UA74624C2 - Metalloproteinase inhibitors - Google Patents

Metalloproteinase inhibitors Download PDF

Info

Publication number
UA74624C2
UA74624C2 UA2003098169A UA2003098169A UA74624C2 UA 74624 C2 UA74624 C2 UA 74624C2 UA 2003098169 A UA2003098169 A UA 2003098169A UA 2003098169 A UA2003098169 A UA 2003098169A UA 74624 C2 UA74624 C2 UA 74624C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
group
alkyl
formula
compound
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
UA2003098169A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of UA74624C2 publication Critical patent/UA74624C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
    • C07D233/76—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin with substituted hydrocarbon radicals attached to the third ring carbon atom
    • C07D233/78—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/34—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/10—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Oncology (AREA)

Description

Опис винаходу
Даний винахід стосується сполук, корисних при інгібуванні металопротеїназ і, зокрема, фармацевтичних 2 композицій, що їх містять, а також їх застосування.
Сполуки цього винаходу є інгібіторами одного чи більше металопротеїназних ферментів. Металопротеїнази є надродиною протеїназ (ферментів), число яких в останні роки різко зросло. На основі структурних та функціональних досліджень ці ферменти було розподілені на родини та підродини, як описано в М.М. Ноорег (1994) РЕВЗ І ецеге 354:1-6. Приклади металопротеїназ включають матричні металопротеїнази (ММР), як-то 70 колагенази (ММРІ, ММР8, ММРІ13), желатинази (ММР2, ММРО), стромелізини (ММР5, ММРІО, ММРІ1), матрилізин (ММР7), металоеластаза (ММР 12), енамелізин (ММР19), МТ-ММР (ММР14, ММР15, ММР16, ММР 17); репролізин або адамалізин, або МОС родину, яка включає секретази та шедази, як--о перетворюючі ТМЕ ферменти (АБАМ 10 та ТАСЕ); астацинову родину, що включає ферменти, ' як--о перетворююча проколаген протеїназа (РСР); та інші металопротеїнази, як-то агреканаза, родина перетворюючих ендотелій ферментів та 12 родина перетворюючих ангіотензин ферментів.
Металопротеїнази, можна вважати важливими при гіперволемії фізіологічних хворобливих процесів, що включають корекцію тканини, як-то розвиток ембріону, утворення кісток та корекцію матки при менструації. Це базується на здатності металопротеїназ розщеплювати багато матричних субстратів, як-то колаген, протеоглікан та фібронектин. Металопротеїнази, можна також вважати важливими при перетворенні або секреції біологічно важливих клітинних посередників, як-то фактор некрозу пухлин (ТМЕ); та посттрансляційне протеолізне перетворення, або втрата, біологічно важливих мембранних білків, як-то рецептор СО23 з низькою спорідненістю до ІЗЕ |для повнішого огляду див. М.М. Ноорег еї ап, (1997) Віоспету. 321:265-279)|.
Металопротеїнази було пов'язано з багатьма хворобами або станами. Інгібування активності одної чи більше металопротеїназ може бути дуже корисним при цих хворобах або умови, наприклад, при різних запальних та с алергічних хворобах, як-то, запалення суглобів (особливо ревматоїдний артрит, остеоартрит та подагра), Ге) запалення шлунково-кишкового тракту (особливо запальна хвороба кишечнику, виразковий коліт та гастрит), запалення шкіри (особливо псоріаз, екзема, дерматит); при метастазах або інвазії пухлин; при хворобі, пов'язаній з нерегульованою деградацією екстрацелюлярної матриці, як-то остеоартрит; при резорбтивній хворобі кісток (як-то остеопороз та хвороба Педжета); при хворобах, пов'язаних з порушеним ангіогенезом; З пов'язана з діабетом посилена корекція колагену, хвороба зубів (як-то гінгівіт), покриття виразками роговиці, с покриття виразками шкіри, постопераційні стани (як-то анастомоз товстої кишки) та загоєння поранень шкіри; демієлінізуючі хвороби центральної та периферійної нервових систем (як-то розсіяний склероз); хвороба ее,
Альцгеймера; корекція екстрацелюлярної матриці, яку спостерігають при серцево-судинних хворобах, як-то «І рестеноз та атеросклероз; астма, риніт; та хронічні обструктивні хвороби легенів (СОРО). 3о ММРІ2, відома також як еластаза або металоеластаза макрофагів, була спочатку клонована у мишах за в допомоги ЗПаріго еї. а! (1992, 9. Віої. Спет. 267: 4664) та у людини за допомоги тієї ж групи у 1995. ММР-12 преференційно експресуеться в активованих макрофагах, і було виявлено, що вона секретується з альвеолярних макрофагів курців (Зпаріго ейа!., 1993, 9. Віої. Спет., 268: 23824), а також у пінних клітинах в « атеросклеротичних ураженнях |Маїзитоїйо еї аї!, 1998, Ат У) Раїйої! 153: 109). Мишача модель СОРО базується на З 50 контрольному зараженні мишей сигаретним димом протягом 6 місяців, двома сигаретами 6 діб на тиждень Дикі с миші формують емфізему легенів після цієї обробки. Коли уражених ММР12 мишей тестували у цій моделі, вони
Із» не формували значної емфіземи, чітко вказуючи, що ММР-12 є ключовим ферментом у патогенезі СОРО. Роль
ММР, як-то ММР12 у СОРО (емфізема та бронхіт) було обговорено (Апдеггоп та Зпіпадажа, 1999, Ситепі
Оріпіоп іп Апіі-іШаттайогу, та Іттипотоаціаюгу Іпмевзіїдайопа! Югоде 1(1): 29-38). Зараз було виявлено, що паління збільшує інфільтрацію макрофагів та похідну від макрофагів експресію ММР-12 у бляшках Кангаварі і сонної артерії людини |Маїег2Ку 5, Різпреїп МС еї а!., Сігсшавоп 102:(181. 36-39 Биррі. 5. Осі 31, 20001. «» ММРІ3, або колагеназа 3, була спочатку клонована з похідної пухлин молочної залози бібліотеки кДНК |. М.
Р. Егейїйе еї аї. (1994) 9. Віої. Спет. 269(24): 16766-16773)|. ПЛР-РНК-аналіз РНК з великого числа тканин б показав, що експресія ММР1З3 була обмежена карциномами молочної залози, оскільки її не була виявлено у ка 20 фіброаденомах молочної залози, нормальних або спочиваючих грудних залозах, плаценті, печінці, яєчнику, матці, простаті або завушній залозі або у лініях клітин раку молочної залози (Т47-О, МСЕ-7 та 7К75-1). На
Т» додаток до цього спостереження, ММР13З було виявлено у трансформованих епідермальних кератиноцитах (М. д9опапезоп еї аї., (1997) Се Сгомій Оійег. 8І2): 243-250), сквамозно-клітинній карциномі ІМ. допапззоп еї аі.,, (1997) Ат. у. Раїйої. 151(2):499-508| та епідермальних пухлинах І|К. Аїгоїа еї аї., (1997) 9. Іпмеві. 22 регтай). 109(2): 225-231|. Ці результати підтверджують, що ММРІЗ секретується у трансформованих
ГФ) епітеліальних клітинах та може бути включена у деградацію екстрацелюлярної матриці та клітинно-матричну взаємодію, пов'язану з метастазом, як зокрема спостерігали при ураженнях раком молочної залози та при о злоякісному рості епітелію при карциногенезі шкіри.
Нещодавно опубліковані дані свідчать, що ММРІ1З грає важливу роль в обороті інших сполучних тканин. 60 Наприклад, сумісна з ММР13-субстратною специфічністю та перевагою стосовно деградації колагену типу ІЇ
ІР.О. Міїсней еї аїЇ.,, (1996) 9. Сп. Іпмеві 97(3): 761-765: М. Кпацрег еї аї.,, (1996) Те Віоспетісаї
Уоигпа! 271: 1544-1550). ММРІ1З, як припущено, грає роль під час первинного формування кісток та корекції скелета ІМ. еганпе-Васкаані еї аї., (1997) гар. Іпмеві. 76(5):717-728: М. допапввоп еї аї., (1997) Оем. Буп. 208(3): 387-397), при деструктивних хворобах суглобів, як-то ревматоїдний та остео-артрит (ОО. МУегпісКе еї бо а, (1996) У. ЕНеитаїйі. 23: 590-595; Р.С. Міспеїй еї аї., (1996) У. Сіїп. Іпмеві 97(3): 761-768; О. Ііпау еї аї,, (1997) Апгйіїв КПпецт 40(8): 1391-1399); та при асептичному ослабленні заміни стегна |З. Ітаї еї аї., (1998) У). Вопе доїпі З!иго. Вг, 80(4): 701-710). ММР1З також було залучено у хронічний пародонтоз у дорослих, оскільки вона локалізована в епітелії хронічно запаленої слизової тканини ясен людини |М.). ОО еї аї., (1998) Ат. 9. Раїйої. 152(6): 1489-1499| та при корекції колагенної матриці при хронічних пораненнях (М.
Мааїато егаї, (1997) 9. Іпмеві Оептаїйо!. 109(1 ): 96-1011.
ММРАО (Желатиназа В; 92кДа Колагеназа типу ІМ; 92кДа Желатиназа) є секретованим білком, який спочатку очищали, потім клонували та секвенсували, у 1989 |5.М. УМійе!т еї аї., (1989) 9. Віої Спет. 264 (29): 17213-17221; опублікована помилка у 9. Віої Спет. (1990) 265 (36): 22570). Нещодавній огляд ММРО пропонує 7/0 чудове джерело детальної інформації та посилань на цю протеазу:; Т.Н. Ми 5 2. УМегр (1998) (п: Майкіх
МегїаІоргоїеіпазевз. 1998. Едіїєй ру МУ.С. Рагкв 5 К.Р. Меспат. рр.115-148. Асадетіс Ргезв. ІЗВМ 0-12-545090-7).
Наступні відомості взяті з цього огляду Т.Н. Ми 5 2. Мегь (1998).
Експресія ММРО звичайно обмежена кількома типами клітин, включаючи трофобласти, остеокласти, нейтрофіли та макрофаги. Однак, її експресію можна індукувати у тих же самих клітинах та у інших типах клітин 7/5 Кількома посередниками, включаючи обробку клітин факторами росту або цитокінами. Вони є посередниками, часто залученими у початкову запальну реакцію. Як інші секретовані ММР, ММРАО вивільняється як неактивний профермент, який далі розщеплюється з утворенням активного ферменту. Потрібні для цієї активації протеази іп мімо невідомі. Баланс активної ММРО відносно неактивного ферменту далі регулюється іп мімо взаємодією з
ТІМР-1 (Інгібітор тканинної металопротеїнази-1ї1), природно існуючим білком. ТІМР-1 приєднується до С-термінального регіону ММРУ, призводячи до інгібування каталітичного домену ММРО. Баланс індукованої експресії РГОММРО, розщеплення Рго- в активну ММРО та наявність ТІМР-1 комбінують для визначення кількості каталітично активної ММРО, яка є присутньою на локальній ділянці. Протеолітично активна ММРО атакує субстрати, що включають желатин, еластин, та природні колагени типу ІМ та типу М; вона не має активності проти природного колагену типу І, протеогліканів або ламінінів. сч
З'являється багато даних стосовно ролі ММРО у різних фізіологічних та патологічних процесах. Фізіологічні ролі включають інвазію ембріональних трофобластів через епітелій матки на ранніх етапах ембріональної і) імплантації; деяку роль у рості та розвитку кісток; та міграцію запальних клітин з судинної системи у тканини.
Вивільнення ММР-9, виміряне з використанням ферментного імунодослідження, було значно підвищеним у тканинних рідинах та в АМ-надосадкової рідинах від нелікованих астматиків порівняно з астматиками з інших «г зо популяцій (Ат. У. Кевзр. Се 85 Мої. ВіоїЇ., (Мом 1997) 17(5): 583-591). Також, збільшену експресію ММРО виявлено у деяких інших патологічних станах, що свідчить про залучення ММРО у хворобливі процеси, як-то с
СОРО, артрит, метастази пухлин, хвороба Альцгеймера, розсіяний склероз, та руйнування тромбоцитів при Ге атеросклерозі, що призводить до гострих коронарних станів, як-то інфаркт міокарду.
ММР-8 (колагеназа-2, нейтрофільна колагеназа) є ферментом розміром 5ЗкДа родини матричних « металопротеїназ, що преференційно експресується у нейтрофілах. Останні. дослідження свідчать, що ММР-8 ї- експресується також в інших клітинах, як-то остеоартритні хондроцити. |ЗПіІором еї аї., (1997) Апігйів Кпеит, 40:2065). Вироблена нейтрофілами ММР може викликати корекцію тканини, а тому блокування ММР-8 повинно мати позитивний вплив у фіброзних хворобах, наприклад, легенів, та при дегратативних хворобах типу емфіземи легенів. ММР-8 була також виявлена як зверхрегульована при остеоартриті, свідчачи тим, що « блокування ММР-8 може також бути корисним при цій хворобі. в с ММР-3 (стромелізин-1) є ферментом розміром 5ЗкДа родини матричних металопротеїназ. Активність ММР-З . продемонстрована у фібробластах, виділених із запалених ясен |ОЇШо М. у. еї аї., (1981) У. Регіодопіа! Кез., и?» 16:417-424), та рівні ферменту скорельовані з суворістю хвороби ясен (Омега С.М. еї аї., (1987) 3.
Регіодопіа! Кез., 22:81-88). ММР-З продукуються також у базальних кератиноцитах у багатьох хронічних виразках (ЗаапаІпо-Кеге Ц.К. еї аї, (1994) 9. Сіїп. Іпмеві, 94:79-88). ММР-З тРНК та білок було виявлено у базальних -І кератиноцитах, суміжних з, але на відстані від краю поранення, в якому можливо представлено ділянки проліферуючого епідермісу. ММР-З3З може тим самим заважати загоєнню епідермісу. Кілька дослідників ве продемонстрували стійке підвищення ММР-3 у синовіальних з рідинах від пацієнтів з ревматоїдним та
Ге» остеоартритом порівняно з контрольною групою (|МУаїакоміїв Г.А. еї аї., (1992) Агігйів КПецйт., 35:35-42; 7агагшан М. еї аї., (1993) 9. Кпештаїйо!., 20:693-697). Ці дослідження дають основу для думки, що інгібітор ю ММР-3 лікуватиме хвороби, при яких залучено руйнування екстрацелюлярної матриці, що призводить до ї» обумовленого інфільтрацією лімфоцитів запалення або втрати необхідної для функції органу структурної цілісності.
Ряд інгібіторів металопротеїнази відомі |див., наприклад, огляд інгібіторів ММР ВесКей К.Р. та МуУпібакег дв М. 1998, Ехр. Оріп. Преп Патенти, 8(3):25 9-282). Відмінні класи сполук можуть мати відмінні ступені потужності та селективності інгібування різних металопротеїназ.
Ф) ЇМУпічакег М. еї аї., (1999) СНетіса! Кеміємез 99(9):2735-2776| розглядають багато відомих сполук ка інгібіторів ММР. Вони констатують, що ефективний інгібітор ММР потребує зв'язувальної цинк групи або 780 (функціональної групи, здатної хелатувати активну ділянку з іоном цинку(ІІ)), щонайменше одної функціональної бо Групи, яка забезпечує водневий зв'язок з основою ферменту, та одного чи більше бічних ланцюгів, які забезпечують ефективну ван-дер-ваальсівську взаємодію з ділянками ферменту. Зв'язувальні цинк групи у відомих інгібі'торах ММР включають карбоксильні групи, гідроксамові групи, сульфідрильні групи або меркаптогрупи, тощо. Наприклад, УУпікакег М. еї а). обговорюють такі інгібітори ММР: б5 що, ДЖ зу "7 7МНМе - т ' чі "в й ' -
Я ра й 4
Вищенаведена сполука створена для клінічної розробки. Вона має меркаптоацильну зв'язувальну цинк групу, триметилгідантоїнілетильну групу в положенні Р1 та лейциніл-трет-бутилгліциніловий скелет.
І сч 5 о нн. Ж "Ж ч зо т Н 7 чнМе сч - о їх (Се) « м. с . . . "з Вищенаведена сполука має меркаптоацильну зв'язувальну цинк групу та імідну групу в положенні Р1. п -І щ» (22) мо НО. М іш т Й Е з» ле
НЯ й М 60
Вищенаведена сполука була розроблена для лікування артриту. Вона має непептидну сукциніл-гідроксаматну зв'язувальну цинк групу та триметилгідантоїнілетильну групу в положенні Р1. б5 т
НО. у М
Вищенаведена сполука є фталімідним похідним, що інгібує колагенази. Вона має непептидну сукциніл-гідроксаматну зв'язувальну цинк групу та циклічну імідну групу в положенні Р1.
Уупікакег М. еї а! також обговорюють інші інгібітори ММР, що мають циклічну імідну групу в положенні Р1 та різні зв'язувальні цинк групи (сукцинілгідроксаматну, карбоксильну, тіолову, групу на основі фосфору). с « с о же
М (Се)
НМ мн і ф ч о о М ї- о о " -й ші с ; л з» о п
Вищенаведені сполуки виявилися гарними інгібіторами ММР8 та ММРО |РСТ заявки УУ/09858925, 15 МУ09858915). Вони мають піримідин-2,3,4-трионову зв'язувальну цинк групу. -1 Наступні сполуки невідомі як інгібітори ММР:
Патент Японії Мо5097814 (1993) описує спосіб отримання сполук, корисних як інтермедіати для продукування т» антибіотиків, включаючи сполуку, що має формулу:
Ф Н
Ім ак о 6; їмо) Могіоп ей а. (1993, 9 Адгіс Роод Спет 41(1): 148-152| описують отримання сполук з фунгіцидною активністю, включаючи сполуку, що має формулу: 60 б5 ро з в, ом
Оаїдаум, ОО сеї а). (1967, Кпіт. Сегегоївікі. Зоеадіп. 5:908-909| описують синтез такої сполуки без 72 пропозиції три цієї сполуки: ситу
СтооК5, Р еї аї. (1989, 9. Нейегосусіс Спет. 26(41:1113-171) описують синтез таких сполук, які тестували с стосовно антиконвульсивної активності у мишей: о
РА о РІ о см
Рп РА Ф и й й о о М. (Статаїп, .С. еї аї. (1990) Кее!. Тгам. Спіт. Рауз-Вав 109:325-331| описують синтез такої сполуки: « » он з - у . :» РЕ уко
РА
- Н. й б Н (22)
Патент Японії Мо63079879 (1988) описує спосіб синтезу інтермедіатів на шляху до важливих амінокислот. Як ю вихідні матеріали застосовані такі сполуки: -» .
М о . зро о ЕЕ | о й но , с НО бо о Шк я. (МуУоМе, У, еї аї, (1971, Зупіпевзів 6:310-311)|) описують синтез такої сполуки без пропозиції застосування цієї сполуки: б5
. і орг й о
ІМопагтат еї аї!. (1983, Едурі У. Спет. 26:301-11)) описують такі сполуки: . нн н . в) о ч у М Й о ч; я ши:
Патент Угорщини Мо26403 (1983) описує синтез та застосування як харчових добавок такої сполуки:
Ма ЕЕ с й й 7 (о) ? Я - о . сч
Ми розкрили новий клас сполук, що є інгібіторами металопротеїназ та представляють особливий інтерес в іс), інгібуванні ММР, як-то ММР-12. Сполуки є інгібіторами метал опротеїнази, що мають зв'язувальну метал групу, «т якої нема у відомих інгібіторах металопротеїнази. Зокрема, ми відкрили сполуки, що є потужними інгібіторами ММРІ2 та мають потрібні профілі активності. Сполуки цього винаходу мають корисну потужність, селективність її та/або фармакокінетичні властивості.
Сполуки інгібіторів металопротеїназ згідно з винаходом мають зв'язувальну метал групу та одну або більше функціональних груп чи бічних ланцюгів, що відрізняються тим, що зв'язувальна металева група має формулу (ю « й х з с 1 з . -І . я! щ»
Ф -
Мих с» в (Ф; де Х вибрано з групи: МК, О, 5;
ГІ У1 та 2 незалежно вибрані з групи: О, 5;
КІ вибрано з групи: Н, алкіл, галогеналкіл; во Будь-які вищенаведені алкілтрупи можуть бути лінійними чи розгалуженими; будь-яка вищенаведена алкілгрупа представляє переважно (С1-7)алкіл, а найпереважніше (С1-б)алкіл.
Сполука інгібітору металопротеїнази є сполукою, що інгібує активність ферменту метапопротеїнази (наприклад, ММР). Як необмежувальний приклад, сполука інгібітору може виявляти величини ІКБО іп мйго в межах 0,1-10000наномоль, переважно 0,1-100Онаномоль. 65 Зв'язувальна метал група є функціональною групою, здатною приєднувати іон металу на активній ділянці ферменту. Наприклад, зв'язувальна метал група буде зв'язувальною цинк групою в інгібіторах ММР, що зв'язують активну ділянку з іоном цинку(ІІ). Зв'язувальна метал група формули (К) базується на п'яти-членній кільцевій структурі та є переважно гідантоїновою групою, найпереважніше 5-заміщеним 1-Н,3-Н-імідазолідин-2,4-діоном.
Згідно з першим аспектом винаходу нами запропоновані сполуки формули (Ва 2 (СНІ) / ій т 27 6
КЗ
МН вр57А
Х І сч (8) є 2 « де сч
Х вибрано з групи: МК, О, 5;
У1 та 2 незалежно вибрані з групи: О, 5; ісе) 7 вибрано з групи: МК, О, 5; «г т дорівнює 0 чи 1;
Зо А вибрано з групи: безпосередній зв'язок, (С1-б)алкіл, (С1-б)алкеніл, (С1-б)галогеналкіл, або (С1- ї- б)гетероалкіл, що містить гетерогрупу, вибрану з груп: М, О, 5, 50, 502, або містить дві гетерогрупи, які вибрані з груп: М, О, 5, ЗО, 502 та розділені щонайменше двома атомами карбону;
КІ вибрано з групи: Н, алкіл, галогеналкіл; «
К2 вибрано з групи: Н, алкіл, галогеналкіл;
КЗ та Кб незалежно вибрані з групи: Н, галоген (переважно Р), алкіл, галогеналкіл, алкоксіалкіл, З с гетерсоалкіл, циклоалкіл, арил, алкіларил, гетероалкіл-арил, гетероарил, алкілгетероарил, "» гетероалкіл-гетероарил, арилалкіл, арил-гетероалкіл, гетероарил-алкіл, гетероарил-гетероалкіл, бісарил, " арил-гетероарил, гетероарил-арил, бісгетероарил, циклоалкіл або гетероциклоалкіл, що містять 3-7 кільцевих атомів, де радикали алкілу, гетероалкілу, арилу, гетероарилу, циклоалкілу або гетероцикпоалкілу можуть бути, як варіант, заміщеними одною чи більше групами, незалежно вибраними з груп: гідроксил, алкіл, гетероалкіл, - циклоалкіл, арил, гетероарил, галоген, галогеналкіл, гідроксіалкіл, алкоксил, алкоксіалкіл, галогеналкоксил, їх галогеналкоксіалкіл, карбоксил, карбоксіалкіл, алкілкарбоксил, аміногрупа, М-алкіламіногрупа,
М,М-діалкіламіногрупа, алкіламіногрупа, алкіл(М-алкіл)аміногрупа, алкіл(М,М-діалкіл)аміногрупа, амідогрупа, ме) М-алкіламідогрупа, М,М-діалкіламідогрупа, алкіламідогрупа, алкіл(М-алкіл)амідогрупа, ко 20 алкіл(М,М-діалкіл)амідогрупа, тіол, сульфон, сульфонаміногрупа, алкілсульфонаміногрупа, арилсульфонаміногрупа, сульфонамідогрупа, галогеналкіл сульфон, алкілтіогрупа, арилтіогрупа, алкілсульфон,
Т» арилсульфон, аміносульфон, М-алкіламіносульфон, М,М-діалкіламіносульфон, алкіламіносульфон, ариламіносульфон, ціаногрупа, алкілціаногрупа, гуанідиногрупа, М-ціано-гуанідиногрупа, тіогуанідиногрупа, амідиногрупа, М-аміносульфон-амідиногрупа, нітрогрупа, алкілнітрогрупа, 2-нітро-етен-1,1-діамін; 99 К4 вибрано з групи: Н, алкіл, гідроксіалкіл, галогеналкіл, алкоксіалкіл, галогеналкоксил, аміноалкіл,
ГФ) амідоалкіл, тіоалкіл;
КБ представляє моноциклічну групу, що містять 3-7 кільцевих атомів, незалежно вибраних з групи: де циклоалкіл, арил, гетероциклоалкіл або гетероарил, як варіант, заміщений одним чи більше замісниками, незалежно вибраними з групи: галоген, гсгідроксил, галогеналкоксил, аміногрупа, М-алкіламіногрупа, 60 М,М-діалкіламіногрупа, ціаногрупа, нітрогрупа, алкіл, алкоксил, алкілсульфон, галогеналкіл сульфон, карбоніл, карбоксил, де будь-який алкіл у будь-якому заміснику може сам бути, як варіант, заміщеним одною чи більше групами, вибраними з групи: галоген, гідроксил, аміногрупа, М-алкіламіногрупа, М,М-діалкіламіногрупа, алкілсульфонаміногрупа, алкілкарбоксіаміногрупа, ціаногрупа, нітрогрупа, тіол, алкілтіол, алкілсульфоногрупа, алкіламіносульфоногрупа, алкілкарбоксилат, амідогрупа, М-алкіламідогрупа, М,М-діалкіламідогрупа, алкоксил, бо галогеналкоксил, карбоніл, карбоксил;
Будь-яка гетероалкілгрупа, визначена вище, є заміщеним гетероатомом алкілом, що містить одну чи більше гетерогруп, незалежно вибраних з групи: М, О, 5, 5О, 5О2, (а гетерогрупою є гетероатом або група атомів);
Будь-який гетероциклоалкіл або гетероарил, визначений вище, містить одну чи більше гетерогруп, незалежно вибраних з групи: М, 0, 5, ЗО, 502;
Будь-який алкіл, алкеніл або алкініл, визначені вище, можуть бути лінійними чи , розгалуженими; якщо не встановлено інше, будь-яка вищенаведена алкілгтрупа представляє переважно (С1-7)алкіл, а найпереважніше (С1-б)алкіл;
За умови, що: 70 коли Х представляє МК1, К1 представляє Н, У1 представляє О, 2 представляє О, 7 представляє О, т дорівнює 0, А є безпосереднім зв'язком, КЗ представляє Н, К4 представляє Н та Кб представляє Н, тоді К5 не представляє феніл, нітрофеніл, пдроксифеніл, алкоксифеніл або піридин; коли Х представляє МК, К1 представляє Н або метил, У1 представляє 0, У2 представляє О, 7 представляє
О, т дорівнює 0, А є безпосереднім зв'язком, КЗ представляє Н, К4 представляє Н та Кб представляє феніл, тоді К5 не представляє феніл; коли Х представляє МК1, К1 представляє Н, У1 представляє О, 2 представляє О, 7 представляє О, т дорівнює 0, А є безпосереднім зв'язком, КЗ представляє феніл, КА представляє Н та Кб представляє Н, тоді К5 не представляє феніл; коли Х представляє 5, щонайменше один з М1 та 2 представляє О, т дорівнює 0, А є безпосереднім зв'язком, КЗ представляє Н або метил, Кб представляє Н або метил, тоді К5 не представляє феніл, піридин, пірол, тіофен або фуран; коли Х представляє ОО, У1 представляє О, У2 представляє О, 7 представляє О, т дорівнює 0, А є безпосереднім зв'язком, КЗ представляє метилхлорид, Кі представляє Н та Кб представляє Н, тоді К5 не представляє феніл. сч
Бажаними сполуками формули І є сполуки, де використано один чи більше з наступного:
Х представляє МК1; (8)
Щонайменше один з У1 та У2 представляє 0; зокрема, обидва У1 та 2 представляють 0; 7 представляє 0; т дорівнює 0; «г зо А є безпосереднім зв'язком;
КІ представляє Н, (С1-З)алкіл або (С1-3)галогеналкіл; зокрема, КК! представляє Н або (С1-3)алкіл; с найпереважніше К1 представляє Н; Ге
КЗ представляє Н, алкіл або галогеналкіл; особливо КЗ представляє Н, (С1-б)алкіл або (С1-6)галогеналкіл; найпереважніше КЗ представляє Н; «
КА представляє Н, алкіл або галогеналкіл; зокрема, К4 представляє Н, (С1-б)алкіл або (С1-6б)галогеналкіл; ї- найпереважніше КА представляє Н;
К5 представляє, як варіант, заміщене 5 або 6 членне кільце, незалежно вибране з групи: циклоалкіл, арил, гетероциклоалкіл або гетероарил; зокрема, К5 представляє 5 або 6 членний арил або гетероарил;
Кб представляє Н, алкіл, пдроксіалкіл, аміноалкіл, цикпоалкіл-алкіл, алкіл-диклоалюл, арилалкіл, « алкіларил, гетерсалкіл, гетероциклоалкіл-алкіл, алкіл-гетероциклоалкіл, гетероарил-алкіл або З с гетероалкіл-арил; зокрема, Кб представляє алкіл, амінсалкіл або гетероарил-алкіл.
Особливі сполуки даного винаходувключають сполуки формули ІІ: :» І Й ши н о, -І т» в МН в б М - їз» Нн
О Формупай де (Ф) Аг є 5 або б членним арилом або гетероарилом, як варіант, заміщеним одним або двома замісниками, ка вибраними з групи: галоген, аміногрупа, нітрогрупа, (С1-б)алкіл, (С1-б)алкоксил або (С1-6) галогеналкоксил;
Кб вибрано з групи: Н, арил або (С1-б)алкіл та Кб є, як варіант, заміщений групою, вибраною з групи: во гідроксил, тіоалкіл, феніл, галогенфеніл, піридил або карбамат.
Бажаними сполуками формули І! є ті, де використано один чи більше з наступного:
Аг представляє феніл або заміщений феніл, окрема, феніл, заміщений одним або двома галогеновими замісниками; або Аг представляє 5 або б--ленне гетероарильне кільце, що містить два гетероатоми, незалежно вибрані з групи: О та М; 65 Кб представляє феніл, феніл, заміщений з галогеном, метиленпіридином, або (С1-3)алкіл, як варіант, заміщений з гідроксилом, тіометилом або бензилкарбаматом.
Придатні значення для К5 у сполуках формули І або для Аг у сполуках формули ІІ включають: ! в "ЖЄ Чу
М чх їх
І Кк ВЕ Ву
К- Н, (С1-6б)алкіл, ОН, СНЗО, СЕЗ, СЕЗО, НЕ, СІ, Ве, І
ХО, 5 або М
Придатні значення для Кб у сполуках формули І або формули ІІ включають наступні: с о
Метил Етил Пропіл Бутил « сч (Се) « м. « ші с з -І щ» (22) з 50 с»
Ф) іме) 60 б5 ї | М і Сай 7 М з аа ки рах | тку
М М їед тує що о я М о о ; Х сі в ря о а шк Сич рат и: п М М о о » і Я Х ч . те ач с ит ма М щ- іх ї о (Се) о" - Р м.
М | й а ; тю і З . М о и? -І ї Н
Ф в М му рН, ра у ра тай
Я» Треба розуміти, що певні замісники та ряд замісників у сполуках формули І або формули ІІ вибирають так, щоб попередити стерично небажані комбінації.
Кожна сполука-приклад представляє особливий та незалежний аспект винаходу.
Коли у сполуках формули І або формул ІІ наявні оптично активні центри, ми розкриваємо усі індивідуальні о оптично активні форми та їх комбінації як певні індивідуальні втілення винаходу, а також їх відповідні рацемати. Рацемати можна розділити на індивідуальні оптично активні форми з використанням відомих способів ко ІС. Адмапсед Огдапіс Спетівігу: Зга Еайіоп: ашійог 0 Магсп, ст.104-107), включаючи, наприклад, утворення діастереомерних похідних, що мають звичайні оптично активні допоміжним, з їх наступним відділенням та бо розщепленням.
Треба розуміти, що сполуки згідно з винаходом можуть містити один чи більше асиметрично заміщених атомів карбону. Наявність одного чи більше цих асиметричних центрів (хіральні центри) у сполуці формули І або формул І може давати стереоїзомери, та у кожному випадку, як зрозуміло, поширюватися на всі такі стереоізомери, включаючи енантіомери та діастереомери, та суміші, включаючи їх рацемічні суміші. 65 Коли у сполуках формули І або формули ІІ наявні таутомери, ми розкриваємо усі індивідуальні таутомерні форми та їх комбінації як певні індивідуальні втілення винаходу.
Як визначено вище, сполуки винаходу є інгібіторами металопротеїнази, зокрема, вони є інгібіторами ММР 12.
Кожне з вищенаведених визначень для сполук формули | або формули ІІ представляє незалежне та особливе втілення винаходу.
Певні сполуки винаходу мають особливе використання як інгібітори ММР13 та/або ММРО та/або ММРЗ8 та/або
ММРЗ. Певні сполуки винаходу мають особливе використання як інгібітори агреканази, тобто інгібітори деградації агрекану.
Сполуки даного винаходу виявляють сприятливий профіль селективності. Не вдаючись до теоретичних міркувань, можна вважати, що сполуки винаходу виявляють селективне інгібування для будь-якого одного з /о вищенаведених визначень стосовно будь-якої інгібіторної активності відносно ММРІ, як необмежувальний приклад, вони можуть виявляти 100-1000-кратно більшу селективність по відношенню до інгібіторної активності відносно ММР1.
Сполуки даного винаходу можна забезпечувати як фармацевтично прийнятні солі. Вони включають кислотно-адитивні солі, як-то гідрохлорид, гідробромід, цитрат та малеат, та солі, утворені з фосфатною та /5 Сульфатною кислотами. Згідно з наступним аспектом, придатними солями є солі основ, як-то сіль лужного металу, наприклад, натрію або калію, сіль лужноземельного металу, наприклад, кальцію або магнію, або сіль органічного аміну, наприклад, триетиламіну. їх можна також забезпечувати як здатні до гідролізу іп мімо естери. Ними є фармацевтично прийнятні естери, що гідролізуються у тілі людини, утворюючи вихідну сполуку. Такі естери можна ідентифікувати 2о уведенням, наприклад внутрішньовенно тестованій тварині, досліджуваної сполуки, з наступним обстеженням рідин з організму тест-тварини. Придатні здатні до гідролізу іп мімо естери для карбоксилу включають метоксиметил, а для гідроксилу включають форміл та ацетил, зокрема ацетил.
Для застосування сполуки інгібітору металопротеїнази винаходу (сполуки формули І або формули Ії) або її фармацевтично прийнятної солі або здатного до гідролізу іп мімо естеру для терапевтичного лікування сч об (включаючи профілактичне лікування) ссавців, включаючи людину, її звичайно формують згідно зі стандартною фармацевтичною практикою як фармацевтичну композицію. і)
Тому, згідно з наступним аспектом нами запропоновано фармацевтичну композицію, яка містить сполуку винаходу (сполуку формули І або формули ІЇ) або її фармацевтично прийнятну сіль або здатний до гідролізу іп мімо естер та фармацевтично прийнятний носій. «Е зо Фармацевтичні композиції цього винаходу можна уводити стандартним чином при хворобі або стані, що треба лікувати, наприклад пероральним, локальним, парентеральним, букальним, назальним, вагінальним або с ректальним уведенням або інгаляцією. Для цього, сполуки цього винаходу можна формувати відомими у рівні Ге техніки засобами, наприклад, у таблетки, капсули, водні або масляні розчини, суспензії, емульсії, креми, мазі, гелі, назальні спреї, супозиторії, високодисперсні порошки або аерозолі для інгаляції, а для « з5 парентерального застосування (включаючи внутрішньовенне, внутрішньом'язове або вливанням) стерильні ча водні або масляні розчини або суспензії або стерильні емульсії.
На додаток до сполук винаходу, фармацевтична композиція цього винаходу може також містити, або може бути уведеною разом (одночасно або послідовно) з одним чи більше потрібними фармакологічними засобами при лікуванні одної чи більше хвороб або станів, згаданих вище. «
Фармацевтичні композиції цього винаходу звичайно вживатимуться людиною так, щоб, наприклад, в с отримувати добову дозу 0,5-75мг/кг маси тіла (та переважно 0,5-ЗОмг/кг маси тіла). Цю добову дозу можна . давати поділеними дозами, якщо необхідно, точна кількість отриманої сполуки та шлях уведення залежить від и? маси, віку та статі пацієнта, якого лікують, та від певної хвороби або стану, якого лікують згідно з відомими у рівні техніки принципами.
Звичайно одиничні дозовані форми містять приблизно 1мг-500мг сполуки цього винаходу. -І Тому згідно з наступним аспектом, нами запропоновано сполуку формули І або формул І або її фармацевтично прийнятну сіль або здатний до гідролізу іп мімо естер для застосування у способі терапевтичного о лікування людини або тварин, або для застосування як терапевтичного засобу. Ми розкрили застосування при
Ге» лікуванні хвороби або стану, опосередкованих одним чи більше металопротеїназними ферментами, Зокрема, ми 5р розкрили застосування при лікуванні хвороби або стану, опосередкованих ММР12 та/або ММР1З та/(або ММРО ю талабо ММР8 та/або ММРЗ та/або агреканазою; особливо застосування при лікуванні хвороби або стану, ї» опосередкованих ММР12 або ММРО; найкраще, застосування при лікуванні хвороби або стану, опосередкованих
ММРІ12.
Згідно з подальшим аспектом нами запропоновано спосіб лікування опосередкованих металопротеїназою хвороби або стану, що включає уведення теплокровній тварині терапевтично ефективної кількості сполуки формули І або формули ІІ або її фармацевтично прийнятної солі або здатного до гідролізу іп мімо естеру. Ми
Ф) також розкрили застосування сполуки формули | або формули ІІ або її фармацевтично прийнятної солі або ка здатного до гідролізу іп мімо попереднику у виробництві медикаменту для застосування при лікуванні хвороби або стану, опосередкованих одним чи більше металопротеїназними ферментами. во Опосередковані металопротеїназою хвороби або стани включають астму, риніт, хронічні обструктивні хвороби легенів (СОРО)), артрит (як-то ревматоїдний артрит та остеоартрит), атеросклероз та рестеноз, рак, інвазію та метастаз, хвороби, при яких залучено деструкцію тканин, послаблення заміни суглобу стегна, хворобу зубів, фіброзну хворобу, інфаркт та хворобу серця, фіброз печінки та нирок, ендометріоз, хвороби, пов'язані з ослабленням екстрацелюлярної матриці, серцеву нестачу, аневризми аорти, хвороби центральної нервової б5 бистеми, як-то хвороба Альцгеймера та розсіяний склероз (М5), гематологічні розлади.
Отримання сполук винаходу
Згідно з наступним аспектом, даний винахід стосується способів отримання сполуки формули І! або її фармацевтично прийнятної солі або здатного до гідролізу іп мімо естеру, як описано в (а) до (д) нижче (Х, М1,
У2, 2, т, А та К1-Кб визначені раніше для сполуки формули 1). (а) Сполуку формули І можна перетворити у сіль, зокрема, у фармацевтично прийнятну сіль, або навпаки, відомими способами; у сіль, зокрема, фармацевтично прийнятну сіль, сполуку формули І можна перетворити у відмінну сіль, зокрема, фармацевтично прийнятну сіль, відомими способами. (Б) Сполуки формули І, в якій 7-0, а К4-Н, можна отримати реакцією сполуки формули На зі сполукою формули Ша або з придатно захищеною формою сполуки формули Ша (як показано на схемі 1), та, як варіант, 7/0 після цього, утворенням її фармацевтично прийнятної солі або здатного до гідролізу іп мімо естеру:
Схема 1 | о КЗ х- с й Ца Ша о
Альдегіди або кетони формули Па та сполуки формули Ша у придатному розчиннику обробляють основою, переважно у межах температури від зовнішньої до температури кипіння під зворотним холодильником. Кращі комбінації основа-розчинник включають аліфатичні аміни, як-то триметиламін, піролідин або піперидин у Й розчинниках, як-то метанол, етанол, тетрагідрофуран, ацетонітрил або диметилформамід, з додаванням води за сч необхідності для розчинення реагентів (РПййрзх, АР та Мигрпйу, 90, 1951, 9. Огу. Спет. 16); або гексаметилдисилазан літію у тетрагідрофурані Міо, З еї аї., 1991, Тетрапедгоп 47:2121-21321|, або октагідрат «0 гідроксиду барію у суміші ізопропанол-вода ІА|іпотоїйо КК, 1993, Патент Японії Мо050978141. «
Переважно, при отриманні сполуки формули | цим способом, КЗ, К5 або Кб не містять додаткових функціональних груп, альдегідних, кетонних, галогенованих радикалів або будь-яких інших радикалів, що добре Їх. відомі фахівцям, які мають потенціал впливу на реакцію утворення зв'язку, конкурування з нею або її інгібування.
Слід зазначити, що багато потрібних вихідних матеріалів є комерційно або інакше доступними, або їх можна синтезувати відомими способами чи знайти у науковій літературі. «
Для отримання сполук винаходу загальної формули Ша (Кб описано вище), сполуки формули Іа, в яких Кб представляє Н, можуть реагувати з прийнятним альдегідом або кетоном, з наступною дегідратацією та - с наступним відновленням утвореного подвійного зв'язку способами, що добре відомі фахівцям. а (с) Сполуки формули І, в якій 7-0, К4-Н та Х-М або МК, зокрема, їх певні стереоізомери, можна також ,» отримати, як описано для двох з чотирьох можливих стереоізомерів на схемах 2 та З нижче. -І щ» (22) з 50 с»
Ф) іме) 60 б5
Схема2
Го б З кв Я кі в
Ї пий - ---ь» зно 2 й до б х
Ло У У 70 їй коли
Ж тео, пен
Кк ко з во 5 ВЕ-А а п К-АА ВВ о В5-А х- . б ка Й о
УТЬ Уць Уа хх
Схема З о, в в!
З о о вв КЗ Кб о дб сч
КЗ Ж птн пси щі М, ВБ--А о
В5-А 4 кА 9 М мо о ушь 9 Ів От о, сч вві дв ВЗ вв о, 83 дв? Ф
А Ки пеню нідн о вних М, птн пе, М чІ зе Г- Я5-А., о В5--А зх о . "М уша У " "ви
Уа о «
Починаючи з пропеноатних похідних формули ІМ, через діоли Міа або МІЮБ асиметричним епоксидуванням, з наступним регіоселективним розкриттям водою, або асиметричним дигідроксилуванням. Залежно від хірального - с допоміжнику при епоксидуванні або дигідроксилуванні, можна отримати показані стереоіїзомери або їх и енантіомери діолів формул Міа або МіІрБ. |Наприклад, Одіпо, У. еї аїЇ., 1991, Тетрайедгооп їей 32 "» (41):5761-5764; асорзеп, Е.М. еї аїЇ., 1994, Тетрапейдгтоп, 50(15):4323-4334; Бопо, С.Е. еї аї.,, 1997,
Тетрапйедгооп Авуттеїйтгу, 8 (6):841-844ї4. Обробка органічною основою та тіонілхлоридом та наступне каталізоване окиснення тетраоксидом рутенію дає циклічні сульфати Мііа та МІІБ. -і Циклічні сульфати формули Міа та МІЇБ перетворюють у гідроксіазиди (Схема 3) формули МПа та МІ їх обробкою азидом натрію у диметилформаміді з наступним обережним гідролізом напівсульфатних інтермедіатів перед обробкою водою. |СЗао, ЗПпагрієзв, 1988, 9). Ат. Спет. 5ос., 110:7538: Кіт, Зпагріеєзз, 1989, Тетрапедгоп (22) Гек, 30:6551. Гідроксіазиди формули Міа та МІІЇЬ гідролізують та відновлюють до р-гідрокси-о-амінокислоти (не з 20 показано на схемі 3), переважно гідроліз ГІОН у ТГФ, з наступним відновленням гідросульфідом, магнієм у метанолі або органічними фосфінами способом Стаудингера. р-гідрокси-0-амінокислоти у свою чергу дають ї» сполуки формули Іа при обробці ціанатом та кислотою у водному середовищі. (4) Сполуки формули І, в якій 7-0, а К4 не представляє Н, зокрема їх певні стереоізомери, можна також отримати, як описано для двох з чотирьох можливих стереоізомерів на схемах 2 та 3. Сполуки можна отримати го реакцією епоксидів формули М на схемі 2 зі спиртом формули К4-ОН, отримавши спирти Міа. Наступне
ГФ! перетворення в азиди фосфоазидатом | потрзоп, А. 5. еї аї., 1993, 9. Огд. Спет. 58(22):5 8 86-5 8 88) дає етерні аналоги азидоестерів МіІМа на схемі 3, які можна довести до кінцевих продуктів, як описано у способі о (с). Радикал К4 у спиртах К4-ОН та радикали КЗ, К5 та Кб можна придатно захищати. Захисні групи можна видаляти на останньому етапі після перетворення у гідантоїни формули |. бо (е) Сполуки формули І, в якій 7 представляє 5 або МК2 та У1 та/або У2 представляє О, зокрема їх певні стереоізомери, можна також отримати, як описано для двох з чотирьох можливих стереоізомерів на схемах 2 та 3. Сполуки можна синтезувати розкриттям епоксидів формули М (Схема 2) тіолами К4-5Н або амінами К4-МН» та після цього піддавати аналогічним перетворенням, як описано для спиртів МПа та МІПр на схемі З. Коли аміни К4-МН»о використовують, можна виявитися необхідним М-захист проміжних аміноспиртів, зокрема, коли бо радикал КА представляє н-алкілгруп. (0 Сполуки формули І, в якій Х представляє З та У1 та/або 2 представляє О, зокрема їх певні стереоізомери, можна також отримати, як описано для двох з чотирьох можливих стереоізомерів на схемах 2 та
З. Сполуки можна отримати реакцією циклічних сульфатів формули Міїа або МІІ6, або о-гідроксилових естерів формули Міа через їх сульфонатні естери, з тіосечовиною та кислотою (1997, Патент Японії Ме09025273).
Пропеноатні похідні формули ІМ легко досяжні, наприклад, з альдегідів та фосфонієвих або фосфонатних похідних оцтової кислоти реакціями Віттига або Хорнера-Еммонса |наприклад, мап Неегаеп, Р.5. еї аї., 1997, 3.
Спет. 5ос., Регкіп Тгапв. 1(8):141-1(146)). (94) Сполуки формули І, в якій Х-МК1 та К1І-Н можна отримати реакцією прийнятного заміщеного альдегіду або кетону формули Ід з карбонатом амонію та ціанідом калію у водних спиртах при 50-1002С у герметичній 70 посудині протягом 4-24 годин. 4 х ї / (сн. що пз 7 Б о о ла
Сполуки даного винаходу можна оцінювати, наприклад, у таких аналізах:
Аналізи виділених ферментів «І
Родина матричних металопротеїназ, включаючи наприклад ММР12, ММР 13.
Рекомбінантний каталітичний домен ММР12 людини можна експресувати та очищати, як описано Рагкаг А.А. с еї аї.,, (2000), Ргоївіп Ехргезвіоп апа Ригіїсайоп, 20:152. Очищений фермент можна використовувати для Ге) контролю активності інгібіторів таким чином: ММР12 (5Онг/мл кінцева концентрація) інкубують протягом 30 хвилин при кімнатній температурі у буфері для аналізу (0,1М Ттгіз-НСІ, рН 7,3, що містить 0,1М Масі, 20мМмМ З з5 Сасі», 0040мММ 7пСІ» та 0,0595 (за масою/об'ємом) Вгії 35) з використанням синтетичного субстрату ч-
Мас-Рго-Спа-СІу-Мма-Ніз-АіІа-Юра-МН2 за о наявності чи відсутності інгібіторів. Активність визначають вимірюванням флуоресценції при лекс 328нм та лем 39Знм. Процент інгібування розраховують таким чином: 90
Інгібування дорівнює |Флуоресценція з інгібітором " Флуоресценція фонова! поділені на |Флуоресценція без інгібітору 7 «
Флуоресценція фонова|.
Рекомбінантний ргомММР1З людини можна експресувати та очищати, як описано Кпашрег еї аї. М. Кпацмрег еї - с аі, (1996) Те Віоспетіса! доцгпа! 271:1544-1550 (1996). Очищений фермент можна використовувати для а контролю активності інгібіторів таким чином: очищений ргооММРІЗ активують з використанням | мМ "» амінофенілртутної кислоти (АРМА), 20 годин при 2123; активований ММРІ1З (11,25нг на аналіз) інкубують протягом 4-5 годин при 352 у буфері для аналізу (0,1М Ттгів-НСІ, рН 7,5, що містить 0,1М Масі, 20мМ сСасі», 0,02мММ 2пСі2 та 00595 (за масою/об'ємом) ВГ) 35) з використанням синтетичного субстрату - (7-метоксикумарин-4-іл)ацетил.Рго.І ец.с1у.Геци.М-3-(2,4-динітрофеніл)-1-2,3-діамінопропіоніл.АІа.Аго.МН » за їз наявності чи відсутності інгібіторів. Активність визначають вимірюванням флуоресценції при лекс 328нм та лем
З9Знм. Процент інгібування розраховують таким чином: 90 Інгібування дорівнює |Флуоресценція з інгібітором. 7 б Флуоресценція фонова! поділені на |Флуоресценція без інгібітору " Флуоресценція фонова). г 20 Подібний протокол можна застосовувати для інших експресованих та очищених ргомММР з використанням субстратів та буферів, оптимальних для певних ММР, наприклад, як описано |С. (згайат Кпідні еї аї!., (1992)
Т» ЕЕЕЗ Гей. 296(3):263-2661.
Адамалізинова родина, включаючи наприклад ТМЕ-конвертазу
Здатність сполук інгібувати фермент ргоТМЕо-конвертази можна визначити з використанням аналізу частково 255 очищеного, виділеного ферменту, який отримано з мембран ТНР-1, як описано К.М. Мопіег е! аї., (1994) Майшге
ГФ) 370:218-220. Активність очищеного ферменту та його інгібування визначають інкубуванням частково очищеного ферменту при наявності чи відсутності тест-сполук з використанням субстрату 4,5'-диметоксифлуорецеїніл ді Зег.Рго.І ец.Айа.сІп.АІа.МаїІ.Аго.Зег.Зег.Зег.Аго.Сузв(4-(3-сукцінімід-1-іл)у-флуорецеїн)-МН» у буфері для аналізу (50мМ Ттіз-НСЇІ, рН 7,4, що містить 0,195 (за масою/об'ємом) Топ Х-100 та 2мМ Сасі»), при 2623 протягом 18 60 годин. Ступінь інгібування визначають як для ММР'13 за винятком того, що використовували лекс 490нм та лХем 5ЗОнНм. Субстрат синтезували таким чином. Пептидну частину субстрату сажали на
Етос-М-Н-Кіпк-МВНА-полістирольну смолу вручну або на автоматичному синтезаторі пептидів стандартними способами, в яких залучено використання Етос-амінокислоти та гексафлуорфосфату
О-бензотриазолз-і-іл-М-,М,М',М'-тетраметилуронію (НВТ) як засобу сполучення з щонайменше 4- або 5-кратним 65 надлишком Етос-амінокислоти та НВТО. Зег! та Рго2 були подвійно сполучені. Застосовували наступну стратегію захисту бічного ланцюга; Зег'(Виб, Спіч(Тийу), Агаб/2(Ртс або РЬ, ЗегО171(Тйу), Сув Ту.
Після приєднання М-термінальну Етос-захисну групу видаляли обробкою Етос-пептидильної смоли у ДМФ.
Отриману так аміно-пептидильну смолу активували обробкою протягом 1,5-2 годин при 7090 з 1,5-2 еквавалентами 4"5'-диметокси-флуорецеїн-4(5)-карбонової кислоти (Кпаппа 4 ШіІтап, (1980) Апа! Віоспет. 108:156-161), яка попередньо активована діїзопропілкарбодіїмідом та 1-гідроксибензотриазолом у ДМФІ.
Диметоксифлуорецеїніл-лпептид далі одночасно позбавляли захисту та відщеплювали від смоли обробкою трифлуороцтовою кислотою, що містить по 590 кожного З води та триетилсилану.
Диметоксифлуорецеїніл-пептид виділяли випарюванням, розтиранням з діетиловим етером та фільтруванням. 70 Виділений пептид реагував з 4-(М-малеїнімідо)-флуорецеїном у ДМФ, що містить діїзопропілетиламін, продукт очищали за допомогою ОФ-ВЕРХ та під кінець виділяли сублімацією з водної оцтової кислоти. Продукт характеризували за допомогою МС МАГ 01І-ТОЕ та амінокислотного аналізу.
Природні субстрати
Активність сполук винаходу як інгібіторів деградації агрекану можна аналізувати з використанням способів, 75 основаних, наприклад, на відкритті (Е.С. Агпег еї аї., (1998) Овіеоагійгійв апа Сапйаде 6:214-228; (1999)
У. Віої. Спет., 274 (10) 6594-6601 та описаних там антитілах) Потужність сполук як інгібіторів проти колагенази можна визначити, як описано |Т. Самувіоп та А. Вагтен.0979) Апа!. Віоспет. 99:340-345).
Інгібування активності металопротеїнази в активності на базі клітин/тканин
Тест як засіб інгібування мембранних шедаз, як-то ТМЕ-конвертази 20 Здатність сполук цього винаходу інгібувати клітинне перетворення продукування ТМЕ у можна визначити у клітинах ТНР-1 з використанням ЕГІЗА для детектування вивільненого ТМЕ, як описано по суті (К.М. Мопйіег еї аІ.,, (1994) Майте 370:218-220)1. Подібним чином перетворення або втрату інших мембранних молекул, як-то описаних у (М.М. Ноорег еї аї., (1997) Віоспет. 9. 321:265-279| можна тестувати, застосовуючи прийнятні лінії клітин та з придатними антитілами для визначення відкинутого білку. Ге! 25 Тест як засіб інгібування інвазії на базі клітин о
Здатність сполуки цього винаходу інгібувати міграцію клітин у аналізі інвазії можна визначити, як описано
ІА. Аїбіпі еї а/ї., (1987) Сапсег Кезеагсі 47:3239-3245І.
Тест як засіб інгібування шедазної активності ТМЕ суцільної крові
Здатність сполук цього винаходу інгібувати продукування ТМЕ о визначають у аналізі суцільної крові «Ж 30 людини, де для стимуляції вивільнення ТМЕ о, використовують І РБ5. Гепаризовану (1бодиниць/мл) кров людини, сч отриману від волонтерів, розбавляють 1:5 середовищем (КРМІ1640 «з гідрокарбонат, пеніцилін, стрептоміцин та глютамін) та інкубують (16бОмкл) з 20мкл тест-сполуки (при потроєнні), у ДМСО або прийнятному носії, протягом ісе)
ЗО хвилин при 372С у зволоженому (596205/959оповітря) інкубаторі, перед додаванням 2Омкл І РБЗ (Е. сої. « 0111:84; кінцева концентрація 1Омкг/мл). Кожний аналіз включає контролі розбавленої крові, інкубованої із
Зо одним середовищем (бкомірок/лланшет) або з відомим інгібітором ТМЕо як стандартом. Планшети далі ї- інкубують протягом 6 годин при 372С (зволожений інкубатор), центрифугують (2000об/хвил протягом 10 хвилин; 42с), плазму збирають (50-100мкл) та зберігають у 96-коміркових планшетах при -702С до наступного аналізу концентрації ТМЕРо, за допомогою ЕЇ ІЗА. « 20 Тест як засіб інгібування іп міго деградації хряща з
Здатність сполук цього винаходу інгібувати деградацію агреканового або колагенового компонентів хряща с можна визначити, як описано по суті (К.М. Войотіеу еї аї., (1997) Віоспет .). 323:483-4881. :з» Фармакодинамічний тест
Для оцінки здатності до виведення та біозасвоюваності сполук цього винаходу ех мімо застосовують 15 фармакодинамічний тест, який використовує вищенаведені аналізи з синтетичним субстратом або -1 альтернативно ВЕРХ або мас-спектрометричний аналіз. Це є загальним тестом, який можна використовувати для оцінки швидкості виведення сполук через ряд видів. Тварин (наприклад, щурів, мавп) дозують т» внутрішньовенно або перорально розчинною композицією сполуки (як-то 2095 за масою/об'ємом ДМСО, 6095 за бу масою/об'ємом РЕС400) та у наступний момент часу (наприклад, 5, 15, ЗО, 60, 120, 240, 480, 720, 1220 хвилин) зразки крові переносять з прийнятної посудини у 10) гепарину. Фракції плазми отримують, центрифугують та іме) 50 білки плазми осаджують ацетонітрилом (8095 за масою/об'ємом кінцева І концентрація). Через 30 хвилин при
І» -202С білки плазми осаджують центрифугуванням та надосадкову фракцію випарюють до суха з використанням апарату бамапі зреєй мас. Осад відтворюють у буфері для аналізу досліджуваної сполуки, а далі аналізують на вміст сполуки аналізом з синтетичним субстратом. Коротше, для оцінюваних сполук будують криву концентрація вв сполуки - реакція. Серійні розбавлення екстрактів відтвореної плазми аналізують на активність, та кількість сполуки, представленої у вихідному зразку плазми, розраховують з використанням кривої концентрація сполуки - (Ф) реакція, зважаючи на фактор розбавлення загальної плазми.
ГІ Дослідження іп мімо Тест як засобу проти ТМЕ
Здатність сполук цього винаходу як ех мімо ТМЕ о, інгібіторів визначають на щурах. Коротше, групи самців во щурів УУізіаг АІдегіеу Рагк (АР) (180-210г) дозують сполукою (6 щурів) або носієм ліків (10 щурів) прийнятним шляхом наприклад, пероральним, інтраперитональним, підшкірним. Через 90 хвилин щурів вбивали з використанням збільшеної концентрації СО о та позбавляли крові Через сідничну вену у 5 одиниць натрій-гепарину/мл крові. Зразки крові негайно поміщають на лід та центрифугують при 2000об./хвил. протягом хвилин при 42С та зібрані плазми заморожують при -202С для наступного аналізу їх дії на продукування ТМЕо, 65 бтимульованою ГРЗ кров'ю людини. Зразки плазми щурів розтоплюють та 175мкл кожного зразку додають у 96-комірковий планшет. П'ятдесят мкл гепаризованої крові людини далі додають до кожної комірки, змішують та планшет інкубують протягом ЗО хвилин при 372 (зволожений інкубатор). І Р5 (25мкл; кінцева концентрація 10мкг/мл) додають до комірок та інкубування продовжують ще 5,5 годин. Контрольні комірки інкубують з 25мМкл одного середовища. Планшети далі центрифугують протягом 10 хвилин при 2000об./хвил. та 20Омкл надосадкової рідини переносять у комірковий планшет та заморожують при -202С для наступного аналізу концентрації ТМЕ за допомогою ЕГ ІА.
Результати аналізу розраховують за допомогою програмного забезпечення для кожної сполуки/дози: збінібуванн я ТЕ о - ЗачеНня ТМЕ о; І(Контролі )- Значення ТМЕ з оброблені |х100 значення ТМЕ с. |Контролі Ї
Тест як засобу проти артриту
Активність сполуки як засобу проти артриту тестують у індукованому колагеном артриті (СІА) як визначено
ІО.Е. Тгепійат еї аї., (1977) У. Ехр. Меа. 146,:857). У цій моделі кислотний розчинний природний колаген типу
П викликає поліартрит у щурів при застосуванні у неповному ад'юванті Фрейнда. Подібні умови можна використовувати для виклику артриту у мишей та приматів.
Тест як засобу проти раку
Активність сполуки як засобу проти раку можна визначити, як описано по суті (І.9У. РіаіІег (1978) Меїйоаз іп Сапсег Кезеагсп .15:399-439), застосовуючи, наприклад, лінію клітин В1б |описану В. Нірпег еї аї.,
Арзігасі 283 р75 101 МСІ-ЕОКТС Зутровішт, Атвіегдат дипе 16-19 1998).
Тест як засобу проти емфіземи
Активність сполуки як засобу проти емфіземи можна визначити, як описано по суті |Нашатакі еї аї!. (1997)
Зсіепсе, 277:20021.
Винахід далі ілюстровано, але без обмеження наступними прикладами:
Отримання вихідних матеріалів
Згідно зі схемою 4 нижче, гідантоїни 5 отримували двома етапами із загальних амінокислот З з виділенням с 725 Інтермедіатів 4. Ге)
Схема 4 он он о М - зо в; КОсМ, Н2о Цен: «о сані м понти М ння що М і.
Кк вс к -о т о о . з «
З 4 5 в.
В таблиці 1 наведено деякі з вихідних матеріалів, 5, що були синтезовані. Загальний спосіб отримання був таким. Кашку амінокислоти З (25ммоль) та ціанату калію (5,1г, бЗммоль) у воді (75мл) гріли при 8022 протягом « приблизно 1 годин. Прозорий розчин охолоджували до 02С та підкислювали до рН приблизно 1 концентрованою - 70 гідрохлоридною кислотою (водн). Утворений білий осад 4 нагрівали при температурі кипіння під зворотним с холодильником для 0,5-1 годин, а тоді охолоджували на льоді. У деяких випадках повного перетворення не було з досягнуто через 1 годину нагрівання. У цих випадках сирий матеріал обробляли за тим же протоколом знову.
Білий твердий продукт фільтрували, промивали водою, сушили та аналізували за допомогою НММР та І СМ5. щі і. г б І3-(2,5-Діоксо-імідазолідин-4-іл)-пропіл|-карбамової кислоти бензиловий естер юю
М
Боо-Гідрокоєтилуімідазолідиной дон о 0113611 29 Приклад 1 (ФІ 5-ІГідрокси-(4-йод-феніл)-метил|-5-метил-імідазолідин-2,4-діон іме) 60 б5 пев 9
Я ОН
4-Йод-бензальдегід (9,280г, 40,Оммоль), 5-метил-гідантоїн (4,564г, 40,0Оммоль) та 4595 водного триметиламіну (6б,4О0мл, 40,Оммоль) нагрівали при температурі кипіння під зворотним холодильником в етанолі (бОмл) та воді (40мл) протягом 20 годин під азотом. Утворився білий осад. Після охолодження при кімнатній /5 температурі протягом приблизно 15 хвилин осад. збирали фільтруванням, промивали послідовно етанолом (5095, 5Омл), водою (5О0мл) та діетиловим етером (5О0мл). Сушіння відсмоктуванням повітря дала потрібну сполуку (7,968г, 23,0моль) з 57,595 виходом як білий твердий продукт з у формі чистого сііастереоізомера. "ІН яЯМР (З00МГц, ДМСО-йв): 5 10,19 (ІН, 8); 8,08 (1Н, 5); 7,64 (2Н, а, у-8,6Гц,); 7,07 (2Н, а, 9У-8,4Гу); 5,98 (1Н, а, у-4,5Гц,); 4,57 (1Н, й, 9У-4,3Гц); 1,40 (ЗН, 5), АРСІ-М5 ті/з: 346,9 (МН.
Хроматографічне розділення:
Частину з 0,158г діастереомерно чистого 5-(гідрокси-(4-йодфеніл)-метил)-5-метил-імідазолідин-2,4-діону розчиняли у 205мл суміші абсолютний етанол/ізо-гексан (50:50) та фільтрували через 045мкм нейлоновий фільтр. Об'єми 5,0мл повторювально уводили у хіральну колонку (СпігаІрак АБ-Н (2см ІО х 25см л)), з'єднану з
УФ-детектором (254нм) та колектором фракцій. Розділення проводили з суміші абсолютний етанол/ізо-гексан Ге (50:50) як елюент при б,Омл/хвилину швидкості потоку та чисті енантіомери елюювали. Фракції, що містять один о енантіомер, поєднували, концентрували та аналізували на оптичну чистоту хіральною хроматографією (див. нижче).
Енантіомер А ("ранішні" фракції)
Вихід: 0,068г білого твердого продукту «І
Хіральна хроматографія (Спігадрак АО-Н (0,45см І.О х 25см л) при 0,4Змл/хвилину суміш абсолютний сч етанол/ізо-гексан (50:50))
Час утримання: 10,5 хвилин (Се)
Оптична чистота: 99,995 е.н (нема енантіомеру В) -
Енантіомер В ("пізніші" фракції)
Вихід: 0,071г білого твердого продукту ї-
Хіральна хроматографія (Спігадрак АО-Н (0,45см І.О х 25см л) при 0,4Змл/хвилину суміш абсолютний етанол/ізо-гексан (50:50))
Час утримання: 12,2 хвилин «
Оптична чистота: 99,695 е.н (представлено 0,2495 енантіомеру В)
Спектри ЯМР чистих енантіомерів співпадали з спектрами чистих діастереоізомерів. - с Наступні Приклади отримували наступним способом з прикладу 1. Якщо не встановлено інше, кінцеві ч сполуки представляють суміш чотирьох стереоізомерів. Колонкову хроматографію використовували для кінцевої -» очистки або для розділення сііастереоізомерів.
Приклад 2 5-(4-Хлор-Феніл)-гідрокси-метил)І-імідазолідин-2,4-діон д. о; ї» Сі іч м ІЧ ї» о
Діастереоізомер А
ТН ЯМР (400мМГгц, ДМСО-46): 10,32 (1Н, 8); 8,07 (1Н, 8); 7,37 (2Н, 4, 9-8,5Гц); 7,30 (2Н,а, У-8,5Гц); 5,94 о (ІН, а, 2-3,9Гц); 4,92 (1Н, ї, 9-5,2Гц); 4,35 (1Н, ад, 9-31, 1,0гГц). іме) 13С ЯМР (400МГЦц, ДМСО-аб): 173,00; 157,36; 138,41; 131,98; 128,86; 127,52; 71,65; 63,88.
АРСІ-М5 ті/г: 241 МН. бо Діастереоізомер В
ТН яЯМР (400МГгц, ДМСО-аб): 10,53 (1Н, 8); 7,54 (1Н, в); 7,42-7-37 (4Н, т); 5,83 (1Н, 4, 9-5,6Гц); 4,91 (ІН, аа, 2-56, 2,6Гц); 4,23 (1Н, аа, 9-2,6, 1,5Гц). 13С ЯМР (400МГЦц, ДМСО-а6): 173,97; 158,04; 140,62; 131,67; 128,15; 127,89; 70,08; 63,93.
АРСІ-МЗ ті/»: 241 МН). б5
Приклад З
5-(4-Хлор-феніл)-гідрокси-метил)/1-5-феніл-імідазолідин-2,4-діон с! о ф -о
М ці о її 19 АРСІ-М5 ті/: 317,1 (МН.
Приклад 4 5-(4-Ціано-феніл)-гідрокси-метил)-5-ізобутил-імідазолідин-2,4-діон я Мах о но сч
М о о « сч
АРСІ-М5 пу: 288.1- ІМНІ. Ф
Приклад 5 в 5-(4-Трифлуорметил-феніл)-гідрокси-метил/і-імідазолідин-2,4-діон - є о «
Е ! - с з п м. п - - 45 о ь АРСІ-М5 т/з: 275.1 (МН. (22) ка 20 Приклад 6
Їх 5-(3-Трифлуорметил-феніл)-гідрокси-метил/і-імідазолідин-2,4-діон о
Й
Ф Е ; -о ю ; м "ЕЕ о
АРСІ-М5 пуг: 275.2 ІМН'. б5 Приклад 7
5-(2-ТриФлуорметил-Феніл)-гідрокси-метил)-імідазолідин-2,4-діон о о
М
70 І й о.
Е Е
Й АРСІ-М5 пу: 275.1 (МН.
Приклад 8 5-(4-Трифлуорметокси-феніл)-гідрокси-метил/і-імідазолідин-2,4-діон и: й
Е о о
Зно о о
М
С «
Й сч
АРСІ-М5 пт/хг: 291,3 (МН. о
Приклад 9 т 5-(3-Хлор-феніл)-гідрокси-метил/)-імідазолідин-2,4-діон ї- о у « о ші с сі М ;» . о - АРСІ-М5 пуг: 241.0 (МН. пи Приклад 10
Ге» 5-(2-Хлор-феніл)-гідрокси-метил)-імідазолідин-2,4-діон з 50 о ї» І ) І
М
Ф) й сі в; . 60
АРСІ-М5 т/г: 241.0 МН".
Приклад 11 в 5-(4-Хлор-3-флуор-феніл)-гідрокси-метил|-імідазолідин-2,4-діон
СІ, й ва ч
Е-х ід 10 о М о
АРСІ-М5 т/»: 259.0 (МН т Приклад 12 5-(4-Хлор-3-флуор-феніл)-гідрокси-метил)-5-метил-імідазолідин-2,4-діон
А сч
М о о (8)
АРСІЬМ5 т/г: 272.9 (МН їй
Приклад 13 5-(4-Хлор-3-флуор-Феніл)-гідрокси-метил)-5-ізобутил-імідазолідин-2,4-діон см сі Ф о « м.
Е м о е З в; 5 - с т з -І АРСІ-М5 ті/: 315.9 (МН)
Приклад 14 ть 5-(1-Гідрокси-3-феніл-аліл)-5-метил-імідазолідин-2,4-діон (22) з 50 о М
Т» ї -о с-м М о " он о ТН яЯМР (400МГгц, ДМСО-йв): 5 10,45 (1Н, 8); 7,88 (1ІН, 5); 7,38-7,22 (БН, т); 6,54 (1Н, 4, 9-161Гу); 6,22 (1Н, аа, 0-73, 7,6ГЦ); 5,56 (1Н, а, У-4,5Гц); 4,09 (1Н, а, У-3,6, 4,5ГЦ); 1,27 (ЗН, 5). 60 АРСІ-М5 ті»: 2471 МН".
Приклад 15 5-ІГідрокси-(4-йод-феніл)-метил|і-імідазолідин-2,4-діон б5 й й і, щ "Н ЯМе (З00МГу, ДМСО-йв): 5 10,32 (1Н, 8); 8,06 (1ІН, в); 7,66 (2Н, а, 9-8,1Гц); 7,10 (2Н, а, 9-8,3Гц); 5,91 (ІН, а, У-3,9Гц); 4,87 (1Н, Її, 9-2,7Гщ); 4,34 (1Н, а, 9-2,5Гц).
АРСІ-М5 ті/: 333,1 МН.
Приклад 16 (3--А4-ІГідрокси-(4-йод-феніл)-метил/)-2,5-діоксо-імідазолідин-4-ілу-пропіл)у-карбамової кислоти бензиловий естер
М т се
М 5) о - сч (Се)
АРСІ-М МН" й зв -М5 т/х: 524.1 | , й
Приклад 17 5-К4-Бром-феніл)-гідрокси-метил|-5-метил-імідазолідин-2,4-діон «
Отримано альдольною конденсацією 4-бром-бензальдегіду та 5-Метил-імідазолідин-2,4-діону. о - с
Вт М ? дет ц іч ї» о
Ф тн ЯМР(4ООМГц, ДМОСО-аб): 5 10,18 (1 Н, 8); 8,08 (1Н, в); 7,46 (2Н, а, 9-8,4Гц); 7,20 (2Н, а, 0-8,4Гущ; ко 50 5,99 (1Н, а, 2-4,4Гц); 4,59 (1Н, а, 3,81Гц); 1,39 (ЗН, 5).
Ї» АРСІ-М5 пі/л: 298,9 МН.
Приклад 18 5-(З,5-Диметил-ізоксазол-4-іл)-гідрокси-метил|-5-метил-мідазолідин-2,4-діон
Отримано альдольною конденсацією 3,5-диметил-ізоксазол-4-карбальдегіду та 5-Метил-імідазолідин-2,4-діону.
Ф) АРСІ-М5 ті/: 240 (МН7 5 ка Приклад 19 5-К4-Бром-феніл)-гідрокси-метил|-5-метилсульфанілметил-імідазолідин-2,4-діон 60 Отримано альдольною конденсацією 4-бром-бензальдегіду та 5-метилсульфанілметил-імідазолідин-2,4-діону. б5 рт і . лі
АРСІ-М5 т/г: 347.1 (МН. т Приклад 20 5-К4-Бром-феніл)-гідрокси-метил/д-5-(2-гідроксіетил)-імідазолідин-2,4-діон
Отримано альдольною конденсацією 4-бром-бензальдегіду та 5-(2-гідроксі-етил)-імідазолідин-2,4-діону. » ВЕ М
М сч й о о «І » АРСІ-М5 ту: 311.2 |(МН"-Н.Ю) сч (Се)
Приклад 21 5-(4-Бром-феніл)-гідрокси-метил/|-5-(4-хлорбензил)-імідазолідин-2,4-діон «
Отримано альдольною конденсацією 4-бром-бензальдегіду та 5-(4-хлор-бензил)-імідазолідин-2,4-діону. ї-
Ве її -о ч " - с М :» о 7 | | | Фі - . » сі (е)) му АРСІ-М5 пух 411 (МН
Я» Приклад 22 5-К4-Бромфеніл)гідрокси-метил/|-5-піридин-2-ілметил-імідазолідин-2,4-діон
Отримано альдольною конденсацією 4-бром-бензальдегіду та 5-піридин-4-ілметил-імідазолідин-2,4-діону.
ГФ)

Claims (1)

  1. Формула винаходу ко
    1. Сполука формули І або її фармацевтично прийнятна сіль чи здатний до гідролізу іп мімо естер бо б5 щ (), т 5офн М КБ вз --К,
    ш- х-й І у Б5 ча де
    Х вибрано з групи: МК, О, 5;
    У1 та 2 незалежно вибрані з групи: О, 5;
    7 вибрано з групи: МК, О, 5;
    т дорівнює 0 чи 1;
    А вибрано з групи: безпосередній зв'язок, (С1-б)алкіл, (С1-б)алкеніл, (С1-6 )галогеналкіл, або (С1-6)гетероалкіл, що містить гетерогрупу, вибрану з груп: М, 0, 5, 50, 505, або містить дві гетерогрупи, вибрані з груп: М, О, 5, ЗО, 50» та розділені щонайменше двома атомами карбону;
    КІ вибрано з групи: Н, алкіл, галогеналкіл;
    К2 вибрано з групи: Н, алкіл, галогеналкіл;
    КЗ та Кб незалежно вибрані з групи: Н, галоген (переважно Р), алкіл, галогеналкіл, алкоксіалкіл, гетероалкіл, циклоалкіл, арил, алкіларил, гетероалкіларил, гетероарил, алкілгетероарил, гетероалкілгетероарил, арилалкіл, арилгетероалкіл, гетероарилалкіл, гетероарилгетероалкіл, бісарил, с арилгетероарил, гетероариларил, бісгетероарил, циклоалкіл або гетероциклоалкіл, що містять 3-7 кільцевих Ге) атомів, де радикали алкілу, гетероалкілу, арилу, гетероарилу, циклоалкілу або гетероциклоалкілу можуть бути, як варіант, заміщені однією або більше групами, незалежно вибраними з груп: гідроксил, алкіл, гетероалкіл, циклоалкіл, арил, гетероарил, галоген, галогеналкіл, гідроксіалкіл, алкоксил, алкоксіалкіл, галогеналкоксил, галогеналкоксіалкіл, карбоксил, карбоксіалкіл, алкілкарбоксил, аміногрупа, З
    М-алкіламіногрупа, М,М-діалкіламіногрупа, алкіламіногрупа, алкіл(М-алкіл)даміногрупа,,)їд СУ алкіл(М,М-діалкіл)аміногрупа, амідогрупа, М-алкіламідогрупа, М,М-діалкіламідогрупа, алкіламідогрупа, алкіл(М-алкіл)амідогрупа, алкіл(М,М-діалкіл)амідогрупа, тіол, сульфон, сульфонаміногрупа, о алкілсульфонаміногрупа, арилсульфонаміногрупа, сульфонамідогрупа, галогеналкілсульфон, алкілтіогрупа, «ж арилтіогрупа, алкілсульфон, арилсульфон, аміносульфон, М-алкіламіносульфон, М,М-діалкіламіносульфон,
    Зо алкіламіносульфон, ариламіносульфон, ціаногрупа, алкілціаногрупа, гуанідиногрупа, М-ціаногуанідиногрупа, - тіогуанідиногрупа, амідиногрупа, М-аміносульфонамідиногрупа, нітрогрупа, алкілнітрогрупа, 2-нітро-етен-1,1-діамін;
    К4 вибрано з групи: Н, алкіл, гідроксіалкіл, галогеналкіл, алкоксіалкіл, галогеналкоксил, аміноалкіл, « амідоалкіл, тіоалкіл;
    70 КБ представляє моноциклічну групу, що містить 3-7 кільцевих атомів, незалежно вибраних з груп: 8 с циклоалкіл, арил, гетероциклоалкіл або гетероарил, як варіант, заміщений одним чи більше замісниками,
    Із» незалежно вибраними з групи: галоген, гсгідроксил, галогеналкоксил, аміногрупа, М-алкіламіногрупа, М,М-діалкіламіногрупа, ціаногрупа, нітрогрупа, алкіл, алкоксил, алкілсульфон, галогеналкілсульфон, карбоніл, карбоксил, де будь-який алкіл у будь-якому заміснику може бути сам, як варіант, заміщеним одною чи більше групами, вибраними з груп: галоген, гідроксил, аміногрупа, М-алкіламіногрупа, М,М-діалкіламіногрупа,
    і алкілсульфонаміногрупа, алкілкарбоксіаміногрупа, ціаногрупа, нітрогрупа, тіол, алкілтіол, алкілсульфоногрупа,
    «г» алкіламіносульфоногрупа, алкілкарбоксилат, амідогрупа, М-алкіламідогрупа, М,М-діалкіламідогрупа, алкоксил, галогеналкоксил, карбоніл, карбоксил;
    б за умови, що:
    ка 20 коли Х представляє МК1, К1 представляє Н, У1 представляє О, 2 представляє О, 7 представляє О, т дорівнює 0, А є безпосереднім зв'язком, КЗ представляє Н, К4 представляє Н та Кб представляє Н, тоді К5 не
    Т» представляє феніл, нітрофеніл, гідроксифеніл, алкоксифеніл або піридин;
    коли Х представляє МК, К1 представляє Н або метил, У1 представляє 0, У2 представляє О, 7 представляє О, т дорівнює 0, А є безпосереднім зв'язком, КЗ представляє Н, К4 представляє Н та Кб представляє феніл,
    29 тоді К5 не представляє феніл;
    ГФ) коли Х представляє МК1, К1 представляє Н, У1 представляє О, 2 представляє О, 7 представляє О, т дорівнює 0, А є безпосереднім зв'язком, КЗ представляє феніл, КА представляє Н та Кб представляє Н, тоді К5 о не представляє феніл;
    коли Х представляє 5, щонайменше один з М1 та 2 представляє О, т дорівнює 0, А є безпосереднім бо зв'язком, КЗ представляє Н або метил, Кб представляє Н або метил, тоді К5 не представляє феніл, піридин, пірол, тіофен або фуран;
    коли Х представляє ОО, У1 представляє О, У2 представляє О, 7 представляє О, т дорівнює 0, А є безпосереднім зв'язком, КЗ представляє метилхлорид, Кі представляє Н та Кб представляє Н, тоді К5 не представляє феніл.
    бо 2. Сполука формули І за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль чи здатний до гідролізу іп мімо естер,
    де Х представляє МК1, К1 представляє Н або (С1-3) алкіл, щонайменше один з У1 та У2 представляє О, 7 представляє О, т дорівнює 0, та А є безпосереднім зв'язком.
    З. Сполука за п. 1 або п. 2 або її фармацевтично прийнятна сіль чи здатний до гідролізу іп мімо естер, де КЗ представляє Н, алкіл або галогеналкіл, КА представляє Н, алкіл або галогеналкіл.
    4. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів або її фармацевтично прийнятна сіль чи здатний до гідролізу іп мімо естер, де К5 представляє, як варіант, заміщене 5- або б--ленне кільце, незалежно вибране з групи: циклоалкіл, арил, гетероциклоалкіл або гетероарил.
    5. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів або її фармацевтично прийнятна сіль чи здатний до гідролізу 70 іп омімо естер, де Кб представляє Н, алкіл, гідроксіалкіл, аміноалкіл, циклоалкілалкіл, алкілциклоалкіл, арилалкіл, алкіларил, гетероалкіл, гетероциклоалкілалкіл, алкілгетероциклоалкіл, гетероарилалкіл або гетероалкіларил.
    6. Сполука формули ІІ або її фармацевтично прийнятна сіль чи здатний до гідролізу іп мімо естер он о (1), А МН кс) м-й Її Но де Аг є 5- або б--ленним арилом або гетероарилом, як варіант, заміщеним одним або двома замісниками, вибраними з групи: галоген, аміногрупа, нітрогрупа, (С1-б)алкіл, (С1-6б)алкоксил або (С1-6б)галогеналкоксил; Кб вибрано з групи: Н, арил або (С1-б)алкіл та Кб є, як варіант, заміщеним групою, вибраною з групи: гідроксил, тіоалкіл, феніл, галогенфеніл, піридил або карбамат.
    7. Сполука формули І! за п. 6 або її фармацевтично прийнятна сіль чи здатний до гідролізу іп мімо естер, с де Аг представляє феніл або заміщений феніл, або Аг представляє 5- або б--ленне гетероарильне кільце, що Ге) містить два гетероатоми, незалежно вибрані з групи: О та М.
    8. Сполука формули ІІ за п. б або п. 7 або її фармацевтично прийнятна сіль чи здатний до гідролізу іп мімо естер, де Кб представляє феніл, феніл, заміщений галогеном, метиленпіридином, або (С1-3)алкіл, як варіант, заміщений гідроксилом, тіометилом або бензилкарбаматом. З
    9. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку формули І за п. 1 або її фармацевтично прийнятну сіль чи Ге здатний до гідролізу іп мімо естер та фармацевтично прийнятний носій.
    10. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку формули ІІ за п. 6 або її фармацевтично прийнятну сіль о чи здатний до гідролізу іп мімо естер та фармацевтично прийнятний носій. «Її
    11. Спосіб лікування опосередкованої металопротеїназою хвороби або стану, який полягає в уведенні Зо теплокровній тварині терапевтично ефективної кількості сполуки формули !/ або формули !!| або її - фармацевтично прийнятної солі чи здатного до гідролізу іп мімо естеру.
    12. Застосування сполуки формули І або формули ІІ або її фармацевтично прийнятної солі чи здатного до гідролізу іп мімо попередника у виробництві медикаменту для застосування у лікуванні хвороби або стану, « опосередкованих одним чи більше металопротеїназними ферментами. З
    . и? -і щ» (о) іме) с» іме) 60 б5
UA2003098169A 2001-03-15 2002-03-13 Metalloproteinase inhibitors UA74624C2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE0100903A SE0100903D0 (sv) 2001-03-15 2001-03-15 Compounds
PCT/SE2002/000474 WO2002074749A1 (en) 2001-03-15 2002-03-13 Metalloproteinase inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA74624C2 true UA74624C2 (en) 2006-01-16

Family

ID=20283375

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA2003098167A UA77169C2 (en) 2001-03-15 2002-03-13 Hidantoine derivatives, pharmaceutical composition, their use
UA2003098169A UA74624C2 (en) 2001-03-15 2002-03-13 Metalloproteinase inhibitors

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA2003098167A UA77169C2 (en) 2001-03-15 2002-03-13 Hidantoine derivatives, pharmaceutical composition, their use

Country Status (25)

Country Link
US (2) US20040116486A1 (uk)
EP (2) EP1370535A1 (uk)
JP (2) JP2004527512A (uk)
KR (2) KR20030082988A (uk)
CN (2) CN1509274A (uk)
AR (1) AR035444A1 (uk)
AU (1) AU2002237633B2 (uk)
BR (2) BR0207985A (uk)
CA (2) CA2440475A1 (uk)
CZ (2) CZ20032501A3 (uk)
EE (2) EE200300450A (uk)
HU (2) HUP0400328A3 (uk)
IL (2) IL157650A0 (uk)
IS (2) IS6945A (uk)
MX (2) MXPA03008187A (uk)
MY (1) MY129188A (uk)
NO (2) NO326088B1 (uk)
NZ (2) NZ528108A (uk)
PL (2) PL365107A1 (uk)
RU (2) RU2293730C2 (uk)
SE (1) SE0100903D0 (uk)
SK (2) SK10912003A3 (uk)
UA (2) UA77169C2 (uk)
WO (2) WO2002074752A1 (uk)
ZA (2) ZA200306738B (uk)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CO5300399A1 (es) 2000-02-25 2003-07-31 Astrazeneca Ab Heterocicliocs que contienen nitrogeno, proceso para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen
US7005439B2 (en) * 2000-06-20 2006-02-28 Astrazeneca Ab Compounds
SE0100902D0 (sv) * 2001-03-15 2001-03-15 Astrazeneca Ab Compounds
SE0100903D0 (sv) * 2001-03-15 2001-03-15 Astrazeneca Ab Compounds
US6890915B2 (en) 2001-05-25 2005-05-10 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Hydantoins and related heterocycles as inhibitors of matrix metalloproteinases and/or TNF-α converting enzyme (TACE)
SE0103710D0 (sv) 2001-11-07 2001-11-07 Astrazeneca Ab Compounds
MY131170A (en) * 2002-03-28 2007-07-31 Nissan Chemical Ind Ltd Therapeutic agent for glomerular disease
SE0202539D0 (sv) 2002-08-27 2002-08-27 Astrazeneca Ab Compounds
SE0202692D0 (sv) * 2002-09-11 2002-09-11 Astrazeneca Ab Compounds
GB0221246D0 (en) * 2002-09-13 2002-10-23 Astrazeneca Ab Compounds
FR2845000B1 (fr) 2002-09-27 2005-05-27 Oreal Utilisation d'un compose heterocyclique ou de l'un de ses sels pour stimuler ou induire la pousse des cheveux et/ou freiner leur chute
US7648992B2 (en) 2004-07-05 2010-01-19 Astrazeneca Ab Hydantoin derivatives for the treatment of obstructive airway diseases
SE0401763D0 (sv) * 2004-07-05 2004-07-05 Astrazeneca Ab Compounds
SE0401762D0 (sv) * 2004-07-05 2004-07-05 Astrazeneca Ab Novel compounds
JP5042833B2 (ja) * 2004-08-19 2012-10-03 クエスト ファーマシューティカル サーヴィシーズ マクロファージエラスターゼの阻害剤としての５−［３−（４−ベンジルオキシフェニルチオ）−フラ−２−イル］−イミダゾリジン−２，４−ジオン及び類似体
JPWO2006051937A1 (ja) * 2004-11-15 2008-05-29 塩野義製薬株式会社 ヘテロ５員環誘導体
SE0403086D0 (sv) * 2004-12-17 2004-12-17 Astrazeneca Ab Compounds
SE0403085D0 (sv) * 2004-12-17 2004-12-17 Astrazeneca Ab Novel componds
TW200740769A (en) 2006-03-16 2007-11-01 Astrazeneca Ab Novel process
AU2007249924B2 (en) 2006-05-08 2013-07-04 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Acetylenic heteroaryl compounds
BRPI0710331A2 (pt) 2006-05-08 2012-03-20 Ariad Pharmaceuticals, Inc Compostos heteroarila monocíclicos para tratamento de câncer e composição
TW200831488A (en) * 2006-11-29 2008-08-01 Astrazeneca Ab Novel compounds
ES2313841B1 (es) * 2007-06-26 2010-01-12 Proyecto De Biomedicina Cima, S.L. Composiciones para tratamiento anti-fibrinolitico.
EP2365809B8 (en) 2008-11-12 2018-10-10 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Pyrazinopyrazines and derivatives as kinase inhibitors
US8492556B2 (en) * 2011-11-10 2013-07-23 Allergan, Inc. 2,5-Dioxoimidazolidin-1-yl-3-phenylurea derivatives as formyl peptide receptor like-1 (FPRL-1) receptor modulators
EP2907512A1 (en) 2014-02-14 2015-08-19 Commissariat A L'energie Atomique Et Aux Energies Alternatives Inhibitors of MMP-12 as antiviral Agents
EP3555064B9 (en) 2016-12-16 2023-03-01 Pfizer Inc. Glp-1 receptor agonists and uses thereof
SI3793995T1 (sl) 2018-05-15 2024-05-31 Foresee Pharmaceuticals Usa, Inc. Zaviralci matrične metaloproteinaze (mmp)in načini njihove uporabe

Family Cites Families (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2745875A (en) * 1953-06-30 1956-05-15 Hoechst Ag Preparation of nu-acylamino-phenylpropane diols
US3452040A (en) * 1966-01-05 1969-06-24 American Home Prod 5,5-disubstituted hydantoins
US3529019A (en) * 1968-04-23 1970-09-15 Colgate Palmolive Co Alkylaryloxy alanines
US3849574A (en) * 1971-05-24 1974-11-19 Colgate Palmolive Co Alpha-substituted-beta-arylthioalkyl amino-acids,for increasing heart rate
US4315031A (en) * 1977-09-01 1982-02-09 Science Union Et Cie Thiosubstituted amino acids
GB1601310A (en) * 1978-05-23 1981-10-28 Lilly Industries Ltd Aryl hydantoins
JPS61212292A (ja) * 1985-03-19 1986-09-20 Mitsui Toatsu Chem Inc Ｄ−α−アミノ酸の製造方法
JPH0597814A (ja) * 1991-10-02 1993-04-20 Ajinomoto Co Inc ５−（ヒドロキシメチル）ヒダントイン誘導体の製法
PH31245A (en) * 1991-10-30 1998-06-18 Janssen Pharmaceutica Nv 1,3-Dihydro-2H-imidazoÄ4,5-BÜ-quinolin-2-one derivatives.
US5308853A (en) * 1991-12-20 1994-05-03 Warner-Lambert Company Substituted-5-methylidene hydantoins with AT1 receptor antagonist properties
US5246943A (en) * 1992-05-19 1993-09-21 Warner-Lambert Company Substituted 1,2,3,4-tetahydroisoquinolines with angiotensin II receptor antagonist properties
EP0640594A1 (en) * 1993-08-23 1995-03-01 Fujirebio Inc. Hydantoin derivative as metalloprotease inhibitor
US6166041A (en) * 1995-10-11 2000-12-26 Euro-Celtique, S.A. 2-heteroaryl and 2-heterocyclic benzoxazoles as PDE IV inhibitors for the treatment of asthma
DE19540027A1 (de) * 1995-10-27 1997-04-30 Gruenenthal Gmbh Substituierte Imidazolidin-2,4-dion-Verbindungen als pharmazeutische Wirkstoffe
WO1997019075A1 (en) * 1995-11-22 1997-05-29 Darwin Discovery Limited Mercaptoalkylpeptidyl compounds having an imidazole substituent and their use as inhibitors of matrix metalloproteinases (mmp) and/or tumour necrosis factor (tnf)
GB9616643D0 (en) * 1996-08-08 1996-09-25 Chiroscience Ltd Compounds
US5919790A (en) * 1996-10-11 1999-07-06 Warner-Lambert Company Hydroxamate inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
ATE212619T1 (de) * 1996-10-22 2002-02-15 Upjohn Co Alpha-amino sulfonyl hydroxamsäure als matrix metalloproteinase inhibitoren
IL132170A0 (en) * 1997-05-06 2001-03-19 Novo Nordisk As Novel heterocyclic compounds
DE59802394D1 (de) * 1997-05-09 2002-01-24 Hoechst Ag Substituierte Diaminocarbonsäuren
NZ501166A (en) * 1997-07-31 2001-12-21 Abbott Lab Reverse hydroxamate-containing compounds and their use as inhibitors of matrix metalloproteinases
RU2208609C2 (ru) * 1998-02-04 2003-07-20 Новартис Аг Сульфониламинопроизводные, которые ингибируют разлагающие матрикс металлопротеиназы
US6329418B1 (en) * 1998-04-14 2001-12-11 The Procter & Gamble Company Substituted pyrrolidine hydroxamate metalloprotease inhibitors
EP1077974A1 (en) * 1998-05-14 2001-02-28 Du Pont Pharmaceuticals Company Substituted aryl hydroxamic acids as metalloproteinase inhibitors
AU4692399A (en) * 1998-06-17 2000-01-05 Du Pont Pharmaceuticals Company Cyclic hydroxamic acids as metalloproteinase inhibitors
US6339101B1 (en) * 1998-08-14 2002-01-15 Gpi Nil Holdings, Inc. N-linked sulfonamides of N-heterocyclic carboxylic acids or isosteres for vision and memory disorders
DK1004578T3 (da) * 1998-11-05 2004-06-28 Pfizer Prod Inc 5-oxo-pyrrolidin-2-carboxylsyrehydroxamidderivater
EP1150975A1 (en) * 1998-12-31 2001-11-07 Aventis Pharmaceuticals Inc. 1-carboxymethyl-2-oxo-azepan derivatives useful as selective inhibitors of mmp-12
US6340691B1 (en) * 1999-01-27 2002-01-22 American Cyanamid Company Alkynyl containing hydroxamic acid compounds as matrix metalloproteinase and tace inhibitors
US20020006920A1 (en) * 1999-07-22 2002-01-17 Robinson Ralph Pelton Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
EP1078923B1 (en) * 1999-08-02 2006-03-08 F. Hoffmann-La Roche Ag Process for the preparation of benzothiophene derivatives
KR20020060160A (ko) * 1999-08-12 2002-07-16 파마시아 이탈리아 에스.피.에이. 3(5)-아미노-피라졸 유도체, 이의 제조 방법 및항종양제로서의 이의 용도
US6525202B2 (en) * 2000-07-17 2003-02-25 Wyeth Cyclic amine phenyl beta-3 adrenergic receptor agonists
US20020065219A1 (en) * 2000-08-15 2002-05-30 Naidu B. Narasimhulu Water soluble thiazolyl peptide derivatives
US20020091107A1 (en) * 2000-09-08 2002-07-11 Madar David J. Oxazolidinone antibacterial agents
JP2004527511A (ja) * 2001-03-15 2004-09-09 アストラゼネカ・アクチエボラーグ メタロプロテイナーゼ阻害剤
SE0100902D0 (sv) * 2001-03-15 2001-03-15 Astrazeneca Ab Compounds
SE0100903D0 (sv) * 2001-03-15 2001-03-15 Astrazeneca Ab Compounds
US6890915B2 (en) * 2001-05-25 2005-05-10 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Hydantoins and related heterocycles as inhibitors of matrix metalloproteinases and/or TNF-α converting enzyme (TACE)
GB0114004D0 (en) * 2001-06-08 2001-08-01 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
SE0103710D0 (sv) * 2001-11-07 2001-11-07 Astrazeneca Ab Compounds
SE0202539D0 (sv) * 2002-08-27 2002-08-27 Astrazeneca Ab Compounds
GB0221246D0 (en) * 2002-09-13 2002-10-23 Astrazeneca Ab Compounds
TWI220073B (en) * 2003-07-24 2004-08-01 Au Optronics Corp Method for manufacturing polysilicon film
US7648992B2 (en) * 2004-07-05 2010-01-19 Astrazeneca Ab Hydantoin derivatives for the treatment of obstructive airway diseases
SE0401763D0 (sv) * 2004-07-05 2004-07-05 Astrazeneca Ab Compounds
SE0403086D0 (sv) * 2004-12-17 2004-12-17 Astrazeneca Ab Compounds
TW200831488A (en) * 2006-11-29 2008-08-01 Astrazeneca Ab Novel compounds

Also Published As

Publication number Publication date
PL365107A1 (en) 2004-12-27
HUP0400193A2 (hu) 2004-07-28
NO20034032D0 (no) 2003-09-11
CZ20032498A3 (en) 2004-03-17
JP2004527512A (ja) 2004-09-09
KR20030082988A (ko) 2003-10-23
IS6945A (is) 2003-09-10
EE200300452A (et) 2004-02-16
RU2003127731A (ru) 2005-03-20
RU2003127736A (ru) 2005-03-27
MY129188A (en) 2007-03-30
ZA200306733B (en) 2004-11-29
NO20034032L (no) 2003-11-10
BR0207985A (pt) 2004-06-15
IL157658A0 (en) 2004-03-28
CA2444526A1 (en) 2002-09-26
AU2002237633B2 (en) 2007-04-05
EE200300450A (et) 2003-12-15
NO20034027L (no) 2003-11-05
KR100865836B1 (ko) 2008-10-29
SE0100903D0 (sv) 2001-03-15
RU2293730C2 (ru) 2007-02-20
WO2002074752A1 (en) 2002-09-26
CN1509274A (zh) 2004-06-30
KR20030082985A (ko) 2003-10-23
HUP0400328A2 (hu) 2004-09-28
US20040116486A1 (en) 2004-06-17
MXPA03008183A (es) 2003-12-12
CN1313448C (zh) 2007-05-02
US20040110809A1 (en) 2004-06-10
WO2002074752A8 (en) 2004-04-22
EP1370538A1 (en) 2003-12-17
NZ528108A (en) 2005-04-29
JP2004523582A (ja) 2004-08-05
NO326088B1 (no) 2008-09-15
HUP0400193A3 (en) 2004-10-28
SK10942003A3 (sk) 2004-04-06
IS6948A (is) 2003-09-11
CZ20032501A3 (cs) 2004-02-18
MXPA03008187A (es) 2004-01-29
HUP0400328A3 (en) 2007-05-29
NZ528141A (en) 2005-05-27
AR035444A1 (es) 2004-05-26
NO20034027D0 (no) 2003-09-11
IL157650A0 (en) 2004-03-28
WO2002074749A1 (en) 2002-09-26
PL364705A1 (en) 2004-12-13
BR0208062A (pt) 2004-03-02
UA77169C2 (en) 2006-11-15
ZA200306738B (en) 2004-11-29
CN1509273A (zh) 2004-06-30
EP1370535A1 (en) 2003-12-17
CA2440475A1 (en) 2002-09-26
SK10912003A3 (sk) 2004-05-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA74624C2 (en) Metalloproteinase inhibitors
RU2293729C2 (ru) Ингибиторы металлопротеиназ, их применение и фармацевтические композиции на их основе
US20040147573A1 (en) Metalloproteinase inhibitors
AU2002237632A1 (en) Metalloproteinase inhibitors
AU2002237633A1 (en) Metalloproteinase inhibitors
AU2002237629A1 (en) Metalloproteinase inhibitors
AU2002237628A1 (en) Metalloproteinase inhibitors
HK1060121B (en) Metalloproteinase inhibitors
HK1059932B (en) Metalloproteinase inhibitors