CZ20032053A3 - Sodium channel modulators derived from 2-piperidylimidazoles - Google Patents
Sodium channel modulators derived from 2-piperidylimidazoles Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20032053A3 CZ20032053A3 CZ20032053A CZ20032053A CZ20032053A3 CZ 20032053 A3 CZ20032053 A3 CZ 20032053A3 CZ 20032053 A CZ20032053 A CZ 20032053A CZ 20032053 A CZ20032053 A CZ 20032053A CZ 20032053 A3 CZ20032053 A3 CZ 20032053A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- imidazol
- piperidine
- biphenyl
- radical
- alkyl
- Prior art date
Links
- 108010052164 Sodium Channels Proteins 0.000 title claims abstract description 13
- 102000018674 Sodium Channels Human genes 0.000 title claims abstract description 13
- GJQDDUPLCDQOHZ-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-imidazol-2-yl)piperidine Chemical class N1CCCCC1C1=NC=CN1 GJQDDUPLCDQOHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 5
- -1 aralkyl radical Chemical class 0.000 claims abstract description 115
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 105
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 95
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 58
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims abstract description 57
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 53
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 28
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 26
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 24
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 claims abstract description 22
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 43
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 37
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 36
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 29
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 29
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 28
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 27
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 27
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 25
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 23
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 17
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 15
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 14
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical group [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 12
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 10
- IJEGHRGMWMUJOT-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-4-[5-(4-phenylphenyl)-1h-imidazol-2-yl]piperidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(CC1)CCC1C(NC=1)=NC=1C(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1 IJEGHRGMWMUJOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 8
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 8
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 8
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 7
- SANXUTATWUTZJS-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-2-[5-(4-fluorophenyl)-1h-imidazol-2-yl]piperidine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1=CNC(C2N(CCCC2)CC=2C=CC=CC=2)=N1 SANXUTATWUTZJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229920001577 copolymer Chemical class 0.000 claims description 6
- DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-M piperidine-1-carboxylate Chemical compound [O-]C(=O)N1CCCCC1 DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- KFTLBDXXENYOOJ-UHFFFAOYSA-N 1-(cyclohexylmethyl)-4-[5-(4-fluorophenyl)-1h-imidazol-2-yl]piperidine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1=CNC(C2CCN(CC3CCCCC3)CC2)=N1 KFTLBDXXENYOOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- VPIKVBKIITWKBG-UHFFFAOYSA-N 1-hexyl-4-[5-(4-phenylphenyl)-1h-imidazol-2-yl]piperidine Chemical compound C1CN(CCCCCC)CCC1C1=NC(C=2C=CC(=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=CN1 VPIKVBKIITWKBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 4
- MJZVEDZOFKFFRM-UHFFFAOYSA-N n-butyl-4-[5-(4-phenylphenyl)-1h-imidazol-2-yl]piperidine-1-carbothioamide Chemical compound C1CN(C(=S)NCCCC)CCC1C1=NC(C=2C=CC(=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=CN1 MJZVEDZOFKFFRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FDEMUORFLXAXDU-UHFFFAOYSA-N n-butyl-4-[5-(4-phenylphenyl)-1h-imidazol-2-yl]piperidine-1-carboxamide Chemical compound C1CN(C(=O)NCCCC)CCC1C1=NC(C=2C=CC(=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=CN1 FDEMUORFLXAXDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims description 3
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 claims description 3
- HTTVUEFJMWGHAA-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[5-(4-phenylphenyl)-1h-imidazol-2-yl]piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1C1=NC(C=2C=CC(=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=CN1 HTTVUEFJMWGHAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000319 biphenyl-4-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims 7
- BENGHYHHSNIDSU-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-3-[5-(4-fluorophenyl)-1h-imidazol-2-yl]piperidine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1=CNC(C2CN(CC=3C=CC=CC=3)CCC2)=N1 BENGHYHHSNIDSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 5
- DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-N 1-Piperidine carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1CCCCC1 DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- OQPJTCZHEVJNCN-UHFFFAOYSA-N 2-[5-(4-phenylphenyl)-1h-imidazol-2-yl]piperidine Chemical compound N1CCCCC1C1=NC(C=2C=CC(=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=CN1 OQPJTCZHEVJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- LORLKISNASVRSE-UHFFFAOYSA-N 3-[5-(4-phenylphenyl)-1h-imidazol-2-yl]piperidine Chemical compound C1CCNCC1C1=NC(C=2C=CC(=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=CN1 LORLKISNASVRSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- OQGCTRBKVDVTPB-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[5-(4-phenylphenyl)-1h-imidazol-2-yl]piperidin-1-yl]pentan-1-one Chemical compound C1CN(C(=O)CCCC)CCC1C1=NC(C=2C=CC(=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=CN1 OQGCTRBKVDVTPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- HYIVBDHFOZPTAJ-UHFFFAOYSA-N 2-[5-(4-fluorophenyl)-1h-imidazol-2-yl]piperidine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1=CNC(C2NCCCC2)=N1 HYIVBDHFOZPTAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 22
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 22
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 12
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 description 11
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- QWTDNUCVQCZILF-UHFFFAOYSA-N isopentane Chemical compound CCC(C)C QWTDNUCVQCZILF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- NVNTVENPIHGOFX-UHFFFAOYSA-N 4-[5-(4-phenylphenyl)-1h-imidazol-2-yl]piperidine Chemical compound C1CNCCC1C1=NC(C=2C=CC(=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=CN1 NVNTVENPIHGOFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ISNYUQWBWALXEY-UHFFFAOYSA-N Batrachotoxin Natural products C=1CC2(C3=CCC4C5(C)CCC(C4)(O)OC53C(O)C3)OCCN(C)CC32C=1C(C)OC(=O)C=1C(C)=CNC=1C ISNYUQWBWALXEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 238000009739 binding Methods 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 4
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 4
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 4
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 4
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- ISNYUQWBWALXEY-OMIQOYQYSA-N tsg6xhx09r Chemical compound O([C@@H](C)C=1[C@@]23CN(C)CCO[C@]3(C3=CC[C@H]4[C@]5(C)CC[C@@](C4)(O)O[C@@]53[C@H](O)C2)CC=1)C(=O)C=1C(C)=CNC=1C ISNYUQWBWALXEY-OMIQOYQYSA-N 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 description 3
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 3
- AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N dimethyl butane Natural products CCCC(C)C AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- LNAANGYWIDUDRG-UHFFFAOYSA-N 1-butoxycarbonylpiperidine-4-carboxylic acid Chemical compound CCCCOC(=O)N1CCC(C(O)=O)CC1 LNAANGYWIDUDRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHUAWTIXPZEHRL-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-[4-(4-bromophenyl)phenyl]ethanone Chemical compound C1=CC(C(=O)CBr)=CC=C1C1=CC=C(Br)C=C1 MHUAWTIXPZEHRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001763 2-hydroxyethyl(trimethyl)azanium Substances 0.000 description 2
- UXDZOEUAAPXRGP-UHFFFAOYSA-N 4-[5-(4-fluorophenyl)-1h-imidazol-2-yl]piperidine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1=CNC(C2CCNCC2)=N1 UXDZOEUAAPXRGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RHUVDLTYDWZPCU-UHFFFAOYSA-N 4-[5-(4-phenylphenyl)-1h-imidazol-2-yl]piperidine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CNCCC1C1=NC(C=2C=CC(=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=CN1 RHUVDLTYDWZPCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019743 Choline chloride Nutrition 0.000 description 2
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 2
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 125000005125 aryl alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 2
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- SGMZJAMFUVOLNK-UHFFFAOYSA-M choline chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CCO SGMZJAMFUVOLNK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960003178 choline chloride Drugs 0.000 description 2
- KVFDZFBHBWTVID-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarbaldehyde Chemical compound O=CC1CCCCC1 KVFDZFBHBWTVID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 2
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 2
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 2
- 239000004031 partial agonist Substances 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 2
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- JWOHBPPVVDQMKB-UHFFFAOYSA-N 1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(C(O)=O)CC1 JWOHBPPVVDQMKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUVKNCRMWPNBNM-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(4-bromophenyl)phenyl]ethanone Chemical compound C1=CC(C(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(Br)C=C1 UUVKNCRMWPNBNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVLBEBUVWZKZTN-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutane;2-propan-2-yloxypropane Chemical compound CCC(C)C.CC(C)OC(C)C XVLBEBUVWZKZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROLMZTIHUMKEAI-UHFFFAOYSA-N 4,5-difluoro-2-hydroxybenzonitrile Chemical compound OC1=CC(F)=C(F)C=C1C#N ROLMZTIHUMKEAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKLJODWAOJMHDF-UHFFFAOYSA-N 4-[5-(4-methoxyphenyl)-1h-imidazol-2-yl]piperidine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=CNC(C2CCNCC2)=N1 SKLJODWAOJMHDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000282836 Camelus dromedarius Species 0.000 description 1
- 206010058019 Cancer Pain Diseases 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910021589 Copper(I) bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 description 1
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123457 Free radical scavenger Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019022 Mood disease Diseases 0.000 description 1
- 208000016285 Movement disease Diseases 0.000 description 1
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 1
- 208000004550 Postoperative Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010037779 Radiculopathy Diseases 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- FVECELJHCSPHKY-UHFFFAOYSA-N Veratridine Natural products C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C(=O)OC1C2(O)OC34CC5(O)C(CN6C(CCC(C)C6)C6(C)O)C6(O)C(O)CC5(O)C4CCC2C3(C)CC1 FVECELJHCSPHKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUDRVAHLXDBKSR-UHFFFAOYSA-N [CH]1CCCCC1 Chemical compound [CH]1CCCCC1 YUDRVAHLXDBKSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004471 alkyl aminosulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003806 alkyl carbonyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 125000005126 aryl alkyl carbonyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005100 aryl amino carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004658 aryl carbonyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRDQFWXVTPZZAZ-UHFFFAOYSA-N butyl carbonochloridate Chemical compound CCCCOC(Cl)=O NRDQFWXVTPZZAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LIMQQADUEULBSO-UHFFFAOYSA-N butyl isothiocyanate Chemical compound CCCCN=C=S LIMQQADUEULBSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYQFWZFBNBDLEO-UHFFFAOYSA-M caesium bromide Chemical compound [Br-].[Cs+] LYQFWZFBNBDLEO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- FHHZOYXKOICLGH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethanol Chemical compound CCO.ClCCl FHHZOYXKOICLGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIJREXIVDSIOFR-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;heptane Chemical compound ClCCl.CCCCCCC IIJREXIVDSIOFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- DEQYTNZJHKPYEZ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;heptane Chemical compound CCOC(C)=O.CCCCCCC DEQYTNZJHKPYEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007306 functionalization reaction Methods 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- SRJOCJYGOFTFLH-UHFFFAOYSA-N isonipecotic acid Chemical compound OC(=O)C1CCNCC1 SRJOCJYGOFTFLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- HNHVTXYLRVGMHD-UHFFFAOYSA-N n-butyl isocyanate Chemical compound CCCCN=C=O HNHVTXYLRVGMHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- LUMVLGTVRWISTG-UHFFFAOYSA-N pentan-1-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCCCO LUMVLGTVRWISTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229920006316 polyvinylpyrrolidine Polymers 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- BBFCIBZLAVOLCF-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;bromide Chemical compound Br.C1=CC=NC=C1 BBFCIBZLAVOLCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 238000011110 re-filtration Methods 0.000 description 1
- 239000003642 reactive oxygen metabolite Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 239000002795 scorpion venom Substances 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003385 sodium Chemical class 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- CFMYXEVWODSLAX-QOZOJKKESA-N tetrodotoxin Chemical compound O([C@@]([C@H]1O)(O)O[C@H]2[C@@]3(O)CO)[C@H]3[C@@H](O)[C@]11[C@H]2[C@@H](O)N=C(N)N1 CFMYXEVWODSLAX-QOZOJKKESA-N 0.000 description 1
- 229950010357 tetrodotoxin Drugs 0.000 description 1
- CFMYXEVWODSLAX-UHFFFAOYSA-N tetrodotoxin Natural products C12C(O)NC(=N)NC2(C2O)C(O)C3C(CO)(O)C1OC2(O)O3 CFMYXEVWODSLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000542 thalamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 206010044652 trigeminal neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- FVECELJHCSPHKY-JLSHOZRYSA-N veratridine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C(=O)O[C@@H]1[C@@]2(O)O[C@]34C[C@@]5(O)[C@H](CN6[C@@H](CC[C@H](C)C6)[C@@]6(C)O)[C@]6(O)[C@@H](O)C[C@@]5(O)[C@@H]4CC[C@H]2[C@]3(C)CC1 FVECELJHCSPHKY-JLSHOZRYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 150000003738 xylenes Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Předložený vynález se týká nových modulátorů sodíkových kanálů odvozených od 2-piperidylimidazolů.
Dosavadní stav techniky
Sloučeniny, které mají účinek jako modulátory sodíkových kanálů, jsou velmi užitečné pro terapeutická použití jako
- léčba nebo prevence bolesti a zejména:
- neuropatické bolesti jako jsou neuralgie trojklanného nervu, post-herpetická bolest, diabetické neuropatie, glossofarynginní neuralgie, sekundární radikulopatie a neuropatie při metastatických infiltracích, adiposis dolorosa a bolest související s popáleninami,
- migréna, pooperační bolesti, • · • ·
- centrální bolesti po mozkových cévních příhodách, thalamických lézích a skleróze, a
- zánětlivé chronické bolesti nebo bolesti související s rakovinou;
- léčba epilepsie;
- léčba poruch srdečního rytmu;
- léčba poruch souvisejících s neurodegenerací a zejména:
- mozkové vaskulární příhody,
- cerebrální trauma, a
- neurodegenerativní onemocnění jako je Alzheimerova nemoc, Parkinsonova nemoc a laterální amyotrofní skleróza;
- léčba deprese a bipolárních poruch;
- léčba syndromu dráždivého trakčníku;
- léčba diabetických retinopatií.
Přihlašovatelé již popsali v dřívější přihlášce vynálezu, nepublikované před datem priority předloženého vynálezu, sloučeniny modulující sodíkové kanály, které mají obecný vzorec • · • · · · · · • · · · · · · · • · · · · · • · 9 9 9 9 ·
9 9 9 9 9
9 9 9 99 9 9 9 9 99
(Al) ve formě racemícké, jako enantiomer nebo libovolná kombinace těchto forem, ve kterém Het je heterocyklus obsahující 5 atomů kruhu, v to počítaje 2 heteroatomy, a sloučeniny které mají obecný vzorec (Al), který je představován výlučně jedním z následujících vzorců:
ve kterém • · · · · · ···· • · «··· «·«· ···· ··· · · · ··· ·· ···· ·· ···* ·· ·
A představuje zejména popřípadě substituovaný zbytek alkyl, cykioalkyl nebo fenyl;
B představuje zejména atom vodíku nebo popřípadě substituovaný zbytek alkyl, cykioalkyl nebo fenyl;
X představuje zejména NH nebo S;
Y představuje O nebo S;
R1 a R2 představují zejména nezávisle na sobě atom vodíku, zbytek alkyl nebo cykioalkyl;
Ω představuje jeden ze zbytků NR46R47 nebo OR48 ve kterých R46 a R47 představují zejména atom vodíku, zbytek alkyl, cykioalkyl, cykloalkylalkyl nebo aralkyl nebo také zbytek -COOR51 ve kterém R51 představuje zejména zbytek alkyl, aryl nebo aralkyl.
Jistý počet vynálezů nebo přihlášek vynálezů popisuje kromě jiného deriváty 2-piperídylimidazolů.
Přihláška vynálezu PCT WO 96/16040 popisuje sloučeniny obecného vzorce (A2) • · ·
9 9 9 9
(A2) ve kterém
R1 představuje jeden ze zbytků aryl, heteroaryl, aralkyl nebo cykloalkyl popřípadě substituované jedním až třemi substituenty zvolenými nezávisle ze souboru, zahrnujícího atom halogenu, zbytek CF3, CN, OH, alkyl nebo alkoxy, SO2R9, kde R9 představuje NH2 nebo NHCH3;
X představuje NR2, R2 představuje H nebo alkyl;
Y představuje N nebo CR3;
Z představuje CR3 nebo N;
s dodatečnou podmínkou, že Y a Z nejsou současně oba CR3 nebo N;
R3 představuje H, alkyl, atom halogenu, zbytek hydroxyalkyl nebo fenyl popřípadě substituovaný 1 až 3 subtituenty zvolenými ze souboru, zahrnujícího H, CF3, CN, SO2NH2, OH, alkyl nebo alkoxy;
m představuje 0,1 nebo 2;
• · • · • · 4 • 4 4 · · · · · · ·· • · 4 4 · 4 · · · • · · · · · 4 44 4 4 4 4 • 44 4 4 4 4··
4444 44 4444 «4 4
R4 představuje H nebo alkyl;
pokud Z představuje CR3, pak R3 a R4 mohou také společně představovat -(CH2)ni< kde nl je celé číslo od 2 do 4 nebo R2 a R4 mohou také společně představovat -(CH2)n2-ř kde n2 je celé číslo od 2 do 4;
R5 a R6 představují nezávisle H, alkyl, alkoxy, aryl nebo aralkyl;
R4 a R5 mohou mimo to společně představovat -(CH2)n3- kde n3 představuje 2 nebo 3;
NR5R6 mohou také společně představovat (zejména):
- popřípadě substituovaný zbytek 2-(1,2,3,4tetrahydrochinolyl),
- zbytek
ve kterém R7 představuje jeden ze zbytků fenyl, benzyl nebo fenethyl, ve kterých fenylový kruh může být substituovaný;
- zbytek
ΓΛ ve kterém p je celé číslo Od 1 do 3,
W je N a R8 představuje H, CF3, jeden ze zbytků fenyl, pyridyl nebo pyrimidinyl popřípadě substituované jednou až dvakrát zbytky zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom halogenu, zbytek OH, alkyl nebo alkoxy, nebo
W je CH a R8 představuje popřípadě substituovaný fenyl nebo aralkyl popřípadě substituovaný na arylové skupině;
a tyto sloučeniny jsou částeční agonisté nebo antagonisté dopaminových receptoru v mozku nebo prekurzorové formy těchto částečných agonistů nebo antagonistů. Z těchto důvodů byly získány zajímavé vlastnosti v diagnostice a léčbé afektivních poruch jako je schizofrenie a deprese, stejně tak jako u jistých pohybových poruch jako je Parkinsonova nemoc.
Vynálezy US 5,717,100 a 6,083,349 a přihlášky vynálezů PCT WO 97/12876, WO 97/36587 a WO 97/47618 v zásadě naznačují, že sloučeniny obecného vzorce (A3) • * · 9 9 9 9 9 9 9 • · · ·· · 9 9 9 9 9 9 9 9 • 9 9 9 9 9 999 ·· 9999 99 9999 99 9
(R')o.3 ve kterém:
Ar představuje zbytek aryl popřípadě substituovaný jedním až třemi substituenty zvolenými nezávisle ze souboru, zahrnujícího substituenty R;
X a X' představují zejména zbytek - (CH2)m-Y- (CH2) n~ ve kterém man jsou celá čísla od 0 do 4 a Y představuje zejména vazbu, 0, S, SO, SO, 0C0, COONH nebo CONH;
Y představuje CH nebo N;
HetCy představuje nearomatický heterocyklus od 4 do 10 atomů kruhu obsahující alespoň jeden atom dusíku;
zbytky R a R· jsou v každém svém výskytu zvoleny nezávisle ze souboru, zahrnujícího obsahuje zejména atom halogenu, skupiny OH, CF3, SH, NH2 nebo NO2 a popřípadě substituovaný zbytek alkyl, heterocyclyle nebo heteroaryl;
• »
a zbytek R' je v každém svém výskytu zvolen nezávisle ze souboru, zahrnujícího zejména zbytky hydroxy, amino, popřípadě substituovaný alkyl, heterocyklyl a heteroaryl;
mohou být používány jako je protirakovinová činidla.
Další z citovaných dokumentů přihláška vynálezu PCT WO 00/57877 popisuje zejména sloučeniny obecného vzorce (A4)
ve kterém
R1 představuje (zejména) atom vodíku nebo zbytek alkyl,
R2 a R3 představují nezávisle atom vodíku nebo zbytek alkyl, cykloalkyl, alkenyl, alkinyl, halogenalkyl, aryl, aminoalkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, alkylthio, alkylsuifinyl, alkylsulfonyl, karboxyalkyl, kyano, amino, alkylamino, aminokarbonyl, alkylaminokarbonyl, arylaminokarbonyl, aralkylaminokarbonyl, alkylkarbonylamino, arylkarbonylamino, aralkylkarbonylamino, alkylkarbonyl, heterocyklokarbonyl, aminosulfonyl, alkylaminosulfonyl a heterocyklosulfonyl, • · · · · « · · · · · • · · 9 9 9 • 9 99 9 9 9 9 9 9
X představuje O, S nebo zbytek NR15, ve kterém R15 představuje atom vodíku, zbytek alkyl nebo cykloalkyl, a R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12 a R13 představují (zejména) nezávisle atom vodíku, atom halogenu a zbytek alkyl, hydroxy nebo alkoxy, jako inhibitory sodíkových kanálů.
Přihlašovatelé objevili novou třídu sloučenin modulujících sodíkové kanály, a to deriváty 2-piperidylimidazolů popsané dále.
Předmět vynálezu
Předložený vynález se týká sloučenin obecného vzorce (I)
(I>
ve formě racemické, jako enantiomery nebo v libovolné kombinaci těchto forem, kde:
R1 představuje atom vodíku nebo zbytek -X-Y-R4 ve kterém -X-Y- představuje vazbu, zbytek -CO-, -CO-O-, -CO-NH- nebo -CS-NH- a R4 představuje zbytek alkyl, halogenalkyl, • · « · cykloalkyl, cykloalkylalkyl, aryl nebo aralkyl, přičemž uvedené zbytky aralkyl nebo aryl jsou popřípadě substituovány jednou až čtyřikrát na arylovém zbytku jedním nebo více zbytky zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom halogenu a zbytek alkyl, hydroxy nebo alkoxy;
R2 představuje zbytek alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, nebo aryl, přičemž uvedený aryl je popřípadě substituovaný jednou až čtyřikrát jedním nebo více zbytky zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom halogenu a zbytek alkyl, halogenalkyl, hydroxy, alkoxy, alkylthio, kyano, nitro, NR5R6, SO2R7, arylamino nebo aryl, přičemž uvedené skupiny arylamino nebo aryl jsou popřípadě substituovány jednou až čtyřikrát na arylové skupině jedním nebo více zbytky zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom halogenu a zbytek alkyl, hydroxy, alkoxy nebo alkylthio,
R5 a R6 představuje nezávisle atom vodíku nebo zbytek alkyl nebo R5 a R6 vytvářejí společně s již přítomným atomem dusíku pěti- až sedmičlenný heterocyklus, ve kterém členy kruhu jsou zvoleny ze souboru, zahrnujícího -CH2-, -0-, -Sa -NR8-,
R7 představuje nezávisle a v každém svém výskytu zbytek alkyl,
R8 představuje nezávisle a v každém svém výskytu atom vodíku nebo zbytek alkyl, halogenalkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, aryl nebo aralkyl, přičemž uvedené zbytky aralkyl nebo aryl jsou popřípadě substituovány jednou až • ·
0 0 00 0 0000 0 0 0 00 0 · · t 00000
000 000 000
0000 00 0000 00 0 čtyřikrát na arylovém zbytku jedním nebo více zbytky zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom halogenu a zbytek alkyl, hydroxy nebo alkoxy, nebo R2 představuje zbytek
ve kterém R9, R10, R11, R12 a R13 představují navzájem nezávisle atom vodíku, atom halogenu, skupinu OH nebo zbytek alkyl nebo alkoxy,
R14 představuje atom vodíku nebo zbytek alkyl, a W není přítomen nebo představuje vazbu, nebo -0-, -Snebo -NR15-, ve kterém R15 představuje atom vodíku nebo zbytek alkyl, nebo také R2 představuje zbytek
9 9
9 99 t
9
9 ·· ·· ♦ · 99 99 ve kterém R16 představuje atom vodíku nebo zbytek alkyl, a T představuje zbytek -(CH2)m-, přičemž m = 1 nebo 2, nebo nakonec R2 představuje zbytek
ve kterém Rn představuje atom vodíku -E-NR18R19 nebo -S-CHR20R21, nebo zbytek alkyl,
L představuje přímý nebo rozvětvený obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylenový zbytek
R18 a R19 představují nezávisle na sobě zbytek alkyl, atom vodíku nebo ,20 ,21
R‘u a R^ představují nezávisle na sobě atom vodíku nebo karbocyklický nebo heterocyklický aryl popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými nezávisle ze souboru, zahrnujícího alkylové zbytky, skupinu OH, atom halogenu, zbytek nitro, alkoxy a NR22R23, R22 a r23 pfecistavují nezávisle na sobě atom vodíku nebo zbytek alkyl, • 4
4 4 4 • · ·· 9 9 99 99 • 9 9 9 9 9 9 9 9 9 • · 4·« 4 · « • · · 4 4 4 4 « 4 4 • · 4 · 4 4 44 ·« 9999 99 9999 99 a T představuje zbytek -(CH2)m-, přičemž m = 1 nebo 2; a
R3 představuje atom vodíku nebo zbytek alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, nebo aryl, přičemž uvedený aryl je popřípadě substituovaný jednou až čtyřikrát jedním nebo více zbytky zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom halogenu a zbytek alkyl, halogenalkyl, hydroxy, alkoxy, alkylthio, kyano, nitro, NR24R25, SO2R26 nebo aryl popřípadě substituovaný jednou až čtyřikrát jedním nebo více zbytky zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom halogenu a zbytek alkyl, hydroxy, alkoxy nebo alkylthio,
R24 a R25 představuje nezávisle atom vodíku nebo zbytek alkyl nebo R24 a R25 vytvářejí společně s již přítomným atomem dusíku pěti- až sedmičlenný heterocyklus, ve kterém členy kruhu jsou zvoleny ze souboru, zahrnujícího -CH2-, 0-, -S- a -NR28,
R26 představuje nezávisle a v každém svém výskytu zbytek alkyl, a R28 představuje nezávisle a v každém svém výskytu atom vodíku nebo zbytek alkyl;
nebo farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin; uvedené sloučeniny mohou být používány pro přípravu léčiva, které má modulační účinek vůči sodíkovým kanálům.
• Φ φ Φ φ φ« • φ ·φ • φ φ φ φ φφφ
- 15 - ·« ···
Φ·
Výrazem alkyl, pokud není blíže specifikován nebo upřesněn, se rozumí přímý nebo rozvětvený alkylový zbytek obsahující 1 až 12 atomů uhlíku a výhodně od 1 do 6 atomů uhlíku. Výrazem cykloalkyl, pokud není blíže specifikován nebo upřesněn, se rozumí monocyklický uhlíkatý systém obsahující 3 až 7 atomů uhlíku. Výrazem karbocyklický nebo heterocyklický aryl se rozumí karbocyklický systém (zejména zbytek fenyl, který může být zkráceně označován jako Ph) nebo heterocyklický systém, obsahující alespoň jeden aromatický cyklus, přičemž systém se nazývá heterocyklický, pokud alespoň jeden z cyklů, které jej vytvářejí, obsahuje heteroatom (0, N nebo S). Pokud je výraz aryl používán aniž by byl dále upřesňován, míní se jím karbocyklický aryiový zbytek. Výrazem heterocyklus se rozumí mono- nebo polycyklický systém, přičemž uvedený systém obsahuje alespoň jeden heteroatom zvolený, ze souboru, zahrnujícího 0, N a S a je nasycený, částečně nebo úplně nenasycený nebo aromatický. Výrazem halogenalkyl se rozumí alkylový zbytek, ve kterém alespoň jeden z jeho atomů vodíku (a popřípadě všechny) je nahrazen atomem halogenu.
Výrazem alkylthio, alkoxy, halogenalkyl, cykloalkylalkyl a aralkyl se rozumí zbytky alkylthio, alkoxy, halogenalkyl, cykloalkylalkyl a aralkyl, ve kterých alkylový zbytek nebo alkylové zbytky mají výše uvedené významy.
Výrazem heterocyklus se rozumí zejména zbytky thiofen, piperidin, piperidin, chinolin, indolin a indol. Výrazem přímý nebo rozvětvený alkyl obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku se rozumí zejména zbytky methyl, ethyl, propyl, φ φ φφφ φφφφφ
Φ φ φφ φφ φφ Φ· φ φφ φ · φ · φ • φ φφφ φ • · φφφφ φ isopropyl, butyl, isobutyl, sek.-butyl a terč.-butyl, pentyl, neopentyl, isopentyl, hexyl, isohexyl. Nakonec atomem halogenu se rozumí atomy fluoru, chloru, bromu nebo j odu.
Výrazem farmaceuticky přijatelná sůl se rozumí zejména adiční sole anorganických kyselin jako je hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, síran, fosforečnan, hydrogenfosforečnan a dusičnan nebo organických kyselin jako je octan, maleinan, fumaran, vinan, jantaran, citronan, mléčnan, methansulfonát, p-toluensulfonát, pamoát a stearan. Předložený vynález se také týká, v případě, že jsou použitelné, solí vytvořených vycházejíce z bází jako jsou hydroxid sodný nebo draselný. Pro další příklady farmaceuticky přijatelných solí je možno uvést referenci Salt selection for basic drugs, Int. J. Pharm. (1986), 33, 201-217.
Výhodně mají sloučeniny obecného vzorce (I) uvedeného výše (nebo jejich farmaceuticky přijatelné sole) alespoň jednu z následujících vlastností:
- R1 představuje atom vodíku nebo zbytek alkyl, aralkyl nebo cykloalkylalkyl nebo také R1 představuje zbytek -X-YR2 představuje zbytek fenyl substituovaný atomem halogenu, zbytkem alkyl nebo alkoxy, NR5R6 nebo zbytek fenyl samotný popřípadě substituovaný atomem halogenu nebo zbytkem alkoxy;
« · ···· ♦ · * · « · 9 •9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 ·· · « *4 ····
-1--1 9 9 9 9 9 9 9 9 9 — 1 / — ·· ··*· 99 9999 99 9
- R3 představuje atom vodíku nebo zbytek alkyl nebo fenyl.
Výhodněji mají sloučeniny obecného vzorce (I) uvedeného výše (nebo jejich farmaceuticky přijatelné sole) alespoň jednu z následujících vlastností:
piperidylový kruh sloučenin obecného vzorce (I) je substituovaný v poloze 3 nebo 4 zbytkem imidazolyl, který nese skupiny R2 a R3;
- R1 představuje atom vodíku nebo zbytek aralkyl nebo cykloalkylalkyl nebo také R1 představuje zbytek -X-Y-R4 ve kterém skupina -X-Y- představuje -C0-, -C0-0-, -CO-NH- nebo -CS-NH- a R4 představuje zbytek alkyl, halogenalkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, aryl nebo aralkyl;
R2 představuje zbytek fenyl substituovaný atomem halogenu, zbytkem alkyl nebo zbytek fenyl samotný popřípadě substituovaný atomem halogenu;
- R3 představuje atom vodíku.
Ještě výhodněji sloučeniny obecného vzorce (I) uvedeného výše (nebo jejich farmaceuticky přijatelné sole) mají alespoň jednu z následujících vlastností:
piperidylový kruh sloučenin obecného vzorce (I) je substituovaný v poloze 3 nebo 4 zbytkem imidazolyl, který nese skupiny R2 a R3;
• to • · ·· ·· »· toto toto·· to to to • to · · · « · to · · · · • · · · · · ·« ···· ·« to··
R1 představuje atom vodíku nebo zbytek benzyl nebo cyklohexylalkyl nebo také R1 představuje zbytek -X-Y-R4 ve kterém skupina -X-Y- představuje - C0-, -C0-0-, -CO-NHnebo -CS-NH- a R4 představuje zbytek alkyl nebo aralkyl;
R2 představuje zbytek fenyl substituovaný atomem halogenu, zbytkem alkyl nebo alkoxy nebo zbytek fenyl samotný popřípadě substituovaný atomem halogenu;
- R3 představuje atom vodíku.
I když je za výhodný pokládán případ, kdy piperidylový kruh sloučenin obecného vzorce (I) je substituovaný v poloze 3 nebo 4 zbytkem imidazolyl, který nese skupiny R2 a R3, je další zajímavá varianta představována sloučeninami, ve kterých piperidylový kruh sloučenin obecného vzorce (I) je substituovaný v poloze 2 zbytkem imidazolyl, který nese skupiny R2 a R3;
Ve výhodném provedení předloženého vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce (I) uvedeného výše (nebo jejich farmaceuticky přijatelné sole) takové, že zbytek R1 představuje zbytek -X-Y- R4, ve kterém
- buď -X-Y- představuje vazbu a R4 představuje zbytek cykloalkyl, cykloalkylalkyl nebo aralkyl, přičemž uvedený zbytek aralkyl je popřípadě substituován jednou až čtyřikrát (výhodně jednou až třikrát a ještě výhodněji jednou až dvakrát) na arylovém zbytku jedním nebo více
4
• 4 4 4
4 4 • 4 4 • · · zbytky zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom halogenu a zbytek alkyl, hydroxy nebo alkoxy
- nebo -X-Y- představuje zbytek -C0-, -C0-0-, -CO-NH- nebo -CS-NH- a R4 představuje zbytek alkyl, halogenalkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, aryl nebo aralkyl, přičemž uvedené zbytky aralkyl nebo aryl jsou popřípadě substituovány jednou až čtyřikrát (výhodně jednou až třikrát a ještě výhodněji jednou až dvakrát) na arylovém zbytku jedním nebo více zbytky zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom halogenu a zbytek alkyl, hydroxy nebo alkoxy;
V jednom výhodném provedení předloženého vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce (I) uvedeného výše (nebo jejich farmaceuticky přijatelné sole) takové, že zbytek R2 představuje fenylový zbytek popřípadě substituovaný atomem halogenu nebo zbytkem alkoxy.
V jiném výhodném provedení předloženého vynálezu mohou být sloučeniny obecného vzorce (I) , ve kterých alespoň jeden z R1, R2 a R3 je skupina vychytávající volné radikály (nebo jejich farmaceuticky přijatelné sole), používány pro přípravu léčiva speciálně určeného pro modulaci sodíkových kanálů a pro vychytávání reaktivních kyslíkových radikálů (nebo ROS - Reactive Oxygen Species). V této výhodné variantě jsou preferované formy sloučenin obecného vzorce (I) stejné jako bylo uvedeno výše.
• 4 4 4
4 4
4 4 •44
4444
44
4 4 4
4 4
4 4 9 • 4 4
4444
4 Λ
4 4 • 4 4 4 • 4 4 4444 • 4 4
4
Obzvláště výhodné pro použití podle předloženého vynálezu jsou sloučeniny popsané (v některých případech ve formě solí) v příkladech 1 až 26. Ještě výhodněji se sloučeniny podle předloženého vynálezu zvolí ze souboru, zahrnujícího sloučeniny z příkladů 1 až 7, 9, 12 až 14, 17, 19 až 24 a 26 popsaných dále.
Předložený vynález se týká kromě toho použití sloučeniny obecného vzorce (I) definovaného výše nebo farmaceutické přijatelné soli takové sloučeniny pro přípravu léčiva, které má účinek modulace sodíkových kanálů u pacienta, kterému bylo podáváno. Výhodné je zejména používání sloučeniny obecného vzorce (I) definovaného výše nebo farmaceuticky přijatelné soli přípravu léčiva, určeného pro neuropatické bolesti a migrény.
takové sloučeniny pro léčbu bolesti, zejména
Předložený vynález obecného vzorce (1), se navíc týká jako léčiv které mají obecný vzorec (I)M sloučenin
(Dm ve formě racemické, jako enantiomery nebo v kombinaci těchto forem, ve kterém:
libovolné • · · · · · · · ···· ···· ·· ····
R1 představuje atom vodíku nebo zbytek -X-Y-R4 ve kterém -X-Y představuje vazbu, zbytek -C0-, -C0-0-, -CO-NH- nebo -CS-NH- a R4 představuje zbytek alkyl, halogenalkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, aryl nebo aralkyl, přičemž uvedené zbytky aralkyl nebo aryl jsou popřípadě substituovány jednou až čtyřikrát na arylovém zbytku jedním nebo více zbytky zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom halogenu a zbytek alkyl, hydroxy nebo alkoxy;
R2 představuje zbytek alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl nebo aryl, přičemž uvedený aryl je popřípadě substituovaný jednou až čtyřikrát jedním nebo více zbytky zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom halogenu a zbytek alkyl, halogenalkyl, hydroxy, alkoxy, alkylthio, kyano, nitro, NRSR6, SO2R7, arylamino nebo aryl, přičemž uvedené skupiny arylamino nebo aryl jsou popřípadě substituovány jednou až čtyřikrát na arylové skupině jedním nebo více zbytky zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom halogenu a zbytek alkyl, hydroxy, alkoxy nebo alkylthio,
R5 a R6 představuje nezávisle atom vodíku nebo zbytek alkyl nebo R5 a R6 vytvářejí společně s již přítomným atomem dusíku pěti- až sedmičlenný heterocyklus, ve kterém členy kruhu jsou zvoleny ze souboru, zahrnujícího -CH2-, -0-, -Sa -NR,
R7 představuje nezávisle a v každém svém výskytu zbytek alkyl, • · • ·
R představuje nezávisle a v každém svém výskytu atom vodíku nebo zbytek alkyl, halogenalkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, aryl nebo aralkyl, přičemž uvedené zbytky aralkyl nebo aryl jsou popřípadě substituovány jednou až čtyřikrát na arylovém zbytku jedním nebo více zbytky zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom halogenu a zbytek alkyl, hydroxy nebo alkoxy, nebo R2 představuje zbytek
ve kterém R9, R10, R11, R12 a R13 představují navzájem nezávisle atom vodíku, atom halogenu, skupinu OH nebo zbytek alkyl nebo alkoxy,
R14 představuje atom vodíku nebo zbytek alkyl, a W není přítomen nebo představuje vazbu, nebo -0-, -Snebo -NR-, ve kterém R15 představuje atom vodíku nebo zbytek alkyl, nebo také R2 představuje zbytek • ·
ve kterém R16 představuje atom vodíku nebo zbytek alkyl, a T představuje zbytek -(CH2)m~, přičemž m = 1 nebo 2, nebo nakonec R2 představuje zbytek
ve kterém R17 představuje atom vodíku nebo zbytek alkyl, -Z-NR18R19 nebo Σ-ΟΗΗ20Η21,
Σ představuje přímý nebo rozvětvený alkylenový zbytek obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,
R18 a R19 představují nezávisle na sobě atom vodíku nebo zbytek alkyl,
R20 a R21 představují nezávisle na sobě atom vodíku nebo karbocyklický nebo heterocyklický arylový zbytek popřípadě
4 • 4
4 4 44 4 4 ·4
4 44 4 4444
4 44 4 4 44 4444
444 444
4444 44 4444 44 4 substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými nezávisle ze souboru, zahrnujícího alkylové zbytky, skupinu
OH, atom halogenu, zbytek nitro, alkoxy a NR22R23,
R a R představuji nezávisle na sobě atom vodíku nebo zbytek alkyl, a T představuje zbytek -(CH2)m-, přičemž m = 1 nebo 2;
a R3 představuje atom vodíku nebo zbytek alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, nebo aryl, přičemž uvedený aryl je popřípadě substituovaný jednou až čtyřikrát jedním nebo více zbytky zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom halogenu a zbytek alkyl, halogenalkyl, hydroxy, alkoxy, alkylthio, kyano, nitro, NR24R25, SO2R26 nebo aryl popřípadě substituovaný jednou až čtyřikrát jedním nebo více zbytky zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom halogenu a zbytek alkyl, hydroxy, alkoxy nebo alkylthio,
| R24 a | R25 | představuje | nezávisle atom | vodíku | nebo | zbytek |
| alkyl | nebo | |||||
| R24 a | R25 | vytvářejí společně s již přítomným atomem | dusíku | |||
| pěti- | až | sedmičlenný | heterocyklus, ve | kterém | členy | kruhu |
jsou zvoleny ze souboru, zahrnujícího -CH2~, -0-, -S- a NR28-,
R26 představuje nezávisle a v každém svém výskytu zbytek alkyl, • · fi v a R představuje nezávisle a v každém svém výskytu atom vodíku nebo zbytek alkyl;
s podmínkou, že pokud R2 nepředstavuje jeden ze zbytků
pak R1 nepředstavuje zbytek zvolený ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, zbytek alkyl, zbytek alkoxy nebo popřípadě substituovaný zbytek aryl;
nebo farmaceuticky přijatelné soli sloučenin obecného vzorce (Z)M.
Předložený vynález se navíc týká jako léčiv sloučenin popsaných (v některých případech formě solí) v příkladech 1 až 19 a jejich farmaceuticky přijatelných solí.
Předložený vynález se také týká jako nových produktů sloučenin obecného vzorce (I)M definovaného výše nebo jejich solí. Předložený vynález se také týká jako nových produktů sloučenin popsaných v příkladech 1 až 26 (v některých případech formě solí) a jejich solí.
Předložený vynález se kromě toho týká farmaceutických kompozic, obsahujících jako účinnou látku alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce (I)M definovaného výše nebo farmaceuticky přijatelnou sůl takové sloučeniny. Předložený vynález se také týká farmaceutických kompozic, obsahujících jako účinnou látku alespoň jednu sloučeninu popsanou v příkladech 1 až 26 (v některých případech formě solí) nebo farmaceuticky přijatelnou sůl takové sloučeniny.
Co se týče produktů, léčiv a farmaceutických kompozic uvedených výše, preference popsané pro sloučeniny obecného vzorce (I) zde platí mutatis mutandis.
Farmaceutické kompozice obsahující sloučeninu podle předloženého vynálezu mohou být ve formě pevné látky, například prášky, granule, tablety, želé, liposomy nebo čípky. Vhodné pevné nosiče mohou být například fosforečnan vápenatý, stearan horečnatý, mastek, cukry, laktóza, dextrin, škrob, želatina, celulóza, methylcelulóza, sodná sůl karboxymethylcelulózy, polyvinylpyrrolidin a vosk.
Farmaceutické kompozice obsahující sloučeninu podle předloženého vynálezu mohou také být připraveny v kapalné formě, například roztoky, emulze, suspenze nebo sirupy. Vhodné kapalné nosiče mohou být například voda, organická rozpouštědla jako je glycerol nebo glykoly, stejně tak jako jejich směsi v různých množstvích s vodou.
Podávání léčiva podle předloženého vynálezu se může provádět cestou topickou, orální, parenterální, intramuskulární injekcí a podobně.
Dávky pro podávání předpokládané pro léčivo podle předloženého vynálezu jsou v rozmezí mezi 0,1 mg a 10 g v závislosti na typu používané sloučeniny.
Podle předloženého vynálezu je možno připravit sloučeniny obecného vzorce (I) způsoby popsanými dále.
Příprava sloučenin podle předloženého vynálezu:
Pro přípravu sloučenin obecného vzorce (I) , ve kterém R1, R2 a R3 mají výše uvedený význam, mohou být použity dva způsoby syntézy. Tyto způsoby syntézy jsou přehledně shrnuty ve schématu 1. Spřihlédnutím k tomu, zda zbytek R1 je nebo není labilní, odborník v oboru zvolí jeden či druhý způsob syntézy.
• · • * ·
Schéma 1
Způsob 1:
Syntéza vycházející ze sloučenin obecného vzorce (II):
Sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterém R1, R2 a R3 mají výše uvedené významy, mohou být připraveny obecným způsobem syntézy uvedeným dále (schéma 2) vycházejíce z meziproduktů obecného vzorce (II) ve kterém Gp je ochranná skupina aminové funkční skupiny (například ochranná skupina karbamátového typu nebo jakákoli jiná ochranná skupina, kterou odborník v oboru posoudí jako vhodnou, a zejména skupiny citované v publikaci Protective groups in organic synthesis, 2. vydání, (John Wiley & Sons lne., 1991)). Kyselina obecného vzorce (III) se kondenzuje na ahalogenketon obecného vzorce (III) a potom se chráněná sloučenina obecného vzorce (IV) zbaví ochrany pro získání sloučeniny obecného vzorce (V) před funkcionalizací vhodným způsobem pro získání sloučeniny obecného vzorce (I) • » · • · » · ·· · · (přičemž poslední dva kroky jsou zbytečné ve speciálním případě, kdy R1= Gp).
Schéma 2 o [Br, Cl] /-\ (III)
R2 R3
Gp>
(Π)
CO2H
(IV)
Deprotekce
Vložení zbytku R'
(I) • ·
4 Φ 4 4 4 4 4 4«
9 9 9 9 9 9 9 9
9 44 · 4 44 4 4 4 4
444 444 •444 44 4444 44 9
Příprava sloučenin obecného vzorce (II)
Kyseliny obecného vzorce (II) jsou komerčně dostupné nebo mohou být snadno získány vycházejíce z komerční sloučeniny klasickými způsoby organické syntézy dobře známými odborníkovi v oboru.
Příprava sloučenin obecného vzorce (III) α-halogenketony obecného vzorce (III) mohou být snadno připraveny vycházejíce z odpovídajících ketonů obecného
| vzorce (III.i) reakcí odborníkovi v oboru. | halogenace | (schéma 3) | známou |
| Schéma 3 |
| °K R2 R3 (ΙΠ.0 | Halogenace - > | 0, .[Br, CH M R2 R3 (HI) | |
| Například v případě bromace může být | keton obecného | vzorce | |
| (III.i) přeměněn na odpovídající | a--bromace t on | reakcí | |
| s bromačním činidlem | jako je CuBr2 | (J. Org. Chem. | (1964) , |
| 29, 3459), brom (J. | Het. Chem. | (1988), 25, 337), N- |
bromsukcinimid (J. Amer. Chem. Soc. (1980), 102, 2838) v přítomnosti kyseliny octové v rozpouštědle jako je ethylacetát nebo dichlormethan, HBr nebo Br2 v etheru nebo v kyselině octové (Biorg. Med. Chem. Lett. (1996), 6 (3), • · • · · • · · · · • ·
253-258; J. Med. Chem. (1988), 31 (10), 1910-1918) nebo také s pomocí bromační pryskyřice (J. Macromol. Sci. Chem.
(1977), All, (3) 507-514) .
Příprava sloučenin obecného vzorce (IV) vycházejíce ze sloučenin obecného vzorce (II)
Sloučeniny obecného vzorce (IV) mohou být získány vycházejíce z kyselin obecného vzorce (II) kondenzovaných způsoby známými odborníkovi v oboru, například přidáním uhličitan česného s následnou kondenzací s ahalogenketonem obecného vzorce (III) s následným přidáním velkého přebytku octanu amonného (například 15 nebo 20 ekvivalentů na jeden ekvivalent kyseliny obecného vzorce (II)) . Tato reakce se provádí výhodně ve směsi xylenů a za zahřívání (může se také v případě potřeby současně odstraňovat voda vytvořená v průběhu reakce).
Příprava sloučenin obecného vzorce (V) vycházejíce ze sloučenin obecného vzorce (IV).
Deprotekce pro uvolnění aminové funkční skupiny piperidinu se provádí klasickými způsoby známými odborníkovi v oboru, který může využívat zejména referencí v následující publikaci: Protective groups in organic synthesis, 2. vydání, (John Wiley & Sons lne., 1991).
Příprava sloučenin obecného vzorce (I) vycházejíce ze sloučenin obecného vzorce (V) • ·
- 32 • · 4 · · 4 · 4
4 44 4 4444
4 4 44 4 4 44 4444
444 444 444 • 4 4444 44 4444 44 4
Podle typu zbytku R1, který má být uveden na aminovou funkční skupinu piperidinu, poslední krok způsobu zvolí odpovídajícím způsobem odborník v oboru a tento krok může být například prováděn způsoby popsanými dále a uvedenými přehledně ve schématech 4 až 8.
Pokud R1 je zbytek alkyl, cykloalkylalkyl, aralkyl nebo halogenalkyl, sloučeniny obecného vzorce (I) mohou být získány, schéma 4, reakcí nukleofilní substituce sloučeniny obecného vzorce (VI), ve kterém A představuje zbytek alkyl, cykloalkylalkyl, aralkyl nebo halogenalkyl, na aminovou funkční skupinu skupiny piperidyl sloučeniny obecného vzorce (V).
Schéma 4
Pokud R1 je zbytek cykloalkyl, sloučeniny obecného vzorce (I) mohou být získány, schéma 5, reakcí kondenzace sloučenin obecného vzorce (V) s cykloalkylketony obecného vzorce (VII), ve kterých n představuje celé číslo od 0 do 4, v přítomnosti redukčního činidla jako je triacetoxyborhydrid sodný nebo borhydrid sodný v nižším »· ··
9 9 9 9
9· 99 9 9 9 9 9 alifatickém alkoholu jako je přítomnosti molekulárních sít za methanol a popřípadě teploty okolí.
Schéma 5
Pokud R1 je zbytek alkylkarbonyl nebo aralkylkarbonyl, sloučeniny obecného vzorce (1) mohou být získány, schéma 6, kondenzací kyseliny obecného vzorce (VIII) (nebo chloridu odpovídající kyseliny), ve kterém A představuje zbytek alkyl nebo aralkyl, na aminovou funkční skupinu skupiny piperidyl sloučeniny obecného vzorce (V) v klasických podmínkách peptidové syntézy.
Schéma 6 a~co2h
(V) (I) • · ' · · φ φ φφφφ ΦΦ·Φ · φ · φφφ φ · φφ φφφφ φφφ • φ φ φ φ φ φ •Φ φφφφ φφ φφφφ
Pokud R1 je zbytek alkylaminokarbonyl nebo aralkylaminokarbonyl, sloučeniny obecného vzorce (I) mohou být získány, schéma 7, kondenzací v inertním rozpouštědle jako je dichlormethan nebo 1,2-dichlorethan, isokyanátu nebo isothiokyanátu obecného vzorce (IX), ve kterém A představuje zbytek alkyl nebo aralkyl, na aminovou funkční skupinu skupiny piperidyl sloučeniny obecného vzorce (V).
Schéma 7
Pokud R1 je zbytek alkoxykarbonyl nebo aralkoxykarbonyl, sloučeniny obecného vzorce (I) mohou být získány, schéma 8, kondenzací sloučeniny obecného vzorce (X) , ve kterém A představuje zbytek alkyl nebo aralkyl, na aminovou funkční skupinu skupiny piperidyl sloučeniny obecného vzorce (V) . Reakce se provádí výhodně v přítomnosti báze jako je například NaOH.
· ·« «· ·· 4« 4 « · · · 4444 444 • · · <4 4 4444 • · · · · 4 4 ·· 4 · · 4 • · 4 ··· · 4 · ·· 4444 44 ♦ ··· ·· 4
Schéma 8
Způsob 2: Syntéza vycházejíce ze sloučenin obecného vzorce (II)bis:
Jisté sloučeniny obecného vzorce (I) , ve kterém R2 a R3 mají výše uvedené významy a R1 je například zbytek -CO-O-R4 ve kterém R4 je jako je definováno výše, mohou být připraveny v jediném kroku obecným způsobem syntézy uvedeným dále (schéma 9) vycházejíce ze sloučenin obecného vzorce (Il)bis. Tato reakce je zcela obdobná reakci, která byla popsána výše mezi sloučeniny obecného vzorce (II) a sloučeniny obecného vzorce (III).
• 0 00 • * · ·
0 0
0 0
0 0
0000 ·· ·0 00 0 • 0 0 0 0 0 0 • · 0 0 0 0 « • · 0 0 0 0 0 00» • · · 0 0 0
0000 00 0
Schéma 9
Příprava sloučenin obecného vzorce (II)bis
Kyseliny obecného vzorce (II)bis jsou komerčně dostupné nebo mohou být snadno získány vycházejíce z komerční sloučeniny způsoby klasické organické syntézy dobře známými odborníkovi v oboru.
Pokud nejsou definovány jiným způsobem, všechny vědecké a technické výrazy zde používané mají stejný význam jako je význam, ve kterém jej běžně chápe obvyklý odborník v oboru, do kterého spadá předložený vynález. Kromě toho všechny publikace, přihlášky vynálezů, všechny vynálezy a všechny další reference zde uvedené jsou zahrnuty jako reference.
Následující příklady jsou uvedeny pro ilustraci výše uvedených způsobů a nemohou být v žádném případě považovány za omezení rozsahu předmětu předloženého vynálezu.
aa *· ·· ·· • · · · · · · · • a aaa a • a aa·· · a • * · · · · aa ···· ·· ···<
aa a • a a • aaa • a ·«·· • · a • a a
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1:
Butyl-4-[4-(4'-brom-1,1'-bifenyl-4-yl)-l-imidazol-2yl]piperidin-l-karboxylát
1.1) Kyselina 1-(butoxykarbonyl)piperidin-4-karboxylová
Směs obsahující roztok hydroxidu sodného IN (100 ml) a kyseliny piperidin-4-karboxylové (12,9 g, 0,1 mol) se míchá za teploty 23 °C po dobu několika minut. Potom se současně přidá po kapkách roztok hydroxidu sodného IN (100 ml) a Nbutyl-chlorformiátu (13,65 g; 0,1 mol), aniž by teplota reakční směsi nepřekročila 20. °C. Po 16 hodinách míchání při této teplotě se přidá roztok kyseliny chlorovodíkové IN až do získání kyselého pH. Po extrakci ethylacetátem (dvakrát 50 ml), promývání organické fáze roztokem nasyceným chloridem sodným a sušení nad síranem sodným se rozpouštědla odpaří pomocí rotační odparky. Získaný olej krystalizuje ve směsi isopropyl-ether-isopentan. Pevná látka se filtruje na fritě a promývá v isopentanu. Získá se prášek bílé barvy s výtěžkem 83%.
MH+ = 230,1.
1. 2) 2-brom-l-(4’-brom-1,1'-bifenyl-4-yl)ethanon
4-(4-bromfenyl)acetofenon (10 g; 36,3 mmol) se rozpustí ve směsi methanol/dichlormethan (100/150 ml) . Přidá se pryskyřičný polymer perbromidu hydrobromidu pyridinu (65 g) a reakční směs se míchá za teploty 23 °C po dobu 20 hodin.
• · ·· · • · · * ♦·*· • · J t * ·· ····· • · * · · · · •··· ·· ···· ·· 4
Pryskyřice se izoluje filtrací na fritě a proplachuje pomocí dichlormethanu. Získaný filtrát se odpaří do sucha a vzniklá pevná látka se promývá směsí rozpouštědel dichlormethan-heptan 1-1 v malých objemech. Získá se prášek jasně béžové barvy s výtěžkem 70%.
XH NMR (Ó ppm, DMSO): 4,96 (s, 2H); 7,69-7,75 (m, 4H) ; 7,90 (dd, 2H); 8,08 (dd, 2H) .
1.3) Butyl-4- [4 - (4'-brom-1,1'-bifenyl-4-yl)-lH-ímidazol-2yl]piperidin-l-karboxylát
Směs obsahující kyselinu 1-(butoxykarbonyl)-piperidin-4karboxylovou (připravenou v kroku 1.1; 2,29 g; 0,01 mol) a uhličitan česný (1,62 g, 0,005 mol) v 30 ml bezvodého methanolu se míchá po dobu jedné hodiny. Tato směs se odpaří do sucha a potom se zředí 40 ml dimethylformamidu. Přidá se předem připravený 2-brom-l-(4'-brom-1,1'-bifenyl4-yl)ethanon (4,00 g; 0,01 mol) a potom se výsledná směs míchá po dobu 2 hodin. Rozpouštědlo se odpaří pomocí lopatkové pumpy. Přidá se 50 ml xylenu bromid česný se filtruje na fritě. Potom se přidá octan amonný (15,4 g; 0,2 mol) a směs se zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 1 hodiny 30 minut před vlitím do ledové vody, do které se přidá 80 ml ethylacetátu. Po dekantaci se organická fáze promývá roztokem nasyceným chloridem sodným. Organická fáze se potom se suší nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Získaný olej krystalizuje v isopropyletheru. Filtruje se na fritě a rekrystalizuje v 15 ml isopropylacetátu. Po nové filtraci na fritě se získaná pevná látka promývá v isopropyletheru a potom v isopentanu • · · • · ·
i
Λ β • · před sušením za vakua. Získá se prášek bílé barvy s výtěžkem 17%.
Teplota tání: 150-152 °C.
Příklad 2:
Terč.-butyl-4-[4-(1,1'-bifenyl-4-yl)-lH-imidazol-2y 1 ]piperidín-l-karboxylát
Použitý experimentální protokol je stejný jako protokol použitý v krocích 1.2 a 1.3 v příkladu 1, ale kyselina Bocisonipekotová (13,8 g, 0,06 mol) nahrazuje meziprodukt 1.1. Získaný výsledný produkt je prášek béžové barvy s výtěžkem
62%.
Teplota tání: 120-122 °C.
Příklad 3:
Hydrochlorid
4-[4-(1,1'-bifenyl-4-yl)-1H- imidazol-2yl]piperidinu
Suspenze obsahující sloučeninu podle příkladu 2 (14,9 g,
0,037 mol) v 100 ml ethylacetátu se ochladí na teplotu přibližně 5 °C. Po kapkách se za této teploty přidá 100 ml roztoku kyseliny chlorovodíkové 3N v ethylacetátu. Reakční směs se potom míchá přibližně jednu hodinu za teploty 23 °C. Získaný precipitát se filtruje na fritě a potom promývá ethylacetátem a etherem. Po sušení za vakua se získá prášek béžové barvy s výtěžkem 100%.
Teplota tání: > 260 °C.
Příklad 4 • · l-benzyl-4- [4-(1,17 -bifenyl-4-yl) -U-imidazol-2yl]piperidin
4-[4-(1,1'-bifenyl-4-yl)-1H- imidazol-2-yl]piperidin (připravený v příkladu 3; 0,6 g; 0,0018 mol) se rozpustí v 20 ml acetonitrilu. Přidá se triethylamin (0,6 ml; 0,0044 mol) a potom benzylbromid (0,3 ml; 0,0024 mol). Po míchání po dobu 1 hodiny za teploty 23 °C se odpaří rozpouštědla. Potom se k residuu přidá 50 ml vody a 60 ml ethylacetátu a vodná fáze se extrahuje ethylacetátem. Sloučené organické fáze se promývají roztokem nasyceným chloridem sodným a potom se suší nad síranem horečnatým. Rozpouštědla se odpaří a získaný olej se čistí na koloně oxidu křemičitého (vymývací rozpouštědlo: CH2Cl2~MeOH/95-5). Získá se prášek bílé barvy s výtěžkem 14%.
Teplota tání: 110-112 °C.
Příklad 5:
1-(cyklohexylmethyl)-4-[4-(4-fluorfenyl)-1H-imidazol-2yl]piperidin
4- [4- (4-fluorfenyl) -líř-imidazol-2-yl] piperidin (připravený způsobem, který je analogický způsobu popsanému v příkladu 1; 0,1 g; 0,0004 mol) se rozpustí v 5 ml methanolu. Přidá se cyklohexankarboxaldehyd (0,06 ml; 0,0005 mol). Po míchání po dobu jedné hodiny za teploty 23 °C se přidá triacetoxyborhydrid sodný (0,17 g; 0,0008 mol). Po míchání po dobu dvou dnů za této teploty se přidá přibližně 10 ml vody. Vodná fáze se extrahuje dvakrát 20 ml ethylacetátu a získaná organická fáze se promývá roztokem nasyceným • · · chloridem sodným před sušením nad síranem hořečnatým a koncentrací pomocí rotační odparky. Residuální olej se krystalizuje používajíce ether. Po filtraci na fritě se krystaly promývají v etheru a v isopentanu. Získá se prášek béžové barvy s výtěžkem 37%.
Teplota tání: 220-222 °C.
Příklad 6
4—[4—(1,1' -bifenyl-4-yl)-lH-imidazol-2-yl]-Nbutylpiperidin-l-karboxamid
4-[4-(1,1' -bifenyl-4-yl)-lfí-imidazol-2-yl]piperidin (připravený v příkladu 3; 1,12 g; 0,003 mol) se přidá do 20 ml 1,2-dichlorethanu. Do této suspenze se za teploty 23 °C přidá triethylamin (0,84 ml; 0,006 mol) a potom Nbutylisokyanát (0,34 ml; 0,003 mol). Po zahřívání na teplotu přibližně 50 °C po dobu 30 minut se reakční směs míchá za teploty 23 °C po dobu dvou dnů. Potom se přidá 20 ml vody. Vzniklý precipitát se filtruje na fritě a potom promývá v 1,2-dichlorethanu a v etheru. Po sušení za vakua se získá prášek bílé barvy s výtěžkem 46%.
Teplota tání: 99-100 °C.
Příklad 7
4-[4-(1,1'-bifenyl-4-yl)-lH-imidazol-2-yl]-Nbutylpiperidin-l-karbothioamid
4- [4- (1,1' -bifenyl-4-yl) -líf-imidazol-2-yl]piperidin (připravený v příkladu 3; 1,12 g; 0,003 mol) se přidá do 25 ml 1,2-dichlorethanu. Do této suspenze se za teploty 23 °C
• · · • · · · * · · *9 99·· • .· přidá triethylamin (0,84 ml; 0,006 mol) a potom Nbutylisothiokyanát (0,38 ml; 0,003 mol). Po zahříváni na teplotu přibližně 50 °C po dobu 30 minut se reakční směs míchá za teploty 23 °C po dobu dvou dnů. Potom se přidá 20 ml vody. Vzniklý precipitát se filtruje na fritě a potom promývá v 1,2-dichlorethanu a etheru. Získaná pevná látka se čistí v koloně oxidu křemičitého (vymývací rozpouštědlo: CH2Cl2-ethanol: 90-10). Získá se prášek bílé barvy s výtěžkem 31%.
Teplota tání: 102-103 °C.
Příklad 8
Ethyl-4-[4-(1,1' -bifenyl-4-yl)-ltf-imidazol-2-yl]piperidin1-karboxylát
Hydrochlorid 4-[4-(1,1'-bifenyl-4-yl)-lH-imidazol-2yl]piperidínu (připravený v příkladu 3; 1,12 g; 0,003 mol) se přidá do 30 ml dichlormethanu. Do této suspenze se za teploty 23 °C přidá triethylamin (0,83 ml; 0,006 mol) a potom N-ethylchlorformiát (0,28 ml; 0,003 mol). Reakční směs se míchá za teploty 23 °C po dobu šestnácti hodin. Potom se přidá triethylamin (0,42 ml; 0,003 mol) a potom potom 20 ml vody. Vodná fáze se extrahuje dvakrát 20 ml ethylacetátu a získaná organická fáze se promývá roztokem nasyceným chloridem sodným před sušením nad síranem hořečnatým a koncentrací pomocí rotační odparky. Získaný olej se čistí v koloně oxidu křemičitého (vymývací rozpouštědlo: Ethylacetát-heptan: 95-5). Získá se prášek bledě žluté barvy s výtěžkem 20%.
Teplota tání: 71-72 °C.
Příklad 9
- [4- (1,1' -bifenyl-4-yl) -líř-imidazol-2-yl] -1pentanoylpiperidin
Hydrochlorid 4-[4-(1,1'-bifenyl-4-yl)-lH-imidazol-2yl]piperidinu (připravený v příkladu 3; 1,12 g; 0,003 mol) se přidá do 30 ml dichlormethanu. Do této suspenze se za teploty 23 °C přidá triethylamin (0,83 ml; 0,006 mol) a potom pentanolchlorid (0,36 ml; 0,003 mol); reakční směs se míchá za teploty 23 C po dobu 24 hodin a potom se znovu přidá triethylamin (0,42 ml; 0,003 mol). Po jedné hodině míchání za teploty 23 °C se přidá 20 ml vody. Po dekantaci se vodná fáze extrahuje dvakrát 20 ml dichlormethanu. Organické fáze se promývají roztokem nasyceným chloridem sodným před sušením nad síranem hořečnatým a koncentrací pomocí rotační odparky. Získaný olej se čistí v koloně oxidu křemičitého (vymývací rozpouštědlo: dichlormethan/ ethanol: 100 a 95-5). Získá se prášek bílé barvy s výtěžkem 15%.
Teplota tání: 215-216 °C.
Sloučeniny z příkladů 10 až 26 se získají způsoby, které jsou analogické způsobům popsaným v příkladech 1 až 9 nebo jsou uvedeny výše v kapitole, která je nazvána „Příprava sloučenin obecného vzorce (I).
Příklad 10
Terč.-butyl-4-[4-(4-fluorfenyl)-l-imidazol-2-yl]piperidin1-karboxylát •· φφφφ • · • · · φφφφφ
Volná báze. Teplota tání: 180-182 °C.
Příklad 11
4-[4-(4-fluorfenyl)-lH-imidazol-2-yl]piperidin
Hydrochlorid. Teplota tání: > 260 °C.
Příklad 12 l-benzyl-4-[4-(1,1'-bifenyl-4-yl)-lH-imidazol-2yl]piperidin
Volná báze. Teplota tání: 110-112 °C.
Příklad 13
Butyl-4-[4-(4-terc.-butylfenyl)-lH-imidazol-2-yl]piperidin1-karboxylát
Volná báze. Teplota tání: 98-100 °C.
Příklad 14 l-benzyl-3-[4-(4-fluorfenyl)-l-imidazol-2-yl]piperidin Hydrochlorid. MH+ = 336,2.
Příklad 15
Butyl-3-[4-(4-fluorfenyl)-1H-imidazol-2-yl]piperídin-1karboxylát
Volná báze. Teplota tání: 96,5 °C.
Příklad 16
- [4-(4-fluorfenyl)-lH-imidazol-2-yl]piperidin
Hydrochlorid. Teplota tání: 222-223 °C.
Příklad 17 • · l-benzyl-2-[4-(4-fluorfenyl)-lff-imidazol-2-yl]piperidin Volná báze. Teplota tání: 181,6 °C.
Příklad 18
Butyl-2-[4-(4-fluorfenyl)-lH-imidazol-2-yl]piperidin-1karboxylát
Volná báze. Teplota tání: 157,4 °C.
Příklad 19
4—[4—(1,1'-bifenyl-4-yl)-lH-ímidazol-2-yl]-1-hexylpípeřídin Volná báze. Teplota tání: 138-139 °C.
Příklad 20
Butyl-4-[4-(1,1'-bifenyl-4-yl)-lH-imidazol-2-yl]piperidin1- karboxylát
Volná báze. Teplota tání: 73-74 °C.
Příklad 21
2- [4- (1, 1' -bifenyl-4-yl) -lH-iinidazol-2-ylJ piperidin Hydrochiorid. MH+ = 304,2.
Příklad 22
3-[4-(1,1' -bifenyl-4-yl)-lH-imidazol-2-yl]piperidin Hydrochiorid. Teplota tání: 226-227 °C.
Příklad 23
Butyl-2-[4-(1,lr-bifenyl-4-yl)-lH-imidazol-2-yl]piperidin1-karboxylát
Volná báze. Teplota tání: 166-167 °C.
• » • · ···· • · · · • · ♦ · • · · • ··» ·
Příklad 24
Butyl-3-[4-(1,1'-bifenyl-4-yl)-lH-imidazol-2-yl]piperidin1-karboxylát
Volná báze. Teplota tání: 116-117 °C.
Příklad 25
4-[4-(4-methoxyfenyl)-lH-imidazol-2-yl]piperidin
Hydrochlorid. Teplota tání: 272-273 °C.
Příklad 26
Butyl-4-[4-(4-methoxyfenyl)-lH-imidazol-2-yl]piperidin-1karboxylát
Volná báze. Teplota tání: 48-50 °C.
Farmakologická studie produktů podle předloženého vynálezu
Test vazby na sodíkové kanály krysí mozkové kůry
Test spočívá v měření interakce sloučenin s vazbou tritiovaného batrachotoxinu na sodíkové kanály v závislosti na elektrickém napětí podle protokolu, který popsal Brown (J. Neurosci. (1986), 6, 2064-2070).
Příprava homogenátů mozkové kůry krysy
Mozková kůra krys Sprague-Dawley 230-250 g (Charles River, France) se odebere, zváží a homogenizuje pomocí drtiče Potter vybaveného teflonovým pístem (10 pohybů tam a zpět) v 10 objemech izolačního pufru, jehož složení je následující: sacharóza 0,32 M, K2HPO4, 5 mM, pH 7,4.
• « • · 9 ♦ · · • 9
• ·
9 • · ··« ·
Homogenát podstoupí první centrifugaci při 1000 g po dobu 10 minut. Supernatant se odebere a centrifuguje při 20000 g po dobu 15 minut. Usazenina se vyjme v izolačním pufru a centrifuguje při 20000 g po dobu 15 minut. Získaná usazenina se suspenduje v inkubačním pufru (HEPES 50 mM, KC1 5,4 mM, MgSO4 0,8 mM, glukóza 5,5 mM, cholinchlorid 130 mM pH 7,4) a potom alikvotuje a uchovává při teplotě -80 °C až do dne pokusu. Konečné koncentrace proteinů jsou v rozmezí mezi 4 až 8 mg/ml. Dávkování proteinů se provádí soupravou dodávanou společností BioRad (Francie).
Měření vazby tritiovaného batrachotoxinu
Reakce vazby se provádí inkubací po dobu 1 hodiny 30 minut při teplotě 25 °C 100 gl homogenátu mozkové kůry krysy obsahujícího 75 gg proteinů s 100 gl benzoátu [3H] batrachotoxinu A 20-alfa (37,5 Ci/mmol, NEN) o 5 nM (konečná koncentrace), 200 gl tetrodotoxinu 1 gM (konečná koncentrace) a štířího jedu 40 gg/ml (konečná koncentrace) a 100 gl samotného inkubačního pufru nebo v přítomnosti testovaných produktů v různých koncentracích. Nespecifická vazba se určí v přítomnosti 300 gM veratridinu a hodnota této nespecifické vazby se odečte od všech dalších hodnot. Vzorky se potom filtrují pomocí zařízení Brandel (Gaithersburg, Maryland, USA) používajíce destičky Unifilter GF/C preinkubované 0,1 % polyethyleniminem (20 gl/jamku) a proplachují dvakrát 2 ml filtračního pufru (HEPES 5 mM, CaCl2, 1,8 mM, MgSO4 0,8 mM, cholinchlorid 130 mM, pH 7,4). Po přidání 20 gl Microscint 0® se * · ·· 4444 radioaktivita odečítá pomocí scintilačního kapalinového počítače (Topcount, Packard). Měření se provádí dvojmo. Výsledky se vyjadřují v procentech specifické vazby tritiovaného batrachotoxinu vzhledem ke kontrole.
Výsledky
Sloučeniny z příkladů 1 až 7, 9, 12 až 14, 17, 19 až 24 až 26 popsaných výše vykazují všechny inhibiční konstantu CI5o nižší nebo rovnou 1 μΜ.
Zastupuje:
Dr. Otakar Švorčík • 9 · « « * ·· ···«·
JUDr. Otakar Švorčík advokát
Hálkova 2,120 00 Praha 2
Claims (13)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Použití sloučeniny obecného vzorce (I) (I) ve formě racemické, jako enantiomeru nebo v libovolné kombinaci těchto forem, kde:R1 představuje atom vodíku nebo zbytek -X-Y-R4 ve kterém -X-Y představuje vazbu, zbytek -CO-, -CO-O-, -CO-NH- nebo -CS-NH- a R4 představuje zbytek alkyl, halogenalkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, aryl nebo aralkyl, přičemž uvedené zbytky aralkyl nebo aryl jsou popřípadě substituovány jednou až čtyřikrát na arylovém zbytku jedním nebo více zbytky zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom halogenu a zbytek alkyl, hydroxy nebo alkoxy;R2 představuje zbytek alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, nebo aryl, přičemž uvedený aryl je popřípadě substituovaný jednou až čtyřikrát jedním nebo více zbytky zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom halogenu a zbytek alkyl, halogenalkyl, hydroxy, alkoxy, alkylthio, kyano, nitro, NR5R6, SO2R7, arylamino nebo aryl, přičemž uvedené skupiny « 000 * 0 ·· 00 1 0 0 « • 0 *0 00 arylamino nebo aryl jsou popřípadě substituovány jednou až čtyřikrát na arylové skupině jedním nebo více zbytky zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom halogenu a zbytek alkyl, hydroxy, alkoxy nebo alkylthio,R5 a R6 představují nezávisle atom vodíku nebo zbytek alkyl nebo R5 a R6 vytvářejí společně s již přítomným atomem dusíku pěti- až sedmičlenný heterocyklus, ve kterém členy kruhu jsou zvoleny ze souboru, zahrnujícího -CH2-, -0-, -Sa -NR8-,R7 představuje nezávisle a v každém svém výskytu zbytek alkyl,R8 představuje nezávisle a v každém svém výskytu atom vodíku nebo zbytek alkyl, halogenalkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, aryl nebo aralkyl, přičemž uvedené zbytky aralkyl nebo aryl jsou popřípadě substituovány jednou až čtyřikrát na arylovém zbytku jedním nebo více zbytky zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom halogenu a zbytek alkyl, hydroxy nebo alkoxy, nebo R2 představuje zbytek • · · · * · • · · • · · · • · · · · • ·· · ve kterém R9, R10, R11, R12 a R13 představují navzájem nezávisle atom vodíku, atom halogenu, skupinu OH nebo zbytek alkyl nebo alkoxy,R14 představuje atom vodíku nebo zbytek alkyl, a W není přítomen nebo představuje vazbu, nebo -0-, -Snebo -NR15-, ve kterém R15 představuje atom vodíku nebo zbytek alkyl, nebo také R2 představuje zbytekCH,H.CH3 ve kterém R16 představuje atom vodíku nebo zbytek alkyl a T představuje zbytek -(CH2)m-< přičemž m = 1 nebo 2, nebo nakonec R2 představuje zbytekN44 4 • · 4 •4··· • · 4 4 4· ve kterém R17 představuje atom vodíku nebo zbytek alkyl,-Z-NR18R19 nebo -E-CHR20R21,Σ představuje přímý nebo rozvětvený alkylenový zbytek obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, r18 a r19 představují nezávisle na sobě atom vodíku nebo zbytek alkyl, r2o a R2i představují nezávisle na sobě atom vodíku nebo karbocyklický nebo heterocyklický arylový zbytek popřípadě substituovaný jedním až čtyřmi substituenty zvolenými nezávisle ze souboru, zahrnujícího alkylové zbytky, skupinu OH, atom halogenu, zbytek nitro, alkoxy a NR22R23,R22 a R23 představují nezávisle na sobě atom vodíku nebo zbytek alkyl, a T představuje zbytek -(CH2)m-, přičemž m = 1 nebo 2; aR3 představuje atom vodíku nebo zbytek alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl nebo aryl, přičemž uvedený aryl je popřípadě substituovaný jednou až čtyřikrát jedním nebo více zbytky zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom halogenu a zbytek alkyl, halogenalkyl, hydroxy, alkoxy,7 ri O C O z“ alkylthio, kyano, nitro, NR R , SO2R nebo aryl popřípadě substituovaný jednou až čtyřikrát jedním nebo více zbytky zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom halogenu a zbytek alkyl, hydroxy, alkoxy nebo alkylthio, • · · • ·♦ · *· φφ • · · · ♦ · · • · ΦΦ • Φ Φ · * · Φ • · ·9 9 ΦφφφR24 a R25 představují nezávisle atom vodíku nebo zbytek alkyl nebo R24 a R25 vytvářejí společně s již přítomným atomem dusíku pěti- až sedmičlenný heterocyklus, ve kterém členy kruhu jsou zvoleny ze souboru, zahrnujícího -CH2-, 0-, -S- a -NR28-,R26 představuje nezávisle a v každém svém výskytu zbytek alkyl, a R28 představuje nezávisle a v každém svém výskytu atom vodíku nebo zbytek alkyl;nebo farmaceuticky přijatelnou sůl sloučeniny obecného vzorce (I);pro přípravu léčiva, které má účinek modulace sodíkových kanálů.
- 2. Použití podle nároku 1, vyznačující se tím, že sloučenina obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelná sůl je taková, že:- R1 představuje atom vodíku nebo zbytek alkyl, aralkyl nebo cykloalkylalkyl nebo také R1 představuje zbytek -X-YR2 představuje zbytek fenyl substituovaný atomem halogenu, zbytkem alkyl nebo alkoxy, NR5R6 nebo zbytek • · • · · • »· ·· • · • * • · · · · · fenyl samotný popřípadě substituovaný atomem halogenu nebo zbytkem alkoxy;- R3 představuje atom vodíku nebo zbytek alkyl nebo fenyl.
- 3. Použití podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že sloučenina obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelná sůl je taková, že:piperídylový kruh sloučenin obecného vzorce (I) je substituovaný v poloze 3 nebo 4 zbytkem imidazolyl, který nese skupiny R2 a R3;R1 představuje atom vodíku nebo zbytek aralkyl nebo cykloalkylalkyl nebo také R1 představuje zbytek -X-Y-R4 ve kterém skupina -X-Y-představuje -C0-, -C0-0-, -CO-NH- nebo -CS-NH- a R4 představuje zbytek alkyl, halogenalkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, aryl nebo aralkyl;R2 představuje zbytek fenyl substituovaný atomem halogenu, zbytkem alkyl nebo zbytek fenyl samotný popřípadě substituovaný atomem halogenu;- R3 představuje atom vodíku.
- 4. Použití podle nároku 1, vyznačující se tím, že sloučenina obecného vzorce (I) je zvolena ze souboru, zahrnujícího následující sloučeniny:4 4 •44 •444 • · 44 • 4 4 4 • · 4 ••444 444 4444 • 4 •· 4444-butyl-[4-(47 -brom-1,1'-bifenyl-4-yl)-lH-imidazol-2yl]piperidin-l-karboxylát;- terč.-butyl-4-[4-(1,17-bifenyl-4-yl)-ltf-imidazol-2yl]piperidin-l-karboxylát ;- 4-[4-(1,1'-bifenyl-4-yl)-l-imidazol-2-yl]piperidin;- l-benzyl-4-[4-(1,1'-bifenyl-4-yl)-lff-imidazol-2yl]piperidin;- 1-(cyklohexylmethyl)-4-[4-(4-fluorfenyl)-líí-imidazol-2yl]piperidin;- 4- [4- (1,1' -bifenyl-4-yl) -lfř-imidazol-2-yl] -Nbutylpiperidin-1-karboxamid;- 4-[4-(1,1' -bifenyl-4-yl)-lH-imidazol-2-yl]-Nbutylpiperidin-1-karbothioamid;- ethyl-4-[4-(1,17-bifenyl-4-yl)-lH-imidazol-2yl]piperidin-l-karboxylát ;- 4-[4-(1,1'-bifenyl-4-yl)-lH-imidazol-2-yl]-1pentanoylpiperidin;- terč. -butyl-4 - [4 - (4-fluorfenyl) -líf-imidazol-2yl]piperidin-l-karboxylát- 4 - [4 - (4-fluorfenyl) -líí-imidazol-2-yl] piperidin;• ·- l-benzyl-4-[4-(1,1'-bifenyl-4-yl)-lH-imidazol-2yl]piperidin;- butyl-4-[4-(4-terc.-butylfenyl)-liř-imidazol-2yl]píperidin-1-karboxylát;- l-benzyl-3-[4-(4-fluorfenyl)-lH-imidazol-2-yl]piperidin;- butyl-3-[4-(4-fluorfenyl)-lH-imidazol-2-yl]piperidin-1karboxylát;- 2-[4-(4-fluorfenyl)-líí-imidazol-2-yl]piperidin;I- l-benzyl-2-[4-(4-fluorfenyl)-lH-imidazol-2-yl]piperidin;- butyl-2-[4-(4-fluorfenyl)-1H-imidazol-2-y1]piperidin-1karboxylát;- 4- [4 - (1,1' -bifenyl-4-yl) -líř-imidazol-2-yl] -1hexylpiperidin;- butyl-4- [4- (1,1' -bifenyl-4-yl) -lH-imidazol-2yl]piperidin-1-karboxylát;- 2-[4-(1,1'-bifenyl-4-yl)-1H-imidazol-2-yl]piperidin;- 3-[4-(1,1'-bifeny1-4-yl)-lfí-imidazol-2-yl]piperidin;• ·99 999 99 • 9 9 9 • ♦ 9 9 9 •99 « ·· ···· ····- butyl-2-[4-(1,1'-bifenyl-4-yl)-lK-imidazol-2yl]piperidin-l-karboxylát;- butyl-3- [4- (1, V -bifenyl-4-yl) -líí-imidazol-2yl]piperidin-l-karboxylát;- 4-[4-(4-methoxyfenyl)-lH-imidazol-2-yl]piperidin;- butyl-4- [4 - (4-methoxyf enyl) -líí-imidazol-2-yl] piperidin-lkarboxylát ;a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
- 5. Použití podle nároku 4, vyznačující se tím, že sloučenina obecného vzorce (I) je zvolena ze souboru, zahrnujícího následující sloučeniny:- butyl-[4-(4'-brom-1,1'-bifenyl-4-yl)-1H-imidazol-2yl]piperidin-l-karboxylát;- terč.-butyl-4-[4 - (1,1'-bifenyl-4-yl)-lH-imidazol-2yl]piperidin-l-karboxylát;- 4-[4-(1,1'-bifenyl-4-yl)-1-imidazol-2-yl]piperidin;- l-benzyl-4- [4- (1,1' -bifenyl-4-yl) -líí-imidazol-2yl]piperidin;- 1- (cyklohexylmethyl)-4-[4-(4-fluorfenyl)-lH-imidazol-2yl]piperidin;- 4-[4-(1,1'-bifenyl-4-yl)-líf-imidazol-2-yl]-Nbutylpiperidin-l-karboxamid;- 4-[4-(1,1' -bifenyl-4-yl)-IH-imidazol-2-yl]-Nbutylpiperidin-l-karbothioamid;- 4-[4-(1,1'-bifenyl-4-yl)-l-imidazol-2-yl]-1pentanoylpiperidin;- l-benzyl-4-[4-(1,1'-bifenyl-4-yl)-lH-imidazol-2yl]piperidin;- butyl-4-[4-(4-terc.-butylfenyl)-l/f-imidazol-2yl]piperidin-l-karboxylát;- l-benzyl-3-[4-(4-fluorfenyl)-1H-imidazol-2-yl]piperidin;- 1-benzyl-2-[4-(4-fluorfenyl)-lH-imidazol-2-yl]piperidin;- 4- [4- (1,1'-bifenyl-4-yl)-lH-imidazol-2-yl]-1hexylpiperidin;- butyl-4-[4-(1,1'-bifenyl-4-yl)-lH-imidazol-2yl]piperidin-l-karboxylát;- 2-[4-(1,1'-bifenyl-4-yl)-líf-imidazol-2-yl]piperidin;- 3 - [4 - (1,1' -bifenyl-4-yl) -l/í-imidazol-2-yl] piperidin;····- butyl-2-[4-(1,1'-bifenyl-4-yl)-lH-imidazol-2yl]piperidin-1-karboxylát;- butyl-3-[4-(1,1'-bifenyl-4-yl)-líí-imidazol-2yl]piperidin-1-karboxylát;- butyl-4-[4-(4-methoxyfenyl)-lH-imidazol-2-yl]piperidin-1karboxylát;a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
- 6. Použití sloučeniny obecného vzorce (I) podle jednoho z nároků 1 až 5 nebo farmaceuticky přijatelné soli takové sloučeniny pro přípravu léčiva, určeného pro léčbu bolesti.
- 7. Použití podle nároku 6, vyznačující se tím, že připravené léčivo je určeno pro léčbu neuropatické bolesti a migrény.
- 8. Sloučenina obecného vzorce (I)M ve formě racemické, jako enantiomer nebo v libovolné kombinaci těchto forem, kde:• · • · · • ··· • · •A ··A · · « • · « ·· ···· ·· ·· • · · IA · « • · · Φ » · ·Α· «·»·R1 představuje atom vodíku nebo zbytek -X-Y-R4 ve kterém -X-Y- představuje vazbu, zbytek -CO-, -CO-O-, -CO-NH- nebo -CS-NH- a R4 představuje zbytek alkyl, halogenalkyl, cykioalkyl, cykloalkylalkyl, aryl nebo aralkyl, přičemž uvedené zbytky aralkyl nebo aryl jsou popřípadě substituovány jednou až čtyřikrát na arylovém zbytku jedním nebo více zbytky zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom halogenu a zbytek alkyl, hydroxy nebo alkoxy;R2 představuje zbytek alkyl, cykioalkyl, cykloalkylalkyl, nebo aryl, přičemž uvedený aryl je popřípadě substituovaný jednou až čtyřikrát jedním nebo více zbytky zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom halogenu a zbytek alkyl, halogenalkyl, hydroxy, alkoxy, alkylthio, kyano, nitro, NRSR6, SO2R7, arylamino nebo aryl, přičemž uvedené skupiny arylamino nebo aryl jsou popřípadě substituovány jednou až čtyřikrát na arylové skupině jedním nebo více zbytky zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom halogenu a zbytek alkyl, hydroxy, alkoxy nebo alkylthio,R5 a R6 představuje nezávisle atom vodíku nebo zbytek alkyl nebo R5 a R6 vytvářejí společně s již přítomným atomem dusíku pěti- až sedmičlenný heterocyklus, ve kterém členy kruhu jsou zvoleny ze souboru, zahrnujícího -CH2-, -0-, -Sa -NR8-,R7 představuje nezávisle a v každém svém výskytu zbytek alkyl, • · · • ·· · • «R8 představuje nezávisle a v každém svém výskytu atom vodíku nebo zbytek alkyl, halogenalkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, aryl nebo aralkyl, přičemž uvedené zbytky aralkyl nebo aryl jsou popřípadě substituovány jednou až čtyřikrát na arylovém zbytku jedním nebo více zbytky zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom halogenu a zbytek alkyl, hydroxy nebo alkoxy, nebo R2 představuje zbytek ve kterém R9, R10, R11, R12 a R13 představují navzájem nezávisle atom vodíku, atom halogenu, skupinu OH nebo zbytek alkyl nebo alkoxy,R14 představuje atom vodíku nebo zbytek alkyl, a W není přítomen nebo představuje vazbu nebo -0-, -S- nebo -NR15-, ve kterém R15 představuje atom vodíku nebo zbytek alkyl, nebo také R2 představuje zbytek ve kterém R16 představuje atom vodíku nebo zbytek alkyl, a T představuje zbytek -(CH2)m-, přičemž m = 1 nebo 2, onebo nakonec R představuje zbytek ve kterém R17 představuje atom vodíku nebo zbytek alkyl, -S-NR18R19 nebo -Z-CHR20R21,Σ představuje přímý nebo rozvětvený alkylenový zbytek obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,R18 a R19 představují nezávisle na sobě atom vodíku nebo zbytek alkyl, r2° a R2i představují nezávisle na sobě atom vodíku nebo karbocyklický nebo heterocyklický arylový zbytek popřípadě • · · • · · · · • · · · · · · ·· · · · · · · · ··· · · · ··· ·· ···· ·· ···· »· » substituovaný jednou až čtyřikrát jedním nebo více substituenty zvolenými nezávisle ze souboru, zahrnujícího aíkylové zbytky, skupinu OH, atom halogenu, zbytek nitro, alkoxy a NR22R23,R22 a R23 představují nezávisle na sobě atom vodíku nebo zbytek alkyl, a T představuje zbytek -(CH2)m-, přičemž m = 1 nebo 2;a R3 představuje atom vodíku nebo zbytek alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl nebo aryl, přičemž uvedený aryl je popřípadě substituovaný jednou až čtyřikrát jedním nebo více zbytky zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom halogenu a zbytek alkyl, halogenalkyl, hydroxy, alkoxy,O z O c O í alkylthio, kyano, nitro, NR R , SO2R nebo aryl popřípadě substituovaný jednou až čtyřikrát jedním nebo více zbytky zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom halogenu a zbytek alkyl, hydroxy, alkoxy nebo alkylthio,R24 a R25 představují nezávisle atom vodíku nebo zbytek alkyl nebo R24 a R25 vytvářejí společně s již přítomným atomem dusíku pěti- až sedmičlenný heterocyklus, ve kterém členy kruhu jsou zvoleny ze souboru, zahrnujícího -CH2-, 0-, -S- a -NR28,R26 představuje nezávisle a v každém svém výskytu zbytek alkyl, • · • · • · ♦ • · · · · a R28 představuje nezávisle a v každém svém výskytu atom vodíku nebo zbytek alkyl;přičemž pokaždé, když R2 nepředstavuje jeden ze zbytků pak R1 nepředstavuje zbytek zvolený ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, zbytek alkyl, zbytek alkoxy nebo zbytek aryl popřípadě substituovaný;nebo farmaceuticky přijatelná sůl sloučeniny obecného vzorce (I)M< jako léčivo.
- 9. Léčivo vyznačující se tím, že je tvořeno jednou z následujících sloučenin:- butyl-[4-(4'-brom-1,1'-bifenyl-4-yl)-lH-imidazol-2yl]piperidin-l-karboxylát;- terč. -buty 1-4- [4 - (1,1' -bifenyl-4-yl) -177-imidazol-2yl]piperidin-l-karboxylát- 4-[4-(1,1'-bifenyl-4-yl)-lH-imidazol-2-yl]piperidin;• · • 4 · • 444- l-benzyl-4- [4- (1,1' -bifenyl-4-yl) -12Z-imidazol-2yl]piperidin;- 1-(cyklohexylmethyl)-4-[4-(4-fluorfenyl)-l-imidazol-2yl]piperidin;- 4-[4-(1,1'-bifenyl-4-yl)-ltf-imidazol-2-yl]-Nbutylpiperidin-1-karboxamid;- 4-[4-(1,1'-bifenyl-4-yl)-lH-imidazol-2-yl]-Nbutylpiperidin-l-karbothioamid;- ethyl-4-[4-(1,1'-bifenyl-4-yl)-lH-imidazol-2yl]piperidin-l-karboxylát;- 4-[4-(1,1'-bifenyl-4-yl)-ltf-imidazol-2-yl]-1pentanoylpiperidin;- terč.-butyl-4-[4-(4-fluorfenyl)-1H-imidazol-2yl]piperidin-l-karboxylát- 4- [4- (4-fluorfenyl) -líT-imidazol-2-yl]piperidin;- l-benzyl-4-[4-(1,1'-bifenyl-4-yl)-lH-imidazol-2yl]piperidin;- butyl-4-[4-(4-butylfenyl)-l-imidazol-2-yl]piperidin-lkarboxylát ;- 1-benzyl-3-[4-(4-fluorfenyl)-1H- imidazol-2-yl]piperidin;·· 4 4 4 · · · ·· 4 • 4 · 4 · 4 4 4 4 · 4 • 4 4 44 4 44444 · 4 44 4 4 44 4 4 · 4- butyl-3-[4-(4-fluorfenyl)-lH-imidazol-2-yl]piperidin-lkarboxylát ;- 2 - [4 - (4-fluorfenyl) -líf-imidazol-2-yl ] piperidin;- l-benzyl-2- [4- (4-fluorfenyl) -líř-imidazol-2-yl]piperidin;- butyl-2- [4- (4-fluorfenyl) -líř-imidazol-2-yl] piperidin-1karboxylát;- 4- [4- (1,1' -bifenyl-4-yl) -lJí-imidazol-2-yl] -1hexylpiperidin;- butyl-4-[4-(1,1'-bifenyl-4-yl)-líř-imidazol-2yl]piperidin-l-karboxylát;- 2-[4-(1,1' -bifenyl-4-yl)-lH-imidazol-2-yl]piperidin;- 3-[4-(1,1'-bifenyl-4-yl)-lH-imidazol-2-yl]piperidin;- butyl-2-[4-(1,1'-bifenyl-4-yl)-lH-imidazol-2yl]piperidin-l-karboxylát;- butyl-3-[4-(1,1'-bifenyl-4-yl)-lH-imidazol-2yl]piperidin-l-karboxylát;- 4-[4-(4-methoxyfenyl)-lH-imidazol-2-yl]piperidin;• 4 4- butyl-4- [4- (4-methoxyfenyl) -l#-iinidazol-2-yl]piperidin-lkarboxylát ;nebo farmaceuticky přijatelnou solí jedné z těchto sloučenin.
- 10. Produkt vyznačující se tím, že je představován sloučeninou obecného vzorce (I)M podle patentového nároku 8 nebo solí takové sloučeniny.
- 11. Produkt vyznačující se tím, že se jedná o jednu z následujících sloučenin:- butyl-[4-(4'-brom-1,1'-bifenyl-4-yl)-lH-imidazol-2yl]piperidin-l-karboxylát;- terč.-butyl-4-[4-(1,1'-bifenyl-4-yl)-1H-imidazol-2yl]piperidin-l-karboxylát;- 4-[4-(1,1'-bifenyl-4-yl)-ltf-imidazol-2-yl]piperidin;- l-benzyl-4-[4-(1,1'-bifenyl-4-yl)-1H-imidazol-2yl]piperidin;- 1- (cyklohexylmethyl) -4- [4- (4-fluorfenyl) -líf-imidazol-2yl]piperidin;- 4-[4-(1,1'-bifenyl-4-yl)-1H-imidazol-2-yl]-Nbutylpiperidin-1-karboxamid;·· 44 4 4 · · · <···4 4 4 44 4 4 4 4 4444444 444 44444 4444 44 4444 4· 4- 4—[4—(1,1'-bifenyl-4-yl)-lfl-imidazol-2-yl]-Νbutylpiperidin-1-karbothioamid;- ethyl-4-[4-(1,1'-bifenyl-4-yl)-lH-imidazol-2yl]piperidin-l-karboxylát;- 4-(4-(1,1' -bifenyl-4-yl) -líř-imidazol-2-yl] -1pentanoylpiperidin;- terč.-butyl-4-[4-(4-fluorfenyl)-lH-imidazol-2yl]piperidin-l-karboxylát- 4- [4- (4-fluorfenyl) -líř-imidazol-2-yl] piperidin;- l-benzyl-4-[4-(1,1'-bifeny1-4-yl)-lH-imidazol-2yl]piperidin;- butyl-4-[4-(4-terc.-butylfenyl)-lH-imidazol-2yl]piperidin-l-karboxylát;- l-benzyl-3-[4-(4-fluorfenyl)-lH-imidazol-2-yl]piperidin;- butyl-3-[4-(4-fluorfenyl)-l-imidazol-2-yl]piperidin-lkarboxylát ;- 2-[4-(4-fluorfenyl)-l-imidazol-2-yl]piperidin;- l-benzyl-2- [4- (4-fluorfenyl) -lií-imidazol-2-yl] piperidin;• · · • · · · · • · • · • · · · • 4 4444 ··- butyl-2- [4- (4-fluorfenyl) -ltf-imidazol-2-yl]piperidin-lkarboxylát;- 4-[4-(1,1'-bifenyl-4-yl)-lH-imidazol-2-yl]-1hexylpiperidin;- butyl-4-[4-(1,1'-bifenyl-4-yl)-lH-imidazol-2yl]piperidin-l-karboxylát;- 2-[4-(1,1'-bifenyl-4-yl)-lH-imidazol-2-yl]piperidin;- 3-[4-(1,1'-bifenyl-4-yl)-lH-imidazol-2-yl]piperidin;- butyl-2-[4-(1,1'-bifenyl-4-yl)-lH-imidazol-2yl]piperidin-l-karboxylát;- butyl-3- [4- (1,1' -bifenyl-4-yl) -lH-imidazol-2yl]piperidin-l-karboxylát;- 4-[4-(4-methoxyfenyl)-lH-imidazol-2-yl]piperidin;- butyl-4- [4- (4-methoxyfenyl) -líř-imidazol-2-yl] piperidin-lkarboxylát ;nebo o sůl jedné z uvedených sloučenin.
- 12. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou látku alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce (I)M podle nároku 8 nebo farmaceuticky přijatelnou sůl takové sloučeniny.ί • · • · · • ···· • · • · · · · · • · · · · · « • · · · · · • A ·· · · ·· ····
- 13. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou látku alespoň jednu z následujících sloučenin:- butyl-[4-(4'-brom-1,1'-bifenyl-4-yl)-lH-imidazol-2yl]piperidin-l-karboxylát;- terč. -butyl-4- [4- (1,1' -bifenyl-4-yl) -12T-imidazol-2yl]piperidin-l-karboxylát;- 4-[4-(1,1'-bifenyl-4-yl)-ltf-imidazol-2-yl]piperidin;- l-benzyl-4-[4-(1,17-bifenyl-4-yl)-ltf-imidazol-2yl]piperidin;- 1- (cyklohexylmethyl) -4- [4- (4-fluorfenyl) -lří-imidazol-2yl]piperidin;- 4-[4-(1,l7-bifenyl-4-yl)-1H-imidazol-2-yl] -Nbutylpiperidin-l-karboxamid;- 4- [4- (1, l7 -bifenyl-4-yl) -líí-imidazol-2-yl] -Nbutylpiperidin-l-karbothioamid;- ethyl-4-[4-(1,l7-bifenyl-4-yl)-lH-imidazol-2yl]piperidin-l-karboxylát;- 4-[4-(1,1'-bifenyl-4-yl)-l-imidazol-2-yl]-1pentanoylpiperidin;9 9 9 9 9 ·9 9 9 9 9 99 9 9 9 99 9 9 9 9 99 9 9 9 999 9999 99 • 9 99- terč.-butyl-4-[4-(4-fluorfenyl)-lH-imidazol-2yl]piperidin-l-karboxylát- 4-[4-(4-fluorfenyl)-lH-imidazol-2-yl]piperidin;- l-benzyl-4-[4-(1,1'-bifenyl-4-yl)-ltf-imidazol-2yl]piperidin;- butyl-4-[4-(4-butylfenyl)-lH-imidazol-2-yl]piperidin-lkarboxylát ;- l-benzyl-3-[4-(4-fluorfenyl)-1H-imidazol-2-yl]piperidin;- butyl-3- [4- (4-fluorfenyl) -lfí-imidazol-2-yl]piperidin-lkarboxylát ;- 2-[4-(4-fluorfenyl)-lfí-imidazol-2-yl]piperidin;- 1-benzyl-2-[4-(4-fluorfenyl)-1H- imidazol-2-yl]piperidin;- butyl-2-[4-(4-fluorfenyl)-lH-imidazol-2-yl]piperidin-lkarboxylát ;- 4- [4- (1,1' -bifenyl-4-yl) -lfí-imidazol-2-yl] -1hexylpiperidin;- butyl-4-[4-(1,1'-bifenyl-4-yl)-ltf-imidazol-2yl]piperidin-l-karboxylát;·· ·· ·· ·· ·· · to ·· · · · · to · ·· to· · ·· to · · · to to · to ·· · · ·· · · · · · to·· ··· ··· ·· ···· ·· ···· ·· · *« - 2-[4-(1,1'-bifenyl-4-yl)-ltf-imidazol-2-yl]piperidin;- 3—[4—(1,1'-bifenyl-4-yl)-1H-imidazol-2-yl]piperidin;- butyl-2-[4-(1,1'-bifenyl-4-yl)-ltf-imidazol-2yl]piperidin-l-karboxylát;- butyl-3-[4-(1,1'-bifenyl-4-yl)-l-imidazol-2-yl]piperidinJ 1-karboxylát;- 4-[4-(4-methoxyfenyl)-lH-imidazol-2-yl]piperidin;- butyl-4- [4- (4-methoxyfenyl) -líř-imidazol-2-yl]piperidin-lkarboxylát ;nebo farmaceuticky přijatelnou sůl jedné z uvedených sloučenin.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0017149A FR2818978B1 (fr) | 2000-12-28 | 2000-12-28 | Modulateurs de canaux sodiques derives de 2-piperidylimidazoles |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20032053A3 true CZ20032053A3 (en) | 2004-04-14 |
Family
ID=8858291
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20032053A CZ20032053A3 (en) | 2000-12-28 | 2001-12-27 | Sodium channel modulators derived from 2-piperidylimidazoles |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20040077640A1 (cs) |
| EP (1) | EP1349850B1 (cs) |
| JP (1) | JP2004517121A (cs) |
| KR (1) | KR100892656B1 (cs) |
| CN (1) | CN1214025C (cs) |
| AR (1) | AR035613A1 (cs) |
| AT (1) | ATE304005T1 (cs) |
| AU (1) | AU2002228128B8 (cs) |
| BR (1) | BR0116581A (cs) |
| CA (1) | CA2432959A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ20032053A3 (cs) |
| DE (1) | DE60113297T2 (cs) |
| DK (1) | DK1349850T3 (cs) |
| ES (1) | ES2249488T3 (cs) |
| FR (1) | FR2818978B1 (cs) |
| HU (1) | HUP0600032A2 (cs) |
| IL (1) | IL156352A0 (cs) |
| MX (1) | MXPA03005914A (cs) |
| NO (1) | NO20032904D0 (cs) |
| NZ (1) | NZ526394A (cs) |
| PL (1) | PL363640A1 (cs) |
| RU (1) | RU2275369C2 (cs) |
| WO (1) | WO2002053559A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA200305005B (cs) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2008001596A (ja) * | 2004-09-03 | 2008-01-10 | Astellas Pharma Inc | ナトリウムチャネル阻害剤 |
| EP1963280B1 (en) * | 2005-12-22 | 2015-10-28 | Newron Pharmaceuticals S.p.A. | 2-phenylethylamino derivatives as calcium and/or sodium channel modulators |
| CN101454299A (zh) | 2006-03-27 | 2009-06-10 | 东丽株式会社 | 酰脲衍生物及其医药用途 |
| DE102007047243A1 (de) | 2007-09-25 | 2009-04-02 | Karl Storz Gmbh & Co. Kg | Bipolares medizinisches Instrument |
| CN101970432B (zh) * | 2008-01-25 | 2014-05-28 | 杜邦公司 | 杀真菌杂环化合物 |
| WO2025122832A1 (en) * | 2023-12-07 | 2025-06-12 | Genep Inc. | Imidazole compounds and their use as sodium channel inhibitors |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0633882A1 (en) * | 1992-04-01 | 1995-01-18 | The University Of Toledo | 4- 4'-piperidinyl or 3'-pirrolidinyl] substituted imidazoles as h3-receptor antagonists and therapeutic uses thereof |
| US5296609A (en) * | 1993-04-09 | 1994-03-22 | Syntex Pharmaceuticals, Ltd. | Process for the preparation of 1,2,4-substituted imidazoles and related aminoalkylimidazole derivatives |
| EP0793653A1 (en) * | 1994-11-23 | 1997-09-10 | Neurogen Corporation | Certain 4-aminomethyl-2-substituted imidazole derivatives and 2-aminomethyl-4-substituted imidazole derivatives; new classes of dopamine receptor subtype specific ligands |
| KR19990064117A (ko) * | 1995-10-06 | 1999-07-26 | 폴락 돈나 엘. | 항암 활성과 사이토킨 억제 활성을 갖는 치환된 이미다졸 |
| ES2239357T3 (es) * | 1996-06-10 | 2005-09-16 | MERCK & CO., INC. | Imidazoles sustituidos que tienen actividad inhibidora de citoquinas. |
| HUP0302962A2 (hu) * | 1998-06-12 | 2003-12-29 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques S.A.S. | Béta-karbolinszármazékok, ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények és a vegyületek alkalmazása |
| TW502019B (en) * | 1999-03-26 | 2002-09-11 | Cocensys Inc | Aryl substituted pyrazoles, imidazoles, oxazoles, thiazoles and pyrroles, and the use thereof |
| US6297256B1 (en) * | 1999-06-15 | 2001-10-02 | Neurogen Corporation | Aryl and heteroaryl substituted pyridino derivatives GABA brain receptor ligands |
| TWI283577B (en) * | 1999-10-11 | 2007-07-11 | Sod Conseils Rech Applic | Pharmaceutical composition of imidazole derivatives acting as modulators of sodium channels and the use thereof |
| EP1237875B1 (en) * | 1999-12-16 | 2005-08-31 | Schering Corporation | Substituted imidazole neuropeptide y y5 receptor antagonists |
-
2000
- 2000-12-28 FR FR0017149A patent/FR2818978B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-12-27 WO PCT/FR2001/004209 patent/WO2002053559A1/fr not_active Ceased
- 2001-12-27 ES ES01989665T patent/ES2249488T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-27 KR KR1020037008737A patent/KR100892656B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-27 JP JP2002554678A patent/JP2004517121A/ja active Pending
- 2001-12-27 CZ CZ20032053A patent/CZ20032053A3/cs unknown
- 2001-12-27 CN CNB018215203A patent/CN1214025C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-27 MX MXPA03005914A patent/MXPA03005914A/es active IP Right Grant
- 2001-12-27 DE DE60113297T patent/DE60113297T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-27 PL PL01363640A patent/PL363640A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-12-27 DK DK01989665T patent/DK1349850T3/da active
- 2001-12-27 AT AT01989665T patent/ATE304005T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-12-27 IL IL15635201A patent/IL156352A0/xx unknown
- 2001-12-27 HU HU0600032A patent/HUP0600032A2/hu unknown
- 2001-12-27 RU RU2003123119/04A patent/RU2275369C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-12-27 BR BR0116581-0A patent/BR0116581A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-12-27 EP EP01989665A patent/EP1349850B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-27 US US10/450,215 patent/US20040077640A1/en not_active Abandoned
- 2001-12-27 AU AU2002228128A patent/AU2002228128B8/en not_active Ceased
- 2001-12-27 CA CA002432959A patent/CA2432959A1/fr not_active Abandoned
- 2001-12-27 NZ NZ526394A patent/NZ526394A/xx unknown
- 2001-12-28 AR ARP010106102A patent/AR035613A1/es unknown
-
2003
- 2003-06-24 NO NO20032904A patent/NO20032904D0/no not_active Application Discontinuation
- 2003-06-26 ZA ZA200305005A patent/ZA200305005B/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2002053559A1 (fr) | 2002-07-11 |
| AU2002228128B8 (en) | 2007-01-04 |
| KR20030070592A (ko) | 2003-08-30 |
| AU2002228128A1 (en) | 2002-07-16 |
| FR2818978B1 (fr) | 2003-02-28 |
| CN1483029A (zh) | 2004-03-17 |
| HK1059784A1 (en) | 2004-07-16 |
| NO20032904L (no) | 2003-06-24 |
| PL363640A1 (en) | 2004-11-29 |
| EP1349850B1 (fr) | 2005-09-07 |
| EP1349850A1 (fr) | 2003-10-08 |
| FR2818978A1 (fr) | 2002-07-05 |
| AU2002228128B2 (en) | 2006-08-03 |
| RU2275369C2 (ru) | 2006-04-27 |
| CA2432959A1 (fr) | 2002-07-11 |
| ES2249488T3 (es) | 2006-04-01 |
| ZA200305005B (en) | 2004-06-28 |
| ATE304005T1 (de) | 2005-09-15 |
| JP2004517121A (ja) | 2004-06-10 |
| IL156352A0 (en) | 2004-01-04 |
| HUP0600032A2 (en) | 2006-06-28 |
| AR035613A1 (es) | 2004-06-16 |
| KR100892656B1 (ko) | 2009-04-15 |
| NO20032904D0 (no) | 2003-06-24 |
| BR0116581A (pt) | 2004-01-06 |
| NZ526394A (en) | 2004-12-24 |
| DK1349850T3 (da) | 2006-01-23 |
| US20040077640A1 (en) | 2004-04-22 |
| MXPA03005914A (es) | 2003-09-10 |
| CN1214025C (zh) | 2005-08-10 |
| RU2003123119A (ru) | 2005-01-10 |
| DE60113297D1 (de) | 2005-10-13 |
| DE60113297T2 (de) | 2006-07-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2296565C2 (ru) | Производные имидазола, модулирующие натриевые каналы | |
| WO1999061440A1 (en) | Novel substituted imidazole compounds | |
| WO1999031073A1 (en) | Novel pyrimidine-5-carboxamide derivatives | |
| PT1223933E (pt) | Derivados de heterociclos com 5 membros e sua utilização como inibidores de monoamina oxidase | |
| FR2558162A1 (fr) | Nouveaux derives de la xanthine, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| SK151287A3 (en) | Process for producing tolunitriles substituted by a heterocyclic residue | |
| FI91634C (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 1,4-dihydropyridiinijohdannaisten valmistamiseksi | |
| SK40396A3 (en) | Benzonitrile and benzofluoride derivatives, preparation method thereof and pharmaceutical composition containing its | |
| LU85847A1 (fr) | Amides et esters dihydropyridinyldicarboxyliques pharmaceutiquement utiles | |
| KR20010042001A (ko) | 아릴피페리딘 유도체 및 그의 용도 | |
| CA2841897A1 (en) | Novel compound having parp inhibitory activity | |
| BR112021000109A2 (pt) | Compostos espiro heterocíclicos como inibidores de magl | |
| CZ20032053A3 (en) | Sodium channel modulators derived from 2-piperidylimidazoles | |
| WO2006022375A1 (ja) | ２－フェニルチオフェン誘導体 | |
| AU2004253245B2 (en) | CIS-imidazolines as MDM2 inhibitors | |
| IL179437A (en) | Benzimidazol-2-ylidene propane-1,3-dione derivatives and pharmaceutical compositions thereof | |
| JPH0550515B2 (cs) | ||
| US4476135A (en) | Amino-2,1,3-benzothiadiazole and -benzoxadiazole derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| JP2002537228A (ja) | 置換１−（ピぺリジン−４−イル）−３−アリールイソチオウレア、それらの製造法およびそれらの治療用途 | |
| CZ289526B6 (cs) | (S) nebo (R) Enantiomer piperazinylové sloučeniny a způsob jeho přípravy | |
| US20040002509A1 (en) | Novel substituted imidazole compounds | |
| CZ292867B6 (cs) | Způsob cyklizace anilinových derivátů | |
| CZ278999A3 (cs) | 3-pyperidinyl-4-oxochinazolinové deriváty a farmaceutické prostředky, ve kterých jsou obsaženy | |
| FR2846655A1 (fr) | Nouveaux derives de la pyridine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| HK1215573A1 (zh) | 作为代谢型谷氨酸受体拮抗剂的乙炔基衍生物 |