LU85847A1 - Amides et esters dihydropyridinyldicarboxyliques pharmaceutiquement utiles - Google Patents

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Description

MÉMOIRE DESCRIPTIF
DÉPOSÉ A L'APPUI D'UNE DEMANDE " DE
BREVET D’INVENTION
FORMÉE PAR
BRISTOL-MYERS COMPANY pour ? Amides et esters dihydropyridinyldicarboxyliques pharmaceutiquement utiles.
j
La présente invention concerne des composés carbonés hétérocycliques dérivant de la 1,4-dihydropy-ridine portant un radical 3-carboxylate ou 3-carboxa-mido uni â une entité arylpipérazinylalcoylène. Ces composés exercent des effets biologiques.
^ Au cours des dix dernières années, les com posés de la série des 4-aryl-l,4-dihydropyridines qui
CD.MYC.3F - 1 - MJ-578 A
exercent un effet antagoniste sur le calcium et sont utiles pour le traitement d'affections cardiovasculaires ont fait l'objet de recherches importantes. Ces effets de blocage du calcium semblent induire une vaso-dilatation qui rend ces composés utiles pour le ^ traitement de 1’angine de poitrine et de 1'hyper tension. Un exemple typique de ces composés est la nifédipine (formule 1) : H3C02Cn/^Nv^C02CH3 η3Λτ ch3 é (1) ou 4-(2'-nitrophényl)-2,6-diméthyl-3,5-dicarbométhoxy- 1.4- dihydropyridine. La nifédipine et certaines 4-aryl- 1.4- dihydropyridines apparentées font l'objet du brevet E.U.A 3.485.847 (23 décembre 1969). Il existe de nombreux brevets ultérieurs concernant des 1,4-dihydropyridines dans lesquelles d'autres substituants sont fixés aux différentes positions du cycle de la dihydro-pyridine par divers radicaux chimiques de liaison.
Du point de vue des techniques chimiques médicinales, un but de l'invention a été de concevoir un agent thérapeutique combinant des propriétés de , blocage -adrénergique avec l'effet de blocage du calcium dans une seule structure moléculaire. La conception biologique d'une combinaison des actions suggère qu'un tel agent permettrait un traitement
CD.MYC.3F - 2 - MJ-578 A
puissant et efficace des troubles circulatoires vaso-spastiques.
De façon générale, les composés connus appa-£. rentés aux composés de la présente invention répondent à la formule de structure (2) : ΐ 0
t I. " / V
R\KS^/ C-X-Y-N_^-Z
"i T
(2) où r2, r4, r5 et R6 peuvent représenter l'un ou l'autre de nombreux substituants qui ont déjà été définis dans - la littérature relative aux dihydropyridines, un intérêt particulier étant attribué à la définition des substituants à la position 3 du cycle de 1,4-dihydropy-ridine. A la connaissance de la Demanderesse, aucune entité aryl- ou hêtéroaryl-pipérazinylalcoyle n'a jusqu'à présent été fixée sur un cycle de 1,4-dihydro-pyridine par une fonction amide ou ester carboxylique à la position 3 de ce cycle. A la connaissance de la Demanderesse, les composés connus les plus proches sont * décrits dans les brevets divisonnaires E.U.A. 3.905.970 et 3.974.275 (Bossert, et al., du 16 septembre 1975 et * du 10 août 1976, respectivement. Les composés faisant l'objet de ces brevets portent (à titre d'entité /“\
-X-Y-N N-Z
v__y
en position 3 dans la formule ci-dessus) le radical CD.MYC.3F - 3 - MJ-578 A
(2a) ci-après : r- ”0_(Ci-C4-alcoylène)-N N-CH3 w (2a)
Cette même chaîne latérale (2a) en position 3 est décrite aussi dans le brevet E.U.A. 4.393.070 (Sato, et al.) de juillet 1983.
La demande de brevet européen 88.903, publiée le 21 septembre 1983, décrit des 1,4-dihydropyridines dont le radical ester de l'entité 3-carboxylate répond à la formule (2b) suivante : ? / \
-0-CH- ( CH2 ) n-N^ ^N-R
(2b) où n représente 1, 2, 3, 4 ou 5, Z représente un radical aryle ou hétéroaryle et R représente un radical alcoyle inférieur, alcoxycarbonyle ou alcanoylamino. La nouveauté de ces nouveaux antihypertenseurs tient au radical Z du fait que "... 1 ' introduction du cycle aromatique ou hétérocyclique aromatique en position oC de l'entité ester cycloaminoalcoylique dans la chaîne latérale se traduit par une efficacité accrue et remarquablement prolongée".
Dans un domaine un peu moins proche, la demande de brevet européen 63.365, publiée le 27 octobre 1982, décrit des 1,4-dihydropyridines comprenant un radical ester carboxylique en position 3 qui comprend
CD.MYC.3F - 4 - MJ-578 A
un cycle de pipéridine (3) : -MCH^-Çp5 O)· où n représente 0, 1, 2 ou 3 et r5 représente un radical arylalcoyle ou acyle.
En outre, des 1,4-dihydropyridines portant un système arylpipérazine uni par une chaîne alcoyle ou alcoxyalcoyle à la position 2 du cycle de dihydropyri-dine ont déjà été décrites aussi. Aritomi et al. décrivent dans Chem. Pharm. Bull. 29 (11), 3163-3171 (1980) des composés portant à la position 2 du cyle le radical (4) ;
-(CH.) -/ ^N-R
2b (4) où n représente 2 et R représente un radical alcoyle, aryle ou arylalcoyle. Un composé spécifiquement décrit est, par exemple, f^V' N02
Et02c C02Et κ.^Αα,^-Ο'-Ο (4a)
CD.MYC.3F - 5 - MJ-578 A
La demande de brevet européen 60.674, publiée le 22 septembre 1982, décrit des agents anti-ischémiques et antihypertenseurs de formule (5) î
R
«V* ch.o-t-h'n-r5
B 2 W
(5) où Y représente une chaîne éthylène ou propylène et r5 représente un radical alcoyle en C1-4/ aryle, arylal-coyle, etc. Ces composés diffèrent nettement par leur formule des composés de l'invention en raison de la position sur le cycle et du radical de liaison fonctionnel. En d'autres termes, les composés de l'invention contiennent une entité aryl- ou hétéroaryl-pipéra-zine provoquant le blocage o< qui est unie par une chaîne alcoyle, alcoxyalcoyle ou alcoylaminoalcoyle à une fonction carboxylate ou carboxamide à la position 3 du cycle.
Tous les composés précités doivent leur * utilité thérapeutique, d'après la théorie en vigueur à propos de leur mécanisme biologique, à leur aptitude propre de bloquer les canaux à calcium. Les composés de l'invention peuvent être distingués des composés connus sur base de leur structure moléculaire et aussi de leurs effets biologiques. Les composés de l'invention ont des propriétés de blocage des canaux à calcium et de blocage CK -adrénergique, ce qui augmente leur utilité pour le traitement des troubles par hypertension et ischémie. Les composés de l'invention se
CD.MYC.3F - 6 - MJ-578 A
sont révélés aussi exercer des effets utiles en inhibant certaines fonctions des plaquettes du sang. Rien dans l'état connu de la question n'anticipe ni ne suggère les composés de l'invention.
L'invention a pour objet les composés de formule I : R* 0
R50,C ,C-X-Y-K ^J-Z
IjC w R^r r2 i et leurs sels d'addition d'acides. Dans la formule ci-dessus, les symboles R2, r4, r5, r6, χ, y et Z ont les significations précisées ci-dessous. R2 et R^ représen-" tent indépendamment chacun un radical alcoyle infé rieur, hydroxyalcoyle, alcoxyalcoyle, alcoylaminoal-coyle ou dialcoylaminoalcoyle et peuvent être identiques ou différents. Par radical alcoyle inférieur, on entend un radical en Ci à C4# par radical alcoxyalcoyle, on entend une chaîne alcoylène en Ci à C4 et un radical alcoyle en Ci à C4 unis par un atome d'oxygène et de même par radical alcoylaminoalcoyle et dialcoylaminoalcoyle, on entend des radicaux alcoyle inférieurs 3 et une chaîne alcoylène en Ci à C4 unis par un radical amino secondaire (-NH-) ou tertiaire ( ^N-). R4 représente un radical cycloalcoyle de 5 à 7 atomes de carbone, bicycloalcényle de 7 à 9 atomes de carbone, - aryle, hétéroaryle tel que furannyle, indolyle, méthyl- thiopyridyle, thiényle, benzoxadiazolyle, benzothia-diazolyle, etc. Par radical aryle, on entend un radical phényle, naphtyle ou phényle substitué dont les substi-
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tuants sont des radicaux acêtamino, alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, cyano, halogéno, hydroxyle, nitro, trifluorométhyle, trifluorométhylsulfonyle et méthyl-sulfonyle,^entre autres. R 5 représente un radical r2 ou bien X-Y-N N-Z, X représente O ou NH, et Y représente une chaîne alcoylène inférieure (en C1-5)» alcoxyalcoylène ou alcoylaminoalcoylène, et Z représente un radical phényle, pyridinyle ou pyrimidinyle non substitué ou portant un ou plusieurs substituants choisis parmi les radicaux alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, cyano, halogéno et trifluorométhyle.
Les composés préférés de 1'invention sont de la formule I où r2 et R® représentent chacun un radical alcoyle inférieur, r4 représente un radical nitro-phényle, r5 représente un radical alcoyle inférieur ou X-Y- .TV* , X représente 0 ou NH, Y représente une ^ chaîne alcoylène en C2 à C5 et Z représente un radical phényle substitué. Les composés spécialement préférés ^ de 11 invention répondent à la formule I où r2 et r6 représentent des radicaux méthyle, R4 représente un radical 2- ou 3-nitrophénvle. r5 représente un radical méthyle ou X-Y-N^ /N-Z, X représente 0, Y représente une chaîne propylène et Z représente un radical phényle 2-substitué, de préférence o-méthoxyphényle.
Les composés de l'invention peuvent exister sous la forme d'isomères optiques et les mélanges racémiques de ces isomères, de même que les isomères * optiques distincts entrent dans le cadre de 1'inven tion. Les mélanges racémiques peuvent être dédoublés en leurs isomères distincts suivant des techniques classiques, comme la séparation des sels diastêréoisomères formés avec des acides optiquement actifs, les sels étant ensuite reconvertis en les bases optiquement actives.
Comme déjà indiqué, l'invention a aussi pour CD.MYC.3F - 8 - MJ-578 A
objet les sels non toxiques pharmaceutiquement acceptables des composés basiques. De tels sels sont notamment ceux issus d'acides organiques et inorganiques - comme, non limitativement, l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide phosphorique, l'acide sulfurique, l'acide méthanesulfonique, l'acide acétique, l'acide tartrique, l'acide lactique, l'acide * succinique, l'acide citrique, l'acide maléique, l'acide sorbique, l'acide aconitique, l'acide salicylique, l'acide phtalique, l'acide embonique, l'acide énan-thique, etc.
Les composés de l'invention peuvent être préparés par les procédés décrits ci-après mettant en jeu des variantes de la synthèse de Hantzsch appliquées aux composés de départ appropriés.
Spécifiquement, on applique selon l'invention - un procédé de Hantzsch modifié pour préparer les composés de formule I conformément aux schémas de - réaction ci-dessous. La conduite générale de la réaction et beaucoup des intermédiaires nécessaires ont déjà été décrits dans le brevet E.U.A. 4.414.213.
Procédés généraux de préparation de : ^ ° ΛΛ
r5°2Cvv^v/S-X-T-0-Z
X X
H
CD.MYC.3F - 9 - MJ-578 A
. XX "kJ
r, r -CHO + _» T
r,Ao
(X) (II) R
(III)
K
0 o I« » . C-X-R" ^C-X-R"
/ NH.OAc S
X X
(r^j. VR' OO (K) (1)
Dans le schéma général ci-dessus, r4 et X sont tels que définis à propos de la formule I. R' peut représenter r2 ou r6 de la formule I et R" peut représenter r5 ou Y-N N-Z. La préparation des composés de formule I par le procédé du schéma général comprend, en règle générale, le chauffage des intermédiaires de type IX et III ensemble tels quels ou en présence de divers solvants de réaction organiques inertes. Des solvants appropriés sont, non limitativement, le benzène, le toluène, le tétrahydrofuranne, l’éther dibutylique, le butanol, l'hexanol, le méthanol, le diméthoxyêthane, 1'éthylènegycol, l'éthanol, le propanol, etc. Les températures de réaction appropriées sont d'environ 60 à 150°C. Aucun catalyseur ni agent de condensation n'est habituellement nécessaire. Les esters ou amides d'énamines intermédiaires (IX) sont formés dans les r conditions d'une réaction de Hantzsch (acétate d'ammo- nium/alcool) à partir des intermédiaires II. Les intermédiaires IV (définis ci-après) ne sont habituellement pas isolés, mais sont mis à réagir immédiatement
CD.MYC.3F - 10 - MJ-578 A
avec les composés III. Les acylcinnamates intermédiaires III sont obtenus en règle générale dans les conditions connues d'une condensation de Knoevenagel. ς En général, des aldéhydes et composés 1,3-dicarbonylés convenablement substitués sont condensés pour donner les intermédiaires III.
Des variantes préférées du schéma général sont illustrées ci-après.
->»
CD.MYC.3F - 11 - MJ-578 A
r—i
U
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Dans les schémas ci-dessus, r2, r4, r5, r6# x, Y et Z sont tels que définis à propos de la formule I.
Suivant le schéma 1, un intermédiaire 1,3-di-carbonylé II, obtenu par réaction d'un chloroalcanol (VI) ou d'un arylpipérazinylalcanol (V) avec l'acide de Meldrum (voir The Merck Index, lOème édition, 5635, page 828 (1983)) comme au schéma 4, ou avec le dicé-tène, est exposé à des conditions de condensation de Hantzsch modifiés (acétate d'ammonium/éthanol), puis mis à réagir avec le cinnamate intermédiaire (Ilia) pour donner un produit souhaité de formule (I), comme au schéma IB, ou l'ester chloroalcoylique (VII) comme au schéma IA. L'intermédiaire (VII) peut être mis à réagir avec une arylpipérazine simple (VIII) ou un arylpipérazinylalcoyl-alcool ou -amine (IX) conduisant à différents esters 3-carboxyliques de formule (I), comme illustré au schéma IA. Les dihydropyridines (I) souhaitées obtenues par les procédé du schéma 1 sont isolées avec des rendements modérés par chromatographie.
Le schéma 2 illustre la succession des réactions conduisant aux 3-carboxamides de formule I souhaités. Au schéma 2, une aminoalcoylpipérazine ((IX) obtenue à partir de 1'arylpipérazine (VIII) correspondante et d'un chloroalcoylphtalimide au cours d'une synthèse de Gabriel classique) est mise à réagir avec
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le dicétène ou un halogénure d'alcanoylacétyle approprié conduisant à l'amide d'acétoacide intermédiaire (XI) qui est converti en amide d'acide cinnamique (Ilia) dans les conditions de Knoevenagel (r4CHO, pipéridine et acide acétique dans le benzène). L'exécution de la réaction générale sur les intermédiaires III a et IVb conduit, comme indiqué, au produit I souhaité où X représente NH.
Le schéma 3 est une voie de synthèse pour les dihydropyridines symétriques, c'est-à-dire dont les radicaux 3-carboxylate et 5-carboxylate sont identiques. Comme indiqué, l'intermédiaire IVa (préparé à partir de Ile dans les conditions de la réaction de Hantzsch) est condensé avec un aldéhyde R4CHO convenable pour donner le produit I souhaité.
D'autres intermédiaires de réaction II et XI : utilisés pour préparer les composés de l'invention peuvent être obtenus suivant les schémas de synthèse ci-après ou leurs variantes évidentes pour le spécialiste.
Schéma 4 (r2 et/ou r6 = alcoyle) a. 0
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Pour davantage de détails à propos du schéma 4, on peut se référer à Y. Oikawa, et al., J. Org. Chem., 43, 2087 (1978).
^ Schéma 5 (R2 et/ou R^ = alcoyl-X-alcoyle)
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J x~ alcoyle 0 J
\-Cl '-X- alcoyle XV XIV (X * 0 .ou N—alcoyle ) ^ . Au schéma 5, r5 pourrait représenter aussi -Y-N^ ^N-2. En outre, si l'entité de structure représentée par “alcoyle" dans XIV est un radical 0- ou N-protecteur courant en synthèse organique, son élimination conduirait en général aux intermédiaires dans lesquels r2 ou r6 représente un radical alcanol ou alcoylamino, comme défini ci-dessus. En général, XIV est préparé en ajoutant à une solution froide (0eC) de l'intermédiaire XV facile à obtenir, du diisopropyl-amidure de lithium, puis un sel de métal alcalin du réactant X-alcoyle. Des exemples de ce réactant sont le méthylate de sodium, l'éthylate de sodium, l'éthylate de 2-phényléthyle, le phénate de sodium, le méthyl-amidure de lithium, le diméthylamidure de lithium, le méthylphénylamidure de lithium, etc. Le milieu de réaction est un liquide organique inerte, de préférence le tétrahydrofuranne ou le tétrahydrofuranne-DMSO. L'isolement et la purification de XIV se font par chromatographie sur gel de silice.
- Les composés de l'invention se sont révélés avoir différentes propriétés pharmacologiques utiles. L'évaluation de ces propriétés pharmacologiques a été réalisée par des expériences d'évaluation biologique in
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vitro et in vivo. L'évaluation in vivo comprend l'activité sur le calcium dans différents systèmes de muscles lisse, comme l'aorte dorsale de rat, la veine porte et la trachée et les affinités de fixation oC déterminées sur le coeur et le cerveau de rat. En général, les composés préférés de 1'invention ont une activité de blocage de l'entrée du calcium à peu près égale à celle de la nifédipine prise comme composé de référence. L'activité de fixation o< des composés de l'invention est beaucoup supérieure à celle de la nifédipine, la plupart des composés de l'invention l'emportant d'un ou deux ordres de grandeur par leur efficacité.
Les études pharmacologiques par évaluation de la réponse à la phényléphrine chez des rats anesthésiés en état de blocage ganglionnaire ont montré que le blocage (X -adrénocepteur est la conséquence pharmacologique de la fixation « . Le mode opératoire est décrit par Deitchman, et al., dans J. Pharmacol. Methods, 3, 311-321 (1980).
Les épreuves in vivo ont porté sur la vasodilatation chez le rat sous angiotensine-II en état de blocage ganglionnaire et sur les effets antihypertenseurs chez le rat spontanément hypertendu ou le rat reçevant de l'acétate de désoxycorticostérone. En général, la vaso-dilatation évolue parallèlement à l'activité de blocage du calcium pour les composés de l'invention. Les résultats de l'évaluation de l'effet antihypertenseur montrent que celui-ci est très intense lorsqu'il y a simultanément un bon blocage du calcium et un bon blocage oi -adrénergique. Un composé spécialement préféré, le BMY 20064
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ί^νΜ°2 K J] och3 H-CO-C. .jC CO W“Y/^ ïï ' v^r “3 BMY 20064 a été administré par voie orale à des rats conscients tant normotendus que spontanément hypertendus. Les doses de 1 et de 10 mg par kg ont induit des réductions maximales de la tension artérielle moyenne de 25 et 53 mm Hg, respectivement, chez les rats normotendus et de 34 et 100 mm Hg, respectivement, chez les rats spontanément hypertendus. Ces effets sur la tension « artérielle moyenne observés dans les deux groupes débutent rapidement (moins de 10 minutes) et la tension artérielle significativement moyenne persiste pendant plus de 4 heures après la dose supérieure de BMY 20064.
En outre, le BMY 20064 et la nifédipine ont fait l'objet d'une étude chez le beagle anesthésié pour la comparaison de leurs effets hémodynamiques aigus. Les deux composés ont un profil et une activité hémodynamiques semblables dans ce modèle hémodynamique particulier.
Les épreuves spécifiques pour l'évaluation des composés de l'invention ont été exécutées suivant les modes opératoires ci-après ou des variantes proches. La démonstration du fait que les composés de 1'invention ont un effet de blocage spécifique sur les canaux de 1 ' ion calcium a été apportée par une expérience in vitro consistant à suspendre des bandelettes de muscle lisse longitudinal de l'iléon de cobaye dans des bains contenant de la solution de Tyrode maintenue à 37°C et
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aérée avec un mélange 95% O2 - 5% C02· Le tissu est mis à l'équilibre pendant 60 minutes avant le début de toute expérience. Une réponse unique au carbachol est provoquée et utilisée dans toutes les expériences comme maximum témoin. Entre deux doses successives, le tissu" est remis à l'équilibre et lavé avec de la solution de Tyrode toutes les 15 minutes. Pour évaluer l'effet d'un composé, le tissu est exposé à l'antagoniste pendant 10 minutes avant l'addition du carbachol. Dans toutes les expériences, un seul antagoniste est essayé en une seule concentration quelconque pour tout tissu. Les résultats sont exprimés par les concentrations molaires des antagonistes qui inhibent 50% la réponse musculaire. Comme l'antagonisme à l'égard du calcium inhibe en général le couplage excitation-contraction dans les muscles vasculaires lisses, des agents de ce type sont - habituellement vaso-dilatateurs. L'expérience avec des composés sélectionnés de l'invention sur le rat sous angiotensine II en état de blocage ganglionnaire (Deitchman, et al. , J. Pharmacol. Methods, 3, 311-321 (1980)) a mis en évidence la vaso-dilatation et la baisse de tension artérielle qui lui est associée.
De plus, les composés sélectionnés conformes à l'invention ont fait l'objet d'expériences de laboratoire in vitro et in vivo conçues pour prévoir la protection qu'un médicament peut offrir contre les lésions du tissu cardiaque par ischémie. Ces expériences sont fondées sur la relation connue entre l'épuisement progressif des phosphates très énergétiques et le début des lésions cellulaires létales dans le myocarde ischémique. Les résultats de ces expériences démontrent que que les composés sélectionnés sont de puissants anti-ischémiques.
Enfin, les composés de l'invention inhibent puissamment différents aspects de la fonction plaquet
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taire du sang, ces altérations sont sans relation avec l'effet de blocage du calcium exercé par les composés. Ceci ressort du tableau I montrant les effets comparés du BMY 20064 et de la nifédipine et du vérapamil, qui sont deux agents de référence pour le blocage de l'entrée du calcium.
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On peut constater qu'il y a peu de similitude entre les effets du BMY 20064 et ceux des composés de référence sur la fonction plaquettaire.
- En résumé de l'exposé ci-dessus des activités biologiques, les composés de l'invention ont des propriétés cardio-vasculaires les rendant particulièrement propres au traitement de l'hypertension et de l'ischémie. Suivant un autre aspect, l'invention a donc pour objet un procédé pour améliorer un état d'hypertension ou d'ischémie chez un mammifère nécessitant un tel traitement, qui comprend une administration systémique à ce mammifère d'une dose efficace d'un composé de formule I ou d'un sel d'addition d'acide pharmaceu-tiquement acceptable de celui-ci. Sur base des expériences sur animaux, il est à prévoir qu'une dose orale efficace soit d'environ 1 à 20 mg par kg et qu'une dose parentérale efficace soit plus faible, en l'occurrence d'environ 0,05 à 1 mg par kg de poids du corps.
Toutefois, pour les applications cliniques, la dose et la posologie doivent être soigneusement ajustées dans chaque cas avec la compétence du spécialiste compte tenu de l'âge, du poids et de l'état du patient, ainsi que du mode d'administration et de la nature et de la gravité de l'affection. En général, les composés de l'invention sont administrés comme la nifédipine de référence et la dose orale quotidienne s'échelonnera d'environ 5 à environ 50 mg et de préférence de 10 à 20 mg une à trois fois par jour. Parfois, un effet thérapeutique suffisant peut être obtenu avec une dose inférieure, mais dans d'autres cas, les doses peuvent devoir être plus élevées.
- Par administration systémique, on entend l'administration par voie orale, rectale et parentérale (à savoir intramusculaire, intraveineuse et sous-cutanée). En règle générale, l'administration par voie
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orale, qui est préférée, nécessite que le composé de 1'invention soit administré en dose plus importante que par la voie parentérale pour arriver aux mêmes effets. Suivant la bonne pratique clinique, il est préférable d'administrer les composés de l'invention en une dose exerçant des effets antihypertenseurs et/ou antiischémiques efficaces sans effets secondaires nuisibles * ou gênants.
A des fins thérapeutiques, les composés de l'invention sont généralement administrés sous forme de compositions pharmaceutiques comprenant une quantité antihypertensive et/ou anti-ischémique efficace d'un composé de formule I ou d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, outre un excipient pharmaceutiquement acceptable. Les compositions pharmaceutiques propres à un tel traitement contiennent une quantité majeure ou mineure, par exemple de 95 à 0,5%, d'au moins un composé de l'invention conjointement avec l'excipient pharmaceutique, lequel comprend un ou plusieurs diluants, charges et auxiliaires solides, semi-solides ou liquides qui sont non toxiques, inertes et pharmaceutiquement acceptables. Les compositions pharmaceutiques sont, de préférence, présentées en doses unitaires, c'est-à-dire en unités physiquement distinctes contenant une quantité déterminée au préalable du principe actif correspondant à une fraction ou un multiple de la dose qui est calculée pour exercer l'effet thérapeutique souhaité. Les doses unitaires peuvent contenir 1, 2, 3 ou 4 unités de dose ou davantage, ou, en variante, la moitié, le tiers ou le quart d'une unité de dose. Une unité de dose contient, de préférence, une quantité suffisante pour exercer 1'effet thérapeutique souhaité par administration en une fois d'une ou plusieurs doses unitaires suivant une posologie déterminée au préalable
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qui est d'habitude de l'ensemble, de la moitié, du tiers ou du quart de la dose quotidienne administrée une, deux, trois ou quatre fois par jour. D'autres agents thérapeutiques peuvent être présents aussi. Les compositions pharmaceutiques contenant environ 1 à 50 mg de principe actif par unité de dose sont préférées et sont habituellement présentées sous forme de comprimés, de pastilles à sucer, de capsules, de poudres, de suspensions aqueuses ou huileuses, de sirops, d'élixirs et de solutions aqueuses. Les compositions préférées à usage oral sont les comprimés et capsules et peuvent contenir des excipients classiques tels que des liants (par exemple du sirop, de la gomme arabique, de la gélatine, du sorbitol, de la gomme adragante ou de la polyvinylpyrrolidone), des charges (par exemple du lactose, du sucre, de l'amidon de maïs, du phosphate de calcium, du sorbitol ou de la glycine), des lubrifiants (par exemple du stéarate de magnésium, du talc, du polyéthylèneglycol ou de la silice), des désintégrants (par exemple de l'amidon) et des mouillants (par exemple du laurylsulfate de sodium). Les solutions ou suspensions d'un composé de formule I dans des véhicules pharmaceutiques classiques sont utilisées pour les compositions à usage parentéral, comme les solutions aqueuses pour injection intraveineuse ou suspensions huileuses pour injection intramusculaire. Ces compositions ayant la limpidité, la stabilité, et la qualité requise pour la 1'administration parentérale sont obtenues par dissolution de 0,1 à 10% en poids du principe actif dans de l'eau ou dans un véhicule consistant en un alcool aliphatique polyhydroxylé, tel que le glycérol, le propylèneglycol et le polyéthylèneglycol, ou leurs mélanges. Les polyêthylèneglycols consistent en mélanges de polyêthylèneglycols non volatils habituellement liquides qui vsont solubles dans
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l'eau et les liquides organiques et qui ont un poids moléculaire d'environ 200 à 1.500.
Les composés de 1'invention et les procédés pour les préparer sont davantage détaillés dans les exemples illustratifs et non limitatifs ci-après.
Les caractéristiques du spectre de résonance magnétique nucléaire (RMN) sont les déplacements chimiques ( S ) à exprimer en millionièmes (ppm) par rapport au tétraméthylsilane (TMS) comme étalon interne. L'aire relative mentionnée pour les différents déplacements dans le spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (RMN !h) correspond au nombre d'atomes d'hydrogène dans une fonction particulière de la molécule. La multiplicité des déplacements est explicitée sous la forme singulet large (si), singulet (s), multiplet (m), doublet (d), doublet de doublet (dd) ou quadruplet (q). Les abréviations sont DMSO-dg pour deutérodiméthylsulfoxyde et CDCI3 pour deutéro-chloroforme ou sont par ailleurs classiques. Seuls les nombres d'ondes (cm~l) utiles pour l'identification de fonctions sont précisés à propos des spectres infrarouges (IR). Les déterminations IR sont celles faites sur le composé dilué dans du bromure de potassium (KBr). Les analyses élémentaires sont exprimées en pourcentages pondéraux.
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Synthèse d'intermédiaires A. Intermédiaires de formule II EXEMPLE 1.-
Acétoacétate de 2-chloroéthyle
On chauffe à 125eC pendant 5 heures une solution de 75 g (0,403 mole) de 5-(l-hydroxyéthylidène)- 2,2-diméthyl-l,3-dioxolane-4,6-dione (Y. Oikawa et al., 1 · Org. Chem., 43, 2087-2088 (1978)) dans 200 ml de 2- chloroéthanol. Après refroidissement de la solution foncée jusqu'à la température ambiante, on chasse le 2-chloroéthanol en excès sous vide et on distille le résidu pour recueillir 49,4 g (74%) du produit qui est un liquide limpide, P. Eb. 80-85°c/0,4 mm.
EXEMPLE 2,-
Acétoacétate de 3-chloropropyle
On ajoute goutte à goutte 42 g (0,50 mole) de dicétène à du 3-chloropropanol (47,3 g, 0,50 mole) et une quantité catalytique de triéthylamine à 65°C. Au terme de l'addition, on agite le mélange de réaction à 65°C pendant encore 1 heure. Par distillation du résidu, on recueille 72,9 g (82%) du produit sous la forme d'un liquide limpide, P. Eb. 78-85°c/l50 mm.
On peut préparer d'autres intermédiaires de formule II suivant des variantes des exemples ci-dessus évidentes pour le spécialiste en chimie organique.
‘· B. Intermédiaires de formule III
EXEMPLE 3.- 2-[{ 3-Nitrophény1)méthylène/-3-oxobutanoate de méthyle
On chauffe une solution de 151 g (1,00 mole) de 3-nitrobenzaldêhyde, de 116 g (1,00 mole) d'acéto-acétate de méthyle, de 10 ml d'acide acétique glacial, de 4 ml de pipéridine et de 400 ml de benzène au reflux pendant 2 heures au cours desquelles on recueille 21 ml d'eau dans un piège de Dean et Stark. On refroidit la
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solution jaune foncé jusqu'à la température ambiante à laquelle elle se solidifie. Par filtration, puis lavage à l'éther, on recueille 180 g d'un produit solide jaune. On isole un supplément de 23 g du produit du filtrat, ce qui porte le total à 203 g (82%) de pro-_ duit, P. F. 145-146°C. (Dans la littérature P.F. 158eC; voir Meyer et al,, Arzneim.-Forsch/Drug Research, 31, 407 (1981)).
EXEMPLE 4.- . 2-/~( 3 (Nitrophényl )méthylène7-3-oxobutanoate d' éthyle
On prépare ce composé à l'échelle molaire comme décrit dans l'exemple 3 en remplaçant l'acéto-acétate de méthyle par 1'acétoacétate d'éthyle. Par recristallisation dans l'éthanol, on obtient 182 g (69%) du produit qui est un solide jaune, P.F. 103-106°C. (Dans la littérature P.F. 110eC? voir Ruhemann, J. Chem. Soc., 83, 717 (1903)).
D'autres intermédiaires de formule III qui peuvent être préparés suivant le procédé ci-dessus sont ' énumérés au tableau II.
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C. Intermédiaires de formule V EXEMPLE 42,- 4-(2-Méthoxyphényl)-1-pipérazinepropanol
La synthèse de ce composé et d'autres intermédiaires de type V est réalisée suivant Wu et. al., J.
, Med. Chem., 12, 876 (1969). On chauffe au reflux pendant 23 heures un mélange de l-(2-méthoxyphényl)pi-4 ^ pérazine (10,0 g, 52,1 millimoles), de 3-chloropropanol (4,25 g, 45,0 millimoles), de carbonate de potassium * micropulvérisé (6,21 g, 45 millimoles) et de 75 ml d'acétonitrile. Après refroidissement jusqu'à la température ambiante, on ajoute 200 ml d'eau et on extrait le mélange résultant au chlorure de méthylène. On lave le mélange des fractions organiques à l'eau et à la saumure, puis on le sèche sur du sulfate de magnésium. Par filtration et élimination des constituants volatils sous vide, on obtient 11,7 g de l'alcool brut. Par recristallisation dans 1'acétonitrile, on recueille 9,4 g (72%) du produit, qui est un solide blanc, P.F. 94-95eC.
D. Intermédiaires de formule VII EXEMPLE 43.- 1,4-Dihydro-2,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)-3,5-pyri-dinedicarboxylate de méthyle et de 2-chloroéthyle
On ajoute de l'acétate d'ammonium (3,85 g, 50,0 millimoles) à une solution de 1'acétoacétate préparé dans l'exemple 1 (8,25 g, 50,0 millimoles) dans 50 ml d'éthanol absolu et on chauffe le mélange au reflux sous azote pendant 1 heure. On ajoute ensuite le cinnamate intermédiaire préparé dans l'exemple 3 (12,5 g, 50,0 millimoles) et on chauffe la solution jaune résultante au reflux pendant encore 12 heures. Après refroidissement jusqu'à la température ambiante, on chasse le solvant sous vide et on recristallise le résidu dans l'éthanol pour recueillir le produit sous
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la forme d'un solide jaune, P.P. 129-131eC. (Dans la littérature P.F. 130eC? voir Iwanami et al., Chem. Pharm. Bull., 27 (1979)).
EXEMPLE 44.- 1,4-Dihydro-2,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)-3,5-pyri-dinedicarboxylate de méthyle et de 3-chloropropyle
On prépare cet intermédiaire avec un rendement de 99% à l'échelle de 50 millimoles suivant le mode opératoire de l'exemple 43, mais au moyen des intermédiaires des exemples 2 et 3, de manière à obtenir le produit sous la forme d'un solide jaune, P.F. 125-130eC.
Synthèse des produits EXEMPLE 45,-
Dichlorhydrate de l,4-dihydro-2,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl )-3,5-pyridinedicarboxylate de méthyle et de 2-/4-(2-méthoxyphényl)-l-pipérazinyl7éthyle hydraté
On chauffe au reflux pendant 36 heures sous azote une solution de l'intermédiaire VII préparé dans l'exemple 43 (1,98 g, 5,00 millimoles), de l-(2-méthoxyphényl )pipérazine (1,05 g, 5,5 millimoles) et de triéthylamine (0,61 g, 6,04 millimoles) dans 25 ml de tétrahydrofuranne. Après avoir chassé les constituants volatils sous vide, on dissout le résidu dans du 2-propanol, on ajoute 50 ml de HCl aqueux à 10% (VîV) et on chauffe la solution au bain de vapeur pendant 15 minutes. Après extraction au chlorure de méthylène, on lave le mélange des phases organiques avec de 1 ' eau 9 et de la saumure, on le sèche sur du sulfate de magnésium, on le filtre et on le concentre sous vide pour obtenir une huile brune. On cristallise l'huile dans 1'éthanol: éther pour recueillir 1,7 g (55%) du produit, qui est un solide brun clair, P.F. 159-160eC (décomposition) .
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Analyse pour C29H34N4O7*2HCl*0,7 H2O ;
Calculé ï C, 54,76, H, 5,93, N, 8,81%
Trouvé : C, 54,87, H, 6,21, N, 8,78%, RMN (DMSO-dç) s 2,36 (3,s), 2,45 (3,s), 3,45 (10,m), 3,62 (3,s), 3,87 (3,s), 4,55 (2,m), 5,09 (l,s), 7,08_ (4,m), 7,70 (2,m), 8,06 (2,m), 8,45 (2,si), 9,60 (1,si).
IR (KBr) : 755, 1015, 1100, 1120, 1215, 1350, 1485, 1530, 1650, 1700, 2450, 3360 cm“1.
EXEMPLE 46,- 1.4- Dihydro-2,6-diméthyl--4- ( 3-nitrophényl ) -3,5-pyri-dinedicarboxylate de méthyle et de 2-(4-phényl-l-pipérazinyl)éthyle
Suivant un mode opératoire semblable à celui de l'exemple 44, on chauffe au reflux une solution de la dihydropyridine intermédiaire VII et de phénylpipé-razine dans de 1'acétonitrile contenant du carbonate de potassium comme accepteur d'acide. Après formation du chlorhydrate et cristallisation dans 1'acétonitrile-éther isopropylique, on recueille, avec un rendement de 15%, le produit solide jaune, P.F. 201-204eC.
Analyse pour C28H32N4°6*HC1 :
Calculé : C, 60,37, H, 5,97, N, 10,06%
Trouvé : C, 60,48, H, 6,11, N, 10,30%.
RMN (DMSO-dß) : 2,32 (3,s), 2,40 (3,s), 3,21 (6,m), 3,44 (4,m), 3,60 (3,s), 4,48 (2,m), 5,04 (l,s), 6,92 (3,m), 7,28 (2,m), 7,64 (2,m), 8,01 (2,m), 9,40 (l,sl), 11,65 ( 1,si).
IR (KBr) : 695, 755, 1100, 1120, 1215, 1350, 1480, 1525, 1670, 1700, 2430, 3280 cm-1.
EXEMPLE 47,- 1.4- Dihydro-2,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)-3,5-pyri-dinedicarboxylate de méthyle et de 3-/4-(2-méthoxy-phényl)-1-pipérazinyl7propyle hydraté
On chauffe au reflux pendant 48 heures une
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solution de la dihydropyridine intermédiaire VII préparée dans l'exemple 44 (8,65 g, 20 millimoles), de l-(2-méthoxyphényl)pipérazine (4,1 g, 20 millimoles), de triéthylamine (6g) et d'une quantité catalytique d'iodure de potassioum dans 50 ml d'acétonitrile. Après élimination des constituants volatils sous vide, on triture le résidu dans 1 'acétonitrile pour recueillir 3,5 g (17%) du produit, qui est un solide jaune, P.F. 70-75°C.
Analyse pour C30H36N4O7·0»5 H2O î
Calculé : C, 62,81, H, 6,50, N, 9,77%
Trouvé : C, 62,50, H, 6,41, N, 9,43%.
RMN (DMSO-dß) : 1,72 (2,m), 2,30 (6,s), 2,40 (6,m) , 2,92 (4,m), 3,56 (3,s), 3,77 (3,s), 4,02 (2,m), 5,02 (1,s), 6,87 (4,m), 7,59 (2,m), 8,00 (2,m), 9,01 (l,sl). IR (KBr) : 750, 1100, 1120, 1215, 1240, 1350, 1500, 1530, 1685, 1700, 3400 cm-1.
EXEMPLE 48,- 1,4-Dihydro-5-/[[2-(4-(2-méthoxyphényl)-1-pipéra-zinyl )7éthyl7amino7carbonyl-2,6-diméthyl-4-(3-nitro-phényl)-3-pyridinecarboxylate de méthyle
On ajoute du dicétène (1,85 g, 22,0 millimoles) lentement goutte à goutte à une solution à 0*C de 1-(2-aminoéthyl)-4-(2-méthoxyphényl)pipérazine (4,7 g, 22 millimoles; voir Mull et al., J. Med. Pharm. Chem., 5, 944 (1962) pour la préparation) dans 20 ml d'éthanol absolu. Au terme de l'addition, on laisse la solution se réchauffer jusqu'à la température ambiante et on l'agite pendant 30 minutes. Par concentration sous vide, on obtient 5,5 g de 1'acétoacidamide brut intermédiaire, qui est une huile limpide qu'on utilise sans autre purification.
On exécute la condensation de Knoevenagel par chauffage au reflux pendant quelques heures de la solution de 3-nitrobenzaldéhyde (2,25 g, 15 milli-
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moles), de 1'acétoacidamide intermédiaire, de 5 gouttes d'acide acétique glacial et de 3 gouttes de pyridine dans 25 ml de benzène. Après élimination des solvants et chromatographie rapide (5% méthanol: chloroforme), on obtient 4,45 g (44%) du produit, qui est une huile jaune.
On chauffe au reflux jusqu'au lendemain . (18 heures) une fraction de cette huile jaune (3,5 g, 7,7 millimoles) avec du 3-aminocrotonate de méthyle (3,9 g, 7,8 millimoles) dans 40 ml de 2-propanol. Par concentration sous vide, on obtient 3,5 g d'une gomme jaune. Par chromatographie rapide (2% de méthanols chloroforme, 3% méthanol: chloroforme et enfin 4% méthanol : chloroforme), on obtient 0,73 g (17%) du produit, qui est une mousse jaune, P.F. 83-88°C.
Analyse pour C29H35N5O6*0,2 CHCI3 :
Calculé : C, 61,15, H, 6,19, N, 12,21%
Trouvé : C, 61,08, H, 6,18, N, 11,93%.
RMN ( DMSO-dg ) ; 2,30 (6,s), 2,54 (6,m), 3,01 (4,m), 3,32 (2,m), 3,63 (3,s), 3,85 (3,s), 4,96 (l,s), 6,16 (l,sl), 6,26 (l,sl), 6,92 (4,m), 7,38 (l,m), 7,68 (l,m), 8,05 (2,m).
IR (KBr) s 750, 1110, 1140, 1350, 1500, 1530, 1625, 1660 cm“l.
EXEMPLE 49,- 1,4-Dihydro-5-/~^/3-(4-( 2-méthoxyphényl ) -1-pipéra-zinyl)7propyl7aniino7carbonyl-2,6-diméthyl-4-( 3-nitrophényl)-3-pyridinecarboxylate de méthyle
On prépare ce composé comme dans l'exemple 48, mais en partant d'une aminopropylpipérazine décrite par Wu et al., J. Med. Chem., 12, 876 (1969). On obtient le produit souhaité sous la forme d'une mousse jaune, P.F. 70-80eC.
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Analyse pour C3qH37N5O6*0,4 CHCI3 :
Calculé ; C, 59,72, H, 6,17, N, 11,45%
Trouvé : C, 59,54, H, 6,17, N, 11,38%.
RMN (DMSO-dß) s 1,65 (2,m), 2,17 (3,s), 2,31 (3,s), 2,52 (6,m), 3,00 (4,m), 3,38 (2,m), 3,53 (3,s), 3,85_ (3,s), 4,99 (l,s)„ 5,90 (l,sl), 6,89 (5,m), 7,52 (2,m), 8,03 (2,m).
IR (KBr) : 750, 1115, 1230, 1350, 1500, 1530, 1625, 1680 cm”l.
EXEMPLE 50.-
Dichlorhydrate de l,4-dihydro-2,6-diméthyl-4-(3-nitro-phényl)-3,5-pyridinedicarboxylate de bis-/3-/4-(2-méthoxyphényl)-l-pipérazinyl7propyle7
On ajoute lentement du dicétène (1,68 g, 20.0 millimoles) à une masse fondue de la pipérazine intermédiaire V préparée dans l'exemple 42 (5,00 g, 20.0 millimoles) dans un bain d'huile à 105"C. Au terme de l'addition, on ajoute 50 ml d'éthanol absolu, de l'acétate d'ammonium (1,20 g, 16 millimoles) et du 3-nitrobenzaldéhyde (1,58 g, 10,4 millimoles) et on chauffe la solution résultante au reflux pendant 17 heures. Après refroidissement jusqu'à la température ambiante, on concentre le mélange de réaction sous vide pour obbtenir 8,5 g d'une huile jaune foncé. On reprend l'huile dans le chlorure de méthylène et on la lave deux fois avec du HCl aqueux à 10% (V:V), puis on concentre la couche organique pour obtenir un solide jaune. Par recristallisation dans 1'éthanol-éther éthylique, on obtient 2,95 g (35%) du produit, qui est un solide jaune, P.P. 155-175°C (décomposition).
Analyse pour C43H54N6O8·2HC1·0,5 H2O :
Calculé ·. C, 59,72, H, 6,64, N, 9,72, H2O* 1,04%
Trouvé : C, 59,67, H, 6,90, N, 9,54, H2O, 1,04%.
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RMN (DMSO-d6) : 2,18 (4,m), 2,38 (6,s), 3,18 (12,m), 3,44 (8,m), 3,79 (6,s), 4,08 (4,m), 5,00 (l,s), 6,93 (8,m), 7,70 (2,m), 8,02 (2,m), 9,46 (l,sl).
IR (KBr ) : 750, 1120, 1215, 1250, 1350, 1515, 1550, 1665, 1710, 2640, 3400 cm-1.
EXEMPLE 51,-
Dichlorhydrate de l,4-dihydro--2,6-diméthyl-4-(3-nitro-phényl)-3,5-pyridinedicarboxylate de méthyle et de 4-/4-(2-méthoxyphényl)-l-pipérazinyl7butyle
On ajoute goutte à goutte du dicétène (4,6 g, 55 millimoles) à du 4-(2-méthoxyphényl)-l-pipérazinebu-tanol (13,2 g, 50 millimoles) (brevet anglais 803.403, 22 octobre 1958) à 100eC. On chauffe la masse fondue à 100°C pendant 20 minutes. On dissout la masse fondue dans 200 ml d'éthanol et on ajoute de l'acétate d'ammonium (3,5 g, 50 millimoles). On chauffe la solution au reflux pendant 2 heures. On ajoute du m-nitro-2-acétylcinnamate de méthyle (8,4 g, 50 millimoles) et on poursuit le chauffage au reflux pendant 17 heures. On concentre la solution sous vide. On purifie le résidu par chromatographie rapide (2% de méthanol dans du chloroforme sur gel de silice). On convertit le produit en son chlorhydrate au moyen de HCl éthanolique pour obtenir 1,55 g (4,7%) du produit, P.F. 110-130°C. Analyse pour ¢3^33^07^ 2HC1 :
Calculé : C, 57,14, H, 6,19, N, 8,60%
Trouvé : C, 57,35, H, 6,39, N, 8,51%.
D'autres exemples de produits de 1'invention sont repris au tableau III. Ils sont synthétisés suivant les modes opératoires des exemples 45 à 51 ci-dessus.
Les propriétés physiques de certains des : composés du tableau III sont données au tableau IV.
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CD.MYC.3F - 44 - MJ-578 A
Certains autres composés semblables à ceux ci-dessus de formule I ont aussi d'utiles propriétés cardiovasculaires. Par exemple, ils ont un effet de blocage de l'entrée du calcium et de blocage -adrénergique ainsi qu'un effet antihypertenseur. -L'intérêt de ces observations a déjà été adéquatement exposé à propos des composés de formule I. Ces autres * composés, synthétisés comme illustré aux exemples 77 et 78, et ceux de formule I répondent à la formule I'.
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Dans la formule I’, r2, r4, r5, r6, X et Z ont les mêmes significations que dans la formule I. Toutefois, dans la formule I', Y représente, en outre, des chaînes alcoylène de 2 à 5 atomes de carbone et des chaînes alcoylène contenant un atome de soufre. L'invention s'applique ainsi à tous les composés de la formule XXI ci-après représentative des composés I et 1' que l'invention a donc tous pour objet rA 0 R502CsV^\/ C-X-Y-K Vz
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XXI
y compris leurs sels d'addition d'acides pharmaceuti-quement acceptables et/ou solvatés, où r2, r4, r5, r6,
CD.MYC.3F - 45 - MJ-578 A
X, Y et Z ont les significations ci-après. R2 et R® représentent indépendamment chacun un radical alcoyle inférieur, hydroxyalcoyle, alcoxyalcoyle, alcoylamino-alcoyle ou dialcoylaminoalcoyle et peuvent être identiques ou différents. On entend par radical alcoyle -7 inférieur un radical en C1-C4# par radical alcoxy alcoyle une chaîne alcoylène en C^-C4 et un radical alcoyle en C1-C4 unis par un atome d'oxygène, par radical alcoylaminoalcoyle et dialcoylaminoalcoyle des - radicaux alcoyle inférieurs et une chaîne alcoylène en C1-C4 unis par un radical amino secondaire (-NH-) ou V .
amino tertiaire (,Ν-). R4 représente un radical cyclo-alcoyle de 5 à 7 atomes de carbone, bicycloalcényle de 7 à 9 atomes de carbone, aryle, hétéroaryle tel que furannyle, indolyle, méthylthiopyridyle, thiényle, benzoxadiazolyle, benzothiazolyle, etc.7 par radical aryle on entend un radical phényle, naphtyle ou phényle substitué dont le ou les substituants sont des radicaux acétamino, alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, cyano, halogéno, hydroxyle, nitro, trifluorométhyle, trifluo-rométhylsulfonyle ou méthylsulfonyle, entre autres. R^ représente R2 ou X-Y-N^ ^N-Z. X représente 0 ou NH. Y représente une chaîne alcoylène de 2 à 5 atomes de carbone ou une chaîne alcoylèneoxyalcoylène, alcoylène-aminoalcoylène ou alcoylènethioalcoylène. Par chaîne „ alcoylèneoxyalcoylène on entend deux chaînes alcoylène en C2 à C5 unies par un atome d'oxygène. De même, par •. chaînes alcoylèneaminoalcoylène et alcoylènethio alcoylène, on entend deux chaînes alcoylène en C2 à C5 unies par NH ou S, respectivement. Z représente un radical phényle, pyridyle ou pyrimidinyle non substitué ou portant un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux alcoyle inférieurs, alcoxy inférieurs, cyano, halo et trifluorométhyle.
‘ Les composés supplémentaires de formule 1'
CD.MYC.3F - 46 - MJ-578 A
peuvent être préparés par adaptation des procédés de synthèse expliqués aux schémas 1-3. Spécifiquement/ les composés de formule I ' sont obtenus par les mêmes procédés que les composés de formule I ou suivant des variantes évidentes de ces procédés, ainsi qu'il, ressort des exemples suivants.
- EXEMPLE 77,- 1,4-Dihydro-2,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)-3,5-pyri-dinedicarboxylate de méthyle et de 2-//2-/4-(2-méthoxyphényl)-1-pipérazinyl7éthyl7 thio7éthyle
On ajoute du dicétène (8,4 g, 100 millimoles) goutte à goutte à du 2,2-thiodiéthanol (12,2 g, 100 millimoles) à 80eC contenant une quantité catalytique de triéthylamine. On chauffe le mélange pendant 15 minutes à 80°C. On dissout le mélange dans 200 ml d'éthanol et on y ajoute de l'acétate d'ammonium (7,7 g, 100 millimoles). On chauffe la solution ensuite au reflux pendant 1 heure. On ajoute du 3-nitrophényl )méthylène/-3-oxobutanoate de méthyle (exemple 3, 24,9 g, 100 millimoles) et on poursuit le chauffage au reflux pendant 18 heures. On concentre la solution sous vide et on purifie le résidu par chromatographie rapide (2% de méthanol dans le chlorure de méthylène sur gel de silice) pour obtenir 5 g (21,8%) d'un intermédiaire dont la formule est analogue à celle du composé VII (Cl remplacé par OH).
On chauffe au reflux pendant environ 1,25 heure une solution de cet alcoylènethioalcanol intermédiaire (4,0 g, 9,2 millimoles) et de chlorure de thionyle (1,1 g, 9,2 millimoles) dans 100 ml de chloroforme. On concentre la solution sous vide. On dissout le résidu dans 300 ml d'acétate d'éthyle et on y ajoute de l'o-méthoxyphénylpipérazine (3,5 g, 18 millimoles), du carbonate de potassium micropulvérisé (2,5 g, 18 millimoles) et un cristal d'iodure de
CD.MYC.3F - 47 - MJ-578 A
sodium. On chauffe le mélange au reflux pendant 4 jours et on le concentre sous vide. On purifie le résidu par chromatographie rapide (0,5% de méthanol dans un mélange 1:4 d'acétate d'éthyle et de chlorure de méthylène sur gel de silice) pour obtenir 2,2 g (39,3%) = t du composé, P.F. 52-63°C.
Analyse pour C31H3qN407S :
Calculé : C, 60,98, H, 6,27, N, 9,17%
Trouvé : C, 60,61, H, 6,24, N, 9,46%.
EXEMPLE 78.- 1,4-Dihydro-2,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)-3,5-pyri-dinedicarboxylate de méthyle et de 5-/4-(2-méthoxy-phényl)-l-pipérazinyl7pentyle solvaté par le dichlorométhane
On ajoute du dicétène (3,0 g, 36 millimoles) lentement à une masse fondue de l-(5-hydroxypentyl)-4-(2-méthoxyphényl)pipérazine (10,0 g, 36 millimoles, préparée suivant le brevet anglais 803.403 du 22 * octobre 1958) à 85°C. Au terme de l'addition, on ajoute 100 ml d'éthanol absolu et de l'acétate d'ammonium (2,8 g, 36 millimoles). Après 2 heures de chauffage au reflux, on ajoute du 2-[( 3-nitrophényl)méthylène7-3-oxobutanoate de méthyle (9,0 g, 36 millimoles, préparé dans l'exemple 3) et on poursuit le chauffage au reflux pendant 17 heures. On concentre la solution sous vide. On purifie le résidu par chromatographie rapide (1,5% de méthanol dans le chlorure de méthylène) pour .. recueillir 5,2 g (23,7%) du produit, P.F. 52-62°C.
Analyse pour C32H40N4O7·0,2CH2CI2 :
Calculé : C, 63,44, H, 6,68, N, 9,19%
Trouvé : C, 63,59, H, 6,73, N, 9,32%.
CD.MYC.3F - 48 - MJ-578 A

Claims (6)

1.- Composé de formule XXI î R 4 I I R6<^\g/JVN'R2 XXI et ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables, où ^ R2 et R6 représentent chacun indépendamment un radi- ; cal alcoyle inférieur, hydroxyalcoyle, alco- xyalcoyle, alcoylaminoalcoyle ou dialcoyl-aminoalcoyle; R^ représente un radical cycloalcoyle de 5 à 7 atomes de carbone, bicycloalcényle de 7 à 9 atomes de carbone, hétéroaryle (notamment furannyle, indolyle, méthylthiopyridyle, thiényle, benzoxadiazolyle et benzothiadia-" zolyle), aryle (notamment phényle, naphtyle et phényle substitué dont les substituants peuvent être indépendamment des radicaux acétamino, alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, cyano, halogéno, hydroxyle, nitro, trifluorométhyle, trifluorométhylsulfonyle ou méthylsulfonyle; y— R5 représente R2 ou X-Y-N N-Z; X représente 0 ou NH; / Y représente une chaîne alcoylène en C2 à C5, CD.MYC.3F - 49 - MJ-578 A ou une chaîne alcoylèneoxyalcoylène, alcoylè-nethioalcoylène ou alcoylaminoalcoylène, et Z représente un radical phényle, pyridinyle ou pyrimidinyle, le radical phényle, pyridinyle ou pyrimidinyle étant non substituant ou portant un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux alcoyle inférieur, alcoxy ’ inférieur, cyano, halogéno et trifluoro- méthyle.
2. Composé suivant la revendication 1, dans la formule duquel X représente NH.
3. Composé suivant la revendication 1, dans la formule duquel r5 représente X-Y-N^ ^ N-Z.
4. Composé suivant la revendication 1, dans la formule duquel R2 et R6 représentent chacun un radical alcoyle inférieur, r4 représente un radical nitrophényle, R5 représente un radical alcoyle infé- ^ rieur ou X-Y-N N-Z, X représente O ou NH, Y repré sente une chaîne alcoylène en C2-C4 et Z représente un radical phényle substitué.
5. Composé suivant la revendication 1, dans la formule duquel R2 et R6 représentent chacun un radical méthyle, Ré représente un radical 3-nitro-phényle, R 5 représente un radical méthyle, X représente 0, Y représente une chaîne alcoylène en C2 ou C3 et Z représente un radical 2-méthoxyphényle.
6. Composé suivant la revendication 1, qui est le 1,4-dihydro-2,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)-3,5-pyrimidinedicarboxylate de méthyle et de 3-/l-(2-pyri-midinyl)-4-pipérazinyl7propyle.
7. Composé suivant la revendication 1, qui est le 1,4-dihydro-2,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)-3,5-pyridinecarboxylate de méthyle et de 3-/4-(3-cyano-2-pyridinyl)-l-pipérazinyl7propyle.
8. Composé suivant la revendication 1, qui CD.MYC.3F - 50 - MJ-578 A est le 1,4-dihydro-2,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)-3,5-pyridinedicarboxylate de méthyle et 3—/~/~( 3—/~4—( 2—mé— thoxyphényl)-l-pipêrazinyl7propyl7amino7propyle.
9. Composé suivant la revendication 1, qui est le l,4-dihydro-2,6-diméthyl-4-(3-nitrophênyl)-3,5-pyridinedicarboxylate de méthyle et de 2-/2-/4-(2-mé-thoxyphényl)-l-pipérazinyl7 éthoxy/éthyle.
10. Composé suivant la revendication 1, qui est le l,4-dihydro-2,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)-3,5-pyridinedicarboxylate de bis-/2-/2-/*4-(2-méthoxyphé-nyl ) -l-pipérazinyl7 éthoxy_7éthyle7.
11. Composé suivant la revendication 1, qui est le 1,4-dihydro-2,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)-3,5-pyridinedicarboxylate de 3-/4-(2-méthoxyphényl)-1-pipé-razinyl/propyle et de 2-méthoxyéthyle.
12. Composé suivant la revendication 2, qui est le l,4-dihydro-5-///3-/4-( 2-méthoxyphényl )-l-pipé-razinyl7aminq7carbonyl7-2,6-diméthyl-4-(2-nitrophényl)- m- 3-pyridinedicarboxylate de méthyle.
13. Composé suivant la revendication 2, qui est le l,4-dihydro-5-///2-/4-(2-méthoxyphényl)-l-pipé-razinyl7éthyl7 aminq7 carbonyl7-2,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl )-3-pyridinecarboxylate de méthyle.
14. Composé suivant la revendication 3, qui est le 1,4-dihydro-2,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)-3,5-pyridinecarboxylate de bis-/3-/4-(2-méthoxyphényl)-l-pipérazinyl7propyle7·
15. Composé suivant la revendication 3, qui est le l,4-dihydro-2,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl-3,5-pyridinedicarboxylate de bis-/3-/l-(2-pyrimidinyl)-4-pipérazinyl7propyle7.
16. Composé suivant la revendication 4, qui est le 1,4-dihydro-2,6-diméthyl-4-(2-nitrophényl)-3,5-pyrimidinedicarboxylate de méthyle et de 3-/4-(2-mé-thoxyphényl)-l-pipérazinyl/propyle. CD.MYC.3F - 51 - MJ-578 A
17. Composé suivant la revendication 4, qui est le 1,4-dihydro-2,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)-3,5-pyridinedicarboxylate de méthyle et de 2-(4-phênyl-l-pipérazinyl)éthyle.
18. Composé suivant la revendication 4, qui est le l,4-dihydro-2,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)-3,5-pyridinedicarboxylate de méthyle et de 4-/4-(2-métho-xyphényl)-l-pipérazinyljbutyle.
19. Composé suivant la revendication A, qui est le 1,4-dihydro-2,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)-3,5-pyridinedicarboxylate de méthyle et de 3-/4-/3-(tri-fluorométhyl)phényl7-l-pipérazinyl7propyle.
20. Composé suivant la revendication 4, qui est le 1,4-dihydro-2,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)-3,5-pyridinecarboxylate de 3-/4-(2-méthoxyphényl-l-pipéra-zinyl/propyle et d'éthyle.
21. Composé suivant la revendication 3, qui est le 1,4-dihydro-2,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)-3,5-pyridinecarboxylate de méthyle et de 3-/4-(3-chlorophé-nyl)-l-pipérazinyl7propyle.
22. Composé suivant la revendication 5, qui est le 1,4-dihydro-2,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)-3,5-pyridinecarboxylate de méthyle et de 3-/4-(2-méthoxy-phényl)-l-pipérazinyl7propyle.
23. Composé suivant la revendication 5, qui est le 1,4-dihydro-2,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)-3,5-pyridinecarboxylate de méthyle et de 2-/4-(2-méthoxy-phényl)-1-pipérazinyl/éthyle.
24. Composé suivant la revendication 4, qui est le 1,4-dihydro-2,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)-3,5-pyridinecarboxylate de méthyle et de 3-/4-(4-fluorophê-nyl)-l-pipérazinyl7propyle.
25. Composé suivant la revendication 3, qui est le 1,4-dihydro-2,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)-3,5-pyridinecarboxylate de bis-/3-/4-(4-fluorophényl)-pi- CD.MYC.3F - 52 - MJ-578 A pérazinyl7propyle7·
26. Composé suivant la revendication 4, qui est le l,4-dihydro-2,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)-3,5- .,· pyridinecarboxylate de 3-/4-(2-trifluorométhyl)phényl7- l-pipérazinyl7propyle et de méthyle.
27. Composé suivant la revendication 4, qui est le 1,4-dihydro-2,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)-3, 5-pyridinedicarboxylate de 3-/4-(2-méthylphényl)-l-pipé-razinyl7propyle et de méthyle.
28. Composé suivant la revendication 3, qui est le 1,4-dihydro-2,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)-3,5-pyridinecarboxylate de bis-/3-/4-(2-méthyphényl)-l-pi-pérazinyl7propyle7.
29. Composé suivant la revendication 3, qui est le l,4-dihydro-2,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)-3,5-pyridinedicarboxylate de 3-/4-(2-méthoxyphényl)-l-pipé-razinyl7propyle et de 2-(Ν,Ν-diméthylamino)-éthyle. ». 30.- Procédé pour exercer un effet vaso dilatateur chez un mammifère, caractérisé en ce qu'on administre à un mammifère dans un état où un avantage thérapeutique résulte de la vaso-dilatation, une dose vaso-dilatatrice efficace, mais non toxique, d'un composé suivant la revendication 1.
31. Procédé de lutte contre l'hypertension, caractérisé en ce qu'on administre à un mammifère a atteint d'hypertension une dose antihypertensive efficace, mais non toxique, d'un composé suivant la revendication 1.
32. Procédé de lutte contre l'ischémie, caractérisé en ce qu'on administre à un mammifère atteint d'une attaque d'ischémie une dose anti ischémique efficace, mais non toxique, d'un composé ; suivant la revendication 1.
33. Procédé pour inhiber la fonction plaquet taire du sang, caractérisé en ce qu'on administre à un CD.MYC.3F - 53 - MJ-578 A mammifère dans un état ou un avantage thérapeutique résulte d'une inhibition de la fonction plaquettaire du sang, une dose inhibitrice de la fonction plaquettaire du sang efficace, mais non toxique, d'un composé suivant la revendication 1.
34. Composition pharmaceutique pour le traitement d'une affection cardio-vasculaire telle que l'angine de poitrine, l'hypertension ou l'ischémie, caractérisée en ce qu'elle comprend environ 5 à environ 50 mg d'un composé suivant la revendication 1 en association avec un excipient inerte non toxique pharmaceutiquement acceptable.
35. Composé suivant la revendication 1, qui est le 1,4-dihydro-2,6-diméthy1-4-(3-nitrophény1)-3,5-pyridinecarboxylate de méthyle et de 2-//2-/4-(2-métho-xyphényl)-l-pipérazinyl7éthyl7thiq7éthyle.
36. Composé suivant la revendication 1, qui est le l,4-dihydro-2,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)-3,5-pyridinecarboxylate de méthyle et de 5-/4-(2-méthoxy-phényl)-l-pipérazinyl7pentyle.
37. Procédé, caractérisé en ce qu'un produit est l'un quelconque des composés suivants : le dichlorhydrate de 1,4-dihydro-2,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)-3,5-pyridinedicarboxylate de méthyle et de 2-/4-(2-méthoxyphényl)-l-pipérazinyl7éthyle hydraté, le l,4-dihydro-2,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)-3,5-pyri-dinecarboxylate de méthyle et de 2-(4-phényl-l-pipéra-zinyl)éthyle, le 1,4-dihydro-2,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)-3,5-pyri-dinecarboxylate de méthyle et de 3-/4-(2-méthoxyphé-nyl)-l-pipêrazinyl7propyle hydraté, le l,4-dihydro-5-///2-( 4-( 2-méthoxyphényl )-l-pipérazi-nyl )/éthyl7aminq7carbonyl-2,6-diméthyl-4-(3-nitrophé-nyl-3-pyridinecarboxylate de méthyle, le 1,4-dihydro-5-///3-/4-(2-méthoxyphényl)-1-pipérazi-CD.MYC.3F - 54 - MJ-578 A nyl7propyl7amino7 carbonyl7~2,6-diméthyl-4-(3-nitrophé-nyl-3-pyridinecarboxylate de méthyle, le dichlorhydrate de l,4-dihydro-2,6-diméthyl-4-(3-ni-trophényl)-3,5-pyridinecarboxylate de bis-/3-/4-( 2-mé- 'S, _ thoxyphênyl)-l-pipérazinyl7propyle7, le dichlorhydrate de l,4-dihydro-2,6-dimêthyl-4-(3-ni-trophényl-3,5-pyridinecarboxylate de méthyle et de B 4-/4-(2-méthoxyphênyl)-l-pipérazinyl7butyle, le chlorhydrate 1,4-dihydro-2,6-diméthyl-4-(3-nitro-phényl)-3, 5-pyridinedicarboxylate de méthyle et de 3-/l-(2-pyrimidinyl)-4-pipérazinyl7propyle solvaté par 11acétonitrile, le chlorhydrate de l,4-dihydro-2,6-diméthyl-4-(3-nitro-phényl)-3,5-pyrimidinedicarboxylate de bis-/3-/l-(2-pyrimidinyl)-4-pipérazinyl/propyle7, le chlorhydrate de l,4-dihydro-2#6-diméthyl-4-(3-nitro-phényl)-3,5-pyridinedicarboxylate de méthyle et de « 3-/4-(3-cyano-2-pyridinyl)-l-pipérazinyl7propyle/ le chlorhydrate de l,4-dihydro-2,6-diméthyl-4-(3-nitro-phényl)-3,5-pyridinedicarboxylate de méthyle et de 3-/4-/3-(trifluorométhyl)phényle7-l-pipérazinyl7pro-pyle, le chlorhydrate de l,4-dihydro-2,6-diméthyl-4-(3-nitro-phényl)-3,5-pyridinedicarboxylate de 3-/4-(2-méthoxy- phênyl )-l-pipérazinyl7propyle et d'éthyle hydraté, le dichlorhydrate de l,4-dihydro-2,6-diméthyl-4-(3-ni-trophényl)-3,5-pyridinedicarboxylate de méthyle et de 3-[[( 3-/4-(2-méthoxyphényl)-l-pipérazinyl7propyl7ami-nq7propyle hydraté, le chlorhydrate de l,4-dihydro-2,6-diméthyl-4-(3-nitro-phényl)-3,5-pyridinedicarboxylate de méthyle et de 2-/2-/4-(2-mêthoxyphênyl)-l-pipérazinyl7 êthoxy7” éthyle hydraté, . le tétrachlorhydrate de l,4-dihydro-2,6-diméthyl-4- (3-nitrophényl)-3,5-pyridinedicarboxylate de bis-/2-/2- CD.MYC.3F - 55 - MJ-578 A /4- ( 2-méthoxyphényl ) -l-pipérazinyl7 éthoxy/éthyle/ monohydraté, le 1,4-dihydro-2,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)-3,5-pyri-dinedicarboxylate de 3-/4-(2-méthoxyphényl)-1-pipérazi-nyl7prOpyle et de 2-méthoxyêthyle monohydraté, ÿ * le monochlorhydrate de l,4-dihydro-2,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)-3,5-pyridinedicarboxylate de méthyle et de 3-^-( 2-méthoxyphényl )-l-pipérazinyl7propyle hémihy-draté, le monochlorhydrate de l,4-dihydro-2,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)-3,5-pyridinedicarboxylate de méthyle et de 3-/4-(3-chlorophênyl)-l-pipérazinyl7propyle, le dihydro-2,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)-3,5-pyridinedicarboxylate de méthyle et de 3-/4-(4-fluorophényl)- 1-pipérazinyl7 propyle, le 1,4-dihydro-2,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)-3,5-pyri-v dinedicarboxylate de bis-/3-/4-(4-fluorophényl)pipéra- zinyl7propyle7, . le l,4-dihydro-2,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)-3,5-pyri- midinedicarboxylate de 3-/4-(2-trifluorométhyl)phênyl7~ l-pipérazinyl7propyle et de méthyle, le 1,4-dihydro-2,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)-3,5-pyridinedicarboxylate de 3-/4-(2-méthyl)phényl7-l-pipérazi-nyl/propyle et de méthyle, le 1,4-dihydro-2,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)-3,5-pyridinedicarboxylate de bis-/’3-/’4-(2-méthylphényl)-l-pipé-razinyl7propyle7, » le trichlorhydrate de l,4-dihydro-2,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)-3,5-pyridinedicarboxylate de 3-/4-(2-mé-thoxyphényl)-l-pipérazinyl7propyle et de 2-(N,N-dimé-thylamino)éthyle, le 1,4-dihydro-2,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)-3,5-pyri-dinecarboxylate de méthyle et de 2-//2-/4-(2-méthoxy-phényl)-l-pipérazinyl7éthyl7thio7éthyle, le 1,4-dihydro-2,6-dimêthyl-4-(3-nitrophényl)-3,5-pyri- CD.MYC.3F - 56 - MJ-578 A dinecarboxylate de méthyle et de 5-/4-(2-méthoxyphé-nyl)-l-pipérazinyl7pentyle solvaté par le dichloro-méthane,
38. Composé suivant la revendication 1# caractérisé en ce qu'il est un agent pharmaceutique et est utilisé pour le traitement de l'hypertension, le traitement des troubles ischémiques et l'inhibition de m certaines fonctions des plaquettes du sang.
39. Composition pharmaceutique sous forme de dose unitaire propre à 1'admistration par voie orale à un mammifère, caractérisée en ce qu'elle comprend une dose d'un composé suivant la revendication 1 d'environ 1 à environ 20 mg par kg de poids du corps du mammifère.
40. Composition pharmaceutique sous forme de dose unitaire propre à 1'admistration parentérale à un ^ mammifère, caractérisée en ce qu'elle comprend une dose d'un composé suivant la revendication 1 d'environ 0,05 à environ 1 mg par kg de poids du corps du mammifère.
41. Composition pharmaceutique sous forme de dose unitaire propre à 1'admistration par voie orale à un mammifère, caractérisée en ce qu'elle comprend une dose d'un composé suivant la revendication 1 d'environ 5 à environ 50 mg et est administrée 1 à 3 fois par jour.
42. Composition suivant la revendication 41, caractérisée en ce qu'elle contient une dose d'environ * 10 à 20 mg.
43. Procédé de préparation d'un composé de formule XXI : CD.MYC.3F - 57 - MJ-578 A R* ο
5 I " / \ R 02C JL C-X-Y-N N-Z : ' eil R6 \ 2 H R XXI et de ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables, où R2 et r6 représentent chacun indépendamment un radical alcoyle inférieur, hydroxyalcoyle, alcoxyal-coyle, alcoylaminoalcoyle ou dialcoylamino-* alcoyle; ^ R^ représente un radical cycloalcoyle de 5 à 7 atomes de carbone, bicycloalcényle de 7 à 9 atomes de carbone, hétéroaryle (notamment furannyle, indolyle, méthylthiopyridyle, thiényle, benzoxadiazolyle et benzothiadia-zolyle), aryle (notamment phényle, naphtyle et phényle substitué dont les substituants peuvent être indépendamment des radicaux acétamino, alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, cyano, halogéno, hydroxyle, nitro, trifluorométhyle, trifluorométhylsulfonyle ou méthylsulfonyle; ^ R5 représente r2 ou X-Y-N N-Z; X représente O ou NH; w Y représente une chaîne alcoylène en C2 à C5, ou une chaîne alcoylèneoxyalcoylène, alcoylè-nethioalcoylène ou alcoylaminoalcoylène, et Z représente un radical phényle, pyridinyle ou CD.MYC.3F - 58 - MJ-578 A pyrimidinyle, le radical phényle, pyridinyle ou pyrimidinyle étant non substituant ou portant un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, cyano, halogéno et trifluoro-* ‘ méthyle, caractérisé en ce qu'il est un procédé choisi parmi les suivants : A) un alcanoylacétate de pipérazinyle de la formule Ile : » ΓΛ XC-OY-N N-Z R2(Me) b» Ile est mis à réagir avec un 3-oxoalcanoate de formule Illb s R4 *SO Illb dans des conditions modifiées de la condensation de Hantzsch (acétate d'ammonium/éthanol) pour donner un composé de formule XXI où X représente l'oxygène; B) 1) un alcanoylacétate d'haloalcoyle de la for-·=? mule Ild : CD.MYC.3F - 59 - MJ-578 A X co.w I» Ild « où V représente une chaîne alcoylêne en C2“C5 et W représente un atome d'halogène, de préférence de chlore, est mis à réagir avec un 3-oxoalcanoate de formule Illb dans des conditions modifiées de la condensation de Hantzsch (acétate d'ammonium/éthanol) pour donner l'intermédiaire de formule Vlld : : VT' R^K^ R2 B VI Id 2. l'intermédiaire Vlld est mis à réagir avec la pipérazine intermédiaire VlIId : w U-/ \-Z Y_/ VlIId où U représente un atome d'hydrogène ou radical hydro-Γ xyalcoylène, sulfhydroalcoylène ou aminoalcoylène, pour donner un composé de formule XXI où X représente CD.MYC.3F - 60 - MJ-578 A X'oxygène ; C) 1) une 1,3-dicarbonylpipérazine de formule XI : 0 0 ; \ (Me)R N-H-Y-N N-Z V_7 w XI est mise à réagir avec un aldéhyde approprié de formule X' : R4-CHO X' 5, dans les conditions de la réaction de Knoevenagel (pipéridine et acide acétique dans le benzène) pour donner le carboxamido-intermédiaire de formule IIla î *4 S r\ I CNH-Y-Vy.-Z Ilia » 2) l'intermédiaire IIla est mis à réagir avec une énamine de formule IVb : *5o2c
„6 A.NH2 | IVb CD.MYC.3F - 61 - MJ-578 A pour donner un composé de formule XXI où X représente NH, et D) une ênamine-pipérazine intermédiaire de la formule IVa ï ^ 1 0 / \ C-X-y-N N-Z « / \_t Η2νΛι2{Κ6) IVa est mise à réagir, si un composé de formule XXI symétrique aux positions 3- et 5- de la pyridine est souhaité, avec un aldéhyde approprié de formule X' : ^ R4-CH0 Γ x' dans les conditions de la réaction de Hantzsch pour donner le composé XXI. '4. CD.MYC.3F - 62 - MJ-578 A * «
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