ES2249488T3 - Moduladores de canales de sodio derivados de 2-piperidilimidazoles. - Google Patents

Moduladores de canales de sodio derivados de 2-piperidilimidazoles.

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ES2249488T3 ES01989665T ES01989665T ES2249488T3 ES 2249488 T3 ES2249488 T3 ES 2249488T3 ES 01989665 T ES01989665 T ES 01989665T ES 01989665 T ES01989665 T ES 01989665T ES 2249488 T3 ES2249488 T3 ES 2249488T3
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Jacques Pommier
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Abstract

Utilización de un compuesto de **fórmula** en forma racémica, enantiomérica o cualquier combinación de estas formas, en la que R1 representa un átomo de hidrógeno o un radical aralquilo o cicloalquilalquilo o también R1 representa un radical -X-Y-R4 en el que el grupo -X-Y- representa -CO-, - CO-O-, -CO-NH- o -CS-NH- y R4 representa un radical alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo o aralquilo; R2 representa un radical fenilo sustituido con un átomo de halógeno, un radical alquilo o alcoxi, un radical NR5R6 o un radical fenilo eventualmente sustituido él mismo con un átomo de halógeno o un radical alcoxi, R5 y R6 representan independientemente un átomo de hidrógeno o un radial alquilo o R5 y R6 forman conjuntamente con el átomo de nitrógeno ya presente un heterociclo de 5 a 7 miembros cuyos miembros complementarios se eligen entre -CH2-, -O-, -S- y -NR8-, R8 representa independientemente cada vez que interviene un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, haloalquilo,cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo o aralquilo, estando eventualmente sustituidos dichos radicales aralquilo o arilo de 1 a 4 veces en el radical arilo con uno o dos radicales elegidos entre un átomo de halógeno y un radical alquilo, hidroxi o alcoxi.

Description

Moduladores de canales de sodio derivados de 2-piperidilimidazoles.
La presente invención se refiere a nuevos moduladores de canales de sodio derivados de 2-piperidilimidazoles.
Los compuestos moduladores de canales de sodio son muy útiles para utilizaciones terapéuticas como:
\bullet
el tratamiento o la prevención del dolor, y especialmente:
-
de dolores neuropáticos tales como neuralgia del trigémino, dolor postherpético, neuropatías diabéticas, neuralgias glosofaríngeas, radiculopatías y neuropatías asociadas a infiltraciones metastásicas, adiposis dolorosa y los dolores ligados a quemaduras,
-
de migraña,
-
de dolores post-operatorios,
-
de dolores centrales como consecuencia de accidentes cerebrovasculares, lesiones talámicas y esclerosis en placas, y
-
de dolores crónicos inflamatorios o ligados a un cáncer;
\bullet
el tratamiento de la epilepsia,
\bullet
el tratamiento de trastornos del ritmo cardiaco,
\bullet
el tratamiento de trastornos ligados a la neurodegeneración, y particularmente:
-
de accidentes cerebrovasculares,
-
de traumatismo craneal, y
-
de enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y esclerosis lateral amiotrófica;
\bullet
el tratamiento de depresión y trastornos bipolares,
\bullet
el tratamiento de síndrome del colon irritable,
\bullet
el tratamiento de retinopatías diabéticas.
La solicitante había ya descrito, en una solicitud anterior no publicada a la fecha de la presente solicitud, compuestos moduladores de canales de sodio que responden a la fórmula general
1
en forma racémica, enantiomérica o cualquier combinación de estas formas, en la que Het es un heterociclo de 5 miembros que comprende 2 heteroátomos y tal que la fórmula general (A1) corresponde exclusivamente a una de las subfórmulas siguientes:
2
en las que
A representa especialmente un radical alquilo, cicloalquilo o fenilo eventualmente sustituido;
B representa especialmente un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, cicloalquilo o fenilo eventualmente sustituido;
X representa especialmente NH o S;
Y representa O o S;
R^{1} y R^{2} representan especialmente independientemente un átomo de hidrógeno, un radical alquilo o cicloalquilo;
\Omega representa uno de los radicales NR^{46}R^{7} u OR^{48}, en los que R^{46} y R^{47} representan especialmente un átomo de hidrógeno, un radical alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo o aralquilo, o también un radical -COOR^{51} en el que R^{51} representa especialmente un radical alquilo, arilo o aralquilo.
Cierto número de patentes o solicitudes de patente describen por otra parte derivados de 2-piperidilimidazoles.
La solicitud de patente PCT WO 96/16040 describe compuestos de fórmula general (A2)
3
en la que
R1 representa uno de radicales arilo, heteroarilo, aralquilo o cicloalquilo opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes elegidos independientemente entre un átomo de halógeno, el radical CF_{3}, CN, OH, alquilo o alcoxi, SO_{2}R9, en la que R9 representa NH_{2} o NHCH_{3};
X representa NR2, en la que R2 representa H o alquilo;
Y representa N o CR3;
Z representa CR3 o N;
a condición sin embargo de que Y y Z no sean ambos CR3 o N a la vez;
\newpage
R3 representa H, alquilo, halógeno, hidroxialquilo o fenilo eventualmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes elegidos entre H, CF_{3}, CN, SO_{2}NH_{2}, OH, alquilo o alcoxi;
m representa 0, 1 ó 2;
R4 representa H o alquilo;
cuando Z representa CR3, entonces R3 y R4 pueden representar también conjuntamente -(CH_{2})_{n1}-, en la que n1 es un entero de 2 a 4, o
R2 y R4 pueden representar también conjuntamente -(CH_{2})_{n2}-, en la que n2 es un entero de 2 a 4;
R5 y R6 representan independientemente H, alquilo, alcoxi, arilo o aralquilo;
R4 y R5 pueden representar conjuntamente por otra parte -(CH_{2})_{n3}-, en la que n3 representa 2 ó 3;
NR5R6 pueden representar también conjuntamente (especialmente):
-
el radical 2-(1,2,3,4-tetrahidroquinolilo) eventualmente sustituido
-
un radical
4
en el que R7 representa uno de radicales fenilo, bencilo o fenetilo en los que el anillo fenilo puede estar sustituido;
-
un radical
5
en el que p es un entero de 1 a 3,
W es N y R8 representa H, CF_{3}, uno de radicales fenilo, piridilo o pirimidinilo eventualmente sustituidos de 1 a 2 veces con radicales elegidos entre halógeno, OH, alquilo o alcoxi, o
W es CH y R8 representa fenilo eventualmente sustituido o aralquilo eventualmente sustituido en el grupo arilo; siendo estos compuestos agonistas parciales o antagonistas de subreceptores de dopamina del cerebro o de formas de profármacos de dichos agonistas parciales o antagonistas. Se obtendrán por ese hecho propiedades interesantes en el diagnóstico y el tratamiento de trastornos afectivos tales como esquizofrenia y depresión, así como ciertos trastornos del movimiento tales como la enfermedad de Parkinson.
Las patentes estadounidenses 5.717.100 y 6.083.349 y las solicitudes PCT WO 97/12876, WO 97/36587 y WO 97/47618 indican principalmente que los compuestos de fórmula general (A3)
6
en la que
Ar representa un radical arilo eventualmente sustituido con uno a tres sustituyentes elegidos independientemente entre los sustituyentes R;
X y X' representan especialmente un radical -(CH_{2})_{m}-Y-(CH_{2})_{n}- en el que m y n son enteros de 0 a 4 e Y representa especialmente un enlace, O, S, SO, SO_{2}, OCO, COONH o CONH;
Y representa CH o N;
HetCy representa un heterociclo no aromático de 4 a 10 miembros que comprende al menos un átomo de nitrógeno;
los radicales R y R\cdot, cada vez que intervienen, se eligen independientemente entre el grupo que comprende especialmente un átomo de halógeno, un grupo OH, CF_{3}, SH, NH_{2} o NO_{2} y un radical alquilo eventualmente sustituido, heterociclilo o heteroarilo;
y el radical R', cada vez que interviene, se elige independientemente entre el grupo que comprende especialmente radicales hidroxi, amino, alquilo eventualmente sustituido, heterociclilo y heteroarilo;
pueden utilizarse como agentes anticancerosos.
Además de los documentos anteriormente citados, la solicitud de patente PCT WO 00/57877 describe especialmente compuestos de fórmula general (A4)
7
en la que
R_{1} representa (especialmente) un átomo de hidrógeno o un radical alquilo,
R_{2} y R_{3} representan independientemente un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, arilo, aminoalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, carboxialquilo, ciano, amino, alquilamino, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, aralquilaminocarbonilo, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, aralquilcarbonilamino, alquilcarbonilo, heterociclocarbonilo, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo y heterociclosulfonilo,
X representa O, S o un radical NR_{15} en el que R_{15} representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo o cicloalquilo,
y R_{5}, R_{6}, R_{7}, R_{8}, R_{9}, R_{10}, R_{11}, R_{12} y R_{13} representan (especialmente) independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno y un radical alquilo, hidroxi o alcoxi,
como inhibidores de canales de sodio.
La solicitante acaba de descubrir ahora una nueva clase de compuestos moduladores de los canales de sodio, a saber, los derivados de 2-piperidilimidazoles descritos a continuación.
Según la invención, los compuestos responden a la fórmula general (I)
8
en forma racémica, enantiomérica o cualquier combinación de estas formas, en la que
R^{1} representa un átomo de hidrógeno o un radical aralquilo o cicloalquilalquilo o también R^{1} representa un radical -X-Y-R^{4} en el que el grupo -X-Y- representa -CO-, -CO-O-, -CO-NH- o -CS-NH- y R^{4} representa un radical alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo o aralquilo;
R^{2} representa un radical fenilo sustituido con un átomo de halógeno, un radical alquilo o alcoxi, un radical NR^{5}R^{6} o un radical fenilo eventualmente sustituido él mismo con un átomo de halógeno o un radical alcoxi,
R^{5} y R^{6} representan independientemente un átomo de hidrógeno o un radial alquilo o R^{5} y R^{6} forman conjuntamente con el átomo de nitrógeno ya presente un heterociclo de 5 a 7 miembros cuyos miembros complementarios se eligen entre -CH_{2}-, -O-, -S- y -NR^{8}-,
R^{8} representa independientemente cada vez que interviene un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo o aralquilo, estando eventualmente sustituidos dichos radicales aralquilo o arilo de 1 a 4 veces en el radical arilo con uno o dos radicales elegidos entre un átomo de halógeno y un radical alquilo, hidroxi o alcoxi;
R^{3} representa un átomo de hidrógeno,
entendiéndose que, en las definiciones precedentes:
-
cada radical alquilo o alcoxi es lineal o ramificado y cuenta de 1 a 12 átomos de carbono,
-
cada radical haloalquilo es un radical alquilo en el que al menos uno de los átomos de hidrógeno está reemplazado por un átomo de halógeno,
-
cada radical arilo se elige entre los radicales fenilo, naftilo y fenantrilo, y
-
cada radical cicloalquilo cuenta de 3 a 7 átomos de carbono;
o las sales farmacéuticamente aceptables de estos compuestos;
que pueden utilizarse para preparar un medicamento destinado a tener una actividad moduladora frente a los canales de sodio.
Por halógeno se entienden átomos de flúor, cloro, bromo o yodo.
Por sal farmacéuticamente aceptable se entienden especialmente sales de adición de ácidos inorgánicos tales como clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, sulfato, fosfato, difosfato y nitrato, o ácidos orgánicos tales como acetato, maleato, fumarato, tartrato, succinato, citrato, lactato, metanosulfonato, p-toluenosulfonato, pamoato y estearato. Entran igualmente en el campo de la presente invención, cuando son utilizables, las sales formadas a partir de bases tales como hidróxido de sodio o de potasio. Para otros ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables, se puede remitir a "Salt selection for basic drugs" Int. J. Pharm. (1986) 33, 201-207.
Preferiblemente, los compuestos de fórmula general (I) definida anteriormente (o sus sales farmacéuticamente aceptables) poseerán al menos una de las características siguientes:
\bullet
el anillo piperidilo de los compuestos de fórmula general (I) está sustituido en posición 3 ó 4 con el radical imidazolilo que porta los grupos R^{2} y R^{3};
\bullet
R^{1} representa un átomo de hidrógeno o un radical aralquilo o cicloalquilalquilo o también R^{1} representa un radical -X-Y-R^{4} en el que el grupo -X-Y- representa -CO-, -CO-O-, -CO-NH- o -CS-NH- y R^{4} representa un radical alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo o aralquilo;
\bullet
R^{2} representa un radical fenilo sustituido con un átomo de halógeno, un radical alquilo o un radical fenilo eventualmente sustituido él mismo con un átomo de halógeno;
\bullet
R^{3} representa un átomo de hidrógeno.
Más preferiblemente, los compuestos de fórmula general (I) definida anteriormente (o sus sales farmacéuticamente aceptables) poseerán al menos una de las características siguientes:
\bullet
el anillo piperidilo de los compuestos de fórmula general (I) está sustituido en posición 3 ó 4 con el radical imidazolilo que porta los grupos R^{2} y R^{3};
\bullet
R^{1} representa un átomo de hidrógeno o un radical bencilo o ciclohexilalquilo o también R^{1} representa un radical -X-Y-R^{4} en el que el grupo -X-Y- representa -CO-, -CO-O-, -CO-NH- o -CS-NH- y R^{4} representa un radical alquilo o aralquilo;
\bullet
R^{2} representa un radical fenilo sustituido con un átomo de halógeno, un radical alquilo o alcoxi o un radical fenilo eventualmente sustituido él mismo con un átomo de halógeno;
\bullet
R^{3} representa un átomo de hidrógeno.
Aunque se prefieren los casos en que el anillo piperidilo de los compuestos de fórmula general (I) está sustituido en posición 3 ó 4 con el radical imidazolilo que porta los grupos R^{2} y R^{3}, otra variante interesante está constituida por los casos en que el anillo piperidilo de los compuestos de fórmula general (I) está sustituido en posición 2 con el radical imidazolilo que porta los grupos R^{2} y R^{3}.
Según una variante preferida de la invención, los compuestos de fórmula general (I) definida anteriormente (o sus sales farmacéuticamente aceptables) serán tales que el radical R^{1} represente un radical -X-Y-R^{4} en el que:
\bullet
-X-Y- representa un enlace y R^{4} representa un radical cicloalquilo, cicloalquilalquilo o aralquilo, estando eventualmente sustituido dicho radical aralquilo de 1 a 4 veces (preferiblemente de 1 a 3 veces y más preferiblemente de 1 a 2 veces) en el radical arilo con uno o varios de radicales elegidos entre un átomo de halógeno y un radical alquilo, hidroxi o alcoxi;
\bullet
o bien -X-Y- representa un radical -CO-, -CO-O-, -CO-NH- o -CS-NH- y R^{4} representa un radical alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo o aralquilo, estando eventualmente sustituidos dichos radicales aralquilo o arilo de 1 a 4 veces (preferiblemente de 1 a 3 veces y más preferiblemente de 1 a 2 veces) en el radical arilo con uno varios radicales elegidos entre un átomo de halógeno y un radical alquilo, hidroxi o alcoxi.
Según otra variación preferida de la invención, los compuestos de fórmula general (I) definida anteriormente (o sus sales farmacéuticamente aceptables) serán tales que el radical R^{2} represente un radical fenilo sustituido con un radical fenilo eventualmente sustituido él mismo con un átomo de halógeno o un radical alcoxi.
Según aún otra variante preferida de la invención, los compuestos de fórmula general (I) en los que al menos uno de R^{1}, R^{2} y R^{3} es un grupo secuestrante de radicales libres (o sus sales farmacéuticamente aceptables) podrá utilizarse para preparar un medicamento especialmente destinado a modular los canales de sodio y a secuestrar las especies reactivas de oxígeno (o ROS de Reactive Oxygen Species). Para esta variante preferida, son aplicables las mismas preferencias que las indicadas anteriormente de forma general para los compuestos de fórmula general (I), con los cambios necesarios.
Serán particularmente preferidos para una utilización según la invención los compuestos descritos (a veces en forma de sales) en los ejemplos 1 a 26. Aún más preferiblemente, los compuestos de la invención se elegirán entre los compuestos de los ejemplos 1 a 9, 12 a 14, 17, 19 a 24 y 26 descritos a continuación.
La invención se refiere por otra parte a la utilización de un compuesto de fórmula general (I) tal como se define precedentemente o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto para preparar un medicamento destinado a tener una actividad moduladora de los canales de sodio en el paciente al que se administre. Se preferirá particularmente utilizar un compuesto de fórmula general (I) tal como se define precedentemente o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto para preparar un medicamento destinado a tratar el dolor, especialmente dolores neuropáticos y migraña.
La invención tiene además como objeto, como medicamentos, los compuestos de fórmula general (I) que responden a la subfórmula general (I)_{M}.
\vskip1.000000\baselineskip
9
en forma racémica, enantiomérica o cualquier combinación de estas formas, en la que:
R^{1} representa un radical aralquilo o cicloalquilalquilo o también R^{1} representa un radical -X-Y-R^{4} en el que el grupo -X-Y- representa -CO-, -CO-O-, -CO-NH- o -CS-NH- y R^{4} representa un radical alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo o aralquilo;
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R^{2} representa un radical fenilo sustituido con un átomo de halógeno, un radical alquilo o alcoxi, un radical NR^{5}R^{6} o un radical fenilo eventualmente sustituido él mismo con un átomo de halógeno o un radical alcoxi,
R^{5} y R^{6} representan independientemente un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o R^{5} y R^{6} forman conjuntamente con el átomo de nitrógeno ya presente un heterociclo de 5 a 7 miembros cuyos miembros complementarios se eligen entre -CH_{2}-, -O-, -S- y -NR^{8}-,
R^{8} representa independientemente cada vez que interviene un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo o aralquilo, estando eventualmente sustituidos dichos radicales aralquilo o arilo de 1 a 4 veces en el radical arilo con uno o dos radicales elegidos entre un átomo de halógeno y un radical alquilo, hidroxi o alcoxi;
R^{3} representa un átomo de hidrógeno,
entendiéndose que, en las definiciones precedentes:
-
cada radical alquilo o alcoxi es lineal o ramificado y cuenta de 1 a 12 átomos de carbono,
-
cada radical haloalquilo es un radical alquilo en el que al menos uno de los átomos de hidrógeno está reemplazado por un átomo de halógeno,
-
cada radical arilo se elige entre los radicales fenilo, naftilo y fenantrilo, y
-
cada radical cicloalquilo cuenta de 3 a 7 átomos de carbono;
o las sales farmacéuticamente aceptables de estos compuestos de fórmula general (I)_{M}.
La invención tiene además como objeto, como medicamentos, los compuestos descritos (a veces en forma de sales) en los ejemplos 1 a 19 y sus sales farmacéuticamente aceptables.
La invención tiene también como objeto, como productos nuevos, los compuestos de fórmula general (I)_{M} tal como se define precedentemente o sus sales. Se refiere igualmente, como productos nuevos, a los compuestos descritos en los ejemplos 1 a 26 (a veces en forma de sales) y a sus sales.
La invención se refiere además a composiciones farmacéuticas que comprenden, como principio activo, al menos un compuesto de fórmula general (I)_{M} tal como se define precedentemente o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto. Tiene también como objeto composiciones farmacéuticas que comprenden, como principio activo, al menos un compuesto descrito en los ejemplos 1 a 26 (a veces en forma de sales) o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto.
En lo referente a los productos, medicamentos y composiciones farmacéuticas anteriormente citadas, se aplican las preferencias descritas para los compuestos de fórmula general (I), cambiando lo necesario.
Las composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto de la invención pueden estar en forma de un sólido, por ejemplo de polvos, gránulos, comprimidos, cápsulas de gelatina, liposomas o supositorios. Los soportes sólidos apropiados pueden ser, por ejemplo, fosfato de calcio, estearato de magnesio, talco, azúcares, lactosa, dextrina, almidón, gelatina, celulosa, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, polivinilpirrolidina y cera.
Las composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto de la invención pueden presentarse también en forma líquida, por ejemplo, de soluciones, emulsiones, suspensiones o jarabes. Los soportes líquidos apropiados pueden ser, por ejemplo, agua, disolventes orgánicos tales como glicerol o glicoles, así como sus mezclas en proporciones variadas, con agua.
La administración de un medicamento según la invención podrá realizarse por vía tópica, oral, parenteral, mediante inyección intramuscular, etc.
La dosis de administración pretendida para medicamento según la invención está comprendida entre 0,1 mg y 10 g según el tipo de compuesto activo utilizado.
Según la invención, se pueden preparar los compuestos de fórmula general (I) mediante los procedimientos descritos a continuación.
Preparación de los compuestos de la invención
Pueden emplearse dos rutas de síntesis para preparar los compuestos de fórmula general (I), en la que R^{1}, R^{2} y R^{3} tienen el significado indicado precedentemente. Estas rutas de síntesis se resumen en el esquema 1 siguiente. Según el carácter lábil o no del radical R^{1}, un experto en la técnica elegirá bien una o bien otra ruta de síntesis.
Esquema 1
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Ruta 1
Síntesis a partir de compuestos de fórmula general (III)
Los compuestos de fórmula general (I), en la que R^{1}, R^{2} y R^{3} tienen el significado indicado precedentemente, pueden prepararse mediante la ruta de síntesis general ilustrada a continuación (esquema 2) a partir de intermedios de fórmula general (II) en la que Gp es un grupo protector para una función amina (por ejemplo, un grupo protector de tipo carbamato o cualquier otro grupo protector que el experto en la técnica juzgue adaptado, y especialmente los citados en "Protective groups in organic synthesis", 2ª ed., (John Wiley & Sons Inc., 1991)). El ácido de fórmula general (II) se condensa con la \alpha-halogenocetona de fórmula general (III) y después el compuesto protegido de fórmula general (IV) se desprotege para dar el compuesto de fórmula general (V) antes de funcionalizarse de forma adecuada para dar el compuesto de fórmula general (I) (siendo inútiles las dos últimas etapas en el caso particular de
R^{1} = Gp).
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema 2
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Preparación de compuestos de fórmula general (II)
Los ácidos de fórmula general (II) son comerciales o pueden obtenerse fácilmente a partir de compuestos comerciales según métodos de síntesis orgánica clásicos bien conocidos por el experto en la técnica.
Preparación de compuestos de fórmula general (III)
Las \alpha-halogenocetonas de fórmula general (III) pueden prepararse fácilmente a partir de las cetonas correspondientes a la fórmula general (III.i) mediante una reacción de halogenación (esquema 3) conocida por el experto en la técnica.
Esquema 3
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Por ejemplo, en el caso de una bromación, la cetona de fórmula general (III.i) puede convertirse en la \alpha-bromocetona correspondiente mediante reacción con un agente de bromación tal como CuBr_{2} (J. Org. Chem. (1964), 29, 3459), bromo (J. Het. Chem. (1988), 25, 337), N-bromosuccinimida (J. Amer. Chem. Soc. (1980), 102, 2838) en presencia de ácido acético en un disolvente como acetato de etilo o diclorometano, HBr o Br_{2} en éter o ácido acético (Biorg. Med. Chem. Lett. (1996) 6(3), 253-258; J. Med. Chem. (1988), 31 (10), 1910-1918) o también con la ayuda de una resina de bromación (J. Macromol. Sci. Chem. (1977), A11, (3), 507-514).
Preparación de compuestos de fórmula general (IV) a partir de compuestos de fórmula general (II)
Los compuestos de fórmula general (IV) pueden obtenerse a partir de ácidos de fórmula general (II) condensados según métodos conocidos por el experto en la técnica, y por ejemplo mediante la adición de carbonato de cesio seguido de condensación con una \alpha-halogenocetona de fórmula general (III), seguido de la adición de un gran exceso de acetato de amonio (por ejemplo, 15 ó 20 equivalentes por equivalente de ácido de fórmula general (II)). Esta reacción se efectúa preferiblemente en una mezcla de xilenos y calentando (llegado el caso, se puede eliminar también simultáneamente el agua formada en el transcurso de la reacción).
Preparación de compuestos de fórmula general (V) a partir de compuestos de fórmula general (IV)
La desprotección para liberar la función amina de la piperidina se efectúa según métodos clásicos para el experto en la técnica, que podrá remitirse particularmente a la obra siguiente: "Protective groups in organic synthesis", 2ª ed. (John Wiley & Sons Inc., 1991).
Preparación de compuestos de fórmula general (I) a partir de compuestos de fórmula general (V)
Según el tipo de radical R^{1} que se vaya a introducir en la función amina de la piperidina, la última etapa del procedimiento se elige de forma adecuada por el experto en la técnica y puede efectuarse, por ejemplo, según los métodos descritos a continuación y resumidos en los esquemas 4 a 8.
Cuando R^{1} es un radical alquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo o haloalquilo, los compuestos de fórmula general (I) pueden obtenerse, esquema 4, mediante una reacción de sustitución nucleófila del compuesto de fórmula general (VI), en la que \Delta representa un radical alquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo o haloalquilo, en la función amino del grupo piperidilo del compuesto de fórmula general (V).
Esquema 4
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Cuando R^{1} es un radical cicloalquilo, los compuestos de fórmula general (I) pueden obtenerse, esquema 5, mediante una reacción de condensación de los compuestos de fórmula general (V) con las cicloalquilcetonas de fórmula general (VII), en las que n representa un entero de 0 a 4, en presencia de un agente reductor como triacetoxiborohidruro de sodio o borohidruro de sodio en un alcohol alifático inferior como metanol, y eventualmente en presencia de tamices moleculares a temperatura ambiente.
Esquema 5
14 
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Cuando R^{1} es un radical alquilcarbonilo o aralquilcarbonilo, los compuestos de fórmula general (I) pueden obtenerse, esquema 6, mediante condensación del ácido de fórmula general (VIII) (o del cloruro de ácido correspondiente), en la que \Delta representa un radical alquilo o aralquilo, con la función amino del grupo piperidilo del compuesto de fórmula general (V) en las condiciones clásicas de síntesis peptídica.
Esquema 6
15
Cuando R^{1} es un radical alquilaminocarbonilo o aralquilaminocarbonilo, los compuestos de fórmula general (I) pueden obtenerse, esquema 7, mediante condensación en un disolvente inerte como diclorometano o 1,2-dicloroetano del isocianato o isotiocianato de fórmula general (IX), en la que \Delta representa un radical alquilo o aralquilo, con la función amina del grupo piperidilo del compuesto de fórmula general (V).
Esquema 7
16
Cuando R^{1} es un radical alcoxicarbonilo o aralcoxicarbonilo, los compuestos de fórmula general (I) pueden obtenerse, esquema 8, mediante condensación del compuesto de fórmula general (X), en la que \Delta representa un radical alquilo o aralquilo, con la función amina del grupo piperidilo del compuesto de fórmula general (V). La reacción se efectúa preferiblemente en presencia de una base como, por ejemplo, NaOH.
Esquema 8
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Ruta 2
Síntesis a partir de compuestos de fórmula general (II)bis
Ciertos compuestos de fórmula general (I), en los que R^{2} y R^{3} tienen el significado indicado precedentemente y R^{1} es, por ejemplo, un radical -CO-O-R^{4} en el que R^{4} es tal como se define precedentemente, pueden prepararse en una sola etapa mediante la ruta de síntesis general ilustrada a continuación (esquema 9) a partir de compuestos de fórmula general (II)bis. Esta reacción es similar en todo punto a la que se ha descrito ya precedentemente entre los compuestos de fórmula general (II) y los compuestos de fórmula general (III).
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Esquema 9
18
Preparación de compuestos de fórmula general (II)bis
Los ácidos de fórmula general (II)bis son comerciales o pueden obtenerse fácilmente a partir de compuestos comerciales según métodos de síntesis orgánica clásicos bien conocidos por el experto en la técnica.
A menos que se definan de otra manera, todos los términos técnicos y científicos utilizados aquí tienen el mismo significado que el comprendido normalmente por un especialista medio del campo al que pertenece esta invención. Igualmente, todas las publicaciones, solicitudes de patentes, todas las patentes y todas las demás referencias aquí citadas se incorporan como referencia.
Los ejemplos siguientes se presentan para ilustrar los procedimientos anteriores y no deben considerarse en ningún caso como un límite al alcance de la invención.
Ejemplos Ejemplo 1 4-[4-(4'bromo-1,1'-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]piperidin-1-carboxilato de butilo 1.1) ácido 1-(butoxicarbonil)piperidin-4-carboxílico
Se agita a 23ºC durante varios minutos una mezcla que contiene una solución de hidróxido de sodio 1 N (100 ml) y ácido piperidin-4-carboxílico (12,9 g, 0,1 mol). Se añade simultáneamente a continuación gota a gota una solución de hidróxido de sodio 1 N (100 ml) y cloroformiato de n-butilo (13,65 g, 0,1 mol) sin que la temperatura del medio de reacción supere los 20ºC. Después de 16 h de agitación a esta temperatura, se añade una solución de ácido clorhídrico 1 N hasta obtener un pH ácido. Después de la extracción con acetato de etilo (2 veces 50 ml), el lavado de la fase orgánica con una solución saturada de cloruro de sodio y el secado sobre sulfato de sodio, se evaporan los disolventes con ayuda de un rotavapor. El aceite obtenido cristaliza en una mezcla de éter isopropílico-isopentano. Se filtra el sólido por una frita y se lava con isopentano. Se obtiene un polvo de color blanco con un rendimiento de 83%. MH+ = 230,1.
1.2) 2-bromo-1-(4'-bromo-1,1'-bifenil-4-il)etanona
Se disuelve 4-(4-bromofenil)acetofenona (10 g, 36,3 mmol) en una mezcla de metanol/diclorometano (100/150 ml). Se añade una resina polimérica perbrómica de bromhidrato de piridina (65 g) y se agita el medio de reacción a 23ºC durante 20 h. Se recupera la resina mediante filtración por una frita y se aclara con diclorometano. Se evapora el filtrado obtenido hasta sequedad y se aclara el sólido resultante con una mezcla de disolventes diclorometano-heptano 1-1 en pequeños volúmenes. Se obtiene un polvo de color beis claro con un rendimiento de 70%.
^{1}H-RMN (\delta ppm, DMSO): 4,96 (s, 2H), 7,69-7,75 (m, 4H), 7,90 (dd, 2H), 8,08 (dd, 2H).
1.3) 4-[4-(4'-bromo-1,1'-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]piperidin-1-carboxilato de butilo
Se agita durante una hora una mezcla que contiene ácido 1-(butoxicarbonil)piperidin-4-carboxílico (preparado en la etapa 1.1; 2,29 g, 0,01 mol) y carbonato de cesio (1,62 g, 0,005 mol) en 30 ml de metanol anhidro. Se evapora esta mezcla hasta sequedad, después se diluye con 40 ml de dimetilformamida. Se añade 2-bromo-1-(4'-bromo-1,1'-bifenil-4-il)etanona preparada precedentemente (4,00 g, 0,01 mol), después se agita la mezcla resultante durante 2 h. Se evapora el disolvente con ayuda de una bomba de paletas. Se añaden 50 ml de xilenos y se filtra el bromuro de cesio por una frita. Se añade entonces acetato de amonio (15,4 g, 0,2 mol) y se calienta la mezcla a reflujo durante 1 h 30 min antes de verter en agua con hielo, a la que se añaden 80 ml de acetato de etilo. Después de la decantación, se lava la fase orgánica con una solución saturada de cloruro de sodio. Se seca a continuación la fase orgánica sobre sulfato de magnesio y se evapora el disolvente. El aceite obtenido cristaliza en éter isopropílico. Se filtra por una frita y se recristaliza en 15 ml de acetato de isopropilo. Después de una nueva filtración por una frita, se aclara el sólido recuperado con éter isopropílico y después con isopentano, antes de secar a vacío. Se obtiene un polvo de color blanco con un rendimiento de 17%. Punto de fusión: 150-152ºC.
Ejemplo 2 4-[4-(1,1'-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
El protocolo experimental utilizado es idéntico al descrito para las etapas 1.2 y 1.3 del ejemplo 1, reemplazando el ácido Boc-isonipecótico (13,8 g, 0,06 mol) al intermedio 1.1. El producto final obtenido es un polvo de color beis con un rendimiento de 62%. Punto de fusión: 120-122ºC.
Ejemplo 3 Clorhidrato de 4-[4-(1,1'-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]piperidina
Se enfría aproximadamente a 5ºC una suspensión que contiene el compuesto del ejemplo 2 (14,9 g, 0,037 mol) en 100 ml de acetato de etilo. Se añaden 100 ml de una solución de ácido clorhídrico 3 N en acetato de etilo gota a gota a esta temperatura. Se agita a continuación la mezcla de reacción durante aproximadamente una hora a 23ºC. Se filtra el precipitado obtenido por una frita y después se aclara con acetato de etilo y éter. Después de secar a vacío, se obtiene un polvo de color beis con un rendimiento de 100%. Punto de fusión: >260ºC.
Ejemplo 4 1-bencil-4-[4-(1,1'-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]piperidina
Se disuelve 4-[4-(1,1'-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]piperidina (preparada en el ejemplo 3: 0,6 g, 0,0018 mol) en 20 ml de acetonitrilo. Se añaden trietilamina (0,6 ml, 0,0044 mol) y después bromuro de bencilo (0,3 ml, 0,0024 mol). Después de agitar durante 1 h a 23ºC, se evaporan los disolventes. Se añaden a continuación 50 ml de agua y 60 ml de acetato de etilo al residuo, y se extrae la fase acuosa con acetato de etilo. Se lavan las fases orgánicas combinadas con una solución saturada de cloruro de sodio y después se secan sobre sulfato de magnesio. Se evaporan los disolventes y se purifica el aceite obtenido sobre una columna de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}-MeOH/95-5). Se obtiene un polvo de color blanco con un rendimiento de 14%. Punto de fusión: 110-112ºC.
Ejemplo 5 1-(ciclohexilmetil)-4-[4-(4-fluorofenil)-1H-imidazol-2-il]piperidina
Se disuelve 4-[4-(4-fluorofenil)-1H-imidazol-2-il]piperidina (preparada según un modo de operación análogo al del ejemplo 1; 0,1 g; 0,0004 mol) en 5 ml de metanol. Se añade ciclohexanocarboxaldehído (0,06 ml, 0,0005 mol). Después de agitar durante 1 hora a 23ºC, se añade triacetoxiborohidruro de sodio (0,17 g, 0,0008 mol). Después de agitar durante dos días a esta temperatura, se añaden aproximadamente 10 ml de agua. Se extrae la fase acuosa 2 veces con 20 ml de acetato de etilo y se lava la fase orgánica obtenida con una solución saturada de cloruro de sodio antes de secar sobre sulfato de magnesio y concentrar con ayuda de un rotavapor. Se cristaliza el aceite residual utilizando éter. Después de filtrar por una frita, se lavan los cristales con éter e isopentano. Se obtiene un polvo de color beis con un rendimiento de 37%. Punto de fusión: 220-222ºC.
Ejemplo 6 4-[4-(1,1'-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]-N-butilpiperidin-1-carboxamida
Se añade 4-[4-(1,1'-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]piperidina (preparada en el ejemplo 3; 1,12 g; 0,003 mol) a 20 ml de 1,2-dicloroetano. Se añaden a esta suspensión a 23ºC trietilamina (0,84 ml, 0,006 mol) y después n-butilisocianato (0,34 ml, 0,003 mol). Después de calentar aproximadamente a 50ºC durante 30 min, se agita la mezcla de reacción a 23ºC durante 2 días. A continuación se añaden 20 ml de agua. Se filtra el precipitado formado por una frita y después se lava con 1,2-dicloroetano y éter. Después de secar a vacío, se obtiene un polvo de color blanco con un rendimiento de 46%. Punto de fusión: 99-100ºC.
Ejemplo 7 4-[4-(1,1'-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]-N-butilpiperidin-1-carbotioamida
Se añade 4-[4-(1,1'-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]piperidina (preparada en el ejemplo 3; 1,12 g; 0,003 mol) a 25 ml de 1,2-dicloroetano. Se añaden a esta suspensión a 23ºC trietilamina (0,84 ml, 0,006 mol) y después n-butilisotiocianato (0,38 ml, 0,003 mol). Después de calentar aproximadamente a 50ºC durante 30 minutos, se agita la mezcla de reacción a 23ºC durante 2 días. Se añaden a continuación 20 ml de agua. Se filtra el precipitado formado por una frita y después se lava con 1,2-dicloroetano y éter. Se purifica el sólido obtenido sobre una columna de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}-etanol: 90-10). Se obtiene un polvo de color blanco con un rendimiento de 31%. Punto de fusión: 102-103ºC.
Ejemplo 8 4-[4-(1,1'-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]piperidin-1-carboxilato de etilo
Se añade clorhidrato de 4-[4-(1,1'-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]piperidina (preparada en el ejemplo 3; 1,12 g; 0,003 mol) a 30 ml de diclorometano. Se añaden a esta suspensión a 23ºC trietilamina (0,83 ml, 0,006 mol) y después cloroformiato de n-etilo (0,28 ml, 0,003 mol). Se agita la mezcla de reacción a 23ºC durante 16 horas. Se vuelve a añadir a continuación trietilamina (0,42 ml, 0,003 mol) y después se añaden a continuación 20 ml de agua. Se extrae la fase acuosa 2 veces con 20 ml de acetato de etilo y la fase orgánica obtenida se lava con una solución saturada de cloruro de sodio antes de secar sobre sulfato de magnesio y concentrar con ayuda de un rotavapor. Se purifica el aceite obtenido sobre una columna de sílice (eluyente: acetato de etilo-heptano: 95-5). Se obtiene un polvo de color amarillo pálido con un rendimiento de 20%. Punto de fusión: 71-72ºC.
Ejemplo 9 4-[4-(1,1'-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]-1-pentanoilpiperidina
Se añade clorhidrato de 4-[4-(1,1'-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]piperidina (preparada en el ejemplo 3; 1,12 g; 0,003 mol) a 30 ml de diclorometano. Se añaden a esta suspensión a 23ºC trietilamina (0,83 ml, 0,006 mol) y después cloruro de pentanoílo (0,36 ml, 0,003 mol); se agita la mezcla de reacción a 23ºC durante 24 horas y después se vuelve a añadir trietilamina (0,42 ml, 0,003 mol). Después de una hora de agitación a 23ºC, se añaden 20 ml de agua. Una vez decantada, se extrae la fase acuosa 2 veces con 20 ml de diclorometano. Se lavan las fases orgánicas con una solución saturada de cloruro de sodio antes de secar sobre sulfato de magnesio y concentrar con ayuda de un rotavapor. El aceite obtenido se purifica sobre una columna de sílice (eluyente: diclorometano/etanol: 100 a 95-5). Se obtiene un polvo de color blanco con un rendimiento de 15%. Punto de fusión: 215-216ºC.
Los compuestos de los ejemplos 10 a 26 se obtienen según procedimientos análogos a los descritos para los ejemplos 1 a 9 o anteriormente en la parte titulada "Preparación de compuestos de fórmula general (I)".
Ejemplo 10 4-[4-(4-fluorofenil)-1H-imidazol-2-il]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
Base libre. Punto de fusión: 180-182ºC.
Ejemplo 11 4-[4-(4-fluorofenil)-1H-imidazol-2-il]piperidina
Clorhidrato. Punto de fusión >260ºC.
Ejemplo 12 1-bencil-4-[4-(1,1'-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]piperidina
Base libre. Punto de fusión: 110-112ºC.
Ejemplo 13 4-[4-(4-terc-butilfenil)-1H-imidazol-2-il]piperidin-1-carboxilato de butilo
Base libre. Punto de fusión: 98-100ºC.
Ejemplo 14 1-bencil-3-[4-(4-fluorofenil)-1H-imidazol-2-il]piperidina
Clorhidrato. MH+= 336,2.
Ejemplo 15 3-[4-(4-fluorofenil)-1H-imidazol-2-il]piperidin-1-carboxilato de butilo
Base libre. Punto de fusión: 96,5ºC.
Ejemplo 16 2-[4-(4-fluorofenil)-1H-imidazol-2-il]piperidina
Clorhidrato. Punto de fusión: 222-223ºC.
Ejemplo 17 1-bencil-2-[4-(4-fluofenil)-1H-imidazol-2-il]piperidina
Base libre. Punto de fusión: 181,6ºC.
Ejemplo 18 2-[4-(4-fluorofenil)-1H-imidazol-2-il]piperidin-1-carboxilato de butilo
Base libre. Punto de fusión: 157,4ºC.
Ejemplo 19 4-[4-(1,1'-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]-1-hexilpiperidina
Base libre. Punto de fusión 138-139ºC.
Ejemplo 20 4-[4-(1,1'-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]piperidin-1-carboxilato de butilo
Base libre. Punto de fusión: 73-74ºC.
Ejemplo 21 2-[4-(1,1'-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]piperidina
Clorhidrato. MH+= 304,2.
Ejemplo 22 3-[4-(1,1'-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]piperidina
Clorhidrato. Punto de fusión = 226-227ºC.
Ejemplo 23 2-[4-(1,1'-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]piperidin-1-carboxilato de butilo
Base libre. Punto de fusión: 166-167ºC.
Ejemplo 24 3-[4-(1,1'-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]piperidin-1-carboxilato de butilo.
Base libre. Punto de fusión: 116-117ºC.
Ejemplo 25 4-[4-(4-metoxifenil)-1H-imidazol-2-il]piperidina
Clorhidrato. Punto de fusión: 272-273ºC.
Ejemplo 26 4-[4-(4-metoxifenil)-1H-imidazol-2-il]piperidin-1-carboxilato de butilo
Base libre. Punto de fusión: 48-50ºC.
Estudio farmacológico de los productos de la invención Ensayo de unión a canales de sodio de corteza cerebral de rata
El ensayo consiste en medir la interacción de los compuestos frente a la unión de batracotoxina tritiada a canales de sodio dependientes del voltaje según el protocolo descrito por Brown (J. Neurosci. (1986), 6, 2064-2070).
Preparación de homogeneizados de corteza cerebral de rata
Se extraen cortezas cerebrales de rata Sprague-Dawley de 230-250 g (Charles River, Francia), se pesan y se homogeneizan con ayuda de una trituradora Potter provista de un pistón de teflón (10 accionamientos/retrocesos) en 10 volúmenes de tampón de aislamiento cuya composición es la siguiente (sacarosa 0,32 M, K_{2}HPO_{4} 5 mM, pH 7,4). El homogeneizado experimenta una primera centrifugación a 1.000 g durante 10 minutos. Se extrae el sobrenadante y se centrifuga a 20.000 g durante 15 minutos. Se recupera el sedimento en tampón de aislamiento y se centrifuga a 20.000 durante 15 minutos. Se vuelve a poner en suspensión el sedimento obtenido en tampón de incubación (HEPES 50 mM, KCl 5,4 mM, MgSO_{4} 0,8 mM, glucosa 5,5 mM, cloruro de colina 130 mM, pH 7,4), después se toman alícuotas y se conservan a -80ºC hasta el día de la dosificación. La concentración final de proteínas está comprendida entre 4 y 8 mg/ml. La dosificación de proteínas se realiza mediante un kit comercializado por BioRad (Francia).
Medida de la unión de batracotoxina tritiada
Se realiza la reacción de unión incubando durante 1 h 30 min a 25ºC 100 \mul de homogeneizado de corteza de rata que contiene 75 \mug de proteínas con 100 \mul de benzoato de [^{3}H]batracotoxina-A20-alfa (37,5 Ci/mmol, NEN) 5 nM (concentración final), 200 \mul de tetrodotoxina 1 \muM (concentración final) y veneno de escorpión 40 \mug/ml (concentración final) y 100 \mul de tampón de incubación solo o en presencia de productos a ensayar a diferentes concentraciones. Se determina la unión no específica en presencia de veratridina 300 \muM y se resta el valor de esta unión no específica a todos los demás valores. Se filtran a continuación las muestras con ayuda de un Brandel (Gaithersburg, Maryland, EE.UU.) utilizando placas Unifilter GF/C preincubadas con polietilenimina al 0,1% (20 \mul/pocillo) y se aclaran 2 veces con 2 ml de tampón de filtración (HEPES 5 mM, CaCl_{2} 1,8 mM, MgSO_{4} 0,8 mM, cloruro de colina 130 mM, pH 7,4). Después de haber añadido 20 \mul de Microscint 0®, se cuenta la radiactividad con ayuda de un contador de centelleo líquido (Topcount, Packard). Se realiza la medida por duplicado. Se expresan los resultados en % de unión específica de batracotoxina tritiada con relación al blanco.
Resultados
Los compuestos de los ejemplos 1 a 9, 12 a 14, 17, 19 a 24 y 26 descritos anteriormente presentan todos una CI_{50} inferior o igual a 1 \muM.

Claims (13)

1. Utilización de un compuesto de fórmula general (I)
19
en forma racémica, enantiomérica o cualquier combinación de estas formas, en la que
R^{1} representa un átomo de hidrógeno o un radical aralquilo o cicloalquilalquilo o también R^{1} representa un radical -X-Y-R^{4} en el que el grupo -X-Y- representa -CO-, -CO-O-, -CO-NH- o -CS-NH- y R^{4} representa un radical alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo o aralquilo;
R^{2} representa un radical fenilo sustituido con un átomo de halógeno, un radical alquilo o alcoxi, un radical NR^{5}R^{6} o un radical fenilo eventualmente sustituido él mismo con un átomo de halógeno o un radical alcoxi,
R^{5} y R^{6} representan independientemente un átomo de hidrógeno o un radial alquilo o R^{5} y R^{6} forman conjuntamente con el átomo de nitrógeno ya presente un heterociclo de 5 a 7 miembros cuyos miembros complementarios se eligen entre -CH_{2}-, -O-, -S- y -NR^{8}-,
R^{8} representa independientemente cada vez que interviene un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo o aralquilo, estando eventualmente sustituidos dichos radicales aralquilo o arilo de 1 a 4 veces en el radical arilo con uno o dos radicales elegidos entre un átomo de halógeno y un radical alquilo, hidroxi o alcoxi;
R^{3} representa un átomo de hidrógeno,
entendiéndose que, en las definiciones precedentes:
-
cada radical alquilo o alcoxi es lineal o ramificado y cuenta de 1 a 12 átomos de carbono,
-
cada radical haloalquilo es un radical alquilo en el que al menos uno de los átomos de hidrógeno está reemplazado por un átomo de halógeno,
-
cada radical arilo se elige entre los radicales fenilo, naftilo y fenantrilo, y
-
cada radical cicloalquilo cuenta de 3 a 7 átomos de carbono;
o una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de formula general (I);
para preparar un medicamento destinado a tener una actividad moduladora frente a los canales de sodio.
2. Utilización según la reivindicación 1, caracterizada porque el compuesto de fórmula general (I) o su sal farmacéuticamente aceptable es tal que el anillo piperidilo de los compuestos de fórmula general (I) está sustituido en la posición 3 ó 4 con el radical imidazolilo que porta los grupos R^{2} y R^{3}.
3. Utilización según la reivindicación 1 ó 2, caracterizada porque el compuesto de fórmula general (I) o su sal farmacéuticamente aceptable es tal que R^{2} representa un radical fenilo sustituido con un radical fenilo eventualmente sustituido él mismo con un átomo de halógeno o un radical alcoxi.
4. Utilización según la reivindicación 1, caracterizada porque el compuesto de fórmula general (I) se elige entre los compuestos siguientes:
-
4-[4-(4'-bromo-1,1'-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]piperidin-1-carboxilato de butilo;
-
4-[4-(1,1'-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo;
-
4-[4-(1,1'-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]piperidina;
-
1-bencil-4-[4-(1,1'-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]piperidina;
-
1-(ciclohexilmetil)-4-[4-(4-fluorofenil)-1H-imidazol-2-il]piperidina;
-
4-[4-(1,1'-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]-N-butilpiperidin-1-carboxamida;
-
4-[4-(1,1'-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]-N-butilpiperidin-1-carbotioamida;
-
4-[4-(1,1'-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]piperidin-1-carboxilato de etilo;
-
4-[4-(1,1'-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]-1-pentanoilpiperidina;
-
4-[4-(4-fluorofenil)-1H-imidazol-2-il]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo;
-
4-[4-(4-fluorofenil)-1H-imidazol-2-il]piperidina;
-
1-bencil-4-[4-(1,1'-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]piperidina;
-
4-[4-(4-terc-butilfenil)-1H-imidazol-2-il]piperidin-1-carboxilato de butilo;
-
1-bencil-3-[4-(4-fluorofenil)-1H-imidazol-2-il]piperidina;
-
3-[4-(4-fluorofenil)-1H-imidazol-2-il]piperidin-1-carboxilato de butilo;
-
2-[4-(4-fluorofenil)-1H-imidazol-2-il]piperidina;
-
1-bencil-2-[4-(4-fluofenil)-1H-imidazol-2-il]piperidina;
-
2-[4-(4-fluorofenil)-1H-imidazol-2-il]piperidin-1-carboxilato de butilo;
-
4-[4-(1,1'-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]-1-hexilpiperidina;
-
4-[4-(1,1'-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]piperidin-1-carboxilato de butilo;
-
2-[4-(1,1'-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]piperidina;
-
3-[4-(1,1'-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]piperidina;
-
2-[4-(1,1'-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]piperidin-1-carboxilato de butilo;
-
3-[4-(1,1'-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]piperidin-1-carboxilato de butilo;
-
4-[4-(4-metoxifenil)-1H-imidazol-2-il]piperidina;
-
4-[4-(4-metoxifenil)-1H-imidazol-2-il]piperidin-1-carboxilato de butilo.
y las sales farmacéuticamente aceptables de estos últimos.
5. Utilización según la reivindicación 4, caracterizada porque el compuesto de fórmula general (I) se elige entre los compuestos siguientes:
-
4-[4-(4'-bromo-1,1'-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]piperidin-1-carboxilato de butilo;
-
4-[4-(1,1'-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo;
-
4-[4-(1,1'-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]piperidina;
-
1-bencil-4-[4-(1,1'-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]piperidina;
-
1-(ciclohexilmetil)-4-[4-(4-fluorofenil)-1H-imidazol-2-il]piperidina;
-
4-[4-(1,1'-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]-N-butilpiperidin-1-carboxamida;
-
4-[4-(1,1'-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]-N-butilpiperidin-1-carbotioamida;
-
4-[4-(1,1'-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]piperidin-1-carboxilato de etilo;
-
4-[4-(1,1'-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]-1-pentanoilpiperidina;
-
1-bencil-4-[4-(1,1'-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]piperidina;
-
4-[4-(4-terc-butilfenil)-1H-imidazol-2-il]piperidin-1-carboxilato de butilo;
-
1-bencil-3-[4-(4-fluorofenil)-1H-imidazol-2-il]piperidina;
-
1-bencil-2-[4-(4-fluofenil)-1H-imidazol-2-il]piperidina;
-
4-[4-(1,1'-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]-1-hexilpiperidina;
-
4-[4-(1,1'-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]piperidin-1-carboxilato de butilo;
-
2-[4-(1,1'-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]piperidina;
-
3-[4-(1,1'-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]piperidina;
-
2-[4-(1,1'-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]piperidin-1-carboxilato de butilo;
-
3-[4-(1,1'-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]piperidin-1-carboxilato de butilo;
-
4-[4-(4-metoxifenil)-1H-imidazol-2-il]piperidin-1-carboxilato de butilo;
y las sales farmacéuticamente aceptables de estos últimos.
6. Utilización de un compuesto de fórmula general (I) tal como se define en una de las reivindicaciones 1 a 5 o de una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto para preparar un medicamento destinado a tratar el dolor.
7. Utilización según la reivindicación 6, caracterizada porque el medicamento preparado está destinado a tratar dolores neuropáticos y migraña.
8. Como medicamento, un compuesto de fórmula general (I)_{M}
20
en forma racémica, enantiomérica o cualquier combinación de estas formas, en la que:
R^{1} representa un radical aralquilo o cicloalquilalquilo o también R^{1} representa un radical -X-Y-R^{4} en el que el grupo -X-Y- representa -CO-, -CO-O-, -CO-NH- o -CS-NH- y R^{4} representa un radical alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo o aralquilo;
R^{2} representa un radical fenilo sustituido con un átomo de halógeno, un radical alquilo o alcoxi, un radical NR^{5}R^{6} o un radical fenilo eventualmente sustituido él mismo con un átomo de halógeno o un radical alcoxi,
R^{5} y R^{6} representan independientemente un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o R^{5} y R^{6} forman conjuntamente con el átomo de nitrógeno ya presente un heterociclo de 5 a 7 miembros cuyos miembros complementarios se eligen entre -CH_{2}-, -O-, -S- y -NR^{8}-,
R^{8} representa independientemente cada vez que interviene un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo o aralquilo, estando eventualmente sustituidos dichos radicales aralquilo o arilo de 1 a 4 veces en el radical arilo con uno o dos radicales elegidos entre un átomo de halógeno y un radical alquilo, hidroxi o alcoxi;
R^{3} representa un átomo de hidrógeno,
entendiéndose que, en las definiciones precedentes:
-
cada radical alquilo o alcoxi es lineal o ramificado y cuenta de 1 a 12 átomos de carbono,
-
cada radical haloalquilo es un radical alquilo en el que al menos uno de los átomos de hidrógeno está reemplazado por un átomo de halógeno,
-
cada radical arilo se elige entre los radicales fenilo, naftilo y fenantrilo, y
-
cada radical cicloalquilo cuenta de 3 a 7 átomos de carbono;
o las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula general (I)_{M}.
9. Medicamento caracterizado porque se trata de uno de los compuestos siguientes:
-
4-[4-(4'-bromo-1,1'-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]piperidin-1-carboxilato de butilo;
-
4-[4-(1,1'-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo;
-
4-[4-(1,1'-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]piperidina;
-
1-bencil-4-[4-(1,1'-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]piperidina;
-
1-(ciclohexilmetil)-4-[4-(4-fluorofenil)-1H-imidazol-2-il]piperidina;
-
4-[4-(1,1'-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]-N-butilpiperidin-1-carboxamida;
-
4-[4-(1,1'-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]-N-butilpiperidin-1-carbotioamida;
-
4-[4-(1,1'-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]piperidin-1-carboxilato de etilo;
-
4-[4-(1,1'-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]-1-pentanoilpiperidina;
-
4-[4-(4-fluorofenil)-1H-imidazol-2-il]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo;
-
4-[4-(4-fluorofenil)-1H-imidazol-2-il]piperidina;
-
1-bencil-4-[4-(1,1'-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]piperidina;
-
4-[4-(4-terc-butilfenil)-1H-imidazol-2-il]piperidin-1-carboxilato de butilo;
-
1-bencil-3-[4-(4-fluorofenil)-1H-imidazol-2-il]piperidina;
-
3-[4-(4-fluorofenil)-1H-imidazol-2-il]piperidin-1-carboxilato de butilo;
-
2-[4-(4-fluorofenil)-1H-imidazol-2-il]piperidina;
-
1-bencil-2-[4-(4-fluofenil)-1H-imidazol-2-il]piperidina;
-
2-[4-(4-fluorofenil)-1H-imidazol-2-il]piperidin-1-carboxilato de butilo;
-
4-[4-(1,1'-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]-1-hexilpiperidina;
-
4-[4-(1,1'-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]piperidin-1-carboxilato de butilo;
-
2-[4-(1,1'-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]piperidina;
-
3-[4-(1,1'-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]piperidina;
-
2-[4-(1,1'-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]piperidin-1-carboxilato de butilo;
-
3-[4-(1,1'-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]piperidin-1-carboxilato de butilo;
-
4-[4-(4-metoxifenil)-1H-imidazol-2-il]piperidina;
-
4-[4-(4-metoxifenil)-1H-imidazol-2-il]piperidin-1-carboxilato de butilo.
o de una sal farmacéuticamente aceptable de uno de estos últimos.
10. Producto caracterizado porque se trata de un compuesto de fórmula general (I)_{M} tal como se define en la reivindicación 8 o de una sal de dicho compuesto.
\newpage
11. Producto caracterizado porque se trata de uno de los compuestos siguientes:
-
4-[4-(4'-bromo-1,1'-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]piperidin-1-carboxilato de butilo;
-
4-[4-(1,1'-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo;
-
4-[4-(1,1'-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]piperidina;
-
1-bencil-4-[4-(1,1'-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]piperidina;
-
1-(ciclohexilmetil)-4-[4-(4-fluorofenil)-1H-imidazol-2-il]piperidina;
-
4-[4-(1,1'-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]-N-butilpiperidin-1-carboxamida;
-
4-[4-(1,1'-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]-N-butilpiperidin-1-carbotioamida;
-
4-[4-(1,1'-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]piperidin-1-carboxilato de etilo;
-
4-[4-(1,1'-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]-1-pentanoilpiperidina;
-
4-[4-(4-fluorofenil)-1H-imidazol-2-il]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo;
-
4-[4-(4-fluorofenil)-1H-imidazol-2-il]piperidina;
-
1-bencil-4-[4-(1,1'-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]piperidina;
-
4-[4-(4-terc-butilfenil)-1H-imidazol-2-il]piperidin-1-carboxilato de butilo;
-
1-bencil-3-[4-(4-fluorofenil)-1H-imidazol-2-il]piperidina;
-
3-[4-(4-fluorofenil)-1H-imidazol-2-il]piperidin-1-carboxilato de butilo;
-
2-[4-(4-fluorofenil)-1H-imidazol-2-il]piperidina;
-
1-bencil-2-[4-(4-fluofenil)-1H-imidazol-2-il]piperidina;
-
2-[4-(4-fluorofenil)-1H-imidazol-2-il]piperidin-1-carboxilato de butilo;
-
4-[4-(1,1'-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]-1-hexilpiperidina;
-
4-[4-(1,1'-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]piperidin-1-carboxilato de butilo;
-
2-[4-(1,1'-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]piperidina;
-
3-[4-(1,1'-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]piperidina;
-
2-[4-(1,1'-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]piperidin-1-carboxilato de butilo;
-
3-[4-(1,1'-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]piperidin-1-carboxilato de butilo;
-
4-[4-(4-metoxifenil)-1H-imidazol-2-il]piperidina;
-
4-[4-(4-metoxifenil)-1H-imidazol-2-il]piperidin-1-carboxilato de butilo.
o una sal de uno de estos últimos.
12. Composición farmacéutica que comprende, como principio activo, al menos un compuesto de fórmula general (I)_{M} tal como se define en la reivindicación 8 o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto.
13. Composición farmacéutica que comprende, como principio activo, al menos uno de los compuestos siguientes:
-
4-[4-(4'-bromo-1,1'-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]piperidin-2-carboxilato de butilo;
-
4-[4-(1,1'-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo;
-
4-[4-(1,1'-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]piperidina;
-
1-bencil-4-[4-(1,1'-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]piperidina;
-
1-(ciclohexilmetil)-4-[4-(4-fluorofenil)-1H-imidazol-2-il]piperidina;
-
4-[4-(1,1'-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]-N-butilpiperidin-1-carboxamida;
-
4-[4-(1,1'-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]-N-butilpiperidin-1-carbotioamida;
-
4-[4-(1,1'-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]piperidin-1-carboxilato de etilo;
-
4-[4-(1,1'-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]-1-pentanoilpiperidina;
-
4-[4-(4-fluorofenil)-1H-imidazol-2-il]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo;
-
4-[4-(4-fluorofenil)-1H-imidazol-2-il]piperidina;
-
1-bencil-4-[4-(1,1'-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]piperidina;
-
4-[4-(4-terc-butilfenil)-1H-imidazol-2-il]piperidin-1-carboxilato de butilo;
-
1-bencil-3-[4-(4-fluorofenil)-1H-imidazol-2-il]piperidina;
-
3-[4-(4-fluorofenil)-1H-imidazol-2-il]piperidin-1-carboxilato de butilo;
-
2-[4-(4-fluorofenil)-1H-imidazol-2-il]piperidina;
-
1-bencil-2-[4-(4-fluofenil)-1H-imidazol-2-il]piperidina;
-
2-[4-(4-fluorofenil)-1H-imidazol-2-il]piperidin-1-carboxilato de butilo;
-
4-[4-(1,1'-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]-1-hexilpiperidina;
-
4-[4-(1,1'-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]piperidin-1-carboxilato de butilo;
-
2-[4-(1,1'-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]piperidina;
-
3-[4-(1,1'-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]piperidina;
-
2-[4-(1,1'-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]piperidin-1-carboxilato de butilo;
-
3-[4-(1,1'-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]piperidin-1-carboxilato de butilo;
-
4-[4-(4-metoxifenil)-1H-imidazol-2-il]piperidina;
-
4-[4-(4-metoxifenil)-1H-imidazol-2-il]piperidin-1-carboxilato de butilo.
o una sal farmacéuticamente aceptable de uno de estos últimos.
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