfin.
3- Způsob podle nároku 1 nebo 2,vyznačuj ící se tím, že rozpouštědlem je dichlormethan.

Chinol^in-5,8-dion obecného vzorce I,

Cl) kde znamená kde znamená

R¹,R² a R³ atom vodíku, atom halogenu, alkylovou až 6 atomy uhlíku, skupinu -CHO, -OH, -CN, -C0₂R, -CONHR, -conrr', -nh₂, skupinu s 1 -OR, -COOH, -NHCOR,

-CH2N-COOR, , CH2-N-COOR i i

CH2-COOR' CH₂-ftr morfolínovou nebo SO3H,

R a R alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a

- 1S • · · ·

Ar arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, s výjimkou sloučenin obecného vzorce I, kde znamená

Rl Rl Rl Rl Rl = H, = H = Cl = OH = OH R² =H a R³ H, CH3, CN nebo CHO, nebo , R² , R² , R² CH₃ , R² = F a R³ = H, = H a R³ = H = H a R³ = COOH, COOCH3 nebo CH₃ = COOH nebo COOC2H5 a R³ = H ♦ Rl = H, R² = H a R³ = OCH3 Rl = OH , R² = H a R³ = H Rl = OCH3, R² = H a R³ « H

R¹ = CH3 , R² = H a R³ = Cl

Rl = CH3 , R² = H a R³ = CH₃ 5. Chinolipin-5,8-dion podle nároku 4 obecného vzorce I, kde znamená R³ skupinu

-CONRR*, -CH2N-COOR, CH2-N-COOR nebo SO3H, i i

CH₂-COOR CH₂-Ar kde R, R* a Ar mají shora uvedený význam.

advokát

ADVOKÁTNÍ KANCELÁŘ VšctECKÁ Zělcí-j ř CVO^PCIK KALrNSKÝ

A PARTNEŘI 180 00 Praha 2, Hálkova 2 Česka republika