CZ20032501A3 - Inhibitory metaloproteinasy - Google Patents

Inhibitory metaloproteinasy Download PDF

Info

Publication number
CZ20032501A3
CZ20032501A3 CZ20032501A CZ20032501A CZ20032501A3 CZ 20032501 A3 CZ20032501 A3 CZ 20032501A3 CZ 20032501 A CZ20032501 A CZ 20032501A CZ 20032501 A CZ20032501 A CZ 20032501A CZ 20032501 A3 CZ20032501 A3 CZ 20032501A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
formula
alkyl
hydrogen
compound
Prior art date
Application number
CZ20032501A
Other languages
English (en)
Inventor
Matti Lepistö
af Rosenschöld Magnus Munck
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of CZ20032501A3 publication Critical patent/CZ20032501A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
    • C07D233/76—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin with substituted hydrocarbon radicals attached to the third ring carbon atom
    • C07D233/78—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/34—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/10—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)

Description

Předmětný vynález se proteinas, zejména pak fa tyto sloučeniny a jejich
Dosavadní stav techniky
Sloučeniny pro použi inhibitory jednoho nebo v týká sloučenin pro inhibici metalomaceutických kompozic zahrnuj ících ooužití.
;í podle předmětného vynálezu jsou íce enzymů ze skupiny metaloproteinas
Jako metaloproteinasy se označuje nadskupina proteinas (enzymů), jejichž počet v Na základě strukturních a klasifikují na jednotlivé posledních letech dramaticky roste, funkčních hledisek se tyto enzymy skupiny a podskupiny, přičemž tato klasifikace je popsána v publikaci N. M. Hooper, FEBS Letters, 1994, 354, 1. Jako příklad metaloproteinas je možné uvést matrixové metaloproteinasy (MMP), jako jsou kolagenasy (MMP-1, MMP-8, MMP-13), gelatinasy (MMP-2, MMP-9), stromelysiny (MMP-3, MMP-10, MMP-11), matrilysin (MMP-7), metaloelastasa (MMP-12), enamelysin (MMP-19), MT-MMP (MMP-14, MMP-15, MMP-16, MMP-17); reprolysin nebo adamalysin nebo skupinu MDC, která zahrnuje sekretasy a „sheddasy, jako jsou enzymy konvertující TNF (ADAM10 a TÁCE); skupinu astacinů, která zahrnuje enzymy, jako je proteinasa zpracovávající prokolagen (PCP); a další metaloproteinasy, jako je aggrecanasa, skupina enzymů konvertujících endothelin a skupina enzymů konvertujících angiotensin.
Předpokládá se, že metaloproteinasy hrají důležitou roli při nadbytečných fyziologických chorobných procesech, které zahrnují přeměnu tkání, jako je embryonální vývoj, tvorba kosti a změny na děloze během menstruace. Tento předpoklad je založen na schopnosti metaloproteinas štěpit široké spektrum matrixových látek, jako je kolagen, proteoglykan a fibronektin. Předpokládá se rovněž, že metaloproteinasy hrají důležitou roli při zpracování, neboli sekreci, biologicky důležitých buněčných mediátorů, jako je tumor nekrotizující faktor (TNF); a při post-translačním proteolytickém zpracování, neboli při tzv.
. „sheddingu, biologicky důležitých membránových proteinů, jako je IgE receptor s nízkou afinitou CD23 (podrobnější výčet je možné nalézt v publikaci N. M. Hooper a spolupracovnici, Biochem. J. , 1997, 321, 265.
Metaloproteinasy souvisejí s mnoha chorobami nebo chorobnými stavy. Inhibice aktivity jedné nebo více metaloproteinas by mohla mít v případě těchto chorob nebo chorobných stavů, jako jsou například různá zánětlivá a alergická onemocnění, jako je zánět kloubu (zejména revmatoidní artritida, osteoartritida a dna), zánět gastrointestinálníhio to traktu (zejména zánětlivé onemocnění střev, vředová kolitida a gastritida), zánět kůže (zejména psoriáza, ekzém, dermatitida); při metastází nebo invazi nádorů; při nemocech spojených s nekontrolovanou degradací extracelulárního matrixu, jako je . osteoartritida; při onemocnění souvisejícím s kostní resorpcí (jako je osteoporóza a Pagetova nemoc); při nemocech spojených * s aberantní angiogenezí; při změnách tvaru tkání vyvolaných kolagenem, jež mají souvislost s diabetem, periodontálním onemocněním (jako je gingivitida), zvředovatěním rohovky, zvředovatěním kůže, post-operačním stavem (jako je střevní anastomóza) a s hojením kožních poranění; při demyelinačních onemocněních centrálního a periferního nervového systému (jako je roztroušená skleróza); při Alzheimerově nemoci; při změně tvaru extracelulárního matrixu, který je pozorován u kardiovaskulárních nemocí, jako je restinóza a ateroskleróza; při astmatu; rýmě; a při chronických obstruktivních pulmonárních nemocech (COPD), velmi příznivé účinky.
MMP-12, známá rovněž jako makrofágová elastasa nebo metaloelastasa, byla původně klonována v myši Shapirem a spolupracovníky (viz. publikace Shapiro a spolupracovníci, Journal of Biological Chemistry, 1992, 267, 4664) a později, v roce 1995, byla klonována stejnou skupinou i v lidech. MMP-12 je přednostně exprimována v aktivovaných makrofázích a bylo prokázáno, že dochází k její sekreci z alveolárních makrofágu kuřáků (viz. publikace Shapiro a spolupracovníci, Journal of Biological Chemistry, 1993, 268, 23824) a dále z pěnových buněk v aterosklerotických lezích (viz. publikace Matsumoto a spolupracovníci, Am. J. Pathol., 1998, 153, 109). Myši model chronické obstruktivní pulmonární nemoci (COPD) je založen na vystavení myší působení cigaretového kouře po dobu šesti měsíců, a to v množství dvě cigarety denně šest dní v týdnu.
U divokých myší došlo po této době k vyvinutí rozedmy plic.
Když byly v tomto modelu testovány myši, u kterých byla vyeliminována MMP-12, bylo zjištěno, že za stejných podmínek u nich nedošlo k vyvinutí rozedmy ve významné míře, což lze považovat za jasný důkaz, že MMP-12 je klíčovým enzymem v patogenezi chronické obstruktivní pulmonární nemoci (COPD).
Role matrixových metaloproteinas (MMP), jako je MMP-12, při chronických obstruktivních pulmonárních nemocech (COPD) (konkrétně rozedmy a bronchitidy) je diskutována v publikaci • · · · · ·
Anderson a Shinagawa, Current Opinion in Ant i -inf lamina tory and Immunomodulatory Investigational Drugs, 1999, 1(1), 29. Nedávno bylo objeveno, že kouření zvyšuje infiltraci makrofágu a experesi magrofág-derivované MMP-12 v plátech nacházejících se v lidské krční tepně (viz. publikace Kangavari S., Matetzky S., Fishbein, M. C. a spolupracovníci, Circulation, 2000, 102(18),
6 Suppl. S) .
MMP-13, neboli kolagenasa 3, byla původně klonována z cDNA knihovny odvozené z prsního nádoru (viz. publikace J. Μ. P. Freije a spolupracovníci, Journal of Biological Chemistry,
1994, 269(24), 16766). PCR-RNA analýzou RNA z širokého spektra tkání bylo prokázáno, že exprese MMP-13 je omezena na rakovinové nádory prsu, přičemž tato metaloproteinasa nebyla nalezena v prsních fibroadenomech, v normálních mléčných žlázách (neboli v mléčných žlázách v klidovém stavu), v placentě, v játrech, ve vaječnících, v děloze, v prostatě nebo v parotické žláze nebo v buněčných liniích rakoviny prsu (T47-D, MCF-7 a ZR75-1). Vedle těchto pozorování byla MMP-13 detekována v transformovaných epidermálních keratinocytech (viz. publikace Johansson N. a spolupracovníci, Cell Growth Differ., 1997, 8(2), 243), v karcinomu šupinatých buněk (viz. publikace Johansson N. a spolupracovníci, Am. J. Pathol., 1997, 151(2), 499) a v epidermálnich nádorech (viz. publikace K. Airola a spolupracovníci, J. Invest. Dermatol., 1997, 109(2), 225). Tyto výsledky naznačují, že MMP-13 je vylučována transformovanými epitelovými buňkami a může se zúčastňovat procesu degradace extracelulárního matrixu a interakce mezi buňkou a matrixem související s metastázi, jak je možné pozorovat zejména u invazivních lézí rakoviny prsu a u maligního růstu epitelu v případě kožní karcinogeneze.
Z posledních publikovaných údajů vyplývá, že MMP-13 hraje určitou roli při přeměně dalších pojivových tkání. Tak například v souladu se substrátovou specificitou MMP-13 a přednostní degradací kolagenu typu II (viz. publikace Mitchell P. G. a spolupracovníci, J. Clin. Invest. , 1996, 97(3), 761; Knauper V. a spolupracovníci, The Biochemical Journal ,1996,
271, 1544) , byla vyslovena hypotéza, že MMP-13 hraje roli během primární osifikace a při tvarových změnách kostry (viz. publikace Stahle-Backdahl M. a spolupracovníci, Lab. Invest., 1997, 76(5), 717; Johansson N. a spolupracovníci, Dev. Dyn. , 1997, 208 (3), 387), při destruktivních onemocněních kloubů, jako je revmatoidní artritida a osteoartritida (viz. publikace Wernicke D. a spolupracovníci, J. Rheumatol., 1996, 23, 590; Mitchell P. G. a spolupracovníci, J. Clin. Invest., 1996,
97(3), 761; Lindy O. a spolupracovníci, Arthritis Rheum., 1997, 40(8), 1391; a během aseptického uvolňování náhrady kyčelního kloubu (viz. publikace Imai S. a spolupracovníci,
J. Bone Joint Surg. Br., 1998, 80(4), 701). MMP-13 hraje rovněž roli při chronické periodontitidě u dospělých, protože byl lokalizován v epitheliu chronicky zanícené sliznice lidské dásňové tkáně (viz. publikace Uitto V. J. a spolupracovníci,
Am. J. Pathol., 1998, 152(6), 1489) a při tvarových změnách kolagenového matrixu v chronických ránách (viz. publikace Vaalamo M. a spolupracovníci, J. Invest. Dermatol, 1997,
109 (1) , 96) .
MMP-9 (gelatinasa B, 92kDa kolagenasa typu IV, 92kDa gelatinasa) je vylučovaný protein, který byl poprvé přečištěn, klonován a sekvenován v roce 1989 (viz. publikace Wilhelm S. M. a spolupracovníci, J. Biol. Chem., 1989, 264 (29), 17213; a publikované erratum v J. Biol. Chem., 1990, 265(36), 22570). Poslední souhrnná práce zabývající se MMP-9 poskytuje vynikající zdroj podrobných informací a referencí týkajících se této proteasy (viz. Vu T. H. a Werb Z. v publikaci Matrix Metalloproteinases, 1998, editovali W. C. Parks a R. P. Mecham, str. 115-148, Academie Press; ISBN 0-12-545090-7). Následující body jsou převzaty právě z citované souhrnné práce.
Exprese MMP-9 je za normálních okolností omezena jen na několik typů buněk, jejichž skupina zahrnuje trofoblasty, osteoklasty, neutrofily a makrofágy. Nicméně experesi MMP-9 je možné vyvolat v buňkách tohoto typu a v buňkách jiných typů několika mediátory, do jejichž skupiny spadá i vystavení daných buněk působení růstových faktorů nebo cytokinů. Toto jsou stejné mediátory, jako jsou mediátory, jež se často podílejí na iniciaci zánětlivé odezvy. Stejně jako další vylučované matrixové metaloproteinasy (MMP), MMP-9 je uvolňována ve formě inaktivního Pro-enzymu, který je později štěpen za vzniku enzymaticky aktivního enzymu. Proteasy pro takovouto aktivaci in vivo nejsou dosud známé. Rovnováha mezi aktivní MMP-9 a inaktivním enzymem je dále in vivo regulována interakcí s TIMP1 (tj. s tkáňovým inhibitorem metaploproteinas-1), což je v přírodě se vyskytující protein. TIMP-1 se váže k C-koncové oblasti MMP-9, což vede k inhibici katalytické domény MMP-9. Rovnováha indukované exprese ProMMP-9, odštěpení Pro na aktivní MMP-9 a přítomnost TIMP-1 se kombinuje za účelem stanovení množství katalyticky aktivní MMP-9, jež je přítomná v daném místě. Proteolyticky aktivní MMP-9 atakuje substráty, jejichž skupina zahrnuje želatinu, elastin a přírodní kolageny typu IV a V, přičemž nevykazuje žádný účinek vůči přírodnímu kolagenu typu I, proteoglykanům nebo lamininům.
V současné době stále přibývá údajů, ze kterých vyplývá, že MMP-9 hraje určitou roli v různých fyziologických a patologických procesech. Skupina uvedených fyziologických procesů zahrnuje invazi embryonálních trofoblastů skrz děložní epitel v raných stádiích embryonální implantace; určitou roli při růstu a vývoji kostí; a migraci zánětlivých buněk z vaskulatury do tkání.
Uvolňování MMP-9, které se měří pomocí enzymového imunologického testu, bylo výrazně zvýšeno v kapalinách a v AM supernatantech neléčených astmatiků v porovnání s obdobnými vzorky získanými od zdravé populace (viz. publikace Am. J. Resp.
Cell & Mol. Biol., 1997, 17(5), 583). Rovněž zvýšená exprese MMP-9 byla pozorována u některých dalších patologických stavů, na základě čehož bylo odvozeno, že MMP-9 se podílí na chorobných procesech, jako je chronická obstruktivní pulmonární nemoc (COPD), artritida, nádorová metastáze, Alzheimerova choroba, roztroušená skleróza a prasknutí plátu u aterosklerózy, jež vede k akutním koronárním stavům, jako je infarkt myokardu.
MMP-8 (kolagenasa-2, neutrofilová kolagenasa) je 53kD enzym ze skupiny matrixových metaloproteinas, který je přednostně exprimován v neutrofilech. Z novějších studií vyplývá, že MMP-8 je exprimována rovněž v dalších buňkách, jako jsou osteoartritické chondrocyty (viz. publikace Shlopov a spolupracovníci, Arthritis Rheum, 1997, 40, 2065). Matrixové metaloproteinasy (MMP) produkované neutrofily mohou způsobovat tvarové změny tkání, a proto by blokování MMP-8 mělo mít pozitivní dopad na fibrotické onemocnění, například plic, a na degenerativní onemocnění, jako je rozedma plic. Bylo rovněž
zjištěno, že produkce MMP-8 je neregulovaná rovněž v případě osteoartritidy, což je známkou toho, že blokování MMP-8 může mít příznivé účinky i na tuto nemoc.
MMP-3 (stromelysin-1) je 53 kD enzym ze skupiny matrixových metaloproteinas. Účinek MMP-3 byl demonstrován ve fibroblastech izolovaných ze zanícené dásně (viz. publikace Uitto V. J. a spolupracovníci, J. Periodontal Res., 1981, 16, 417), přičemž bylo dále zjištěno, že hladina tohoto enzymu koreluje se závažností onemocnění dásně (viz. publikace Overall C. M. a spolupracovníci, J. Periodontal Res., 1987, 22, 81). MMP-3 je rovněž produkována bazálními keratinocyty v různých chronických vředech (viz. publikace Saarialho-Kere U. K. a spolupracovníci, J. Clin. Invest., 1994, 94, 79). m-RNA MMP-3 a odpovídající protein byly detekovány v bazálních keratinocytech přiléhajících k, avšak vzdálených od okraje rány, které tak lze pravděpodobně označit za místa, kde dochází k proliferaci pokožky. MMP-3 tak může bránit hojení pokožky. Několik výzkumných týmů prokázalo, v porovnání s kontrolními vzorky, trvalé zvýšení hladiny MMP-3 v synoviálních tekutinách získaných od pacientů postižených revmatismem a osteoartritidou (viz. publikace Walakovits L. A. a spolupracovníci, Arthritis Rheum., 1992, 35, 35; Zafarullah M. a spolupracovnici, J. Rheumatol., 1993, 20, 693). Tyto studie poskytly základ pro domněnku, že inhibitor MMP-3 bude vhodným léčivem pro nemoci zahrnující protržení extracelulárního matrixu, jež vede k zánětu způsobenému lymfocytickou infiltrací nebo ke ztrátě strukturní integrity nezbytné pro funkci daného orgánu.
Je známa celá řada inhibitorů metaloproteinas (viz. například přehled inhibitorů MMP v publikaci Beckett R. P a
Whittaker M. Exp. Opin. Ther. Patents, 1998, 8(3), 259). Různé třídy sloučenin mohou mít různý stupeň účinnosti a selektivity inhibice různých metaloproteinas.
Whittaker a spolupracovníci v publikaci Chemical Reviews, 1999, 99(9), 2735 souhrnně popsali široké spektrum známých sloučenin sloužících jako inhibitory MMP. V uvedeném souhrnném článku je jeho autoři uvádějí, že účinný inhibitor metaloproteinasy musí obsahovat ve své struktuře skupinu vázající zinek, neboli ZBG (z anglického „zinc binding group) (což je funkční skupina, která je schopná chelatovat aktivní zinečnatý iont), alespoň jednu funkční skupinu, která zajišťuje interakci prostřednictvím vodíkové vazby se základním řetězcem enzymu, a jeden nebo více postranních řetězců, které podléhají účinným van der Waalsovym interakcím se sub-vazebnými místy enzymu. Soubor skupin vázajících zinek ve známých inhibitorech matrixových metaloproteinas (MMP) zahrnuje karboxylové skupiny, hydroxamové skupiny, sulfydrylovou skupinu nebo merkaptoskupinu atd. Tak například ve shora citovaném souhrnném článku diskutovali Whittaker a spolupracovníci následující inhibitory:
ί Η II £ ú Λ' • ·
Výše uvedená sloučenina vstoupila do fáze klinického vývoje. Tato sloučenina obsahuje merkaptoacylovou skupinu, jež váže zinek, trimethylhydantoinylethylovou skupinu v poloze Pl a leucinyl-terč. butylglycinylový základní řetězec.
Uvedená sloučenina obsahuje merkaptoacylovou skupinu vázající zinek a imidovou skupinu v poloze Pl.
Shora uvedená sloučenina byla vyvinuta pro léčení artritidy. Obsahuje nepeptidickou sukcinylhydroxamátovou skupinu vázající zinek a trimethylhydantoinylethylovou skupinu v poloze Pl.
Výše znázorněná sloučenina je ftalimidoderivát, který inhibuje kolagenasy. Tato sloučenina obsahuje nepeptidickou sukcinylhydroxamátovou skupinu vázající zinek a cyklickou iminovou skupinu v poloze Pl.
Whittaker a spolupracovníci rovněž diskutovali další inhibitory matrixových metaloproteinas (MMP) obsahující v poloze Pl cyklickou iminovou skupinu a různé skupiny vázající zinek (jako je sukcinylhydroxamátová skupina, karboxylová skupina, thiolová skupina nebo skupina na bázi fosforu).
HN NH
Výše uvedené sloučeniny se zdají být dobrými inhibitory MMP-8 a MMP-9 (viz. zveřejněné mezinárodní přihlášky číslo • · · ·
WO 98/58925 a WO 98/58915). Tyto sloučeniny obsahují pyrimidin2,3,4-trionovou skupinu vázající zinek.
Níže popsané sloučeniny jsou sice známé, avšak není o nich známo, že by byly inhibitory matrixových metaloproteinas (MMP).
Japonský patent číslo JP 5097814 (z roku 1993) popisuje způsob přípravy sloučenin, které se používají jako meziprodukty při přípravě antibiotik a jejichž skupina zahrnuje sloučeninu vzorce:
V publikaci Morton a spolupracovníci, J. Agric. Chem., 1993, 41(1), 148 je popsána příprava sloučenin s fungicidním účinkem, jejichž skupina zahrnuje sloučeninu vzorce:
Publikace Dalgatov D. a spolupracovníci, Khim.
Geterotsikl. Soed., 1967, 5, 908) popisuje syntézu níže uvedené sloučeniny, aniž by zde bylo současně navrženo jakékoli její použití.
• ·
Publikace Crooks P. a spolupracovníci, J. Heterocyclic Chem., 1989, 26(4), 1113 popisuje syntézu následujících sloučenin, které byly testovány u myší na protikřečový účinek:
V publikaci Gramain J. C. a spolupracovníci, Reci. Trav. Chim. Pays-Bas, 1990, 109, 325 je popsána syntéza následující sloučeniny:
Japonský patent číslo JP 63079879 (z roku 1988) popisuje syntézu meziproduktů pro přípravu důležitých aminokyselin. Při této syntéze se jako výchozí látky používaly níže uvedené sloučeniny.
O
V publikaci Wolfe J. a spolupracovníci, Synthesis, 1971, 6, 310 je popsána níže uvedená sloučenina, aniž by v této publikaci bylo navrženo jakékoli její použití
Publikace Moharram a spolupracovnici, Egypt J. Chem., 1983, 26, 301 popisuje následující sloučeniny:
Maďarský patent číslo HU 26403 (z roku 1983) popisuje syntézu níže uvedené sloučeniny a její použití jakožto potravinového přídavku.
Podstata vynálezu
Nyní byla objevena nová třída sloučenin, které se chovají jako inhibitory metaloproteinas a jsou zvlášť vhodné pro inhibici matrixových metaloproteinas (MMP), jako je MMP-12.
• · · · • ·
Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou inhibitory metaloproteinas, které obsahují takovou skupinu vázající kov, jakou neobsahují žádné dosud známé inhibitory metaloproteinas. Konkrétně bylo zjištěno, že uvedené sloučeniny jsou potenciálními inhibitory MMP-12 a mají požadované aktivitní profily. Sloučeniny podle předmětného vynálezu vykazují příznivou účinnost, selektivitu a/nebo farmakokinetické vlastnosti.
Sloučeniny inhibující metaloproteinasu podle předmětného vynálezu obsahují skupinu vázající kov a jednu nebo více dalších funkčních skupin nebo postranních řetězců, přičemž charakteristickým znakem těchto sloučenin je, že strukturu uvedené skupiny vázající kov je možné vyjádřit obecným vzorcem (k)
(k) kde
X je vybraná ze skupiny zahrnující skupinu NRl, atom kyslíku, atom síry;
Yl a Y2 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom kyslíku a atom síry;
• · · *
R1 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu, haloalkylovou skupinu;
přičemž kterákoli z výše uvedených alkylových skupin může být lineární nebo rozvětvená a kterákoli z výše uvedených alkylových skupin výhodně obsahuje od 1 do 7 atomů uhlíku, výhodněji od 1 do 6 atomů uhlíku.
Sloučenina inhibující metaloproteinasu je sloučenina, která inhibuje aktivitu metaloproteinasového enzymu (například MMP). Bez jakéhokoli omezení může takovýto inhibitor vykazovat hodnotu IC50 in vitro v rozmezí od 0,1 do 10000 nanomolů/litr, výhodně rozmezí od 0,1 do 1000 nanomolů/litr.
Skupina vázající kov je funkční skupina, která je schopná vázat kovový ion nacházející se v aktivním místě enzymu. Tak například uvedenou skupinou vázající kov může být v inhibitorech MMP skupina vázající zinek, která konkrétně chelatuje zinečnatý ion. Skupina vázající kov obecného vzorce (k) podle předmětného vynálezu je založena na pětičlenné kruhové struktuře a výhodně je touto skupinou hydantoinová skupina, ještě výhodněji 5 - substituovaný-1H,3H-imidazolidin-2,4-dion.
Prvním aspektem předmětného vynálezu je sloučenina obecného vzorce (I)
R4 \
kde
X je vybraná ze skupiny zahrnující skupinu NR1, atom kyslíku, atom síry;
Yl a Y2 představují nezávisle na sobě atom kyslíku nebo atom síry ;
Z je vybraná ze skupiny zahrnující skupinu NR2, atom kyslíku, atom síry;
m je číslo 0 nebo 1;
A je vybraná ze skupiny zahrnující přímou vazbu, alkylovou
V skupinu obsahuj ící od 1 do 6 atomů uhlíku, alkenylovou
skupinu obsahuj ící od 1 do 6 atomů uhlíku, haloalkylovou
skupinu obsahuj ící od 1 do 6 atomů uhlíku, heteroalkylo-
vou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, která
obsahuje heteroskupinu vybranou ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku, atom síry, skupinu SO, skupinu S02, nebo která obsahuje dvě heteroskupiny vybrané ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku, atom síry, skupinu SO, skupinu S02, jež jsou od sebe odděleny alespoň dvěma atomy uhlíku;
Rl je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu, haloalkylovou skupinu;
R2 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu, haloalkylovou skupinu;
R3 a R6 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom halogenu (výhodně atom fluoru), alkylovou skupinu, haloalkylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, heteroalkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu, alkylarylovou skupinu, heteroalkylarylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, alkylheteroarylovou skupinu, heteroalkylheteroarylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, arylheteroalkylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu, heteroarylheteroalkylovou skupinu, bisarylovou skupinu, arylheteroarylovou skupinu, heteroarylarylovou skupinu, bisheteroarylovou skupinu, cykloalkylovou nebo heterocykloalkylovou skupinu obsahující v kruhu od 3 do 7 atomů, přičemž uvedené alkylové skupiny,heteroalkylová skupiny, arylové skupiny, heteroarylové skupiny, cykloalkylové skupiny nebo heterocykloalkylové skupiny mohou být případně substituované jednou nebo více skupinami vybranými nezávisle ze skupiny zahrnující hydroxylovou skupinu, alkylovou skupinu,
• ·
heteroalkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, atom halogenu, haloalkylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu, alkoxylovou skupinu, alkoxyalkýlovou skupinu, háloalkoxylovou skupinu, haloalkoxyalkylovou skupinu, karboxylovou skupinu, karboxyalkylovou skupinu, alkylkarboxylovou skupinu, aminoskupinu, N-alkylaminoskupinu, N,N-dialkylaminoskupinu, alkylaminoskupinu, alkyl(N-alkyl)aminoskupinu, alkyl(N,N-dialkyl)aminoskupinu, amidoskupinu,
N-alkylamidoskupinu, N,N-dialkylamidoskupinu, alkylamidoskupinu, alkyl(N-alkyl)amidoskupinu, alkyl(N,N-dialkyl)amidoskupinu, thiolovou skupinu, sulfonovou skupinu, sulfonaminoskupinu, alkylsulfonaminoskupinu, arylsulfonaminoskupinu, sulfonamidoskupinu, haloalkylsulfonovou skupinu, alkylthiolovou skupinu, arylthiolovou skupinu, alkylsulfonovou skupinu, arylsulfonovou skupinu, aminosulf onovou skupinu, N-alkylaminosulfonovou skupinu,
N,N-dialkylaminosulfonovou skupinu, a1kýlaminosulfonovou skupinu, arylaminosulfonovou skupinu, kyanoskupinu, alkylkyanoskupinu, guanidinovou skupinu, N-kyanoguanidinovou skupinu, thioguanidinovou skupinu, amidinovou skupinu, N-aminosulfonamidinovou skupinu, nitroskupinu, alkylnitroskupinu, 2-nitroethen-1,1-diaminovou skupinu;
R4 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu, haloalkylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, háloalkoxylovou skupinu, aminoalkylovou skupinu, amidoalkylovou skupinu, thioalkylovou skupinu;
• ·
R5 představuje monocyklickou skupinu obsahující od 3 do atomů v kruhu nezávisle vybranou ze skupiny zahrnující cykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu a heteroarylovou skupinu, přičemž tato skupina může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými nezávisle na sobě ze skupiny zahrnující atom halogenu, hydroxylovou skupinu, haloalkoxylovou skupinu, aminoskupinu, N-alkylaminoskupinu,
N,N-dialkylaminoskupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, alkylovou skupinu, alkoxylovou skupinu, alkylsulfonovou skupinu, haloalkylsulfonovou skupinu, karbonylovou skupinu, karboxylovou skupinu, přičemž kterákoli alkylová skupina obsažená ve shora uvedených substituentech může být případně substituovaná jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, hydroxylovou skupinu, aminoskupinu, N-alkylaminoskupinu,
N,N-dialkylaminoskupinu, alkylsulfonaminoskupinu, alkylkarboxyaminoskupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, thiolovou skupinu, alkylthiolovou skupinu, alkylsulfonovou skupinu, alkylaminosulfonovou skupinu, alkylkarboxylátovou skupinu, amidoskupinu, N-alkylamidoskupinu,
N,N-dialkylamidoskupinu, alkoxylovou skupinu, haloalkoxylovou skupinu, karbonylovou skupinu, karboxylovou skupinu; přičemž ve výše uvedených substituentech představuje heteroalkylová skupina heteroatomem substituovanou alkylovou skupinu, která obsahuje jednu nebo více heteroskupin, jež jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku, atom síry, skupinu SO, skupinu S02 (heteroskupinou je tedy heteroatom nebo skupina heteroatomů);
• · shora uvedená heterocykloalkylová nebo heteroarylová skupina obsahuje jednu nebo více heteroskupin, jež jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku, atom síry, skupinu SO a skupinu S02;
shora uvedené alkylové, alkenylové nebo alkinylové skupiny mohou být, pokud není uvedeno jinak, lineární nebo rozvětvené a uvedené alkylové skupiny obsahují výhodně od 1 do 7 atomů uhlíku, výhodněji od 1 do 6 atomů uhlíku;
s tou podmínkou, že pokud skupina X představuje skupinu NR1, skupinou R1 je atom vodíku, skupinou Yl je atom kyslíku, skupinou Y2 je atom kyslíku, skupinou Z je atom kyslíku, index m je roven 0, skupina A představuje přímou vazbu, skupina R3 představuje atom vodíku, skupina R4 představuje atom vodíku a skupina R6 představuje atom vodíku, potom skupina R5 nepředstavuje fenylovou skupinu, nitrofenylovou skupinu, hydroxyfenylovou skupinu, alkoxyfenylovou skupinu nebo pyridinovou skupinu;
pokud skupina X představuje skupinu NR1, skupinou R1 je atom vodíku nebo methylová skupina, skupinou Yl je atom kyslíku, skupinou Y2 je atom kyslíku, skupinou Z je atom kyslíku, index m je roven 0, skupina A představuje přímou vazbu, skupina R3 představuje atom vodíku, skupina R4 představuje atom vodíku a skupina R6 představuje fenylovou skupinu, potom skupina R5 nepředstavuje fenylovou skupinu;
• · pokud skupina X představuje skupinu NRl, skupinou Rl je atom vodíku, skupinou Yl je atom kyslíku, skupinou Y2 je atom kyslíku, skupinou Z je atom kyslíku, index m je roven 0, skupina A představuje přímou vazbu, skupina R3 představuje fenylovou skupinu, skupina R4 představuje atom vodíku a skupina R6 představuje atom vodíku, potom skupina R5 nepředstavuje fenylovou skupinu;
pokud skupina X představuje atom síry, alespoň jedna ze skupin Yl a Y2 představuje atom kyslíku, index m je roven 0, skupina A představuje přímou vazbu, skupina R3 představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu, skupina R6 představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu, skupina R6 představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu, potom skupina R5 nepředstavuje fenylovou skupinu, pyridinovou skupinu, pyrrolovou skupinu, thiofenovou skupinu nebo furanovou skupinu;
pokud skupina X představuje atom kyslíku, skupinou Yl je atom kyslíku, skupinou Y2 je atom kyslíku, skupinou Z je atom kyslíku, index m je roven 0, skupina A představuje přímou vazbu, skupina R3 představuje methylchloridovou skupinu, skupina R4 představuje atom vodíku a skupina R6 představuje atom vodíku, potom skupina R5 nepředstavuje fenylovou skupinu.
Výhodnými sloučeninami obecného vzorce (I) podle tohoto vynálezu jsou ty sloučeniny uvedeného obecného vzorce, ve kterém platí jedna nebo více z následujících podmínek:
X představuje skupinu NRl;
alespoň jedna ze skupin Yl a Y2 představuje atom kyslíku;
zvlášť výhodně představují obě skupiny Yl a Y2 atomy kyslíku;
skupina Z představuje atom kyslíku;
index m je roven 0;
skupina A představuje přímou vazbu;
skupina Rl představuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 3 atomů uhlíku nebo haloalkylovou skupinu obsahující od 1 do 3 atomů uhlíku; zvlášť výhodně představuje skupina Rl atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující od 1 do 3 atomů uhlíku; nejvýhodněji pak atom vodíku;
skupina R3 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu nebo haloalkylovou skupinu; zvlášť výhodně představuje skupina R3 atom.vodíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku nebo haloalkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku; nej výhodněji pak atom vodíku;
skupina R4 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu nebo haloalkylovou skupinu; zvlášť výhodně představuje skupina R4 atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku nebo haloalkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku; nej výhodněji pak atom vodíku;
skupina R5 představuje případně substituovaný 5- nebo 6členný kruh, který je nezávisle vybraný ze skupiny zahrnující cykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu a heteroarylovou skupinu; zvlášť výhodně představuje
skupina R5 5- nebo 6člennou arylovou nebo heteroarylovou skupinu;
skupina R6 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu, aminoalkylovou skupinu, cykloalkylalkylovou skupinu, alkylcykloalkylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, alkylarylovou skupinu, heteroalkylovou skupinu, heterocykloalkylalkylovou skupinu, alkylheterocykloalkýlovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu a heteroalkylarylovou skupinu; zvlášť výhodně představuje skupina R6 alkylovou skupinu, aminoalkylovou skupinu a heteroarylalkylovou skupinu.
Skupina zvlášť výhodných sloučenin podle tohoto vynálezu zahrnuje sloučeniny obecného vzorce (II)
kde
Ar představuje 5- nebo 6člennou arylovou nebo heteroarylovou skupinu, která může být případně substituovaná jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, aminoskupinu, nitroskupinu, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku a haloalkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku;
R6 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, arylovou skupinu a alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, přičemž skupina R6 může být případně substituovaná substituentem vybraným ze skupiny zahrnující hydroxylovou skupinu, thioalkylovou skupinu, fenylovou skupinu, halofenylovou skupinu, pyridylovou skupinu a karbamát ovou s kup i nu.
Výhodnými sloučeninami obecného vzorce (II) podle tohoto vynálezu jsou ty sloučeniny uvedeného obecného vzorce, ve kterém platí jedna nebo více z následujících podmínek:
skupinou Ar je fenylová nebo substituovaná fenylová skupina, zvlášť výhodně pak fenylová skupina substituovaná jedním nebo dvěma atomy halogenu; nebo skupina Ar představuje 5členný heteroarylový kruh obsahující dva heteroatomy, které jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom kyslíku a atom dusíku;
skupina R6 představuje fenylovou skupinu, fenylovou skupinu substituovanou atomem halogenu, methylenpyridinovou skupinu nebo alkylovou skupinu obsahující od 1 do 3 atomů uhlíku, která může být případně substituovaná hydroxylovou skupinou, thiomethylovou skupinou nebo benzylkarbamátovou skupinou.
Skupina R5 ve sloučeninách obecného vzorce (I) nebo skupina Ar ve sloučeninách obecného vzorce (II) vhodně • · · • · • · • · • · · · · · • · · • · ♦ • · · • · · « ·· ·· představuje skupinu
R
, skupinu
R
, skupinu
, skupinu
, skupinu X , skupinu θ , kde
R je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, hydroxylovou skupinu, skupinu CH3O, skupinu CF3, skupinu CF3O, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu;
X představuje atom kyslíku, atom síry nebo atom dusíku.
Skupina R6 ve sloučeninách obecného vzorce (I) nebo (II) vhodně představuje methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, butylovou skupinu, skupinu
skupinu , skupinu
, skupinu , skupinu
, skupinu , skupinu , skup mu skupinu , skupinu
O , skupinu
, skupinu
• ·
skupinu , skupinu skupinu
skupinu
skupinu
skupinu
, skupinu ny°V ® , skupinu skupinu
, skupinu , skupinu , skupinu
skupinu
skupinu skupinu
Odborníkovi v dané oblasti techniky je zřejmé, že typ konkrétních substituentů a jejich počet ve sloučeninách obecného vzorce (I) nebo (II) podle předmětného vynálezu je zvolen tak, aby nedošlo ke stericky nežádoucím kombinacím substituentů.
Každá sloučenina doložená v tomto textu příkladem představuje zvláštní a nezávislý aspekt předmětného vynálezu.
Pokud sloučeniny obecného vzorce (I) nebo (II) podle tohoto vynálezu obsahují opticky aktivní centra, spadají do rozsahu tohoto vynálezu všechny jednotlivé opticky aktivní formy dané sloučeniny a kombinace těchto jednotlivých specifických provedení tohoto vynálezu, jakož i odpovídající racemáty. Racemáty je možné rozštěpit na jednotlivé opticky aktivní formy pomocí známých postupů (viz. například publikace Advanced Organic Chemistry, 3. vydání, editor J. March, str. 104-107), včetně například postupu zahrnujícího vytvoření diastereoizomerních derivátů obsahujících stejnou pomocnou opticky aktivní část, oddělení těchto diastereoizomerů a odštěpení uvedené pomocné opticky aktivní části.
Odborníkovi v dané oblasti techniky je zřejmé, že sloučeniny podle předmětného vynálezu mohou obsahovat jeden nebo více asymetricky substituovaných atomů uhlíku. Přítomnost jednoho nebo více těchto asymetrických center (chirálních center) ve sloučenině vede ke vzniku stereoizomerů, přičemž je třeba mít na zřeteli, že do rozsahu tohoto vynálezu spadají všechny takovéto stereoizomery, včetně enantiomerů a diastereoizomerů, a jejich směsi, včetně racemických.
Pokud mohou sloučeniny obecného vzorce (I) nebo (II) podle tohoto vynálezu existovat v různých tautomerních formách, spadají do rozsahu předmětného vynálezu všechny tautomery dané sloučeniny a jejich kombinace.
Jak již bylo uvedeno výše, některé sloučeniny podle předmětného vynálezu jsou zvlášť vhodné pro použití jako inhibitory metaloproteinasy, zejména pak jsou tyto sloučeniny inhibitory MMP-12. Každá z výše uvedených indikací pro sloučeniny obecného vzorce (I) nebo (II) podle tohoto vynálezu představuje nezávislé a zvláštní provedení předmětného vynálezu.
Některé sloučeniny podle tohoto vynálezu jdou zvlášť vhodné pro použití jakožto inhibitory MMP-13 a/nebo MMP-9 a/nebo MMP-8 a/nebo MMP-3. Některé sloučeniny podle předmětného vynálezu jsou zvlášť vhodné pro použití jakožto inhibitory aggrecanasy, tj. jakožto inhibitory rozkladu aggrecanu.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu vykazují příznivý profil selektivity. Bez vazby na jakoukoli teorii je možné předpokládat, že sloučeniny podle předmětného vynálezu vykazují selektivní inhibici pro kteroukoli z výše uvedených indikací ve vztahu k inhibici aktivity MMP1. Tak například mohou sloučeniny podle tohoto vynálezu vykazovat 100- až lOOOnásobně vyšší selektivitu během jakékoli inhibice aktivity MMP1, bez omezení na tento příklad.
Sloučeniny podle předmětného vynálezu mohou mít formu farmaceuticky přijatelných solí. Skupina těchto solí zahrnuje adiční soli kyselin, jako je hydrochlorid, hydrobromid, citrát a maleát, a soli vytvořené s kyselinou fosforečnou a kyselinou sírovou. V dalším aspektu zahrnuje skupina vhodných solí soli bází, jako jsou soli obsahující alkalický kov, jako je například sodík nebo draslík, soli obsahující kov alkalických zemin, jako je vápník nebo hořčík, nebo soli organického aminu, jako je například triethylamin.
Sloučeniny podle předmětného vynálezu mohou mít formu in vivo hydrolyzovatelných esterů. Těmito estery jsou farmaceuticky přijatelné estery, které se hydrolyzují v lidském těle za vzniku základní sloučeniny. Takovéto estery je možné identifikovat podáváním testované sloučeniny, například intravenózně, testovacímu zvířeti a následným zkoumáním tělesných tekutin tohoto testovacího zvířete. Skupina vhodných skupin pro vytvoření in vivo hydrolyzovatelných esterů z karboxylové skupiny zahrnuje methoxymethylovou skupinu a skupina vhodných skupin pro vytvoření in vivo hydrolyzovatelných esterů z hydroxylové skupiny zahrnuje formylovou skupinu a acetylovou skupinu, zejména vhodná pak je acetylová skupina.
Aby bylo možné použít sloučeninu inhibující metaloproteinasu podle tohoto vynálezu (tj. sloučeninu obecného vzorce (I) nebo (II)) nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo in vivo hydrolyzovatelný ester této sloučeniny pro terapeutické ošetření (včetně profylaktického ošetření) savců, včetně lidí, je tato obvykle formulována v souladu se standardní farmaceutickou praxí jako farmaceutická kompozice.
Proto je dalším aspektem předmětného vynálezu farmaceutická kompozice, která zahrnuje sloučeninu podle tohoto vynálezu (tj. sloučeninu obecného vzorce (I) nebo (II)) nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo in vivo hydrolyzovatelný ester této sloučeniny a farmaceuticky přijatelný nosič.
Farmaceutické kompozice podle tohoto vynálezu mohou být podávány způsobem, který je standardní pro nemoc nebo chorobný stav, jenž má být léčen, jako je například orální podávání, topické podávání, parenterální podávání, bukální podávání, nasální podávání, vaginální podávání nebo rektální podávání nebo inhalace. Pro tyto účely může být sloučenina podle předmětného vynálezu formulována například do podoby tablet, kapslí, vodných nebo olejových roztoků, suspenzí, emulzí, krémů, mastí, gelů, nosních sprejů, čípků, jemně rozmělněných prášků nebo aerosolů pro inhalaci, a pro parenterální použití (včetně intravenózního, intramuskulárního nebo infúzního podávání) může být uvedená sloučenina formulována do podoby sterilních vodných nebo olejových roztoků nebo suspenzí nebo do podoby sterilních emulzí.
Kromě sloučenin podle tohoto vynálezu může farmaceutická kompozice podle předmětného vynálezu rovněž obsahovat jedno nebo více farmaceutických činidel, jejichž podávání je vhodné pro léčení jedné nebo více nemocí nebo chorobných stavů vyjmenovaných v předcházejícím textu, nebo může být farmaceutická kompozice podle předmětného vynálezu podávána (simultánně nebo postupně) spolu s jedním nebo více uvedenými farmaceutickými činidly.
Farmaceutické kompozice podle předmětného vynálezu se obvykle podávají lidem například tak, aby jejich denní dávka činila od 0,5 miligramu/kilogram tělesné hmotnosti do 75 miligramů/kilogram tělesné hmotnosti (výhodně od 0,5 miligramu/ kilogram tělesné hmotnosti do 30 miligramů/kilogram tělesné hmotnosti). V případě potřeby je možné tuto denní dávku podat v několika rozdělených dávkách, přičemž přesné množství podávané sloučeniny a způsob jejího podávání závisí, v souladu s principy známými v dané oblasti techniky, na hmotnosti, věku a pohlaví léčeného pacienta a na konkrétní nemoci nebo chorobném stavu, který má být léčen.
Typické jednotkové dávkové formy obsahují od přibližně 1 miligramu do 500 miligramů sloučeniny podle předmětného vynálezu.
Dalším aspektem předmětného vynálezu je sloučenina obecného vzorce (I) nebo (II) nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo in vivo hydrolyzovatelný ester této sloučeniny pro použití při způsobu terapeutického ošetření lidského nebo zvířecího těla nebo pro použití jakožto terapeutické činidlo. Předmětný vynález popisuje použití při léčení nemoci nebo chorobného stavu zprostředkovaného jedním nebo více metaloproteinasovými enzymy. Konkrétně tento vynález popisuje použití při léčení nemoci nebo chorobného stavu zprostředkovaného MMP-12 a/nebo MMP-13 a/nebo MMP-9 a/nebo MMP-8 a/nebo MMP-3; výhodně použití při léčení nemoci nebo chorobného stavu zprostředkovaného MMP-12 nebo MMP-9; výhodněji pak použití při léčení nemoci nebo chorobného stavu zprostředkovaného MMP-12.
Dalším aspektem předmětného vynálezu je způsob léčení nemoci nebo chorobného stavu zprostředkovaného metaloΛ proteinasou, který zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce (I) nebo (II) nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo in vivo hydrolyzovateiného esteru této sloučeniny teplokrevnému živočichovi. Dále je v tomto textu rovněž popsáno použití sloučeniny obecného vzorce (I) nebo (II) nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo in vivo hydrolyzovatelného prekurzoru této sloučeniny při přípravě léčiva pro použití při léčení nemoci nebo chorobného stavu zprostředkovaného jedním nebo více metaloproteinasovými enzymy.
Skupina nemocí nebo chorobných stavů zprostředkovaných metaloproteinasami zahrnuje astma, rýmu, chronické obstruktivní pulmonární nemoci (COPD), artritidu (jako je revmatoidní artritida a osteoartritida), aterosklerózu a restenózu, rakovinu, pronikání a metastázi, nemoci zahrnující destrukci tkáně, uvolňování náhrady kyčelního kloubu, periodontální onemocnění, fibrotické onemocnění, infarkt myokardu a onemocnění srdce, jaterní a ledvinovou fibrózu, endometriózu, nemoci související s oslabením extracelulárního matrixu, selhání srdce, aortickou výduť, nemoci související s CNS, jako je Alzheimerova choroba a roztroušená skleróza, hematologické poruchy.
Příprava sloučenin podle předmětného vynálezu
Dalším aspektem předmětného vynálezu je způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo in vivo hydrolyzovatelného esteru této sloučeniny, který je popsán níže v oddílech (a) až (g) (význam skupin X, Yl, Y2, Z, A a Rl - R6 a indexu m v obecných vzorcích uvedených následujícím textu je shodný s významem definovaným pro sloučeninu obecného vzorce (I)) .
(a) Sloučeninu obecného vzorce (I) je možné přeměnit na sůl, výhodně farmaceuticky přijatelnou sůl, a naopak, známými
: :
postupy. Sůl, výhodně farmaceuticky přijatelnou sůl sloučeniny obecného vzorce (I) je možné známými postupy převést na jinou sůl, výhodně farmaceuticky přijatelnou sůl.
(b) Sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterých skupina Z představuje atom kyslíku a skupina R4 představuje atom vodíku, je možné připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce (Ha) se sloučeninou obecného vzorce (lila) nebo vhodně chráněnou formou sloučeniny obecného vzorce (lila) (jak je znázorněno na schématu 1), přičemž po této reakci je možné případně vytvořit farmaceuticky přijatelnou sůl nebo in vivo hydrolyzovatelný ester této sloučeniny.
Schéma 1
Aldehydy nebo ketony obecného vzorce (Ha) a sloučeniny obecného vzorce (lila) reagují ve vhodném rozpouštědle v přítomnosti báze, výhodně při teplotě v rozmezí od teploty místnosti do teploty varu daného rozpouštědla. Skupina výhodných kombinací báze-rozpouštědlo zahrnuje alifatické aminy, jako je trimethylamin, pyrrolidin nebo piperidin, v rozpouštědlech, jako je methanol, ethanol, tetrahydrofuran, acetonitril nebo N,N-dimethylformamid, s přídavkem vody, pokud je to nezbytné pro rozpuštění reakčních činidel (viz. publikace
Phillips A. P. a Murphy J. G. , J. Org. Chem., 1951, 16) ; nebo lithiumhexamethyldisilazan v tetrahydrofuranu (viz. publikace Mio S. a spolupracovníci, Tetrahedron, 1991, 47, 2121); nebo oktahydrát hydroxidu barnatého ve směsi isopropylalkohol-voda (viz. japonský patent číslo JP 05097814, 1993, Ajinomoto KK).
Pokud se sloučeniny obecného vzorce (I) připravují tímto způsobem, neobsahuje výhodně skupina R3, R5 nebo R6 další funkční skupiny, jako je aldehydová skupina, ketoskupina, halogenovaný zbytek nebo jakýkoli jiný zbytek, o kterém je odborníkovi v oblasti organické syntézy dobře známo, že by mohl interferovat s nebo inhibovat uvedenou reakci, při níž dochází k vytváření vazby, nebo který by mohl vyvolat reakci konkurenční k této reakci.
Je zřejmé, že mnohé z relevantních výchozích sloučenin jsou komerčně nebo jinak dostupné nebo mohou být syntetizovány známými metodami nebo je možné postup jejich přípravy možné nalézt v odborné literatuře.
Za účelem přípravy sloučenin obecného vzorce (lila) (ve kterých má skupina R6 výše popsaný význam) mohou sloučeniny obecného vzorce (lila), ve kterých skupina R6 představuje atom vodíku, reagovat s příslušným aldehydem nebo ketonem s následnou dehydratací a redukcí vzniklé dvojné vazby, a to způsoby, jež jsou odborníkovi v dané oblasti techniky velmi dobře známé.
(c) Sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterých skupina Z představuje atom kyslíku, skupina R4 představuje atom vodíku a skupina X představuje atom dusíku nebo skupinu NRl, zejména pak • 9 jejich specifické stereoizomery, je rovněž možné připravit postupem, jenž je uveden na schématech 2 a 3, které znázorňují přípravu dvou ze čtyř možných stereoizomerů.
Schéma 2
Schéma 3
R3 R6
Při uvedené reakci se vychází z propenoátových derivátů obecného vzorce (IV), ze kterých se buď asymetrickou epoxidací
s následným regioselektivním otevřením vzniklého epoxidového kruhu vodou, nebo asymetrickou dihydroxylací připraví diol obecného vzorce (Via) nebo (VIb). Podle povahy pomocné chirální sloučeniny použité při epoxidaci nebo dihydroxylací je možné získat buď výše znázorněné stereoizomery diolů obecných vzorců (Via) nebo (VIb) nebo jejich enantiomery (viz. například publikace Ogino Y. a spolupracovníci, Tetrahedron Lett., 1991, 32(41), 5761; Jacobsen Ε. N. a spolupracovníci, Tetrahedron, 1994, 50(15), 4323; Song C. E. a spolupracovníci, Tetrahedron Assymetry, 1997, 8(6), 841). Reakce vzniklých diolů s organickou bází a thionylchloridem a následná oxidace katalyzovaná oxidem rhuteničelým vede ke vzniku cyklických sulfátů obecných vzorců (Vila) a (Vllb).
Uvedené cyklické sulfáty obecných vzorců (Vila) a (Vllb) se převádějí na hydroxyazidy (viz. schéma 3) obecných vzorců (Vlila) a (VlIIb) reakcí s azidem sodným v N,N-dimethylformamidu a následnou opatrnou hydrolýzou vzniklých hemisulfátových meziproduktů před vodným zpracováním reakční směsi (viz. publikace Gao, Sharpless, J. Am. Chem. Soc., 1988, 110, 7538; Kim, Sharpless, Tetrahedron Lett., 1989, 30, 655).
Uvedené hydroxyazidy obecných vzorců (Vlila) a (VlIIb) se hydrolyzuji a redukují na β-hydroxy-a-aminokyseliny (které však nejsou na schématu 3 znázorněny), a to výhodně hydrolýzou pomocí hydroxidu lithného v tetrahydrofuranu (THF) s následnou redukcí sulfanem, hydrolýzou pomocí hořčíku v methanolu nebo pomocí fosfinů Staudingerovou metodou. Z uvedených β-hydroxy-aaminokyselin se reakcí s kyanátem a kyselinou ve vodném médiu získávají sloučeniny obecného vzorce (Ia).
·· · · «· Μ · · · · · ···· »··· · · · (d) Sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterých skupina Z představuje atom kyslíku, skupina R4 nepředstavuje atom vodíku, zejména pak jejich specifické stereoizomery, je rovněž možné připravit postupem, jenž je uveden na schématech 2 a 3. Uvedené sloučeniny je možné připravit reakcí epoxidů obecného vzorce (V) na schématu 2 s alkoholem obecného vzorce R4-0H, za vzniku alkoholů obecného vzorce (Via). Následnou přeměnou na azidy pomocí fosfoazidátu (viz. publikace Thompson A. S. a spolupracovníci, J. Org. Chem., 1993, 58(22), 5886) vznikají etherové analogy azidoesterů obecného vzorce (Vlila) ze schématu 3, které je možné převést na konečné produkty postupem popsaným výše v bodě (c). Zbytek R4 v alkoholech obecného vzorce R4-0H a zbytky R3, R5 a R6 mohou být vhodně ochráněné. Odstranění chránící skupiny se může provádět v posledním stupni po převedení na hydantoiny obecného vzorce (I).
(e) Sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterých skupina Z představuje atom síry nebo skupinu NR2 a skupina Yl a/nebo Y2 představuje atom kyslíku, zejména pak jejich specifické stereoizomery, je rovněž možné připravit postupem, jenž je uveden na schématech 2 a 3. Uvedené sloučeniny je možné syntetizovat otevřením epoxidů obecného vzorce (V) (schéma 2) thioly obecného vzorce R4-SH nebo aminy obecného vzorce R4-NH2 a podrobením vzniklých produktů analogickým transformacím jako v případě alkoholů obecného vzorce (Vlila) a (VlIIb) na schématu 3. Pokud se pro uvedené otevření epoxidů používají aminy obecného vzorce R4-NH2, může být nezbytné vzniklé aminoalkoholové meziprodukty ochránit na atomu dusíku, a to zejména pokud je uvedeným zbytkem R4 n-alkylová skupina.
(f) Sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterých skupina X představuje atom síry a skupina Yl a/nebo Y2 představuje atom kyslíku, zejména pak jejich specifické stereoizomery, je rovněž možné připravit postupem, jenž je uveden na schématech 2 a 3. Uvedené sloučeniny je možné připravit reakcí cyklických sulfátů obecných vzorců (Vila) nebo (Vllb) nebo α-hydroxyesterů obecného vzorce (Via), ze kterých se nejprve připraví odpovídající sulfonátestery, s thiomočovinou a kyselinou (viz. japonský patent číslo JP 09025273, 1997).
Propenoátové deriváty obecného vzorce (IV) jsou snadno dostupné, např. reakcí aldehydů a fosfoniových nebo fosfonátových derivátů kyseliny octové za podmínek Wittigovy nebo Horner-Emmonsovy reakce (viz. například publikace van Heerden P. S. a spolupracovníci, J. Chem. Soc. Perkin Trans.1, 1997,
141-1146).
(g) Sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterých skupina X představuje skupinu NR1 a skupina R1 představuje atom vodíku, je možné připravit reakcí vhodně substituovaného aldehydu nebo ketonu obecného vzorce (lid) s uhličitanem amonným a kyanidem draselným ve vodných alkoholech při teplotě v rozmezí od 50 °C do 100 °C, přičemž uvedená reakce se provádí v těsně uzavřené nádobě po dobu od 4 do 24 hodin.
R4
X
Z
O
Sloučeniny inhibující metaloproteinasu podle předmětného vynálezu je možné testovat například následujícími testy:
Izolované enzymové testy
Skupina matrixových metaloproteinas zahrnující například MMP12, MMP13
Katalytická doména rekombinantní lidské MMP12 může být exprimována a přečištěna postupem popsaným v publikaci Parkar A. A. a spolupracovníci, Protein Expression and Purification, 2000, 20, 152. Přečištěný enzym je možné použít pro monitorování aktivity dané sloučeniny následujícím postupem: MMP12 (v konečné koncentraci 50 nanogramů/mililitr) se inkubuje 30 minut při teplotě místnosti v testovacím pufru (0,lM Tris-HCl, pH 7,3 obsahující 0,lM NaCl, 20 mM CaCl2, 0,040 mM ZnCl2 a 0,05% (m/v) Brij 35) s použitím syntetického substrátu, kterým je Mac-ProCha-Gly-Nva-His-Ala-Dpa-NH2, přičemž uvedená inkubace probíhá v přítomnosti nebo bez přítomnosti inhibitorů. Vlastní aktivita se stanoví měřením fluorescence při vlnových délkách Áex 328 nanometrů a λειη 393 nanometrů. Procentická hodnota inhibice se vypočte podle vzorce:
% inhibice = [f luorescences inhibitorem - fluorescencepOzaaí] / [fluorescencebez inhibitoru - f luorescencepozadí) .
Rekombinantní lidská ProMMP13 může být exprimována a přečištěna postupem popsaným v publikaci Knauper V. a spolupracovníci, Biochemical Journal, 1996, 271, 1544. Přečištěný enzym je možné použít pro monitorování aktivity dané sloučeniny následujícím postupem: ProMMP13 se aktivuje reakcí s lrnM kyselinou aminofenylrtuťnatou (ΑΡΜΑ), která probíhá 20 hodin při teplotě 21 °C. Aktivovaná MMP13 (v koncentraci 11,25 nanogramu na test) se 4 až 5 hodin inkubuje při teplotě 35 °C v testovacím pufru (O,1M Tris-HCl, pH 7,5 obsahující O,1M NaCl, 20 mM CaCl2, 0,02 mM ZnCl2 a 0,05% (m/v) Brij 35) s použitím syntetického substrátu, kterým je 7-methoxykumarin-4-yl)acetyl Pro-Leu-Gly-Leu-N-3-(2,4-dinitrofenyl)-L-2,3-diaminopropionylAla-Arg-NH2, přičemž uvedená inkubace probíhá v přítomnosti nebo bez přítomnosti inhibitorů. Vlastní aktivita se stanoví měřením fluorescence při vlnových délkách Áex 328 nanometrů a Áem 393 nanometrů. Procentická hodnota inhibice se vypočte podle vzorce:
% inhibice = [f luorescences inhibitorem - f luorescencepozadí] / [f luorescencebez inhibitoru — f luorescencePQ2adí 1 *
Podobný postup je možné použít i pro další exprimované a přečištěné matrixové metaloproteinasy (MMP) s použitím substrátů a pufrů optimálních pro danou matrixovou metaloproteinasu (MMP), jak je popsáno například v publikaci C. Graham Knight a spolupracovníci, FEBS Lett., 1992, 296 (3), 263
Adamalysinová skupina zahrnující například TNF konvertasu
Schopnost sloučenin podle předmětného vynálezu inhibovat TNFa konvertasu může být testována pomocí testu, při kterém se používá částečně přečištěný izolovaný enzym, přičemž uvedený enzym se získává z membrán THP-1 způsobem popsaným v publikaci Mohler Κ. M. a spolupracovníci, Nátuře, 1994, 370, 218. Aktivita přečištěného enzymu a jeho inhibice se stanovují inkubací uvedeného částečně přečištěného enzymu v přítomnosti nebo bez přítomnosti testovaných sloučenin s použitím substrátu, kterým je 45'-dimethoxyfluoresceinyl-Ser-Pro-Leu-Ala-GlnAla-Val-Arg-Ser-Ser-Ser-Arg-Cys(4-(3-sukcinimid-l-yl)fluorescein-NH2, v testovacím pufru (50mM Tris-HCl, pH 7,4 obsahující 0,1% (m/v) Triton X-100 a 2mM CaCl2) , přičemž uvedená inkubace probíhá 18 hodin při teplotě 26 °C. Velikost inhibice se stanovuje stejným způsobem jako v případě MMP13 jen s tím rozdílem, že se používají vlnové délky Áex 4 90 nanometrů a Áem 530 nanometrů. Shora uvedený substrát byl syntetizován takto: Peptidová část uvedeného substrátu byla syntetizována na Fmoc-NH-Rink-MBHA-polystyrenové pryskyřici, a to buď manuálně nebo pomocí automatického syntezátoru peptidů, přičemž při této syntéze se používaly standardní metody zahrnující použití Fmoc-aminokyselin a O-benzotriazol-1-yl-N,N,Ν',N'-tetramethyluroniumhexafluorfosfátu (HBTU) jakožto adičního činidla s alespoň 4- až 5násobným přebytkem Fmoc-aminokyseliny a HBTU. Ser1 a Pro2 byly adovány dvojitě. Byla zvolena následující strategie chránění postranních řetězců: Ser1(But),
Gin5 (Trityl) , Arg8, 12 (Pmc nebo Pbf) , Ser9, 10, 11(Trityl) . Po skončení syntézy uvedené peptidové části byla odstraněna Fmoc skupina chránící N-konec vzniklého peptidu, a to reakcí uvedené Fmoc-peptidyl-pryskyřice v N,N-dimethylformamidu. Takto získaná amino-peptidyl-pryskyřice byla acylována reakcí s 1,5 až 2 ekvivalenty kyseliny 4',5'-dimethoxyfluorescein-4(5)-karboxylové, která se prováděla po dobu 1,5-2 hodin při teplotě 70 °C (viz. publikace Khanna a Ullman, Anal. Biochem., 1980, 108, 156), přičemž tato kyselina byla předaktivována reakcí s diisopropylkarbodiimidem a 1-hydroxybenzotriazolem v
N,N-dimethylformamidu (DMF). Vzniklý dimethoxyfluoresceinylpeptid byl simultánně odchráněn a odštěpen od uvedené
pryskyřice reakcí s kyselinou trifluoroctovou obsahující po 5 procentech vody a triethylsilanu. Dimethoxyfluoresceinylpeptid byl izolován odpařením, triturací diethyletherem a filtrací. Izolovaný peptid reagoval se 4 -(N-maleimido)fluoresceinem v Ν,N-dimethylformamidu obsahujícím diisopropylethylamin a vzniklý produkt byl přečištěn vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií s reverzními fázemi (RP-HPLC) a nakonec izolován vymrazením z vodné kyseliny octové. Získaný produkt byl charakterizován hmotnostní spektroskopií (MALDI-TOF MS) a aminokyselinovou analýzou.
Přírodní substráty
Aktivitu sloučenin podle předmětného vynálezu jakožto inhibitorů degradace aggrecanu je možné testovat například pomocí metod na bázi popisu uvedeného v publikaci Arner E. C. a spolupracovníci, Osteoarthritis and Cartilage, 1998, 6, 214 a v publikaci Arner E. C. a spolupracovníci, Journal of Biological Chemistry, 1999, 274 (10), 6594, a s použitím protilátek popsaných v těchto publikacích. Potenciál sloučenin podle tohoto vynálezu chovat se jako inhibitory vůči kolagenasam je možné stanovit postupem popsaným v publikaci Cawson T. a Barret A., Anal. Biochem., 1979, 99, 340.
Inhibice aktivity metaloproteinasy v buňce/tkáni na základě testu účinku sloučeniny podle vynálezu jakožto činidla pro inhibici membránových „sheddas, jako je TNF konvertasa
Schopnost sloučenin podle předmětného vynálezu inhibovat buněčné zpracování produkce TNFa je možné otestovat v buňkách THP-1 s použitím testu ELISA pro detekci uvolněného TNF, a to v
podstatě postupem popsaným v publikaci Mohler K. M. a spolupracovníci, Nátuře, 1994, 370, 218. Podobným způsobem je možné testovat zpracovávání neboli ubývání dalších membránových sloučenin, jako jsou sloučeniny popsané v publikaci Hooper N.
M. a spolupracovníci, Biochem. J., 1997, 321, 265, přičemž při těchto testech se používají příslušné buněčné linie a vhodné protilátky za účelem detekce vymizelého proteinu.
Test sloučenin podle tohoto vynálezu jakožto činidel pro inhibici invaze na základě migrace buněk
Schopnost sloučenin podle předmětného vynálezu inhibovat migraci buněk při invazním testu je možné stanovit postupem popsaným v publikaci Albíni A. a spolupracovníci, Cancer Research, 1987, 47, 3239.
Test sloučenin podle tohoto vynálezu jakožto činidel pro inhibici produkce TNF
Schopnost sloučenin podle předmětného vynálezu inhibovat produkci TNFa se testuje při testu s použitím plné krve, kdy se pro stimulaci uvolňování TNFa používá LPS. Heparinizovaná (10 jednotek/mililitr) lidská krev získaná od dobrovolných dárců se zředí v poměru 1:5 médiem (které se skládá z RPMI1640 a hydrogenuhličitanu, penicilinu, streptomycinu a glutaminu) a 160 mikrolitrů vzniklé směsi se inkubuje s 20 mikrolitry testované sloučeniny (každá sloučenina se testuje trojmo), v dimethylsulfoxidu (DMSO) nebo vhodném vehikulu, a to po dobu 30 minut při teplotě 37 °C ve zvlhčovaném inkubátoru (ve kterém byla atmosféra tvořená z 5 procent oxidem uhličitým a z 95 procent vzduchem), a po dokončení inkubace bylo ke každému vzorku přidáno 20 mikrolitrů LPS (E. coli 0111:B4; konečná koncentrace 10 mikrolitrů/mililitr). Při každém testu byly použity srovnávací vzorky zředěné krve, která byla inkubována buď se samotným médiem (6 jímek/plato) nebo se známým inhibitorem TNFa sloužícím jako standard. Plata byla následně inkubována 6 hodin při teplotě 37 °C (ve zvlhčovaném inkubátoru), odstřeďována 10 minut při 2000 otáčkách za minutu a teplotě 4 °C a získaná plasma (v objemu 50 až 100 mikrolitrů) byla izolována a uchována v 96jímkových platech při teplotě -70 °C před pozdějším stanovením koncentrace TNFa pomocí testu ELISA.
Test sloučenin podle tohoto vynálezu jakožto činidel pro inhibici in vitro degradace chrupavky
Schopnost sloučenin podle předmětného vynálezu inhibovat degradaci aggrecanových nebo kolagenových složek chrupavky je možné testovat v podstatě stejně jako je popsáno v publikaci Bottomley K. M. a spolupracovníci, Biochem. J., 1997, 323, 483.
Farmakodynamický test
Pro stanovení odbourávacích vlastností a biologické dostupnosti sloučenin podle předmětného vynálezu se používá ex vivo farmakodynamický test, při kterém se využívají shora uvedené testy používající syntetické substráty nebo, v alternativním případě, analýza pomocí vysokoúčinné kapalinové chromatografie (HPLC) nebo hmotnostní spektroskopie. Jedná se o obecný test, který je možné použít pro stanovení rychlosti odbourávání sloučenin v různých živočišných druzích. Zvířatům (např. krysám nebo kosmanům) se intravenózně (iv) nebo orálně (po) podává rozpustný prostředek obsahující testovanou
sloučeninu (například ve formě 20% (w/v) roztoku v DMSO nebo 60% (w/v) roztoku v PEG400) a v různých časových odstupech po podání této dávky (např. 5, 15, 30, 60, 120, 240, 480, 720 a 1220 minut po podání uvedené dávky) se z vhodné žíly zvířatům odebírají krevní vzorky do zkumavek obsahující 10 jednotek (U) heparinu. Odstředěním se získají plasmové frakce a proteiny obsažené v plasmě se sráží pomocí acetonitrilu (konečná koncentrace 80 procent (w/v)). Po 30 minutách skladování při teplotě -20 °C se uvedené proteiny obsažené v plasmě usadí pomocí odstředění a supernatantové frakce se odpaří do sucha pomocí vakuové rychloodparky Savant. Získaný sediment se rekonstituuje v testovacím pufru a následně analyzuje za účelem stanovení obsahu testované sloučeniny, k čemuž se používá test využívající syntetický substrát. Tento test lze ve stručnosti popsat tak, že pro testovanou sloučeninu se sestrojí křivka závislosti odezvy při uvedeném testu na koncentraci. Poté se testuje aktivita sériově zředěných uvedených rekonstituovaných plasmatických extraktů a množství testované sloučeniny přítomné v původním vzorky plasmy se vypočte pomocí uvedené koncentrační křivky, přičemž při těchto výpočtech se bere v úvahu faktor zředění plasmy.
In vivo testy
Test sloučenin podle vynálezu jakožto anti-TNFa činidel
Schopnost sloučenin podle předmětného vynálezu fungovat jako ex vivo inhibitory TNFa se testuje na krysách. Ve stručnosti lze tento test popsat tak, že samcům krys Wistar Alderley Park (AP) o hmotnosti v rozmezí od 180 gramů do 210 gramů se vhodným způsobem, např. orálně (po), intra47
peritoneálně (ip), subkutánně (sc), podává testovaná sloučenina (6 krys) nebo vehikulum (10 krys). O 19 minut později byly krysy usmrceny rostoucí koncentrací oxidu uhličitého a vykrveny ze zadní duté žíly do nádob obsahujících 5 jednotek sodné soli heparinu/mililitr krve. Získané krevní vzorky byly okamžitě umístěny na led a 10 minut odstřeďovány při 2000 otáčkách za minutu a teplotě 4 °C a získaná plasma byla uchována při teplotě -20 °C pro následný test účinku této plasmy na produkci TNFa při stimulaci lidské krve LPS. Uvedené vzorky krysí plasmy byly ponechány roztát a 175 mikrolitrů každého vzorku bylo přidáno do každé jímky 96jímkového testovacího plata. Poté bylo do každé jímky přidáno 50 mikrolitrů heparinizované lidské krve, promícháno s obsahem jímky a uvedené plato bylo inkubováno 30 minut při teplotě 37 °C (ve zvlhčovaném inkubátoru). Do jímek bylo přidáno po 25 mikrolitrech LPS (konečná koncentrace 10 mikrogramů/ mililitr) a inkubace pokračovala dalších 5,5 hodiny. Vzorky ve srovnávacích jímkách byly inkubovány s 25 mikrolitry samotného média. Poté byla plata 10 minut odstřeďována rychlostí 2000 otáček za minutu a supernatanty o objemu 200 mikrolitrů byly přeneseny do 96jímkového plata, kde byly uchovány při teplotě -20 °C pro následné stanovení koncentrace TNF pomocí testu ELISA.
Na základě analýzy dat pomocí speciálního softwaru bylo pro každou sloučeninu/dávku vypočteno:
% inhibice TNFa = {[střední konc. TNFa (srovnávací)-střední konc. TNFa (ošetřená)] x 100}/střední konc. TNFa (srovnávací).
Test sloučeniny podle tohoto vynálezu jakožto anti-artritického činidla
Účinek sloučenin podle předmětného vynálezu jakožto antiartritických činidel se testuje na kolagenem vyvolané artritidě (CIA), jak bylo popsáno v publikaci Trentham D. E. a spolupracovníci, J. Exp. Med., 1977, 146, 857. V tomto modelu přírodní kolagen typu II, jenž je rozpustný v kyselině, způsobuje při podávání v neúplném adjuvans Freund polyartritidu u krys. Podobné podmínky je možné použít i pro indukci artritidy u myší a primátů.
Test sloučeniny podle tohoto vynálezu jakožto protirakovinového činidla
Účinek sloučenin podle předmětného vynálezu jakožto protirakovinových činidel se může testovat v podstatě tak, jak je popsáno v publikaci Fidler I. J., Methods in Cancer Research, 1978, 15, 399, a to například s použitím buněčné linie B16 (která byla popsána B. Hibnerem a spolupracovníky ve sborníku 10th NCI-EORTC Symposium, Amsterdam 16.-19. června 1998, Abstrakt 283, str. 75).
Test sloučeniny podle tohoto vynálezu jakožto činidla proti rozedmě
Účinek sloučenin podle předmětného vynálezu jakožto činidla proti rozedmě se může testovat v podstatě tak, jak je popsáno v publikaci Hautamaki a spolupracovníci, Science, 1997,
277, 2002.
Příklady provedení vynálezu
Vynález bude nyní dále ilustrován pomocí následujících příkladů, které nijak neomezují jeho rozsah.
V uvedených příkladech byly použity tyto obecné analytické metody: NMR spektra byla měřena buď na přístroji Varian
Unity lnová 400 MHz nebo na přístroji Varian MercuryVX 300 MHz. Střed signálu daného rozpouštědla, tj. chloroformud (δΗ 7,27 ppm), dimethylsulfoxidu-d6 (δΗ 2,50 ppm)' nebo methanolu-d4 (δΗ 3,31 ppm) byl použit jakožto vnitřní standard. Hmotnostní spektra s nízkým rozlišením byla měřena na systému Agilent 1100 LC-MS, jenž byl vybaven ionizační komorou APCI.
Příprava výchozích sloučenin
Podle níže uvedeného schématu 5 byly hydantoiny obecného vzorce (5) připraveny ve dvou stupních z aminokyselin obecného vzorce (3), přičemž uvedený postup zahrnoval izolaci vzniklých meziproduktů obecného vzorce (4).
Schéma 4
KOCN, H20
C
V tabulce 1 je uveden hydantoinů obecného vzorce seznam výchozích sloučenin, tj. (5), které byly takto připraveny.
Obecný postup jejich přípravy byl následující: Suspenze milimolů aminokyseliny obecného vzorce (3) a 5,1 gramu (63 milimolů) kyanidu draselného v 75 mililitrech vody byla zahřívána přibližně 1 hodinu na teplotu 80 °C. Vzniklý čirý roztok byl ochlazen na teplotu 0 °C a okyselen koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na pH přibližně 1. Vzniklá bílá sraženina, kterou byla sloučenina obecného vzorce (4), byla zahřívána 0,5 až 1 hodinu na teplotu varu a následně ochlazena na ledu. V některých případech nebylo po lhodinovém zahřívání dosaženo úplné konverze. V těchto případech byl surový produkt znovu podroben uvedenému postupu. Uvedená pevná bílá látka byla odfiltrována, promyta vodou, usušena a analyzována 1H NMR a LC-MS.
Tabulka 1 Výchozí sloučeniny
Sloučeniny (5) na schématu (4) Výtěžek (procento) APCI-MS m/ z (MH+)
5-(4-chlorbenzyl)imidazolidin-2,4-dion 87 224,9
benzylester kyseliny [3-(2,5-dioxoimid- azolidin-4-yl)propyl]karbamové 50 292,0
5-isobutylimidazolidin-2,4-dion 85 157,0
5-methylsulfanylmethylimidazolidin-2,4- dion 45 161,0
5-sek butylimidazolidin-2,4-dion 52 157,0
5-(2-hydroxyethyl)imidazolidin-2,4-dion 36
·· · «< · • · « · · · ·
5-[Hydroxy-(4-jodfenyl)methyl]-5-methylimidazolidin-2,4-dion
Příklad 1
9,280 gramu (40,0 milimolu) 4 -jodbenzaldehydu, 4,564 gramu (40,0 milimolu) 5-methylhydantoinu a 6,40 mililitru (40,0 milimolu) 45procentního vodného trimethylaminu bylo 20 hodin zahříváno v dusíkové atmosféře ve směsi 60 mililitrů ethanolu a 40 mililitrů vody na teplotu varu. Došlo ke vzniku bílé sraženiny. Po ochlazení reakční směsi na teplotu místnosti, ke kterému došlo během přibližně 15 minut, byla sraženina izolována filtrací a postupně promyta 50 mililitry 50procentního ethanolu, 50 mililitry vody a 50 mililitry diethyletheru. Vysušením odsáváním bylo získáno 7,968 gramu (23,0 molů,
57,5 procenta) 5-[hydroxy-(4-jodfenyl)methyl]-5-methylimidazolidin-2,4-dionu ve formě pevné bílé látky, kterou byl čistý diastereoizomer.
XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 10,19 (1H, s); 8,08 (1H, s); 7,64 (2H, d, J=8,55 Hz); 7,07 (2H, d, J=8,43 Hz); 5,98 (1H, d,
J=4,49 Hz); 4,57 (1H, d, J=4,32 Hz); 1,40 (3H, s).
APCI-MS m/z: 346,9 (MH+) .
Chromatografická resoluce
0,158 gramu diastereomerně čistého 5-(hydroxy-(4-jodfenyl) methyl)-5-methylimidazolidin-2,4-dionu bylo rozpuštěno ve
205 mililitrech směsi absolutní ethanol/isohexan (50:50) a vzniklý roztok, byl přefiltrován skrz nylonový filtr s póry o velikosti 0,45 milimetru. Alikvótní podíly uvedeného roztoku o objemu 5,0 mililitrů byly opakovaně nastřikovány na chirální kolonu (Chiralpak AD-H (vnitřní průměr 2 centimetry, délka 25 centimetrů)), která byla spojena s UV detektorem (pracujícím při vlnové délce 254 nanometrů) a sběračem frakcí. Dělení bylo prováděno s použitím směsi absolutní ethanol/isohexan (50:50), jejíž průtok byl nastaven na 6,0 mililitrů/minutu. Frakce obsahující stejný enantiomer byly spojeny, zahuštěny a pomocí chirální chromatografie (viz. níže) byla testována jejich optická čistota.
Enantiomer A („přední frakce)
Výtěžek: 0,068 gramu pevné látky ve formě bílých vloček. Chirální chromatografie (kolona Chiralpak AD-H (vnitřní průměr 0,45 centimetru, délka 25 centimetru), eluce směsí absolutní ethanol/isohexan (50:50), průtok 0,43 mililitru/minutu). Retenční čas: 10,5 minuty.
Optická čistota: 99,9 procenta enantiomerního přebytku (ee), nebyla zjištěna přítomnost enantiomeru B.
Enantiomer B („zadní frakce)
Výtěžek: 0,071 gramu pevné látky ve formě bílých vloček. Chirální chromatografie (kolona Chiralpak AD-H (vnitřní průměr 0,45 centimetru, délka 25 centimetru), eluce směsí absolutní ethanol/isohexan (50:50), průtok 0,43 mililitru/minutu). Retenční čas: 12,2 minuty.
Optická čistota: 99,6 procenta enantiomerního přebytku (ee), byla zjištěna přítomnost enantiomeru A v množství 0,24 procenta.
φ
NMR spektra uvedených čistých enantiomerů odpovídala spektrům čistého diastereoizomeru.
Sloučeniny v následujících příkladech byly připraveny stejným postupem jako sloučenina v příkladu 1. Pokud není uvedeno jinak, představují uvedené konečné produkty směs čtyř stereoizomerů. Pro konečné přečištění nebo oddělení diastereoizomerů byla použita sloupcová chromatografie.
Příklad 2
5-[(4-Chlorfenyl)hydroxymethyl]imidazolidin-2,4-dion
Diastereoizomer A ΧΗ NMR (400 MHz, DMSO-dg): 10,32 (1H, s) ; 8,07 (1H, s) ; 7,37(2H, d, 7=8,5 Hz); 7,30 (2H, d, 7=8,5 Hz); 5,94 (1H, d, 7=3,9 Hz); 4,92 (1H, t, 7=3,2 Hz); 4,35 (1H, dd, 7=3,1, 1,0 Hz).
13C NMR (400MHz, DMSO-dg): 173,00; 157,36; 138,41; 131,98; 128,86; 127,52; 71,65; 63,88.
APCI-MS m/z: 241 (MH+) .
Diastereoizomer Β ’Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 10,53 (1H, s) ; 7,54 (1H, s) ; 7,42-7-37 (4H, m); 5,83 (1H, d, J=5,6 Hz); 4,91 (1H, dd, J=5,6, 2,6 Hz); 4,23 (1H, dd, J=2,6, 1,5 Hz).
13C NMR (400MHz, DMSO-d6) : 173,97; 158,04; 140,62; 131,67; 128,15; 127,89; 70,08; 63,93.
APCI-MS m/z: 241 (MH+) .
Příklad 3
5-[(4-Chlorfenyl)hydroxymethyl]-5-fenylimidazolidin-2,4-dion
APCI-MS m/z: 317,1 (MH+) .
Příklad 4
5-[(4-Kyanofenyl)hydroxymethyl]-5-isobutylimidazolidin-2,4-dion
APCI-MS m/z: 288,1 (MH+) .
Příklad 5
5-[(4-Trifluormethylfenyl)hydroxymethyl]imidazolidin-2,4-dion
APCI-MS m/z: 275,1 (MH+) .
Příklad 6
5-[(3-Trifluormethylfenyl)hydroxymethyl]imidazolidin-2,4-dion
APCI-MS m/z: 275,2 (MH+) .
Příklad 7
5-[(2-Trifluormethylfenyl)hydroxymethyl]imidazolidin-2,4-dion
APCI-MS m/z: 275,1 (MH+) .
• · « ·
V · · φ · • · · · « «φ ··« «····
Příklad 8
5-[(4-Trifluormethoxyfenyl)hydroxymethyl]imidazolidin-2,4-dion >
APCI-MS m/z: 291,3 (MH+) .
Příklad 9
5-[(3-Chlorfenyl)hydroxymethyl]imidazolidin-2,4-dion
APCI-MS m/z: 241,0 (MH+) .
Příklad 10
5-[(2-Chlorfenyl)hydroxymethyl]imidazolidin-2,4-dion
APCI-MS m/z: 241,0 (MH+) .
Příklad 11
5-[(4-Chlor-3-fluorfenyl)hydroxymethyl] imidazolidin-2,4-dion
APCI-MS m/z: 259,0 (MH+) .
Příklad 12
5- [ (4-Chlor-3-f luorfenyl) hydroxymethyl] -5-methylimidazolidirx2,4-dion
APCI-MS m/z: 272,9 (MH+) .
Příklad 13
5-[(4-Chlor-3-fluorfenyl)hydroxymethyl]-5-isobutylimidazolidin2,4-dion
APCI-MS m/z: 315,9 (MH+) .
Příklad 14
5-[l-Hydroxy-3-fenylallyl)-5-methylimidazolidin-2,4-dion
XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 10,45 (1H, s) ; 7,88 (1H, s); 7,387,22 (5H, m); 6,54 (1H, d, ď=16,1 Hz); 6,22 (1H, dd, J=7,3,
7,6 Hz); 5,56 (1H, d, J=4,5 Hz); 4,09 (1H, d, J=3,6, 4,5 Hz); 1,27 (3H, s) .
APCI-MS m/z: 247,1 (MH+) .
Příklad 15
5-[Hydroxy-(4-jodfenyl)methyl)imidazolidin-2,4-dion
OH XHNMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 10,32 (1H, s) ; 8,06 (1H, s) ; 7,66 (2H, d, J=8,l Hz); 7,10 (2H, d, J=8,3 Hz); 5,91 (1H, d,
J=3,9 Hz); 4,87 (1H, t, J=2,7 Hz) ; 4,34 (1H, d, J=2,5 Hz) . APCI-MS m/z: 333,1 (MH+) .
Příklad 16
Benzylester kyseliny (3-{4-[hydroxy-(4-jodfenyl)methyl]-2,5dioxoimidazolidin-4-yl}propyl)karbamové
APCI-MS m/z: 524,1 (MH+) .
Příklad 17
5-[(4-Bromfenyl)hydroxymethyl]-5-methylimidazolidin-2,4-dion
Uvedená sloučenina byla připravena aldolovou kondenzací
4-brombenzaldehydu a 5-methylimidazolidin-2,4-dionu.
NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 10,18 (ÍH, s) ; 8,08 (ÍH, s) ; 7,46 (2H, d, 7=8,4 Hz); 7,20 (2H, d, 7=8,4 Hz); 5,99 (ÍH, d,
7=4,4 Hz); 4,59 (ÍH, d, 7=3,81 Hz); 1,39 (3H, s).
APCI-MS m/z: 298,9 (MH+) .
Příklad 18
5-[(3,5-Dimethylisoxazol-4-yl)hydroxymethyl]-5-methylimidazolidin-2,4-dion
Uvedená sloučenina byla připravena aldolovou kondenzací
3,5-dimethylisoxazol-4-karbaldehydu a 5-methylimidazolidin-2,4dionu.
APCI-MS m/z: 24 0 (MH+) .
Příklad 19
5-[(4-Bromfenyl)hydroxymethyl]-5-methylsulfanylmethylimidazolidin-2,4-dion » Uvedená sloučenina byla připravena aldolovou kondenzací
4-brombenzaldehydu a 5-methylsulfanylmethylimidazolidin-2,4dionu.
APCI-MS m/z: 347,1 (MH+) .
Příklad 20
5-[(4-Bromfenyl)hydroxymethyl]-5-(2-hydroxyethyl)imidazolidin2,4-dion
Uvedená sloučenina byla připravena aldolovou kondenzací 4-brombenzaldehydu a 5-(2-hydroxyethyl)imidazolidin-2,4-dionu.
APCI-MS m/z: 311,2 (MH+-H2O) .
Příklad 21
5-[(4-Bromfenyl)hydroxymethyl]-5-(4-chlorbenzyl)imidazolidin2,4-dion
Uvedená sloučenina byla připravena aldolovou kondenzací
4-brombenzaldehydu a 5-(4-chlorbenzyl)imidazolidin-2,4-dionu.
APCI-MS m/z: 411 (MH+) .
Příklad 22
5-[(4-Bromfenyl)hydroxymethyl]-5-pyridin-2-ylmethylimidazolidin-2 , 4-dion
Uvedená sloučenina byla připravena aldolovou kondenzací 4-brombenzaldehydu a 5-pyridin-4-ylmethylimidazolidin-2,4dionu.

Claims (12)

1. Sloučenina obecného vzorce (I) * R4 \
kde
X je vybraná ze skupiny zahrnující skupinu NRl, atom kyslíku, atom síry;
Yl a Y2 představují nezávisle na sobě atom kyslíku nebo atom síry;
Z je vybraná ze skupiny zahrnující skupinu NR2, atom kyslíku, atom síry;
m je číslo 0 nebo 1;
A je vybraná ze skupiny zahrnující přímou vazbu, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, haloalkylovou skupinu obsahující od 1 do
6 atomů uhlíku, heteroalkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, která obsahuje heteroskupinu vybranou ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku, atom síry, skupinu SO, skupinu S02, nebo která obsahuje dvě heteroskupiny vybrané ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku, atom síry, skupinu SO, skupinu S02, jež jsou od sebe odděleny alespoň dvěma atomy uhlíku;
Rl je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu, haloalkylovou skupinu;
R2 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu, haloalkylovou skupinu;
R3 a R6 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom halogenu (výhodně atom fluoru), alkylovou skupinu, haloalkylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, heteroalkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu, alkylarylovou skupinu, heteroalkylarylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, alkylheteroarylovou skupinu, heteroalkylheteroarylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, arylheteroalkylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu, heteroarylheteroalkylovou skupinu, bisarylovou skupinu, arylheteroarylovou skupinu, heteroarylarylovou skupinu, bisheteroarylovou skupinu, cykloalkylovou nebo heterocykloalkylovou skupinu obsahující v kruhu od 3 do 7 atomů, přičemž uvedené alkylové skupiny,heteroalkylové skupiny, arylové skupiny, heteroarylové skupiny, cykloalkylové skupiny nebo heterocykloalkylové skupiny mohou být případně substituované jednou nebo více skupinami vybranými nezávisle ze skupiny zahrnující hydroxylovou skupinu, alkylovou skupinu, heteroalkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, atom halogenu, haloalkylovou skupinu, hydroxyalkýlovou skupinu, alkoxylovou skupinu, alkoxyalkýlovou skupinu, haloalkoxylovou skupinu, haloalkoxyalkýlovou skupinu, karboxylovou skupinu, karboxyalkýlovou skupinu, alkylkarboxylovou skupinu, aminoskupinu, N-alkylaminoskupinu, N,N-dialkylaminoskupinu, alkylaminoskupinu, alkyl(N-alkyl)aminoskupinu, alkyl(N,N-dialkyl)aminoskupinu, amidoskupinu, N-alkylamidoskupinu, N,N-dialkylamidoskupinu, alkylamidoskupinu, alkyl(N-alkyl)amidoskupinu, alkyl(N,N-dialkyl)amidoskupinu, thiolovou skupinu, sulfonovou skupinu, sulfonaminoskupinu, alkylsulfonaminoskupinu, arylsulfonaminoskupinu, sulfonamidoskupinu, haloalkylsulfonovou skupinu, alkylthiolovou skupinu, arylthiolovou skupinu, alkylsulfonovou skupinu, arylsulfonovou skupinu, aminosulfonovou skupinu, N-alkylaminosulfonovou skupinu, Ν,Ν-dialkylaminosulfonovou skupinu, alkylaminosulfonovou skupinu, arylaminosulfonovou skupinu, kyanoskupinu, alkylkyanoskupinu, guanidinovou skupinu, N-kyanoguanidinovou skupinu, thioguanidinovou skupinu, amidinovou skupinu, N-aminosulfonamidinovou skupinu, nitroskupinu, alkylnitroskupinu, 2-nitroethen-1,1diaminovou skupinu;
R4 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu, haloalkylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, haloalkoxylovou skupinu, aminoalkylovou skupinu, amidoalkylovou skub pinu, thioalkylovou skupinu;
R5 představuje monocyklickou skupinu obsahující od 3 do 7 atomů v kruhu nezávisle vybranou ze skupiny zahrnující cykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu a heteroarylovou skupinu, přičemž tato skupina může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými nezávisle na sobě ze skupiny zahrnující atom halogenu, hydroxylovou skupinu, haloalkoxylovou skupinu, aminoskupinu, N-alkylaminoskupinu, N,N-dialkylaminoskupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, alkylovou skupinu, alkoxylovou skupinu, alkylsulfonovou skupinu, haloalkylsulfonovou skupinu, karbonylovou skupinu, karboxylovou skupinu, přičemž kterákoli alkylová skupina obsažená ve shora uvedených substituentech může být případně substituovaná jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, hydroxylovou skupinu, aminoskupinu, N-alkylaminoskupinu, N,N-dialkylaminoskupinu, alkylsulfonaminoskupinu, alkylkarboxyaminoskupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, thiolovou skupinu, alkylthiolovou skupinu, alkylsulfonovou skupinu, alkylaminosulfonovou skupinu, alkylkarboxyláto. vou skupinu, amidoskupinu, N-alkylamidoskupinu,
N,N-dialkylamidoskupinu, alkoxylovou skupinu, haloalkoxylovou skupinu, karbonylovou skupinu, karboxylovou skupinu;
s tou podmínkou, že pokud skupina X představuje skupinu NR1, skupinou Rl je K atom vodíku, skupinou Yl je atom kyslíku, skupinou Y2 je atom kyslíku, skupinou Z je atom kyslíku, index m je roven 0, skupina A představuje přímou vazbu, skupina R3 představuje atom vodíku, skupina R4 představuje atom vodíku a skupina R6 představuje atom vodíku, potom skupina R5 nepředstavuje fenylovou skupinu, nitrofenylovou skupinu, hydroxyfenylovou skupinu, alkoxyfenylovou skupinu nebo pyridinovou skupinu;
pokud skupina X představuje skupinu NR1, skupinou Rl je atom vodíku nebo methylová skupina, skupinou Yl je atom kyslíku, skupinou Y2 je atom kyslíku, skupinou Z je atom kyslíku, index m je roven 0, skupina A představuje přímou vazbu, skupina R3 představuje atom vodíku, skupina R4 představuje atom vodíku a skupina R6 představuje fenylovou skupinu, potom skupina R5 nepředstavuje fenylovou skupinu;
pokud skupina X představuje skupinu NR1, skupinou Rl je atom vodíku, skupinou Yl je atom kyslíku, skupinou Y2 je atom kyslíku, skupinou Z je atom kyslíku, index m je roven 0, skupina A představuje přímou vazbu, skupina R3 představuje fenylovou skupinu, skupina R4 představuje , atom vodíku a skupina R6 představuje atom vodíku, potom skupina R5 nepředstavuje fenylovou skupinu;
pokud skupina X představuje atom síry, alespoň jedna ze skupin Yl a Y2 představuje atom kyslíku, index m je roven 0, skupina A představuje přímou vazbu, skupina R3 představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu, skupina R6 představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu, skupina R6 představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu, potom skupina R5 nepředstavuje fenylovou skupinu, pyridinovou skupinu, pyrrolovou skupinu, thiofenovou skupinu nebo furanovou skupinu;
pokud skupina X představuje atom kyslíku, skupinou Yl je atom kyslíku, skupinou Y2 je atom kyslíku, skupinou Z je atom kyslíku, index m je roven 0, skupina A představuje přímou vazbu, skupina R3 představuje methylchloridovou skupinu, skupina R4 představuje atom vodíku a skupina R6 představuje atom vodíku, potom skupina R5 nepředstavuje fenylovou skupinu;
nebo farmaceuticky přijatelná sůl této sloučeniny nebo její in vivo hydrolyzovatelný ester.
2. Sloučenina obecného vzorce (I) podle nároku 1 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo in vivo hydrolyzovatelný ester této sloučeniny, kdy v uvedeném obecném vzorci (I) skupina X představuje skupinu NR1; skupina R1 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující od 1 do 3 atomů uhlíku; alespoň jedna ze skupin Yl a Y2 představuje atom kyslíku; skupina Z představuje atom kyslíku, index m je roven 0; a skupina A představuje přímou vazbu.
3. Sloučenina obecného vzorce (I) podle nároku 1 nebo 2 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo in vivo hydrolyzovatelný ester této sloučeniny, kdy v uvedeném obecném vzorci (I) skupina R3 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu nebo haloalkylovou skupinu; skupina R4 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu nebo haloalkylovou skupinu.
4. Sloučenina obecného vzorce (I) podle kteréhokoli z nároků 1 až 3 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo in vivo hydrolyzovatelný ester této sloučeniny, kdy v uvedeném obecném vzorci (I) skupina R5 představuje případně substituovaný 5- nebo 6členný kruh, který je nezávisle vybraný ze skupiny zahrnující cykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu a heteroarylovou skupinu.
5. Sloučenina obecného vzorce (I) podle kteréhokoli z nároků 1 až 4 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo in vivo hydrolyzovatelný ester této sloučeniny, kdy v uvedeném obecném vzorci (I) skupina R6 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu, aminoalkylovou skupinu, cykloalkylalkylovou skupinu, alkylcykloalkylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, alkylarylovou skupinu, heteroalkylovou skupinu, heterocykloalkylalkylovou skupinu, alkylheterocykloalkylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu a heteroalkylarylovou skupinu.
ΊΟ
6. Sloučenina obecného vzorce (II) kde
Ar představuje 5- nebo 6člennou arylovou nebo heteroarylovou skupinu, která může být případně substituovaná jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, aminoskupinu, nitroskupinu, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku a haloalkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku;
R6 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, arylovou skupinu a alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, přičemž skupina R6 může být případně substituovaná substituentem vybraným ze skupiny zahrnující hydroxylovou skupinu, thioalkylovou skupinu, fenylovou skupinu, halofenylovou skupinu, pyridylovou skupinu a karbamátovou skupinu;
nebo farmaceuticky přijatelná sůl této sloučeniny nebo její in vivo hydrolyzovatelný ester.
7. Sloučenina obecného vzorce (II) podle nároku 6 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo in vivo hydrolyzovatelný ester této sloučeniny, kdy v uvedeném obecném vzorci (II) skupinou Ar je fenylová nebo substituovaná fenylová skupina; nebo skupina Ar představuje 5členný heteroarylový kruh obsahující dva heteroatomy, které jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom kyslíku a atom dusíku.
8. Sloučenina obecného vzorce (II) podle nároku 6 nebo 7 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl neboin vivo hydrolyzovatelný ester této sloučeniny, kdy v uvedeném obecném vzorci (II) skupina R6 představuje fenylovou skupinu, fenylovou skupinu substituovanou atomem halogenu, methylenpyridinovou skupinu nebo alkylovou skupinu obsahující od 1 do 3 atomů uhlíku, která může být případně substituovaná hydroxylovou skupinou, thiomethylovou skupinou nebo benzylkarbamátovou skupinou.
9. Farmaceutická kompozice vyznačující se tím, že zahrnuje sloučeninu obecného vzorce (I) podle nároku 1 nebo farmaceuticky přijatelnou sůl této sloučeniny nebo in vivo hydrolyzovatelný ester této sloučeniny a farmaceuticky přijatelný nosič.
10. Farmaceutická kompozice vyznačující se tím, že zahrnuje sloučeninu obecného vzorce (II) podle nároku 6 nebo farmaceuticky přijatelnou sůl této sloučeniny nebo in vivo hydrolyzovatelný ester této sloučeniny a farmaceuticky přijatelný nosič.
• · · ·
11. Způsob léčení nemoci nebo chorobného stavu zprostředkovaného metaloproteinasou, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce (I) nebo (II) nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo in vivo hydrolyzovatelného esteru této sloučeniny teplokrevnému živočichovi.
12. Použití sloučeniny obecného vzorce (I) nebo (II) nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo in vivo hydrolyzovatelného esteru této sloučeniny při přípravě léčiva pro použití při léčení nemoci nebo chorobného stavu zprostředkovaného jedním nebo více metaloproteinasovými enzymy.
CZ20032501A 2001-03-15 2002-03-13 Inhibitory metaloproteinasy CZ20032501A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE0100903A SE0100903D0 (sv) 2001-03-15 2001-03-15 Compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20032501A3 true CZ20032501A3 (cs) 2004-02-18

Family

ID=20283375

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20032498A CZ20032498A3 (en) 2001-03-15 2002-03-13 Metalloproteinase inhibitors
CZ20032501A CZ20032501A3 (cs) 2001-03-15 2002-03-13 Inhibitory metaloproteinasy

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20032498A CZ20032498A3 (en) 2001-03-15 2002-03-13 Metalloproteinase inhibitors

Country Status (25)

Country Link
US (2) US20040110809A1 (cs)
EP (2) EP1370538A1 (cs)
JP (2) JP2004527512A (cs)
KR (2) KR100865836B1 (cs)
CN (2) CN1313448C (cs)
AR (1) AR035444A1 (cs)
AU (1) AU2002237633B2 (cs)
BR (2) BR0207985A (cs)
CA (2) CA2444526A1 (cs)
CZ (2) CZ20032498A3 (cs)
EE (2) EE200300452A (cs)
HU (2) HUP0400193A3 (cs)
IL (2) IL157658A0 (cs)
IS (2) IS6945A (cs)
MX (2) MXPA03008183A (cs)
MY (1) MY129188A (cs)
NO (2) NO20034032L (cs)
NZ (2) NZ528141A (cs)
PL (2) PL364705A1 (cs)
RU (2) RU2293730C2 (cs)
SE (1) SE0100903D0 (cs)
SK (2) SK10912003A3 (cs)
UA (2) UA77169C2 (cs)
WO (2) WO2002074749A1 (cs)
ZA (2) ZA200306738B (cs)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CO5300399A1 (es) 2000-02-25 2003-07-31 Astrazeneca Ab Heterocicliocs que contienen nitrogeno, proceso para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen
US7005439B2 (en) * 2000-06-20 2006-02-28 Astrazeneca Ab Compounds
SE0100903D0 (sv) * 2001-03-15 2001-03-15 Astrazeneca Ab Compounds
SE0100902D0 (sv) * 2001-03-15 2001-03-15 Astrazeneca Ab Compounds
EP1397137B1 (en) 2001-05-25 2009-10-14 Bristol-Myers Squibb Company Hydantion derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases
SE0103710D0 (sv) * 2001-11-07 2001-11-07 Astrazeneca Ab Compounds
MY131170A (en) * 2002-03-28 2007-07-31 Nissan Chemical Ind Ltd Therapeutic agent for glomerular disease
SE0202539D0 (sv) 2002-08-27 2002-08-27 Astrazeneca Ab Compounds
SE0202692D0 (sv) * 2002-09-11 2002-09-11 Astrazeneca Ab Compounds
GB0221246D0 (en) * 2002-09-13 2002-10-23 Astrazeneca Ab Compounds
FR2845000B1 (fr) * 2002-09-27 2005-05-27 Oreal Utilisation d'un compose heterocyclique ou de l'un de ses sels pour stimuler ou induire la pousse des cheveux et/ou freiner leur chute
US7648992B2 (en) 2004-07-05 2010-01-19 Astrazeneca Ab Hydantoin derivatives for the treatment of obstructive airway diseases
SE0401762D0 (sv) * 2004-07-05 2004-07-05 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0401763D0 (sv) * 2004-07-05 2004-07-05 Astrazeneca Ab Compounds
CA2577430C (en) * 2004-08-19 2010-12-07 Quest Pharmaceutical Services (Qps) 5-[3-(4-benzyloxyphenylthio)-fur-2-yl]-imidazolidin-2,4-dione and analogues as inhibitors of macrophage elastase
JPWO2006051937A1 (ja) * 2004-11-15 2008-05-29 塩野義製薬株式会社 ヘテロ５員環誘導体
SE0403085D0 (sv) * 2004-12-17 2004-12-17 Astrazeneca Ab Novel componds
SE0403086D0 (sv) * 2004-12-17 2004-12-17 Astrazeneca Ab Compounds
TW200740769A (en) 2006-03-16 2007-11-01 Astrazeneca Ab Novel process
CA2651822A1 (en) 2006-05-08 2007-11-22 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Acetylenic heteroaryl compounds
CA2650273C (en) 2006-05-08 2016-06-07 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Monocyclic heteroaryl compounds
TW200831488A (en) * 2006-11-29 2008-08-01 Astrazeneca Ab Novel compounds
ES2313841B1 (es) * 2007-06-26 2010-01-12 Proyecto De Biomedicina Cima, S.L. Composiciones para tratamiento anti-fibrinolitico.
AU2009314631B2 (en) 2008-11-12 2014-07-31 Takeda Pharmaceutical Company Limited Pyrazinopyrazines and derivatives as kinase inhibitors
US8492556B2 (en) * 2011-11-10 2013-07-23 Allergan, Inc. 2,5-Dioxoimidazolidin-1-yl-3-phenylurea derivatives as formyl peptide receptor like-1 (FPRL-1) receptor modulators
EP2907512A1 (en) 2014-02-14 2015-08-19 Commissariat A L'energie Atomique Et Aux Energies Alternatives Inhibitors of MMP-12 as antiviral Agents
MX387259B (es) 2016-12-16 2025-03-18 Pfizer Agonistas receptores de glp-1 y usos de los mismos
CN119462623A (zh) 2018-05-15 2025-02-18 逸达生物科技美国公司 基质金属蛋白酶（mmp）抑制剂及其应用方法

Family Cites Families (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2745875A (en) * 1953-06-30 1956-05-15 Hoechst Ag Preparation of nu-acylamino-phenylpropane diols
US3452040A (en) * 1966-01-05 1969-06-24 American Home Prod 5,5-disubstituted hydantoins
US3529019A (en) * 1968-04-23 1970-09-15 Colgate Palmolive Co Alkylaryloxy alanines
US3849574A (en) * 1971-05-24 1974-11-19 Colgate Palmolive Co Alpha-substituted-beta-arylthioalkyl amino-acids,for increasing heart rate
US4315031A (en) * 1977-09-01 1982-02-09 Science Union Et Cie Thiosubstituted amino acids
GB1601310A (en) * 1978-05-23 1981-10-28 Lilly Industries Ltd Aryl hydantoins
JPS61212292A (ja) * 1985-03-19 1986-09-20 Mitsui Toatsu Chem Inc Ｄ−α−アミノ酸の製造方法
JPH0597814A (ja) * 1991-10-02 1993-04-20 Ajinomoto Co Inc ５−（ヒドロキシメチル）ヒダントイン誘導体の製法
PH31245A (en) * 1991-10-30 1998-06-18 Janssen Pharmaceutica Nv 1,3-Dihydro-2H-imidazoÄ4,5-BÜ-quinolin-2-one derivatives.
US5308853A (en) * 1991-12-20 1994-05-03 Warner-Lambert Company Substituted-5-methylidene hydantoins with AT1 receptor antagonist properties
US5246943A (en) * 1992-05-19 1993-09-21 Warner-Lambert Company Substituted 1,2,3,4-tetahydroisoquinolines with angiotensin II receptor antagonist properties
EP0640594A1 (en) * 1993-08-23 1995-03-01 Fujirebio Inc. Hydantoin derivative as metalloprotease inhibitor
US6166041A (en) * 1995-10-11 2000-12-26 Euro-Celtique, S.A. 2-heteroaryl and 2-heterocyclic benzoxazoles as PDE IV inhibitors for the treatment of asthma
DE19540027A1 (de) * 1995-10-27 1997-04-30 Gruenenthal Gmbh Substituierte Imidazolidin-2,4-dion-Verbindungen als pharmazeutische Wirkstoffe
DE69620639T2 (de) * 1995-11-22 2002-10-17 Darwin Discovery Ltd., Cambridge Mercaptoalkylpeptidylverbindungen mit einem imidazolsubstituenten und ihre verwendung als inhibitoren der matrix metalloproteinasen (mmp) und/oder des tumor necrosis faktors (tnf)
GB9616643D0 (en) * 1996-08-08 1996-09-25 Chiroscience Ltd Compounds
US5919790A (en) * 1996-10-11 1999-07-06 Warner-Lambert Company Hydroxamate inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
ATE212619T1 (de) * 1996-10-22 2002-02-15 Upjohn Co Alpha-amino sulfonyl hydroxamsäure als matrix metalloproteinase inhibitoren
WO1998050359A1 (en) * 1997-05-06 1998-11-12 Novo Nordisk A/S Novel heterocyclic compounds
DE59802394D1 (de) * 1997-05-09 2002-01-24 Hoechst Ag Substituierte Diaminocarbonsäuren
BR9810760A (pt) * 1997-07-31 2001-11-27 Abbott Lab Inibidores de hidroxamato reverso demetaloproteinases de matriz
JP4750272B2 (ja) * 1998-02-04 2011-08-17 ノバルティス アーゲー マトリックス分解メタロプロテイナーゼを阻害するスルホニルアミノ誘導体
US6329418B1 (en) * 1998-04-14 2001-12-11 The Procter & Gamble Company Substituted pyrrolidine hydroxamate metalloprotease inhibitors
CA2330095A1 (en) * 1998-05-14 1999-11-18 Dupont Pharmaceuticals Company Substituted aryl hydroxamic acids as metalloproteinase inhibitors
CA2333554A1 (en) * 1998-06-17 1999-12-23 Chu-Baio Xue Cyclic hydroxamic acids as metalloproteinase inhibitors
US6339101B1 (en) * 1998-08-14 2002-01-15 Gpi Nil Holdings, Inc. N-linked sulfonamides of N-heterocyclic carboxylic acids or isosteres for vision and memory disorders
US6114361A (en) * 1998-11-05 2000-09-05 Pfizer Inc. 5-oxo-pyrrolidine-2-carboxylic acid hydroxamide derivatives
AU1817700A (en) * 1998-12-31 2000-07-24 Aventis Pharmaceuticals Inc. 1-carboxymethyl-2-oxo-azepan derivatives useful as selective inhibitors of mmp-12
US6340691B1 (en) * 1999-01-27 2002-01-22 American Cyanamid Company Alkynyl containing hydroxamic acid compounds as matrix metalloproteinase and tace inhibitors
US20020006920A1 (en) * 1999-07-22 2002-01-17 Robinson Ralph Pelton Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
DE60026404T2 (de) * 1999-08-02 2006-10-19 F. Hoffmann-La Roche Ag Verfahren zur Herstellung von Benzothiophen-Derivaten
DK1202733T3 (da) * 1999-08-12 2005-10-31 Pharmacia Italia Spa 3(5)-amino-pyrazolderivater, fremgangsmåde til deres fremstilling og deres anvendelse som antitumormidler
US6525202B2 (en) * 2000-07-17 2003-02-25 Wyeth Cyclic amine phenyl beta-3 adrenergic receptor agonists
US20020065219A1 (en) * 2000-08-15 2002-05-30 Naidu B. Narasimhulu Water soluble thiazolyl peptide derivatives
US20020091107A1 (en) * 2000-09-08 2002-07-11 Madar David J. Oxazolidinone antibacterial agents
SE0100902D0 (sv) * 2001-03-15 2001-03-15 Astrazeneca Ab Compounds
EE200300439A (et) * 2001-03-15 2003-12-15 Astrazeneca Ab Metalloproteinaasi inhibiitorid
SE0100903D0 (sv) * 2001-03-15 2001-03-15 Astrazeneca Ab Compounds
EP1397137B1 (en) * 2001-05-25 2009-10-14 Bristol-Myers Squibb Company Hydantion derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases
GB0114004D0 (en) * 2001-06-08 2001-08-01 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
SE0103710D0 (sv) * 2001-11-07 2001-11-07 Astrazeneca Ab Compounds
SE0202539D0 (sv) * 2002-08-27 2002-08-27 Astrazeneca Ab Compounds
GB0221246D0 (en) * 2002-09-13 2002-10-23 Astrazeneca Ab Compounds
TWI220073B (en) * 2003-07-24 2004-08-01 Au Optronics Corp Method for manufacturing polysilicon film
US7648992B2 (en) * 2004-07-05 2010-01-19 Astrazeneca Ab Hydantoin derivatives for the treatment of obstructive airway diseases
SE0401763D0 (sv) * 2004-07-05 2004-07-05 Astrazeneca Ab Compounds
SE0403086D0 (sv) * 2004-12-17 2004-12-17 Astrazeneca Ab Compounds
TW200831488A (en) * 2006-11-29 2008-08-01 Astrazeneca Ab Novel compounds

Also Published As

Publication number Publication date
NZ528141A (en) 2005-05-27
NO20034032L (no) 2003-11-10
CN1509274A (zh) 2004-06-30
PL364705A1 (en) 2004-12-13
WO2002074749A1 (en) 2002-09-26
UA74624C2 (en) 2006-01-16
PL365107A1 (en) 2004-12-27
IS6948A (is) 2003-09-11
US20040110809A1 (en) 2004-06-10
HUP0400193A3 (en) 2004-10-28
CN1313448C (zh) 2007-05-02
CA2440475A1 (en) 2002-09-26
RU2003127731A (ru) 2005-03-20
CZ20032498A3 (en) 2004-03-17
BR0207985A (pt) 2004-06-15
EP1370535A1 (en) 2003-12-17
EE200300450A (et) 2003-12-15
MXPA03008187A (es) 2004-01-29
HUP0400193A2 (hu) 2004-07-28
WO2002074752A8 (en) 2004-04-22
HUP0400328A2 (hu) 2004-09-28
SK10912003A3 (sk) 2004-05-04
IS6945A (is) 2003-09-10
CN1509273A (zh) 2004-06-30
BR0208062A (pt) 2004-03-02
AR035444A1 (es) 2004-05-26
WO2002074752A1 (en) 2002-09-26
NZ528108A (en) 2005-04-29
NO20034027D0 (no) 2003-09-11
EP1370538A1 (en) 2003-12-17
JP2004527512A (ja) 2004-09-09
ZA200306733B (en) 2004-11-29
NO20034027L (no) 2003-11-05
CA2444526A1 (en) 2002-09-26
US20040116486A1 (en) 2004-06-17
HUP0400328A3 (en) 2007-05-29
JP2004523582A (ja) 2004-08-05
RU2003127736A (ru) 2005-03-27
IL157658A0 (en) 2004-03-28
UA77169C2 (en) 2006-11-15
MXPA03008183A (es) 2003-12-12
AU2002237633B2 (en) 2007-04-05
KR20030082988A (ko) 2003-10-23
MY129188A (en) 2007-03-30
NO326088B1 (no) 2008-09-15
NO20034032D0 (no) 2003-09-11
RU2293730C2 (ru) 2007-02-20
EE200300452A (et) 2004-02-16
ZA200306738B (en) 2004-11-29
KR100865836B1 (ko) 2008-10-29
SE0100903D0 (sv) 2001-03-15
IL157650A0 (en) 2004-03-28
KR20030082985A (ko) 2003-10-23
SK10942003A3 (sk) 2004-04-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2285695C2 (ru) Производные имидазолидин-2,4-диона, содержащие их фармацевтические композиции и их применение
CZ20032501A3 (cs) Inhibitory metaloproteinasy
AU2002237633A1 (en) Metalloproteinase inhibitors
AU2002237628A1 (en) Metalloproteinase inhibitors
AU2002237627A1 (en) Metalloproteinase inhibitors
HK1091492B (en) Hydantoin derivatives as mmp inhibitors